用于抑制17β-羟类固醇脱氢酶(AKR1 C3)的雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
阅读：317发布：2020-10-06
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1.通式(I)的化合物，
其中
X独立地为碳，其中所述碳可被R1取代，
Y为碳或者氮，其中所述碳可被R2取代，
R1和R2
各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、腈基、硝基、羟基或者-NH2，
R3为氢或者卤素，
R4为氢、C1-C6-烷基或者C3-C6-环烷基，其任选地被至多6个卤素原子取代以及任选地被羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基单取代或者二取代，
5
R为氢、C1-C6-烷基或者C3-C6-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选地被至多6个卤素原子取代以及任选地被以下基团单取代或者二取代：羟基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C2-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、芳基、杂芳基、3-
10元杂环烷基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”，其中3-10元杂环烷基任选地独立地被R’单取代或者多取代，或者
R4和R5与直接连接的氮原子一起为4-7元环，所述4-7元环任选地被一个或两个取代基
取代，所述取代基选自：
卤素、腈基、羟基、芳基、杂芳基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、C1-C6-烷氧基、-OC(＝O)R’，
以及在其中的5-、6-或7-元环中，一个或多个亚甲基任选地被NH、NR’、O或者S替代，R’和R”各自独立地为C1-C6-烷基，
其中芳基为单环的至三环的芳族碳环基团，其具有6至14个碳原子，和
杂芳基为单环的芳族杂环，其总共具有5或6个环原子，含有至多四个相同或不同的来
自N、O和/或S的环杂原子并且经环碳原子或任选地经环氮原子连接，
或其立体异构体、互变异构体或盐，或者上述物质的混合物。
2.通式(I)的化合物，
其中
X为被氢取代的碳，
Y为碳或者氮，其中所述碳可被R2取代，
R2为氢、氟、氯、腈基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基，
R3为氢或者氟，
R4为氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基或者2,2,2-三氟乙基，
R5为氢、甲基、乙基、丙基、2,2,2,-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2-氨磺酰基乙基、3-氨磺酰基丙基、(1S,2R)-2-羟基环戊基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羟基环戊基、(3R)-4-羟基-3-甲基丁基、1-(羟基甲基)环戊基、(2S)-1-羟基丁-2-基、(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基、3-羟基丁-2-基、2-羟基乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基氨磺酰基)乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-
3-氧代丙基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、(2S)-2,3-二羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、2,3-二羟基丁基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、3-(甲基磺酰基)丙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基，
或者
R4和R5与直接连接的氮原子一起为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、1-氧化硫吗啉基、1,1-二氧化硫吗啉-4-基、4-羟基哌啶基、4-(三氟甲基)哌啶-4-基、(3R)-3-羟基哌啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷基、N-甲基-L-脯氨酰氨基和L-脯氨酰氨基，
或其立体异构体、互变异构体或盐，或者上述物质的混合物。
3.根据权利要求1的通式(I)的化合物，
其中
X为被氢取代的碳，
Y为碳或氮，其中所述碳可被R2取代，
R2为氢、氟、氯、甲基、腈基、甲氧基、三氟甲基，
R3为氢或者氟，
R4为氢、甲基、乙基、异丙基、丙基或者环丙基，
R5为氢、甲基、乙基、2-氨磺酰基乙基、3-氨磺酰基丙基、(1S,2R)-2-羟基环戊基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羟基环戊基、(3R)-4-羟基-3-甲基丁基、1-(羟基甲基)环戊基、(2S)-1-羟基丁-2-基、(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基、3-羟基丁-2-基、2-羟基乙基、3,
3,3-三氟-2-羟基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基氨磺酰基)乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、(2S)-2,3-二羟基丙基、3-羟基丙基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基或者2-(2-羟基乙氧基)乙基，或者
4 5
R和R与直接连接的氮原子一起为
哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、4-羟基哌啶基、(3R)-3-羟基哌啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷基、N-甲基-L-脯氨酰氨基或者L-脯氨酰氨基，
或其立体异构体、互变异构体或盐，或者上述物质的混合物。
4.根据权利要求1-3中的任一项的通式(I)的化合物，
其中
X为被氢取代的碳，
Y为碳或者氮，其中所述碳可被R2取代，
2
R为氢、氟、腈基、甲氧基或者三氟甲基，
R3为氢或者氟，
R4为氢、甲基、乙基或者异丙基，
R5为氢、乙基、2-氨磺酰基乙基、(1S,2R)-2-羟基环戊基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、(1S,
2S)-2-羟基环戊基、(3R)-4-羟基-3-甲基丁基、1-(羟基甲基)环戊基、(2S)-1-羟基丁-2-基、(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基、3-羟基丁-2-基、2-羟基乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、
2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基氨磺酰基)乙基、3-氨基-3-氧代丙基、
3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、(2S)-2,3-二羟基丙基、
3-羟基丙基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基或者2-(2-羟基乙氧基)乙基，
或者
R4和R5与直接连接的氮原子一起为
4-羟基哌啶基、(3R)-3-羟基哌啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷基、N-甲基-L-脯氨酰氨基或者L-脯氨酰氨基，
或其立体异构体、互变异构体或盐，或者上述物质的混合物。
5.根据权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
·17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(羟基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-
羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-3-(羟基甲基)丁基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[1-(羟基甲基)环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰
胺
·[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基](4-羟基哌啶-1-基)酮
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羟基甲基)丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四
烯-3-羧酰胺
·[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基][(R)-3-羟基哌啶-1-基]酮
·rel-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-
四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰
胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(RS)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四
烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(3-吡啶基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·N-(2-氨磺酰基乙基)-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-
羧酰胺
·N-[2-(N-甲基氨磺酰基)乙基]-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-
四烯-3-羧酰胺
·N-(3-氨基-3-氧代丙基)-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-
羧酰胺
·[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基][(S)-2-(1H-四唑-5-基)吡
咯烷-1-基]酮
·1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰
胺
·1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-L-脯氨酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-{2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}雌甾-1,3,5(10),
16-四烯-3-羧酰胺
·N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·N-[(S)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰
胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·N-[(RS)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四
烯-3-羧酰胺
·N-[(R)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰
胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羟基甲基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(异丙基磺酰基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-
3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
·17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧
酰胺
·17-(嘧啶-5-基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
及其立体异构体、互变异构体或盐，或者上述物质的混合物。
6.根据权利要求1、2、3、4或5的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与AKR1C3有关的疾病。
7.权利要求1至5中的任一项所限定的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于预防
子宫内膜异位症、平滑肌瘤、子宫出血紊乱、痛经、前列腺癌、前列腺增生、痤疮、皮脂溢、脱发、过早性成熟、多囊卵巢综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或与炎症相关的疼痛。
8.包含权利要求1至5中的任一项所限定的化合物与一种或多种其它活性成分的组合
的药物，所述其它活性成分选自选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香化酶抑制剂、17-HSD1抑制剂、甾类硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂和拮抗剂、kisspeptin受体(KISSR)拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素、5-还原酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、孕激素、抗孕激素、口服避孕药、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂和MAP激酶激酶抑制剂、蛋白激酶B抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、低氧诱导的信号途径抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(PTGFR)拮抗剂和非甾体类抗炎药(NSAID)。
9.根据权利要求8的药物，其中所述其它活性成分选自Mkk3/6抑制剂、Mek1/2抑制剂、Erk1/2抑制剂、PKBα/β/γ抑制剂、Akt1/2/3抑制剂、CDK1/2抑制剂、HIF1α抑制剂和脯氨酰羟化酶激活剂。
10.包含权利要求1至5中的任一项所限定的式(I)化合物与惰性、无毒、适合制药的赋
形剂的组合的药物。
11.根据权利要求8或9或10的药物，其用于治疗和预防子宫内膜异位症、子宫平滑肌
瘤、子宫出血紊乱、痛经、前列腺癌、前列腺增生、痤疮、皮脂溢、脱发、过早性成熟、多囊卵巢综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或与炎症相关的疼痛。
12.根据权利要求1-5中的任一项的通式(I)的化合物在制备用于肠内、胃肠外、阴道、子宫内和口服给药的用于治疗和/或预防与AKR1C3有关的疾病的药物制剂中的用途。
13.17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸。
14.17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺。
15.17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈。
16.17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈。
17.制备权利要求14的化合物的方法，其包括以下合成方案，
18.制备权利要求15或16的化合物的方法，其包括以下合成方案，
其中中间体16通过中间体15的Suzuki反应制备，中间体16是17-(5-氟吡啶-3-基)雌
甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈或者17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈。
用于抑制17β-羟类固醇脱氢酶(AKR1 C3)的雌甾-1,3,5(10),
16-四烯-3-羧酰胺
[0002] 醛酮还原酶1C3(AKR1C3；同义词：5型17β-羟类固醇脱氢酶或者前列腺素F合酶)是多功能酶和催化剂，尤其是将4-雄甾烯-3,17-二酮(一种弱雄激素)还原成睾酮(一种强效雄激素)和将雌酮(一种弱雌激素)还原成17β-雌二醇(一种强雌激素)。另外，前列腺素(PG)H2还原成PGF2α和PGD2还原成9α,11β-PGF2被抑制(T.M.Penning等人,2006,'Aldo-keto
reductase(AKR)1C3:Role in prostate disease and the development of specific
inhibitors',Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2),182-191)。
reductase(AKR)1C3:Role in prostate disease and the development of specific
inhibitors',Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2),182-191)。
[0003] 雌二醇(E2)的局部形成在乳腺癌病症和子宫内膜异位症的发生和发展中发挥主要作用。通过治疗性给药芳香化酶抑制剂(用于抑制由雄激素形成雌激素)和硫酸酯酶抑制
剂(用于阻断由硫酸雌酮形成雌酮)来实现雌激素的组织浓度的降低，尤其是雌二醇的组织
浓度的降低。然而，两种治疗方法都具有劣势，即彻底降低了全身雌激素浓度(A.Oster等
人,J.Med.Chem.2010,53,8176–8186)。最近，实验证明子宫内膜异位症病变能局部合成雌二醇(B.Delvoux等人,J Clin Endocrinol Metab.2009,94,876-883)。对于卵巢子宫内膜
异位症亚型，已描述了AKR1C3mRNA的过表达(T.Smuc等人,Mol Cell Endocrinol.2009Mar
25；301(1-2):59-64)。
剂(用于阻断由硫酸雌酮形成雌酮)来实现雌激素的组织浓度的降低，尤其是雌二醇的组织
浓度的降低。然而，两种治疗方法都具有劣势，即彻底降低了全身雌激素浓度(A.Oster等
人,J.Med.Chem.2010,53,8176–8186)。最近，实验证明子宫内膜异位症病变能局部合成雌二醇(B.Delvoux等人,J Clin Endocrinol Metab.2009,94,876-883)。对于卵巢子宫内膜
异位症亚型，已描述了AKR1C3mRNA的过表达(T.Smuc等人,Mol Cell Endocrinol.2009Mar
25；301(1-2):59-64)。
[0004] 亟需确定酶AKR1C3的新抑制剂，因为抑制剂有治疗激素依赖性障碍(例如子宫内膜异位症)以及治疗非激素依赖性障碍的潜能(M.C.Byrns,Y.Jin,T.M.Penning,Journal
of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(2010)；A.L.Lovering等人,Cancer
Res 64(5),1802-1810)。除了子宫内膜异位症，这还包括前列腺癌(K.M.Fung等人,Endocr Relat Cancer 13(1),169-180)、前列腺增生(R.O.Roberts等人,Prostate 66(4),392-
404)、子宫内膜癌(T.L.Rizner等人,Mol Cell Endocrinol 2006248(1-2),126-135)、多囊卵巢综合征(K.Qin等人,J Endocrinol Metab 2006,91(1),270-276)、肺癌(Q.Lan等人,
Carcinogenesis2004,25(11),2177-2181)、非霍奇金淋巴瘤(Q.Lan等人,Hum Genet 2007,
121(2),161-168)、脱发(L.Colombe等人,Exp Dermatol 2007,16(9),762-769)、肥胖症
(P.A.Svensson等人,Cell Mol Biol Lett 2008,13(4),599-613)、膀胱癌(J.D.Figueroa,
Carcinogenesis 2008,29(10),1955-1962)、慢性髓性白血病(J.Birtwistle,Mutat Res
2009,662(1-2),67-74)、肾细胞癌(J.T.Azzarello,Int J Clin Exp Pathol 2009,3(2),
147-155)、乳腺癌(M.C.Byrns,J Steroid Biochem Mol Biol 2010,118(3),177-187)、过
早性成熟(C.He,Hum Genet 2010,128(5),515-527)以及慢性阻塞性肺病(S.Pierrou,Am J
Respir Crit Care 2007,175(6),577-586)。
of Steroid Biochemistry and Molecular Biology(2010)；A.L.Lovering等人,Cancer
Res 64(5),1802-1810)。除了子宫内膜异位症，这还包括前列腺癌(K.M.Fung等人,Endocr Relat Cancer 13(1),169-180)、前列腺增生(R.O.Roberts等人,Prostate 66(4),392-
404)、子宫内膜癌(T.L.Rizner等人,Mol Cell Endocrinol 2006248(1-2),126-135)、多囊卵巢综合征(K.Qin等人,J Endocrinol Metab 2006,91(1),270-276)、肺癌(Q.Lan等人,
Carcinogenesis2004,25(11),2177-2181)、非霍奇金淋巴瘤(Q.Lan等人,Hum Genet 2007,
121(2),161-168)、脱发(L.Colombe等人,Exp Dermatol 2007,16(9),762-769)、肥胖症
(P.A.Svensson等人,Cell Mol Biol Lett 2008,13(4),599-613)、膀胱癌(J.D.Figueroa,
Carcinogenesis 2008,29(10),1955-1962)、慢性髓性白血病(J.Birtwistle,Mutat Res
2009,662(1-2),67-74)、肾细胞癌(J.T.Azzarello,Int J Clin Exp Pathol 2009,3(2),
147-155)、乳腺癌(M.C.Byrns,J Steroid Biochem Mol Biol 2010,118(3),177-187)、过
早性成熟(C.He,Hum Genet 2010,128(5),515-527)以及慢性阻塞性肺病(S.Pierrou,Am J
Respir Crit Care 2007,175(6),577-586)。
[0005] 已知AKR1C3的一些抑制剂(参阅：Joanna M Day,Helena J Tutill,Atul Purohit和Michael J Reed,Endocrine-Related Cancer(2008)15,665–692，还参见专利申请
US20100190826、WO2007/100066和P. 等人,J.Med.Chem.2012,55,7417-7424,
A.O.Adenijii等人,J.Med.Chem.2012,55,2311-2323和S.M.F.Jamieson等人,
J.Med.Chem.2012,55,7746-7758)。已经描述的甾体物质的一个实例为EM-1404，其基于在
17位具有螺内酯单元的雌甾三烯骨架(F.Labrie等人美国专利6,541,463；2003)。
US20100190826、WO2007/100066和P. 等人,J.Med.Chem.2012,55,7417-7424,
A.O.Adenijii等人,J.Med.Chem.2012,55,2311-2323和S.M.F.Jamieson等人,
J.Med.Chem.2012,55,7746-7758)。已经描述的甾体物质的一个实例为EM-1404，其基于在
17位具有螺内酯单元的雌甾三烯骨架(F.Labrie等人美国专利6,541,463；2003)。
[0006]
[0007] 具有内酯单元的其它甾体AKR1C3抑制剂描述在P.Bydal,Van Luu-The,F.Labrie,D.Poirier,European Journal of Medicinal Chemistry 2009,44,632-644中。氟化雌甾
三烯衍生物描述在D.Deluca,G.Moller,A.Rosinus,W.Elger,A.Hillisch,J.Adamski,
Mol.Cell.Endocrinol.2006,248,218–224中。
三烯衍生物描述在D.Deluca,G.Moller,A.Rosinus,W.Elger,A.Hillisch,J.Adamski,
Mol.Cell.Endocrinol.2006,248,218–224中。
[0008] 美国专利US 5,604,213(S.E.Barrie等人)描述了17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇，一种在碳原子3上被游离羟基取代的结构，作为17α-羟化酶/C17-20裂解酶(Cyp17A1)抑制剂，但是不作为AKR1C3抑制剂。
[0009]
[0010] 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-醇
[0011] 在3位被羧酰胺基团取代的17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-衍生物没有描述在美国专利US 5,604,213中。
[0012] 申请US2005/0203075将在3位被-CONH2基团取代的雌甾-1,3,5(10),16-四烯衍生物描述为具有抗增殖和抗血管生成作用，而没有提及特异性分子靶标。然而，这些衍生物在雌甾-1,3,5(10),16-四烯骨架的17位没有被杂环取代。
[0013] 被描述为Cyp17A1抑制剂的17-吡啶基雄甾烷衍生物和17-嘧啶基雄甾烷衍生物的综述可见于V.M.Moreira等人的Current Medicinal Chemistry,2008Vol.15,No.9。
[0014] 即使大量AKR1C3抑制剂已经被描述，但是仍需要具有改善的性质，例如改善的溶解性的物质。
[0015] 本发明的一个目的是提供具有作为AKR1C3抑制剂的活性并且具有改善的性质，例如具有改善的溶解性的物质。
[0017]
[0018] 其中
[0019] X独立地为碳或者氮，其中所述碳可被R1取代，
[0020] Y为碳或者氮，其中所述碳可被R2取代，
[0021] R1和R2各自独立地为氢、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、腈基、硝基、-SO2CH3、-SO2CH2CH3、-(C＝O)CH3、羧基、羟基、-NH2、-CH2NH2、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-(C＝O)NH2、-(C＝O)NHCH3、-(C＝O)NHCH2CH3、-(C＝O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3或者-SO2N(CH3)2，
[0022] R3为氢或者卤素，
[0023] R4为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或者C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基，其任选地被至多6个卤素原子取代以及任选地被羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基单取代或者二取代，[0024] R5为氢、C1-C6-烷基或者C3-C6-环烷基，其中C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基任选地被至多6个卤素原子取代以及任选地被以下基团单取代或者二取代：羟基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、羟基-C2-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、芳基、杂芳基、3-10元杂环烷基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-NH2、-NHR‘、-N(R’)R“、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)
