本发明的领域

本发明涉及新的异噁唑啉和异噁唑，它们可用作血小板糖蛋白 IIb/IIIa纤维蛋白原受体复合物拮抗剂，涉及含有这类化合物的药物组合 物，包括鼻内给药的那些药物组合物，包括制备这类化合物的方法，并 涉及单独使用这些化合物或与其它治疗剂结合抑制血小板聚集，用作溶 血栓剂和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

                     本发明的背景

止血是正常的生理过程，在止血过程中从受伤血管的出血被终止。 止血是一个复杂的动态过程，血小板在该过程中起关键作用。在血管受 伤的数秒钟内，静息的血小板活化并通过称为血小板粘附的现象结合到 受伤区域的暴露的基质上。在称作血小板聚集的过程中活化的血小板也 相互结合，形成血小板栓。虽然血小板栓可以迅速止血，但它必须由纤 维加强方可长时生效，这种加强一直进行到血管的伤口被永久性修复。

血栓可以被看作是止血机制不恰当活化，造成血管内血栓形成的病 理状态。血小板活化及导致的血小板聚集和血小板因子分泌已经和一系 列病理生理情况相联系，包括与心血管和脑血管血栓栓塞性疾病相联 系，例如与和不稳定心绞痛、心肌梗塞、瞬间缺血发作、中风、动脉粥 样硬化和糖尿病相关的血栓栓塞性疾病相联系。血小板对这些疾病的贡 献起源于它们形成血小板聚集和血小板血栓的能力，特别是伤害之后在 动脉壁发生这些事件的能力。

血小板被各种激动剂活化，造成血小板变形，颗粒成分分泌和聚集。 血小板聚集通过浓缩受伤部位活化凝块因子起到进一步集中凝块形成的 作用。几种内源性激动剂包括二磷酸腺苷(ADP)、血清素、花生四烯 酸、凝血酶和胶原已经被确认。由于在活化的血小板功能和聚集中牵涉 数种内源性激动剂，所以作用于所有激动剂的抑制剂比现有抗血小板药 物应当更有效，而内源性激动剂是特异性的。

目前的抗血小板药物仅对一种类型的激动剂有效；其中阿司匹林抵 制花生四烯酸；ticlopidine抑制ADP；血栓素A2合成酶抑制剂或受体拮 抗剂抑制血栓素A2；水蛭素抑制凝血酶。

目前，已经确认了所有已知激动剂的共同通路，即血小板糖蛋白 IIb/IIIa复合物(GPIIb/IIIa)，它是介导血小板聚集的膜蛋白。对GPIIb/IIIa 的新近看法是phillips等提出的(见于Cell(1991)65：359-362)。 GPIIb/IIIa拮抗剂的开发为抗血小板治疗提供了有前途的新途径。

虽然未兴奋的血小板上的GPIIb/IIIa不与溶解的蛋白结合，但活化的 血小板中的GPIIb/IIIa已知与四种溶解的粘附蛋白结合，即与纤维蛋白 原、von Willebrand因子(vWF)、纤维结合蛋白和体外粘附蛋白结 合。纤维蛋白原和von Willebrand因子结合到GPIIb/IIIa上引起血小板 聚集。纤维蛋白原的结合部分是由Arg-Gly-Asp(RGD)识别序列 介导的，该序列是与GPIIb/IIIa结合的粘附蛋白的共同序列。

除了GPIIb/IIIa之外，已经确定了其它细胞表面受体数目的增加，这 些受体结合到细胞外基质的配基或其它细胞粘附配基上，由此介导细胞 -细胞及细胞-基质粘附过程。这些受体属于叫做整合蛋白的基因超级 家族并由含α-和β-亚单位的杂二聚体跨膜糖蛋白组成。整合蛋白亚 家族含有的共同的β亚单元与不同的α亚单元结合，形成具有单一专属性 的粘附受体。到目前为止，已经克隆了八种不同β-亚单元的基因并确 定了序列。

β1亚家族的两个成员，α4/β1和α5/β1已经牵连到了各种炎症过程中。 体外，抗α4的抗体防止淋巴细胞往滑液内皮细胞上粘附，这是在类风湿 性关节炎中可能重要的过程(Van Dinther-Janssen et al.，J. Immunol，1991，147：4207)。使用单克隆抗-α4抗体的另外的研究提 供了α4/β1在变态反应、哮喘和自动免疫性疾病中另外可有作用(Walsh et al.，J Immunol.，1991，146：3419；Bochner et al.，J.Exp.Med.， 1991，173：1553；Yednock et al.，Nature，1992，356：63)。抗α4抗体 亦阻断白细胞向炎症部位移动(Issedutz et al，J.Immunol.，1991， 147：4178)。

αv/β3杂二聚体，普通叫作玻连蛋白受体，是β3整合蛋白亚家族的另 一个成员，并且已经在血小板、内皮细胞、黑素瘤、平滑肌细胞内和破 骨细胞上描述(Horton and Davies，J.Bone Min.Res.1989，4：803- 808；Davies et al.，J.Cell.Biol.1989，109：1817-1826；Horton，Int.J. Exp.Pathol.，1990，71：741-759)。与GPIIb/IIIa一样玻连蛋白受体结合 各种含RGD的粘附蛋白，例如结合玻连蛋白、纤连结合蛋白、纤维蛋白 原、VWF、osteopontin、骨sialo蛋白II和由RGD序列介导的方式的 血小板反应蛋白(thrombospondin)。已经假定了αv/β3在血管生成肿瘤 发展和新血管化中的作用(Brooks et al.，Science，1994，264：569 -571)。骨再吸收中的一个关键事件是破骨细胞往骨基质上粘附。用 单克隆抗体的研究已经把αv/β3受体与该过程相牵连，并建议在阻断骨再 吸收中选择性的αv/β3拮抗剂将有用途(Horton et al，J.Bone Miner. Res.，1993，8：239-247；Helfrich et al.，J.Bone  Miner.Res.，1992，7： 335-343)。

已经报道了数种RGD肽化合物(Peptidomimetic)可阻断纤维蛋白 原结合和防止血小板血栓形成。

欧洲专利申请公开号478363涉及下面通式的化合物： 欧洲专利申请公开号478328涉及下面通式的化合物：

欧洲专利申请公开号525629(对应于加拿大专利申请公开号2,074, 685)发明了以下通式的化合物： PCT专利申请9307867涉及的化合物具有以下结构： 欧洲专利申请公开号4512831涉及以下通式的化合物：

上面的专利没有一份讲到或提出了后面要详细叙述的本发明的化合 物。

由于吸收太差和/或在GI道和肝中降解，大部分多肽和模拟肽 (Peptidomimetic)显示的口服生物利用度非常低。所以，它们的应用 只能局限于非肠道给药。

由于药物释放的变动性，生物利用度低的药物的药理响应常常变动 很大。当生物利用度低时可以发生药物释放的大的变动性，原因是在这 些条件下生物利用度仅仅很小的变化就可以给出药物血浆浓度的大变化 (W.K.Sietsema，The Absolute Oral Bioavailability of Selected Drug，International Journal of Clinical Pharmacology，Therapy and Toxicology，Vol.27 No.4-1989(179-211))。

肽和模拟肽的鼻生物利用度一般也相对地低。例如黄体激素释放激 素(LHRH)类似物，乙酸nafarelin的研究表明它的鼻生物利用度仅有 大约2％(S.T.Anik，G.McRae，C.Nerenberg，A.Worden，J.Foreman，J. Hwang，S.Kushinsky，R.E.Jones，and  B.Vickery；J Pharm，Sci.73： 684-685(1984))。因而多肽和模拟肽一般不推荐鼻内给药。

                      本发明概要

本发明提供了新的结合到整合蛋白受体上的非肽化合物，由此改变 细胞-基质和细胞-细胞粘附过程。本发明的化合物可用于治疗哺乳动 物的炎症、骨降解、肿瘤、转移、血栓和细胞聚集相关的疾病。

本发明的一个方面是提供了通式I的新化合物(描述于后)，这些 化合物是血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物拮抗剂。本发明化合物抑制纤连蛋 白与血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物的结合并抑制血小板聚集。本发明还包 括含有这类通式I的化合物的药物组合物，包括使用这类化合物抑制血 小板聚集的方法，作为抗栓剂和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

本发明还包括治疗心血管疾病、血栓或有害的血小板聚集、血栓溶 解后的再栓塞、再灌注损伤、或再狭窄的方法，该方法是单独服用通式I 的化合物或服用通式I的化合物与一种或多种别的治疗剂的组合，别的 治疗剂选自：抗凝剂，例如华法令或肝素；抗血小板剂，例如阿司匹林、 piroxicam或ticlopidine；血栓抑制剂例如硼精氨酸衍生物、水蛭素或 argatroban；或血栓溶解剂例如组织纤溶酶原激活物、anistreplase、尿 激酶或链激酶；或它们的组合。

本发明还提供了可用于治疗或防止疾病的新化合物、药物组合物和 方法，这些疾病包括细胞粘附过程、包括但不限于类风湿性关节炎、气 喘、变态反应、成人呼吸疾病综合症、植物versus宿主疾病、器官移植、 败血性休克、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、骨质疏松、动脉粥样硬化、 癌转移、伤口愈合、糖尿病引起的视网膜病、内部炎症性疾病和其它自 动免疫性疾病。

本发明还包括药盒、药盒中有一个或多个容器，容器中含有由通式I 的化合物构成的剂量单元，用于治疗与细胞粘附相关的疾病，包括但不 限于血栓栓塞性疾病。

                    本发明的详述

本发明提供了新的通式I的非肽化合物(后面描述)，该类化合物 结合到整合蛋白受体上并由此改变细胞-基质和细胞-细胞粘附过程。 本发明的化合物对于治疗哺乳动物的炎症、骨降解、肿瘤、癌转移、血 栓，和细胞聚集相关的疾病。

本发明的一个方面是提供了通式I的化合物(后面描述)，这些化 合物可用作血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物拮抗剂。本发明的化合物抑制纤 维蛋白原与血小板糖蛋白IIb/IIIa复合物结合并抑制血小板聚集。本发明 还包括含通式I的这类化合物的药物组合物，包括用这类化合物抑制血 小板聚集，作为溶血栓剂、和/或治疗血栓栓塞性疾病的方法。

本发明涉及通式I的新化合物或它们的药物上可以接受的盐或前 药。 〔1〕本发明的第一个具体方案是提供了通式I的化合物或它们的药物 上可以接受的盐或前药： 其中： b为碳-碳单键或双键； R1选自R2(R3)N(CH2)qZ-，

R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)(CH2)qZ-，哌嗪基-(CH2)qZ-或下面

的通式 Z选自O、S、S(＝O)或S(＝O)2； R2和R3独立选自：H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷 基、C4-C11环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C2-C7 烷羰基、C6-C10芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基、 C7-C11双环烷氧羰基、C6-C10芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧)羰 基、C1-C6烷羰基氧(C1-C4烷氧)羰基、C6-C10芳羰基氧(C1 -C4烷氧)羰基、C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基； U选自： 一根单键(即U不存在)， -(C1-C7烷基)-， -(C2-C7烯基)-， -(C2-C7炔基)-，   0至3个R6a取代的(芳基)-，或   0至3个R6a取代的(吡啶基)-， V选自： 一根单键(即V不存在)； 0至3个独立选自R6和R7取代的-(C1-C7烷基)-， 0至3个独立选自R6和R7取代的-(C2-C7烯基)-， 0至2个独立选自R6和R7取代的-(C2-C7炔基)-， 0至2个独立选自R6和R7取代的-(芳基)-， 0至2个独立选自R6和R7取代的-(吡啶基)-，或 0至2个独立选自R6和R7取代的-(哒嗪基)-， W选自： 一根单键， -(C1-C7烷基)-， -(C2-C7烯基)-， -(C2-C7炔基)-，或 -(C(R5)2)nC(＝O)N(R5a)-； X选自： 一根单键(即X不存在)， 0至3个独立选自R4、R8或R14取代的-(C1-C7烷基)-， 0至3个独立选自R4、R8或R14取代的-(C2-C7烯基)-， 0至2个独立选自R4、R8或R14取代的-(C2-C7炔基)-，或 Y选自羟基， C1-C10烷氧基， C3-C11环烷氧基， C6-C10芳烷基， C7-C11芳烷氧基， C3-C10烷羰氧烷氧基， C3-C10烷氧羰氧烷氧基， C2-C10烷氧羰烷氧基， C5-C10环烷羰氧烷氧基 C5-C10环烷氧羰氧烷氧基 C5-C10环烷氧羰烷氧基 C7-C11芳氧羰烷氧基 C8-C12芳氧羰氧烷氧基 C8-C12芳羰氧烷氧基 C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基 C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基， C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，或 (R2)(R3)N-(C1-C10烷氧)基； R4和R4b独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、 C1-C10烷羰基、或-N(R12)R13； R5选自H，C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11 环烷甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0-2个R4b取代的C1 -C10烷基； R5a选自H，羟基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4 -C11环烷甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂 芳烷基、C7-C11芳烷基，金刚烷基甲基或0-2个R4b取代的C1-C10 烷基；

另外R5和R5a可以共同为3-氮杂双环壬基、1-哌啶基、1-吗 啉基或1-哌嗪基，这些基团各自随意被C1-C6烷基、C6-C10芳基、 杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰基、C3-C7环烷羰基、C1- C6烷氧羰基、C7-C11芳烷氧羰基、C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳 基磺酰基取代； R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷 甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0-2个R4b取代的C1- C10烷基； R6选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、 CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、 OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、 NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、 NR5aSO2R5、S(O)pR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、 C4-C11环烷基甲基； 1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6 烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2； C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个取代基随意取代，取代基选自卤 素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6 为芳基的取代基时的亚甲二氧；或 含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以 是饱和的，部分饱和或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R7取代； R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13； R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、 CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、 OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、 NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、 SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷甲基、C6 -C10芳基或C7-C11芳烷基； R8选自H；R6； 0-3个R6取代的C1-C10烷基； 0-3个R6取代的C2-C10烯基； 0-3个R6取代的C2-C10炔基； 0-3个R6取代的C3-C8环烷基； 0-2个R6取代的C5-C6环烯基； 0-2个R6取代的芳基； 含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以 是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代； R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10 烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺 酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、 C7-C11芳烷基，C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰 基、C4-C11环烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰 基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧)羰基； R14选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10 烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a； R15选自H；R6； 0-8个R6取代的C1-C10烷基； 0-6个R6取代的C2-C10烯基； 0-6个R6取代的C1-C10烷氧基； 0-5个R6取代的芳基； 含1至2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱 和的、部分饱和的和完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代； 0-8个R6取代的C1-C10烷氧羰基；CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a； 条件是当b为双键时，R14或R15仅有一个存在； n为0-4； q为2-7； r为0-3； 条件是选择n、q和r时使得R1和Y之间链原子数在8至18的范围内。 〔2〕第一个具体化中优选的化合物是通式II的那些化合物，(通式II 中W为单键(即W不存在)和U为单键(即U不存在))： 其中： R1选自R2HN(CH2)qO-、R2HN(R2N＝)CNH(CH2)qO-、哌嗪基-(CH2)qO-、 或 ；和/或 R2选自H、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C10烷氧羰基； R8选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8环烷基、C5-C6 环烯基、芳基、含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所 说的杂环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的； R6和R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1- C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、或卤素。 〔3〕第一个具体化的进一步优选的化合物为通式II(其中W为一根键 /不存在和U为一根键/不存在)的那些化合物： 其中： X选自： 一根单键(即X不存在)； 0-2个独立选自R4、R8或R14基取代的-(C1-C7烷基)-； 0-2个独立选自R4、R8或R14基取代的-(C2-C7烯基)-； 0-2个独立选自R4、R8或R14基取代的-(C2-C7炔基)-； R8选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烷基、C5-C6 环烯基、芳基、含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所 述杂环可以是饱和的、部分饱和的，或完全不饱和的。 〔4〕第一个具体化的进一步优选的化合物为通式II的化合物，其中： R1为： V为亚苯基或亚吡啶基； n为1或2； X为0-2个R4取代的-(C1-C2)烷基-； Y选自：

羟基；C1-C10烷氧基；

甲基羰氧甲氧基；

乙基羰氧甲氧基；

叔丁基羰氧甲氧基；

环己基羰氧甲氧基；

1-(甲基羰氧)乙氧基；

1-(乙基羰氧)乙氧基；

1-(叔丁基羰氧)乙氧基；

1-(环己基羰氧)乙氧基；

异丙氧羰氧甲氧基；

叔丁氧羰氧甲氧基；

1-(异丙氧羰氧)乙氧基；

1-(环己氧羰氧)乙氧基；

1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；

二甲氨基乙氧基；

二乙氨基乙氧基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基； R4为-NR12R13； R12为H、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷基磺酰基、 芳烷基磺酰基、杂芳磺酰基、芳基磺酰基、苄基、苄甲酰基、苯氧羰基、 苄氧羰基、芳烷基磺酰基、吡啶羰基、或吡啶甲基羰基；和 R13为H。 〔5〕第一个具体化中的特别优选的化合物选自下述化合物，或它们的 药物上可以接受的盐或前药： 5(R，S)-3-[[4-(2-哌啶-4-基)乙氧苯基]异噁唑啉-5

   -基]乙酸； 5(R，S)-N-(丁磺酰基)-L-{3-[4-(2-哌啶-4-基)

   乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸； 5(R，S)-N-(α-甲苯磺酰基)-L-{3-[4-(2-哌啶-4

   -基)乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸； 5(R，S)-N-[(苄氧)羰基]-L-{3-[4-(2-哌啶-4-基)

   乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸； 5(R，S)-N-(戊酰基)-L-{3-[4-(2-哌啶-4-基)

   乙氧苯基]异噁唑啉-5-基}甘氨酸； 5(R，S)-3-{[4-(哌啶-4-基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}

   丙酸； 2(R，S)-5(R，S)-N-(丁磺酰)氨基-{3-[4-(哌啶-4

   -基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸； 2(R，S)-5(R，S)-N-(α-甲苯磺酰)氨基-{3-[4-(哌

   啶-4-基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸； 2(R，S)-5(R，S)-N-[(苄氧)羰]氨基-{3-[4-(哌啶-

   4-基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸； 2(R，S)-5(R，S)-N-(戊酰)氨基-{3-[4-(哌啶-4

   -基)甲氧苯基]异噁唑啉-5-基}丙酸； 〔6〕本发明的第二个具体化提供了通式I的化合物： 或它们的药物上可以接受的盐，其中： b为碳-碳单键或双键； R1选自R2a(R3)N-；R2(R3)N(R2N＝)C-；R2a(R3)N(CH2)qZ-； R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)qZ-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-；R2(R3)NC(O)-； R2(R5O)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R5ON＝)C-； 或 Z选自一根键(即Z不存在)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2； R2和R3独立选自：H；

            C1-C10烷基；

            C3-C6烯基；

            C3-C11环烷基；

            C4-C11环烷基烷基； 0-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自：

            羟基、卤素、

            C1-C6烷氧基、

            C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、

            C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C7 -C11芳烷基，该芳烷基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、 卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、 C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；

C2-C7烷羰基；随意被0-3个取代基取代的C7-C11芳羰基；取 代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二 基； C1-C10烷氧羰基； C4-C11环烷氧羰基； C7-C11双环烷氧羰基； C7-C11芳氧羰基，该基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、 卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、 C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧基) 羰基，其中芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4 卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C6烷羰氧(C1-C4 烷氧)羰基；C6-C10芳羰氧(C1-C4烷氧基)羰基，其中芳基随意 被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1 -C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二 基、亚乙二氧二基；C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；杂芳基、 该基随意被0-2个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷 氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、 亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基、其中杂芳 基随意被0-2个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚 甲二氧二基、亚乙二氧二基；条件是R2和R3仅一个可为羟基； R2a为R2或R2(R3)N(R2N＝)C-； U选自： 一根单键(即U不存在)， -(C1-C7烷基)-， -(C2-C7烯基)-， -(C2-C7炔基)-， 0-3个R6a取代的-(芳基)-，或 0-3个R6a取代的-(吡啶基)-； V选自： 一根单键(即V不存在)； 0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C1-C7烷基)-； 0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7烯基)-； 0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7炔基)-； -(苯基)-Q-，所说的苯基被0-2个独立选自R6或R7的取代基

取代； -(吡啶基)-Q-，所说的吡啶基被0-2个独立选自R6或R7的取

代基取代； -(哒嗪基)-Q-，所说的哒嗪基被0-2个独立选自R6或R7的取

代基取代； Q选自： 一根单键(即Q不存在)、-O-、-S(O)m-、N(R12)-、-(CH2)m-、 -C(＝O)-、-N(R5a)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5a)-、-CH2O-、 -OCH2-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-CH2C(＝O)-、 C(＝O)CH2-、-CH2S(O)m-、或-S(O)mCH2-， 条件是b为单键，R1-U-V是通式I的中心5元环C5上的取代基时， Q不为-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-C(＝O)N(R5a)-、 -CH2O-、-CH2N(R12)-或-CH2S(O)m-， W选自： -(C(R4)2)nC(＝O)N(R5a)-、或 -C(＝O)-N(R5a)-(C(R4)2)n-； X选自： 一根单键(即X不存在)、-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-， 条件是当n为零或1时，R4a和R8中至少有一个不为H或甲基； Y选自羟基，C1-C10烷氧基，

       C3-C11环烷氧基，

       C6-C10芳氧基，

       C7-C11芳烷氧基，

       C3-C10烷羰氧基烷氧基，

       C3-C10烷氧羰氧烷氧基，

       C2-C10烷氧羰基烷氧基，

       C5-C10环烷羰氧基烷氧基，

       C5-C10环烷氧羰氧基烷氧基，

       C5-C10环氧羰基烷氧基，

       C7-C11芳氧羰基烷氧基，

       C8-C12芳氧羰氧基烷氧基，

       C8-C12芳羰氧基烷氧基，

       C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基，

C5-C10(5-烷基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基，

C10-C14(5-芳基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基，

(R2)(R3)N-(C1-C10烷氧基)-； R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷羰基、芳基、芳烷基、环烷基、 或环烷基烷基； 另外，邻接的碳原子上的两个R4基可以接成键(即碳-碳双键或三键) 由此在这类相邻的碳原子之间形成碳-碳双键或三键； R4a选自H、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、N(R5)R5a、-N(R12)R13、 -N(R16)R17、0-3个R6取代的C1-C10烷基，

0-3个R6取代的芳基，

0-3个R6取代的杂芳基，或 C1-C10烷羰基； R4b选自H、C1-C6烷基、

      C2-C6烯基、

      C2-C6炔基、

      C3-C7环烷基、

      C7-C14双环烷基、羟基、

      C1-C6烷氧基、

      C1-C6烷硫基、

      C1-C6烷基亚磺酰基、

      C1-C6烷基磺酰基、 硝基、C1-C6烷羰基、C1-C10芳基、-N(R12)R13；卤素、CF3、CN、 C1-C6烷氧羰基、羧基、哌啶基、吗啉基或吡啶基； R5选自H、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11 环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、或0-2个R4b取代的 C1-C10烷基； R5a选自H、羟基、C1-C8烷基、C3-C6烯基、C3-C11环烷基、C4 -C11环烷基甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、 杂芳基烷基、C7-C11芳烷基、金刚烷基甲基、或0-2个R4b取代的 C1-C10烷基； 另外，当R5和R5a同时取代在一个氮原子上(正如为-NR5R5a)时，它 们可以与连接的氮原子一块形成3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1 -喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫杂吗啉基、噻唑啉二基或1-哌嗪基，这些基各自随意 被C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6 烷羰基、C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C11芳烷氧羰基、 C1-C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代； R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷 基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基或0-2个R4b取代的C1- C10烷基； R6选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、 CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、 OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、 NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5a、 SO2NR5R5a、SiMe3、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷 基甲基； 1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基、取代基选自卤素、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2； C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个取代基随意取代，取代基选自卤 素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；当R6 为芳环取代基时R6为亚甲二氧基； 含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是 饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R7取代； R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13； R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、 CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、 OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、 NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、 S(O)pR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环 烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基； R8选自：R6； 0-3个R6取代的C1-C10烷基； 0-3个R6取代的C2-C10烯基； 0-3个R6取代的C2-C10炔基； 0-3个R6取代的C3-C8环烷基； 0-3个R6取代的C5-C6环烯基； 0-3个R6取代的芳基； 含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是 饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R6取代； R12和R13独立选自H、C1-C10烷基、

               C1-C10烷氧羰基、

               C1-C10烷羰基、

               C1-C10烷基磺酰基、

               芳基(C1-C10烷基)磺酰基、

              芳基磺酰基、

              芳基(C2-C10烯基)磺酰基、

              杂芳基磺酰基、 芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、

             C4-C11环烷基烷基、

             C7-C11芳烷基

             C7-C11芳羰基；

             C4-C11环烷氧羰基、

             C7-C11双环烷氧羰基、

             C7-C11芳氧羰基、 杂芳羰基、杂芳磺酰基、杂芳烷羰基、或芳基(C1-C10烷氧基)羰基， 其中所述芳基随意被0-3个取代基取代，取代基选自C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2.； R14选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10 烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a； R15选自 H；R6；CO2R5；-C(＝O)N(R5)R5a； 0-2个R6取代的C1-C10烷氧羰基； 0-3个R6取代的C1-C10烷基； 0-3个R6取代的C2-C10烯基； 0-3个R6取代的C1-C10烷氧基； 0-3个R6取代的芳基；或 含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可以 是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代； 条件是当b为双键时，R14和R15仅有一个存在； R16选自

   -C(＝O)-O-R18a，

   -C(＝O)-R18b，

   -C(＝O)N(R18b)2，

   -C(＝O)NHSO2R18a，

   -C(＝O)NHC(＝O)R18b，

   -C(＝O)NHC(＝O)OR18a，

   -C(＝O)NHSO2NHR18b， -C(＝S)-NH-R18b， -NH-C(＝O)-O-R18a， -NH-C(＝O)-R18b， -NH-C(＝O)-NH-R18b， -SO2-O-R18a， -SO2-R18a， -SO2-N(18b)2， -SO2-NHC(＝O)O18b， -P(＝S)(OR18a)2， -P(＝O)(OR18a)2， -P(＝S)(R18a)2， -P(＝O)(R18a)2，或 R17选自：H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4- C15环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C10烷基)-； R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C8烷基； 0-2个R19取代的C2-C8烯基； 0-2个R19取代的C2-C8炔基； 0-2个R19取代的C3-C8环烷基； 0-4个R19取代的芳基； 0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)； 含1-3个独立选自O、S或N杂原子的5-10元杂环系统，所述的 杂环被0-4个R19取代； 含1-3个独立选自O、S或N杂原子的5-10元杂环系统取代的C1 -C6烷基，所述的杂环被0-4个R19取代； R18b选自R18a或H； R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2 -C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳 基、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧羰基； m为0-2； n为0-4； q为1-7； r为0-3； 条件是选择n、q和r时连结R1和Y的链原子数在8-18的范围内。 〔7〕第二个具体化的优选化合物为通式Ia的化合物： 其中： Z选自一根键(即Z不存在)、O或S； R2选自H、芳基(C1-C10烷氧基)羰基，或C1-C10烷氧羰基； W为-(CH2)nC(＝O)N(R5a)-； X为-(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-CH(R4)-，条件是当n为零或1时，R4a 和R8中至少有一个不为H或甲基； R5选自H或C1-C10烷基，该烷基被0-6个R4b取代； R6选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、-NR5R5a、CO2R5、S(O)mR5、OR5、氰基、 卤素； 1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2； C7-C11芳烷基，所述芳基被1-3个选自卤素、C1-C6烷氧基、C1 -C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2的基团取代； 当R6为芳基上的取代基时为亚甲二氧基； 或含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述的杂环可 以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R7取代， R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素； R8选自： -CONR5NR5a；-CO2R5； 0-3个R6取代的C1-C10烷基； 0-3个R6取代的C2-C10烯基； 0-3个R6取代的C2-C10炔基； 0-3个R6取代的C3-C8环烷基； 0-3个R6取代的C5-C6环烯基； 0-2个R6取代的芳基； 含1-3个N、O或S杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环可以是 饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代； R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、

                   C1-C10烷氧羰基、

                   C1-C10烷羰基、

                   C1-C10烷基磺酰基、

                   芳基(C1-C10)烷基磺酰基、

                   芳基磺酰基、芳基、

                   杂芳羰基、或

                   杂芳烷羰基，其中所说的芳基被0-3个取 代基随意取代，取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、 CF3和NO2。 〔8〕第二个具体化的进一步优选的化合物为通式Ia的那些化合物： 其中： Z选自一根键(即Z不存在)或O； W为-(CH2)nC(＝O)N(R12)-； X为-C(R4)(R8)-C(R4)2-。 〔9〕第二个具体化的进一步优选的化合物为通式Ia的那些化合物， 其中： R1为R2NHC(＝NR2)-或R2NHC(＝NR2)NH-、和V为亚苯基或亚吡 啶基，或 R1为 和 V为单键(即V不存在)； n为1或2； X为CHR8CH2-； Y选自：

羟基；

C1-C10烷氧基；

甲基羰氧甲氧基；

乙基羰氧甲氧基；   叔丁基羰氧甲氧基；   环己基羰氧甲氧基； 1-(甲基羰氧)乙氧基； 1-(乙基羰氧)乙氧基； 1-(叔丁基羰氧)乙氧基； 1-(环己基羰氧)乙氧基； 异丙氧羰氧甲氧基-； 叔丁氧羰氧甲氧基-； 1-(异丙氧羰氧)乙氧基； 1-(环己氧羰氧)乙氧基； 1-(叔丁氧羰氧)乙氧基； 二甲氨基乙氧基； 二乙氨基乙氧基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基-； (5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基-； (1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基-； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰基氧)乙氧基-； R6选自H、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C10烷 羰基、-N(R12)R13、-NR5R5a、CO2R5、S(O)mR5、OR5、氰基、卤 素； 由1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2； 当R6为芳基上的取代基时，R6为亚甲二氧基； 或选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并 咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、咔唑基、 吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、异噁唑啉基或吗啉基的杂环体系； R8选自： -CONR5NR5a；-CO2R5； 0-3个R6取代的C1-C10烷基； 0-3个R6取代的C2-C10烯基； 0-3个R6取代的C2-C10炔基； 0-3个R6取代的C3-C8环烷基； 0-2个R6取代的芳基；

选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、 咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁 唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲 哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、或吗啉基的杂环体系， 所述杂环被0-2个R6取代； R12选自H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C6烷羰基、C1 -C6烷基磺酰基、芳基(C1-C4烷基)磺酰基、芳基磺酰基、芳基、 吡啶羰基或吡啶甲基羰基，其中所说的芳基随意被0-3个取代基取代 -取代基选自：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2；和 R13为H。 〔10〕，〔35〕第二个具体化的特别优选的化合物选自以下的化合物， 或它们的对映异构体、非对映异构体，或它们的对映异构体或非对映异 构体的混合物，或它们的药物上可以接受的盐或前药： 3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨 基}-3-苯丙酸； 3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨 基}-戊酸； 3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基} -庚酸； 3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨 基}-4-(苯硫)丁酸； 3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨 基}-4-(苯磺酰氨基)丁酸； 3(R，S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨 基}-4-(正丁磺酰氨基)丁酸； 3(S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基} -3-(金刚烷甲基氨基羰基)丙酸； 3(S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基} -3-(1-氮杂双环[3.2.2]壬基羰基)丙酸； 3(S)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基} -3-(苯乙氨基羰基)丙酸； 3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基} -3-(3-吡啶乙基)丙酸； 3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基} -3-(2-吡啶乙基)丙酸； 3(R)-{5(R，S)-N-[3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氨基} -3-(苯丙基)丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(丁基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(丙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(乙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(乙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(1-丙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-丙氧羰)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(正丁氧羰)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基)-乙酰基] -N2-(1-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-(3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-甲基苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-甲氧苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-氯苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-溴苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-氟苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-苯氧苄氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-甲氧乙基)氧羰)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-吡啶羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-吡啶羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-吡啶羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-(2-吡啶基)乙酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-(3-吡啶基)乙酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-(4-吡啶基)乙酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-吡啶甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-吡啶甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-吡啶甲氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-丁氧苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-噻吩磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-碘基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-氯苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-甲氧羰苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-氯苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-氟苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-氟苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-甲氧苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2，3，5，6-四甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(4-氰 基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-氯基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-丙基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-苯乙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-苯丙基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-吡啶基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(苯氨基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(苄氨基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(二甲氨基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(2-氟-4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}- 乙酰基]-N2-(3-甲苯基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)异噁唑啉-5-基}- 乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}- 乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}- 乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}- 乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(苯氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-氟苯氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(1-萘氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(苄氨基羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-溴-2-噻吩基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-甲基-2-苯并噻吩基磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(异丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(异丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(异丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-环丙基乙氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(正 丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基]-N2-(3 -甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{5-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-3-基}-乙酰基] -N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-溴苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(2-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}- 乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5-基}- 乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(2-氟-4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基} 乙酰基]-N2-(3-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(3-溴苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5-基}-乙酰基] -N2-(4-溴苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸；

所述的对映异构体和非对映异构体选自：

(R，S)，(R，S)；

(R)，(R，S)；

(S)，(R，S)；

(R)，(R)；

(S)，(R)；

(R)，(S)；

(S)，(S)； 第二个具体化的前药包括下述酯： 甲基酯；

乙基酯；

异丙基酯；

甲羰氧甲基酯；

乙羰氧甲基酯；

叔丁羰氧甲基酯；

环己羰氧甲基酯；

1-(甲羰氧)乙基酯；

1-(乙羰氧)乙基酯；

1-(叔丁羰氧)乙基酯；

1-(环己基羰氧)乙基酯；

异丙氧羰氧甲基酯；

环已羰氧甲基酯；

叔丁氧羰氧甲基酯；

1-(异丙氧羰氧)乙基酯；

1-(环己氧羰氧)乙基酯；

1-(叔丁氧羰氧)乙基酯；

二甲氨乙基；

二乙氨乙基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基-； (5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基-； (1，3-二氧-5-苯基环戊烯-2-酮-4-基)甲基-； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧)乙基-。 〔11〕通式Ic的化合物也是第二个具体化中的优选的化合物： 其中： b为碳-碳单键； R1选自：R2a(R3)N-、R2(R3)N(R2N＝)C-、R2a(R3)N(CH2)q·Z-、 R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)q·Z-、R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-、 R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、R2(R3)N(R5ON＝)C-； 或 Z选自一根键(即Z不存在)，O或S； R2和R3独立选自：H；C1-C6烷基；由0-3个取代基随意取代的C7 -C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚 乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基；芳基(C1-C10烷氧)羰基，其中芳 基随意被0-3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、 亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳 基随意被0-2个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、 亚甲二氧二基、亚乙二氧二基； R2a为R2或R2(R3)N(R2N＝)C-； U为一根单键(即U不存在)， V选自： 一根单键(即V不存在)； 由0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C1-C7烷基)-； 由0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7烯基)-； 由0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7炔基)-； 所述苯基由0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(苯基)-Q-； 所述吡啶基由0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(吡啶基)-Q-； 所述哒嗪基由0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(哒嗪基)-Q-； Q选自： 一根单键(即Q不存在)，-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-(CH2)m-、 -C(＝O)-、-N(R5a)C(＝O)-、-C(＝O)N(R5a)-、-CH2O-、 -OCH2-、-CH2N(R12)-、-N(R12)CH2-、-CH2C(＝O)-、 C(＝O)CH2-、-CH2S(O)m-、或-S(O)mCH2-， 条件是当b为单键，R1-U-V为通式Ic中心5元环C5上的取代基时， Q不为-O-、-S(O)m-、-N(R12)-、-C(＝O)N(R5a)-、 -CH2O-、-CH2N(R12)-或-CH2S(O)m-， W选自： -(C(R4)2)-C(＝O)N(R5a)-、或 -C(＝O)-N(R2a)--(C(R4)2)-； X为-C(R4)2-CHR4a-， R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷羰基、芳基、芳烷基、环烷基或 环烷基烷基； R4a选自羟基、C1-C10烷氧基、硝基、N(R5)R5a、-N(R12)R13或 -N(R16)R17、0-3个R6取代的C1-C10烷基，0-3个R6取代的芳 基，或C1-C10烷羰基； R4b选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、 C1-C6烷基磺酰基、硝基、C1-C6烷基羰基、C6-C10芳基、 -N(R12)R13、卤素、CF3、CN、C1-C6烷氧羰基、羧基、哌啶基、 吗啉基或吡啶基； R5选自H或0-6个R4b取代的C1-C10烷基； R5a选自H、羟基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4 -C11环烷甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、杂 芳烷基、C7-C11芳烷基或金刚烷甲基、0-2个R4b取代的C1-C10 烷基； 另外，R5和R5a可以一块形成3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1 -喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫杂吗啉基、噻唑啉二基或1-哌嗪基，各基随意被C1 -C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰基、 C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基或C7-C11芳烷氧羰基取代； R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷 基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基或0-2个R4b取代的C1- C10烷基； Y选自羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、 C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10环氧羰氧烷氧基、 C2-C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰 氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8 C12芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷 氧基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基， 或C10-C14(5-芳基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基； R6和R7各自独立选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝 基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素； R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1- C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、 芳基磺酰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基，其中所述芳基随意被0-3 个取代基取代，取代基选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2； R15选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10 烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a； R16选自：

-C(＝O)-O-R18a；

-C(＝O)-R18b；

-C(＝O)N(R18b)2；

-SO2-R18a；或

-SO2-N(R18b)2； R17选自：H、或C1-C4烷基； R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C8烷基； 0-2个R19取代的C2-C8烯基； 0-2个R19取代的C2-C8炔基； 0-2个R19取代的C3-C8环烷基； 0-4个R19取代的芳基； 0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)； 选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪 唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑 啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚 基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基的杂环系统；所 述的杂环被0-4个R19取代； 杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲 哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋 喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌 啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-4个R19取代； R18b选自R18a或H； R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2 -C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C11环烷基、C4- C11环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6烷基)-或C1-C4烷 氧羰基； n为0-4； q为1-7； r为0-3； 条件是选择n、q和r时，使R1和Y之间的链原子数的范围为8-17。 〔12〕通式Ic的第二个具体化的进一步优选的化合物为通式Ib的那些 化合物： 其中： b为碳-碳单键； R1选自：R2(R3)N-；R2NH(R2N＝)C-；R2NH(R2N＝)CNH-； R2R3N(CH2)p′·Z-；R2NH(R2N＝)CNH(CH2)p″·Z-； R2(R3)NC(O)-；R2(R5O)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R5ON＝)C-； n为0-1； p′为4-6； p″为2-4； Z选自一根键(即Z不存在)或O； V为一单键(即V不存在)、-(苯基)-或-(吡啶基)-； W选自：

-(C(R4)2)-C(＝O)N(R5a)-、

-C(＝O)-N(R5a)-CH2-； X选自：

-CH2-CHN(R16)R17-，或

-CH2-CHNR5R5a-； Y选自：

羟基；C1-C10烷氧基；

甲基羰氧甲氧基；

乙基羰氧甲氧基；

叔丁基羰氧甲氧基；

环己基羰氧甲氧基；

1-(甲基羰氧)乙氧基；

1-(乙基羰氧)乙氧基；

1-(叔丁基羰氧)乙氧基；

1-(环己基羰氧)乙氧基；

异丙氧羰氧甲氧基；

叔丁氧羰氧甲氧基；

1-(异丙氧羰氧)乙氧基；

1-(环己氧羰氧)乙氧基；

1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；

二甲氨基乙氧基；

二乙氨基乙氧基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (1，3-二氧-5-苯基-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧)乙氧基； R16选自：

-C(＝O)-O-R18a；

-C(＝O)-R18b；

-S(＝O)2-R18a；或

SO2-N(R18a)2； R17选自：H、或C1-C5烷基； R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C8烷基； 0-2个R19取代的C2-C8烯基； 0-2个R19取代的C2-C8炔基； 0-2个R19取代的C3-C8环烷基； 0-4个R19取代的芳基； 0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)； 选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪 唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噁唑 啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、嘧啶基、3H-吲哚 基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基的杂环系统；所 述的杂环被0-4个R19取代； 杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋 喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、 四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷 基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-4个R19取代； 〔13〕在通式Ib进一步优选的化合物是那些化合物，其中： R1为R2NH(R2N＝)C-或R2HN(R2N＝)CNH-和V为亚苯基或亚吡啶 基，或 R1为 V为单键(即V不存在)； n为1或2； R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C4烷基； 0-2个R19取代的C2-C4烯基； 0-2个R19取代的C2-C4炔基； 0-2个R19取代的C3-C7环烷基； 0-4个R19取代的芳基； 0-4个R19取代的芳基(C1-C4烷基)； 杂环系统，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、 吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、 嘧啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基、异噁 唑啉基或吗啉基，所述的杂环被0-4个R19取代； 杂环系统取代的C1-C6烷基，杂环选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻 吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚基、 二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、 吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、 二氢吲哚基、异噁唑啉基或吗啉基，所述杂环基被0-4个R19取代； 〔14〕通式Ib的特别优选的化合物，或它们的药理上可以接受的盐， 这些化合物选自： N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-甲苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(丁磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(丙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(乙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(1-丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙 酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙 酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙 酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙 酰基]-N2-(2-正丁氧羰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(1-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-(2-甲基)丙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙 酰基]-N2-(苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙 酰基]-N2-(苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-甲苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-甲氧苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-氯苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-溴苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-氟苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-苯氧苄氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-甲氧乙基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-吡啶羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-吡啶羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-吡啶羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-(2-吡啶基)乙酰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-(3-吡啶基)乙酰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-(4-吡啶基)乙酰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-吡啶基甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-吡啶基甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-吡啶基甲氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-丁氧苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-噻吩基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R，S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙 酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙 酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙 酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙 酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(R)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-碘苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙 酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-氯苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-2-甲氧羰苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-氯苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙 酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-三氟甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙 酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-氟苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-氟苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-甲氧苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2，3，5，6-四甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨 基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-氰基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-氯基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-丙基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-苯基乙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-异丙基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-苯基丙磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-吡啶磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(苯氨基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(苄氨基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(二甲氨基磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(2-氟-4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S) -基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙 酸； N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S) -基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(2-亚胺甲基氨基-5-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S) -基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙 酸； N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S) -基}-乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(3-亚胺甲基氨基-6-吡啶基)-异噁唑啉-5(R，S) -基}-乙酰基]-N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙 酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(苯氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(4-氟苯氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(1-萘氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(苄氨基羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(3-溴-2-噻吩磺酰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰 基]-N2-(3-甲基-2-苯并噻吩磺酰基)-2，3-(S)-二氨基 丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙 酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(S)-基}-乙 酰基]-N2-(异丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(2-环丙乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙 酰基]-N2-(2-环丙乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-亚胺甲基氨基苯基)异噁唑啉-5(S)-基}-乙 酰基]-N2-(2-环丙乙氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5(R，S)-基}-乙酰基] -N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]- N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{3-(4-胍基苯基)-异噁唑啉-5(R)-基}-乙酰基]- N2-(3-甲基苯磺酰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； N3-[2-{5-(4-亚胺甲基氨基苯基)-异噁唑啉-3-(R，S)-基} -乙酰基]-N2-(正丁氧羰基)-2，3-(S)-二氨基丙酸； 〔15〕还有特别优选的通式Ib的化合物的特别优选的前药酯，所述前 药酯选自下述基的酯：

甲基酯；

乙基酯；

异丙基酯；

甲羰氧甲基酯；

乙羰氧甲基酯；

叔丁羰氧甲基酯；

环己羰氧甲基酯；

1-(甲羰氧)乙基酯；

1-(乙羰氧)乙基酯；

1-(叔丁羰氧)乙基酯；

1-(环己基羰氧)乙基酯；

异丙氧羰氧甲基酯；

环己羰氧甲基酯；

叔丁氧羰氧甲基酯；

1-(异丙氧羰氧)乙基酯；

1-(环己氧羰氧)乙基酯；

1-(叔丁氧羰氧)乙基酯；

二甲氨乙基；

二乙氨乙基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基-； (5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲基； (1，3-二氧-5-苯基环戊烯-2-酮-4-基)甲基-； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧)乙基-。 〔16〕本发明的第三个具体化提供了通式Id的化合物： 或它们的药物可以接受的盐，其中： R1选自：R2(R3)N-；R2(R3)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-； R2(R3)N(R2N＝)(CH2)qZ-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)(CH2)qZ-； 哌嗪基-(CH2)qZ-、R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、 R2(R3)N(R5ON＝)C-； ，或 Z选自一根键(即Z不存在)，O、S、S(＝O)或S(＝O)2； R2和R3独立选自：H；C1-C10烷基；C3-C6烯基；C3-C11环烷 基；C4-C11环烷基烷基；随意被0-3个取代基取代的C6-C10芳基， 取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；随意被0-3个取代基取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、 卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、 C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C2-C7烷羰基；随 意被0-3个取代基取代的C7-C11芳羰基，取代基选自羟基、卤素、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1- C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基；C4 -C11环烷氧羰基；C7-C11双环烷氧羰基；0-3个取代基随意取代 C7-C11芳氧羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6 烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二 基、亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧)羰基，其中芳基随意被0- 3个取代基取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷 基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、 亚乙二氧二基；C1-C6烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；C6-C10芳羰 氧(C1-C4烷氧)羰基；其中芳基随意被0-3个取代基取代，取代 基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、 -N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C4- C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；随意被0-2个取代基取代的杂芳 基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基被0-2个取代基随意 取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基； 条件是，R2和R3只有一个可以为羟基； U选自： 一根单键(即U不存在)，

