表现为各种血脂异常的胆固醇和脂肪酸体内平衡异常是动脉粥 样硬化以及因此而产生的心血管疾病(CVD)的原因。该疾病是工业 化国家的主要健康问题，并且在发展中国家的成年人中同样流行。 大多数研究显示他汀类药物(statins)将低密度脂蛋白(LDL)胆固醇降 低25-30％，将冠状动脉发病的风险降低约30％。尽管该有益效果是 明显的，但是实际上对70％的被治疗人群没有效果。这促进了人们 进行深入研究，以确定其他常见的脂质代谢异常，如果有效地治疗 这些脂质代谢异常，则能改善现有的CVD疗法的效果。
核激素受体LXRα和β用氧甾醇(oxysterol)作为天然配体。它们 似乎作为胆固醇传感器与目标基因起作用，所述目标基因对于胆固 醇从巨噬细胞流出是需要的，如ATP结合盒转运体A1(ABCA1)和 apoE，以及基因产物如胆固醇酯转运蛋白(CETP)和磷脂转运蛋白 (PLTP)，所述目标基因对于高密度脂蛋白(HDL)在逆向胆固醇转运中 的功能是需要的。在肝脏中，LXR配体似乎刺激肝胆管分泌胆固醇， 该路径受ABCG5和ABCG8控制。相同的胆固醇转运体似乎减少肠 细胞对胆固醇的吸收，因而影响总的体内胆固醇平衡。LXR的这些 刺激作用可有助于解释在动物模型中观察到的其显著的抗动脉粥样 硬化性。
最近报道了合成的LXR配体GW3965(Glaxo)和T-0901317 (Tularik)在增加了喂食脂肪的肥胖小鼠的葡萄糖耐受性，这被解释为 是因脂肪细胞(adipocytes)中肝糖异生减少和葡萄糖吸收增加所致 Lafitte BA等(Proc Natl Acad Sci U S A.2003Apr29；100(9)：5419- 24)。LXR的激活通过肝和脂肪组织中的葡萄糖代谢的协同调节提高 了葡萄糖耐受性。
JP2001163786A公开了某些新型的2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5- (取代基)异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中4-或5-位被例如 H、低级烷基或羧基取代。据报道这些化合物具有基质金属蛋白酶 (MMP)抑制活性(尤其是基质金属蛋白酶-13(MMP-13)抑制活性)和可 聚蛋白聚糖抑制活性，因而可用于预防或治疗关节炎(尤其是骨关节 炎)和用于抑制癌症(尤其是乳腺癌)的转移、浸润或增生。
EP1069110A1公开了某些新型的2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5- (取代基)异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中4-或5-位被例如 H、低级烷基或羧基取代。据报道这些化合物具有基质金属蛋白酶-13 (MMP-13)抑制活性和可聚蛋白聚糖(aglycanase)抑制活性，因而用于 治疗关节炎疾病如类风湿性关节炎。
WO9708143A1公开了2-(取代的烷基)-4-(取代基)-5-(取代基)异 噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物的合成，其中4-或5-位的取代基选自硝 基、氰基、三氟甲基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、丙氧基羰基、乙 酰基、氨基甲酰基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基、乙 酰氧基、羧基、羟基、氨基、被1-3个碳原子的烷基取代的氨基、1- 4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基或卤素，或者4和/或5位 未被取代，以及它们在哺乳动物中减少肿瘤坏死因子(TNF)水平中 的用途。
WO05/005417公开了某些新型的1-(取代的烷基)-3-氨基-4-苯基- 1H-吡咯-2，5-二酮衍生物在调节核激素受体肝X受体(LXR)α(NR1H3) 和/或β(NR1H2)以及在治疗和/或预防临床疾病包括心血管疾病中的 用途。
WO05/005416公开了某些新型的5-硫代-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮 和1H-吡咯-2，5-二硫酮衍生物在调节核激素受体肝X受体(LXR)α (NR1H3)和/或β(NR1H2)以及在治疗和/或预防临床疾病包括心血管 疾病中的用途。
WO05/035551公开了某些新型的2-(取代基)-4-(取代基)-5-(取代 基)异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物。据报道这些化合物调节靶蛋白如 磷酸酯酶的活性。
本文所用的术语“LXR调节剂”是指化合物通过增加或减少 LXRα和/或LXRβ的功能和/或表达来调节LXRα和/或LXRβ的生物 学活性的能力，其中LXRα和/或LXRβ的功能可包括转录调节活性 和/或蛋白结合活性。调节可发生体外或体内。本文所描述的调节包 括与LXRα和/或LXRβ有关的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用 和/或部分激动作用或特征(无论是直接的或是间接的)和/或上调或下 调LXRα和/或LXRβ表达(无论是直接的或是间接的)。更具体地讲， 这种LXR调节剂通过LXR的功能和/或表达或者增加或者抑制LXR 的生物学活性。如果这样的调节剂通过LXR的功能和/或表达部分 或完全增加LXR的生物学活性，则其分别为部分或完全LXR激动 剂。本发明的目的是提供LXR调节剂。本发明的另一个目的是提供 为LXR激动剂的LXR调节剂化合物。
应该注意到为了在本文所述的特异性试验方法中显示出活性， LXR调节剂化合物必须与LXR的配体结合域结合并将衍生自共-激 活蛋白(SRC1)的特异性肽募集到在所述共-激活因子募集试验中的调 节剂化合物-结合的LXR缀合物，或募集存在于本文所述的基于U2OS 细胞的方法中的一种或多种核激素受体辅因子。在任何根据已知方 法准备和测试的其他的基于细胞的方法中，形成LXR-调节剂化合物 -缀合物的本发明化合物可募集至少一种或多种其他大于80的已知 不同的核激素受体辅因子。然而，式I的化合物(其不募集衍生自SRC1 的肽或存在于本文所述的基于细胞的方法中任何辅因子)参与结合 LXR，而这样形成的LXR-调节剂化合物-缀合物将募集存在于其他 的细胞系中的至少一种或多种其他>80已知不同的核受体辅因子。 LXR调节剂化合物-缀合物也可替换辅阻遏物，如NcOR，并同时募 集共-激活因子或可仅替换辅阻遏物而不募集共-激活因子，导致某些 LXR调节的基因的部分激活。衍生自任何这些其他的核激素受体辅 因子的募集肽可根据已知方法类似地制备和测试。
发明描述
本发明的第一方面提供了一种式I的化合物、其药学上可接受 的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物：

式I
其中
R1代表C(O)ORa、OC(O)Rb、
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
各自任选被一个或多个以下基团取代的环烷基或杂环基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
各自任选被一个或多个以下基团取代的苯基或杂芳基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、 SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自任选被一 个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa 或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选被一个或 多个以下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、 NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRcC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R2代表
任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、B r)、 OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一 个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、O SO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa；
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立以下基团 取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z 或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
除非特别指出，否则以下定义应当用于整个说明书和附加的权 利要求书中。
术语“X”表示具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、 NRa、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2Y间 隔。应当理解的是，当在同一化合物中存在多个X时，其可相同或 不同。所述“X”的实例包括但不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、 丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、 丁-2-烯基、乙炔基、2-丙炔基、2-甲氧基乙基、3-甲基丙基、甲硫基 甲基、3-羟基丙基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基、3-(2-甲氧基乙氧基)丙 基、2，2-二甲基丙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、2，3-二羟基丙基、 2-氰基乙基和甲基乙酰甘氨酸酯(methyl ethanoyl glycinate)。
术语“Y”表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 的亚烷基，其中所述亚烷基与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物中2- 位的氮连接并可任选被以下之一间隔或封端：O、S、SiRbRb、S(O)、 SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc和/或Y任 选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、F、CN、NRaRa、 C1-C4烷基、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb或SO2Rb。在“Y”的定 义中，术语“被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、 NRcC(O)、C(O)NRc、NRc封端”是指所述亚烷基在其进一步与苯基、 杂芳基、环烷基或杂环基连接前的最后位置为O、S、SiRbRb、S(O)、 SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc或NRc。所述“Y” 的实例包括但不局限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚乙基和1- 甲基亚乙基。
术语“Z”表示具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 的亚烷基，其中所述亚烷基与E或Het4以及以下之一连接：O、Het1、 R或Het2，并可任选被以下之一间隔或封端：O、S、SiRbRb、S(O)、 SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)CRa、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、 SO2NRa、NRaSO2，或为以下基团之一：O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、 C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa，SO2NRa、NRaSO2 和/或Z任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：OH、F、CN、 NRaRa、C(O)Rc、ORb、SRc、SiRbRbRb、S(O)Rc、SO2Rc、苯基、苯 基C1-C3烷基或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1- C4烷基：F、OH、NRaRa、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、ORb。 在“Z”的定义中术语“被O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、 C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2封端”是指 所述亚烷基在其进一步与E、Het4、Q、Het1、R或Het2连接前的最 后位置为O、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、 C(O)NRa、NRa、SO2NRa或NRaSO2。所述“Z”的实例包括但不局 限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、O、S、 S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、C(O)CH2，CH2C(O)、C(O)(C1-C4 烷基)、NHC(O)、C(O)NH、NH、SO2NH，NHSO2、N(C1-C4烷基)C(O)、 C(O)N(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷 基)SO2、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基和3-甲基亚丙基。在Z的定 义中应当理解的是，具体值以所写顺序即从左到右的顺序连接。例 如当Z为C(O)CH2时，则所述C(O)CH2中的C(O)与E或Het4连接， 所述C(O)CH2中的CH2与Q、Het1、R或Het2连接。
术语“M”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或 不饱和非芳族单碳环或由8、9或10个碳原子组成的饱和或不饱和 非芳族或部分芳族双环体系。所述“M”的实例包括但不局限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环 戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯 基、环辛二烯基、萘烷、二氢化茚、茚满、茚和双环[4.2.0]辛-1，3，5- 三烯。
术语“E”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不 饱和非芳族单碳环或由8、9或10个碳原子组成的饱和或不饱和非 芳族或部分芳族双环体系。除非特别指出，否则所述环通过其非芳 族部分与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位的氮连接。所述“E” 的实例包括但不局限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、 环戊二烯基、环己二烯基、环辛二烯基、萘烷、二氢化茚、茚满、 茚和双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯。
术语“A”表示由6个碳原子组成的芳族单环或由10个碳原子 组成的芳族双环体系。所述“A”的实例包括但不局限于苯基、萘和 薁。
术语“P”表示具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 的亚烷基，所述亚烷基与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位的氮 连接并且任选被以下之一间隔或封端：O、NRa、S、SiRbRb、S(O)、 SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa、NRaSO2 和/或P任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、 NRaRa、C(O)Rc、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、苯基、苯 基C1-C3烷基或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1- C4烷基：F、OH、NRaRa、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或ORb。 “P”定义中的术语“被O、NRa、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、 OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa、NRaSO2封端”是 指所述亚烷基在其进一步与M、Het3、A或Het5连接前的最后位置 为O、NRa、S、SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、 C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2”。所述“P”的实例包括但不局限于 亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙基氧基、亚丙基氧基、亚 丁基氧基，亚乙基氨基、亚乙基硫基、亚丙基硫基、CH2C(O)NHCH2、 CH2C(O)O、CH2CH2C(O)O.CH2CH2CH2C(O)O、CH2C(O)OCH2、 CH2C(O)OCH2CH2、CH2CH2OCOCH2、CH2C(O)OCH(CH3)CH2、1- 甲基亚丙基、2-甲基亚丙基和3-甲基亚丙基。在P的定义中应当理 解的是，具体值以所写顺序即从左到右的顺序连接。例如当P为亚 乙基氧基时，则氧与M、Het3、A或Het5连接。
术语“Q”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不 饱和非芳族单环，其任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。所述“Q”的实例包括但不局限于 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、 环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二 烯基和环辛二烯基。
术语“R”表示任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
术语“T”表示亚甲基或为以下基团之一：O、NRa、S、SiRbRb、 S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa 或NRaSO2。T与M、Het3、A或Het5以及以下之一连接：Q、Het1、 R或Het2。所述“T”的实例包括但不局限于亚甲基、O、NRa、S、 SiRbRb、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa 和NRaSO2。
术语“C1烷基”表示具有1个碳原子的烷基。所述烷基的实例 包括但不限于甲基。
术语“C1-C3烷基”表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和 或不饱和的烷基。所述烷基的实例包括但不局限于甲基、乙基、丙 基、异丙基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、乙炔基和2-丙炔基。
术语“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链、饱和 或不饱和的烷基。所述烷基的实例包括但不局限于甲基、乙基、丙 基、异丙基、叔丁基、乙烯基、异丙烯基、烯丙基、丁-2-烯基、乙 炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
术语“环烷基”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱 和或不饱和非芳族单环。所述“环烷基”的实例包括但不局限于环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环 戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯 基和环辛二烯基。
术语“杂环基”表示饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7或8 元单环，其中所述环中的一个或多个原子为独立地选自一个或多个 例如氮、氧或硫的非碳原子。应当理解术语“硫”包括亚磺酰基(S(O)) 和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化物(NO)。所述“杂 环基”的实例包括但不局限于氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、2-吡咯啉、 3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、氧杂环丙烷、 氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂 环戊烷、1，2-氧杂硫杂环戊烷、吗啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H-吡喃、 4H-吡喃、1，4-二硫杂环己烷、1，4-氧杂硫杂环己烷和硫代吗啉。
术语“杂芳基”表示芳族5或6元单环，其中所述环中的一个 或多个原子为独立地选自一个或多个例如氮、氧和硫的非碳元素。 应当理解术语“硫”包括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解 术语“氮”包括氮氧化物(NO)。所述“杂芳基”的实例包括但不局 限于呋喃、吡咯、吡臻、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、吡臻、吡啶、 吡啶-1-氧化物、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、 呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5- 噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
术语“Het1”表示饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或 10元单环，其中所述环中的一个或多个原子为独立地选自一个或多 个例如氮、氧或硫的非碳原子，且其中所述环任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。 应当理解术语“硫”包括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解 术语“氮”包括氮氧化物(NO)。所述“Het1”的实例包括但不限于 氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、 哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四 氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-氧杂硫杂环戊 烷、吗啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4-二硫杂环己 烷、1，4-氧杂硫杂环己烷和硫代吗啉。
术语“Het2”表示芳族5或6元单环，其中所述环中的一个或 多个原子为独立地选自一个或多个例如氮、氧和硫的非碳原子且被 一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、 CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Ru、SO2Rb、C(O)Rb、 苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、 SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。 应当理解术语“硫”包括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解 术语“氮”包括氮氧化物(NO)。所述“Het2”的实例包括但不局限 于呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、吡嗪、吡啶、吡 啶-1-氧化物、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、1，2，4-三唑、呋 咱、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，5- 噻二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，3-噻二唑。
