本发明涉及取代的吡唑啉化合物、它们的制备方法、包含这些 化合物的药物以及它们用于制备治疗人和动物的药物的用途。

大麻素是来自通常被称为大麻的印度大麻植物的化合物。天然 存在的大麻素的最有效化学化合物是四氢大麻酚(THC)，特别是Δ9- THC。

这些天然存在的大麻素以及它们合成的类似物通过结合到称为 大麻素受体的特异性G蛋白偶联受体，提高了它们的生理效应。

目前，已鉴定和克隆了两种不同类型的结合天然和合成大麻素 的受体。这些受体被称为CB1和CB2，在人和动物体内涉及各种生理 学或病理生理学进程，例如，涉及中枢神经系统、免疫系统、心血 管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道或生殖的进程，例如描述 于Hollister，Pharm.Rev.38，1986，1-20；Reny and Singha，Prog.Drug. Res.，36，71-114，1991；Consroe and Sandyk，in Marijuana/cannabinoids， Neurobiology and Neurophysiology，459，Murphy L.and Barthe A.Eds.， CRC Press，1992。

因此，对这些大麻素受体具有高结合亲和力的化合物以及适合 调节这些受体的化合物用于预防和/或治疗大麻素受体相关的疾病。

具体而言，CB1-受体涉及许多不同的食物摄取相关的疾病，如 贪食症或肥胖症，包括伴随II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)的肥 胖症，因此，适合调节这种受体的化合物可用于预防和/或治疗这些 疾病。

因此，本发明的一个目标是提供用作药物中活性物质的新型化 合物。具体而言，这些活性物质应当适合于调节大麻素受体，更具 体地说用于调节大麻素1(CB1)受体。

所述目标通过提供下面给出的通式I的取代吡唑啉化合物、它 们的立体异构体、其相应的盐和相应的溶剂合物来实现。

现已发现这些化合物对大麻素受体具有高亲和力，尤其对CB1 受体，发现它们作为这些受体的调节剂，例如拮抗剂、反相激动剂 或激动剂。它们因此适合预防和/或治疗人类或动物中各种与中枢神 经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道、 或增殖相关的疾病，人类优选包括婴儿、儿童和成人。

因此，本发明的一方面涉及通式I的取代吡唑啉化合物，

其中

R1代表任选至少单取代的苯基，

R2代表任选至少单取代的苯基，

R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一 个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的 单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3 代表-NR4R5-部分，

R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱 和的任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代 的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可 与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的芳 基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环 体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或 -NR7R8-部分，

R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂 族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个 杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，

R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱 和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取 代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基 可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的 芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多 环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，

所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的 形式，外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映 体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐， 或其相应的溶剂合物。

特别优选将下述条件(排除)应用于上述通式I的吡唑啉化合物：

R4和R5不都代表氢原子；

假如残基R4和R5之一代表氢原子或任选至少被烷氧基、烷氧基 烷氧基、卤原子或苯基单取代的烷基，则这些残基R4和R5的另外一 个不代表5-位任选单取代的吡啶-2-基；2-位任选单取代的吡啶-5-基； 2-位任选单取代的嘧啶-5-基；6-位任选单取代的哒嗪-3-基(pyridaz-3- yl)；2-位任选取代的吡嗪-5-基；5-位任选单取代的噻吩-2-基；4-位任 选至少单取代的噻吩-2-基；环的4-位任选单取代的苄基；环的4-位 任选单取代的苯乙基；任选单、双或三取代的苯基；双取代的苯基， 其中两个取代基一同形成-OCH2O-、-OCH2CH2O-或-CH2CH2O-链， 所述苯基任选被一个或多个卤原子或一个或两个甲基取代；-NH-苯 基部分，其中所述苯基可在4-位被单取代；

假如残基R4和R5之一代表炔基，则这些残基R4和R5的另一个 不代表4-位任选取代的苯基；

假如残基R4和R5之一代表氢原子或直链或支链的饱和或不饱和 的未取代或取代的脂族基，则这些残基R4和R5的另一个不代表未取 代或取代的噻唑基或未取代或取代的[1，3，4]噻二唑基。

本发明的单环或多环体系是指可以是饱和、不饱和或芳性的单 环或多环烃体系。假如该环体系是多环的，它的各不同环可显示出 不同的饱和度，即它可以是饱和、不饱和或芳性的。单环或多环体 系的各个环任选可含有一个或多个，例如1、2或3个杂原子作为环 成员，所述杂原子可以相同或不同，可优选选自N、O、S和P，更 优选选自N、O和S。优选多环体系可包含稠合的两个环。所述单环 或多环体系的环优选为5元或6元环。

本发明的术语“稠合”是指环或环体系连接到其它环或环体系， 其中本领域技术人员也使用术语“环状的”或“成环”以命名这种 连接。

假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含饱和或不饱和的、任选 至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基被一个或多 个，例如1、2、3或4个取代基取代，除非另有定义，各取代基可 独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧基、支链或 非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、支链或非支 链的C1-4-全氟烷基、氧代、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、-SO2NH2、 -CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2-C1-4-烷基或 苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链的，更优选 选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氧代、CF3和苯基。

假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含含有一个或多个杂原子 作为环成员的脂环基，除非另有定义，这些杂原子的每一个可优选 选自N、O和S。优选脂环基可含有1、2或3个独立选自N、O和 S的杂原子作为环成员。

合适的饱和或不饱和的、任选至少含有一个杂原子作为环成员、 任选至少单取代的脂环基可优选选自以下基团：环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯 基、环辛烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基(homo-Piperazinyl) 和吗啉基。

假如残基R3-R8的一个或多个包含被一个或多个，例如1、2、3、 4或5个取代基取代的单环或多环体系，除非另有定义，这些取代基 的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧 基、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、 支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、氧代、酰氨基、氰基、 硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4烷基、- NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或 非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、CF3、氧代和苯基。

假如残基R1-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、 2、3、4或5个取代基取代的芳基，包括苯基，除非另有定义，这些 取代基的每一个可独立选自卤原子(例如F、Cl、Br、I)、直链或支链 的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、 三氟甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、硝基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、 -CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6- 烷基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6- 烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、-NH2-部分、NHR’-部分或NR’R”-部分，其中R’和R”独立代表直链或支链的C1-6-烷基、被一个或多 个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，

其中RA和RB相同或不同，代表氢或G1-6-烷基，或者RA和RB 与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述 杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或 可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，

RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起 形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个 或多个独立选自以下的基团至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、- CO-O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2， 和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，

其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与 桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂 环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或 可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。

优选可任选至少单取代的芳基为苯基和萘基。

假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、 2、3、4或5个取代基取代的杂芳基，除非另有定义，这些取代基的 每一个可独立选自卤原子(例如F、Cl、Br、I)、直链或支链的C1-6-烷 基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧 基、-CO-C1-6-烷基、氰基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部 分、-CO-NH-NRCRD-部分、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6-烷 基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷 基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基- NRERF基团，

其中RA和RB相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RA和RB 与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述 杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或 可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，

RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一个 或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起形 成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被一个或 多个独立选自以下的基团至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、- CO-O-C1-6-烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2基，和/或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成 员，

其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与 桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂 环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或 可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。

除非另有定义，在杂芳基中作为环成员出现的杂原子可独立选 自氮、氧和硫。优选杂芳基可包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员。

可任选被至少单取代的合适杂芳基可优选选自噻吩基、呋喃基、 吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基(chinolinyl)、 异喹啉基、苯并[1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、 咪唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡唑基，更优选选自噻吩基、苯并 [1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡 唑基。

假如残基R4-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、 2、3、4或5个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基，如 烷基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自羟基、氟、 氯、溴、支链或非支链的C1-4-烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷 氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、 硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、- NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各情况中的C1-4-烷基可以是支链或非 支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、CF3和苯 基。

可以被一个或多个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和优 选脂族基可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁炔基。

假如残基R4-R8的任一个代表或包含直链或支链的亚烷基，所述 亚烷基可优选选自亚甲基-(CH2)-、亚乙基-(CH2-CH2)-、亚正丙基- (CH2-CH2-CH2)-或亚异丙基-(-C(CH3)2)-。

优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，

其中

R1代表任选至少单取代的苯基，

R2代表任选至少单取代的苯基，

R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一 个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的 单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3 代表-NR4R5-部分，

R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱 和的任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和的、任选至少单取 代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基 可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的 芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多 环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或 -NR7R8-部分，

R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂 族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂 原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，

R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱 和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取 代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基 可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的 芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多 环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，

所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的 形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映 体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐， 或其相应的溶剂合物，

由此优选应用下述的条件(排除)：

R4和R5不都代表氢原子，假如残基R4和R5之一代表氢原子或 直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基，则这些 残基R4和R5的另一个不代表取代或未取代的吡啶基、取代或未取代 的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的吡嗪基、取代 或未取代的噻吩基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯乙基、 取代或未取代的苯基、稠合(连接)到至少一个任选取代的环或环体系 的取代或未取代苯基、-NH-苯基-部分、未取代或取代的噻唑基、或 未取代或取代的[1，3，4]噻二唑，其中所述苯基可以被至少单取代。

也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R1代表任 选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代的苯基：直链或支 链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、 CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、 NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中 各取代基的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R1代表任 选被一个或多个选自甲基、乙基、F、Cl、Br、CF3的取代基取代的 苯基，更优选R1代表4-位被氯原子取代的苯基，R2-R8具有上述给出 的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映 体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非 对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应 的盐，或其相应的溶剂合物。

也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R2代表任 选被一个或多个独立选自以下基团的取代基取代的苯基：直链或支 链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、 CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、SO2R’、NH2、 NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中 各取代基的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，优选R2代表任 选被一个或多个选自甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3的取代基取代的 苯基，更优选R2代表2-和4-位被两个氯原子二取代的苯基，R1和R3-R8 具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对 映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选 对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化 物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R3代表饱 和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为 环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多 环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3 代表-NR4R5-部分，优选R3代表饱和的、任选至少单取代的、任选含 有一个或多个氮原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与任选 至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表-NR4R5-部分，更优选 R3代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，由此这些基团的每一个可被一 个或多个C1-6-烷基取代，或R3代表-NR4R5-部分，R1、R2和R4-R8具 有上述给出的意义，所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映 体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对 映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物， 或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

此外，也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R4 和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、 任选至少单取代的C1-6-脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代 的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环基，所述脂环 基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代 的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取 代的单环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2- CH2)连接；-SO2-R6-部分；或-NR7R8-部分，优选这些残基R4和R5之 一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表饱和或不饱和的、任 选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8-脂环 基，所述脂环基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或为 任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可 与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或为-SO2-R6-部分或 -NR7R8-部分；或R4和R5相同或不同，各自代表C1-6烷基，更优选这 些残基R4和R5之一代表氢原子，这些残基R4和R5的另一个代表任 选至少单取代的吡咯烷基、任选至少单取代的哌啶基、任选至少单 取代的哌嗪基、任选至少单取代的三唑基、-SO2-R6-部分或-NR7R8-部 分；或R4和R5相同或不同，代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、仲丁基或叔丁基，R1-R3和R6-R8具有上述给出的意义，所述 化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外 消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何 比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相 应的溶剂合物。

也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R6代表直 链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和 或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂原子作为环 成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合；或任选至 少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环 或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-连接， 优选R6代表C1-6-烷基；任选至少单取代的饱和脂环基，所述脂环基 可与单环或多环体系稠合稠合；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的 苯基，R1-R5、R7和R8具有上述给出的意义，所述化合物任选为一种 立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或至少两 种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物，或 其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。

此外，也优选上述给出的通式I的取代吡唑啉化合物，其中R7 和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱和的、 任选至少单取代的C1-6脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、 任选至少含有一个杂原子作为环成员的C3-8脂环基，所述脂环基可与 任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的5元 或6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单 环或多环体系稠合和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-连 接，优选代表氢原子或C1-6烷基残基，R1-R6具有上述给出的意义， 所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式 或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的 任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或 其相应的溶剂合物。

特别优选下面给出的通式I化合物

其中

R1代表在4-位被卤原子、优选氯原子单取代的苯环，

R2代表在2-和4-位被两个原子、优选被氯原子双取代的苯环，

R3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或-NR4R5-部分，

R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，

R5代表直链或支链的C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 高哌嗪基、吗啉基、三唑基或-SO2-R6-部分，其中各所述杂环可被一 个或多个相同或不同的C1-6烷基取代，

R6代表任选被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，

所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的 形式或外消旋体，或至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映 体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐， 或其相应的溶剂合物。

最特别优选选自以下的取代吡唑啉化合物：

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲 酰胺，

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]- 三唑-4-基-酰胺，

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-酰胺，

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰 胺，

[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1- 基-甲酮，

N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲 基苯基磺酰胺，

所述化合物任选为相应N-氧化物、相应盐或相应溶剂合物的形 式。

另一方面，本发明也提供了制备上述给出的取代吡唑啉化合物 的方法，依据所述方法，至少一种通式II的苯甲醛化合物，

其中R1具有上述给出的意义，与通式(III)的丙酮酸酯或丙酮酸 盐化合物反应

其中G代表OR基团，R为支链或非支链的C1-6烷基，优选乙 基，或G代表O-K基团，K为阳离子，优选一价阳离子，更优选碱 金属阳离子，甚至更优选钠阳离子，产生通式(IV)的化合物

其中R1具有上述给出的意义，所述通式(IV)化合物被任选分离 和/或任选纯化，并与通式(V)的任选取代苯肼或其相应盐在惰性气氛 下反应

其中R2具有上述给出的意义，产生通式(VI)的化合物

其中R1和R2具有上述给出的意义，所述通式(VI)化合物被任选 分离和/或任选纯化，并在惰性气氛下通过与活化剂反应任选转化成 通式(VII)的化合物

其中取代基R1和R2具有上述给出的意义，A代表离去基团，所 述化合物被任选分离和/或任选纯化，并且至少一种通式(VI)化合物 与通式R3H化合物反应，其中R3代表-NR4R5-部分，其中R4和R5具 有上述给出的意义，产生通式I的取代吡唑啉化合物，其中R3代表 -NR4R5-部分，