C1-C7亚烷基，

C2-C7亚烯基，

C2-C7亚炔基， 0-3个R6a取代的亚芳基，或 0-3个R6a取代的亚吡啶基， V选自： 一根单键(即V不存在)， 0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基， 0-4个R6或R7取代的亚苯基， 0-3个R6或R7取代的亚吡啶基， 0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基， X选自： 一根单键(即X不存在)； -(CH2)nC(＝O)N(R12)-； 0-6个R4、R8或R15取代的C1-C7亚烷基， 0-4个R4、R8或R14取代的C2-C7亚烯基， 0-4个R4、R8或R14取代的C2-C7亚炔基， Y选自： 羟基， C1-C10烷氧基， C3-C11环烷氧基， C6-C10芳烷基， C7-C11芳烷氧基， C3-C10烷羰氧烷氧基， C3-C10烷氧羰氧烷氧基， C2-C10烷氧羰烷氧基， C5-C10环烷羰氧烷氧基 C5-C10环烷氧羰氧烷氧基 C5-C10环烷氧羰基烷氧基 C7-C11芳氧羰基烷氧基 C8-C12芳氧羰氧烷氧基 C8-C12芳羰氧烷氧基 C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基 C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基， C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基， (R2)(R3)N-(C1-C10烷氧)基； R14和W连接到相同碳原子上一块形成螺稠合5-7元环，结构如下： D、E、F和G各自独立选自：

C(R6a)2；

羰基；

选自N、N(R12)、O的杂原子残基，条件是D、E、F和G中不 多于两个为N、N(R12)、O、S或C(＝O)；此外，D和E、E和F或F 和G在这类螺并环中的键可以是碳-氮双键或碳-碳双键； R4选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、或-N(R12)R13； R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝 基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、 C(＝O)R5a、CONHR5a、CON(R12)2、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5a、 OR5a、OC(＝O)N(R12)2、OCH2CO2R5a、CO2CH2CO2R5a、N(R12)2、 NO2、NR12C(＝O)R5a、NR12C(＝O)OR5a、NR12C(＝O)N(R12)2、 NR12SO2N(R12)2、NR12SO2R5a、S(O)pR5a、SO2N(R12)2、C2-C6烯基、 C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基； 被1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基，取代基选自卤素、C1-C6 烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2； C7-C11芳烷基，所述芳基随意被1-3个取代基取代，取代基选自卤 素、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2； 当R6为芳基上的取代基时，R6为亚甲二氧基； R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13； R8选自： H；R6； 0-8个R6取代的C1-C10烷基； 0-6个R6取代的C2-C10烯基； 0-6个R6取代的C2-C10炔基； 0-6个R6取代的C3-C8环烷基； 0-5个R6取代的C5-C6环烯基； 0-5个R6取代的芳基； 含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱 和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-5个R6取代； R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10 烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺 酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、 C7-C11芳烷基，C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰 基、C4-C11环烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰 基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧)羰基；其中所述芳 基和杂芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自C1-C4烷基、C1 -C4烷氧基、卤素、CF3和NO2； R5和R5a各自独立选自H，C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环 烷基、C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或0- 8个R4取代的C1-C10烷基； R15选自： H；R6； 0-8个R6取代的C1-C10烷基； 0-6个R6取代的C2-C10烯基； 0-6个R6取代的C1-C10烷氧基； 0-5个R6取代的芳基； 含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱 和的、部分饱和的和完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代； 0-8个R6取代的C1-C10烷氧羰基；C02R5或-C(＝O)N(R12)R13； n为0-4； p为1-3； q为1-7； r为0-3；

条件是n、p、q和r选择时应使R1和Y之间的原子数范围为8至 17。 〔47〕通式Ie或If的那些化合物或它们的对映异构体或非对映异构体， 或它们的对映异构体或非对映异构体的混合物，或它们的药物上可以接 受的盐，也是第三个具体化的优选的化合物： 其中： R1选自：R2(R3)N(R2N＝)C-；R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)-、或R2(R3)N-； R2和R3各自独立选自：H；C1-C10烷基；C3-C6烯基；C3-C11 环烷基；C4-C11环烷基烷基；0-3个取代基随意取代的C6-C10芳 基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；0-3个取代基随意取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、 卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、 C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C2-C7烷羰基；C7 -C110-3个取代基随意取代的芳羰基，取代基选自羟基、卤素、C1 -C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4 卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基、C4- C11环烷氧羰基、C7-C11双环烷氧羰基、0-3个取代基随意取代的C7 -C11芳氧羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷 基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、 亚乙二氧二基；芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取 代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚 乙二氧二基；C1-C6烷羰氧基(C1-C4烷氧)羰基；C6-C10芳羰 氧基(C1-C4烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代， 取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；0-2个取代基随意 取代的杂芳基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚 乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基被0-2个取代 基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚 乙二氧二基； 条件是R2和R3仅有一个为羟基； R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10 烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺 酰基、芳基(C2-C10烯基)磺酰基、杂芳基磺酰基、芳基、C2-C6 烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、C7-C11芳烷基，C7 -C11芳羰基、C4-C11环烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7- C11芳氧羰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧基)羰基； 其中所述芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2； R16选自：

         -C(＝O)-O-R18a，

         -C(＝O)-R18b，

         -C(＝O)N(R18b)2，

         -C(＝O)NHSO2R18a，

         -C(＝O)NHC(＝O)R18b，

         -C(＝O)NHC(＝O)OR18a， -C(＝O)NHSO2NHR18b， -C(＝S)-NH-R18b， -NH-C(＝O)-O-R18a， -NH-C(＝O)-R18b， -NH-C(＝O)-NH-R18b， -SO2-O-R18a， -SO2-R18a， -SO2-N(18b)2， -SO2-NHC(＝O)O18b， -P(＝S)(OR18a)2， -P(＝O)(OR18a)2， -P(＝S)(R18a)2， -P(＝O)(R18a)2，or R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C8烷基； 0-2个R19取代的C2-C8烯基； 0-2个R19取代的C2-C8炔基； 0-2个R19取代的C3-C8环烷基； 0-4个R19取代的芳基； 0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)； 含1-3个独立选自O、S和N杂原子的5-10元杂环系统，所述杂 环被0-4个R19取代； 被含1-3个选自O、S和N杂原子的5-10元杂环系统取代的C1- C6烷基，所述杂环被0-4个R19取代； R18b选自R18a或H； R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2 -C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳 基、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧羰基； Y选自：羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、 C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10烷氧羰氧烷氧基、 C2-C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰 氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8- C12芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷 氧基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、 或C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、 (R2)(R3)N-(C1-C10烷氧基)-； m为0-2； n为0-2；和 p为1-5。 〔17〕第三个具体化的优选的化合物为通式III的化合物： 其中： R1选自：R2HN-、H2N(R2N＝)C-；H2N(R2N＝)CNH-、 R2HN(CH2)qO-、H2N(R2N＝)CNH(CH2)qO-、哌嗪基-(CH2)qO-、 R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、R2(R3)(R5ON＝)C-， ，或 R2和R3选自：H；C1-C10烷基；0-3个取代基随意取代的C7-C11 芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；芳基(C1-C10烷氧)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取 代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；杂芳基(C1-C5)烷基，其中杂芳基被0-2个取代基随意取 代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；或C1-C10烷氧羰基； R4选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、或-N(R12)R13； V选自： 一根单键(即V不存在)， 0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基， 0-3个R6或R7取代的亚苯基， 0-3个R6或R7取代的亚吡啶基， 0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基， X选自：-(CH2)nC(＝O)C(R12)-； 0-1个R4取代的C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基或C2-C7亚炔基； Y选自： 羟基， C1-C10烷氧基， C3-C11环烷氧基， C6-C10芳烷基， C7-C11芳烷氧基， C3-C10烷羰氧烷氧基， C3-C10烷氧羰氧烷氧基， C2-C10烷氧羰烷氧基， C5-C10环烷羰氧烷氧基 C5-C10环烷氧羰氧烷氧基 C5-C10环烷氧羰烷氧基 C7-C11芳氧羰烷氧基 C8-C12芳氧羰氧烷氧基 C8-C12芳羰氧烷氧基 C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基 C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基，或 C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基， Z选自O和CH2； D、E、F和G各自独立选自：

CH2；

羰基；

选自N、NH、O的杂原子残基，条件是D、E、F和G中不多于 2个为N、NH、O、S； 另外，在这类螺并环中D和E、E和F或F和G之间的键可以是碳-氮 双键或碳-碳双键； R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝 基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素； R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1- C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳 基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基； n为0-4； p为1-3； q为1-7； r为0-3； 条件是n、p、q和r选择时使R1和Y之间的原子数应在8-17之间。 〔18〕第三个具体化的进一步优选的化合物为通式II的化合物， 其中： R1为R2NH(＝NR2)-；V为苯基或吡啶基，或 R1为 且V为单键； n为1或2； X为0-1个R4取代的C1-C4亚烷基； Y选自：

羟基；

C1-C10烷氧基；

甲羰氧基甲氧基；

乙羰氧基甲氧基；

叔丁羰氧基甲氧基；

环己羰氧基甲氧基；

1-(甲羰氧基)乙氧基；

1-(乙羰氧基)乙氧基；

1-(叔丁羰氧基)乙氧基；

1-(环己羰氧基)乙氧基；

异丙氧羰氧基甲氧基；

叔丁氧羰氧基甲氧基；

1-(异丙氧羰氧基)乙氧基；

1-(环己氧羰氧基)乙氧基；

1-(叔丁氧羰氧基)乙氧基；

二甲氨基乙氧基；

二乙氨基乙氧基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (5-叔丁基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基-； R12和R13各自独立选自H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4 烷羰基、C1-C4烷基磺酰基、芳基(C1-C4烷基)磺酰基、杂芳基磺 酰基、芳基磺酰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基或芳基；和 R13为H。 〔19〕本第三个具体化的特别优选的化合物，或它们的药物上可以接受 的盐类或前药选自： 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(2-羧乙基)-1-氧杂 -2-氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-(3-羧丙基)-1-氧杂 -2-氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕壬-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5，7-二酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕癸-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2-氮杂螺〔4.4〕癸-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-7，9-二酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2-烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(2-羧乙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-{2-(哌啶-4-基)乙基}-8-(3-羧丙基)- 1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4.4〕十一-2，8-二烯-5-酮； 5(R，S)-3-(4-脒基苯基)-8-[2-(苄氧羰基氨基)-2 -羧乙基]-1-氧杂-2，8-二氮杂螺〔4，5〕癸-2-烯。 〔20〕本发明的第四个具体化提供了通式I的化合物或它们的药物上可 以接受的盐或前药： 其中： b为碳-碳单键或双键； R1选自：R2(R3)N(CH2)qZ-，R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)qZ-； R2(R3)N(R2N＝)CN(R2)(CH2)qZ-；哌嗪基-(CH2)qZ-或 Z选自O、S、S(＝O)、S(＝O)2； R2和R3独立选自：H；C1-C10烷基；C2-C6烯基；C3-C11环烷 基；C4-C11环烷基烷基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、C2-C7 烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰基、C4-C11环烷氧羰基、 C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、或芳基(C1-C10烷氧基) 羰基、C1-C6烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基、C6-C10芳羰氧(C1- C4烷氧)羰基、C4-C11环烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基； U随意存在并选自：C1-C7亚烷基、C2-C7亚烯基、C2-C7亚炔基、 亚芳基或亚吡啶基； V选自： -根单键(即V不存在)； 0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基， 0-4个R7或R7取代的亚苯基， 0-3个R6或R7取代的亚吡啶基， 0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基， W选自-(芳基)-Z1-，其中所说的芳基被0-6个R6或R7取代； Z1选自一根单键(即Z1不存在)，-CH2-、O或S； X选自： -根单键(即X不存在)； 0-6个R4、R8或R15取代的C1-C7亚烷基； 0-4个R4、R8或R15取代的C2-C7亚烯基； 0-4个R4、R8或R15取代的C2-C7亚炔基； Y选自： 羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、C7- C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10烷氧羰氧烷氧基、C2 -C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰氧 烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8-C12 芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷氧 基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、C10 -C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基；(R2)(R3)N -(C1-C10烷氧)基； R4选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、或-N(R12)R13； R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝 基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、 C(＝O)R5a、CONHR5a、CON(R12)2、OC(＝O)R5a、C(＝O)OR5a、 OR5a、OC(＝O)N(R12)2、OCH2CO2R5a、CO2CH2CO2R5a、N(R12)2、 NO2、NR12C(＝O)R5a、NR12C(＝O)OR5a、 NR12C(＝O)N(R12)2、NR12SO2N(R12)2、NR12SO2R5a、S(O)pR5a、 SO2N(R12)2、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基； 被卤素、烷氧基、烷基、-CF3、S(O)mMe或-NMe2随意取代的C6- C10芳基；

C7-C11芳烷基，所述芳基被卤素、烷氧基、烷基、-CF3、S(O)mMe或-NMe2随意取代 R8选自： H；R6； 0-8个R6取代的C1-C10烷基； 0-6个R6取代的C2-C10烯基； 0-6个R6取代的C2-C10炔基； 0-6个R6取代的C3-C8环烷基； 0-5个R6取代的C5-C6环烯基； 0-5个R6取代的芳基； 含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱 和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代； R12和R13各自独立为H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10 烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺 酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、 C7-C11芳烷基，C2-C7烷羰基、C7-C11芳羰基、C2-C10烷氧羰 基、C4-C11芳烷氧羰基，C7-C11双环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰 基、杂芳羰基、杂芳烷羰基或芳基(C1-C10烷氧)羰基； R14选自：H；C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1- C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或 -C(＝O)N(R12)R13； R5和R5a独立选自H，C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、 C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基，或被0-8个 R4取代的C1-C10烷基； R15选自： H； R6； 0-8个R6取代的C1-C10烷基； 0-6个R6取代的C2-C10烯基； 0-6个R6取代的C1-C10烷氧基； 0-5个R6取代的芳基； 含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱 和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-5个R6取代； 被0-8个R6取代的C1-C10烷氧羰基；CO2R5或-C(＝O)N(R12)R13； n为0-4； q为2-7； r为0-3； 条件是选择n、q和r时应使R1和Y之间的原子数为8-17。 〔21〕本第四个具体化的优选化合物为通式IV的化合物： 其中： b为碳-碳单键或双键； R1选自：R2HN(CH2)qO-；R2HN(R2N＝C)NH(CH2)qO-；哌嗪基- (CH2)qO-或 Z选自O； R2选自H、芳基(C1-C10)烷氧羰基、C1-C10烷氧羰基； V选自： 一根单键(即V不存在)， 0-6个R6或R7取代的C1-C7亚烷基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚烯基， 0-4个R6或R7取代的C2-C7亚炔基， 0-3个R6或R7取代的亚苯基， 0-3个R6或R7取代的亚吡啶基， 0-3个R6或R7取代的亚哒嗪基， Z1选自一根单键(即Z1不存在)、O或S； X选自： 一根单键(即X不存在)； 0-4个R4、R8或R15取代的C1-C7亚烷基； 0-3个R4、R8或R15取代的C2-C7亚烯基； 0-3个R4、R8或R15取代的C2-C7亚炔基； Y选自：羟基、C1-C10烷氧基、C3-C11环烷氧基、C6-C10芳氧基、 C7-C11芳烷氧基、C3-C10烷羰氧烷氧基、C3-C10烷氧羰氧烷氧基、 C2-C10烷氧羰烷氧基、C5-C10环烷羰氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰 氧烷氧基、C5-C10环烷氧羰烷氧基、C7-C11芳氧羰烷氧基、C8- C12芳氧羰氧烷氧基、C8-C12芳羰氧烷氧基、C5-C10烷氧烷羰氧烷 氧基、C5-C10(5-烷基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基、 C10-C14(5-芳基-1，3-二氧环戊烯-2-酮基)甲氧基； R4选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、或-N(R12)R13； R6和R7选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1- C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素； R8选自：H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8环烷基、C5- C6环烯基、芳基，含1-2个N、O或S的5-6元杂环，其中所述杂 环可以是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的； R12和R13独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10 烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺 酰基、杂芳基羰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基羰基或芳基； R14选自：H；C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1- C10烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或 -C(＝O)N(R12)R13； R5选自H或0-6个R4取代的C1-C10烷基； n为0-4； q为2-7； 条件是选择n和q时应使R1和Y之间的原子数在8-17之间。 〔22〕在第四个具体化的进一步优选的化合物为通式IV的化合物， 其中： R1为R2HN(CH2)qO-；或 V为C1-C3亚烷基； Z1为一根单键或(即Z1不存在)或O； X为0-4个R4取代的C1-C3亚烷基； Y选自：羟基；C1-C10烷氧基；甲羰氧甲氧基；

                       乙羰氧甲氧基；

                       叔丁羰氧甲氧基；

                       环己羰氧甲氧基；

                       1-(甲基羰氧)乙氧基；

                       1-(乙基羰氧)乙氧基；

                       1-(叔丁基羰氧)乙氧基；

                       1-(环己基羰氧)乙氧基；

                       异丙氧羰氧甲氧基；

                       叔丁氧羰氧甲氧基；

                       1-(异丙氧羰氧)乙氧基；

                       1-(环己氧羰氧)乙氧基；

                       1-(叔丁氧羰氧)乙氧基；

                       二甲氨基乙氧基；

                       二乙氨基乙氧基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基； R12和R13独立选自H、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷 羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基(C1-C4烷基)磺酰基、芳基磺酰基、 杂芳基羰基、杂芳磺酰基、杂芳基烷基羰基或芳基； R13为H。 〔23〕本第四个具体化的特别优选的化合物为选自下面的化合物或它们 的药物上可以接受的盐或前药： 5(R，S)-4-[3-(哌啶-4-基)氧甲基异噁唑啉-5-基〕氢化 桂皮酸； 5(R，S)-4-[3-(2-氨基乙氧甲基)异噁唑啉-5-基]氢化桂 皮酸； 5(R，S)-4-[3-(3-氨基丙氧甲基)异噁唑啉-5-基]氢化桂 皮酸； 5(R，S)-4-[3-(哌啶-4-基)氧甲基异噁唑啉-5-基]苯氧 乙酸； 5(R，S)-4-[3-(2-氨基乙氧甲基)异噁唑啉-5-基]苯氧乙 酸； 5(R，S)-4-[3-(3-氨基丙氧甲基)异噁唑啉-5-基]苯氧乙 酸； 〔24〕本发明的第五个具体化提供了通式I的化合物或它们的药物上可 以接受的盐或前药： 其中： b为碳-碳单键或双键； R1选自：R2a(R3)N-；R2(R3)N(R2N＝)C-；R2a(R3)N(CH2)qZ-； R2(R3)N(R2N＝)C(CH2)qZ-；R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、 R2(R3)N(R5ON＝)C-； 或 Z选自一根键(即Z不存在)、O、S、S(＝O)、S(＝O)2； R2和R3独立选自：H；C1-C10烷基；C3-C6烯基、C3-C11环烷 基、C4-C11环烷基烷基；0-3个取代基随意取代的C6-C10芳基， 取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；0-3个取代基随意取代的C7-C11芳烷基，取代基选自羟基、 卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、 C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C2-C7烷羰基；被 0-3个取代基取代C7-C11芳羰基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代 烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基； C4-C11环烷氧羰基； C7-C11双环烷氧羰基；0-3个取代基随意取代的C7-C11芳氧羰基， 取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧 二基；芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意 取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、 S(O)mCH3、N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二 基；C1-C6烷羰氧(C1-C4烷氧)羰基；C6-C10芳羰氧(C1-C4 烷氧基)羰基，其中芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、 卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、 C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；C4-C11环烷羰氧(C1 -C4烷氧)羰基；被0-2个取代基随意取代的杂芳基，取代基选自羟 基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、 -N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基 (C1-C5)烷基、其中杂芳基被0-2个取代基随意取代，取代基选 自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、 N(CH3)2、C1-C4卤烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；条件是R2 和R3仅有一个为羟基； R2a为R2或R2(R3)N(R2N＝)C-； U选自： 一根单键(即U不存在)， -(C1-C7烷基)-， -(C2-C7烯基)-， -(C2-C7炔基)-， 0-3个R6a取代的-(芳基)-，或 0-3个R6a取代的-(吡啶基)-； V选自： 一根单键(即V不存在)； 0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C1-C7烷基)-； 0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7烯基)-； 0-3个独立选自R6或R7的取代基取代的-(C2-C7炔基)-； 0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(苯基)-； 0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(吡啶基)-； 0-2个独立选自R6或R7的取代基取代的-(哒嗪基)-； W选自： X选自： 一根单键(即X不存在)、 -(C(R4)2)n-C(R4)(R8)-C(R4)(R4a)-，条件是当n为零或1时，R4a或 R8至少有一个不为H或甲基； Y选自 羟基， C1-C10烷氧基， C3-C11环烷氧基， C6-C10芳氧基， C7-C11芳烷氧基， C3-C10烷羰氧基烷氧基， C3-C10烷氧羰氧烷氧基， C2-C10烷氧羰基烷氧基， C5-C10环烷羰氧基烷氧基， C5-C10环烷氧羰氧基烷氧基， C5-C10环烷氧羰基烷氧基， C7-C11芳氧羰基烷氧基， C8-C12芳氧羰氧基烷氧基， C8-C12芳羰氧基烷氧基， C5-C10烷氧烷羰氧烷氧基， C5-C10(5-烷基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基， C10-C14(5-芳基-1，3-二氧-环戊烯-2-酮基)甲氧基， (R2)(R3)N-(C1-C10烷氧基)-； Z1为-C-、-O-或-NR22-； Z2为-O-或-NR22-； R4选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷羰基、芳基、芳基亚烷基环烷基 或环烷基亚烷基； 另外，相邻碳上的两个R4基可以连接成一根键从而在这两个相邻的碳原 子间形成碳-碳双键或三键； R4a选自H、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、N(R5)R5a、-N(R12)R13、 -N(R16)R17、0-3个R6取代的C1-C10烷基，

        0-3个R6取代的芳基，或 C1-C10烷羰基； R4b选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基、 C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、 C1-C6烷基磺酰基、硝基、C1-C6烷羰基、C6-C10芳基、 -N(R12)R13、卤素、CF3、CN、C1-C6烷氧羰基、羧基、哌啶基、或 吡啶基； R5选自H、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11 环烷基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基、或0-2个R4b取代的 C1-C10烷基； R5a选自H、羟基、C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4 -C11环烷基甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、C6-C10芳基、杂芳基、 C7-C11芳烷基、或0-2个R4b取代的C1-C10烷基； 另外，当R5和R5a二者取代于同一氮原子(如在-NR5R5a中)时，可以 与它们连接的氮原子一块形成3-氮杂双环壬基、1，2，3，4-四氢-1 -喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基、1-哌啶基、1-吗啉基、 1-吡咯烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基或1-哌嗪基，所述基各自随意被 C1-C6烷基、C6-C10芳基、杂芳基、C7-C11芳烷基、C1-C6烷羰 基、C3-C7环烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C7-C11芳烷氧羰基、C1 -C6烷基磺酰基或C6-C10芳基磺酰基取代； R5b选自C1-C8烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷 基甲基、C6-C10芳基、C7-C11芳烷基或0-2个R4b取代的C1- C10烷基； R6选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、 CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5、OC(＝O)NR5R5a、 OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、NR5aC(＝O)OR5b、 NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、S(O)pR5、 SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基甲基、 被1-3个取代基随意取代的C6-C10芳基、取代基选自卤素、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2；C7-C11芳烷基， 所述芳基被1-3个取代基随意取代，取代基选自卤素、C1-C6烷氧 基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mMe或-NMe2； 当R6为芳环上的取代基时，为亚甲二氧基；或含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱和的、部分饱和的或完 全不饱和的，所述杂环被0-2个R7取代； R6a选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3、NO2、或NR12R13； R7选自H、C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10 烷羰基、-N(R12)R13、氰基、卤素、CF3、CHO、CO2R5、C(＝O)R5a、 CONR5R5a、OC(＝O)R5a、OC(＝O)OR5b、OR5a、OC(＝O)NR5R5a、 OCH2CO2R5、CO2CH2CO2R5、NO2、NR5aC(＝O)R5a、 NR5aC(＝O)OR5b、NR5aC(＝O)NR5R5a、NR5aSO2NR5R5a、NR5aSO2R5、 S(O)mR5a、SO2NR5R5a、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环 烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基； R8选自： R6； 0-3个R6取代的C2-C6烷基； 0-3个R6取代的C2-C10烯基； 0-3个R6取代的C2-C10炔基； 0-3个R6取代的C3-C8环烷基； 0-3个R6取代的C5-C6环烯基； 0-3个R6取代的芳基； 含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，所述杂环可以是饱和的、 部分饱和的或完全不饱和的，所述杂环被0-2个R6取代； R12和R13独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1-C10 烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳基磺 酰基、芳基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、 C7-C11芳烷基、C7-C11芳羰基、C4-C11环烷氧羰基、C7-C11双 环烷氧羰基、C7-C11芳氧羰基、或芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其 中所述芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自C1-C4烷基、C1 -C4烷氧基、卤素、CF3和NO2； R14选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10 烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a； R15选自 H；R6； 0-3个R6取代的C1-C10烷基； 0-3个R6取代的C2-C10烯基； 0-3个R6取代的C1-C10烷氧基； 0-3个R6取代的芳基；或 含1-2个N、O或S杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环可以是饱 和的、部分饱和的或完全不饱和的，所述的杂环被0-2个R6取代；被 0-2个R4取代的C1-C10烷氧羰基、-CO2R5；或-C(＝O)N(R13)R13； 条件是当b为双键时，R14和R15仅有一个存在； R16选自

     -C(＝O)-O-R18a，

     -C(＝O)-R18b，

     -C(＝O)N(R18b)2，

     -C(＝O)NHSO2R18a，

     -C(＝O)NHC(＝O)R18b，

     -C(＝O)NHC(＝O)OR18a，

     -C(＝O)NHSO2NHR18b，

     -C(＝S)-NH-R18b，

     -NH-C(＝O)-O-R18a，

     -NH-C(＝O)-R18b，

     -NH-C(＝O)-NH-R18b，

     -SO2-O-R18a，

     -SO2-R18a，

     -SO2-N(18b)2，

     -SO2-NHC(＝O)O18b，

     -P(＝S)(OR18a)2，

     -P(＝O)(OR18a)2，

     -P(＝S)(R18a)2，

     -P(＝O)(R18a)2，或 R17选自：H、C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4- C15环烷基烷基、芳基、芳基(C1-C10烷基)-； R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C8烷基； 0-2个R19取代的C2-C8烯基； 0-2个R19取代的C2-C8炔基； 0-2个R19取代的C3-C8环烷基； 0-4个R19取代的芳基； 0-4个R19取代的芳基(C1-C6烷基)； 含1-3个独立选自O、S和N杂原子的5-6元杂环系统，所述杂环 被0-4个R19取代； 5-10元杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统含1-3个选自O、 S和N的杂原子，所述杂环被0-4个R19取代； R18b选自R18a或H； R19选自H、卤素、CF3、CN、NO2、NR12R13、C1-C8烷基、C2 -C6烯基、C2-C6炔基、C3-C11环烷基、C4-C11环烷基烷基、芳 基、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧羰基； R20和R21各自独立选自H、C1-C10烷基、CO2R5、C(＝O)R5a、 CONR5R5a、NR5C(＝O)R5a、NR12R13、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、 C4-C11环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基； R22选自C1-C10烷基、C2-C6烯基、C3-C11环烷基、C4-C15环烷 基烷基、芳基、芳基(C1-C10烷基)-、C(＝O)R5a、CO2R5b、 -C(＝O)N(R5)R5a或与X连键； m为0-2； n为0-2； p为1-2； q为1-7； r为0-3； 条件是n、q和r选择时应使连接R1和Y的原子数在8-17的范围内。 〔25〕本具体化的优选化合物为通式Ic的化合物： 其中： Z选自一根键(即Z不存在)，O或S； R2和R3独立选自H；C1-C6烷基；被0-3个取代基随意取代的C7 -C11芳烷基，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、 CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷基、亚甲二氧二基、亚 乙二氧二基；C1-C10烷氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基，其中 芳基被0-3个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6烷 氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代烷 基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；或杂芳基(C1-C5)烷基，其中 杂芳基被0-2个取代基随意取代，取代基选自羟基、卤素、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤代 烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基； U为一根单键(即U不存在)， X为CHR4a-； R5选自H或0-6个R4b取代的C1-C10烷基； R6和R7各自独立选自H，C1-C10烷基、羟基、C1-C10烷氧基、硝 基、C1-C10烷羰基、-N(R12)R13、氰基或卤素； R12和R13各自独立选自H、C1-C10烷基、C1-C10烷氧羰基、C1- C10烷羰基、C1-C10烷基磺酰基、芳基(C1-C10烷基)磺酰基、芳 基磺酰基、或芳基，其中所述芳基被0-3个取代基随意取代，取代基 选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、CF3和NO2.； R15选自H，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10 烷氧基、芳基、杂芳基或C1-C10烷氧羰基、CO2R5或-C(＝O)N(R5)R5a； R16选自：

-C(＝O)-O-R18a；

-C(＝O)-R18b；

-S(＝O)2-R18a； R17选自：H或C1-C4烷基； R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C8烷基； 0-2个R19取代的C2-C8烯基； 0-2个R19取代的C2-C8炔基； 0-2个R19取代的C3-C8环烷基； 0-2个R19取代的芳基； 0-2个R19取代的芳基(C1-C6烷基)； 杂环系统，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、 吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、 嘧啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉 基；所述杂环被0-2个R19取代； 被杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻 唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、 吲哚基、二氢吲哚基(indolenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、 哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、 吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-2个R19 取代； 〔26〕本具体化的进一步优选的化合物为通式Ib的化合物： 其中： R1选自：R2(R3)N-；R2NH(R2N＝)C-；R2R3N(CH2)p″Z-； R2NH(R2N＝)CNH(CH2)p′Z-；R2(R3)NC(O)-、R2(R5O)N(R2N＝)C-、 R2(R3)N(R5ON＝)C-； ，或 n为0-1； p′为2-4； p″为4-6； Z选自一根键(即Z不存在)或O； R3选自H或C1-C5烷基； V为一根单键(即V不存在)，或-(苯基)-； X选自： -CH2-、-CHN(R16)R17-，或-CHNR5R5a-； Y选自： 羟基， C1-C10烷氧基， 甲羰氧甲氧基； 乙羰氧甲氧基； 叔丁羰氧甲氧基； 环己羰氧甲氧基； 1-(甲基羰氧)乙氧基； 1-(乙基羰氧)乙氧基； 1-(叔丁基羰氧)乙氧基； 1-(环己基羰氧)乙氧基； 异丙氧羰氧甲氧基； 叔丁氧羰氧甲氧基； 1-(异丙氧羰氧)乙氧基； 1-(环己氧羰氧)乙氧基； 1-(叔丁氧羰氧)乙氧基； 二甲氨基乙氧基； 二乙氨基乙氧基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基； R18a选自： 0-2个R19取代的C1-C4烷基； 0-2个R19取代的C2-C4烯基； 0-2个R19取代的C2-C4炔基； 0-2个R19取代的C3-C4环烷基； 0-2个R19取代的芳基； 0-2个R19取代的芳基(C1-C4烷基)； 杂环系统，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、 吡唑基、三唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、 异喹啉基、异噁唑啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋喃基、吡喃基、 吡啶基、3H-吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吲哚基或吗啉 基，所述杂环被0-2个R19取代； 杂环系统取代的C1-C6烷基，该杂环系统选自吡啶基、呋喃基、噻唑 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑啉基、苯并呋喃基、吲 哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、四氢呋 喃基、吡喃基、吡啶基、3H-吲哚基、吲哚基、咔唑基、吡咯烷基、哌 啶基、二氢吲哚基或吗啉基，所述杂环基被0-2个R19取代； 〔27〕本第五个具体化的进一步优选的化合物为通式Ib的化合物， 其中： R1为R2NH(R2N＝)C-或R2NH(R2N＝)CNH-，V为苯基或吡啶基；或 R1为 V为一单键(即V不存在)； n为1-2； R3为H或C1-C5烷基； X选自：

-CH2-，

-CHN(R16)R17-，或

-CHNR5R5a-； W选自： 或 m为1-3； Y选自： 羟基， C1-C10烷氧基， 甲羰氧甲氧基； 乙羰氧甲氧基； 叔丁羰氧甲氧基； 环己羰氧甲氧基； 1-(甲基羰氧)乙氧基； 1-(乙基羰氧)乙氧基； 1-(叔丁基羰氧)乙氧基； 1-(环己基羰氧)乙氧基； 异丙氧羰氧甲氧基； 叔丁氧羰氧甲氧基； 1-(异丙氧羰氧)乙氧基； 1-(环己氧羰氧)乙氧基； 1-(叔丁氧羰氧)乙氧基； 二甲氨基乙氧基； 二乙氨基乙氧基； (5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (5-(叔丁基)-1，3-二氧环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； (1，3-二氧-5-苯基-环戊烯-2-酮-4-基)甲氧基； 1-(2-(2-甲氧丙基)羰氧基)乙氧基； R19选自H、卤素、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、环丙基甲基、芳基、 或苄基； R20和R21二者均为H； R22为H、C1-C4烷基或苄基。 〔28〕第五个具体化的特别优选的化合物为通式Ib的化合物，或它 们的药物上可以接受的盐，选自： 2-(R，S)-2-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒 基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]哌啶； 2-(R，S)-2-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒 基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氮杂； 2-(R，S)-2-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒 基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吡咯烷； 3-(R，S)-羧甲基-4-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5-基乙酰基]哌嗪-2-酮； 6-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5-基乙酰基]哌啶-2-酮； 5-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吡咯烷-2-酮； 7-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5-基乙酰基]氮杂环丁烷-2-酮； 2-(R，S)-羧甲基-1-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吡唑烷； 3-(R，S)-羧甲基-4-(5-(R，S)-N-[3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5-基乙酰基]吗啉。

本发明中已发现，上面的通式I的化合物是细胞-基质和细胞-细 胞粘附过程的有用的抑制剂。本发明包括通式I的新化合物和使用这类 化合物预防或治疗由于细胞往细胞内基质不正常粘附引起的疾病的方 法，该方法包括给需要这种治疗的宿主服用治疗有效量的通式I的这类 化合物。

本发明还发现，上面的通式I的化合物是糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa) 有用的抑制剂。本发明的化合物抑制所有已知的内源性血小板激动剂引 起的血小板活化和聚集。

本发明还提供了包括通式I的化合物和药物上可以接受的载体的药 物组合物。

本发明的通式I的化合物可用于治疗(包括预防)血栓栓塞性疾病。 这里使用的术语“血栓栓塞性疾病”包括血小板活化和聚集，例如动脉 或静脉的心血管或脑血管血栓栓塞性疾病，例如包括血栓、不稳定的心 绞痛、首发性或再发性心肌梗死、缺血性骤死、瞬间缺血发作、中风、 动脉狭窄、静脉血栓、深部静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状 动脉和脑动脉血栓、心肌梗死、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞、或与糖尿病 有关的栓塞，包括给需要这类治疗的哺乳动物服用治疗有效量的上述通 式I的化合物。

本发明的通式I的化合物可用于治疗或预防包括细胞粘附过程的其 它疾病，包括但不限于炎症、骨降解、类风湿性关节炎、哮喘、变态反 应、成年人呼吸道窘迫综合症、移植对宿主疾病、器官移植的排斥反应、 败血性休克、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、骨质疏松、骨关节炎、动脉 粥样硬化、肿瘤、癌转移、糖尿病性的视网膜疾病、炎症性肠疾和其它 自动免疫疾病。本发明的通式I的化合物还可用于创伤愈合。

本发明的化合物可用于抑制纤维蛋白原向血小板上结合，抑制血小 板聚集，治疗血栓形成或栓形成，或预防哺乳动物血栓或栓形成。本发 明的化合物可用来阻断哺乳动物的纤维蛋白原作用于它的受体位点。

本发明的化合物可以让那些希望抑制纤维蛋白原结合到血小板膜糖 蛋白复合物IIb/IIIa受体的病人服用。它们可用于外周动脉外科(动脉移 植、颈动脉内膜切除)和心血管外科，后者涉及动脉和器官操作，和/或 血小板与人工表面的相互作用，导致血小板聚集和消耗，这里的血小板 聚集可形成血栓和血栓栓塞。本发明的化合物可以给这些外科病人服 用，预防形成血栓和血栓栓塞。

在心血管外科中常规使用体外循环以便给血液充氧。血小板粘附到 体外循环路线的表面。粘附取决于血小板膜上的GPIIb/IIIa与吸附在体外 循环线路表面的纤维蛋白原之间的相互作用。由人工表面释放的血小板 降低出血功能。服用本发明的化合物可以防止这类体内(ex vivo)粘 附。

本发明的化合物可用于其它体内应用以便防止其它生物样品的细胞 粘附。

这些化合物的其它应用包括防止血小板血栓、血栓栓塞、和溶血栓 治疗期间和治疗之后的再狭窄和防止冠状动脉和其它动脉成形术后及冠 状动脉旁路操作之后的血小板血栓、血栓栓塞和再狭窄。本发明的化合 物还可以用来防止心肌梗死。本发明的化合物可用作治疗血栓栓塞性疾 病中的溶栓药物。

本发明的化合物亦可与一种或多种别的治疗剂联合给药，别的治疗 剂选自：抗凝剂或凝血抑制剂，例如肝素或华法令；抗血小板药或血小 板抑制剂，例如阿司匹林、piroxicam，或ticlopidine；凝血酶抑制剂， 例如硼肽、水蛭素或argatroban；或溶栓剂或纤溶剂，例如血浆纤维蛋 溶酶原激活剂、anistreplocse、尿激酶、或链激酶。

本发明的通式I的化合物可以与一种或多种前面的别的治疗剂联合 给药，从而减小每种药达到所需疗效的剂量。这样一来，本发明的联合 治疗允许使用较低剂量的每种组份，从而降低各成分的副作用和毒性。 较低的剂量可使化合物的副作用的强度减到最低，这样得到的安全度幅 度相对于单一使用每种成分得到的安全度幅度就增大了。这类联合治疗 可被用于在治疗血栓栓塞性疾病时达到协同或加和的疗效。

“治疗有效量”是指在细胞或哺乳动物中单独用通式I的化合物或 通式I的化合物与一种另外的治疗剂联合使用预防或改善血栓栓塞性疾 病的病情或疾病进展时有效的通式I的化合物的量。

“联合给药”或“联合治疗”是指通式I的化合物与一种或多种别 的治疗剂同时给予被治疗的哺乳动物。联合给药时，各组分可以同时给 或按任何次序在不同的时间点顺序给。这样一来，虽然各组分可以分开 给药，但给药时间应充分接近以便产生期待的疗效。

这里使用的术语抗凝剂(或凝血抑制剂)是指抑制血液凝固的药物。 这类药物包括华法令(以CoumadinTM出售)和肝素。

这里使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)是指抑制血小板功 能的药物，例如抑制血小板聚集、血小板粘附或血小板颗粒释放的药物。 这类药物包括各种已知非甾体抗炎药(NSAIDS)，例如阿司匹林、异 丁苯丙酸、萘普生、sulindac、消炎痛、甲灭酸酯、droxicam、双氧灭 痛、苯磺唑酮、和piroxicam，包括它们的药物上可以接受的盐或前药。 在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和piroxicam为优选。 Piroxicam可从Pfizer公司(New York，NY)买到，商品名为 FeldaneTM。其它适宜的抗血小板药包括ticlopidme，包括它们的药物上 可以接受的盐类或前药。Ticlopidine由于已知在使用中对胃肠道温和， 所以也是优选的化合物。仍有其它适宜的血小板抑制剂，包括血栓素 A2-受体拮抗剂和血栓素-A2-合成酶抑制剂，以及它们的药物上可以 接受的盐或前药。

这里使用的短语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)是指血清蛋白酶凝 血酶抑制剂和其它凝血酶合成抑制剂，例如XA因子。通过抑制凝血酶， 破坏各种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(即血小板 聚集，和/或纤维蛋白溶酶原活化抑制剂-1-和/或5-羟色胺的颗粒分 泌)和/或纤维蛋白形成。这类抑制剂包括硼精氨酸衍生物和硼肽，水蛭 素和argatroban，包括它们的药物上可以接受的盐和前药。硼精氨酸和 硼肽包括硼酸的N-乙酰化和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、 全精氨酸和它们的对应的异硫脲类似物的C-端α-氨酸硼酸衍生物。 这里使用的术语水蛭素包括水蛭素的适宜的衍生物或类似物，这里称为 hirulogs，例如disulfatohirudin。硼肽凝血酶抑制剂包括kettner等在美 国专利号5,187,157和欧洲专利申请书公开号293881A2中描述的化合 物，其中的发明在本文中作为参考，其它合适的硼精氨酸衍生物和硼肽 凝血酶抑制剂包括PCT申请书公开号92/07869和欧洲专利申请书公开号 471651A2中描述的那些化合物，其中的发明在本文中作为参考。

这里使用的短语溶血栓(或纤维蛋白溶解)药(或溶血栓剂或纤维 蛋白溶解剂)是指溶解血块(血栓)的药物。这类药物包括组织纤溶酶 原激活剂，anistreplase、尿激酶或链激酶，包括它们的药物上可以接受 的盐或前药。组织纤溶酶原激活剂(tpA)可以从Genentech公司(南旧 金山，加利福尼亚)买到。这里使用的术语anistreplase是指茴香酰化的 纤维蛋白溶酶原链激酶激活剂复合物，例如见于欧洲专利申请号028,489 中所述，其中的发明在本文中全文作为参考。Anistreplase作为商品以 EminuseTM的名称出售。这里使用的术语尿激酶是指双链和单链尿激酶两 种，后者亦称前尿激酶。

本发明的通式I的化合物与这类另外的治疗剂联合给药比单独使用 本发明的化合物和另外的药物有充分的好处，这样做，同时也可以允许 各种组分以低剂量使用。较低的剂量使副作用的强度减到最小，从而安 全了提高安全度的界限。

已知GPIIb/IIIa在转移的肿瘤细胞中是过度表达的。本发明的化合物 或联合的产品也可用于治疗，包括预防癌转移。

本发明的化合物亦可用作标准或参考化合物，例如在包括纤维蛋白 原与血小板GPIIb/IIIa的测定或检测中用作定性标准或对照。这类化合物 可作为商品试剂盒提供，例如用于包括GPIIb/IIIa的药物研究。本发明的 化合物还可以用于包括血小板GPIIb/IIIa的诊断检测。

这里描述的化合物可有不对称中心。除非加以指明，否则本发明就 应包括所有对映异构体、非对映异构体和外消旋体的许多烯的几何异构 盐、C＝N双键和类似的结构均可存在于这里描述的化合物中，而且本 发明期待所有这类稳定的异构体。应当认识到，含手性碳的本发明的化 合物可以作为光学活性异构体或外消旋体分离的文献中熟悉如何制备光 学活性体，例如通过外消旋体拆分或从光学活性的原料合成。只要不特 别指出专属的立体化学或异构体，那么所有的对映异构体，非对映异构 体，外消旋体和所有的几何异构体就都是想要的。

当任何取代或任何通式中出现多于一次的任何可变性时(例如但不 限于R2、R4、R6、R7、R8、R12和R14、等等)，它在每次事件中 的定义就应独立于在每个其它事件中的定义。于是，例如若表明一个基 团被0-2个R4取代，而且在每次事件中R4都独立选自定义的可能的 R4清单。例如对于-N(R5a)2，也是N上的2个取代基中的每一个R5a 都独立选自定义的可能的R5a清单。例如，类似地对于-C(R7)2-，C上的2个R7取代基中的每一个R7都独立选自定义的可能的R7清单。

当与取代基连接的键显示与连接环上两个原子的链交叉时，那么这 类取代基便可以连接到环的任一原子上。当一根键将取代基连到别的基 团时，而该键未特别表明或该键连接的这类别的基团未特别表明，那么 这类取代基便可与这类别的基团上的任何原子成键。

当列出的取代基示指明是通过何原子键连到通式I的化合物的其它 部位时，那么该取代基便可通过自身的任何原子与母核键连。例如当取 代基是哌嗪基、哌啶基或四唑基时，只要不特别指明，那么所述哌嗪基、 哌啶基、四唑基便可通过这类基中的任一原子与通式I化合物的其它部 位结合。

允许取代基组合和/或变化的条件是这种组合能形成稳定的化合 物。这里说的稳定的化合物或稳定的结构是指从反应混合物中分离产物 使达到合格纯度和配方成有效的治疗剂时，该化合物或结构足够承受分 离过程的影响。

这里使用的术语“取代的”是指标示原子上的一个或多个氢原子被 选自指明的基取代，条件是不超出标示原子的正常价，而且这种取代生 成稳定的化合物。当一个取代基为酮(即＝0)时，那么原子的2个氢 被取代。

