【0002】
透皮给药装置具有许多优点，如药物在胃肠道中的易吸收，避免 肝脏中的首过效应，对难以吞咽药物的人有利，防止出现遗漏给药 (skipped administration)等等。由此，透皮给药装置作为给药形式的优 越性已引起人们的注意，并开发出了各种类型的透皮给药装置。还提 出了根据目标将多个构件(member)组合在一起来构成透皮给药装置。 涉及这种透皮给药装置的文献例如有以下文献。
【0003】
专利文献1公开了提供有聚合物掺混物(polymer-blend)基质的透 皮给药装置。这里公开的基质仅仅是聚合物的掺混物。因此，基质具 有均匀化的层。这种装置难以高度控制药物释放。
【0004】
另外，专利文献2和3公开了具有多层结构的透皮给药装置。但 是，这里公开的装置的多层结构中的粘合剂层不在特定部位含有吸水 性聚合物，因此多层结构中的药物成分会在长期存放过程中因为扩散 或渗透而迁移到粘合剂层中，从而导致了多层结构的均匀层构造。结 果，不能实现透皮给药装置预期能实现的充分作用。
现有文献
专利文献
【0005】
专利文献1：美国专利5,656,286
专利文献2：JP-A-56-125311
专利文献3：JP-A-59-207149
发明概述
本发明所要解决的问题
【0006】
鉴于上述情况，本发明的目的是提供能够容易控制药物释放的透 皮给药装置。
解决问题的方法
【0007】
本发明人进行了深入的研究，发现这样的透皮给药装置能高度地 控制药物从装置的释放，从而完成了本发明：该装置包括衬背层和在 衬背层的至少一个表面上提供的基质层，其中基质层包括位于衬背层 的近侧的区域(下文称第一部分)和位于衬背层的远侧的区域(下文称 第二部分)，至少第一部分包含吸水性聚合物，且第一部分中的吸水性 聚合物的重量浓度高于第二部分中的吸水性聚合物的重量浓度。因 此，本发明提供以下方面：
[1]一种透皮给药装置，其包括衬背层和在衬背层的至少一个表 面上提供的基质层，其中基质层包括位于衬背层的近侧的区域(下文称 第一部分)和位于衬背层的远侧的区域(下文称第二部分)，至少第一部 分包含吸水性聚合物，且第一部分中的吸水性聚合物的重量浓度高于 第二部分中的吸水性聚合物的重量浓度。
[2]上述[1]的透皮给药装置，其中所述吸水性聚合物不溶于基质 层中。
[3]上述[1]或[2]所述的透皮给药装置，其中基质层包含药物。
[4]上述[1]-[3]中任何一项所述的透皮给药装置，其中基质层包含 具有粘合性的材料。
[5]上述[1]-[4]中任何一项所述的透皮给药装置，其中基质包括包 含至少第一部分的第一层和具有第二部分的第二层。
[6]上述[1]-[5]中任何一项所述的透皮给药装置，所述装置还包括 层压在基质层的皮肤接触表面上的释放衬里(release liner)。
发明的效果
【0008】
根据本发明的透皮给药装置，药物释放可得到高度控制。具体的 说，通过调节第一部分中的吸水性聚合物的重量浓度和第二部分中的 吸水性聚合物的重量浓度，可自由地控制药物从装置的释放。因此， 在基质层中的一个部位处的基质层其他成分例如药物等的重量浓度 不需要进行控制。因此，可以进行透皮给药装置的灵活性设计，药物 可稳定地从装置释放出来。即使当装置长时间存放时聚合物也不容易 从一个部位迁移，因为聚合物不溶于基质层中。因此，即使在长时间 存放装置后，药物从装置的释放也可以进行控制。
附图简述
【0009】
图1显示透皮给药装置的一个实施方案的示意断面图。
图2显示透皮给药装置的一个实施方案的示意断面图。
图3是显示实验实施例1的结果的曲线图。
实施本发明的方式
【0010】
以下详细说明本发明。
本发明的透皮给药装置在衬背层的至少一个表面上具有基质层。 基质层包含至少药物、吸水性聚合物和其他具有粘合性的材料。
【0011】