和/或至少一种通式(VII)化合物与通式R3H化合物反应，其中R3 具有上述给出的意义，产生了上述给出的通式(I)化合物，所述化合 物被任选分离和/或任选纯化。

在下面给出的方案1中也阐述了本发明的方法：

方案1：

对于R3不是-NR4R5

通式II的苯甲醛化合物与通式III的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物 的反应优选在至少一种碱存在下进行，更优选在碱金属氢氧化物如 氢氧化钠或氢氧化钾或碱金属甲醇盐如甲醇钠存在下，例如描述于 Synthetic communications，26(11)，2229-33，(1996)。各描述通过引用 结合到本文中，并成为本公开的一部分。优选丙酮酸钠可用作丙酮 酸盐化合物。优选所述反应在质子反应介质如C1-4烷基醇或这些醇的 混合物中进行。也可使用这种醇与水的混合物，例如乙醇/水。

反应温度和反应持续时间可在大范围内变化。优选的反应温度 从-10℃至反应介质的沸点。合适的反应时间可例如从数分钟变化至 数小时。

通式II的苯甲醛化合物与通式III的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物 的反应也优选在酸性催化条件下进行，更优选在二氯甲烷中三氟甲 磺酸酮(II)存在下回流混合物来进行，如描述于例如Synlett，(1)，147- 149，2001。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

通式(IV)化合物与通式(V)的任选取代苯肼的反应优选在合适的 反应介质中进行，如C1-4-醇或醚如二烷或四氢呋喃或至少两种上 述化合物的混合物。所述反应也优选在酸存在下进行，其中所述酸 可以是有机酸如乙酸和/或无机酸如盐酸。此外，该反应也可在碱存 在下进行，碱如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇 钠，或也可使用至少两种这些碱的混合物。

反应温度和反应持续时间可在大范围内变化。合适的反应温度 从室温即大约25℃至反应介质的沸点。合适的反应时间可例如从数 分钟变化至数小时。

依据本领域技术人员熟知的常规方法，通过引入合适的离去基 团，可活化通式(VI)化合物的羧基以进一步反应。优选将通式(VI)化 合物转化成酰氯、酸酐、混合酐、C1-4烷基酯、活化的酯如对硝基苯 基酯。其它熟知的活化酸的方法包括使用N，N-二环己基碳二亚胺或 苯并三唑-N-氧代三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)活化。

假如所述活化的通式(VII)化合物是酰氯，它优选通过通式(VI)的 相应酸与亚硫酰氯或草酰氯反应制备，其中所述氯化剂也用作溶剂。 也可优选使用另外的溶剂。合适的溶剂包括烃如苯、甲苯或二甲苯， 卤代烃如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚如二乙醚、二烷、四氢 呋喃或二甲氧基乙烷。也可使用两种或更多种溶剂的混合物，所述 溶剂来自一类或两类或更多不同种类。优选的反应温度从0℃至溶剂 的沸点，优选反应时间从数分钟至数小时。

假如所述活化的通式(VII)化合物是混合酐，所述酸酐可优选例 如通过在合适溶剂中在碱如三乙胺或吡啶存在下使通式(VI)的相应酸 与氯甲酸乙酯反应制备。

通式(VII)与通式HR3化合物(其中R3代表-NR4R5部分)产生通式 I化合物的反应，优选在合适的反应介质如二氯甲烷中在碱如三乙胺 存在下进行。反应温度优选在0℃至反应介质的沸点之间。反应时间 可在大范围内变化，例如从数小时数天。

依据本领域技术人员熟知的常规方法，例如来自Pascal，A.，J. Prakt Chem.，1999，341(7)，695-700；Lin，S.et al.，Heterocycles，2001，55 (2)，265-277；Rao，P.et al.，J.Org.Chem.，2000，65(22)，7323-7344， Pearson D.E和Buehler，C.A.，Synthesis，1972，533-542和其中引用的 参考文献，可实现通式(VII)与通式HR3化合物产生的反应，通式I 化合物，其中R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至 少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少 单取代的单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或 杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系 稠合。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

所述反应优选在合适的反应介质如甲苯、苯、四氢呋喃或类似 物中，在Lewis酸存在下进行，所述Lewis酸优选选自FeCl3、ZnCl2和AlCl3。反应温度优选在0℃至反应介质沸点的范围内，更优选从 15-25℃。反应时间可在大范围内变化，例如从数分钟至数小时。

涉及4，5-二氢-吡唑环或包含所述环的化合物的合成的上述反应 在惰性气氛下进行，优选氮或氩，以避免环体系的氧化。

在上述过程期间，敏感基团或试剂的保护可以是必须和/或希望 的。通过本领域技术人员熟知的方法可进行常规保护基团的引入以 及它们的去除。

假如获得的通式(I)的取代吡唑啉化合物本身是立体异构体的混 合物，特别是对映体或非对映体的混合物，所述混合物可通过本领 域已知的标准程序分离，例如使用手性试剂进行色谱法或分级结晶 (fractunalized crystallization)。也有可能通过立体选择性合成获得纯的 立体异构体。

另一方面，本发明涉及化合物

其任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外 消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任 何比率的混合物，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应 的溶剂合物，具体而言作为制备通式(I)的取代吡唑啉化合物的方法 中的中间体。

又一方面，本发明也提供了制备通式(I)的取代吡唑啉化合物的 盐和其立体异构体的方法，其中至少一种具有至少一个碱性基团的 通式(I)化合物与至少一种无机或有机酸反应，优选在合适的反应介 质存在下进行。合适的反应介质包括，例如，任何上述给出的介质。 合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，合适的有机 酸为，例如，柠檬酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸或其衍生物、对 甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸(camphersulfonic acid)。

仍又一方面，本发明也提供了制备通式(I)的取代吡唑啉化合物 的盐和其立体异构体的方法，其中至少一种具有至少一个酸性基团 的通式(I)化合物与一种或多种合适的碱反应，优选在合适的反应介 质存在下进行。合适碱为，例如，氢氧化物、碳酸盐或醇盐，其包 括合适的阳离子，例如来自碱金属、碱土金属或有机阳离子例如 [NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4，R代表支链或非支链的C1-4- 烷基。合适的反应介质为，例如，任何上述给出的介质。

通过本领域技术人员已知的标准程序，也可获得通式(I)的取代 吡唑啉化合物的溶剂合物、其相应的立体异构体、相应的N-氧化物 或相应的盐，溶剂合物优选水合物。

通过本领域技术人员熟知的方法，也可以获得通式I的取代吡 唑啉化合物的N-氧化物形式，所述取代的吡唑啉化合物包含含有氮 原子的饱和、不饱和或芳香环。

本领域技术人员理解，本文使用的术语取代吡唑啉化合物可被 理解为包括衍生物如醚、酯和这些化合物的复合物。本申请使用的 术语“衍生物”本文定义为从活性的(活化的)化合物开始经历过化学 衍生化的化合物，以改变它的任何理化性质(改善用于药物用途)，尤 其是所谓前药，例如它们的酯和醚。给出的活性化合物的前药的熟 知生产方法实例为本领域技术人员已知，例如可在Krogsgaard-Larsen et al.，Textbook of Drugdesign and Discovery，Taylor & Francis(April 2002)中发现。各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部 分。