这里使用的“烷基”包括含稳定碳数(例如“C1-C10”表示烷基 含1-10个碳原子)的支链或支链饱和脂肪烃基两种基；“卤代烷基” 包括含特定碳数的支链和直链饱和脂肪烃基被1个或多个卤素取代(例 如-CvFw，其中v＝1-3；w＝1至(2v+1))；“烷氧基”表 示指明碳数的烷基通过氧桥相连；“环烷基”包括饱和环基，包括单环、 双环或多环系统，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环 壬基和金刚烷基；“双环烷基”包括饱和双环烷基，例如〔3.3.0〕双 环辛烷、〔4.3.0〕双环壬烷、〔4.4.0〕双环癸烷(十氢萘)、〔2 2. 2〕双环辛烷等。“烯基”包括直链或支链烃链，该烃链的任何稳定点中 可存在一根或多根不饱和碳-碳键，例如乙烯基、丙烯基等；“炔基” 包括直链或支链烃链，该烃链的任何稳定点中可存在一根或多根碳-碳 三键，例如乙炔键、丙炔键等等。

术语“亚烷基”、“亚烯基”、“亚苯基”等是指烷基、烯基或苯 基分别通过2根键与通式I结构的其余部分连接。这类“亚烷基”、“亚 烯基”、“亚苯基”等在这里可以改一种方式等价地表示为“-(烷基)-”、 “-(烯基)-”和“-(苯基)-”等。

这里使用的“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘；“反离子”用 于表示小的负电荷实体，例如氯离子、溴离子、羟  离子、乙酸根、硫 酸根等等。

这里使用的“芳基”或“芳香残基”是指被0-3个取代基随意取 代的苯基或萘基，取代基选自甲基、甲氧基、氨基、羟基、卤素、C1- C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)mCH3、-N(CH3)2、C1-C4卤 代烷基、亚甲二氧二基、亚乙二氧二基；术语“芳烷基”表示通过烷基 桥连接的芳基。

这里使用的“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3-7元单环 或双环或7-14元双环或三环，或最多26元多环碳环，任何一个环都 可以是饱和的，部分不饱和的或芳香的。这类碳环的例子包括但不限于 环丙基、环戊基、环己基、苯基、联苯基、萘基、茚基、金刚烷基、或 四氢萘基(1，2，3，4-四氢萘)。

这里使用的“杂环”或杂环的“指稳定的5-7元单环或双环杂环， 或7-10元双环杂环，这些环可以是饱和的、部分不饱和的或芳香的并 由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子构成，其中氮和硫杂 原子可随意被氧化，氮原子可随意为四级的，并包括任何双环基，双环 基中的任何上面定义的杂环被苯环并合。该杂环可通过任何杂原子或碳 原子连接到它的附属基团上，形成稳定结构。若生成的化合物是稳定的， 那么这里描述的杂环便可在碳原子或氮原子上被取代。这类杂环的例子 包括但不限于吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、咪 唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异噁 唑啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡 咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢 异喹啉基、十氢喹啉基或八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2， 5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻嗯基、吡喃基、异苯并 呋喃基、占吨基、phanoxathiinyl、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡 唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、中氮茚基、异 吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、2，3- 二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶 基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔唑基、菲啶基、吖啶基、咱啶基、 菲咯啉基、吩嗪基、吩吡嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异苯并 二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑啉基、哌嗪 基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基或噁唑烷基。还包 括含上述杂环的并环或螺环化合物。

这里使用的术语“杂芳基”是指芳香杂环基。这类杂环基优选为5 -6元单环基或8-10元并双环基。这类杂芳基的例子包括但不限于吡 啶基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、 吲哚基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并咪唑基、喹啉基、或异喹啉基。

这里使用的术语“手性胺”指含手性中心的胺化合物。这类化合物 作为例子但不作为限制包括辛可尼定、麻黄碱、2-苯基甘氨醇、2- 氨基-3-甲氧基-1-丙醇、奎尼丁和伪林黄碱的对映异构体。

这里使用的“药物上可以接受的盐”是指本发明的化合物的衍生物， 其中通式I的母体化合物通过制备通式I化合物的酸或碱的盐进行修饰。 药物上可以接受的盐的例子包括但不限于例如胺一类碱残基的矿酸或有 机酸盐；例如羧酸一类酸残基的碱或有机盐；等等。

“前药”被考虑为任何共价结合的载体，当哺乳动物服用了这类前 药时在体内该载体释放通式I的活性母体药物。通式I的化合物的前药通 过修饰存在于化合物中的功能基来制备，采用的方法应保证或按常规处 理或体内修饰物可被切除放出母体化合物。前药包括通式I的化合物， 其中的羟基、氨基、巯基、或羧基键合到任何基上，当给予哺乳动物时， 可切除并分别形成游离羟基、氨基、巯基、或羧基。前药的例子包括但 不限于通式I的化合物中的醇和胺功能基的乙酰化，甲酰化和苯甲酰化 衍生物等。羧基和氨基前药的代表性例子包括在R2、R3和Y的定义之 下。

通式I的化合物的药物上可以接受的盐包括例如通式I的化合物在毒 性的无机酸或有机酸生成的适宜的非毒性盐或季铵盐。这类适宜的非毒 性盐包括例如由无机酸，例如由氯化氢、溴化氢、硫酸、氨基磺酸、硝 酸、硝酸等衍生的盐等；以及由有机酸，例如由乙酸、丙酸、丁二酸、 乙醇酸、硬脂酸、乳酸、平荣酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、pamoic acid、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺 酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁二烯酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、 草酸、isethionic acid衍生的盐等。

本发明的药物上可以接受的盐可以通过常规的化学方法由含碱或酸 残基的通式I的化合物合成。一般是将游离碱或酸与化学计量的或过量 的期待的成盐的无机酸或有机酸或碱在适宜的溶剂或各种组合的溶剂中 反应来制备。

通式I的酸的药物上可以接受的盐是用适量的碱，例如用碱金属或 碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、 或氢氧化镁，或用有机碱例如胺，例如二苄基亚乙基二胺、三甲胺、哌 啶、吡咯烷、苄胺等，或用氢氧化四级铵，例如氢氧化四甲铵等反应制 得。

正如上面讨论的，本发明的药物上可以接受的盐可通过这些化合物 的游离酸或碱型分别与化学计量的适宜的碱或酸在水中或在有机溶剂 中，或在二者的混合物中反应制备，一般优选的溶剂为非水性介质，例 如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适盐的清单见于(Reminton’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company， Easton，PA，1985，p.1418)，其中的发明在这里引作参考文献。

这里引的所有参考文献中的发明在此全部作为参考。

                         合成

本发明的化合物可以有机合成技术人员熟知的一系列方法制备。本 发明的化合物可以使用后面描述的方法，结合合成有机化学文献中的已 知合成方法，或技术人员认定的修改的方法进行制备。优选的方法包括， 但不限于PTC专利申请号WO 95/14683中描述的方法和后面描述的方 法。这里引用的所有参考文献都完全作为本文的参考。

这里使用了下述缩写： β-Ala          3-氨基丙酸 Boc             叔丁氧羰基 Boc2O          二-叔丁基二碳酸酯 BOP             六氟磷酸苯并三唑基-N-氧三(二甲氨基)磷鎓 BSTFA           N，O-二(三甲基硅基)三氟甲基乙酰胺 Cbz             苄氧羰基 DCC             1，3-二环己基碳二亚胺 DEAD            偶氮二羧酸二乙酯 DEC             1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 DIEA            二异丙基乙基胺 DCHA            二环己胺 DCM             二氯甲烷 DMAP            4-二甲氨基吡啶 DMF             N，N-二甲基甲酰胺 EtOAc           乙酸乙酯 EtOH            乙醇 HOBt            1-羟基苯并三唑 IBCF            氯代甲酸异丁酯 LAH             氢化锂铝 NCS             N-氯代丁二酰亚胺 NMM             N-甲基吗啉 PPh3           三苯基膦 pyr             吡啶 TBTU            四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium TFA             三氟乙酸 THF             四氢呋喃

合成本发明的化合物的适宜的方法是使用氧化腈与适宜的亲偶极剂 进行偶极环加成反应，制备存在于通式I化合物中的异噁唑啉环(1，3 -偶极环加成化学的综述见于1，3-Dipolar Cycloaddition Chemistry(Padwa，ed.)，Wiley，New  York，1984；Kanemasa and Tsuge，Heterocycles 1990，30，719)。

反应路线I描述了本发明的第二个具体化的化合物的合成顺序。按 Liu等的方法(J.Org.Chem.1980，45，3916)适宜的取代羟胺用NCS 在DMF中处理。得到肟酰氯用TEA原地脱氢卤得氧化腈。后者经历1，3 -偶极环化为适宜的取代烯，以便提供异噁唑啉。另外，肟可被氧化性 氯化，脱氯化氢，生成的氧化腈按照Lee的方法(Synthesis 1982，508) 在相转移条件下被适当的烯截留。酯用有机合成人员熟知的常规方法水 解得到期待的酸。含碱敏感功能基的中间体，例如腈，可以按Laganis 和Ehenard的操作(Tetrahedron Lett.1984，25，5831)用三甲基硅 烷醇钠以优良的化学选择性去酯化。使用标准偶联试剂，例如用 DCC/HOBt将得到的酸与适当的取代α-或β-氨基酯偶联，得到腈-酰 胺。在标准条件下该腈经咪(imidate)或硫咪接着酯皂化(LiOH， THF/H2O)转变剂为脒。 反应路线I

反应路线Ia说明了制备本发明的第二个具体化中化合物有关方法的 一个例子。将3-(4-氰基苯基)-异噁唑啉-5-基乙酸转变为对 应的脒，接着保护成Boc-衍生物并皂化，得到3-(4-Boc-脒基 苯基)异噁唑啉-5-基乙酸，并按照路线所示与β-氨基酸酯偶联。 脱保护得到期待的异噁唑啉乙酰基-β-氨基丙氨酸酯。按上所述皂化 得到游离酸。 反应路线Ia

反应路线Ib是合成第二个具体化合物的进一步的例子。用Gree等的 方法(Bioorganic and Med.Chem Lett 1994，253)将市场上可以买 到的4-氰基苯乙烯与3-氧代丙酸叔丁酯肟进行环加成反应，得到〔5 -(4-氰基苯基)异噁唑啉-3-基〕乙酸叔丁酯。采用上面描述的 方法，该中间体转变为通式I的化合物，该化合物中异噁唑啉环的方向 与经反应路线I和Ia制备的化合物相反。 反应路线Ib

其中V为-(苯基)-Q-且Q不为单键的另外的乙酸异噁唑啉酯 是制备通式I化合物的有用原料，该原料可按反应路线Ic所示用文献方 法或改进的文献方法(D.P.Curran & J.Chao.J.Org.Chem.1988， 53，5369-71；J.N.Kim & E.K.Ryu，Heterocycles 1990，31， 1693-97)将适当取代的氯或溴肟与乙烯乙酸的酯进行环加成反应制备。 反应路线Ic

                   R＝Ph或Et

其中R2或R3为例如烷氧羰基的本发明的化合物可通过游离脒、胺 或胍与活化的羰基衍生物反应，例如与氯甲酸烷基酯反应制备。在第二 个具体化的化合物中，游离胺、脒和胍转变为这类氮-酰基化物可以在 异噁唑啉乙酸与例如β-氨基酸偶联之前按反应路线Ia所示随意完成。

其中Y为氧烷氧基例如为烷氧羰氧烷氧基的本发明的化合物可通过 适当保护的通式I的羧酸与烷氧羰氧烷基氯在碘化物存在下，例如在碘 化四丁铵或碘化钾存在下以及在酸清除剂存在下，例如在三乙胺或碳酸 钾存在下按技术人员熟知的方法反应制备。

适当的取代的外消旋β-氨基酸可以买到，或如反应路线II的方法1 所示，按照Johnson和Livak(J.Am.Chem.Soc.1936，58，299)的 方法由适宜的醛、丙二酸和乙酸铵制备。二烷基铜酸酯或烷基锂与4- 苯甲酰氧基-2-氮杂环丁酮反应，再用无水酸的乙醇溶液处理(反应 路线I的方法2)，或按WO9316038所述将β-酮酯还原性胺化(亦见 于Rico et al.，J.Org.Chem.1993，58，7948-51)，可制备外消 旋β-取代-β-氨基酯。对映纯的β-取代-β-氨基酸可以通过外消 旋混合物的光学拆分得到或使用一系列方法制备，包括：反应路线II中 方法3所示(见于Meier，and Zeller，Angew，Chem.Int.Ed.Engl.1975，14， 32；Rodriguez，et al.Terahedron Lett.1990，31，5153；Greenlee，J Med.Chem.1985，28，434 and references cited within)Arndt- Eistert的对应α-氨基酸的同系化(homologation)和(Asymmetric Synthesis，Vol.5，(Morrison，ed.)Academic Press，New York，1985)所 示的去氢氨基酸的对映选择性氢化(合成路线II方法4)。制备β-氨 基酸衍生物的详细论文见于专利申请书WO 9307867，其中的发明在这 里引作参考文献。 反应路线II

方法1

按Synthesis，266-267，(1981)中所述，各种天冬氨酸衍生物 经Hoffman重排，可进行N2-取代的二氨基丙酸衍生物的合成。

使用一系列方法可以制备适当取代的吡咯乙酸、吡啶乙酸和六氢氮 杂乙酸。按反应路线III中的方法1(见于Meier，and Zeller，Angew， Chem.Int.Ed.Engl.1975，14，32；Rodriguez，et al.Terahedron Lett. 1990，31，5153；Greenlee，J.Med.Chem.1985，28，434和其中引的参考 文献)将对应的脯氨酸进行Arndt-Eistert同系化可以方便地制备吡咯 烷。如合成路线III方法2所示，将相应吡啶还原可制备哌啶。按照反应 路线III中方法3所述，用氰硼氢化钠将对应的乙烯基酰胺还原，可以制 备六氢氮杂。 反应路线III 方法1

许多另外的适宜取代的杂环化合物可从市场买到或按技术人员熟知 的方法容易被修饰。氨基酸经反应路线IIIa中方法1(见于Brown，et.al. J.Chem.Soc.Perkin Trans I 1987，547；Bettoni，et al.Tetrahedron 1980，36，409；Clarke，F.H.J.Org Chem.1962，27，3251和其中的参考文 献)中指明的步骤顺序可制备适宜取代的吗啉。按反应路线IIIa中方法2 所述，适宜取代的二溴化物与苄肼缩合，接着与羟基乙酸乙酯进行 Mitsunobu反应并脱保护可制备N-乙氧羰基甲基-1，2-二氮杂环(见 于Kornet，et al.J.Pharm.Sci.1979，68，377；Barcza，et.al.J.Org.Chem. 1976，41，1244和其中的参考文献)。 反应路线IIIa 方法1 方法2

本发明的第一个具体化的化合物的一般合成方案见于反应路线 IV。在Mitsunobu条件下(见于Mitsnuobu，Syntheris 1981，1)适宜的 Boc-保护的氨基醇与适宜取代的酚偶联，然后在1∶1乙醇/吡啶中用盐 酸羟胺进行肟化。生成异噁唑啉，酯进行皂化，脱Boc(33％ TFA/DCM)，得到本发明的化合物，总收率良好。 反应路线IV

本发明的第三个具体化中的螺环并合的异噁唑啉酰亚胺的合成用反 应路线V指出的一般方案例示。肟酰氯与α-亚甲基二酯的偶极环加成 得到异噁唑啉基二酯，该产物用硅烷醇方法去酯化。按Ishihara等的方法 (见于Chem Pharm Bull.1992，40，1177-85)脱水得酸酐，接着用 适宜取代的氨基酯形成酰亚胺得到螺环。另外，可以按照Culbertson等 的方法(见于J.Med，Chem.1990，33，2270-75)由异噁唑啉二酯直接 制备酰亚胺。生成脒或脱Boc后通过酯皂化，得到本发明的化合物，总 收率良好。 反应路线V

反应路线VI描述的一般方案例示了本发明的第三个具体化中螺环 并合的异噁唑啉基酰胺的合成。肟酰(oximinoyl)氯与α-亚甲基内酯 进行偶极环加成反应，得到异噁唑啉内酯，该产物与适宜的氨基酯反应， 得到酰胺(The Chemistry of the Amides(Zabicky，ed.)，p 96， Interscience，New York，1970；Prelog，et al.，Hely Chim，Acta 1959， 42，1301；Inubushi，et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1972， 1252)，脒生成或脱Boc之后酯皂化，得到本发明的化合物，总收率良 好。 反应路线VI

反应路线VII指出的一般方案列示了本发明的第三个具体化的螺环 并合的异噁唑啉基环烷的合成。肟酰氯与适宜取代的α-亚甲基内酯的 偶极环加成反应得到异噁唑啉基内酯。该内酯与适宜的烷基磷酸二甲酯 锂反应，再用PCC氧化。生成的二酮基膦酸酯在K2CO3/18-冠-6存 在下按Lim和Marquez的方法，(Tetrahedron Lett，1983，24，5559)经 分子内Wittig反应。脒形成或脱Boc后酯皂化，得到本发明的化合物， 总收率良好。 反应路线VII

用于制备本发明的化合物的亲偶极物可通过一系列反应制备。ω- 链烯酸酯系列的亲偶极物可从市场买到或按Corey和Schmidt的方法 (Tetrahedron Lett.1979，399，Scheme VIII，Method 1)从对应的ω -链烯醇氧化制备。α-亚甲基二酯和α-亚甲基内酯系列的亲偶极物可 从市场买到或从对应的二酯按各种方法制备(见于Osbond，J.Chem.Soc. 1951，3464；Ames and Davey，J.Chem.Soc.1958，1794；Vig，et al.， Ind.J Chem.1968，6，60；Grieco and Hiroi，J.Chem.Soc.，Chem. Commun.1972，1317，Scheme-VIII，Method 2)。3-(苯乙烯基) 丙酸酯系列的亲偶极物可按Mitchell(Synthesis 1992，803)和Stille (Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，508合成路线VIII中的方法 3)中引述的方法通过适宜的取代的溴-或碘氢桂皮酸与金属乙烯化物在 钯催化下交叉偶联制备。 反应路线VIII

方法1

方法2

方法3

其中b为双键的通式I的化合物可使用反应路线IX中指明的一条路 线制备。按上面所述采用Elkasaby和Salem(Indian J.Chem.1980，19B， 571-575)的方法将适当取代的3-(氰基苯基)异噁唑啉-5-基乙 酸甲酯先溴化，后脱溴化氢，得到对应的异噁唑中间体。另外，氰苯基 腈氧化物(按反应路线I所述从对应的氯肟制备)与适当的炔进行1，3 -偶极环加成反应，可以直接得到该异噁唑中间体。用有机合成技术人 员熟知的适当方法将酯水解，得到乙酸。使用标准偶联剂，例如用TBTU 将生成的酸与适当取代的α-或β-氨基酯偶联，得到腈-酰胺。在标准 条件下经imidate或thioimidate该腈转变为脒，得到前药酯。皂化得到酸。 反应路线IX

反应路线X说明了其中R1为(R2)(R3)N(R2N＝)CN(R2)-和V为亚苯 基的通式I的化合物的制备。用上述条件适宜的N-保护的氨基苯基乙 醛肟与乙烯基乙酸叔丁酯进行环加成反应，得〔3-(4-叔丁氧羰基 氨基苯基)异噁唑啉-5-基〕乙酸叔丁酯。该酯用氢氧化锂水解，得 到游离酸，如前所述该酸可与适当取代的3-氨基丙酸甲酯偶联。脱保 护之后，用Kim等的方法(Tetrahedron Lett.1993，48，7677)苯胺 转变为对应的胍。最终脱Boc，得到通式I的胍基化合物。 反应路线X

反应路线XI说明了其中R1-U为苄酰胺的第二个具体化的化合物 的制备例。在酸性条件下(J.Med.Chem.1991，34，851)通过腈与 适宜的醇反应可将3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基-β-氨基 丙氨酸酯转变为酰胺。3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基-β- 氨基丙氨酸酯与适宜的卤化物反应可得到取代的酰胺(Synthesis，1978， 303)按上所述皂化，得游离酸。 反应路线XI

其中U为吡啶基的本发明的化合物可通过数种方法制备。由容易得 到的2-溴-4-吡啶基-carboxaldehyde容易制得2-氨基-4-吡 啶基类似物(Corey，E.J.et al.，Tetrahedron Lett.1983，32， 3291)。用适当的氨源取代溴或改用叠氮化钠取代溴再用技术人员熟知 的技术还原可以适当地引入期待的氨基化物。用KCN在合成的适当步骤 取代2-溴-5-吡啶基-carboxaldehyde中的溴可制得2-脒基-5 -吡啶基类似物。将腈转变为脒，得到期待的产物。由6-氯-3-吡 啶基carboxaldehyde(按照制备2-氨基-5-吡啶基类似物的方法) 可制得6-氨基-3-吡啶基类似物。6-氯-3-吡啶基 carboxaldehyde部分由6-氯-3-吡啶基羧酸(Aldrich)按文献已知 技术制备。经制备2-脒基-5-吡啶基类似物的技术由6-氯-3- 吡啶基carboxaldehyde容易制得6-氨基-3-吡啶基类似物。

喹咛环carboxaldehyde原料的制备如下：通过Kanai，T.等的方法 (Het.，1992，34，2137)制备的4-氰基喹咛可采用标准条件和 (Tetrahedron Lett.1987，28，1847)的转变为期待的醛的同系化方 法转变为喹咛环-4-carboxaldehyde。醛转变为肟，再氯化为氯化肟， 然后得到关键的喹咛环氯肟化物，然后再加工为期待的化合物。

反应路线XII中的一般方案例示了本发明的第三个具体化的螺环并 合的异噁唑啉胺的合成。按文献已知方法(见于De Amici，M；Frolund， B.，Hjeds，H.；Krogsgaard-Larson，P.Eur.J.Med.Chem.1991，26，625； Mimura，M.，et al.Chem.Phram.Bull.1993，41，1971；Labouta，I.M.，； Jacobsen，P.；Thorbek，P.；Krogsgaard-Larson，P.；Hjeds，H.Acta Chem.Scand.，Ser.B 1982，36，669)将适宜的肟与适宜的保护的亚甲基 环胺进行偶极环加成反应，脱保护后得到螺环胺。该胺可用丝氨酸β- 内酯引入功能基(Arnole，L.D.，Kalantar，T.H；Vederas，J.C.J.Am. Chem.Soc.1985，107，7105)，得光学活性产物。此外，该胺可与3-碘 或3-氯苯丙氨酸衍生物反应(I：Marki，W.；Schwyzer，R.Helv.Chim. Acta 1975，58，1471；Cl：Bigge，C.F-Wu J-P；Drummond，J.R. Tetrahedron Lett.1991，32，7659；Benoiton，L.Can.J.Chem.1968，46， 1549)，得到外消旋产物。 反应路线XII

2.氢解 按反应路线XIII所示环加成反应亦可在引入丙酰基侧链之后完成。 反应路线XIII

表12和13中的化合物用合成路线XIV所示的组合合成方法制备。 因而树脂衍生化并往上偶联保护的2，3-二氨基丙酸酯。将N3脱保护 后，期待的异噁唑啉羧酸偶联到N3上。一旦异噁唑啉羧酸的末端胺被转 化为希望的形态，便可移出终产物。 反应路线XIV 亦可为

通过下面的方法和实施例可以进一步理解本发明的化合物和它们的 制备，这些方法和实施例只是给出了本发明的例子，但不构成对本发明 的限制。

               买施例43 N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕- (R，S)-3-氨基-3-苯基丙酸 A部分：4-氰基苯甲醛肟

按照Kawase和Kikugawa的方法(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I 1979，643)用4-氰基苯甲醛制备。往4-氰基苯甲醛(1.31g， 10mmol)与1∶1乙醇/吡啶(10ml)溶液中加盐酸羟胺(0.70g， 10mmol)。得到的溶液室温搅拌18小时，减压浓缩至1半体积。往残 留的溶液中加冰水，产品由溶液中结晶。用乙醇-水重结晶，用P2O5干 燥，得1.46g(100％)期待的肟；mp：167.8-169.4℃。 B部分：3-(3-丁烯酰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯

往乙烯乙酸(861mg，10.0mmol)，3-氨基-3-苯基丙酸甲 酯盐酸盐(2.37g，11.0mmol)和TEA(1.6ml，12mmol)与DCM (20ml)的溶液中于-10℃加DEC(2.11g，11.0mmol)。混合物 于-10℃搅拌15小时。混合物依次用水，0.1M HCl、饱和NaHCO3水溶液及饱和NaCl水溶液洗，无水硫酸镁干燥。抽真空减压浓缩直至恒 重，得2.36g(95％)期待的酰胺，为金色油状物，纯度适合于下步反 应1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28(m，5H)，6.78(bd， J＝7.7Hz，1H)，5.95(m，1H)，5.43(dt，J＝8.4，5.9Hz， 1H)，5.25(m，2H)，3.61(s，3H)，3.04(d，J＝7.0Hz， 2H)，2.88(dq，J＝15.0，5.9Hz，2H)。 C部分：3-(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-氰基苯基)异 噁唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯

往3-(3-丁烯酰基)氨基-3-苯基丙酸甲酯(816mg， 3.30mmol)和4-氰基苯甲醛肟(按实施例1A部分制备，438mg， 3.00mmol)与CH2Cl2(10ml)的溶液中加5％次氯酸钠溶液 (“Clorox”，5.3ml，3.5mmol)。混合物迅速搅拌过夜(15小时)， 分出的水层用CH2Cl2洗。合并有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩。 粗产品用闪式色谱纯化(70％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得731mg(62％) 期待的异噁唑啉，为1∶1的非对映异构混合物；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.74(m，8H)，7.29(m，10H)，6.92(bm，2H)， 5.42(m，2H)，5.16(m，2H)，3.64(s，3H)，3.60(s， 3H)，3.48(m，2H)，3.26(dd，J＝17.3，7.7Hz，2H)， 3.15(dd，J＝16.8，8.1Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.69(m， 2H)， D部分：3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁 唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯

往3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-氰基苯基)异噁 唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯(587mg，1.5mmol) 与10％DCM/甲醇(55ml)的溶液中鼓2小时干燥HCl气。混合物搅 拌18小时，减压浓缩。粗imidate溶入甲醇(20ml)，往里加碳酸铵。 混合物搅拌18小时，然后过滤。滤液减压浓缩，残留物用闪式色谱纯化 (CHCl3-20％甲醇/CHCl3梯度洗脱)。适宜的馏份减压浓缩，残留物 减压放置到恒重，得193mg(32％)期待的脒；CIMS(NH3，e/z相 对丰度)：409(M+H)+，100％。 E部分：3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁 唑啉-5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸，三氟乙酸盐

3(R，S)-{5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉 -5-基乙酰基〕氨基}-3-苯基丙酸甲酯(45mg，0.113mmol)用 0.5M LiOH(0.6ml，0.3mmol)按实施例1的F部分的方法皂化，得 28mg(49％)产物，CIMS(NH3，e/z相对丰度)：412(M+H)+， 100％。

             实施例43A 5(R，S)-N-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕 氨基丙酸 A部分：3-(3-丁烯酰基)氨基丙酸乙酯

往冰冷却的乙烯乙酸(4.39g，51.0mmol)，3-氨基丙酸乙酯盐 酸盐(8.49g，55.3mmol)和TEA(7.8ml，56mmol)与DCM(50ml) 的溶液中加DEC(10.54g，55.0mmol)。得到的混合物升温至室温过 夜(18小时)。混合物依次用水，0.1M HCl，饱和NaHCO3水溶液， 饱和NaCl水溶液洗，无水MgSO4干燥。用泵抽气减压浓缩。至恒重， 得6.34g(67％)期待的酰胺，为金黄色油状物，纯度适合于下步反应； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.26(bs，1H)，5.98-5.85(m， 1H)，5.25-5.17(m，2H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)， 3.52(q，J＝5.9Hz，2H)，2 99(dt，J＝7.0，1.1Hz，2H)， 2.53(t，J＝5.9Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。 B部分：(R，S)-N-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基 乙酰基〕氨基丙酸乙酯

往3-(3-丁烯酰基)氨基丙酸乙酯(556mg，3.00mmol)和4 -氰基苯甲醛肟(按实施例1A部分的方法制备，292mg，2.00mmol) 与CH2Cl2(7ml)的溶液中加5％次氯酸钠溶液(“Clorox”，4.2ml， 2.8mmol)。得到的混合物快速搅拌过夜(15小时)，分出的水层用CH2Cl2洗。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产品用闪式色谱纯 化(乙酸乙酯/洗脱)，得386mg(58％)期待的异噁唑啉，mp：102.0 -102.9℃。 C部分：5(R，S)-3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基 乙酰基〕氨基丙酸乙酯

往：5(R，S)-3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-基 乙酰基〕氨基丙酸乙酯(1.65mg，5.00mmol)，5％DCM/EtOH (165ml)的溶液中鼓2小时干燥HCl气。18小时后减压蒸去溶剂，残 留物溶入乙醇(100ml)，加碳酸铵(14.41g，150mmol)。得到的悬 浮液室温搅拌18小时，过滤，滤液减压浓缩。残留物用乙醇/乙醚重结 晶，得到713mg(41％)期待的脒。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ7.88(AB quartet，Δ＝16.8Hz，J＝8.4Hz，4H)，5.13(m， 1H)，4.12(q，J＝7.3Hz，2H)，3.58(dd，J＝17.2-10.6Hz， 1H)，3.44(m，2H)，3.26(dd，J＝17.2-7.3Hz，1H，与 溶剂共存)，2.57(m，4H)，1.25(t，J＝7.3Hz，2H)， H部分：5(R，S)-3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基 乙酰基〕氨基丙酸

往：5(R，S)-3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-基 乙酰基〕氨基丙酸乙酯(346mg，1.00mmol)与乙醇(6ml)的溶液 中加0.5M LiOH。混合时开始生成两性离子产物的沉淀。室温搅拌18 小时后过滤收集固体，得365mg标题化合物；1H NMR(300MHz， CDCl3)δ 7.86(AB quartet，Δ＝18.3Hz，J＝8.4Hz，4H)， 5.21(m，1H)，3.57(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，3.43(m， 2H)3.25(dd，J＝17.2-7.3Hz，1H，与溶剂共存)，2.64(dd， J＝14.6，6.8Hz，1H)，2.52(m，3H)。

                实施例278a N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R) -基乙酰基〔-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯甲磺酸盐

N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5- (R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(500mg， 1.03mmol)溶在20ml甲醇中，加甲磺酸(0.335ml，5mmol)。该溶 液室温放置过夜，浓缩除去溶剂。残留物溶入20ml甲醇中，溶液室温放 置过夜。浓缩除去溶剂，残留物用8ml 2-丙醇研磨。滤出固体产物， 并温热使溶于12ml 2-丙醇。冷至室温后形成结晶的固体。混合物在 冰箱中放置过夜。滤出结晶，用冷的2-丙醇洗，干燥。得230mg(41 ％)产物。ES-MS(M+1)：计算值：448.3；实测值：448.3。 元素分析(C22H33N5O9S)：计算值：C，48.61；H，6.13；H， 12.88；实测值：C，48.38；H，5.91；H，12.65。

                实施例278b N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

往冰浴冷却的N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异 噁唑啉-5-(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐 酸盐(600mg，1.24mmol)与20ml甲醇和20ml水的溶液中加1N LiOH(1.3ml，1.3mmol)，历时5分钟。溶液室温搅拌5小时。于25℃浓 缩除去溶剂。残留物溶入3ml水、3ml乙腈和0.2ml TFA。反相HPLC 纯化，得610mg(89％)产物。ES-MS(M+1)：计算值：434.3； 实测值：434.3。

                 实施例298 N2-正丁磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：454(M +H)+，(100％)。

               实施例299 N2-苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：474(M +H)+，(100％)。

                实施例317 N2-(2-苯基乙磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉- 5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：502(M +H)+，(100％)。

                  实施例445a N2-(β-苯乙烯基磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉 -5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：500(M +H)+，(100％)。

                     实施例478a N2-2，4，6-三甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉 -5-(R，S)-基乙酰基〕- (S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(s，2H)，9.06(s，2H)， 8.10(q，J＝6.22Hz，1H)，7.98(d，J＝9.52Hz，1H)，7.87 (s，4H)，6.98(d，J＝4.40Hz，2H)，4.99(m，1H)， 3.85(m，1H)，3.59-3.0(m，4H)，2.55(s，6H)，2.41 (m，2H)，2.23(s，3H)，ppm；质谱(ESI)m/z，(M+ H)+516.3(100％)，高分辨质谱(M+H)+，计算值：516.190344， 实测值：516.189999.sd 088。

                 实施例479a N2-2-氯苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸 M.P.138-140℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，2H)， 9.27(s，2H)，8.30(dd，J＝4.40，9.15Hz，1H)，8.22(m， 1)，7.96(d，J＝6.95Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.65(m， 2H)，7.59(m，1H)，5.04(m，1H)，4.03(m，1H)， 3.58(m，1H)，3.38(m，1H)，3.24(m，2H)，2.59(dd， J＝6.22，14.28Hz，1H)，2.43(m，1H)，ppm.MS(ESI) m/z，(M+H)+508.1(100％)，高分辨质谱(M+H)+，计算值： 508.107096，实测值：508.106929.sd 089。

                    实施例485a Nα-2，3，5，6-四甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑 啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐 M.P.148-150℃ 1H NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，2H)， 9.29(s，2H)，8.09(m，1H)，7.97(dd，J＝4.40，9.15Hz， 1H)，7.85(s，4H)，7.15(d，J＝7.32Hz，1H)，4.98(m， 1H)，3.88(q，J＝6.96，15.75Hz，1H)，3.56(m，1H)， 3.34-3.08(m，4H)，2.43(s，6H)，2.39(m，1H)，2.19 (s，3H)，2.18(s，3H)，ppm.MS(ESI)m/z，(M+H)+530.2 (100％)，高分辨质谱(M+H)+，计算值：530.208668，实测值： 530.208357.sd 090。

                 实施例490a N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐 A部分：N2-正丙磺酰基-N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲 酯

0℃下往N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(按实施例20C 部分的方法制备，410mg，1.88mmol)与CH2Cl2(5ml)的溶液中加 丙磺酰氯(0.21ml，1.9mmol)和三乙胺(0.35ml，2.5mmol)，混 合物升温至室温过夜(18小时)。混合物依次用0.1M HCl、饱和 NaHCO3和饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得530mg(87％)期 待的磺酰胺，为粘稠的油状物；CIMS(e/z，相对丰度)：342(M+ H)+，(100％)。 B部分：N2-正丙磺酰基-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

往纯净的N2-正丙磺酰基-N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙 酸甲酯(520mg，1.60mmol)中加4M HCl/二氧六环(5ml， 20mmol)。得到的溶液室温搅拌4小时，减压浓缩，得到油状物。用乙 醚研磨(3×10ml)，真空干燥，得到383mg(92％)期待的胺，CIMS (e/z，相对丰度)：225(M+H)+，(100％)。 C部分：N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-(N-叔丁氧羰基脒基) 苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基 丙酸甲酯

往3-(4-N-Boc-脒基苯基)异噁唑啉-5-基乙酸(按实 施例32制备，252mg，0.725mmol)，N2-正丙磺酰基-(S)-2， 3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(189mg，0.726mmol)与DMF(5ml)的 悬浮液中加三乙胺(0.30ml，2.2mmol)和TBTU(233mg， 0.726mmol)。混合物室温搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。 溶液依次用水(4×20ml)，饱和NaHCO3溶液(30ml)，饱和NaCl水溶液洗，无水硫酸镁干燥。减压浓缩，然后在真空中放置至恒重，得 292mg(73％)期待的酰胺；MS(ESI，e/z，相对丰度)：554(M +H)+，(100％)。 D部分：N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5 -(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐

往N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-(N-叔丁氧羰基脒基) 苯基)异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基 丙酸甲酯(284mg，0.513mmol)与CH2Cl2(4ml)的溶液中加TFA (2ml，26mmol)。室温2小时后减压浓缩，残留物用乙醚(3×5ml) 研磨。得到的粉末放置在真空中至恒重，得260mg(89％)期待的苯甲 脒；MS(ESI，e/z，相对丰度)：454(M+H)+，(100％)。 E部分：N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5 -(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

往N2-正丙磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5 (R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(100mg， 0.176mmol)与MeOH(1ml)的溶液中加0.5M LiOH(0.5ml， 0.25mmol)反应在室温搅拌过夜(18小时)。混合物减压浓缩，再溶 解于水，用1M HCl调pH至4。用反相HPLC纯化，得10mg(10％) 期待的羧酸；MS(ESI，e/z，相对丰度)：440(M+H)+，(100％)。

                  实施例492a N2-对-异丙基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5 -(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐 1H NMR(DMSO-d6)δ9.37(1H，s)，9.09(1H，s)， 8.15(2H，m)，8.78(4H，d，J＝1.465Hz)，7.09(2H，d， J＝8.423Hz)，7.44(2H，m)，4.98(1H，m)，3.93(1H， m)，3.59(2H，m)，3.50(2H，m)，3.22(2H，m)， 2.98(1H，m)，2.45(2H，m)，1.22(6H，m)，ppm. ESI-MS：516.3(M+H，100)+，游离碱。

               实施例512 N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基-2-氟苯基)异噁 唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐 A部分：3-氟-4-甲基苯甲酰胺

在干燥管保护下将3-氟-4-甲基苯甲酸(10g，65mmol)在 氯化亚砜(100ml)中回流2.5小时。蒸去过量的氯化亚砜。油状酰氯 产物用CH2Cl2(100ml)稀释并在冰浴中冷却。往里滴加浓氨水，继续 在0℃下搅拌0.5小时。减压除去CH2Cl2，残留物用乙酸乙酯稀释。混 合物依次用饱和Na2CO3水溶液洗(2×)，水洗，饱和食盐水洗，无水 硫酸镁干燥，浓缩，得9.9g灰黄色固体；mp：161-163℃；IR(KBr) 3382，1654cm-1；元素分析C8H8FNO：理论值：C，62.74；H，5.27； N，9.15；F，12.40。实测值：C，62.66；H，5.17；N，9.12； F，12.28。 B部分：3-氟-4-甲基苯甲腈

0℃下往A部分的酰胺(9.0g，59mmol)和三乙胺(17ml， 120mmol)与CH2Cl2(80ml)的悬浮液中滴加三氯乙酰氯(7.3ml， 65mmol)与CH2Cl2(20ml)的溶液。40分钟后混合物减压浓缩，残 留物用乙醚稀释。该溶液依次用1M HCl、饱和NaHCO3、H2O和饱和 食盐水洗，然后用无水MgSO4干燥，浓缩得固体；mp：45-47℃； IR(KBr)2232cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：135.0484，实 测值：135.0482。 C部分：2-氟-4-氰基溴苄

在回流和氮气保护下N-溴代丁二酰亚胺(9.6g，54mmol)和B 部分的产物(7.3g，54mmol)在CCl4(100ml)中用高强度可见光灯 照射2小时。冷至环境温度后，混合物用硅藻层过滤，减压浓缩。粗产 物用环己烷(4×)重结晶，得4.5g类白色针状固体；mp：75-77 ℃；IR(KBr)2236cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：213.9668， 实测值：213.9660。 D部分：2-氟-4-氰基苯甲醛

C部分的溴苄(3.68g，17mmol)，三甲胺N氧化物的二水合物 (7.6g，68mmol)，CH2Cl2(15ml)和DMSO(30ml)于0℃搅 拌数小时，缓慢升温至环境温度过夜。混合物用水(30ml)和饱和食盐 水(30ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(4×)。合并的有机层用饱和食盐 水洗，用无水MgSO4干燥，浓缩得1.1g黄色固体：IR(KBr)2238， 1706cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：150.0355，实测值： 150.03341。 E部分：2-氟-4-氰基苯甲醛肟

D部分的苯甲醛(1.1g，7.4mmol)、盐酸羟胺(1.0g，15mmol)、 K2CO3(1.0g，7.4mmol)，水(1ml)和甲醇(10ml)加热回流2.25 小时。简短冷却后混合物用水稀释，过滤收集不溶性产物，再用水淋洗。 高真空干燥得0.94g灰黄色无定形固体；mp：179-182℃；IR. (KBr)3256，2236，1556cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+： 165.0464，实测值：165.0455。 F部分：3-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

E部分的肟与Clorox及乙烯乙酸甲酯按通常的方式反应，得到异噁 唑啉，为黄色固体，收率32％；mp：92-94℃；IR(KBr)2240， 1746cm-1；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：263.0832，实测值： 263.0818。元素分析计算值：C13H11FN2O3：C，59.54；H，4.23； N，10.68；F，7.24。实测值：C，59.84；H，4.31；N，10.53； F，7.26。 G部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-叔丁氧羰基脒 基-2-氟苯基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2， 3-二氨基丙酸甲酯

按通常的步骤将F部分的中间体转变为标题化合物：Pinner脒合 成，脒Boc保护，酯皂化，并与2，3-二氨基丙酸磺酰胺酯缩合；MS (DCI，NH3)620(M+H)，520。 H部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基-2-氟 苯基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基 丙酸甲酯盐酸盐

G部分的中间体用4M HCl/二氧六环处理脱去Boc基，得到黄色 胶状物；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：520.1666，实测值：520.1675。

               实施例512A N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基-2-氟苯基)异噁 唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯盐酸盐 A部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-叔丁氧羰基脒 基-2-氟苯基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2， 3-二氨基丙酸酯

实施例512G部分的中间体(0.60g，0.97mmol)用一水氢氧化锂 (61mg，1.45mmol)与水(1ml)和甲醇(1ml)的溶液于室温皂化 3天。混合物用乙酸乙酯萃取，水层用pH 4缓冲液酸化，用乙酸乙酯萃 取。萃取液干燥，浓缩，得0.427g清亮的玻璃体。该玻璃体用闪式色谱 纯化，用甲醇/氯仿梯度溶剂系统洗脱，开始用氯仿，然后用2％、10 ％、15％和20％甲醇/氯仿洗脱，得0.360g(57％)清亮的玻璃体。 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.09(br，1H)，7.88- 7.80(m，3H)，7.60-7.56(m，2H)，7.47-7.42(m，2H)， 5.00-4.97(m，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.29-3.16(m， 4H)，2.58-2.43(m，2H)，2.37(s，3H)，1.45(s，9H)， HRMS(FAB，甘油)计算值：(M+H)+：606.2034，实测值：606.2043。 B部分：N2-(间-甲苯磺酰基) -N3-〔3-(4-脒基-2-氟苯 基)异噁唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸 酯盐酸盐

A部分的中间体(0.344g，0.57mmol)溶于4M HCl/二氧六环溶 液，室温搅拌21.5小时。该溶液用乙醚稀释，沉淀的固体干燥，得0.367g。 该固体用超级流体手性制备HPLC，手性OG2英寸×25cm柱，用0.1 ％TFA、25％甲醇、75％CO2洗脱，流速为20ml/分，分离异噁唑啉 异构体。第二次洗脱，得到(R，S)异构体，为白色固体。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ12.81(br，1H)，9.53(s，1.5H)， 9.29(s，1.5H)，8.17(m，2H)，7.95(t，J＝7.7Hz，1H)， 7.86(d，J＝12.0Hz，1H)，740(d，J＝9.5Hz，1H)，7.60 -7.56(m，2H)，746-7.41(m，2H)，4.99-4.93(m， 1H)，3.88-3.86(m，1H)，3.59-3.55(m，1H)，3.42 -3.14(m，3H)，2.52-2.45(m，1H)，2.41-2.33(m， 4H)，HRMS(FAB，甘油)计算值：(M+H)+：506.1510，实测值： 506.1494。

               实施例513 N2-(正丁氧羰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁唑啉 -5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

用实施例514的方法制备得到灰黄色粉末；mp：90-110℃(分 解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：449.2149，实测值：449.2140。

               实施例514 N2-(间甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁唑 啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐 A部分：3-氰-6-吡啶甲醛肟

5-氰基-2-甲基吡啶(25g，0.21mmol)和I2在DMSO (200ml)中加热回流1小时。冷至室温后加盐酸羟胺(16g， 0.23mmol)，K2CO3(29g，0.21mmol)和水(21ml)。得到的混合 物于80℃加热2小时，冷却，用水(100ml)和多量丙酮稀释，通过浓 缩吸附到硅胶柱上用硅胶柱色谱纯化，用0％至50％乙酸乙酯/己烷洗 脱，得到12.2g棕褐色固体；mp：204-207℃(分解)；HRMS， e/z计算值：(M+H)+：148.0511，实测值：148.0516。 B部分：3-(3-氰基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

实施例514A部分的肟按实施例516B部分的方法转化为异噁唑啉， 收率76％，为黄色固体；mp：97-98℃(分解)；HRMS，e/z计 算值：(M+H)+：246.0879，实测值：246.0811。元素分析计算值： C12H11N3O3：C，58.77；H，4.52；N，17.13；实测值：C，58.74； H，4.51；N，17.11。 C部分：3-(3-叔丁氧羰基脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基 乙酸甲酯

实施例514B部分的腈按实施例516D和E部分的方法(例外是需要 0.6当量NaOMe)转变为脒，并按标准方法用Boc保护，纯化后得到黄 色固体；mp：143℃(放出气体)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+： 363.1668，实测值：363.1675。元素分析计算值：C17H22N4O5：C， 56.35；H，6.12；N，15.46；实测值：C，56.35；H，6.10；N， 15.39。 D部分：3-(3-叔丁氧羰基脒基吡啶-6-基)异噁唑啉-5-基 乙酸锂

