作为EP4配体的苯并咪唑衍生物
阅读：491发布：2020-10-09
专利汇可以提供作为EP4配体的苯并咪唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新的通式(I)的苯并咪唑衍 生物 、它们的制备方法，及其在制备用于 治疗 与EP4受体相关的 疾病 及适应症的药物组合物中的用途。，下面是作为EP4配体的苯并咪唑衍生物专利的具体信息内容。
1.通式(I)化合物
其中
A表示氢、溴、氰基、甲酰基、C1-C3-烷基、4-至6-元杂环基、5-至6-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-、R11O-S(＝O)2-(CH2)p-、R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)(＝NH)-或(C3-C6-环烷基)-S(＝O)(＝NH)-，其中杂芳基优选地选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基，
和
其中烷基任选地被相同或不同的卤素或羟基取代基单取代或多取代，
和
其中杂环基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
和
其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
B选自下列结构
其中*表示分子中的连接位点，
R1a、R1b彼此独立地表示氢、氰基、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)m-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-环烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，
其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基，
和
其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被相同或不同的卤素、C1-C5-烷基、羟基、C(＝O)OH、HO-C(＝O)-(C1-C5-烷基)-、(C1-C5-烷基)O-C(＝O)-(C1-C5-烷基)-或(C1-C5-烷基)-S(＝O)2-取代基单取代或多取代，
R4表示氢、氟、氯、C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，其中烷基和环烷基任选被相同或不同的卤素或羟基取代基单取代或多取代，
R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(＝O)-、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、苯基-(CH2)r-C(＝O)-、吡啶基-(CH2)r-C(＝O)-、(C1-C7-烷基)-S(＝O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(＝O)2-、苯基-(CH2)r-S(＝O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(＝O)2-，
其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基，
和
其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、羟基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代，或
5 5’
R 、R 与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选地被相同或不同的氧代基团、羟基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基单取代或多取代，
其中6-元杂环任选地包含选自O和N的杂原子作为其他环原子，
R6表示氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
R7表示氢、氟、氯、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
其中烷基和环烷基任选地被相同或不同的卤素单取代或多取代，
R8表示氟、氯、溴、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
其中烷基和环烷基任选地被相同或不同的卤素单取代或多取代，
R9表示氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
其中烷基任选地被相同或不同的卤素取代基单取代或多取代，
或
R9表示溴并且同时R8表示氢，
R10表示C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，
其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，
和
其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被相同或不同的卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或C(＝O)OH取代基单取代或多取代，
11
R 表示氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、苯基-(CH2)q-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，其中苯基任选被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，m为0、1、2或3，
n为0、1、2或3，
p为0、1或2，
q为1、2或3，和
r为0、1、2或3，
及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
2.权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示氰基、C1-C3-烷基、5-元杂环基、5-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝
5 5’
O)-(CH2)p-或RR N-S(＝O)2-(CH2)p-，
其中杂芳基优选地选自三唑基、四唑基和噁二唑基，
和
其中烷基任选被相同或不同的羟基取代基单取代或多取代，和
其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
B表示基团
其中*表示分子中的连接位点，
R1a表示氢或C1-C5-烷基，
1b
R 表示氢、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)m-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，
其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基和吡咯烷基，
和
其中烷基和环烷基任选被相同或不同的C1-C5-烷基、羟基或(C1-C5-烷基)-S(O)2-取代基单取代或多取代，
R4表示氢、氟、氯、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，
5 5’
R 、R 彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，其中杂环基优选地选自吗啉基和吡咯烷基，
和
其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代，
或
R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选被氧代基团或羟基取代，其中6-元杂环任选包含氧原子作为其他环原子，
R6表示氢、氟、甲基或甲氧基，
R7表示氢、氟、氯、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
R8表示氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
R9表示氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
或
R9表示溴并且同时R8表示氢，
R10表示C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，
R11表示氢或C1-C7-烷基，
m为0或1，
n为0或1，
p为0，和
r为0、1或2，
及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
3.权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示5-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-，
其中杂芳基优选地选自三唑基、四唑基和噁二唑基，
和
其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
B表示基团
其中*表示分子中的连接位点，
R1a表示氢或甲基，
R1b表示氢、C1-C2-烷基、乙烯基、环丙基-(CH2)m-、甲氧基-(C1-C2-烷基)-或(N,N-二甲基氨基)甲基，
其中烷基和环烷基任选被相同或不同的甲基、羟基或甲基磺酰基取代基单取代或多取代，
R4表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
5 5’
R、R 彼此独立地表示氢、C1-C2-烷基或(5-或6-元杂环基)-(CH2)r-，
其中杂环基优选地选自吗啉基和吡咯烷基，
和
其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的氯、氟、甲基、三氟甲基、N,N-二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代，
或
R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选被氧代基团或羟基取代，其中6-元杂环任选包含氧原子作为其他环原子，
R6表示氢、氟、甲基或甲氧基，
R7表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
R8表示氟、氯、溴、甲基或甲氧基，
R9表示氟、氯、溴、甲基或甲氧基，
或
R9表示溴并且同时R8表示氢，
R10表示C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C4-环烷基)-(CH2)n-或甲氧基乙基，
11
R 表示氢或C1-C3-烷基，
m为0或1，
n为0或1，
p为0，和
r为0、1或2，
及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
4.权利要求1的通式(I)化合物，其中
A表示R11O-C(＝O)-(CH2)p-，
B表示基团
其中*表示分子中的连接位点，
R1a表示氢，
R1b表示甲氧基甲基，
R4表示氢、氟或甲基，
R6表示氢，
R7表示氢，
8
R表示氟、氯或甲基，
R9表示氟、氯、溴或甲基，
或
R9表示溴并且同时R8表示氢，
10
R 表示乙基，
R11表示氢、甲基或乙基，和
p为0，
及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
5.权利要求1的通式(I)化合物，其选自：
1.2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；
2.2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；
3.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；
4.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；
5.2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；
6.2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；
7.2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-
5-甲酸；
8.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-
5-甲酸；
9.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯；
10.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；
11.2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯；
12.2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸；
13.2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
6.用于治疗和/或预防疾病的权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物。
7.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物，其用于治疗和/或预防以下疾病的方法中：
子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫月经失调，其中该月经失调可为严重且持久性月经出血、不规则月经出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
8.权利要求1、2、3、4或5的通式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途：子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫月经失调，其中该月经失调可为严重且持久性月经出血、不规则月经出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
10.药物，其包含权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物以及一种或多种其他活性化合物，尤其是下列活性化合物的组合：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香酶抑制剂、17β-HSD1抑制剂、类固醇硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂及拮抗剂、吻素受体(KISSR)拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素、5α-还原酶抑制剂、选择性孕激素受体调节剂(SPRM)、促孕激素、抗促孕激素、口服避孕药、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂及MAP激酶(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)的抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；
Akt1/2/3)的抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)的抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)抑制剂、低氧诱导性信号通路抑制剂(HIF1α抑制剂、脯氨酰羟化酶活化剂)、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂、神经激肽1受体拮抗剂、对乙酰氨基酚、选择性COX2抑制剂和/或非选择性COX1/COX2抑制剂。
11.药物，其包含权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物以及惰性、无毒的药学上合适的赋形剂的组合。
12.根据权利要求10或11的药物，其用于治疗和/或预防子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫月经失调，其中该月经失调可为严重且持久性月经出血、不规则月经出血及疼痛；
痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
13.权利要求1-5中任一项的通式(I)化合物在以药物制剂形式用于肠内、肠胃外、阴道、子宫内和口服给药中的用途。
作为EP4配体的苯并咪唑衍生物
[0002] 业内已广泛研究且阐述了子宫内膜异位症的临床表现，但致病机制仍未完全了解。子宫内膜异位症的特征是子宫内膜组织在子宫腔外侧持续移生，从而形成典型的子宫
内膜异位病灶。这些病变可在以下部位以不同分布及发生率被检测到：子宫肌肉区中(内生
性子宫内膜异位症、子宫肌腺症)；腹腔的各处，例如韧带；子宫直肠窝(Douglas pouch)的
体壁腹膜上(腹膜子宫内膜异位症)；卵巢上的肠壁处(“子宫内膜瘤”)；或直肠阴道处(直肠
阴道子宫内膜异位症，通常也为深度浸润型子宫内膜异位症)。新建的组织保留原始组织
(子宫、子宫内膜)的主要特性。子宫内膜异位症具有炎性特征且通常本身表现为各种形式
的下腹疼痛。认为10-20％的育龄女性受到子宫内膜异位症的影响。子宫内膜异位症的核心
症状是慢性下腹疼痛、痛经、性交困难、排尿困难、出血病症及不育。该症状通常组合发生。
内膜异位病灶。这些病变可在以下部位以不同分布及发生率被检测到：子宫肌肉区中(内生
性子宫内膜异位症、子宫肌腺症)；腹腔的各处，例如韧带；子宫直肠窝(Douglas pouch)的
体壁腹膜上(腹膜子宫内膜异位症)；卵巢上的肠壁处(“子宫内膜瘤”)；或直肠阴道处(直肠
阴道子宫内膜异位症，通常也为深度浸润型子宫内膜异位症)。新建的组织保留原始组织
(子宫、子宫内膜)的主要特性。子宫内膜异位症具有炎性特征且通常本身表现为各种形式
的下腹疼痛。认为10-20％的育龄女性受到子宫内膜异位症的影响。子宫内膜异位症的核心
症状是慢性下腹疼痛、痛经、性交困难、排尿困难、出血病症及不育。该症状通常组合发生。
[0003] 据推测，因逆性月经经由输卵管到达腹腔的子宫内膜组织可沉积于腹膜组织中并导致在子宫内膜异位症中所观察到的病变(Stratton&Berkley，Giudice 2010)。这些病变
在疾病过程中造成进行性局部炎症且其特征在于COX2酶上调及前列腺素合成增加
(Chishima等人，2002；Sales&Jabbour 2003)。
在疾病过程中造成进行性局部炎症且其特征在于COX2酶上调及前列腺素合成增加
(Chishima等人，2002；Sales&Jabbour 2003)。
[0004] 前列腺素的作用由特异性G蛋白偶联受体介导，该受体位于细胞膜。特别令人感兴趣的是前列腺素E2(PGE2)，其可通过结合至功能不同的受体亚型(即EP1、EP2、EP3及EP4)实
现众多细胞作用。
现众多细胞作用。
[0005] 前列腺素受体亚型EP4(PTGR4)是由内源性形成的前列腺素E2(PGE2)活化的4种人类受体之一。EP4属于膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)家族，且其通过偶联至异源三聚体G蛋
白(Gs)，通过刺激膜结合的腺苷酸环化酶主要活化细胞内信号分子cAMP的形成(Yokoyama
等人,2013；The Prostanoid EP4 Receptor and Its Signaling Pathway；Utako
Yokoyama,Kousaku Iwatsubo,Masanari Umemura,Takayuki Fujita and Yoshihiro
Ishikawa；Pharmacological Reviews,July 2013,Vol.65,No 3,1010-1052；
白(Gs)，通过刺激膜结合的腺苷酸环化酶主要活化细胞内信号分子cAMP的形成(Yokoyama
等人,2013；The Prostanoid EP4 Receptor and Its Signaling Pathway；Utako
Yokoyama,Kousaku Iwatsubo,Masanari Umemura,Takayuki Fujita and Yoshihiro
Ishikawa；Pharmacological Reviews,July 2013,Vol.65,No 3,1010-1052；
[0006] (http://pharmrev.aspetjournals.org/content/65/3/1010.long#title15)。
[0007] 检测了受体在痛觉感受器的外周神经末梢、巨噬细胞及嗜中性粒细胞上的表达。经证实这些细胞类型对于子宫内膜异位症极其重要。认为，子宫内膜异位病变的局部炎症
显著造成所观察到的疼痛症状的发生(Stratton&Berkley 2010；Giudice 2010)。
显著造成所观察到的疼痛症状的发生(Stratton&Berkley 2010；Giudice 2010)。
[0008] 目前用于治疗确诊的子宫内膜异位症的治疗方法极其有限。
[0009] 因此，可通过在腹腔镜检查干预中手术移除子宫内膜异位病变来治疗子宫内膜异位症。此处，使用热量(电灼)或通过切除(摘除)来手术移除子宫内膜异位病灶。另外，在干
预期间，可解决任何存在的粘连，可移除子宫内膜囊肿，且在期望生孕的情况下，可借助染
色输卵管灌注法(chromopertubation)检查输卵管的通透性。然而，此干预后的复发率极高
(25-30％)。在该特别困难的情况下可实施子宫切除术(即完全移除子宫)作为最后治疗选
择。
预期间，可解决任何存在的粘连，可移除子宫内膜囊肿，且在期望生孕的情况下，可借助染
色输卵管灌注法(chromopertubation)检查输卵管的通透性。然而，此干预后的复发率极高