本发明通式(I)的取代吡唑啉化合物、其相应的立体异构体或盐 或N-氧化物或溶剂合物或任何中间体的纯化和分离，可以，假如需 要，通过本领域技术人员已知的常规方法进行，例如色谱方法或重 结晶。

下面给出的通式(I)的取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、 相应的N-氧化物、其相应的盐和相应的溶剂合物都是毒理学可接受 的，因此适合于作为药物活性物质用于制备药物。

现已发现，下面给出的通式I的取代吡唑啉化合物、其立体异 构体、其N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物对大麻素受体具有 高亲和力，特别是大麻素1(CB1)受体，即它们是(CB1)受体的选择性 配基，并在这些受体上用作调节剂，例如拮抗剂、反相激动剂或激 动剂。具体而言，在治疗期间这些吡唑啉化合物显示出极小的或没 有发展耐受性，特别关于食物摄取，即假如中断治疗一段给定的时 间周期，然后继续治疗，使用的本发明吡唑啉化合物将再一次显示 出希望的效果。待结束使用吡唑啉化合物的治疗后，发现对体重的 积极影响将持续。

此外，这些吡唑啉化合物显示出相对弱的Herg通道亲和力，因 此这些化合物预期具有低风险的QT间期延长。

总之，使用的本发明吡唑啉化合物区别在于广谱的有益效果， 而同时显示出相对低的不希望作用，即这种作用不积极有助于或甚 至干扰了患者的健康。

因此，本发明的另一方面涉及含有至少一种通式I的取代吡唑 啉化合物的药物和任选一种或多种药物可接受的赋形剂，

其中

R1代表任选至少单取代的苯基，

R2代表任选至少单取代的苯基，

R3代表饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一 个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与任选至少单取代的 单环或多环体系稠合，或R3代表任选至少单取代的芳基或杂芳基， 所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合，或R3 代表-NR4R5-部分，

R4和R5相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱 和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取 代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基 可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的 芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多 环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接；-SO2-R6-部分；或 -NR7R8-部分，前提条件是R4和R5不同时代表氢，

R6代表直链或支链的、饱和或不饱和的、任选至少单取代的脂 族基；饱和或不饱和的、任选至少单取代的、任选至少含有一个杂 原子作为环成员的脂环基，所述脂环基可与单环或多环体系稠合； 或任选至少单取代的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与单环或 多环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，

R7和R8相同或不同，代表氢原子；非支链或支链、饱和或不饱 和的、任选至少单取代的脂族基；饱和或不饱和的、任选至少单取 代的、任选至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基 可与任选至少单取代的单环或多环体系稠合；或任选至少单取代的 芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可与任选至少单取代的单环或多 环体系稠合和/或通过直链或支链的亚烷基连接，

所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的 形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对 映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的 盐，或其相应的溶剂合物。

本发明的单环或多环体系是指可以是饱和、不饱和或芳性的单 环或多环烃体系。假如该环体系是多环的，它的各不同环可显示出 不同的饱和度，即它可以是饱和、不饱和或芳性的。单环或多环体 系的每一个环任选可含有一个或多个，例如1、2或3个杂原子作为 环成员，所述杂原子可以相同或不同，可优选选自N、O、S和P， 更优选选自N、O和S。

优选多环体系可包含稠合的两个环。单环或多环体系的环优选 为5元或6元环。本发明的术语“稠合”是指环或环体系连接到另 一个环或环体系，由此本领域技术人员也使用术语“环状的”或“成 环”以命名这种连接。

假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含饱和或不饱和的、任选 至少含有一个杂原子作为环成员的脂环基，所述脂环基被一个或多 个，例如1、2、3或4个取代基取代，除非另有定义，这些取代基 的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧 基、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、 支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氧代、氨基、羧基、酰氨基、氰基、 硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、- NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或 非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、氧代、CF3和苯基。

假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含含有一个或多个杂原子 作为环成员的脂环基，除非另有定义，每一个这些杂原子可优选选 自N、O和S。脂环基优选可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员。

合适的饱和或不饱和的、任选至少含有一个杂原子作为环成员、 任选至少单取代的脂环基可优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基和吗啉基。

假如残基R3-R8的一个或多个包含被一个或多个，例如1、2、3、 4或5个取代基取代的单环或多环体系，除非另有定义，这些取代基 的每一个可独立选自羟基、氟、氯、溴、支链或非支链的C1-6-烷氧 基、支链或非支链的C1-6-烷基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、 支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、氧代、酰氨基、氰基、 硝基、-SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4烷基、- NH-SO2-C1-4-烷基和苯基，其中各个情况中的C1-4-烷基可以是支链或 非支链的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲基、乙基、甲氧基、乙 氧基、CF3、氧代和苯基。

假如残基R1-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、 2、3、4或5个取代基取代的芳基，包括苯基，除非另有定义，这些 取代基的每一个可独立选自卤原子(F、Cl、Br、I)、直链或支链的 C1- 6-烷基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟 甲氧基、-CO-C1-6-烷基、氰基、硝基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、 -CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-SH、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷 基、-SO2-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6- 烷基、-C1-6-亚烷基-SO2-C1-6-烷基、-NH2-部分、NHR’-部分或NR’R”-部分，其中R’和R”独立代表直链或支链的C1-6-烷基、被一个或多个 羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷基-NRERF基团，

其中RA和RB相同或不同，代表代表氢或C1-6-烷基，或者RA和 RB与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所 述杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/ 或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，

RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一 个或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起 形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被独立 选自以下的基团至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO-O-C1-6- 烷基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一个或多个 羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2基，和/或 可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，

其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与 桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂 环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或 可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。

优选的可任选至少单取代的芳基为苯基和萘基。

假如残基R3-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、 2、3、4或5个取代基取代的杂芳基，除非另有定义，这些取代基的 每一个可独立选自卤原子(例如F、Cl、Br、I)、直链或支链的C1-6-烷 基、直链或支链的C1-6烷氧基、甲酰基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧 基、-CO-C1-6-烷基、氰基、硝基、羧基、-CO-O-C1-6-烷基、-CO-NRARB-部分、-CO-NH-NRCRD-部分、-S-C1-6-烷基、-SO-C1-6-烷基、-SO2-C1-6- 烷基、-C1-6-亚烷基-S-C1-6-烷基、-C1-6-亚烷基-SO-C1-6-烷基、-C1-6-亚 烷基-SO2-C1-6-烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6-烷基和-C1-6-亚烷 基-NRERF基团，

其中RA和RB相同或不同，代表代表氢或C1-6-烷基，或者RA和 RB与桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所 述杂环体系可被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/ 或可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，