实施例514C部分的酯按实施例516F部分的方法皂化并冷冻干燥， 定量地得到无色的无定形固体；mp：＞230℃；HRMS，e/z共轭酸的 计算值：(M+H)+：349.1512，实测值：349.1527。 E部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-叔丁氧羰基脒基 吡啶-6-基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3 -二氨基丙酸甲酯

D部分的羧酸锂与N2-(间-甲苯磺酰基)-(S)-2，3-二氨 基丙酸甲酯盐酸盐按上述条件缩合，得到黄色泡泡糖状物。HRMS，e/z 计算值：(M+H)+：603.2237，实测值：603.2223。 F部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6- 基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙 酸甲酯盐酸盐

E部分的保护的脒用4M HCl/二氧六环处理，得黄色固体；mp： 90℃(分解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：503.1713，实测值： 503.1718。

            实施例514A N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6-基)异噁 唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸三氟乙酸 盐 A部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-叔丁氧羰基脒 基吡啶-6-基)异噁唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3 -二氨基丙酸锂

实施例514E部分的甲酯(0.16g，0.27mmol)与0.5M LiOH(0.54ml，0.27mmol)在甲醇(2ml)中室温搅拌进行皂化。混合物 减压浓缩得0.16g(99％)棕黄色的固体；HRMS，e/z计算值： (M+H)+：589.2081，实测值：589.2086。 B部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-6 -基)异噁唑啉-(R)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙 酸三氟乙酸盐

A部分的锂盐用4M HCl/二氧六环处理，得棕黄色泡泡糖状物。该 泡泡糖状物用制备型反相HPLC纯化，Vydac C18 2×25cm柱，用 梯度溶剂系统洗脱，开始用0.05％TFA水溶液，逐步进到80∶20 0.05 ％TFA水溶液：0.05％TFA乙腈溶液，历时50分钟，纯化后的物质用 高水准流体制备手性HPLC分离异噁唑啉异构体，用手性OG 2英寸× 25cm柱，用0.1％TFA、25％甲醇、75％二氧化碳为洗脱剂，流速为 20ml/分钟。第二次洗脱的(R，S)异构体再按上述方法上反相制备 HPLC，得标题化合物，为棕黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.31(dd，J＝15.0，7.0Hz，1H，partially obscured)，2.37(s， 3H)，2.48-2.59(m，1H，在DMOS峰下)，3.02-3.15(m， 1H)，3.22(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，3.32-3.42(m， 1H，在水峰下)，3.55(dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，3.82- 3.92(m，1H)，4.98-5.11(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)， 7.54-7.61(m，2H)，8.08-8.15(m，3H)，8.25(dd，J ＝8.4，2.2Hz，1H)，9.01(d，J＝1.8Hz，1H)，9.24(br s， 2H)，9.53(br s，2H)，12.78(很宽s，3H)，MS(ESI) 489(M+H，65)，288(100)，245(27)。

             实施例515 N2-(正丁氧羰基)-N3-〔3-(3-脒基吡啶-5-基)异噁唑啉 -5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

按照与实施例516类似的方法，使用上面的条件将实施例514E部分 的化合物与N2-(正丁氧羰基)-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐偶合， 然后用4M HCl/二氧六环脱Boc，得到淡黄色粉末；HRMS，e/z计 算值：(M+H)+：449.2149，实测值：449.2154。

              实施例516 N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(2-脒基吡啶-5-基)异噁 唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐 A部分：2-氯-5-吡啶甲醛肟

2-氯-5-甲酰基吡啶(211g，15mmol)与盐酸羟胺按常规方 法缩合，得到肟1.5g，为黄色结晶性固体；HRMS，e/z计算值：(M+H)+： 157.0169，实测值：157.0175。 B部分：3-(2-氯吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

将次氯酸钠(5％重量，20ml)滴加到A部分的肟(1.13g， 7.2mmol)、乙烯乙酸甲酯(70％纯度，3.0g，21mmol)，CH2Cl2 (40ml)和DMF(4ml)的混合物中，历时1.75小时，同时室温搅拌。 蒸去CH2Cl2，混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗(5×)和饱和食盐水洗， 然后用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。硅胶色谱纯化，用0％至70％ 乙酸乙酯/己烷洗脱，得1.4g固体；mp：94-96℃；HRMS，e/z计 算值：(M+H)+：255.0536，实测值：255.0531。 C部分：3-(2-氰基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯

在氮气保护下将B部分的氯代吡啶(0.51g，2.0mmol)、氰化锌 (0.23g，2.0mmol)、pd(pph3)4(0.12g，0.10mmol)和DMF(2ml) 在80℃加热3天。冷却并浓缩之后，混合物通过从CHCl3中浓缩先吸附 到硅胶上。用硅胶色谱纯化，用0％至90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得0.28g 浅黄色固体；mp：115-116℃；HRMS，e/z计算值：(M+H)+： 246.9879，实测值：246.0880。元素分析计算值：C12H11N3O3：C， 58.77；H，4.52；N，17.13；实测值：C，58.68；H，4.48；N， 16.90。 D部分：3-(2-脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙酸甲酯甲 酸盐

C部分的氰基吡啶(0.47g，1.9mmol)和甲醇钠(由金属钠就地制 备，4mg，0.2mmol)在无水甲醇(6ml)中于环境温度搅拌16小时， 之后1H NMR指示完全生成imidate甲醇〔(注意，9.25(s，1H) 和3.92(s，3H)〕。往反应混合物中加甲酸铵(0.60g，9.5mmol)， 再搅拌7小时。通过减压浓缩将混合物吸附到硅胶上。用硅胶色谱纯化， 用0％至20％甲醇/氯仿洗脱，浓缩后得0.61g脒，为米色固体。mp： 180-182℃(分解)；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：263.1144，实 测值：263.1148。 E部分：3-(2-叔丁氧羰基脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基 乙酸甲酯

D部分的脒按标准方法用Boc保护，硅胶色谱纯化之后得41％产率 的无色泡泡糖状物；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：363.1668，实测值： 363.1682。 F部分：3-(2-叔丁氧羰基脒基吡啶-5-基)异噁唑啉-5-基乙 酸锂

E部分的甲酯(0.37g，1.0mmol)与0.5M LiOH在甲醇中室温搅 拌进行皂化。减压除去甲醇，然后将水性混合物冷冻并冷冻干燥，定量 地得到浅黄色固体；HRMS，e/z计算值：(M+H)+：349.1512，实测值： 349.1531。 G部分：N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(2-脒基吡啶-5 -基)异噁唑啉-5-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

F部分的羧酸锂与N2-(间-甲苯磺酰基)-2，3-二氨基丙酸甲 酯盐酸盐用上面描述的条件缩合，然后用4M HCl/二氧六环标准地脱 Boc，得到黄色无定形固体。HRMS，e/z计算值：(M+H)+：503.1713， 实测值：503.1707。

             实施例516A N2-(间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(2-脒基吡啶-5-基)异噁 唑啉-(R，S)-5-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸三氟乙 酸盐

实施例516G部分的甲酯(31.4mg，54.6mmol)溶解在6M盐酸水 溶液(1ml)中，混合物室温搅拌44小时。该黄色的溶液浓缩并按实施 例514A B部分描述的方法用制备型反相HPLC纯化，得到25.0mg(75 ％)白色固体。mp 158.5- 161.5℃。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ 2.31-2.44(m，1H)，2.37，2.38(单峰，3H)， 2.50-2.60(m，1H，在DMSO峰下)，3.00-3.10(m，0.5H)， 3.12-3.36(m，2H)，3.38-3.48(m，0.5H)，3.60(ddd， J＝17.2，10.6，5.9Hz，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.95 5.11(m，1H)，7.39-7.45(m，2H)，7.52-7.60(m，2H)， 8.10-8 22(m，2H)，8.28-8.40(m，2H)，9.06(s，1H)， 9.37(br s，2H)，9.60(br s，2H)，MS(ESI)489(M +H，游离碱，100)，214(17)。

              实施例528a N2-O-溴苯羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸

由容易制备的N2-氨基-3-〔(4-叔丁氧羰基脒基)苯基异噁 唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基-叔丁基丙 酸酯通过普通的酰化技术用2-溴苯甲酰氯得标题化合物，由该标题化 合物制得它的TFA盐。用TFA除去叔丁基保护基，得到期待的产物，为 无色结晶。M.P.172-174℃；1H NMR(DMSO-d6)δ7.80(d， J＝8Hz，2H)，7.51-7.63(m，3H)，7.28(m，2H)，7.12 (dd，1H)，6.61(m，1H)，5.05(m，1H)，4.81(q， 1H)，3.80(d，3H)，3.06(m，1H)，2.53(m，2H)， 1.53(s，9H)ppm；ESI质谱516(M+H，100游离碱)；高分 辨质谱，计算值(C22H23BrN5O5)：516.088255；实测值：516.086811 (游离碱)，se 729

               实施例536 N2-(2，5-二甲基-4-氯苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基) 异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA 盐

按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：536(M +H)+，(100％)。

               实施例540 N2-甲基苯基羰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸

得到的产物为无色结晶，M.P.166-168℃；1H NMR(DMSO -d6)δ9.38(b，2H)，9.18(b，2H)，8.42(t，1H)， 8.20(m，1H)，7.21(d，J＝10.2Hz，4H)，5.00(m，1H)， 4.50(m，1H)，3.30-3.73(m，3H)，2.58-2.65(dd， 1H)，2.41-2.50(dd，1H)，2.34(s，3H)ppm；ESI质谱 452(M+H，100游离碱)；HRMS计算值(C22H26N5O5)： 452.193394；实测值：452.1922251(游离碱)，se 728

                    实施例540a N2-甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸

得到的产物为无色结晶，M.P.136-138℃；1H NMR(DMSO -d6)δ9.36(b，2H)，9.27(s，2H)，8.18(m，2H)， 7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44(t，1H)，7.32(q，2H)， 4.96(m，1H)，3.90(b，1H)，3.81(q，1H)，3.40-3.60 (m，2H)，3.04(m，2H)，2.60(s，2H)，2.24(dd，J ＝7.7和15.6Hz)ppm；ESI质谱488(M+H，100游离碱)；HRMS 计算值(C22H25N5SO6)：488.160381；实测值：488.16292(游离碱)， se 728

               实施例606 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-胍基苯基)异噁唑啉-5-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐 A部分：按照实施例602的方法制备二-Boc-胍基-α-甲苯甲酰基 甲酯。脱Boc保护基得到实施例606的化合物的TFA盐。1H NMR (DMSO)δ8.30(dd，2H)，8.09(m，1H)，7.68(dd，J ＝8.2Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，4H)，7.35(d，J＝8.2Hz， 2H)，7.28(dd，J＝8.4Hz，2H)，4.88(m，1H)，4.00(m， 1H)，3.42(dt，1H)，3.38(d，3H)，3.05-3.33(m， 3H)，2.40(m，1H)，2.36(s，3H)，2.25(m，1H)ppm； HRMS计算值(C23H29N6O6S)：517.186930；实测值：517.186911， sa 710 B部分：A部分的产物用氢氧化锂皂化，得到实施例605的产物，用二 氯甲烷和乙醚重结晶后的产率为39％。1H NMR(CD3OD)δ8.29 (brd，s，2H)，8.05(brd，s，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz， 2H)，7。70(dd，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，4H)，5.02 (m，1H)，3.85(m，1H)，3.60(m，2H)，3.41(m， 1H)，3.20(m，1H)，2.64(dd，1H)，2.43(dd，1H)， 2.40(s，3H)；HRMS计算值(C22H27N6O6S)：503.171280；实 测值：503.170531，sa 760

                 实施例625 N2-对甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯甲基)异噁唑啉-5- (R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐 A部分：1-β-硝基亚乙基-4-苯甲腈(Bourgvignon，J.et al.，Can. J.Chem.，1985，63，2354)(0.9g，5.17mmol)按Nakamura等的 方法(Chem.Lett.，1985，523)还原，得到0.73g(80％)期待的产 物。 1H NMR(CDCl3)δ7.73(d，J＝8.42Hz，2H)，7.43(d，J ＝8.42Hz，2H)，4.75(d，J＝6.96Hz，2H)，3.48(d，J＝ 6.96Hz，2H)ppm；质谱(CH4-CI)m/z(M+H)+177(100％)。 B部分：1-β-硝基乙烷-4-苯甲腈(1.38g，7.8mmol)与丙烯酸 叔丁酯(1.4ml，9.4mmol)按Curran，D.P.等的方法(J.Org.Chem.， 1988，53，5369)缩合，得到粗酯。由于该粗酯不好纯化故在30ml 30 ％TFA/二氯甲烷中水解48小时。得到的粗酸用NaHCO3水溶液水解。 水层酸化，用CH2Cl2萃取，无水MgSO4干燥，得到1.48g(80％)桔 黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.97(brd，1H)，7.64(d，J ＝8.42Hz，2H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，5.07(dd，J ＝6.59，10.98Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.20(m，2H)ppm。 C部分：B部分的产物(366mg，1.6mmol)与L-Nα-对甲苯磺酰 基-2，3-二氨基丙酸甲酯用实施例43D的方法偶联。用硅胶色谱纯化 (2％甲醇/二氯甲烷洗脱)得388mg(50％)产物。mp 141-144℃； 1H NMR(CDCl3)δ7.75-7.65(m，2H)，7.60(d，2H)， 7.45(d，2H)，7.30(dd，2H)，7.20(m，1H)，5.50(dd， 1H)，4.99(m，1H)，4.20-3.99(m，1H)，3.90-3.70(m， 3H)，3.55(s，3H)，3.30(m，3H)，2.42(s，3H)ppm； 质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+  485.2(100％)；IR(KBr)3276， 1738，1666，1538，1338，1162，862，822cm-1。 D部分：C部分的产物(360mg，0.74mmol)进行前面描述的Pinner 反应。用硅胶色谱纯化(5％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)得到313mg (75％)产物。mp133-137℃；1H NMR(DMSO-d6)δ9.20 (brd，2H)，8.26(t，J＝5.86Hz，1H)，7.80(d，J＝8.06Hz， 2H)，7.63(d，J＝8.06Hz，2H)，7.51(d，J＝8.06Hz，2H)， 7.38(d，J＝8.06Hz，2H)，4.87-4.73(m，1H)，3.98- 3.89(m，1H)，3.80(s，2H)，3.34(s，3H)，3.34-3.31 (m，3H)，3.28(m，2H)，2.98(dd，J＝6.23，17.21Hz， 1H)，2.37(s，3H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+ 505.2(100％)； E部分：往D部分的产物中(182mg，0.338mmol)加1ml MeOH， 接着加氢氧化锂(31mg，0.74mmol)。混合物搅拌18小时，减压蒸 去溶剂，加水。加HCl至生成沉淀。滤出固体，并在2ml HCl中搅拌1 小时。减压除去酸，得到含15％甲酯的72mg产物。用标准HPLC技术 纯化，得到期待的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.35(s，2H)， 9.08(s，2H)，8.14-8.07(m，2H)，7.78(d，J＝7.32Hz， 2H)，7.66(dd，J＝2.19，8.42Hz，2H)，7.51(d，J＝7.69Hz， 2H)，7.36(d，J＝8.42Hz，2H)，4.86-4.69(m，1H)， 3.92-3.80(m，1H)，3.79(s，2H)，3.30-2.90(m，4H)， 2.49(s，3H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+ 488.3(100％)；

                 实施例666 N2-(甲基)-N2-间-甲苯磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯基) 异噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA 盐 A部分：作为实施例300的前体得到的N3-〔3-(4-氰基苯基)异 噁唑啉-5-(R，S)-基乙酰基〕-N2-间-甲苯甲酰基-(S)- 2，3-二氨基丙酸甲酯进行氨磺酰基的选择性Mitsonubo-N-甲基化。 (Acta.Chem.Scand.1994，48，324333)，得到N2-(甲基)-N2 -间-甲苯甲酰基-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯，为无色结晶。M.P. 148-149℃；1H NMR(CDCl3)δ：7.77(d，2H)，7.60(m， 2H)，7.46(m，2H)，7.41(d，2H)，6.07(t，1H)，5.21 (m，1H)，4.80(dd，J＝4.8&10.6Hz，1H)，3.81(m， 1H)，3.56(s，3H)，3.43(m，2H)，3.25(dd，J＝7.4& 17.4Hz，1H)，2.80(dd，J＝8&17.1Hz，1H)，2.77(s，3H)， 2.56(dd，J＝7.7&15.1Hz，1H)，2.44(s，1H)ppm；IR (KBr)3340，2224，1726，1644，1610，1596，1534，1440， 1414，1402，1366，1336，1284，1258，1212，1144，1012， 934，918，896，844，812，784，690，cm-1，ESI质谱499(M +H，48)，359(63)，279(53)，198(100)，HRMS计 算值(C24H27N4O6S)：499.165132；实测值：499.164946，sd267 B部分：A部分的氰基前体按实施例275 E的条件进行Pinner脒反应， 得到甲酯sc 758总收率为60％。用6N HCl皂化，接着用HPLC纯化 (溶剂A：CH3CN∶H2O∶TFA/2％∶98％∶0.05％，溶剂B：CH3CN∶ H2O∶TFA/80％∶20％∶0.05％)，得到期待的脒酸化合物666的TFA 盐。1H NMR(CDCl3)δ9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.20 (brd，2H)，7.89(brd，4H)，7.57(dd，J＝8Hz，2H)， 7.40(dd，J＝8Hz，2H)，5.05(m，1H)，4.67(m，1H)， 3.50-3.66(m，3H)，3.20-3.40(m，2H)，2.80(s，3H)， 2.55(m，1H)，2.35(m/s，4H)ppm；ESI质谱502(M+H， 100)，HRMS计算值(C23H27N5SO6)：502.176031；实测值： 502.176612。

                  实施例717 N2-苯基甲基磺酰基-N3-〔3-(4-脒基苯基)异噁唑啉-5-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

按实施例490a的方法制备。MS(ESI，e/z，相对丰度)：488(M +H)+，(100％)。

                  实施例816 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔5-(4-脒基苯基)异噁唑啉-3-(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

按照与实施例829类似的方法制备标题化合物，甲酯经标准的技术 皂化，得到粗化合物816，该粗品经HPLC纯化〔梯度洗脱，溶剂A： CH3CN(2％)∶H2O(98％)∶TFA(0.05％)，溶剂B：CH3CN(80％)∶H2O(20％)∶TFA(0.05％)〕，得到化合物816的 TFA盐，为无色结晶。1H NMR(CDCl3)δ9.30(brds，4H)， 8.34(t，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.3Hz， 1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，5.60(dt，1H)，3.81(q， 1H)，3.43(dt，1H)，3.25(m，1H)，3.20(d，1H)， 3.03(m，1H)，2.89(m，1H)，2.50(s，1H)，2.34(s， 3H)ppm；ESI质谱488(M+H，100)，HRMS计算值 (C22H26N5O6S)：488.160381；实测值：488.158785。

                  实施例952 N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-N-异丙基酰胺基苯基)异 噁唑啉-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯

N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉- 5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯(按上述实施例473C部 分制备)(0.098g，0.0002mol)与异丙醇(0.018ml，0.0002mol)和 硫酸(5ml)一块搅拌12小时。反应混合物倾入冰水中并用水稀释至3 倍体积。滤出标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ： 7.79-7.61(m，6H)，7.38-7.36(m，2H)，6.49-6.40(m， 1H)，6.01-5.99(m，1H)，5.62-5.55(m，1H)，5.19 5.08(m，1H)，4.31-4.28(m，1H)，4.11-3.99(m，1H)， 3.56(s，3H)，3.72-3.48(m，4H)，3.24-3.16(dd，1H， J＝7.3，17.0Hz)，2.41(s，3H)，1.29-1.27(d，6HJ＝ 6.59Hz)，MS(ESI)计算值(C26H32N4SO7)：543.3；实测值：545.2 (M+H)+。

                  实施例954 N2-3-(正丁基氨基甲酰基)-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)异噁 唑啉-5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸

按照上面的实施例1945列出的方法，由N2-3-(正丁基氨基甲 酰基)-N3-〔3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5R-基乙酰基〕-S -2，3-二氨基丙酸甲酯(0.87g，0.002mol)得66％收率的N2-3 -(正丁基氨基甲酰基)-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)异噁唑啉- 5R-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸。1H NMR(CDCl3)δ： 12.7(bs，1H)，8.12-8.÷09和7.28-7.26(2m，1H)，8.05 和7.43(2s，1H)，7.94-7.92(d，2H，J＝8.54)，7.87(s， 1H)，7.73-7.70(d，2H，J＝8.5Hz)，6.51-6.49(m，1H)， 5.02-4.95(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.58-3.47(m， 2H)，3.29-3.13(m，2H)，2.72-2.38(m，4H)，1.52- 1.46(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，0.87-0.85(t，3H， J＝4.3Hz)，MS(ESI)计算值(C20H26N4O7)：435.2；实测值： 435.2(M+H)+。

                 实施例956 N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)-5R-基乙 酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸 A部分：N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰氨基苯基)-5S -基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐

将N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-氰基苯基)-5R-基 乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯(0.19g，0.00039mol)溶解在 10ml浓硫酸中。搅拌12小时后反应混合物倾到10g冰上，加20ml水。 滤出白色固体，用水洗一次，真空干燥过夜，得N2-间-甲苯磺酰基- N3-〔3-(4-酰胺基苯基)-5S-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基 丙酸甲酯，为白色粉末。IR(neat)cm-1：3404，3340，3274， 3202，2930，1710，1652，1612，1526，1320，1286，1238， 1174，1100，1086，1070，886，850，614，574。MS(ESI)： 计算值(C23H26N4O7S)：503.2；实测值：503.3(M+H)+。 B部分：N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰胺基苯基)-5R -基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸

将N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-酰胺基苯基)-5R- 基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(0.146g，0.29mmol) 溶入MeOH(5ml)，加LiOH(0.013g，0.32mmol)与水(5ml) 的溶液，反应混合物搅拌过夜。用HPLC纯化一次，Vyadek柱，0.05 ％TFA/水至0.05％TFA/乙腈梯度洗脱，历时45分钟。流速为10ml/分， 254nm检测。峰于25分钟洗脱，减压蒸去挥发性组分，固体真空干燥。 MS(ESI)：计算值(C22H24N4O7S)：489.2；实测值：489.2(M+H)+。

                  实施例978 N2-间-甲苯磺酰基-N3-〔3-(5-酰氨基吡啶-2-基)异噁唑 啉-5S-基乙酰基〕-S-2，3-二氨基丙酸甲酯 mp 192-195.5℃(分解)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 2.28(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.44-2.54 (m，1H，在DMSO峰下)，3.04-3.15(m，1H)，3.20(dd， J＝17.6，7.3Hz，1H)，3.30-3.40(m，1H，在水峰下)，3.53 (dd，J＝17.6，10.6Hz，1H)，3.80-3.89(m，1H)，4.92 -5.05(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.54-7.61(m， 2H)，7.68(br s，1H)，7.98(ddd，J＝8.1Hz，1H)，8.04 -8.10(m，2H)，8.23(br s，1H)，8.27(dd，J＝8.1， 2.2Hz，1H)，9.06(d，J＝1.5Hz，1H)，12.76(br s，1H)。 IR(KBr)3388，3314，3274，3186，1712，1662，1584，1546， 1418，1344，1160，934，794，712，688，620，576cm-1。 MS(ESI)490(M+H，100)。

                   实施例979 N2-〔(对乙基)苯磺酰基〕-N3-〔3-(4-酰胺基苯基)异噁唑 啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯SE101。 1H NMR(DMSO)δ8.12(2H，m)，7.94(2H，d，J＝ 8.423Hz)，7.74(2H，m)，7.70(2H，d，J＝8.423Hz)，7.46 (1H，s)，7.40(2H，m)，4.94(1H，m)，3.92(1H，m)， 3.56(2H，m)，3.37(3H，m)，2.70(2H，m)，2.45(3H， m)，1.22(3H，m)ppm；MS(ESI)m/z 503.3(M+H)+。

                  实施例996 N2-邻甲苯磺酰基-N3-〔5-(4-脒基苯基)异噁唑啉-3(R，S) -基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐se730

乙基氯肟基乙酸酯(Aldrich)和4-氰基苯乙烯用标准技术进行环 加成反应，得到期待的前体乙基-5-(4-氰基苯基)异噁唑啉羧酸 酯。皂化后用标准技术与N2-邻-甲苯磺酰基-(S)-2，3-二氨基 丙酸甲酯偶联，得到期待的氰基前体。经标准的Pinner反应条件生成脒， 为期待的化合物。HPLC纯化后为无色结晶；1H NMR(DMSO-d6) δ9.45(b，1H)，9.35(b，1H)，8.40(q，1H)，8.21(dd， 1H)，7.81(t，2H)，7.77(dd，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d， J＝8.5Hz，2H)，7.38-7.49(t，1H)，7.25(m，2H)，5.83 (m，1H)，3.89(q，1H)，3.23-3.71(m，3H)，2.98(q， 1H)，2.57(s，3H)ppm；ESI质谱474(M+H，100游离碱)； HRMS计算值(C21H24N5O6S)：474.144731；实测值：474.143847。

                  实施例1540 2-(正丁氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2， 8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸二(三氟乙酸)盐 A部分：3-(4-氰基苯基)-8-苄氧羰基-1-氧代-2，8-二 氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯

按实施例4部分B所述，用4-氰基苯甲醛肟(7.0g，48mmol) 和1-苄氧羰基-4-亚甲基哌啶制备标题化合物(De Amici，M.； Frolund，B.；Hjeds，H.KrogsgaardLarsen，P.Eur.J.Med.Chem.1991，26， 625)(11.0g，48mmol)。粗产品用闪式色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯 溶剂系统梯度洗脱，由己烷开始逐步变到65％乙酸乙酯/己烷，递增5 ％，得到14.4g(86％)淡黄色胶状物。1H NMR(DMSO-d6， 300MHz)δ7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)， 7.37-7.29(m，5H)，5.15(s，2H)，3.95-3.83(m，2H)， 3.51-3.44(m，2H)，3.09(s，2H)，2.00-1.89(m，2H)， 1.83-1.70(m，2H)，IR(KBr)2228，1698cm-1，HRMS (DEP，NH3)计算值(M+H)+：376.1661，实测值：376.1646。 B部分：3-(4-脒基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4，5〕 癸-2-烯二盐酸盐

A部分的中间体(4.18g，11.1mmol)进行标准的Pinner反应，得 到粗脒-胺盐，产物用闪式色谱纯化，梯度溶剂系统洗脱，开始用氯仿 逐步变至30％甲醇/氯仿，得1.8g(48％)标题化合物。。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ9.56(br s，1.5H)，9.36(br s， 1.5H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)， 4.15-4.14(m，1H)，3.43(s，2H)，3.36(s，4H)，2.05 -2.04(m，4H)，HRMS(DEP，NH3)计算值(M+H)+：259.1559， 实测值：259.1562。 C部分：2-(R，S)-(苄氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯 基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙 酸甲酯二盐酸盐

B部分的中间体(1.67g，5.0mmol)溶于二甲基甲酰胺(20ml) 中，加碳酸氢钠(1.27g，15.1mmol)。加N-苄氧羰基-3-碘-L -丙氨酸甲酯(Marki，W.；Schwyzer，R.Helv.Chim.Acta 1975，58， 1471)(2.0g，5.5mmol)与二甲基甲酰胺(6ml)的溶液，混合物室 温搅拌7天。蒸去溶剂，残留物用闪式色谱纯化，用梯度溶剂系统洗脱， 开始用氯仿，然后逐步变到20％甲醇/氯仿，每步增加5％梯度，得1.78g 不纯产物。按上所述进行第二次色谱纯化，得1.72g(45％)纯产物。 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.16(br s，4H)，7.87 (s，4H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.30(m，5H)， 5.10-5.05(m，2H)，4.29-4.27(m，1H)，3.65(s，3H)， 3.23(s，2H)，2.66-2.60(m，4H)，2.46(m，2H)，1.75 (m，4H)，IR(KBr)3300-2950-(br)，1718，1674cm-1， HRMS(FAB，甘油)计算值(M+H)+：494.2403，实测值：494.2401。 D部分：2-(R，S)-氨基-3-〔3-(4-脒基苯基)-1-氧 代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸甲酯三氢溴 酸盐

C部分的中间体(1.2g，1.6mmol)溶在30％HBr乙酸溶液 (10ml)中，该溶液室温搅拌17.5小时。混合物用乙醚稀释后过滤。 固体用乙醚洗，干燥，得0.872g(89％)灰色固体。1H NMR(DMSO -d6+TFA-d，300MHz)δ9.43(s，2H)，9.14(s，2H)， 7.94-7.85(m，24)，4.84(m，1H)，3.84(s，4H)，3.55 -3.42(m，6H)，2.16(br m，4H)，MS(ESI)360(M +H)。 E部分：2-(正丁氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1 -氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸甲酯氢 溴酸盐

往D部分中间体(0.200g，0.33mmol)和三乙胺(0.14ml， 110mmol)与二甲基甲酰胺(2ml)的溶液中加氯甲酸正丁酯(45μl， 0.35mmol)，该混合物室温搅拌2小时。该溶液用闪式色谱纯化，用梯 度溶剂系统洗脱，开始用氯仿，逐渐变至20％甲醇/氯仿，每次增加5 ％梯度。得0.249g标题化合物。MS(ESI)为460(M+H)。 F部分：2-(正丁氧羰基氨基)-3-〔3-(4-脒基苯基)-1 -氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸双三氟 乙酸盐

E部分的中间体(229mg，0.33mmol)溶解到甲醇(7ml)和水 (7ml)中，加氢氧化锂水合物(33mg，0.79mmol)。混合物室温搅 拌24小时。再加氢氧化锂水合物(18mg，0.43mmol)。混合物搅拌 24小时，蒸去甲醇。水性残留物用三氟乙酸(0.15ml)稀释，混合物按 实施例514A B部分所述用制备HPLC纯化，得31mg(11％)标题化 合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.40(br s，2H)， 9.12(br s，2H)，7.91-7.86(m，4H)，7.61(br，1H)， 6.56(br，1H)，4.44(br，1H)，4.00(t，J＝6.2Hz，2H)， 3.38(m，6H，在水峰之下)，2.03(br，4H)，1.58-1.54(m， 2H)，1.36-1.34(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，HRMS (FAB，甘油)计算值(M+H)+：446.2403，实测值：446.2394。

              实施例1541 2-(R，S)-(3-甲基苯磺酰胺基)-3-〔3-(4-脒基苯基) -1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕丙酸二 三氟乙酸盐 A部分：2-(R，S)-(间-甲苯磺酰氨基)-3-〔3-(4-脒 基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕 丙酸甲酯氢溴酸盐

往实施例SP1 D部分的中间体(0.200g，0.33mmol)和三乙胺 (0.14ml，1.0mmol)与二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中加间-甲苯 磺酰氯(63mg，0.33mmol)，混合物室温搅拌19小时。再加间-甲 苯磺酰氯(14mg，0.07mmol)，混合物搅拌24小时。该溶液用闪式 色谱纯化，用梯度溶剂系统纯化，开始用氯仿逐步变到30％甲醇/氯仿， 得0.309g棕黄色固体。HRMS(FAB，甘油)计算值(M+H)+： 514.2124，实测值：514.12137。 B部分：2-(R，S)-(间-甲苯磺酰氨基)-3-〔3-(4-脒 基苯基)-1-氧代-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕癸-2-烯-8-基〕 丙酸二三氟乙酸盐

A部分的中间体(0.277g，0.46mmol)悬浮在6M盐酸中，混合物 于室温搅拌2天。混合物浓缩，残留物按实施例514A B部分所述用制 备型HPLC纯化，得16mg标题化合物。HRMS(FAB，甘油)，计算 值(M+H)+：500.1968，实测值：500.1956。

             实施例1552 5(R，S)-(2-哌啶-4-基)乙基-8-(3-羧丙基)-1 氧杂-2，8-二氮杂螺环〔4.5〕壬-2-烯-7，9-二酮

用实施例189中的方法制得标题化合物；mp：133.4-135.1℃；1H NMR(400MHz，CD3OD，55℃)δ3.59(t，J＝6.8Hz，2H)， 3.50(d，J＝17.7Hz，1H)，3.38(bd，J＝12.9Hz，2H)， 3.18(d，J＝17.7Hz，1H)，2.98(m，4H)，2.85(m，2H)， 2.50(m，1H，coincident with DMSO-d5)，2.45(m，2H)， 2.31(t，J＝7.1Hz，2H)，2.00(m，2H)，1.98(pentuplet， J＝7.1Hz，2H)，1.40(m，2H)。

                实施例1585A N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基甲基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

    1HNMR(DMSO)δ8.5(1H，brd)，8.2(1H，brd)，8.0(1H，

m)，7.4(1H，d)，4.7(1H，m)，3.9(3H，m)，3.6(1H，m)，

3.25(2H，m)，3.1(3H，m)，2.9(2H，m)，2.7(1H，m)，2.4(2H，

m)，2.2(3H，m)，1.8(2H，m)，1.7(1H，m)，1.5(2H，m)，

1.3(4H，m)，0.9(3H，t)ppm；ESI质谱427.1(M+H)+

游离碱.sc577

                实施例1603 N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐

     1HNMR(CDCl3)δ6.29(1H，brd)，4.9(1H，m)，4.45(1H，

m)，4.05(2H，m)，3.78(3H，s)，3.68(1H，m)，3.5(3H，m)，

3.1(1H，m)，2.96(2H，m)，2.78(1H，m)，2.55(2H，m)，

2.36(2H，m)，1.95(2H，m)，1.6(6H，m)，1.5(2H，m)，1.35(5H，

m)，0.94(3H，m)ppm；ESI质谱455(M+H)+游离碱

    .xw923

                  实施例1609 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶丙基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐.sc569

     1HNMR(CDCl3)δ7.7(2H，d)，7.3(2H，d)，7.18(1H，m)，

6.4(1H，m)，4.92(1H，m)，4.0(2H，m)，3.7(1H，m)，3.58(3H，

d)，3.35(2H，m)，3.1(1H，m)，2.9(2H，m)，2.75(1H，m)，

2.55(1H，m)，2.4(6H，m)，1.9(2H，m)，1.6(5H，m)，1.35(2H，

m)ppm；ESI质谱509.3(M+H)+游离碱

                实施例1619 N2-(2-甲基苯磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶基乙基)异噁唑啉 -5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

     1HNMR(DMSO)δ：8.5(1H，m)，8.18(1H，m)，8.05(1H，m)，

7.79(1H，d J＝8.057Hz)，7.51(1H，t，J＝6.958&7.324Hz)，

7.37(2H，m)，4.65(1H，m)，3.83(1H，m)，3.4(1H，m)，

3.27(3H，m)，3.07(1H，m)，2.84(2H，m)，2.68(1H，m)，

2.59(3H，s)，2.4(1H，m)，2.32(3H，m)，2.08(1H，m)，1.83(2H，

m)，1.45(3H，m)，1.26(2H，m)ppm；ESI质谱481.4

(M+H，100)+游离碱.se632

                  实施例1621 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc575

     1HNMR(DMSO)δ7.73(2H，d)，7.35(2H，d)，4.85(2H，m)，

4.05(1H，m)，3.63(1H，m)，3.2(2H，m)，3.0(4H，m)，2.6(1H，

m)，2.4(3H，s)，2.42(2H，m)，2.0(2H，m)，1.7(1H，d)，

1.6(3H，m)，1.4(3H，m)ppm；ESI质谱481(M+H，

100)+游离碱

                实施例1622 N2-(2-溴苯磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异噁唑啉-5 (R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

     1HNMR(DMSO)δ：8.5(1H，brd)，8.2(1H，m)，8.1(1H，m)，

7.95(1H，m)，7.8(1H，m)，7.5(2H，m)，4.7(1H，m)，3.9(1H，

m)，3.4(1H，m)，3.25(2H，m)，3.2(1H，m)，3.0(1H，m)，

2.8(2H，m)，2.7(1H，m)，2.4(2H，m)，2.3(2H，m)，2.2(1H，

m)，1.8(2H，m)，1.5(2H，m)，1.2(2H，m)ppm；ESI

质谱545.2(M+H，100)+游离碱.se631

                   实施例1623 N2-(3，5-二甲基异噁唑基磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶基乙基) 异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA 盐

     1HNMR(DMSO)δ：8.5(1H，d)，8.08(1H，m)，4.65(1H，m)，

3.9(1H，m)，3.4(1H，m)，3.25(3H，m)，3.15(2H，m)，2.85(2H，

m)，2.7(1H，m)，2.52(3H，s)，2.4(1H，m)，2.3(3H，m)，

2.2(3H，m)，1.8(2H，brd，d)，1.45(3H，m)，1.25(2H，m)ppm；

ESI质谱486.3(M+H，100)+游离碱.se634

                  实施例1624 N2-(3，4-二甲基噻唑基磺酰基)-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异 噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

     1HNMR(DMSO)δ：8.6(1H，d)，8.45(1H，brd)，8.1(1H，m)，

4.65(1H，m)，3.9(1H，m)，3.5(4H，m)，3.05(2H，m)，2.9(3H，

m)，2.6(3H，s)，2.45(3H，s)，2.4(5H，m)，1.8(2H，brd，d)，

1.5(2H，m)，1.2(2H，m)ppm；ESI质谱502.4(M+H，

100)+游离碱.se104

                  实施例1625 N2-正丁基磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶乙基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc576

    1HNMR(DMSO)δ8.5(1H，m)，8.2(2H，m)，7.55(1H，m)，

4.7(1H，m)，3.9(1H，m)，3.4(1H，m)，3.2(3H，brd，d)，

3.1(1H，m)，2.98(2H，m)，2.9(4H，m)，2.4(1H，d)，2.3(3H，

m)，1.8(2H，brd，d)，1.7(2H，m)，1.5(6H，m)，0.9(3H，t)ppm；

ESI质谱447.3(M+H，100)+游离碱

                  实施例1627 N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

     1HNMR(DMSO)δ8.5(1H，m)，8.2(2H，brd)，7.3(1H，

m)，4.7(1H，m)，4.05(1H，m)，3.9(2H，t)，3.5(1H，m)，

3.2(3H，brd，d)，3.0(1H，m)，2.8(2H，m)，2.7(1H，m)，

2.4(1H，d)，2.25(3H，m)，1.8(2H，d)，1.6(6H，m)，1.4(7H，

m)，0.9(3H，t)ppm；ESI质谱441.3(M+H，100)+

游离碱.sc574

              实施例1631 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc572

     1HNMR(CD3OD)δ：7.7(2H，m)，7.35(2H，m)，4.85(1H，m)，

4.05(2H，m)，3.72(1H，m)，3.66(2H，m)，3.56(1H，m)，

3.35(2H，m)，3.25(1H，m)，3.14(1H，m)，2.94(2H，m)，

2.84(1H，m)，2.55(1H，m)，2.4(3H，m)，2.35(3H，m)，

1.95(2H，m)，1.62(3H，m)，1.32(4H，m)，ppm；ESI

质谱495.3(M+H)+游离碱

                  实施例1656 N2-间甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基哌啶基)异噁唑啉-5(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸.se534

     M.P.70-74℃；1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(m，2H)，

7.58(m，2H)，7.44-7.38(m，5H)，4.74(m，1H)，3.88-3.80(m，

5H)，3.40(m，1H)，3.14-2.99(m，4H)，2.74(m，2H)，2.37

(s，3H)，2.17(dd，J＝7.32，14.28Hz)，1.88(d，J＝13.18Hz，

2H)，1.53(q，J＝11.35Hz，2H)ppm；高分辨质谱

计算值：(M+H)+495.202580；实测值：(M+H)+495.200904。

             实施例1657 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基哌啶基)异噁唑啉-5(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸 A部分：由1-叔丁基氨基甲酰酯-4-哌啶醛(Jacobs，R.et al.，EP 523177)通过前述方法制备异噁唑啉乙酸。1H NMR(CDCl3)δ4.94 (m，1H)，4.18-4.05(m，2H)，3.18(dd，J＝10.25， 17.20Hz，1H)，2.90-2.67(m，4H)，2.63(m，2H)，1.87 (m，2H)，1.56-1.45(s，9H)，1.46(s，9H)ppm；质 谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+：330(100％)；IR(KBr)3100， 1734，1690，1648，1430，1276，1168，758cm-1。 B部分：使用实施例43D描述的方法，A部分的酸(360mg，1.2mmol) 与L-N2-对甲苯磺酰基二氨基丙酸甲酯偶合。粗产品用硅胶色谱纯化 (2％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得270mg(41％)白色泡泡糖状物。

M.P.55-60℃；1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，J＝8.06Hz，2H)，

7.30(d，J＝8.06Hz，2H)，6.45(m，1H)，5.73(dd，

J＝8.42，16.11Hz，1H)，4.90(m，1H)，4.13(m，2H)，4.01(m，

1H)，3.58(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，3.10(m，1H)，2.84-

2.72(m，3H)，2.57(m，2H)，2.48(m，1H)，2.42(s，3H)，

1.85(d，2H)，1.55-1.46(brd m，2H)，1.46(s，9H)ppm；

质谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+584(100％)；IR(KBr)brd

3300，1746，1688，1428，1238，1164cm-1。 C部分：往B部分的产物(230mg，0.41mmol)加10ml 30％ TFA/CH2Cl2，混合物搅拌3小时。减压除去溶剂。往残留物中加2ml DMF，三乙胺(0.39ml，2.8mmol)和二叔丁氧羰基-3，5-二甲基吡 唑-1-羧基脒(165mg，0.49mmol)(Kim，et al.，Tet.Lett.，1993， 34，7677)，混合物搅拌24小时。反应物在乙酸乙酯/水之间分配。有 机层依次用水、饱和食盐水洗，用无水MgSO4干燥。硅胶色谱纯化(2 ％甲醇/二氯甲烷洗脱)，得203mg(71％)白色泡泡糖样产物。M.P. 69-75℃；1H NMR(CDCl3)δ10.18(brd m，1H)，7.72(d， J＝8.05Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，6.40(m，1H)， 5.65(m，1H)，4.87(m，1H)，4.30(brd，1H)，4.05(brd， 1H)，3.60-3.51(s+m，5H)，3.09(m，3H)，2.78(m， 3H)，2.42(s，3H)，1.89(m，2H)，1.73(m，2H)， 1.63(brd m，2H)，1.49(s，18H)ppm；质谱(ESI)m/z (M+H)+：709.5(100％)；IR(KBr)3300-2800，2210，1742， 1660，1600，1546，1446，1332，1162，1092cm-1。 D部分：往C部分的产物(160mg，0.23mmol)中加6ml 1∶1甲醇/ 水和氢氧化锂(28mg，0.67mmol)。混合物搅拌18小时，减压除去 溶剂。残留物溶入水中，用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用 无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，得118mg(76％)酸。往得到的酸中加 10ml 30％TFA/CH2Cl2，混合物搅拌24小时。除去溶剂，TFA盐用 HPLC纯化，得20mg产物。M.P.134-140℃；1H NMR(DMSO- d6)δ7.9(q，1H)，7.66(d，j＝8.06Hz，2H)，7.46(s， 3H)，7.36(d，j＝8.06Hz，2H)，4.72(m，1H)，3.80(d， j＝13.18Hz，2H)，3.61(m，1H)，3.41-3.18(m，5H)， 3.13-2.99(m，3H)，2.75(m，2H)，2.36(s，3H)，2.22 (m，1H)，1.88(d，j＝12.8Hz，2H)，1.53(m，2H)ppm； 质谱(ESI)m/z 495.2(100％)，高分辨质谱(M+H)+计算值： 495.20258，实测值：495.202476。

                   实施例1673 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-脒基哌啶甲基)异噁唑啉-5(R， S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐

     1HNMR(DMSO)δ：8.1(2H，m)，7.65(2H，d)，7.35(2H，d)，

4.7(1H，m)，3.8(3H，m)，3.4(2H，m)，3.1(1H，m)，3.0(3H，

m)，2.7(1H，m)，2.4(1H，m)，2.35(3H，s)，2.25(1H，m)，

2.2(3H，m)，1.85(1H，m)，1.7(2H，m)，1.6(1H，m)，1.2(3H，

m)ppm；ESI质谱509.4(M+H，100)+游离碱

se103

                实施例1704 N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(胍基丙基)异噁唑啉-5(R，S)- 基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐 A部分：用容易制备的Boc-氨基丙基氯代肟(从市售氨基丙醇 (Aldrich)(醛，Moffat et al.，J.C.S.Perk.Trans.1，1991，5，1041 -1051的方法制备)分步制备)和丁基乙烯酯按用于实施例4的〔3+ 2〕环加成方法学制备。用LiOH在甲醇∶水(9∶1)中皂化，得到期 待的乙酸，产率为90％。1H NMR(CDCl3)δ：4.90(m，1H)， 4.70(brd，s，1H)，3.08(m，3H)，2.68(m，2H)，2.57 (dd，1H)，2.34(t，2H)，1.75(m，2H)，1.41(s，9H) ppm；ESI质谱287(M+H，100)，sd266。 B部分：A部分的产品与N2-正丁氧羰基-(S)-2，3-二氨基丙酸 甲酯按实施例4的方法缩合，得到N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(Boc -氨基丙基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二 氨基丙酸甲酯，收率为50％。该产物在二氯甲烷中用三氟乙酸处理，蒸 去溶剂，得到苯胺基中间体，为TFA盐。使用标准的胍形成技术，得到 二Boc-胍基丙基类似物，收率为90％。用TFA脱Boc保护基，得到 实施例601的产物，为TFA盐。另外，也可将甲酯皂化，然后用TFA脱 Boc保护基，得到期待的产物，为TFA盐，总收率为80％。1H NMR (CD3OD)δ4.93(m，1H)，4.29(brd，m，1H)，4.02(t， 2H)，3.65(m，1H)，3.32(m，1H)，3.21(m，2H)， 3.09(dd，J＝10.2 & 17.6Hz，1H)，2.79(dd，J＝7.32 & 17.1Hz，1H)，2.52(dd，J＝2.2 & 8.8Hz，1H)，1.84(m， 2H)，2.39(m，3H)，1.58(m，2H)，1.36(m，2H)， 0.9(t，3H)ppm；HRMS计算值ESI 质谱 529(M+H，100) 游离碱sc761。