2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)
2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”，其中芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基和杂芳基-C1-C6-烷基任选地各自独立地被R6单取代或者多取代，以及3-10元杂环烷基任选地独立地被R‘单取代或者多取代，
2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)
2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”，其中芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基和杂芳基-C1-C6-烷基任选地各自独立地被R6单取代或者多取代，以及3-10元杂环烷基任选地独立地被R‘单取代或者多取代，
[0025] 或者
[0026] R4和R5与直接连接的氮原子一起为4-7元环，所述4-7元环任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自：
[0027] 卤素、腈基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OH、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”，其中芳基和杂芳基任选地各自独立地被R6单取代或者多取代，
[0028] 以及在其中的5-、6-或7-元环中，一个或多个亚甲基任选地被NH、NR’、O或者S替代，
[0029] R6为卤素、腈基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-环烷基、3-10元杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)R’、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)R’、-C(＝O)N(R’)R”、-C(＝O)OR’、-NH2、-NHR’、-N(R’)R”、-N(H)C(＝O)R’、-N(R’)C(＝O)R’、-N(H)C(＝O)NH2、-N(H)C(＝O)NHR’、-N(H)C(＝O)N(R’)R”、-N(R’)C(＝O)NH2、-N(R’)C(＝O)NHR’、-N(R’)C(＝O)N(R’)R”、-N(H)C(＝O)OR’、-N(R’)C(＝O)OR’、-NO2、-N(H)S(＝O)R’、-N(R’)S(＝O)R’、-N(H)S(＝O)2R’、-N(R’)S(＝O)2R’、-N＝S(＝O)(R’)R”、-OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、-OC(＝O)R’、-OC(＝O)NH2、-OC(＝O)NHR’、-OC(＝O)N(R’)R”、-SH、C1-C6-烷基-S-、-S(＝O)R’、-S(＝O)2R’、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NHR’、-S(＝O)2N(R’)R”、-S(＝O)(＝NR’)R”，[0030] R’和R”各自独立地为C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基或者C1-C6-卤代烷基。
[0031] 本发明的化合物是式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中被指定为工作实施例的化合物，及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
[0032] 在本发明的情形中优选的盐是本发明化合物的生理学可接受的盐。还涵盖这样的盐：其本身不适于药物应用，但是可用于例如本发明化合物的分离或纯化。
[0033] 本发明化合物的生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。
[0034] 本发明化合物的生理学可接受的盐还包括常用碱的盐，例如且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及得自氨或具有1至16个碳原子的有机胺
的铵盐，所述有机胺例如且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
的铵盐，所述有机胺例如且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。
[0035] 在本发明的情形中，溶剂合物是指本发明化合物的以下形式，即，其处于固态或液态且通过与溶剂分子配位形成络合物。水合物是特定形式的溶剂合物，其中所述配位是与水配位。在本发明的情形中，优选的溶剂合物是水合物。
[0036] 取决于它们的结构，本发明化合物可以按不同的立体异构形式存在，即，按构型异构体的形式或者如果适当的话也作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情形中的那些)。本发明因此涵盖对映异构体和非对映异构体及其相应的混
合物。可将立体异构均一组分从对映异构体和/或非对映异构体的这种混合物中以已知的
方式分离；色谱法优选用于这种目的，尤其是在非手性或者手性相上的HPLC色谱法。
合物。可将立体异构均一组分从对映异构体和/或非对映异构体的这种混合物中以已知的
方式分离；色谱法优选用于这种目的，尤其是在非手性或者手性相上的HPLC色谱法。
[0037] 在本发明化合物可按互变异构形式出现的情况下，本发明涵盖所有互变异构形式。
[0038] 本发明也涵盖本发明化合物的所有适合的同位素变型。在这里将本发明化合物的同位素变型理解为表示这样的化合物：其中在本发明化合物中的至少一个原子已经被交换
为具有相同原子序数，但是具有与通常或者主要出现在自然界中的原子质量不同的原子质
量的另一原子。可引入本发明化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变型，尤其是其中引入了一种或多种放射性同位素的那些，可为有益的，例如用于检查作用机制或者体内的活性成分分布；由于比较容易制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于这种目的。另外，作为化合物的更好的代谢稳定性的结果，同位素(例如氘)的引入可导致特殊治疗益处，例如，延长在体内的半衰期或者减少所需要的活性剂量；因此在一些情形中，本发明化合物的这种修饰也可
构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变型可通过本领域技术人员已知的方
法制备，例如通过下述方法和在工作实施例中重现的指示，通过使用其中特定试剂和/或起始化合物的相应的同位素修饰。
为具有相同原子序数，但是具有与通常或者主要出现在自然界中的原子质量不同的原子质
量的另一原子。可引入本发明化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位素变型，尤其是其中引入了一种或多种放射性同位素的那些，可为有益的，例如用于检查作用机制或者体内的活性成分分布；由于比较容易制备和检测，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于这种目的。另外，作为化合物的更好的代谢稳定性的结果，同位素(例如氘)的引入可导致特殊治疗益处，例如，延长在体内的半衰期或者减少所需要的活性剂量；因此在一些情形中，本发明化合物的这种修饰也可
构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变型可通过本领域技术人员已知的方
法制备，例如通过下述方法和在工作实施例中重现的指示，通过使用其中特定试剂和/或起始化合物的相应的同位素修饰。
[0040] 在本发明的情形中，除非另外指定，否则取代基各自如下定义：
[0041] 烷基在本发明的情形中为直链的或支链的烷基，其具有在各情形中指定的碳原子数。实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、新戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丁基和新戊基。
[0042] 烯基在本发明的情形中为直链的或支链的烯基，其具有2至6个碳原子和一个或两个双键。优选为具有2–4个碳原子和一个双键的直链或支链的烯基。实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基和正丁-2-烯-1-基。
[0043] 炔基在本发明的情形中为直链的或支链的炔基，其具有2至4个碳原子和一个三键。实例包括乙炔基、正丙-1-炔-1-基、正丙-2-炔-1-基、正丁-2-炔-1-基和正丁-3-炔-1-基。
[0044] 环烷基在本发明的情形中为单环的饱和烷基，其在各情形中具有指定的碳原子数目。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选为环戊基。
[0045] 羟基-C1-C6-烷基在本发明的情形中为直链的或支链的具有1至6个碳原子的烷基，其在链中或者在末端位置带有羟基作为取代基。实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1,1-二甲基-2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、
1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-1-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、
3-羟基丁基和4-羟基丁基。优选为羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
1-羟基-2-甲基丙基、2-羟基-1-甲基丙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丁基、2-羟基丁基、
3-羟基丁基和4-羟基丁基。优选为羟基甲基、2-羟基乙基和3-羟基丙基。
[0046] 烷氧基在本发明的情形中为直链的或支链的具有1至6个碳原子的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基和正己氧基。优选为直链的或支链的具有1至4个碳原子的烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基和异丁氧基。优选为甲氧基。
[0047] 羟基-C2-C6-烷氧基在本发明的情形中为直链的或支链的具有2至6个碳原子的烷氧基，其在链中或者在末端位置带有羟基作为取代基。实例包括2-羟基乙氧基和2-羟基丙
氧基。优选为2-羟基乙氧基。
氧基。优选为2-羟基乙氧基。
[0048] 环烷氧基在本发明的情形中为单环的饱和碳环，其具有3至7个碳原子并经氧原子键合。实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和环庚基氧基。
[0049] 杂环烷基、杂环基或杂环在本发明的情形中为饱和杂环，其总共具有3至10个环原子并含有一个或两个来自N、O、S、SO和/或SO2的环杂原子。实例包括氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、二氧化硫吗啉基、二氢吲哚基和二氢异吲哚基。优选为氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
[0050] 芳基在本发明的情形中为单环的至三环的芳族碳环基团，其通常具有6至14个碳原子。实例包括苯基、萘基和菲基。优选为苯基。
[0051] 杂芳基在本发明的情形中为单环的芳族杂环(杂芳族)，其总共具有5或6个环原子，含有至多四个相同或不同的来自N、O和/或S的环杂原子并且经环碳原子或任选地经环
氮原子连接。实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优选为吡唑基、1H-四唑-5-基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基。
氮原子连接。实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。优选为吡唑基、1H-四唑-5-基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基。
[0052] 上述单环的芳族杂环任选地被羟基或-SH取代，其中杂芳基代表所有可能的互变异构形式。实例包括5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噻二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-
三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-
基、2-氧化-3H-1,2,3,5-氧杂噻二唑-4-基、3-氧代-2,3-二氢-1,2,4-噁二唑-5-基。
三唑-3-基、5-硫代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-
基、2-氧化-3H-1,2,3,5-氧杂噻二唑-4-基、3-氧代-2,3-二氢-1,2,4-噁二唑-5-基。
[0053] 芳基-C1-C6-烷基在本发明的情形中为单环的至三环的芳族碳环基团，该芳族碳环基团通常具有6至14个碳原子，其经在各情形中具有指定的碳原子数的直链的或支链的烷
基键合。
基键合。
[0054] 杂芳基-C1-C6-烷基在本发明的情形中为总共具有5或6个环原子的单环的芳族杂环(杂芳族)，其含有至多三个相同或不同的来自N、O和/或S的环杂原子并且经环碳原子或
经环氮原子(如果存在的话)键合，并且其经在各情形中具有指定的碳原子数的直链的或支
链的烷基键合。
经环氮原子(如果存在的话)键合，并且其经在各情形中具有指定的碳原子数的直链的或支
链的烷基键合。
[0055] C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基在本发明的情形中为在各情形中具有指定的碳原子数的单环的饱和烷基，其经在各情形中具有指定的碳原子数的直链的或支链的烷基键合。
[0056] 卤素在本发明的情形中为氟、氯、溴和碘。优选为氟和氯。
[0057] 羟基在本发明的情形中为羟基基团。
[0058] 当本发明化合物中的基团被取代时，所述基团可被单取代或者多取代，除非另外指定。在本发明的情形中，所有出现超过一次的基团彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。
[0059] 在本发明的情形中，术语"治疗"包括疾病、病症、障碍、损害或健康问题的抑制、延迟、检查、缓和、减轻、限制、减弱、压制、驱逐或愈合，或者这种状态和/或这种状态的症状的产生、过程或进展。术语"疗法"在这里被理解为与术语"治疗"同义。
[0060] 术语"防止"、"预防"或"阻止"在本发明的情形中同义地使用并且指的是感染、经历、患有或者具有疾病、病症、障碍、损害或健康问题的危险的避免或者降低，或者这种状态和/或这种状态的症状的产生或发展。
[0061] 疾病、病症、障碍、损害或健康问题的治疗或者预防可为部分的或完全的。
[0062] 本发明也提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者上述物质的混合物，
[0063] 其中
[0064] X为被氢取代的碳，
[0065] Y为碳或氮，其中所述碳可被R2取代，
[0066] R2为氢、氟、氯、腈基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、三氟甲基、-(C＝O)CH3，
[0067] R3为氢或氟，
[0068] R4为氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基或者2,2,2-三氟乙基，
[0069] R5为氢、甲基、乙基、丙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2-氨磺酰基乙基、3-氨磺酰基丙基、(1S,2R)-2-羟基环戊基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羟基环戊基、(3R)-4-羟基-3-甲基丁基、1-(羟基甲基)环戊基、(2S)-1-羟基丁-2-基、(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基、3-羟基丁-2-基、2-羟基乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基氨磺酰基)乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、(2S)-2,3-二羟基丙基、3-羟基丙
基、4-羟基丁基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、2,3-二羟基丁基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、3-(甲基磺酰基)丙基、2-(S-甲基亚氨代磺酰基)乙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基，
基、4-羟基丁基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、2,3-二羟基丁基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、3-(甲基亚磺酰基)丙基、2-(甲基磺酰基)乙基、3-(甲基磺酰基)丙基、2-(S-甲基亚氨代磺酰基)乙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基、2-(2-羟基乙氧基)乙基，
[0070] 或者
[0071] R4和R5与直接连接的氮原子一起为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、1-氧化硫吗啉基、1,1-二氧化硫吗啉-4-基、4-羟基哌啶基、4-(三氟甲基)哌啶-4-基、(3R)-3-羟基哌啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷基、N-甲基-L-脯氨酰氨基和L-脯氨酰氨基。
[0072] 本发明也提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者上述物质的混合物，
[0073] 其中
[0074] X为被氢取代的碳，
[0075] Y为碳或氮，其中所述碳可被R2取代，
[0076] R2为氢、氟、氯、甲基、腈基、甲氧基、三氟甲基，
[0077] R3为氢或者氟，
[0078] R4为氢、甲基、乙基、异丙基、丙基或者环丙基，
[0079] R5为氢、甲基、乙基、2-氨磺酰基乙基、3-氨磺酰基丙基、(1S,2R)-2-羟基环戊基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羟基环戊基、(3R)-4-羟基-3-甲基丁基、1-(羟基甲
基)环戊基、(2S)-1-羟基丁-2-基、(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基、3-羟基丁-2-基、2-羟基乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基氨磺酰基)乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、(2S)-2,3-二羟基丙基、3-羟基丙基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、
2-(甲基亚磺酰基)乙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基或者2-(2-羟基乙氧基)乙基，
基)环戊基、(2S)-1-羟基丁-2-基、(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基、3-羟基丁-2-基、2-羟基乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基氨磺酰基)乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、(2S)-2,3-二羟基丙基、3-羟基丙基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、
2-(甲基亚磺酰基)乙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基或者2-(2-羟基乙氧基)乙基，
[0080] 或者
[0081] R4和R5与直接连接的氮原子一起为，哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、4-羟基哌啶基、(3R)-3-羟基哌啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷基、N-甲基-L-脯氨酰氨基或者L-脯氨酰氨基。
[0082] 本发明另外提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者上述物质的混合物，
[0083] 其中
[0084] X为被氢取代的碳，
[0085] Y为碳或者氮，其中所述碳可被R2取代，
[0086] R2为氢、氟、腈基、甲氧基或者三氟甲基，
[0087] R3为氢或氟，
[0088] R4为氢、甲基、乙基或者异丙基，
[0089] R5为氢、乙基、2-氨磺酰基乙基、(1S,2R)-2-羟基环戊基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、(1S,2S)-2-羟基环戊基、(3R)-4-羟基-3-甲基丁基、1-(羟基甲基)环戊基、(2S)-1-羟基丁-2-基、(2R)-1-羟基-3-甲基丁-2-基、3-羟基丁-2-基、2-羟基乙基、3,3,3-三氟-2-羟基丙基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、1H-四唑-5-基甲基、2-(甲基氨磺酰基)乙基、3-氨基-3-氧代丙基、3-(甲基氨基)-3-氧代丙基、2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基、(2S)-2,3-二羟基丙基、3-羟基丙基、(2RS)-2,3-二羟基丙基、(2R)-2,3-二羟基丙基、2-(甲基亚磺酰基)乙基、(2R)-2-羟基丙基、(2S)-1-羟基丙-2-基、2-甲氧基乙基、2-(异丙基磺酰基)乙基、(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基、(2S)-2-羟基丙基或者2-(2-羟基乙氧基)乙基，
[0090] 或者
[0091] R4和R5与直接连接的氮原子一起为
[0092] 4-羟基哌啶基、(3R)-3-羟基哌啶基、(2S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷基、N-甲基-L-脯氨酰氨基或者L-脯氨酰氨基。
[0093] 本发明还提供以下化合物：
[0094] 1. 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0095] 2. 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0096] 3. 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0097] 4. 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0098] 5. 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0099] 6. 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0100] 7. 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0101] 8. 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0102] 9. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0103] 10. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(羟基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0104] 11. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0105] 12. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-3-(羟基甲基)丁基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0106] 13. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[1-(羟基甲基)环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0107] 14.[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基](4-羟基哌啶-1-基)酮
[0108] 15. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羟基甲基)丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0109] 16. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0110] 17.[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基][(R)-3-羟基哌啶-1-基]酮
[0111] 18.rel-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1R,2R)-2-羟基-1-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0112] 19. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0113] 20. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(RS)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0114] 21. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0115] 22. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0116] 23. 17-(3-吡啶基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0117] 24.N-(2-氨磺酰基乙基)-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0118] 25.N-[2-(N-甲基氨磺酰基)乙基]-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0119] 26.N-(3-氨基-3-氧代丙基)-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0120] 27. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0121] 28.[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基][(S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]酮
[0122] 29. 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺
[0123] 30. 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-L-脯氨酰胺