(25-30％)。在该特别困难的情况下可实施子宫切除术(即完全移除子宫)作为最后治疗选
择。
[0010] 在特别严重疾病的情况下，有时仅移除双卵巢及输卵管(双侧输卵管卵巢切除术、附件切除术)即可实现根本性治疗。
[0011] 也可通过子宫切除术成功治疗由子宫肌中的子宫内膜异位症(子宫内肌腺症)引起的月经疼痛及出血延长或加剧。
[0012] 然而，这些干预导致不育及过早绝经以及与其相关的问题，这就是为何必须充分权衡该使用与该缺点。
[0013] 除侵入性手术干预以外，也可考虑药物疗法。这通常在大面积、可能无法完全实施手术的情况下使用，但也可在轻度至中度疾病的情况下使用。除使用非甾体抗炎药(NSAID)
的主要对症疼痛疗法以外，原则上考虑以下四类物质：
的主要对症疼痛疗法以外，原则上考虑以下四类物质：
[0014] (a)复方口服避孕药(由雌激素及促孕激素组成)(OC)
[0015] (b)促孕激素
[0016] (c)GnRH类似物(GnRH＝促性腺激素释放激素)及
[0017] (d)
[0018] 复方口服避孕药(a)调控周期的过程且减少月经量。其在子宫内膜异位症患者中的有效性大概是因此而产生的。然而，患者对此形式治疗的满意度较低，这大概是由于激素
平衡的影响所引起的副作用及不令人满意的疼痛控制。此外，最新研究指出，长期使用激素
活性物质似乎与深度浸润型子宫内膜异位症(尤其是疼痛形式的子宫内膜异位症)的比例
增加相关。
平衡的影响所引起的副作用及不令人满意的疼痛控制。此外，最新研究指出，长期使用激素
活性物质似乎与深度浸润型子宫内膜异位症(尤其是疼痛形式的子宫内膜异位症)的比例
增加相关。
[0019] 专利文献中也阐述了OC在治疗子宫内膜异位症中的用途。因此，EP1257280揭示了，微粒化屈螺酮(drospirenone)适于治疗子宫内膜异位症。在其[0045]段落中阐述了，具
有低含量雌激素或甚至无任何雌激素的屈螺酮组合物尤其适于治疗子宫内膜异位症。此通
过屈螺酮的促孕性质得以解释。在EP1257280中，阐述了屈螺酮的有效量是0.5mg至10mg。此
说明书中未揭示任何关于利用屈螺酮治疗子宫内膜异位症的持续时间的内容。
有低含量雌激素或甚至无任何雌激素的屈螺酮组合物尤其适于治疗子宫内膜异位症。此通
过屈螺酮的促孕性质得以解释。在EP1257280中，阐述了屈螺酮的有效量是0.5mg至10mg。此
说明书中未揭示任何关于利用屈螺酮治疗子宫内膜异位症的持续时间的内容。
[0020] WO2008/107373阐述了用于制备治疗子宫内膜异位症的药物的盐皮质激素受体拮抗剂。除使用具有纯抗盐皮质激素作用的化合物以外，该文献中也提出了化合物，其另外还
显示对孕激素受体、雌激素受体、糖皮质激素受体和/或雄激素受体的效应。具体而言，揭示
于WO2008/107373中的化合物、螺内酯及上文所提及屈螺酮也具有促孕作用。
显示对孕激素受体、雌激素受体、糖皮质激素受体和/或雄激素受体的效应。具体而言，揭示
于WO2008/107373中的化合物、螺内酯及上文所提及屈螺酮也具有促孕作用。
[0021] WO2008/107373中所提及的化合物依普利酮(eplerenone)显示，其作为纯MR拮抗剂具有相对较弱的体外效能。优选的MR拮抗剂为在体外反式活化分析中IC50为依普利酮的
至多1/10的那些。
至多1/10的那些。
[0022] 子宫内膜异位症中也采用促孕激素(b)。此处的起点一方面为卵巢功能的抑制，且另一方面为对最终导致组织死亡的子宫内膜最终分化(蜕膜化)的诱导。
[0023] 促孕激素在体内刺激妊娠且因此使得激素环境改变。不再排卵且子宫内膜萎缩。通常，子宫内膜异位症症状在随后的6周至8周内减退。
[0024] 已批准Depot MPA(乙酸甲羟孕酮)及 (地诺孕素(Dienogest))用于子宫内膜异位症治疗。 仅在治疗数周后才出现明显止痛作用(Petraglia等人，
2011)。没有证据证明通常期望的迅速疼痛缓解。在MPA的情况下，甚至在给药6个月后，也可
能由于化合物的抗雌激素作用而出现骨量减少。因此，其绝不应给药长于2年的时间。在用
Visanne治疗的情况下，出血特征的不期望影响可作为促孕性质的副作用发生。(专家信息
副作用)。
2011)。没有证据证明通常期望的迅速疼痛缓解。在MPA的情况下，甚至在给药6个月后，也可
能由于化合物的抗雌激素作用而出现骨量减少。因此，其绝不应给药长于2年的时间。在用
Visanne治疗的情况下，出血特征的不期望影响可作为促孕性质的副作用发生。(专家信息
副作用)。
[0025] 除激素周期外，促孕激素通常也影响出血特征，其中出血病症为促孕激素的常见副作用。这还涉及对其他激素受体有活性且同时具有促孕活性的物质，例如，螺内酯。在子
宫内膜蜕膜化期间，血管壁由于缺陷血管生成(新生血管形成，此过程在子宫内膜中周期性
地发生)而变得脆弱，且发生“突破性出血”，此发生独立于月经出血且是用促孕激素进行长
期治疗的特征。
宫内膜蜕膜化期间，血管壁由于缺陷血管生成(新生血管形成，此过程在子宫内膜中周期性
地发生)而变得脆弱，且发生“突破性出血”，此发生独立于月经出血且是用促孕激素进行长
期治疗的特征。
[0026] 目前促性腺激素释放激素类似物(GnRH)(c)代表已批准的针对子宫内膜异位症所有阶段的治疗剂的黄金标准。GnRH类似物完全阻断脑垂体。不再发生月经周期。因此，该物
质人为地暂时使女性身体转变为绝经状态，且子宫内膜异位症组织因此也可不再连带出
血。组织变得营养不良。
质人为地暂时使女性身体转变为绝经状态，且子宫内膜异位症组织因此也可不再连带出
血。组织变得营养不良。
[0027] 然而，此治疗方法由于副作用而同样仅适于短期使用(至多6个月)。因此，GnRH激动剂诱导绝经后症状，例如热潮红(80-90％)、睡眠障碍(60-90％)、阴道干燥(30％)、头痛
(20-30％)、情绪改变(10％)及骨密度降低伴随骨质疏松症风险增加。
(20-30％)、情绪改变(10％)及骨密度降低伴随骨质疏松症风险增加。
[0028] 除所提及副作用以外，在终止治疗后，正常周期在2至3个月内再次开始。在超过60％的受影响女性中，子宫内膜异位症症状也会复发，从而必须考虑更新的治疗周期。
[0029] 由于所提及的缺点，即使GnRH类似物已因具有略佳副作用概况而取代于1970年代确立的 (促孕雄激素)标准疗法，但其迄今仍未广泛应用于子宫内膜异位症治疗
中。
中。
[0030] (d)是子宫内膜异位症的第一种“经典”治疗剂，且在1970年代之前一直是黄金标准。在相对长期给药的情况下， 与雄性激素睾酮类似，会导致女性男
性化。雄激素已知的效应(例如痤疮、雄性素过多症、多毛症及声音音调的(不可逆)改变)是
作为其他副作用出现(注释：专家信息)。
性化。雄激素已知的效应(例如痤疮、雄性素过多症、多毛症及声音音调的(不可逆)改变)是
作为其他副作用出现(注释：专家信息)。
[0031] 如GnRH激动剂，一般作用于脑垂体，其负责产生刺激卵巢的激素。卵巢中雌激素的产生是以此方式调节的。
[0033] EP4拮抗剂在此情况下是已知的，但是尚未被批准用作药物。然而，已阐述不同结构类别的EP4受体-拮抗性质，其与本发明化合物的显著不同，在于它们不具有咔唑基苯并
咪唑结构。因此，WO2005/0121508、WO2005102389及WO2005/105733(Pfizer)例如描述了N-
苄基芳基酰胺、N-苄基杂芳基酰胺及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]芳基-及[(1H-苯并咪
唑-1-基)苯基乙基]杂芳基磺酰基氨基甲酸酯，其用于疼痛、炎症、骨关节炎及类风湿性关
节炎。Pfizer也在WO2002032422、WO2002032900及WO2003086371中阐述了结构，其通常包含
苯并咪唑，但在2位不被稠合的三环(例如咔唑)取代。Merck-Frosst指出了噻吩-N-苄基酰
胺(在WO2008017164及WO2009020588中)、吲哚-N-苄基酰胺(在WO2007121578中)及N-{[(6,
8-二氢-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)-芳基]甲基}磺酰基酰胺(在WO2008104055中)用于
几乎相同的适应症谱系。WO2010019796(Chemietek)用通式请求保护了非常宽泛的多取代
杂双环，而对于本发明化合物的典型单元(咔唑及苯并咪唑)并没有出现在有限的实施例
中，且也未对三环取代基(例如咔唑)进行一般性地论述。WO2004067524(Pharmagene
Laboratories)描述了用于治疗头痛及偏头痛的呋喃衍生物，其中呋喃环线性连接至两个
其他芳基-或杂芳基单元，其在每一情况下均具有6个环原子。
咪唑结构。因此，WO2005/0121508、WO2005102389及WO2005/105733(Pfizer)例如描述了N-
苄基芳基酰胺、N-苄基杂芳基酰胺及[(1H-苯并咪唑-1-基)苯基乙基]芳基-及[(1H-苯并咪
唑-1-基)苯基乙基]杂芳基磺酰基氨基甲酸酯，其用于疼痛、炎症、骨关节炎及类风湿性关
节炎。Pfizer也在WO2002032422、WO2002032900及WO2003086371中阐述了结构，其通常包含
苯并咪唑，但在2位不被稠合的三环(例如咔唑)取代。Merck-Frosst指出了噻吩-N-苄基酰
胺(在WO2008017164及WO2009020588中)、吲哚-N-苄基酰胺(在WO2007121578中)及N-{[(6,
8-二氢-7H-吡咯并[3,4-g]喹啉-7-基)-芳基]甲基}磺酰基酰胺(在WO2008104055中)用于
几乎相同的适应症谱系。WO2010019796(Chemietek)用通式请求保护了非常宽泛的多取代
杂双环，而对于本发明化合物的典型单元(咔唑及苯并咪唑)并没有出现在有限的实施例
中，且也未对三环取代基(例如咔唑)进行一般性地论述。WO2004067524(Pharmagene
Laboratories)描述了用于治疗头痛及偏头痛的呋喃衍生物，其中呋喃环线性连接至两个
其他芳基-或杂芳基单元，其在每一情况下均具有6个环原子。
[0034] EP2172447(Astellas Pharma)以极宽泛方式用通式请求保护可由两个彼此直接连接的杂环组成的化合物，然而，该两个杂环中的一个必须经氨基羰基取代且氨基必须进
一步被携带羧基或羧基替代者的取代基取代，其用于适应症肾功能不全及糖尿病肾病变。
一步被携带羧基或羧基替代者的取代基取代，其用于适应症肾功能不全及糖尿病肾病变。
[0035] 还阐述了不为EP4拮抗剂但与本发明化合物结构相关的化合物。US2004/0122046(Pfizer)论述了咔唑，其经由3位直接连接至杂环，该杂环也可为苯并咪唑，其作为NPY受体
拮抗剂用于治疗肥胖。然而，与本发明化合物不同，苯并咪唑单元的NH必须未取代且咔唑单
元的两个六员环可不携带其他取代基。WO03/000254或EP1162196(Japan Tobacco)以宽泛
方式用通式请求保护杂二环，其可直接连接至杂环，其作为丙型肝炎的治疗剂。若杂环为苯
并咪唑时，与本发明化合物不同，其必须强制性地通过1位的键直接连接至环烷基或环烯基
单元。Paratek在WO2010/124097中阐述了经取代的苯并咪唑，其为抗感染剂。然而，与本发
明化合物不同，苯并咪唑强制性地在4位携带末端经羧酸或膦酸或磺酸官能团或其衍生物
取代的烷基；此外，许可杂环烷基而非杂芳基作为2位的直接环状取代基。因此，由所阐述的
现有技术，没有动机修改本发明的现有技术中的结构以获得对EP4受体起拮抗作用的结构。
拮抗剂用于治疗肥胖。然而，与本发明化合物不同，苯并咪唑单元的NH必须未取代且咔唑单
元的两个六员环可不携带其他取代基。WO03/000254或EP1162196(Japan Tobacco)以宽泛
方式用通式请求保护杂二环，其可直接连接至杂环，其作为丙型肝炎的治疗剂。若杂环为苯
并咪唑时，与本发明化合物不同，其必须强制性地通过1位的键直接连接至环烷基或环烯基
单元。Paratek在WO2010/124097中阐述了经取代的苯并咪唑，其为抗感染剂。然而，与本发
明化合物不同，苯并咪唑强制性地在4位携带末端经羧酸或膦酸或磺酸官能团或其衍生物
取代的烷基；此外，许可杂环烷基而非杂芳基作为2位的直接环状取代基。因此，由所阐述的
现有技术，没有动机修改本发明的现有技术中的结构以获得对EP4受体起拮抗作用的结构。
[0036] 本发明的目标是制备在体内可用且因此有效且稳定的化合物，其用作具有拮抗作用的强效选择性EP4受体配体，且因此其适用于治疗和/或预防例如子宫内膜异位症等疾
病。
病。
[0037] 该目标通过通式I化合物实现，
[0038]
[0039] 其中
[0040] A表示氢、溴、氰基、甲酰基、C1-C3-烷基、4-至6-元杂环基、5-至6-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-、R11O-S(＝O)2-(CH2)p-、R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-、
(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)(＝NH)-或(C3-C6-环烷基)-S(＝O)(＝NH)-，
(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)(＝NH)-或(C3-C6-环烷基)-S(＝O)(＝NH)-，
[0041] 其中杂芳基优选地选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基，
[0042] 和
[0043] 其中烷基任选地被相同或不同的卤素或羟基取代基单取代或多取代，
[0044] 和
[0045] 其中杂环基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
[0046] 和
[0047] 其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
[0048] B选自下列结构
[0049]
[0050] 其中*表示分子中的连接位点,
[0051] R1a、R1b彼此独立地表示氢、氰基、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)m-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-环烷氧
基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-
(C1-C3-烷基)-，
基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-
(C1-C3-烷基)-，
[0053] 和
[0054] 其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被相同或不同的卤素、C1-C5-烷基、羟基、C(＝O)OH、HO-C(＝O)-(C1-C5-烷基)-、(C1-C5-烷基)O-C(＝O)-(C1-C5-烷基)-或(C1-C5-烷基)-S
(＝O)2-取代基单取代或多取代，
(＝O)2-取代基单取代或多取代，
[0055] R4表示氢、氟、氯、C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
[0056] 其中烷基和环烷基任选地被相同或不同的卤素或羟基取代基单取代或多取代，
[0057] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(＝O)-、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、苯基-(CH2)r-C(＝O)-、
吡啶基-(CH2)r-C(＝O)-、(C1-C7-烷基)-S(＝O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(＝O)2-、苯基-(CH2)r-
S(＝O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(＝O)2-，
吡啶基-(CH2)r-C(＝O)-、(C1-C7-烷基)-S(＝O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(＝O)2-、苯基-(CH2)r-
S(＝O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(＝O)2-，
[0058] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基，
[0059] 和
[0060] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、羟基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基单取代或多取代，
[0061] 或
[0062] R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选地被相同或不同的氧代基团、羟基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基单取代或多取代，
[0063] 其中6-元杂环任选地包含选自O和N的杂原子作为其他环原子，
[0064] R6表示氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
[0065] R7表示氢、氟、氯、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
[0066] 其中烷基和环烷基任选地被相同或不同的卤素单取代或多取代，
[0067] R8表示氟、氯、溴、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
[0068] 其中烷基和环烷基任选地被相同或不同的卤素单取代或多取代，
[0069] R9表示氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
[0070] 其中烷基任选地被相同或不同的卤素取代基单取代或多取代，
[0071] 或
[0072] R9表示溴且同时R8表示氢，
[0073] R10表示C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，
[0074] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，
[0075] 和
[0076] 其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被相同或不同的卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或C(＝O)OH取代基单取代或多取代，
[0077] R11表示氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、苯基-(CH2)q-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，
[0078] 其中苯基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基单取代或多取代，
[0079] m为0、1、2或3，
[0080] n为0、1、2或3，
[0081] p为0、1或2，
[0082] q为1、2或3，和
[0083] r为0、1、2或3，
[0084] 及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物，其用于制备药物。
[0085] 本发明化合物为式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及为下文实施例中具体示例的式(I)化合物及其立体异构
体、互变异构体、N-氧化物、水合物、盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
体、互变异构体、N-氧化物、水合物、盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
[0086] 在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理可接受的盐。还包括本身不适合药物应用但其可用于(例如)本发明化合物的分离或纯化的盐。
[0087] 本发明化合物的生理可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙
酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
[0088] 本发明化合物的生理可接受的盐也包括常规碱的盐，例如，作为实例且优选地，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐(衍生自氨或1至16个C原
子的有机胺)的铵盐，例如，作为实例且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单
乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗
啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。
子的有机胺)的铵盐，例如，作为实例且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单
乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗
啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。
[0089] 如果在下面描述的本发明的合成中间体和具体实施例中，化合物以相应碱或酸的盐的形式给出，则由各个制备和/或纯化步骤得到的此类盐的精确化学计量组成是未知的。
除了名称和结构式外，除非给出更加详细的信息，否则，例如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"钠
盐"或"x HCl"、"x CF3COOH"、"x Na+"，在此类盐的情况下不应当被理解是给出了精确的化
学计量，而仅仅起到了描述包括在其中的成盐组分的作用。
除了名称和结构式外，除非给出更加详细的信息，否则，例如"盐酸盐"、"三氟乙酸盐"、"钠