                 实施例1756 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基甲基氨基羰基)异噁唑啉 -5-(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸.se533 A部分：往乙烯乙酸叔丁酯(11.2g，0.079mmol)和乙基氯代肟乙酸酯 (11.37g，0.075mmol，Aldrich)与2∶1 TFA/水的混合物中，0℃下 加碳酸氢钠(19.9g，0.237mol)。反应混合物室温搅拌3天，分层， 水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗，用硫酸镁干燥。 粗油状产物用硅胶色谱纯化(7∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得7.46g(39 ％)产物，为无色油状物；1H NMR(CDCl3)δ5.15(m，1H)， 4.39(q，J＝7.32Hz，2H)，3.43(dd，J＝10.99，17.58Hz， 1H)，3.03(dd，J＝7.69，17.58Hz，1H)，2.81(dd，J＝5.86， 16.11Hz，1H)，2.59(dd，J＝7.69，17.58Hz，1H)，1.46(s， 9H)，1.39(t，J＝7.32Hz，3H)；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+： 258(12％)，(M+NH4)+：275(100％)。 B部分：1A部分的乙酯(3.0g，0.012mol)用LiOH(0.64g， 0.015mol)与1.5∶1甲醇/水的溶液于0℃选择性水解1.5小时。减压蒸 去甲醇。水性残留物用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥。粗固体用CH2Cl2/己烷重结晶，得2g(75％)白色结晶。mp 83 -86℃；1H NMR(CDCl3)δ5.23(m，1H)，3.44(dd，J ＝10.98，17.58Hz，1H)，3.05(dd，J＝8.05，17.95Hz，1H)， 2.82(dd，J＝5.85，16.11Hz，1H)，2.64(dd，J＝7.32， 16.11Hz，1H)，1.46(s，9H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z (M+NH4)+：247(90％)。 C部分：4-氨基哌啶(3.8g，0.034mmol，Aldrich)按Sharma等的 方法(J.Med.Chem.1989，32，357)用羰苄氧咪唑选择性地保护， 产率68％。往粗4-Cbz-氨基甲基哌啶(3g，0.012mol)与30ml 二氧六环的溶液中，0℃下加13ml 1N NaOH与二碳酸二叔丁酯 (2.7g，0.013mol)。反应混合物室温搅拌48小时。减压蒸去二氧六 环，残留物悬浮在乙酸乙酯中，依次用10％柠檬酸，饱和NaHCO3和饱 和食盐水洗，无水MgSO4干燥。用CH2Cl2/己烷重结晶，得1g白色结晶 (24％)mp 91-96℃；1H NMR(CDCl3)δ7.32(s，5H)， 5.10(s，2H)，4.60(t，1H)，4.20(brd，2H)，3.0(brd， 2H)，2.75(brd，2H)，1.65(d，2H)，1.45(s，9H)， 1.12(brd，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：349(31 ％)，(M+H-56)+：293(100％)；IR(KBr)1698，1530cm-1； 元素分析XHNO：计算值：C，65.49；H，8.10；N，8.04；实测 值：C，65.78；H，7.82；N，8.06。 D部分：往C部分的化合物(94mg，2.7mmol)中加50ml乙醇和100mg 10％pd/C，混合物在40psi氢气压下氢化18小时。过滤，蒸去溶剂， 得569mg(98％)。mp 84-88℃；1H NMR(CDCl3)δ4.70(brd， 1H)，3.10(d，2H)，3.0(t，2H)，2.95(brd，2H)，2.64 (t，2H)，1.70(d，2H)，1.46(s，9H)，1.20(m，2H) ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：215(100％)，IR(KBr) 2972-2800，1694cm-1； E部分：往B部分的酸(360mg，1.6mmol)与5ml乙酸乙酯的溶液中 加三乙胺(0.67ml，4.80mmol)，然后加TBTU(560mg，1.73mmol)。 15分钟后加D部分的胺(370mg，1.7mmol)，反应物搅拌24小时。 反应混合物依次用10％柠檬酸、水、饱和NaHCO3、饱和食盐水洗，无 水MgSO4干燥。残留物用硅胶色谱纯化(3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)， 得0.41g(61％)白色泡泡糖状物。1H NMR(CDCl3)δ5.04(m， 1H)，4.63(d，J＝13.18Hz，2H)，4.53(d，J＝13.18Hz， 1H)，3.52-3.38(m，1H)，3.15-2.99(m，4H)，2.77 (m，2H)，2.59-2.49(m，5H)，1.78(t，J＝10.0Hz， 3H)，1.46(s，9H)，1,44(s，9H)，1.25(m，2H)，质 谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：426.3(29％)，(M+H-56)+：370.2 (43％)；IR(KBr)2976，2930，1714，1632，1592，1522， 1476，1452，1392，1366，1168cm-1。 F部分：往E部分的产物(380mg，0.89mmol)中加10ml 30％ TFA/CH2Cl2，搅拌4小时。蒸去溶剂，加10ml二氧六环。混合物冷至0 ℃，先加2ml 1N NaOH，再加二碳酸二叔丁酯(0.22g，0.98mmol)。 反应混合物室温搅拌48小时。反应混合物浓缩并在乙酸乙酯和水之间分 配。水层用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用无水MgSO4干燥。 粗残留物用硅胶色谱纯化(10％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得0.23g(69％) 白色泡泡米样产物。1H NMR(DMSO-d6)δ6.95(t，J＝5.86Hz， 1H)，4.87(m，1H)，4.33(d，J＝13.18Hz，1H)，4.09(d， J＝13.90Hz，1H)，3.31(m，1H)，3.07(t，J＝12.82Hz， 1H)，2.99(dd，J＝3.66，8.05Hz，1H)，2.93(dd，J＝3.66， 7.70Hz，1H)，2.82(t，J＝5.86Hz，2H)，2.69(t，12.82Hz， 1H)，2.39(m，1H)，2.27(dd，J＝7.69，14.6Hz，1H)， 1.67-1.60(m，3H)，1.37(s，9H)，1.04(t，J＝13.5Hz， 1H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：387(100％)，IR(KBr) 3352。1692，1630，1588，1518，1448，1210，1176，1140 cm-1； G部分：F部分的产物(217mg，0.59mmol)与L-N2-对甲苯磺酰 基-二氨基丙酸甲酯按照实施例43D的方法偶联。粗产品用硅胶色谱纯 化(2％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得230mg(63％)泡泡糖状产物。1H NMR (CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.30(d，2H)，6.40-6.32(m， 1H)，5.1(m，1H)，4.70(brd，2H)，4.50(d，1H)， 3.99(brd，1H)，3.65(s，3H)，3.50(m，2H)，3.15- 2.99(m，3H)，2.85-2.55(m，2H)，2.45(s，3H)，1.85 (brd，4H)，1.46(s，9H)，1.28(m，2H)ppm；质谱(NH3 -CI)m/z(M+H)+：624.5(72％)，(M+H-56)+：568.3(98％)。 H部分：G部分的产物(200mg，0.32mmol)用氢氧化锂(20mg， 0.48mmol)在1∶1甲醇/水中水解48小时。减压蒸去溶剂，残留物溶于 水中，用10％柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，粗酸 与15ml 30％TFA/CH2Cl2反应24小时。粗TFA盐用HPLC纯化，得 21mg(11％)泡泡糖状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(m， 1H)，7.73(m，1H)，7.63(d，j＝8.06Hz，2H)，7.35(d， j＝8.05Hz，2H)，4.90(m，1H)，4.37(d，j＝13.5Hz，2H)， 4.14(d，j＝2H，j＝10.9Hz)，3.83(q，j＝9Hz，1H)，3.35 (m，2H)，3.12-2.90(m，3H)，2.74(m，2H)，2.33 (s，3H)，2.50-2.20(m，3H)，1.90-1.70(m，4H)， 1.35(m，2H)ppm；高分辨质谱(M+H)+计算值510.202246，实测 值510.203464。

                  实施例1769 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(N-(4-哌啶基甲基)-N-(甲 基)氨基羰基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3- 二氨基丙酸三氟乙酸盐.se536 A部分：往前面描述的4-叔丁氧羰基哌啶甲基胺(1.93g，0.009mol) 与20ml CH2Cl2的溶液中，于0℃加吡啶(1.1ml，0.014mol)，接着 缓慢加三氟乙酸酐(1.4ml，0.009mol)。反应混合物0℃搅拌1小时， 然后用CH2Cl2稀释，依次用10％柠檬酸、水、饱和NaHCO3，饱和食 盐水洗，无水MgSO4干燥。用CH2Cl2/己烷重结晶，得2.4g(86％)亮 黄色固体。mp 123-125℃；1H NMR(CDCl3)δ4.74(m，1H)， 4.56(d，J＝13Hz，1H)，4.0(d，J＝12Hz，1H)，3.14(m， 3H)，2.75(t，J＝13Hz，1H)，1.82(d，3H)，1.45(s， 9H)，1.28(m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+NH4)+： 328(100％)，(M+NH4-56)+：272.1(100％)；IR(KBr)3354， 1686，1526，1200，1140cm-1。 B部分：往A部分的产物(400mg，1.29mmol)与2ml DMF的溶液 中加NaH(62mg，1.6mmol)。1小时后加碘甲烷(0.1ml， 1.6mmol)，反应混合物浸入60℃油浴中反应24小时。反应混合物冷 却，在乙酸乙酯和水之间分布。有机层用水洗，用饱和食盐水洗用无水 硫酸镁干燥。反应未进行完全，再按上面的条件反应，后处理后得到 322mg(77％)黄色油状物。粗三氟乙酸盐加入20ml 1∶1甲醇/水中， 加K2CO3(150mg，1.1mmol)，反应混合物搅拌36小时。减压除去 溶剂之后残留物在乙酸乙酯/水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取，合并有 机层，用饱和食盐水洗，用无水MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩，得194mg (89％)油状物。1H NMR(CDCl3)δ3.15(m，4H)，2.85(s， 3H)，2.80(brd s，1H)，2.61(t，J＝12Hz，2H)，1.63 (d，J＝10.6Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.25(m，2H)， 0.87(m，1H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：229(100 ％)，(M+NH4)+：246(15％)；IR(KBr)2924，1696，1160cm-1。 C部分：B部分的产物(173mg，0.76mmol)按实施例43D的方法与 前面的实施例B部分的酸偶合，得177mg(54％)黄色油状物。1H NMR (CDCl3)δ5.02(m，1H)，4.59-4.50(brd m，2H)，3.48 (dd，J＝10.62，17.58Hz，1H)，3.15-3.02(m，4H)，2.86 (s，3H)，2.77(m，2H)，2.59(m，1H)，2.0-1.91(brd m，2H)，1.73(t，J＝11.72Hz，2H)，1.46(s，18H)，1.28 (m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：440.2(100％)， (M+NH4)+：457.3(23％)；(M+H-56)+384.2(73％)；IR(KBr) 2976，2932，1730，1694，1634，1162cm-1。 D部分：C部分的产物(170mg，0.387mmol)象1F部分一样脱保护 并选择性地再保护，得到黄色泡泡糖状物。1H NMR(CDCl3)δ5.10 (m，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.50(m， 1H)，3.12(m，4H)，2.80(s，3H)，2.78(m，1H)， 2.70(m，2H)，1.90(brd m，1H)，1.75(brd m，2H)， 1.45(s，9H)，1.25(brd m，2H)ppm；质谱(NH3-CI) m/z(M+NH4)+：401(100％)。 E部分：D部分的产物(148mg，0.386mmol)按实施例43D的方法与 L-N2-对甲苯磺酰基-二氨基丙酸甲酯偶合。粗产品用硅胶色谱纯化 (用3％甲醇/CH2Cl2洗脱)，得230mg含微量杂质的清亮玻璃体。1H NMR(CDCl3)δ7.72(d，2H)，7.33(d，2H)，6.35(m， 1H)，5.10(m，1H)，4.61(brd m，1H)，4.45(brd m， 1H)，3.97(brd m，1H)，3.63-3.54(s+m，5H)，3.48 -3.30(m，2H)，3.15(brd m，4H)，2.85(s，3H)，2.75 -2.5(m，4H)，2.45(s，3H)，1.78(brd m，2H)，1.46 (s，9H)，1.30(m，2H)ppm；质谱(ESI)m/z(M+H)+：638.5 (100％)。 F部分：E部分的产物(230mg，0.36mmol)进行水解，脱保护，用 HPLC纯化，得134mg(58％)白色粉末。mp 69-72℃；1H NMR (DMSO-d6)δ8.35(brd m，2H)，8.10(brd m，2H)， 7.65(d，J＝6.96Hz，2H)，7.35(d，j＝8.05Hz，2H)，4.83 (m，1H)，4.36(d，j＝13.6Hz，1H)，4.12(d，j＝10Hz， 1H)，4.0-3.5(m，6H)，3.35(m，1H)，3.14(t，j＝ 10.98Hz，1H)，2.83(m，1H)，2.59(s，3H)，2.55(m， 1H)，2.36(s，3H)，2.35(m，1H)，2.0(brd m，1H)， 1.80-1.74(brd m，2H)，1.18(m，2H)，质谱(ESI)m/z (M+H)+：524.4(100％)，IR(KBr)3300-2800 brd，1736， 1632，1202，1162cm-1。

                  实施例1774 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基氨基羰基)异噁唑啉-5 (R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯.se535 A部分：前面的B部分的酸(225mg，0.98mmol)按实施例43D的方 法与1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶(Obase，H；et al.，J.Het.Chem. 1983，20，565)偶联。得到白色泡泡糖状物(78％)。1H NMR (CDCl3)δ6.50(d，J＝8.05Hz，1H)，5.13(m，1H)，3.43 (dd，J＝10.62，17.95Hz，1H)，3.04(dd，J＝7.69，18.3Hz， 1H)，2.87(t，J＝12.45Hz，2H)，2.76(dd，J＝6.22，16.11Hz， 2H)，2.57(dd，J＝6.95，16.11Hz，1H)，1.94(dd，J＝ 9.88Hz，2H)，1.46(s，18H)，1.41(m，2H)ppm；质谱 (NH3-CI)m/z(M+H)+：412.2(69％)，(M+NH4)+：429.3(50 ％)；(M+H-56)+373.2(100％)；IR(KBr)3424，2866，1728， 1692，1536，1426，1368，1238，1162cm-1。 B部分：A部分的产物(300mg，0.73mmol)用TFA脱保护并用二碳 酸二叔丁酯再保护，得270mg白色泡泡糖样产物。1H NMR(CDCl3) δ6.64(dd，J＝8.05Hz，1H)，5.2(m，1H)，4.10-3.95 (m，3H)，3.47(dd，J＝10.99，17.96Hz，1H)，3.08(dd， J＝7.69，17.95Hz，1H)，2.89(t+dd，3H)，2.72(dd，J ＝6.95，16.11Hz，1H)，1.94(dd，J＝12.82Hz，2H)，1.46 (s，9H)，1.46(brd m，2H)ppm；质谱(NH3-CI)m/z (M+H)+：373(100％)。 C部分：B部分的产物(260mg，0.73mmol)按实施例43D的方法与L -N2-对甲苯磺酰基二氨基丙酸甲酯偶合。粗泡泡糖样产物用硅胶色谱 纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得289mg(65％)白色泡泡糖样产物。 1H NMR(CDCl3)δ7.71(d，J＝8.06Hz，2H)，7.31(d，J ＝8.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝6.59Hz，1H)，6.36(t，J ＝5.86Hz，1H)，5.15(m，1H)，4.10-3.96(m，4H)， 3.63-3.56(s+m，5H)，3.45-3.35(m，要H)，3.09(m， 1H)，2.85(t，J＝12.45Hz，2H)，2.62(m，2H)，2.43(s， 3H)，1.94(d，J＝12.82Hz，2H)，1.45(s+m，9+2H)ppm； 质谱(ESI)m/z(M+H)+：610.3(100％)。 D部分：C部分的产物(289mg，0.47mmol)进行水解脱保护，并按 前面描述的方法纯化，得224mg(78％)白色粉末。mp 88-91℃； 1H NMR(DMSO-d6)δ8.66-8.57(d+m，j＝7.69Hz，2H)， 8.30(brd m，1H)，8.07(m，2H)，7.64(d，j＝8.06Hz， 2H)，7.35(d，j＝8.06Hz，2H)，4.94(m，1H)，3.96(m， 1H)，3.87(q，j＝6.95Hz，1H)，3.30-3.24(m，4H)， 3.08-2.89(m，4H)，2.46(m，1H)，2.37(s，3H)，2 37(m，1H)，1.87(d，j＝10.9Hz，2H)，1.73(q，j＝10.6Hz， 2H)ppm质谱(NH3-CI)m/z(M+H)+：496.3(100％)，IR (KBr)3300-2800 brd，1736，1666，1544，1162cm-1。

                实施例1945 N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔3-〔2-(哌啶-4-基)乙基〕异 噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐 A部分：〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉 -5(R，S)-基乙酸甲酯

往乙烯乙酸甲酯(352mg，0.35mol)与CH2Cl2(175ml)的溶液 中加5％次氯酸钠溶液(210ml，0.15mol)。该混合物于室温迅速搅 拌，往里加(3-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)丙醛肟(实施例189B 部分产物，17.60g，68.6mmol)与CH2Cl2(50ml)的溶液，历时15 小时。混合物用水和CH2Cl2稀释，分层，水层用CH2Cl2洗。合并有机 层，无水MgSO4干燥，减压浓缩，油状残留物用闪式色谱纯化(10％ -50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得10.35g(42％)期待的异噁唑啉， 为金黄色油状物。元素分析，计算值C18H30N2O5：C，61.00；H， 8.53；N，7.90；实测值：C，61.07；H，8.50；N，7.80。 B部分：〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉 -5(R，S)-基乙酸

往〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉- 5(R，S)-基乙酸甲酯(10.35g，29.20mmol)与THF(100ml)的 溶液中加0.5M LiOH(80ml，40mmol)。得到的溶液室温搅拌过夜 (18小时)，然后减压浓缩至1/2体积。调pH至4，得到的粘稠溶液 用CH2Cl2洗(4×30ml)。合并的有机层用无水MgSO4干燥，减压浓 缩，真空干燥直至恒重，得9.74g(98％)期待的酸。元素分析，计算 值C17H28N2O5：C，59.98；H，8.29；N，8.23；实测值：C， 60.19；H，8.42；N，7.87。 C部分：N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔〔3-(N-叔丁氧羰基-2 -吡啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S) -2，3-二氨基丙酸叔丁酯

往〔3-(2-N-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉- 5(R，S)-基乙酸(165mg，0.485mmol)和N2-3-甲基苯磺酰基 -(S)-2，3-二氨基丙酸叔丁酯盐酸盐(170mg，0.485mmol)与 DMF(5ml)的溶液中先加三乙胺(0.2ml，1.4mmol)，再加TBTU (160mg，0.498mmol)。得到的混合物室温搅拌4小时，然后用乙酸 乙酯(50ml)稀释。混合物用水洗(4×20ml)、饱和NaHCO3(30ml) 洗、饱和NaCl洗，无水MgSO4干燥。减压浓缩，然后真空干燥至恒重， 得到271mg(88％)期待的酰胺；MS(ESI e/z，相对丰度)：637 (M+H)+：20％，537(M+H-C4H9CO2)+。 D部分：N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔(3-(2-哌啶-4-基) 乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙 酸TFA盐

往N2-3-甲基苯磺酰基-N3-〔〔3-(N-叔丁氧羰基-2 -哌啶-4-基)乙基〕异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S) -2，3-二氨基丙酸叔丁酯(261mg，0.410mmol)与CH2Cl2(2ml) 的溶液中加TFA(2ml，26mmol)。室温反应2小时后，溶液减压浓 缩，残留物用乙醚(3×5ml)研磨。得到的白色粉末用反相HPLC纯 化，得202mg(83％)期待的哌啶；MS(ESI e/z，相对丰度)： 481(M+H)+：100％。

                  实施例2103 N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸 酯三氟乙酸盐 A部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S) -2，3-二氨基丙酸甲酯

25℃将N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-Boc- (S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(1.40mmol)在4M HCl/二氧六环 (10ml，40mmol)中搅拌。2.5小时后，减压蒸去挥发性组分，残留 的HCl/二氧六环通过反复加甲苯及蒸发除去。往残留物中加3-(4- N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸(510mg， 1.47mmol)，TBTU(480mg，1.50mmol)和DMF(15ml)。加三 乙胺(0.830ml，603mg，5.97mmol)，反应混合物在25℃搅拌过夜。 混合物用水(70ml)稀释，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液用 水洗2次，用pH4，5％邻苯二甲酸氢钾(25ml)洗，5％NaHCO3水溶液(25ml)洗，用饱和食盐水洗。用无水MgSO4干燥后，除去挥 发物，用闪式色谱纯化(乙酸乙酯)，得0.578g期待的产物，HPLC检 测(4.6mm×25cm反相柱，1ml/分流速，0.05％TFA/10-90％乙腈 /水梯度洗脱20分钟，产品的保留时间为12.9分钟)纯度为96％； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.63(m，2H)， 6.52(bm，1H)，6.07(bd，1H)，5.11(bm，1H)，4.02 (bm，1H)，3.66/3.67(2s，3H，非对映异构，甲酯)，3.67- 3.45(m，3H)，3.15(m，1H)，2.60/2.61(2s，3H，非对映 异构，异噁唑甲基)，2.76-2.55(m，2H)，2.38/2.41(2s，3H， 非对映异构，异噁唑甲基)，1.56(s，9H，t-Bu)，MS(ESI)： m/e 607.2(M+H)+。 B部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S) -2，3-二氨基丙酸酯

往200mg(0.329mmol)N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰 基)-N3-〔3-(4-叔丁氧羰基-脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯与15ml TFA/MeOH/ 水 1∶1∶1中加138mg(3.29mmol)LiOH。2小时后HPLC(条件 见A部分，产品保留时间为11.7分钟)表明反应完成97％。除去挥发 组分，用闪式色谱纯化，得0.164g纯度91％(见A部分的HPLC条件) 的期待产物，为游离酸和锂盐的混合物(元素分析表明锂盐占0.55％)； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.0Hz，2H)， 7.96(m，1H)，7.75(dd，J＝1.5，8.4Hz，2H)，5.02(m， 1H)，3.58-3.08(m，5H)，2.55(s，3H，异噁唑甲基)， 2.60-2.37(m，2H)，2.34(s，3H，异噁唑甲基)，1.45(s， 9H，t-Bu)，MS(ESI)：m/e 593.3(M+H)+。 C部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二 氨基丙酸酯三氟乙酸盐

137mg(0.231mmol)N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基) -N3-〔3-(4-N-叔丁氧羰基脒基苯基)异噁唑啉-5(R，S) -基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯与4ml CH2Cl2及TFA的 溶液搅拌4小时，然后用60ml乙醚稀释。沉淀干燥，得到0.103g期待 的产物，为白色固体，HPLC分析(见A部分的HPLC条件)表明该固 体纯度为96％；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.79(bs， 1H)，9.72(bs，1H)，9.29(bs，2H)，8.25(bs，1H)， 8.16(m，1H)，7.87(s，4H)，5.02(bm，1H)，3.78(bs， 1H)，3.60-3.08(m，4H)，2.54(s，3H，异噁唑甲基)， 2.34(s，3H，异噁唑甲基)，2.62-2.34(m，2H)；MS(ESI)： m/e 493.3(M+H)+；HRMS(FAB)：m/e计算值(C20H25N6O7S) (M+H)+；493.150544；实测值：493.148681。

                  实施例2103a N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸酯 三氟乙酸盐(另外一种水解方法)

N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒 基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙 酸甲酯盐酸盐(B部分，用氯化铵取代乙酸铵，1.3g，2.6mmol)，室 温下在6N HCl(150ml)中搅拌20小时。减压蒸去溶剂，得到粗盐 酸盐，为白色固体(1.1g，87％)。0.17g粗品用制备型HPLC纯化 (Vydac C18反相柱；2×25cm；流速为10ml/分；25nm检测；梯 度洗脱：由100％H2O与0.05TFA至20％H2O和80％乙腈与0.05％ TFA，时间50分钟)，得0.12g(70.6％)标题化合物，为白色粉末。 手性HPLC分析(SFC，手性OD；0.46×25cm；30℃；流速为2.0ml/ 分；用0.1％TFA/22％甲醇/78％CO2溶剂系统洗脱；280nm检测；150 大气压)表明相对于(S，S)-非对映异构体d.e.高于99％，化学纯 度多于98％。MS(ESI)：m/e 493(M+H)+；HRMS(FAB)：m/e 计算值(C20H24N6O7S)(M+H)+；493.150649；实测值：493.150544。

                 实施例2103b N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4-脒基苯 基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲 碳酸盐 A部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -氰基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨 基丙酸甲酯

往3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酸(252mg， 0.725mmol)、N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-(S) 2，3-二氨基丙酸甲酯盐酸盐(28.24g，70％纯度，63.0mmol)与DMF (200ml)悬浮液中加TBTU(28.90g，90mmol)。混合物冷至0℃， 滴加三乙胺(31.4ml，225mmol)。混合物使升温至室温过夜(18小 时)，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释。溶液用水洗(4×200ml)， 饱和NaHCO3(100ml)洗，饱和NaCl(100ml)洗，无水MgSO4干 燥。减压浓缩，残留物真空干燥至恒温，得25.06g(81％)期待的酰胺； 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(bs，1H)，8.22(t，J ＝5.9Hz，1H)，5.02(m，1H)，3.98(t，J＝7.0Hz，1H)， 3.55(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，3.48(s，3H)，3.42(m， 1H)，3.16(m，2H)，2.54(s，3H，与m重迭，1H，DMOS -d5)，2.37(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H)，2.33(s，3H)。 B部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨 基丙酸甲酯乙酸盐

往N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -氰基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨 基丙酸甲酯(25.6g，57.17mmol)与无水甲醇(750ml)的溶液中0 ℃鼓HCl气泡，鼓3小时。得到的溶液使升温过夜(18小时)，然后减 压蒸去溶剂，得到油状物。该油状残留物用乙醚研磨(3×100ml)， 得到的固体真空干燥至恒重。粗imidate溶在甲醇(1L)中，加乙酸铵 (20.0g，259mmol)。得到的混合物室温搅拌18小时，然后减压浓缩。 残留物用乙醇结晶，得21.75g粗脒。一部分该产物(8.5g)用闪式色谱 纯化(20％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得3.77g(33％)产物，HPLC分 析(4.6mm×25cm，C18反相柱，流速1ml/分，用0.05％TFA/10- 90％乙腈/水梯度洗脱，洗脱20分钟)指示纯度为97.6％；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ8.26(bt，1H)，7.86(m，4H)， 5.01(m，1H)，3.96(t，J＝6.6Hz，2H)，3.56(dd，J＝ 17.2，10.6Hz，2H)，3.48(s，3H，与m重迭，1H)，3.18(m， 2H)，2.53(s，3H，与m重迭，1H，DMSO-d5)，2.54(s， 3H)，2.36(dd，J＝14.6，7.0Hz，1H)，2.32(s，3H)， 1.74(s，3H)，MS(ESI)：m/e 507.3(M+H)+。 C部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨 基丙酸(酶促水解)

往N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨 基丙酸甲酯乙酸盐(1.866g，3.29mmol)与0.4N Hepes缓冲液(pH 7.1，220ml，15mmol)的溶液中加家兔肝酯酶3.6M的硫酸铵结晶悬 浮液(2000单位，Sigma)。得到的溶液于37℃孵育60小时。通过超 滤(Amicon  YM-10膜)从反应混合物中除去蛋白，滤液减压浓缩 并冷冻干燥。用反相硅胶柱(5×9.5cm)水中；粗产品的水溶液上柱， 然后每次用水(1200ml)和500ml 5％、10％、20％和30％乙腈- 水洗脱。含期待产物的馏份合并，除去乙腈，水溶液冷冻干燥，得1.5g (93％)纯两性离子；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93 (t，1H)，7.76(s，4H)，4.98(m，1H)，3.17-3.50(m， 5H，与水重迭)，2.66(dd，1H)，2.56(s，3H)，2.35(s， 3H)，2.36(dd，1H)，MS(ESI)：m/e 493.3(M+H)+。 D部分：N2-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基)-N3-〔3-(4 -脒基苯基)异噁唑啉-5(R)-基乙酰基〕-(S)-2，3-二氨 基丙酸甲磺酸盐

往两性离子(2.75g，5.43mmol)与50％乙腈/水(135ml)的溶 液中加甲磺酸(0.57g，5.97mmol)。反应混合物室温搅拌1小时，得 到清亮溶液。减压除去溶剂，残留物真空干燥数小时。粗晶体溶在热丙 酮和水中直至溶液澄清(总体积120ml)。过滤后溶液缓慢冷却，然后 冷冻24小时。滤出生成的白色沉淀，真空干燥，得1.72g(52％)标题 化合物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.37(bs，2H)， 9.03(bs，2H)，8.57(d，J＝9.5Hz，1H)，8.23(t，J＝ 5.9Hz，1H)，7.88(s，4H)，5.03(m，1H)，3.91(m， 2H)，3.57(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，3.44(m，1H)， 3.21(dd，J＝17.6，7.7Hz，1H)，3.09(m，1H)，2.58(dd， J＝14.6，6.6Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.38(dd，J＝14.6， 7.3Hz，1H)，2.33(s，3H，MsOH)；MS(ESI)：m/e 493.2 (M+H)+；元素分析，计算值(C21H28N6O10S)：C，42.85；H，4.79； N，14.05；S，10.89；实测值：C，42.45；H，4.74；N，14.05； S，11.19。

                实施例2420 N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S) -基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐.sc568

     1HNMR(CDCl3)δ7.38(1H，brd)，6.95(1H，brd)，

5.65(1H，m)，4.98(1H，m)，4.42(1H，m)，4.06(2H，m)，

3.76(3H，s)，3.65(2H，m)，3.48(2H，m)，3.25(2H，m)，

2.95(2H，m)，2.4(2H，m)，1.95(2H，brd)，1.6(5H，m)，

1.48(2H，m)，1.35(4H，m)，0.94(3H，m)ppm；ESI

质谱441(M+H)+游离碱

              实施例2421 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R， S)-基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯TFA盐.sc570

     1HNMR(CDCl3)δ：7.8(1H，m)，7.68(2H，m)，7.3(3H，m)，

5.7(1H，m)，4.92(1H，m)，4.1(1H，m)，4.0(1H，m)，3.7(2H，

m)，3.55(3H，s)，3.45(3H，m)，2.9(2H，brd)，2.4(3H，s)，

2.38(2H，m)，1.9(3H，m)，1.65(2H，m)，1.54(2H，m)，

1.35(2H，m)ppm；ESI质谱495.3(M+H)+游离碱

                 实施例2422 N2-对甲苯磺酰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R， S)-基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐.sc571

     1HNMR(CD3OD)δ：7.7(2H，m)，7.32(2H，m)，4.85(1H，m)，

4.1(1H，m)，3.75(1H，m)，3.65(2H，m)，3.32(3H，m)，3.2(2H，

m)，2.9(2H，m)，2.4(5H，m)，1.95(2H，m)，1.62(3H，m)，

1.35(4H，m)，ppm；ESI质谱481.3(M+H)+游离碱

                实施例2423 N2-正丁氧羰基-N3-〔3-(4-哌啶基丙基)异噁唑啉-5(R，S) -基甲酰基〕-(S)-2，3-二氨基丙酸TFA盐。

     1HNMR(CD3OD)δ：4.92(1H，m)，4.3(1H，m)，4.05(2H，m)，

3.6(2H，m)，3.38(3H，m)，3.15(1H，m)，2.95(2H，m)，

2.35(2H，m)，1.95(2H，m)，1.6(5H，m)，1.35(6H，m)，

0.95(3H，m)ppm；ESI质谱427.3(M+H)+游离碱

     sc573

               实施例2500 N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯 A部分：N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸甲酯HCl盐

往N2-Cbz-L-2，3-二氨基丙酸(Bachem，220g， 0.923mol)与甲醇(2L)的溶液中，0℃下加亚硫酰氯(76ml， 1.04mol)历时20分钟。溶液升温至室温过夜(18小时)，然后浓缩得 固体。该固体用CHCl3-MeOH结晶，得172g(64％)期待的酯； 1H NMR(DMSO-d6)δ8.38(b，3H)，7.96(d，1H)， 7.38(m，5H)，5.05(s，2H)，4.44(m，1H)，3.66(s， 3H)，3.14(m，2H)。 B部分：N2-Cbz-N3-Boc-L-2，3-二氨基丙酸甲酯

往N2-Cbz-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯HCl盐(172g， 0.596mol)和二碳酸二叔丁酯(129.05g，0.591mol)与CH2Cl2(2L) 的溶液中，在冰浴冷却下加饱和NaHCO3溶液(1200ml，0.96mol)， 该溶液升温至室温过夜(18小时)。分层，水层用CH2Cl2洗(2× 500ml)。合并的有机层用饱和食盐水洗，无水MgSO4干燥，浓缩。得 到的白色固体用己烷研磨(3×500ml)，真空干燥，得195.99g(93 ％)期待的产物；1H NMR(DMSO-d6)δ7.60(d，1H)，7.35 (m，5H)，6.88(t，1H)，5.02(s，2H)，4.14(m，1H)， 3.60(s，3H)，3.28(m，2H)，1.37(s，9H)。 C部分：N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯

往N2-Cbz-N3-Boc-(S)-2，3-二氨基丙酸甲酯(54.7g， 0.155mol)与乙醇(300ml)的溶液中加10％pd/C(4.0g)。混合物 置帕尔仪中在50p.s.i氢气压下氢化过夜(18小时)。用硅藻土滤去催 化剂，滤并用乙醇洗(3×50ml)，滤液减压浓缩，残留物真空干燥， 得32.63g(96％)游离碱胺，为金黄色粘稠液体；1H NMR(DMSO -d6)δ8.20(s，1H)，6.90(t，1H)，5.36(b，3H)， 3.61(s，3H)，3.51(t，1H)，3.18(t，2H)，1.38(s， 9H)。

                 实施例2502 通过结晶法拆分3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(R，S)-基乙酸

3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5(S)-基乙酸(127g， 0.55mol)和(+)-辛可尼定(180.37g，0.55mol)加到丙酮(2L) 中并在环境温度下搅拌至少1.5小时。过滤收集得到的沉淀。该沉淀溶到 热丙酮(4L)中，同时搅拌。完全溶解后放置过夜。过滤收集生成的 结晶，该结晶再用丙酮重结晶，得3-(4-氰基苯基)异噁唑啉-5 (S)-基乙酸/(+)-辛可尼定盐，总收率为33％，非对映异构体 过量大于99％。将该盐悬浮于HCl/乙醚溶液(1N)中使3-(4-氰 基苯基)异噁唑啉-5(S)-基乙酸从它的辛可尼定盐复合物中释放 出来，平衡之后滤出固体，乙醚溶液蒸发得到3-(4-氰基苯基)异 噁唑啉-5(S)-基乙酸固体。从母液中可得到R体。其它可用的手 性碱包括麻黄碱、2-苯基glycinol、2-氨基-3-甲氧基-1-丙 醇、奎尼丁和伪麻黄碱。

                  实施例2503

制备通式(Ie)和(If)化合物的一般方法。 A部分：Z-2，3-二氨基丙酸(2.5g，Flukoc)与Fmoc-N-羟基 丁二酰亚胺(1.1当量，3.89g)和NaHCO3(3当量，2.65g)，在二 氧六环(24ml)和水(21ml)中结合。室温搅拌过夜后，用Na2CO3调pH至9。该溶液用乙醚萃取3次，水层用浓HCl酸化，同时搅拌。 在pH4-5，固体沉出。过滤，用1N HCl洗，干燥(93％)。 B部分：将王氏树脂(2.0g，1.16mmol/g，Advanced Chem Tech) 加到三苯基膦(5当量，3.0g)与20ml DMF中。然后加四溴化碳(5 当量，3.85g)，溶液室温搅拌3小时。滤出树脂，用DMF洗。将Fmoc -Z-2，3-二氨基丙酸(1.60g，1.5当量)溶入20ml DMF，加上 面的树脂，1.5当量DIEA(0.6ml)和1.0当量CSI(0.60g)，室温 搅拌过夜。该树脂过滤，用DMF和甲醇洗。再称重，做IR谱、元素分 析和苦味酸测定，以便确定树脂的取代水平大约为0.8mmol/g。 C部分：上面的衍生化树脂(150mg)与20％哌啶/DMF混合10分钟脱 保护。Fmoc-异噁唑啉衍生物(1.5当量，0.18mmol)溶在1.5ml DMF中并加到树脂，HBTU(1.5当量，68mg)和DIEA(1.5当量， 32μl)中。管子混合过夜，用DMF和甲醇洗，树脂分成2份。1份用 20％哌啶/DMF脱保护，然后裂解生成一级胺类似物。另一部分用20％ 哌啶/DMF脱保护，然后与双Boc-S-乙基异硫尿(2当量，37mg) 及DEA(2当量，20μl)在DMF中偶联过夜。 D部分：淋洗之后，与1∶1 TFA/CH2Cl2混合2小时，使该化合物从树 脂上裂解下来。滤液减压旋转蒸发得到油状物，该油状物溶解到1∶1乙 腈/水中，冷冻干燥。粗产品进行质谱和HPLC分析。然后用反相HPLC 纯化(乙腈/水/0.1％TFA洗脱，C18柱)。

使用上面的方法和有机合成文献中已知的这些方法的变化，可以制 备表1-2、2A-2D、3-14中实施例的化合物。

                       表1 实施

  R2  R4                Y     n    R14 n′ 例号 1     H    H                   OH    2    H    0 2     H    NHSO2nC4H9      OH    2    H    0 3     H    NHSO2CH2Ph       OH    2    H    0 4     H    NHCO2CH2Ph       OH    2    H    0 5     H    NHCOnC4H9        OH    2    H    0 6     H    H                   OH    1    H    1 7     H    H                   OH    1    H    0 8     H    H                   OH    2    H    1 9     H    NHSO2nC4H9      OH    1    H    1 10    H    NHSO2CH2Ph       OH    1    H    1 11    H    NHCO2CH2Ph       OH    1    H    1 12    H    NHCOnC4H9        OH    1    H    1 13    H    NHSO2nC4H9      OMe   2    H    0 14    H    NHCO2CH2Ph       OMe   2    H    0 15    H    NHSO2nC4H9      OMe   1    H    1 16    H    NHCO2CH2Ph       OMe   1    H    1 17    H    NHSO2nC4H9      OEt   2    H    0 18    H    NHCO2CH2Ph       OEt   2    H    0 19    H    NHSO2nC4H9      OEt   1    H    1 20    H    NHCO2CH2Ph       OEt   1    H    1 21    Boc  NHSO2nC4H9      OH    2    H    0 22    Boc  NHCO2CH2Ph       OH    2    H    0 23    Boc  NHSO2nC4H9      OH    1    H    1 24    Boc  NHCO2CH2Ph       OH    1    H    1 25    Cbz  NHSO2nC4H9      OH    2    H    0 26    Cbz  NHCO2CH2Ph       OH    2    H    0 27    Cbz  NHSO2nC4H9      OH    1    H    1 Ex.   R2  R4                 Y     n    R14  n′ No. 28    Cbz  NHCO2CH2Ph      OH      1      H        1 29    H    NHSO2nC4H9 2      H        0 30    H    NHSO2nC4H9     2      H        0 31    H    NHSO2nC4H9    2      H        0 32    H    NHSO2nC4H9      2      H        0 31    H    NHSO2nC4H9     2      H        0 33    H    H              OH          2      CO2Me   0 34    H    H              OMe         2      H        0 35    H    NHSO2CH2Ph  OMe         2      H        0 36    H    NHCOnC4H9   OMe         2      H        0 37    H    H              OMe         1      H        1 38    H    H              OMe         1      H        0 39    H    H              OMe         2      H        1 40    H    NHSO2CH2Ph  OMe         1      H        1 41    H    NHCOnC4H9   OMe         1      H        1 42    H    H              OMe         2      CO2Me   0 表2 实施   R2    R8             Y     MS

                                (M+H)+ 例号 167    Cbz    Ph              OEt 168    Cbz              OEt 169    Boc    Ph              OEt 170    Boc              OEt 338    H      CO2Me          OMe    mp 160° 339    H      CO2Me          H      363 340    H      CONMe2         OMe    404 341    H          OMe    524 343    H      n-butyl         OH 344    H      n-butyl         OMe    389 345    H      n-butyl         OEt 346    H      isobutyl        OH 347    H      isobutyl        OMe    389 348    H      isobutyl        OEt    403 349    H      CH2SPh         OH 350    H      CH2SPh         OMe    455 351    H      CH2SPh         OEt 352    H      CH2OPh         OH 353    H      CH2OPh         OMe 354    H      CH2OPh         OEt 355    H      CH2SO2Ph      OH 356    H      CH2SO2Ph      OMe 357    H      CH2SO2Ph      OEt 358    H      CH2NHSO2Ph    OH 359    H      CH2NHSO2Ph    OMe    502 360    H      CH2NHSO2Ph    OEt 361    H      CH2NHSO2n-Bu  OH 362    H      CH2NHSO2n-Bu  OMe    482 363    H      CH2NHSO2n-Bu  OEt 364    H      CH2COOH        OH     377 365    H      CH2COOMe       OMe    405 实施   R2  R8               Y    MS 例号                               (M+H)+ 366    H    CH2COOEt         OEt 367    H    CH2CH2COOH      OH 368    H    CH2CH2COOMe     OMe   419 369    H    CH2CH2COOEt     OEt 370    H    CH2NMe2         OH 371    H    CH2NMe2         OMe   390 372    H    CH2NMe2         OEt 434    BOC  -C(＝O)NH-         OtBu  622

        CH2)2C6H5 435    H    -C(＝O)NH-        OH    466

        (CH2)2C6H5 439    H    -C(＝O)OC2H5    OEt   419 441    H         OH    484 446    H    (CH2)3Ph        OMe 447    H    CH2-(2-pyr)      OMe 448    H    (CH2)2-(2-pyr)  OMe 449    H    (CH2)2-(3-pyr)  OMe   438 450    H    (CH2)2-(4-pyr)  OMe   438 452    H    -C(＝O)NH-         OMe   480