[0124] 31. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-{2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0125] 32.N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0126] 33.N-[(S)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0127] 34. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0128] 35.N-[(RS)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0129] 36.N-[(R)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0130] 37. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0131] 38. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0132] 39.N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0133] 40. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羟基甲基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0134] 41. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0135] 42. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(异丙基磺酰基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0136] 43. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0137] 44. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0138] 45. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0139] 46. 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0140] 47. 17-(嘧啶-5-基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0141] 及其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者上述物质的混合物。
[0142] 本发明化合物是基于在17位被芳族杂环取代的雌甾-1,3,5(10),16-四烯骨架的物质。
[0143] 本发明化合物是AKR1C3的强效抑制剂。与阿比特龙(一种在临床情形中使用的甾体Cyp17A1(裂解酶)抑制剂，其具有吡啶环)相比，Cyp17A1不被本发明化合物抑制(直到20μM的物质浓度)。要求保护的化合物显示体外AKR1C3抑制(IC50值<500nM)并且大部分甚至显
示IC50值<100nM(参见表1和2)。
示IC50值<100nM(参见表1和2)。
[0144] 此外，与AKR1C3相关的酶AKR1C1、AKR1C2和AKR1C4不被本发明化合物抑制。
[0146] 本发明提供用于治疗和/或预防疾病的式(I)化合物。
[0147] 本发明化合物具有预料不到的有价值的药理学和药代动力学活性谱。因此，它们适于用作治疗和/或预防人和动物中的障碍的药物。术语"治疗"在本发明的情形中包括预
防。本发明化合物的药效可通过其作为AKR1C3抑制剂的作用来解释。如表1(实施例48，在生物化学测定中抑制AKR1C3)和表2(实施例49，在基于细胞的体系中抑制AKR1C3)中所示，本
发明化合物是AKR1C3酶的强效抑制剂，结果，它们能够阻断在子宫内膜病变中的局部雌二
醇产生。对于治疗子宫内膜异位症，副作用低的治疗是特别优选的，这是为何AKR1C3抑制剂优先于类固醇代谢酶CYP17A1(裂解酶)的选择性是重要的。在表3(实施例50，人CYP17的抑
制)中的选择的本发明化合物的数据显示，直到20μM的非常高的浓度，未发生CYP17A1抑制，所以所述化合物对于CYP17A1具有选择性。与优先于CYP17A1的选择性相同，优先于AKR1C家族的其它酶的选择性是重要的，以得到有利的副作用特征，这是由于酶AKR1C1、-2和-4同样牵涉在类固醇合成中。这些酶的抑制将消除雌二醇合成的选择性局部抑制的优点并可导致
各种类固醇激素的全身性变化。表4(实施例51，AKR1C1、-2和-4的抑制)显示，对于本发明化合物1，不存在这些酶的抑制。相反，酚酞(其用作阳性对照)显示了所述酶的抑制。因此，本发明化合物特别适用治疗和/或预防子宫内膜异位症。
防。本发明化合物的药效可通过其作为AKR1C3抑制剂的作用来解释。如表1(实施例48，在生物化学测定中抑制AKR1C3)和表2(实施例49，在基于细胞的体系中抑制AKR1C3)中所示，本
发明化合物是AKR1C3酶的强效抑制剂，结果，它们能够阻断在子宫内膜病变中的局部雌二
醇产生。对于治疗子宫内膜异位症，副作用低的治疗是特别优选的，这是为何AKR1C3抑制剂优先于类固醇代谢酶CYP17A1(裂解酶)的选择性是重要的。在表3(实施例50，人CYP17的抑
制)中的选择的本发明化合物的数据显示，直到20μM的非常高的浓度，未发生CYP17A1抑制，所以所述化合物对于CYP17A1具有选择性。与优先于CYP17A1的选择性相同，优先于AKR1C家族的其它酶的选择性是重要的，以得到有利的副作用特征，这是由于酶AKR1C1、-2和-4同样牵涉在类固醇合成中。这些酶的抑制将消除雌二醇合成的选择性局部抑制的优点并可导致
各种类固醇激素的全身性变化。表4(实施例51，AKR1C1、-2和-4的抑制)显示，对于本发明化合物1，不存在这些酶的抑制。相反，酚酞(其用作阳性对照)显示了所述酶的抑制。因此，本发明化合物特别适用治疗和/或预防子宫内膜异位症。
[0148] 另外，本发明化合物适于治疗和/或预防子宫平滑肌瘤、子宫出血紊乱、痛经、前列腺癌、前列腺增生、痤疮、皮脂溢、脱发、过早性成熟、多囊卵巢综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或与炎症相关的疼痛。
[0149] 本发明还提供了本发明化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防障碍，尤其是前述障碍。
[0150] 本发明还提供了使用有效量的本发明化合物治疗和/或预防障碍，尤其是前述障碍的方法。
[0151] 本发明还提供了本发明化合物用于治疗和/或预防障碍，尤其是前述障碍的用途。
[0152] 本发明还提供了本发明化合物，其用在治疗和/或预防前述障碍的方法中。
[0153] 本发明还提供了药物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种或者超过一种其它活性成分，所述药物尤其是用于治疗和/或预防前述障碍。适于组合的活性成分的优选实例包括：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、雌激素受体(ER)拮抗剂、芳香化酶抑制剂、17β-HSD1抑制剂、甾类硫酸酯酶(STS)抑制剂、GnRH激动剂和拮抗剂、kisspeptin受体(KISSR)拮抗剂、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、雄激素、5α-还原酶抑制剂、选择性孕酮受体调节剂(SPRM)、孕激素、抗孕激素、口服避孕药、促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂和MAP激酶
(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)抑制剂、低氧诱导的信号途径抑制剂
(HIF1α抑制剂、脯氨酰羟化酶激活剂)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂和非甾体类抗炎药(NSAID)。
(Mkk3/6、Mek1/2、Erk1/2)抑制剂、蛋白激酶B(PKBα/β/γ；Akt1/2/3)抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK1/2)抑制剂、低氧诱导的信号途径抑制剂
(HIF1α抑制剂、脯氨酰羟化酶激活剂)、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、前列腺素F受体(FP)(PTGFR)拮抗剂和非甾体类抗炎药(NSAID)。
[0154] 例如，本发明化合物可与已知用于治疗癌症的抗过度增殖的，细胞生长抑制的或者细胞毒性的物质组合。另外，本发明化合物也可与放射线疗法和/或外科手术联用。
[0155] 适于组合的活性成分的实例包括：
[0156] 131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、Arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、RDEA119、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达依泊汀α、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地诺单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西紫杉醇、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕(eltrombopag)、内皮他丁、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、艾日布林
(eribulin)、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125粒子(I-125pellets)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、依普利单抗(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽(mifamurtid)、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103粒子
(palladium-103pellets)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、pEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、云芝多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexat)、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、镭-223氯化物(radium-223Chlorid)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(Sodium Glycididazol)、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、妥珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼
(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他
(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
(eribulin)、埃罗替尼、雌二醇、雌氮芥、依托泊甙、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉姆单抗、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125粒子(I-125pellets)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、依普利单抗(ipilimumab)、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮、米伐木肽(mifamurtid)、米替福新、米铂、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀、硝氨丙吖啶、奥法木单抗(ofatumumab)、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因治疗、紫杉醇、帕利夫明、钯-103粒子
(palladium-103pellets)、帕米磷酸、帕木单抗、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶、pEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶链菌制剂(picibanil)、吡柔比星、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、云芝多糖-k、卟吩姆钠、普拉曲沙(pralatrexat)、泼尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、镭-223氯化物(radium-223Chlorid)、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地辛(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、沙格司亭、sipuleucel-T、西左非兰、索布佐生、甘氨双唑钠(Sodium Glycididazol)、索拉非尼、链脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索那敏、替西白介素、喃氟啶、喃氟啶+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙立度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、妥珠单抗、托泊替坎、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、维罗非尼
(vemurafenib)、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他
(vorinostat)、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星。
[0157] 本发明优选涉及尤其是用于治疗和/或预防雄激素受体依赖性增生性障碍的药物，其包含至少一种本发明化合物和以下活性成分中的一种或多种：
[0158] LHRH(释放黄体生成激素的激素)激动剂，
[0159] LHRH(释放黄体生成激素的激素)拮抗剂，
[0160] C(17,20)-裂解酶-抑制剂，
[0161] I型5-α-还原酶抑制剂，
[0162] II型5-α-还原酶抑制剂，
[0163] 混合的I/II型5-α-还原酶抑制剂，
[0165] 细胞增殖抑制药(Zytostatika)，
[0166] VEGF(血管内皮生长因子)激酶抑制剂，
[0167] 抗孕激素，
[0168] 抗雌激素，
[0169] EGF抗体，
[0170] 雌激素或者
[0171] 其它雄激素受体拮抗剂，
[0172] 聚(ADP-核糖)聚合酶I抑制剂，或者
[0173] 偶合至细胞表面蛋白的双特异性T-细胞衔接分子(BiTE)，如前列腺特异性膜抗原(PSMA)。
[0174] 本发明还涉及包含至少一种通式I化合物(或者与有机和无机酸的生理学可接受的加合盐)的药物制剂和这些化合物用于制造药物(尤其是用于前述适应症的药物)的用
途。
途。
[0175] 所述化合物可在口服或者胃肠外给药后用于前述适应症。
[0176] 本发明化合物可具有全身和/或局部作用。对此，它们可以以适当的方式给药，例如口服给药、胃肠外给药、肺部给药、鼻部给药、舌下给药、舌部给药、含服给药、直肠给药、皮肤给药、经皮给药、结膜给药、耳部给药，或作为植入物或支架给药。
[0177] 可将本发明化合物以适于这些给药途径的给药形式给药。
[0178] 适用于口服给药的给药形式是以快速和/或改进的方式释放本发明化合物，根据现有技术工作并且以结晶和/或无定形和/或溶解形式含有本发明化合物的给药形式，例如
片剂(未包衣或包衣的片剂，例如用肠溶包衣或溶出延迟的包衣或不溶性包衣的包衣，所述包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中迅速崩解的片剂或膜/糯米纸囊剂、膜/冻干产
物、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
片剂(未包衣或包衣的片剂，例如用肠溶包衣或溶出延迟的包衣或不溶性包衣的包衣，所述包衣控制本发明化合物的释放)、在口腔中迅速崩解的片剂或膜/糯米纸囊剂、膜/冻干产
物、胶囊(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
[0179] 可以进行胃肠外给药，避免了吸收步骤(例如静脉内给药、动脉内给药、心脏内给药、椎管内给药或腰内给药)或包括了吸收(例如肌内给药、皮下给药、皮内给药、经皮给药或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式包括溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。
[0180] 适于其它给药途径的实例为吸入药物(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；用于舌部给药、舌下给药或含服给药的片剂，膜/糯米纸囊剂或胶囊、栓剂、耳部或眼部制剂、阴道胶囊、水性混悬剂(洗液、振烫合剂)、亲脂性混悬剂、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳制剂、糊剂、泡沫剂、扑粉、植入物、子宫内线圈、阴道环或支架。
[0181] 本发明的化合物可被转化成所述的剂型。这可以以本领域已知的方式，通过与惰性、无毒的、药学合适的赋形剂混合来进行。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯(Polyoxysorbitanoleat))、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，诸如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，诸如氧化铁)以及味道和/或气味矫正剂。
[0182] 本发明还提供了药物，其包含至少一种通常与一种或多种惰性，无毒，药物适用的赋形剂一起的本发明化合物，及其用于前述目的的用途。
[0183] 在口服给药的情况下，每日的量是约0.01-100mg/kg体重。待给药的式I的化合物的量在宽泛的范围内变化并可覆盖任何有效量。根据待治疗的病症和给药方法，给药的化
合物的量可以是0.01-100mg/kg体重/天。
合物的量可以是0.01-100mg/kg体重/天。
[0184] 尽管如此，可能需要偏离所述的量，具体地，取决于体重、给药途径、对活性物质的个体反应、制剂类型以及进行给药的时间或间隔。例如，在一些情况下，使用小于上述最小量可能是足够的，而在其它情况下，必须超过所述的上限。在相对大量的给药的情况下，可以建议将其分成一整天内的多个单独剂量。
[0185] 除非另有规定，以下试验和实施例中的百分比是重量百分比；份是重量份。在每一情况下，溶剂比例、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据是基于体积。
[0186] 本发明还提供了药物，其用于治疗和预防子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤、子宫出血紊乱、痛经、前列腺癌、前列腺增生、痤疮、皮脂溢、脱发、过早性成熟、多囊卵巢综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、肾细胞癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性阻塞性肺病(COPD)、肥胖症或与炎症相关的疼痛。
[0187] 本发明还提供了通式(I)化合物以药物制剂的形式用于肠内、胃肠外、阴道、子宫内和口服给药的用途。
[0188] 一些本发明化合物可制备自17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酸甲酯，17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酸甲酯从文献(Steroids,1995,60,3,299–306)获知(合成方案
1)：
1)：
[0189] 向中间体1的转化通过使用三氟甲磺酸酐或N,N-二[(三氟甲基)磺酰基]苯胺在碱如吡啶、2,6-二甲基吡啶或2,6-二-叔丁基吡啶的存在下或者在叔胺如三乙胺或二异丙基
乙胺的存在下或者通过使用碱金属六甲基硅氮烷或二异丙基氨基锂(LDA)进行
(J.Med.Chem.,1995,38,2463–2471,J.Org.Chem.,1985,50,1990–1992,JACS,2009,131,
9014–9019,Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2001,334,12,373-374)。优选使
用三氟甲磺酸酐在2,6-二-叔丁基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应。
乙胺的存在下或者通过使用碱金属六甲基硅氮烷或二异丙基氨基锂(LDA)进行
(J.Med.Chem.,1995,38,2463–2471,J.Org.Chem.,1985,50,1990–1992,JACS,2009,131,
9014–9019,Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany),2001,334,12,373-374)。优选使
用三氟甲磺酸酐在2,6-二-叔丁基吡啶的存在下在二氯甲烷中反应。
[0190] 中间体2借助于Suzuki反应制备，Suzuki反应是本领域技术人员已知的。为此目的，使中间体1与含氮芳族硼酸、硼酸酯如频哪醇硼酸酯、MIDA硼酸酯(D.M.Knapp等人,
J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或与三氟硼酸盐(G.A.Molander等人,J.Org.Chem.2009,
74,973)反应。可用的催化剂包括多种钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)或二氯化[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)
(CAS 905459-27-0)。或者，可使用钯源如乙酸钯(II)、氯化钯(II)或Pd(dba)2与磷配体如三苯基膦、SPhos(D.M.Knapp等人,J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或RuPhos
(G.A.Molander,J.Org.Chem.2009,74,973)的组合。优选在四(三苯基膦)钯(0)或二氯化
[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)的存在下与硼酸的反应。
J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或与三氟硼酸盐(G.A.Molander等人,J.Org.Chem.2009,
74,973)反应。可用的催化剂包括多种钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯(0)、二氯化二(三苯基膦)钯(II)或二氯化[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)
(CAS 905459-27-0)。或者，可使用钯源如乙酸钯(II)、氯化钯(II)或Pd(dba)2与磷配体如三苯基膦、SPhos(D.M.Knapp等人,J.Am.Chem.Soc.2009,131,6961)或RuPhos
(G.A.Molander,J.Org.Chem.2009,74,973)的组合。优选在四(三苯基膦)钯(0)或二氯化
[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)的存在下与硼酸的反应。
[0191] 中间体3通过以下方法制备：通过本领域技术人员已知的方法水解甲基酯。为此目的，将在溶剂如四氢呋喃(THF)、甲醇或二甲基亚砜(DMSO)中或者在甲醇和THF的混合物中
的中间体2与氢氧化钠溶液或氢氧化锂水溶液混合。任选将混合物加热。优选在THF和甲醇
中在氢氧化钠溶液或氢氧化锂水溶液的存在下在40℃反应。
的中间体2与氢氧化钠溶液或氢氧化锂水溶液混合。任选将混合物加热。优选在THF和甲醇
中在氢氧化钠溶液或氢氧化锂水溶液的存在下在40℃反应。
[0192] 实施例化合物由中间体3通过与胺的酰胺偶合实施制备。对于酰胺偶合(阶段A)，可用的试剂是本领域技术人员已知的那些，例如N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-[3-
(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)[CAS 25952-53-8]或HATU(O-(7-氮
杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。另外，利用的添加剂也可为试剂如
1H-苯并三唑-1-醇水合物(HOBt水合物[CAS 123333-53-9])或N,N二甲基吡啶-4-胺
(DMAP)。所用的碱可例如为吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺。优选通过EDC、HOBt水合物和三乙胺转化。对于羧酸酯向羧酸的转化(阶段B)，如果酯为例如甲基酯、乙基酯或苄基酯，可使用如对于中间体3的制备所述的水解法。如果酯为羧酸叔丁酯，则可通过本领域技术人员已知的方法将其转化成羧酸，例如通过在二氯甲烷或氯仿中与三氟乙酸的反应或者通过在1,
4-二噁烷中与氯化氢的反应。优选在二氯甲烷中与三氟乙酸的反应。
(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)[CAS 25952-53-8]或HATU(O-(7-氮
杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。另外，利用的添加剂也可为试剂如
1H-苯并三唑-1-醇水合物(HOBt水合物[CAS 123333-53-9])或N,N二甲基吡啶-4-胺
(DMAP)。所用的碱可例如为吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺。优选通过EDC、HOBt水合物和三乙胺转化。对于羧酸酯向羧酸的转化(阶段B)，如果酯为例如甲基酯、乙基酯或苄基酯，可使用如对于中间体3的制备所述的水解法。如果酯为羧酸叔丁酯，则可通过本领域技术人员已知的方法将其转化成羧酸，例如通过在二氯甲烷或氯仿中与三氟乙酸的反应或者通过在1,
4-二噁烷中与氯化氢的反应。优选在二氯甲烷中与三氟乙酸的反应。
[0193]
[0194] 合成方案1(制备一些实施例化合物，其中R3＝H)
[0195] 一些式(I)的本发明化合物(其中R5＝F和R6＝H)可如合成方案2中所述制备：
[0196] 使3,11α-二羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮(CAS 5210-15-1)与乙酸酐和吡啶在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下在二氯甲烷中反应，得到中间体4。向中间体5的转化
用碳酸氢钠在甲醇中进行。中间体5与1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟和碳酸钾的
反应导致中间体6，将中间体6用乙酸钯(II)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷、三乙胺在甲醇和
DMSO中在加压釜中在一氧化碳气氛中转化，得到中间体7。向中间体8的转化通过对于制备
中间体1所述的方法进行。中间体8向中间体9的转换通过对于制备中间体2所述的方法实
施。将中间体9用碳酸钾在甲醇中水解，得到中间体10。向中间体11的转换用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟在THF中实施。中间体11
向中间体12的水解使用对于制备中间体3所述的条件进行。优选在THF和甲醇中在氢氧化锂
水溶液的存在下的反应。从中间体12实施的一些实施例化合物的制备与合成方案1中所述
的从中间体3实施的实施例化合物类似地进行。
用碳酸氢钠在甲醇中进行。中间体5与1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟和碳酸钾的