术语“Het3”表示饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或 10元单环或饱和或不饱和非芳族或部分芳族9或10元双环体系， 其中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为独立地选自一个或 多个例如氮、氧或硫的非碳原子。应当理解术语“硫”包括亚磺酰 基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化物(NO)。 所述“Het3”的实例包括但不限于氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、2-吡咯 啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、2-吡唑啉、氧杂环丙 烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二 氧杂环戊烷、1，2-氧杂硫杂环戊烷、吗啉、3-吡唑啉、吡唑烷、2H- 吡喃、4H-吡喃、1，4-二硫杂环己烷、1，4-氧杂硫杂环己烷、硫代吗啉、 二氢吲哚、1，3-二氢-2-苯并呋喃、2，3-二氢-1-苯并呋喃、1，3-苯并二 氧杂环戊烯、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯、苯并二氢吡喃和异苯 并二氢吡喃。
术语“Het4”表示饱和或不饱和非芳族3、4、5、6、7、8、9或 10元单环或饱和或不饱和非芳族或部分芳族9或10元双环体系， 其中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为独立地选自一个或 多个例如氮、氧或硫的非碳原子。应当理解术语“硫”包括亚磺酰 基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化物(NO)。 除非另有说明，否则所述环通过其非芳族部分与异噻唑-3(2H)-硫酮 1，1-二氧化物4-位的氮连接。所述“Het4”的实例包括但不局限于氮 杂环丙烷、氮杂环丁烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、哌 啶、哌嗪、2-吡唑啉、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、呋喃、 四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷、1，2-氧杂硫杂环 戊烷、吗啉、3-吡唑啉、吡唑烷、异噁唑、2H-吡喃、4H-吡喃、1，4- 二硫杂环己烷、1，4-氧杂硫杂环己烷、硫代吗啉、二氢吲哚、1，3-二 氢-2-苯并呋喃、2，3-二氢-1-苯并呋喃、1，3-苯并二氧杂环戊烯、2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯、苯并二氢吡喃和异苯并二氢吡喃。
术语“Het5”表示芳族5或6元单环或芳族9或10元双环，其 中所述单环或双环体系中的一个或多个原子为独立地选自一个或多 个例如氮、氧或硫的非碳原子。应当理解术语“硫”包括亚磺酰基(S(O)) 和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化物(NO)。所述“Het5” 的实例包括但不局限于呋喃、吡咯、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、嘧 啶、吡嗪、吡啶、吡啶-1-氧化物、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、 噻吩、1，2，4-三唑、呋咱、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、 1，3，4-噁二唑、1，2，5-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-噻二唑、苯并呋喃、 异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、苯并咪唑、 嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、喹啉、喹喔啉、 喹唑啉、肉啉和异喹啉。
Ra独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱 和或不饱和的C1-C4烷基。
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱和或 不饱和的C1-C4烷基。
Rc独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱 和或不饱和C1-C3烷基链。
应当理解的是，当取代基带有多于一个Ra、Rb或Rc时，Ra、Rb 或Rc中的每一个可相同或不同。例如NRaRa包括氨基、烷基氨基和 二烷基氨基。此外，应当理解的是，当同一化合物中的不同取代基 带有多于一个Ra、Rb或Rc时，Ra、Rb或Rc中的每一个可相同或不 同。
式(I)化合物中的R1、R2和R3的其他值将在下文中给出。应该 理解的是，在适当的情况下使用的这些值适用于上下文中所定义的 任何定义、权利要求或实施方案。
在第一组式I化合物中：
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、S O2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
各自任选被一个或多个以下基团取代的环烷基或杂环基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Ru、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
各自任选被一个或多个以下基团取代的苯基或杂芳基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、 SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自任选被一 个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa 或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选被一个或 多个以下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、 NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRcC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R2代表
任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、 OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一 个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRuRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRARa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRURa、NRaC(O)ORb、O SO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa；
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立以下基团 取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z 或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
在第二组式I化合物中：
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
各自任选被一个或多个以下基团取代的环烷基或杂环基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一 个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
各自任选被一个或多个以下基团取代的苯基或杂芳基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自任选被一 个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选被一个或 多个以下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团 取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb；
R2代表
任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、 OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任 选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb，
R3与第一组式I化合物相同。
在第三组式I化合物中：
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa，
R2与第二组的式I化合物相同，
R3与第一组式I化合物相同。
在第四组式I化合物中：
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb，
R2与第二组的式I化合物相同，
R3与第一组式I化合物相同。
在第五组式I化合物中：
R1与第一组式I化合物相同，
R2与第一组式I化合物相同，且
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在第六组式I化合物中：
R1与第一组式I化合物相同，
R2与第一组式I化合物相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1Tu、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
在第七组式I化合物中：
R1与第一组式I化合物相同，
R2与第一组式I化合物相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
在第八组式I化合物中：
R1与第二组的式I化合物相同，
R2与第二组的式I化合物相同，且
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRauSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在第九组式I化合物中：
R1与第二组的式I化合物相同，
R2与第二组的式I化合物相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
在第十组式I化合物中：
R1与第二组的式I化合物相同，
R2与第二组的式I化合物相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
在第十一组式I化合物中：
R1与第三组的式I化合物相同，
R2与第三组的式I化合物相同，且
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在第十二组式I化合物中：
R1与第三组的式I化合物相同，
R2与第三组的式I化合物相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het33各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、O SO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
在第十三组式I化合物中：
R1与第三组的式I化合物相同，
R2与第三组的式I化合物相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
在第十四组式I化合物中：
R1与第四组的式I化合物相同，
R2与第四组的式I化合物相同，且
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在第十五组式I化合物中：
R1与第四组的式I化合物相同，
R2与第四组的式I化合物相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
在第十六组式I化合物中：
R1与第四组的式I化合物相同，
R2与第四组的式I化合物相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
本发明的其他实施方案
本发明的另一个实施方案提供了一种通式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐，

式(I)
其中
R1代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 环烷基或杂环基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa 或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 苯基或杂芳基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自 任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选 被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、 CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb 或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRcC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R2代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、 NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R3代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
或R3为MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷 基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、 RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或R3为AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb/S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自 以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
或R3为E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个独立地 选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、 RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb/S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
式(I)化合物中的R1、R2和R3的其他值将在下文中给出。应该 理解的是，在适当的情况下使用的这些值适用于上下文中所定义的 任何定义、权利要求或实施方案。
在本发明的第一实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 环烷基或杂环基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa 或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 苯基或杂芳基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、O SO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自 任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRuRa、 ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或者R1为苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选 被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、 CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRuRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb 或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRcC(O)Ru、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R2代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、 NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R3代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
或R3为MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、O、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷 基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、 RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或R3为AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRURb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het3、Het2T或任选被一个或多个独立地选自 以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
或R3为E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个独立地 选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、 RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第二实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
或者R1为各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 环烷基或杂环基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb或C(O)Rb；
或者R1为各自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 苯基或杂芳基：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个独立 地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
或者R1为环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各 自任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
或者R1为苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选 被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、 CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb 或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
R2代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的苯基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb，
R3与第一实施方案相同。
在本发明的第三实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRu、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa，
R2与第二实施方案相同，且
R3与第一实施方案相同。
在本发明的第四实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一 个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb，
R2与第二实施方案相同，且
R3与第一实施方案相同。
在本发明的第五实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第一实施方案相同，
R2与第一实施方案相同，且
R3代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第六实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第一实施方案相同，
R2与第一实施方案相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任 选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、 CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、 RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或R3为AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、O SO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自 以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第七实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第一实施方案相同，
R2与第一实施方案相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、S O2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、S O2NRaRa、NRaS O2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、 RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第八实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第二实施方案相同，
R2与第二实施方案相同，且
R3代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第九实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第二实施方案相同，
R2与第二实施方案相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任 选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、 CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、 RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaR、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRuaRa；
或R3为AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、 NRuRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自 以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第十实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第二实施方案相同，
R2与第二实施方案相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 O、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、 RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第十一实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第三实施方案相同，
R2与第三实施方案相同，且