对“具有粘合性的材料”没有具体限定，只要它能便利地将构成装 置的每个构件粘结在一起，并使基质层粘合到皮肤。优选在环境温度 下(25℃)具有粘合性的材料，因为它能便利地将构成装置的每个构件 粘结在一起，并使基质层粘合到皮肤。通常，可使用含有聚合物的材 料，即粘合剂。粘合剂在这里是指具有粘合性的弹性体本身，或者包 含弹性体和以下所述增粘剂的具有粘合性的聚合物组合物。虽然对粘 合剂在基质层中的量没有具体限定，但优选60-90wt％，更优选70- 85wt％。当该量不少于60wt％时，基质层对皮肤的充分粘合强度得到 保证。当该量不超过90wt％时，基质层的灵活性设计得到保证。
【0012】
这种粘合剂的实例包括：包含丙烯酸聚合物的丙烯酸粘合剂；橡 胶粘合剂，包括橡胶弹性体如苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如苯 乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物 等)、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；硅酮粘合剂，包括硅酮弹 性体如硅酮橡胶、二甲基硅氧烷基料(base)、二苯基硅氧烷基料等；乙 烯醚粘合剂，如聚乙烯基甲醚、聚乙烯基乙醚、聚乙烯基异丁醚等； 乙烯酯粘合剂，如乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等；由羧酸成分(例如对苯 二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二甲酯等)和多元醇成 分(例如乙二醇等)制成的聚酯粘合剂。它们可以单独使用或者以它们 中的两种或更多种的混合物使用。从皮肤粘合性的方面看，优选疏水 性粘合剂和无水粘合剂。从易获得性、粘合特性、稳定性和安全性的 平衡的方面看，更优选橡胶粘合剂，包括聚异丁烯。
【0013】
当粘合剂中含有增粘剂时，增粘剂的实例包括聚丁烯、石油树脂 (例如芳族石油树脂、脂肪族石油树脂)、萜树脂、松香树脂、古马隆- 茚树脂、苯乙烯树脂(例如苯乙烯树脂、α-甲基苯乙烯)、氢化石油树 脂(例如脂环族饱和烃树脂)等。在这些增粘剂当中，优选聚丁烯，因 为药物的保藏稳定性好。一种或更多种增粘剂可组合使用。
【0014】
增粘剂的量优选为粘合剂总重量的30-90wt％，更优选50-70 wt％。当增粘剂的量小于30wt％时，粘性会变差，当它超过90wt％ 时，粘合剂层变硬，皮肤粘合性趋向于降低。
【0015】
在以下，当基质层中含有聚异丁烯时，具有基质层所必需的粘结 性和主要使用的聚异丁烯称为第一聚异丁烯，为各种目的如增强基质 层的粘合力等进一步加入的聚异丁烯称为第二聚异丁烯。
【0016】
对第一聚异丁烯没有具体限定，优选粘均分子量为1,600,000- 6,500,000的聚异丁烯，更优选2,000,000-6,000,000，最优选3,000,000 -5,000,000。当粘均分子量小于1,600,000时，基质层的粘结强度会下 降，这可能会由于分离而造成粘合剂残留。当粘均分子量超过 6,500,000时，与其他成分的相容性降低，作为粘合剂的均匀性可能不 能维持，这可能会造成当装置从皮肤分离时粘合剂残留在皮肤上。
【0017】
当加入第二聚异丁烯以增强基质层的粘合力时，第二聚异丁烯的 粘均分子量优选为30,000-100,000，更优选40,000-80,000，最优选 50,000-60,000。当粘均分子量优选小于30,000时，所加入的量可能 受限，因为它会削弱粘结强度。当粘均分子量超过100,000时，第二 聚异丁烯的分子量与第一聚异丁烯的分子量几乎相同，这会造成难以 显示粘合力改进作用。
【0018】
对第二聚异丁烯的重量(a)相对于第一聚异丁烯的重量(b)的比例 (a/b)×100[wt％]没有具体限定，但优选为50-200wt％，更优选75-150 wt％，最优选90-110wt％。当第二聚异丁烯的比例不小于50wt％时， 第二聚异丁烯的作用得到充分显示。当上述比例不超过200wt％时， 基质层的充分粘结性得到保证。
【0019】