反应导致中间体6，将中间体6用乙酸钯(II)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷、三乙胺在甲醇和
DMSO中在加压釜中在一氧化碳气氛中转化，得到中间体7。向中间体8的转化通过对于制备
中间体1所述的方法进行。中间体8向中间体9的转换通过对于制备中间体2所述的方法实
施。将中间体9用碳酸钾在甲醇中水解，得到中间体10。向中间体11的转换用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟在THF中实施。中间体11
向中间体12的水解使用对于制备中间体3所述的条件进行。优选在THF和甲醇中在氢氧化锂
水溶液的存在下的反应。从中间体12实施的一些实施例化合物的制备与合成方案1中所述
的从中间体3实施的实施例化合物类似地进行。
[0197]
[0198] 合成方案2(制备一些实施例化合物，其中R3＝F)
[0199] 式(I)的一些其它本发明化合物可如合成方案3中所述制备。从17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酰胺(E.Morera,G.Ortar,THL,1998,39,2835–2838)实施，中间体13通过
在硫酸肼的存在下与水合肼反应得到。中间体14通过在三乙胺的存在下由中间体13与碘反
应得到。然后可将中间体14借助于如在合成方案1中的Suzuki反应转化成标题化合物。
在硫酸肼的存在下与水合肼反应得到。中间体14通过在三乙胺的存在下由中间体13与碘反
应得到。然后可将中间体14借助于如在合成方案1中的Suzuki反应转化成标题化合物。
[0200]
[0201] 合成方案3(制备式(I)的一些实施例化合物)
[0202] 式(I)的一些其它本发明化合物可如合成方案4中所述制备。从17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-腈(Journal of the Chemical Society,1964,5889)实施，中间体15如在中
间体1的制备中所述得到。然后可将中间体16借助于Suzuki反应如在合成方案1中所述制
备。从中间体16实施，一些本发明化合物通过在醇溶剂如甲醇或乙醇中与过硼酸钠四水合
物反应得到(A.McKillop,D.Kemp,Tetrahedron,1989,45,11,3299-3306)。优选在乙醇中在
微波中的反应。
间体1的制备中所述得到。然后可将中间体16借助于Suzuki反应如在合成方案1中所述制
备。从中间体16实施，一些本发明化合物通过在醇溶剂如甲醇或乙醇中与过硼酸钠四水合
物反应得到(A.McKillop,D.Kemp,Tetrahedron,1989,45,11,3299-3306)。优选在乙醇中在
微波中的反应。
[0203]
[0204] 合成方案4(制备式(I)的一些实施例化合物)
[0205] 化学缩写列表
[0206] 缩写和简称：
[0207]DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮
THF 四氢呋喃
d.Th. 理论值的(收率)
h 小时
HPLC 高压，高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱法-偶合质谱法
ES-MS 电喷雾质谱法
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
Rt 保留时间
TFA 三氟乙酸
Raumtemp. 室温
DMSO 二甲基亚砜
NMP 1-甲基吡咯烷-2-酮
THF 四氢呋喃
d.Th. 理论值的(收率)
h 小时
HPLC 高压，高效液相色谱法
LC-MS 液相色谱法-偶合质谱法
ES-MS 电喷雾质谱法
min 分钟
MS 质谱法
NMR 核磁共振谱法
Rt 保留时间
TFA 三氟乙酸
Raumtemp. 室温
[0208] 本发明化合物的纯化
[0209] 在一些情形中，本发明化合物通过制备性HPLC借助于与可商购的预填充的HPLC柱(例如XBridge柱(来自Waters),C18,5μm,30x 100mm)组合的Waters的自动纯化器系统(通
过UV检测和电喷雾离子化检测化合物)纯化。使用的溶剂体系为添加了甲酸的乙腈/水。
过UV检测和电喷雾离子化检测化合物)纯化。使用的溶剂体系为添加了甲酸的乙腈/水。
[0210] 在一些情形中，以下方法用于制备性HPLC分离：
[0211]
[0212] 为了除去HPLC溶剂混合物，使用冻干操作或真空离心。
[0213] 在一些情形下，本发明的化合物可以通过硅胶色谱法纯化。这使用预填充的硅胶柱(例如，来自Separtis, Flash silica gel)与Flashmaster II色谱系统
(Argonaut/Biotage)和色谱法溶剂或混合物(如己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷及甲醇)的组合
来进行。
(Argonaut/Biotage)和色谱法溶剂或混合物(如己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷及甲醇)的组合
来进行。
[0214] 本发明化合物的结构分析:
[0215] 在一些情形中，本发明化合物通过LC-MS分析。
[0216] 在一些情形中，使用以下分析方法(方法1):
[0217] 仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x 2.1mm；洗脱剂A：水+0.1体积％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min
99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm
99％B；流速0.8ml/min；温度：60℃；注射：2μl；DAD扫描：210-400nm
[0218] 在本发明的NMR数据中，使用以下含义：
[0219]
[0220]
[0221] 本发明化合物的合成:
[0222] 中间体1
[0223] 17-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0224]
[0225] 向5.00g(16.0mmol)17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酸甲酯(Steroids,1995,60,3,299–306)在100ml二氯甲烷和5.3ml 2,6-二叔丁基吡啶中的混合物滴加3.2ml三氟甲
磺酸酐，并将混合物在室温搅拌20小时。然后，将混合物小心地倒在250ml碳酸氢钠饱和水溶液上，搅拌混合物40min并分离各相，接着用二氯甲烷萃取两次。随后，将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在通过与己烷搅拌进行萃取
之后，收率为4.55g固体形式的标题化合物。
磺酸酐，并将混合物在室温搅拌20小时。然后，将混合物小心地倒在250ml碳酸氢钠饱和水溶液上，搅拌混合物40min并分离各相，接着用二氯甲烷萃取两次。随后，将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在通过与己烷搅拌进行萃取
之后，收率为4.55g固体形式的标题化合物。
[0226] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.01(s,3H),1.37-1.74(m,5H),1.81(td,1H),1.88-2.02(m,2H),2.05-2.19(m,1H),2.27-2.55(m,3H),2.83-3.11(m,2H),3.90(s,3H),
5.63(dd,1H),7.32(d,1H),7.68-7.90(m,2H)。
5.63(dd,1H),7.32(d,1H),7.68-7.90(m,2H)。
[0227] 中间体2-a
[0228] 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0229]
[0230] 首先将8.00g(2.25mmol)17-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯和3.55g(1.4当量)5-氟吡啶-3-硼酸添加在60ml甲苯和40ml乙醇中。然后，
添加1.53g(2.0当量)氯化锂、24ml 2M碳酸钠水溶液和1.04g(5mol％)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物加热至100℃保持3.5h。然后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠溶液洗涤，并浓缩。在硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)后，收率为5.5g标题化合物(理论值的78％)。
添加1.53g(2.0当量)氯化锂、24ml 2M碳酸钠水溶液和1.04g(5mol％)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物加热至100℃保持3.5h。然后，添加水，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次，用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠溶液洗涤，并浓缩。在硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)后，收率为5.5g标题化合物(理论值的78％)。
[0231] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.06(s,3H),1.47-1.63(m,1H),1.63-1.78(m,3H),1.84(td,1H),1.98-2.06(m,1H),2.13-2.26(m,2H),2.35-2.51(m,3H),2.98(dd,2H),
3.90(s,3H),6.10(dd,1H),7.32-7.44(m,2H),7.76-7.86(m,2H),8.36(宽单峰,1H),8.48
(s,1H)。
3.90(s,3H),6.10(dd,1H),7.32-7.44(m,2H),7.76-7.86(m,2H),8.36(宽单峰,1H),8.48
(s,1H)。
[0232] 中间体2-b
[0233] 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0234]
[0235] 类似于中间体2-a的制备，将2.00g(4.50mmol)中间体1与0.96g(1.4当量)(5-甲氧基吡啶-3-基)硼酸在260mg四(三苯基膦)钯(0)的存在下在100℃反应过夜，得到1.4g标题
化合物(理论值的76％)。
化合物(理论值的76％)。
[0236] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.05(s,3H),1.43-1.60(m,1H),1.62-1.89(m,4H),1.95-2.08(m,1H),2.10-2.25(m,2H),2.30-2.53(m,3H),2.98(dd,2H),3.88(s,3H),
3.90(s,3H),6.00-6.08(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.35(d,1H),7.75-7.83(m,2H),8.20(d,
1H),8.28(d,1H)。
3.90(s,3H),6.00-6.08(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.35(d,1H),7.75-7.83(m,2H),8.20(d,
1H),8.28(d,1H)。
[0237] 中间体2-c
[0238] 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0239]
[0240] 类似于中间体2-a的制备，将3.00g(6.75mmol)中间体1与1.17g(1.4当量)嘧啶基-5-硼酸在390mg四(三苯基膦)钯(0)的存在下在100℃反应过夜，得到1.70g标题化合物(理
论值的64％)。
论值的64％)。
[0241] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.06(s,3H),1.47-1.59(m,1H),1.65-1.80(m,3H),1.85(td,1H),1.98-2.06(m,1H),2.12-2.25(m,2H),2.36-2.53(m,3H),2.98(dd,2H),
3.90(s,3H),6.14(dd,1H),7.35(d,1H),7.76-7.85(m,2H),8.76(s,2H),9.09(s,1H)。
3.90(s,3H),6.14(dd,1H),7.35(d,1H),7.76-7.85(m,2H),8.76(s,2H),9.09(s,1H)。
[0242] 中间体2-d
[0243] 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0244]
[0245] 类似于中间体2-a的制备，将1.66g(3.74mmol)中间体1与1.00g(1.4当量)[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]硼酸在216mg四(三苯基膦)钯(0)的存在下在100℃反应过夜，得到
1.20g标题化合物(理论值的73％)。
1.20g标题化合物(理论值的73％)。
[0246] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.08(s,3H),1.49-1.89(m,6H),1.97-2.09(m,1H),2.09-2.28(m,2H),2.35-2.54(m,3H),2.98(dd,2H),3.90(s,3H),6.15(dd,1H),7.36
(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.88(s,1H),8.83(s,2H)。
(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.88(s,1H),8.83(s,2H)。
[0247] 中间体2-e
[0248] 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0249]
[0250] 类似于中间体2-a的制备，在90min内，将650mg(1.46mmol)中间体1与216mg(1.0当量)(5-氰基吡啶-3-基)硼酸在84mg四(三苯基膦)钯(0)的存在下在120℃在微波(100瓦特)
中反应。在硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)后，收率为109mg粗产物。C26H26N2O2MS
(ESIpos)分子量实测值：398.00。
中反应。在硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)后，收率为109mg粗产物。C26H26N2O2MS
(ESIpos)分子量实测值：398.00。
[0251] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),2.82-2.96(m,2H),3.79(s,3H),6.31–6.36(m,1H),7.40(d,1H),7.61-7.71(m,2H),8.27(t,1H),8.85–8.89(m,2H)。
[0252] 中间体2-f
[0253] 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0254]
[0255] 类似于中间体2-a的制备，在18h内，将500mg(1.13mmol)中间体1与194mg(1.4当量)(吡啶-3-基)硼酸在39mg氯化二(三苯基膦)钯(II)的存在下在100℃反应。将反应混合
物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相浓缩。收率为462mg粗产物。C25H27NO2MS(ESIpos)分子量实测值：373.00。
物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相浓缩。收率为462mg粗产物。C25H27NO2MS(ESIpos)分子量实测值：373.00。
[0256] 中间体3-a
[0257] 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸
[0258]
[0259] 首先将372mg(0.95mmol)中间体2-a添加在50ml THF和3ml甲醇中。随后，添加120mg氢氧化锂在3ml水中的溶液，并将混合物在室温搅拌18h。随后，添加另外5当量氢氧化锂，将混合物在室温搅拌24h并在40℃搅拌18h。然后，将混合物用水稀释并用10％柠檬酸水溶液酸化至pH 4，添加乙酸乙酯并滤掉固体。在将固体用乙酸乙酯和水洗涤并干燥后，收率为153mg标题化合物(理论值的43％)。除去滤液的有机相，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。
在将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩后，得到残留物，将其通过搅拌用乙醚萃取。在干燥后，得到另外143mg标题化合物(理论值的40％)。
在将合并的有机相用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩后，得到残留物，将其通过搅拌用乙醚萃取。在干燥后，得到另外143mg标题化合物(理论值的40％)。
[0260] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.38-1.78(m,5H),1.83-1.97(m,1H),2.05-2.21(m,2H),2.25-2.43(m,3H),2.89(dd,2H),6.27(dd,1H),7.36(d,1H),7.58-
7.72(m,3H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
7.72(m,3H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
[0261] 中间体3-b
[0262] 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸
[0263]
[0264] 将1.4g(3.47mmol)17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯在30ml THF、4ml甲醇和8.7ml 2M氢氧化钠溶液中的溶液在室温搅拌过夜，然后加热至40℃保持8.5h。随后，将混合物用水稀释，用10％柠檬酸溶液酸化至pH＝4，用乙酸乙酯萃取三次，用氯化钠溶液洗涤并浓缩。在将粗产物通过搅拌用乙醚萃取后，收率为1.2g标题化合物(理论值的89％)。
[0265] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.98(s,3H),1.34-1.81(m,5H),1.84-1.97(m,1H),2.03-2.19(m,2H),2.21-2.43(m,3H),2.89(dd,2H),3.81(s,3H),6.12–6.20(m,1H),
7.20-7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.59-7.70(m,2H),8.15(d,1H),8.20(d,1H)。
7.20-7.29(m,1H),7.36(d,1H),7.59-7.70(m,2H),8.15(d,1H),8.20(d,1H)。
[0266] 中间体3-c
[0267] 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸
[0268]
[0269] 将1.70g(4.54mmol)17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯、40ml THF、11.3ml 2M氢氧化钠溶液和5ml甲醇的混合物在室温搅拌过夜，然后在40℃搅拌8.5h，然后在室温搅拌过夜。然后，将混合物用水稀释并用10％柠檬酸溶液酸化至pH＝4，并添加乙酸乙酯。将不溶固体滤掉并干燥。收率为1.3g标题化合物(理论值的79％)。
[0270] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.39-1.79(m,5H),1.84-1.97(m,1H),2.06-2.21(m,2H),2.26-2.44(m,3H),2.89(dd,2H),6.28-6.33(m,1H),7.36(d,1H),
7.59-7.69(m,2H),8.83(s,2H),9.04(s,1H),12.7(宽单峰,1H)。
7.59-7.69(m,2H),8.83(s,2H),9.04(s,1H),12.7(宽单峰,1H)。
[0271] 中间体3-d
[0272] 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸
[0273]
[0274] 首先将1.2g 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯添加在12ml THF中，然后添加0.23g氢氧化锂在12ml水中的溶液并将混合物在40℃搅拌
过夜。随后，将混合物用水稀释，用10％柠檬酸溶液酸化至pH＝4并用乙酸乙酯萃取三次。然后，将混合物用氯化钠溶液洗涤，浓缩并通过搅拌用乙醚萃取。收率：850mg固体形式的标题化合物。
过夜。随后，将混合物用水稀释，用10％柠檬酸溶液酸化至pH＝4并用乙酸乙酯萃取三次。然后，将混合物用氯化钠溶液洗涤，浓缩并通过搅拌用乙醚萃取。收率：850mg固体形式的标题化合物。
[0275] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.01(s,3H),1.37-1.50(m,1H),1.50-1.69(m,3H),1.76(td,1H),1.86-1.95(m,1H),2.08-2.19(m,2H),2.27-2.44(m,3H),2.90(dd,2H),
6.36(dd,1H),7.36(d,1H),7.61-7.68(m,2H),8.04(s,1H),8.82-8.86(m,1H),8.90(d,1H),
12.7(宽单峰,1H)。
6.36(dd,1H),7.36(d,1H),7.61-7.68(m,2H),8.04(s,1H),8.82-8.86(m,1H),8.90(d,1H),
12.7(宽单峰,1H)。
[0276] 中间体3-e
[0277] 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸
[0278]
[0279] 类似地，将105mg 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯与氢氧化锂在THF和甲醇中反应。在通过制备性HPLC纯化(乙腈/水/甲酸)后，收率为27mg标题化合物。
[0280] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.35–1.81(m,6H),1.84–1.96(m,1H),2.06-2.21(m,2H),2.25-2.50(m,部分地被DMSO信号遮蔽),2.83–2.95(m,2H),6.34(宽
单峰,1H),7.36(d,1H),7.58-7.70(m,2H),8.27(t,1H),8.83–8.90(m,2H),12.7(s)。
单峰,1H),7.36(d,1H),7.58-7.70(m,2H),8.27(t,1H),8.83–8.90(m,2H),12.7(s)。
[0281] 中间体3-f
[0282] 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸
[0283]
[0284] 将462mg 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯、3.1ml 2M氢氧化钠溶液、4ml THF和1ml甲醇的混合物在40℃搅拌18h。随后，将混合物用水稀释，用10％柠檬酸溶液酸化至pH 4并与乙酸乙酯混合。然后，将不溶固体滤掉，用水和乙酸乙酯洗涤，并干燥。收率：375mg固体(理论值的84％)。C24H25NO2MS(ESIpos)分子量实测值：359.00。
[0285] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.38-1.78(m,5H),1.81-1.97(m,1H),2.02-2.19(m,2H),2.19-2.44(m,4H),2.83–2.96(m,2H),6.09-6.15(m,1H),6.03-6.24
(m,1H),7.29-7.40(m,2H),7.57-7.68(m,2H),7.77(dt,1H),8.42(dd,1H),8.59(d,1H)。
(m,1H),7.29-7.40(m,2H),7.57-7.68(m,2H),7.77(dt,1H),8.42(dd,1H),8.59(d,1H)。
[0286] 中间体4
[0287] 17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,11α-二基二乙酸酯
[0288]
[0289] 在室温向10.0g(34.9mmol)3,11α-二羟基雌甾-1,3,5(10)-三烯-17-酮在100ml二氯甲烷中的溶液滴加13.2ml(4.0当量)乙酸酐，并将反应混合物冷却至5℃。然后，滴加
14.1ml吡啶，将混合物冷却至室温保持10min并搅拌4h。然后，添加一铲刀尖端的DMAP，并将混合物在室温搅拌72h。然后，将混合物倒在500ml水上，分离各相，将水相用二氯甲烷萃取，并将有机相用1M盐酸、水和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。收率：12.9g白色固体(理论值的99％)。
14.1ml吡啶，将混合物冷却至室温保持10min并搅拌4h。然后，添加一铲刀尖端的DMAP，并将混合物在室温搅拌72h。然后，将混合物倒在500ml水上，分离各相，将水相用二氯甲烷萃取，并将有机相用1M盐酸、水和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。收率：12.9g白色固体(理论值的99％)。
[0290] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.81(s,3H),1.29(t,1H),1.43-1.72(m,4H),1.79-2.00(m,2H),2.00-2.06(m,3H),2.06-2.19(m,2H),2.19-2.25(m,3H),2.42–2.57(m,
被DMSO信号模糊化),2.76(t,2H),5.26(td,1H),6.82-6.89(m,2H),6.97(d,1H)。
被DMSO信号模糊化),2.76(t,2H),5.26(td,1H),6.82-6.89(m,2H),6.97(d,1H)。
[0291] 中间体5
[0292] 3-羟基-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基乙酸酯
[0293]
[0294] 将在100ml甲醇中的12.9g(34.7mmol)17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,11α-二基二乙酸酯与14.6g(5当量)碳酸氢钠混合，并将混合物在室温搅拌过夜。然后，添加100ml水和1ml 1M盐酸，并将混合物搅拌30min。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取四次。在此过程中，固体聚集在有机相中，将其用抽吸滤掉并干燥。收率：3.74g标题化合物(理论值的33％)。另外，6.39g标题化合物(理论值的56％)通过以下方法分离：用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸钠干燥，浓缩，通过搅拌用乙酸乙酯萃取残留物，用抽吸过滤并在减压下干燥。
[0295] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.79(s,3H),1.25(t,1H),1.36-1.69(m,4H),1.75-1.98(m,2H),1.98-2.18(m,5H),2.34-2.43(m),2.68(t,2H),5.16(td,1H),6.43-6.55
(m,2H),6.76(d,1H),9.07(s,1H)。
(m,2H),6.76(d,1H),9.07(s,1H)。
[0296] 中间体6
[0297] 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺酰基]氧基}-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基乙酸酯
[0298]