        (CH2)2C6H5 453    BOC  OMe    635 454    H    C(＝O)N(CH3)-    OMe

        (CH2)2C6H5 455    H    OMe 456    H    i-hexyl           OEt   431 457    H    -C≡CSiMe3       OMe   429 458    H    -(CH2)2-(3-     OH    424

        pyr) 459    H    -(CH2)2-(2-     OH    424

        pyr) 460    H    -(CH2)3-C6H5 OH    437

                  表2A 实施                                         MS 例号   R1-V         R16              Y    (M+H)+ 275    4-脒基苯基    H                 OH   334 276    4-脒基苯基    苯氧羰基          OH   468 277    4-脒基苯基    叔丁氧羰基        OH 278    4-脒基苯基    正丁氧羰基        OH   434 278a   4-脒基苯基    正丁氧羰基        OH   448 278b   4-脒基苯基    正丁氧羰基        OH   434 279    4-脒基苯基    乙氧羰基          OH 280    4-脒基苯基    甲氧羰基          OH 290    4-脒基苯基    苯乙基羰基        OH   510 291    4-脒基苯基    2，2-二甲基丙羰基 OH 292    4-脒基苯基    正戊羰基          OH 293    4-脒基苯基    正丁羰基          OH 294    4-脒基苯基    丙酰基            OH 295    4-脒基苯基    乙酰基            OH 296    4-脒基苯基    甲磺酰基          OH 297    4-脒基苯基    乙磺酰基          OH 298    4-脒基苯基    正丁磺酰基        OH 299    4-脒基苯基    苯磺酰基          OH   474 300    4-脒基苯基    4-甲基苯磺酰基    OH   488 301    4-脒基苯基    苄磺酰基          OH 302    4-脒基苯基    2-吡啶羰基        OH 303    4-脒基苯基    3-吡啶羰基        OH 304    4-脒基苯基    4-吡啶羰基        OH 305    4-脒基苯基    2-吡啶甲基羰基    OH 实施                                               MS 例号    R1-V         R16                 Y     (M+H)+ 306     4-脒基苯基    3-吡啶甲基羰基       OH 307     4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基       OH 308     4-脒基苯基    2-吡啶甲基羰基       OH 309     4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基     OH 310     4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基     OH 311     4-脒基苯基    H                    OMe 312     4-脒基苯基    苄氧羰基             OMe    482 313     4-脒基苯基    叔丁氧羰基           OMe 314     4-脒基苯基    正丁氧羰基           OMe    488 315     4-脒基苯基    乙氧羰基             OMe 316     4-脒基苯基    甲氧羰基             OMe   317     4-脒基苯基    苯乙磺酰基           OH     502 318     4-脒基苯基    2，2-二甲基丙羰基    OMe 319     4-脒基苯基    正戊羰基             OMe 320     4-脒基苯基    正丁羰基             OMe 321     4-脒基苯基    丙酰基               OMe 322     4-脒基苯基    乙酰基               OMe 323     4-脒基苯基    甲磺酰基             OMe    426 324     4-脒基苯基    乙磺酰基             OMe    440 325     4-脒基苯基    正丁磺酰基           OMe 326     4-脒基苯基    苯磺酰基             OMe    488 327     4-脒基苯基    4-甲苯磺酰基         OMe    502 328     4-脒基苯基    苄磺酰基             OMe    502 329     4-脒基苯基    2-吡啶羰基           OMe 330     4-脒基苯基    3-吡啶羰基           OMe 331     4-脒基苯基    4-吡啶羰基           OMe 332     4-脒基苯基    2-吡啶甲基羰基       OMe 333     4-脒基苯基    3-吡啶甲基羰基       OMe 334     4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基       OMe 335     4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰       OMe 实施                                                    MS 例号    R1-V             R16                    Y    (M+H)+ 336     4-脒基苯基        3-吡啶甲基羰基          OMe 337     4-脒基苯基        4-吡啶甲基羰基          OMe 374         苄氧羰基                 OMe  475 440     4-(Boc-脒基)      苯基苄氧羰基            OMe  582 442     4-(Boc-脒基)苯基  正丁氧羰基              OMe  594 443     4-脒基苯基        1-萘磺酰基              Ome  538 444     4-脒基苯基        2-萘磺酰基              OMe  538 445     4-脒基苯基        苯乙烯磺酰基            OMe  514 445a    4-脒基苯基        苯乙烯磺酰基            OMe  500 451         正丁氧羰基               OMe  441 471     4-脒基苯基        4-丁氧苯磺酰基          OMe  560 472     4-脒基苯基        2-噻吩磺酰基            OMe  494 473     4-脒基苯基        3-甲基苯磺酰基          OMe  502 474     4-脒基苯基        4-碘苯基                OMe  614 475     4-脒基苯基        3-三氟甲基苯磺酰基      OMe  556 476     4-脒基苯基        3-氯苯磺酰基            OMe  522 477     4-脒基苯基        2-甲氧羰苯磺酰基        OMe  546 478     4-脒基苯基        2，4，6-三甲基苯磺酰基  OMe  530 478a    4-脒基苯基        2，4，6-三甲基苯磺酰基  OH   516 479     4-脒基苯基        2-氯苯磺酰基            OMe  522 479a    4-脒基苯基        2-氯苯磺酰基            OH   508 480     4-脒基苯基        2-三氟甲基苯磺酰基      OMe  556 481     4-脒基苯基        4-三氟甲基苯磺酰基      OMe  556 482     4-脒基苯基        2-氟苯磺酰基            OMe  506 483     4-脒基苯基        4-氟苯磺酰基            OMe  506 484     4-脒基苯基        4-甲氧苯磺酰基          OMe  518 实施                                                       MS 例号    R1-V       R16                            Y    (M+H)+ 485     4-脒基苯基  2，3，5，6-四甲基苯磺酰基       OMe  544 485a    4-脒基苯基  2，3，5，6-四甲基苯磺酰基       OH   530 486     4-脒基苯基  4-氰基苯磺酰基                  OMe  513 487     4-脒基苯基  4-氯苯磺酰基                    OMe  522 488     4-脒基苯基  4-乙基苯磺酰基                  OMe  516 489     4-脒基苯基  4-丙基苯磺酰基                  OMe  530 490     4-脒基苯基  正丙基磺酰基                    OMe  454 490a    4-脒基苯基  正丙基磺酰基                    OH   440 491     4-脒基苯基  2-苯乙基磺酰基                  OMe  516 492     4-脒基苯基  4-异丙基苯磺酰基                OMe  530 492a    4-脒基苯基  4-异丙基苯磺酰基                OMe  516 493     4-脒基苯基  3-苯丙基磺酰基                  OMe  530 494     4-脒基苯基  3-吡啶基磺酰基                  OMe  489 495     4-脒基苯基  2-吡啶基磺酰基                  OMe  489 496     4-脒基苯基  2，2-二苯基-1-乙烯基磺酰基      OMe  590 497     4-脒基苯基  2-嘧啶基磺酰基                  OMe 498     4-脒基苯基  4-甲基-2-嘧啶基磺酰基           OMe 499     4-脒基苯基  4，6-二甲基-2-嘧啶基磺酰基      OMe 500     4-脒基苯基  1，2，4-三唑-3-基磺酰基         OMe 501     4-脒基苯基  1-甲基-1，3，4-三唑-5-基磺酰基  OMe 502     4-脒基苯基  3，5-二甲基-4-吡唑磺酰基        OMe 503     4-脒基苯基  1-苯基-4-吡唑磺酰基             OMe 504     4-脒基苯基  正丁氨基磺酰基                  OMe  483 505     4-脒基苯基  异丁基磺酰基                    OMe  483 506     4-脒基苯基  叔丁氨基磺酰基                  OMe  483 507     4-脒基苯基  异丙氨基磺酰基                  OMe  469 508     4-脒基苯基  环己氨基磺酰基                  OMe  509 509     4-脒基苯基  苯氨基磺酰基                    OMe  503 510     4-脒基苯基  苄氨基磺酰基                    OMe  517 511     4-脒基苯基  二甲氨基磺酰基                  OMe  455 实施                                                  MS 例号    R1-V             R16                   Y   (M+H)+ 512     4-脒基-2-氟苯基  3-甲基苯磺酰基          OMe  520 512A    4-脒基-2-氟苯基  3-甲基苯磺酰基          OH   506 514     2-脒基-5-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OMe  503 514A    2-脒基-5-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OH   489 516     3-脒基-6-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OMe  503 516A    3-脒基-6-吡啶基  3-甲基苯磺酰基          OH   489 518     4-脒基苯基       4-氟苯氨基羰基          OMe  485 519     4-脒基苯基       1-萘氨基羰基            OMe  517 520     4-脒基苯基       苄氨基羰基              OMe 521     4-脒基苯基       正丁氨基羰基            OMe  435 522     4-脒基苯基       4-乙基苯基羰基          OMe  480 523     4-脒基苯基       联苯基羰基              OMe  528 524     4-脒基苯基       2-萘基羰基              OMe  502 525     4-脒基苯基       (2-氯苯基)甲氧羰基      OMe  516 526     4-脒基苯基       (2-氯苯基)甲氧羰基      OH   502 527     4-脒基苯基       (2-溴苯基)甲氧羰基      OMe  562 528     4-脒基苯基       (2-溴苯基)甲氧羰基      OH   548 528a    4-脒基苯基       (2-溴苯基)羰基          OH   516 529     4-脒基苯基       正己氧羰基              OMe  476 530     4-脒基苯基       正己氧羰基              OH   460 531     4-脒基苯基       异丁氧羰基              OMe  448 532     4-脒基苯基       异丁氧羰基              OH   434 533     4-脒基苯基       2-环丙基乙氧羰基        OMe  460 534     4-脒基苯基       2-环丙基乙氧羰基        OH   446 535     4-脒基苯基       2-环戊基乙氧羰基        OMe  488 536     4-脒基苯基       2-环戊基乙氧羰基        OH   474 537     4-脒基苯基       4，4，4-三氟丁氧羰基    OMe  502 538     4-脒基苯基       4，4，4-三氟丁氧羰基    OH   488 539     4-脒基苯基       正丙基磺酰基            OMe 540     4-脒基苯基       2-甲基苯羰基            OH    452 实施                                                          MS 例号     R1-V         R16                            Y    (M+H)+ 540a     4-脒基苯基    2-甲基苯磺酰基                  OH   488 541      4-脒基苯基    4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基        OMe  550 541a     4-脒基苯基    4-氯-2，5-二甲基苯磺酰基        OMe  536 542      4-脒基苯基    2，3-三氯苯磺酰基               OMe  556 543      4-脒基苯基    2-溴苯磺酰基                    OMe  568 544      4-脒基苯基    3-溴苯磺酰基                    OMe  568 545      4-脒基苯基    4-溴苯磺酰基                    OMe  568 546      4-脒基苯基    联苯基磺酰基                    OMe  564 547      4-脒基苯基    5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基       OMe  540 548      4-脒基苯基    3-溴-2-噻吩磺酰基               OMe  574 549      4-脒基苯基    5-溴-2-噻吩磺酰基               OMe  574 550      4-脒基苯基    5-[1-甲基-5-三氟甲基-3-         OMe  642

                   吡唑基]-2-噻吩磺酰基 551      4-脒基苯基    5-(3-异噁唑基)-2-噻吩           OMe  561

                   磺酰基 552      4-脒基苯基    5-(2-吡啶基)-2-噻吩磺酰基       OMe  571 553      4-脒基苯基    4-甲基-2-甲羰氨基-5-            OMe  566

                   噻唑磺酰基       554      4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基                OMe  628 555      4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基                OMe  544 556      4-脒基苯基    3-甲基-2-苯并噻吩磺酰基         OMe  558 557      4-脒基苯基    8-喹啉基磺酰基                  OMe  539 558      4-脒基苯基    8-喹啉基磺酰基                  OH   525 559      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基   OMe  546 560      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基   OH   532 561      4-脒基苯基    4-N，N-二甲基氨基-1-萘基磺酰基  OMe 562      4-脒基苯基    4-N，N二甲基氨基-1-萘基磺酰基   OH 563      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基   OMe 564      4-脒基苯基    2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基   OH 实施                                                                  MS 例号 R1-V                  R16                                Y     (M+H)+ 565  4-脒基苯基             2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-  OMe

                        苯并吡喃-6-基磺酰基 566  4-脒基苯基             2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-2H-  OH

                        苯并吡喃-6-基磺酰基 567  4-N-甲基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OMe 568  4-N-乙基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OMe   530 569  4-N-正丙基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OMe 570  4-N-苄基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OMe 571  4-N-正丁基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OMe   558 572  4-N-甲基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OH 573  4-N-乙基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OH    516 574  4-N-正丙基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OH 575  4-N-苄基脒基苯基       3-甲基苯基磺酰基                    OH 576  4-N-正丁基脒基苯基     3-甲基苯基磺酰基                    OH    544 577  4-N-甲基脒基苯基       正丁氧羰基                          OMe 578  4-N-乙基脒基苯基       正丁氧羰基                          OMe 579  4-N-正丙基脒基苯基     正丁氧羰基                          OMe 580  4-N-正丁基脒基苯基     正丁氧羰基                          OMe   504 581  4-N-苄基脒基苯基       正丁氧羰基                          OMe 582  4-N-甲基脒基苯基       正丁氧羰基                          OH 583  4-N-乙基脒基苯基       正丁氧羰基                          OH 584  4-N-正丙基脒基苯基     正丁氧羰基                          OH 585  4-N-正丁基脒基苯基     正丁氧羰基                          OH 586  4-N-苄基脒基苯基       正丁氧羰基                          OH 589  4-(乙酰氧基脒基)苯基   正丁氧羰基                          OMe 590  4-(乙酰氧基脒基)苯基   正丁氧羰基                          OH 591  4-(乙酰氧基脒基)苯基   异丁氧羰基                          OMe 592  4-(乙酰氧基脒基)苯基   异丁氧羰基                          OH 593  4-(乙酰氧基脒基)苯基   环丙乙氧羰基                        OMe 594  4-(乙酰氧基脒基)苯基   环丙乙氧羰基                        OH 实施                                                MS 例号 R1-V                 R16              Y    (M+H)+ 595  4-(乙酰氧基脒基)苯基  苄氧羰基          OMe 596  4-(乙酰氧基脒基)苯基  苄氧羰基          OH 597  4-(乙酰氧基脒基)苯基  4-甲苯基磺酰基    OMe 598  4-(乙酰氧基脒基)苯基  4-甲苯基磺酰基    OH 599  4-(乙酰氧基脒基)苯基  3-甲苯基磺酰基    OMe 600  4-(乙酰氧基脒基)苯基  3-甲苯基磺酰基    OH 601  4-胍基苯基            正丁氧羰基        OH 602  4-胍基苯基            正丁氧羰基        OMe 603  4-胍基苯基            苄氧羰基          OH 604  4-胍基苯基            苄氧羰基          OMe 605  4-胍基苯基            4-甲苯基磺酰基    OH 606  4-胍基苯基            4-甲苯基磺酰基    OMe 607  4-胍基苯基            3-甲苯基磺酰基    OH 608  4-胍基苯基            3-甲苯基磺酰基    OMe 609  4-胍基苯基            正丁基磺酰基      OH 610  4-胍基苯基            正丁基磺酰基      OMe 613  4-脒基2-氟苯基        正丁氧羰基        OMe   466 614  4-哌啶基              正丁氧羰基        OMe   412 615  4-哌啶基甲基          正丁氧羰基        OMe   426 616  4-哌啶丙基            正丁氧羰基        OMe   454 617  4-胍基苯基            正丁氧羰基        OH    449 618  4-脒基苯甲基          苄氧羰基          OMe 619  4-脒基苯甲基          苄氧羰基          OH 620  4-脒基苯甲基          正丁氧羰基        OMe 621  4-脒基苯甲基          正丁氧羰基        OH 622  4-脒基苯甲基          环丙乙氧羰基      OMe 623  4-脒基苯甲基          环丙乙氧羰基      OH 624  4-脒基苯甲基          4-甲苯基磺酰基    OMe 625  4-脒基苯甲基          4-甲苯基磺酰基    OH    488 626  4-脒基苯甲基          3-甲苯基磺酰基    OMe 实施                                                      MS 例号 R1-V               R16                        Y    (M+H)+ 627  4-脒基苯甲基        3-甲苯基磺酰基              OH 628  4-脒基苯甲基        正丁基磺酰基                OMe 629  4-脒基苯甲基        正丁基磺酰基                OH 630  4-脒基苯甲氧基      苄氧羰基                    OMe 631  4-脒基苯甲氧基      苄氧羰基                    OH 632  4-脒基苯甲氧基      正丁氧羰基                  OMe 633  4-脒基苯甲氧基      正丁氧羰基                  OH 634  4-脒基苯甲氧基      环丙乙氧羰基                OMe 635  4-脒基苯甲氧基      环丙乙氧羰基                OH 636  4-脒基苯甲氧基      4-甲苯基磺酰基              OMe 637  4-脒基苯甲氧基      4-甲苯基磺酰基              OH 638  4-脒基苯甲氧基      3-甲苯基磺酰基              OMe 639  4-脒基苯甲氧基      3-甲苯基磺酰基              OH 640  4-脒基苯甲氧基      正丁基磺酰基                OMe 641  4-脒基苯甲氧基      正丁基磺酰基                OH 642  4-脒基苯基          5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑基   OMe  526 643  4-脒基苯基          1-甲基咪唑-4-基磺酰基       OH   478 644  4-脒基苯基          3，5-二甲基-1，3-硫代咪唑   OH   509

                     -2-基磺酰基 645  N-叔丁氧羰基-4-     5-(2-吡啶基)-2-噻吩基       OMe  671

 脒基苯基            磺酰基 646  N-叔丁氧羰基-4-     3，5-二甲基-1，3-硫代咪唑   OMe  623

 脒基苯基            -2-基磺酰基 647  N-叔丁氧羰基-4-     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe  607

 脒基苯基三氟乙酸盐  基磺酰基

 5(R)，N2(S)异构体

                  表2B 实施 R1-V        R5a   R16           Y    MS 例号                                        (M+H)+ 651  4-脒基苯基  甲基  苄氧羰基        OMe  496 652  4-脒基苯基  甲基  正丁氧羰基      OMe 653  4-脒基苯基  甲基  3-甲苯基磺酰基  OMe 654  4-脒基苯基  甲基  苄氧羰基        OH 655  4-脒基苯基  甲基  正丁氧羰基      OH 656  4-脒基苯基  甲基  3-甲苯基磺酰基  OH 657  4-脒基苯基  甲基  4-甲苯基磺酰基  OH 658  4-脒基苯基  甲基  4-甲苯基磺酰基  OMe 659  4-脒基苯基  甲基  正丁基磺酰基    OH 660  4-脒基苯基  甲基  正丁基磺酰基    OMe

                表2C 实施 R1-V       R16              R17  Y    MS 例号                                          (M+H)+ 661  4-脒基苯基  苄氧羰基          甲基  OMe 662  4-脒基苯基  苄氧羰基          甲基  OH 663  4-脒基苯基  正丁氧羰基        甲基  OMe 664  4-脒基苯基  正丁氧羰基        甲基  OH 665  4-脒基苯基  3-甲苯基磺酰基    甲基  OMe 666  4-脒基苯基  3-甲苯基磺酰基    甲基  OH   502 667  4-脒基苯基  4-甲苯基磺酰基    甲基  OMe 668  4-脒基苯基  4-甲苯基磺酰基    甲基  OH 669  4-脒基苯基  正丁基磺酰基      甲基  OMe 670  4-脒基苯基  正丁基磺酰基      甲基  OH

                   表2D 实施                                             MS 例号   R1-V         R16                   Y   (M+H)+ 701    4-脒基苯基    苄氧羰基               OH 702    4-脒基苯基    叔丁氧羰基             OH 703    4-脒基苯基    正丁氧羰基             OH 704    4-脒基苯基    乙氧羰基               OH 705    4-脒基苯基    甲氧羰基               OH 706    4-脒基苯基    苯乙基羰基             OH 707    4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基    OH 708    4-脒基苯基    正戊基羰基             OH 709    4-脒基苯基    正丁基羰基             OH 710    4-脒基苯基    丙酰基                 OH     711    4-脒基苯基    乙酰基                 OH 712    4-脒基苯基    甲磺酰基               OH 713    4-脒基苯基    乙磺酰基               OH 714    4-脒基苯基    正丁基磺酰基           OH 715    4-脒基苯基    苯基磺酰基             OH 716    4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基         OH 717    4-脒基苯基    苄基磺酰基             OH  488 718    4-脒基苯基    2-吡啶基羰基           OH 719    4-脒基苯基    3-吡啶基羰基           OH 720    4-脒基苯基    4-吡啶基羰基           OH 721    4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基       OH 722    4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基       OH 723    4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基         OH 724    4-脒基苯基    2-吡啶甲氧羰基         OH 实施                                            MS 例号    R1-V      R16                  Y    (M+H)+ 725  4-脒基苯基    3-吡啶甲氧羰基        OH 726  4-脒基苯基    4-吡啶甲氧羰基        OH 727  4-脒基苯基    苄氧羰基              OMe  480 728  4-脒基苯基    叔丁氧羰基            OMe 729  4-脒基苯基    正丁氧羰基            OMe  446 730  4-脒基苯基    乙氧羰基              OMe 731  4-脒基苯基    甲氧羰基              OMe 732  4-脒基苯基    苯乙基羰基            OMe 733  4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基   OMe 734  4-脒基苯基    正戊基羰基            OMe 735  4-脒基苯基    正丁基羰基            OMe 736  4-脒基苯基    丙酰基                OMe 737  4-脒基苯基    乙酰基                OMe 738  4-脒基苯基    甲磺酰基              OMe 739  4-脒基苯基    乙磺酰基              OMe 740  4-脒基苯基    正丁基磺酰基          OMe 741  4-脒基苯基    苯基磺酰基            OMe 742  4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基        OMe 743  4-脒基苯基    苄基磺酰基            OMe 744  4-脒基苯基    2-吡啶基羰基          OMe 745  4-脒基苯基    3-吡啶基羰基          OMe 746  4-脒基苯基    4-吡啶基羰基          OMe 747  4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基      OMe 748  4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基      OMe 749  4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基        OMe 750  4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰基      OMe 751  4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基      OMe 752  4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基      OMe 753  4-吡啶基乙基  苄羰基                OMe 实施                                               MS 例号    R1-V               R16              Y  (M+H)+ 754     4-(叔丁氧羰基脒基)  苄氧羰基          OMe

    苯基 755     4-(叔丁氧羰基脒基)  正丁氧羰基        OMe

    苯基 756     4-脒基苯基          1-萘基磺酰基      OMe 757     4-脒基苯基          2-萘基磺酰基      OMe 758     4-哌啶基乙基        正丁氧羰基        OMe 759     4-脒基苯基          2-噻吩磺酰基      OMe 760     4-脒基苯基          3-甲苯磺酰基      OMe 761     4-脒基苯基          4-氟苯磺酰基      OMe 762     4-脒基苯基          4-甲氧苯磺酰基    OMe 763     4-脒基苯基          正丙基磺酰基      OMe 764     4-脒基苯基          2-苯乙磺酰基      OMe 765     4-脒基苯基          4-异丙苯磺酰基    OMe 766     4-脒基苯基          3-苯丙基磺酰基    OMe 767     4-脒基苯基          3-吡啶基磺酰基    OMe 768     4-脒基苯基          2-吡啶基磺酰基    OMe 769     4-脒基苯基          正丁氨基磺酰基    OMe 770     4-脒基苯基          异丁氨基磺酰基    OMe 771     4-脒基苯基          叔丁氨基磺酰基    OMe 772     4-脒基苯基          异丙氨基磺酰基    OMe 773     4-脒基苯基          环己氨基磺酰基    OMe 774     4-脒基苯基          苯氨基磺酰基      OMe 775     4-脒基苯基          苄氨基磺酰基      OMe 776     4-脒基苯基          二甲氨基磺酰基    OMe 777     2-氟-4-脒基苯基     3-甲苯基磺酰基    OMe 778     5-脒基-2-吡啶基     正丁氧羰基        OMe 779     5-脒基-2-吡啶基     3-甲苯磺酰基      OMe 780     6-脒基-3-吡啶基     正丁氧羰基        OMe 781     6-脒基-3-吡啶基     3-甲苯磺酰基      OMe 实施                                                     MS 例号    R1-V         R16                       Y   (M+H)+ 782     4-脒基苯基    苯氨基羰基                 OMe 783     4-脒基苯基    苄氨基羰基                 OMe 784     4-脒基苯基    正丁氨羰基                 OMe 785     4-脒基苯基    正己氧羰基                 OMe 786     4-脒基苯基    正己氧羰基                 OH 787     4-脒基苯基    异丁氧羰基                 OMe 788     4-脒基苯基    异丁氧羰基                 OH 789     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基             OMe 790     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基             OH 791     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基             OMe 792     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基             OH 793     4-脒基苯基    正丙基磺酰基               OMe 794     4-脒基苯基    2-甲苯基磺酰基             OMe 795     4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基           OMe 796     4-脒基苯基    2-苯并噻吩磺酰基           OMe 797     4-脒基苯基    2，2，5，7，8-五甲基-3，4- OH

                  二氢-2H苯并吡喃-6-

                  基磺酰基 798     4-脒基苯基    3-甲苯基磺酰基              OH

                    表2E 实施                                               MS 例号    R1-V         R16                   Y   (M+H)+ 801     4-脒基苯基    苄氧羰基               OH 802     4-脒基苯基    叔丁氧羰基             OH 803     4-脒基苯基    正丁氧羰基             OH 804     4-脒基苯基    乙氧羰基               OH 805     4-脒基苯基    甲氧羰基               OH 806     4-脒基苯基    苯乙基羰基             OH 807     4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基    OH 808     4-脒基苯基    正戊基羰基             OH 809     4-脒基苯基    正丁基羰基             OH 810     4-脒基苯基    丙酰基                 OH 811     4-脒基苯基    乙酰基                 OH 812     4-脒基苯基    甲磺酰基               OH 813     4-脒基苯基    乙磺酰基               OH 814     4-脒基苯基    正丁基磺酰基           OH 815     4-脒基苯基    苯基磺酰基             OH 816     4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基         OH 817     4-脒基苯基    苄基磺酰基             OH 818     4-脒基苯基    2-吡啶基羰基           OH 819     4-脒基苯基    3-吡啶基羰基           OH 820     4-脒基苯基    4-吡啶基羰基           OH 821     4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基       OH 822     4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基       OH 823     4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基         OH 824     4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰基       OH 实施                                            MS 例号    R1-V         R16                 Y   (M+H)+ 825     4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基     OH 826     4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基     OH 827     4-脒基苯基    苄氧羰基             OMe 828     4-脒基苯基    叔丁氧羰基           OMe 829     4-脒基苯基    正丁氧羰基           OMe 830     4-脒基苯基    乙氧羰基             OMe 831     4-脒基苯基    甲氧羰基             OMe 832     4-脒基苯基    苯乙基羰基           OMe 833     4-脒基苯基    2，2-二甲丙羰基      OMe 834     4-脒基苯基    正戊基羰基           OMe 835     4-脒基苯基    正丁基羰基           OMe 836     4-脒基苯基    丙酰基               OMe 837     4-脒基苯基    乙酰基               OMe 838     4-脒基苯基    甲磺酰基             OMe 839     4-脒基苯基    乙磺酰基             OMe 840     4-脒基苯基    正丁磺酰基           OMe 841     4-脒基苯基    苯基磺酰基           OMe 842     4-脒基苯基    4-甲苯磺酰基         OMe 843     4-脒基苯基    苄基磺酰基           OMe 844     4-脒基苯基    2-吡啶基羰基         OMe 845     4-脒基苯基    3-吡啶基羰基         OMe 846     4-脒基苯基    4-吡啶基羰基         OMe 847     4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基     OMe 848     4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基     OMe 849     4-脒基苯基    4-吡啶基甲基羰基     OMe 850     4-脒基苯基    2-吡啶基甲氧基羰基   OMe 851     4-脒基苯基    3-吡啶基甲氧基羰基   OMe 852     4-脒基苯基    4-吡啶基甲氧基羰基   OMe 853     4-哌啶基乙基  苄基羰基             OMe 实施                                             MS 例号   R1-V              R16              Y  (M+H)+ 854    4-(叔丁氧羰基脒基) 苄氧羰基          OMe

   苯基 855    4-(叔丁氧羰基脒基) 正丁氧羰基        OMe

   苯基 856    4-脒基苯基         1-萘基磺酰基      OMe 857    4-脒基苯基         2-萘基磺酰基      OMe 858    4-哌啶基乙基       正丁氧羰基        OMe 859    4-脒基苯基         2-噻吩基磺酰基    OMe 860    4-脒基苯基         3-甲苯磺酰基      OMe 861    4-脒基苯基         4-氟苯磺酰基      OMe 862    4-脒基苯基         4-甲氧苯磺酰基    OMe 863    4-脒基苯基         正丙基磺酰基      OMe 864    4-脒基苯基         2-苯乙基磺酰基    OMe 865    4-脒基苯基         4-异丙苯磺酰基    OMe 866    4-脒基苯基         3-苯丙基磺酰基    OMe 867    4-脒基苯基         2-吡啶基磺酰基    OMe 868    4-脒基苯基         2-吡啶基磺酰基    OMe 869    4-脒基苯基         正丁氨基磺酰基    OMe 870    4-脒基苯基         异丁氨基磺酰基    OMe 871    4-脒基苯基         叔丁氨基磺酰基    OMe 872    4-脒基苯基         异丙氨基磺酰基    OMe 873    4-脒基苯基         环己氨基磺酰基    OMe 874    4-脒基苯基         苯氨基磺酰基      OMe 875    4-脒基苯基         苄氨基磺酰基      OMe 876    4-脒基苯基         二甲氨基磺酰基    OMe 877    2-氟-4-脒基苯基    3-甲苯基磺酰基    OMe 878    5-脒基-2-吡啶基    正丁氧羰基        OMe 879    5-脒基-2-吡啶基    3-甲苯基磺酰基    OMe 880    6-脒基-3-吡啶基    正丁氧羰基        OMe 881    6-脒基-3-吡啶基    3-甲苯基磺酰基    OMe 实施                                                   MS 例号    R1-V         R16                        Y  (M+H)+ 882     4-脒基苯基    苯氨基羰基                  OMe 883     4-脒基苯基    苄氨基羰基                  OMe 884     4-脒基苯基    正丁氨基羰基                OMe 885     4-脒基苯基    正己氧基羰基                OMe 886     4-脒基苯基    正己氧基羰基                OH 887     4-脒基苯基    异丁氧基羰基                OMe 888     4-脒基苯基    异丁氧基羰基                OH 889     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基              OMe 890     4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基              OH 891     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基              OMe 892     4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基              OH 893     4-脒基苯基    正丙基磺酰基                OMe 894     4-脒基苯基    2-甲苯磺酰基                OMe 895     4-脒基苯基    2-苯并噻吩基磺酰基          OMe 896     4-脒基苯基    2-苯并噻吩基磺酰基          OMe 897     4-脒基苯基    2，2，5，7，8-五甲基-3，4-  OH

                  二氢-2H苯并呋喃-6-

                  基磺酰基 表3 表4 实施    R2   R1a      z1    Y 例号 273    Boc     CH2    OEt 274    Cbz     CH2    OEt 表5                          表6 实施    R2        R3   R4a        X             Y    (M+H) 例号                                                     +ESI 950     H          H     3-甲苯基    2-氟-苯-1，4  OCH3 521

                     磺酰基      -二基 951     H          H     3-甲苯基    2-氟-苯-1，4  OH    507

                     磺酰基      -二基 952            H    3-甲苯基     苯-1，4-二基  OCH3 545 磺酰基 953            H    3-甲苯基     苯-1，4-二基  OH    532 磺酰基 954     H          H     正丁氧羰基  苯-1，4-二基  OH    435 955     H          H     3-甲苯基    苯-1，4-二基  OCH3 503

                     磺酰基 956     H          H     3-甲苯基    苯-1，4-二基  OH    489

                     磺酰基 957     H          H        苯-1，4-二基  OH    527 958     H          H     4-CF3-苯   苯-1，4-二基  OH    543

                     磺酰基 959     H          H          苯-1，4-二基  OH 960     O-CH3O-苄基H    3-甲苯基    苯-1，4-二基  OH

                     磺酰基 实施    R2       R3    R4a          X             Y    (M+H) 例号                                                        +ESI 974     正丁基    CH3   3-甲苯磺酰基  苯-1，4-二基  OH 975     正丁基    CH3        苯-1，4-二基  OH 976     CH3      CH3         苯-1，4-二基  OH 977     CH3      CH3   3-甲苯磺酰基 苯-1，4-二基  OH 978     H         H      3-甲苯磺酰基  5-羧酰氨基    OMe  490

                     吡啶-2-基 979     H         H      4-乙苯磺酰基  苯-1，4-二基  OH   503

                    表7 实施                                              MS 例号   R1-V         R16                   Y   (M+H)+ 980    4-脒基苯基    H                      OH 981    4-脒基苯基    苄氧羰基               OH 982    4-脒基苯基    叔丁氧羰基             OH 983    4-脒基苯基    正丁氧羰基             OH 984    4-脒基苯基    乙氧羰基               OH 985    4-脒基苯基    甲氧羰基               OH 986    4-脒基苯基    苯乙基羰基             OH 987    4-脒基苯基    2，2-二甲基丙基羰基    OH 988    4-脒基苯基    正戊基羰基             OH 989    4-脒基苯基    正丁基羰基             OH 990    4-脒基苯基    丙酰基                 OH 991    4-脒基苯基    乙酰基                 OH 992    4-脒基苯基    甲磺酰基               OH 993    4-脒基苯基    乙磺酰基               OH 994    4-脒基苯基    正丁基磺酰基           OH 995    4-脒基苯基    苯基磺酰基             OH 996    4-脒基苯基    4-甲苯基磺酰基         OH  474 997    4-脒基苯基    苄基磺酰基             OH 998    4-脒基苯基    2-吡啶基羰基           OH 999    4-脒基苯基    3-吡啶基羰基           OH 1000   4-脒基苯基    4-吡啶基羰基           OH 1001   4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基       OH 1002   4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基       OH 1003   4-脒基苯基    4-吡啶甲基羰基         OH 1004   4-脒基苯基    2-吡啶甲氧基羰基       OH 实施                                             MS 例号    R1-V         R16                  Y  (M+H)+ 1005    4-脒基苯基    3-吡啶甲氧基羰基      OH 1006    4-脒基苯基    4-吡啶甲氧基羰基      OH 1007    4-脒基苯基    H                     OMe 1008    4-脒基苯基    苄氧羰基              OMe 1009    4-脒基苯基    叔丁氧羰基            OMe 1010    4-脒基苯基    正丁氧羰基            OMe 1011    4-脒基苯基    乙氧羰基              OMe 1012    4-脒基苯基    甲氧羰基              OMe 1013    4-脒基苯基    苯乙基羰基            OMe 1014    4-脒基苯基    2，2-二甲丙羰基       OMe 1015    4-脒基苯基    正戊基羰基            OMe 1016    4-脒基苯基    正丁基羰基            OMe 1017    4-脒基苯基    丙酰基                OMe 1018    4-脒基苯基    乙酰基                OMe 1019    4-脒基苯基    甲磺酰基              OMe 1020    4-脒基苯基    乙磺酰基              OMe 1021    4-脒基苯基    正丁磺酰基            OMe 1022    4-脒基苯基    苯基磺酰基            OMe 1023    4-脒基苯基    4-甲苯磺酰基          OMe 1024    4-脒基苯基    苄基磺酰基            OMe 1025    4-脒基苯基    2-吡啶基羰基          OMe 1026    4-脒基苯基    3-吡啶基羰基          OMe 1027    4-脒基苯基    4-吡啶基羰基          OMe 1029    4-脒基苯基    2-吡啶基甲基羰基      OMe 1030    4-脒基苯基    3-吡啶基甲基羰基      OMe 1031    4-脒基苯基    4-吡啶基甲基羰基      OMe 1032    4-脒基苯基    2-吡啶基甲氧基羰基    OMe 1033    4-脒基苯基    3-吡啶基甲氧基羰基    OMe 1034    4-脒基苯基    4-吡啶基甲氧基羰基    OMe 1035    4-哌啶基乙基  苄基羰基              OMe 实施                                                    MS 例号    R1-V               R16                   Y  (M+H)+ 1036    4-(叔丁氧羰基脒基   苄氧羰基              OMe

    苯基 1037    4-(叔丁氧羰基脒基)  正丁氧羰基            OMe

    苯基 1038    4-脒基苯基          1-萘基磺酰基          OMe 1039    4-脒基苯基          2-萘基磺酰基          OMe 1040    4-脒基苯基          苯乙烯基磺酰基        OMe 1041    4-哌啶基乙基        正丁氧羰基            OMe 1042    4-脒基苯基          4-丁氧苯基磺酰基      OMe 1043    4-脒基苯基          2-噻吩基磺酰基        OMe 1044    4-脒基苯基          3-甲苯磺酰基          OMe 1045    4-脒基苯基          4-碘苯基              OMe 1046    4-脒基苯基          3-三氟甲苯基磺酰基    OMe 1047    4-脒基苯基          3-氯苯基磺酰基        OMe 1048    4-脒基苯基          2-甲氧羰基苯基磺酰基  OMe 1050    4-脒基苯基          2，4，6-三甲苯磺酰基  OMe 1051    4-脒基苯基          2-氯苯磺酰基          OMe 1052    4-脒基苯基          2-三氟甲苯磺酰基      OMe 1053    4-脒基苯基          4-三氟甲苯磺酰基      OMe 1054    4-脒基苯基          2-氟苯磺酰基          OMe 1055    4-脒基苯基          4-氟苯磺酰基          OMe 1056    4-脒基苯基          4-甲氧苯磺酰基        OMe 1057    4-脒基苯基          2，3，5，6-四甲苯基   OMe

                        磺酰基 1058    4-脒基苯基          4-氰基苯基磺酰基      OMe 1059    4-脒基苯基          4-氯苯磺酰基          OMe 1060    4-脒基苯基          4-乙苯磺酰基          OMe 1061    4-脒基苯基          4-丙苯磺酰基          OMe 1062    4-脒基苯基          正丙基磺酰基          OMe 1063    4-脒基苯基          2-苯乙基磺酰基        OMe 实施                                                    MS 例号    R1-V              R16                    Y  (M+H)+ 1064    4-脒基苯基         4-异丙苯磺酰基          OMe 1065    4-脒基苯基         3-苯丙磺酰基            OMe 1066    4-脒基苯基         3-吡啶基磺酰基          OMe 1068    4-脒基苯基         2-吡啶基磺酰基          OMe 1069    4-脒基苯基         2，2-二苯基-1-乙烯      OMe

                       基磺酰基 1070    4-脒基苯基         2-嘧啶基磺酰基          OMe 1071    4-脒基苯基         4-甲基-2-嘧啶基磺酰基   OMe 1072    4-脒基苯基         4，6-二甲基-2-嘧啶      OMe

                       基磺酰基 1073    4-脒基苯基         1，2，4-三唑-3-基磺酰基 OMe 1074    4-脒基苯基         1-甲基-1，3，4-三唑-5-  OMe

                       基磺酰基 1075    4-脒基苯基         3，5-二甲基-4-吡唑基    OMe

                       磺酰基 1076    4-脒基苯基         1-苯基-4-吡唑基磺酰基   OMe 1077    4-脒基苯基         正丁氨基磺酰基          OMe 1078    4-脒基苯基         异丁氨基磺酰基          OMe 1079    4-脒基苯基         叔丁氨基磺酰基          OMe 1080    4-脒基苯基         异丙氨基磺酰基          OMe 1081    4-脒基苯基         环己氨基磺酰基          OMe 1082    4-脒基苯基         苯基氨基磺酰基          OMe 1083    4-脒基苯基         苄氨基磺酰基            OMe 1084    4-脒基苯基         二甲氨基磺酰基          OMe 1085    4-脒基-2-氟苯基    3-甲苯基磺酰基          OMe 1086    2-脒基-5-吡啶基    正丁氧羰基              OMe 1088    2-脒基-5-吡啶基    3-甲苯基磺酰基          OMe 1089    3-脒基-6-吡啶基    正丁氧羰基              OMe 1090    3-脒基-6-吡啶基    3-甲苯基磺酰基          OMe 1091    4-脒基苯基         苯基氨基羰基            OMe 实施                                               MS 例号    R1-V         R16                    Y  (M+H)+ 1092    4-脒基苯基    4-氟苯基氨基羰基        OMe 1093    4-脒基苯基    1-萘基氨基羰基          OMe 1094    4-脒基苯基    苄基氨基羰基            OMe 1095    4-脒基苯基    正丁氨基羰基            OMe 1096    4-脒基苯基    4-乙苯基羰基            OMe 1097    4-脒基苯基    双苯基羰基              OMe 1098    4-脒基苯基    2-萘基羰基              OMe 1099    4-脒基苯基    (2-氯苯基)甲氧羰基      OMe 1100    4-脒基苯基    (2-氯苯基)甲氧羰基      OH 1101    4-脒基苯基    (2-溴苯基)甲氧羰基      OMe 1102    4-脒基苯基    (2-溴苯基)甲氧羰基      OH 1103    4-脒基苯基    正己氧羰基              OMe 1104    4-脒基苯基    正己氧羰基              OH 1105    4-脒基苯基    异丁氧羰基              OMe 1106    4-脒基苯基    异丁氧羰基              OH 1107    4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基          OMe 1108    4-脒基苯基    2-环丙乙氧羰基          OH 1110    4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基          OMe 1111    4-脒基苯基    2-环戊乙氧羰基          OH 1112    4-脒基苯基    4，4，4-三氟丁氧羰基    OMe 1113    4-脒基苯基    4，4，4-三氟丁氧羰基    OH 1114    4-脒基苯基    正丙基磺酰基            OH 1115    4-脒基苯基    2-甲苯基磺酰基          OMe 1116    4-脒基苯基    4-氯-2，5-二甲苯基      OH

                  磺酰基 1117    4-脒基苯基    2，3-二氯苯基磺酰基     OMe 1118    4-脒基苯基    2-溴苯基磺酰基          OMe 1119    4-脒基苯基    3-溴苯基磺酰基          OMe 1120    4-脒基苯基    4-溴苯基磺酰基          OMe 1121    4-脒基苯基    双苯基磺酰基            OMe 实施                                                           MS 例号    R1-V             R16                             Y (M+H)+ 1122    4-脒基苯基        5-氯-1，3-二甲基-4-吡啶基        OMe 1123    4-脒基苯基        3-溴-2-噻吩基磺酰基              OMe 1124    4-脒基苯基        5-溴-2-噻吩基磺酰基              OMe 1125    4-脒基苯基        5-[1-甲基-5-三氟甲基-3-          OMe

                      吡唑基]-2-噻吩基磺酰基 1127    4-脒基苯基        5-(3-异噁唑基)-2-噻吩基          OMe

                      磺酰基 1128    4-脒基苯基        5-(2-吡啶基)-2-噻吩基            OMe

                      磺酰基 1129    4-脒基苯基        4-甲基-2-甲羰氨基-5-             OMe

                      噻唑基磺酰基 1130    4-脒基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基               OMe 1131    4-脒基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基               OMe 1132    4-脒基苯基        3-甲基-2-苯并噻吩基              OMe

                      磺酰基 1133    4-脒基苯基        8-喹啉基磺酰基                   OMe 1134    4-脒基苯基        8-喹啉基磺酰基                   OH 1135    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基    OMe 1136    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基    OH 1137    4-脒基苯基        4-N，N-二甲氨基-1-萘基磺酰基     OMe 1138    4-脒基苯基        4-N，N-二甲氨基-1-萘基磺酰基     OH 1139    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基    OMe 1140    4-脒基苯基        2，1，3-苯并噁二唑-4-基磺酰基    OH 1141    4-脒基苯基        2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-  OMe

