用于疗法的苯并呋喃脲或氨基甲酸酯及其杂芳族类似物
阅读：866发布：2021-11-22
专利汇可以提供用于疗法的苯并呋喃脲或氨基甲酸酯及其杂芳族类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及如下所述的式I的苯并呋喃脲或 氨 基 甲酸 酯及其杂芳族类似物或其互变异构体或药学上可接受的盐；包含这些化合物的药物组合物；以及用于疗法的这些化合物，尤其是用于 治疗 或 预防 疾病 或障碍，其选自 炎症 性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺 氧 相关的病理学情况和以过度血管化为特征的疾病。其中X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；条件是X1、X2、X3和X4的至多两个为N；E1为O或NR6a；E2为O或NR6b；条件是E1和E2不能同时为O；L1为价键、任选取代的C1-C6-亚烷基或C3-C8-亚环烷基；L2为价键、任选取代的C1-C6-亚烷基、C3-C8-亚环烷基等；A为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和 碳 环或3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环；或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-OR13、C1-C6-亚烷基-SR14或C1-C6-亚烷基-NR15R16；且R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R13、R14、R15和R16如 权利要求 书和本 说明书 中所定义。，下面是用于疗法的苯并呋喃脲或氨基甲酸酯及其杂芳族类似物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
条件是X1、X2、X3和X4的至多两个为N；
E1为O或NR6a；
E2为O或NR6b；
1 2
条件是E和E不能同时为O；
L1为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基，或可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基；
L2为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基、可以携带一个或多个取代基
8 15
R的C3-C8-亚环烷基、C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR ，其中三个最后举出的基团中的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三个最后举出的基团中的亚环烷基部分可以携带一个或多个取代基R8；
A为3-、4-、5-、6-7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环，其可以携带一个或多个取代基R9；或3-、4-、5-、6-7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或
4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-OR13、C1-C6-亚烷基-SR14或C1-C6-亚烷基-NR15R16；
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或R1和R2、或R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、芳基-、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团中的芳基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中杂芳基为5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
R6a和R6b彼此独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中最后两个举出的基团中的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中最后两个举出的基团中的芳基-部分
18
可以携带一个或多个取代基R ；杂环基和杂环基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的杂环基为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
7 8
R和R 彼此独立地且在每次出现时独立地选自F、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7或结合在亚环烷基的同一碳原子上的两个基团R8一起形成基团＝O或＝S；
R9各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、
5-、6-7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环，其可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-或-(CH2)2-；
10 11
R 各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
18
基R ；
R11各自独立地选自CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R12各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携
18
带一个或多个取代基R 的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R13各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6、-7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R14各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、S(O)mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
18
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R ；
或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R17各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和
3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、SF5、可以携带一个或多个取代基的C1-C6-烷基，所述取代基选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基的C3-C8-环烷基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R19各自独立地选自CN、OH、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基-或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R20各自独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；
R21和R22彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
m为1或2；且
n为0、1或2；
除外这样的化合物，其中X1、X2、X3和X4为C-H，R5为乙基，L1为CH2，
L2为价键，E1为N-CH3，E2为NH，且A为4-甲基噻唑-2-基；且除外这样的化合物，其中X1、X2、X3和X4为C-H，R5为乙基，L1为CH2，L2为价键，E1为N-CH3，E2为NH且A为4-(吡啶-3-基)-噻唑-2-基。
2.如权利要求1中所定义的药物组合物，其中
1 1 2 2 3 3 4 4
X为CR，X为CR，X为CR，且X为CR；或
X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
1 1 2 2 3 3 4
X为CR，X为CR，X为CR，且X为N；或
X1为N，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为N；
并且其中特别地，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4，或X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4
4
为CR。
3.上述权利要求任一项中所定义的化合物，其中
R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
或R1和R2、或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，
且特别地为这样的化合物，其中R1、R2、R3和R4具有如下含义：
R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；特别地选自氢、F、Cl和C1-C4-烷基；
R3和R4彼此独立地选自氢、F、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基，且特别地为氢；
或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-。
1 6a 2 6b
4.上述权利要求任一项中所定义的化合物，其中E 为O或NR ，且E 为NR ；且其中特别地，E1为NR6a且E2为NR6b。
5.上述权利要求任一项中所定义的化合物，其中R6a和R6b彼此独立地为氢或C1-C4-烷基；且特别地为氢。
6a 6b
6.如权利要求1-4任一项中所定义的化合物，其中R 和R 的至少一个为C3-C4-烯基或苯基，其中苯基可以携带取代基R18；其中R18如权利要求1中所定义。
7.上述权利要求任一项中所定义的化合物，其中
L1为可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基；且
L2为价键、C1-C6-亚烷基或C1-C6-亚烷基-NR15，其中两个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；其中
R7各自独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一起形成基团＝O；且
R15和R18如权利要求1中所定义；
1 2
且特别地为这样的化合物，其中L和L具有如下含义：
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；特别地为CH2或CH(CH3)；且
L2为价键、CH2、CH2CH2或CH2CH2NH；特别地为价键或CH2CH2NH；
特别地为价键。
8.上述权利要求任一项中所定义的化合物，其中A为5-或6-元饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10。
9.如权利要求8中所定义的化合物，其中
A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
其中
R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
R13为C1-C4-烷基；
R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
R17为C1-C4-烷基；
R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
10.如权利要求9中所定义的化合物，其中
A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
其中
R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-
CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR15R16；
13
R 为C1-C4-烷基；
R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
R17为C1-C4-烷基；
R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代基团取代；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
11.如权利要求10中所定义的化合物，其中式I的化合物为式I.a的化合物，
其中
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
X1为N，X2为CR2，X3为CR3；且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为N，X3为CR3；且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为N；且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3；且X4为N；
E1为O或NR6a；
E2为NR6b；
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键或CH2CH2NH；
X5为S或NRx；
Rx为氢或C1-C4-烷基；
R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
R4为氢；
R5为氢或C1-C4-烷基；
R6a和R6b彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基，和携带取代基R18的苯基；其中R18如上述权利要求任一项中所定义；
R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基，和C(O)OR13；
R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
10a 10b
或结合在相邻环原子上的R 和R 一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11选自OH和C1-C4-烷氧基；
R13为C1-C4-烷基；
18 23 24
R 各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR R 的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
12.如权利要求11中所定义的化合物，其中
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。
13.如权利要求12中所定义的化合物，其中式I.a的化合物为式I.a.1的化合物，
其中
E1为O或NR6a；
E2为NR6b；
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键或CH2CH2NH；
X5为S或NRx；
Rx为氢或C1-C4-烷基；
R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
R4为氢；
R5为氢或C1-C4-烷基；
R6a和R6b彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基，和携带取代基R18的苯基；其中R18如上述权利要求任一项中所定义；
R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基，和C(O)OR13；
R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
10a 10b
或结合在相邻环原子上的R 和R 一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11选自OH和C1-C4-烷氧基；
R13为C1-C4-烷基；
18 23 24
R 各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR R 的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
14.上述权利要求任一项中所定义的化合物，其中R5为氢。
15.上述权利要求任一项中所定义的化合物，其中R6a和R6b为氢。
16.如权利要求1-15任一项中所定义的化合物，其中E1、E2、L1、L2、X5、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R10a和R10b具有如下含义：
E1为O或NR6a；
E2为NR6b；
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键；
X5为S；
R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl和C1-C4-烷基；
R3和R4为氢；
R5为氢；
R6a和R6b为氢；
R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；和C1-C4-卤代烷基；且特别地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
10b 18
R 选自氢和可以携带一个或两个取代基R 的苯基；且特别地为氢；
或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-；其中
R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
R18各自独立地选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环。
17.如权利要求16中所定义的化合物，其中
R10a选自C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；且
R10b为氢。
18.式I.a.1的化合物，
其互变异构体或药学上可接受的盐，其中对于单一化合物的变量具有下表中一行中给出的含义：
编号 R1 R2 R3 R4 R5 E1 E2 L1 L2 X5 R10a R10b
1 CH3 CH3 H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
2 H H H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
3 Cl Cl H H H NH NH CH(CH3) 价键 NH CF3 H
4 Cl Cl H H H NH NH CH2 价键 NH CF3 H
5 Cl Cl H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
6 H Cl H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
7 H H H H CH3 O NH CH2 价键 S CF3 H
8 H H H H H O NH CH2 价键 S CF3 H
9 H H H H H O NH (R)-CH(CH3) 价键 S CF3 H
10 H H H H H O NH (S)-CH(CH3) 价键 S CF3 H
或式I.b的化合物，
其互变异构体或药学上可接受的盐，其中对于单一化合物的变量具有下表中一行中给出的含义：
No. R5 E1 E2 L1 L2 X5 R10a R10b
11 H NH NH CH2 价键 S CH3 H
12 H NH NH CH2 价键 S CF3 H
。
19.药物组合物，包含如上述权利要求任一项中所定义的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
20.如权利要求1-18任一项中所定义的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用作药剂。
21.如权利要求1-18任一项中所定义的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的用途，用于治疗病症、障碍或疾病，选自炎症性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管化为特征的疾病。
22.如权利要求21中所定义的化合物，其中所述病症、障碍或疾病选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠病、银屑病、特别是寻常型银屑病、头部银屑病、滴状银屑病、皮褶性银屑病；神经性皮炎；鱼鳞病；斑秃；全秃；不完全脱发；普秃；扩散性脱发；特应性皮炎；皮肤红斑狼疮；皮肌炎；特应性湿疹；硬斑病；硬皮病；匐行型斑秃；雄激素性脱发；过敏性皮炎；刺激性接触性皮炎；接触性皮炎；寻常天疱疮；落叶型天疱疮；增殖型天疱疮；瘢痕性粘膜类天疱疮；大疱性类天疱疮；粘膜类天疱疮；皮炎；杜林疱疹样皮炎；荨麻疹；脂性渐进性坏死；结节性红斑；单纯痒疹；结节性痒疹；尖锐湿疹；线性IgG皮肤病；多形性光照皮肤病；日光性红斑；皮疹；药疹；慢性进行性紫癜；出汗不良性湿疹；湿疹；固定性药疹；光变应性皮肤反应；和口周皮炎。
23.如权利要求22中所定义的化合物，其中所述病症、障碍或疾病为过度增殖性疾病，其选自肿瘤或癌症疾病、初癌状态、发育不良、组织细胞增多症、血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病。
24.如权利要求23中所定义的化合物，其中所述病症、障碍或疾病为肿瘤或癌症疾病，其选自弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、T-细胞淋巴瘤或白血病，例如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、儿童期实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软组织肉瘤、成年人普通实体瘤如头颈癌(例如口腔、咽喉和食道)、泌尿生殖系统肿瘤(例如前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、髓样癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤和卡波西肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、胶质母细胞瘤、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾胚胎瘤、小细胞肺癌、上皮癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、青光眼、血管瘤、重链病和转移。
用于疗法的苯并呋喃脲或氨基甲酸酯及其杂芳族类似物
发明领域
[0001] 本发明涉及苯并呋喃脲或氨基甲酸酯和其杂芳族类似物、包含这些化合物的药物组合物并且涉及用于疗法的这些化合物，特别是用于治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖
性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和以过度血管化为特征的疾病。
性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和以过度血管化为特征的疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 尽管最近在使用分子靶向药物的癌症疗法中看到了非凡的进步，但是癌症仍然是全球范围内主要的死亡原因。成功治疗和预防癌症的主要障碍在于以下事实：许多癌症对
当前的化疗和/或免疫疗法干预有抵抗力或难治性，而且即使经过积极治疗，许多人也会复
发或死亡。因此，持续需要扩展针对癌症患者的治疗选择，包括提供新药物。
当前的化疗和/或免疫疗法干预有抵抗力或难治性，而且即使经过积极治疗，许多人也会复
发或死亡。因此，持续需要扩展针对癌症患者的治疗选择，包括提供新药物。
[0004] 肿瘤的还原性特征已经揭示了恶性肿瘤所必需的一组表型状态。这些表型状态由对于恶性肿瘤必要和足够的独特特征组成。恶性肿瘤最早且最一致的特征之一在于获得了
独特的代谢程序，其中即使在有可利用氧的情况下，细胞的能量产生仍主要限于糖酵解发
酵。这种被称为有氧糖酵解或Warburg效应的表型由诺贝尔奖获得者Otto Warburg在1930
年代首次报道(O.Warburg等人,Berlin-Dahlem.London:Constable&Co.Ltd.(1930)；
O.Warburg,Science,1956,123,309-314；O.Warburg,Science,1956,124,269-270)，并且将
增殖细胞与静止细胞区分开。这种有氧糖酵解的底物是葡萄糖或氨基酸，特别是谷氨酰胺
或天冬酰胺。
独特的代谢程序，其中即使在有可利用氧的情况下，细胞的能量产生仍主要限于糖酵解发
酵。这种被称为有氧糖酵解或Warburg效应的表型由诺贝尔奖获得者Otto Warburg在1930
年代首次报道(O.Warburg等人,Berlin-Dahlem.London:Constable&Co.Ltd.(1930)；
O.Warburg,Science,1956,123,309-314；O.Warburg,Science,1956,124,269-270)，并且将
增殖细胞与静止细胞区分开。这种有氧糖酵解的底物是葡萄糖或氨基酸，特别是谷氨酰胺
或天冬酰胺。
[0005] PI3K-Akt-mTOR(磷脂酰肌醇3激酶、Akt丝氨酸/苏氨酸激酶和雷帕霉素的机械靶标)级联反应是诱导有氧糖酵解的主要信号传导途径，并且与大多数癌症的发生有关。因
此，Akt信号传导途径是癌症治疗学发展的主要靶标(J.S.Brown等人,Pharmacol Ther.,
2017,172,101-115)。
此，Akt信号传导途径是癌症治疗学发展的主要靶标(J.S.Brown等人,Pharmacol Ther.,
2017,172,101-115)。
[0006] egr1基因是直接早期基因，其活性受表达控制。它的表达产物EGR1是属于Cys2-His2锌指蛋白家族的转录因子。已知EGR1在癌症中具有重要作用(Baron等人,Cancer Gene
Therapy,2006,13,115-124)。EGR1整合了来自许多不同途径的信号(I.Gudernova等人,
Elife.6:e21536(2017))。EGR1可以作为纤维肉瘤、胶质母细胞瘤以及肺癌和乳腺癌中的肿
瘤抑制基因(C.Liu等人,J Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,J Biol Chem,
2000,275(27),20315-20323；M.M.Shareef等人,Cancer Res,2007,67(24),11811-11820；
R.P.Huang等人,Int J Cancer,1997,72(1),102-109)。EGR1通过反式激活TGFβ1、PTEN、纤
连蛋白和p53的表达并通过与Sp1、Jun-B和p21协同作用来抑制肿瘤发生(C.Liu等人,J
Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,Cancer Gene Ther,1998,5(1),3-28；
V.Baron等人,Cancer Gene Ther,2006,13(2),115-124)。因此，认为在低剂量下引起EGR1
表达上调的化合物可用于治疗癌症和其他增殖性疾病。
Therapy,2006,13,115-124)。EGR1整合了来自许多不同途径的信号(I.Gudernova等人,
Elife.6:e21536(2017))。EGR1可以作为纤维肉瘤、胶质母细胞瘤以及肺癌和乳腺癌中的肿
瘤抑制基因(C.Liu等人,J Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,J Biol Chem,
2000,275(27),20315-20323；M.M.Shareef等人,Cancer Res,2007,67(24),11811-11820；
R.P.Huang等人,Int J Cancer,1997,72(1),102-109)。EGR1通过反式激活TGFβ1、PTEN、纤
连蛋白和p53的表达并通过与Sp1、Jun-B和p21协同作用来抑制肿瘤发生(C.Liu等人,J
Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,Cancer Gene Ther,1998,5(1),3-28；
V.Baron等人,Cancer Gene Ther,2006,13(2),115-124)。因此，认为在低剂量下引起EGR1
表达上调的化合物可用于治疗癌症和其他增殖性疾病。
[0007] HSF1(热激因子1)是转录因子，其为热激转录物表达的主要调节因子。C.Dai等人,Cell.130:1005-18(2007)发现，HSF1敲除小鼠对化学诱导的致癌作用有抗性，并得出结论：
HSF1是癌症的关键参与者。而且，HSF1促进了由突变体p53促进的肿瘤发生。大量工作验证
了HSF1在肿瘤发生和癌症进展中的重要性(参见例如L.Whitesell等人,Expert
Opin.Ther.Targets 2009,13,469-478；C.L.Moore,等人,ACS Chem.Biol.2016,11,200-
210,E.de Billy等人,Oncotarget 2012,3,741-743)。HSF1支持乳腺癌、肺癌和结肠癌的最
具攻击性的形式，其中HSF1驱动的转录程序与多种癌症中的转移和死亡密切相关
(Mendillo等人,Cell 150:549(2012))。最后，Kaplan Meier分析表明，在多种肿瘤类型中，
表达高水平HSF1的肿瘤患者的预后要比表达较少HSF1的患者的预后要差得多(B.Gyorffy
等人PLos One 8:e82241(2013).C.Dai等人,Cell.130:1005-18(2007)进一步发现，来自
HSF1敲除小鼠的成纤维细胞对葡萄糖的需求较低。此外，rohinitib，一种rocaglamide，其
除其他活性外(M.Li-Weber,Int J Cancer,2015,137(8),1791-1799)还防止HSF1与靶增强
子元件结合，减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取(S.Santagata等人,Science,2013,341(6143):
1238303)。结论是，HSF1通过调节葡萄糖和中性氨基酸代谢，在许可有氧糖酵解中起着前哨
许可作用。因此，损害HSF1活性是新型、有效和安全的癌症治疗的有吸引力的目标。
HSF1是癌症的关键参与者。而且，HSF1促进了由突变体p53促进的肿瘤发生。大量工作验证
了HSF1在肿瘤发生和癌症进展中的重要性(参见例如L.Whitesell等人,Expert
Opin.Ther.Targets 2009,13,469-478；C.L.Moore,等人,ACS Chem.Biol.2016,11,200-
210,E.de Billy等人,Oncotarget 2012,3,741-743)。HSF1支持乳腺癌、肺癌和结肠癌的最
具攻击性的形式，其中HSF1驱动的转录程序与多种癌症中的转移和死亡密切相关
(Mendillo等人,Cell 150:549(2012))。最后，Kaplan Meier分析表明，在多种肿瘤类型中，
表达高水平HSF1的肿瘤患者的预后要比表达较少HSF1的患者的预后要差得多(B.Gyorffy
等人PLos One 8:e82241(2013).C.Dai等人,Cell.130:1005-18(2007)进一步发现，来自
HSF1敲除小鼠的成纤维细胞对葡萄糖的需求较低。此外，rohinitib，一种rocaglamide，其
除其他活性外(M.Li-Weber,Int J Cancer,2015,137(8),1791-1799)还防止HSF1与靶增强
子元件结合，减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取(S.Santagata等人,Science,2013,341(6143):
1238303)。结论是，HSF1通过调节葡萄糖和中性氨基酸代谢，在许可有氧糖酵解中起着前哨
许可作用。因此，损害HSF1活性是新型、有效和安全的癌症治疗的有吸引力的目标。
[0008] Pirin是一种非血液含铁蛋白质，其在细胞中充当氧化还原传感器。它遍在表达且在肿瘤细胞中比在周围正常组织中经常以更高的水平表达。例如，pirin与骨髓瘤的转移有
关(S.Licciulli等人,Am J Pathol,2011,178(5),2397-2406；I.Miyazaki等人,Nat Chem
Biol,2010,6(9),667-673)，在超氧化物歧化酶缺陷小鼠的脾脏和肾脏中(K.Brzoska等人,
Redox Rep,2011,16(3),129-133)和慢性吸烟者的肺中(B.D.Gelbman等人,Respir Res,
2007,8:10)被上调。当结合的铁从Fe2+氧化为Fe3+时，Pirin经历构象转换。氧化的pirin促
进靶标启动子与转录因子NF-kB的相互作用，NF-kB是细胞内信号传导的关键介体，其与细
胞对促炎信号的反应有关，并控制涉及免疫和应激反应的大量基因阵列的表达(Lui等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,110:9722-7(2013))。
关(S.Licciulli等人,Am J Pathol,2011,178(5),2397-2406；I.Miyazaki等人,Nat Chem
Biol,2010,6(9),667-673)，在超氧化物歧化酶缺陷小鼠的脾脏和肾脏中(K.Brzoska等人,
Redox Rep,2011,16(3),129-133)和慢性吸烟者的肺中(B.D.Gelbman等人,Respir Res,
2007,8:10)被上调。当结合的铁从Fe2+氧化为Fe3+时，Pirin经历构象转换。氧化的pirin促
进靶标启动子与转录因子NF-kB的相互作用，NF-kB是细胞内信号传导的关键介体，其与细
胞对促炎信号的反应有关，并控制涉及免疫和应激反应的大量基因阵列的表达(Lui等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,110:9722-7(2013))。
[0009] M.D.Cheeseman等人,J Med Chem.60:180-201(2017)最近发现，pirin是HSF1的关键调节剂，且pirin的小分子配体有效抑制HSF1介导的应激途径。这些作者可以在人卵巢癌
异种移植模型中证实其pirin配体显示出70％的肿瘤生长抑制作用。
异种移植模型中证实其pirin配体显示出70％的肿瘤生长抑制作用。
[0010] 从前述内容显而易见的是，pirin的小分子配体将可能用于癌症和其他增殖性疾病的疗法，以及用于治疗炎性疾病、与缺氧相关的病理学情况和以过度血管形成为特征的
疾病。
疾病。
[0011] 本发明的目的在于提供新的治疗剂，其允许有效治疗不同的增殖性和炎性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和/或以过度血管形成为特征的疾病。这些化合物在低剂量
时应是有效的pirin配体，应以低EC50值引起EGR1表达上调，和/或下调HSF1表达。便利地，
这些化合物还应显示出良好的生物利用度和/或代谢稳定性和/或对hERG通道的低阻断。
时应是有效的pirin配体，应以低EC50值引起EGR1表达上调，和/或下调HSF1表达。便利地，
这些化合物还应显示出良好的生物利用度和/或代谢稳定性和/或对hERG通道的低阻断。
[0012] 目前发现，本文所述的式(I)化合物是pirin的有效配体，其以低EC 50值有效引起EGR 1表达的上调。还发现这些化合物下调HSF1表达、热激反应的主要调节剂和致癌作用的
强力驱动剂。
强力驱动剂。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明涉及如下所述的式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐；包含这类化合物的药物组合物；以及如下所述的式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其用作药物，尤其是用于治疗或预防选自炎性疾病、增殖性或障碍、与缺氧相关的病理学情
况和以过度血管化为特征的疾病的疾病或障碍。
其用作药物，尤其是用于治疗或预防选自炎性疾病、增殖性或障碍、与缺氧相关的病理学情
况和以过度血管化为特征的疾病的疾病或障碍。
[0015] 因此，在一个方面，本发明涉及式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，
[0016]
[0017] 其中
[0018] X1为CR1或N；
[0019] X2为CR2或N；
[0020] X3为CR3或N；
[0021] X4为CR4或N；
[0022] 条件是X1、X2、X3和X4的至多两个为N；
[0023] E1为O或NR6a；
[0024] E2为O或NR6b；
[0025] 条件是E1和E2不能同时为O；
[0026] L1为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基，或可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基；
[0027] L2为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基、可以携带一个或多个取8 15
代基R的C3-C8-亚环烷基、C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR ，其中三个最
后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚
环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚环烷基部分可以携带一
个或多个取代基R8；
代基R的C3-C8-亚环烷基、C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR ，其中三个最
后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚
环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚环烷基部分可以携带一
个或多个取代基R8；
[0028] A为可以携带一个或多个取代基R9的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环；或3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以
携带一个或多个取代基R10；
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以
携带一个或多个取代基R10；
[0029] 或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-OR13、C1-C6-亚烷基-SR14或C1-C6-亚烷基-NR15R16；
[0030] R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S
(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基
R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4
个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一
个或多个取代基R18；
(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基
R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4
个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一
个或多个取代基R18；
[0031] 或R1和R2、或R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0032] R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的芳基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中
杂芳基为5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中杂
芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
杂芳基为5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中杂
芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0033] R6a和R6b彼此独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-
环烷基-C1-C4-烷基，其中两个最后举出的基团上的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的芳
基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂环基和杂环基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的
基团上的杂环基为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以
携带一个或多个取代基R18；
环烷基-C1-C4-烷基，其中两个最后举出的基团上的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的芳
基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂环基和杂环基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的
基团上的杂环基为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以
携带一个或多个取代基R18；
[0034] R7和R8彼此独立地且每次出现时独立地选自F、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个11 12
取代基R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、
OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
18
带一个或多个取代基R ；
取代基R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、
OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
18
带一个或多个取代基R ；
[0035] 或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7或结合在亚环烷基的同一碳原子上的两个基团R8一起形成基团＝O或＝S；
[0036] R9各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0037] 或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元碳环，其可以被一个或多个基团取代，所述基团
选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可
以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)
NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱
和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可
以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)
NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱
和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0038] 或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-或-(CH2)2-；
[0039] R10各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0040] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷
基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
18
基R ；
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷
基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
18
基R ；
[0041] R11各自独立地选自CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0042] R12各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、
18
可以携带一个或多个取代基R 的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大
不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为
环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
18
可以携带一个或多个取代基R 的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大
不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为
环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0043] R13各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)
NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和
或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基
团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和
或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基
团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0044] R14各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、NR15R16、可以携带一个或多个取代
基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3
或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3
或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0045] R15和R16彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、S(O)
mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
18
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R ；
mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
18
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R ；
[0046] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0047] R17各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，
和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、
N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个
取代基R18；
和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、
N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个
取代基R18；
[0048] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、SF5、可以携带一个或多个取代基的C1-C6-烷基，所述取代基选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-
卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；C1-C6-卤代烷基、可
以携带一个或多个取代基的C3-C8-环烷基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-
卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷
基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、
C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰
基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、芳基和3-、4-、5-、6-、
7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2
的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，
所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧
基；
卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；C1-C6-卤代烷基、可
以携带一个或多个取代基的C3-C8-环烷基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-
卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷
基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、
C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰
基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、芳基和3-、4-、5-、6-、
7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2
的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，
所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧
基；
[0049] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基和氧代；
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基和氧代；
[0050] R19各自独立地选自CN、OH、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰
基、NR23R24、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂
环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
基、NR23R24、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂
环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0051] R20各自独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺
酰基和苯基；
酰基和苯基；
[0052] R21和R22彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂
原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述
取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂
原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述
取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0053] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所
述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所
述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0054] m为1或2；且
[0055] n为0、1或2。
[0056] 特别地，本发明涉及如上述或下述所定义的化合物I，不过除外这样的化合物，其中X1、X2、X3和X4为C-H，R5为乙基，L1为CH2，L2为价键，E1为N-CH3，E2为NH且A为4-甲基噻唑-2-
基；并且除外这样的化合物，其中X1、X2、X3和X4为C-H，且同时R5为乙基，L1为CH2，L2为价键，E1
为N-CH3，E2为NH，且A为4-(吡啶-3-基)-噻唑-2-基。
基；并且除外这样的化合物，其中X1、X2、X3和X4为C-H，且同时R5为乙基，L1为CH2，L2为价键，E1
为N-CH3，E2为NH，且A为4-(吡啶-3-基)-噻唑-2-基。
[0057] 在另一个方面，本发明涉及药物组合物，含有式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用作药剂。该组合物可含有一种或多种化合物I。
[0058] 在另一个方面，本发明涉及式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其用作药剂。
[0059] 在另一个方面，本发明涉及式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗病症、障碍或疾病，所述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、
与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管化为特征的疾病。
与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管化为特征的疾病。
[0060] 在另一个方面，本发明涉及式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗病症、障碍或疾病的药剂中的用途，所述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过
度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管化为特征的疾
病。
度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管化为特征的疾
病。
[0061] 在另一个方面，本发明涉及用于治疗病症、障碍或疾病的方法，所述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过
度血管化为特征的疾病，该方法包括对有此需要的受试者施用式I的化合物或其互变异构
体或药学上可接受的盐或包含式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的药物组
合物。
度血管化为特征的疾病，该方法包括对有此需要的受试者施用式I的化合物或其互变异构
体或药学上可接受的盐或包含式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的药物组
合物。
[0062] 发明详述
[0063] 如果给定组成的式I化合物可以以不同的空间排列形式存在，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心，多取代的环或双键，或者作为不同的互变异构体，则本发明还涉及
对映体混合物，特别是外消旋体、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选地
为式(I)化合物和/或其盐的相应的基本上纯的对映异构体(对映异构体纯)、非对映异构体
和互变异构体。
对映体混合物，特别是外消旋体、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选地
为式(I)化合物和/或其盐的相应的基本上纯的对映异构体(对映异构体纯)、非对映异构体
和互变异构体。
[0064] 一个不对称中心为例如L1，条件是其为被一个R7或被两个不同R7取代的亚甲基或为带有至少一个不对称C原子的C2-C6-亚烷基，或为带有一个不对称C原子的C3-C8-亚环烷
基。这类L1为不对称中心的一个实例为CH(CH3)。类似地，L2可以为不对称中心，条件是其为
7 7
被一个R 或被两个不同R 取代的亚甲基，或为带有至少一个不对称C原子的C2-C6-亚烷基，
或为带有至少一个不对称C原子的C3-C8-亚环烷基。另外的手性中心为例如化合物I，其中A
为包含至少一个不对称C原子的饱和或部分不饱和碳环或杂环。
基。这类L1为不对称中心的一个实例为CH(CH3)。类似地，L2可以为不对称中心，条件是其为
7 7
被一个R 或被两个不同R 取代的亚甲基，或为带有至少一个不对称C原子的C2-C6-亚烷基，
或为带有至少一个不对称C原子的C3-C8-亚环烷基。另外的手性中心为例如化合物I，其中A
为包含至少一个不对称C原子的饱和或部分不饱和碳环或杂环。
[0065] 可以通过本身已知的方法将获得的外消旋体以机械或化学方式拆分为异构体。非对映异构体优选由外消旋混合物通过与旋光性拆分剂反应形成。适合的拆分剂的实例为旋
光酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或
各种旋光性樟脑磺酸，如D-或L-樟脑磺酸。同样有利的是借助于填充有光学活性拆分剂(例
如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱的对映体拆分；适合的洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/
乙腈混合物。非对映异构体的拆分也可以通过标准的纯化方法进行，例如色谱法或分级结
晶法。还能够通过以下所述的方法、通过使用已经为旋光性的原料来获得式(I)的旋光性化
合物。
光酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或
各种旋光性樟脑磺酸，如D-或L-樟脑磺酸。同样有利的是借助于填充有光学活性拆分剂(例