盐"或"x HCl"、"x CF3COOH"、"x Na+"，在此类盐的情况下不应当被理解是给出了精确的化
学计量，而仅仅起到了描述包括在其中的成盐组分的作用。
[0090] 这也相应地适用于如果通过制备和/或纯化步骤获得的以溶剂合物(例如水合物)的形式的合成中间体或实施例化合物或其盐，其中的化学计量组成(如果限定了类型)是未
知的。
知的。
[0091] 在本发明的上下文中，溶剂合物是指本发明化合物通过与溶剂分子配位形成呈固态或液态复合物的形式。水合物为溶剂合物的特殊形式，其与水发生配位。在本发明的上下
文中，优选的溶剂合物为水合物。
文中，优选的溶剂合物为水合物。
[0092] 根据本发明化合物的结构，其可以不同立体异构形式存在，即呈构型异构体形式或任选地也呈构象异构体形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括那些呈阻转异构体形
式的异构体)。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以已知
方式将该立体异构均一组份从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；色谱方法
优选地用于此目的，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱。
式的异构体)。因此，本发明包括对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以已知
方式将该立体异构均一组份从对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；色谱方法
优选地用于此目的，尤其是在非手性或手性相上的HPLC色谱。
[0093] 当本发明化合物可以互变异构形式存在时，本发明包括所有的互变异构形式。
[0094] 本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在本文中应理解为意指本发明化合物中至少一个原子已经被具有相同原子数但原子质
量与通常或主要天然存在的原子质量不同的另一原子替换的化合物。可引入本发明化合物
中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、
11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的具体同位素变体，尤其是那些引入一或多种放射活性同位素的变体，可用于(例如)
研究体内的作用机制或活性物质分布；由于相对容易制备及检测，使用3H或14C同位素标记
的化合物尤其适用于该目的。另外，同位素(例如氘)的引入可由于化合物的较大代谢稳定
性产生一定的治疗优势，例如体内半衰期延长或所需有效剂量减少；因此，本发明化合物的
该类修饰在某些情况下也构成了本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可根
据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，根据下文进一步阐述的方法及具体实施例中
显示的操作，通过采用各别试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰进行制备。
量与通常或主要天然存在的原子质量不同的另一原子替换的化合物。可引入本发明化合物
中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、
11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的具体同位素变体，尤其是那些引入一或多种放射活性同位素的变体，可用于(例如)
研究体内的作用机制或活性物质分布；由于相对容易制备及检测，使用3H或14C同位素标记
的化合物尤其适用于该目的。另外，同位素(例如氘)的引入可由于化合物的较大代谢稳定
性产生一定的治疗优势，例如体内半衰期延长或所需有效剂量减少；因此，本发明化合物的
该类修饰在某些情况下也构成了本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可根
据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，根据下文进一步阐述的方法及具体实施例中
显示的操作，通过采用各别试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰进行制备。
[0095] 本发明还提供了本发明化合物的所有可能结晶型及多晶型，其中该多晶型可以单一多晶型或多种多晶型在所有含量范围内的混合物存在。
[0097] 本发明化合物为新的且对EP4受体具有拮抗作用且尤其用于治疗子宫内膜异位症。
[0098] 在本发明的上下文中，若未另外指明，否则取代基具有以下含义：
[0099] 烷基代表具有至少1个且至多7个碳原子的直链或支链、饱和单价烃基团(C1-C7-烷基)。可自“烷基”前的前缀直接识别对碳原子数范围进行的任何限制，例如C1-C3-烷基表示
仅允许具有1个、2个或3个碳原子的烷基。
仅允许具有1个、2个或3个碳原子的烷基。
[0100] 实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁
基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁
基。所述烷基可任选经氟单取代或多取代。
基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁
基。所述烷基可任选经氟单取代或多取代。
[0101] 烯基和炔基表示源于上文所提及烷基的直链或支链不饱和单价烃基团，且该基团具有至少两个碳原子，且其中具有适宜氢原子数的两个碳原子间的单键被双键或叁键替
代。
代。
[0102] 实例包括：对于烯基，乙烯基、烯丙基、丁烯-1-基，且对于炔基，乙炔基、炔丙基、戊炔-1-基。碳原子数由前缀标出，例如C2-C5-烯基表示具有2至5个碳原子的烯基。
[0103] 烷氧基代表具有至少1个且至多7个碳原子的式烷基-O-的直链或支链饱和烷基醚基团(C1-C7-烷氧基)。
[0104] 实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基及庚氧基。烷氧基可任选经氟单取代或多取代。
[0105] 烷氧基烷基代表经烷氧基取代的烷基，其中Cn-烷氧基-Cm-烷基表示，此处烷氧基部分含有n个碳原子且烷基部分含有m个碳原子，并且烷氧基烷基经由烷基部分连接。例如，
(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)表示烷氧基可具有1、2、3、4或5个碳原子，烷基可具有1、2或3
个碳原子。
(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)表示烷氧基可具有1、2、3、4或5个碳原子，烷基可具有1、2或3
个碳原子。
[0106] 实例包括：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基。
[0107] C3-C7-环烷基表示具有3至7个碳原子的单环烷基，其中可改变环原子数，如下标所显示(例如C4-C5-环烷基表示4个或5个环原子)。
[0108] 实例包括：环丙基、环丁基、环戊基及环己基。环烷基可任选经氟单取代或多取代。
[0109] 环烷氧基表示基团C3-C6-环烷基-O，其中C3-C6-环烷基如上所定义。
[0110] 实例包括：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环丁氧基。
[0111] 环烷氧基烷基表示环烷氧基取代的烷基，其中Cn-环烷氧基-Cm-烷基表示环烷氧基部分具有n个碳原子且烷基部分具有m个碳原子，并且环烷氧基烷基通过烷基连接。例如，
(C3-C6-环烷氧基)-(C1-C3-烷基)表示环烷氧基可具有3、4、5或6个碳原子，烷基可具有1、2
或3个碳原子。
(C3-C6-环烷氧基)-(C1-C3-烷基)表示环烷氧基可具有3、4、5或6个碳原子，烷基可具有1、2
或3个碳原子。
[0112] 实例包括：(环丙氧基)甲基、(环丁氧基)甲基、2-(环丙氧基)乙基、2-(环丁氧基)氧基。
[0113] 杂环烷基或杂环基表示单环或双环非芳香杂环基团，其通常具有4至10个环原子且至多3个，优选至多2个杂原子和/或选自N、O、S、SO、SO2的杂原子基团。该杂环基可以为饱
和的或部分不饱和的。连接的化学键可以在任一碳原子或氮原子上。4-至6-元杂环基表示
非芳香杂环基团，其具有4、5或6个环原子以及1或2个杂原子和/或选自N、O、S、SO、SO2的杂
原子基团。
和的或部分不饱和的。连接的化学键可以在任一碳原子或氮原子上。4-至6-元杂环基表示
非芳香杂环基团，其具有4、5或6个环原子以及1或2个杂原子和/或选自N、O、S、SO、SO2的杂
原子基团。
[0114] 实例包括：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、2-氧代噁唑烷基。该
杂环基可任选被氟、羟基、甲氧基和/或氧代基团单取代或多取代。
杂环基可任选被氟、羟基、甲氧基和/或氧代基团单取代或多取代。
[0115] 卤素在每一情况下应理解为意指氟、氯或溴。
[0116] 杂芳基表示单环或双环芳香环体系，其在各种情况下可具有5至10个环原子，且其除了碳原子外，还含有一个或多个相同或不同的杂原子，例如氧、硫或氮。连接的化学键可
以在任一碳原子或氮原子上。5-或6-元杂芳基表示含有5或6个环原子的单环芳香环体系，
且其除了碳原子外，还含有一个或多个相同或不同的杂原子，例如氧、硫或氮。连接的化学
键可以在任一碳原子或氮原子上。
以在任一碳原子或氮原子上。5-或6-元杂芳基表示含有5或6个环原子的单环芳香环体系，
且其除了碳原子外，还含有一个或多个相同或不同的杂原子，例如氧、硫或氮。连接的化学
键可以在任一碳原子或氮原子上。
[0117] 实例包括：噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、酞
基(phthalidyl)、硫代酞基(thiophthalidyl)、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯
并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲哚嗪基、
嘌啉基、异喹啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、
1,7-或1,8-萘啶基、蝶啶基。
基(phthalidyl)、硫代酞基(thiophthalidyl)、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯
并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、吲哚嗪基、
嘌啉基、异喹啉基、喹啉基、喹嗪基(quinolizinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、
1,7-或1,8-萘啶基、蝶啶基。
[0118] 该C5-C6-元杂芳基可任选被氟、氯、羟基、C1-C3-烷基和/或三氟甲基单取代。
[0119] 若存在碱性官能团，则有机及无机酸的生理可接受的盐是适宜的，尤其例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸的盐。
[0120] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0121] A表示氰基、C1-C3-烷基、5-元杂环基、5-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-，
[0122] 其中杂芳基优选地选自三唑基、四唑基和噁二唑基，
[0123] 和
[0124] 其中烷基任选被相同或不同的羟基取代基单取代或多取代，
[0125] 和
[0126] 其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基,三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代,
[0127] B表示基团
[0128]
[0129] 其中*表示分子中的连接位点，
[0130] R1a表示氢或C1-C5-烷基，
[0131] R1b表示氢、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)m-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，
[0132] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基和吡咯烷基，
[0133] 和
[0134] 其中烷基和环烷基任选被相同或不同的C1-C5-烷基、羟基或(C1-C5-烷基)-S(O)2-取代基单取代或多取代，
[0135] R4表示氢、氟、氯、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基，
[0136] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，
[0137] 其中杂环基优选地选自吗啉基和吡咯烷基，
[0138] 和
[0139] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代，
[0140] 或
[0141] R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选被氧代基团或羟基取代，
[0142] 其中6-元杂环任选地含有氧原子作为其他环原子，
[0143] R6表示氢、氟、甲基或甲氧基，
[0144] R7表示氢、氟、氯、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
[0145] R8表示氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
[0146] R9表示氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基，
[0147] 或
[0148] R9表示溴并且同时R8表示氢，
[0149] R10表示C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，
[0150] R11表示氢或C1-C7-烷基，
[0151] m为0或1，
[0152] n为0或1，
[0153] p为0，和
[0154] r为0、1或2，
[0155] 及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
[0156] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0157] A表示5-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-，
[0158] 其中杂芳基优选地选自三唑基、四唑基和噁二唑基，
[0159] 和
[0160] 其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
[0161] B表示基团
[0162]
[0163] 其中*表示分子中的连接位点，
[0164] R1a表示氢或甲基，
[0165] R1b表示氢、C1-C2-烷基、乙烯基、环丙基-(CH2)m-、甲氧基-(C1-C2-烷基)-或(N,N-二甲基氨基)甲基，
[0166] 其中烷基和环烷基任选被相同或不同的甲基、羟基或甲基磺酰基取代基单取代或多取代，
[0167] R4表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
[0168] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C2-烷基或(5-或6-元杂环基)-(CH2)r-，
[0169] 其中杂环基优选地选自吗啉基和吡咯烷基，
[0170] 和
[0171] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的氯、氟、甲基、三氟甲基、N,N-二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代，
[0172] 或
[0173] R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选被氧代基团或羟基取代，
[0174] 其中6-元杂环任选包含氧原子作为其他环原子，
[0175] R6表示氢、氟、甲基或甲氧基，
[0176] R7表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基，
[0177] R8表示氟、氯、溴、甲基或甲氧基，
[0178] R9表示氟、氯、溴、甲基或甲氧基，
[0179] 或
[0180] R9表示溴并且同时R8表示氢，
[0181] R10表示C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C4-环烷基)-(CH2)n-或甲氧基乙基，
[0182] R11表示氢或C1-C3-烷基，
[0183] m为0或1，
[0184] n为0或1，
[0185] p为0，和
[0186] r为0、1或2，
[0187] 及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
[0188] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0189] A表示R11O-C(＝O)-(CH2)p-，
[0190] B表示基团
[0191]
[0192] 其中*表示分子中的连接位点，
[0193] R1a表示氢，
[0194] R1b表示甲氧基甲基，
[0195] R4表示氢、氟或甲基，
[0196] R6表示氢，
[0197] R7表示氢，
[0198] R8表示氟、氯或甲基，
[0199] R9表示氟、氯、溴或甲基，
[0200] 或
[0201] R9表示溴并且同时R8表示氢，
[0202] R10表示乙基，
[0203] R11表示氢、甲基或乙基，和
[0204] p为0，
[0205] 及其非对映异构体、对映异构体、溶剂合物和盐或环糊精包合物。
[0206] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0207] A表示氢、溴、氰基、甲酰基、C1-C3-烷基、4-至6-元杂环基、5-至6-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-、R11O-S(＝O)2-(CH2)p-、R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-、
(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)(＝NH)-或(C3-C6-环烷基)-S(＝O)(＝NH)-，
(C1-C6-烷基)-S(＝O)2-、(C1-C6-烷基)-S(＝O)(＝NH)-或(C3-C6-环烷基)-S(＝O)(＝NH)-，
[0208] 其中杂芳基优选地选自吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基，
[0209] 和
[0210] 其中烷基任选地被相同或不同的卤素或羟基取代基单取代或多取代，
[0211] 和
[0212] 其中杂环基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代，
[0213] 和
[0214] 其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代。
[0215] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0216] A表示氰基、C1-C3-烷基、5-元杂环基、5-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-，
[0217] 其中杂芳基优选地选自三唑基、四唑基和噁二唑基，
[0218] 和
[0219] 其中烷基任选被相同或不同的羟基取代基单取代或多取代，
[0220] 和
[0221] 其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代。
[0222] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0223] A表示5-元杂芳基、R11O-C(＝O)-(CH2)p-、R5R5’N-C(＝O)-(CH2)p-或R5R5’N-S(＝O)2-(CH2)p-，
[0224] 其中杂芳基优选地选自三唑基、四唑基和噁二唑基，
[0225] 和
[0226] 其中杂芳基任选地被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代。
[0227] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0228] A表示R11O-C(＝O)-(CH2)p-。
[0229] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0230] B选自下列结构
[0231]
[0232] 其中*表示分子中的连接位点。
[0233] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0234] B表示基团
[0235]
[0236] 其中*表示分子中的连接位点。
[0237] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0238] R1a、R1b彼此独立地表示氢、氰基、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、C2-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)m-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、(C3-C6-环烷氧