[0299] 将10.1g(31mmol)3-羟基-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基乙酸酯在20ml THF中的溶液与12.8g(3当量)碳酸钾和6.5ml(1.2当量)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-
磺酰氟混合，将混合物在回流下加热4h并在室温搅拌18h。然后，添加另外1ml 1,1,2,2,3,
3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟，并将混合物在回流下加热3h。然后，添加水和氯化钠饱和溶液，将混合物搅拌20min，分离各相，并将水相萃取三次(每次用50ml乙酸乙酯)。将合并的有机相用水洗涤两次(每次50ml)并用50ml氯化钠饱和溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并
浓缩。在硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)后，收率为18.1g 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-
九氟丁基)磺酰基]氧基}-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基乙酸酯(理论值的96％)。
磺酰氟混合，将混合物在回流下加热4h并在室温搅拌18h。然后，添加另外1ml 1,1,2,2,3,
3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟，并将混合物在回流下加热3h。然后，添加水和氯化钠饱和溶液，将混合物搅拌20min，分离各相，并将水相萃取三次(每次用50ml乙酸乙酯)。将合并的有机相用水洗涤两次(每次50ml)并用50ml氯化钠饱和溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并
浓缩。在硅胶柱色谱法纯化(己烷/乙酸乙酯)后，收率为18.1g 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-
九氟丁基)磺酰基]氧基}-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基乙酸酯(理论值的96％)。
[0300] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.85(s,3H),1.26-1.37(m,1H),1.47-1.76(m,4H),1.83-2.02(m,2H),2.03-2.25(m,5H,包含在2.06ppm的单峰),2.41–2.47(m),2.59(t,
1H),2.77-2.95(m,2H),5.29(td,1H),7.15(d,1H),7.23-7.29(m,2H)。
1H),2.77-2.95(m,2H),5.29(td,1H),7.15(d,1H),7.23-7.29(m,2H)。
[0301] 中间体7
[0302] 11α-乙酰氧基-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酸甲酯
[0303]
[0304] 首先将10.0g(16.4mmol)3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁基)磺酰基]氧基}-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-11α-基乙酸酯、230mg(6mol％)乙酸钯(II)和440mg(6mol％)1,
3-二(二苯基膦基)丙烷在氩气下添加在加压釜中，并添加36ml甲醇、54ml DMSO和6ml三乙
胺。将反应混合物用一氧化碳吹洗三次并在一氧化碳压力7.5巴在室温搅拌30min。然后，将加压釜减压并排空，并在一氧化碳压力6.8巴在70℃搅拌3.5h。然后浓缩，并将残留物吸收在水和乙酸乙酯中。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用1M盐酸和碳酸氢钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残留物后，收率为5.96g固体形式的标题化合物(理论值的98％)。
3-二(二苯基膦基)丙烷在氩气下添加在加压釜中，并添加36ml甲醇、54ml DMSO和6ml三乙
胺。将反应混合物用一氧化碳吹洗三次并在一氧化碳压力7.5巴在室温搅拌30min。然后，将加压釜减压并排空，并在一氧化碳压力6.8巴在70℃搅拌3.5h。然后浓缩，并将残留物吸收在水和乙酸乙酯中。分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用1M盐酸和碳酸氢钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残留物后，收率为5.96g固体形式的标题化合物(理论值的98％)。
[0305] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.81(s,3H),1.29(t,1H),1.40-1.76(m,4H),1.78-2.00(m,2H),2.00-2.21(m,5H,包含在2.03ppm的单峰),2.37–2.52(m,被DMSO信号遮
蔽),2.59(t,1H),2.72-2.93(m,2H),3.79(s,3H),5.29(td,1H),5.23-5.38(m,1H),7.08(d,
1H),7.68-7.75(m,2H)。
蔽),2.59(t,1H),2.72-2.93(m,2H),3.79(s,3H),5.29(td,1H),5.23-5.38(m,1H),7.08(d,
1H),7.68-7.75(m,2H)。
[0306] 中间体8
[0307] 11α-乙酰氧基-17-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0308]
[0309] 类似于中间体1的制备，将2.96g(7.99mmol)11α-乙酰氧基-17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酸甲酯转化成5.13g标题化合物，其为粗产物(仍然含有2,6-二-叔丁基吡
啶)。
啶)。
[0310] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.93(s,3H),1.41-1.71(m,3H),1.71-1.87(m,1H),1.87-2.16(m,5H,包含在2.03ppm的单峰),2.16-2.40(m,2H),2.67(t,1H),2.74-2.93
(m,2H),3.79(s,3H),5.34(td,1H),5.75–5.82(m,1H),7.03(d,1H),7.67-7.75(m,2H)。
(m,2H),3.79(s,3H),5.34(td,1H),5.75–5.82(m,1H),7.03(d,1H),7.67-7.75(m,2H)。
[0311] 中间体9
[0312] 11α-乙酰氧基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0313]
[0314] 在5h内，将2.50g(4.98mmol)11α-乙酰氧基-17-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯与981mg(1.4当量)5-氟吡啶-3-硼酸在170mg(5mol％)二
TM
氯化[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)钯(II)(PEPPSI -IPr,CAS
905459-27-0)的存在下类似于中间体2-a在回流温度反应。收率：2.62g标题化合物，其为粗产物。
TM
氯化[1,3-二(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶)钯(II)(PEPPSI -IPr,CAS
905459-27-0)的存在下类似于中间体2-a在回流温度反应。收率：2.62g标题化合物，其为粗产物。
[0315] 中间体10
[0316] 17-(5-氟吡啶-3-基)-11α-羟基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0317]
[0318] 向在40ml甲醇中的2.62g(5.83mmol)11α-乙酰氧基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯添加4.0g(5当量)碳酸钾，并将混合物在室温搅拌3h。随后，将混合物用水和1M盐酸稀释并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水和氯化钠饱和溶
液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)后，收率为1.19g标题化合物(理论值的50％)。
液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)后，收率为1.19g标题化合物(理论值的50％)。
[0319] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,选择的信号):δ[ppm]＝0.95(s,3H),1.40-1.61(m,3H),2.78-2.97(m,2H),3.79(s,3H),4.06–4.21(m,1H),4.79–4.92(m,1H),6.26(宽单峰,1H),
7.59-7.74(m,3H),8.07(d,1H),8.39-8.54(m,2H)。
7.59-7.74(m,3H),8.07(d,1H),8.39-8.54(m,2H)。
[0320] 中间体11
[0321] 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯
[0322]
[0323] 向531mg(3.49mmol)17-(5-氟吡啶-3-基)-11α-羟基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯在15ml THF中的冰冷溶液滴加0.52ml(1.65当量)1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一
碳-7-烯和0.58ml(1.5当量)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟，并将混合物在冰浴
冷却下搅拌3h。然后，将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收率为
747mg作为粗产物的标题化合物(理论值的84％)。
碳-7-烯和0.58ml(1.5当量)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酰氟，并将混合物在冰浴
冷却下搅拌3h。然后，将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。收率为
747mg作为粗产物的标题化合物(理论值的84％)。
[0324] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,选择的信号):δ[ppm]＝2.86–2.97(m,2H),5.57–5.83(m,1H),6.26–6.32(m,1H),7.45–7.53(m,1H),7.65-7.78(m,3H),8.39-8.53(m,2H)。
[0325] 中间体12
[0326] 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸
[0327]
[0328] 将862mg(2.11mmol)11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸甲酯在10ml THF中的混合物与5ml甲醇和在5ml水中的442mg氢氧化锂一水合物混合，并
将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用10％柠檬酸水溶液调节至pH＝4。将析出的固体用抽吸滤掉并用乙酸乙酯洗涤并干燥。收率：498mg白色固体(理论值的60％)。
将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物与水混合并用10％柠檬酸水溶液调节至pH＝4。将析出的固体用抽吸滤掉并用乙酸乙酯洗涤并干燥。收率：498mg白色固体(理论值的60％)。
[0329] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.19(s,3H),1.44-1.59(m,1H),1.80-1.96(m,2H),1.96-2.08(m,2H),2.18-2.29(m,1H),2.32-2.42(m,1H),2.59(td,1H),2.74(dd,1H),
2.77(宽单峰,1H),2.86-3.00(m,2H),5.66–5.80(m,1H),6.32(dd,1H),7.48(d,1H),7.65-
7.78(m,3H),8.47(d,1H),8.54(t,1H)。
2.77(宽单峰,1H),2.86-3.00(m,2H),5.66–5.80(m,1H),6.32(dd,1H),7.48(d,1H),7.65-
7.78(m,3H),8.47(d,1H),8.54(t,1H)。
[0330] 中间体13
[0331] 17-亚肼基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酰胺
[0332]
[0333] 向在70ml乙醇中的3.34g(11.2mmol)17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酰胺(E.Morera,G.Ortar,THL,1998,39,2835–2838)添加3.65g水合肼和溶解在3ml水中的9mg硫
酸肼，并将混合物在室温搅拌4天。然后，将其倒在200ml冰-水上并搅拌40min。随后，用抽吸滤掉析出物。收率：在减压下干燥后，3.07g标题化合物(理论值的88％)。
酸肼，并将混合物在室温搅拌4天。然后，将其倒在200ml冰-水上并搅拌40min。随后，用抽吸滤掉析出物。收率：在减压下干燥后，3.07g标题化合物(理论值的88％)。
[0334] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.76(s,3H),1.15-1.55(m,6H),1.75-1.99(m,3H),2.01-2.41(m,4H),2.75-2.96(m,2H),5.32(宽单峰,2H),7.16(宽单峰,1H),7.30
(d,1H),7.49-7.64(m,2H),7.80(宽单峰,1H)。
(d,1H),7.49-7.64(m,2H),7.80(宽单峰,1H)。
[0335] 中间体14
[0336] 17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0337]
[0338] 首先将3.07g(9.56mmol)17-亚肼基雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-羧酰胺添加在65ml二噁烷中，并添加11ml三乙胺。在30min内，添加10.0g(4.0当量)碘，并将混合物在室温搅拌
3h。然后，将混合物倒在10％亚硫酸钠溶液上并搅拌40min，并将析出的固体用抽吸滤掉并用水洗涤。得到3.23g棕色固体(粗产物)。
3h。然后，将混合物倒在10％亚硫酸钠溶液上并搅拌40min，并将析出的固体用抽吸滤掉并用水洗涤。得到3.23g棕色固体(粗产物)。
[0339] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,选择的信号):δ[ppm]＝0.67(s,3H),1.81–1.91(m,1H),1.94-2.09(m,1H),2.12-2.35(m),2.79-2.95(m,2H),6.18(s,1H),7.18(宽单峰,1H),7.29
(d,1H),7.48-7.63(m,2H),7.81(宽单峰,1H)。
(d,1H),7.48-7.63(m,2H),7.81(宽单峰,1H)。
[0340] 中间体15
[0341] 3-氰基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基三氟甲磺酸酯
[0342]
[0343] 向1.50g(5.37mmol)17-氧代雌甾-1,3,5(10)-三烯-3-腈(Journal of the Chemical Society,1964,5889)在34ml二氯甲烷中的溶液滴加2.4ml 2,6-二-叔丁基吡啶
(2当量)和1.1ml三氟甲磺酸酐。然后，将混合物在室温搅拌22h，小心地倒在100ml碳酸氢钠饱和溶液上并搅拌45min，并除去有机相。然后，将水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将剩余固体通过
搅拌用己烷萃取。收率：1.51g作为粗产物的标题化合物。
(2当量)和1.1ml三氟甲磺酸酐。然后，将混合物在室温搅拌22h，小心地倒在100ml碳酸氢钠饱和溶液上并搅拌45min，并除去有机相。然后，将水相用二氯甲烷萃取两次，并将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将剩余固体通过
搅拌用己烷萃取。收率：1.51g作为粗产物的标题化合物。
[0344] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.01(s,3H),5.61–5.67(m,1H),7.32-7.47(m,3H)。
[0345] 中间体16-a
[0346] 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈
[0347]
[0348] 将400mg(0.97mmol)3-氰基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基三氟甲磺酸酯、192mg(1.4当量)5-氟吡啶-3-硼酸、4ml甲苯、3ml乙醇、82mg氯化锂和1.3ml 2M碳酸钠水溶液的混合物与56mg Pd(PPh3)4混合并在微波中在120℃加热60min。然后，将混合物通过Celite过
滤，除去有机相，将水相用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和氯
化钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱色谱法纯化后，收率为162mg固体(理论值的47％)。C24H23FN2MS(ESIpos)分子量实测值：358.00。
滤，除去有机相，将水相用乙酸乙酯萃取三次并将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和氯
化钠饱和溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶柱色谱法纯化后，收率为162mg固体(理论值的47％)。C24H23FN2MS(ESIpos)分子量实测值：358.00。
[0349] 1H-NMR(300MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝1.06(s,3H),1.43-1.90(m),1.96-2.10(m,1H),2.11-2.28(m,2H),2.31-2.53(m,3H),2.95(dd,2H),6.10(宽单峰,1H),7.32-7.52(m,
4H),8.35(d,1H),8.47(s,1H)。
4H),8.35(d,1H),8.47(s,1H)。
[0350] 中间体16-b
[0351] 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈
[0352]
[0353] 类似于中间体16-a的制备，将400mg(0.97mmol)3-氰基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-17-基三氟甲磺酸酯与169mg嘧啶-5-硼酸反应。收率：101mg作为粗产物的标题化合物。MS
(ESIpos)分子量实测值：341.00。
(ESIpos)分子量实测值：341.00。
[0354] 1H-NMR(400MHz,氯仿-d):δ[ppm]＝6.11-6.20(m,1H),8.72–8.80(2H),9.07–9.14(1H)。
[0355] 实施例1
[0356] 17-(吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0357]
[0358] 将150mg(0.37mmol)17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺、63mg(0.52mmol)吡啶-3-硼酸、31mg氯化锂、1.5ml甲苯、493微升2M碳酸钠溶液和1ml乙醇的混合物与13mg氯化二(三苯基膦)钯(II)混合并在微波中在120℃/100瓦特加热90min。然后，过滤混合物，分离各相并将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液
洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在残留物已经通过制备性HPLC纯化(乙腈/水/甲酸)后，得到
9mg固体。UPLC分析(方法1)Rt＝0.94min,分子量实测值ESI(+)358.20。
洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在残留物已经通过制备性HPLC纯化(乙腈/水/甲酸)后，得到
9mg固体。UPLC分析(方法1)Rt＝0.94min,分子量实测值ESI(+)358.20。
[0359] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,选择的信号):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.38-1.78(m,6H),1.91(d,1H),2.02-2.20(m,2H),2.87(d,2H),6.12(s.,1H),7.19(s.,1H),7.25-7.38(m,
2H),7.50-7.64(m,2H),7.70-7.97(m,2H),8.42(d,1H),8.59(s,1H)。
2H),7.50-7.64(m,2H),7.70-7.97(m,2H),8.42(d,1H),8.59(s,1H)。
[0360] 实施例2
[0361] 17-(5-甲氧基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0362]
[0363] 类似地，使用14mg四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂将100mg(0.24mmol)17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺和53mg(1.4当量)5-甲氧基吡啶-3-硼酸转化成7mg标题化合
物。UPLC分析(方法1)Rt＝1.24min，分子量实测值ESI(+)388.22。
物。UPLC分析(方法1)Rt＝1.24min，分子量实测值ESI(+)388.22。
[0364] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.37-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.85-1.97(m,1H),2.04-2.18(m,2H),2.20-2.37(m,2H),2.79-2.97(m,2H),3.82(s,
3H),6.16(s.,1H),7.16(宽单峰,1H),7.20-7.33(m),7.52-7.62(m,2H),7.80(宽单峰,1H),
8.16(d,1H),8.20(d,1H)。
3H),6.16(s.,1H),7.16(宽单峰,1H),7.20-7.33(m),7.52-7.62(m,2H),7.80(宽单峰,1H),
8.16(d,1H),8.20(d,1H)。
[0365] 实施例3
[0366] 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0367]
[0368] 类似地，使用21mg四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂将150mg(0.37mmol)17-碘雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺和141mg(1.4当量)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂
环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶转化成31mg标题化合物(理论值的20％)。UPLC分析(方法
1)Rt＝1.42min，分子量实测值ESI(+)426.19。
环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶转化成31mg标题化合物(理论值的20％)。UPLC分析(方法
1)Rt＝1.42min，分子量实测值ESI(+)426.19。
[0369] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.01(s,3H),1.38-1.68(m),1.75(td,1H),1.84-1.96(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.22-2.44(m),2.79-3.01(m,2H),6.36(宽单峰,1H),
7.19(宽单峰,1H),7.27–7.34(m,1H),7.52-7.66(m,2H),7.82(宽单峰,1H),8.04(s,1H),
8.83(s,1H),8.87-8.95(m,1H)。
7.19(宽单峰,1H),7.27–7.34(m,1H),7.52-7.66(m,2H),7.82(宽单峰,1H),8.04(s,1H),
8.83(s,1H),8.87-8.95(m,1H)。
[0370] 实施例4
[0371] 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0372] 制备方法A
[0373]
[0374] 首先将700mg(1.85mmol)17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸添加在15ml 2-甲基四氢呋喃和2ml NMP中，然后向其添加1,1’-羰基二咪唑和咪唑盐酸盐，并将混合物在室温搅拌18h。然后添加4.4ml 25％氨水溶液，并将混合物在室温搅拌72h。然后，添加1M盐酸、水和乙酸乙酯，并将混合物搅拌10min。将固体用抽吸滤掉并干燥。收率：
406mg标题化合物(理论值的58％)。
406mg标题化合物(理论值的58％)。
[0375] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.38-1.78(m,5H),1.85–1.96(m,1H),2.04-2.20(m,2H),2.20-2.44(m,3H),2.81-2.93(m,2H),6.23–6.30(m,1H),7.18(宽单
峰,1H),7.30(d,1H),7.54-7.72(m,3H),7.82(宽单峰,1H),8.41-8.52(m,2H)。
峰,1H),7.30(d,1H),7.54-7.72(m,3H),7.82(宽单峰,1H),8.41-8.52(m,2H)。
[0376] 制备方法B
[0377] 将50mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈在3ml乙醇和2ml水中的混合物与86mg(4当量)过硼酸钠四水合物混合，并将混合物在130℃在300瓦特在微波
中加热30min。添加21mg过硼酸钠四水合物，并将混合物在130℃在300瓦特搅拌15min。
中加热30min。添加21mg过硼酸钠四水合物，并将混合物在130℃在300瓦特搅拌15min。
[0378] 另外98mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈在5ml乙醇和3ml水中与210mg(5当量)过硼酸钠四水合物在130℃在微波中加热30min。将反应混合物合并，
并用叔丁基甲基醚萃取三次，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化。收率：75mg标题化合物。
并用叔丁基甲基醚萃取三次，用氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，并将残留物通过制备性HPLC纯化。收率：75mg标题化合物。
[0379] 实施例5
[0380] 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0381]
[0382] 类似于实施例4(制备方法B)的制备，将88mg 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-腈与过硼酸钠在140℃和300瓦特在微波中反应。在制备性HPLC后，得到11mg标