R3代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、S O2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第十二实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第三实施方案相同，
R2与第三实施方案相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Ra、C(O)NRaRa、OC(O)Ra、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任 选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、 CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORa、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、 RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRuRa或NRaC(O)NRaRa；
或R3为AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自 以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第十三实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第三实施方案相同，
R2与第三实施方案相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SONRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、 RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第十四实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第四实施方案相同，
R2与第四实施方案相同，且
R3代表
任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的X：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbR、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个独立地选自以下 的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第十五实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第四实施方案相同，
R2与第四实施方案相同，且
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个独立地选自以下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任 选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、 CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRURbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NR)aC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、 RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
或R3为AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、 NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个独立地选自 以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2 Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
在本发明的第十六实施方案中提供了一类式(I)化合物，其中
R1与第四实施方案相同，
R2与第四实施方案相同，且
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 Q、OZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独 立地选自以下的基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立地选自以 下的基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 SiRbRbRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、 NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、 RZ、Het2、Het2Z或任选被一个或多个独立地选自以下的基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、SiRbRbRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
式I化合物具有作为药物的活性。特别是式(I)化合物为LXR激 动剂。
本发明的具体化合物为4-({1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶- 4-基}氨基)-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物和2-异 丙基-5-苯基-4-[(4-苯基丁基)氨基]异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物或 其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供了一种式(V)的化合物，其中R1为异丙 基，R2为苯基。
本发明的另一方面提供了一种式(VI)的化合物，其中R1为异丙 基、R2为苯基且L为离去基团如Cl、Br、I、甲磺酸基(MsO)或三氟 甲磺酸基(OTf)。
本发明的某些化合物可以互变异构体或立体异构体(如外消旋 体、对映异构体、非对映异构体或E-或Z-异构体)形式存在。应当理 解的是，本发明涵盖了所有这些互变异构体或立体异构体。
本发明的某些化合物可以溶剂合物或水合物形式存在。应当理 解的是，本发明涵盖了所有这些溶剂合物或水合物。
本发明化合物也可包含构成此类化合物的一种或多种原子的非 天然比例的原子同位素。例如所述化合物可用放射性同位素进行放 射标记，例如用氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)标记。本发明化合 物的所有的同位素变体，无论是否有放射性，均包括在本发明范围 内。
本发明化合物的合适的药学上可接受的盐例如为具有足够碱性 的本发明化合物的酸加成盐，例如与以下酸所形成的酸加成盐，如 无机或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、 三氟乙酸、对甲苯磺酸、2-均三苯磺酸(mesitylen sulfonic)、柠檬酸、 乙酸、酒石酸、富马酸、乳酸、琥珀酸、苹果酸、丙二酸、马来酸、 1，2-乙二磺酸、己二酸、天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸或烟 酸。此外，本发明化合物的合适的药学上可接受的盐例如为具有足 够酸性的本发明化合物的碱加成盐，例如金属盐，如钠、钾、钙、 镁、锌、铝或铵盐，与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱所形 成的盐，包括季铵氢氧化物、例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、 叔丁基胺、三乙胺、二苄基胺、N，N-二苄基乙基胺、环己基乙基胺、 三(2-羟基乙基)胺、羟基乙基二乙基胺、(1R，2S)-2-羟基茚-1-胺、吗 啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、金刚烷基胺、氢 氧化胆碱、氢氧化四丁基铵、氢氧化三(羟基甲基)甲基铵、L-精氨酸、 N-甲基D-葡糖胺、赖氨酸或精氨酸。
本文公开的式(I)化合物或其他化合物可以前药的形式给予，所 述前药在人或动物体内分解，得到式(I)化合物。前药的实例包括式(I) 化合物的体内可水解的酯和体内可水解的酰胺。
制备方法
本发明化合物可按照以下流程中列出的方法制备。但是，本发 明不限于这些方法。所述化合物可按照现有技术中制备在结构上接 近的化合物的方法制备。所述反应可按照标准方法或者按照在实验 部分描述的方法进行。

流程I
在流程I中“试剂”是指能将式(V)化合物中的羟基转换为离去 基团L的试剂。这类离去基团的实例例如有Cl、Br、I、甲磺酸根(OMs) 或三氟甲磺酸根(OTf)。
在流程I中，R1、R2和R3如上定义。
“惰性有机溶剂”是指不以不利地影响所需产物的产率的方 式与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。这种溶剂的实例例如 有二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈。
可使用常规的方式(例如用油浴加热反应混合物)或者在微波炉中 加热反应混合物来进行流程I中的各个反应步骤。
此外，应当理解的是，式(I)化合物中的R1基团可被另一个R1基 团(如环戊基)置换。例如当R1为叔丁基时，可用三氟乙酸去保护来 除去，随后得到的化合物可与包含新的R1基团的烷基化剂反应。
应当理解的是，在本发明的某些反应中，可能需要对某些官能 团进行保护，例如羟基、氨基和羧基。其他有代表性的保护基团可 见T.W.Green和P.G.M Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第三版，Wiley and Sons，Inc.，New York(1999)，该文献通过全文引用结合在本文中。
应当理解的是，在流程I中用于制备化合物(V)的草酸二乙酯可 换成等价的试剂如甲基草酰氯。
应当理解的是，用于上述流程中的叔丁氧基钾可换成等价的试 剂如叔丁氧基锂。
式(II)和(IV)化合物可购自商品，或者可按照本专利申请的实验 部分中所述的制备方法制备，或者可采用本领域技术人员公知的方 法制备。
式(VII)化合物可购自商品，或者可按照本专利申请的实验部分 中所述的制备方法制备，或者可采用本领域技术人员公知的方法制 备。
认为某些式(V)或(VI)化合物为新型化合物，并且在本专利申请 中要求作为制备式(I)化合物的有用单体予以保护。
应当理解的是，当式I化合物中的R1或R3代表氮氧化物时， 这些氮氧化物由相应的胺任选在惰性有机溶剂如二氯甲烷存在下与 氧化剂如间氯过苯甲酸(MCPBA)制备。
本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和在某些场 合下更便捷的方式获得本发明化合物，可以不同的顺序进行上文提 及的各步骤，和/或在整个路线中各反应可在总路线中的不同阶段进 行(即对于具体的反应，化学转化可以用不同于前面所述那些的不同 中间体进行)。
药物制剂
本发明化合物通常以包含活性成分或药学上可接受的盐或其溶 剂合物或这样的盐的溶剂合物的药物制剂的形式以药学上可接受的 剂型，通过口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或以其他可注射的 方式、颊、直肠、阴道、透皮和/或鼻腔途径和/或通过吸入给予。根 据所治疗的疾病和患者以及给药途径，可以不同的剂量给予所述组 合物。
本发明化合物用于治疗人时的合适日剂量为约0.0001-100mg/kg 体重，优选为0.01-10mg/kg体重。
口服制剂特别优选为片剂或胶囊，可通过本领域技术人员已知 的方法配制，以提供剂量范围为0.007mg-700mg例如1mg、3mg、 5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg活性化合物。
因此本发明的另一方面提供了药物制剂，所述药物制剂包含与 药学上可接受的赋形剂、油(可以是甘油酯)、稀释剂和/或载体混合 的任何本发明化合物或其药学上可接受的衍生物。
药理学特性
式(I)化合物可用于胆固醇体内平衡的正常化，降低肠内胆固醇 吸收，改善逆向胆固醇转运，改善HDL功能性，增加HDL-胆固醇 水平，降低DL-胆固醇水平，降低含apoB脂蛋白的胆固醇含量，刺 激胆固醇从血管细胞流出和/或降低血管细胞的炎性反应。因此，期 望式(I)化合物的这些特性具有抗动脉粥样硬化作用。
式(I)化合物可用于预防或治疗哺乳动物，尤其是人的心血管疾 病。式(I)化合物可用于预防或治疗哺乳动物，尤其是人的动脉粥样 硬化。心血管疾病包括但并不限于与动脉粥样硬化、动脉硬化、血 胆甾醇过多和其他种类的增加心血管疾病危险的异常脂血症有关的 疾病。特别是式(I)化合物可用于治疗或预防心血管疾病，尤其是涉 及动脉粥样硬化、血胆甾醇过多和异常脂血症的那些疾病。
式(I)化合物也可用于在患者中预防脂质在组织沉积物如动脉粥 样硬化蚀斑或黄瘤中积聚或从其中除去脂质，该患者为临床体征表 现为例如心绞痛、跛行、心脏杂音的动脉粥样硬化疾病的患者，患 有心肌梗塞，中风或暂时性局部缺血性发作的患者，或通过血管造 影术、超声仪或MRI诊断的患者。
式(I)化合物也可用于预防或减少动脉粥样硬化发展的危险，以 及在一旦动脉粥样硬化疾病在临床上变得明显时，用于阻止或减缓 动脉粥样硬化疾病的发展，包括在适合时给予处于动脉粥样硬化的 危险中的或已经患有动脉粥样硬化疾病的哺乳动物(包括人)预防或治 疗有效量的式(I)化合物。
动脉粥样硬化涵盖了由从事相关医学领域的医师认可和理解的 血管疾病和病症。包括血管再造手术后的再狭窄、冠心病(也称为冠 状动脉疾病或局部缺血性心脏病)、脑血管疾病包括多梗塞性痴呆， 以及外周血管疾病包括勃起机能障碍的动脉粥样硬化心血管疾病均 为动脉粥样硬化的临床表现，因此都包括在术语“动脉粥样硬化” 和“动脉粥样硬化疾病”中。
本发明的式(I)化合物也可用于预防和/或治疗与动脉粥样硬化有 关的临床疾病如遗传的或诱导的血胆甾醇过多以及遗传的或诱导的 对胰岛素的敏感性降低(胰岛素耐性综合征也称为代谢综合征)和相关 的代谢疾病。这些临床疾病将包括但不限于全身肥胖、腹部肥胖、 动脉高血压、高胰岛素血症、2型糖尿病、1型糖尿病和其他更罕见 形式的糖尿病以及特征为出现胰岛素耐性的异常脂血症。这种异常 脂血症，也称为致动脉粥样硬化脂蛋白谱，其特征为适度升高的非 酯化脂肪酸、富含升高的VLDL甘油三酯颗粒、高的ApoB水平， 在小的、密集的LDL颗粒表型B存在下与低apoAI水平相关的低HDL 水平。
期望式(I)化合物可用于治疗患有合并型或混合型高脂血症和异 常脂血症，尤其是伴有或不伴有其他的代谢综合征的表现的低HDL 水平的患者。
期望式(I)化合物可用于治疗患有非代谢综合征或2型糖尿病的 其他病因的低HDL水平的患者。
由于式(I)化合物的抗异常脂血症以及抗炎特性，用它们治疗预 计可降低与动脉粥样硬化有关的心血管发病率和死亡率。心血管疾 病包括引起心肌梗塞、充血性心力衰竭、脑血管疾病和外周动脉机 能不全的各种内脏器官的大血管病。也期望式(I)化合物的胰岛素敏 化作用可预防或延迟因代谢综合征和妊娠糖尿病引起的2型糖尿病 的发展。因此与糖尿病中慢性高血糖症有关的长期并发症如引起肾 疾病、视网膜损害和下肢外周血管疾病的微血管病的发展预计也可 延迟。
式(I)化合物也可用于预防或治疗炎症和神经变性性疾病或神经 病。因此，本发明还提供了一种预防或治疗CNS中的炎症、减少淀 粉样蛋白病变的方法和一种用于预防或治疗以CNS的神经元变性、 神经元损伤或受损的可塑性或炎症为特征的神经变性性疾病或病 症。以神经元变性和炎症为特征的神经变性性疾病或病症将包括但 不限于中风、阿尔茨海默氏病、额-颞性痴呆(τ蛋白病(taupathles))、 外周神经病，帕金森氏病、Lewy体痴呆、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩 侧索硬化和多发性硬化。
式(I)化合物可用于预防或治疗炎性疾病或病症。这些疾病或病 症将包括但不限于动脉粥样硬化疾病如心绞痛和心肌梗塞，而且还 包括类风湿性关节炎、少年类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、骨 关节炎、变性性关节疾病、一种或多种结缔组织疾病、强直性脊椎 炎、粘液囊炎、斯耶格伦氏综合征、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神 经痛、滑膜炎、肾小球性肾炎、结节性脉管炎或类肉瘤病以及炎性 肠病如腹腔疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症(肥大细 胞增多症)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、细微结构性结肠炎(显微镜 结肠炎)、不确定性结肠炎(未确定型结肠炎)、应激性肠疾病、应激 性肠综合征和末端直肠炎。式(I)化合物也可用于其他的肺部炎性疾 病，包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺疾病和支气管 肺炎。
此外，式(I)化合物可用于治疗各种心血管系统外的疾病，无论 其是否与胰岛素耐性、如多囊性卵巢综合征、肥胖和癌症有关。
本发明提供了一种治疗和/或预防类风湿性关节炎的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防少年类风湿性关节炎的方法， 所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合 物。
本发明提供了一种治疗和/或预防系统性红斑狼疮的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防骨关节炎的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防变性性关节疾病的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防一种或多种结缔组织疾病的方 法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化 合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防强直性脊椎炎的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防粘液囊炎的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防斯耶格伦氏综合征的方法，所 述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防牛皮癣的方法，所述方法包括 给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防牛皮癣性关节炎的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防神经痛的方法，所述方法包括 给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防滑膜炎的方法，所述方法包括 给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防肾小球性肾炎的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防结节性脉管炎或类肉瘤病的方 法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化 合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防腹腔疾病的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防直肠炎的方法，所述方法包括 给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防嗜酸性胃肠炎的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防肥大细胞增多症的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防显微镜结肠炎的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防未确定型结肠炎的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防应激性肠病的方法，所述方法 包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防炎性肠病的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防克罗恩氏病的方法，所述方法 包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防溃疡性结肠炎的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防应激性肠综合征的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防胰岛素耐性综合征和/或代谢疾 病(如上所述)的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是 人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防II型糖尿病的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防心血管疾病的方法，所述方法 包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防血胆甾醇过多的方法，所述方 法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防与需要改善逆向胆固醇转运有 关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有 效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防与需要降低肠内胆固醇吸收有 关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有 效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防与需要增加HDL-胆固醇水平 有关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人) 有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇水平 有关的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人) 有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防炎性疾病的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述 方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防动脉硬化的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的 疾病的方法，所述方法包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量 的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防高脂血症的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防血脂异常的方法，所述方法包 括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