如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱的对映体拆分；适合的洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/
乙腈混合物。非对映异构体的拆分也可以通过标准的纯化方法进行，例如色谱法或分级结
晶法。还能够通过以下所述的方法、通过使用已经为旋光性的原料来获得式(I)的旋光性化
合物。
[0066] 本发明还涉及式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，尤其是与生理上可耐受的酸即药学上可接受的酸的加成盐。适合的生理上可耐受的有机和无机酸的实例包括但不限于
盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸如甲磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸、羧酸如
草酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸、扁桃酸、水杨酸、苯丙酸、烟酸、苯甲酸
乙酸盐、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、鞣酸、丁酸、樟脑酸、柠檬酸、克拉维酸、环戊烷丙酸、
葡萄糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、戊酸、己酸、庚酸、油酸、棕榈酸、泛酸、果胶酸、硬脂酸、
己基-间苯二酚酸(hexyl-resorcinic acid)、羟基萘甲酸、乳糖酸和粘酸。其他可利用的酸
描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research],第10
卷,第224页ff., Verlag,Basel和Stuttgart,1966和Berge,S.M.,等人，
“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19。药学上
可接受的盐的示例性实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸
盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸
钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉
维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐
(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸
盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷
酸盐、羟乙酰基对氨基苯胂酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间
苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸酯、碘化
物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸酯、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、
马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、
萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐
(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦
味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐
(subacetate)、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘
化物(triethiodide)、十一酸盐、戊酸盐等。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性
官能团，这使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分
时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐或
镁盐)；以及与适合的有机配体形成的盐(例如使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫
酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵盐、季铵盐和胺阳离子)。可以通
过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母
体形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与各种盐形式不同，但是对于本发明
的目的，这些盐等同于化合物的母体形式。
盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸如甲磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸、羧酸如
草酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸、扁桃酸、水杨酸、苯丙酸、烟酸、苯甲酸
乙酸盐、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、鞣酸、丁酸、樟脑酸、柠檬酸、克拉维酸、环戊烷丙酸、
葡萄糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、戊酸、己酸、庚酸、油酸、棕榈酸、泛酸、果胶酸、硬脂酸、
己基-间苯二酚酸(hexyl-resorcinic acid)、羟基萘甲酸、乳糖酸和粘酸。其他可利用的酸
描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research],第10
卷,第224页ff., Verlag,Basel和Stuttgart,1966和Berge,S.M.,等人，
“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19。药学上
可接受的盐的示例性实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸
盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸
钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉
维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐
(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸
盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷
酸盐、羟乙酰基对氨基苯胂酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间
苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸酯、碘化
物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸酯、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、
马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、
萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐
(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦
味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐
(subacetate)、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘
化物(triethiodide)、十一酸盐、戊酸盐等。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性
官能团，这使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分
时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐或
镁盐)；以及与适合的有机配体形成的盐(例如使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫
酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵盐、季铵盐和胺阳离子)。可以通
过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母
体形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与各种盐形式不同，但是对于本发明
的目的，这些盐等同于化合物的母体形式。
[0067] 本发明还涉及式(I)化合物的N-氧化物，只要这些化合物含有碱性氮原子，例如可以存在于A中的含氮杂环的氮原子，或X1-X4之一为N。含氮杂环(其中氮可以以N-氧化物的形
式存在)的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三
唑基等。
式存在)的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三
唑基等。
[0068] 本发明还涉及如所示化合物I的互变异构体。例如，可以存在所示的C(O)-NH的酰胺/亚氨酸互变异构现象。类似地，如果环A中NH环成员与C＝O相邻，或相反环A包含部分-C
(OH)＝N-，可以存在互变异构现象。此外，如果X1为N且X2为C-OH或X2为N且X1或X3为C-OH或X3
为N且X2或X4为C-OH或X4为N且X3为C-OH，则可以存在互变异构现象。此外，如果A包含部分-C
(＝O)-CH2-或-C(＝O)-CHR9-或-C(＝O)-CHR10-或-C(OH)＝CH-或-C(OH)＝CR9-或-C(OH)＝
CR10-，酮基/烯醇互变异构体现象可以存在。
(OH)＝N-，可以存在互变异构现象。此外，如果X1为N且X2为C-OH或X2为N且X1或X3为C-OH或X3
为N且X2或X4为C-OH或X4为N且X3为C-OH，则可以存在互变异构现象。此外，如果A包含部分-C
(＝O)-CH2-或-C(＝O)-CHR9-或-C(＝O)-CHR10-或-C(OH)＝CH-或-C(OH)＝CR9-或-C(OH)＝
CR10-，酮基/烯醇互变异构体现象可以存在。
[0069] 除了盐形式、N-氧化物、N-氧化物的盐和互变异构体之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供式(I)
化合物的化合物。前药是药理学上有活性或无活性的化合物，在向患者施用后，其通过体内
生理作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。另外，可以在离体环境中通过化学
或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与适合的酶一起置于透皮贴剂
储库中时，可以将其缓慢转化为本发明的化合物。制备和使用前药的适用性和技术是本领
域技术人员众所周知的。有关涉及酯类的前药的一般性讨论参见Svensson和Tunek,Drug
Metabolism Reviews 16.5(1988)和Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。掩
蔽的酸性阴离子的实例包括多种酯，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷
基(例如苄基、对甲氧基-苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)。胺被掩蔽为芳
基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离的药物和甲醛(Bungaard
J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团的药物如咪唑、酰亚胺、吲哚等已经被N-
酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基被掩盖为
酯和醚。EP 0039 051(Sloan和Little，1981年4月11日)公开了曼尼希碱的异羟肟酸前药、
其制备方法和用途。
化合物的化合物。前药是药理学上有活性或无活性的化合物，在向患者施用后，其通过体内
生理作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。另外，可以在离体环境中通过化学
或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与适合的酶一起置于透皮贴剂
储库中时，可以将其缓慢转化为本发明的化合物。制备和使用前药的适用性和技术是本领
域技术人员众所周知的。有关涉及酯类的前药的一般性讨论参见Svensson和Tunek,Drug
Metabolism Reviews 16.5(1988)和Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。掩
蔽的酸性阴离子的实例包括多种酯，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷
基(例如苄基、对甲氧基-苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)。胺被掩蔽为芳
基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离的药物和甲醛(Bungaard
J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团的药物如咪唑、酰亚胺、吲哚等已经被N-
酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基被掩盖为
酯和醚。EP 0039 051(Sloan和Little，1981年4月11日)公开了曼尼希碱的异羟肟酸前药、
其制备方法和用途。
[0070] 本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合
物可以以多晶型或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，
并且意在落入本发明的范围内。
物可以以多晶型或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，
并且意在落入本发明的范围内。
[0071] 本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。将本发明的活性剂或其药学上可接受的盐的同位素变化形式定义为其中至少
一个原子被具有相同原子序数但原子量实际上不同于天然可见该原子中的原子量的原子
替代。可以掺入活性剂及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、
氟和氯的同位素，例如分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。所述活性剂及其药学上可接受的盐的某些同位素变化形式，例如其中掺入了放射性同位素如3H
14
或 C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚
代即3H和碳-14即14C同位素。此外，用同位素如氘即2H取代可以提供由于更高的代谢稳定性
而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下是
优选的。本发明的活性剂及其药学上可接受的盐的同位素变化形式通常可以通过常规方
法、使用适合试剂的适当同位素变化形式来制备。本发明的化合物和组合物的所有同位素
变化形式，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。
一个原子被具有相同原子序数但原子量实际上不同于天然可见该原子中的原子量的原子
替代。可以掺入活性剂及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、
氟和氯的同位素，例如分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。所述活性剂及其药学上可接受的盐的某些同位素变化形式，例如其中掺入了放射性同位素如3H
14
或 C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚
代即3H和碳-14即14C同位素。此外，用同位素如氘即2H取代可以提供由于更高的代谢稳定性
而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下是
优选的。本发明的活性剂及其药学上可接受的盐的同位素变化形式通常可以通过常规方
法、使用适合试剂的适当同位素变化形式来制备。本发明的化合物和组合物的所有同位素
变化形式，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。
[0072] 如果L2为C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15、C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，则O、S和NR15与环A结合。
[0073] 上述变量定义中举出的有机部分为–如术语卤素–各基团成员的各列表的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况中表示基团中碳原子的可能数量。如果两个或多个基团可彼此
独立地选择，则术语“独立地”是指基团可以相同或可以不同。
独立地选择，则术语“独立地”是指基团可以相同或可以不同。
[0074] 术语“卤素”在每种情况中表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。作为芳族或杂芳族基团上的取代基的卤素优选为F或Cl，并且在脂族(例如烷基、烯基、炔基、亚烷基(衍生
的)基团上)或脂环族(例如环烷基上)基团上或饱和或部分不饱和杂环上为F。
的)基团上)或脂环族(例如环烷基上)基团上或饱和或部分不饱和杂环上为F。
[0075] 如本文所用的术语“烷基”和烷氧基等上的烷基部分是指具有1-2个(“C1-C2-烷基”)、1-3个(“C1-C3-烷基”)、1-4个(“C1-C4-烷基”)或1-6个(“C1-C6-烷基”)碳原子的饱和直
链或支链烃基。C1-C2-烷基为甲基或乙基。C1-C3-烷基另外地为丙基和异丙基。C1-C4-烷基另
外地为丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-
C6-烷基还另外为例如戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙
基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-
甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲
基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙
基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。
链或支链烃基。C1-C2-烷基为甲基或乙基。C1-C3-烷基另外地为丙基和异丙基。C1-C4-烷基另
外地为丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-
C6-烷基还另外为例如戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙
基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-
甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲
基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙
基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。
[0076] 如本文所用的术语“卤代烷基”，可以表示为“部分或完全卤代的烷基”，是指具有1-2个(“C1-C2-卤代烷基”)、1-3个(“C1-C3-卤代烷基”)、1-4个(“C1-C4-卤代烷基”)或1-6个
(“C1-C6-卤代烷基”)碳原子(如上所述)的直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的一
些或全部被氟原子替代。C1-C2-卤代烷基的实例(实际上为氟化C1-C2-烷基)为氟甲基、二氟
甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基。C1-C3-卤
代烷基的实例(实际上为氟化C1-C3-烷基)除对C1-C2-卤代烷基举出的那些外还有1-氟丙
基、2-氟丙基、(R)-2-氟丙基、(S)-2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,2-
二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2,3-三氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟
丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-
1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、
(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-
2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-(三氟甲
基)-2,2,2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1,2,2,2-四氟乙基等。C1-C4-卤代烷基的实例除对C1-
C3-卤代烷基举出的那些外还有2-氟丁基、(R)-2-氟丁基、(S)-2-氟丁基、3-氟丁基、(R)-3-
氟丁基、(S)-3-氟丁基、4-氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三
氟丁基、3,3,4,4-四氟丁基、3,4,4,4-四氟丁基、2,2,4,4,4-五氟丁基、3,3,4,4,4-五氟丁
基、2,2,3,4,4,4-六氟丁基、1-甲基-2,2-3,3-四氟丙基等。
(“C1-C6-卤代烷基”)碳原子(如上所述)的直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的一
些或全部被氟原子替代。C1-C2-卤代烷基的实例(实际上为氟化C1-C2-烷基)为氟甲基、二氟
甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基。C1-C3-卤
代烷基的实例(实际上为氟化C1-C3-烷基)除对C1-C2-卤代烷基举出的那些外还有1-氟丙
基、2-氟丙基、(R)-2-氟丙基、(S)-2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,2-
二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2,3-三氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟
丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-
1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、
(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-
2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-(三氟甲
基)-2,2,2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1,2,2,2-四氟乙基等。C1-C4-卤代烷基的实例除对C1-
C3-卤代烷基举出的那些外还有2-氟丁基、(R)-2-氟丁基、(S)-2-氟丁基、3-氟丁基、(R)-3-
氟丁基、(S)-3-氟丁基、4-氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三
氟丁基、3,3,4,4-四氟丁基、3,4,4,4-四氟丁基、2,2,4,4,4-五氟丁基、3,3,4,4,4-五氟丁
基、2,2,3,4,4,4-六氟丁基、1-甲基-2,2-3,3-四氟丙基等。
[0077] 如本文所用得术语“烯基”是指在任意位置上具有3或4个(“C3-C4-烯基”)、2-4个(“C2-C4-烯基”)或2-6个(“C2-C6-烯基”)碳原子和在任意位置的一个双键的单不饱和直链
或支链烃基。C3-C4-烯基的实例为1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、
3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-
C4-烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯
基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-C6-烯基
的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲
基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯
基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-
2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲
基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙
基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲
基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、
2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯
基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-
戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-
丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲
基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-
二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、
1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯
基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲
基-1-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
或支链烃基。C3-C4-烯基的实例为1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、
3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-
C4-烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯
基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-C6-烯基
的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲
基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯
基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-
2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲
基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙
基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲
基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、
2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯
基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-
戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-
丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲
基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-
二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、
1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯
基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲
基-1-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
[0078] 如本文所用的术语“卤代烯基”，也可以表示为“部分或完全卤代的烯基”是指具有3或4个(“C3-C4-卤代烯基”)、2-4个(“C2-C4-卤代烯基”)或2-6个(“C2-C6-卤代烯基”)碳原子
和在任意位置上的双键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的
一些或全部被氟原子替代，例如氟乙烯基、氟烯丙基等。
和在任意位置上的双键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的
一些或全部被氟原子替代，例如氟乙烯基、氟烯丙基等。
[0079] 如本文所用的术语“炔基”是指具有2或3个(“C2-C3-炔基”)、2-4个(“C2-C4-炔基”)或2-6个(“C2-C6-炔基”)碳原子和在任意位置上的一个三键的直链或支链烃基。C2-C3-炔基
的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。C2-C4-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、
1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基或1-甲基-2-丙炔基。C2-C6-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、
2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔
基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、
1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己
炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-
4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-
二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、
3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-
1-甲基-2-丙炔基。
的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。C2-C4-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、
1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基或1-甲基-2-丙炔基。C2-C6-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、
2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔
基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、
1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己
炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-
4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-
二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、
3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-
1-甲基-2-丙炔基。
[0080] 如本文所用的术语“卤代炔基”，还可以表示为“部分或完全卤代的炔基”是指具有2或(“C2-C3-卤代炔基”)、2-4个(“C3-C4-卤代炔基”)或2-6个(“C2-C6-卤代炔基”)碳原子和
在任意位置上的一个三键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子
的一些或全部被氟原子替代。
在任意位置上的一个三键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子
的一些或全部被氟原子替代。
[0081] 如本文所用的术语“环烷基”是指具有3-8个(“C3-C8-环烷基”)、特别是3-6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)或5或6个碳原子(“C5-C6-环烷基”)的单-或双-或多环饱和烃基。具有5
或6个碳原子的单环基团的实例为环戊基和环己基。具有3-6个碳原子的单环基团的实例包
含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具有3-8个碳原子的单环基团的实例包含环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。具有7或8个碳原子的双环基团的实例包含双环
[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。优选地，术语环烷
基表示单环饱和烃基。
或6个碳原子的单环基团的实例为环戊基和环己基。具有3-6个碳原子的单环基团的实例包
含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具有3-8个碳原子的单环基团的实例包含环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。具有7或8个碳原子的双环基团的实例包含双环
[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。优选地，术语环烷
基表示单环饱和烃基。
[0082] 如本文所用的术语“卤代环烷基”，还可以表示为“部分或完全卤代的环烷基”是指具有3-8个(“C3-C8-卤代环烷基”)或优选3-6个(“C3-C6-卤代环烷基”)或5或6个(“C5-C6-卤
代环烷基”)环成员(如上所述)的单-或双-或多环饱和烃基，其中氢原子的一些或全部被氟
原子替代。
代环烷基”)环成员(如上所述)的单-或双-或多环饱和烃基，其中氢原子的一些或全部被氟
原子替代。
[0083] 术语“环烷基-C1-C4-烷基”是指如上述所定义的C3-C8-环烷基(“C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基”)、优选C3-C6-环烷基(“C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基”)、更优选C3-C4-环烷基(“C3-C4-
环烷基-C1-C4-烷基”)(优选单环环烷基)，其通过如上述所定义的C1-C4-烷基结合至分子的
其余部分。C3-C4-环烷基-C1-C4-烷基的实例为环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁
基甲基、环丁基乙基和环丁基丙基。C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C4-环烷基-C1-
C4-烷基举出的那些外还有环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基
和环己基丙基。C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基举出的那些
外还有环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基等。
环烷基-C1-C4-烷基”)(优选单环环烷基)，其通过如上述所定义的C1-C4-烷基结合至分子的
其余部分。C3-C4-环烷基-C1-C4-烷基的实例为环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁
基甲基、环丁基乙基和环丁基丙基。C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C4-环烷基-C1-
C4-烷基举出的那些外还有环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基
和环己基丙基。C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基举出的那些
外还有环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基等。
[0084] 术语“C3-C8-卤代环烷基-C1-C4-烷基”是指如上述所定义的C3-C8-卤代环烷基，即是指氟化C3-C8-环烷基，其通过如上述所定义的C1-C4-烷基结合至分子的其余部分。
[0085] 术语“C1-C2-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子结合至分子的其余部分的C1-C2-烷基。术语“C1-C3-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C3-烷基。术语
“C1-C4-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷氧基”表
示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷氧基为甲氧基或乙氧基。C1-C3-
烷氧基还为例如正-丙氧基或1-甲基乙氧基(异丙氧基)。C1-C4-烷氧基还为例如丁氧基、1-
甲基丙氧基(仲丁氧基),2-甲基丙氧基(异丁氧基)或1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。C1-C6-
烷氧基还为例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、
1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧
基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧
基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧
基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙
氧基。
“C1-C4-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷氧基”表
示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷氧基为甲氧基或乙氧基。C1-C3-
烷氧基还为例如正-丙氧基或1-甲基乙氧基(异丙氧基)。C1-C4-烷氧基还为例如丁氧基、1-
甲基丙氧基(仲丁氧基),2-甲基丙氧基(异丁氧基)或1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。C1-C6-
烷氧基还为例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、
1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧
基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧
基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧
基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙
氧基。
[0086] 术语“C1-C2-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接至分子其余部分的C1-C2-卤代烷基。术语“C1-C3-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C3-卤
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷氧基(实际上为氟化C1-C2-烷氧基)为例如OCH2F、OCHF2、OCF3、2-氟乙氧基、2-2,2-二氟
乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或OC2F5。C1-C3-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C3-烷氧基)还为例
如2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、OCH2-
C2F5、OCF2-C2F5或1-(CH2F)-2-氟乙氧基。C1-C4-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基)还
为例如4-氟丁氧基或九氟丁氧基。C1-C6-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C6-烷氧基)还为例
如5-氟戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基或十二氟己氧基。
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷氧基(实际上为氟化C1-C2-烷氧基)为例如OCH2F、OCHF2、OCF3、2-氟乙氧基、2-2,2-二氟
乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或OC2F5。C1-C3-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C3-烷氧基)还为例
如2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、OCH2-
C2F5、OCF2-C2F5或1-(CH2F)-2-氟乙氧基。C1-C4-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基)还
为例如4-氟丁氧基或九氟丁氧基。C1-C6-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C6-烷氧基)还为例
如5-氟戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基或十二氟己氧基。
[0087] 如本文所用的术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”是指如上述所定义的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被如上述所定义的C1-C4-烷氧基替代。如本文所用
的术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”是指如上述所定义的具有1-6个碳原子的直链或支链烷
基，其中一个氢原子被如上述所定义的C1-C6-烷氧基替代。实例为甲氧基甲基、乙氧基甲基、
丙氧基甲基、异丙氧基甲基、n-丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、
1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基、1-正-丁氧基乙基、1-仲丁
氧基乙基、1-异丁氧基乙基、1-叔丁氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙
基、2-异丙氧基乙基、2-n-丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙
基、1-甲氧基丙基、1-乙氧基丙基、1-丙氧基丙基、1-异丙氧基丙基、1-n-丁氧基丙基、1-仲
丁氧基丙基、1-异丁氧基丙基、1-叔丁氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-丙氧基丙
基、2-异丙氧基丙基、2-正-丁氧基丙基、2-仲丁氧基丙基、2-异丁氧基丙基、2-叔丁氧基丙
基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-n-丁氧基丙基、3-仲
丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基等。
的术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”是指如上述所定义的具有1-6个碳原子的直链或支链烷
基，其中一个氢原子被如上述所定义的C1-C6-烷氧基替代。实例为甲氧基甲基、乙氧基甲基、
丙氧基甲基、异丙氧基甲基、n-丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、
1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基、1-正-丁氧基乙基、1-仲丁
氧基乙基、1-异丁氧基乙基、1-叔丁氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙
基、2-异丙氧基乙基、2-n-丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙
基、1-甲氧基丙基、1-乙氧基丙基、1-丙氧基丙基、1-异丙氧基丙基、1-n-丁氧基丙基、1-仲
丁氧基丙基、1-异丁氧基丙基、1-叔丁氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-丙氧基丙
基、2-异丙氧基丙基、2-正-丁氧基丙基、2-仲丁氧基丙基、2-异丁氧基丙基、2-叔丁氧基丙
基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-n-丁氧基丙基、3-仲
丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基等。
[0088] C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基(＝C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基),其中一个氢原子被C1-C6-烷氧基替代，且其中其余氢
原子的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分上或烷基部分上或它们两者上)被氟
原子替代。C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)为具有
1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中氢原子之一被C1-C4-烷氧基替代，且其中其余氢原子
的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分当或烷基部分上或它们两者上)被氟原子
替代。实例为二氟甲氧基甲基(CHF2OCH2)、三氟甲氧基甲基、1-二氟甲氧基乙基、1-三氟甲氧
基乙基、2-二氟甲氧基乙基、2-三氟甲氧基乙基、二氟-甲氧基-甲基(CH3OCF2)、1,1-二氟-2-
甲氧基乙基、2,2-二氟-2-甲氧基乙基等。
原子的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分上或烷基部分上或它们两者上)被氟
原子替代。C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)为具有
1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中氢原子之一被C1-C4-烷氧基替代，且其中其余氢原子
的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分当或烷基部分上或它们两者上)被氟原子
替代。实例为二氟甲氧基甲基(CHF2OCH2)、三氟甲氧基甲基、1-二氟甲氧基乙基、1-三氟甲氧
基乙基、2-二氟甲氧基乙基、2-三氟甲氧基乙基、二氟-甲氧基-甲基(CH3OCF2)、1,1-二氟-2-
甲氧基乙基、2,2-二氟-2-甲氧基乙基等。
[0089] 术语“C1-C2-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接至分子其余部分的C1-C2-烷基。术语“C1-C3-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C3-烷基。术语“C1-
C4-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷硫基”表示如
上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷硫基为甲硫基或乙硫基。C1-C3-烷硫
基还为例如正-丙硫基或1-甲基乙硫基(异丙硫基)。C1-C4-烷硫基还为例如丁硫基、1-甲基
丙硫基(仲丁硫基)、2-甲基丙硫基(异丁硫基)或1,1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)。C1-C6-烷硫
基还为例如戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-
二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、
3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、
2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、
1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基或1-乙基-2-甲基丙硫
基。
C4-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷硫基”表示如
上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷硫基为甲硫基或乙硫基。C1-C3-烷硫
基还为例如正-丙硫基或1-甲基乙硫基(异丙硫基)。C1-C4-烷硫基还为例如丁硫基、1-甲基
丙硫基(仲丁硫基)、2-甲基丙硫基(异丁硫基)或1,1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)。C1-C6-烷硫
基还为例如戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-
二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、
3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、
2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、
1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基或1-乙基-2-甲基丙硫
基。
[0090] 术语“C1-C2-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接至分子其余部分的C1-C2-卤代烷基。术语“C1-C3-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C3-卤
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷硫基(实际上为氟化C1-C2-烷硫基)为例如SCH2F、SCHF2、SCF3、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙
硫基或SC2F5。C1-C3-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C3-烷硫基)还为例如2-氟丙硫基、3-氟丙
硫基、2,2-二氟丙硫基、2,3-二氟丙硫基、3,3,3-三氟丙硫基、SCH2-C2F5、SCF2-C2F5或1-
(CH2F)-2-氟乙硫基。C1-C4-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C4-烷硫基)还为例如4-氟丁硫基
或九氟丁硫基。C1-C6-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C6-烷硫基)还为例如5-氟戊硫基、十一
氟戊硫基、6-氟己硫基或十二氟己硫基。
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷硫基(实际上为氟化C1-C2-烷硫基)为例如SCH2F、SCHF2、SCF3、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙
硫基或SC2F5。C1-C3-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C3-烷硫基)还为例如2-氟丙硫基、3-氟丙
硫基、2,2-二氟丙硫基、2,3-二氟丙硫基、3,3,3-三氟丙硫基、SCH2-C2F5、SCF2-C2F5或1-
(CH2F)-2-氟乙硫基。C1-C4-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C4-烷硫基)还为例如4-氟丁硫基
或九氟丁硫基。C1-C6-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C6-烷硫基)还为例如5-氟戊硫基、十一
氟戊硫基、6-氟己硫基或十二氟己硫基。
[0091] 术语“C1-C2-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接至分子其余部分的C1-C2-烷基。术语“C1-C3-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C3-烷基。术语“C1-C4-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷基磺酰基为甲基磺酰基或乙基磺酰基。C1-C3-烷基磺
酰基还为例如正-丙基磺酰基或1-甲基乙基磺酰基(异丙基磺酰基)。C1-C4-烷基磺酰基还为
例如丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基(仲丁基磺酰基)、2-甲基丙基磺酰基(异丁基磺酰基)
或1,1-二甲基乙基磺酰基(叔丁基磺酰基)。C1-C6-烷基磺酰基还为例如戊基磺酰基、1-甲基
丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基
丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、
2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-
二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰
基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺
酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。
C1-C8-烷基磺酰基还为例如庚基磺酰基、辛基磺酰基、2-乙基己基磺酰基及其位置异构体。
C1-C10-烷基磺酰基还为例如壬基磺酰基、癸基磺酰基及其位置异构体。
(O)2]基团连接的C1-C3-烷基。术语“C1-C4-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷基磺酰基为甲基磺酰基或乙基磺酰基。C1-C3-烷基磺
酰基还为例如正-丙基磺酰基或1-甲基乙基磺酰基(异丙基磺酰基)。C1-C4-烷基磺酰基还为
例如丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基(仲丁基磺酰基)、2-甲基丙基磺酰基(异丁基磺酰基)
或1,1-二甲基乙基磺酰基(叔丁基磺酰基)。C1-C6-烷基磺酰基还为例如戊基磺酰基、1-甲基
丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基
丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、
2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-
二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰
基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺
酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。
C1-C8-烷基磺酰基还为例如庚基磺酰基、辛基磺酰基、2-乙基己基磺酰基及其位置异构体。
C1-C10-烷基磺酰基还为例如壬基磺酰基、癸基磺酰基及其位置异构体。
[0092] 术语“C1-C2-卤代烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接至分子其余部分的C1-C2-卤代烷基。术语“C1-C3-卤代烷基磺酰基”表示如上述所定义的通
过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C3-卤代烷基。术语“C1-C4-卤代烷基磺酰基”表示如上述所
定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C4-卤代烷基。术语“C1-C6-卤代烷基磺酰基”表示
如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤代烷基磺酰基(实