当加入第二聚异丁烯以进一步增强基质层的粘结强度时，第二聚 异丁烯的粘均分子量优选高于第一聚异丁烯的粘均分子量。
【0020】
本说明书中的粘均分子量是这样获得的：通过Schulz-Blaschke方 程从Uberode型粘度计在20℃下的毛细管流动时间计算出Staudinger 指数(J0)，用J0值从以下方程确定：
(方程)
J0＝ηsp/c(1+0.31ηsp)cm3/g(Schulz-Blaschke方程)
ηsp＝t/t0-1
t：溶液的流动时间(经Hagenbach-couette修正)
t0：溶剂的流动时间(经Hagenbach-couette修正)
c：溶液的浓度(g/cm3)
J0＝3.06X10-2Mv0.65
Mv：粘均分子量
【0021】
在本说明书中，吸水性聚合物是指吸水量至少达其重量或更高并 发生溶胀的聚合物材料。虽然对吸水性聚合物没有具体限定，但值得 一提的有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲氧基 乙烯马来酸酐共聚物、甲基丙烯酸聚合物或多糖海藻酸钠、海藻酸铵、 羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟 丙基乙基纤维素、甲基纤维素、可溶性淀粉、羧甲基直链淀粉、糊精 等、其他果胶、半纤维素如琼脂粉等、植物胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶、 黄原胶等、淀粉接枝丙烯酸盐等。它们可以单独使用或者以它们中的 两种或更多种的混合物使用。
【0022】
吸水性聚合物优选即使在吸水后也在基质中不可溶。在基质中不 可溶的吸水性聚合物在下文称为“基质层不溶性材料”。基质层不溶性 材料是药物之外的成分，它在环境温度下(25℃)不溶于基质层，而是 以固态分散。由于基质层不溶性材料在基质层中不可溶，它不容易在 基质中迁移。因此，即使长时间存放装置后，基质层中的基质层不溶 性材料的重量浓度也不容易改变。基质层不溶性材料通过吸水如汗液 等发生溶胀，从而提供将药物从基质层释放的作用。基质层不溶性材 料的重量浓度越高，这个作用就变得越高，从而导致更快的药物释放 速度。由于基质层不溶性材料的重量不发生变化，即使在长时间存放 后稳定的释放特性也能得到保持。例如，在基质层中基质层不溶性材 料的重量浓度比其他部位高的特定部位，药物从中的释放速度比从其 他部位的释放速度快。具体的说，当基质层不溶性材料吸水时，这个 倾向变得明显，在这个情况下本发明可有利地进行实施。
【0023】
对基质层不溶性材料没有具体限定，只要它在基质中基本上不可 溶(基本上不可溶是指基质层不溶性材料本身在基质中不可溶，但可能 因为在装置生产过程中受热、在恶劣条件(如装置长时间存放等)下发 生分解等等会变得稍微可溶)，出于上述原因优选吸水性材料。从以上 各方面看，材料优选是交联聚乙烯吡咯烷酮。
【0024】
交联聚乙烯吡咯烷酮可通过使N-乙烯基-2-吡咯烷酮和多功能单 体发生共聚来获得。可使用的多官能单体的实例包括二(甲基)丙烯酸 己二醇酯、二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸三甘醇酯等；三 (甲基)丙烯酸酯如三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯等；和四(甲基)丙烯酸 酯如季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯等；聚烯丙基化合物如双烯丙基碳酸 二甘醇酯、三烯丙基甘油、三聚氰酸三烯丙酯等；聚马来酰亚胺化合 物如乙烯基双马来酰亚胺等；及其类似物。或者，也可使用二乙烯基 苯、亚甲基双丙烯酰胺、亚乙基双丙烯基吡咯烷酮、二乙烯基酮、丁 二烯、异戊二烯等。
【0025】