本发明提供了一种治疗和/或预防异常脂血症的方法，所述方法 包括给予有需要的哺乳动物(特别是人)有效量的式(I)化合物。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物作为药物的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防类风湿性关节炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防少年类风湿性关节炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防系统性红斑狼疮的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防骨关节炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防变性性关节疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防一种或多种结缔组织疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防强直性脊椎炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防粘液囊炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防斯耶格伦氏综合征的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防牛皮癣的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防牛皮癣性关节炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防神经痛的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防滑膜炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防肾小球性肾炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防结节性脉管炎或类肉瘤病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防腹腔疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防直肠炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防嗜酸性胃肠炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防肥大细胞增多症的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防显微镜结肠炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防未确定型结肠炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防应激性肠病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防炎性肠病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防克罗恩氏病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防溃疡性结肠炎的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防应激性肠综合征的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防血脂异常的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了式(I)化合物在制造用于治疗和/或预 防胰岛素耐性综合征和/或代谢疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防心血管疾 病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防动脉粥样 硬化的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防血胆甾醇 过多的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防与需要改 善逆向胆固醇转运有关的疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防与需要降 低肠内胆固醇吸收有关的疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防与需要增 加HDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防与需要降 低LDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防炎性疾病 的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防阿尔茨海 默氏病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防动脉硬化 的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防II型糖尿 病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防与需要改 善HDL功能有关的疾病的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防高脂血症 的药物中的用途。
在本发明的又一方面提供了在制造用于治疗和/或预防异常脂血 症的药物中的用途。
联合疗法
本发明化合物可与其他的治疗剂联合使用，这些治疗剂可用于 治疗与动脉粥样硬化的发生和发展有关的疾病，如高血压、高脂血 症、异常脂血症、糖尿病、炎症和肥胖。本发明化合物可以与其他 的治疗剂联合使用，这些治疗剂减少LDL∶HDL的比率或这些治疗 剂导致LDL-胆固醇循环水平的减少。在糖尿病的患者中，本发明化 合物也可与用于治疗与大血管病相关的并发症的治疗剂联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与胆固醇生物合成抑制剂或 其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合 给予。合适的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG CoA还原酶抑制剂、 角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂。合适的角鲨烯合成抑制 剂为角鲨抑素1、TAK-475、在WO2005012284中描述的化合物且 合适的角鲨烯环氧酶抑制剂为NB-598。
在本发明的这一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与HMG CoA还原酶抑制剂或 其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合 给予。合适的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶 剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药为本领域熟知的他汀类药物。 特别的他汀类药物选自阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、洛伐他 汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、普伐他汀和辛伐他汀，或其 药学上可接受的盐，尤其是钠或钙、溶剂合物、这样的盐的溶剂合 物或前药。特别的他汀类药物为阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。更特别的他汀类药物为阿 托伐他汀钙盐。然而，特别优选的他汀类药物为罗苏伐他汀或其药 学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。优选的 具体他汀类药物为罗苏伐他汀钙盐。
在本申请中，术语“胆固醇生物合成抑制剂”也包括化学修饰 的HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑 制剂，如酯，前药和代谢产物，不论是活性的还是无活性的。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与回肠胆汁酸转运系统抑制 剂(IBAT抑制剂)或药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂 合物或前药联合给予。具有IBAT抑制活性的合适的化合物例如见 述于WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、 WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/07449、WO 98/03818、WO98/38182、WO99/32478、WO99/35135、WO98/40375、 WO99/35153、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO 00/47568、WO00/61568、WO00/62810、WO01/68906、DE 19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO 00/38728、WO00/38729、WO01/68906、WO01/66533、WO02/32428、 WO02/50051、WO03/040124、WO03/040127、WO03/043992、 WO03/061604、WO04/020421、WO04/076430、EP864582、EP489 423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595 和EP624596中描述的化合物，且这些专利申请的内容通过引用结 合到本文中。
具有IBAT抑制活性的其他合适的化合物见述于WO94/24087、 WO98/56757、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO 00/20437、WO01/34570、WO00/35889、WO01/68637、WO02/08211、 WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、WO 03/091232、WO03/106482、JP10072371、US5070103、EP251315、 EP417725、EP869121、EP1070703和EP597107，且这些专利 申请的内容通过引用结合到本文中。
适用于本发明的几类特别的IBAT抑制剂为苯并硫杂氮杂， 以及在WO00/01687、WO96/08484、WO97/33882的权利要求书， 特别是权利要求1中描述的化合物，其通过引用结合到本文中。其 他的合适的几类IBAT抑制剂为1，2-苯并硫杂氮杂、1，4-苯并硫杂 氮杂和1，5-苯并硫杂氮杂。更合适的一类IBAT抑制剂为1，2，5- 苯并硫杂二氮杂。
具有IBAT抑制活性的一种特别的合适的化合物为(3R，5R)-3-丁 基-3-乙基-1，1-二氧代-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫杂氮杂-8-基β- D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP864582)。具 有IBAT抑制活性更合适的化合物为S-8921(EP597107)。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与胆固醇吸收拮抗剂或药学 上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予， 所述胆固醇吸收拮抗剂为例如AVE-5530或例如氮杂环丁酮如ezetrol (zetia，ezetimibe)和在US5,767,115中描述的那些化合物，其通过引 用结合到本文中。具有胆固醇吸收拮抗活性的合适的化合物例如见 述于在WO02/50027、WO02/66464、WO04/005247、WO04/000803、 WO04/000804、WO04/000805、WO05021495、WO05021497和 WO05033100中描述的化合物，其通过引用结合到本文中。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与胆汁酸螯合剂或其药学上 可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。合 适的胆汁酸螯合剂包括HBS-107，cholestyramine(Questran， LoCholest)，cholestemide(Cholebine)，colesevelam(Welchol)， cholestipol(Colestid)和cosevelam盐酸盐。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与增加逆向胆固醇转运的其 他药物联合给予，所述增加逆向胆固醇转运的药物是通过除增加 ABC-转运蛋白如ApoA-1mimetica表达之外的其他方式来增加逆向 胆固醇转运。参见例如在WO-2004094471中描述的化合物，其通过 引用结合到本文中。合适的apoA-1mimetica包括D-F4、ETC216、 ETC642、RTC588、ETC1001、Apo A1Milano、D-4F和VP-26452。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与过氧物增殖物激活受体 (PPAR)调节剂联合给予。PPAR调节剂包括PPARα和/或γ和/或δ激 动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前 药。合适的PPARα和/或γ和/或δ激动剂、其药学上可接受的盐、溶 剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药为本领域熟知的。这些包括在 WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO98/57941、WO01/40170、WO04/000790、WO 04/000295、WO04/000294、WO03/051822、WO03/051821、WO 02/096863、WO04/056748、WO03/051826、WO02/085844、WO 01/40172、J Med Chem，1996，39，665、Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特别是在该专利申请634页中列表中所述 的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中描述的化合物，所有文 献均通过引用结合到本文中。特别是PPARα和/或γ和/或δ激动剂指 muraglitazar(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone (MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593、NN-2344)、氯贝丁酯 (Atromid-S)、非诺贝特、苯扎贝特(Oralipin)、吉非贝齐(Lopid)、 环丙贝特(Ciprol)、吡格列酮(Actos)、罗格列酮(Avandia)、 AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、E-3030、 K-111、KRP-101、LBM-642(oxeglitazar)、LY-518674、LY-674、 naveglitazar(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、 GW-501516、metaglidasan(MBX-102)、MBX-2044、ONO-5129、 PLX-204、R-483(BM131258)、R-119702、、T-131(AMG-131)、TAK-559 或TAK-654。特别地，PPARα和/或γ和/或δ激动剂指tesaglitazar((S)- 2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其药学 上可接受的盐。
在本发明的又一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制 剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药 联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与胆固醇酯转移蛋白(CETP) 抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或 前药，例如JTT-705、torcetrapib(CP-529414)和在WO00/38725第7 页22行-第10页17行中涉及和描述的那些化合物联合给药，其通 过引用结合到本文中。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与微粒体三酰甘油转移蛋白 (MTP)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合 物或前药，例如implipatide、CP-346086、JTT-130以及在WO 03/004020，WO03/002533、WO02/083658和WO00/242291(这些 专利申请的内容通过引用结合到本文中)中描述的那些化合物联合给 药，或在Science，282，751-54，1998中描述的那些化合物联合给 药(其通过引用结合到本文中)。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与受体HM74A(烟酸受体)激 动剂联合给予。HM74A激动剂的实例为例如在WO2005011677、 WO2004032928、WO2004033431中描述的化合物或烟酸衍生物或其 药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，包括 低释放和组合产物，例如，烟酸(烟碱酸)、acipimox、尼可呋糖、 NIASPAN和戊四烟酯。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与酰基辅酶A：胆固醇O-酰 基转移酶(ACAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的 盐的溶剂合物或前药，例如CS-505、eflucimibe(F-12511)、K-604和 SMP-797联合给予。
在本发明的又一方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与核激素受体调节剂如类法呢 醇X受体(FXR)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶 剂合物或前药，例如INT-747，或核受体调节剂如retenoid X受体(RXR) 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联 合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与植物甾醇化合物、其药学 上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，例如stanols 和FM-VP4联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与治疗代谢综合征或2型糖 尿病及其相关并发症的其他药物联合给予，这些药物包括双胍药物， 例如二甲双胍、苯乙福明和丁二胍，胰岛素(合成胰岛素类似物、淀 粉不溶素)和口服抗高血糖药(这些药物被分为膳食葡萄糖调节剂和α- 葡萄糖苷酶抑制剂)。α-葡萄糖苷酶抑制剂为阿卡波糖或伏格列波糖 或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与磺酰脲例如：格列美脲、 格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、chloropropamide、 甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列吡脲(glycopyramide)、氨磺丁脲、格列 波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列 平脲、苯磺丁脲、格列环脲和妥拉磺脲联合给予。优选磺酰脲为格 列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选磺酰脲为格列美脲。因此本发明 包括联合给予本发明化合物和一种、两种或更多种在本段落描述的 现有药物。其他的现有的治疗2型糖尿病及其相关并发症的药物的 剂量将是本领域已知的那些剂量，并被行政部门例如FDA批准使 用，且可在FDA公布的的橙皮书(Orange Book)中发现。或者因联合 用药而获得的益处，可使用较小剂量。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与以下抗高血压的化合物联 合给予：例如阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、 可乐定盐酸盐、环噻嗪、地拉普利盐酸盐、地来洛尔盐酸盐、甲磺 酸多沙唑嗪、福辛普利钠、盐酸胍法辛、甲基多巴(methyidopa)、琥 珀酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、 盐酸酚苄明、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、 雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、 苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和盐酸贝凡洛尔或其药学上可接 受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与血管紧张素转化酶(ACE)抑 制剂联合给予。特别的ACE抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、这样的盐的溶剂合物或前药，包括活性代谢产物，其可用于与 式(I)化合物联合给予，包括但不限于以下化合物：阿拉普利、 alatriopril、ancovenin、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯 甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘 肽、ceranopril、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、 依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、 fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利钠、 福辛普利拉、fosinoprilic acid、hemorphin-4、咪达普利、吲哚普利、 吲哚普利拉、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、莫昔普利、莫昔 普利拉、muracein A、muracein B、muracein C、喷托普利、培哚普 利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、 喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利 拉、spiropril、spiropril盐酸盐、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗 肽、群多普利、群多普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。优选的ACE 抑制剂为雷米普利、雷米普利拉、赖诺普利、依那普利和依那普利 拉。更优选的ACE抑制剂为雷米普利和雷米普利拉。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与血管紧张素II受体拮抗剂 联合给予。与式(I)化合物联合使用的优选的血管紧张素II受体拮抗 剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药 包括但不限于以下化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬 沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。特别优选的血管紧张素II 受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物为坎地沙坦和坎地沙坦西酯 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与肾上腺素能阻滞剂联合给 予。肾上腺素能阻滞剂包括α肾上腺素能阻滞剂、β肾上腺素能阻滞 剂或混合的α/β肾上腺素能阻滞剂或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、这样的盐的溶剂合物或前药。肾上腺素能阻滞剂的实例为甲苯 磺酸溴苄铵、甲磺双氢麦角胺、甲磺酸酚妥拉明、酒石酸索立哌汀、 盐酸佐勒汀、卡维地洛、盐酸拉贝洛尔、盐酸芬司匹利、盐酸柳胺 心定、普罗克生、盐酸阿夫唑嗪、醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸 阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡替洛尔、盐酸塞利洛 尔、盐酸赛他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛尔、盐酸二醋洛 尔、盐酸地拉普利、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、 盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、 美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛尔、硫酸喷布 洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来 酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、延胡索酸比索 洛尔和萘必洛尔或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶 剂合物或前药。