RC和RD相同或不同，代表氢原子、C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷基、 C3-8-环烷、C1-6-亚烷基-C3-8-环烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基或被一个 或多个羟基取代的C1-6-烷基，或者RC和RD与桥接的氮原子一起形 成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂环体系可以被独立选 自以下的基团至少单取代：C1-6烷基、-CO-C1-6-烷基、-CO-O-C1-6-烷 基、-CO-NH-C1-6-烷基、-CS-NH-C1-6-烷基、氧代、被一个或多个羟 基取代的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基-O-C1-6-烷基和-CO-NH2基，和/或可 含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员，

其中RE和RF相同或不同，代表氢或C1-6-烷基，或者RE和RF与 桥接的氮原子一起形成饱和的3-10元单环或双环杂环体系，所述杂 环体系可以被一个或多个相同或不同的C1-6烷基至少单取代，和/或 可含有至少一个另外的选自氮、氧和硫的杂原子作为环成员。

除非另有定义，在杂芳基中作为环成员出现的杂原子可独立选 自氮、氧和硫。优选杂芳基可包含1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员。

可任选至少单取代的合适杂芳基可优选选自噻吩基、呋喃基、 吡咯基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异 喹啉基、苯并[1，2，5]-噻二唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、咪 唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡唑基，更优选选自噻吩基、苯并[1，2，5]- 噻二唑基、苯并[b]噻吩基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、三唑基和吡唑基。

假如残基R4-R8的一个或多个代表或包含被一个或多个，例如1、 2、3、4或5个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和脂族基如烷 基，除非另有定义，这些取代基的每一个可独立选自羟基、氟、氯、 溴、支链或非支链的C1-4-烷氧基、支链或非支链的C1-4-全氟烷氧基、 支链或非支链的C1-4-全氟烷基、氨基、羧基、酰氨基、氰基、硝基、 -SO2NH2、-CO-C1-4-烷基、-SO-C1-4-烷基、-SO2-C1-4-烷基、-NH-SO2- C1-4-烷基和苯基，其中每一情况中的C1-4-烷基可以是支链或非支链 的，更优选选自羟基、F、Cl、Br、甲氧基、乙氧基、CF3和苯基。

可以被一个或多个取代基取代的直链或支链的饱和或不饱和优 选脂族基可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、 正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁炔基。

假如残基R4-R8的任一个代表或包含直链或支链的亚烷基，所述 亚烷基可优选选自亚甲基-(CH2)-、亚乙基-(CH2-CH2)-、亚正丙基- (CH2-CH2-CH2)-或亚异丙基-(-C(CH3)2)-。

特别优选的是包含至少一种通式I化合物的药物，

其中

R1代表被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基： 直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、 CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、 SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和-(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，

R2代表被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基： 直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、 CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、 SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和 -(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，

R3代表饱和或不饱和的C3-8脂环基，其中所述C3-8脂环基任选 被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：直链或支链的C1-6- 烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、OH、F、Cl、Br、I、CN、CH2F、 CHF2、CF3和氧代(＝O)，其中所述C3-8脂环基可含有1、2或3个独 立选自N、O和S的杂原子作为环成员，或R3代表-NR4R5-部分，

R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，

R5代表直链或支链的C1-6烷基；-SO2-R6-部分；饱和或不饱和的 C3-8脂环基，其中所述C3-8脂环基任选被1、2、3或4个选自以下的 取代基取代：直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、OH、 F、Cl、Br、I、CN、CH2F、CHF2、CF3和氧代(＝O)，其中所述C3-8 脂环基可含有1、2或3个独立选自N、O和S的杂原子作为环成员，

R6代表被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基： 直链或支链的C1-6-烷基、直链或支链的C1-6-烷氧基、F、Cl、Br、I、 CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R’、SH、SR’、SOR’、 SO2R’、NH2、NHR’、NR’R”、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR’和 -(C＝O)-NR’R”，其中每次出现的R’和R”独立代表直链或支链的C1-6烷基，

所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的 形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对 映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的 盐，或其相应的溶剂合物。

此外特别优选包含至少一种下面给出的通式I化合物的药物

其中

R1代表在4-位被卤原子、优选氯原子单取代的苯环，

R2代表在2-和4-位被两个卤原子、优选氯原子双取代的苯环，

R3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基，或-NR4R5-部分，

R4代表氢原子或直链或支链的C1-6烷基，

R5代表直链或支链的C1-6烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 高哌嗪基、吗啉基、三唑基或-SO2-R6-部分，其中各所述杂环可被一 个或多个相同或不同的C1-6烷基取代，

R6代表任选被一个或多个相同或不同的C1-6烷基取代的苯基，

所述化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的 形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对 映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的 盐，或其相应的溶剂合物。

最特别优选包含至少一种选自以下的取代吡唑啉化合物的药物

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲 酰胺，

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]- 三唑-4-基-酰胺，

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4-甲基- 哌嗪-1-基)-酰胺，

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰 胺，

[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1- 基-甲酮，

N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲 基苯基磺酰胺，

任选以其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物的形式。

本发明的药物也可优选包含任何本发明的吡唑啉化合物或至少 两种上述给出的这些吡唑啉化合物的组合物。

所述药物也可包含一种或多种上述给出的通式I的取代吡唑啉 化合物、其立体异构体、其相应的N-氧化物、其生理学可接受的盐 或其生理学可接受的溶剂合物的任何组合。

优选所述药物适合于调节(调整)大麻素受体，优选大麻素1(CB1) 受体，以预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管 系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾 病。

特别优选所述药物适合于预防和/或治疗精神病。

也特别优选所述药物适合于预防和/或治疗食物摄取疾病，优选 贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症和/或II型糖尿病(非胰岛素依赖性 糖尿病)，更优选肥胖症。本发明的药物看起来也在预防和/或治疗欲 望疾病(appetency disorders)中有效，例如通式I的吡唑啉化合物也降 低了对糖果的渴望。

也特别优选所述药物适合于预防和/或治疗癌症，优选预防和/或 治疗一种或多种选自以下的癌症：脑癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食 道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、 乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗 一种或多种选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的癌症。

特别优选所述药物适合于预防和/或治疗酗酒和/或酒瘾、尼古丁 滥用(nicotine abuse)和/或尼古丁上瘾(nicotine addiction)、吸毒和/或毒 瘾和/或药物滥用和/或药瘾，优选吸毒和/或毒瘾和/或尼古丁滥用和/ 或尼古丁上瘾。

频繁误用的药物和/或毒品，包括阿片类、巴比妥类、大麻、可 卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯二氮类。

所述药物也适合于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病： 骨疾病，优选骨质疏松(例如与遗传体质、性激素缺乏或衰老有关的 骨质疏松)、与癌症相关的骨疾病或骨的Paget疾病、精神分裂症、 焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变性性疾病、小脑疾病、脊髓小脑 疾病、认知疾病、颅创伤、头部创伤、中风、惊恐发作、外周神经 病、发炎、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、 雷诺病、震颤病(tremblement disorders)、强迫性精神障碍、老年性痴 呆、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍、药物诱导的运 动失调、张力障碍、内毒素休克、出血性休克、低血压、失眠、免 疫疾病、硬化斑(sclerotic plaques)、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、 瘙痒症、疼痛，或用于加强麻醉药和非麻醉镇痛药的镇痛作用，或 用于影响肠内转运。