用来进行共聚的多官能单体的量优选占单体总量的0.1-10 mol％。当该量小于0.1mol％时，所获得的交联聚乙烯吡咯烷酮会在 弹性体中溶解或溶胀，这可能会使它难以作为交联形式发挥功能。当 多官能单体的量超过10mol％时，乙烯吡咯烷酮的特性可能会被稀释 而不能容易得到显示。
【0026】
交联聚乙烯吡咯烷酮可市售获得，商品名有Kollidon CL、Kollidon CL-M(均由BASF生产)、Polyplasdone(ISB生产)、crospovidone (GOKYO TRADING CO.，LTD.生产)等。考虑其作用与添加量之比， 粒径小者具有最大的表面积，因而是有效的。在这些角度来看，优选 的是Kollidon CL-M。
【0027】
图1是本发明透皮给药装置的示意断面图。在图1中，1是第二 部分的基质层不溶性材料，2是第一部分的基质层不溶性材料，3是 第一部分，4是第二部分，5是衬背层，箭头显示药物释放的方向。 箭头大小的差异显示药物释放速度的差异，其中大箭头表示与小箭头 相比药物释放速度较快。
【0028】
现更详细地说明图1。基质层包括第一部分和第二部分。第一部 分和第二部分含有基质层不溶性材料，第一部分的重量浓度高于第二 部分的重量浓度。药物从第一部分的释放速度比从第二部分的释放速 度快。第一部分比第二部分更靠近衬背层。在一般的透皮给药装置中， 药物在透皮给药的初始阶段被快速释放，之后药物的释放量逐渐降 低，因此在一些情况中药物没有稳定地得到透皮给予。但是在本发明 中，由于具有低重量浓度的基质层不溶性成分的第二部分接近皮肤接 触表面，在透皮给药的初始阶段中，药物从基质层的皮肤接触表面的 释放速度不会变得太高，由此可减少因给予过量药物所致的副作用的 风险。
【0029】
基质不溶性材料可仅在第一部分中含有，第二部分中的基质层不 溶性材料的重量浓度可为0％。但是，优选在第一部分和第二部分中 都含有基质不溶性材料。
【0030】
为实现在透皮给药的前期阶段和透皮给药的后期阶段有类似的 药物释放速度，第一部分中的基质不溶性材料的重量浓度优选不低于 第二部分的重量浓度的1.5倍，更优选不低于2.0倍，最优选不低于 2.5倍。对该比例的上限没有具体限定，为使基质不溶性材料可以稳 定地保持在基质层中，它优选不超过10倍。
【0031】
第一部分中的基质不溶性材料的重量浓度通常为5-35wt％，优 选10-30wt％，更优选15-25wt％。不低于5wt％的浓度对于保持高 极性有机液体成分是有利的，但不超过35wt％的浓度对于衬背层锚定 特性是有利的。
【0032】
第二部分中的基质不溶性材料的重量浓度通常为1-15wt％，优 选3-12wt％，更优选5-10wt％。不低于1wt％的浓度对于药物可释 放性是有利的，不超过15wt％的浓度对于皮肤粘合是有利的。
【0033】
对药物没有具体限定，优选可通过皮肤给予动物(例如哺乳动物如 人等)的药物，即可透皮吸收的药物。药物的具体实例包括一般麻醉剂、 催眠镇静剂、抗癫痫药物、解热镇痛消炎药物、抗眩晕药物、精神神 经症药物、局部麻醉剂、骨骼肌松弛剂、植物神经药物、抗痉挛药物、 抗帕金森病药物、抗组胺药物、强心剂、抗心律不齐药物、利尿剂、 降血压药物、血管收缩剂、冠状动脉扩张剂、外周血管扩张剂、动脉 硬化症药物、循环器官用药物、解除呼吸困难药物(anapnoics)、镇咳 祛痰药物、激素药物、化脓疾病外用药物、止痛-止痒-止血-消炎药物、 寄生虫皮肤病药物、止血药物、痛风治疗药物、糖尿病药物、抗恶性 肿瘤药物、抗生素、化疗药物、安眠药、戒烟辅助药等等。
【0034】
对药物含量没有具体限定，只要能提供可透皮吸收药物的作用并 且不削弱粘合剂的粘合特性。该含量优选占粘合剂的0.1-10wt％，更 优选0.1-7wt％。当该含量低于0.1wt％时，治疗作用可能不充分， 当超过10wt％时，可能产生皮肤刺激，且该含量可能在经济上不利。
【0035】