基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-
(C1-C3-烷基)-，
基)-(C1-C3-烷基)-、H2N-(C1-C3-烷基)-、(C1-C5-烷基)NH-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-
(C1-C3-烷基)-，
[0239] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基，
[0240] 和
[0241] 其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被相同或不同的卤素、C1-C5-烷基、羟基、C(＝O)OH、HO-C(＝O)-(C1-C5-烷基)-、(C1-C5-烷基)O-C(＝O)-(C1-C5-烷基)-或(C1-C5-烷基)-S
(＝O)2-取代基单取代或多取代。
(＝O)2-取代基单取代或多取代。
[0242] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0243] R1a表示氢或C1-C5-烷基。
[0244] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0245] R1a表示氢或甲基。
[0246] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0247] R1a表示甲基。
[0248] 优选的是以下的式I化合物，其中，
[0249] R1a表示氢。
[0250] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0251] R1b表示氢、C1-C5-烷基、C2-C5-烯基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)m-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-、(C1-C5-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-或(C1-C5-烷基)2N-(C1-C3-烷基)-，
[0252] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基和吡咯烷基，
[0253] 和
[0254] 其中烷基和环烷基任选被相同或不同的C1-C5-烷基、羟基或(C1-C5-烷基)-S(O)2-取代基单取代或多取代。
[0255] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0256] R1b表示氢、C1-C2-烷基、乙烯基、环丙基-(CH2)m-、甲氧基-(C1-C2-烷基)-或(N,N-二甲基氨基)甲基，
[0257] 其中烷基、烯基和环烷基任选被相同或不同的甲基、羟基或甲基磺酰基取代基单取代或多取代。
[0258] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0259] R1b表示甲氧基甲基。
[0260] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0261] R4表示氢、氟、氯、C1-C2-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
[0262] 其中烷基和环烷基任选被相同或不同的卤素或羟基取代基单取代或多取代。
[0263] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0264] R4表示氢、氟、氯、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基。
[0265] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0266] R4表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
[0267] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0268] R4表示氢、氟或甲基。
[0269] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0270] R4表示氢。
[0271] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0272] R4表示氟。
[0273] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0274] R4表示甲基。
[0275] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0276] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(＝O)-、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、苯基-(CH2)r-C(＝O)-、
吡啶基-(CH2)r-C(＝O)-、(C1-C7-烷基)-S(＝O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(＝O)2-、苯基-(CH2)r-
S(＝O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(＝O)2-，
吡啶基-(CH2)r-C(＝O)-、(C1-C7-烷基)-S(＝O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(＝O)2-、苯基-(CH2)r-
S(＝O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(＝O)2-，
[0277] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基，
[0278] 和
[0279] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、羟基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代，
[0280] 或
[0281] R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选地被相同或不同的氧代基团、羟基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基单取代或多取代，
[0282] 其中6-元杂环任选地包含选自O和N的杂原子作为其他环原子。
[0283] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0284] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-C(＝O)-、(C3-C7-环烷基)-C(＝O)-、苯基-(CH2)r-C(＝O)-、
吡啶基-(CH2)r-C(＝O)-、(C1-C7-烷基)-S(＝O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(＝O)2-、苯基-(CH2)r-
S(＝O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(＝O)2-，
吡啶基-(CH2)r-C(＝O)-、(C1-C7-烷基)-S(＝O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(＝O)2-、苯基-(CH2)r-
S(＝O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(＝O)2-，
[0285] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基，
[0286] 和
[0287] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、羟基、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)NH-、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代。
[0288] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0289] R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选地被相同或不同的氧代基团、羟基、羧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代基单取代或多取代，
[0290] 其中6-元杂环任选地包含选自O和N的杂原子作为其他环原子。
[0291] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0292] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，
[0293] 其中杂环基优选地选自吗啉基和吡咯烷基，
[0294] 和
[0295] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基单取代或多取代，
[0296] 或
[0297] R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选被氧代基团或羟基取代，
[0298] 其中6-元杂环任选包含氧原子作为其他环原子。
[0299] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0300] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C7-烷基、(4-至6-元杂环基)-(CH2)r-、(C1-C7-烷基)-S(O)2-、(C3-C7-环烷基)-S(O)2-、苯基-(CH2)r-S(O)2-或吡啶基-(CH2)r-S(O)2-，
[0301] 其中杂环基优选地选自吗啉基和吡咯烷基，
[0302] 和
[0303] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的卤素、C1-C2-烷基、三氟甲基、(C1-C5-烷基)2N-、C1-C2-烷氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代。
[0304] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0305] R5、R5’与它们连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，其任选被氧代基团或羟基取代，
[0306] 其中6-元杂环任选包含氧原子作为其他环原子。
[0307] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0308] R5、R5’彼此独立地表示氢、C1-C2-烷基或(5-或6-元杂环基)-(CH2)r-，
[0309] 其中杂环基优选地选自吗啉基和吡咯烷基，
[0310] 和
[0311] 其中R5和R5’彼此独立地被相同或不同的氯、氟、甲基、三氟甲基、N,N-二甲基氨基、甲氧基或三氟甲氧基取代基单取代或多取代。
[0312] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0313] R6表示氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
[0314] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0315] R6表示氢、氟、甲基或甲氧基。
[0316] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0317] R6表示氢。
[0318] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0319] R7表示氢、氟、氯、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
[0320] 其中烷基和环烷基任选被相同或不同的卤素单取代或多取代。
[0321] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0322] R7表示氢、氟、氯、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。
[0323] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0324] R7表示氢、氟、氯、甲基或甲氧基。
[0325] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0326] R7表示氢。
[0327] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0328] R8表示氟、氯、溴、氰基、SF5、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C2-烷氧基或(C3-C4-环烷基)-CH2-，
[0329] 其中烷基和环烷基任选地被相同或不同的卤素单取代或多取代。
[0330] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0331] R8表示氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。
[0332] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0333] R8表示氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
[0334] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0335] R8表示氟、氯或甲基。
[0336] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0337] R8表示氟。
[0338] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0339] R8表示氯。
[0340] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0341] R8表示甲基。
[0342] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0343] R9表示氟、氯、溴、氰基、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。优选的是以下的式I化合物，其中
[0344] R9表示氟、氯、溴、C1-C3-烷基或C1-C2-烷氧基。
[0345] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0346] R9表示氟、氯、溴、甲基或甲氧基。
[0347] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0348] R9表示氟、氯、溴或甲基。
[0349] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0350] R9表示氟。
[0351] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0352] R9表示氯。
[0353] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0354] R9表示溴。
[0355] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0356] R9表示甲基。
[0357] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0358] R9表示溴并且同时R8表示氢。
[0359] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0360] R10表示C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-、(4-至6-元杂环基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，
[0361] 其中杂环基优选地选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，
[0362] 和
[0363] 其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被相同或不同的卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基或C(＝O)OH取代基单取代或多取代。
[0364] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0365] R10表示C1-C5-烷基、C3-C5-烯基、C3-C5-炔基、(C3-C6-环烷基)-(CH2)n-或(C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-。
[0366] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0367] R10表示C1-C3-烷基、烯丙基、炔丙基、(C3-C4-环烷基)-(CH2)n-或甲氧基乙基。
[0368] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0369] R10表示乙基。
[0370] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0371] R11表示氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、苯基-(CH2)q-或
[0372] (C1-C7-烷氧基)-(C2-C5-烷基)-，
[0373] 其中苯基任选被相同或不同的C1-C3-烷基、三氟甲基或羟基取代基单取代或多取代。
[0374] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0375] R11表示氢或C1-C7-烷基。
[0376] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0377] R11表示氢或C1-C3-烷基。
[0378] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0379] R11表示氢、甲基或乙基。
[0380] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0381] R11表示甲基或乙基。
[0382] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0383] R11表示氢。
[0384] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0385] m为0、1、2或3。
[0386] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0387] m为0或1。
[0388] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0389] m为1。
[0390] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0391] m为0。
[0392] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0393] n为0、1、2或3。
[0394] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0395] n为0或1。
[0396] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0397] n为1。
[0398] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0399] n为0。
[0400] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0401] p为0、1或2。
[0402] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0403] p为0。
[0404] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0405] q为1、2或3。
[0406] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0407] r为0、1、2或3。
[0408] 优选的是以下的式I化合物，其中
[0409] r为0、1或2。
[0410] 根据本发明的下列化合物是特别优选的：