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与肾上腺素能刺激剂联合给 予，例如氯噻嗪和甲基多巴的组合产品、甲基多巴氢氯噻嗪和甲基 多巴的组合产品、盐酸可乐定、可乐定、氯噻酮和可乐定盐酸盐和 盐酸胍法辛的组合产品或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的 盐的溶剂合物或前药。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与钙通道阻滞剂联合给予， 例如马来酸克仑硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非 洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫、贝 磷地尔、盐酸维拉帕米或福司地尔，或AT-1阻滞剂，或saluretic或 其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与利尿剂例如氢氯噻嗪和安 体舒通以及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与血管舒张药例如冠状血管 舒张药(例如福司地尔、氮氯嗪盐酸盐、盐酸卡波罗孟、氯硝甘油、 地尔硫盐酸盐、双嘧达莫、氢普拉明、四硝酸赤藓醇酯、二硝酸 异山梨糖醇酯、一硝酸异山梨糖醇酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米 克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝基甘油、盐 酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、普尼拉明、丙帕硝酯、盐 酸特罗地林、妥拉洛尔和维拉帕米)或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与抗心绞痛药例如苯磺酸氨 氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布 托丙茚、卡维地洛、马来酸桂哌酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马 来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬或盐酸维拉帕米或 其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合 给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与选自以下的抗凝血药联合 给予：阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、Iyapolate 钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、停扎肝素钠和华法令钠或其药 学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与以下的抗血栓形成药联合 给予：所述抗血栓形成剂例如有盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他 唑、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、硫酸依非加群、依非 加群钠、氟瑞托芬、依非曲班、依非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲 非班、萘沙加群、乙酸奥波非班、乙酸罗昔非班、西拉非班、停扎 肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗和阿佐莫单抗或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与用作因子IIa激动剂或传递 因子IIa激动剂的其他药物联合给予：例如3DP-4815、AZD-0837、 美拉加群、ximelagatran、ART-123、来匹卢定、AVE-5026、比伐卢 定、达比加群etexilate、E-4444、odiparcil、阿地肝素钠、培莫西卢 定、LB-30870、硫酸皮肤素、阿加曲班、MCC-977、地西卢定、deligoparin 钠、PGX-100、伊决孟酮钠、SR-123781、SSR-182289A、SCH-530348、 TRIB50、TGN-167、TGN-255，以及在WO94/29336、WO97/23499 和WO02/44145中描述的化合物，其通过引用结合到本文中。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与纤维蛋白原受体拮抗剂例 如乙酸罗昔非班、夫雷非班、奥波非班、盐酸洛曲非班、替罗非班、 珍米洛非班、单克隆抗体7E3和西拉非班或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与血小板抑制剂例如西洛他 唑、氯吡格雷硫酸氢盐、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、 阿斯匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、消炎痛、甲芬那酸酯、曲噁 昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康、双嘧达莫或其药学上可接受 的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与血小板聚集抑制剂例如阿 卡地新、背前列素、背前列素钠、西前列烯钙、itezigrel、利法利嗪、 洛曲非班盐酸盐、乙酸奥波非班、氧格列酯、夫雷非班、奥波非班、 替罗非班和珍米洛非班或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的 盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与溶血栓剂(hemorrheologic agents)例如己酮可可碱或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的 盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与脂蛋白相关的血凝抑制剂； 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联 合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与因子Vlla抑制剂或其药学 上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与因子Xa抑制剂或其药学上 可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与低分子量肝素例如依诺肝 素、nardroparin、达肝素、舍托肝素、帕肝素、瑞肝素和停扎肝素或 其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药联合 给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与抗肥胖化合物、其药学上 可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，例如胰脂酶 抑制剂例如奥利司他(EP129,748)、ATL-962、GT-389255或食欲(饱 满感)控制物质例如西布曲明(Meridia、Reductil、GB2,184,122和 US4,929,629)、PYY3-36(淀粉不溶素)、APD-356、1426、Axokine、 T-71、大麻素类1(CB1)拮抗或逆向激动剂或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，例如利莫那班(EP656354)， AVE-1625，CP945598，SR-147778，SLV-319和在WO01/70700中 表示的化合物，或脂肪酸合成(FAS)抑制剂或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药或黑色素浓缩激素(MCH)拮 抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前 药，例如856464和在WO04/004726中描述的化合物联合给予。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与抗炎药如糖皮质激素、非 甾体抗炎药(NSAID)或抗肠炎药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、 这样的盐的溶剂合物或前药联合给予。合适的糖皮质激素将包括但 不限于倍他米松、地塞米松、甲基泼尼松龙、泼尼松龙、泼尼松、 曲安西龙、氢化可的松、可的松和布地奈德。合适的非甾体抗炎药 将包括但不限于吲哚美辛、双氯芬酸、布洛芬以及乙酰基水杨酸。 合适的抗肠炎药将包括但不限于氨基水杨酸酯如柳氮磺胺吡啶、美 沙拉秦、奥沙拉秦和巴柳氮。
在本发明的另一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或 溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，可以与胆碱酯酶抑制剂或N-甲基- D-门冬氨酸盐(NMDA)受体拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、这样的盐的溶剂合物或前药，如多奈哌齐、利伐斯的明、加兰 他敏或美卢君联合给予。
因此，在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防 需要这种治疗的温血动物如人所患的代谢疾病的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
因此，在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防 需要这种治疗的温血动物如人所患的II型糖尿病及其相关并发症的 方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药 学上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序 贯或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其 药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的 一种。
因此，在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防 需要这种治疗的温血动物如人所患的高脂血症的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的异常脂血症的方法，所述方法包括给 予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效 量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的胰岛素耐性综合征的方法，所述方法 包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的心血管疾病的方法，所述方法包括给 予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效 量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的动脉粥样硬化的方法，所述方法包括 给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有 效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的血胆甾醇过多的方法，所述方法包括 给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有 效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的与需要改善逆向胆固醇转运有关的疾 病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、 序贯或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中 的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的与需要降低肠内胆固醇吸收有关的疾 病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、 序贯或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中 的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的与需要增加HDL-胆固醇水平有关的疾 病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、 序贯或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中 的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的与需要降低LDL-胆固醇水平有关的疾 病的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、 序贯或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中 的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的炎性疾病的方法，所述方法包括给予 所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量 的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的动脉硬化的方法，所述方法包括给予 所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量 的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的与需要改善HDL功能有关的疾病的方 法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学 上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯 或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药 学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一 种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的类风湿性关节炎的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的少年类风湿性关节炎的方法，所述方 法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的 盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予 治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受 的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的系统性红斑狼疮的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的骨关节炎的方法，所述方法包括给予 所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量 的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的变性性关节疾病的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的一种或多种结缔组织疾病的方法，所 述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别 给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可 接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的强直性脊椎炎的方法，所述方法包括 给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有 效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的粘液囊炎的方法，所述方法包括给予 所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量 的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的斯耶格伦氏综合征的方法，所述方法 包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的牛皮癣的方法，所述方法包括给予所 述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合 物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量的 在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的牛皮癣性关节炎的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的神经痛的方法，所述方法包括给予所 述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合 物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量的 在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的滑膜炎的方法，所述方法包括给予所 述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合 物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量的 在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的肾小球性肾炎的方法，所述方法包括 给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有 效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的结节性脉管炎或类肉瘤病的方法，所 述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别 给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可 接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的腹腔疾病的方法，所述方法包括给予 所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量 的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的直肠炎的方法，所述方法包括给予所 述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合 物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量的 在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的嗜酸性胃肠炎(嗜酸性胃肠病)的方法， 所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可 接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分 别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上 可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的肥大细胞增多症的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的显微镜结肠炎(microscopic colitis)的方 法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学 上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯 或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药 学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一 种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的未确定型结肠炎(indeterminant colitis) 的方法，所述方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其 药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、 序贯或分别给予治疗有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、 其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中 的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的炎性肠病的方法，所述方法包括给予 所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量 的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的克罗恩氏病的方法，所述方法包括给 予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效 量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的溃疡性结肠炎的方法，所述方法包括 给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有 效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的应激性肠综合征的方法，所述方法包 括给予所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗 有效量的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
在本发明的其他特征中，提供了一种用于治疗和/或预防需要这 种治疗的温血动物如人所患的血脂异常的方法，所述方法包括给予 所述动物治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂 合物或所述盐的溶剂合物，并且同时、序贯或分别给予治疗有效量 的在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶 剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
本发明的又一方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包 含式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂 合物和在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种，以及药学上可 接受的稀释剂或载体。
本发明的又一方面提供了一种包含式(I)化合物的药剂盒，所述 药剂盒包含式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或所述 盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的其他化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一种。
本发明的又一方面提供了一种药剂盒，所述药剂盒包含：
a)在第一单位剂型中的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物或所述盐的溶剂合物；
b)在第二单位剂型中的联合用药部分所述的其他化合物、其药 学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一 种；
c)用于装所述第一和第二单位剂型的容器。
本发明的又一方面提供了一种药剂盒，所述药剂盒包含：
a)在第一单位剂型中的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其 溶剂合物或所述盐的溶剂合物以及药学上可接受的稀释剂或载体；
b)在第二单位剂型中的联合用药部分所述的其他化合物、其药 学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物或其前药中的一 种；和