当基质层不溶性材料是吸水性聚合物时，优选亲水性药物。这里 所指的亲水性药物其分配系数(1-辛醇/水)即logPow为0.5-5.5。为充 分实现本发明的效果，药物的logPow优选为1.0-5.0，更优选3.0-5.0。 当药物的logPow低于0.5时，药物具有高亲水性。即使在本发明，这 种药物也会作为晶体沉淀在基质层中。另一方面，当药物的logPow 超过5.5时，药物具有高疏水性，药物不大可能作为晶体沉淀在基质 层中。在这个情况中，本发明的益处不是非常高。
【0036】
在本文中，logPow是表示化合物的亲水性或疏水性的指数，是用 日本富士通公司(FUJITSU LIMITED)出品的logPow计算软件Cache (注册商标)来计算。为测量(计算)logPow，将化合物的结构式输入到 上述计算软件中，计算出logPow。
【0037】
当药物在环境温度下是固体时，也就是说熔点不超过100℃的药 物，在本发明中是有利的。对熔点的上限没有具体限定，但它实际上 优选不超过1000℃。
【0038】
在本文中，药物的熔点是指通过以下方法测量到的数值。
仪器：日本MIYAMOTO RIKEN公司制造的熔点测量仪
测量方法：根据日本药局方(第15版)熔点测量方法第一方法，当 样品在毛细管中液化而根本观察不到固体的那个时间点时，读取温度 计读数，取作熔点。
【0039】
有利的是在基质层中形成含有第一部分的第一层和含有第二部 分的第二层，由此可高度控制药物从皮肤接触表面的释放。
【0040】
图2显示本发明的这个实施方案的示意断面图。在这个实施方案 中，基质层由第一层(30)和第二层(40)组成。还有可能进一步形成第三 层等。含有基质层的第一部分(20)的第一层(30)层压在衬背层(50)的一 个表面上，含有基质层的第二部分(10)的第二层(40)层压在第一层(30) 上。第一层和第二层含有基质层不溶性成分，且第一层含有的基质层 不溶性成分的量等于、优选超过第二层所含的基质层不溶性成分的 量。在这点上，上述的重量浓度可适用。在这个实施方案中，由于第 一层包含第一部分，第二层包含第二部分，上述药物释放速度必定得 到控制，从而能使药物释放速度稳定。
【0041】
对第一层和第二层的组成没有具体限定，但它们的药物浓度优选 相同，以使装置的质量稳定，因为药物在装置的生产步骤中、在装置 的存放过程中等等，可能由于平衡作用而发生移动。出于相同原因， 第一层和第二层中的具有粘合性的各材料的混合比优选相同。具体的 说，由于在基质层中浓度高的药物可能会从基质层分离(结晶/渗出)， 因此对浓度的改变要求精心考虑。在本发明中，由于各吸水性聚合物 在第一层和第二层中的浓度不同，第一层和第二层中具有粘合性的各 材料的量优选仅按对应于吸水性聚合物的浓度的量来改变。
【0042】
当需要时，基质层可含有有机液体成分作为具有粘合性的材料。 有机液体成分可塑化基质层，调整粘合部位的粘合力，和控制可含在 基质层中的药物的可透皮吸收性。
【0043】
有机液体成分的实例包括增塑剂如己二酸二异丙酯、癸二酸二辛 酯等；二元醇如乙二醇、二甘醇、丙二醇、三甘醇、聚乙二醇、聚丙 二醇等；脂肪和油如橄榄油、蓖麻油、角鲨烷、羊毛脂等；烃如液体 石蜡和角鲨烷；各种表面活性剂；醇如多元醇(例如甘油等)或者一元 醇(例如辛基十二烷醇、油醇、乙氧基化硬脂醇等)等；油酸单甘油酯、 辛酸单甘油酯；甘油单酯如月桂酸单甘油酯或者甘油酯如甘油二酯、 甘油三酯和它们的混合物；脂肪酸酯如月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、 异十三醇肉豆蔻酸酯、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯和己二 酸二异丙酯；脂肪酸如油酸和辛酸；以及N-甲基吡咯烷酮、1，3-丁二 醇等。在这些有机液体成分当中，从生理活性成分的可透皮吸收性方 面看，优选醇类、甘油酯类和脂肪酸酯类。
【0044】
对基质层中的有机液体成分的量没有具体限定，其总重量相对于 粘合剂层的总重量优选为5-25wt％，更优选10-20wt％。当该量不 低于5wt％时，基质层对皮肤的充分粘合强度得到保证。当该量不超 过20wt％时，基质层的粘结强度可得到保证，由此基质层的设计灵活 性得到提高。