                      2H苯并吡喃-6-基磺酰基 1143    4-脒基苯基        2，2，5，7，8-五甲基-3，4-二氢-  OH

                      2H苯并吡喃-6-基磺酰基 1144    4-N-甲脒基苯基    3-甲苯磺酰基                     OMe 1145    4-N-乙脒基苯基    3-甲苯磺酰基                     OMe 1146    4-N-正丙脒基苯基  3-甲苯磺酰基                     OMe 实施                                             MS 例号    R1-V               R16            Y  (M+H)+ 1147    4-N-苄脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OMe 1148    4-N-正丁脒基苯基    3-甲苯磺酰基    OMe 1149    4-N-甲脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OH 1150    4-N-乙脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OH 1151    4-N-正丙脒基苯基    3-甲苯磺酰基    OH 1152    4-N-苄脒基苯基      3-甲苯磺酰基    OH 1153    4-N-正丁脒基苯基    3-甲苯磺酰基    OH 1154    4-N-甲脒基苯基      正丁氧羰基      OMe 1155    4-N-乙脒基苯基      正丁氧羰基      OMe 1156    4-N-正丙脒基苯基    正丁氧羰基      OMe 1157    4-N-正丁脒基苯基    正丁氧羰基      OMe 1158    4-N-苄基脒基苯基    正丁氧羰基      OMe 1160    4-N-甲脒基苯基      正丁氧羰基      OH 1161    4-N-乙脒基苯基      正丁氧羰基      OH 1162    4-N-正丙脒基苯基    正丁氧羰基      OH 1163    4-N-正丁脒基苯基    正丁氧羰基      OH 1164    4-N-苄基脒基苯基    正丁氧羰基      OH 1165    4-(乙酰氧脒基)苯基  正丁氧羰基      OMe 1166    4-(乙酰氧脒基)苯基  正丁氧羰基      OH 1167    4-(乙酰氧脒基)苯基  异丁氧羰基      OMe 1168    4-(乙酰氧脒基)苯基  异丁氧羰基      OH 1169    4-(乙酰氧脒基)苯基  环丙乙氧羰基    OMe 1170    4-(乙酰氧脒基)苯基  环丙乙氧羰基    OH 1171    4-(乙酰氧脒基)苯基  苄氧羰基        OMe 1172    4-(乙酰氧脒基)苯基  苄氧羰基        OH 1173    4-(乙酰氧脒基)苯基  4-甲苯磺酰基    OMe 1174    4-(乙酰氧脒基)苯基  4-甲苯磺酰基    OH 1175    4-哌啶基乙基        正丁氧羰基      OMe 1176    4-哌啶基乙基        苄氧羰基        OMe 1177    4-哌啶基乙基        正丙氧羰基      OMe 实施                                                 MS 例号    R1-V           R16                        Y  (M+H)+ 1178    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                  OMe 1179    4-哌啶基乙基    2-甲苯磺酰基                OMe 1180    4-哌啶基乙基    3-甲苯磺酰基                OMe 1181    4-哌啶基乙基    4-甲苯磺酰基                OMe 1182    4-哌啶基乙基    2-溴苯磺酰基                OMe 1138    4-哌啶基乙基    3-溴苯磺酰基                OMe 1184    4-哌啶基乙基    2-甲氧苯基磺酰基            OMe 1185    4-哌啶基乙基    3-甲氧苯基磺酰基            OMe 1186    4-哌啶基乙基    3-三氟甲苯磺酰基            OMe 1187    4-哌啶基乙基    正丙基磺酰基                OMe 1188    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基                OMe 1189    4-哌啶基乙基    异丙基磺酰基                OMe 1190    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基                OMe 1191    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe 1192    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OMe 1193    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                  OMe 1194    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                  OMe 1195    4-哌啶基丙基    苄氧羰基                    OMe 1196    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                  OMe 1197    4-哌啶基丙基    2-甲苯基磺酰基              OMe 1198    4-哌啶基丙基    3-甲苯基磺酰基              OMe 1199    4-哌啶基丙基    4-甲苯基磺酰基              OMe 1200    4-哌啶基丙基    2-溴苯基磺酰基              OMe 1201    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基                OMe 1202    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基                OMe 1203    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe 1204    4-哌啶基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OMe 1205    4-哌啶基乙基    正丁氧羰基                  OH 1206    4-哌啶基乙基    正丙氧羰基                  OH 1207    4-哌啶基乙基    苄氧羰基                    OH 实施                                                   MS 例号    R1-V           R16                       Y  (M+H)+ 1208    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                 OH 1209    4-哌啶基乙基    2-甲苯基磺酰基             OH 1210    4-哌啶基乙基    3-甲苯基磺酰基             OH 1211    4-哌啶基乙基    4-甲苯基磺酰基             OH 1212    4-哌啶基乙基    2-溴苯基磺酰基             OH 1213    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1214    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1215    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基               OH 1216    4-哌啶基乙基    异丁基磺酰基               OH 1217    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                 OH 1218    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                 OH 1219    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                 OH 1220    4-哌啶基丙基    2-甲苯基羰基               OH 1221    4-哌啶基丙基    4-甲苯基羰基               OH 1222    4-哌啶基丙基    2-溴苯基羰基               OH 1223    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1224    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基               OH 1225    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基               OH 1226    4-脒基哌啶基    正丁氧羰基                 OMe 1227    4-脒基哌啶基    异丁氧羰基                 OMe 1228    4-脒基哌啶基    正丙氧羰基                 OMe 1229    4-脒基哌啶基    苄氧羰基                   OMe 1230    4-脒基哌啶基    正丁基磺酰基               OMe 1231    4-脒基哌啶基    异丁基磺酰基               OMe 1232    4-脒基哌啶基    正丙基磺酰基               OMe 1233    4-脒基哌啶基    2-甲苯基磺酰基             OMe 1234    4-脒基哌啶基    4-甲苯基磺酰基             OMe 1235    4-脒基哌啶基    苄基磺酰基                 OMe 1236    4-脒基哌啶基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1237    4-脒基哌啶基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 实施                                                      MS 例号    R1-V             R16                        Y  (M+H)+ 1238    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基              OH 1239    4-脒基哌啶基      正丁氧羰基                  OH 1240    4-脒基哌啶基      异丁氧羰基                  OH 1241    4-脒基哌啶基      正丙氧羰基                  OH 1242    4-脒基哌啶基      苄氧羰基                    OH 1243    4-脒基哌啶基      正丁基磺酰基                OH 1244    4-脒基哌啶基      异丁基磺酰基                OH 1245    4-脒基哌啶基      2-甲苯基磺酰基              OH 1246    4-脒基哌啶基      3-甲苯基磺酰基              OH 1247    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基              OH 1248    4-脒基哌啶基      2-溴苯基磺酰基              OH 1249    4-脒基哌啶基      3-溴苯基磺酰基              OH 1250    4-脒基哌啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1251    4-脒基哌啶基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH 1252    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                  OMe 1253    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                  OMe 1254    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                    OMe 1255    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基                OMe 1256    4-脒基哌啶基甲基  正丙基磺酰基                OMe 1257    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基              OMe 1258    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基              OMe 1259    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基              OMe 1260    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基              OMe 1261    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基              OMe 1262    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe 1263    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基              OH 1264    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                  OH 1265    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                  OH 1266    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                    OH 1267    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基                OH 实施                                                    MS 例号    R1-V             R16                         Y  (M+H)+ 1268    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基               OH 1269    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基               OH 1270    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基               OH 1271    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基               OH 1272    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1273    4-奎宁环基乙基    正丁氧羰基                   OH 1274    4-奎宁环基乙基    正丙氧羰基                   OH 1275    4-奎宁环基乙基    苄氧羰基                     OH 1276    4-奎宁环基乙基    正丁基磺酰基                 OH 1277    4-奎宁环基乙基    2-甲苯基磺酰基               OH 1278    4-奎宁环基乙基    4-甲苯基磺酰基               OH 1279    4-奎宁环基乙基    2-溴苯基磺酰基               OH 1280    4-奎宁环基乙基    3-溴苯基磺酰基               OH 1281    4-奎宁环基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1282    胍基丙基          正丁氧羰基                   OMe 1283    胍基丙基          正丙氧羰基                   OMe 1284    胍基丙基          苄氧羰基                     OH 1285    胍基丙基          正丁基磺酰基                 OMe 1286    胍基丙基          2-甲苯基磺酰基               OMe 1287    胍基丙基          3-甲苯基磺酰基               OMe 1288    胍基丙基          2-溴苯基磺酰基               OMe 1289    胍基丙基          3-溴苯基磺酰基               OMe 1290    胍基丙基          3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1291    胍基丙基          苄基                         OMe 1292    胍基丙基          苯乙烯基磺酰基               OMe 1293    胍基丙基          2-苯并噻吩基磺酰基           OMe 1294    胍基丙基          正丁氧羰基                   OH 1295    胍基丙基          正丙氧羰基                   OH 1296    胍基丙基          苄氧羰基                     OH 1297    胍基丙基          正丁基磺酰基                 OH 实施                                                 MS 例号    R1-V       R16                        Y  (M+H)+ 1298    胍基丙基    2-甲苯基磺酰基              OH 1299    胍基丙基    3-甲苯基磺酰基              OH 1300    胍基丙基    4-甲苯基磺酰基              OH 1301    胍基丙基    2-溴苯基磺酰基              OH 1302    胍基丙基    3-溴苯基磺酰基              OH 1303    胍基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1304    胍基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH 1305    胍基丙基    苄基磺酰基                  OH 1306    胍基丙基    苯乙烯基磺酰基              OH 1307    胍基丙基    2-苯并噻吩基磺酰基          OH 1308    胍基丁基    正丁氧羰基                  OH 1309    胍基丁基    正丁磺酰基                  OH 1310    胍基丁基    苯基磺酰基                  OH 1311    胍基丁基    2-甲苯基磺酰基              OH 1312    胍基丁基    4-甲苯基磺酰基              OH 1313    胍基丁基    2-溴苯基磺酰基              OH 1314    胍基丁基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1315    胍基丁基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH 1316    胍基丁基    苄基磺酰基                  OH 1317    胍基丁基    苯乙烯基磺酰基              OH 1318    胍基丁基    3-氟苯基磺酰基              OH 1319    胍基丁基    正丁氧羰基                  OMe 1320    胍基丁基    正丁基磺酰基                OMe 1321    胍基丁基    苄氧羰基                    OH 1322    胍基丁基    苯基磺酰基                  OMe 1323    胍基丁基    2-甲苯基磺酰基              OMe 1324    胍基丁基    2-溴苯基磺酰基              OMe 1325    胍基丁基    3-溴苯基磺酰基              OMe 1326    胍基丁基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe 1327    胍基丁基    苄基磺酰基                  OMe 实施                                                       MS 例号    R1-V               R16                        Y  (M+H)+ 1328    胍基丙基            正丁氧羰基                  OH 1329    胍基丙基            异丁氧羰基                  OH 1330    胍基丙基            正丙氧羰基                  OH 1331    胍基丙基            苯基磺酰基                  OH 1332    胍基丙基            正丁基磺酰基                OH 1333    胍基丙基            2-甲苯基磺酰基              OH 1334    胍基丙基            3-甲苯基磺酰基              OH 1335    胍基丙基            4-甲苯基磺酰基              OH 1336    胍基丙基            2-溴苯基磺酰基              OH 1337    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                  OH 1338    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                  OMe 1339    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                    OH 1340    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                    OMe 1341    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                OH 1342    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                OMe 1343    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基              OH 1344    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基              OMe 1345    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基              OH 1346    4-哌啶基甲氨基羰基  4-甲苯基磺酰基              OH 1347    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基              OMe 1348    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1349    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe 1350    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                  OH

    -N-甲氨基羰基 1351    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                  OMe

    -N-甲氨基羰基 1352    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                    OH

    -N-甲氨基羰基 1353    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                    OMe

    -N-甲氨基羰基 实施                                                            MS 例号    R1-V                 R16                         Y  (M+H)+ 1354    N-(4-哌啶基甲基)      正丁基磺酰基                 OH

    -N-甲氨基羰基 1355    N-(4-哌啶基甲基)      正丁基磺酰基                 OMe

    -N-甲氨基羰基     1356    N-(4-哌啶基甲基)      2-甲苯基磺酰基               OH

    -N-甲氨基羰基 1357    N-(4-哌啶基甲基)      2-甲苯基磺酰基               OMe

    -N-甲氨基羰基 1358    N-(4-哌啶基甲基)      3-甲苯基磺酰基               OH

    -N-甲氨基羰基 1359    N-(4-哌啶基甲基)      4-甲苯基磺酰基               OH

    -N-甲氨基羰基 1360    N-(4-哌啶基甲基)      3-甲苯基磺酰基               OMe

    -N-甲氨基羰基 1361    N-(4-哌啶基甲基)      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH

    -N-甲氨基羰基 1362    N-(4-哌啶基甲基)      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe

    -N-甲氨基羰基 1363    4-哌啶基氨基羰基      正丁氧羰基                   OH 1364    4-哌啶基氨基羰基      4-甲苯基磺酰基               OH 1365    4-胍基苯基            2-甲苯基磺酰基               OH 1366    4-胍基苯基            2-甲苯基磺酰基               OMe 1367    4-胍基苯基            2-溴苯基磺酰基               OH 1368    4-胍基苯基            2-溴苯基磺酰基               OMe 1369    4-胍基苯基            3-甲苯基磺酰基               OH 1370    4-胍基苯基            3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1371    4-胍基苯基            3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1372    4-胍基苯基            2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH 1373    4-胍基苯基            2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe 1374    4-胍基苯基            苄基磺酰基                   OH 实施                                                      MS 例号    R1-V             R16                       Y  (M+H)+ 1375    4-胍基苯基        苄基磺酰基                 OMe 1376    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基             OH 1377    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基             OMe 1378    4-胍基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基         OH 1379    3-胍基苯基        正丁氧羰基                 OH 1380    3-胍基苯基        正丁氧羰基                 OMe 1381    3-胍基苯基        正丙氧羰基                 OH 1382    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基             OH 1383    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基             OMe 1384    3-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基             OH 1385    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基             OH 1386    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基             OMe 1387    3-胍基苯基        正丁基磺酰基               OH 1388    3-胍基苯基        正丁基磺酰基               OMe 1389    3-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基             OH 1390    3-胍基苯基        苄氧羰基                   OH 1391    3-胍基苯基        苄氧羰基                   OMe 1392    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OH 1393    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OMe 1394    4-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OH 1395    4-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OMe 1396    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1397    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1398    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1399    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1400    4-脒基苯基甲基    对甲苯基磺酰基             OH 1401    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OH 1402    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OMe 1403    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OH 1404    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OMe 实施                                                      MS 例号    R1-V             R16                       Y  (M+H)+ 1405    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OH 1406    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OMe 1407    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OH 1408    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OMe 1409    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OH 1410    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OMe 1411    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OH 1412    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OMe 1413    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OH 1414    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OMe 1415    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1416    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1417    3-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1418    3-脒基苯基甲基    苄基磺酰基                 OH 1419    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OMe 1420    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OH 1421    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OMe 1422    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OH 1423    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OH 1424    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OMe 1425    4-吡啶基乙基      2-溴苯基磺酰基             OH 1426    4-吡啶基乙基      2-溴苯基磺酰基             OMe 1427    4-吡啶基乙基      3-甲苯基磺酰基             OH 1428    4-吡啶基乙基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1429    4-吡啶基乙基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1430    4-吡啶基乙基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1431    4-吡啶基乙基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1432    4-吡啶基乙基      苄基磺酰基                 OH 1433    4-吡啶基乙基      苯乙烯基磺酰基             OH 1434    4-吡啶基乙基      苯乙烯基磺酰基             OMe 实施                                                           MS 例号    R1-V                R16                         Y  (M+H)+ 1435    4-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基           OH 1436    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                   OMe 1437    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                   OH 1438    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                   OMe 1439    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                   OH 1440    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基               OH 1441    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基               OMe 1442    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基               OH 1443    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基               OMe 1444    3-吡啶基乙基         3-甲苯基磺酰基               OH 1445    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1446    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1447    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH 1448    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe 1449    3-吡啶基乙基         苄基磺酰基                   OH 1450    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基               OH 1451    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基               OMe 1452    3-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基           OH 1453    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OMe 1454    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OH 1455    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OMe 1456    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OH 1457    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OH 1458    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OMe 1459    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OH 1460    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OMe 1461    2-氨基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基               OH 1462    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1463    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1464    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH 实施                                                        MS 例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+ 1465    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1466    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH 1467    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe 1468    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH 1469    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe 1470    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH 1471    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe 1472    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH 1473    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe 1474    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH 1475    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH 1476    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe 1477    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH 1478    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe 1479    6-氨基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH 1480    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1481    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1482    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1483    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1484    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH 1485    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe 1486    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH 1487    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe 1488    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-苯并硫代苯基磺酰基       OH 1489    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe 1490    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH 1491    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe 1492    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH 1493    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH 1494    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe 实施                                                           MS 例号    R1-V                R16                         Y  (M+H)+ 1495    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OH 1496    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OMe 1497    2-脒基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基               OH 1498    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1499    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1500    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基异噻唑基磺酰基    OH 1501    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基异噻唑基磺酰基    OMe 1502    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OH 1503    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OMe 1504    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OH 1505    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OMe 1506    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-苯并硫代苯基磺酰基         OH 1507    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OMe 1508    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                   OH 1509    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OMe 1510    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                   OH 1511    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OH 1512    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基               OMe 1513    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OH 1514    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基               OMe 1515    6-脒基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基               OH 1516    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1517    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1518    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH 1519    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe 1520    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OH 1521    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                   OMe 1522    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OH 1523    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基               OMe 1524    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基           OH 1525    胍基乙基             苄基羰基                     OH

                        表8 实施                                                        MS 例号  R1-V               P1  P2 R16                Y   (M+H) 1540  4-脒基苯基          2    1   正丁氧羰基          OH  446 1541  4-脒基苯基          2    1   3-甲苯基磺酰基      OH  448 1542  4-脒基苯基          1    1   苄氧羰基            OMe 1543  4-脒基苯基          1    1   (2-甲苯基)甲氧羰基  OH 1544  4-脒基苯基          1    1   (3-甲苯基)甲氧羰基  OH 1545  4-脒基苯基          1    2   异丁氧羰基          OMe 1546  4-脒基苯基          1    2   4-甲苯基磺酰基      OH 1547  4-脒基苯基          1    2   2-甲苯基磺酰基      OH 1548  4-脒基苯基          2    1   3，5-二甲基吡唑基   OH

                               磺酰基 1549  4-脒基苯基          2    1   3，5-二甲基异噁唑   OH

                               基磺酰基 1550  4-脒基苯基          2    1   异丁基氨基磺酰基    OH 1551  4-脒基苯基          2    1   2-溴苯基磺酰基      OH 1552  4-哌啶基乙基        1    1   丙氧羰基            OMe 1553  4-哌啶基乙基        1    2   丁基磺酰基          OH 1554  4-哌啶基乙基        1    2   (3-溴苯基)甲磺酰基  OH 1555  4-哌啶基乙基        2    1   (3-甲苯基)甲氧羰基  OMe 1556  4-哌啶基乙基        2    1   2-苯基乙氧羰基      OH 1557  4-(N-苄基脒基)苯基  1    1   正丁氧羰基          OH 1558  4-[N-(2-甲苯基)-    1    1   3-甲苯磺酰基        OH

  甲脒基]苯基 1559  4-[N-(2-溴苯基)-    1    2   2-溴苯磺酰基        OH

  甲脒基]苯基 实施                                                       MS 例号  R1-V                P1 P2 R16                 Y (M+H) 1560  4-(N-丁基脒基)苯基   2   1   3，5-二甲基吡唑基    OH

                               磺酰基 1561  4-[N-(2-甲氧苯基)-   2   1   3-甲苯基磺酰基       OH

  甲基脒基]苯基  1562  4-[N-(3-[三氟甲基]   2   1   2，5-二甲基噻唑基    OH

  苯基)甲基脒基]苯基           磺酰基 1563  4-脒基-2-氟苯基      1   1   3-甲苯基磺酰基       OH 1564  4-脒基-2-氟苯基      1   2   异丁基氨基磺酰基 1565  4-脒基-2-氟苯基      2   1   3，5-二甲基异噁唑基  OH

                               磺酰基 1566  5-脒基-2-吡啶基      1   1   正丁氧羰基           OMe 1567  5-脒基-2-吡啶基      1   2   2-甲苯基磺酰基       OH 1568  5-脒基-2-吡啶基      1   2   3-甲苯基磺酰基       OMe 1569  5-脒基-2-吡啶基      2   1   正丁基磺酰基         OH 1570  5-脒基-2-吡啶基      2   1   3，5-二甲基异噁唑基  OH

                               磺酰基 1571  2-脒基-5-吡啶基      1   1   2-溴苯基磺酰基       OH 1572  2-脒基-5-吡啶基      1   1   2-(三氟甲基)苯基     OMe

                               磺酰基 1573  2-脒基-5-吡啶基      1   2   正丙氨基羰基         OMe 1574  2-脒基-5-吡啶基      1   2   4-甲苯基磺酰基       OH 1575  2-脒基-5-吡啶基      2   1   2-氟苯基磺酰基       OH

                        表9 实施                                                      MS 例号    R1-V           R16                       Y    (M+H)+ 1585    4-哌啶基乙基    正丁氧羰基                 OMe  441 1585A   4-哌啶基甲基    正丁氧羰基                 OH   427 1586    4-哌啶基乙基    苄氧羰基                   OMe 1587    4-哌啶基乙基    正丙氧羰基                 OMe 1588    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                 OMe 1589    4-哌啶基乙基    2-甲苯基磺酰基             OMe 1590    4-哌啶基乙基    3-甲苯基磺酰基             OMe 1591    4-哌啶基乙基    4-甲苯基磺酰基             OMe 1592    4-哌啶基乙基    2-溴苯基磺酰基             OMe 1593    4-哌啶基乙基    3-溴苯基磺酰基             OMe 1594    4-哌啶基乙基    2-甲氧苯基磺酰基           OMe 1595    4-哌啶基乙基    3-甲氧苯基磺酰基           OMe 1596    4-哌啶基乙基    3-三氟甲苯基磺酰基         OMe 1597    4-哌啶基乙基    正丙基磺酰基               OMe 1598    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基               OMe 1599    4-哌啶基乙基    异丙基磺酰基               OMe 1600    4-哌啶基乙基    异丁基磺酰基               OMe 1601    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1602    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1603    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                 OMe  455 1604    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                 OMe 1605    4-哌啶基丙基    苄氧羰基                   OMe 1606    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                 OMe 1607    4-哌啶基丙基    2-甲苯基磺酰基             OMe 实施                                                    MS 例号    R1-V           R16                       Y   (M+H)+ 1608    4-哌啶基丙基    3-甲苯基磺酰基             OMe 1609    4-哌啶基丙基    4-甲苯基磺酰基             OMe 1610    4-哌啶基丙基    2-溴苯基磺酰基             OMe 1611    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基               OMe 1612    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基               OMe 1613    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1614    4-哌啶基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1615    4-哌啶基乙基    正丁氧羰基                 OH 1616    4-哌啶基乙基    正丙氧羰基                 OH 1617    4-哌啶基乙基    苄氧羰基                   OH 1618    4-哌啶基乙基    异丁氧羰基                 OH 1619    4-哌啶基乙基    2-甲苯基磺酰基             OH  481 1620    4-哌啶基乙基    3-甲苯基磺酰基             OH  481 1621    4-哌啶基乙基    4-甲苯基磺酰基             OH  481 1622    4-哌啶基乙基    2-溴苯基磺酰基             OH  545 1623    4-哌啶基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH  486 1624    4-哌啶基乙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH  502 1625    4-哌啶基乙基    正丁基磺酰基               OH  447 1626    4-哌啶基乙基    异丁基磺酰基               OH 1627    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基                 OH  441 1628    4-哌啶基丙基    正丙氧羰基                 OH 1629    4-哌啶基丙基    异丁氧羰基                 OH 1630    4-哌啶基丙基    2-甲苯基羰基               OH 1631    4-哌啶基丙基    4-甲苯基羰基               OH  495 1632    4-哌啶基丙基    2-溴苯基羰基               OH 1633    4-哌啶基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1634    4-哌啶基丙基    正丁基磺酰基               OH 1635    4-哌啶基丙基    异丁基磺酰基               OH 1636    4-脒基哌啶基    正丁氧羰基                 OMe 1637    4-脒基哌啶基    异丁氧羰基                 OMe 实施                                                       MS 例号    R1-V             R16                       Y   (M+H)+ 1638    4-脒基哌啶基      正丙氧羰基                 OMe 1639    4-脒基哌啶基      苄氧羰基                   OMe 1640    4-脒基哌啶基      正丁基磺酰基               OMe 1641    4-脒基哌啶基      异丁基磺酰基               OMe 1642    4-脒基哌啶基      正丙基磺酰基               OMe 1643    4-脒基哌啶基      2-甲苯基磺酰基             OMe 1644    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基             OMe 1645    4-脒基哌啶基      苄基磺酰基                 OMe 1646    4-脒基哌啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1647    4-脒基哌啶基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1648    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基             OH 1649    4-脒基哌啶基      正丁氧羰基                 OH 1650    4-脒基哌啶基      异丁氧羰基                 OH 1651    4-脒基哌啶基      正丙氧羰基                 OH 1652    4-脒基哌啶基      苄氧羰基                   OH 1653    4-脒基哌啶基      正丁基磺酰基               OH 1654    4-脒基哌啶基      异丁基磺酰基               OH 1655    4-脒基哌啶基      2-甲苯基磺酰基             OH 1656    4-脒基哌啶基      3-甲苯基磺酰基             OH  495 1657    4-脒基哌啶基      4-甲苯基磺酰基             OH  495 1658    4-脒基哌啶基      2-溴苯基磺酰基             OH 1659    4-脒基哌啶基      3-溴苯基磺酰基             OH 1660    4-脒基哌啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1661    4-脒基哌啶基      2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1662    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                 OMe 427 1663    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                 OMe 1664    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                   OMe 1665    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基               OMe 1666    4-脒基哌啶基甲基  正丙基磺酰基               OMe 1667    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基             OMe 实施                                                        MS 例号    R1-V             R16                       Y    (M+H)+ 1668    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基             OMe 1669    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基             OMe 1670    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基             OMe 1671    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基             OMe 1672    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1673    4-脒基哌啶基甲基  4-甲苯基磺酰基             OH   509 1674    4-脒基哌啶基甲基  正丁氧羰基                 OH 1675    4-脒基哌啶基甲基  正丙氧羰基                 OH 1676    4-脒基哌啶基甲基  苄氧羰基                   OH 1677    4-脒基哌啶基甲基  正丁基磺酰基               OH 1678    4-脒基哌啶基甲基  2-甲苯基磺酰基             OH 1679    4-脒基哌啶基甲基  3-甲苯基磺酰基             OH 1680    4-脒基哌啶基甲基  2-溴苯基磺酰基             OH 1681    4-脒基哌啶基甲基  3-溴苯基磺酰基             OH 1682    4-脒基哌啶基甲基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1683    4-奎宁环基乙基    正丁氧羰基                 OH 1684    4-奎宁环基乙基    正丙氧羰基                 OH 1685    4-奎宁环基乙基    苄氧羰基                   OH 1686    4-奎宁环基乙基    正丁基磺酰基               OH 1687    4-奎宁环基乙基    2-甲苯基磺酰基             OH 1688    4-奎宁环基乙基    4-甲苯基磺酰基             OH 1689    4-奎宁环基乙基    2-溴苯基磺酰基             OH 1690    4-奎宁环基乙基    3-溴苯基磺酰基             OH 1691    4-奎宁环基乙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1692    胍基丙基          正丁氧羰基                 OMe 1693    胍基丙基          正丙氧羰基                 OMe 1694    胍基丙基          苄氧羰基                   OH   449 1695    胍基丙基          正丁基磺酰基               OMe 1696    胍基丙基          2-甲苯基磺酰基             OMe 1697    胍基丙基          3-甲苯基磺酰基             OMe 实施                                                   MS 例号    R1-V        R16                        Y    (M+H)+ 1698    胍基丙基    2-溴苯基磺酰基              OMe 1699    胍基丙基    3-溴苯基磺酰基              OMe 1700    胍基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe 1701    胍基丙基    苄基磺酰基                  OMe 1702    胍基丙基    苯乙烯基磺酰基              OMe 1703    胍基丙基    2-苯并噻吩基磺酰基          OMe 1704    胍基丙基    正丁氧羰基                  OH   529 1705    胍基丙基    正丙氧羰基                  OH 1706    胍基丙基    苄氧羰基                    OH 1707    胍基丙基    正丁基磺酰基                OH 1708    胍基丙基    2-甲苯基磺酰基              OH 1709    胍基丙基    3-甲苯基磺酰基              OH 1710    胍基丙基    4-甲苯基磺酰基              OH 1711    胍基丙基    2-溴苯基磺酰基              OH 1712    胍基丙基    3-溴苯基磺酰基              OH 1713    胍基丙基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1714    胍基丙基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH 1715    胍基丙基    苄基磺酰基                  OH 1716    胍基丙基    苯乙烯基磺酰基              OH 1717    胍基丙基    2-苯并噻吩基磺酰基          OH 1718    胍基丁基    正丁氧羰基                  OH 1719    胍基丁基    正丁基磺酰基                OH 1720    胍基丁基    苯基磺酰基                  OH 1721    胍基丁基    2-甲苯基磺酰基              OH 1722    胍基丁基    4-甲苯基磺酰基              OH 1723    胍基丁基    2-溴苯基磺酰基              OH 1724    胍基丁基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1725    胍基丁基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH 1726    胍基丁基    苄基磺酰基                  OH 1727    胍基丁基    苯乙烯基磺酰基              OH 实施                                                            MS 例号    R1-V               R16                         Y    (M+H)+ 1728    胍基丁基            3-氟苯基磺酰基               OH 1729    胍基丁基            正丁氧羰基                   OMe 1730    胍基丁基            正丁基磺酰基                 OMe 1731    胍基丁基            苄氧羰基                     OH 1732    胍基丁基            苯基磺酰基                   OMe 1733    胍基丁基            2-甲苯基磺酰基               OMe 1734    胍基丁基            2-溴苯基磺酰基               OMe 1735    胍基丁基            3-溴苯基磺酰基               OMe 1736    胍基丁基            3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1737    胍基丁基            苄基磺酰基                   OMe 1738    胍基丁基            正丁氧羰基                   OH 1739    胍基丁基            异丁氧羰基                   OH 1740    胍基丁基            正丙氧羰基                   OH 1741    胍基丁基            苯基磺酰基                   OH 1742    胍基丁基            正丁基磺酰基                 OH 1743    胍基丁基            2-甲苯基磺酰基               OH 1744    胍基丁基            3-甲苯基磺酰基               OH 1745    胍基丁基            4-甲苯基磺酰基               OH 1746    胍基丁基            2-溴苯基磺酰基               OH 1747    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                   OH 1748    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁氧羰基                   OMe 1749    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                     OH 1750    4-哌啶基甲氨基羰基  苄氧羰基                     OMe 1751    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                 OH 1752    4-哌啶基甲氨基羰基  正丁基磺酰基                 OMe 1753    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基               OH 1754    4-哌啶基甲氨基羰基  2-甲苯基磺酰基               OMe 1755    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基               OH 1756    4-哌啶基甲氨基羰基  4-甲苯基磺酰基               OH   510 1757    4-哌啶基甲氨基羰基  3-甲苯基磺酰基               OMe 实施                                                            MS 例号    R1-V               R16                         Y    (M+H)+ 1758    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1759    4-哌啶基甲氨基羰基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1760    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                   OH

    -N-甲氨基羰基 1761    N-(4-哌啶基甲基)    正丁氧羰基                   OMe

    -N-甲氨基羰基 1762    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                     OH

    -N-甲氨基羰基 1763    N-(4-哌啶基甲基)    苄氧羰基                     OMe

    -N-甲氨基羰基 1764    N-(4-哌啶基甲基)    正丁基磺酰基                 OH

    -N-甲氨基羰基 1765    N-(4-哌啶基甲基)    正丁基磺酰基                 OMe

    -N-甲氨基羰基 1766    N-(4-哌啶基甲基)    2-甲苯基磺酰基               OH

    -N-甲氨基羰基 1767    N-(4-哌啶基甲基)    2-甲苯基磺酰基               OMe

    -N-甲氨基羰基 1768    N-(4-哌啶基甲基)    3-甲苯基磺酰基               OH

    -N-甲氨基羰基 1769    N-(4-哌啶基甲基)    4-甲苯基磺酰基               OH   524

    -N-甲氨基羰基 1770    N-(4-哌啶基甲基)    3-甲苯基磺酰基               OMe

    -N-甲氨基羰基 1771    N-(4-哌啶基甲基)    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH

    -N-甲氨基羰基 1772    N-(4-哌啶基甲基)    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe

    -N-甲氨基羰基 1773    4-哌啶基氨基羰基    正丁氧羰基                   OH 1774    4-哌啶基氨基羰基    4-甲苯基磺酰基               OH   496 实施                                                        MS 例号    R1-V             R16                         Y    (M+H)+ 1775    4-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基               OH 1776    4-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基               OMe 1777    4-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OH 1778    4-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OMe 1779    4-胍基苯基        3-甲苯基磺酰基               OH 1780    4-胍基苯基        3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OH 1781    4-胍基苯基        3，5-二甲基异噁唑基磺酰基    OMe 1782    4-胍基苯基        2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OH 1783    4-胍基苯基        2，4-二甲基噻唑基磺酰基      OMe 1784    4-胍基苯基        苄基磺酰基                   OH 1785    4-胍基苯基        苄基磺酰基                   OMe 1786    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基               OH 1787    4-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基               OMe 1788    4-胍基苯基        2-苯并噻吩基磺酰基           OH 1789    3-胍基苯基        正丁氧羰基                   OH 1790    3-胍基苯基        正丁氧羰基                   OMe 1791    3-胍基苯基        正丙氧羰基                   OH 1792    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OH 1793    3-胍基苯基        2-溴苯基磺酰基               OMe 1794    3-胍基苯基        2-甲苯基磺酰基               OH 1795    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基               OH 1796    3-胍基苯基        4-甲苯基磺酰基               OMe 1797    3-胍基苯基        正丁基磺酰基                 OH 1798    3-胍基苯基        正丁基磺酰基                 OMe 1799    3-胍基苯基        苯乙烯基磺酰基               OH 1800    3-胍基苯基        苄氧羰基                     OH 1801    3-胍基苯基        苄氧羰基                     OMe 1802    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基               OH 1803    4-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基               OMe 1804    4-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                   OH 实施                                                      MS 例号    R1-V             R16                       Y  (M+H)+ 1805    4-脒苯基甲基      苯基磺酰基                 OMe 1806    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1807    4-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1808    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1809    4-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1810    4-脒基苯基甲基    对甲苯基磺酰基             OH 1811    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OH 1812    3-脒基苯基甲基    正丁氧羰基                 OMe 1813    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OH 1814    3-脒基苯基甲基    苯基磺酰基                 OMe 1815    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OH 1816    3-脒基苯基甲基    2-溴苯基磺酰基             OMe 1817    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OH 1818    3-脒基苯基甲基    2-甲苯基磺酰基             OMe 1819    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OH 1820    3-脒基苯基甲基    4-甲苯基磺酰基             OMe 1821    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OH 1822    3-脒基苯基甲基    苯乙烯基磺酰基             OMe 1823    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OH 1824    3-脒基苯基甲基    苄氧羰基                   OMe 1825    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1826    3-脒基苯基甲基    3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1827    3-脒基苯基甲基    2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1828    3-脒基苯基甲基    苄基磺酰基                 OH 1829    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OMe 1830    4-吡啶基乙基      正苄氧羰基                 OH 1831    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OMe 1832    4-吡啶基乙基      正丁氧羰基                 OH 1833    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OH 1834    4-吡啶基乙基      2-甲苯基磺酰基             OMe 实施                                                         MS 例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+ 1835    4-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OH 1836    4-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OMe 1837    4-吡啶基乙基         3-甲苯基磺酰基             OH 1838    4-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1839    4-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1840    4-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1841    4-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1842    4-吡啶基乙基         苄基磺酰基                 OH 1843    4-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OH 1844    4-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OMe 1845    4-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基         OH 1846    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                 OMe 1847    3-吡啶基乙基         正苄氧羰基                 OH 1848    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                 OMe 1849    3-吡啶基乙基         正丁氧羰基                 OH 1850    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基             OH 1851    3-吡啶基乙基         2-甲苯基磺酰基             OMe 1852    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OH 1853    3-吡啶基乙基         2-溴苯基磺酰基             OMe 1854    3-吡啶基乙基         3-甲苯基磺酰基             OH 1855    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1856    3-吡啶基乙基         3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1857    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1858    3-吡啶基乙基         2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1859    3-吡啶基乙基         苄基磺酰基                 OH 1860    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OH 1861    3-吡啶基乙基         苯乙烯基磺酰基             OMe 1862    3-吡啶基乙基         2-苯并噻吩基磺酰基         OH 1863    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe 1864    2-氨基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH 实施                                                         MS 例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+ 1865    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe 1866    2-氨基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH 1867    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH 1868    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe 1869    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH 1870    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe 1871    2-氨基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH 1872    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1873    2-氨基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1874    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1875    2-氨基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1876    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH 1877    2-氨基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe 1878    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH 1879    2-氨基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe 1880    2-氨基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH 1881    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe 1882    6-氨基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH 1883    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe 1884    6-氨基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH 1885    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH 1886    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe 1887    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH 1888    6-氨基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe 1889    6-氨基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH 1890    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1891    6-氨基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1892    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1893    6-氨基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1894    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH 实施                                                         MS 例号    R1-V                R16                       Y  (M+H)+ 1895    6-氨基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe 1896    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH 1897    6-氨基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe 1898    6-氨基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH 1899    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe 1900    2-脒基-4-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH 1901    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe 1902    2-脒基-4-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH 1903    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH 1904    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe 1905    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH 1906    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe 1907    2-脒基-4-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH 1908    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OH 1909    2-脒基-4-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基  OMe 1910    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OH 1911    2-脒基-4-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基    OMe 1912    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OH 1913    2-脒基-4-吡啶基乙基  苄基磺酰基                 OMe 1914    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OH 1915    2-脒基-4-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基             OMe 1916    2-脒基-4-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基         OH 1917    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OMe 1918    6-脒基-3-吡啶基乙基  正苄氧羰基                 OH 1919    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OMe 1920    6-脒基-3-吡啶基乙基  正丁氧羰基                 OH 1921    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OH 1922    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-甲苯基磺酰基             OMe 1923    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OH 1924    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-溴苯基磺酰基             OMe 1925    6-脒基-3-吡啶基乙基  3-甲苯基磺酰基             OH 实施                                                             MS 例号    R1-V                R16                        Y     (M+H)+ 1926    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1927    6-脒基-3-吡啶基乙基  3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OMe 1928    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OH 1929    6-脒基-3-吡啶基乙基  2，4-二甲基噻唑基磺酰基     OMe 1930    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                  OH 1931    6-脒基-3-吡啶基乙基  苄基磺酰基                  OMe 1932    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基              OH 1933    6-脒基-3-吡啶基乙基  苯乙烯基磺酰基              OMe 1934    6-脒基-3-吡啶基乙基  2-苯并噻吩基磺酰基          OH 1935    4-脒基-2-氟苯基      2-甲苯基磺酰基              OH 1936    4-脒基-2-氟苯基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1937    2-脒基-5-吡啶基      2-甲苯基磺酰基              OH 1938    2-脒基-5-吡啶基      2-溴苯基磺酰基              OH 1939    2-脒基-5-吡啶基      异丁氧羰基                  OMe 1940    2-脒基-5-吡啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1941    3-脒基-6-吡啶基      2-甲苯基磺酰基              OH 1942    3-脒基-6-吡啶基      2-溴苯基磺酰基              OMe 1943    3-脒基-6-吡啶基      2，5-二甲噻唑基磺酰基       OH 1944    3-脒基-6-吡啶基      3，5-二甲基异噁唑基磺酰基   OH 1945    4-哌啶基乙基         3-甲苯基磺酰基              OH    481 1946    4-(N-2-甲氧苄基)     2-甲苯基磺酰基              OMe  622.3

    脒基苯基盐酸盐 1947    4-(N-2-甲氧苄基)     2-甲苯基磺酰基              OH   608.3

    脒基苯基三氟乙酸盐 1948    4-(N-正丁基)脒基     2-甲苯基磺酰基              OMe  558.4

    苯基 1949    4-(N-正丁基)脒基     2-甲苯基磺酰基              OH   544.4

    苯基 1950    4-(N-乙基)脒基       2-甲苯基磺酰基              OMe  530.3

    苯基 实施                                            MS 例号    R1-V           R16              Y   (M+H)+ 1951    4-(N-乙基)脒基  2-甲苯基磺酰基    OH  516.3

    苯基 1952    4-脒基苯氧甲基  苄氧羰基          OMe 1953    4-脒基苯氧甲基  苄氧羰基          OH 1954    4-脒基苯氧甲基  正丁氧羰基        OMe 1955    4-脒基苯氧甲基  正丁氧羰基        OH 1956    4-脒基苯氧甲基  环丙乙氧羰基      OMe 1957    4-脒基苯氧甲基  环丙乙氧羰基      OH 1958    4-脒基苯氧甲基  4-甲苯基磺酰基    OMe 1959    4-脒基苯氧甲基  4-甲苯基磺酰基    OH 1960    4-脒基苯氧甲基  3-甲苯基磺酰基    OMe 1961    4-脒基苯氧甲基  3-甲苯基磺酰基    OH 1962    4-脒基苯氧甲基  正丁基磺酰基      OMe 1963    4-脒基苯氧甲基  正丁基磺酰基      OH 1964    4-脒基苯氧基    苄氧羰基          OMe 1965    4-脒基苯氧基    苄氧羰基          OH 1967    4-脒基苯氧基    正丁氧羰基        OMe 1968 1969    4-脒基苯氧基    正丁氧羰基        OH 1970    4-脒基苯氧基    环丙乙氧羰基      OMe 1971    4-脒基苯氧基    环丙乙氧羰基      OH 1972    4-脒基苯氧基    4-甲苯基磺酰基    OMe 1973    4-脒基苯氧基    4-甲苯基磺酰基    OH 1974    4-脒基苯氧基    3-甲苯基磺酰基    OMe 1975    4-脒基苯氧基    3-甲苯基磺酰基    OH 1976    4-脒基苯氧基    正丁基磺酰基      OMe 1977    4-脒基苯氧基    正丁基磺酰基      OH 1978    4-脒基苯乙基    苄氧羰基          OMe 1979    4-脒基苯乙基    苄氧羰基          OH 1980    4-脒基苯乙基    正丁氧羰基        OMe 实施                                         MS 例号    R1-V           R16            Y  (M+H)+ 1981    4-脒基苯乙基    正丁氧羰基      OH 1982    4-脒基苯乙基    环丙乙氧羰基    OMe 1983    4-脒基苯乙基    环丙乙氧羰基    OH 1984    4-脒基苯乙基    4-甲苯基磺酰基  OMe 1985    4-脒基苯乙基    4-甲苯基磺酰基  OH 1986    4-脒基苯乙基    3-甲苯基磺酰基  OMe 1987    4-脒基苯乙基    3-甲苯基磺酰基  OH 1988    4-脒基苯乙基    正丁基磺酰基    OMe 1989    4-脒基苯乙基    正丁基磺酰基    OH 1990    N-(4-脒基苯基)  苄氧羰基        OMe

    氨基甲基 1991    N-(4-脒基苯基)  苄氧羰基        OH

    氨基甲基 1993    N-(4-脒基苯基)  正丁氧羰基      OMe

    氨基甲基 1994    N-(4-脒基苯基)  正丁氧羰基      OH

    氨基甲基 1995    N-(4-脒基苯基)  环丙乙氧羰基    OH

    氨基甲基 1996    N-(4-脒基苯基)  4-甲苯磺酰基    OMe

    氨基甲基 1997    N-(4-脒基苯基)  4-甲苯磺酰基    OH

    氨基甲基 1998    N-(4-脒基苯基)  3-甲苯磺酰基    OMe

    氨基甲基 1999    N-(4-脒基苯基)  3-甲基磺酰基    OH

    氨基甲基 2000    N-(4-脒基苯基)  正丁磺酰基      OMe

    氨基甲基 实施                                           MS 例号    R1-V             R16            Y  (M+H)+ 2001    N-(4-脒基苯基)    正丁磺酰基      OH

    氨基甲基 2002    4-脒基苯基甲氨基  苄氧羰基        OMe 2003    4-脒基苯基甲氨基  苄氧羰基        OH 2004    4-脒基苯基甲氨基  正丁氧羰基      OMe 2005    4-脒基苯基甲氨基  正丁氧羰基      OH 2006    4-脒基苯基甲氨基  环丙乙氧羰基    OMe 2007    4-脒基苯基甲氨基  环丙乙氧羰基    OH 2008    4-脒基苯基甲氨基  4-甲苯基磺酰基  OMe 2010    4-脒基苯基甲氨基  4-甲苯基磺酰基  OH 2011    4-脒基苯基甲氨基  3-甲苯基磺酰基  OMe 2012    4-脒基苯基甲氨基  正丁基磺酰基    OMe 2013    4-脒基苯基甲氨基  正丁基磺酰基    OH 2014    N-(4-脒基苯基)    苄氧羰基        OMe

    氨基羰基 2015    N-(4-脒基苯基)    苄氧羰基        OH

    氨基羰基 2016    N-(4-脒基苯基)    正丁氧羰基      OMe

    氨基羰基 2017    N-(4-脒基苯基)    正丁氧羰基      OH

    氨基羰基 2018    N-(4-脒基苯基)    环丙乙氧羰基    OMe

    氨基羰基 2019    N-(4-脒基苯基)    环丙乙氧羰基    OH

    氨基羰基 2020    N-(4-脒基苯基)    4-甲苯磺酰基    OMe

    氨基羰基 2021    N-(4-脒基苯基)    4-甲苯磺酰基    OH

    氨基羰基 实施                                             MS 例号    R1-V               R16            Y  (M+H)+ 2022    N-(4-脒基苯基)      3-甲苯磺酰基    OMe

    氨基羰基 2023    N-(4-脒基苯基)      3-甲苯磺酰基    OH

    氨基羰基 2024    N-(4-脒基苯基)      正丁基磺酰基    OMe

    氨基羰基 2025    N-(4-脒基苯基)      正丁基磺酰基    OH

    氨基羰基 2027    4-脒基苯基羰氨基    苄氧羰基        OMe 2028    4-脒基苯基羰氨基    苄氧羰基        OH 2029    4-脒基苯基羰氨基    正丁氧羰基      OMe 2030    4-脒基苯基羰氨基    正丁氧羰基      OH 2031    4-脒基苯基羰氨基    环丙乙氧羰基    OMe 2032    4-脒基苯基羰氨基    环丙乙氧羰基    OH 2033    4-脒基苯基羰氨基    4-甲苯基磺酰基  OMe 2034    4-脒基苯基羰氨基    4-甲苯基磺酰基  OH 2035    4-脒基苯基羰氨基    3-甲苯基磺酰基  OMe 2036    4-脒基苯基羰氨基    3-甲苯基磺酰基  OH 2037    4-脒基苯基羰氨基    正丁苯基磺酰基  OMe 2038    4-脒基苯基羰氨基    正丁苯基磺酰基  OH 2039    N-(4-脒基苯基)氨基  苄氧羰基        OMe 2040    N-(4-脒基苯基)氨基  苄氧羰基        OH 2041    N-(4-脒基苯基)氨基  正丁氧羰基      OMe 2042    N-(4-脒基苯基)氨基  正丁氧羰基      OH 2044    N-(4-脒基苯基)氨基  环丙乙氧羰基    OMe 2045    N-(4-脒基苯基)氨基  环丙乙氧羰基    OH 2046    N-(4-脒基苯基)氨基  4-甲苯基磺酰基  OMe 2047    N-(4-脒基苯基)氨基  4-甲苯基磺酰基  OH 2048    N-(4-脒基苯基)氨基  3-甲苯基磺酰基  OMe 2049    N-(4-脒基苯基)氨基  3-甲苯基磺酰基  OH 实施                                            MS 例号    R1-V                R16            Y(M+H)+ 2050    N-(4-脒基苯基)氨基   正丁基磺酰基    OMe 2051    N-(4-脒基苯基)氨基   正丁基磺酰基    OH 2052    N-(4-脒基苯基)-N-    苄氧羰基        OMe