c)用于装所述第一和第二单位剂型的容器。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患代 谢疾病及其相关并发症的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患代 谢综合征或II型糖尿病及其相关并发症的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患异 常脂血症的药物中的用途。。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患高 脂血症的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患心 血管疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患动 脉粥样硬化的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患血 胆甾醇过多的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患与 需要改善逆向胆固醇转运有关的疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患与 需要降低肠内胆固醇吸收有关的疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物本身、其药学上 可接受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所 述的其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶 剂合物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所 患与需要增加HDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患与 需要降低LDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患炎 性疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患阿 尔茨海默氏病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患动 脉硬化的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患与 需要改善HDL功能有关的疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患类 风湿性关节炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患类 风湿性关节炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患系 统性红斑狼疮的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患骨 关节炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患变 性性关节疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患一 种或多种结缔组织疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患强 直性脊椎炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患粘 液囊炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患斯 耶格伦氏综合征的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患牛 皮癣的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患牛 皮癣性关节炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患神 经痛的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患滑 膜炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患肾 小球肾炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患结 节性脉管炎或类肉瘤病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患腹 腔疾病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患直 肠炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患嗜 酸性胃肠病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患肥 大细胞增多症的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患显 微镜结肠炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患未 确定型结肠炎的药物中的用途
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患炎 性肠病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患克 罗恩氏病的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患溃 疡性结肠炎的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患应 激性肠综合征的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患血 脂异常的药物中的用途。
根据本发明的另一个特征，提供了式(I)化合物、其药学上可接 受的盐、其溶剂合物或所述盐的溶剂合物和在联合用药部分所述的 其他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合 物或其前药中的一种在制备用于治疗和/或预防温血动物如人所患胰 岛素耐性综合征的药物中的用途。
本发明的又一方面提供了一种联合疗法，所述疗法包括给予需 要这种治疗的温血动物(如人)治疗有效量的任选与药学上可接受的稀 释剂或载体在一起的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合 物或所述盐的溶剂合物，同时、序贯或分别给予治疗有效量的任选 与药学上可接受的稀释剂或载体在一起的在联合用药部分所述的其 他化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、所述盐的溶剂合物 或其前药中的一种。
本发明的其他方面

第1方面.通式I的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物 或所述盐的溶剂合物，
其中
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
各自任选被一个或多个以下基团取代的环烷基或杂环基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
各自任选被一个或多个以下基团取代的苯基或杂芳基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRuC(O)Rb、C(O)ORb、OC(O)Rb、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、 SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRuRa；
环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自任选被一 个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa 或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基各自任选被一个或 多个以下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、O SO2Rb、 NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRcC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R2代表
任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、 OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一 个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa；
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRau(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRuRa、OC(O)Rb、C(O)ORu、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa；
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立以下基团 取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z 或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
且在以上定义中
X代表具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基， 其中所述烷基可任选被以下基团间隔：O、S、S(O)、SO2、C(O)、NRa、 OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2；
Y与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物2-位的氮连接且代表具有 1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其中所述烷基可 任选被以下基团间隔或封端：O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、 NRcC(O)、C(O)NRc、NRc和/或Y任选被一个或多个以下基团取代： OH、F、CN、NRaRa、C1-C4烷基、ORb、SRb、S(O)Rb或SO2Rb；
Z与E或Het4以及以下之一连接：Q、Het1、R或Het2，且代表 具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其中所述 烷基可任选被以下基团间隔或封端：O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、 C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRiSOz2，任选仅由以 下基团组成：O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、 C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2和/或Z任选被一个或多个以下基 团取代：OH、F、CN、NRaRa、C(O)Rc、ORb、SRc、S(O)Rc、SO2Rc、 苯基、苯基C1-C3烷基或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷 基：F、OH、NRaRa、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、ORb；
M代表由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非 芳族单环或由4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成的饱和或不饱 和非芳族或部分芳族双环；
E代表由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不饱和非 芳族单环或由4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成的饱和或不饱 和非芳族或部分芳族双环，除非另有说明，否则所述环通过其非芳 族部分与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位的氮连接；
A代表由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的芳族单环或由4、 5、6、7、8、9或1O个碳原子组成的芳族双环；
P与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位上的氮连接并且代表 具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，其中所述 烷基任选被O、NRa、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、 C(O)NRa、SO2NRa、NRaSO2间隔或封端，和/或P任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、C(O)Rc、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、苯基、苯基C1-C3烷基或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、NRaRa、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或ORb；
Q代表由3、4、5、6、7、8个碳原子组成的饱和或不饱和非芳 族单环，其任选被一个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORUb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
R代表任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、 Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、 SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、S OcNRaRa、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
T与M、Het3、A或Het5连接，并且代表具有1个碳原子的烷 基或者任选由一个或多个以下基团组成：O、NRa、S、S(O)、SO2、 C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2；
Het1代表饱和或不饱和非芳族3-10元单环，其中所述环中的一 个或多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫，且其中所述环任选被 一个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、 NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
Het2代表3-10元芳族单环，其中所述环中的一个或多个原子为 非碳原子，例如氮、氧或硫，其任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、 NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRuRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa；
Het3代表饱和或不饱和非芳族3-10元单环或饱和或不饱和非芳 族或部分芳族4-10元双环，其中单环或双环中的一个或多个原子为 非碳原子，例如氮、氧或硫；
Het4代表饱和或不饱和非芳族3-10元单环或饱和或不饱和非芳 族或部分芳族4-10元双环，其中单环或双环中的一个或多个原子为 非碳原子，例如氮、氧或硫，除非另有说明，否则所述环通过其非 芳族部分与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位的氮连接；
Het5代表芳族3-10元单环或芳族4-10元双环，其中所述单环或 双环中的一个或多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫；
Ra独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱 和或不饱和C1-C4烷基链；
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱和或 不饱和C1-C4烷基链；且
Rc独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱 和或不饱和C1-C3烷基链。
第2方面.本发明第1方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
各自任选被一个或多个以下基团取代的环烷基或杂环基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一 个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb；
各自任选被一个或多个以下基团取代的苯基或杂芳基：卤素 (Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
环烷基Y或杂环基Y，其中所述环烷基或杂环基各自任选被一 个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
苯基Y或杂芳基Y，其中所述苯基或杂芳基任选被一个或多个 以下基团取代：卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb；
R2代表
任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素(Cl、F、I、Br)、 OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任 选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb。
第3方面本发明第2方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
第4方面.本发明第3方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R1代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或C(O)Rb。
第5方面.本发明第1方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
第6方面.本发明第1方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRu、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、O SO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、O SO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
第7方面.本发明第1方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRu、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRbSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRuaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个独立以下基团 取代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、 OSO2Rb、SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z 或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、 ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
第8方面.本发明第2方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRuaC(O)Rb、C(O)NRuaRa、OC(O)Rub、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRuaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
第9方面.本发明第2方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)RbNRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
第10方面.本发明第2方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaUSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
第11方面.本发明第3方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
第12方面.本发明第3方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
第13方面.本发明第3方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRUaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRUaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRUaC(O)NRaRa。
第14方面.本发明第4方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
任选被一个或多个以下基团取代的X：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、 OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb或NRaC(O)NRaRa。
第15方面.本发明第4方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
MP或Het3P，其中M和Het3各自在非芳环上任选被一个或多 个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、 Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选被一个或多个以下基团取 代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa，
和其中M或Het3各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(Cl、F、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Ru、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Ru、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、Het2T或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa；
AP或Het5P，其中A和Het5各自任选被一个或多个以下基团取 代：卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRa、Q、QT、Het1、Het1T、R、RT、Het2、 Het2T或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa。
第16方面.本发明第4方面的化合物、其药学上可接受的盐、 其溶剂合物或所述盐的溶剂合物，
其中
R3代表
E或Het4，其各自在非芳环上任选被一个或多个以下基团取代： F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、 C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、 NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、 Het2Z或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、 NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、 OC(O)Rb、C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa 或NRaC(O)NRaRa，