【0045】
对衬背层没有具体限定，优选对药物等基本上不可渗透的衬背 层；换句话说是这样的衬背层，它通过阻止作为基质层中的活性成分 的药物、添加剂等穿过它而从背面失去，来不让药物、添加剂等的含 量降低。
【0046】
衬背层的实例包括由聚酯、尼龙、莎纶(注册商标)、聚乙烯、聚 丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlyn(注 册商标)、金属箔等制成的单层膜或层压膜等。衬背层的厚度通常为 10-500μm，优选为10-200μm。
【0047】
衬背层优选为从上述材料制成的非多孔塑料膜和多孔膜的层压 膜，以改进衬背层和基质层之间的粘合力(锚定力)。在这个情况中， 基质层优选在多孔膜一侧上形成。
【0048】
作为这种多孔膜，应用能够改进对基质层的锚定力的多孔膜。具 体的实例包括纸张、纺织物、非纺织物、针织物、机械穿孔片材 (mechanically perforated sheet)等。在这些多孔膜当中，从操作特性的 方面来看，特别优选纸张、纺织物和非纺织物。
【0049】
考虑到锚定力的改进、透皮给药装置作为一个整体的灵活性和粘 合可操作性等，应用厚度为10-200μm的多孔膜。对于薄的制品如硬 膏(plaster)型制品或胶粘带型制品，应用厚度为10-100μm的制品。
【0050】
当纺织物或非纺织物用作多孔膜时，织物重量优选设定至5-30 g/m2，更优选6-15g/m2。在本发明中，最优选的衬背层是厚度为1.5 -6μm的聚酯膜(优选聚(对苯二甲酸乙二醇酯)膜)和织物重量为6-12 g/m2的聚酯(优选聚(对苯二甲酸乙二醇)酯)非纺织物的层压膜。
【0051】
本发明的透皮给药装置优选在基质层的皮肤接触表面上层压有 释放衬里，以保护所述表面至使用时为止。
【0052】
对释放衬里没有具体限定，只要充分微弱的释放特性能得到保 证。它们的实例包括聚酯膜，聚氯乙烯膜，聚偏二氯乙烯膜，聚(对苯 二甲酸乙二醇酯)膜等，高质量纸，玻璃纸等，聚烯烃和纸张如高质量 纸、玻璃纸等的层压膜等等，它们与基质层接触的那一面通过施涂硅 酮树脂、氟树脂等进行剥离处理。释放衬里的厚度通常为10-200μm， 优选为25-100μm。
【0053】
从屏障特性和费用的方面来看，本发明的释放衬里优选由聚酯(特 别是聚(对苯二甲酸乙二醇酯))树脂制成。此外，考虑到操作特性，更 优选厚度约25-100μm的释放衬里。
【0054】
装置可采取片材(sheet)或带材(tape)的形式。
【0055】
本发明的没有多层结构的透皮给药装置可通过包括以下步骤的 方法来生产：将吸水性聚合物、药物、在环境温度下具有粘合性的材 料和其他原料混合产生基质层形成用的组合物，和将该组合物层压在 衬里或衬背层上。例如，用离心机向大约与衬背层垂直的方向施加离 心力，以将吸水性聚合物不均匀地分布在衬背层中，由此可生产出该 装置。
【0056】
另外，本发明的具有多层结构的透皮给药装置可通过包括以下步 骤的方法来生产：将粘合剂、吸水性聚合物、药物和有机液体成分分 散或溶解在溶剂中，将用于第一部分的所得的掺混物施涂在衬里上， 将衬里干燥并施加于衬里材料，将用于第二部分的掺混物独立施涂在 衬里上，将衬里干燥并施加到之前产生的第一部分片材。
实施例
【0057】
现参考以下实施例对本发明作更详细的说明，这些实施例不应解 释为限制本发明。在以下实施例中，“份”是指“重量份”。
【0058】
[1]用于基质层形成的组合物A的制备
向聚异丁烯A(16.3份，粘均分子量4,000,000)、聚异丁烯B(16.3 份、粘均分子量55,000)、作为增粘剂的聚丁烯(48.8份)、二丙二醇(1.8 份)、丙二醇单月桂酸酯(1.5份)、油醇(5份)、肉豆蔻酸异丙酯(5份) 和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，5份)的混合物中加入适量的 正己烷，将混合物与雌二醇(0.3份)混合，产生基质层形成用的组合物 A。