    甲氨基 2053    N-(4-脒基苯基)-N-    苄氧羰基        OH

    甲氨基 2054    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁氧羰基      OMe

    甲氨基 2055    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁氧羰基      OH

    甲氨基 2056    N-(4-脒基苯基)-N-    环丙乙氧羰基    OMe

    甲氨基 2057    N-(4-脒基苯基)-N-    环丙乙氧羰基    OH

    甲氨基 2058    N-(4-脒基苯基)-N-    4-甲苯基磺酰基  OMe

    甲氨基 2059    N-(4-脒基苯基)-N-    4-甲苯基磺酰基  OH

    甲氨基 2061    N-(4-脒基苯基)-N-    3-甲苯基磺酰基  OMe

    甲氨基 2062    N-(4-脒基苯基)-N-    3-甲苯基磺酰基  OH

    甲氨基 2063    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁苯基磺酰基  OMe

    甲氨基 2064    N-(4-脒基苯基)-N-    正丁苯基磺酰基  OH

    甲氨基 2065    4-脒基苯甲酰基       苄氧羰基        OMe 2066    4-脒基苯甲酰基       苄氧羰基        OH 2067    4-脒基苯甲酰基       正丁氧羰基      OMe 2068    4-脒基苯甲酰基       正丁氧羰基      OH 实施                                               MS 例号    R1-V               R16              Y  (M+H)+ 2069    4-脒基苯甲酰基      环丙乙氧羰基      OMe 2070    4-脒基苯甲酰基      环丙乙氧羰基      OH 2071    4-脒基苯甲酰基      4-甲苯基磺酰基    OMe 2072    4-脒基苯甲酰基      4-甲苯基磺酰基    OH 2073    4-脒基苯甲酰基      3-甲苯基磺酰基    OMe 2074    4-脒基苯甲酰基      3-甲苯基磺酰基    OH 2075    4-脒基苯甲酰基      正丁基磺酰基      OMe 2076    4-脒基苯甲酰基      正丁基磺酰基      OH 2077    4-脒基苯基甲基羰基  苄氧羰基          OMe 2078    4-脒基苯基甲基羰基  苄氧羰基          OH 2079    4-脒基苯基甲基羰基  苄氧羰基          OMe 2080    4-脒基苯基甲基羰基  正丁氧羰基        OH 2081    4-脒基苯基甲基羰基  正丁氧羰基        OMe 2083    4-脒基苯基甲基羰基  环丙乙氧羰基      OH 2084    4-脒基苯基甲基羰基  4-甲苯基磺酰基    OMe 2085    4-脒基苯基甲基羰基  4-甲苯基磺酰基    OH 2086    4-脒基苯基甲基羰基  3-甲苯基磺酰基    OMe 2087    4-脒基苯基甲基羰基  3-甲苯基磺酰基    OH 2088    4-脒基苯基甲基羰基  正丁基磺酰基      OMe 2089    4-脒基苯基甲基羰基  正丁基磺酰基      OH 2090    4-脒基苯基羰基甲基  苄氧羰基          OMe 2091    4-脒基苯基羰基甲基  苄氧羰基          OH 2092    4-脒基苯基羰基甲基  正丁氧羰基        OMe 2093    4-脒基苯基羰基甲基  正丁氧羰基        OH 2094    4-脒基苯基羰基甲基  环丙乙氧羰基      OMe 2095    4-脒基苯基羰基甲基  环丙乙氧羰基      OH 2096    4-脒基苯基羰基甲基  4-甲苯基磺酰基    OMe 2097    4-脒基苯基羰基甲基  4-甲苯基磺酰基    OH 2098    4-脒基苯基羰基甲基  3-甲苯基磺酰基    OMe 2100    4-脒基苯基羰基甲基  3-甲苯基磺酰基    OH 实施                                                              MS 例号    R1-V                  R16                        Y     (M+H)+ 2101    4-脒基苯基羰基甲基     正丁基磺酰基                OMe 2102    4-脒基苯基羰基甲基     正丁基磺酰基                OH 2103    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe   HNMR

    5(R)，N2(S)异构体      基磺酰基 2104    4-脒基苯基三氟乙酸盐， 3，5-二甲基异噁唑-4-        OH    493

    5(R)，N2(S)异构体      基磺酰基 2105    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe   HNMR

    5(S)，N2(S)异构体      基磺酰基 2106    4-脒基苯基三氟乙酸盐， 3，5-二甲基异噁唑-4-        OH

    5(S)，N2(S)异构体      基磺酰基 2107    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe

    5(R)，N2(R)异构体      基磺酰基 2108    4-脒基苯基乙酸盐，     3，5-二甲基异噁唑-4-        OMe

    5(S)，N2(R)异构体      基磺酰基 2109    2-胍乙基               羰苄氧基                    OH    435 2110    5-胍基戊酰基           羰苄氧基                    OH    477 2111    4-(N-2-甲氧苄基)-      2-甲苯磺酰基                OMe   622

    脒基苯基盐酸盐 2112    4-(N-2-甲氧苄基)-      2-甲苯磺酰基                OH    608

    脒基苯基盐酸盐 2113    4-(N-正丁基)-脒基      2-甲苯磺酰基                OMe   558

    苯基三氟乙酸盐 2114    4-(N-正丁基)-脒基      2-甲苯磺酰基                OH    544

    苯基三氟乙酸盐 2115    4-(N-乙基)-脒基        2-甲苯磺酰基                OMe   530

    苯基三氟乙酸盐 2116    4-(N-乙基)-脒基        2-甲苯磺酰基                OH    516

    苯基三氟乙酸盐 2117    4-脒基苯基             4-甲基-2-甲基羰基氨基-5-    OH    566

                           噻唑基磺酰基三氟乙酸盐 实施                                                      MS 例号    R1-V            R16                    Y      (M+H)+ 2118    4-脒基苯基       5-苯磺酰基-2-噻吩基磺   OMe    634

                     酰基三氟乙酸盐 2119    4-脒基苯基       5-苯磺酰基-2-噻吩基磺   OMe    620

                     酰基三氟乙酸盐 2120    N-叔丁氧羰基     5-苯磺酰基-2-噻吩基磺   OMe    720

    -4-脒基苯基      酰基三氟乙酸盐

                       表10 实施                                                MS 例号    R1-V         R5a    R16               Y (M+H) 2121    4-哌啶乙基    甲基    苄羰氧基           OH 2122    4-哌啶乙基    甲基    2-甲苯磺酰基       OH 2123    4-哌啶乙基    甲基    3，5-二甲基异噁唑  OH

                          基磺酰基 2124    4-哌啶乙基    甲基    正丁基磺酰基       OH 2125    4-哌啶乙基    甲基    正丁基磺酰基       OMe 2126    4-哌啶甲基    甲基    正丁基磺酰基       OH 2127    4-哌啶甲基    甲基    正丁基磺酰基       OMe 2128    4-哌啶甲基    甲基    2-甲苯磺酰基       OH 2129    4-哌啶甲基    甲基    2-溴苯磺酰基       OH 2130    4-哌啶甲基    甲基    3-甲苯磺酰基       OH 2131    4-哌啶甲基    甲基    3-甲苯磺酰基       OMe 2132    4-哌啶甲基    甲基    3，5-二甲基异噁唑  OH

                          基磺酰基 2133    4-哌啶甲基    甲基    3，5-二甲基异噁唑  OMe

                          基磺酰基 2134    4-哌啶甲基    甲基    苯乙烯基磺酰基     OH 2135    4-哌啶甲基    甲基    苄羰氧基           OH 2136    4-哌啶甲基    甲基    苄羰氧基           OMe 2137    4-哌啶甲基    甲基    正丁氧羰基         OH 2138    4-哌啶甲基    甲基    正丁氧羰基         OMe 2139    4-哌啶丙基    甲基    正丁基磺酰基       OH 2140    4-哌啶丙基    甲基    正丁基磺酰基       OMe 实施                                                      MS 例号    R1-V             R5a     R16               Y  (M+H) 2141    4-哌啶丙基        甲基     2-甲苯磺酰基       OH 2142    4-哌啶丙基        甲基     2-溴苯磺酰基       OH 2143    4-哌啶丙基        甲基     3-甲苯磺酰基       OH 2144    4-哌啶丙基        甲基     3-甲苯磺酰基       OMe 2145    4-哌啶丙基        甲基     3，5-二甲基异噁唑  OH

                               基磺酰基 2146    4-哌啶丙基        甲基     3，5-二甲基异噁唑  OMe

                              基磺酰基 2147    4-哌啶丙基        甲基    苯乙烯基磺酰基      OH 2148    4-哌啶丙基        甲基    苄羰氧基            OH 2149    4-哌啶丙基        甲基    苄羰氧基            OMe 2150    4-哌啶丙基        甲基    正丁氧羰基          OH 2151    4-哌啶丙基        甲基    正丁氧羰基          OMe 2152    4-脒基哌啶基      甲基    正丁基磺酰基        OH 2153    4-脒基哌啶基      甲基    正丁基磺酰基        OMe 2154    4-脒基哌啶基      甲基    2-甲苯磺酰基        OH 2155    4-脒基哌啶基      甲基    2-溴苯磺酰基        OH 2156    4-脒基哌啶基      甲基    3-甲苯磺酰基        OH 2157    4-脒基哌啶基      甲基    3-甲苯磺酰基        OMe 2158    4-脒基哌啶基      甲基    3，5-二甲基异噁唑   OH

                              基磺酰基 2159    4-脒基哌啶基      甲基    3，5-二甲基异噁唑   OMe

                              基磺酰基 2160    4-脒基哌啶基      甲基    苯乙烯基磺酰基      OH 2161    4-脒基哌啶基      甲基    苄羰氧基            OH 2162    4-脒基哌啶基      甲基    苄羰氧基            OMe 2163    4-脒基哌啶基      甲基    正丁氧羰基          OH 2164    4-脒基哌啶基      甲基    正丁氧羰基          OMe 2165    4-脒基哌啶基甲基  甲基    正丁基磺酰基        OH 2166    4-脒基哌啶基甲基  甲基    正丁基磺酰基        OMe 实施                                                   MS 例号    R1-V             R5a  R16               Y  (M+H) 2167    4-脒基哌啶基甲基  甲基  2-甲苯磺酰基       OH 2168    4-脒基哌啶基甲基  甲基  2-溴苯磺酰基       OH 2169    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3-甲苯磺酰基       OH 2170    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3-甲苯磺酰基       OMe 2171    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3，5-二甲基异噁唑  OH

                            基磺酰基 2172    4-脒基哌啶基甲基  甲基  3，5-二甲基异噁唑  OMe

                            基磺酰基 2173    4-脒基哌啶基甲基  甲基  苯乙烯基磺酰基     OH 2174    4-脒基哌啶基甲基  甲基  苄羰氧基           OH 2175    4-脒基哌啶基甲基  甲基  苄羰氧基           OMe 2176    4-脒基哌啶基甲基  甲基  正丁氧羰基         OH 2177    4-脒基哌啶基甲基  甲基  正丁氧羰基         OMe 2178    4-脒基苯基        甲基  苯基羰基           OMe 2179    4-脒基苯基        甲基  苯基羰基           OH 2180    4-脒基苯基        甲基  2，6-甲苯羰基      OMe 2181    4-脒基苯基        甲基  2，6-甲苯羰基      OH 2182    4-脒基苯基        甲基  2-甲苯羰基         OMe 2183    4-脒基苯基        甲基  2-甲苯羰基         OH 2184    4-脒基苯基        甲基  2-溴苯羰基         OMe 2185    4-脒基苯基        甲基  2-溴苯羰基         OH 2186    4-脒基苯基        甲基  3-甲苯羰基         OMe 2187    4-脒基苯基        甲基  3-甲苯羰基         OH 2188    4-脒基苯基        甲基  3，5-二甲基异噁唑  OMe

                            羰基 2189    4-脒基苯基        甲基  3，5-二甲基异噁唑  OH

                            羰基 2190    4-哌啶基乙基      甲基  苯基羰基           OMe 2191    4-哌啶基乙基      甲基  苯基羰基           OH 2192    4-哌啶基乙基      甲基  2，6-甲苯羰基      OMe 实施                                                    MS 例号    R1-V           R5a    R16                Y  (M+H) 2193    4-哌啶基乙基    甲基    2，6-甲苯羰基       OH 2194    4-哌啶基乙基    甲基    2-甲苯羰基          OMe 2195    4-哌啶基乙基    甲基    2-甲苯羰基          OH 2196    4-哌啶基乙基    甲基    2-溴苯羰基          OMe 2197    4-哌啶基乙基    甲基    2-溴苯羰基          OH 2198    4-哌啶基乙基    甲基    3-甲苯羰基          OMe 2199    4-哌啶基乙基    甲基    3-甲苯羰基          OH 2200    4-哌啶基乙基    甲基    3，5-二甲基异噁唑   OMe

                            羰基 2201    4-哌啶基乙基    甲基    3，5-二甲基异噁唑   OH

                            羰基 2202    4-哌啶基乙基    甲基    正丁氧羰基          OH

表11 2258 o-甲氧苄基-C∫CH          OH

                   表12 实施                                        MS 例号    R1     R16        m      n       (M+H) 2280    胍基    苄氧羰基    2      2       449 2281    胍基    苄氧羰基    1      2       435 2282    胍基    苄氧羰基 2283    胍基    苄氧羰基 2284    胍基    苄氧羰基 2285    胍基    苄氧羰基

                   表13 实施                                        MS 例号    R1     R16        m      n       (M+H) 2400    胍基    苄氧羰基    2      2       449 2401    胍基    苄氧羰基    3      0       435 2402    胍基    苄氧羰基    5      0       463 2403    胍基    苄氧羰基    3      2       463 2404    胍基    苄氧羰基    4      2       477 2405    胍基    苄氧羰基    2      0       421 2406    胍基    苄氧羰基    4      0       449

                        表14 实施                                          MS 例号    R1-V           R16            Y   (M+H)+ 2420    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基      OMe 441 2421    4-哌啶基丙基    4-甲苯磺酰基    OMe 495 2422    4-哌啶基丙基    4-甲苯磺酰基    OH  481 2423    4-哌啶基丙基    正丁氧羰基      OH  427

                         功效

本发明的化合物按照下面描述的标准的血小板聚集测定或血小板纤 维蛋白结合测定提供的证据，本发明的化合物具有抗血小板功能。若化 合物的IC50值小于大约1mM，那么该化合物便认为对该测定是活性的。 下面描述了可用于说明本发明的化合物抗血小板活性的血小板聚集和纤 维蛋白结合实验。

血小板聚集测定从受试人的手臂取静脉血，受试者在采血前至少2 周未服药和阿司匹林。血液收集到10ml的枸椽酸化的Vacutainer管内。 血液在室温下150×g离心15分钟，取出富血小板血浆(PRP)。剩余的 血液室温下1500×g离心15分钟，取出贫血小板血浆(PPP)。样品在 聚集仪(APA-4血小板聚集图形仪)上检测，用PPP作空白(100％ 透光)。往每个微量测定管中加200μl PRP，透光率调至0％。加20μl 各种激动剂(ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素、凝血酶)、画聚集 图(％透光率对时间作图)。结果用激动剂诱导的血小板聚集的％抑制 率表示。为了评价IC50，在血小板活化前加各种浓度的被测化合物。

酯类前药预先与100IU/ml猪肝酯酶(Sigma Chemical Co.，St. Louis，MO #E-3128)孵育(10-3M.F.C.)，37℃，2小时。各 等份然后用pH 7.4 0.1M Tris稀释为期待的浓度。20μl一份的酯预处 理的前药加到200μl  人血小板血浆中。样品放入血小板聚集仪中37℃ 放置8分钟，然后加100μM二磷酸腺苷(Sigma Chemical Co.，St. Louis，MO #A-6521)，使产生血小板聚集。使血小板聚集发生5 分钟。将被测化合物的百分聚集值被对照的百分聚集率除，乘以100， 计算百分抑制率。100减该值，得到百分抑制率。在具有IC50程序的Texas 仪TI59上计算IC50。 纯GPIIb-IIIa纤维蛋白原结合ELISA

在GPIIb-IIIa纤维蛋白原结合ELISA中用以下试剂：

纯GPIIb-IIIa(148.8μg/ml)；

生物素化的纤维蛋白原(大约1mg/ml或3000nM)；

抗生物素碱性酸酯合成缀合物(Sigma，A7418号)；

平底、高结合、96孔板(Costar Cat.3590号)；

磷酸酯合成酶底物(Sigma 104)(40mg胶囊)；

牛血清白蛋白(BSA)(Sigma，A3294号)；

碱性磷酸酯合成酶缓冲液0.1M甘氨酸HCl，1mM MgCl2·6H2O，1mM ZnCl2，pH10.4；

结合缓冲液-20mM  Tris-HCl，150mM NaCl，1mM CaCl2·2H2O，0.02％NaN3，pH7.0；

缓冲液A-50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2·2H2O，0.02％NaN3，pH7.4；

缓冲液A-3.5％BSA(封锁缓冲液)；

缓冲液A+0.1％BSA(稀释缓冲液)；

2N NaOH

在GPIIb-IIIa纤维蛋白原结合ELISA中使用下述方法和步骤：

血小板用结合缓冲液中的GPIIb-IIIa(1250ng/100μl/孔)4℃包 盖过夜。(第一栏未包盖的留作非特异性结合)。将血小板盖住并于 -70℃冷冻待用。血小板于室温熔化1小时或在4℃溶化过夜。倾去包 盖缓冲液，每孔用200μl结合缓冲液洗1次。在振荡器上每孔用200μl 缓冲液A+3.5％BSA(封锁缓冲液)室温下将血小板封锁2小时。倾 去封锁缓冲液，每孔用200μl缓冲液A+0.1％BSA(稀释缓冲液)洗 1次。往成对的孔中吸11μl待测化合物(在稀释缓冲液中的被测浓度× 10)。往非特异性孔和总结合孔中吸入11μl稀释缓冲液。往每孔中加 100μl生物素化的纤维蛋白原(1/133的稀释缓冲液溶液，终浓度为 20nM)。在血小板振荡器上室温将血小板孵育。倾去检测溶液，每孔用 300μl结合缓冲液洗一次。往每孔中加100μl抗生物素碱性磷酸酯合成酶 缀合物(1/1500的稀释缓冲液溶液)。在血小板振荡器上将血小板于室 温孵育1小时。倾去缀合物，每孔用300μl结合缓冲液洗一次。往每孔 中加100μl磷酸酯合成酶底物(1.5mg/ml的碱性磷酸酯合成酶缓冲液溶 液)。在振荡器上室温孵育血小板直至颜色加深。每孔加25μl 2N NaOH终止颜色加深。在405nm处读取血小板数。空白对非特异性结合(NSB) 孔。％抑制率计算为：

100-(被测化合物Abs/总Abs)×100

血小板-纤维蛋白原结合测定：按Bennett等的方法(1983，Proc. Natl.Acad.Sci.USA 80：2417-2422)略作以下修改，进行125I纤维蛋 白原与血小板结合实验。将人PRP(h-PRP)用于琼脂糖(凝胶)柱 纯化血小板馏份。在凝胶纯化的血小板(h-GPP)活化前，往可稳定 的96孔板中加等分的血小板(5×108个细胞)和1mM氯化钙。用ADP、 胶原、花生四烯酸、肾上腺素，和/或凝血酶在配基125I-纤维蛋白原存 在下活化凝胶纯化的人血小板。离心使125I-纤维蛋白原结合到活化的 血小板与游离态分离，然后用γ计数器计算。为了评价IC50值。在血小 板活化前加不同浓度的被测化合物。

本发明的通式I的化合物也具有溶血栓效应，即它们也能够溶解(打 碎)已经形成的富血小板纤维血块，因而可用于治疗血栓形成，下面所 述的活性测定为此提供了证据。用于溶栓的本发明的优选自化合物包括 那些IC50值(即达到50％血块溶解的化合物的浓度)小于大约1μM的 化合物，更优选的化合物的IC50值小于大约0.1μM。

溶栓试验：从受试人的臂取静脉血，受试者在采血前至少2周末服 药和未服阿司匹林，将取的血放到10ml枸椽酸化的Vacutainer管中。血 液在1500×g，室温离心15分钟，取出富血小板血浆(PRP)。然后往 PRP中加1×10-3M激动剂ADP、肾上腺素、胶原、花生四烯酸、血清 素或凝血酶、或它们的混合物，PRP孵育30分钟。PRP于室温2500×g 离心12分钟。倾出上清液，试管中的血小板再悬浮到贫血小板血浆 (PPP)中，PPP保存作为纤维蛋白溶酶原的来源。悬浮液然后在Couter 计数仪上检测(Coulter Electronics，Inc.，Hialeah，FL)确定零时间点的 血小板数。得到零时间点的血小板数之后，加入不同浓度的被测化合物。 在不同的时间点取样，用Coulter计数仪计血小板数。为确定溶栓的百分 数，用零时间点的血小板数减去加被测化合物时间点的血小板数，差值 被零时间点的血小板数除。得到的商乘以100得到被测化合物达到的血 块溶解的百分数。为了评价IC50，加入各种浓度的被测化合物并计算由 被测化合物引起的溶解百分数。

本发明的通式I的化合物也可用于和抗凝剂例如华法令或肝素联合 用药，或和抗血小板剂例如阿司匹林、piroxicam或ticlopidine联合用 药，或和凝血酶抑制剂例如和硼肽、水蛭素或argatroban联合用药，或 和溶栓剂例如和组织纤溶酶原激活剂、anistreplase、尿激酶或链激酶联 合用药，或与它们的联合联合用药。

本发明的通式I的化合物亦可用作其它结合分子例如αv/β3或体外粘 附蛋白受体，α4/β1或α5/β1或的拮抗剂，而且亦可用于治疗和诊断骨质疏 松、癌转移、糖尿病性视网膜疾病，炎症和自幼免疫失调。本发明的通 式I的化合物亦可用于治疗或预防其它包括细胞粘附过程的疾病，包括 但不限于炎症、骨降解、风湿性关节炎、气喘、变态反应、成人呼吸窘 迫综合症、移植引起的宿主疾病、器官移植、败血性休克、牛皮癣、湿 疹、接触性皮炎、骨质疏松、骨关节病、动脉粥样硬化、癌转移、创伤 愈合、糖尿病性视网膜疾病、肠内炎症和其它自动免疫性疾病。

下面的表A说明了本发明的代表性化合物的抗血小板活性。标明的 化合物被测定它们的血小板聚集抑制能力(用富血小板血浆(PRP))。 给出了IC50值(与不含拮抗剂的对照相比使血小板聚集抑制50％的浓 度)。在表5中IC50值表示为+++＝IC50＜10μM；++＝IC50为10-50μM； +＝IC50为50-100μM(μM＝微摩尔)。

                 表A 实施例号

           血小板聚集测定    血小板聚集测定

           IC50(无酯合成酶) IC50(有酯合成酶)

 1               +++ 4(异构体A)           ++ 4(异构体B)           ++

 6               +++

 7               ＞100

 8               + 9(异构体A)           +++ 9(异构体B)           +++

33               ＞100

43               +++

89                                 +++    115                                 +++ 119A (3R)                              +++ 119B (3S)                              +++ 120A (3R)                              +++ 120B (3S)                              +++ 120C (3R)                          +++    166                                 +++    189               ＞100    190               +

275                                 +++

276                                 +++

278                                 +++

290                                 +++

300                                 +++

312                                 +++ 314A (2S)                             +++ 314B (2S)                           +++

323                                 +++

324                                 +++

326                                 +++   327 (2S)                              +++   328 (2S)                              +++   338 (3S)          +                   +++   339 (3S)         +++   340 (3S)          +                   ++   341 (3S)         +++   342 (2S)         +++   344 (3R)                              +++

345                                 +++   347 (3R)                          +++   348 (3R)                              +++

350                                 +++

359                                 +++

362                                 +++

365                                 +++

368                                 +++

373            ++

371A                                +++

371B                                +++   374 (2S)          +                   +++

375*          +++

377            +++

394                                 +++

394A                            +++

400            +++

413*                               +++

415                                     +++

435                                     +++

436                                     +++

437                                     +++

438                                     +++

439                                     +++

440                                     +++

441                  +++

442                                     +++ 443  (2S)                                   +++ 444  (2S)                                   +++ 445  (2S)                                   +++

446                                     +++

449A                                    +++

449B                                    +++

450                                     +++

451                                     +++

452                                     +++

453                                     +++

454                                     +++

455                                     +++

456                                     ++

457                                     +++

458A                  +++

458B                  +++

460A                  +++

460B                  +++

462                                     +++

463                   +++

464                                     +++

465                                     +++

466                                     +++

467                                     +++

468                                     +++

469                                     +++

470                                     +++

471                                     +++

472                                +++

473                                +++ 473A (2S)                            +++ 473B (2S)                          +++

474                                +++

475                                +++

476                                +++

477                                +++

478                                +++

479                                +++

480                                +++

481                                +++

482                                +++

483                                +++

484                                +++

485                                +++

486                                +++

487                                +++

488                                +++

489                                +++

490                                +++

491                                +++

492                                +++

493                                +++

494                                +++

495                                +++

496                                +++

504                                +++

505                                +++

506                                +++

507                                +++

508                                +++

509                                +++

510                                +++

511                                +++

512                                +++

513                                +++ 514                              +++ 515                              +++ 516                              +++ 517                              +++ 518                              +++ 519                              +++ 520                              +++ 522                              +++ 523                              +++ 524                              +++ 525                              +++ 526              +++ 527                              +++ 528              +++ 529                              +++ 530              +++ 531                              +++ 532              +++ 533                              +++ 534              +++ 535                              +++ 536              +++ 537                              +++ 538              +++ 539                              +++ 540                              +++ 541                              +++ 542                              +++ 543                              +++ 544                              +++ 545                              +++ 546                              +++ 547                              +++ 548                              +++ 549                              +++ 550                              +++ 551                              +++

552                                 +++

553                                 +++

554                                 +++

555                                 +++

556                                 +++ 587A  (2S)           +++

588                                 +++

602                                 +++

611                                 +++

612                                 +++

613                                 +++

616                  +++

642                                 +++

643                                 +++

644                                 +++

651                                 +++

727                                 +++

729                                 +++

798                                 +++

829                                 +++

1284                                +++

1321                                +++

1525                                +++

1694                                +++

1731                                +++

2104                                +++

2109                                +++

2110                                +++

2111                                +++

2112                                +++

2113                                +++

2114                                +++

2115                                +++

2116                                +++

2117                                +++

2118                                +++

2119                                +++

     2120                                  +++

     2280                                  +++

     2281                                  +++

     2400                                  +++

     2401                                  +++

     2402                                  +++

     2403                                  +++

     2404                                  +++

     2405                                  +++

     2406                                  +++

*单一非对映异构体，外消旋

+异噁唑啉的5位碳的S构型

++异噁唑啉的5位碳为R构型

本发明的化合物可用于治疗或预防包括细胞粘附过程的其它疾病， 包括但不限于炎症、骨降解、血栓、风湿性关节炎、气喘、变态反应、 成人呼吸窘迫综合症、移植引起的宿主疾病、器官移植、败血性休克、 牛皮癣、湿疹、接触性皮炎、骨关节病、动脉粥样硬化、癌转移、创伤 翕合、糖尿病性视网膜疾病。肠内炎症或其它血管生成疾病。

通式(Ie)和(If)的化合物可选择性地拮抗整合蛋白例如拮抗 αv/β3，玻连蛋白粘附受体。

本发明的化合物的整合蛋白拮抗活性通过测定特异性的整合蛋白与 天然配基来说明，例如用下面描述的用于玻连蛋白与αv/β3受体的结合的 ELISA检测来说明。本发明提供的化合物亦可用作测定潜在的药物抑制 整合蛋白-配基结合能力的标准和试剂。这些将以包含本发明的化合物 的试剂盒出售。 纯化的αv/β3(人胎盘)、玻连蛋白ELISA：

由用葡萄糖辛苷制备的人胎盘萃取物分离αv/β3受体。该萃取物过由 抗-αv/β3单克隆抗体(LM609)组成亲和Affigal的柱。该柱在然后pH 7和pH4.5广泛地洗，接着在pH3洗脱。得到的样品用麦芽凝集素色谱 浓缩，得到在SDS凝胶上的2个带SDS凝胶由西方墨水(Western blotting)确认为αv/β3。

亲和的纯蛋白稀释为不同水平，并点到96孔板上。用固定浓度的生 物素化体外粘附蛋白(大约80nM/孔)完成ELISA。根据SDS凝胶(αv/β1) 和阻断ELISA中αv/β3或αv/β5抗体的阻断情况，该受体制品含αv/β3，而 αv/β5测不出。

根据用固定受体浓度和不同浓度生物素化的玻连蛋白得到的浓度响 应曲线选择生物素化玻连蛋白的亚极大浓度。 αv/β3-玻连蛋白结合测定

纯化的受体用包盖缓冲液稀释(20mM Tris-HCl，150mM NaCl，2.0mM CaCl2，1.0MgCl2·6H2O，1.0mM MnCl2·4H2O) 并在Coster(3590)高容量结合板上40℃包盖(100μl/孔)过夜。倾 去包盖缓冲液，用封锁结合缓冲液(B/B缓冲液，50mM Tris-HCl， 100mM NaCl，2.0mM CaCl2，1.0mM MgCl2·6H2O，1.0mM MnCl2·4H2O)洗一次。然后用3.5％B/B缓冲液的BSA溶液室温封 锁2小时。用1.0％B/B缓冲液的BSA溶液洗1次后往每孔中加生物素 化的体外粘附蛋白(100μl)和或者抑制剂(11μl)或者B/B缓冲液 W/0.1％BSA(11μl)。血小板于室温孵育2小时。血小板用B/B缓 冲液洗2次，用含1.0％BSA的B/B缓冲液的抗生物素碱性磷酸酯合成 酶室温孵育1小时。血小板用B/B缓冲液洗2次。加碱性磷酸酯合成酶 底物(100μl)。室温下颜色加深。加2N NaOH(25μl/孔)终止颜色 加深，在405nm读取吸收度。封锁50％玻连蛋白结合到受体上所需要的 被测化合物的浓度为IC50。 以整合蛋白细胞为基础的粘附测定

进行粘附测定时，96孔的板用配基(即纤维蛋白原)包盖并于4℃ 孵育过夜。第二天收获细胞，洗涤后用荧光染料染色。将化合物和细胞 加到一块，然后立即加到包盖的板上。孵育之后从板上取走疏松的细胞， 粘附上细胞的板用荧光计计数。由IC50值得出被测化合物抑制50％细胞 的能力并描述被测化合物对于由整合蛋白介导的结合的抑制能力。用 αv/β3，αv/β5与整合蛋白的特异性相互作用测定化合物阻断细胞粘附的 能力。

                      剂量和配方

本发明的化合物可以以口服剂型给药，例如以片剂、胶囊(均包括 持续释药如定时释药的配方)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬 浮剂、糖浆剂和乳化剂等剂型给药。同样，也可以静脉给药(微丸或输 注)、腹膜内给药、皮下给药或肌内给药，所有使用的剂型都是制药行 业的常规技术人员熟知的。作为抗血小板聚集药可以使用有效量但非有 毒量的期待化合物。最后，本发明的化合物亦可鼻内给药。

本发明的化合物可以通过能够使活性剂与活性剂的作用部位产生接 触，即使活性剂与哺乳动物体内的糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)产生接 触的任何途径给药。它们可以和常规使用的药物协同给药，或作为独立 的治疗剂或作为结合在一起的治疗剂协同给药，例如与作为第二个抗血 小板药协同治疗，例如与为专属激动剂的阿司匹林或ticlopidine协同给 药。虽然它们可以单独给药，但一般是与一种药物载体一块给药，选择 药物载体的基础是选择的给药途径和校准的制药实践。

本发明的化合物的剂量安排当然应根据已知因素变化，例如根据特 定化合物的药物动力学性质、给药模式或给药途径；根据哺乳动物的种 类、年龄、健康状况、用药状况和用药者的体重；根据症状的性质和程 度；同时治疗的疾病种类；根据治疗的频率；根据给药途径、病人的肾 功能和肝功能以及期望的效应而变化。有常规技术的内科医生或兽医容 易确定防止、逆转或中断疾病的进程。

当用于指明的功能时，按一般的指导方式，各活性组份的日口服剂 量范围在大约0.001至1000mg/kg体重，优选为0.01至100mg/kg的体重 每天，最优选为大约1.0至20mg/kg/天。静脉用药时，最优选的剂量范 围为大约1至大约10mg/kg/分钟，用药时灌注速度恒定。有利地，本发 明的化合物可以一天用一次药，或者一天的总剂量分为2次、3次或4 次服药。

本发明的化合物可以使用适合的鼻内赋形剂用鼻内剂型给药，或用 技术人员熟知的膏药的形式经透皮形式给药。使用透皮给药系统时，整 个给药剂量计划当然应当是连续的而不是间断的。

出乎预料地发现，本发明的化合物可以通过鼻给药途径释放。实施 例327(以及它的实施例300的游离酸)通过鼻途径释放提供了很高的 生物活性(抑制血小板聚集)，这种高的生物活性与通过静脉给予相同 剂量后观察到的效应类似。由狗过渡到狗的剂量变异性很小。例如经鼻 和静脉给药0.025mg/kg产生的抑制血小板聚集作用相类似。而口服时要 观察到相同的效果使用的剂量必须等于或大于0.4mg/kg。所以实施例327 经鼻释放的优点是增加了生物利用度，降低了变异性。由于这些类型的 化合物具有急剧的剂量响应，所以后面一条很重要。

哺乳动物经鼻施用活性成分的剂量范围为大约0.01至0.5mg/kg，优 选的剂量范围为大约0.01至0.1mg/kg。

按照技术人员熟知的方法制备活性成分适宜的配方可以鼻内给予活 性成分的组合物。优选的配方使用适宜的无毒药物上可以接受的成分制 备。这些成分对于鼻内剂型制备的技术人员是已知的并可以在 Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Comany， 17th edition，1985，中找到，这是一本该领域的标准参考书。合适载体 的选择高度依赖于期待的鼻内剂型的确切性质，例如依赖于是溶液剂、 悬浮剂、软膏剂还是凝胶剂。除活性成分外，鼻内剂型一般含大量水。 还可以含有其它微量成分例如pH调节剂，乳化剂或分散剂、防腐剂、表 面活性剂、胶化剂、或缓冲剂和其它稳定剂及助溶剂。优选地，鼻用剂 型与鼻分泌物等渗。

本发明的鼻溶液组合物的例子包含：

活性药物                            0.2-2g

山梨醇                              0.6g

Benzalkonium Chloride               0.002g

盐酸                                调pH

氢氧化钠                            调pH

纯化水                              加至10ml

本例中活性药物可以装在一个玻璃瓶中，其它配方可以装在另一个 玻璃瓶中。需要时药物可以再构成。

本发明的配方可以变化，使包括：(1)其它酸和碱，调pH用；(2) 其它调等渗的药物，例如甘油和葡萄糖；(3)其它抗微生物的防腐剂， 例如其它的对羟基苯甲酸酯、山梨酸酯、苯甲酸酯、丙酸酯、氯丁醇、 苯乙醇和汞制剂；(4)其它调粘度的药物，例如羧甲基纤维素钠、微 晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和其它胶；(5)适宜的吸收 增强剂；(6)稳定剂，例如抗氧化剂、象二硫化物和抗坏血酸，金属 螯合剂例如EDTA钠和药物溶解度增强剂，例如聚乙二醇。

上面的配方可以作为滴剂、喷雾剂、气雾剂或任何其它鼻内剂型给 药。随意地，该释放系统可以是单位剂量释放系统。每个剂量释放的溶 液剂或悬浮剂的体积可以为5μl至400μl，优选为50μl至150μl。各种 剂型的释放系统可以是滴瓶、塑料压榨单元、雾化器、喷雾器或药用气 雾器，单剂量包装或多剂量包装。

在本发明的方法中，这里详细描述的化合物可以形成活性成分，给 药时典型地与合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(这里总称为载体物) 混合给药，适当地选择载体时考虑意想的给药形态，即口服片剂、胶囊 剂、酏剂、糖浆剂等，并与常规的制药实践一致。

例如，以片剂或胶囊口服给药时，活性药物可与一种口服的、非毒 性的、药物上可以接受的惰性载体结合，例如与乳糖、淀粉、蔗糖、葡 萄糖、callulose甲苷、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨 糖醇等等结合；以液体剂口服给药时，口服的药物成分可与任何口服的、 非毒性的、药物上可以接受的惰性载体结合，例如与乙醇、甘油、水等 结合。进一步说，当希望或必须时，混合物亦可加入适宜的粘合剂、润 滑剂、崩解剂、以及着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖， 例如葡萄糖或β-乳糖、玉米糖、天然和合成胶，例如阿拉伯胶、黄蓍 胶、或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。这些剂型中使用的 润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠 等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、xanthan 胶等等。

本发明的化合物还可以脂质释放系统给药，例如以小的单层囊、大 的单层囊、以及多层囊给药。脂质体可由各种磷脂形成，例如由胆甾醇、 硬脂酰胺、或缩醛磷脂酰胆碱形成。

本发明的化合物亦可与作为靶向药物载体的可溶性高聚体偶联。这 些高聚体可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚体、聚羟丙基异丁烯酰 胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺-苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚亚乙基 氧-聚赖氨酸。更进一步说，本发明的化合物可与一族能达到药物控释 的可生物降解的高聚物偶合，例如与聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙 醇酸的共聚体，聚ω-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二 氢吡喃、聚氰基酰化物、以及水凝胶的交联的或两亲性块的共聚物偶合。

适合于服用的剂型(药物组合物)的每个单位剂量中可以含大约1mg 至大约100mg活性成分。在这些药物组合物中，正常存在的活性成分的 量为组合物总重量的大约0.5％至95％。

活性成分可以以固体剂型口服给药，例如以胶囊、片剂和粉剂的形 式给药，或以液体剂型口服给药，例如以酏剂、糖浆剂、和悬浮剂的形 式口服给药。活性成分还可以以灭菌液体剂型非肠道给药。

明胶胶囊可以含活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍 生物、硬脂酸镁、硬脂酸等等。可以使用类似的稀释剂压片。片剂和胶 囊二者都可作为持续释放产物的系统来制造以便在几小时的周期内连续 释放药物。压的片剂可以包糖衣或包薄膜，以便包住任何令人不愉快的 味道并使片子不接触空气，或包上肠溶衣以便选择性地在肠道崩解。

口服的液体剂型可以含着色剂和芳香剂，以便病人容易接受。

一般说来，水、适宜的油、生理盐水、葡萄糖水溶液和有关的糖溶 液和乙二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇是非肠道溶液剂的合适的载体。 非肠道给药的溶液剂优选含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂，以及 必要时还可含缓冲物。抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏 血酸、既可单独用又可合用，是适宜的稳定剂。也可以用柠檬酸和它的 盐类以及EDTA钠。此外，非肠道溶液剂可以含防腐剂，例如可以含 benzalkonium chloride、甲基-paraben或丙基-paraken，和氯丁醇。

适宜的药用载体见于Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，这是一本该领域的标准参考书。

本发明的化合物的表述性的有用的药物剂型可以说明如下：

胶囊

大量的胶囊制备用标准的两片硬脂明胶胶囊填充，每粒含1-20mg 粉状活性成分，150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。

软质明胶胶囊

制备活性成分与可消化的油，例如与豆油、椰子油或橄榄油的混合 物，用正压加料泵注入明胶中以便形成含1-20mg活性成分的软质明胶 胶囊。该胶囊洗涤并干燥。

片剂

用常规方法制备六号片剂，以便每片含1-20mg活性成分、0.2mg 胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和 98.8mg乳糖。可使用合适的包衣以便增加好味道或延缓吸收。

注射剂

制备适合于注射给药的非肠道组合物时，在10％体积的丙二醇和水 中搅拌1.5％重量的活性成分。该溶液用NaCl制成等渗并灭菌。

悬浮剂

制备口服的水性悬浮液时，使每5ml悬浮液含1-20mg粉碎极细 的活性成分，200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨糖醇、 美国药典，和0.025ml香草醛。

本发明的化合物可与第二种治疗剂联合应用，第二种治疗剂选自： 抗凝剂，例如华法令或肝素；抗血小板药，例如阿司匹林、piroxocam 或ticlopidine；凝血酶抑制剂，例如硼肽类凝血酶抑制剂，或水蛭素； 或溶血栓剂，例如纤维蛋白溶酶原激活剂，例如组织纤溶酶原激活剂， anistreplase、尿激酶或链激酶。通式I的俄这类第二种治疗剂可以分开 给药，或作为物理结合物以单一剂量单元给药，如上所述，可以以任何 剂型给药，并可以由任何给药途径给药。

通式I的化合物可以和第二种治疗剂一块配方成为单一剂量单元(即 合在同一胶囊中，同一片子中，同一粉末中或同一液体中等等)。当通 式I的化合物与第二种治疗剂不配方成单一剂量单元时，通式I的化合物 和第二种治疗剂(抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、和/或溶栓剂) 可以本质上在同一时间服用，或按任何次序服用；例如通式I的化合物 可以先服，接着再服第二种治疗剂(抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制 剂、和/或溶血栓剂)。若不在同一时间服用，优选的服用通式I的化合 物和第二种治疗剂相隔少于1小时。

通式I的化合物的优选给药途径是口服。虽然优选是通式I的化合物 与第二种治疗剂(抗凝剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、和/或溶血栓剂) 二者采用相同的途径给药(即例如二者都口服)，但是如果希望的话， 它们各自可以按不同的途径，采用不同的剂型给药(即，例如联合用药 的一个成分可以口服给药，另一成分可以静脉给药)。

当通式I的化合物单独给药或与第二种治疗剂联合给药时，如同上 面讲的剂量非常依赖于各种因素，例如依赖于特定化合物的药代动力学 性质，以及给药模式和途径，患者的年龄、健康状况和体重、症状的性 质及程度、治疗的种类、治疗的频率和希望的疗效。

虽然当通式I的化合物与第二种治疗剂联合用药时，有经验的医务 工作者容易确定它的剂量，但一旦借助于本发明，那么一般指导意见是， 当本发明的化合物与抗凝剂联合用药时，例如日剂量可以是通式I的化 合物为大约0.1mg至100mg/kg体重，抗凝剂为大约1mg至7.5mg/kg体 重。对片剂而言，本发明的新化合物的量是每个剂量单元含大约1mg至 10mg，抗凝剂的量是每个剂量单元含大约1mg至5mg。

当通式I的化合物与第二种抗血小板剂联合用药时，一般指导意见 是，典型的日剂量可以是通式I的化合物大约为0.01至25mg/kg体重， 外加的抗血小板剂为大约50mg至150mg/kg体重，通式I的化合物优选 为大约0.1mg至1mg/kg体重，抗血小板剂优选为1mg至3mg/kg体重。

进一步的一般指导意见是，当通式I的化合物与溶栓剂联合用药时， 典型的日剂量是，通式I的化合物为大约0.1mg至1mg/kg体重，溶栓剂 的用量可以比单独使用时的剂量降低大约70％至80％。

当两种或多种前面讲的第二种治疗剂与通式I的化合物联合用药 时，从治疗剂联合用药的加和作用或协同作用的观点看，每种组分的典 型日剂量和典型的剂型相对于单独用药时的通常剂量可以降低。

特别是当作为单一剂量单元提供时，联合用药的活性组分之间存在 潜在的化学相互作用。考虑到这个原因，当通式I的化合物和第二种治 疗剂在配方的单一剂量单元中联合时，应当做到尽管活性成分在一个剂 量单元中联合，但活性成分间的物理接触最少化(即降低物理接触)。 例如一种活性成分可以包肠溶衣。将一种活性成分包肠衣后，不但可能 将联合的活性成分之间的接触最少化，还可能控制这些组分之一在肠道 释放。即这些组分之一不在胃里释放而在肠道释放。活性成分之一也可 以用持续释放物料包衣，这种包衣物料产生整个肠道的持续释放并使联 合的活性成分之间的物理接触降到最低。另外，持续释放的组分可以外 加肠衣使得该组分只在肠道释放。还有另一种方法是联合产物的配方对 把一种组分用持续释放高聚物和/或肠释放高聚物包衣，另一种组分用低 粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或文献已知的其它合适的高聚 物料包衣，以便使活性成分进一步分开。

只要借助于本发明，专业人员便容易明白，在这些和其它使本发明 的联合产物的组分间的接触最少化方法中到底应当以单一剂型给药还是 应当在相同的时间，按相同的途径，以分开的剂型给药。

本发明还包括例如用于抑制血小板聚集，治疗血块，和/或治疗血栓 痢疾的药盒，该药盒含一个或多个容器，容器中含有效治疗量的通式I 的化合物。需要时，这类药盒进一步包括一种或多种不同的常规药盒组 分，例如含一种或多种药物上可以接受的载体的容器，和另外的容器等 等，这些对专业人员都是明确的。说明书或以插页的形式或以标签的形 式放入药盒中，用以指导各组分的用药量，说明如何服药，和/或说明各 组分如何混合。

应当明白，虽然在本发明中的特殊物料和条件对于实施本发明是重 要的，但是非特殊的物料和条件只要不妨碍对本发明的好外的认识就概 不排除。