[0411] 1.2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0412] 2.2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0413] 3.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0414] 4.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0415] 5.2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0416] 6.2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0417] 7.2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0418] 8.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0419] 9.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯
[0420] 10.2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0421] 11.2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0422] 12.2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0423] 13.2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸。
[0424] 本发明提供了式(I)化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
[0425] 本发明的通式I化合物为EP4受体的配体且具有拮抗活性。
[0426] 相应地，本发明提供了式(I)化合物，其对EP4受体起拮抗作用，用于治疗和/或预防子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫月经失调(uterine menstrual complaints)，其中
该月经失调可为严重且持久性月经出血、不规则月经出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症
可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
该月经失调可为严重且持久性月经出血、不规则月经出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症
可为肺癌、肠癌、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
[0427] 本发明进一步提供了式(I)在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途。这可以为治疗和/或预防子宫内膜异位症；子宫平滑肌瘤；子宫月经失调，其中该月经失调可为
严重且持久性月经出血、不规则月经出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、
乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
严重且持久性月经出血、不规则月经出血及疼痛；痛经；癌症，其中该癌症可为肺癌、肠癌、
乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、食道癌及白血病；动脉硬化及多囊性肾疾病。
[0428] 拮抗作用可以通过拮抗作用的测试确定(参见生物实施例部分的实施例3.2.1)。因此，例如，通过给予PGE2至表达EP4受体的细胞而诱导cAMP产生，根据本发明的化合物10
抑制cAMP产生的刺激，IC50值约为1.5nM。
抑制cAMP产生的刺激，IC50值约为1.5nM。
[0429] 拮抗剂应理解为意指结合至其相应受体且抑制通过天然配体与受体偶联而起始的信号转导通路的分子。通常，拮抗剂与受体的天然配体竞争结合至受体。然而，分子也可
能对受体进行其他修饰(例如受体的非竞争性、变构修饰)来阻止与经天然配体的受体偶联
而活化信号转导通路。
能对受体进行其他修饰(例如受体的非竞争性、变构修饰)来阻止与经天然配体的受体偶联
而活化信号转导通路。
[0430] 优选地，该拮抗剂可逆地结合至其相应的受体。
[0431] 相比于任何其他EP亚型，该具有拮抗活性的EP4受体配体对EP4受体具有优选亲和力。拮抗作用在天然激动剂(PGE2)的存在下进行测量。
[0432] 同样，基于对EP4受体的拮抗作用，本发明的主题还为用于治疗和/或预防疾病的药物，所述疾病包括感染疾病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宫收缩病症
(impaired uterine contractions)、急性及慢性疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性
疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾脏疾病、眼部疾病。
(impaired uterine contractions)、急性及慢性疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性
疾病、自身免疫疾病、免疫依赖性疾病/疗法、肾脏疾病、眼部疾病。
[0433] 感染疾病应理解为意指由单细胞寄生虫(例如克雷伯氏菌属(Klebsiella)、链球菌属(Streptococcus))引起的疾病。在感染疾病的情况下，该药物可实施免疫调节作用从
而使得可预防性(减少(例如)骨髓移植中感染的危险)或治疗性治疗该疾病。癌症应理解为
意指实体肿瘤及白血病；病毒性感染应理解为意指(例如)巨细胞感染、肝炎、乙型及丙型肝
炎及HIV疾病；心血管疾病应理解为意指缺血再灌注疾病、狭窄、动脉硬化、再狭窄、关节炎、
川崎综合征(Kawasaki syndrome)及动脉瘤；血管生成性疾病应理解为意指除子宫内膜异
位症以外，子宫的纤维化及纤维瘤；子宫收缩病症应理解为意指(例如)月经失调；疼痛应理
解为意指(例如)炎性痛觉过敏、关节炎、关节病、神经性疼痛、痛风、内脏疼痛、背痛、头痛、
偏头痛、牙痛、晒伤引起的疼痛及烧伤引起的疼痛；炎性疾病应理解为意指(例如)炎性肠
病；神经炎性及神经变性疾病应理解为意指(例如)多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏
病、ALS、中风；免疫依赖性疾病/疗法应理解为意指(例如)移植，其中免疫调节提高治疗成
功；自身免疫疾病应理解为意指(例如)眼部疾病巴塞多氏病(Basedow’s disease)，且肾脏
疾病应理解为意指多囊性肾病、肾小球肾炎。
而使得可预防性(减少(例如)骨髓移植中感染的危险)或治疗性治疗该疾病。癌症应理解为
意指实体肿瘤及白血病；病毒性感染应理解为意指(例如)巨细胞感染、肝炎、乙型及丙型肝
炎及HIV疾病；心血管疾病应理解为意指缺血再灌注疾病、狭窄、动脉硬化、再狭窄、关节炎、
川崎综合征(Kawasaki syndrome)及动脉瘤；血管生成性疾病应理解为意指除子宫内膜异
位症以外，子宫的纤维化及纤维瘤；子宫收缩病症应理解为意指(例如)月经失调；疼痛应理
解为意指(例如)炎性痛觉过敏、关节炎、关节病、神经性疼痛、痛风、内脏疼痛、背痛、头痛、
偏头痛、牙痛、晒伤引起的疼痛及烧伤引起的疼痛；炎性疾病应理解为意指(例如)炎性肠
病；神经炎性及神经变性疾病应理解为意指(例如)多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森氏
病、ALS、中风；免疫依赖性疾病/疗法应理解为意指(例如)移植，其中免疫调节提高治疗成
功；自身免疫疾病应理解为意指(例如)眼部疾病巴塞多氏病(Basedow’s disease)，且肾脏
疾病应理解为意指多囊性肾病、肾小球肾炎。
[0434] 本发明化合物在本文中可与常用药物赋形剂混合。可将该具有拮抗活性的EP4受体配体以本领域技术人员已知的方式配制。
[0435] 同样，本发明涉及式(I)化合物在制备药物中的用途。
[0436] 同样，本发明涉及药物，其包含本发明化合物和合适的制剂物质和载体。
[0437] 治疗活性剂量取决于体重、给药途径、个体响应、制剂类型以及实施给药的时间或间隔。70kg体重女性的典型剂量范围为1-500mg/天，优选5-20mg/天。
[0438] 本发明还提供了包含至少一种本发明化合物和至少一或多种其他活性化合物的药物，其尤其用于治疗和/或预防子宫内膜异位症。适宜的活性化合物用于组合的优选实
例：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香酶抑制剂、17β-HSD1抑
制剂、类固醇硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂及拮抗剂、吻素(kisspeptin)受体(KISSR)
拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素、5α-还原酶抑制剂、选择性孕激素受体调
节剂(SPRM)、促孕激素、抗促孕激素、口服避孕药、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂及
MAP激酶(Mkk3/6，Mek1/2，Erk1/2)抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制剂、磷酸
肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)抑制剂、低氧诱导性信号通
路抑制剂(HIF1α抑制剂，脯氨酰羟化酶活化剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、前列腺
素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂、神经激肽1受体拮抗剂、对乙酰氨基酚、选择性COX2抑制剂和/
或非选择性COX1/COX2抑制剂。
例：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香酶抑制剂、17β-HSD1抑
制剂、类固醇硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂及拮抗剂、吻素(kisspeptin)受体(KISSR)
拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素、5α-还原酶抑制剂、选择性孕激素受体调
节剂(SPRM)、促孕激素、抗促孕激素、口服避孕药、有丝分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂及
MAP激酶(Mkk3/6，Mek1/2，Erk1/2)抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制剂、磷酸
肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)抑制剂、低氧诱导性信号通
路抑制剂(HIF1α抑制剂，脯氨酰羟化酶活化剂)、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、前列腺
素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂、神经激肽1受体拮抗剂、对乙酰氨基酚、选择性COX2抑制剂和/
或非选择性COX1/COX2抑制剂。
[0440] 所述化合物可口服给药以及肠胃外给药后用于上文所提及的病症。
[0442] 对于这些给药途径，本发明化合物可以适宜给药形式给药。
[0443] 通式I化合物在这些制剂中的剂量应为0.01％-20％，以达成足够的药理学作用。
[0444] 活性化合物的剂量可视给药途径、患者的年龄及体重、待治疗疾病的性质及严重性及类似因素而变化。该治疗可在相对较长时段内借助单一剂量或多个剂量来实施。每日
剂量为0.5-1000mg，优选地为50-200mg，其中该剂量可以单一剂量每日一次给予或分成2个
或更多剂量每日给予。
剂量为0.5-1000mg，优选地为50-200mg，其中该剂量可以单一剂量每日一次给予或分成2个
或更多剂量每日给予。
[0446] 上文阐述的制剂及给药形式同样为本发明的主题。
[0447] 若除本发明式I化合物以外还含有其他活性化合物，则这些可以常见给药形式调配或也可任选作为组合制剂给予。
[0448] 用于口服给药的适宜的给药形式为那些根据现有技术起作用的、且快速和/或以改良方式释放本发明所要使用的化合物、且含有结晶形式和/或非晶化形式和/或溶解形式
的本发明化合物的形式，例如，片剂(非包衣片剂或(例如)具有肠溶解性或延迟溶出性包衣
或不溶性包衣的包衣片剂，该包衣控制本发明所要使用的化合物的释放)、在口腔中快速崩
解的片剂或薄膜/薄片、薄膜/冻干剂、胶囊(例如，硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒、
丹剂、粉末、乳液、混悬液、气溶胶或溶液。
的本发明化合物的形式，例如，片剂(非包衣片剂或(例如)具有肠溶解性或延迟溶出性包衣
或不溶性包衣的包衣片剂，该包衣控制本发明所要使用的化合物的释放)、在口腔中快速崩
解的片剂或薄膜/薄片、薄膜/冻干剂、胶囊(例如，硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒、
丹剂、粉末、乳液、混悬液、气溶胶或溶液。
[0449] 肠胃外给药可避开吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内)或包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、透皮或腹膜内)来进行。适于肠胃外给予的给药形式包括呈溶
液、混悬液、乳液、冻干剂或无菌粉末形式的注射及输注制剂。
液、混悬液、乳液、冻干剂或无菌粉末形式的注射及输注制剂。
[0450] 对于其他给药途径，适宜的实例为吸入用药物形式(尤其粉末吸入剂、雾化剂)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、经舌、经舌下或含服给予的片剂、薄膜/薄片或胶囊、栓剂、耳用制剂或
眼用制剂、酊剂、阴道胶囊及栓剂、阴道塞(tampon)、子宫内子宫托、水性混悬液(洗剂、震荡
混合物(shaking mixture))、亲脂性混悬液、晶体混悬液、水性及油性注射溶液、缓释剂
(depot preparation)、软膏、脂肪软膏、凝胶、乳霜、经皮治疗系统(例如贴片)、乳剂、膏糊、
泡沫、撒粉剂、植入物、子宫内螺状物、阴道环或支架。
眼用制剂、酊剂、阴道胶囊及栓剂、阴道塞(tampon)、子宫内子宫托、水性混悬液(洗剂、震荡
混合物(shaking mixture))、亲脂性混悬液、晶体混悬液、水性及油性注射溶液、缓释剂
(depot preparation)、软膏、脂肪软膏、凝胶、乳霜、经皮治疗系统(例如贴片)、乳剂、膏糊、
泡沫、撒粉剂、植入物、子宫内螺状物、阴道环或支架。
[0451] 优选口服或肠胃外给药，尤其是口服及静脉内给药。
[0452] 可将欲根据本发明使用的化合物转化为所提及的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上适宜的赋形剂混合来达成。这些赋形剂包括载体(例如微晶
纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂及分散剂或润湿剂(例如十二烷
基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例
如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)及
矫味剂和/或矫臭剂(odour corrigent)。
纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂及分散剂或润湿剂(例如十二烷
基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例
如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)及
矫味剂和/或矫臭剂(odour corrigent)。
[0453] 本发明还提供药物，其包含至少一种本发明化合物，通常与一或多种惰性、无毒、药学上适宜的赋形剂一起；以及其用于先前所提及目的中的用途。
[0454] 在口服给药的情况下，每天的量为大约0.01至100mg/kg体重。欲给药的通式I化合物的量可在宽范围内变化且可覆盖任一有效量。根据欲治疗的病症和给药类型，所给予化
合物的量可为0.01至100mg/kg体重/天。
合物的量可为0.01至100mg/kg体重/天。
[0455] 然而，发生适当偏离所提及的量可能是必须的，具体取决于体重、给药途径、对活性化合物的个体响应、制剂的性质及给药的时间或间隔。因此，在一些情况下，可能使用低
于上文所提及最低量即已足够，而在其他情况下则必须超出所提及的上限。在给予相对较
大量的情况下，可在一天当中合理地将该量分成多个单一剂量。
于上文所提及最低量即已足够，而在其他情况下则必须超出所提及的上限。在给予相对较
大量的情况下，可在一天当中合理地将该量分成多个单一剂量。
[0456] 若未另外说明，则在以下测试及实施例中的百分数为重量百分数；份数为重量份数。液体/液体溶液的溶剂比率、稀释比率和浓度在各种情况下均为体积比。
[0457] 同样，本发明的一个主题为本发明物质作为具有拮抗作用的EP4受体配体的用途，其用于预防及直接治疗与EP4受体因果相关的疾病或可通过影响EP4受体来治疗的疾病。
[0458] 前列腺素在血管生成中发挥重要作用(Sales，Jabbour,2003,Reproduction126,559-567；Kuwano等人，2004，FASEB J.18,300-.310；Kamiyama等人，2006,Oncogene 25，
7019-7028；Chang等人，2005，Prostaglandins&other Lipid Mediators 76，48-58)。
7019-7028；Chang等人，2005，Prostaglandins&other Lipid Mediators 76，48-58)。
[0459] 前列腺素在子宫收缩中发挥重要作用，过强的收缩是造成月经疼痛的原因(Sales,Jabbour,2003，Reproduction 126，559-567)。前列腺素及本文中具体地是EP4及
EP2受体与严重月经出血相关(Smith等人，2007(Human Reproduction，第22卷，第5期，第
1450页至第1456页)。
EP2受体与严重月经出血相关(Smith等人，2007(Human Reproduction，第22卷，第5期，第
1450页至第1456页)。
[0460] 本发明涉及通式I物质的用途，其用于预防及治疗月经失调及严重月经出血以及月经期间的疼痛。
[0461] 纤维瘤(肌瘤)是具有高患病率的子宫良性肿瘤。通过PGE2/cAMP介导的信号通路及通过其他可能机制对芳香酶进行刺激而与前列腺素代谢实现关联(Imir等人，2007，J
Clin Endocrinol Metab 92,1979-1982)。
Clin Endocrinol Metab 92,1979-1982)。
[0462] 本发明涉及通式I物质的用途，其用于预防及治疗纤维瘤(肌瘤)。
[0463] 不断进展的研究结果也证实EP受体在大量癌症类型(例如乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、白血病、皮肤癌)中的重要性，从而表明将来可使用EP4受体的调节剂(拮抗剂或
激动剂)来治疗及预防(预防性和/或辅助性)癌症的未来可能性(Fulton等人，2006，Cancer
Res；66(20)：9794-7；Hull等人，2004，Mol Cancer Ther；3(8):1031–9；Wang等人，2004，
Seminars in Oncology，第31卷，第1期，增刊3:第64页至第73页)。
激动剂)来治疗及预防(预防性和/或辅助性)癌症的未来可能性(Fulton等人，2006，Cancer
Res；66(20)：9794-7；Hull等人，2004，Mol Cancer Ther；3(8):1031–9；Wang等人，2004，
Seminars in Oncology，第31卷，第1期，增刊3:第64页至第73页)。
[0464] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防癌症中的用途。
[0465] 内皮细胞的活化在动脉硬化的致病过程中发挥重要作用。最近研究显示，EP4受体参与其中(Minami等人，2008年，J Biol Chem.，4月11日；283(15):9692-703.电子版2008年
2月12日)。
2月12日)。
[0466] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防动脉硬化中的用途。
[0467] 最近科学出版物显示，在神经变性、神经炎性及缺血性疾病(阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、ALS、中风)中，前列腺素及EP4受体是疾病过程中的重要成分(Hoshino等人,
2007,J Biol Chem.；282(45)：32676-88；Cimino等人，2008，Current Medicinal
Chemistry,1863-1869)。
2007,J Biol Chem.；282(45)：32676-88；Cimino等人，2008，Current Medicinal
Chemistry,1863-1869)。
[0468] 多发性硬化是神经系统的慢性炎症。前列腺素(尤其PGE2)及通过EP4受体介导的效应与多发性硬化的病理过程因果相关(Palumbo等人，2011,Prostaglandins,
Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85：29-35；Kihara等人，2009，Proc Natl
Acad Sci U.S.A,106,Nr.51：21807-21812)。
Leukotrienes and Essential Fatty Acids 85：29-35；Kihara等人，2009，Proc Natl