和E或Het4，其各自在芳环上任选被一个或多个以下基团取代： 卤素(F、Cl、Br、I)、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、C(O)ORa、SOcNRaRa、 NRaSO2Rb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)ORb、NRaC(O)NRaRa、OSO2Rb、 SO2NRaC(O)Rb、Q、QZ、Het1、Het1Z、R、RZ、Het2、Het2Z或任选 被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、NRaC(O)Rb、C(O)NRaRa、OC(O)Rb、 C(O)ORa、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。
第17方面.本发明的具体化合物为：4-({]-[3-氯-5-(三氟甲基)吡 啶-2-基]哌啶-4-基}氨基)-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧 化物和2-异丙基-5-苯基-4-[(4-苯基丁基)氨基]异噻唑-3(2H)-硫酮1，1- 二氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物和所述盐的溶剂合物。
第18方面.一种制备第1-17方面中任一方面的化合物的方法， 其中R1、R2或R3如第1方面所定义，所述方法包括任选在惰性有机 溶剂如甲苯存在下使式VIII化合物，

其中R1、R2和R3如第1方面所定义，与Lawesson试剂反应的 步骤。
第19方面.一种制备式VIII化合物的方法，其中R1和R2如第 1方面所定义，L为离去基团如Cl、Br、I、甲磺酸基或三氟甲磺酸 基，所述方法任选在惰性溶剂如乙腈存在下用式VII化合物进行，
R3NH2VII
其中R3如第1方面所定义。
第20方面.一种药物制剂，所述药物制剂包括与药学上可接受 的辅料、稀释剂和/或载体混合的第1-17方面中的任一方面的化合 物。
第21方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在治疗中的用 途。
第22方面.第1-]7方面中的任一方面的化合物在制备用于调节 核激素受体LXRα和/或β的药物中的用途。
第23方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防心血管疾病的药物中用途。
第24方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防动脉粥样硬化的药物中用途。
第25方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防血胆甾醇过多的药物中用途。
第26方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防与需要改善逆向胆固醇转运有关的疾病的药物中用途。
第27方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防与需要降低肠内胆固醇吸收有关的疾病的药物中用途。
第28方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防与需要增加HDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中用途。
第29方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防与需要降低LDL-胆固醇水平有关的疾病的药物中用途。
第30方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防炎性疾病的药物中用途。
第31方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防阿尔茨海默氏病的药物中用途。
第32方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防动脉硬化的药物中用途。
第33方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防II型糖尿病的药物中用途。
第34方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防与需要改善HDL功能有关的疾病的药物中用途。
第35方面.第1-17方面中的任一方面的化合物在制造用于治疗 和/或预防无论是否与胰岛素耐性相关的脂质疾病(异常脂血症)的药 物中用途。
第36方面.一种治疗和/或预防无论是否与胰岛素耐性相关的脂 质疾病(异常脂血症)的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺 乳动物在第1-17方面中的任一方面中定义的化合物。
第37方面.一种治疗和/或预防心血管疾病的方法，所述方法包 括给予需要这种治疗的哺乳动物包括人有效量的在第1-17方面中的 任一方面中定义的化合物。
第38方面.一种治疗和/或预防动脉粥样硬化的方法，所述方法 包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的在第1-17方面中的任一 方面中定义的化合物。
第39方面.一种治疗和/或预防血胆甾醇过多的方法，所述方法 包括给予需要这种治疗的哺乳动物包括人有效量的在第1-17方面中 的任一方面中定义的化合物。
第40方面.一种治疗和/或预防与需要改善逆向胆固醇转运有关 的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物包括人 有效量的在第1-17方面中的任一方面中定义的化合物。
第41方面.一种治疗和/或预防与需要降低肠内胆固醇吸收有关 的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物包括人 有效量的在第1-17方面中的任一方面中定义的化合物。
第42方面.一种治疗和/或预防与需要增加HDL-胆固醇水平有 关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物包括 人有效量的在第1-17方面中的任一方面中定义的化合物。
第43方面.一种治疗和/或预防与需要降低LDL-胆固醇水平有 关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物包括 人有效量的在第1-17方面中的任一方面中定义的化合物。
第44方面.一种治疗和/或预防炎性疾病的方法，所述方法包括 给予需要这种治疗的哺乳动物包括人有效量的在第1-17方面中的任 一方面中定义的化合物。
第45方面.一种治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的方法，所述方 法包括给予需要这种治疗的哺乳动物包括人有效量的在第1-17方面 中的任一方面中定义的化合物。
第46方面.一种治疗和/或预防动脉硬化的方法，所述方法包括 给予需要这种治疗的哺乳动物包括人有效量的在第1-17方面中的任 一方面中定义的化合物。
第47方面.一种治疗和/或预防II型糖尿病的方法，所述方法包 括给予需要这种治疗的哺乳动物包括人有效量的在第1-17方面中的 任一方面中定义的化合物。
第48方面.一种治疗和/或预防与需要改善HDL功能有关的疾 病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物包括人有效 量的在第1-17方面中的任一方面中定义的化合物。
对于上述1-48方面，应当使用上文和下文中所述的定义：
术语“X”表示具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 的烷基，其中所述烷基可任选被O、S、S(O)、SO2、C(O)、NRa、OC(O)、 C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2间隔。
术语“Y”表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 的烷基，其中所述烷基与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物2-位的氮 连接，可任选被以下基团间隔或封端：O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、 C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc和/或Y任选被一个或多个以下基 团取代：OH、F、CN、NRaRa、C1-C4烷基、ORb、SRb、S(O)Rb或SO2Rb。 在“Y”的定义中，术语“被O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、 C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRc封端”是指所述烷基在其进一步 与苯基、杂芳基、环烷基或杂环基连接前的最后位置为O、S、S(O)、 SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc或NRc。
术语“Z”表示具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 烷基，其中所述烷基与E或Het4以及以下之一连接：Q、Het1、R或 Het2，，可任选被以下基团间隔或封端：O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、 C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2，任选仅由 以下基团组成：O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、 C(O)NRa、NRa，SO2NRa、NRaSO2和/或Z任选被一个或多个以下基 团取代：OH、F、CN、NRaRa、C(O)Rc、ORb、SRc、S(O)Rc、SO2Rc、 苯基、苯基C1-C3烷基或任选被一个或多个以下基团取代的C1-C4烷 基：F、OH、NRaRa、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、ORb。在“Z”的定义 中术语“被O、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、 C(O)NRa、NRa、SO2NRa、NRaSO2封端”是指所述烷基在其进一步 与E、Het4、Q、Het1、R或Het2连接前的的最后位置为O、S、S(O)、 SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、NRa、SO2NRa 或NRaSO2。
术语“M”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或 不饱和非芳族单环或为由4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成的 饱和或不饱和非芳族或部分芳族双环。
术语“E”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的饱和或不 饱和非芳族单环或为由4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成的饱 和或不饱和非芳族或部分芳族双环。除非另有说明，否则所述环通 过其非芳族部分与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位的氮连接。
术语“A”表示由3、4、5、6、7或8个碳原子组成的芳族单环 或由4、5、6、7、8、9或10个碳原子组成的芳族双环。
术语“P”表示具有1-6个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和 的烷基，所述烷基与异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位上的氮连 接并且任选被O、NRa、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、 C(O)NRa、SO2NRa、NRaSO2间隔或封端和/或P任选被一个或多个 以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、C(O)Rc、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、苯基、苯基C1-C3烷基或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、NRaRa、SRb、S(O)Rb、SO2Rb或ORb。”P” 定义中的术语“被O、NRa、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、 NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa、NRaSO2封端”是指所述烷基在其进 一步与M、Het3、A或Het5连接前的最后位置为O、NRa、S、S(O)、 SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2”。
术语aQ”表示由3、4、5、6、7、8个碳原子组成的饱和或不 饱和非芳族单环，所述环任选被一个或多个以下基团取代：F、OH、 CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以 下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、 SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。 Q的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、 环戊二烯基、环己二烯基和环辛二烯基。
术语“R”表示任选被一个或多个以下基团取代的苯基：卤素(Cl、 F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、 C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、 SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa、OSO2Rb、 NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。
术语“T”表示具有1个碳原子的烷基，或者任选由一个或多个 以下基团组成：O、NRa、S、S(O)、SO2、C(O)、OC(O)、C(O)O、 NRaC(O)、C(O)NRa、SO2NRa或NRaSO2。T与M、Het3、A或Het5 连接。
术语“C1烷基”表示具有1个碳原子的烷基。所述烷基的实例 包括但不限于甲基。
术语“C1-C3烷基”表示具有1-3个碳原子的直链或支链、饱和 或不饱和的烷基。
术语“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链、饱和 或不饱和的烷基。
术语“环烷基”表示由3、4、5、6、7、8个碳原子组成的饱和 或不饱和非芳族单环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基、环辛基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯 基、环辛烯基、环戊二烯基、环己二烯基和环辛二烯基。
术语“杂环基”表示饱和或不饱和非芳族3-8元单环，其中所 述环中的一个或多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫。应当理解 术语“硫”包括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮” 包括氮氧化物(NO)。
术语“杂芳基”表示芳族3-8元单环，其中所述环中的一个或 多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫。应当理解术语“硫”包括 亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化物 (NO)。
术语“Het1”表示饱和或不饱和非芳族3-10元单环，其中所述 环中的一个或多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫，且其中所述 环任选被一个或多个以下基团取代：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、 S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、NRaC(O)NRaRa或任选被一个或多个以下基团取代的 C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、 C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、 NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或NRaC(O)NRaRa。应当理解术语“硫” 包括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧 化物(NO)。
术语“Het2”表示芳族3-10元单环，其中所述环中的一个或多 个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫，且所述环任选被一个或多个 以下基团取代：，卤素(Cl、F、I、Br)、OH、CN、NO2、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、苯基C1烷基、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、 C(O)ORa、OC(O)Rb、SO2NRaRa、NRaSO2Rb、NRaC(O)ORb、 OC(O)NRaRa、OSO2Rb、NRaC(O)NRaRa、SO2NHC(O)Rb或任选被一 个或多个以下基团取代的C1-C4烷基：F、OH、CN、NRaRa、ORb、 SRb、S(O)Rb、SO2Rb、C(O)Rb、C(O)NRaRa、NRaC(O)Rb、C(O)ORa、 OC(O)Rb、NRaSO2Rb、SO2NRaRa、NRaC(O)ORb、OC(O)NRaRa或 NRaC(O)NRaRa。应当理解术语“硫”包括亚磺酰基(S(O))和磺酰基 (SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化物(NO)。
术语“Het3”表示饱和或不饱和非芳族3-10元单环或饱和或不 饱和非芳族或部分芳族4-10元双环，其中所述单环或双环中的一个 或多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫。应当理解术语“硫”包 括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化 物(NO)。
术语“Het4”表示饱和或不饱和非芳族3-10元单环或饱和或不 饱和非芳族或部分芳族4-10元双环，其中所述单环或双环中的一个 或多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫。应当理解术语“硫”包 括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解术语“氮”包括氮氧化 物(NO)。除非特别指出，否则所述环通过通过其非芳族部分与异噻 唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物4-位上的氮连接。
术语“Het5”表示芳族3-10元单环或芳族4-10元双环，其中所 述单环或双环中的一个或多个原子为非碳原子，例如氮、氧或硫。 应当理解术语“硫”包括亚磺酰基(S(O))和磺酰基(SO2)。应当理解 术语“氮”包括氮氧化物(NO)。
Ra独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱 和或不饱和的C1-C4烷基。
Rb独立地代表任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱和或 不饱和的C1-C4烷基。
Rc独立地代表H或任选被一个或多个F取代的直链或支链、饱 和或不饱和C1-C3烷基链。
本发明通过以下实施例来说明但不受限于以下实施例。
本发明申请中化合物的命名要么采用得自ACD Labs的程序(6.0 版本/Name，6.0Name batch或labs8.0/Name)，要么采用程序Isis Draw 中的Autonom 2000功能。
实施例
缩写
DCM              二氯甲烷
DMF              N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO             二甲基亚砜
EtOAc            乙酸乙酯
EtOH             乙醇
HPLC             高效液相色谱
LC-MS            液相色谱-质谱
MeCN             乙腈
NMR              核磁共振
TEA              三乙胺
TFA              三氟乙酸
THF              四氢呋喃
UV               紫外
rt               室温
h                小时
mins             分钟
b                宽
bs               宽单峰
d                双峰
dd               双二重峰
m                多重峰
s                单峰
t          三重峰
sep        七重峰
通用实验程序
使用来自IST的相分离器。使用正相硅胶60(0.040-0.063mm， Merck)、IST IsoluteSPE柱正相硅胶或使用硅胶FLASH+HPFC Cartridges的Biotage Horizon HPFC体系进行快速柱层析。要么在带 有UV触发(triggered)级分收集器的Gilson制备HPLC体系(配备有 ACE C85μm250mm×20mm柱或Kromasil C18柱)，要么在配备有 Kromasil C810μm250mm×21.2mm柱的Waters制备HPLC体系， 要么在配备有ACE C85μm250mm×50mm柱或ACE C85μm250 mm×20mm柱的Waters制备HPLC体系，或者在带有质量触发级 分收集器的Waters FractionLynx HPLC体系(配备有ACE C85μm100 mm×21.2mm柱)进行HPLC纯化；除非另外指明，否则使用MeCN/ NH4OAc缓冲体系，其梯度从100％流动相A(5％MeCN+95％0.1M NH4OAc)至100％流动相B(100％MeCN)。1H NMR和13C NMR测 定用BRUKER ACP300或用Varian Unity Plus400、500或600光谱 计进行，1H测定的工作频率分别为300、400、500、600MHz，13C 测定的工作频率分别为75、100、125和150MHz。除非另外指明， 否则化学位移以δ值(ppm)给出，所用溶剂作为内标。微波加热在购 自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden的Smith Creator或Emrys Optimizer上使用单头加热(single node heating)进行。质谱数据采用 Micromass LCT或Waters Q-Tofmicro体系获得，且在适当的情况下， 收集阳离子数据或阴离子数据。
原料和中间体的合成：
N-异丙基-1-苯基甲磺酰胺
所述标题化合物采用如下所述的方法制备：
Orazi，Orfeo O.；Corral，Renee A.；Bravo，Rodolfo；J.Heterocycl. Chem.；23；1986；1701-1708。
4-氯-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物
步骤A.[(苄基磺酰基)(异丙基)氨基](氧代)乙酸甲酯
将N-异丙基-1-苯基甲磺酰胺(1.0g，4.7mmol)与甲基草酰氯 (methyl oxalyl chloride)(2.0mL，21.6mmol)的混合物在120℃下加热1 小时。蒸发得到[(苄基磺酰基)(异丙基)氨基](氧代)乙酸甲酯，该化合 物无需进一步纯化即可用于下一反应。
步骤B.4-羟基-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物
将叔丁氧基钾(1.5g，13.4mmol)加入在DMF(15mL)中的粗制的 [(苄基磺酰基)(异丙基)氨基](氧代)乙酸甲酯(2.0g，21.6mmol)中。17 小时后，蒸发所述混合物，使用4∶1的EtOAc与MeOH的混合物作 为洗脱剂进行硅胶柱层析来纯化残余物，得到固体形式的标题化合 物(0.5g，40％)。
步骤C
在0℃下将DMF(25mL)和草酰氯(0.2mL，2.29mmol)分别加入4- 羟基-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.5g，1.87mmol) 在DCM(25mL)中的溶液中。随后将反应混合物在50℃下加热4小 时。得到的混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤， 随后蒸发。使用4∶1的己烷与EtOAc的混合物作为洗脱剂进行硅胶 柱层析来纯化残余物，得到固体形式的标题化合物(0.25g，46％)；
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ8.10-7.94(m，2H)，7.61- 7.50(m，3H)，4.50(sep，1H)，1.61(s，3H)，1.65(s，6H).