本发明的另一方面是至少一种上述给出的通式I的取代吡唑啉 化合物作为合适活性物质，和任选的一种或多种药物可接受赋形剂 一起用于制备药物的用途，所述化合物任选为一种立体异构体、优 选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、 优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N- 氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物，所述药物调节大麻 素受体，优选大麻素1(CB1)受体，用于预防和/或治疗中枢神经系统 的疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸 系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病。

特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种药 物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗精神病的药物的用途，所述 吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形 式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映 体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐， 或其相应的溶剂合物。

特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种药 物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗以下疾病的药物的用途：食 物摄取疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症和/或II型糖尿 病(非胰岛素依赖性糖尿病)，更优选肥胖症，所述吡唑啉化合物任选 为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或 为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混 合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂 合物。

也特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种 药物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗癌症的药物的用途，所述 吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形 式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映 体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐， 或其相应的溶剂合物，优选所述药物用于预防和/或治疗一种或多种 选自以下的癌症：脑癌、骨癌、唇癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肝 癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、 结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选用于预防和/或治疗一种或多种选 自结肠癌、肠癌和前列腺癌的癌症。

也特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种 药物可接受赋形剂用于制备预防和/或治疗以下的药物的用途：酗酒 和/或酒瘾、尼古丁滥用和/或尼古丁上瘾、吸毒和/或毒瘾和/或药物 滥用和/或药瘾，优选吸毒和/或毒瘾和/或尼古丁滥用和/或尼古丁上 瘾，所述吡唑啉化合物任选为一种立体异构体、优选对映体或非对 映体的形式或外消旋体，或为至少两种立体异构体、优选对映体和/ 或非对映体的任何比率的混合物形式，或其相应的N-氧化物，或其 相应的盐，或其相应的溶剂合物。

频繁误用的药物和/或毒品，包括阿片类、巴比妥类、大麻、可 卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯二氮类。

也特别优选的是至少一种各吡唑啉化合物和任选的一种或多种 药物可接受赋形剂用于制备药物的用途，所述吡唑啉化合物任选为 一种立体异构体、优选对映体或非对映体的形式或外消旋体，或为 至少两种立体异构体、优选对映体和/或非对映体的任何比率的混合 物形式，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合 物，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病：骨疾 病，优选骨质疏松(例如与遗传体质、性激素缺乏或衰老有关的骨质 疏松)、与癌症相关的骨疾病或骨的Paget疾病、精神分裂症、焦虑 症、抑郁症、癫痫症、神经变性性疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、 认知疾病、颅创伤、头部创伤、中风、惊恐发作、外周神经病、发 炎、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺 病、震颤病、强迫性精神障碍、老年性痴呆、胸腺疾病、迟发性运 动障碍、双相性精神障碍、药物诱导的运动失调、张力障碍、内毒 素休克、出血性休克、低血压、失眠、免疫疾病、硬化斑、呕吐、 腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛，或用于加强麻醉药和非麻 醉镇痛药的镇痛作用，或用于影响肠内转运。

本发明的药物可以以任何适合应用于人类和/或动物的形式，优 选人类包括婴儿、儿童和成人，并且所述药物可通过本领域技术人 员已知的标准程序生产。药物的组成可根据给药途径而变化。

例如，可以将本发明的药物与常规可注射液体载体如水或合适 的醇组合胃肠外给予。用于注射的常规药物赋形剂，如稳定剂、增 溶剂和缓冲液也可包括在这类可注射组合物中。这些药物例如可肌 内、腹膜内或静脉内注射。

也可将本发明的药物制成包含一种或多种药物可接受的载体或 赋形剂、以固体或液体形式的口服可给药组合物。这些组合物可含 有常规的成分如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受的润湿剂。该组 合物可采取任何便利的形式，如片剂、小丸、胶囊、锭剂、水或油 溶液、悬浮液、乳液，或适合与水或其它合适液体介质在使用前重 建的干粉形式，以立即释放或缓慢释放。

液体口服给药形式也可含有某些添加剂，如甜味剂、调味剂、 防腐剂和乳化剂。也可制成含有食用油的口服给药的非水液体组合 物。这种液体组合物可以方便的以单位剂量包入，例如，胶囊中。

本发明的组合物也可以局部或通过栓剂给药。

取决于人类或动物各自种中不同基础的因素或其它因素如年 龄、性别、体重或患病程度等，人类和动物的日剂量可有所变化。 人类的日剂量可优选在1-2000，优选1-1500，更优选在1-1000mg 活性物质之间，每天一次或数次摄入时给予。

药理学方法

I.CB1/CB2-受体亲和力的体外测定

如出版物Ruth A.Ross，Heather C.Brockie et al.，″Agonist-inverse agonist characterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L- 759633，L759656 and AM630″，British Journal of Pharmacology，126， 665-672，(1999)中所述，进行了本发明的取代吡唑啉化合物对 CB1/CB2-受体的亲和力的体外测定，其中使用Receptor Biology公司 的转染的人CB1和CB2受体。用于这两种受体的放射性配体为[3H]- CP55940。描述的各部分通过引用结合到本文中，并成为本公开的一 部分。

II.确定大麻素活性的体内生物测定系统

小鼠四元组模型

已知与大麻素受体具有亲和力的物质产生广泛的药理学效应。 也已知在小鼠内静脉内给予与大麻素具有亲和力的物质产生了痛觉 缺失、低体温、镇静作用和僵直性昏厥。单独地说，因为所有这些 效应对各类中枢活性剂都是普遍的，因此这些效应各自都不能被认 为是证据，证明受试物质具有大麻素受体的亲和力。然而，认为显 示所有这些效应的物质，即在这种所谓四元组模型(tetrad model)中有 效的物质，具有大麻素受体的亲和力。还显示出在小鼠四元组模型 中大麻素受体拮抗剂高效阻断大麻素激动剂的效应。

例如，在出版物A.C.Howlett et al，International Union of Pharmacology XXVII Classification of Cannabioid Receptors，Pharmacol Rev 54，161-202，2002和David R.Compton et al.，″In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid Receptor Antagonist (SR141716A)：Inhibition of Tetrahydrocannbinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity″，J.Pharmacol.Exp.Ther.277，2，586-594， 1996中描述了tetrad model。所述描述的相应部分通过引用结合到本 文中。

材料与方法

在所有下述实验中都使用体重20-30g的雄性NMRI小鼠 (Harlan，巴塞罗那，西班牙)。

在下面给出的行为实验中测试之前，使小鼠适应实验环境。对 热板潜伏期的痛觉缺失(秒)、直肠温度、镇静作用和僵直性昏厥测定 了处理前对照值。

为了测定待测试物质的激动活性，给小鼠静脉内注射待测试的 物质或单独的载体。注射15分钟后，测量热板痛觉缺失中的潜伏期。 注射20分钟后测量直肠温度、镇静作用和僵直性昏厥。