际上为氟化C1-C2-烷基磺酰基)为例如S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、2-氟乙基磺酰基、2,
2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基或S(O)2C2F5。C1-C3-卤代烷基磺酰基(实际上为
氟化C1-C3-烷基磺酰基)还为例如2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、
2,3-二氟丙基磺酰基、3,3,3-三氟丙基磺酰基、S(O)2CH2-C2F5、S(O)2CF2-C2F5或1-(CH2F)-2-
氟乙基磺酰基。C1-C4-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C4-烷基磺酰基)还为例如4-氟丁
基磺酰基或九氟丁基磺酰基。C1-C6-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C6-烷基磺酰基)还
为例如5-氟戊基磺酰基、十一氟戊基磺酰基、6-氟己基磺酰基或十二氟己基磺酰基。
过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C3-卤代烷基。术语“C1-C4-卤代烷基磺酰基”表示如上述所
定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C4-卤代烷基。术语“C1-C6-卤代烷基磺酰基”表示
如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤代烷基磺酰基(实
际上为氟化C1-C2-烷基磺酰基)为例如S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、2-氟乙基磺酰基、2,
2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基或S(O)2C2F5。C1-C3-卤代烷基磺酰基(实际上为
氟化C1-C3-烷基磺酰基)还为例如2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、
2,3-二氟丙基磺酰基、3,3,3-三氟丙基磺酰基、S(O)2CH2-C2F5、S(O)2CF2-C2F5或1-(CH2F)-2-
氟乙基磺酰基。C1-C4-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C4-烷基磺酰基)还为例如4-氟丁
基磺酰基或九氟丁基磺酰基。C1-C6-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C6-烷基磺酰基)还
为例如5-氟戊基磺酰基、十一氟戊基磺酰基、6-氟己基磺酰基或十二氟己基磺酰基。
[0093] 取代基“氧代”为＝O；即用C(＝O)基团替代了CH2基团。
[0094] “羧基”为-C(＝O)OH基团。
[0095] 术语“烷基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-烷基(“C1-C6-烷基羰基”)、优选C1-C4-烷基(“C1-C4-烷基羰基”)。实例为乙酰基
(甲基羰基)、丙酰基(乙基羰基)、丙基羰基、异丙基羰基、正-丁基羰基等。
(甲基羰基)、丙酰基(乙基羰基)、丙基羰基、异丙基羰基、正-丁基羰基等。
[0096] 术语“卤代烷基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-卤代烷基(“C1-C6-卤代烷基羰基”；实际上为氟化C1-C6-烷基羰基)、优选C1-
C4-卤代烷基(“C1-C4-卤代烷基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷基羰基)。实例为三氟甲基羰
基、2,2,2-三氟乙基羰基等。
C4-卤代烷基(“C1-C4-卤代烷基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷基羰基)。实例为三氟甲基羰
基、2,2,2-三氟乙基羰基等。
[0097] 术语“烷氧基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-烷氧基(“C1-C6-烷氧基羰基”)、优选C1-C4-烷氧基(“C1-C4-烷氧基羰基”)。实例
为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基等。
为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基等。
[0098] 术语“卤代烷氧基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-卤代烷氧基(“C1-C6-卤代烷氧基羰基”；实际上为氟化C1-C6-烷氧基羰
基)、优选C1-C4-卤代烷氧基(“C1-C4-卤代烷氧基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷氧基羰基)。
实例为三氟甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基等。
基)、优选C1-C4-卤代烷氧基(“C1-C4-卤代烷氧基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷氧基羰基)。
实例为三氟甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基等。
[0099] 如本文所用的术语“3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环”表示仅包含C原子作为环成员的单环基团，该单环基团为饱和、部分不饱和或最大不饱和的
(包括芳族的)。
(包括芳族的)。
[0100] 不饱和碳环包含至少一个C-C双键。最大不饱和环包含环大小允许的最多的共轭C-C双键。部分不饱和环包含低于环大小允许的最大数量的C-C双键。
[0101] 3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和不饱和碳环为如上述所定义的C3-C8-环烷基。
[0102] 3-、4-、5-、6-、7-或8-元部分不饱和碳环的实例为环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环戊-1-烯-1-基、环戊-1-烯-3-基、环戊-1-烯-4-基、环戊-1,3-二烯-1-基、环戊-1,3-
二烯-2-基、环戊-1,3-二烯-5-基、环己-1-烯-1-基、环己-1-烯-3-基、环己-1-烯-4-基、环
己-1,3-二烯-1-基、环己-1,3-二烯-2-基、环己-1,3-二烯-5-基、环己-1,4-二烯-1-基、环
己-1,4-二烯-3-基、环庚-1-烯-1-基、环庚-1-烯-3-基、环庚-1-烯-4-基、环庚-1-烯-5-基、
环庚-1,3-二烯-1-基、环庚-1,3-二烯-2-基、环庚-1,3-二烯-5-基、环庚-1,3-二烯-6-基、
环庚-1,4-二烯-1-基、环庚-1,4-二烯-2-基、环庚-1,4-二烯-3-基、环庚-1,4-二烯-6-基、
环辛-1-烯-1-基、环辛-1-烯-3-基、环辛-1-烯-4-基、环辛-1-烯-5-基、环辛-1,3-二烯-1-
基、环辛-1,3-二烯-2-基、环辛-1,3-二烯-5-基、环辛-1,3-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-1-
基、环辛-1,4-二烯-2-基、环辛-1,4-二烯-3-基、环辛-1,4-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-7-
基、环辛-1,5-二烯-1-基和环辛-1,5-二烯-3-基。
二烯-2-基、环戊-1,3-二烯-5-基、环己-1-烯-1-基、环己-1-烯-3-基、环己-1-烯-4-基、环
己-1,3-二烯-1-基、环己-1,3-二烯-2-基、环己-1,3-二烯-5-基、环己-1,4-二烯-1-基、环
己-1,4-二烯-3-基、环庚-1-烯-1-基、环庚-1-烯-3-基、环庚-1-烯-4-基、环庚-1-烯-5-基、
环庚-1,3-二烯-1-基、环庚-1,3-二烯-2-基、环庚-1,3-二烯-5-基、环庚-1,3-二烯-6-基、
环庚-1,4-二烯-1-基、环庚-1,4-二烯-2-基、环庚-1,4-二烯-3-基、环庚-1,4-二烯-6-基、
环辛-1-烯-1-基、环辛-1-烯-3-基、环辛-1-烯-4-基、环辛-1-烯-5-基、环辛-1,3-二烯-1-
基、环辛-1,3-二烯-2-基、环辛-1,3-二烯-5-基、环辛-1,3-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-1-
基、环辛-1,4-二烯-2-基、环辛-1,4-二烯-3-基、环辛-1,4-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-7-
基、环辛-1,5-二烯-1-基和环辛-1,5-二烯-3-基。
[0103] 3-、4-、5-、6-、7-或8-元最大不饱和碳环的实例为环丙-1-烯-1-基、环丙-1-烯-3-基、环丁二烯基、环戊-1,3-二烯-1-基、环戊-1,3-二烯-2-基、环戊-1,3-二烯-5-基、苯基、
环庚-1,3,5-三烯-1-基、环庚-1,3,5-三烯-2-基、环庚-1,3,5-三烯-3-基、环庚-1,3,5-三
烯-7-基和环辛四烯基。
环庚-1,3,5-三烯-1-基、环庚-1,3,5-三烯-2-基、环庚-1,3,5-三烯-3-基、环庚-1,3,5-三
烯-7-基和环辛四烯基。
[0104] 芳基为包含6-14个碳原子的芳族碳环，实例为苯基、萘基、菲基和蒽基。
[0105] 术语“芳基-C1-C3-烷基”是指如上述所定义的通过C1-C3-烷基结合至分子其余部分的芳基。实例为苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基(苯乙基)、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯
基丙基、萘-1-基-甲基或萘-2-基-甲基。
基丙基、萘-1-基-甲基或萘-2-基-甲基。
[0106] 如本文所用的术语“包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环”[其中“最大
不饱和”也包括“芳族”]表示单环基团，该单环基团为饱和的、部分不饱和的或最大不饱和
的(包括芳族的)。
不饱和”也包括“芳族”]表示单环基团，该单环基团为饱和的、部分不饱和的或最大不饱和
的(包括芳族的)。
[0107] 不饱和环包含至少一个C-C和/或C-N和/或N-N双键。最大不饱和环包含环大小允许的最多C-C和/或C-N和/或N-N双键。最大不饱和5-或6-元杂芳族环通常为芳族的。除外包
含O、S、SO和/或SO2作为环成员的最大不饱和6-元环，例如吡喃和噻喃，它们不为芳族的。部
分不饱和环包含低于最大数量的环大小允许的C-C和/或C-N和/或N-N双键。杂环可以通过
碳环成员或通过氮环原子连接至分子的其余部分。当然，杂环包含至少一个碳环原子。如果
环包含一个以上O环原子，则它们不相邻。
含O、S、SO和/或SO2作为环成员的最大不饱和6-元环，例如吡喃和噻喃，它们不为芳族的。部
分不饱和环包含低于最大数量的环大小允许的C-C和/或C-N和/或N-N双键。杂环可以通过
碳环成员或通过氮环原子连接至分子的其余部分。当然，杂环包含至少一个碳环原子。如果
环包含一个以上O环原子，则它们不相邻。
[0108] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂单环包括：环氧乙烷-2-基、硫杂丙环-2-基、氮丙啶-1-基、氮丙
啶-2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧
代硫杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代
硫杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-
基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-
基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪
唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑
烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻
唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-
基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑
烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻
二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二
唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-
三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-
四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,
3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-
2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-
1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢
三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-
六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗
啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、1-氧代硫代吗
啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-
二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚
环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂
氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧杂
环辛烷(oxocane)、硫杂环辛烷(thiocane)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、[1,3]二氮杂环辛烷
基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧氮杂环辛烷基(oxazocanyl)等。
啶-2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧
代硫杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代
硫杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-
基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-
基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪
唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑
烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻
唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-
基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑
烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻
二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二
唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-
三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-
四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,
3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-
2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-
1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢
三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-
六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗
啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、1-氧代硫代吗
啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-
二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚
环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂
氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧杂
环辛烷(oxocane)、硫杂环辛烷(thiocane)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、[1,3]二氮杂环辛烷
基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧氮杂环辛烷基(oxazocanyl)等。
[0109] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元部分不饱和杂单环包括：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,
4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二
氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡
咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-
异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-
基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑
啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-
二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢
吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-
5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、
2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-
二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢
噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、
3-二-或四氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-
或四氢嘧啶基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-
基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂
-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-
7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢氧杂 基如2,3,
4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-
4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢-1,3-
二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、四氢-1,4-氧杂氮杂 基、
四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六氢吖辛因(azocine)、2,3,
4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,6-
六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二
氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡
咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-
异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-
基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑
啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-
二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢
吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-
5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、
2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-
二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢
噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、
3-二-或四氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-
或四氢嘧啶基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-
基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂
-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-
7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢氧杂 基如2,3,
4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-
4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢-1,3-
二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、四氢-1,4-氧杂氮杂 基、
四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六氢吖辛因(azocine)、2,3,
4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,6-
六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
[0110] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元最大不饱和(包括芳族)杂单环为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻
吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、
2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、
5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-
三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,
2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁
二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-
2-基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、
4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-
嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-
5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-
基、吡喃-4-基、噻喃--2-基、噻喃--3-基、噻喃--4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代
吡喃-3-基、1-氧代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-
基、1,1-二氧代硫代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-
基、2H-噁嗪-6-基、4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-
3-基、6H-噁嗪-4-基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-
基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,
3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-
基、6H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,
4-噁嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-
基、4H-1,4-噁嗪-6-基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,
4-噁嗪-6-基、1,4-二噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂
1H-[1,4]-二氮杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、
2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、
5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-
三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,
2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁
二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-
2-基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、
4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-
嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-
5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-
基、吡喃-4-基、噻喃--2-基、噻喃--3-基、噻喃--4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代
吡喃-3-基、1-氧代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-
基、1,1-二氧代硫代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-
基、2H-噁嗪-6-基、4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-
3-基、6H-噁嗪-4-基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-
基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,
3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-
基、6H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,
4-噁嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-
基、4H-1,4-噁嗪-6-基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,
4-噁嗪-6-基、1,4-二噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂
1H-[1,4]-二氮杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
[0111] 包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂单环包括：环氧乙烷-2-基、硫杂丙环-2-基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-
2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧代硫
杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代硫杂
环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四
氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻
吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、
吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑
烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-
2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑
烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,
3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒
嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-
基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-
基、硫吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫
代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗
啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮
杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-
1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧代环辛烷、硫代环辛烷、氮杂环辛烷基、[1,3]
二氮杂环辛烷基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧杂环辛烷基等。
2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧代硫
杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代硫杂
环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四
氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻
吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、
吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑
烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-
2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑
烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,
3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒
嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-
基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-
基、硫吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫
代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗
啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮
杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-
1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧代环辛烷、硫代环辛烷、氮杂环辛烷基、[1,3]
二氮杂环辛烷基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧杂环辛烷基等。
[0112] 包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元部分不饱和杂单环包括：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二
氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻
吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-
3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑
啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异
噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、
4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-
1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、
3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-
二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢
噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-
2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、
3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四
氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧
啶基、二-或四氢吡嗪基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,
4,5,6-四氢[2H]氮杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-
2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-
基、四氢氧杂 基如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四
氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-
5-、-6-或-7-基、四氢-1,3-二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、
四氢-1,4-氧杂氮杂 基、四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六
氢吖辛因、2,3,4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛
因、1,2,3,4,5,6-六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻
吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-
3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑
啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异
噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、
4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-
1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、
3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-
二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢
噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-
2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、
3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四
氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧
啶基、二-或四氢吡嗪基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,
4,5,6-四氢[2H]氮杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-
2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-
基、四氢氧杂 基如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四
氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-
5-、-6-或-7-基、四氢-1,3-二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、
四氢-1,4-氧杂氮杂 基、四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六
氢吖辛因、2,3,4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛
因、1,2,3,4,5,6-六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
[0113] 包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元最大不饱和(包括芳族)杂单环为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩
基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-
咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-
异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶
基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪
基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-基、2H-噁嗪-6-基、
4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-3-基、6H-噁嗪-4-
基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-
基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,
3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-
基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、4H-1,
4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-基、4H-1,4-噁嗪-6-
基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,4-噁嗪-6-基、1,4-二
噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂 1H-[1,4]-二氮
杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-
咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-
异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶
基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪
基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-基、2H-噁嗪-6-基、
4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-3-基、6H-噁嗪-4-
基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-
基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,
3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-
基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、4H-1,
4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-基、4H-1,4-噁嗪-6-
基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,4-噁嗪-6-基、1,4-二
噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂 1H-[1,4]-二氮
杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
[0114] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的5-或6-元饱和杂单环包括：四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、
1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑
烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-
基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑
烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑
烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、
1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-
基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-
基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-
2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-
基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、
四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、
1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒
嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-
基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三
嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六
氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-基、硫
吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗
啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-
基等。
1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑
烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-
基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑
烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑
烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、
1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-
基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-
基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-
2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-
基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、
四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、
1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒
嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-
基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三
嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六
氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-基、硫
吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗
啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-
基等。
[0115] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的5-或6-元部分不饱和杂单环包括：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-
2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、
2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-
异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-
基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑
啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异
噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-
基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,
4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二
氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁
唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-
基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,
4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四氢
哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧啶
基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基等。
2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、
2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-
异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-
基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑
啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异
噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-
基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,
4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二
氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁
唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-
基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,
4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四氢
哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧啶
基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基等。
[0116] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的5-或6-元最大不饱和(包括芳族)杂单环为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯
基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-
咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、
2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、
1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-
基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,
2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3,
4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-
氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧
啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,
4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基等。
基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-
咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、
2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、
1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-
基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,
2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3,
4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-
氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧
啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,
4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基等。
[0117] 包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-或6-元单环杂芳族环的实例为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、
3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁
唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-
异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-
基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁
二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-
4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、
4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、
1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基等。
3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁
唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-
异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-
基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁
二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-
4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、
4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、
1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基等。
[0118] 包含1个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-或6-元单环杂芳族环的实例为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基
和4-吡啶基。
和4-吡啶基。
[0119] 包含1个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元单环杂芳族环的实例为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。
[0120] “杂芳基-C1-C3-烷基”是指如上述所定义的通过C1-C3-烷基连接至分子其余部分的、包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环。实例为2-呋喃
基-甲基、3-呋喃基-甲基、2-噻吩基-甲基、3-噻吩基-甲基、1-吡咯基-甲基、2-吡咯基-甲
基、3-吡咯基-甲基、1-吡唑基-甲基、3-吡唑基-甲基、4-吡唑基-甲基、5-吡唑基-甲基、1-咪
唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、4-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、2-噁唑基-甲基、4-噁唑基-甲