4-({1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基)-2-异丙基-5- 苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物
在微波反应器中将4-氯-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二 氧化物(0.200g，0.700mmol)、TEA(0.106g，1.050mmol)和1-[3-氯-5- (三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-胺(0.294g，1.050mmol)在MeCN(mL)中 的溶液在120℃下加热30分钟。使用1∶1的庚烷与EtOAc的混合物 作为洗脱剂进行硅胶柱层析(Horizons Biotage)来纯化残余物，得到标 题化合物(0.344g，93％)；
                   1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.34-8.33(m，1H)，7.74-7.72(m， 1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.49-7.46(m，3H)，5.27(d，1H)，4.47-4.39(m，1H)，3.85-3.78(m， 2H)，3.24-3.14(m1H)，2.55-2.48(m2H)，1.82-1.76(m2H)，1.60(d6H)，1.56-1.48(m2H)； 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ160.0，158.7，143.1，136.2，134.5，131.8，130.2，129.0，125.3， 121.3，120.6，120.3，107.1，66.1，50.3，47.9，47.4，32.4，20.4；
质谱：M-H+529。
2-异丙基-5-苯基-4-[(4-苯基丁基)氨基]异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧 化物
在微波反应器中将4-氯-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二 氧化物(0.150g，0.521mmol)、TEA(0.079g，0.782mmol)和4-苯基丁 基胺(0.117g，0.782mmol)在MeCN(3mL)中的溶液在120℃下加热5 分钟。使用75∶25的庚烷与EtOAc的混合物作为洗脱剂进行硅胶柱 层析(HorizonS Biotage)来纯化残余物，得到标题化合物(0.174g，84 ％)；
        1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.52-7.48(m，2H)，7.45-7.41(m，3H)，7.30- 7.26(m，2H)，7.22-7.17(m，1H)，7.10-7.06(m，2H)，5.28-5.23(m，1H)，4.45-4.38(m，1H)， 2.89-2.84(m2H)，2.49-2.44(m2H)，1.59(d6H)，1.43-1.38(m4H)；13CNMR(125MHz， CDCl3)：δ158.8，141.8，135.6，131.8，129.8，128.8，128.6，128.5，126.2，125.3，106.8，47.7， 44.2，35.4，29.2，28.3，20.4；
质谱：M-H+399。
合成实施例
实施例1
4-({1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨基)-2-异丙基-5- 苯基异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二氧化物
在微波反应器中将4-({1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}氨 基)-2-异丙基-5-苯基异噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.185g，0.350mmol) 和2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二氮杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物 (0.170g，0.420mmol)在甲苯(3mL)中的溶液在130℃下加热80分钟。
使用85∶15的庚烷与EtOAc的混合物作为洗脱剂进行硅胶柱层析 (Horizons Biotage)来纯化残余物，得到标题化合物(0.135g，71％)；
                                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.36-8.33 (m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，6.09(br d，1H)，5.07-4.99 (m，1H)，3.82-3.75(br m，2H)，3.25-3.16(m1H)，2.61-2.55(m2H)，1.83-1.77(m2H)，1.70 (d6H)，1.60-1.52(m2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ184.5，160.1，143.1，136.2，135.1， 131.9，130.2，129.0，125.3，121.3，101.8，53.4，50.4，47.3，32.2，19.3.
实施例2
2-异丙基-5-苯基-4-[(4-苯基丁基)氨基]异噻唑-3(2H)-硫酮1，1-二 氧化物
在微波反应器中将2-异丙基-5-苯基-4-[(4-苯基丁基)氨基]异噻唑- 3(2H)-酮1，1-二氧化物(0.174g，0.437mmol)和2，4-双(4-甲氧基苯基)- 1，3，2，4-二氮杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(0.117g，0.782mmol)在甲苯 (4mL)中的溶液在130℃下加热20分钟，随后在140℃下加热10分 钟。使用85∶15的庚烷与EtOAc的混合物作为洗脱剂进行硅胶柱层 析(Horizons Biotage)来纯化残余物，得到标题化合物(0.122g，67％)；
                               1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.51-7.48(m，2H)， 7.46-7.42(m，3H)，7.31-7.27(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.05-6.01(m， 1H)，5.06-4.99(m，1H)，2.88-2.83(m2H)，2.51-2.46(m2H)，1.70(d6H)，1.45-1.41(m4H)； 13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ184.6，141.8，136.2，131.9，129.7，128.8，128.6，128.5，126.2， 125.3，101.3，53.2，44.8，44.7，35.5，29.1，28.4，19.3；
质谱：M-H+415。
生物学活性
共激活因子募集试验
在大肠杆菌(E coli)中用重组技术制备人类LXRα(氨基酸205- 447)和LXRβ(氨基酸216-461)的配体结合域(LBD)。制备合成肽 形式的人类固醇受体共激活因子-1(SRC-1)的片段。使用与铕(Eu3+)偶 联的抗-6xHis-抗体识别LXR-LBD上的His-标签，用偶联于链霉亲 合素的别藻蓝素(APC)识别生物素标记SRC-1。与LXRα或LXRβ 结合的激动剂增加了LXR对SRC-1的亲合力，从而使Eu3+和APC 密切靠近。Eu3+在337nm处激活并在620nm处发射光。在密切靠 近时，该发射光激发APC于665nm处发射光。
将在DMSO中的化合物(10mM)在DMSO中稀释(1/3)成10个浓 度。将该稀释板进一步在缓冲液{pH7.5的20mM[三(羟基甲基)氨基 甲烷]、0.125％CHAPS{3-[(3-氯酰氨基(Cholamido)丙基)二甲基铵-1- 丙磺酸盐}、2mM DTT(二硫苏糖醇)和0.05％BSA(牛血清白蛋白)} 中进一步稀释，以降低DMSO浓度，0.5μl-13.5μl。向其中加入6μl 试验混合物，得到83μM的最高试验浓度，将板(384-孔V-槽板)于 室温下温育60-80分钟。试验混合物具有以下最终浓度；LXRα混合 物：0.06μg/mL Eu-标记抗-6x His Ab，1.15μg/mL链霉亲合素APC、 30nM SRC-l肽和在缓冲液中的0.9μg/mL的LXRα以及LXRβ混 合物：0.06μg/mL Eu-标记的抗-6x His Ab、1.15μg/mL链霉亲合素 APC、90nM SRC-1肽和在缓冲液中的0.2μg/mL的LXRβ。时间分 辨荧光读数用Wallac Victor读数仪于665nm处读数，接着于615nm 处读数。LXR配体，50μM的22-R羟基胆固醇或内标化合物(internal compound)用作100％对照。
反式激活试验
表达载体通过在真核细胞表达载体pSG5(Stratagene)中插入3’ 端与酵母GAL4转录因子DNA结合域连接的人类LXRα(氨基酸 205-447)和LXRβ(氨基酸216-461)的配体结合域cDNA(互补DNA) 框架以及来自多瘤病毒T-抗原的核定位信号构建而成。得到的表达 载体pSGGAL-LXRα和pSGGAL-LXRβ与含有最小SV40启动子 (Promega)和5个拷贝的UAS GAL4识别位点的pGL3荧光素酶报道 质粒一起用于共转染实验。将2.5μgpSGGAL-LXRα或β与25μg pGL35xUAS和22.5μg pBluscript(Stratagene)在包含约4-9milj. U2/OS骨肉瘤细胞的0.95mL冰冷却PBS中混合。在冰上孵育5分 钟后，在0.4cm比色杯中，于960μF，230V下，使用BioRad电 穿孔仪对细胞/DNA混合物进行电穿孔，并在完全DMEM[Dulbecco’s Modified Eagle Medium(Dulbecco’s改良Eagle培养基)w/o酚红， (Gibco 11880-028)，包含10％FBS(Foetal Bovine Serum(胎牛血清))、 1％PEST(青霉素链霉素)、20mM Hepes、2mML-谷酰胺和0.36％葡 萄糖Gibco 31966-021]培养基稀释至0.32milj细胞/mL。合并至少二 次电穿孔过程的细胞，以避免不同电穿孔之间的差异。将25μl稀释 的、电穿孔细胞接种到384-孔板(0.8×104细胞/孔)，并使细胞于37 ℃、5％CO2下在细胞培养孵化箱中贴壁培养2小时。将在DMSO 中的化合物(10mM)在DMSO中稀释(1/3)为10个浓度。将该稀释板 在完全DMEM w/o酚红(2.5μl-97.5μl)中进一步稀释，以降低DMSO 浓度。将7μl这种稀释液加入在384孔板中的经电穿孔的细胞中， 并在细胞培养孵化箱中继续培养48小时，此后通过加入32μl/孔 LucLite荧光素酶底物溶解细胞。于室温下温育15分钟后，用Wallac Victor读数仪测定发荧光的荧光素酶活性。LXR配体，Tularik T0901317，或内标(1μM)用作100％对照。
通过正常C57BL6小鼠试验来区别LXR配体的所需抗动脉粥 样化作用以及不需要的脂肪生成作用，其中以不同的或固定的口服 剂量给予测试药物3天(4次剂量)。每日1次在大约中午实施管饲法， 但给予最后剂量在0700点钟，即麻醉前3小时。每次筛选使用30 只小鼠，并将这些小鼠分成5组，每组6只动物。一组为对照组以 及剩余4组用固定量或不同剂量的试验药物治疗。试验药物每日1 次通过管饲法给予3天，总共4次剂量。
然后在麻醉下采集血样，以检测TG的血浆水平。取出肝测定 肝重和TG含量。尸体剖检时将20-50mg组织、肝或肠(离开胃的最 远端2-3cm)在液氮中快速冷冻，用于随后分析LXR靶基因的任何 上调、主要包括ABCA1、ABCG1、SREBP1c和FAS基因。组织保 持于-80℃冰箱中直至分析。
将不锈钢珠(Cat.No.69989，QIAGEN)加入到微量收集管中， 每管(Cat.No.19560，QIAGEN)1珠，同时将这些管保持于干冰上。 将组织转移微量收集管中，此后加入750μl QIAzol(Cat.No.79306， QIAGEN)，然后将该管置于Mixer Mill中并以25Hz均化2×5分钟。 均化后，于4℃将96-孔板在Sigma4K-15C离心机中以6000×g离 心1分钟。将150μl氯仿加入到所有样品中，剧烈振摇15秒，随后 在室温下温育2-3分钟，再以6000×g离心15分钟。将200μl上层 水相转移至方孔管(Cat.No.19573，QIAGEN)中，加入1体积的70％乙 醇，通过将吸移管不停上下抽吸进行混合。于冰上孵育10分钟后， 将250μl样品装入密集96-孔培养板(Cat.No.3595，Corning Incorporated)的各孔中。
使用ABI Prism6700或ABI Prism6100按厂家提示的方法纯化 RNA，得到150μl浓度为50-200ng/μl的RNA洗脱液，取10μl进行 琼脂凝胶电泳(非变性1％TBE凝胶)分析，以检验RNA的质量。根 据厂商的推荐，通过随机引物，在反应总体积50μl/样品中，使用 High-Capacity Archive Kit(Cat.No4322171，Applied Biosystems)合成 cDNA。
通过实时PCR(7500实时PCR系统，Applied Biosystems)测定 基因表达mRNA水平。Taqman universal PCR master mix(Cat.No. 4305719，Applied Biosystems)用于包含400nM的各靶引物、100nM 各对照引物(36B4)、200nM靶探针、100nM对照探针(36B4)和2.5-10ng 样品cDNA的25μl反应物中。测定内源性对照基因36B4和靶基因 的阈周期(Ct)，使用比较Ct方法计算相对mRNA水平，并表示为诱 导倍率。
使用以下引物和探针：ABCA1正向；5＇- AAGGGTTTCTTTGCTCAGATTGTC-3＇，ABCA1反向；5＇- TGCCAAAGGGTGGCACA-3＇，ABCA1探针；
5＇-FAM-CCAGCTGTCTTTGTTTGCATTGCCC-TAMRA-3＇， ABCG1正向；5＇-CCATGAATGCCAGCAGCTACT-3＇，ABCG1反向； 5＇-CACTGACACGCACACGGACT-3＇，ABCG1探针；
5＇-FAM-TGCCGCAATGACGGAGCCC-TAMRA-3＇，
FAS正向；5＇-GGCATCATTGGGCACTCCTT-3＇，
FAS反向；5＇-GCTGCAAGCACAGCCTCTCT-3＇，
FAS探针；5＇-FAM-CCATCTGCATAGCCACAGGCAACCTC- TAMRA-3＇，
SREBP1c正向；5＇-GGAGCCATGGATTGCACATT-3＇，
SREBP1c反向；5＇-CCTGTCTCACCCCCAGCATA-3＇，
SREBP1c探针；5＇-FAM- CAGCTCATCAACAACCAAGACAGTGACTTCC-TAMRA-3＇，
36B4正向；5＇-GAGGAATCAGATGAGGATATGGGA-3＇，
36B4反向；5＇-AAGCAGGCTGACTTGGTTGC-3＇，
36B4探针；5＇-VIC-TCGGTCTCTCGACTAATCCCGCCAA- TAMRA-3＇。
由剂量与反应之间的关系，测定选择性值(相对效力)，以将LXR 靶基因的主要肠内上调与不需要的血浆和肝TG上升分别区分开来。
在共激活剂募集试验和/或报道基因试验中，式I化合物对LXRα 和/或β的EC50小于50μmol/l。例如，在报道基因试验中，实施例1 和实施例2化合物对LXRα的EC50分别为3.1μmol/l和10.5μmol/l。
此外，本发明化合物在体内显示良好的药理学作用。
本发明化合物还具有有前景的毒理学曲线。