为了测定拮抗活性，使用与测定激动效应相同的方法，但不同 之处在于在静脉注射1.25mg/kg已知的大麻素受体激动剂Win- 55，212之前5分钟注射待评估拮抗活性的物质。

热板痛觉缺失

依据Woolfe D.et al.，The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride(Demerol)″，J.Pharmacol.Exp.Ther.80，300-307，1944中 所述的方法测定热板痛觉缺失。各描述通过引用结合到本文中，并 成为本公开的一部分。

将小鼠置于55±0.5℃的热板上(Harvard Analgesimeter)，直到它 们通过舔爪或跳跃显示疼痛知觉，记录发生这些知觉的时间。这个 读数被称为基值(B)。为了防止皮肤损伤，允许小鼠留在热板上缺失 任何疼痛反应的最大时间期限为40秒。这个时间称为截止时间(PC)。

给予待测试物质15分钟后，再一次将小鼠置于热板上，并重复 上述程序。这个时间称为治疗后读数(PT)。

从下式计算痛觉缺失程度：

痛觉缺失的MPE％＝(PT-B)/(PC-B)×100

MPE＝最大可能效应

镇静作用和共济失调的测定

依据Desmet L.K.C.et al.″Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizine in Rats and Mice″，Arzneim.-Forsch.(Frug Res)25，9， 1975中所述的方法测定镇静作用和共济失调。各描述通过引用结合 到本文中，并成为本公开的一部分。

在处理之前和之后选择的评分系统为：

0：无共济失调；

1：可疑；

2：明显镇静和安静；

3：显著的共济失调。

依据下式测定镇静作用的百分率：

镇静作用％＝算术平均值/3×100

低体温：

依据David R.Compton et al.“In-vivo Characterization of a Specific Cannabinol Receptor Antagonist(SR141716A)Inhibition of Tetrahydrocannbinol-induced Responses and Apparent Agonist Activity”， J.Pharmacol Exp Ther.277，2，586-594，1996所述的方法测定低体温。 各描述通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

在给予受试物质之前，使用温度计(Yello Springs Instruments Co.， Panlabs)和热敏电阻探头插入25mm，测定基线直肠温度。给予受试 物质20分钟后再一次测量直肠温度。计算每只动物的温度差异，其 中≥2℃的差异认为表示有活性。

僵直性昏厥

依据Alpermann H.G.et al.″Pharmacological effets of Hoe 249：A new potential antidepressant″，Drugs Dev.Res.25，267-282.1992中所述 的方法测定僵直性昏厥。各描述通过引用结合到本文中，并成为本 公开的一部分。

依据僵直性昏厥的持续时间评估受试物质的僵直效应，其中将 小鼠头向下安置，它们的kinleg在木板的顶部。

选择的评分系统为：

僵直性昏厥：大于60秒＝6；50-60秒＝5；40-50秒＝4；30-40 秒＝3；20-30秒＝2；5-10秒＝1，小于5秒＝0。

依据下式测定僵直性昏厥的百分率：

僵直性昏厥％＝算术平均值/6×100

III.体内测试抗肥胖活性

如出版物G.Colombo et al.，″Appetite Suppression and Weight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR 141716″；Life Sciences，63(8)，113- 117，(1998)中所述的方法，进行了本发明吡唑啉化合物的抗肥胖活性 的体内测试。描述的各部分通过引用结合到本文中，并成为本公开 的一部分。

IV.体内测试抗抑郁活性

如出版物E.T.Tzavara et al.，″The CB1 Receptor antagonist SR141716A selectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontal cortex：implications for therapeutic actions″；Br.J. Pharmacol.2003，138(4)：544：53中所述，进行了本发明吡唑啉化合 物在水绝望测试(in the water despair test)中的抗抑郁活性的体内测 试。描述的各部分通过引用结合到本文中，并成为本公开的一部分。

在下面实施例的帮助下阐述了本发明。这些阐述仅仅以举例的 方式给出，而不限制本发明的总精神。

                              实施例

实施例1

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲 酰胺

(a)4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸

在三颈烧瓶中将对氯代苯甲醛(13.3g，95毫摩尔)和丙酮酸乙酯 (10g，86毫摩尔)溶于150ml无水乙醇。将该溶液冰冷到0℃，逐滴 加入NaOH水溶液(3.8g在45mL水中)，保持温度低于或等于10℃， 由此形成了黄色-橙色的沉淀物。0℃下搅拌反应混合物1小时，室 温(大约25℃)下另外搅拌1小时。然后冷却反应混合物至约5℃，通 过过滤分离4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸的不溶性钠盐。

将滤液置于冰箱过夜，由此形成更多的沉淀物，滤出沉淀，与 第一部分的盐合并，使用二乙醚洗涤。然后使用2N HCl溶液处理4- (4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸的钠盐，搅拌数分钟，通过过滤分离4-(4- 氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸，干燥得到12.7g希望的产物(理论收率的 70％)。

IR(KBr，cm-1)：3500-2500，1719,3，1686,5，1603,4，1587,8，1081,9.

1H NMR(CDCl3，δ)：7,4(d，J＝8,4Hz，2H)，7,5(d，J＝16,1Hz，1H)，7,6(d，J＝8,4Hz， 2H)，8,1(d，J＝16,1Hz，1H).

(b)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸

将步骤a)获得的4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸(12.6g，60毫摩 尔)、盐酸2，4-二氯苯肼(12.8g，60毫摩尔)和冰醋酸(200mL)在氮气 下混合，加热回流4小时，冷却到室温(大约25℃)，倒入冰水中，由 此获得粘性物质，其使用二氯甲烷萃取。使用水洗涤合并的二氯甲 烷级分，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到淡黄色固体(12.7g，理 论收率的57％)。

IR(KBr，cm-1)：3200-2200，1668,4,1458，1251,4，1104,8.

1H NMR(CDCl3，δ)：3,3(dd，1H)，3,7(dd，1H)，5,9(dd，1H)，7,09-7,25(m，7H).

(c)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯

在氮气下将步骤(b)获得的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二 氢-吡唑-3-甲酸(2.5g，6.8毫摩尔)溶于4mL亚硫酰氯，加热回流2.5 小时。减压下从反应混合物中去除多余的亚硫酰氯，不需要任何进 一步纯化就可使用所得的粗品残留物。

IR(KBr，cm-1)：1732,3，1700，1533,3，1478,1，1212,9，826,6.

(d)N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰 胺[此化合物也称为5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑- 3-甲酸哌啶-1-基酰胺或1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氯苯基)-4，5-二氢-N-(哌 啶-1-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺]

在氮气下将N-氨基哌啶(0.6mL，5.6毫摩尔)和三乙胺(4mL)溶 于二氯甲烷(25mL)。将所得的混合物冰冷到0℃，逐滴加入步骤(c) 中获得的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯的二 氯甲烷溶液(15mL)。将所得的反应混合物室温(约25℃)下搅拌过夜。 然后使用水洗涤反应混合物，随后使用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然 后再用水洗涤，过硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发至干。 从乙醇中结晶所得的粗品固体。通过过滤除去结晶的固体，浓缩母 液产生第二份结晶的产物。合并两份得到总量1.7g(理论收率的 57％)、熔点为183-186℃的N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)- 4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺。

IR(KBr，cm-1)：3222,9，2934,9，1647,4，1474,7，1268,3,815,6.