【0059】
[2]用于基质层形成的组合物B的制备
向聚异丁烯A(15.3份)、聚异丁烯B(15.3份)、前述增粘剂(45.8 份)、二丙二醇(1.8份)、丙二醇单月桂酸酯(1.5份)、油醇(5份)、肉豆 蔻酸异丙酯(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，10份))中加 入正己烷，将混合物再与雌二醇(0.3份)混合，产生基质层形成用的组 合物B。
【0060】
[3]用于基质层形成的组合物C的制备
向聚异丁烯A(14.3份)、聚异丁烯B(14.3份)、前述增粘剂(42.8 份)、二丙二醇(1.8份)、丙二醇单月桂酸酯(1.5份)、油醇(5份)、肉豆 蔻酸异丙酯(5份)和交联聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon CL-M，15份))中加 入正己烷，将混合物再与雌二醇(0.3份)混合，产生基质层形成用的组 合物C。
【0061】
上述基质层形成用组合物A、基质层形成用组合物B和基质层形 成用组合物C中，除了正己烷外的各成分的重量份在下表1中一起显 示。
【0062】
表1
  基质层形成用   组合物A   基质层形成用   组合物B   基质层形成用   组合物C   雌二醇   0.3   0.3   0.3
  交联聚乙烯吡咯烷酮   5   10   15   二丙二醇   1.8   1.8   1.8   丙二醇单月桂酸酯   1.5   1.5   1.5   油醇   5   5   5   肉豆蔻酸异丙酯   5   5   5   聚异丁烯A   16.3   15.3   14.3   聚异丁烯B   16.3   15.3   14.3   增粘剂   48.8   45.8   42.8
【0063】
实施例1
将基质层形成用组合物C施加到聚酯膜(75μm厚)以使干燥后的 厚度为80μm，干燥并施加到聚酯膜(12μm厚)。此外，将基质层形成 用组合物A施加到聚酯膜(75μm厚)以使干燥后的厚度为80μm，并 施加到干燥的膜以产生160μm厚的透皮给药装置。
【0064】
比较实施例1
将基质层形成用组合物B施加到聚酯膜(75μm厚)以使干燥后的 厚度为80μm，干燥并施加到聚酯膜(12μm厚)。此外，将基质层形成 用组合物B施加到聚酯膜(75μm厚)以使干燥后的厚度为80μm，并 施加到干燥的膜以产生160μm厚的透皮给药装置。
【0065】
实验实施例1
按照美国药典26，<724>药物释放、透皮递送系统-一般药物释放 标准(Drug Release，Transdermal Delivery Systems-General Drug Release Standards)，进行粘合剂释放试验。回收从试验开始后1、2、3、6、 10、24、28、32、48、52、56、72、76、80小时释放的溶液。将各溶 液滤过膜滤器，通过高效液相色谱法(HPLC)定量，测定释放的雌二醇 的量。由在预定时间释放的雌二醇的量对试验粘合剂中的雌二醇含 量，计算出释放速度。结果在图3中显示。
【0066】
从图3清楚看到，本发明的实施例1(图3，ES-146)与比较实施例 1(图3，ES-147)相比，药物初始释放速度受到压制。另外清楚看到， 即使在长时间后药物也从装置稳定释放。
【0067】
本申请基于在日本提交的专利申请第2008-106314号(提交日： 2008年4月16日)，该专利申请的内容通过引用整体结合到本文中。
符号说明
【0068】
1第二部分的基质层不溶性材料
2第一部分的基质层不溶性材料
3第一部分
4第二部分
5衬背层
10第二部分的基质层不溶性材料
20第一部分的基质层不溶性材料
30基质层的第一层
40基质层的第二层
50衬背层