Acad Sci U.S.A,106,Nr.51：21807-21812)。
[0469] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防神经变性、神经炎性及缺血性疾病(例如，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病、ALS、中风)及治疗多发性硬化中的用途。
[0470] 多囊性肾病同样与EP4受体相关(Liu等人，2012，Am J Physiol Renal Physiol，2012年8月29日[印刷前的电子版])。
[0471] 本发明涉及通式I物质在治疗及预防多囊性肾病中的用途。
[0472] 存在炎性、对疼痛敏感性增加的适应症，其可通过特异性调节EP4受体来治疗。此外，EP4受体与其他类型疼痛相关(Zeilhofer,2007，Biochemical Pharmacology 73；165-
174)。Murase等人(Eur J Pharmacol.2008年2月2日；580(1-2):116-21)对EP4受体阻断与
对骨关节炎和/或类风湿性关节炎中出现的症状的对症缓解之间的联系进行了报道。
174)。Murase等人(Eur J Pharmacol.2008年2月2日；580(1-2):116-21)对EP4受体阻断与
对骨关节炎和/或类风湿性关节炎中出现的症状的对症缓解之间的联系进行了报道。
[0473] 本发明涉及本发明物质在治疗及预防不同器官的疼痛(例如，炎性痛觉过敏或关节炎)中的用途。
[0474] 最近科学出版物指示了EP4抑制剂在预防和/或治疗气道感染中的用途。Serezani等人(Am Respir Cell Mol Biol第37卷，第562页至第570页，2007)阐述，借助PGE2对EP4受
体的活化，呼吸道的巨噬细胞破坏细菌的能力受到损伤。细菌感染致使前列腺素(尤其
PGE2)的产生增加，从而借助此机制削弱机体自身抵抗细菌的防御。如此出版物中所显示，
对细菌控制的这一能力可通过灭活EP4受体(及EP2受体)得到恢复。
体的活化，呼吸道的巨噬细胞破坏细菌的能力受到损伤。细菌感染致使前列腺素(尤其
PGE2)的产生增加，从而借助此机制削弱机体自身抵抗细菌的防御。如此出版物中所显示，
对细菌控制的这一能力可通过灭活EP4受体(及EP2受体)得到恢复。
[0475] 本发明涉及本发明物质在预防及治疗肺的感染性疾病中的用途。
[0476] 炎性肠病(例如克罗恩氏病(Crohn's disease))同样与前列腺素EP4受体相关(Sheibanie等人，2007，The Journal of Immunology,178：8138-8147)。
[0477] 本发明涉及本发明物质在预防及治疗炎性肠病中的用途。
[0478] 在骨髓移植中，通常因感染发生并发症，PGE2的过度产生与免疫防御降低相关(Ballinger等人，2006，The Journal of Immunology,177：5499-5508)。
[0479] 本发明涉及本发明物质在有关骨髓移植方面的预防及治疗中的用途。
[0480] 格雷夫氏病为甲状腺的自身免疫疾病，其中临床状况也可包括眼的病理改变(内分泌性眼病；眼球隆突(突眼症)。就此而言，迁移淋巴细胞活化现存纤维母细胞，此尤其致
使粘多糖的蓄积。可能的后果是视觉损伤甚至失明。研究显示，白介素-6对病理学机制具有
决定性的重要性且借助PGE2起作用(Wang等人，1995,J Clin Endocrinol Metab 80：3553-
3560)。
使粘多糖的蓄积。可能的后果是视觉损伤甚至失明。研究显示，白介素-6对病理学机制具有
决定性的重要性且借助PGE2起作用(Wang等人，1995,J Clin Endocrinol Metab 80：3553-
3560)。
[0481] 本发明涉及本发明物质在预防及治疗与格雷夫氏病有关的眼病变或眼的其他病理疾病中的用途。
[0482] EP4受体的天然配体(激动剂)为PGE2，其合成是借助环氧合酶(COX)酶(COX-1、COX-2)来介导。在前述的综合征、适应症及其病源中，这些酶通常借助增加的表达及活性参
与。因此，在所提及的所有给药可能性的情况下，可组合给药COX抑制剂(COX-2和/或COX-
1)，以便
与。因此，在所提及的所有给药可能性的情况下，可组合给药COX抑制剂(COX-2和/或COX-
1)，以便
[0483] a)比使用一类物质达成更高且更有效的药理学功效，及
[0484] b)可使两种物质类别中的一或两种物质的剂量降低，从而使得减少可能的副作用并提高耐受性。
[0485] 因此，本发明也涉及用于治疗疾病的含有通式(I)化合物以及COX抑制剂的药物(组合制剂)。可提及的COX抑制剂为(例如)非选择性COX抑制剂(例如阿司匹林、萘普生、吲
哚美辛、布洛芬)或选择性COX抑制剂美洛昔康、酮洛芬、吡罗昔康、替诺昔康(tenoxicam)、
尼美舒利(nimesulide)、甲芬那酸(mefanemic acid)、酮咯酸(ketoralac)、塞来考昔
(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、帕瑞考昔
(parecoxib)(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异 唑基)苯基]-磺酰基丙酰胺)、罗非昔布
(rofecoxib)(4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮)、伐地昔布(valdecoxib)(4-
[5-甲基-3-苯基-4-异 唑基]苯磺酰胺)、NS-398(N-甲基-2-环己烷氧基-4-硝基苯磺酰
胺)、鲁米考昔(lumiracoxib)[2-(2'-氯-6'-氟苯基)-氨基-5-甲基苯乙酸]、塞拉考昔
(ceracoxib)及艾托考昔(etoricoxib)。
哚美辛、布洛芬)或选择性COX抑制剂美洛昔康、酮洛芬、吡罗昔康、替诺昔康(tenoxicam)、
尼美舒利(nimesulide)、甲芬那酸(mefanemic acid)、酮咯酸(ketoralac)、塞来考昔
(celecoxib)(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、帕瑞考昔
(parecoxib)(N-[4-(5-甲基-3-苯基-4-异 唑基)苯基]-磺酰基丙酰胺)、罗非昔布
(rofecoxib)(4-(4-甲磺酰基苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮)、伐地昔布(valdecoxib)(4-
[5-甲基-3-苯基-4-异 唑基]苯磺酰胺)、NS-398(N-甲基-2-环己烷氧基-4-硝基苯磺酰
胺)、鲁米考昔(lumiracoxib)[2-(2'-氯-6'-氟苯基)-氨基-5-甲基苯乙酸]、塞拉考昔
(ceracoxib)及艾托考昔(etoricoxib)。
[0486] 这些组合制剂可用于治疗以下疾病：感染疾病、癌症、心血管疾病、血管生成性疾病、子宫收缩受损、疼痛、炎性疾病、神经炎性疾病、神经变性疾病、自身免疫疾病、免疫依赖
性疾病/疗法、肾脏疾病、眼部疾病。
性疾病/疗法、肾脏疾病、眼部疾病。
[0487] 下文显示了替代反应的反应式，根据该方案可制备本发明化合物，在每一情况下视起始材料的可得性而定。对于所有反应式，具体实施例详细阐述了反应操作。
[0488] 列于反应式1-7中的基团R、R1a、R1b、R4、R5、R5‘、R6、R7、R8、R9、R10、A和B具有权利要求中所列的含义，并用于阐述合成，而所请求保护的化合物的范围并不限于这些实施例。
[0489] 因此，例如，通过将通式II或XI的取代的邻苯二胺与式III、XXIV或XXI的醛反应，可以制备通式IV或XII的苯并咪唑。此可通过(例如)在酸和氧化剂存在下加热组分II和III
来达成。然后，由此生成的化合物IV及XII可根据文献中已知的方法、优选使用烷基卤化物、
环氧乙烷或其他亲核试剂在咪唑的氮原子上被取代(反应式1、反应式3)。在此合成变化中，
通常产生异构体Va及Vb或者XIIa及XIIb，其可通过常用方法彼此分离。常用方法为例如结
晶、硅胶色谱或者借助高压或高效液相色谱的其他分离方法。
来达成。然后，由此生成的化合物IV及XII可根据文献中已知的方法、优选使用烷基卤化物、
环氧乙烷或其他亲核试剂在咪唑的氮原子上被取代(反应式1、反应式3)。在此合成变化中，
通常产生异构体Va及Vb或者XIIa及XIIb，其可通过常用方法彼此分离。常用方法为例如结
晶、硅胶色谱或者借助高压或高效液相色谱的其他分离方法。
[0490] 可通过本领域技术人员已知的方法使式VI的羧酸与胺反应，从而得到本发明的通式I化合物(反应式1-4，通式VII)。
[0491] 式VII的酰胺的转化如下进行：(例如)通过将式VI的羧酸用氯甲酸异丁基酯在叔胺(例如三乙胺)的存在下转化为混合酸酐，该混合酸酐与相应胺的碱金属盐在惰性溶剂或
溶剂混合物(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷)中在-30℃至+60℃的温度
反应，得到式I的目标化合物。
溶剂混合物(例如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷)中在-30℃至+60℃的温度
反应，得到式I的目标化合物。
[0492] 同样可用例如以下试剂活化羧酸VI：二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、N-羟基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸N-[(二甲基氨基)-(3H-
[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(HATU)。例如，使用HATU的反
应是在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜)中，在相应的胺及叔胺(例如三乙胺、
二异丙基乙胺)的存在下，在-30℃至+60℃的温度进行。
[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵(HATU)。例如，使用HATU的反
应是在惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜)中，在相应的胺及叔胺(例如三乙胺、
二异丙基乙胺)的存在下，在-30℃至+60℃的温度进行。
[0493] 同样可用无机酸氯化物(例如五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯)将式VI的羧酸转化为相应酰氯，然后在吡啶或惰性溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中在合适的胺及叔胺(例如
三乙胺)存在下，在-30℃至+60℃的温度转化为通式I的目标化合物。
三乙胺)存在下，在-30℃至+60℃的温度转化为通式I的目标化合物。
[0494] 本发明的通式I化合物可同样由通式XXXII的胺与羧酸、酰氯或羧酸酐的反应获得。
[0495] 本发明的通式I化合物可同样由通式XIII(XIIIa和/或XIIIb)的溴咪唑在以下条件下反应获得：在钯(0)催化下与合适的醇或胺和一氧化碳(CO)或一氧化碳源(例如六羰基
钼)，在适宜的溶剂或溶剂混合物(例如1,4-二 烷/水或四氢呋喃)中，加入碱(例如碳酸钠
或1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU))和催化剂/配体混合物(例如乙酸钯(II)或反
式-双(乙酸基)双[邻-(二-邻甲苯基膦)苄基]-二钯(II)/四氟硼酸三-叔丁基膦)，在80℃
至160℃的温度(任选80瓦特至200瓦特的微波辐照)，且在使用一氧化碳的情况下在5至15
巴的CO压力下反应(反应式3，反应式4)。此方法不限于甲酯，即不限于使用甲醇，也可扩展
至其他酯。因此，相应的乙酯可以此方式合成，例如使用乙醇替代甲醇。
钼)，在适宜的溶剂或溶剂混合物(例如1,4-二 烷/水或四氢呋喃)中，加入碱(例如碳酸钠
或1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU))和催化剂/配体混合物(例如乙酸钯(II)或反
式-双(乙酸基)双[邻-(二-邻甲苯基膦)苄基]-二钯(II)/四氟硼酸三-叔丁基膦)，在80℃
至160℃的温度(任选80瓦特至200瓦特的微波辐照)，且在使用一氧化碳的情况下在5至15
巴的CO压力下反应(反应式3，反应式4)。此方法不限于甲酯，即不限于使用甲醇，也可扩展
至其他酯。因此，相应的乙酯可以此方式合成，例如使用乙醇替代甲醇。
[0496] 通式VI的羧酸可由(例如)式Va的酯获得，其通过在20℃至60℃的温度，在适宜的溶剂或溶剂混合物(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、水)中，添加碱金属氢氧化物(例如，氢氧化
钠、氢氧化锂)的水溶液，进行酯的水解反应(反应式1-4)。
钠、氢氧化锂)的水溶液，进行酯的水解反应(反应式1-4)。
[0497] 通式XXIV化合物可由(例如)相应的苯胺XX制备，其通过根据本领域技术人员已知的方法环化XX以得到式XXII且然后氧化成XXIII。由此生成的化合物XXIII可根据文献中已
知的方法在咔唑的氮上烷基化(反应式5)，然后可用于制备本发明式I的苯并咪唑的反应
中。
知的方法在咔唑的氮上烷基化(反应式5)，然后可用于制备本发明式I的苯并咪唑的反应
中。
[0498] 反应式1
[0499]
[0500] 反应式2
[0501]
[0502] 反应式3
[0503]
[0504] 反应式4
[0505]
[0506] 反应式5
[0507]
[0508] 反应式6
[0509]
[0510] 反应式7
[0511]
[0512] 本发明化合物的制备
[0513] 下列的实施例阐述了本发明的通式(I)化合物的制备，而所请求保护的化合物的范围并不限于这些实施例。
[0514] 本发明的通式(I)化合物可如下所阐述来制备及表征。
[0515] 缩写
[0516] DCM 二氯甲烷
[0517] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0518] DMSO 二甲亚砜
[0519] h 小时
[0520] HPLC 高压、高效液相色谱法
[0521] M 摩尔浓度
[0522] min 分钟
[0523] N 当量
[0524] NMR 核磁共振波谱学
[0525] RT 室温
[0526] THF 四氢呋喃
[0527] NMR峰形状如其在谱图中显现那样来指示，未考虑更高级的可能效应。
[0528] 实验部分
[0529] 中间体1
[0530] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙基酯
[0531]
[0532] 将40.0g(0.17mol)的4-氯-3-硝基苯甲酸乙基酯加至200ml DMSO中，添加20.9g(0.28mol)的2-甲氧基乙胺，混合物在60℃加热6h，然后冷却至室温过夜。反应混合物倾倒
至200ml饱和碳酸氢钠溶液，将得到的沉淀滤出，使用100ml水洗涤。干燥沉淀。得到45.5g
(78％)标题化合物。
至200ml饱和碳酸氢钠溶液，将得到的沉淀滤出，使用100ml水洗涤。干燥沉淀。得到45.5g
(78％)标题化合物。
[0533] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.31(t,3H),3.31-3.32(m,1H),3.57-3.62(m,4H),4.29(q,2H),7.19(d,1H),7.97(dd,1H),8.50-8.56(m,1H),8.61(d,1H)。
[0534] 中间体2
[0535] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸
[0536]
[0537] 将26.0g(0.097mol)的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙基酯加至100ml乙醇中，添加55ml的2M氢氧化钠水溶液，混合物在加热回流1h。冷却后，添加75mol的2M盐
酸，混合物使用二氯甲烷萃取五次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到21.8g
(93％)标题化合物。
酸，混合物使用二氯甲烷萃取五次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到21.8g
(93％)标题化合物。
[0538] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.31(s,3H),3.57-3.61(4H),7.17(d,1H),7.96(dd,1H),8.47–8.53(br.s.,1H),8.61(d,1H),12.40–13.30(1H)。
[0539] 中间体3
[0540] 3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸
[0541]
[0542] 将21.8g(0.09mol)的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸溶于500ml乙醇，添加2.5g钯/炭(10％)，混合物在室温搅拌，同时通入氢气4h。再添加2.5g钯/炭(10％)，再通
入氢气2h。滤除催化剂，浓缩溶液。得到19.0g(82％)标题化合物。
入氢气2h。滤除催化剂，浓缩溶液。得到19.0g(82％)标题化合物。
[0543] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.23-3.31(m,5H),3.41-3.48(m,2H),5.35-5.65(1H),5.70-6.20(2H),6.15(d,1H),6.70(s,1H),7.16(d,1H),11.40–12.50(1H)。
[0544] 中间体4
[0545] 3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙基酯
[0546]
[0547] 3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙基酯按照类似于中间体3，自4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙基酯，通过使用经钯催化氢气还原而制备。
[0548] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.25(t,3H),3.25-3.31(m,5H),3.42-3.47(m,2H),4.13-4.20(m,2H),6.02(br.s.,1H),6.17(d,1H),6.71(d,1H),7.18(dd,1H),NH2未
显示。
显示。
[0549] 中间体5
[0550] 3-氨基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯
[0551]
[0552] 在氮气下于-78℃，将16.0g(0.21mol)的2-甲氧基乙醇于315ml DCM中的溶液经20min滴加至于315ml DCM中的29.4g(0.23mol)草酰氯，混合物搅拌1h，继续冷却下滴加
88ml(0.63mol)三乙胺，然后撤去冷却。温热至室温后，以此方式得到的反应混合物加至
9.5g(40.4mmol)的4-溴-3-氟-2-硝基苯胺于50ml DCM溶液中，依次缓慢地添加60g
(0.28mol)三乙酰氧基硼氢化钠，62ml(0.81mol)三氟乙酸。反应混合物然后在室温搅拌
17h。然后将混合物过滤，将0.5l氨水溶液(33％浓度)缓慢加至该滤液中，混合物使用DCM重
复萃取，合并的有机相蒸发至干，残余物经硅胶纯化(13.7g)。
88ml(0.63mol)三乙胺，然后撤去冷却。温热至室温后，以此方式得到的反应混合物加至
9.5g(40.4mmol)的4-溴-3-氟-2-硝基苯胺于50ml DCM溶液中，依次缓慢地添加60g
(0.28mol)三乙酰氧基硼氢化钠，62ml(0.81mol)三氟乙酸。反应混合物然后在室温搅拌
17h。然后将混合物过滤，将0.5l氨水溶液(33％浓度)缓慢加至该滤液中，混合物使用DCM重
复萃取，合并的有机相蒸发至干，残余物经硅胶纯化(13.7g)。
[0553] 将13.7g得到的粗产物溶于500ml甲醇中，添加7.6g(9.3mmol)的1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和18.4g(0.19mol)乙酸钾，混合物在一氧化碳下于13bar和100℃
于高压釜中搅拌19h。冷却时室温后，将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物3-氨
基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(9.0g,92％)，其在下一步使用不用进一
步纯化。
于高压釜中搅拌19h。冷却时室温后，将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗产物3-氨
基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(9.0g,92％)，其在下一步使用不用进一
步纯化。
[0554] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝3.28(s,3H),3.29-3.22(m,2H),3.50-3.54(m,2H),3.73(s,3H),4.64(s,2H),5.59(t,1H),6.34(d,1H),7.11(t,1H)。
[0555] 中间体6和7
[0556] 8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛和5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛
[0557]
[0558] 将2.0g(8.43mmol)的9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛和1.1g(9.27mmol)的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)加至29ml乙腈中，混合物在60℃搅拌3h。反应混合物然后溶于乙酸乙