1H NMR(CDCl3，δ)：1,4(m，2H)，1,7(m，4H)，2,8(m，4H)，3,3(dd，J＝6,1y 18,3Hz， 1H)，3,7(dd，J＝12,5 and 18,3Hz，1H)，5,7(dd，J＝6,1 and 12,5Hz，1H)，7,0-7,2(m， 6H)，7,4(s，1H).

以类似实施例1中所述的方法制备下面实施例2-6的化合物。

实施例2：

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-[1，2，4]三 唑-4-基酰胺

熔点：134-138℃

IR(KBr，cm-1)：3448，1686，1477，1243，1091，821.

1H NMR(CDCl3，δ)：3,1(dd，J＝6,2 and 17,9Hz，1H)，3,7(dd，J＝12,3 and 17,9Hz，1H)，5,9(dd，J＝6,2 and 12,3Hz，1H)，7,2-7,5(m，7H)，8,7(s，2H)，12,0 (bs，1H).

实施例3：

盐酸5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸-(4- 甲基-哌嗪-1-基)-酰胺

熔点：150-155℃

IR(KBr，cm-1)：3433，1685，1477，1296，1246，1088，1014，825.

1H NMR(CDCl3，δ)：2,7(d，J＝4,2Hz，3H)，3,0-3,4(m，9H)，3,6(dd，J＝11,9 and 17,9Hz，1H)，5,8(dd，J＝5,5 and 11,9Hz，1H)，7,1(d，J＝8,4Hz，2H)，7,25(2d， J＝8,4 and 8,7Hz，3H)，7,4(d，J＝2,2Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，9,8(s，1H)， 11,2(bs).

实施例4：

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸二乙基酰 胺

以油状形式获得该化合物。

IR(膜，cm-1)：2974，1621，1471，1274，1092，820.

1H NMR(CDCl3，δ)：1,2(m，6H)，3,3-3,9(m，6H)，5,6(dd，J＝5,8 and 11,7Hz， 1H)，7-7,25(m，7H).

实施例5：

[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1- 基-甲酮

熔点：105-110℃

IR(KBr，cm-1)：2934，1622，1470，1446，1266，1010，817.

1H NMR(CDCl3，δ)：1,7(m，6H)，3,4(dd，J＝5,7 and 17,9Hz，1H)，3,7(m，3H)， 3,9(m，2H)，5,6(dd，J＝6,1y 11,9Hz，1H)，7-7,25(m，7H).

实施例6：

N-[5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4-甲 基-苯基磺酰胺

以无定形形式获得该化合物。

IR(KBr,cm-1)：1697，1481，1436，1340，1169，1074，853.

1H NMR(CDCl3，δ)：2,4(s，3H)，3,2(dd，J＝6,6 and 18,3Hz，1H)，3,6(dd，J＝12,8 and 18,3Hz，1H)，5,8(dd，J＝6,6 and 12,8Hz，1H)，7(d，J＝8,2Hz,2H)，7,2(s，1H)，7,3-7,4 (m，6H)，8(d，J＝8,1Hz,2H)，9(s，1H).

实施例7：

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺 的N-氧化物

在作为惰性气氛的氮气下将N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯 苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺(0.15g，332毫摩尔)溶于7ml二氯甲烷。 将所得溶液冰冷到0℃，以数次加入间氯过苯甲酸(0.204g，0.83毫 摩尔)。搅拌15分钟，通过薄层色谱法的对照显示没有保留起始物质。 然后缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液，分离有机相，用水洗涤，在硫 酸钠上干燥，过滤。将滤过的溶液蒸发至干，通过柱层析纯化粗品 产物，获得78mg(理论收率的50％)熔点为115-120℃的N-哌啶基-5- (4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺的N-氧化物，为 白色固体形式。

IR(KBr，cm-1)：3202，1678，1654，1474，1309，1107.

1H-NMR(CDCl3，δ)：1.6(m，2H)，1.8-2.0(m，4H)，2.55(m，2H)，3.3(dd，J＝6.3Hz and 18.2Hz，1H)，3.7(m，3H)，5.8(dd，J＝6.3Hz and 12.5Hz，1H)，7.0-7.3(m，7H)， 8.5(s，1H.)

药理学数据

I.CB1/CB2-受体亲和力的体外测定

如上所述测定本发明的取代吡唑啉化合物与CB1/CB2受体的亲 和力。一些获得的值在下面的表I中给出：

                           表I   实施例的   化合物          CB1-受体   放射性配体：[3H]-CP55940           CB2-受体   放射性配体：[3H]-CP55940   抑制率％   10-6M   Ki(nM)   抑制率％   10-6M   Ki(nM)   1   93％   ＜25   33％   ＞1000   5   79％   111   54％   ≈1000

从表1中给出的值可以看出，本发明的吡唑啉化合物特别适合 调节CB1受体。

II.测定大麻素活性的体内生物测定系统

如上所述测定大麻素活性的体内测定。一些获得的值在下面的 表II中给出：

                                          表II   实施例的   化合物   给予的剂量：5mg/kg i.v.，   激动效应   在以1,25mg/kg i.v剂量给   予Win 55212-2之前给予5   mg/kg i.v.剂量，拮抗效应   A   B   C   D   A   B   C   D   1   0   0   0   0   74   100   100   100   5   0   50   0   0   50   40   20   20

i.v.静脉注射

A：热板测试

B：低体温

C：僵直性昏厥

D：镇静作用

从表II中给出的值可以看出，本发明的吡唑啉化合物显示出拮 抗效应。

III.体内测试抗肥胖活性

如上所述进行了抗肥胖活性的体内测试，由此如下处理四个不 同的组，每组10只大鼠：

组1：

使用载体，即水中的阿拉伯胶(5wt.-％)处理该组。

组II：

使用本发明实施例1的化合物N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二 氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺处理第二组大鼠。在14天的周期内， 以10mg/kg体重的日剂量腹膜内注射给予大鼠所述化合物。

组III：

使用已知降低食欲的有效物质苯丙胺处理第三组大鼠。在14天 的周期内，以5mg/kg体重的日剂量腹膜内注射给予大鼠所述化合 物。

从图1中可以看出，由于给予本发明实施例1的化合物，降低 了体重，在结束处理后也发现了这种效应。

由于给予本发明实施例1的化合物，图2显示出食物摄取降低。

IV.体内测试抗抑郁活性

如上所述在水绝望试验中进行本发明吡唑啉化合物的抗抑郁活 性的体内测试。具体而言，实施例1的化合物在不活动时间(immobility time)和挣扎时间(struggling time)方面展现出阳性效应。