基、5-噁唑基-甲基、3-异噁唑基-甲基、4-异噁唑基-甲基、5-异噁唑基-甲基、2-噻唑基-甲
基、4-噻唑基-甲基、5-噻唑基-甲基、3-异噻唑基-甲基、4-异噻唑基-甲基、5-异噻唑基-甲
基、1,3,4-三唑-1-基-甲基、1,3,4-三唑-2-基-甲基、1,3,4-三唑-3-基-甲基、1,2,3-三唑-
1-基-甲基、1,2,3-三唑-2-基-甲基、1,2,3-三唑-4-基-甲基、1,2,5-噁二唑-3-基-甲基、1,
2,3-噁二唑-4-基-甲基、1,2,3-噁二唑-5-基-甲基、1,3,4-噁二唑-2-基-甲基、1,2,5-噻二
唑-3-基-甲基、1,2,3-噻二唑-4-基-甲基、1,2,3-噻二唑-5-基-甲基、1,3,4-噻二唑-2-基-
甲基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-哒嗪基-甲基、4-哒嗪基-甲基、2-
嘧啶基-甲基、4-嘧啶基-甲基、5-嘧啶基-甲基、2-吡嗪基-甲基、1,3,5-三嗪-2-基-甲基、1,
2,4-三嗪-3-基-甲基、1,2,4-三嗪-5-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-1-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-
2-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-5-基-甲基等。
基-甲基、3-呋喃基-甲基、2-噻吩基-甲基、3-噻吩基-甲基、1-吡咯基-甲基、2-吡咯基-甲
基、3-吡咯基-甲基、1-吡唑基-甲基、3-吡唑基-甲基、4-吡唑基-甲基、5-吡唑基-甲基、1-咪
唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、4-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、2-噁唑基-甲基、4-噁唑基-甲
基、5-噁唑基-甲基、3-异噁唑基-甲基、4-异噁唑基-甲基、5-异噁唑基-甲基、2-噻唑基-甲
基、4-噻唑基-甲基、5-噻唑基-甲基、3-异噻唑基-甲基、4-异噻唑基-甲基、5-异噻唑基-甲
基、1,3,4-三唑-1-基-甲基、1,3,4-三唑-2-基-甲基、1,3,4-三唑-3-基-甲基、1,2,3-三唑-
1-基-甲基、1,2,3-三唑-2-基-甲基、1,2,3-三唑-4-基-甲基、1,2,5-噁二唑-3-基-甲基、1,
2,3-噁二唑-4-基-甲基、1,2,3-噁二唑-5-基-甲基、1,3,4-噁二唑-2-基-甲基、1,2,5-噻二
唑-3-基-甲基、1,2,3-噻二唑-4-基-甲基、1,2,3-噻二唑-5-基-甲基、1,3,4-噻二唑-2-基-
甲基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-哒嗪基-甲基、4-哒嗪基-甲基、2-
嘧啶基-甲基、4-嘧啶基-甲基、5-嘧啶基-甲基、2-吡嗪基-甲基、1,3,5-三嗪-2-基-甲基、1,
2,4-三嗪-3-基-甲基、1,2,4-三嗪-5-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-1-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-
2-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-5-基-甲基等。
[0121] “杂环基-C1-C3-烷基”为如上述所定义的、通过C1-C3-烷基连接至分子其余部分的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员。
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员。
[0122] “亚烷基”为直链或支链二价烷二基基团。C1-C6-亚烷基为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链二价烷基。实例为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)
CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)
2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-及其位置异
构体。
CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)
2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-及其位置异
构体。
[0123] “C3-C8-亚环烷基”表示具有3-8个碳环成员的二价单环饱和烃基。实例为环丙烷-1,,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环
戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二
基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基、环庚烷-1,2-二基、环庚烷-1,
3-二基、环庚烷-1,4-二基、环辛烷-1,1-二基、环辛烷-1,2-二基、环辛烷-1,3-二基、环辛
烷-1,4-二基和环辛烷-1,5-二基。
戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二
基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基、环庚烷-1,2-二基、环庚烷-1,
3-二基、环庚烷-1,4-二基、环辛烷-1,1-二基、环辛烷-1,2-二基、环辛烷-1,3-二基、环辛
烷-1,4-二基和环辛烷-1,5-二基。
[0124] 上述进行和下文涉及本发明优选方面例如化合物I的变量A、X1、X2、X3、X4、L1、L2、E1、E2、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、m和n的优选含义和方法的优选实施方案或本发明用途的描述在每种情况下均适用
于其自身或特别地适用于其组合。
于其自身或特别地适用于其组合。
[0125] 在一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为N，X3为CR3且X4为CR4。在
另一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为N且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为
CR2，X3为CR3且X4为N。在另一个实施方案中，X1为N，X2为CR2，X3为N且X4为CR4。在另一个实施
方案中，X1为CR1，X2为N，X3为CR3且X4为N。
另一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为N且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为
CR2，X3为CR3且X4为N。在另一个实施方案中，X1为N，X2为CR2，X3为N且X4为CR4。在另一个实施
方案中，X1为CR1，X2为N，X3为CR3且X4为N。
[0126] 优选地，
[0127] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0128] X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0129] X1为CR1，X2为N，X3为CR3且X4为CR4；或
[0130] X1为CR1，X2为CR2，X3为N且X4为CR4；或
[0131] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为N。
[0132] 更优选地，
[0133] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0134] X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0135] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为N。
[0136] 甚至更优选地，
[0137] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0138] X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。
[0139] 特别地，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。
[0140] 优选地，
[0141] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、可
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
18
可以携带一个或多个取代基R ；且
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
18
可以携带一个或多个取代基R ；且
[0142] R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0143] 或R1和R2或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂
原子的基团作为环成员。
原子的基团作为环成员。
[0144] 更优选地，
[0145] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；且
[0146] R3和R4彼此独立地选自氢、F、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0147] 或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-。
[0148] 甚至更优选地，
[0149] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-卤代烷氧基；
[0150] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0151] R4为氢；
[0152] 或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-。
[0153] 特别地，
[0154] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN和C1-C4-烷基；且
[0155] R3和R4为氢；
[0156] 或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-。
[0157] 特别地，
[0158] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN和C1-C4-烷基；
[0159] R3和R4为氢；
[0160] 或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-。
[0161] 更具体地，
[0162] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl和C1-C4-烷基；且
[0163] R3和R4为氢。
[0164] R5优选为氢或C1-C4烷基。在E1为R6a且R6a为甲基的情况中，R5特别地不为乙基，且特别地为氢。特别地，R5为氢。
[0165] 在一个优选的实施方案中，E1为O或NR6a，且E2为NR6；其中R6a和R6b具有上述一般含义之一或特别地具有如下优选含义之一。
[0166] 特别地，E1为NR6a且E2为NR6b，其中R6a和R6b具有上述一般含义之一或特别地具有如下优选含义之一。
[0167] 在该情况下，R6a和R6b彼此独立地优选自氢、C1-C4烷基、C3-C4-烯基和携带取代基18 18
R 的苯基；其中R 具有上述一般含义之一或特别地具有如下优选含义之一。优选地，在该
情况中，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-
卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；且特别地为C1-
C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
R 的苯基；其中R 具有上述一般含义之一或特别地具有如下优选含义之一。优选地，在该
情况中，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-
卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；且特别地为C1-
C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
[0168] 在一个优选的实施方案中，R6a和R6b彼此独立地优选自氢或C1-C4烷基；且特别是氢。在另一个优选的实施方案中，R6a和R6b的至少一个为C3-C4-烯基或苯基，其中苯基可以携
带取代基R18；其中R18具有上述一般含义之一或特别地具有如下优选含义之一；且如果R6a和
R6b之一不具有这些含义之一，则其为氢。优选地，在该情况中，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、
C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-
C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；且特别地为C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-
C4-烷基羰基。
带取代基R18；其中R18具有上述一般含义之一或特别地具有如下优选含义之一；且如果R6a和
R6b之一不具有这些含义之一，则其为氢。优选地，在该情况中，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、
C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-
C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；且特别地为C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-
C4-烷基羰基。
[0169] 特别地，R6a和R6b为氢。
[0170] 特别地，E1为O或NH且E2为NH；且极为特别地，E1和E2为NH。
[0171] 优选地，L1为C1-C6-亚烷基，其可以携带一个或多个、特别是1或2个取代基R7；其中R7具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。然而，优选地，R7各自在该情况
中独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基，其中R18具有上述一
般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基
团R7一起形成基团＝O。优选地，R18在该情况中各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以
携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、
C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺
酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个
基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环
或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
18
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，R 各自在该情况中独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
地，R7各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。
中独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基，其中R18具有上述一
般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基
团R7一起形成基团＝O。优选地，R18在该情况中各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以
携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、
C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺
酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个
基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环
或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
18
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，R 各自在该情况中独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
地，R7各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。
[0172] 更优选地，L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2。特别地，L1为CH2或CH(CH3)。
[0173] 优选地，L2为价键、C1-C6-亚烷基或C1-C6-亚烷基-NR15，其中两个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7，其中R7和R15具有上述一般含义之一，或特
别地具有如下优选含义之一。然而，优选地，R7各自在该情况中独立地选自F、CN、OH、C1-C4-
烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基
和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一
起形成基团＝O。优选地，R18各自在该情况中独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一
个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、
NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个基团
R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂
环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成
员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，R18各自在该情况中独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
7 15
地，R各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。另外优选地，在该情况中，R 选
自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-
卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；且更优选为氢或C1-C6-烷基。
别地具有如下优选含义之一。然而，优选地，R7各自在该情况中独立地选自F、CN、OH、C1-C4-
烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基
和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一
起形成基团＝O。优选地，R18各自在该情况中独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一
个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、
NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个基团
R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂
环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成
员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，R18各自在该情况中独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
7 15
地，R各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。另外优选地，在该情况中，R 选
自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-
卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；且更优选为氢或C1-C6-烷基。
[0174] 更优选地，L2为价键、CH2、CH2CH2或CH2CH2NH，且特别是价键或CH2CH2NH。更具体地，2
L为价键。
L为价键。
[0175] A优选为可以携带一个或两个取代基R9的C5-C6-环烷基，或为5-或6-元饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一
个或多个取代基R10；其中R9和R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
个或多个取代基R10；其中R9和R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
[0176] 然而，优选地，
[0177] R9各自在该情况中独立地选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基，
[0178] 或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成最大不饱和5-或6-元碳环；
[0179] 或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-；
[0180] 且
[0181] R10各自在该情况中独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、
可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和
S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和
S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0182] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；其中
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；其中
[0183] R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0184] R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0185] R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0186] R15和R16彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-
卤代烷基羰基；
卤代烷基羰基；
[0187] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中的杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子
或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤
素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤
素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0188] R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0189] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0190] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
[0191] R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；且
[0192] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所
述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所
述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
[0193] 更优选地，A为5-或6-元饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一或特别地
具有上述或下述优选含义之一。
具有上述或下述优选含义之一。
[0194] 然而，优选地，
[0195] R10在该情况中各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、
可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和
18
S的杂原子基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R ；
可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和
18
S的杂原子基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R ；
[0196] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；其中
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；其中
[0197] R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0198] R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0199] R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0200] R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-
C6-卤代烷基羰基；
C6-卤代烷基羰基；
[0201] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0202] R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0203] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0204] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
[0205] R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；且
[0206] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
[0207] 甚至更优选地，A为包含一个氮原子和另一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳族环(即A为噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑或异噻唑环)，其中杂环可以携带一个
或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一或特别地具有上述或下述优选含义之一。
或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一或特别地具有上述或下述优选含义之一。
[0208] 然而，优选地，
[0209] R10在该情况中各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
[0210] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团
取代；其中
取代；其中
[0211] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0212] R13为C1-C4-烷基；
[0213] R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0214] R17为C1-C4-烷基；
[0215] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
[0216] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
[0217] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0218] 在本发明的一个具体的实施方案中，A选自噁唑基、噻唑基和咪唑基，特别地选自噁唑基、噻唑-2-基和咪唑-2-基，其中噁唑基、噻唑基和咪唑基且特别是噁唑-2-基、噻唑-
2-基和咪唑-2-基可以携带一个或多个取代基R10，其中R10具有上述一般含义之一或特别地
具有上述或下述优选含义之一。
2-基和咪唑-2-基可以携带一个或多个取代基R10，其中R10具有上述一般含义之一或特别地
具有上述或下述优选含义之一。
[0219] 然而，优选地，
[0220] R10在该情况中各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
[0221] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团
取代；其中
取代；其中
[0222] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0223] R13为C1-C4-烷基；
[0224] R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0225] R17为C1-C4-烷基；
[0226] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0227] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
[0228] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0229] 在本发明的另一个具体的实施方案中，A为包含一个氮原子和另一个选自N和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳族环(即A为吡唑、咪唑、噻唑或异噻唑环)，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一或特别地具有上述或下述优选含
义之一。
带一个或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一或特别地具有上述或下述优选含
义之一。
[0230] 然而，优选地，
[0231] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含
一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0232] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；其中
[0233] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR15R16；
[0234] R13为C1-C4-烷基；
[0235] R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0236] R17为C1-C4-烷基；
[0237] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0238] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮环原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧
代基团取代；且
代基团取代；且
[0239] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0240] 特别地，A为包含一个氮原子和另一个选自N和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳族环，其中杂环可以携带一个或两个、特别是一个取代基R10；其中R10为C1-C4-烷基或C1-C4-
卤代烷基，且特别地为C1-C4-卤代烷基。极为特别地，A为噻唑-2-基，其可以携带一个或两
个、特别是一个取代基R10；其中R10为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基，且特别地为C1-C4-卤代
烷基。
卤代烷基，且特别地为C1-C4-卤代烷基。极为特别地，A为噻唑-2-基，其可以携带一个或两
个、特别是一个取代基R10；其中R10为C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基，且特别地为C1-C4-卤代
烷基。
[0241] 在一个可替代优选的实施方案中，L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-NR15R16；其中R15和R16具有上述一般含义之一。然而，优选地在该情况中，R15和R16彼此独立地选自氢、可以携带
一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-
C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-
C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0242] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。
[0243] 更优选地，在该情况中，R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基，且特别地选自氢和C1-C4-烷基。特别地，它们均为氢。
[0244] 特别地，L2-A形成基团CH2CH2-NR15R16；其中R15和R16具有上述一般含义之一，或特别地具有上述优选含义之一。优选地，在该情况中，R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和
C1-C4-烷基羰基，且特别地选自氢和C1-C4-烷基。特别地，它们均为氢。
C1-C4-烷基羰基，且特别地选自氢和C1-C4-烷基。特别地，它们均为氢。
[0245] 在一个优选的实施方案中，在化合物I中，
[0246] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0247] X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0248] X1为CR1，X2为N，X3为CR3且X4为CR4；或
[0249] X1为CR1，X2为CR2，X3为N且X4为CR4；或
[0250] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为N；或
[0251] X1为N，X2为CR2，X3为N且X4为CR4；或
[0252] X1为CR1，X2为N，X3为CR3且X4为N；
[0253] 其中特别地，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；
[0254] E1为O或NR6a；
[0255] E2为NR6b；
[0256] L1为可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基；
[0257] L2为价键、C1-C6-亚烷基或C1-C6-亚烷基-NR15，其中两个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；
[0258] A为C5-C6-环烷基，其可以携带1或2个取代基R9；或为5-或6-元饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个
取代基R10；
取代基R10；
[0259] 或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-NR15R16；
[0260] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、可
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
可以携带一个或多个取代基R18；
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
可以携带一个或多个取代基R18；
[0261] R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基(其中R4为特别地氢、F或甲基，更具体地为氢或甲基，且特别是为氢)；
[0262] 或R1和R2或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂
原子的基团作为环成员；
原子的基团作为环成员；
[0263] R5为氢；
[0264] R6a和R6b彼此独立地优选自氢、C1-C4烷基、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0265] R7各自独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0266] 或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一起形成基团＝O；
[0267] R9各自独立地选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基，和C1-C6-卤代烷基
[0268] 或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成最大不饱和的5-或6-元碳环；
[0269] 或结合在不相邻环原子上两个基团R9的可以形成桥连基-CH2-；
[0270] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一
18
个或多个取代基R 的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子
基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
18
个或多个取代基R 的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子
基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0271] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基的R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷
基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和可以携带
一个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧
基和C1-C6-卤代烷氧基；
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基的R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷
基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和可以携带
一个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧
基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0272] R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16,C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0273] R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0274] R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0275] R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-
C6-卤代烷基羰基；
C6-卤代烷基羰基；
[0276] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0277] R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0278] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫
23 24
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
23 24
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0279] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
[0280] R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和可以携带一个或多个
取代基R18的苯基；且
取代基R18的苯基；且
[0281] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
[0282] 在一个更优选的实施方案中，在化合物I中，
[0283] X1为CR1或N；特别地CR1；
[0284] X2为CR2；
[0285] X3为CR3；
[0286] X4为CR4；
[0287] E1为O或NR6a；
[0288] E2为NR6b；
[0289] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0290] L2为价键或CH2CH2NH；
[0291] A为5-或6-元饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
[0292] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、可
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
可以携带一个或多个取代基R18；
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
可以携带一个或多个取代基R18；
[0293] R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0294] 或R1和R2或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂
原子的基团作为环成员，
原子的基团作为环成员，
[0295] R5为氢；
[0296] R6a和R6b彼此独立地优选自氢、C1-C4烷基、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0297] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一
个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子
18
基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R ；
个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子
18
基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R ；
[0298] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；
[0299] R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0300] R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0301] R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0302] R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-
C6-卤代烷基羰基；
C6-卤代烷基羰基；
[0303] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0304] R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0305] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0306] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
[0307] R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；且
[0308] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
[0309] 在一个甚至更优选的实施方案中，在化合物I中，
[0310] X1为CR1或N；特别地CR1；
[0311] X2为CR2；
[0312] X3为CR3；
[0313] X4为CR4；
[0314] E1为O或NR6a；
[0315] E2为NR6b；
[0316] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0317] L2为价键或CH2CH2NH；
[0318] A为5-或6-元饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
[0319] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0320] R3和R4彼此独立地选自氢、F、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基(其中R4特别地为氢、F或甲基，更具体地为氢或甲基，且特别是为氢)；
[0321] 或R1和R2、或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0322] R5为氢；
[0323] R6a和R6b彼此独立地优选自氢、C1-C4烷基、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0324] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一
个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子
基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子
基团作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0325] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；
[0326] R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个
[0327] 或多个取代基R18；
[0328] R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0329] R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0330] R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-
C6-卤代烷基羰基；
C6-卤代烷基羰基；
[0331] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0332] R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0333] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基
羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0334] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
[0335] R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；且
[0336] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代
基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷
氧基。
[0337] 特别地，在化合物I中，
[0338] X1为CR1或N；特别地CR1；
[0339] X2为CR2；
[0340] X3为CR3；
[0341] X4为CR4；
[0342] E1为O或NR6a；
[0343] E2为NR6b；
[0344] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0345] L2为价键或CH2CH2NH；
[0346] A为包含一个氮原子和另一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳族环(即A为噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑或异噻唑环)，其中杂环可以携带一个或多个取代基
10
R ；
10
R ；
[0347] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0348] R3和R4彼此独立地选自氢、F、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基(其中R4特别地为氢、F或甲基，更具体地为氢或甲基，且特别是氢)；
[0349] 或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0350] R5为氢；
[0351] R6a和R6b彼此独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0352] R10独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族
环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代
基R18；
环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0353] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团
取代；
取代；
[0354] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0355] R13为C1-C4-烷基；
[0356] R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0357] R17为C1-C4-烷基；
[0358] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C8-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0359] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
[0360] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0361] 特别地，在化合物I中，
[0362] X1为CR1或N；特别地CR1；
[0363] X2为CR2；
[0364] X3为CR3；
[0365] X4为CR4；
[0366] E1为O或NR6a；
[0367] E2为NR6b；
[0368] L1为CH2或CH(CH3)；
[0369] L2为价键；
[0370] A为包含一个氮原子和另一个选自N和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳族环，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
[0371] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN和C1-C4-烷基；
[0372] R3和R4为氢；
[0373] R5为氢；
[0374] R6a和R6b为氢；
[0375] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷17 13 18
基、C(O)R 、C(O)OR 、可以携带一个或两个取代基R 的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含
一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
基、C(O)R 、C(O)OR 、可以携带一个或两个取代基R 的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含
一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0376] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0377] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR15R16；
[0378] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0379] R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0380] R17为C1-C4-烷基；
[0381] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
[0382] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代
基团取代；且
基团取代；且
[0383] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0384] 特别地，式I的化合物为式I.a的化合物，
[0385]
[0386] 其中
[0387] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0388] X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0389] X1为CR1，X2为N，X3为CR3且X4为CR4；或
[0390] X1为CR1，X2为CR2，X3为N且X4为CR4；或
[0391] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为N；
[0392] E1为O或NR6a；
[0393] E2为NR6b；
[0394] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0395] L2为价键或CH2CH2NH；
[0396] X5为S或NRx；
[0397] Rx为氢或C1-C4-烷基；
[0398] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-卤代烷氧基；
[0399] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0400] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0401] R4为氢；
[0402] R5为氢或C1-C4-烷基；
[0404] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基和C(O)OR13；
[0405] R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
代基R18；
[0406] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0407] R11选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0408] R13为C1-C4-烷基；
[0409] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
[0410] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员；且
[0411] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基；
[0412] 除外这样的化合物I.a，其中X1、X2、X3和X4为C-H，R5为乙基，L1为CH2，L2为价键，E1为N-CH3，E2为NH，X5为S，R10a为H且R10b为甲基或3-吡啶基。
[0413] 优选地，在化合物I.a中，
[0414] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0415] X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；
[0416] E1为O或NR6a；
[0417] E2为NR6b；
[0418] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0419] L2为价键；
[0420] X5为S；
[0421] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl和C1-C4-烷基；
[0422] R3和R4为氢；
[0423] R5为氢；
[0424] R6a和R6b为氢；