酯，有机相使用水洗涤，蒸发得到的残余物后，硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9:1–>7:3)。得
到1.2g(52％)的8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛和0.7g(31％)的5-氯-9-乙基-6-甲
基-9H-咔唑-3-甲醛。
酯，有机相使用水洗涤，蒸发得到的残余物后，硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯9:1–>7:3)。得
到1.2g(52％)的8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛和0.7g(31％)的5-氯-9-乙基-6-甲
基-9H-咔唑-3-甲醛。
[0559] 8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛
[0560] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.37(t,3H),2.47(s,3H),4.78(q,2H),7.38(s,1H),7.79(d,1H),7.98-8.03(m,1H),8.07(s,1H),8.71(s,1H),10.05(s,1H)。
[0561] 5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛
[0562] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.32(t,3H),4.51(q,2H),7.51(d,1H),7.63(d,1H),7.81(d,1H),8.03(dd,1H),9.01(d,1H),10.08(s,1H)。
[0563] 中间体8
[0564] 3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯
[0565]
[0566] 将27.5g(0.12mol)的4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯和4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯的混合物(按照M.Baumgarth等人,J.Med.Chem.1997,40,2017-2034制备)加
至50ml的DMSO中，添加31ml(0.36mol)的2-甲氧基乙胺，混合物在80℃搅拌25h。然后添加
水，混合物使用DCM重复萃取，合并的有机相蒸发。残余物硅胶色谱分离(己烷/DCM 1:0→0:
1)。得到9.3g(29％)的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯和15.5g
(49％)的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯。
至50ml的DMSO中，添加31ml(0.36mol)的2-甲氧基乙胺，混合物在80℃搅拌25h。然后添加
水，混合物使用DCM重复萃取，合并的有机相蒸发。残余物硅胶色谱分离(己烷/DCM 1:0→0:
1)。得到9.3g(29％)的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯和15.5g
(49％)的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯。
[0567] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯
[0568] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.37(s,3H),3.26(s,3H),3.36(q,2H),3.47(t,2H),3.77(s,3H),6.42(t,1H),6.86(d,1H),7.83(d,1H)。
[0569] 4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯
[0570] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.55(s,3H),3.32(s,3H),3.56-3.62(m,4H),3.79(s,3H),6.99(s,1H),8.39-8.44(m,1H),8.64(s,1H)。
[0571] 将3.33g(12.4mmol)的4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲基酯溶于80ml THF/甲醇(1:1)，在常压下利用钯(10％炭)氢化。滤除催化剂，浓缩滤液。得到2.85g
(92％)粗产物3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯，其在下一步骤使用
不用进一步纯化。
(92％)粗产物3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯，其在下一步骤使用
不用进一步纯化。
[0572] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝2.31(s,3H),3.25-3.31(m,5H),3.53(t,2H),3.70(s,3H),4.44(br,2H),5.20(t,1H),6.37(d,1H),7.18(d,1H)。
[0573] 中间体9
[0574] 9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸
[0575]
[0576] 将2.49g(11.8mmol)的[5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]硼酸，1.60g(7.8mmol)的2-溴-6-氟-4-甲基苯胺，0.96g(1.2mmol)的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)和2.60g
(18.8mmol)碳酸钾于79ml四氢呋喃中的混合物加热回流3h，冷却后加入水，混合物然后使
用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用水洗涤直到中性，使用硫酸钠干燥，蒸发至干，残余物
在硅胶上纯化。得到的粗产物2'-氨基-3',6-二氟-5'-甲基联苯-3-甲酸乙基酯在下一步中
直接使用。
(18.8mmol)碳酸钾于79ml四氢呋喃中的混合物加热回流3h，冷却后加入水，混合物然后使
用乙酸乙酯萃取。合并的有机相使用水洗涤直到中性，使用硫酸钠干燥，蒸发至干，残余物
在硅胶上纯化。得到的粗产物2'-氨基-3',6-二氟-5'-甲基联苯-3-甲酸乙基酯在下一步中
直接使用。
[0577] 将557mg(1.91mmol)粗产物2'-氨基-3',6-二氟-5'-甲基联苯-3-甲酸乙基酯加至17ml DMF，添加268mg(6.69mmol)氢化钠(60％于矿物油中的分散液)，混合物在压力管中于
90℃加热90h。冷却后，混合物小心地倾倒至冰水中，使用DCM萃取。水相使用酸化至pH 4，使
用DCM重复萃取，然后与初始得到的有机相合并，使用硫酸钠干燥，蒸发至干。得到粗产物8-
氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸乙基酯和8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸的混合物(419mg)，其
直接在下一步中使用。
90℃加热90h。冷却后，混合物小心地倾倒至冰水中，使用DCM萃取。水相使用酸化至pH 4，使
用DCM重复萃取，然后与初始得到的有机相合并，使用硫酸钠干燥，蒸发至干。得到粗产物8-
氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸乙基酯和8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸的混合物(419mg)，其
直接在下一步中使用。
[0578] 将419mg的8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸乙基酯和8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸的混合物加至23ml丙酮中，添加2.8g(8.6mmol)碳酸铯和1.0ml(12.9mmol)碘乙烷，混合物
在45℃加热24h。冷却后，将混合物过滤，过滤残余物使用丙酮和乙酸乙酯洗涤，滤液蒸发至
干。残余物溶于1.5ml乙醇，添加2ml 2N氢氧化钠水溶液，混合物在45℃加热5h。混合物然后
使用1M盐酸酸化至pH 2，使用乙酸乙酯萃取，使用硫酸钠干燥，随后蒸发至干。得到435mg
(14％,4步)的9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸。
在45℃加热24h。冷却后，将混合物过滤，过滤残余物使用丙酮和乙酸乙酯洗涤，滤液蒸发至
干。残余物溶于1.5ml乙醇，添加2ml 2N氢氧化钠水溶液，混合物在45℃加热5h。混合物然后
使用1M盐酸酸化至pH 2，使用乙酸乙酯萃取，使用硫酸钠干燥，随后蒸发至干。得到435mg
(14％,4步)的9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸。
[0579] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.35(t,3H),2.47(s,3H),4.53(q,2H),7.17(d,1H),7.69(d,1H),7.91(s,1H),8.07(dd,1H),8.74(d,1H),12.61(s,1H)。
[0580] 中间体10
[0581] 9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸
[0582]
[0583] 9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸按照类似于中间体35对于9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸描述的合成，自2.75(13.5mmol)的2-溴-4-氟-6-甲基苯胺和2.6g
(12.3mmol)的[5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]硼酸，经4步制备(543mg,20％)。
(12.3mmol)的[5-(乙氧基羰基)-2-氟苯基]硼酸，经4步制备(543mg,20％)。
[0584] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.33(t,3H),2.79(s,3H),4.63(q,2H),7.15(dd,1H),7.67(d,1H),7.99(dd,1H),8.05(dd,1H),8.78(d,1H),12.59(br.s.,1H)。
[0585] 实施例1
[0586] 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0587]
[0588] 将180mg(0.94mmol)焦亚硫酸钠加至0.9ml水中，然后添加100mg(0.4mmol)的3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中间体8)和127mg(0.4mmol)的6-溴-
9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛，接着添加1.3ml的THF。混合物首先在室温搅拌，然后加热回流1h。
冷却后，反应混合物浓缩，得到的残余物蒸发后，色谱纯化。得到139mg(63％)的2-(6-溴-9-
乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯，为固体。
9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛，接着添加1.3ml的THF。混合物首先在室温搅拌，然后加热回流1h。
冷却后，反应混合物浓缩，得到的残余物蒸发后，色谱纯化。得到139mg(63％)的2-(6-溴-9-
乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯，为固体。
[0589] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.36(t,3H),2.89(s,3H),3.09(s,3H),3.66(t,2H),3.87(s,3H),4.48-4.61(m,4H),7.59-7.72(m,3H),7.80-7.86(m,2H),7.97(dd,
1H),8.55(d,1H),8.69(d,1H)。
1H),8.55(d,1H),8.69(d,1H)。
[0590] 实施例2
[0591] 2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0592]
[0593] 将130mg(0.25mmol)的2-(6-溴-9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯加至2ml甲醇和2ml THF的混合物中，添加2ml的2.0M氢氧化
钠水溶液，混合物在加热回流8h。冷却至室温后，混合物使用乙酸乙酯萃取三次，有机相丢
弃。得到的水相使用2M盐酸酸化至pH 3，使用乙酸乙酯重复萃取，以此方式得到的有机相浓
缩至干。得到96mg(74％)标题化合物。
钠水溶液，混合物在加热回流8h。冷却至室温后，混合物使用乙酸乙酯萃取三次，有机相丢
弃。得到的水相使用2M盐酸酸化至pH 3，使用乙酸乙酯重复萃取，以此方式得到的有机相浓
缩至干。得到96mg(74％)标题化合物。
[0594] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.36(t,3H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3.67(t,2H),4.48-4.59(m,4H),7.55(d,1H),7.64(dd,1H),7.69(d,1H),7.79–7.86(m,2H),7.96
(dd,1H),8.54(d,1H),8.69(d,1H),12.20–13.00(br.,1H)。
(dd,1H),8.54(d,1H),8.69(d,1H),12.20–13.00(br.,1H)。
[0595] 实施例3
[0596] 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0597]
[0598] 将100mg(0.42mmol)的3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中间体8)，114mg(0.42mmol)的9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中间体9)和1.25ml
(2.1mmol)的丙烷磷酸环酐(propanephosphonic anhydride)溶液(50％的DMF溶液)在2ml
吡啶中于压力管中在100℃加热90h。冷却后，混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯重复萃取，
合并的有机相使用硫酸钠干燥，蒸发至干，残余物通过制备型HPLC纯化。得到60mg(30％)的
2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲
酸甲基酯。
(2.1mmol)的丙烷磷酸环酐(propanephosphonic anhydride)溶液(50％的DMF溶液)在2ml
吡啶中于压力管中在100℃加热90h。冷却后，混合物倾倒至水中，使用乙酸乙酯重复萃取，
合并的有机相使用硫酸钠干燥，蒸发至干，残余物通过制备型HPLC纯化。得到60mg(30％)的
2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲
酸甲基酯。
[0599] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.39(t,3H),2.49(s,3H),2.88(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),3.87(s,3H),4.53-4.61(m,4H),7.21(d,1H),7.62(d,1H),7.80-7.87
(m,2H),7.91-7.99(m,2H),8.63(d,1H)。
(m,2H),7.91-7.99(m,2H),8.63(d,1H)。
[0600] 实施例4
[0601] 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0602]
[0603] 将60mg(0.13mmol)的2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯溶于10ml甲醇，添加0.32ml(0.63mmol)的2M氢氧
化钠水溶液，混合物在60℃加热17h。冷却后，混合物蒸发，将残余物使用2M盐酸调节至pH
3，使用乙酸乙酯重复萃取，合并的有机相蒸发，用硅胶纯化。得到40mg(69％)标题化合物。
化钠水溶液，混合物在60℃加热17h。冷却后，混合物蒸发，将残余物使用2M盐酸调节至pH
3，使用乙酸乙酯重复萃取，合并的有机相蒸发，用硅胶纯化。得到40mg(69％)标题化合物。
[0604] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.39(t,3H),2.49(s,3H),2.89(s,3H),3.12(s,3H)3.69(t,2H),4.52-4.64(m,4H),7.20(d,1H),7.60(d,1H),7.81–7.99(m,4H),8.63
(d,1H),12.40–12.75(br.,1H)。
(d,1H),12.40–12.75(br.,1H)。
[0605] 实施例5
[0606] 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0607]
[0608] 类似于实施例3，由100mg(0.42mmol)的3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中间体8)和114mg(0.42mmol)的9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中
间体10)，得到2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯
并咪唑-5-甲酸甲基酯。
间体10)，得到2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯
并咪唑-5-甲酸甲基酯。
[0609] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.38(t,3H),2.84(s,3H),2.90(s,3H),3.11(s,3H),3.74(t,2H),3.91(s,3H),4.66-4.75(m,4H),7.23(dd,1H),7.90-8.07(m,5H),8.78
(d,1H)。
(d,1H)。
[0610] 实施例6
[0611] 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0612]
[0613] 类似于实施例4，由2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯，得到标题化合物(38mg,20％，2步)。
[0614] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.37(t,3H),2.83(s,3H),2.89(s,3H),3.10(s,3H),3.67(t,2H),4.54(t,2H),4.68(q,2H),7.17(dd,1H),7.56(d,1H),7.80(d,1H),
7.84(d,1H),7.93(dd,1H),7.98(dd,1H),8.61(d,1H),12.00–12.70(br.,1H)。
7.84(d,1H),7.93(dd,1H),7.98(dd,1H),8.61(d,1H),12.00–12.70(br.,1H)。
[0615] 实施例7
[0616] 2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0617]
[0618] 类似于实施例3，由100mg(0.41mmol)的3-氨基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体5)和93mg(0.34mmol)的9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中间体
10)，最初得到2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-5-甲酸甲基酯，其然后类似于实施例4转化为标题化合物(6mg,3％，2步)。
10)，最初得到2-(9-乙基-6-氟-8-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-5-甲酸甲基酯，其然后类似于实施例4转化为标题化合物(6mg,3％，2步)。
[0619] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.37(t,3H),2.83(s,3H),3.12(s,3H),3.69(t,2H),4.56(t,2H),4.68(q,2H),7.17(dd,1H),7.51(d,1H),7.72(t,1H),7.81(d,1H),
7.97(td,2H),8.65(d,1H),COOH未显示出。