题化合物。C23H25N3O UPLC分析(方法1)Rt＝1.14min，分子量实测值ESI(+)359.20
题化合物。C23H25N3O UPLC分析(方法1)Rt＝1.14min，分子量实测值ESI(+)359.20
[0383] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.26-2.44(m,3H),2.82-2.93(m,2H),6.28-6.33(m,1H),7.18(宽单
峰,1H),7.30(d,1H),7.55-7.62(m,2H),7.82(宽单峰,1H),8.83(s,2H),9.04(s,1H)。
峰,1H),7.30(d,1H),7.55-7.62(m,2H),7.82(宽单峰,1H),8.83(s,2H),9.04(s,1H)。
[0384] 实施例6
[0385] 17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0386]
[0387] 首先将17mg(0.044mmol)17-(5-氰基吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸添加在0.4ml 2-甲基四氢呋喃中。然后向其添加11mg 1,1'-羰基二咪唑和2mg 1H-咪唑
盐酸盐，并将混合物在室温搅拌18h。然后添加79μl 33％氨溶液，并将混合物在室温搅拌
72h，与10ml 1M盐酸溶液混合，用乙酸乙酯萃取并浓缩，并将粗产物通过制备性HPLC(乙腈/水/甲酸)纯化。收率：9mg标题化合物。
盐酸盐，并将混合物在室温搅拌18h。然后添加79μl 33％氨溶液，并将混合物在室温搅拌
72h，与10ml 1M盐酸溶液混合，用乙酸乙酯萃取并浓缩，并将粗产物通过制备性HPLC(乙腈/水/甲酸)纯化。收率：9mg标题化合物。
[0388] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.35-1.50(m,1H),1.50-1.68(m,3H),1.73(td,1H),1.85-1.98(m,1H),2.07-2.23(m,2H),2.25-2.36(m,2H),2.36–2.44(m,
部分地被DMSO信号遮蔽),2.83-2.95(m,2H),6.33-6.36(m,1H),7.19(宽单峰,1H),7.31(d,
1H),7.55-7.61(m,2H),7.82(宽单峰,1H),8.28(t,1H),8.87(dd,2H)。
部分地被DMSO信号遮蔽),2.83-2.95(m,2H),6.33-6.36(m,1H),7.19(宽单峰,1H),7.31(d,
1H),7.55-7.61(m,2H),7.82(宽单峰,1H),8.28(t,1H),8.87(dd,2H)。
[0389] 实施例7
[0390] 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0391]
[0392] 首先将100mg(11β)-11-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸添加在3ml 2-甲基四氢呋喃中，然后添加62mg(1.5当量)1,1’-羰基二咪唑和13mg咪唑盐酸盐，并将混合物在室温搅拌18h。然后添加597μl 25％氨水溶液，并将混合物在室温搅拌3小时，与10ml 1M盐酸溶液混合，用乙酸乙酯萃取三次，浓缩并通过制备性HPLC纯化。收率：
51mg标题化合物。C24H24F2N2O UPLC分析(方法1)Rt＝1.22，分子量实测值ESI(+)394.19。
51mg标题化合物。C24H24F2N2O UPLC分析(方法1)Rt＝1.22，分子量实测值ESI(+)394.19。
[0393] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.14(s,3H),1.40–1.55(m,1H),1.73-2.03(m,4H),2.13-2.25(m,1H),2.27-2.38(m,1H),2.50-2.60(m,1H),2.67(dd,1H),2.80-2.97
(m,2H),5.60-5.81(1H),6.30(宽单峰,1H),7.22(宽单峰,1H),7.40(d,1H),7.55-7.63(m,
2H),7.71(dt,1H),7.85(s,1H),8.45(d,1H),8.48-8.55(m,1H)。
(m,2H),5.60-5.81(1H),6.30(宽单峰,1H),7.22(宽单峰,1H),7.40(d,1H),7.55-7.63(m,
2H),7.71(dt,1H),7.85(s,1H),8.45(d,1H),8.48-8.55(m,1H)。
[0394] 实施例8
[0395] 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0396]
[0397] 向100mg 11β-氟-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸和81mg(2当量)2-氨基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐在0.5ml DMF和3ml THF中的混合物添加39mg 1-羟
基-1H-苯并三唑水合物、97mg(2当量)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亚胺盐酸
盐(EDC)[CAS 25952-53-8]和0.11ml三乙胺，并将混合物在室温搅拌18h。在添加水后，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相浓缩并通过制备性HPLC纯化。收率：24mg标题化合物。C26H29F2N3O3S UPLC分析(方法1)Rt＝1.19min，分子量实测值ESI(+)501.19。
基-1H-苯并三唑水合物、97mg(2当量)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳化二亚胺盐酸
盐(EDC)[CAS 25952-53-8]和0.11ml三乙胺，并将混合物在室温搅拌18h。在添加水后，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相浓缩并通过制备性HPLC纯化。收率：24mg标题化合物。C26H29F2N3O3S UPLC分析(方法1)Rt＝1.19min，分子量实测值ESI(+)501.19。
[0398] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.14(s,3H),1.48(qd,1H),1.75-2.01(m,4H),2.14-2.24(m,1H),2.28-2.37(m,1H),2.48-2.66(m,2H),2.71–2.77(m,0.5H),2.82-2.97
(m,2H),3.19(dd,2H),3.56-3.63(m,2H),5.64(br.s,0.5H),5.76(宽单峰,0.5H),6.28-
6.32(m,1H),6.91(s,2H),7.43(d,1H),7.53-7.59(m,2H),7.69-7.74(m,1H),8.43-8.53(m,
3H)。
(m,2H),3.19(dd,2H),3.56-3.63(m,2H),5.64(br.s,0.5H),5.76(宽单峰,0.5H),6.28-
6.32(m,1H),6.91(s,2H),7.43(d,1H),7.53-7.59(m,2H),7.69-7.74(m,1H),8.43-8.53(m,
3H)。
[0399] 实施例9
[0400] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2R)-2-羟基环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0401]
[0402] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与73mg(1R,2S)-2-氨基环戊-1-醇盐酸盐(1:1)反应，得到75mg标题化合物。
[0403] UPLC分析(方法1)Rt＝1.40min，分子量实测值ESI(+)460.25。
[0404] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.42-1.97(m,12H),2.03-2.21(m,2H),2.21-2.44(m,3H),2.84-2.94(m,2H),3.94-4.05(m,2H),4.68(d,1H),6.24–6.29
(m,1H),7.31(d,1H),7.54-7.71(m,4H),8.41-8.51(m,2H)。
(m,1H),7.31(d,1H),7.54-7.71(m,4H),8.41-8.51(m,2H)。
[0405] 实施例10
[0406] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(羟基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0407]
[0408] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与55mg 3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇反应，得到53mg标题化合物。在通过HPLC制备性纯化
后，将粗产物与1ml DMSO混合，并将剩余固体用抽吸滤掉并洗涤三次(每次用0.5ml DMSO)。
将滤液与水和碳酸氢钠饱和溶液混合，并随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠
干燥并浓缩。收率：54mg标题化合物。
后，将粗产物与1ml DMSO混合，并将剩余固体用抽吸滤掉并洗涤三次(每次用0.5ml DMSO)。
将滤液与水和碳酸氢钠饱和溶液混合，并随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经硫酸钠
干燥并浓缩。收率：54mg标题化合物。
[0409] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.79(s,6H),1.00(s,3H),1.37-1.66(m,4H),1.74(td,1H),1.87-1.96(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.24-2.44(m,3H),2.84-2.96(m,2H),
3.09(dd,4H),4.59(t,1H),6.27(宽单峰,1H),7.32(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.68(dt,
1H),8.25(t,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
3.09(dd,4H),4.59(t,1H),6.27(宽单峰,1H),7.32(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.68(dt,
1H),8.25(t,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
[0410] 实施例11
[0411] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羟基环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0412]
[0413] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与72mg(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇盐酸盐(1:1)反应，得到79mg标题化合物。C29H33FN2O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.39min，分子量实测值ESI(+)460.25。
[0414] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.32–2.02(m,13H),2.05-2.20(m,2H),2.24-2.43(m,3H),2.50(宽单峰,1H),2.83-2.93(m,2H),3.25(s,1H),3.89-3.99
(m,2H),4.70(d,1H),6.24–6.29(m,1H),7.30(d,1H),7.51-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),8.05
(d,1H),8.41-8.52(m,2H)。
(m,2H),4.70(d,1H),6.24–6.29(m,1H),7.30(d,1H),7.51-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),8.05
(d,1H),8.41-8.52(m,2H)。
[0415] 实施例12
[0416] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-3-(羟基甲基)丁基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0417]
[0418] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与55mg(2R)-4-氨基-2-甲基丁-1-醇反应，得到70mg标题化合物。C29H35FN2O2UPLC分析(方法
1)Rt＝1.38min，分子量实测值ESI(+)462.27。
1)Rt＝1.38min，分子量实测值ESI(+)462.27。
[0419] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.84(d,3H),0.99(s,3H),1.16-1.29(m,1H),1.35-1.79(m,7H),1.91(d,1H),2.04-2.21(m,2H),2.25-2.44(m,3H),2.82-2.93(m,2H),
3.14-3.25(m,4H),4.39(t,1H),6.26(宽单峰,1H),7.30(d,1H),7.50-7.59(m,2H),7.64–
7.71(dd,1H),8.24(t,1H),8.41-8.52(m,2H)。
3.14-3.25(m,4H),4.39(t,1H),6.26(宽单峰,1H),7.30(d,1H),7.50-7.59(m,2H),7.64–
7.71(dd,1H),8.24(t,1H),8.41-8.52(m,2H)。
[0420] 实施例13
[0421] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[1-(羟基甲基)环戊基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0422]
[0423] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与61mg(1-氨基环戊基)甲醇反应，得到34mg标题化合物。
[0424] C30H35FN2O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.50min，分子量实测值ESI(+)474.27。
[0425] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.37-1.78(m,11H),1.86–2.02(m,3H),2.05-2.20(m,2H),2.25-2.41(m,3H),2.83–2.92(m,2H),3.52(d,2H),4.80(t,1H),
6.26(宽单峰,1H),7.28(d,1H),7.48–7.57(d,3H),7.64–7.71(m,1H),8.41-8.51(m,2H)。
6.26(宽单峰,1H),7.28(d,1H),7.48–7.57(d,3H),7.64–7.71(m,1H),8.41-8.51(m,2H)。
[0426] 实施例14
[0427] [17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基](4-羟基哌啶-1-基)酮
[0428]
[0429] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与54mg哌啶-4-醇反应，得到74mg标题化合物。
[0430] UPLC分析(方法1)Rt＝1.33min，分子量实测值ESI(+)460.25。
[0431] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.18-1.97(m,10H),2.03-2.43(m,5H),2.79–2.92(m,2H),3.03–3.19(m,2H),3.53(宽单峰,1H),3.62-3.75(m,1H),3.94
(宽单峰,1H),4.72(d,1H),6.26(s,1H),6.99-7.13(m,2H),7.29(d,1H),7.63–7.71(m,1H),
8.39-8.53(m,2H)。
(宽单峰,1H),4.72(d,1H),6.26(s,1H),6.99-7.13(m,2H),7.29(d,1H),7.63–7.71(m,1H),
8.39-8.53(m,2H)。
[0432] 实施例15
[0433] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羟基甲基)丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0434]
[0435] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与47mg(2S)-2-氨基丁-1-醇反应，得到74mg标题化合物。
[0436] C28H33FN2O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.38min，分子量实测值ESI(+)448.25。
[0437] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.82(t,3H),0.99(s,3H),1.31-1.80(m,7H),1.85–1.97(m,1H),2.05-2.43(m,5H),2.82–2.94(m,2H),3.31-3.46(m,1H),3.74–3.89(m,
1H),4.59(t,1H),6.27(s,1H),7.30(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.81(d,
1H),8.39-8.53(m,2H)。
1H),4.59(t,1H),6.27(s,1H),7.30(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.64-7.71(m,1H),7.81(d,
1H),8.39-8.53(m,2H)。
[0438] 实施例16
[0439] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0440]
[0441] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与55mg(2R)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇反应，得到78mg标题化合物。
[0442] C29H35FN2O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.43min，分子量实测值ESI(+)462.27。
[0443] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.83(d,3H),0.86(d,3H),0.99(s,3H),1.39-1.67(m,4H),1.68-1.79(m,1H),1.81-1.96(m,2H),2.03-2.22(m,2H),2.22-2.41(m,3H),
2.82-2.95(m,2H),3.47(t,2H),3.70-3.82(m,1H),4.49(t,1H),6.27(宽单峰,1H),7.30(d,
1H),7.53-7.61(m,2H),7.63–7.72(m,1H),7.76(d,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
2.82-2.95(m,2H),3.47(t,2H),3.70-3.82(m,1H),4.49(t,1H),6.27(宽单峰,1H),7.30(d,
1H),7.53-7.61(m,2H),7.63–7.72(m,1H),7.76(d,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
[0444] 实施例17
[0445] [17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基][(R)-3-羟基哌啶-1-基]酮
[0446]
[0447] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与73mg(3R)-哌啶-3-醇反应，得到75mg标题化合物。
[0448] C29H33FN2O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.37min，分子量实测值ESI(+)460.25。
[0449] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.22-1.99(m,11H),2.03-2.43(m,5H),2.72–3.14(4H,包含在3.02ppm的宽单峰),3.44(宽单峰,2H),3.83(宽单峰,0.6H),
4.13(宽单峰,0.4H),4.70–4.96(宽信号,0.9H),6.26(s.,1H),7.01-7.13(m,2H),7.29(d,
1H),7.63–7.72(m,1H),8.39-8.53(m,2H)。
4.13(宽单峰,0.4H),4.70–4.96(宽信号,0.9H),6.26(s.,1H),7.01-7.13(m,2H),7.29(d,
1H),7.63–7.72(m,1H),8.39-8.53(m,2H)。
[0450] 实施例18
[0451] rel-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(1S,2S)-2-羟基-1-甲基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0452]
[0453] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与67mg rel-(1S,2S)-2-氨基-1-甲基丙-1-醇盐酸盐(1:1)反应，得到80mg标题化合物。
[0454] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.91-1.03(m,6H),1.06(d,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85–1.97(m,1H),2.03-2.42(m,5H),2.812.94(m,2H),3.59-3.69(m,1H),3.853.99
(m,1H),4.56(d,1H),6.27(宽单峰,1H),7.30(d,1H),7.50-7.61(m,2H),7.64-7.80(m,2H),
8.39-8.53(m,2H)。
(m,1H),4.56(d,1H),6.27(宽单峰,1H),7.30(d,1H),7.50-7.61(m,2H),7.64-7.80(m,2H),
8.39-8.53(m,2H)。
[0455] 实施例19
[0456] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-异丙基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0457]
[0458] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与55mg 2-(异丙基氨基)乙-1-醇反应，得到27mg标题化合物。
[0459] 1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.01-1.14(m,12H),1.41-1.52(m,1H),1.54-1.71(m,4H),1.77(td,1H),1.90-1.98(m,1H),2.10-2.24(m,2H),2.30-2.39(m,2H),2.40-
2.46(m,1H),2.83-2.95(m,2H),3.54(宽单峰,2H),3.87(宽单峰,1H),4.72(宽单峰,1H),
6.30(dd,1H),7.03(s,1H),7.07(d,1H),7.32(d,1H),7.70(dt,1H),8.46(d,1H),8.52(t,
1H)。
2.46(m,1H),2.83-2.95(m,2H),3.54(宽单峰,2H),3.87(宽单峰,1H),4.72(宽单峰,1H),
6.30(dd,1H),7.03(s,1H),7.07(d,1H),7.32(d,1H),7.70(dt,1H),8.46(d,1H),8.52(t,
1H)。
[0460] 实施例20
[0461] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(RS)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0462]
[0463] 类似于实施例8，将250mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与171mg 2-氨基-1-(三氟甲基)乙-1-醇反应，得到161mg标题化合物。
[0464] C27H28F4N2O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.45min，分子量实测值ESI(+)488.21。
[0465] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85–1.97(m,1H),2.05-2.21(m,2H),2.25-2.43(m,3H),2.81-2.95(m,2H),3.18-3.26(m,1H),3.49-3.62
(m,1H),4.07-4.22(m,1H),6.40–6.30(m,1H),6.45(d,1H),7.33(d,1H),7.52-7.62(m,2H),
7.64-7.73(m,1H),8.43(d,1H),8.47–8.51(m,1H),8.55(t,1H)。
(m,1H),4.07-4.22(m,1H),6.40–6.30(m,1H),6.45(d,1H),7.33(d,1H),7.52-7.62(m,2H),
7.64-7.73(m,1H),8.43(d,1H),8.47–8.51(m,1H),8.55(t,1H)。
[0466] 实施例21
[0467] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0468]
[0469] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与60mg 2-(1H-四唑-5-基)乙-1-胺反应，得到4mg标题化合物。
[0470] UPLC分析(方法1)Rt＝1.27min，分子量实测值ESI(+)472.24。
[0471] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(m,3H),1.34-1.79(m,5H),1.84-1.98(m,1H),2.04-2.21(m,2H),2.25-2.40(m,3H),2.50(s,3H),2.81-2.93(m,2H),3.09(t,2H),
3.51-3.64(m,2H),6.27(s.,1H),7.31(d,1H),7.47-7.56(m,2H),7.68(dt,1H),8.39-8.54
(m,3H)。
3.51-3.64(m,2H),6.27(s.,1H),7.31(d,1H),7.47-7.56(m,2H),7.68(dt,1H),8.39-8.54
(m,3H)。
[0472] 实施例22
[0473] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(1H-四唑-5-基甲基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0474]
[0475] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与53mg 1-(1H-四唑-5-基)甲基胺反应，得到14mg标题化合物。
[0476] C26H27FN6O UPLC分析(方法1)Rt＝1.27min，分子量实测值ESI(+)458.22。
[0477] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.38-1.68(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.97(m,1H),2.07-2.21(m,2H),2.24-2.43(m,3H),2.83-2.95(m,2H),4.69(d,2H),