[0425] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；和C1-C4-卤代烷基；且特别地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
[0426] R10b选自氢和可以携带一个或两个取代基R18的苯基；且特别地为氢；
[0427] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-；
[0428] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0429] R18各自独立地选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和C1-C6-烷基羰基；
[0430] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员。
[0431] 特别地，在化合物I.a中，
[0432] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
[0433] X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；
[0434] E1为O或NR6a；特别地NR6a；
[0435] E2为NR6b；
[0436] L1为CH2或CH(CH3)；
[0437] L2为价键；
[0438] X5为S；
[0439] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl和甲基；
[0440] R3和R4为氢；
[0441] R5为氢；
[0442] R6a和R6b为氢；
[0443] R10a选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；且
[0444] R10b为氢。
[0445] 特别地，式I.a的化合物为式I.a.1的化合物，
[0446]
[0447] 其中R1、R2、R3、R4、R5、E1、E2、L1和L2具有上述一般含义之一或特别地具有上述优选含义之一；R10a和R10b彼此独立地为氢或具有上述对R10给出的一般含义之一或特别地其优选
5 x x
含义之一；且X为S或NR；其中R为氢或C1-C4-烷基。
5 x x
含义之一；且X为S或NR；其中R为氢或C1-C4-烷基。
[0448] 然而，优选地，在化合物I.a.1中，
[0449] E1为O或NR6a；
[0450] E2为NR6b；
[0451] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0452] L2为价键或CH2CH2NH；
[0453] X5为S或NRx；
[0454] Rx为氢或C1-C4-烷基；
[0455] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-卤代烷氧基；
[0456] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0457] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0458] R4为氢；
[0459] R5为氢或C1-C4-烷基；
[0460] R6a和R6b彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；其中R18如上述权利要求任一项中所定义；
[0461] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基和C(O)OR13；
[0462] R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
代基R18；
[0463] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0464] R11选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0465] R13为C1-C4-烷基；
[0466] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
[0467] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员；且
[0468] R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0469] 更优选地，在化合物I.a.1中，
[0470] E1为O或NR6a；
[0471] E2为NR6b；
[0472] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0473] L2为价键；
[0474] X5为S；
[0475] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl和C1-C4-烷基；
[0476] R3和R4为氢；
[0477] R5为氢；
[0478] R6a和R6b为氢；
[0479] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；和C1-C4-卤代烷基；
[0480] 且特别地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；
[0481] R10b选自氢和可以携带一个或两个取代基R18的苯基；且特别地为氢；
[0482] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-；
[0483] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0484] R18各自独立地选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和C1-C6-烷基羰基；
[0485] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环。
[0486] 甚至更优选地，在化合物I.a.1中，
[0487] E1为O或NR6a；
[0488] E2为NR6b；
[0489] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0490] L2为价键；
[0491] X5为S；
[0492] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl和C1-C4-烷基；
[0493] R3和R4为氢；
[0494] R5为氢；
[0495] R6a和R6b为氢；
[0496] R10a选自C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；且
[0497] R10b为氢。
[0498] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-；
[0499] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0500] R18各自独立地选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和C1-C6-烷基羰基；
[0501] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环。
[0502] 特别地，在化合物I.a.1中，
[0503] E1为O或NR6a；特别地为NR6a；
[0504] E2为NR6b；
[0505] L1为CH2或CH(CH3)；
[0506] L2为价键；
[0507] X5为S；
[0508] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl和甲基；
[0509] R3和R4为氢；
[0510] R5为氢；
[0511] R6a和R6b为氢；
[0512] R10a选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；特别地选自C1-C4-烷基和C1-C4-卤代烷基；且
[0513] R10b为氢。
[0514] 在一个具体的实施方案中，本发明涉及选自实施例化合物的游离碱或其任意药学上可接受的盐或其立体异构体、外消旋体或其立体异构体的任意混合物或其互变异构体或
互变异构体混合物或N-氧化物形式的化合物I。
互变异构体混合物或N-氧化物形式的化合物I。
[0515] 本发明特别地涉及式I.a.1的化合物，
[0516]
[0517] 其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物上的变量具有下表一行中给出的含义：
[0518] 编号 R1 R2 R3 R4 R5 E1 E2 L1 L2 X5 R10a R10b1 CH3 CH3 H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
2 H H H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
3 Cl Cl H H H NH NH CH(CH3) 价键 NH CF3 H
4 Cl Cl H H H NH NH CH2 价键 NH CF3 H
5 Cl Cl H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
6 H Cl H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
7 H H H H CH3 O NH CH2 价键 S CF3 H
8 H H H H H O NH CH2 价键 S CF3 H
9 H H H H H O NH (R)-CH(CH3) 价键 S CF3 H
10 H H H H H O NH (S)-CH(CH3) 价键 S CF3 H
2 H H H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
3 Cl Cl H H H NH NH CH(CH3) 价键 NH CF3 H
4 Cl Cl H H H NH NH CH2 价键 NH CF3 H
5 Cl Cl H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
6 H Cl H H H NH NH CH2 价键 S CF3 H
7 H H H H CH3 O NH CH2 价键 S CF3 H
8 H H H H H O NH CH2 价键 S CF3 H
9 H H H H H O NH (R)-CH(CH3) 价键 S CF3 H
10 H H H H H O NH (S)-CH(CH3) 价键 S CF3 H
[0519] 或式I.b的化合物，
[0520]
[0521] 其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物上的变量具有下表一行中给出的含义：
[0522] 5 1 2 1 2 5 10a 10b编号 R E E L L X R R
11 H NH NH CH2 价键 S CH3 H
12 H NH NH CH2 价键 S CF3 H
11 H NH NH CH2 价键 S CH3 H
12 H NH NH CH2 价键 S CF3 H
[0523] 可以通过类似于文献中已知的方法和如本申请实施例中所述的方法来制备本发明的化合物I。特别地，式I的化合物可以根据以下方案制备，其中如果没有另外说明，则变
量如上文所定义。一种重要的得到其中E1为NR6a且E2为NH的脲化合物I(下文称作化合物
Iaa)的方法为使化合物2与异氰酸酯化合物3反应，得到本发明的化合物Iaa，如方案1中所
示。
量如上文所定义。一种重要的得到其中E1为NR6a且E2为NH的脲化合物I(下文称作化合物
Iaa)的方法为使化合物2与异氰酸酯化合物3反应，得到本发明的化合物Iaa，如方案1中所
示。
[0524] 方案1:
[0525]
[0526] 在方案1的步骤a)中，使式2的胺与化合物3的异氰酸酯基团在脲基形成条件下反应。本领域技术人员熟知这类反应所需的反应条件。典型地，异氰酸酯3对胺化合物具有高
度反应性，例如式2的化合物。因此，方案1步骤a)的脲形成通常在不加热情况下进行。
度反应性，例如式2的化合物。因此，方案1步骤a)的脲形成通常在不加热情况下进行。
[0527] 另一种重要的得到其中E1为NR6a且E2为NR6b的脲化合物I(下文称作化合物Ia)的方法为使胺化合物2与氨基甲酰基化合物4反应，得到化合物Ia，如方案2中所示。
[0528] 方案2:
[0529]
[0530] LG表示离去基，其选自卤素如Cl或Br、咪唑、三唑、芳氧基、尤其是贫电子芳氧基(例如硝基苯氧基、氯-或氟苯氧基；尤其是2-或4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基和三-、
四-或五氟-或三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚氨基。在方案2步骤b)中，使式2
的胺与化合物4的氨基甲酰基在脲基团形成条件下反应。本领域技术人员熟知这类反应所
需的反应条件。该反应典型地在有机碱存在下进行。适合的有机碱为例如叔胺、例如三甲
胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙基胺等；或碱性N-杂环，例如吗啉、吡啶、卢剔啶、DABCO、DBU
或DBN。
四-或五氟-或三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚氨基。在方案2步骤b)中，使式2
的胺与化合物4的氨基甲酰基在脲基团形成条件下反应。本领域技术人员熟知这类反应所
需的反应条件。该反应典型地在有机碱存在下进行。适合的有机碱为例如叔胺、例如三甲
胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙基胺等；或碱性N-杂环，例如吗啉、吡啶、卢剔啶、DABCO、DBU
或DBN。
[0531] 或者，可以通过使异氰酸酯化合物5与胺化合物6反应来制备其中E1为NH且E2为NR6b脲化合物I(下文称作化合物Iab)，得到化合物Iab，如方案3中所示。
[0532] 方案3:
[0533]
[0534] 用于方案3步骤c)中的反应条件如对步骤a)中所述。
[0535] 另一种得到其中E1为NR6a且E2为NR6b的脲化合物Ia的方法为使氨基甲酰基化合物7与胺6反应，如方案4中所示。LG表示离去基，其选自卤素如Cl或Br、咪唑、三唑、芳氧基、尤其
是贫电子芳氧基(例如硝基苯氧基、氯-或氟苯氧基；尤其是2-或4-硝基苯氧基、2,4-二硝基
苯氧基和三-、四-或五氟-或三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚氨基。本领域技术
人员熟知这类反应所需的反应条件。该反应典型地在有机碱存在下进行。适合的有机碱为
例如叔胺、例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙基胺等，或碱性N-杂环如吗啉、吡啶、卢
剔啶、DABCO、DBU或DBN。
是贫电子芳氧基(例如硝基苯氧基、氯-或氟苯氧基；尤其是2-或4-硝基苯氧基、2,4-二硝基
苯氧基和三-、四-或五氟-或三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚氨基。本领域技术
人员熟知这类反应所需的反应条件。该反应典型地在有机碱存在下进行。适合的有机碱为
例如叔胺、例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙基胺等，或碱性N-杂环如吗啉、吡啶、卢
剔啶、DABCO、DBU或DBN。
[0536] 方案4:
[0537]
[0538] 另一种可选的得到脲化合物Ia的方法为使羧酸8与胺化合物6反应，得到化合物Iab，如方案5中所示。该反应在叠氮化物源存在下进行，例如磷酰基叠氮化物试剂，且还通
常在如上述所定义的有机碱存在下进行。首先使化合物8与叠氮化物源反应，得到中间体羰
基叠氮化物化合物，其中羧酸被转化成羰基叠氮化物基团-C(O)-N3(方案5中未显示)，使其
经历Curtius重排，且在胺6存在下形成脲化合物Iab。
常在如上述所定义的有机碱存在下进行。首先使化合物8与叠氮化物源反应，得到中间体羰
基叠氮化物化合物，其中羧酸被转化成羰基叠氮化物基团-C(O)-N3(方案5中未显示)，使其
经历Curtius重排，且在胺6存在下形成脲化合物Iab。
[0539] 方案5:
[0540]
[0541] 本领域技术人员熟知这类反应所需的反应条件。
[0542] 一种重要的得到其中E1为O且E2为NH的氨基甲酸乙酯化合物I(下文称作化合物Iba)的方法为使羟基化合物9与异氰酸酯化合物3反应，得到化合物Iba，如方案6中所示。
[0543] 方案6:
[0544]
[0545] 在方案6的步骤e)中，使式9的醇与化合物3的异氰酸酯基团在氨基甲酸酯基团形成条件下反应。本领域技术人员熟知这类反应所需的反应条件。该反应典型地在如上述所
定义的有机碱存在下进行。
定义的有机碱存在下进行。
[0546] 或者，可以通过使羟基化合物9与氨基甲酰基化合物4反应，制备本发明其中E1为O且E2为NR6b的氨基甲酸乙酯化合物(下文称作化合物Ib)，得到化合物Ib，如方案7中所示。LG
表示离去基，其选自卤素如Cl或Br、咪唑、三唑、芳氧基、尤其是贫电子芳氧基(例如硝基苯
氧基、氯-或氟苯氧基；尤其是2-或4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基和三-、四-或五氟-或
三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚氨基。
表示离去基，其选自卤素如Cl或Br、咪唑、三唑、芳氧基、尤其是贫电子芳氧基(例如硝基苯
氧基、氯-或氟苯氧基；尤其是2-或4-硝基苯氧基、2,4-二硝基苯氧基和三-、四-或五氟-或
三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚氨基。
[0547] 方案7:
[0548]
[0549] 在方案7的步骤f)中，使化合物9的羟基与化合物4的氨基甲酰基在氨基甲酸酯基团形成条件下反应。本领域技术人员熟知这类反应所需的反应条件。该反应典型地在如上
述所定义的有机碱存在下进行。
述所定义的有机碱存在下进行。
[0550] 另一种得到脲化合物Ib的路线为，首先将醇9转化成氨基甲酰基化合物10，然后使其与胺6反应，得到Ib，如方案8中所示。将9转化成10典型地通过与碳酸衍生物反应来进行，
例如光气、二光气、三光气或碳酸酯氯化物。LG表示离去基，其选自卤素如Cl或Br、咪唑、三
唑、芳氧基、尤其是贫电子芳氧基(例如硝基苯氧基、氯-或氟苯氧基；尤其是2-或4-硝基苯
氧基、2,4-二硝基苯氧基和三-、四-或五氟-或三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚
氨基。该反应典型地在碱、特别是如上所述的有机碱存在下进行。
例如光气、二光气、三光气或碳酸酯氯化物。LG表示离去基，其选自卤素如Cl或Br、咪唑、三
唑、芳氧基、尤其是贫电子芳氧基(例如硝基苯氧基、氯-或氟苯氧基；尤其是2-或4-硝基苯
氧基、2,4-二硝基苯氧基和三-、四-或五氟-或三-、四-或五氯-苯氧基)；和N-羟基琥珀酰亚
氨基。该反应典型地在碱、特别是如上所述的有机碱存在下进行。
[0551] 方案8:
[0552]
[0553] 在一些具体情况中，可能有必要使用适合的保护基，以避免与可能存在于化合物2-10上并且可能竞争或干扰反应的其它反应基团的副反应。仅作为实例，如果R1、R2、R3、R4、
R7和R8的一个或多个包含基团NH2或OH，且该基团具有类似乃至更强于期望反应位置的反应
性，则有利地保护这些具体，然后进行上述酰胺化反应。在这些情况中，另外的脱保护步骤
可能是有必要的，以便在形成脲或氨基甲酸酯化合物之后除去这些保护基。适合的保护基
和保护和采用这类适合的保护基保护或脱保护不同取代基的方法为本领域技术人员众所
周知；其实例可以在T.Greene和P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第3
版),John Wiley&Sons,NY(1999)中找到。
R7和R8的一个或多个包含基团NH2或OH，且该基团具有类似乃至更强于期望反应位置的反应
性，则有利地保护这些具体，然后进行上述酰胺化反应。在这些情况中，另外的脱保护步骤
可能是有必要的，以便在形成脲或氨基甲酸酯化合物之后除去这些保护基。适合的保护基
和保护和采用这类适合的保护基保护或脱保护不同取代基的方法为本领域技术人员众所
周知；其实例可以在T.Greene和P.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第3
版),John Wiley&Sons,NY(1999)中找到。
[0554] 异氰酸酯化合物3和5可以分别由胺化合物11和12制备，如方案9中所示。
[0555] 方案9:
[0556]
[0557] 在方案9的步骤g)中，使化合物10或12的胺基与例如光气、二光气或三光气反应，得到相应的异氰酸酯3或5。用于这种转化的适合的反应条件为本领域技术人员众所周知。
典型地，使由此得到的异氰酸酯3或5直接经历，即未经纯化，随后的脲或氨基甲酸酯反应，
如上所述。
典型地，使由此得到的异氰酸酯3或5直接经历，即未经纯化，随后的脲或氨基甲酸酯反应，
如上所述。
[0558] 同样，可以由相应的其中R6b不为氢的胺化合物6在步骤g)的反应条件下制备其中LG表示氯的氨基甲酰基化合物4，如方案10中所示。
[0559] 方案10:
[0560]
[0561] 携带不为氢的基团R6a和R6b的式2和6的胺可以分别通过使式11和12的胺烷基化而制备，如方案11中所示。
[0562] 方案11:
[0563]
[0564] 在方案11的步骤h)中，使化合物11或12的胺基与烷基化试剂R6b-X或R6a-X反应，其6b 6a
中R 和R 不为氢且X表示离去基，其选自卤素如Cl、Br、I和磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸
酯、三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸酯(nonaflate)，该反应典型地在如上述所定义的有机碱
存在下。方案11的步骤h)在本领域技术人员众所周知的常规烷基化反应条件下进行。
中R 和R 不为氢且X表示离去基，其选自卤素如Cl、Br、I和磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸
酯、三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸酯(nonaflate)，该反应典型地在如上述所定义的有机碱
存在下。方案11的步骤h)在本领域技术人员众所周知的常规烷基化反应条件下进行。
[0565] 或者，可以通过还原氨基化引入取代基R6a和R6b，使11和12的氨基官能团分别与相应的R6a和R6b的醛或酮衍生物反应、随后还原，得到化合物6和2，其中取代基R6a和R6b选自可
以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、
C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中两个最后举出
的基团上的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；(任选取代的)芳基-C1-C3-烷基和(任选
取代的)杂环基-C1-C3-烷基。适合的醛的实例为HC(O)-R6a1和HC(O)-R6b1，其中R6a1和R6b1为可
11
以携带一个或多个取代基R 的C1-C5-烷基、C1-C5-卤代烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-卤代烯基、
C2-C5-炔基、C2-C5-卤代炔基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基(通过烷基结合至HC(O)-)，其中两个
最后举出的基团上的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；(任选取代的)芳基-C1-C2-烷
基(通过烷基结合至HC(O)-)和(任选取代的)杂环基-C1-C2-烷基(通过烷基结合至HC(O)-)。
6a 6b
环烷基和卤代环烷基R 和R 可以通过相应的(任选取代的)环烷酮引入，例如环丙酮、环丁
酮、环己酮等。11或12与R6a和R6b的醛或酮衍生物的反应得到相应的亚胺，然后使其还原成6
或2。典型的还原剂为例如硼氢化物试剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化
钠。
以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、
C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中两个最后举出
的基团上的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；(任选取代的)芳基-C1-C3-烷基和(任选
取代的)杂环基-C1-C3-烷基。适合的醛的实例为HC(O)-R6a1和HC(O)-R6b1，其中R6a1和R6b1为可
11
以携带一个或多个取代基R 的C1-C5-烷基、C1-C5-卤代烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-卤代烯基、
C2-C5-炔基、C2-C5-卤代炔基、C3-C8-环烷基-C1-C3-烷基(通过烷基结合至HC(O)-)，其中两个
最后举出的基团上的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；(任选取代的)芳基-C1-C2-烷
基(通过烷基结合至HC(O)-)和(任选取代的)杂环基-C1-C2-烷基(通过烷基结合至HC(O)-)。
6a 6b
环烷基和卤代环烷基R 和R 可以通过相应的(任选取代的)环烷酮引入，例如环丙酮、环丁
酮、环己酮等。11或12与R6a和R6b的醛或酮衍生物的反应得到相应的亚胺，然后使其还原成6
或2。典型的还原剂为例如硼氢化物试剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化
钠。
[0567] 例如，可以通过在3-位上卤化、例如溴化前体13来制备其中L1为CH2基团的胺化合物12(下文称作化合物12a)，得到卤化化合物14，可以将其转化成腈化合物15。随后可以将
腈化合物15还原成胺化合物12a。该合成示例在方案12中。X为卤原子如Cl、Br或I。
腈化合物15还原成胺化合物12a。该合成示例在方案12中。X为卤原子如Cl、Br或I。
[0568] 方案12:
[0569]
[0570] 方案12的步骤i)即卤化、例如溴化前体13得到卤化化合物14，为文献中充分描述的，例如Shiotani,S.等人,Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)129-139。
方案12的步骤k)通常在氰化物盐存在下、在亲核取代反应条件下进行。适合的氰化物盐为
例如金属氰化物，特别地为碱金属氰化物和四烷基铵氰化物。实例包括氰化钠、氰化钾、氰
化锂、氰化铷、四乙基铵氰化物和四丁基铵氰化物。方案12的步骤l)在适合于将腈基还原成
胺的反应条件下进行，例如通过采用适合的还原剂如LiAlH4，如例如Shiotani S.等人,
Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)129-139所述；或通过采用催化氢化进
行。用于将腈还原成胺的适合的反应条件为本领域技术人员众所周知。
方案12的步骤k)通常在氰化物盐存在下、在亲核取代反应条件下进行。适合的氰化物盐为
例如金属氰化物，特别地为碱金属氰化物和四烷基铵氰化物。实例包括氰化钠、氰化钾、氰
化锂、氰化铷、四乙基铵氰化物和四丁基铵氰化物。方案12的步骤l)在适合于将腈基还原成
胺的反应条件下进行，例如通过采用适合的还原剂如LiAlH4，如例如Shiotani S.等人,
Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)129-139所述；或通过采用催化氢化进
行。用于将腈还原成胺的适合的反应条件为本领域技术人员众所周知。
[0571] 其中L1为可以携带特定取代基R7的CH2的化合物2(下文称作化合物2a)由醛或酮34在还原氨基化反应中、采用NH2R6a制备，按照类似于以下的方法：Shafiee,A.等人,Journal
of Heterocyclic Chemistry,15(3),481-3；1978；Soledade C.等人Bioorganic&
Medicinal Chemistry,15(17),5981-5996；2007；Shibuta,Takuro等人Heterocycles,89
(3),631-639；2014；和Gong,W.等人Chemistry-An Asian Journal,8(3),546-551；2013，如
方案13中所示。
of Heterocyclic Chemistry,15(3),481-3；1978；Soledade C.等人Bioorganic&
Medicinal Chemistry,15(17),5981-5996；2007；Shibuta,Takuro等人Heterocycles,89
(3),631-639；2014；和Gong,W.等人Chemistry-An Asian Journal,8(3),546-551；2013，如
方案13中所示。
[0572] 方案13:
[0573]
[0574] R7a为氢、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
18
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R 。
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
18
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R 。
[0575] 此外，可以由前体16制备其中L1为CH2CH2基团的胺化合物12(下文称作化合物12b)，首先将前体16卤化成卤代化合物17，然后与氰化物反应，得到腈化合物18，随后还原
成式12b的化合物，如方案14中所示。
成式12b的化合物，如方案14中所示。
[0576] 方案14:
[0577]
[0578] 在方案14中，X选自卤素如氯、溴或碘。
[0579] 方案14的步骤n)通常在卤化试剂存在下进行。适合的卤化试剂为例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-氯邻苯二甲酰亚胺、三氯异氰尿酸、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-溴邻苯二甲酰
亚胺、二溴异氰尿酸、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)或1,3-二碘-5,5'-二甲基乙内酰脲(DIH)。方案
14中的步骤o)通常在氰化物盐存在下、在如上述对步骤k)所述的亲核取代反应条件下进
行。方案14中的步骤p)中对步骤l)所述的反应条件下进行。
亚胺、二溴异氰尿酸、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)或1,3-二碘-5,5'-二甲基乙内酰脲(DIH)。方案
14中的步骤o)通常在氰化物盐存在下、在如上述对步骤k)所述的亲核取代反应条件下进
行。方案14中的步骤p)中对步骤l)所述的反应条件下进行。
[0580] 式12b的特定胺的另一种合成路线可以在Shiotani,S.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)129-139中找到。使用Horner-Wadsworth-Emmons反
应的变化形式的合成示例在方案15中。RXa为C1-C4-烷基或C1-C3-卤代烷基。
应的变化形式的合成示例在方案15中。RXa为C1-C4-烷基或C1-C3-卤代烷基。
[0581] 方案15:
[0582]
[0583] 使呋喃酮19与氰基甲基膦酸二乙酯20反应，得到式18的腈化合物，将其还原成化合物12b，如上所述。
[0584] 可以用作制备化合物12的结构单元的特定化合物16(其中残基X1、X2或X3之一为氮原子且X4为CR4)(下文称作化合物16a)的合成可以在Cho,S.Y等人,Heterocycles(1996),43
(8),1641-1652中找到。Cho,S.Y.等人描述了碘代吡啶基烯丙基醚23的钯催化的环化，生成
3-烷基呋喃并吡啶16a。按照Cho,S.Y.等人所述方法合成特定化合物16a示例在方案16中。
(8),1641-1652中找到。Cho,S.Y.等人描述了碘代吡啶基烯丙基醚23的钯催化的环化，生成
3-烷基呋喃并吡啶16a。按照Cho,S.Y.等人所述方法合成特定化合物16a示例在方案16中。
[0585] 方案16:
[0586]
[0587] 使易于得到的氯吡啶21邻位碘化，得到化合物22。用不同取代的烯丙基醇23衍生物取代氯残基得到式24的化合物。最终，钯催化的闭环得到3-烷基呋喃并吡啶16a。采用例
如炔结构单元的、另外的金属催化的获得苯并呋喃和氮杂-苯并呋喃的路线在文献中也是
已知的。
如炔结构单元的、另外的金属催化的获得苯并呋喃和氮杂-苯并呋喃的路线在文献中也是
已知的。
[0588] 可以用作制备化合物12的结构单元的其中X2为N的特定化合物16(下文称作化合物16b)的另一种合成可以在Morita H.等人,Journal of Heterocyclic Chemistry,
(1986),23(2)549-52中找到。该合成示例在方案17中。
(1986),23(2)549-52中找到。该合成示例在方案17中。
[0589] 方案17:
[0590]
[0591] 采用例如2-溴乙酸乙酯26使酮化合物25烷基化，得到相应的化合物27。然后随即使化合物27环化，得到式16b的化合物。
[0592] 其中X2为N的特定呋喃酮化合物19(下文称作化合物19a)的合成可见于Morita H.等人,Journal of Heterocyclic Chemistry,(1986),23(2)549-52中。该合成示例在方案
18中。
18中。
[0593] 方案18:
[0594]
[0596] 可以用作制备化合物12的结构单元的、其中X1为N的特定化合物16和/或19(下文分别称作化合物16c和19b)的另一种合成可以在Morita H.等人,Journal of
Heterocyclic Chemistry,(1986),23(2)1495-9中找到。该合成示例在方案19中。
Heterocyclic Chemistry,(1986),23(2)1495-9中找到。该合成示例在方案19中。
[0597] 方案19:
[0598]
[0599] 使易于得到的原料化合物32与2-乙氧基-2-氧代-乙醇钠反应，得到呋喃酮中间体33，用强碱例如KOH处理，得到化合物19b。如果期望，采用标准反应方法可以将这些化合物
19b进一步转化成化合物16c。
19b进一步转化成化合物16c。
[0600] 此外，可以分别直接由卤代化合物14和17制备特定的异氰酸酯化合物5，其中L1为价键或CH2基团(下文分别称作化合物5a和5b)，如方案20中所示。
[0601] 方案20:
[0602]
[0603] 方案20的步骤1d通常在异氰酸酯盐存在下、在亲核取代反应条件下进行。适合的异氰酸盐为例如碱金属异氰酸盐和异氰酸四烷基铵。实例包括异氰酸钠、异氰酸钾、异氰酸
锂、异氰酸铷、异氰酸四乙基铵和异氰酸四丁基铵。或者，可以采用金属硝基氰胺进行步骤
1d)，例如硝基氰胺银，如Boyer,J.H.等人,Journal of the Chemical Society,Perkin
Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),1988,(8),2137-40
所述。
锂、异氰酸铷、异氰酸四乙基铵和异氰酸四丁基铵。或者，可以采用金属硝基氰胺进行步骤
1d)，例如硝基氰胺银，如Boyer,J.H.等人,Journal of the Chemical Society,Perkin
Transactions 1:Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999),1988,(8),2137-40
所述。
[0604] 此外，可以通过使羧酸化合物8与叠氮化物源例如磷酰基叠氮化物、叠氮酸或叠氮化钠反应制备特定化合物12。首先使化合物8与叠氮化物源反应，得到中间体叠氮化物化合
物，其中羧酸被转化成羰基叠氮化物基团-C(O)-N3(方案21中未显示)，然后进行Curtius或
Schmidt重排，得到胺化合物12。其能够在叔丁醇作为溶剂中进行，导致Boc-保护的胺35的
中间体形成，其在标准的脱保护操作(典型地在酸性条件下)后，得到胺化合物12，如方案21
中所示。
物，其中羧酸被转化成羰基叠氮化物基团-C(O)-N3(方案21中未显示)，然后进行Curtius或
Schmidt重排，得到胺化合物12。其能够在叔丁醇作为溶剂中进行，导致Boc-保护的胺35的
中间体形成，其在标准的脱保护操作(典型地在酸性条件下)后，得到胺化合物12，如方案21
中所示。
[0605] 方案21:
[0606]
[0607] 在类似反应中，可以使化合物8与羟基胺反应，得到8的异羟肟酸，然后使其进行Lossen重排，得到12。
[0608] 还可以通过对8的酰胺进行Hoffmann重排制备化合物12，通过使酰胺与溴在碱如NaOH、KOH等存在下反应。8的酰胺可以通过水解腈18制备。
[0609] 另一种得到其中L1不为价键的化合物12的方法为将8还原成相应的醇，将后者转化成叠氮化物36，例如通过与叠氮化物源反应来进行，例如磷酰基叠氮化物、叠氮酸或叠氮
化钠，或通过Staudinger反应与PPh3或其它磷试剂进行，如Zwierzak,A.在Phosphorus,
Sulfur and Silicon and the Related Elements(1993),75:1-4,51-54中所述，并且将叠
氮化物36还原成胺12，例如通过氢化或与氢化物反应，如方案22中所示。
化钠，或通过Staudinger反应与PPh3或其它磷试剂进行，如Zwierzak,A.在Phosphorus,
Sulfur and Silicon and the Related Elements(1993),75:1-4,51-54中所述，并且将叠
氮化物36还原成胺12，例如通过氢化或与氢化物反应，如方案22中所示。
[0610] 方案22:
[0611]
[0612] 不使用酸8，可以使用其酯例如相应的C1-C4-烷基酯。
[0613] 在用于制备化合物12的另一种可选方法中，可以将8还原成相应的醇。将其转化成适合的离去基如Cl、Br、I或磺酸酯基如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或壬氟丁烷磺
酸酯，得到37，并且与胺源反应，如邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基或叠氮基化合物。使得
到的中间体在标准条件下反应，得到12，如方案23中所示。
酸酯，得到37，并且与胺源反应，如邻苯二甲酰亚氨基、琥珀酰亚氨基或叠氮基化合物。使得
到的中间体在标准条件下反应，得到12，如方案23中所示。
[0614] 方案23:
[0615]
[0616] 可以通过首先将羧酸化合物8a转化成酯化合物38、随后还原成醇化合物9a来制备特定羟基化合物9a，如方案24中所示。
[0617] 方案24:
[0618]
[0619] 羧酸化合物8a表示式7化合物的子集。L1a选自价键和可以携带一个或多个取代基R7的C1-C5-亚烷基，R7如上述所定义，条件是R7不选自和/或不包含可能干扰或破坏步骤b)和
c)中反应的官能团，例如特别是卤素、卤代烷基、羟基、CN、SF5、伯或仲胺、羧酸或羧酸酯。适
合的R7的选择属于本领域技术人员的常规实践范围内。RXb选自C1-C4-烷基和C1-C3-卤代烷
基，优选C1-C4-烷基。在方案24的步骤1h)中，可以应用本领域技术人员众所周知的标准化酯
化方法。方案24步骤1i)的还原典型地在还原剂存在下进行，所述还原剂适合于将羧酸酯还
原成相应的醇，例如LiAlH4。
c)中反应的官能团，例如特别是卤素、卤代烷基、羟基、CN、SF5、伯或仲胺、羧酸或羧酸酯。适
合的R7的选择属于本领域技术人员的常规实践范围内。RXb选自C1-C4-烷基和C1-C3-卤代烷
基，优选C1-C4-烷基。在方案24的步骤1h)中，可以应用本领域技术人员众所周知的标准化酯
化方法。方案24步骤1i)的还原典型地在还原剂存在下进行，所述还原剂适合于将羧酸酯还
原成相应的醇，例如LiAlH4。
[0620] 通式8的羧酸化合物可以为商购的或可以按照现有技术中所述的不同方法合成。适合的合成路线的选择取决于式8的化合物的取代模式并且属于本领域技术人员的常规经
验范围内。
验范围内。
[0621] 例如，式8b的化合物，其表示式8化合物的子集，可以通过使羟基(杂)芳族化合物39与氯乙酰乙酸酯化合物40反应得到中间体氯化物41、随后重排得到化合物8b来制备，如
方案25中所示。
方案25中所示。
[0622] 方案25:
[0623]
[0624] 方案25的步骤1j)典型地在酸存在下进行。适合的酸为例如无机酸如硫酸、盐酸、氢溴酸或硝酸，烷基磺酸如甲磺酸、乙磺酸或樟脑磺酸，卤代烷基磺酸如三氟甲磺酸，芳基
磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，和羧酸如三氯乙酸或三氟乙酸。通常，对添加氯乙酰乙酸酯化
合物40至羟基(杂)芳族化合物39后得到的中间体氯化物41进行后处理和/或纯化操作，然
后进行步骤1k)中的重排反应。方案25中的步骤1k)典型地在碱存在下进行。适合的碱可以
为无机碱或有机碱。适合的无机碱的实例为碱金属碳酸盐，例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3或
Cs2CO3，碱金属氢氧化物，例如LiOH、NaOH或KOH，或磷酸盐，例如Li3PO4、Na3PO4、K3PO4或
Cs3PO4。适合的有机碱的实例为烷氧化物，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、丙醇钠或
丙醇甲、异丙醇钠或异丙醇钾、丁醇钠或丁醇钾，或叔丁醇钠或叔丁醇钾，尤其是空间位阻
烷氧化物，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾。
磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，和羧酸如三氯乙酸或三氟乙酸。通常，对添加氯乙酰乙酸酯化
合物40至羟基(杂)芳族化合物39后得到的中间体氯化物41进行后处理和/或纯化操作，然
后进行步骤1k)中的重排反应。方案25中的步骤1k)典型地在碱存在下进行。适合的碱可以
为无机碱或有机碱。适合的无机碱的实例为碱金属碳酸盐，例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3或
Cs2CO3，碱金属氢氧化物，例如LiOH、NaOH或KOH，或磷酸盐，例如Li3PO4、Na3PO4、K3PO4或
Cs3PO4。适合的有机碱的实例为烷氧化物，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、丙醇钠或
丙醇甲、异丙醇钠或异丙醇钾、丁醇钠或丁醇钾，或叔丁醇钠或叔丁醇钾，尤其是空间位阻
烷氧化物，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾。
[0625] 或者，化合物8b可以由前体16制备，首先采用例如N-溴琥珀酰亚胺将其卤化成卤代化合物17(参见例如Vangveravong,S.等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry,18(14),
5291-5300；2010)，然后与氰化物反应，得到腈化合物18，随后水解，得到式8b的化合物，如
方案26中所示。
5291-5300；2010)，然后与氰化物反应，得到腈化合物18，随后水解，得到式8b的化合物，如
方案26中所示。
[0626] 方案26:
[0627]
[0628] 在方案26中，X选自卤素如氯或溴。方案26中的步骤1l)和1m)如上述对步骤n)和o)所述进行。方案26中的步骤1n)在适合于水解腈基团的条件下进行，即在水存在下、在酸性
或碱性条件下。适合的酸为例如如上所述的无机酸。适合的碱为例如如上所述的无机碱。
或碱性条件下。适合的酸为例如如上所述的无机酸。适合的碱为例如如上所述的无机碱。
[0629] 化合物17还可以采用卤化试剂例如三溴化磷或亚硫酰氯由其中L1为CH2的化合物9制备。参见Shaffie,A.等人J.Heterocyclic Chem.1978,15(3),481-483。
[0630] 此外，还可以通过使化合物19与膦酸酯化合物42反应制备化合物8b，得到呋喃酯化合物43，随后水解，得到通式8b的化合物，如方案27中所示。
[0631] 方案27:
[0632]
[0633] 在方案27中，RXa选自C1-C4-烷基和C1-C3-卤代烷基，特别地为C1-C4-烷基，且RXb选自C1-C4-烷基。方案27步骤1o)中化合物19与膦酸酯42的反应典型地在Horner-Wadsworth-
Emmons反应条件下进行，其牵涉添加碱以使膦酸酯42脱质子化。
Emmons反应条件下进行，其牵涉添加碱以使膦酸酯42脱质子化。
[0634] 然后使步骤1o)中得到的酯化合物43经历酯水解条件，即方案27的步骤1p)。用于酯水解的条件为本领域技术人员众所周知。酯水解典型地在水存在下、在碱性条件下进行。
适合的碱如上述定义。如果RXb为叔丁基，则可以采用标准酸性脱保护条件，例如采用无机酸
如盐酸，或有机酸如三氟乙酸。
适合的碱如上述定义。如果RXb为叔丁基，则可以采用标准酸性脱保护条件，例如采用无机酸
如盐酸，或有机酸如三氟乙酸。
[0635] 用于制备化合物8b的上述方法的变化形式可以用于制备化合物8c，
[0636]
[0637] 其中R7a和R7b彼此独立地选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和芳基，条件是基团R7a7b
或R 的至少一个不为氢。化合物8c表示式8化合物的子集。
或R 的至少一个不为氢。化合物8c表示式8化合物的子集。
[0638] 用于合成其中残基X1、X2、X3、X4的至少一个为氮原子的化合物8b和8c的另外的方法可以在Shiotani,S.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)129-39；
Morita,H.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(5)1465-9；Morita,H等人
Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(2)549-52；Shiotani,S.等人Journal of
Heterocyclic Chemistry(1986),23(3)665-8；和Cho,S.Y.等人,Heterocycles(1996),43
(8),1641-1652中找到。
Morita,H.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(5)1465-9；Morita,H等人
Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(2)549-52；Shiotani,S.等人Journal of
Heterocyclic Chemistry(1986),23(3)665-8；和Cho,S.Y.等人,Heterocycles(1996),43
(8),1641-1652中找到。
[0639] 其中L1长于一个碳原子的式8化合物可以通过使较短的中间体同系化生成。许多同系化方法为本领域技术人员公知。适合的方法例如描述在Li,J.J.(Ed.)Name Reactions
for Homologation,2Part Set.2009,Wiley Weinheim,ISBN:978-0-470-46721-3中。例如，
如可以从方案28可见，可以在标准条件下酯化式8b的化合物，得到酯化合物43，将其还原成
式44的醇。将醇转化成离去基(LG')得到活化的化合物45，可以用氰化物使其烷基化，得到
式46的腈化合物。然后水解，得到式8d的化合物。化合物8d为式8化合物的子集。
for Homologation,2Part Set.2009,Wiley Weinheim,ISBN:978-0-470-46721-3中。例如，
如可以从方案28可见，可以在标准条件下酯化式8b的化合物，得到酯化合物43，将其还原成
式44的醇。将醇转化成离去基(LG')得到活化的化合物45，可以用氰化物使其烷基化，得到
式46的腈化合物。然后水解，得到式8d的化合物。化合物8d为式8化合物的子集。
[0640] 方案28:
[0641]
[0642] 在方案28中，RXb具有上述含义。LG'典型地选自磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸酯。在方案28的步骤1q)中，可以应用本领域技术人员众所周知
的标准酯化方法。方案28步骤1r)中的还原典型地在还原剂存在下进行，所述还原剂适合于
将羧酸还原为相应的醇，例如LiAlH4。在方案28步骤1s)中将醇基转化成离去基(LG')典型
地采用本领域技术人员众所周知的反应方法进行。方案28的步骤1t)和1u)按照如上所述的
标准方法进行。
的标准酯化方法。方案28步骤1r)中的还原典型地在还原剂存在下进行，所述还原剂适合于
将羧酸还原为相应的醇，例如LiAlH4。在方案28步骤1s)中将醇基转化成离去基(LG')典型
地采用本领域技术人员众所周知的反应方法进行。方案28的步骤1t)和1u)按照如上所述的
标准方法进行。
[0643] 可以应用相同的方法，采用化合物8c作为原料，得到化合物8e，如方案29所描述。
[0644] 方案29:
[0645]
[0646] 在方案29中，R7a和R7b具有上述含义。
[0647] 其中残基X1、X2、X3、X4的至少一个为氮原子的化合物8b的另一种合成路线可以在Shiotani,S.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)129-39中找到。该
合成采用Horner-Wadsworth-Emmons反应的变化形式，示例在方案30中。
合成采用Horner-Wadsworth-Emmons反应的变化形式，示例在方案30中。
[0648] 方案30:
[0649]
[0650] 在方案30中，RXa具有上述含义。使呋喃酮19与氰基甲基膦酸二乙酯20反应，得到式18的腈化合物，随后使其水解，得到化合物8b。
[0651] 此外，Shiotani,S.等人描述了其中残基X1、X2、X3、X4的至少一个为氮原子的化合物8b的亚甲基连接基的烷基化，得到式8f的化合物，如方案31中所示。
[0652] 方案31:
[0653]
[0654] 在方案31中，R7a具有上述含义。将化合物8b酯化为化合物47，然后使其烷基化成化合物48，通过采用强碱例如二异丙基氨基锂(LDA)，使亚甲基连接基的氢原子脱质子，随后
添加烷基卤如碘甲烷、环烷基卤或芳基卤。皂化化合物48，得到8f。
添加烷基卤如碘甲烷、环烷基卤或芳基卤。皂化化合物48，得到8f。
[0655] 可以通过水解化合物15的腈基，制备化合物8g即其中L1为价键的化合物8。合成示例在方案32中。
[0656] 方案32:
[0657]
[0658] 式6的化合物可以商购或易于合成，采用杂环化学中的标准方法，例如在Joule,J.A.和Mills,K.Heterocyclic Chemistry,第5版.2010,Wiley,Weinheim.ISBN:978-1-
4051-3300-5中所述，和官能团互变的知识，例如在Larock,R.C.Comprehensive Organic
Transformations,A Guide to Functional Group Preparations.2017,Wiley,
Weinheim.ISBN:978-0-470-92795-3中所述。
4051-3300-5中所述，和官能团互变的知识，例如在Larock,R.C.Comprehensive Organic
Transformations,A Guide to Functional Group Preparations.2017,Wiley,
Weinheim.ISBN:978-0-470-92795-3中所述。
[0659] 式6a的化合物还可以例如按照方案33中所述的方法合成。化合物6a表示化合物6的子集。
[0660] 方案33:
[0661]
[0662] 在方案33中，化合物6a中的L2具有上述含义，但不是指价键。
[0663] L2a选自可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基和可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基。R7和R8如上所定义，条件是R7和R8不选自和/或不包含可能干扰或破
坏步骤b)和c)中反应的官能团，例如特别地为卤素、卤代烷基、羟基、CN、SF5、伯或仲胺、羧
酸或羧酸酯。适合的R7和R8的选择属于本领域技术人员的常规实践范围内。
坏步骤b)和c)中反应的官能团，例如特别地为卤素、卤代烷基、羟基、CN、SF5、伯或仲胺、羧
酸或羧酸酯。适合的R7和R8的选择属于本领域技术人员的常规实践范围内。
[0664] 前体胺49携带适合的官能团(FG)，以允许连接另外的结构单元，特别地允许连接环状部分A。例如，FG选自-OH、-SH和-N(R15)H。R15如上所定义，条件是R15不选自和/或不包含
可能干扰或破坏步骤2d)和/后随后反应、例如步骤c)、d)、g)或h)中反应的任意官能团。如
果化合物49反应中FG选自-OH、-SH和-N(R15)H，则这产生化合物6a，其中L2为C1-C6-亚烷基-
O、C1-C6-亚烷基-S,C1-C6-亚烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带
一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三
个最后举出的基团上的亚环烷基部分可以携带一个或多个取代基R8。
可能干扰或破坏步骤2d)和/后随后反应、例如步骤c)、d)、g)或h)中反应的任意官能团。如
果化合物49反应中FG选自-OH、-SH和-N(R15)H，则这产生化合物6a，其中L2为C1-C6-亚烷基-
O、C1-C6-亚烷基-S,C1-C6-亚烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带
一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三
个最后举出的基团上的亚环烷基部分可以携带一个或多个取代基R8。
[0665] 化合物50包含基团LG，其在FG为-OH、-SH和-N(R15)H时，适合地为离去基，例如上述所定义的那些。
[0666] 如果FG选自-OH、-SH和-N(R15)H，则在步骤2d)中的反应在适合于亲核取代反应的条件下进行。典型地，在碱的存在下进行该反应。本领域技术人员熟悉这种类型的亲核取代
反应所需的反应条件。然而，在A为芳族或杂芳族环的情况下，与A为饱和或部分不饱和的环
的情况相比，亲核试剂进行取代基的交换明显更困难。必需的是，A中的离去基LG形成低能
阴离子或不带电荷的分子，或者可以通过在能量上有利的方法除去。因此，在未活化的(杂)
芳族化合物中，离去基LG主要是卤化物、磺酸基或重氮基。如果芳环被活化，即含有在携带
离去基的碳原子的邻位和/或对位具有-M效应的取代基，则在碳芳族环(苯基、萘基等)上的
亲核性芳族取代是便利的。具有-M效应并且落在本取代基R10范围内的取代基例如为硝基、
氰基、甲酰基或乙酰基。在这种情况下，另外较不利的离去基也可以反应；例如甚至氢原子
可以被替代(即6中的LG在这种情况下甚至可以是H)。贫电子的杂芳族环如6-元杂芳族化合
物(吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪)或喹啉，即使具有较弱的离去基团(如氢原子)，也容易发
生亲核取代。如果化合物49上的基团FG选自OH或-N(R15)H且A为芳族或杂芳族环，则在步骤
2d)中的反应也可以在过渡金属催化的C-O或C-N偶联反应的条件下进行。过渡金属催化的
C-O或C-N偶联反应是技术人员众所周知的。一个重要实例为Buchwald-Hartwig反应。
Buchwald-Hartwig反应是过渡金属催化的、主要是Pd催化的、通常是在存在碱下的、芳基或
杂芳基卤代物或磺酸酯和伯胺或仲胺(用于CN键形成)或醇(用于C-O键形成)之间的C-N或
C-O键形成。本领域技术人员熟悉为Buchwald-Hartwig反应确定适合的反应条件。
反应所需的反应条件。然而，在A为芳族或杂芳族环的情况下，与A为饱和或部分不饱和的环
的情况相比，亲核试剂进行取代基的交换明显更困难。必需的是，A中的离去基LG形成低能
阴离子或不带电荷的分子，或者可以通过在能量上有利的方法除去。因此，在未活化的(杂)
芳族化合物中，离去基LG主要是卤化物、磺酸基或重氮基。如果芳环被活化，即含有在携带
离去基的碳原子的邻位和/或对位具有-M效应的取代基，则在碳芳族环(苯基、萘基等)上的
亲核性芳族取代是便利的。具有-M效应并且落在本取代基R10范围内的取代基例如为硝基、
氰基、甲酰基或乙酰基。在这种情况下，另外较不利的离去基也可以反应；例如甚至氢原子
可以被替代(即6中的LG在这种情况下甚至可以是H)。贫电子的杂芳族环如6-元杂芳族化合
物(吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪)或喹啉，即使具有较弱的离去基团(如氢原子)，也容易发
生亲核取代。如果化合物49上的基团FG选自OH或-N(R15)H且A为芳族或杂芳族环，则在步骤
2d)中的反应也可以在过渡金属催化的C-O或C-N偶联反应的条件下进行。过渡金属催化的
C-O或C-N偶联反应是技术人员众所周知的。一个重要实例为Buchwald-Hartwig反应。
Buchwald-Hartwig反应是过渡金属催化的、主要是Pd催化的、通常是在存在碱下的、芳基或
杂芳基卤代物或磺酸酯和伯胺或仲胺(用于CN键形成)或醇(用于C-O键形成)之间的C-N或
C-O键形成。本领域技术人员熟悉为Buchwald-Hartwig反应确定适合的反应条件。
[0667] 为了制备化合物6a，其中L2为C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-15 7
NR ，其中三个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R ；C3-C8-亚环
烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚环烷基
部分可以携带一个或多个取代基R8，可能替代地使用化合物49，其中FG为离去基如卤原子
(尤其是Cl、Br或I)或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸
酯)，和化合物50，其中LG为基团-OH、-SH或-N(R15)H。该反应在用于亲核取代的典型条件下
进行。
NR ，其中三个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R ；C3-C8-亚环
烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，其中三个最后举出的基团上的亚环烷基
部分可以携带一个或多个取代基R8，可能替代地使用化合物49，其中FG为离去基如卤原子
(尤其是Cl、Br或I)或磺酸酯(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸
酯)，和化合物50，其中LG为基团-OH、-SH或-N(R15)H。该反应在用于亲核取代的典型条件下
进行。
[0668] 为了得到其中L2为价键的化合物6a，可以在方案33中使用化合物N(R6b)H2代替化合物49与50反应。
[0669] 本发明还涉及包含化合物I的药物组合物。本发明的药物组合物可以包含一种或一种以上的式I化合物。此外，它包含至少一种可药用载体和/或辅助物质。
[0670] 用于各种不同形式的药物组合物的适合的载体和辅助物质的例子是众所周知的，并且可以在如下文献中找到：Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,(1994),
AWade和PJ Weller编辑或Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.
(A.R Gennaro编辑1985)。
AWade和PJ Weller编辑或Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.