7.97(td,2H),8.65(d,1H),COOH未显示出。
[0620] 实施例8
[0621] 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0622]
[0623] 类似于实施例3，由100mg(0.41mmol)的3-氨基-2-氟-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸甲基酯(中间体5)和93mg(0.34mmol)的9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中间体
9)，最初得到2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-5-甲酸甲基酯，其然后类似于实施例4转化为标题化合物(57mg,35％，2步)。
9)，最初得到2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-4-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并
咪唑-5-甲酸甲基酯，其然后类似于实施例4转化为标题化合物(57mg,35％，2步)。
[0624] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.39(t,3H),2.48(s,3H),3.12(s,3H),3.70(t,2H),4.54-4.62(m,4H),7.20(d,1H),7.55(d,1H),7.75(dd,1H),7.83(d,1H),7.92(s,
1H),7.97(dd,1H),8.65(d,1H),COOH未显示。
1H),7.97(dd,1H),8.65(d,1H),COOH未显示。
[0625] 实施例9
[0626] 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯
[0627]
[0628] 类似于实施例3，由100mg(0.42mmol)的3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]苯甲酸乙基酯(中间体4)和95mg(0.35mmol)的9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-甲酸(中间体9)，
得到2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙
基酯(41mg,20％)。
得到2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙
基酯(41mg,20％)。
[0629] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.38(m,6H),2.47(s,3H),3.13(s,3H),3.71(t,2H),4.36(q,2H),4.54-4.63(m,4H),7.21(d,1H),7.82(dd,2H),7.89-7.99(m,3H),8.29
(d,1H),8.64(d,1H)。
(d,1H),8.64(d,1H)。
[0630] 实施例10
[0631] 2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0632]
[0633] 类似于实施例4，由2-(9-乙基-8-氟-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物(23mg,59％)。
[0634] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.39(t,3H),2.47(s,3H),3.13(s,3H),3.72(t,2H),4.53-4.63(m,4H),7.20(d,1H),7.76(d,1H),7.82(d,1H),7.88-8.00(m,3H),8.26
(d,1H),8.64(d,1H),12.45–13.05(br.,1H)。
(d,1H),8.64(d,1H),12.45–13.05(br.,1H)。
[0635] 实施例11
[0636] 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯
[0637]
[0638] 类似于实施例1，由88mg(0.37mmol)的3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中间体8)和100mg(0.37mmol)的8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛(中
间体6)，得到2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯
并咪唑-5-甲酸甲基酯(100mg,55％)。
间体6)，得到2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯
并咪唑-5-甲酸甲基酯(100mg,55％)。
[0639] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.40(t,3H),2.47(s,3H),2.88(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),3.87(s,3H),4.56(t,2H),4.82(q,2H),7.39(s,1H),7.60(d,1H),
7.81-7.86(m,2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H)。
7.81-7.86(m,2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H)。
[0640] 实施例12
[0641] 2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0642]
[0643] 类似于实施例2，由2-(8-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯，得到标题化合物(60mg,61％)。
[0644] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.40(t,3H),2.47(s,3H),2.89(s,3H),3.11(s,3H),3.68(t,2H),4.55(t,2H),4.82(q,2H),7.39(s,1H),7.57(d,1H),7.80-7.88(m,
2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H),12.58(br.s.,1H)。
2H),7.97(dd,1H),8.09(s,1H),8.63(d,1H),12.58(br.s.,1H)。
[0645] 实施例13
[0646] 2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸
[0647]
[0648] 类似于实施例1，由88mg(0.37mmol)的3-氨基-4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-甲基苯甲酸甲基酯(中间体8)和100mg(0.37mmol)的5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-甲醛(中
间体7)，最初得到2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(111mg,61％)，其然后类似于实施例2进一步转化为标题化合
物(95mg,94％)。
间体7)，最初得到2-(5-氯-9-乙基-6-甲基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-
1H-苯并咪唑-5-甲酸甲基酯(111mg,61％)，其然后类似于实施例2进一步转化为标题化合
物(95mg,94％)。
[0649] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]＝1.35(t,3H),2.54(s,3H),2.89(s,3H),3.15(s,3H),3.75(t,2H),4.46-4.60(m,4H),7.48-7.57(m,2H),7.61-7.67(m,1H),7.81-7.87
(m,2H),7.99(dd,1H),8.99(d,1H),COOH未显示出。
(m,2H),7.99(dd,1H),8.99(d,1H),COOH未显示出。
[0650] 生物实施例：
[0651] 1.同源小鼠子宫内膜异位症模型：
[0652] 小鼠中同源诱导的子宫内膜异位症是用于测试物质治疗子宫内膜异位症的功效的常用动物模型。以实验方式通过将同品系供体小鼠的鼠类子宫碎片移植入受体小鼠的腹
腔中来诱导子宫内膜异位症。使用balb/c品系的雌性动物。小鼠的周期是借助阴道拭子确
定。只使用处于发情期的供体动物。处死供体动物，并移除子宫角且随后将其纵向切开。使
用穿孔器自子宫穿出2mm活组织切片，随后将这些组织切片缝合至受体动物中。使受体动物
麻醉并经剖腹术。在干预期间，将自供体小鼠的6个穿孔出的子宫样本缝合至受体小鼠的体
壁腹膜上。在此干预后一天，开始用待测物质进行4周的治疗。28天后，动物进行最终剖腹
术，并测定病变大小。照相记录并生病变，并借助AxioVision软件测量面积。每个治疗组使
用14只动物。
腔中来诱导子宫内膜异位症。使用balb/c品系的雌性动物。小鼠的周期是借助阴道拭子确
定。只使用处于发情期的供体动物。处死供体动物，并移除子宫角且随后将其纵向切开。使
用穿孔器自子宫穿出2mm活组织切片，随后将这些组织切片缝合至受体动物中。使受体动物
麻醉并经剖腹术。在干预期间，将自供体小鼠的6个穿孔出的子宫样本缝合至受体小鼠的体
壁腹膜上。在此干预后一天，开始用待测物质进行4周的治疗。28天后，动物进行最终剖腹
术，并测定病变大小。照相记录并生病变，并借助AxioVision软件测量面积。每个治疗组使
用14只动物。
[0653] 2.流式细胞测量：
[0654] 为了自腹膜获得细胞，将3ml的冷PBS(磷酸盐缓冲盐水)注射至死亡动物的腹膜中，并在对腹部轻轻按摩后再取出。以1400rpm将来自此腹膜灌洗的细胞旋转沉淀2min，并
将其再悬浮于500μl含有2％FCS(胎牛血清)的PBS中。对于使用不同的抗体-荧光染料缀合
物混合物的每一染色而言，使用100μl此细胞混悬液。为此，将细胞于96孔板中旋转沉淀，并
再悬浮于50μl抗体溶液中：1:300稀释的抗CD11b-太平洋蓝(eBioscience)、1:200稀释的抗
F4/80-PE(eBioscience)、1:200稀释的抗Grl-APC-Cy7(BDPharmigen)、1:400稀释的抗
CD11c-PE-Cy7(BD Pharmigen)和1:400稀释的抗MHCII-FITC(BD Pharmigen)，并在黑暗中，
于冰上储存20min。随后，加入150μl含有2％FCS的PBS，并以1400rpm将细胞再一次旋转沉淀
2min。丢弃200μl上清液，并用200μl含有2％FCS的PBS洗涤该细胞，并再一次旋转沉淀。随
后，将其吸收于200μl含有2％FCS及1:5000稀释的5mg/mlDAPI(Sigma)的PBS中，并用FACS
Canto II流式细胞仪测量每个细胞的个别荧光染料的荧光强度。
将其再悬浮于500μl含有2％FCS(胎牛血清)的PBS中。对于使用不同的抗体-荧光染料缀合
物混合物的每一染色而言，使用100μl此细胞混悬液。为此，将细胞于96孔板中旋转沉淀，并
再悬浮于50μl抗体溶液中：1:300稀释的抗CD11b-太平洋蓝(eBioscience)、1:200稀释的抗
F4/80-PE(eBioscience)、1:200稀释的抗Grl-APC-Cy7(BDPharmigen)、1:400稀释的抗
CD11c-PE-Cy7(BD Pharmigen)和1:400稀释的抗MHCII-FITC(BD Pharmigen)，并在黑暗中，
于冰上储存20min。随后，加入150μl含有2％FCS的PBS，并以1400rpm将细胞再一次旋转沉淀
2min。丢弃200μl上清液，并用200μl含有2％FCS的PBS洗涤该细胞，并再一次旋转沉淀。随
后，将其吸收于200μl含有2％FCS及1:5000稀释的5mg/mlDAPI(Sigma)的PBS中，并用FACS
Canto II流式细胞仪测量每个细胞的个别荧光染料的荧光强度。
[0655] 3.对人前列腺素E2(亚型EP4)受体信号的拮抗作用的检测
[0656] 3.1检测原理
[0657] hEP4信号的拮抗作用的检测
[0658] 激动剂前列腺素E2(PGE2)与人hPGE2-R的EP4亚型(hEP4-R)的结合诱导膜结合的腺苷酸环化酶的活化并因此诱导cAMP的形成。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX存在下，此cAMP在
细胞内累积且在细胞裂解后用于竞争性检测方法。在此方法中，其与荧光标记的cAMP
(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体。在不存在细胞cAMP时，在Eu穴状化
合物标记的抗cAMP抗体与cAMP-d2分子之间形成复合物，在337nm激发后，其使得基于FRET
的能量转移(FRET＝荧光共振能量转移)至cAMP-d2示踪剂且产生持久性荧光信号(在665nm
及620nm发射)。该信号利用时间分辨解析的方式进行测量，即在背景荧光衰退后在适宜的
测量仪器中测量(时间分辨解析；TR-FRET)。此外，孔-比测定(发射665nm/发射620nm*
10000)使得能够将检测试剂加入量的个别测量差值标准化。
细胞内累积且在细胞裂解后用于竞争性检测方法。在此方法中，其与荧光标记的cAMP
(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体。在不存在细胞cAMP时，在Eu穴状化
合物标记的抗cAMP抗体与cAMP-d2分子之间形成复合物，在337nm激发后，其使得基于FRET
的能量转移(FRET＝荧光共振能量转移)至cAMP-d2示踪剂且产生持久性荧光信号(在665nm
及620nm发射)。该信号利用时间分辨解析的方式进行测量，即在背景荧光衰退后在适宜的
测量仪器中测量(时间分辨解析；TR-FRET)。此外，孔-比测定(发射665nm/发射620nm*
10000)使得能够将检测试剂加入量的个别测量差值标准化。
[0659] 前列腺素E2的给予及细胞内cAMP的增加降低了FRET信号，如果该物质是拮抗活性的话，其再次增加。
[0660] 3.2.检测方法
[0661] 3.2.1拮抗作用的测试(384孔板的每孔的详情)：
[0662] 将4μl表达hEP4的细胞混悬液(2500个细胞/孔)，其另外已含有CAMP-D2示踪剂，加至首先引入测试板中的物质溶液(50nl；100％DMSO)中。在室温预培育20分钟后，加入2μl
3xPGE2溶液，并在室温将该混合物在EC80浓度的激动剂(0.4nM)存在下再培育60分钟(体
积：约6μl)，随后通过加入2μl裂解缓冲液终止整个反应(体积：约8μl)。在室温再保持20min
后，根据制造商的说明书在TR-FRET适宜测量仪器中测量细胞裂解产物(比较cAMP HTRF分
析试剂盒：Cisbio International 62AM6PEJ高量程)。
3xPGE2溶液，并在室温将该混合物在EC80浓度的激动剂(0.4nM)存在下再培育60分钟(体
积：约6μl)，随后通过加入2μl裂解缓冲液终止整个反应(体积：约8μl)。在室温再保持20min
后，根据制造商的说明书在TR-FRET适宜测量仪器中测量细胞裂解产物(比较cAMP HTRF分
析试剂盒：Cisbio International 62AM6PEJ高量程)。
[0663] 3.2.2激动作用的测试(384孔板的每孔的详情)：
[0664] 将4μl表达hEP4的细胞混悬液(2500个细胞/孔)，其另外已含有CAMP-D2示踪剂，加至首先引入测试板中的物质溶液(50nl；100％DMSO)中。在室温预培育20分钟后，加入2μl细
胞培养基，并将该混合物在室温再培育60min(体积：约6μl)，随后通过加入2μl裂解缓冲液
终止整个反应(体积：约8μl)。在室温再保持20min后，根据制造商的说明书在TR-FRET适宜
测量仪器中测量细胞裂解产物(参见cAMP HTRF分析试剂盒：Cisbio International
62AM6PEJ高量程)。
胞培养基，并将该混合物在室温再培育60min(体积：约6μl)，随后通过加入2μl裂解缓冲液
终止整个反应(体积：约8μl)。在室温再保持20min后，根据制造商的说明书在TR-FRET适宜
测量仪器中测量细胞裂解产物(参见cAMP HTRF分析试剂盒：Cisbio International
62AM6PEJ高量程)。
[0665] 4.对人类前列腺素E2(亚型EP2)受体信号的拮抗作用的检测
[0666] 4.1检测原理
[0667] PGE2与人类PGE2受体的EP2亚型的结合诱导膜结合的腺苷酸环化酶的活化并导致cAMP形成。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX的存在下，作为该刺激结果已经累积并通过细胞裂解
释放的cAMP用于竞争性检测方法中。在此测试中，存在于裂解产物中的cAMP与荧光标记的
cAMP(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗c-AMP抗体。
释放的cAMP用于竞争性检测方法中。在此测试中，存在于裂解产物中的cAMP与荧光标记的
cAMP(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗c-AMP抗体。
[0668] 不存在细胞cAMP时产生最大的信号，这是由于此cAMP-d2分子与抗体的结合。cAMP-d2分子在337nm的激发导致荧光共振能量转移(FRET)至(由此标记的)抗cAMP抗体的
Eu穴状化合物分子，随后在665nm(以及也在620nM)持久性发射信号。两种信号在适宜的测
量装置中以时间分辨解析的方式进行测量，即一旦背景荧光已经衰退即进行测量。由给予
前列腺素E2引起的低FRET信号的任何增加(以孔比变化测量＝发射665nm/发射620nm*10000)
显示拮抗剂的效应。
Eu穴状化合物分子，随后在665nm(以及也在620nM)持久性发射信号。两种信号在适宜的测
量装置中以时间分辨解析的方式进行测量，即一旦背景荧光已经衰退即进行测量。由给予
前列腺素E2引起的低FRET信号的任何增加(以孔比变化测量＝发射665nm/发射620nm*10000)
显示拮抗剂的效应。
[0669] 4.2检测方法
[0670] 4.2.1.拮抗作用的测试(384孔板的每孔的详情)：
[0671] 将4μl cAMP-d2/细胞混悬液(625000个细胞/ml)加至已经含有所述物质溶液(0.05μl；100％DMSO，浓度范围：0.8nM-16.5μM)的测试板中。在室温预培育20分钟后，加入2
μl 3xPGE2溶液(1.5nM，于PBS-IBMX中)，并在室温，在激动剂存在下再培育60分钟(体积：约
6μl)。然后通过加入2μl裂解缓冲液终止反应，混合物在室温再培育20分钟，随后进行实际
测量(体积：约8μl)。
μl 3xPGE2溶液(1.5nM，于PBS-IBMX中)，并在室温，在激动剂存在下再培育60分钟(体积：约
6μl)。然后通过加入2μl裂解缓冲液终止反应，混合物在室温再培育20分钟，随后进行实际
测量(体积：约8μl)。
[0672] 5.对人前列腺素D受体信号的拮抗作用的检测
[0673] 5.1检测原理
[0674] 前列腺素D2与人PGD受体的结合诱导膜结合的腺苷酸环化酶的活化且使得cAMP的形成。在磷酸二酯酶抑制剂IBMX的存在下，作为该刺激结果已经累积并通过细胞裂解释放
的cAMP用于竞争性检测方法中。在此测试中，存在于裂解产物中的cAMP与荧光标记的cAMP
(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体。
的cAMP用于竞争性检测方法中。在此测试中，存在于裂解产物中的cAMP与荧光标记的cAMP
(cAMP-d2)竞争结合至Eu穴状化合物标记的抗cAMP抗体。
[0675] 不存在细胞cAMP时产生最大的信号，这是由于此cAMP-d2分子与抗体的结合。cAMP-d2分子于337nm的激发导致荧光共振能量转移(FRET)到达(由此标记的)抗cAMP抗体
的Eu穴状化合物分子，随后在665nm下(及在620nm下)持久性发射信号。两种信号在适宜的
测量仪器中以时间分辨解析的方式测量，即一旦背景荧光已经衰退即进行测量。由给予前
列腺素E2引起的低FRET信号的任何增加(以孔比变化测量＝发射665nm/发射620nm*10000)显
示拮抗剂的效应。
的Eu穴状化合物分子，随后在665nm下(及在620nm下)持久性发射信号。两种信号在适宜的
测量仪器中以时间分辨解析的方式测量，即一旦背景荧光已经衰退即进行测量。由给予前
列腺素E2引起的低FRET信号的任何增加(以孔比变化测量＝发射665nm/发射620nm*10000)显
示拮抗剂的效应。
[0676] 5.2检测方法
[0677] 5.2.1.拮抗作用的测试(384孔板的每孔的详情)：
[0678] 将4μl cAMP-d2/细胞混悬液(625000个细胞/ml)加至已经含有所述物质溶液(0.05μl；100％DMSO，浓度范围：0.8nM-16.5μM)的测试板中。在室温预培育20分钟后，加入2
μl 3xPGD2溶液(6nM，于PBS-IBMX中)，并在室温，在激动剂存在下再培育30分钟(体积：约6μ
l)。然后通过加入2μl裂解缓冲液终止反应，混合物在室温再培育20分钟，随后进行实际测
量(体积：约8μl)。
μl 3xPGD2溶液(6nM，于PBS-IBMX中)，并在室温，在激动剂存在下再培育30分钟(体积：约6μ
l)。然后通过加入2μl裂解缓冲液终止反应，混合物在室温再培育20分钟，随后进行实际测
量(体积：约8μl)。
[0679] 表1：本发明化合物对人EP4受体的拮抗作用活性
[0680]实施例 hEP4拮抗作用IC50[M]
1 3.2E-8
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