6.24-6.30(m,1H),7.35(d,1H),7.58-7.65(m,2H),7.68(dt,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H),
9.05(t,1H)。
6.24-6.30(m,1H),7.35(d,1H),7.58-7.65(m,2H),7.68(dt,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H),
9.05(t,1H)。
[0478] 实施例23
[0479] 17-(3-吡啶基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0480]
[0481] 类似于实施例8，将100mg 17-(3-吡啶基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与89mg 2-氨基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(1:1)反应，得到84mg标题化合物。
[0482] UPLC分析(方法1)Rt＝0.93min，分子量实测值ESI(+)465.21。
[0483] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.37-1.67(m,4H),1.73(td,1H),1.86-1.96(m,1H),2.05-2.17(m,2H),2.24-2.44(m,3H),2.82-2.96(m,2H),3.14-3.23(m,
2H),3.54-3.66(m,2H),6.12(s,1H),6.91(s,2H),7.29-7.36(m,2H),7.51-7.59(m,2H),
7.77(d,1H),8.39-8.45(m,1H),8.48(t,1H),8.58-8.61(m,1H)。
2H),3.54-3.66(m,2H),6.12(s,1H),6.91(s,2H),7.29-7.36(m,2H),7.51-7.59(m,2H),
7.77(d,1H),8.39-8.45(m,1H),8.48(t,1H),8.58-8.61(m,1H)。
[0484] 实施例24
[0485] N-(2-氨磺酰基乙基)-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0486]
[0487] 类似于实施例8，将70mg 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与53mg 2-氨基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(1:1)反应，得到58mg标题化合物。
[0488] C27H30F3N3O3S UPLC分析(方法1)Rt＝1.39min，分子量实测值ESI(+)533.20。
[0489] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.01(s,3H),1.38-1.67(m,4H),1.76(td,1H),1.86-1.97(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.27-2.43(m,3H),2.82-2.95(m,2H),3.19(dd,2H),
3.53-3.65(m,2H),6.35-6.38(m,1H),6.91(s,2H),7.33(d,1H),7.51-7.57(m,2H),8.04(s,
1H),8.48(t,1H),8.82-8.85(m,1H),8.90(d,1H)。
3.53-3.65(m,2H),6.35-6.38(m,1H),6.91(s,2H),7.33(d,1H),7.51-7.57(m,2H),8.04(s,
1H),8.48(t,1H),8.82-8.85(m,1H),8.90(d,1H)。
[0490] 实施例25
[0491] N-[2-(N-甲基氨磺酰基)乙基]-17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0492]
[0493] 类似于实施例8，将70mg 17-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与57mg 2-氨基-N-甲基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(1:1)反应，得到30mg标题化合物。
[0494] C28H32F3N3O3S UPLC分析(方法1)Rt＝1.45min，分子量实测值ESI(+)547.21。
[0495] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.01(s,3H),1.38-1.68(m,4H),1.76(td,1H),1.88-1.96(m,1H),2.08-2.20(m,2H),2.27-2.39(m,2H),2.39-2.44(m),2.55(s,3H),2.84-
2.96(m,2H),3.21(dd,2H),3.51-3.58(m,2H),6.34-6.38(m,1H),6.97(s,1H),7.33(d,1H),
7.51-7.58(m,2H),8.02–8.05(m,1H),8.46(t,1H),8.82-8.85(m,1H),8.90(d,1H)。
2.96(m,2H),3.21(dd,2H),3.51-3.58(m,2H),6.34-6.38(m,1H),6.97(s,1H),7.33(d,1H),
7.51-7.58(m,2H),8.02–8.05(m,1H),8.46(t,1H),8.82-8.85(m,1H),8.90(d,1H)。
[0496] 实施例26
[0497] N-(3-氨基-3-氧代丙基)-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0498]
[0499] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与66mgβ-丙氨酰胺反应，得到87mg标题化合物。
[0500] C27H30FN3O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.22min，分子量实测值ESI(+)447.23。
[0501] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.84–1.96(m,1H),2.06-2.44(8H,包含在2.30ppm的三重峰),2.82-2.93(m,2H),3.32-3.43(m,2H),6.27
(s,1H),6.79(宽单峰,1H),7.25–7.37(m,2H),7.50-7.58(m,2H),7.65-7.72(m,1H),8.34
(t,1H),8.43(d,1H),8.47–8.50(m,1H)。
(s,1H),6.79(宽单峰,1H),7.25–7.37(m,2H),7.50-7.58(m,2H),7.65-7.72(m,1H),8.34
(t,1H),8.43(d,1H),8.47–8.50(m,1H)。
[0502] 实施例27
[0503] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0504]
[0505] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与73mg N-甲基-β-丙氨酰胺盐酸盐(1:1)反应，得到45mg标题化合物。
[0506] C28H32FN3O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.26min，分子量实测值ESI(+)461.25。
[0507] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.05-2.43(m,7H),2.53(d,3H),2.80-2.96(m,2H),3.33-3.45(m,2H),6.27(s,1H),
7.31(d,1H),7.49-7.59(m,2H),7.68(dt,1H),7.73–7.83(m,1H),8.36(t,1H),8.43(d,1H),
8.46-8.52(m,1H)。
7.31(d,1H),7.49-7.59(m,2H),7.68(dt,1H),7.73–7.83(m,1H),8.36(t,1H),8.43(d,1H),
8.46-8.52(m,1H)。
[0508] 实施例28
[0509] [17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基][(S)-2-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基]酮
[0510]
[0511] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与74mg 5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-四唑反应，得到83mg标题化合物。
[0512] UPLC分析(方法1)Rt＝1.35min，分子量实测值ESI(+)498.25。
[0513] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.35–2.42(m),2.78–2.96(m,2H),3.44–3.59(m,1H),3.62-3.75(m,1H),5.19(宽单峰,0.1H),5.32-5.49(m,0.9H),6.27
(宽单峰,1H),6.68–6.92(宽单峰,0.2H),7.01–7.20(宽单峰,0.2H),7.20-7.43(m,2.6H),
7.63–7.75(m,1H),8.40-8.55(m,2H)。
(宽单峰,1H),6.68–6.92(宽单峰,0.2H),7.01–7.20(宽单峰,0.2H),7.20-7.43(m,2.6H),
7.63–7.75(m,1H),8.40-8.55(m,2H)。
[0514] 实施例29
[0515] 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-N-甲基-L-脯氨酰胺
[0516]
[0517] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与68mg N-甲基-L-脯氨酰胺反应，得到85mg标题化合物。
[0518] UPLC分析(方法1)Rt＝1.32min，分子量实测值ESI(+)487.26。
[0519] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.32–2.42(m,15H),2.58(d,3H),2.75–2.95(m,2H),3.32–3.62(m),4.00–4.08(m),4.29-4.39(m),6.23–6.32(m,1H),6.96–
7.06(m,0.5H),7.21-7.36(m,2.5H),7.64-7.82(m,2H),8.43(d,1H),8.47-8.51(m,1H)。
7.06(m,0.5H),7.21-7.36(m,2.5H),7.64-7.82(m,2H),8.43(d,1H),8.47-8.51(m,1H)。
[0520] 实施例30
[0521] 1-{[17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-基]羰基}-L-脯氨酰胺
[0522]
[0523] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与60mg L-脯氨酰胺反应，得到92mg标题化合物。
[0524] UPLC分析(方法1)Rt＝1.29min，分子量实测值ESI(+)473.25。
[0525] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.33-1.96(m,9H),2.00-2.42(m),2.77–2.94(m,2H),3.31-3.42(m),3.43–3.62(m),4.07–4.16(m,0.3H),4.26-4.36(m,
0.7H),6.27(宽单峰,1H),6.85–7.00(m,1H),7.02-7.12(m,0.5H),7.20-7.40(m,3.5H),
7.68(d,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
0.7H),6.27(宽单峰,1H),6.85–7.00(m,1H),7.02-7.12(m,0.5H),7.20-7.40(m,3.5H),
7.68(d,1H),8.43(d,1H),8.49(s,1H)。
[0526] 实施例31
[0527] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-{2-甲基-2-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0528]
[0529] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与107mg N-[1-(氨基甲基)-1-甲基乙基]甲烷磺酰胺反应，得到95mg标题化合物。
[0530] C29H36FN3O3S UPLC分析(方法1)Rt＝1.40min，分子量实测值ESI(+)525.25。
[0531] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.23(s,6H),1.39-1.79(m,5H),1.85–1.97(m,1H),2.05-2.41(m,5H),2.84-2.99(5H,包含在2.93ppm的单峰),3.34(d,2H),
6.27(s,1H),6.93(s,1H),7.34(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.68(dt,1H),8.25(t,1H),8.43
(d,1H),8.48-8.52(m,1H)。
6.27(s,1H),6.93(s,1H),7.34(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.68(dt,1H),8.25(t,1H),8.43
(d,1H),8.48-8.52(m,1H)。
[0532] 实施例32
[0533] N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0534]
[0535] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与47mg 2-(乙基氨基)乙-1-醇反应，得到75mg标题化合物。
[0536] UPLC分析(方法1)Rt＝1.38min，分子量实测值ESI(+)448.25。
[0537] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.07(宽单峰,3H),1.37-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.25-2.45(m,3H),2.81-2.90(m,
2H),3.23(宽单峰),3.42(宽单峰),3.54(宽单峰),4.71(t,1H),6.24-6.29(m,1H),7.00-
7.11(m,2H),7.28(d,1H),7.65-7.71(m,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
2H),3.23(宽单峰),3.42(宽单峰),3.54(宽单峰),4.71(t,1H),6.24-6.29(m,1H),7.00-
7.11(m,2H),7.28(d,1H),7.65-7.71(m,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
[0538] 实施例33
[0539] N-[(S)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0540]
[0541] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与58mg(2S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇反应，得到80mg标题化合物。
[0542] UPLC分析(方法1)Rt＝1.22min，分子量实测值ESI(+)450.23。
[0543] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.34-1.79(m,5H),1.85-1.96(m,1H),2.05-2.44(m,5H),2.82-2.97(m,2H),3.09-3.23(m,1H),3.23-3.40(m,被水信号模糊
化),3.53-3.63(m,1H),4.53(t,1H),4.76(d,1H),6.27(宽单峰,1H),7.31(d,1H),7.53-
7.62(m,2H),7.68(dt,1H),8.24(t,1H),8.42-8.52(m,2H)。
化),3.53-3.63(m,1H),4.53(t,1H),4.76(d,1H),6.27(宽单峰,1H),7.31(d,1H),7.53-
7.62(m,2H),7.68(dt,1H),8.24(t,1H),8.42-8.52(m,2H)。
[0544] 实施例34
[0545] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(3-羟基丙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0546]
[0547] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与47mg 3-(甲基氨基)丙-1-醇反应，得到83mg标题化合物。
[0548] UPLC分析(方法1)Rt＝1.34min，分子量实测值ESI(+)448.25。
[0549] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.37-1.51(m,1H),1.52-1.78(m,6H),1.86-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.25-2.45(m,3H),2.80-2.93(m,5H),3.42(宽单
峰),4.42(宽单峰,1H),6.27(dd,1H),7.01-7.12(m,2H),7.28(d,1H),7.65-7.70(m,1H),
8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
峰),4.42(宽单峰,1H),6.27(dd,1H),7.01-7.12(m,2H),7.28(d,1H),7.65-7.70(m,1H),
8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
[0550] 实施例35
[0551] N-[(RS)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0552]
[0553] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与56mg 3-(甲基氨基)丙烷-1,2-二醇反应，得到68mg标题化合物。
[0554] UPLC分析(方法1)Rt＝1.25min，分子量实测值ESI(+)464.25。
[0555] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.37-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.94(m,1H),2.07-2.20(m,2H),2.25-2.45(m,3H),2.85(宽单峰,2H),2.94(s,3H),
3.12(宽单峰),3.23(宽单峰),3.32(宽单峰),3.51(宽单峰),3.66(宽单峰),3.75(宽单
峰),4.52(宽单峰,1H),4.80(宽单峰),4.86(宽单峰),6.27(宽单峰,1H),7.06-7.17(m,
2H),7.28(宽单峰,1H),7.68(dt,1H),8.43(d,1H),8.47-8.51(m,1H)。
3.12(宽单峰),3.23(宽单峰),3.32(宽单峰),3.51(宽单峰),3.66(宽单峰),3.75(宽单
峰),4.52(宽单峰,1H),4.80(宽单峰),4.86(宽单峰),6.27(宽单峰,1H),7.06-7.17(m,
2H),7.28(宽单峰,1H),7.68(dt,1H),8.43(d,1H),8.47-8.51(m,1H)。
[0556] 实施例36
[0557] N-[(R)-2,3-二羟基丙基]-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0558]
[0559] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与48mg(2R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇反应，得到65mg标题化合物。
[0560] UPLC分析(方法1)Rt＝1.22min，分子量实测值ESI(+)450.23。
[0561] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.38-1.66(m,4H),1.74(td,1H),1.87-1.95(m,1H),2.08-2.19(m,2H),2.26-2.45(m,3H),2.84-2.93(m,2H),3.12-3.20(m,
1H),3.25-3.37(m,3H),3.55-3.62(m,1H),4.51(t,1H),4.75(d,1H),6.27(dd,1H),7.32(d,
1H),7.53-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,1H),8.22(t,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
1H),3.25-3.37(m,3H),3.55-3.62(m,1H),4.51(t,1H),4.75(d,1H),6.27(dd,1H),7.32(d,
1H),7.53-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,1H),8.22(t,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
[0562] 实施例37
[0563] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0564]
[0565] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与57mg 2-(甲基亚磺酰基)乙-1-胺反应，得到85mg标题化合物。
[0566] UPLC分析(方法1)Rt＝1.24min，分子量实测值ESI(+)466.21。
[0567] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.41(m,6H),2.55(s,3H),2.78-2.92(m,3H),2.92-3.06(m,1H),3.47-3.67(m,
2H),6.24–6.30(m,1H),7.33(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.64–7.71(m,1H),8.41-8.51(m,
2H),8.59(t,1H)。
2H),6.24–6.30(m,1H),7.33(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.64–7.71(m,1H),8.41-8.51(m,
2H),8.59(t,1H)。
[0568] 实施例38
[0569] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(R)-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0570]
[0571] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与40mg(2R)-1-氨基丙-2-醇反应，得到75mg标题化合物。
[0572] UPLC分析(方法1)Rt＝1.32min，分子量实测值ESI(+)434.24。
[0573] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.95-1.07(m,6H),1.35-1.81(m,5H),1.86–.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.50(宽单峰,1H),2.83-2.93(m,2H),3.15(t,2H),3.68-
3.79(m,1H),4.67(d,1H),6.23–6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),
8.21(t,1H),8.41-8.51(m,2H)。
3.79(m,1H),4.67(d,1H),6.23–6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),
8.21(t,1H),8.41-8.51(m,2H)。
[0574] 实施例39
[0575] N-乙基-17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0576]
[0577] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与43mg乙-1-胺盐酸盐(1:1)反应，得到75mg标题化合物。
[0578] UPLC分析(方法1)Rt＝1.44min，分子量实测值ESI(+)404.23。
[0579] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.07(t,3H),1.35-1.79(m,5H),1.86–1.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.82-2.93(m,2H),3.17-3.26(m),6.23-6.29(m,1H),
7.30(d,1H),7.50-7.58(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.28(t,1H),8.41-8.51(m,2H)。
7.30(d,1H),7.50-7.58(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.28(t,1H),8.41-8.51(m,2H)。
[0580] 实施例40
[0581] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-1-(羟基甲基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0582]
[0583] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与40mg(2S)-2-氨基丙-1-醇反应，得到79mg标题化合物。
[0584] UPLC分析(方法1)Rt＝1.32min，分子量实测值ESI(+)434.24。
[0585] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.08(d,3H),1.35-1.67(m,4H),1.74(td,1H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.20(m,2H),2.25-2.44(m,3H),2.83-2.93(m,2H),
3.23-3.33(m,部分地被水信号遮蔽),3.37–3.46(m,1H),3.88–4.04(m,1H),4.64(t,1H),
6.22–6.30(m,1H),7.30(d,1H),7.51-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),7.90(d,1H),8.40-8.51
(m,2H)。
3.23-3.33(m,部分地被水信号遮蔽),3.37–3.46(m,1H),3.88–4.04(m,1H),4.64(t,1H),
6.22–6.30(m,1H),7.30(d,1H),7.51-7.60(m,2H),7.67(dt,1H),7.90(d,1H),8.40-8.51
(m,2H)。
[0586] 实施例41
[0587] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0588]
[0589] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与40mg 2-甲氧基乙-1-胺反应，得到77mg标题化合物。
[0590] UPLC分析(方法1)Rt＝1.41min，分子量实测值ESI(+)434.24。