(A.R Gennaro编辑1985)。
[0671] 为了由化合物I制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一
种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
[0672] 在粉末中，载体是固体细粉，其为与活性成分细粉的混合物。在片剂中，将活性成分与具有必要粘合性质的载体以适当比例混合，并压制成期望的形状和大小。
[0673] 粉末剂和片剂优选包含1％-80％、更优选5％-60％的一种或多种活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维
素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括使用包封材料作为载体的
活性化合物的制剂，得到胶囊，其中活性成分与或不与其他载体被载体包围，因此与其缔
合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合口服的
固体剂型。
素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括使用包封材料作为载体的
活性化合物的制剂，得到胶囊，其中活性成分与或不与其他载体被载体包围，因此与其缔
合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合口服的
固体剂型。
[0675] 液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于眼部的局部应用，液体形式是特别优选的。对于肠胃外注射，液体制剂可以在溶液中配制，例如在
聚乙二醇水溶液中。
聚乙二醇水溶液中。
[0676] 可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服使用的水溶液。适于口服使用的水性混悬剂可以通过将活性成
分细粉与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知
的助悬剂分散在水中来制备。
分细粉与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知
的助悬剂分散在水中来制备。
[0677] 还包括固体剂型，预期在使用前即刻将其转变成用于口服施用的液体剂型。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除活性成分外还可包含着色剂、矫味剂、稳
定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0678] 药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，将制剂再分为包含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊
剂和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以
是适当数量的任意这些包装形式。
剂和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以
是适当数量的任意这些包装形式。
[0679] 因此，载体的实例是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂、水、水/丙二醇溶液或水/聚乙二
醇溶液等。
醇溶液等。
[0680] 用于本发明药物组合物的辅助物质的实例是助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；分散剂，防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气
味掩蔽剂；香料；矫味剂；人造和天然甜味剂、树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；缓冲剂；
扩散促进剂；着色剂；颜料；季铵化合物；再脂化和加脂剂(refatting and overfatting
agent)；软膏、霜剂或油的原料；硅酮衍生物；扩散助剂；稳定剂；杀菌剂；粘合剂；填料；崩解
剂；包衣衣料；推进剂；干燥剂；遮光剂、增稠剂；蜡；增塑剂；液体石蜡等。
味掩蔽剂；香料；矫味剂；人造和天然甜味剂、树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；缓冲剂；
扩散促进剂；着色剂；颜料；季铵化合物；再脂化和加脂剂(refatting and overfatting
agent)；软膏、霜剂或油的原料；硅酮衍生物；扩散助剂；稳定剂；杀菌剂；粘合剂；填料；崩解
剂；包衣衣料；推进剂；干燥剂；遮光剂、增稠剂；蜡；增塑剂；液体石蜡等。
[0681] 本发明进一步涉及如上定义的化合物I、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，用作药剂。
[0682] 此外，本发明涉及如上定义的化合物I、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和
以病理生理学过度血管形成为特征的疾病的病症、障碍或疾病。本发明还涉及化合物I、其
立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自炎性疾病、过度增殖
性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾病的病
症、障碍或疾病的药剂中的用途。本发明还涉及一种用于治疗病症、障碍或疾病的方法，所
述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和以
病理生理性过度血管形成为特征的疾病，该方法包括向有此需要的患者施用至少一种化合
物I、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
以病理生理学过度血管形成为特征的疾病的病症、障碍或疾病。本发明还涉及化合物I、其
立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自炎性疾病、过度增殖
性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾病的病
症、障碍或疾病的药剂中的用途。本发明还涉及一种用于治疗病症、障碍或疾病的方法，所
述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和以
病理生理性过度血管形成为特征的疾病，该方法包括向有此需要的患者施用至少一种化合
物I、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0683] 在优选的实施方案中，所述炎性疾病选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠病、银屑病、特别是寻常型银屑病、头部银屑病(psoriasis capitis)、滴状银屑病
(psoriasis guttata)、皮褶性银屑病(psoriasis inversa)；神经性皮炎
(neurodermatitis)；鱼鳞病(ichtyosis)；斑秃(alopecia areata)；全秃(alopecia
totalis)；不完全脱发(alopecia subtotalis)；普秃(alopecia universalis)；扩散性脱
发(alopecia diffusa)；特应性皮炎；皮肤红斑狼疮(lupus erythematodes of the
skin)；皮肌炎(dermatomyositis of the skin)；特应性湿疹；硬斑病(morphea)；硬皮病；
匐行型斑秃(alopecia areata Ophiasis type)；雄激素性脱发；过敏性皮炎；刺激性接触
性皮炎；接触性皮炎；寻常天疱疮(pemphigus vulgaris)；落叶型天疱疮(pemphigus
foliaceus)；增殖型天疱疮(pemphigus vegetans)；瘢痕性粘膜类天疱疮(scarring
mucous membrane pemphigoid)；大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)；粘膜类天疱疮
(mucous membrane pemphigoid)；皮炎；杜林疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis
Duhring)；荨麻疹(urticaria)；脂性渐进性坏死(necrobiosis lipoidica)；结节性红斑
(erythema nodosum)；单纯痒疹(prurigo simplex)；结节性痒疹(prurigo nodularis)；尖
锐湿疹(prurigo acuta)；线性IgG皮肤病；多形性光照皮肤病(polymorphic light
dermatosis)；日光性红斑(erythema solaris)；皮疹(exanthema of the skin)；药疹
(drug exanthema)；慢性进行性紫癜(purpura chronica progressiva)；出汗不良性湿疹
(dihydrotic eczema)；湿疹；固定性药疹(fixed drug exanthema)；光变应性皮肤反应；和
口周皮炎(perioral dermatitis)。
(psoriasis guttata)、皮褶性银屑病(psoriasis inversa)；神经性皮炎
(neurodermatitis)；鱼鳞病(ichtyosis)；斑秃(alopecia areata)；全秃(alopecia
totalis)；不完全脱发(alopecia subtotalis)；普秃(alopecia universalis)；扩散性脱
发(alopecia diffusa)；特应性皮炎；皮肤红斑狼疮(lupus erythematodes of the
skin)；皮肌炎(dermatomyositis of the skin)；特应性湿疹；硬斑病(morphea)；硬皮病；
匐行型斑秃(alopecia areata Ophiasis type)；雄激素性脱发；过敏性皮炎；刺激性接触
性皮炎；接触性皮炎；寻常天疱疮(pemphigus vulgaris)；落叶型天疱疮(pemphigus
foliaceus)；增殖型天疱疮(pemphigus vegetans)；瘢痕性粘膜类天疱疮(scarring
mucous membrane pemphigoid)；大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)；粘膜类天疱疮
(mucous membrane pemphigoid)；皮炎；杜林疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis
Duhring)；荨麻疹(urticaria)；脂性渐进性坏死(necrobiosis lipoidica)；结节性红斑
(erythema nodosum)；单纯痒疹(prurigo simplex)；结节性痒疹(prurigo nodularis)；尖
锐湿疹(prurigo acuta)；线性IgG皮肤病；多形性光照皮肤病(polymorphic light
dermatosis)；日光性红斑(erythema solaris)；皮疹(exanthema of the skin)；药疹
(drug exanthema)；慢性进行性紫癜(purpura chronica progressiva)；出汗不良性湿疹
(dihydrotic eczema)；湿疹；固定性药疹(fixed drug exanthema)；光变应性皮肤反应；和
口周皮炎(perioral dermatitis)。
[0684] 在优选的实施方案中，过度增殖性疾病选自肿瘤或癌症疾病、初癌状态、发育不良、组织细胞增多症、血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病。特别地，过度增殖性疾病
为肿瘤或癌症疾病，其选自弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、T-细胞淋巴瘤或白血病，例如
皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相
关的淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞
白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴
瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤(mesothelioma)、儿童期实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软
组织肉瘤、成年人普通实体瘤如头颈癌(例如口腔、喉和食道)、泌尿生殖系统肿瘤(例如前
列腺、膀胱、肾(特别是恶性肾细胞癌(RCC))、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小
细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、
基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾
癌、甲状腺癌、髓样癌(medullary carcinoma)、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉
瘤(veticulum cell sarcoma)和卡波西肉瘤、纤维肉瘤(fibrosarcoma)、粘液肉瘤
(myxosarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨原性肉瘤
(osteogenic sarcoma)、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、内皮肉瘤
(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管内皮肉瘤
(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤(synovioma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横
纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌(sebaceous gland
carcinoma)、乳头状癌(papillary carcinoma)、胶质母细胞瘤、乳头状腺癌(papillary
adenocarcinomas)、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、支气管癌(bronchogenic carcinoma)、
精原细胞瘤(seminoma)、胚胎性癌(embryonal carcinoma)、肾胚胎瘤(Wilms'tumor)、小细
胞肺癌、上皮癌、星形细胞瘤(astrocytoma)、成神经管细胞瘤(medulloblastoma)、颅咽管
瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)、松果体瘤(pinealoma)、成血管细胞瘤
(hemangioblastoma)、听神经瘤(acoustic neuroma)、少突神经胶质细胞瘤
(oligodendroglioma)、脑膜瘤(meningioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、视网膜母细
胞瘤(retinoblastoma)、青光眼、血管瘤、重链病(heavy chain disease)和转移。
为肿瘤或癌症疾病，其选自弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、T-细胞淋巴瘤或白血病，例如
皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相
关的淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞
白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴
瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤(mesothelioma)、儿童期实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软
组织肉瘤、成年人普通实体瘤如头颈癌(例如口腔、喉和食道)、泌尿生殖系统肿瘤(例如前
列腺、膀胱、肾(特别是恶性肾细胞癌(RCC))、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小
细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、
基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾
癌、甲状腺癌、髓样癌(medullary carcinoma)、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉
瘤(veticulum cell sarcoma)和卡波西肉瘤、纤维肉瘤(fibrosarcoma)、粘液肉瘤
(myxosarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨原性肉瘤
(osteogenic sarcoma)、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、内皮肉瘤
(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管内皮肉瘤
(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤(synovioma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横
纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌(sebaceous gland
carcinoma)、乳头状癌(papillary carcinoma)、胶质母细胞瘤、乳头状腺癌(papillary
adenocarcinomas)、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、支气管癌(bronchogenic carcinoma)、
精原细胞瘤(seminoma)、胚胎性癌(embryonal carcinoma)、肾胚胎瘤(Wilms'tumor)、小细
胞肺癌、上皮癌、星形细胞瘤(astrocytoma)、成神经管细胞瘤(medulloblastoma)、颅咽管
瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)、松果体瘤(pinealoma)、成血管细胞瘤
(hemangioblastoma)、听神经瘤(acoustic neuroma)、少突神经胶质细胞瘤
(oligodendroglioma)、脑膜瘤(meningioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、视网膜母细
胞瘤(retinoblastoma)、青光眼、血管瘤、重链病(heavy chain disease)和转移。
[0685] 所述初癌状态例如选自光化性角化病(actinic keratosis)、皮角(cutaneaous horn)、光化性唇炎(actinic cheilitis)、焦油角化病(tar keratosis)、砷性角化病
(arsenic keratosis)、X射线角化病(x-ray keratosis)、博文病(Bowen's disease)、类鲍
温丘疹病(bowenoid papulosis)、恶性小扁豆(lentigo maligna)、硬化性苔癣(lichen
sclerosus)和橡胶粘膜苔癣(lichen rubber mucosae)；消化道的初癌状态，特别是粘膜红
斑(erythroplakia)、粘膜白斑病(leukoplakia)、巴雷特食管(Barrett's esophagus)、
Plummer-Vinson综合征、脚溃疡(crural ulcer)、胃肥大(gastropathia hypertrophica
gigantea)、边缘性癌(borderline carcinoma)、肿瘤性肠息肉(neoplastic intestinal
polyp)、直肠息肉(rectal polyp)、瓷样胆囊(porcelain gallbladder)；妇科初癌状态
(gynaecological precancerosis)，特别是原位导管癌(CDIS)(carcinoma ductale in
situ)、宫颈上皮内瘤变(CIN)、子宫内膜增生(III级)、外阴营养不良(vulvar dystrophy)、
外阴上皮内瘤变(VIN)(vulvar intraepithelial neoplasia)、葡萄胎(hydatidiform
mole)；泌尿道初癌状态，特别是膀胱乳头状瘤病(bladder papillomatosis)、凯拉特增殖
性红斑(Queyrat's erythroplasia)、睾丸上皮内瘤形成(TIN)(testicular
intraepithelial neoplasia)、原位癌(CIS)(carcinoma in situ)；由慢性炎症引起的初
癌状态，特别是脓皮病(pyoderma)、骨髓炎(osteomyelitis)、聚合性痤疮(acne
conglobata)、寻常狼疮(lupus vulgaris)和瘘(fistula)。
(arsenic keratosis)、X射线角化病(x-ray keratosis)、博文病(Bowen's disease)、类鲍
温丘疹病(bowenoid papulosis)、恶性小扁豆(lentigo maligna)、硬化性苔癣(lichen
sclerosus)和橡胶粘膜苔癣(lichen rubber mucosae)；消化道的初癌状态，特别是粘膜红
斑(erythroplakia)、粘膜白斑病(leukoplakia)、巴雷特食管(Barrett's esophagus)、
Plummer-Vinson综合征、脚溃疡(crural ulcer)、胃肥大(gastropathia hypertrophica
gigantea)、边缘性癌(borderline carcinoma)、肿瘤性肠息肉(neoplastic intestinal
polyp)、直肠息肉(rectal polyp)、瓷样胆囊(porcelain gallbladder)；妇科初癌状态
(gynaecological precancerosis)，特别是原位导管癌(CDIS)(carcinoma ductale in
situ)、宫颈上皮内瘤变(CIN)、子宫内膜增生(III级)、外阴营养不良(vulvar dystrophy)、
外阴上皮内瘤变(VIN)(vulvar intraepithelial neoplasia)、葡萄胎(hydatidiform
mole)；泌尿道初癌状态，特别是膀胱乳头状瘤病(bladder papillomatosis)、凯拉特增殖
性红斑(Queyrat's erythroplasia)、睾丸上皮内瘤形成(TIN)(testicular
intraepithelial neoplasia)、原位癌(CIS)(carcinoma in situ)；由慢性炎症引起的初
癌状态，特别是脓皮病(pyoderma)、骨髓炎(osteomyelitis)、聚合性痤疮(acne
conglobata)、寻常狼疮(lupus vulgaris)和瘘(fistula)。
[0686] 发育不良通常是癌症的先兆，并且可以在例如上皮细胞中发现；它是非肿瘤性细胞生长的最无序形式，涉及单个细胞均匀性和细胞结构取向的缺失。发育异常的细胞通常
具有异常大的、深染的细胞核，并表现出多态性。发育不良以其中存在慢性刺激或炎症为特
征出现。可以用本发明的化合物治疗的发育不良疾病包括但不限于：外胚层发育不良
(anhidrotic ectodermal dysplasia)、前颜面发育不良(anterofacial dysplasia)、窒息
性胸廓发育不良(asphyxiating thoracic dysplasia)、心房-手指发育不良
(atriodigital dysplasia)、支气管肺发育不良、脑发育不良(cerebral dysplasia)、宫颈
结构不良(cervical dysplasia)、软骨外胚层发育不良(chondroectodermal dysplasia)、
锁骨颅骨发育不良(cleidocranial dysplasia)、先天性外胚叶发育不良(congenital
ectodermal dysplasia)、颅面骨干发育不良(craniodiaphysial dysplasia)、颅腕跖骨发
育不良(craniocarpotarsal dysplasia)、颅干骺发育不良(craniometaphysial
dysplasia)、牙本质发育异常(dentin dysplasia)、骨干发育不良(diaphysial
dysplasia)、外胚层发育不良(ectodermal dysplasia)、釉质发育不良(enamel
dysplasia)、脑眼球发育不良(encephalo-ophthalmic dysplasia)、骺发育不全半肢畸形
(dysplasia epiphysialis heminelia)、多发性骨骺发育不良(dysplasia epiphysialis
multiplex)、点状骨骺发育不良(dysplasia epiphysalis punctata)、上皮发育不良
(epithelial dysplasia)、面源性发育不良(faciodigitogenital dysplasia)、家族性颌
骨纤维异常增殖症(familial fibrous dysplasia of jaws)、家族性白色皱褶性粘膜发育
不良(familial white folded dysplasia)、纤维肌性结构不良(fibromuscular
dysplasia)、骨纤维发育不良(fibrous dysplasia of bone)、红润色骨发育不良(florid
osseous dysplasia)、遗传性肾-视网膜发育不良(hereditary renal-retinal
dysplasia)、有汗性外胚层发育不良(hidrotic ectodermal dysplasia)、少汗性外胚层发
育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia)、淋巴细胞性胸腺发育不全(lymphopenic
thymic dysplasia)、乳房发育不良(mammary dysplasia)、下颌面发育不良
(mandibulofacial dysplasia)、骨骺端发育不良(metaphysical dysplasia)、Mondini发
育不良(Mondini dysplasia)、单骨纤维发育不良(monostotic fibrous dysplasia)、粘膜
上皮发育不良(mucoepithelial dysplasia)、多发性骺发育不良(multiple epiphysial
dysplasia)、眼耳脊椎发育不良(oculoauriculovertebral dysplasia)、眼-牙-指发育不
良(oculodentodigital dysplasia)、眼椎骨发育不全(oculovertebral dysplasia)、牙源
性发育不良(odontogenic dysplasia)、眼下颌骨发育不良(ophthalmomandibulomelic
dysplasia)、根尖周牙骨质发育不良(periapical cemental dysplasia)、多骨纤维结构不
良(polyostotic fibrous dysplasia)、假性软骨发育不全性脊椎骺发育不良
(pseudoachondroplastic spondyloepiphysial dysplasia)、视网膜发育不良(retinal
dysplasia)、眼及透明隔发育不良(septo-optic dysplasia)、脊椎骺发育不良
(spondyloepiphysial dysplasia)和室径向发育不良(ventriculoradial dysplasia)。
具有异常大的、深染的细胞核，并表现出多态性。发育不良以其中存在慢性刺激或炎症为特
征出现。可以用本发明的化合物治疗的发育不良疾病包括但不限于：外胚层发育不良
(anhidrotic ectodermal dysplasia)、前颜面发育不良(anterofacial dysplasia)、窒息
性胸廓发育不良(asphyxiating thoracic dysplasia)、心房-手指发育不良
(atriodigital dysplasia)、支气管肺发育不良、脑发育不良(cerebral dysplasia)、宫颈
结构不良(cervical dysplasia)、软骨外胚层发育不良(chondroectodermal dysplasia)、
锁骨颅骨发育不良(cleidocranial dysplasia)、先天性外胚叶发育不良(congenital
ectodermal dysplasia)、颅面骨干发育不良(craniodiaphysial dysplasia)、颅腕跖骨发
育不良(craniocarpotarsal dysplasia)、颅干骺发育不良(craniometaphysial
dysplasia)、牙本质发育异常(dentin dysplasia)、骨干发育不良(diaphysial
dysplasia)、外胚层发育不良(ectodermal dysplasia)、釉质发育不良(enamel
dysplasia)、脑眼球发育不良(encephalo-ophthalmic dysplasia)、骺发育不全半肢畸形
(dysplasia epiphysialis heminelia)、多发性骨骺发育不良(dysplasia epiphysialis
multiplex)、点状骨骺发育不良(dysplasia epiphysalis punctata)、上皮发育不良
(epithelial dysplasia)、面源性发育不良(faciodigitogenital dysplasia)、家族性颌
骨纤维异常增殖症(familial fibrous dysplasia of jaws)、家族性白色皱褶性粘膜发育
不良(familial white folded dysplasia)、纤维肌性结构不良(fibromuscular
dysplasia)、骨纤维发育不良(fibrous dysplasia of bone)、红润色骨发育不良(florid
osseous dysplasia)、遗传性肾-视网膜发育不良(hereditary renal-retinal
dysplasia)、有汗性外胚层发育不良(hidrotic ectodermal dysplasia)、少汗性外胚层发
育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia)、淋巴细胞性胸腺发育不全(lymphopenic
thymic dysplasia)、乳房发育不良(mammary dysplasia)、下颌面发育不良
(mandibulofacial dysplasia)、骨骺端发育不良(metaphysical dysplasia)、Mondini发
育不良(Mondini dysplasia)、单骨纤维发育不良(monostotic fibrous dysplasia)、粘膜
上皮发育不良(mucoepithelial dysplasia)、多发性骺发育不良(multiple epiphysial
dysplasia)、眼耳脊椎发育不良(oculoauriculovertebral dysplasia)、眼-牙-指发育不
良(oculodentodigital dysplasia)、眼椎骨发育不全(oculovertebral dysplasia)、牙源
性发育不良(odontogenic dysplasia)、眼下颌骨发育不良(ophthalmomandibulomelic
dysplasia)、根尖周牙骨质发育不良(periapical cemental dysplasia)、多骨纤维结构不
良(polyostotic fibrous dysplasia)、假性软骨发育不全性脊椎骺发育不良
(pseudoachondroplastic spondyloepiphysial dysplasia)、视网膜发育不良(retinal
dysplasia)、眼及透明隔发育不良(septo-optic dysplasia)、脊椎骺发育不良
(spondyloepiphysial dysplasia)和室径向发育不良(ventriculoradial dysplasia)。
[0687] 与缺氧有关的病理学情况例如为糖尿病性视网膜病、缺血性再灌注损伤、缺血性心肌和肢体疾病、缺血性中风、脓毒症和脓毒性休克(参见例如Liu FQ,等人,Exp Cell
Res.2008Apr 1；314(6):1327-36)。
Res.2008Apr 1；314(6):1327-36)。
[0688] 以病理生理性血管过度形成为特征的疾病为例如骨肉瘤中的血管发生(参见例如:Yang,Qing-cheng等人,Dier Junyi Daxue Xuebao(2008),29(5),504-508)、黄斑变性、
特别地为年龄相关黄斑变性和血管增殖性视网膜病变(参见例如Kim JH,等人,J Cell Mol
Med.2008年1月19日)。
特别地为年龄相关黄斑变性和血管增殖性视网膜病变(参见例如Kim JH,等人,J Cell Mol
Med.2008年1月19日)。
[0689] 以下实施例用于解释本发明而不限制其范围。实施例
[0690] 在如下实施例中，给出了所合成目标化合物的名称及其结构。名称与结构之间出现任何偏差并非有意，在这种情况下，结构为决定性的。
[0691] A.合成实施例
[0692] 缩写：
[0693] Boc为叔丁氧羰基；DCM二氯甲烷；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；DMSO为二甲亚砜；DPPA为二苯基磷酰基叠氮化物；eq为当量；Et为乙基；MeOH为甲醇；MTBE为甲基叔丁基醚；Ms
为2,4,6-三甲苯基；r.t.为室温；t-BuOH为叔丁醇；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱法。
为2,4,6-三甲苯基；r.t.为室温；t-BuOH为叔丁醇；THF为四氢呋喃；TLC为薄层色谱法。
[0694] 可以用例如熔点、1H-NMR、LC-MS和保留时间表征化合物。1H-NMR：信号的特征在于相对于四甲基硅烷的化学位移(ppm，δ[δ])、其多重性及其积分(给定的氢原子的相对数
目)。以下缩写用于表征信号的多样性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双峰，s＝单
峰。
目)。以下缩写用于表征信号的多样性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双峰，s＝单
峰。
[0695] HPLC-MS仪器规格：
[0696] Agilent 1100系列LC/MSD系统，配备DAD\ELSD和Agilent LC\MSD VL(G1956A)、SL(G1956B)质谱仪，或Agilent 1200系列LC/MSD系统，配备DAD\ELSD和Agilent LC\MSD SL
(G6130A)、SL(G6140A)质谱仪。采用正/负模式切换得到全部LC/MS数据。
(G6130A)、SL(G6140A)质谱仪。采用正/负模式切换得到全部LC/MS数据。
[0697] 获取参数：
[0698] 柱:Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6x15mm快速解析柱(PN 821975-932)；流动相:А–乙腈,0.1％甲酸；В–水(0.1％甲酸)；流速:3mL/min；梯度:0min–100％B；0.01min–100％B；
1.5min-0％B；1.8min-0％B；1.81min-100％B；注射体积:1μl；电离模式:大气压化学电离
(APCI)；扫描范围:m/z 80-1000。
1.5min-0％B；1.8min-0％B；1.81min-100％B；注射体积:1μl；电离模式:大气压化学电离
(APCI)；扫描范围:m/z 80-1000。
[0699] UPLC-MS规格
[0700] Agilent Infinity 1290UPLC-MS系统；质谱仪:单一四极电喷雾电离；流速:1mL/min；注射体积3μl；运行时间3min；柱:Acquity UPLC BEH C18；1.7μm；2.1x50mm；T＝40℃；
洗脱:A:水+0.1％三氟乙酸；B:CH3CN+0.1％三氟乙酸；3分钟梯度:0min-5％B；2.3min-
100％B；2.5min-100％B；2.6min-5％B；3min 5％B。
洗脱:A:水+0.1％三氟乙酸；B:CH3CN+0.1％三氟乙酸；3分钟梯度:0min-5％B；2.3min-
100％B；2.5min-100％B；2.6min-5％B；3min 5％B。
[0701] HPLC纯化：
[0702] 使用HPLC(H2O–MeOH,H2O–CH3CN；配备DAD和质量检测器的Agilent1260Infinity系统进行纯化。Waters Sunfire C18 OBD制备柱， 5μm,19mm X 100mm，配有SunFire
C18 Prep保护柱， 10μm,19mm X 10mm)。将材料溶解在0.7mL DMSO中。流速：30mL/
min。通过分析型LCMS检查所得级分的纯度。其于色谱分离后以溶液形式直接获得，记录每
个级分的光谱。在80℃、在N2流中蒸发溶剂。基于色谱后LCMS分析，合并级分。将固体部分溶
于0.5mL MeOH/CH3CN，并转移到预先称重的带标记的小瓶中。再将获得的溶液在80℃的N2流
中蒸发。干燥后，最终通过LC-MS和1H NMR对产物进行表征。
C18 Prep保护柱， 10μm,19mm X 10mm)。将材料溶解在0.7mL DMSO中。流速：30mL/
min。通过分析型LCMS检查所得级分的纯度。其于色谱分离后以溶液形式直接获得，记录每
个级分的光谱。在80℃、在N2流中蒸发溶剂。基于色谱后LCMS分析，合并级分。将固体部分溶
于0.5mL MeOH/CH3CN，并转移到预先称重的带标记的小瓶中。再将获得的溶液在80℃的N2流
中蒸发。干燥后，最终通过LC-MS和1H NMR对产物进行表征。
[0704] I.原料的制备
[0705] I.1苯并呋喃-3-乙酸化合物的制备
[0706] 通用方法I
[0707]
[0708] 步骤A
[0709] 在冰冷却和搅拌下，将化合物(1)(0.01mol)和化合物(2)(0.02mol)在20mL THF中的溶液滴加入NaH(0.02mol)在THF(50mL)中的溶液中。将该混合物冷却搅拌6-8小时，然后
倾入冰(50g)和水(50g)的混合物中。用MTBE(3x 75mL)萃取产物；然后将有机层用水(3x
50mL)洗涤，干燥，蒸发。所获得的化合物(3)无需纯化即可用于下一步。收率30-80％。
倾入冰(50g)和水(50g)的混合物中。用MTBE(3x 75mL)萃取产物；然后将有机层用水(3x
50mL)洗涤，干燥，蒸发。所获得的化合物(3)无需纯化即可用于下一步。收率30-80％。
[0710] 步骤B
[0711] 向KOH(2eq)在50％甲醇(50mL)水溶液中的溶液中添加化合物(3)。将该混合物回流1-2小时，冷却，蒸发至干。将得到的盐溶解在水(30mL)中，用MTBE(3×30mL)萃取杂质。用
盐酸中和水层。过滤出标题产物(4)，用水(3×30mL)洗涤，干燥。收率80-90％。
盐酸中和水层。过滤出标题产物(4)，用水(3×30mL)洗涤，干燥。收率80-90％。
[0712] 通用方法II
[0713]
[0714] 步骤A
[0715] 将苯酚化合物(1)(100mmmol)溶于氯乙酰乙酸乙酯化合物(2)(101mmol)，在搅拌和冰冷却下将得到的溶液滴加到50mL的硫酸(H2SO4)中。温度控制在0-10℃。将该混合物在
室温搅拌8小时，然后倾入冰(200g)中。将形成的沉淀物过滤，用水(5×100mL)洗涤。粗产物
(3)通过结晶纯化。收率:10–60％。
室温搅拌8小时，然后倾入冰(200g)中。将形成的沉淀物过滤，用水(5×100mL)洗涤。粗产物
(3)通过结晶纯化。收率:10–60％。
[0716] 步骤B
[0717] 向KOH的水溶液(3eq，100mL)中加入化合物(3)(0.1mol)。将该混合物回流8-12小时，然后用盐酸中和。将沉淀物过滤，用水(3×100mL)洗涤3次，随后用乙醚洗涤。将残余物
重结晶，干燥，得到产物(4)，收率为60-90％。
重结晶，干燥，得到产物(4)，收率为60-90％。
[0718] 通用方法III
[0719]
[0720] 步骤A
[0721] 将5g酸(1)溶于40mL MeOH，冷却至-10℃。然后滴加3eq SOCl2。将得到的反应混合物温热至r.t.，再搅拌30min。减压除去挥发性物质，使残余物分配在50mL乙酸乙酯与50mL
饱和NaHCO3溶液之间。再用30mL乙酸乙酯萃取水相。用40mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机
级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(2)，为黄色油状物。收率：100％。
饱和NaHCO3溶液之间。再用30mL乙酸乙酯萃取水相。用40mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机
级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(2)，为黄色油状物。收率：100％。
[0722] 步骤B
[0723] 将二乙胺(1.2eq)和80mL THF置于配备滴液漏斗的250mL圆底3-颈烧瓶中。将该溶液冷却至-50℃，然后滴加BuLi(2.4M的己烷溶液,1.05eq)。将得到的混合物在-50℃搅拌
30min，然后将该溶液再冷却至-70℃，滴加溶于10mL THF的酯(2)(1eq)。将得到的红色溶液
在-70～-60℃搅拌1h，然后滴加碘甲烷(1.2eq)。将该反应体系在环境温度搅拌过夜，然后
用冰浴冷却，通过添加50mL饱和NH4Cl溶液猝灭。分离各层，用80mL乙酸乙酯萃取水相。依次
用50mL 7％NaHSO4溶液、50mL饱和NaHCO3溶液和50mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机级分，用
Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(3)，为淡红色油状物。收率：85-91％。
30min，然后将该溶液再冷却至-70℃，滴加溶于10mL THF的酯(2)(1eq)。将得到的红色溶液
在-70～-60℃搅拌1h，然后滴加碘甲烷(1.2eq)。将该反应体系在环境温度搅拌过夜，然后
用冰浴冷却，通过添加50mL饱和NH4Cl溶液猝灭。分离各层，用80mL乙酸乙酯萃取水相。依次
用50mL 7％NaHSO4溶液、50mL饱和NaHCO3溶液和50mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机级分，用
Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(3)，为淡红色油状物。收率：85-91％。
[0724] 步骤C
[0725] 向搅拌的(3)(1eq)在60mL乙醇中的溶液中加入KOH(1.5eq)在10mL水中的溶液，将得到的溶液回流1h。减压除去挥发性物质，将残余物溶于50mL水。用2部分DCM(30mL×2)萃
取该溶液，然后采用3N HCl水溶液酸化水相，用2部分EtOAc(50mL×2)萃取。用饱和NaCl溶
液(60mL)洗涤合并的EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其从乙腈中重结
晶，得到纯标题化合物(4).收率：72％。
取该溶液，然后采用3N HCl水溶液酸化水相，用2部分EtOAc(50mL×2)萃取。用饱和NaCl溶
液(60mL)洗涤合并的EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其从乙腈中重结
晶，得到纯标题化合物(4).收率：72％。
[0726] I.2 3-(苯并呋喃-3-基)丙酸化合物的制备
[0727] 通用方法IV
[0728]
[0729] 步骤A
[0730] 将5g酸(1)溶于40mL MeOH，冷却至-10℃。然后滴加6mL(3eq)SOCl2。将得到的反应混合物温热至r.t.，再搅拌30min。减压除去挥发性物质，使残余物分配在50mL乙酸乙酯与
50mL饱和NaHCO3溶液之间。再用30mL乙酸乙酯萃取水性级分，用40mL饱和NaCl溶液洗涤合
并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(2)。
50mL饱和NaHCO3溶液之间。再用30mL乙酸乙酯萃取水性级分，用40mL饱和NaCl溶液洗涤合
并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(2)。
[0731] 步骤B
[0733] 步骤C
[0734] 将化合物(3)溶于60mL DCM，加入2.4eq Et3N。将得到的溶液冷却至-40℃，以保持内部温度低于-30℃的速率滴加溶于5mL DCM的1.2eq甲磺酰氯。添加结束时，将该反应混合
物温热至r.t.，然后用DCM稀释，由此用7％NaHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液相
继洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(4)。
物温热至r.t.，然后用DCM稀释，由此用7％NaHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液相
继洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(4)。
[0735] 步骤D
[0736] 将甲磺酸酯化合物(4)溶于70mL DMF，并加入1.5eq氰化钾。将得到的溶液在80℃加热14h，然后冷却至0℃，倾入100mL水。用2部分EtOAc萃取得到的乳液，用水(3x)和饱和
NaCl溶液洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(5)。
NaCl溶液洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(5)。
[0737] 步骤E
[0738] 将起始腈(5)溶于MeOH，加入溶于水的3.0eq氢氧化钠。将得到的溶液回流加热8h，然后冷却至r.t.。减压除去挥发性物质，将残余物溶于水。用2部分MTBE(2x)萃取得到的溶
液，然后采用3N HCl酸化水性级分至pH 1，用2部分EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤合并的
EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(6)。
液，然后采用3N HCl酸化水性级分至pH 1，用2部分EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤合并的
EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(6)。
[0739] I.3苯并呋喃-3-基甲醇化合物的制备
[0740] 通用方法V
[0741]
[0742] 步骤A
[0743] 将苯并呋喃-3-甲酸(1)(0.031mol,1eq)溶解在甲醇(50mL)中。然后在冰浴冷却下，将亚硫酰氯(0.042mol,1.35eq)滴加到搅拌溶液中。将所得混合物在环境温度搅拌24h。
此后，将反应混合物减压浓缩，再溶于乙酸乙脂(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×
100mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到酯(2)(收率90％)。
此后，将反应混合物减压浓缩，再溶于乙酸乙脂(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×
100mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到酯(2)(收率90％)。
[0744] 步骤B
[0745] 在剧烈搅拌下将LiAlH4(0.014mol,1.17eq)分散在THF(100mL)中。然后加入酯化合物(2)(0.012mol,1eq)在THF(50mL)中的溶液。将该反应体系在+50℃加热1h。将该反应混
合物冷却至-5℃，在剧烈搅拌下缓慢滴加1M NaOH溶液(5mL)。将所得混合物在r.t搅拌3h。
过滤混合物，真空浓缩，得到标题醇(3)(收率84％)。
合物冷却至-5℃，在剧烈搅拌下缓慢滴加1M NaOH溶液(5mL)。将所得混合物在r.t搅拌3h。
过滤混合物，真空浓缩，得到标题醇(3)(收率84％)。
[0746] I.4苯并呋喃-3-基甲胺化合物的制备
[0747] 通用方法VI
[0748]
[0749] 步骤A
[0750] 苯并[b]呋喃-3-基甲基叠氮化物化合物(2)
[0751] 在0℃，向3-羟基甲基苯并[b]呋喃(1)(88.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(97.7mmol,1.1eq)在甲苯(150mL)中的溶液中滴加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯
(97.7mmol,1.1eq)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入水(100mL)，将该反应混合物搅
拌30min。分离有机层，用甲苯(50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，真
空浓缩(＜40℃)，得到标题化合物(2)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
(97.7mmol,1.1eq)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入水(100mL)，将该反应混合物搅
拌30min。分离有机层，用甲苯(50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，真
空浓缩(＜40℃)，得到标题化合物(2)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
[0752] 步骤B
[0753] 苯并[b]呋喃-3-基-甲基胺化合物(3)
[0754] 在r.t.向苯并[b]呋喃-3-基甲基叠氮化物化合物(2)(88.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐步加入PPh3(133mmol,1.5eq)。将该反应混合物搅拌3h，然后加入水(10mL)，并
将所得混合物在r.t.搅拌过夜。此后蒸发溶剂，用CH2Cl2(50mL)处理残余物，然后用水
(100mL)处理。加入浓盐酸至pH为1，所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。分离水层，用
NaOH(pH13)碱化，用CH2Cl2(3x80mL)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题
化合物(3)。
将所得混合物在r.t.搅拌过夜。此后蒸发溶剂，用CH2Cl2(50mL)处理残余物，然后用水
(100mL)处理。加入浓盐酸至pH为1，所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。分离水层，用
NaOH(pH13)碱化，用CH2Cl2(3x80mL)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题
化合物(3)。
[0755] 通用方法VII
[0756]
[0757] 步骤A:
[0758] 将酸(1)(0.020mol,1eq)溶于叔丁醇(70mL)中，然后添加三乙胺(0.015mol,0.75eq)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.020mol,1eq)。在5h内将反应体系温热至+96℃，然后
将该反应混合物在该温度搅拌16h。将该溶液减压浓缩并再溶于乙酸乙脂(100mL)中，然后
用饱和硫酸氢钠水溶液(1x 100mL)、水(1x 100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)和盐水
(1x 100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到相应的N-Boc化合物(2)收率(收率
46％)。
将该反应混合物在该温度搅拌16h。将该溶液减压浓缩并再溶于乙酸乙脂(100mL)中，然后
用饱和硫酸氢钠水溶液(1x 100mL)、水(1x 100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x100mL)和盐水
(1x 100mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，真空浓缩，得到相应的N-Boc化合物(2)收率(收率
46％)。
[0759] 步骤B:
[0760] 将以上获得的N-Boc化合物(2)(0.009mol,1eq)溶于干二噁烷(50mL)。此后，加入盐酸(13％)的二噁烷(100mL)溶液，将所得混合物搅拌1.5h。通过过滤收集沉淀的产物，干
燥，得到标题化合物(3)。
燥，得到标题化合物(3)。
[0761] II.化合物(I)的制备
[0762] II.1脲化合物(I)的制备
[0763] 通用方法A:
[0764]
[0765] 在氩气气氛下，将三光气(2)(0.63mmol,0.35当量)在DCM(20mL)中的溶液冷却至–20℃。然后滴加DIPEA(3.6mmol,2eq)在5mL DCM中的溶液。两分钟后，再滴加胺化合物(1)
(1.8mmol,1eq)在5mL DCM中的溶液。将该混合物在-10℃搅拌30min，然后加热至室温，在
r.t.搅拌2.5h。
(1.8mmol,1eq)在5mL DCM中的溶液。将该混合物在-10℃搅拌30min，然后加热至室温，在
r.t.搅拌2.5h。
[0766] 将该反应混合物冷却至-10℃，滴加1-苯并呋喃-3-基甲胺化合物(4)(1eq)在5mL二氯甲烷中的溶液。将该混合物在r.t.搅拌过夜。将该反应混合物用盐酸(32％水溶液，
5.4mmol，3当量)在60mL水中的溶液洗涤2次，然后用相同体积的水洗涤，然后用60mL碳酸氢
钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，收率30％-60％。
将粗产物(I)通过HPLC色谱法纯化。
5.4mmol，3当量)在60mL水中的溶液洗涤2次，然后用相同体积的水洗涤，然后用60mL碳酸氢
钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物，收率30％-60％。
将粗产物(I)通过HPLC色谱法纯化。
[0767] 通用方法B:
[0768]
[0769] 将苯并呋喃乙酸化合物(1)(1.19mmol,1eq)、DPPA(1.19mmol,1eq)和三乙胺(0.95mmol,0.8eq)溶于15mL甲苯，加热回流3h。此后，将该混合物冷却至40℃，然后一次性
加入胺(2)(1.19mmol,1eq)在5mL甲苯中的溶液。将所得混合物加热至70–80℃，搅拌4-5h。
将该反应混合物冷却至室温，用5％硫酸钠水溶液、盐水洗涤，用5％NaHCO3水溶液洗涤2次，
再用盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过从苯中重结晶或通
过HPLC色谱法(H2O:CH3CN,梯度法)纯化粗制标题化合物(I)。收率:5–30％。
加入胺(2)(1.19mmol,1eq)在5mL甲苯中的溶液。将所得混合物加热至70–80℃，搅拌4-5h。
将该反应混合物冷却至室温，用5％硫酸钠水溶液、盐水洗涤，用5％NaHCO3水溶液洗涤2次，
再用盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过从苯中重结晶或通
过HPLC色谱法(H2O:CH3CN,梯度法)纯化粗制标题化合物(I)。收率:5–30％。
[0770] II.2氨基甲酸酯化合物(I)的制备
[0771] 通用方法C:
[0772]
[0773] 将三光气(2)(0.63mmol,0.35当量)在二氯乙烷(20mL)中的溶液冷却至-20℃。然后滴加DIPEA在5mL二氯乙烷(3.6mmol,2eq)中的溶液。2分钟后，在10分钟内缓慢加入胺化
合物(1)(1.8mmol,1当量)在5mL二氯乙烷中的溶液。将该混合物在-10℃搅拌30min，然后温
热至环境温度，在r.t.搅拌2.5h。然后，一次性加入三乙胺(2.7mmol，1.5当量)和溶于10mL
二氯乙烷中的相应的醇(4)(1.8mmol，1当量)。将得到的混合物在80℃加热3h。
合物(1)(1.8mmol,1当量)在5mL二氯乙烷中的溶液。将该混合物在-10℃搅拌30min，然后温
热至环境温度，在r.t.搅拌2.5h。然后，一次性加入三乙胺(2.7mmol，1.5当量)和溶于10mL
二氯乙烷中的相应的醇(4)(1.8mmol，1当量)。将得到的混合物在80℃加热3h。
[0774] 将该混合物冷却至r.t.，用盐酸(32％水溶液，3eq)在60mL水中的溶液、60mL碳酸氢钠水溶液和60mL盐水洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层，真空浓缩。使残余物从苯中重结
晶或通过HPLC色谱法纯化(己烷-EtOAc)。收率5–17％。
晶或通过HPLC色谱法纯化(己烷-EtOAc)。收率5–17％。
[0775] 实施例1:
[0776] 1-[(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0777]
[0778] 1.1N-[(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0779] 采用2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸、根据通用方法VII步骤A制备标题化合物。收率:46％。
[0780] 1.2(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)甲胺
[0781] 根据通用方法VII步骤B制备标题化合物。在50℃真空干燥标题化合物4h。收率70％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.34(s,3H),2.36(s,3H),4.12(s,2H),7.12(d,J＝
8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.59(br s,3H)。
8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.59(br s,3H)。
[0782] 1.3 1-[(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0783] 根据通用方法A制备标题化合物。HPLC-MS(负离子模式)m/z 368(M-H)保留时间1.435min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.37(s,3H),2.40(s,3H),4.46(br d,J＝5.6Hz,
2H),6.81(br s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.68(br
s,1H),10.76(br s,1H)。
2H),6.81(br s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.68(br
s,1H),10.76(br s,1H)。
[0784] 实施例2:
[0785] 1-(苯并呋喃-3-基甲基)-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0786]
[0787] 2.1 3-羟基甲基苯并[b]呋喃
[0788] 在-78℃将氢化二异丁基铝(40.47mL,227mmol,2.5eq)滴加到苯并[b]呋喃-3-甲酸甲酯(16g，90.8mmol)在四氢呋喃(400mL)中的溶液中。将所得溶液在-50℃搅拌1h。通过
TLC监测反应。移去冷却浴，使混合物温热至室温。将该反应混合物重新冷却至-40℃，通过
依次添加甲醇(71mL)、水(35mL)和2M氢氧化钠(35mL)来淬灭。使混合物温热以产生凝胶，将
其滤出，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干，将残余物重新溶解在乙醚中，将所得溶液用硫
酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物(13.15g,收率98％)，为油状物，其在静置时结晶。
TLC监测反应。移去冷却浴，使混合物温热至室温。将该反应混合物重新冷却至-40℃，通过
依次添加甲醇(71mL)、水(35mL)和2M氢氧化钠(35mL)来淬灭。使混合物温热以产生凝胶，将
其滤出，用二氯甲烷洗涤。将滤液蒸发至干，将残余物重新溶解在乙醚中，将所得溶液用硫
酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物(13.15g,收率98％)，为油状物，其在静置时结晶。
[0789] 2.2苯并[b]呋喃-3-基甲基叠氮化物
[0790] 在0℃向3-羟基甲基苯并[b]呋喃(13.15g,88.8mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(26.87g,97.7mmol,1.1eq)在甲苯(150mL)中的溶液中滴加1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一
碳-7-烯(14.86g,97.7mmol,1.1eq)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入水(100mL)，将
该反应混合物搅拌30min。分离有机层，用甲苯(50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，
干燥(Na2SO4)，真空浓缩(＜40℃)，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
碳-7-烯(14.86g,97.7mmol,1.1eq)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入水(100mL)，将
该反应混合物搅拌30min。分离有机层，用甲苯(50mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机相，
干燥(Na2SO4)，真空浓缩(＜40℃)，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
[0791] 2.3苯并[b]呋喃-3-基-甲基胺
[0792] 在r.t.向苯并[b]呋喃-3-基甲基叠氮化物(88.8mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加三苯膦(34.92g,133mmol,1.5eq)。将该反应混合物搅拌3h，然后加入水(10mL)，将所得
混合物在r.t.搅拌过夜。然后蒸发溶剂，并用CH2Cl2(50mL)处理残余物，然后用水(100mL)处
理。加入浓盐酸至pH为1，用二氯甲烷(3×50mL)萃取所得混合物。分离水层，用NaOH(pH 13)
碱化，用CH2Cl2(3x80mL)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物。
HPLC-MS(正离子模式)m/z 147(M+H).保留时间0.692min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝
1.47(br.s,2H),3.99(s,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝
8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H)。
混合物在r.t.搅拌过夜。然后蒸发溶剂，并用CH2Cl2(50mL)处理残余物，然后用水(100mL)处
理。加入浓盐酸至pH为1，用二氯甲烷(3×50mL)萃取所得混合物。分离水层，用NaOH(pH 13)
碱化，用CH2Cl2(3x80mL)萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到标题化合物。
HPLC-MS(正离子模式)m/z 147(M+H).保留时间0.692min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝
1.47(br.s,2H),3.99(s,2H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝
8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H)。
[0793] 2.4 1-(苯并呋喃-3-基甲基)-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0794] 根据通用方法A制备标题化合物。收率38％.HPLC-MS(正离子模式)m/z342(M+H)+.保留时间1.486min。
[0795] 1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ＝4.49(d,J＝5.6Hz,2H),6.90(br.s,1H),7.25-7.34(m,2H),7.56(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(m,1H),-7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.80(s,1H),10.80
(br.s,1H)。
(br.s,1H)。
[0796] 实施例3:
[0797] 1-[(1R)-1-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙基]-3-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]脲
[0798]
[0799] 3.1 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0800] 根据通用方法I制备标题化合物。HPLC-MS(负离子模式)m/z 245(M-H)保留时间1.365min。
[0801] 3.2 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
[0802] 根据通用方法III步骤A制备标题化合物，得到黄色油状物。收率:100％。3.3 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)丙酸甲酯
[0803] 根据通用方法III步骤B制备标题化合物，得到淡红色油状物。收率:85％。
[0804] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.61(d,J＝7.2Hz,3H),3.70(s,3H),3.89(q,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(s,1H)。
[0805] 3.4 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)丙酸
[0806] 根据通用方法III步骤C制备标题化合物。收率:72％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.52(d,J＝6.8Hz,3H),3.95(q,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝
9.2Hz,1H),8.09(s,1H),12.59(br.s,1H)。
9.2Hz,1H),8.09(s,1H),12.59(br.s,1H)。
[0807] 3.5N-[1-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
[0808] 将来自实施例3.4的3.6g酸溶于100mL t-BuOH(经CaH2蒸馏)，然后加入2.3mL(1.2eq)的三甲胺和3.4mL(1.1eq)的二苯基磷酰基叠氮化物。将该混合物缓慢升至沸点，回
流过夜。减压除去挥发物，将残余物在100mL水和100mL乙酸乙酯之间分配。将水层再用乙酸
乙酯(50mL)萃取，将合并的有机相用70mL的10％柠檬酸溶液、70mL NaHCO3饱和溶液和70mL
NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗固体产物，将其从乙腈中重结晶，得到
3.1g白色粉末状的纯标题化合物。收率:68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.41(s,9H),
1.47(d,J＝7.2Hz,3H),4.90(m,1H),7.44(br.d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),
7.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H)。
流过夜。减压除去挥发物，将残余物在100mL水和100mL乙酸乙酯之间分配。将水层再用乙酸
乙酯(50mL)萃取，将合并的有机相用70mL的10％柠檬酸溶液、70mL NaHCO3饱和溶液和70mL
NaCl饱和溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗固体产物，将其从乙腈中重结晶，得到
3.1g白色粉末状的纯标题化合物。收率:68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.41(s,9H),
1.47(d,J＝7.2Hz,3H),4.90(m,1H),7.44(br.d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),
7.73(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H)。
[0809] 3.6 1-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙胺
[0810] 将3.1g来自实施例3.5的[1-(6,7-二氯-1-苯并呋喃-3-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯加入到在0℃预冷却的80mL 2N甲醇HCl溶液中。将该溶液在环境温度搅拌1h，然后将大部分
甲醇减压蒸馏。将残余物与乙醚研磨，过滤，得到2.4g浅黄褐色粉末状的标题化合物。
甲醇减压蒸馏。将残余物与乙醚研磨，过滤，得到2.4g浅黄褐色粉末状的标题化合物。
[0811] 3.7 1-[1-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙基]-3-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]脲
[0812] 将来自实施例3.6的400mg 1-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙胺盐酸盐悬浮在15mL DCM中，加入1.0mL(5.0eq)三乙胺，然后将该溶液用冰-乙醇浴冷却。一次性加入160mg
(1.05eq)三光气。将该混合物在环境温度搅拌1.5h，然后再次用冰-乙醇浴冷却，并一次性
加入340mg(1.2eq)的5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-胺盐酸盐。将所得混合物在环境温度搅拌
过夜，然后用50mL DCM稀释，用40mL 10％柠檬酸水溶液、40mL饱和NaHCO3水溶液和40mL饱
和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，将其进行快速色谱纯化(己烷-乙
酸乙酯1∶4)，得到186mg 85％纯度的对映异构体混合物。通过手性柱HPLC分离各个对映体。
收率:26％.HPLC-MS(正离子模式)m/z 407/409(M+H)+.保留时间:1.473min.1H NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.61(d,J＝6.8Hz,3H),5.23(五重峰,J＝6.8Hz,1H),6.83(br.d,J
＝4.0Hz 1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),8.18(s,1H),
8.62(br.d,J＝8.0Hz 1H)。
(1.05eq)三光气。将该混合物在环境温度搅拌1.5h，然后再次用冰-乙醇浴冷却，并一次性
加入340mg(1.2eq)的5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-胺盐酸盐。将所得混合物在环境温度搅拌
过夜，然后用50mL DCM稀释，用40mL 10％柠檬酸水溶液、40mL饱和NaHCO3水溶液和40mL饱
和NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，将其进行快速色谱纯化(己烷-乙
酸乙酯1∶4)，得到186mg 85％纯度的对映异构体混合物。通过手性柱HPLC分离各个对映体。
收率:26％.HPLC-MS(正离子模式)m/z 407/409(M+H)+.保留时间:1.473min.1H NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.61(d,J＝6.8Hz,3H),5.23(五重峰,J＝6.8Hz,1H),6.83(br.d,J
＝4.0Hz 1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),8.18(s,1H),
8.62(br.d,J＝8.0Hz 1H)。
[0813] 实施例4:
[0814] 1-[(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]脲
[0815]
[0816] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。HPLC-MS(正离子模式)m/z 395(M+H)+.保留时间1.458min.1H NMR
(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.54(d,J＝3.5Hz,2H),6.87(br s,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),
7.72–7.74(m,2H),8.21(s,1H),8.85(br s,1H).HPLC-MS(负离子模式)m/z 245(M-H)；保留
时间1.365min。
(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.54(d,J＝3.5Hz,2H),6.87(br s,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),
7.72–7.74(m,2H),8.21(s,1H),8.85(br s,1H).HPLC-MS(负离子模式)m/z 245(M-H)；保留
时间1.365min。
[0817] 实施例5:
[0818] 1-[(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0819]
[0820] 5.1 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0821] 根据通用方法I制备标题化合物，HPLC-MS(负离子模式)m/z 245(M-H).保留时间1.365min。
[0822] 5.2 1-[(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0823] 将2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸(1.19mmol,1eq)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.327g,1.19mmol,1eq)和三乙胺(0.096g,0.95mmol,0.8eq)溶于15mL甲苯，回流加热3h。
此后，将该混合物冷却至40℃，然后一次性加入5-甲基噻唑-2-胺(0.2g,1.19mmol,1eq)在
5mL甲苯中的溶液。将所得混合物加热至70–80℃，搅拌4-5h。将该反应混合物冷却至室温，
用5％硫酸钠水溶液、盐水洗涤，用5％NaHCO3水溶液洗涤两次，再用盐水洗涤。用硫酸钠干
燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。用HPLC色谱纯化产物。色谱纯化后，收率为6％。
HPLC-MS(正离子模式)m/z 408/410(M+H)+保留时间1.618min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
＝4.49(d,J＝5.4Hz,2H),7.18(br s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),
7.93(s,1H),8.12(s,1H),11.22(br s,1H)。
此后，将该混合物冷却至40℃，然后一次性加入5-甲基噻唑-2-胺(0.2g,1.19mmol,1eq)在
5mL甲苯中的溶液。将所得混合物加热至70–80℃，搅拌4-5h。将该反应混合物冷却至室温，
用5％硫酸钠水溶液、盐水洗涤，用5％NaHCO3水溶液洗涤两次，再用盐水洗涤。用硫酸钠干
燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。用HPLC色谱纯化产物。色谱纯化后，收率为6％。
HPLC-MS(正离子模式)m/z 408/410(M+H)+保留时间1.618min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ
＝4.49(d,J＝5.4Hz,2H),7.18(br s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),
7.93(s,1H),8.12(s,1H),11.22(br s,1H)。
[0824] 实施例6:
[0825] 1-[(6-氯苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0826]
[0827] 6.1 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0828] 根据通用方法II制备标题化合物。HPLC-MS(负离子模式)m/z 209/211(M-H)保留时间1.362min。
[0829] 6.2 1-[(6-氯苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0830] 将2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸(1.19mmol,1eq)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.327g,1.19mmol,1eq)和三乙胺(0.096g,0.95mmol,0.8eq)溶于15mL甲苯，回流加热3h。
此后，将该混合物冷却至40℃，然后一次性加入5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(0.2g,1.19mmol,
1eq)在5mL甲苯中的溶液。将所得混合物加热至70–80℃，搅拌4-5h。将该反应混合物冷却至
室温，用5％硫酸钠水溶液、盐水洗涤，用5％NaHCO3水溶液洗涤两次，再用盐水洗涤。用硫酸
钠干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。用HPLC色谱纯化产物。收率:8％.HPLC-MS(正离
子模式)m/z 376/378(M+H)+.保留时间1.577min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.47(d,J＝
6.0Hz,2H),7.15(br s,1H),7.36(dd,1H,J1＝1.3Hz,J2＝8.4Hz),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),
7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.98(s,1H),11.17(br s,1H)。
此后，将该混合物冷却至40℃，然后一次性加入5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(0.2g,1.19mmol,
1eq)在5mL甲苯中的溶液。将所得混合物加热至70–80℃，搅拌4-5h。将该反应混合物冷却至
室温，用5％硫酸钠水溶液、盐水洗涤，用5％NaHCO3水溶液洗涤两次，再用盐水洗涤。用硫酸
钠干燥合并的有机层，过滤，真空除去溶剂。用HPLC色谱纯化产物。收率:8％.HPLC-MS(正离
子模式)m/z 376/378(M+H)+.保留时间1.577min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.47(d,J＝
6.0Hz,2H),7.15(br s,1H),7.36(dd,1H,J1＝1.3Hz,J2＝8.4Hz),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),
7.76(d,J＝1.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.98(s,1H),11.17(br s,1H)。
[0831] 实施例7:
[0832] N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氨基甲酸(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲酯
[0833]
[0834] 7.1(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇
[0835] 根据通用方法V、采用2-甲基苯并呋喃-3-甲酸制备标题化合物。收率11％.HPLC-MS(正离子模式)m/z 162/145(-H2O)(M+H)+.保留时间1.038min。
[0836] 7.2 1-[(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲基]-3-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]脲
[0837] 根据通用方法C、采用(2-甲基苯并呋喃-3-基)甲醇制备标题化合物。HPLC-MS(负离子模式)m/z 355(M-H).保留时间1.591min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.52(s,3H),5.40
(s,2H),7.22(m,2H),7.41(d,J＝6.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.53(d,J＝6.2Hz,1H),11.61
(br.s,1H)。
(s,2H),7.22(m,2H),7.41(d,J＝6.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.53(d,J＝6.2Hz,1H),11.61
(br.s,1H)。
[0838] 实施例8:
[0839] N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氨基甲酸(苯并呋喃-3-基)甲酯
[0840]
[0841] 8.1苯并呋喃-3-基甲醇
[0842] 根据通用方法V、采用苯并呋喃-3-甲酸制备标题化合物。收率15％.HPLC-MS(正离子模式)m/z 148/131(M+H)+.保留时间1.558min。
[0843] 8.2N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氨基甲酸(苯并呋喃-3-基)甲酯
[0844] 根据通用方法B、采用苯并呋喃-3-基甲醇制备标题化合物。HPLC-MS(负离子模式)m/z 341(M-H).保留时间1.574min.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.47(s,2H),7.36(t,J＝
7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,
1H),7.77(s,1H),11.69(br s,1H)。
7.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.4Hz,
1H),7.77(s,1H),11.69(br s,1H)。
[0845] 实施例9:
[0846] N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氨基甲酸[(1S)-1-(苯并呋喃-3-基)乙基]酯
[0847]
[0848] 9.1(S)-1-(苯并呋喃-3-基)乙醇
[0849] 采用Tetrahedron Asymmetry,2008,19(15),1844–1852中报道的酶促合成方案制备标题化合物。
[0850] 9.2(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸(S)-1-(苯并呋喃-3-基)乙基酯
[0851] 根据通用方法C、采用对映体纯(S)-1-(苯并呋喃-3-基)乙醇制备标题化合物。收率9％.HPLC-MS(负离子模式)m/z 355(M-H).保留时间1.605min.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):
δ＝1.73(d,3H),6.22(q,J＝6.4Hz,1H),7.28–7.38(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,
J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),8.12(s,1H),12.49(br.s,1H)。
δ＝1.73(d,3H),6.22(q,J＝6.4Hz,1H),7.28–7.38(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,
J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),8.12(s,1H),12.49(br.s,1H)。
[0852] 实施例10
[0853] N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]氨基甲酸[(1R)-1-(苯并呋喃-3-基)乙基]酯
[0854]
[0855] 10.1(R)-1-(苯并呋喃-3-基)乙醇
[0856] 通过Tetrahedron Asymmetry,2008,19(15),1844–1852中报道的酶促合成制备标题化合物。
[0857] 10.2(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸(R)-1-(苯并呋喃-3-基)乙基酯
[0858] 根据通用方法C、采用对映体纯(R)-1-(苯并呋喃-3-基)乙醇制备标题化合物。收1
率12％.HPLC-MS(负离子模式)m/z 355(M-H).保留时间1.623min.H NMR(400MHz,CDCl3):δ
＝1.85(d,3H),6.26(q.J＝6.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.51(d,J＝
8.2Hz,1H),7.64–7.68(m,3H),11.27(br.s,1H)。
率12％.HPLC-MS(负离子模式)m/z 355(M-H).保留时间1.623min.H NMR(400MHz,CDCl3):δ
＝1.85(d,3H),6.26(q.J＝6.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.51(d,J＝
8.2Hz,1H),7.64–7.68(m,3H),11.27(br.s,1H)。
[0859] 实施例11
[0860] 1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)脲
[0861]
[0862] 11.1 3-羟基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
[0863] 将氢化钠(11.2g,60％在矿物油中的分散液,280mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(250mL)中的混悬液冷却至0℃，通过滴加羟乙酸乙酯(25.5mL,269mmol)处理，在23℃搅拌
30min。滴加2-氯烟酸乙基酯(20.0g,108mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中的溶液，历时
10min，将该混合物在70℃搅拌15小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水(500mL)，用甲苯洗涤，用
乙酸(19mL)酸化水层至pH5，用CH2Cl2(5x 100mL)萃取5次。用无水MgSO4干燥合并的有机层，
过滤，蒸发溶剂。对粗产物进行柱色谱(SiO2；EtOAc/庚烷20:80->50:50)，得到3-羟基呋喃
并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(21.1g,94％)，为黄色固体。
30min。滴加2-氯烟酸乙基酯(20.0g,108mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中的溶液，历时
10min，将该混合物在70℃搅拌15小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水(500mL)，用甲苯洗涤，用
乙酸(19mL)酸化水层至pH5，用CH2Cl2(5x 100mL)萃取5次。用无水MgSO4干燥合并的有机层，
过滤，蒸发溶剂。对粗产物进行柱色谱(SiO2；EtOAc/庚烷20:80->50:50)，得到3-羟基呋喃
并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(21.1g,94％)，为黄色固体。
[0864] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.52(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H,H-Ar),8.12(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H,H-Ar),7.31(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H,H-Ar),4.47(q,J＝7.1Hz,2H,O-CH2CH3),4.13
(s,1H,OH),1.44(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm。
(s,1H,OH),1.44(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm。
[0865] MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):208.0(100,[M+H]+)。
[0866] 11.2呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
[0867]
[0868] 用KOH(17.3°g,309mmol)处理3-羟基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(12.8g,62mmol)在EtOH(100mL)和水(10mL)中的溶液，回流搅拌20min。蒸发溶剂；将残余物溶于水
(250mL)，用浓HCl(45mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，将残余物溶于CH2Cl2，用水
洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。对粗产物进行柱色谱(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/
庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(552mg,7％)，为无色固体。
(250mL)，用浓HCl(45mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，将残余物溶于CH2Cl2，用水
洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。对粗产物进行柱色谱(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/
庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(552mg,7％)，为无色固体。
[0869] 或者，如下制备呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮：
[0870] 用KOH(17.3°g,309mmol)处理3-羟基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(250mg,1.21mmol)在EtOH(10mL)和水(1mL)中的溶液，回流搅拌20min，蒸发溶剂；将残余物溶于水
(5mL)，用浓HCl(0.9mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，对粗产物进行柱色谱
(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮粗品
(48mg,29％)，为无色固体。
(5mL)，用浓HCl(0.9mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，对粗产物进行柱色谱
(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮粗品
(48mg,29％)，为无色固体。
[0871] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.52(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H,H-Ar),7.99(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H,H-Ar),7.09(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H,H-Ar),4.69(s,2H,O-CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/
+
MeCN)m/z(％):136.0(100,[M+H])。
+
MeCN)m/z(％):136.0(100,[M+H])。
[0872] 11.3 2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈
[0873]
[0874] 在Ar气氛中进行反应。
[0875] 通过滴加溶于无水四氢呋喃(2mL)的氰基甲基膦酸二乙酯(0.63mL,3.89mmol)处理氢化钠(0.155g,60％在矿物油中的分散液,3.89mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的混悬
液，在23℃搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，用呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(500mg,
3.79mmol)溶于无水四氢呋喃(9mL)中的溶液处理，在23℃搅拌15h。蒸发溶剂，将残余物溶
于CH2Cl2(50mL)，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-
基)乙腈(562mg,96％)，为黄色固体。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
液，在23℃搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，用呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(500mg,
3.79mmol)溶于无水四氢呋喃(9mL)中的溶液处理，在23℃搅拌15h。蒸发溶剂，将残余物溶
于CH2Cl2(50mL)，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-
基)乙腈(562mg,96％)，为黄色固体。将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
[0876] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.42(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H,H-Ar),8.01(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H,H-Ar),7.77(t,J＝1.2,1H,H-Ar),7.33(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H,H-Ar),3.80(d,J
＝1.2,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):159.0(100,[M+H]+)。
＝1.2,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):159.0(100,[M+H]+)。
[0877] 11.4 2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
[0878]
[0879] 用KOH(500mg,8.91mmol)处理2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈(560mg,3.54mmol)在乙醇(50mL)和水(5mL)中的溶液，回流搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于水
(50mL)，用CH2Cl2(3x 30mL)洗涤，与Chelex 100(1g)一起温育1h。过滤，蒸发溶剂，得到2-
(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(620mg,99％)，为浅棕色固体。将粗产物不经进一步纯化
用于下一步。
(50mL)，用CH2Cl2(3x 30mL)洗涤，与Chelex 100(1g)一起温育1h。过滤，蒸发溶剂，得到2-
(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(620mg,99％)，为浅棕色固体。将粗产物不经进一步纯化
用于下一步。
[0880] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.24–8.11(m,2H,H-Ar),7.74(s,1H,H-Ar),7.30(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H,H-Ar),3.53(s,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):178.1(100,[M+
H]+)。
H]+)。
[0881] 11.5 1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)脲
[0882]
[0883] 在Ar气氛中进行反应。
[0884] 用二苯基磷酰基叠氮化物(0.54mL,2.50mmol)和Et3N(0.35mL,2.54mmol)处理2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(150mg,0.85mmol)在无水甲苯(20mL)中的溶液，回流搅拌
15h，冷却至23℃。用5-甲基噻唑-2-胺(106mg,0.93mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液处理该
混合物，在80℃搅拌5h。用甲苯(20mL)稀释该混合物，用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤，用
无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物溶于DMF(5mL)。HPLC纯化(2.0mL,方法A)得到1-(呋喃
并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)脲(14.1mg,14％)，为无色固体。
15h，冷却至23℃。用5-甲基噻唑-2-胺(106mg,0.93mmol)在无水甲苯(2mL)中的溶液处理该
混合物，在80℃搅拌5h。用甲苯(20mL)稀释该混合物，用饱和NH4Cl溶液、水和盐水洗涤，用
无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物溶于DMF(5mL)。HPLC纯化(2.0mL,方法A)得到1-(呋喃
并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(5-甲基噻唑-2-基)脲(14.1mg,14％)，为无色固体。
[0885] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.30(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H,H-Ar),8.17(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H,H-Ar),8.02(s,1H,H-Ar),7.37(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H,H-Ar),7.07(br.s,1H,
HN),6.97(d,J＝1.5Hz,1H,H-Ar),4.45(d,J＝5.8Hz,2H,CH2),2.27(s,3H,CH3)。MS(ESI+,
H2O/MeCN)m/z(％):289.0(100,[M+H]+)。
HN),6.97(d,J＝1.5Hz,1H,H-Ar),4.45(d,J＝5.8Hz,2H,CH2),2.27(s,3H,CH3)。MS(ESI+,
H2O/MeCN)m/z(％):289.0(100,[M+H]+)。
[0886] 实施例12
[0887] 1-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)脲
[0888]
[0889] 在Ar气氛中进行反应。
[0890] 用二苯基磷酰基叠氮化物(0.18mL,0.85mmol)和Et3N(0.09mL,0.68mmol)处理根据实施例11.1-11.4制备的2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(150mg,0.85mmol)在无水甲
苯(10mL)中的溶液，回流搅拌2h，冷却至23℃。用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(142mg,
0.85mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液处理该混合物，在80℃搅拌5h。用甲苯(30mL)稀释该
混合物，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。HPLC纯化(方法A)得到1-(呋喃并
[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)脲(4.5mg,2％)，为无色固体。
苯(10mL)中的溶液，回流搅拌2h，冷却至23℃。用5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(142mg,
0.85mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液处理该混合物，在80℃搅拌5h。用甲苯(30mL)稀释该
混合物，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。HPLC纯化(方法A)得到1-(呋喃并
[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-3-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)脲(4.5mg,2％)，为无色固体。
[0891] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.23(br.s,1H,NH),8.32(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H,H-Ar),8.20(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H,H-Ar),8.06(s,1H,H-Ar),7.94-7.93(m,1H),7.39(dd,J＝
7.7,4.8Hz,1H,H-Ar),7.21(t,J＝6.0Hz,1H,NH),4.50(d,J＝5.9Hz,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,
H2O/MeCN)m/z(％):343.0(100,[M+H]+)。
7.7,4.8Hz,1H,H-Ar),7.21(t,J＝6.0Hz,1H,NH),4.50(d,J＝5.9Hz,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,
H2O/MeCN)m/z(％):343.0(100,[M+H]+)。
[0892] 参比例1:
[0893] 如下所示的式Ref-1的化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.