[0591] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.35-1.79(m,5H),1.86–1.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.83-2.93(m,2H),3.23(s,3H),3.32-3.46(m,4H),6.23-6.29(m,
1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.29–8.37(m,1H),8.40-8.51(m,
2H)。
1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.29–8.37(m,1H),8.40-8.51(m,
2H)。
[0592] 实施例42
[0593] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(异丙基磺酰基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0594]
[0595] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与80mg 2-(异丙基磺酰基)乙-1-胺反应，得到71mg标题化合物。
[0596] C29H35FN2O3S UPLC分析(方法1)Rt＝1.40min，分子量实测值ESI(+)510.24。
[0597] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.21(d,6H),1.36-1.79(m,5H),1.86–1.96(m,1H),2.06-2.44(m,5H),2.83-2.93(m,2H),3.21-3.35(m,部分地被水信号遮
蔽),3.61(q,2H),6.22–6.30(m,1H),7.33(d,1H),7.51-7.58(m,2H),7.67(dt,1H),8.39–
8.51(m,2H),8.55(t,1H)。
蔽),3.61(q,2H),6.22–6.30(m,1H),7.33(d,1H),7.51-7.58(m,2H),7.67(dt,1H),8.39–
8.51(m,2H),8.55(t,1H)。
[0598] 实施例43
[0599] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0600]
[0601] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与54mg 1-(3-甲基环氧丙烷-3-基)甲基胺反应，得到69mg标题化合物。
[0602] UPLC分析(方法1)Rt＝1.40min，分子量实测值ESI(+)460.25。
[0603] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.21(s,3H),1.35-1.80(m,5H),1.85-1.97(m,1H),2.06-2.41(m,5H),2.83-2.95(m,2H),3.40(d,2H),4.15(d,2H),4.44(d,
2H),6.27(宽单峰,1H),7.33(d,1H),7.52-7.71(m,3H),8.40-8.52(m,3H)。
2H),6.27(宽单峰,1H),7.33(d,1H),7.52-7.71(m,3H),8.40-8.52(m,3H)。
[0604] 实施例44
[0605] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0606]
[0607] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与40mg 2-(甲基氨基)乙-1-醇反应，得到55mg标题化合物。
[0608] UPLC分析(方法1)Rt＝1.31min，分子量实测值ESI(+)434.24。
[0609] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.84-1.95(m,1H),2.05-2.42(m,5H),2.79-2.97(5H,包含在2.92ppm的单峰),3.45(宽单峰),3.55(宽单
峰),4.71(t,1H),6.21–6.31(m,1H),7.03-7.15(m,2H),7.28(d,1H),7.68(dt,1H),8.40-
8.51(m,2H)。
峰),4.71(t,1H),6.21–6.31(m,1H),7.03-7.15(m,2H),7.28(d,1H),7.68(dt,1H),8.40-
8.51(m,2H)。
[0610] 实施例45
[0611] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[(S)-2-羟基丙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0612]
[0613] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与40mg(S)-1-(氨基甲基)乙-1-醇反应，得到92mg标题化合物。
[0614] C27H31FN2O2UPLC分析(方法1)Rt＝1.32min，分子量实测值ESI(+)434.24。
[0615] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.95-1.07(m,6H),1.35-1.79(m,5H),1.86-1.96(m,1H),2.06-2.41(m,5H),2.83-2.93(m,2H),3.15(t,2H),3.67-3.79(m,1H),4.67(d,
1H),6.23–6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.21(t,1H),
8.43(d,1H),8.46-8.51(m,1H)。
1H),6.23–6.29(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.60(m,2H),7.64-7.71(m,1H),8.21(t,1H),
8.43(d,1H),8.46-8.51(m,1H)。
[0616] 实施例46
[0617] 17-(5-氟吡啶-3-基)-N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0618]
[0619] 类似于实施例8，将100mg 17-(5-氟吡啶-3-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与56mg 2-(2-氨基乙氧基)乙-1-醇反应，得到64mg标题化合物。C28H33FN2O3UPLC分析(方法
1)Rt＝1.28min，分子量实测值ESI(+)464.25。
1)Rt＝1.28min，分子量实测值ESI(+)464.25。
[0620] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝1.00(s,3H),1.37-1.66(m,4H),1.74(td,1H),1.87-1.95(m,1H),2.08-2.19(m,2H),2.26-2.45(m,3H),2.84-2.92(m,2H),3.29-3.52(m,
8H),4.54(t,1H),6.25-6.28(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,1H),
8.32(t,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
8H),4.54(t,1H),6.25-6.28(m,1H),7.31(d,1H),7.52-7.59(m,2H),7.65-7.70(m,1H),
8.32(t,1H),8.43(d,1H),8.49(t,1H)。
[0621] 实施例47
[0622] 17-(嘧啶-5-基)-N-(2-氨磺酰基乙基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酰胺
[0623]
[0624] 类似于实施例8，将100mg 17-(嘧啶-5-基)雌甾-1,3,5(10),16-四烯-3-羧酸与89mg 2-氨基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(1:1)反应，得到47mg标题化合物。标题化合物通过制备性HPLC纯化。
[0625]
[0626] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.99(s,3H),1.34-1.80(m,5H),1.85–1.97(m,1H),2.05-2.41(m,6H),2.83-2.93(m,2H),3.14-3.23(m,2H),3.54-3.64(m,2H),6.31(s,
1H),6.90(s,2H),7.33(d,1H),7.50-7.60(m,2H),8.47(t,1H),8.83(s,2H),9.04(s,1H)。
1H),6.90(s,2H),7.33(d,1H),7.50-7.60(m,2H),8.47(t,1H),8.83(s,2H),9.04(s,1H)。
[0627] 本发明化合物的体外药理学研究
[0628] 实施例48(AKR1C3抑制作用)
[0629] 在下面段落所述的AKR1C3测定中测量本发明的物质的AKR1C3抑制作用。
[0630] 基本上，通过定量由Coumberon形成的Coumberol来测量酶活性(Halim,M.,Yee,D.J.和Sames,D.,J.AM.CHEM.SOC.130,14123–14128(2008)，以及Yee,D.J.,Balsanek,V.,
Bauman,D.R.,Penning,T.M.和Sames,D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304–13309
(2006))。在该测定中，高荧光Coumberol的增加可以通过AKR1C3引起的非荧光Coumberon的NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)-依赖性还原来测定。
Bauman,D.R.,Penning,T.M.和Sames,D.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304–13309
(2006))。在该测定中，高荧光Coumberol的增加可以通过AKR1C3引起的非荧光Coumberon的NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)-依赖性还原来测定。
[0631] 所用的酶是重组人AKR1C3(醛-酮还原酶家族1成员C3)(GenBank登记号NM_003739)。其在大肠杆菌中表达为GST(谷胱甘肽S转移酶)融合蛋白，并由谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化。通过用凝血酶消化并随后进行尺寸排阻色谱来除去GST(Dufort,I.,Rheault,
P.,Huang,XF.,Soucy,P.,and Luu-The,V.,Endocrinology 140,568-574(1999))。
P.,Huang,XF.,Soucy,P.,and Luu-The,V.,Endocrinology 140,568-574(1999))。
[0632] 对于该测定，将受试物质于DMSO中的50nl 100倍浓缩溶液用移液器转移到黑色小体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,德国)中，添加AKR1C3于测定缓
冲液[50mM磷酸钾缓冲液pH 7、1mM DTT、0.0022％(w/v)Pluronic F-127、0.01％BSA(w/v)和蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的完整的不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物)]中的溶液
(2.0μl)，并且将混合物孵育15min以使在酶反应之前所述物质与酶预结合。然后，通过添加NADPH(16.7μM→在5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和Coumberon(0.5μM→在5μl测定体积中的最终浓度为0.3μM)于测定缓冲液中的溶液(3μl)来启动酶反应，并且将所得混合物在22℃孵育90min的反应时间。使AKR1C3的浓度与酶制剂的相应活性匹配，并进行设置以使测定在线性范围内工作。典型的浓度处于1nM的区域。通过添加由抑制剂EM-1404[F.Labrie等人,美国专利6,541,463,2003](2μM→在5μl测定体积中的最终浓度为1μM)组成的5μl终止液来终止反应。然后，使用合适的测量仪器(来自BMG Labtechnologies的Pherastar)，在
520nm(在380nm激发)测量Coumberol的荧光。荧光强度用作所形成的Coumberol的量的量
度，因此用作AKR1C3的酶活性的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制；有所有其它测定组分但没有酶＝100％抑制)。典型地，试验物质在相同微量滴定板上以20μM至
96.8pM的11个不同的浓度(20μM,5.9μM,1.7μM,0.5μM,0.15μM,44nM,12.9nM,3.8nM,1.1nM,
0.3nM和96.8pM；在测定之前，稀释系列在100倍浓缩溶液的水平通过用100％DMSO连续1:3
稀释来制备)测试，每一浓度测试两次，并通过4参数拟合计算IC50值。
冲液[50mM磷酸钾缓冲液pH 7、1mM DTT、0.0022％(w/v)Pluronic F-127、0.01％BSA(w/v)和蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的完整的不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物)]中的溶液
(2.0μl)，并且将混合物孵育15min以使在酶反应之前所述物质与酶预结合。然后，通过添加NADPH(16.7μM→在5μl测定体积中的最终浓度为10μM)和Coumberon(0.5μM→在5μl测定体积中的最终浓度为0.3μM)于测定缓冲液中的溶液(3μl)来启动酶反应，并且将所得混合物在22℃孵育90min的反应时间。使AKR1C3的浓度与酶制剂的相应活性匹配，并进行设置以使测定在线性范围内工作。典型的浓度处于1nM的区域。通过添加由抑制剂EM-1404[F.Labrie等人,美国专利6,541,463,2003](2μM→在5μl测定体积中的最终浓度为1μM)组成的5μl终止液来终止反应。然后，使用合适的测量仪器(来自BMG Labtechnologies的Pherastar)，在
520nm(在380nm激发)测量Coumberol的荧光。荧光强度用作所形成的Coumberol的量的量
度，因此用作AKR1C3的酶活性的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制；有所有其它测定组分但没有酶＝100％抑制)。典型地，试验物质在相同微量滴定板上以20μM至
96.8pM的11个不同的浓度(20μM,5.9μM,1.7μM,0.5μM,0.15μM,44nM,12.9nM,3.8nM,1.1nM,
0.3nM和96.8pM；在测定之前，稀释系列在100倍浓缩溶液的水平通过用100％DMSO连续1:3
稀释来制备)测试，每一浓度测试两次，并通过4参数拟合计算IC50值。
[0633] 如所述的那样，测试了要求保护的药理学物质对AKR1C3酶的抑制效果(见表1)。要求保护的化合物显示了体外AKR1C3的强抑制(IC50值<500nM)并且大部分甚至IC50值<
100nM。
100nM。
[0634] 表1：本发明化合物的AKR1C3抑制(对于一些化合物，报告两次实验测定的值)
[0635]
[0636] 实施例49(在基于细胞的体系中的AKR1C3抑制试验)
[0637] 本发明所述物质对AKR1C3的抑制在基于细胞的测定中使用coumberol作为用于AKR1C3的物质来测量(Halim,M.,Yee,D.J.,和Sames,D.,J.AM.CHEM.SOC.130,14123–14128
(2008)和Yee,D.J.,Balsanek,V.,Bauman,D.R.,Penning,T.M.,和Sames,D.,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304–13309(2006))(参见实施例48)。
(2008)和Yee,D.J.,Balsanek,V.,Bauman,D.R.,Penning,T.M.,和Sames,D.,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103,13304–13309(2006))(参见实施例48)。
[0638] 使用的细胞体系是HEK293细胞(ATCC,USA)(细胞培养基：DMEM、1.5g葡萄糖、10％FCS、PSG)。将细胞用AKR1C3表达质粒(pCMV6-AC-AKR1C3,GenBank登记号NM_003739.4)转染过夜(X-tremeGENE HP,Roche)。第二天早晨，将细胞以40000细胞/孔的细胞密度接种在黑
色96孔培养板中(Greiner Bio-One,Frickenhausen,德国)。7h后，将细胞用试验物质(以
100x浓度溶解在DMSO中，最终浓度为10-11M-10-5M)和coumberol(溶解在细胞培养基中，最终浓度5x10-6M)孵育过夜。次日早晨，在535nm(在355nm激发)用适合的测量仪器(Mithras,来自Berthold)测量coumberol的荧光。使用荧光强度作为形成的coumberol的量的量度并因
此作为AKR1C3的酶活性的量度。将数据归一化(没有抑制剂，仅有DMSO的转染细胞＝0％抑
制；转染细胞，10μM EM-1404抑制剂[F.Labrie等人美国专利6,541,463,2003]＝100％抑
制)以及IC50值通过4参数拟合计算。
色96孔培养板中(Greiner Bio-One,Frickenhausen,德国)。7h后，将细胞用试验物质(以
100x浓度溶解在DMSO中，最终浓度为10-11M-10-5M)和coumberol(溶解在细胞培养基中，最终浓度5x10-6M)孵育过夜。次日早晨，在535nm(在355nm激发)用适合的测量仪器(Mithras,来自Berthold)测量coumberol的荧光。使用荧光强度作为形成的coumberol的量的量度并因
此作为AKR1C3的酶活性的量度。将数据归一化(没有抑制剂，仅有DMSO的转染细胞＝0％抑
制；转染细胞，10μM EM-1404抑制剂[F.Labrie等人美国专利6,541,463,2003]＝100％抑
制)以及IC50值通过4参数拟合计算。
[0639] 通过上述的基于细胞的测定来测试要求保护的药理学物质对AKR1C3酶的抑制作用(见表2)。所述化合物显示体外细胞AKR1C3的强抑制(IC50值<100nM)。
[0640] 表2：在细胞测定中本发明化合物的AKR1C3抑制(报告值代表至少两个实验测定)
[0641]
[0642] 实施例50(Cyp17A1的抑制)
[0643] CYP17A1(同义词：17α-羟化酶/17.20-裂解酶)是向孕烯醇酮和孕酮的甾体D环的17-位添加羟基并由此形成17α-羟基孕酮和17α-羟基孕烯醇酮的酶。随后，形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。已知的CYP17A1抑制剂阿比特龙例如用于在基于多西紫杉醇的化疗失败之后
的转移性去势难治性前列腺癌的治疗(Urologe 2010,49,64–68)。阿比特龙阻断整个身体
的雄激素合成和雌激素合成，并由此以非组织特异性的方式降低激素产生，这导致不期望
的副作用(参见2001年4月28日的FDA,U.S.Food and Drug Admistration的通讯稿)。
的转移性去势难治性前列腺癌的治疗(Urologe 2010,49,64–68)。阿比特龙阻断整个身体
的雄激素合成和雌激素合成，并由此以非组织特异性的方式降低激素产生，这导致不期望
的副作用(参见2001年4月28日的FDA,U.S.Food and Drug Admistration的通讯稿)。
[0644] 令人惊讶地，已经发现本发明的化合物仅非常弱地抑制CYP17A1(如果有的话)，即使它们在甾体骨架的17-位具有芳族含氮杂环。
[0645] 测定描述：
[0646] 使用重组酶来评价受试化合物对CYP17A1的抑制。人CYP17A1在大肠杆菌中表达(Ehmer,P.B.等人；J.Steroid Biochem.Mol.Biol.,75,57–63(2000))。在37℃，将微粒体部分和140μL磷酸盐缓冲液(50mM磷酸钠、1mM MgCl2、0.1mM EDTA、0.1mM二硫苏糖醇，pH 7.4)分别与孕酮(24.95μM)和3H-孕酮(0.05μM,101.3Ci/mmol)的混合物、50μM NADPH再生系统(在具有10mM NADP+、100mM葡萄糖6-磷酸和2.5U葡萄糖6-磷酸脱氢酶的磷酸盐缓冲液中)
以及相应的受试物质(在5μl DMSO中)一起预孵育5分钟。通过添加酶启动反应，并且在37℃孵育30分钟之后，通过添加50μl的1N盐酸终止反应。
以及相应的受试物质(在5μl DMSO中)一起预孵育5分钟。通过添加酶启动反应，并且在37℃孵育30分钟之后，通过添加50μl的1N盐酸终止反应。
[0647] 用乙酸乙酯萃取类固醇。在蒸发有机相之后，将类固醇吸收在乙腈中。将乙腈/水(45:55)用作流动相，在HPLC系统(Agilent 1100Series,Agilent Technologies,
Waldbronn)中的C18反相色谱柱(Nucleodur C18Gravity,3μm,Macherey-Nagel,Düren)上
分离16α-羟基孕酮、17α-羟基孕酮和孕酮。使用辐射流检测器(Radioflow Detektors)
(Berthold Technologies,Bad Wildbad)进行类固醇的检测和定量。使用下式计算抑制：
Waldbronn)中的C18反相色谱柱(Nucleodur C18Gravity,3μm,Macherey-Nagel,Düren)上
分离16α-羟基孕酮、17α-羟基孕酮和孕酮。使用辐射流检测器(Radioflow Detektors)
(Berthold Technologies,Bad Wildbad)进行类固醇的检测和定量。使用下式计算抑制：
[0648]
[0649] 由至少三次独立实验计算每一值。最终IC50值计算为3或4个独立IC50值的平均值。
[0650] 本发明化合物不显示Cyp17A1的任何抑制(表3)；相反，已知Cyp17A1抑制剂阿比特龙(作为游离碱使用)在所用测定中具有活性。
[0651] 表3：人CYP17的抑制
[0652]
[0653] 实施例51(AKR1C1,2,4-抑制作用)
[0654] 为了测定本发明的选择性，在以下段落中所述的测定中测量本发明物质的AKR1C1/AKR1C2/AKR1C4-抑制作用。
[0655] 本质上，酶活性通过量化在AKR1C酶引起的菲醌(PQ)转化中NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)的消耗来测量。
[0656] 使用的酶为重组人AKR1C1、AKR1C2和AKR1C4(醛-酮还原酶家族1成员C1、2和4)(GenBank登记号NM_001353.5、NM_001354、NM_001818)。这在大肠杆菌中表达为GST(谷胱甘肽S-转移酶)融合蛋白并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱纯化。GST通过凝血酶消化并随后
进行分子排阻色谱来除去(Dufort,I.,Rheault,P.,Huang,XF.,Soucy,P.,和Luu-The,V.,
Endocrinology140,568-574(1999))。
进行分子排阻色谱来除去(Dufort,I.,Rheault,P.,Huang,XF.,Soucy,P.,和Luu-The,V.,
Endocrinology140,568-574(1999))。
[0657] 为了测定，将试验物质在DMSO中的50nl 100倍浓缩溶液和90μl测定缓冲液[50mM磷酸钾缓冲液pH 7、0.0022％(w/v)Pluronic F-127、0.02％BSA(w/v)、170μM NADPH、100nM PQ]用移液器转移至黑色96孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,德国)中。为
了开始反应，添加10μl酶[20nM]，并在460nm(在355nm激发)用适合的测量仪器测定在时间0时的荧光。将混合物在37℃孵育3h，并在反应结束时测定荧光。
了开始反应，添加10μl酶[20nM]，并在460nm(在355nm激发)用适合的测量仪器测定在时间0时的荧光。将混合物在37℃孵育3h，并在反应结束时测定荧光。
[0658] 使用荧光强度的差作为NADPH消耗的量度并因此作为AKR1C1、-2和-4的酶活性的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制；有所有其它测定组分但没有酶＝
100％抑制)。典型地，试验物质在相同微量滴定板上以10μM-1pM的10个不同浓度(10μM,1μM,100nM,10nM,1nM,100pM,10pM,1pM)来测试。如所描述的，测试要求保护的药理学物质对
AKR1C酶1、2和4的抑制效果(见表4)。
100％抑制)。典型地，试验物质在相同微量滴定板上以10μM-1pM的10个不同浓度(10μM,1μM,100nM,10nM,1nM,100pM,10pM,1pM)来测试。如所描述的，测试要求保护的药理学物质对
AKR1C酶1、2和4的抑制效果(见表4)。
[0659] 表4：本发明化合物对AKR1C1、-2和-4的抑制(报告值代表两个实验测定)
[0660]
[0661] 实施例52(动力学溶解度)
[0662] 本发明物质的动态溶解度通过激光散射分析法测定。
[0663] 数据使用以下仪器记录：
[0664] 液体处理系统:Hamilton Star
[0665] 比浊计:Nepheloskan Ascent
[0666] 使用以下化学品和材料：
[0667] DMSO
[0668] 磷酸氢二钠二水合物
[0669] 磷酸二氢钾
[0670] 阿拉伯树胶
[0671] 制备磷酸盐缓冲液pH 7.4:
[0672] 溶液1:9.71g磷酸氢二钠二水合物和溶解在1升水中的1.65g磷酸二氢钾
[0673] 溶液2:溶解在1升水中的10mg阿拉伯树胶将150ml溶液1和100ml溶液2用750ml水稀释。
[0674] 实验规程：
[0675] 将150μl 10mM DMSO储液用移液器转移至板(深孔板，Abgene，PP，1.2ml)中。用DMSO稀释储液，其导致具有八个浓度：10/5/2.5/1.25/0.625/0.313/0.156和0.078mM的新
的多滴定板(MTP,Greiner bio-one,PS,V-型)。
的多滴定板(MTP,Greiner bio-one,PS,V-型)。
[0676] 将261μl磷酸盐缓冲液转移至另一板(96cliniplate,UB Thermo Electron Corporation)中并与9μl DMSO储液混合。
[0677] DMSO共溶剂的浓度在3％保持恒定。
[0678] 得到的板(cliniplate)在比浊计中进行分析。
[0679] 测定了以下比浊法溶解度：
[0680]
[0681] 实施例53：测定抗雄激素作用
[0682] 作为在前列腺癌及其转移中的抗增殖效果的替代物，在成年猴(食蟹猴)中测量了所述物质的抗雄激素作用。将所述猴(每组4个)通过口服途径使用强饲法以1、3或10mg/kg
物质或者以媒介物处理，历时4周。前列腺和精囊的尺寸通过超声在实验开始时和在1、2、3和4周后测定。将这些器官重量的降低视为物质的抗雄激素的证据。另外，各种类固醇
(DHEA、睾酮、雄烯二酮、羟孕酮)和前列腺素(PGD2、PGJ2、PGF2α)的血液浓度(在血清中或在血浆中)在实验开始时和在1、2、3或4周后测定。由于AKR1C3牵涉在类固醇合成途径中和在前列腺素合成途径中，所以将这些类固醇和前列腺素的血液浓度的变化视为物质的体内效
果的指标。
物质或者以媒介物处理，历时4周。前列腺和精囊的尺寸通过超声在实验开始时和在1、2、3和4周后测定。将这些器官重量的降低视为物质的抗雄激素的证据。另外，各种类固醇
(DHEA、睾酮、雄烯二酮、羟孕酮)和前列腺素(PGD2、PGJ2、PGF2α)的血液浓度(在血清中或在血浆中)在实验开始时和在1、2、3或4周后测定。由于AKR1C3牵涉在类固醇合成途径中和在前列腺素合成途径中，所以将这些类固醇和前列腺素的血液浓度的变化视为物质的体内效
果的指标。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
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| 前胶束药物组合物 | 2020-05-13 | 886 |
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