[0894] (Ref-1)
[0895] B.生物学研究
[0896] 缩写
[0897] AUC 曲线下的面积
[0898] CLL 慢性淋巴细胞性白血病
[0899] DMEM Dulbecco改良eagle培养基
[0900] DMSO 二甲亚砜
[0901] i.v.或IV 静脉内
[0902] PBS 磷酸缓冲盐水
[0903] PO 经口
[0904] QD 每天1次
[0905] Q7D4 7天间隔内4次注射
[0906] ThPA:N-{[4-(苄氧基)苯基](甲基)-λ4-亚硫烷基}-4-甲基苯磺酰胺(CAS编号:21306-65-0；VWR,USA)
[0907] Tween 20:聚山梨醇酯20
[0908] 一般方法
[0909] 细胞培养
[0910] 使HeLa细胞在37℃与5％CO2和95％湿度下，在高葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM,Sigma)+10％FBS+1％青霉素和链霉素+1％L-谷氨酰胺中生长。如Dietrich等人
(S.Dietrich等人,J Clin Invest,2018,128(1),427-445)所述制备和筛选患者来源的CLL
分离物。在48小时后采用基于ATP的CellTiter Glo测定法(Promega)，测定细胞存活率。用
Tecan Infinite F200Microplate读板仪(Tecan Group AG)和每孔0.2秒的积分时间测量
发光度。
(S.Dietrich等人,J Clin Invest,2018,128(1),427-445)所述制备和筛选患者来源的CLL
分离物。在48小时后采用基于ATP的CellTiter Glo测定法(Promega)，测定细胞存活率。用
Tecan Infinite F200Microplate读板仪(Tecan Group AG)和每孔0.2秒的积分时间测量
发光度。
[0911] 实施例B.1：化合物对egr1表达影响的表征
[0912] 可以采用EGR1报道基因细胞系表征本发明化合物对egr1(早期生长反应蛋白1)的表达的影响。
[0913] EGR1报道基因细胞系可以通过例如用表达载体转染适合细胞系的细胞、例如HeLa细胞来产生，所述表达载体包含在EGR1启动子的控制下的至少一种报道基因的编码序列，
例如萤光素酶或GFP(绿色荧光蛋白)。这允许报道基因的表达受到调节EGR1转录的刺激的
控制(参见例如Gudernova等人,Elife.6:e21536(2017))。EGR1报道载体是本领域已知的，
并且是可商购的(例如来自Promega Corporation,Madison,WI,USA的pGL4[luc2P/hEGR1/
Hygro]载体和来自Signosis,Inc.,Santa Clara,CA,USA的EGR-1-Luc报道载体)。
例如萤光素酶或GFP(绿色荧光蛋白)。这允许报道基因的表达受到调节EGR1转录的刺激的
控制(参见例如Gudernova等人,Elife.6:e21536(2017))。EGR1报道载体是本领域已知的，
并且是可商购的(例如来自Promega Corporation,Madison,WI,USA的pGL4[luc2P/hEGR1/
Hygro]载体和来自Signosis,Inc.,Santa Clara,CA,USA的EGR-1-Luc报道载体)。
[0914] 测定萤光素酶活性的方法在本领域中也是众所周知的，并且通常依赖于生物发光的测量，所述生物发光是在萤光素酶催化的萤光素酶底物(萤光素)转化中产生，在所述转
化中萤光素酶底物(萤光素)在Mg2+存在下由ATP和氧转化产生氧化萤光素、AMP、PPi、CO2和
光。萤光素酶测定试剂盒可从例如Promega Corporation,Madison,USA和Perkin Elmer
Inc.,Waltham,MA,USA获得。
化中萤光素酶底物(萤光素)在Mg2+存在下由ATP和氧转化产生氧化萤光素、AMP、PPi、CO2和
光。萤光素酶测定试剂盒可从例如Promega Corporation,Madison,USA和Perkin Elmer
Inc.,Waltham,MA,USA获得。
[0915] 遗传工程EGR1报道基因HeLa细胞系的产生
[0916] 对HeLa细胞系进行遗传修饰，得到一种简单、可靠且可高度再现的基于细胞的测定法，其报告了内源性EGR1启动子的活性。简言之，采用CRISPR，将编码通过自我切割的P2A
肽分离的EGFP和萤光素酶蛋白的构建体插入到内源性EGR1启动子的紧下游(3')。经化合物
处理后，细胞自EGR1启动子表达EGFP和萤光素酶，这可以在活细胞中采用显微镜检查或细
胞计量术、或通过在细胞裂解物中检测萤光素酶活性而容易地检测到。为了实现EGR1启动
子双重报道基因的稳定基因组整合，产生了两种质粒：一种包含报道基因构建体(eGFP-
P2A-萤光素酶)，其侧翼为同源臂，该同源臂通过同源重组指导插入到基因组DNA断裂的基
因组DNA中，所述基因组DNA断裂由Cas9内切核酸酶通过引导RNA靶向的切割来产生。表达
gRNA的质粒基于px330(56)，其中克隆有靶向紧邻EGR1起始密码子的gDNA断裂处的gRNA序
列。采用如下引物由gDNA克隆左同源臂(编码邻近其起始密码子的EGR1启动子部分)和右同
源臂(编码EGR1起始密码子的上游)：
肽分离的EGFP和萤光素酶蛋白的构建体插入到内源性EGR1启动子的紧下游(3')。经化合物
处理后，细胞自EGR1启动子表达EGFP和萤光素酶，这可以在活细胞中采用显微镜检查或细
胞计量术、或通过在细胞裂解物中检测萤光素酶活性而容易地检测到。为了实现EGR1启动
子双重报道基因的稳定基因组整合，产生了两种质粒：一种包含报道基因构建体(eGFP-
P2A-萤光素酶)，其侧翼为同源臂，该同源臂通过同源重组指导插入到基因组DNA断裂的基
因组DNA中，所述基因组DNA断裂由Cas9内切核酸酶通过引导RNA靶向的切割来产生。表达
gRNA的质粒基于px330(56)，其中克隆有靶向紧邻EGR1起始密码子的gDNA断裂处的gRNA序
列。采用如下引物由gDNA克隆左同源臂(编码邻近其起始密码子的EGR1启动子部分)和右同
源臂(编码EGR1起始密码子的上游)：
[0917]
[0918] 采用如下引物从HIV-1SDm-CMV-eGFP-P2A-luc质粒扩增报道基因构建体：
[0919] 报道基因-for tcgtccaaatggtgagcaagggcgagga
[0920] 报道基因-rev ccttggccgcggggaggcggcccaaagg
[0921] 采用来自Clontech的InFusion试剂盒将得到的PCR产物克隆入pUC19载体。将两种载体转染入HeLa细胞，并且采用流式细胞术鉴定适合的衍生物。
[0922] 化合物测试
[0923] 例如通过采用携带EGR1报道基因构建体的HeLa细胞系，可以测试本发明的化合物，该构建体允许表达受EGR1启动子控制的萤光素酶和eGFP(增强的GFP)。为此，将报道基
因细胞以2000个细胞/孔的密度接种在384孔微量滴定板各孔的48μl DMEM中，其中补充有
4.5g/l葡萄糖、2mM谷氨酰胺和10％FCS，并且在37℃与5％CO2和95％湿度下温育24小时。然
后，从DMSO制备从初始浓度100μM起的各测试化合物的11点1：3系列稀释液，然后将稀释液
以每孔2μl的量添加到细胞中。将细胞再温育24小时，然后分别通过添加25μl萤光素酶底物
反应混合物(briteliteTM plus,Perkin Elmer)并测量生物发光光输出(EnVision Xcite平
板阅读器，PerkinElmer)，确定每个孔的萤光素酶活性。结果如表1中所示。
因细胞以2000个细胞/孔的密度接种在384孔微量滴定板各孔的48μl DMEM中，其中补充有
4.5g/l葡萄糖、2mM谷氨酰胺和10％FCS，并且在37℃与5％CO2和95％湿度下温育24小时。然
后，从DMSO制备从初始浓度100μM起的各测试化合物的11点1：3系列稀释液，然后将稀释液
以每孔2μl的量添加到细胞中。将细胞再温育24小时，然后分别通过添加25μl萤光素酶底物
反应混合物(briteliteTM plus,Perkin Elmer)并测量生物发光光输出(EnVision Xcite平
板阅读器，PerkinElmer)，确定每个孔的萤光素酶活性。结果如表1中所示。
[0924] 式Ref-1的参比实施例1的化合物作为EGR1报告基因检测的阳性对照。在最初的高通量筛选活动中已经确认了实施例64的化合物。此外，用实施例64化合物处理的HeLa细胞
的多个时间点的RNA转录物的大规模平行测序表明，EGR1转录物在较早的时间点被上调。
的多个时间点的RNA转录物的大规模平行测序表明，EGR1转录物在较早的时间点被上调。
[0925] 表1
[0926]
[0927]
[0928] 关键点：
[0929] A:10nM至<10μM；
[0930] B:10μM至<100μM
[0932] 使用市售质粒构建体(pQStrep2-PIR,Addgene Plasmid#31570；Büssow等人,Microbial Cell Factories 4:21(2005))在大肠杆菌(E.coli)中产生具有N-末端六组氨
酸标记和C末端链球菌标记的重组人pirin。
酸标记和C末端链球菌标记的重组人pirin。
[0933] 在已知pirin配体ThPA(Miyazaki等人,Nat.Chem.Biol.6:667(2010))的存在下、通过在10mM乙酸盐缓冲液pH 5.5中、采用25μg/ml pirin、经由胺化学使pirin共价连接至
Biacore Series S CM7芯片(GE Healthcare)，包括所述已知pirin配体ThPA的存在是为了
保护pirin的活性位点。还在相同条件下、但在反应中未包含pirin的条件下制备对照芯片。
固定过程中产生的传感图表明，pirin以足够的量特异性偶联至CM7芯片的表面，产生可靠
的信号。然后将一系列浓度递增的化合物(对照ThPA或本发明化合物)施加于含2％DMSO和
0.05％tween 20的磷酸缓冲盐水中的pirin修饰的CM7芯片，并记录下传感图，其涵盖反应
的结合、平衡和解离相。
Biacore Series S CM7芯片(GE Healthcare)，包括所述已知pirin配体ThPA的存在是为了
保护pirin的活性位点。还在相同条件下、但在反应中未包含pirin的条件下制备对照芯片。
固定过程中产生的传感图表明，pirin以足够的量特异性偶联至CM7芯片的表面，产生可靠
的信号。然后将一系列浓度递增的化合物(对照ThPA或本发明化合物)施加于含2％DMSO和
0.05％tween 20的磷酸缓冲盐水中的pirin修饰的CM7芯片，并记录下传感图，其涵盖反应
的结合、平衡和解离相。
[0934] 实施例B.3:纳米差示扫描荧光测定法(NanoDSF)
[0935] NanoDSF是一种先进的差示扫描荧光法，其可使用固有色氨酸或酪氨酸荧光来测量蛋白质的稳定性。蛋白质中色氨酸和酪氨酸的荧光强烈依赖于它们周围的环境。蛋白质
结构的变化典型地影响尤其是色氨酸荧光的强度和发射波长。通过测量330nm和350nm处的
荧光强度，荧光强度的变化和去折叠后最大荧光的移动可用于检测蛋白质的热熔化。当与
配体结合时，蛋白质会稳定，并且显示它们熔化温度的变化。NanoDSF具有无标签的优点，并
且可以观察溶液中的蛋白质。
结构的变化典型地影响尤其是色氨酸荧光的强度和发射波长。通过测量330nm和350nm处的
荧光强度，荧光强度的变化和去折叠后最大荧光的移动可用于检测蛋白质的热熔化。当与
配体结合时，蛋白质会稳定，并且显示它们熔化温度的变化。NanoDSF具有无标签的优点，并
且可以观察溶液中的蛋白质。
[0936] 使用NanoTemper Technologies的Pro-metheus NT.48仪器，在荧光监测下，将10μM的pirin在磷酸缓冲盐水中的溶液(有或没有20μM测试化合物)进行热变性。如图1所示，未
与配体结合的pirin具有复杂的双相熔化曲线。这可能反映pirin中两个β-结构域的独立熔
化。如果测试化合物是pirin的配体，则它会采用单一热转变，其温度比apopirin高约10℃。
实施例5或8的任一种化合物与pirin的结合分别使熔化的Tm升高9℃和7℃。除增加pirin的
整体热稳定性外，与苯并呋喃配体的相互作用还导致pirin在单一温度熔化(参见图1的下
图，实施例5化合物)。这表明，本发明的配体在结合时诱导pirin的显著结构重排。
与配体结合的pirin具有复杂的双相熔化曲线。这可能反映pirin中两个β-结构域的独立熔
化。如果测试化合物是pirin的配体，则它会采用单一热转变，其温度比apopirin高约10℃。
实施例5或8的任一种化合物与pirin的结合分别使熔化的Tm升高9℃和7℃。除增加pirin的
整体热稳定性外，与苯并呋喃配体的相互作用还导致pirin在单一温度熔化(参见图1的下
图，实施例5化合物)。这表明，本发明的配体在结合时诱导pirin的显著结构重排。
[0937] 针对磷酸盐缓冲盐水中固定浓度(10μM)的pirin，分别对一定浓度范围的实施例5和8进行了NanoDSF。如图2所示，实施例5的化合物以剂量依赖性方式与pirin相互作用，表
观Kd为120nM。
观Kd为120nM。
[0938] 实施例B.4:评价来源于CLL患者的细胞的生长抑制的体外测试
[0939] 研究了所选择的27份患者衍生的CLL分离物(S.Dietrich等人,J Clin Invest,2018,128(1),427-445)相对实施例5和8化合物的生长抑制反应。所有样品肿瘤细胞均获自
全血，进行Ficoll-Isopaque密度离心。通过正磁性细胞分离(Miltenyi Biotec)来分离
CD19+B和CD3+T细胞。通过荧光激活细胞分选(FACS)检查分选的细胞的纯度，其中对于健康
对照样品使用CD19/CD20，CLL样品使用CD19/CD20/CD5。分选后，将所有具有CD19/CD20/CD5
纯度<98％的样品再进行分选，所有分选样品的平均最终纯度>99％。具有大于100×
106WBC/μL的CLL样品未经纯化。
全血，进行Ficoll-Isopaque密度离心。通过正磁性细胞分离(Miltenyi Biotec)来分离
CD19+B和CD3+T细胞。通过荧光激活细胞分选(FACS)检查分选的细胞的纯度，其中对于健康
对照样品使用CD19/CD20，CLL样品使用CD19/CD20/CD5。分选后，将所有具有CD19/CD20/CD5
纯度<98％的样品再进行分选，所有分选样品的平均最终纯度>99％。具有大于100×
106WBC/μL的CLL样品未经纯化。
[0940] 将细胞与初始浓度为30μM(每孔2000个细胞，体积为50μl)的八点三倍滴定系列的测试化合物一起温育3天。通过添加25μL TPlite(Perkin Elmer)估算细胞存活率，其中使
用EnVision Xcite读板仪(Perkin Elmer)测量得到的发光度。
用EnVision Xcite读板仪(Perkin Elmer)测量得到的发光度。
[0941] 两种化合物均对所有分离物具有细胞毒性作用，其中中值EC50值分别为1.62μM和0.36μM。
[0942] 实施例B.5:评价测试化合物对裸鼠中A549细胞生长的作用的体内测试
[0943] 可以进行以下试验来确定，与仅使用溶剂和护理标准品卡铂相比，化合物的施用是否影响裸鼠中A549细胞的生长。在i.p.、q.d.递送的10和3mg/kg下评价i.p.施用途径，并
与溶剂对照和Q7D4 ip递送的75mg/kg卡铂进行比较。每个研究条件使用8只小鼠。
与溶剂对照和Q7D4 ip递送的75mg/kg卡铂进行比较。每个研究条件使用8只小鼠。
[0944] 化合物以干粉形式提供。首先将每种化合物溶解在DMSO中以产生适合的浓度，然后与9体积的预先制备的温热至37℃的Cremophor-EL:5％甘露糖醇(1:8,v/v)溶液混合，同
时剧烈涡旋。将该混合物在加热至40℃的超声浴中超声处理15-20min。该制剂在环境温度
稳定24小时。在体内研究之前立即制备工作制剂批次。对于每种浓度和施用途径，使用5mL/
kg的剂量体积。
时剧烈涡旋。将该混合物在加热至40℃的超声浴中超声处理15-20min。该制剂在环境温度
稳定24小时。在体内研究之前立即制备工作制剂批次。对于每种浓度和施用途径，使用5mL/
kg的剂量体积。
[0945] 给NMRI-nu/nu裸鼠皮下一侧注射200μl DMEM中的5x106 A549细胞，其通过胰蛋白3
酶消化成指数生长的细胞培养物而制备。允许肿瘤发育至约100mm的体积(开始后约1周)，
然后开始治疗。每两天确定体重和肿瘤体积。该研究最多持续28天，或者直到肿瘤负荷超过
1000mm3为止。在本研究结束时，将肿瘤切除，称重，然后在液氮中速冻保存。
酶消化成指数生长的细胞培养物而制备。允许肿瘤发育至约100mm的体积(开始后约1周)，
然后开始治疗。每两天确定体重和肿瘤体积。该研究最多持续28天，或者直到肿瘤负荷超过
1000mm3为止。在本研究结束时，将肿瘤切除，称重，然后在液氮中速冻保存。
[0946] 实施例B.6:微粒体稳定性
[0947] 根据标准方案(Hill,J.R.，Current Protocols in Pharmacology 7.8.1-7.8.11,Wiley Interscience,2003)，从Balb/c雄性小鼠的合并的(50)灌注肝脏中分离小
鼠肝微粒体。使用丙咪嗪、普萘洛尔和维拉帕米作为参比化合物测试了这批微粒体的质量
控制。微粒体温育在96孔板中进行，5个等份试样，每份40μL(每个时间点一个)。肝微粒体温
育培养基包含PBS(100mM,pH 7.4)、MgCl2(3.3mM)、NADPН(3mM)、葡糖-6-磷酸盐(5.3mM)、
葡糖-6-磷酸盐脱氢酶(0.67units/ml)与0.42mg肝脏微粒体蛋白/ml。进行对照温育，用PBS
替代NADPH-辅因子系统。
鼠肝微粒体。使用丙咪嗪、普萘洛尔和维拉帕米作为参比化合物测试了这批微粒体的质量
控制。微粒体温育在96孔板中进行，5个等份试样，每份40μL(每个时间点一个)。肝微粒体温
育培养基包含PBS(100mM,pH 7.4)、MgCl2(3.3mM)、NADPН(3mM)、葡糖-6-磷酸盐(5.3mM)、
葡糖-6-磷酸盐脱氢酶(0.67units/ml)与0.42mg肝脏微粒体蛋白/ml。进行对照温育，用PBS
替代NADPH-辅因子系统。
[0948] 将测试化合物(2μM，最终溶剂浓度为1.6％)与微粒体在37℃以100rpm摇动温育。温育一式两份。分析了40分钟内的5个时间点。通过向温育等分试样中加入12个体积的90％
乙腈-水终止反应，然后通过以5500rpm离心3分钟来沉淀蛋白质。使用偶联有串联质谱仪的
HPLC系统分析上清液。使用线性回归分析，在ln(AUC)与时间的关系图中确定消除常数
(kel)、半衰期(t1/2)和固有清除率(Clint)。
乙腈-水终止反应，然后通过以5500rpm离心3分钟来沉淀蛋白质。使用偶联有串联质谱仪的
HPLC系统分析上清液。使用线性回归分析，在ln(AUC)与时间的关系图中确定消除常数
(kel)、半衰期(t1/2)和固有清除率(Clint)。
[0949] 实施例B.7:生物利用度
[0950] 本研究使用雄性Balb/c小鼠(11-12周龄，体重23.7-30.6g，全部组中的平均体重26.5g，SD＝1.6g)。在药代动力学研究之前，将动物随机分为治疗组。给药前所有动物禁食
3h。在该药代动力学研究中使用了六个时间点(IV：5、15、30、60、120和240min，和PO：15、30、
60、120、240和360min)。PO和IV时间点治疗组各包括4只动物；还有2只动物的对照组。根据
表2中概述的治疗方案进行给药。在采血之前，以150mg/kg的剂量向小鼠IV注射
tribrometanol。从眶后窦抽取血样，并将其收集在含有K2EDTA的微型容器中。所有样品均
应立即制备，速冻并保存在-70℃，直到随后进行生物分析为止。
3h。在该药代动力学研究中使用了六个时间点(IV：5、15、30、60、120和240min，和PO：15、30、
60、120、240和360min)。PO和IV时间点治疗组各包括4只动物；还有2只动物的对照组。根据
表2中概述的治疗方案进行给药。在采血之前，以150mg/kg的剂量向小鼠IV注射
tribrometanol。从眶后窦抽取血样，并将其收集在含有K2EDTA的微型容器中。所有样品均
应立即制备，速冻并保存在-70℃，直到随后进行生物分析为止。
[0951] 表2
[0952]
[0953] 制剂1:DMSO-Cremophor EL-5％甘露糖醇水溶液(10％:10％:80％)
[0954] 将血浆样品(50μl)与200μl IS溶液(在乙腈-甲醇混合物1:1v/v中为100ng/ml)混合。通过移液混合并以6,000rpm离心4分钟后，将2μl每种上清液注入LC-MS/MS系统。
[0955] 使用高效液相色谱/串联质谱分析(HPLC-MS/MS)方法确定测试化合物的浓度。Shimadzu HPLC系统由2个等度泵LC-10Advp、自动进样器SIL-HTc、子控制器FCV-14AH和脱
气机DGU-14A组成。使用来自AB Sciex(Canada)的API 3000(三重四极杆)仪器与电喷雾
(ESI)接口进行质谱分析。使用来自AB Sciex的Analyst 1.5.2软件进行数据采集和系统控
制。
气机DGU-14A组成。使用来自AB Sciex(Canada)的API 3000(三重四极杆)仪器与电喷雾
(ESI)接口进行质谱分析。使用来自AB Sciex的Analyst 1.5.2软件进行数据采集和系统控
制。
[0956] 在实施例B.6和B.7中进行的测试表明，实施例5的化合物具有71分钟的微粒体稳定性和34％的口服生物利用度。实施例8的化合物具有44分钟的微粒体稳定性。
[0957] 实施例B.8：苯并呋喃pirin配体对HSF1信号传导途径的所选关键成分的表达的影响
[0958] 通过其表型筛选的反褶积法，Cheeseman等人在pirin与HSF1之间建立了相关性(M.D.Cheeseman等人,J Med Chem,2017,60(1),180-201)，其双酰胺pirin配体损害了HSF1
的活性。由于HSF1是恶性代谢的关键驱动因素，因此通过蛋白质印迹评价了实施例5化合物
对HSF1信号传导途径的所选关键成分的作用。
的活性。由于HSF1是恶性代谢的关键驱动因素，因此通过蛋白质印迹评价了实施例5化合物
对HSF1信号传导途径的所选关键成分的作用。
[0959] 蛋白质印迹
[0960] 使HeLa细胞在含有10％FBS、1％青霉素和链霉素和1％L-谷氨酰胺的高葡萄糖DMEM培养基中生长。将处理过的细胞用PBS洗涤两次，沉淀并重悬于Laemmli加样缓冲液中。
经过短暂超声处理以降低粘度后，将样品在12.5％SDS凝胶上进行电泳，然后在100V和4℃
将其印迹到PVDF膜上1小时。将膜在含5％BSA的TBST缓冲液中封闭1小时，然后与一抗
(pirin,(Sigma,0.2μg/ml)；HSF1,(Cell Signaling,0.2μg/ml)；LAT1,(Sigma,0.2μg/ml)；
GLUT1,(Abcam,0.2μg/ml)一起温育在4℃过夜。用TBST洗涤3次后，将与辣根过氧化物酶
(Sigma,0.1μg/ml)缀合的适当二抗温育45分钟，然后将膜进一步洗涤3次，用ECL试剂
(Invitro-gen)观察免疫染色的条带。
经过短暂超声处理以降低粘度后，将样品在12.5％SDS凝胶上进行电泳，然后在100V和4℃
将其印迹到PVDF膜上1小时。将膜在含5％BSA的TBST缓冲液中封闭1小时，然后与一抗
(pirin,(Sigma,0.2μg/ml)；HSF1,(Cell Signaling,0.2μg/ml)；LAT1,(Sigma,0.2μg/ml)；
GLUT1,(Abcam,0.2μg/ml)一起温育在4℃过夜。用TBST洗涤3次后，将与辣根过氧化物酶
(Sigma,0.1μg/ml)缀合的适当二抗温育45分钟，然后将膜进一步洗涤3次，用ECL试剂
(Invitro-gen)观察免疫染色的条带。
[0961] 结果：
[0962] 用实施例5化合物处理后几小时，虽然EGR1和EGR2 mRNA的水平上升约30倍高，但pirin、HSF1、SLC2A1和SLC7A5 mRNA和蛋白质水平却显著降低，其中动力学反映了EGR1诱
导。
导。
[0964] 图1显示了未配合的pirin(上图)和与20μM实施例5化合物配合的pirin(下图)在330nm/350nm处荧光强度的温度依赖性，如采用nanoDSF所测定。
[0965] 图2显示了分别与实施例5化合物的1μM、2μM、5μM、10μM和20μM配合的10μm pirin在330nm/350nm处荧光强度的温度依赖性(主图)，如通过采用nanoDSF所确定，以及起始和
拐点相对于测试化合物摩尔浓度的log10的温度依赖性(插入图)。
拐点相对于测试化合物摩尔浓度的log10的温度依赖性(插入图)。
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