透皮给药系统
阅读：968发布：2020-05-11
专利汇可以提供透皮给药系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及透皮 给药 系统。具体地说，本发明提供了一种用于通过 皮肤 施用舒芬太尼的 透皮给药 系统。该系统包含有足够量的舒芬太尼，以在施加至受试对象时诱发并维持恒定状态的 镇痛 。该系统的特征在于具有以下一个或更多个特征：对于来自该系统的舒芬太尼的流量的高度剂型速率控制、通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的高净流量、没有渗透促进剂、提供较多剪切时间的粘附部件、来自该系统的舒芬太尼的净流量中的低变异系数、高给药效率，以及来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。本发明还提供了利用该透皮给药系统在施加至受试对象时施用足够量的舒芬太尼来诱发并维持镇痛达延长时段的方法。，下面是透皮给药系统专利的具体信息内容。
1.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过活的受试对象的皮 肤施用舒芬太尼，其中，所述透皮给药系统在至少大约48小时的单一应 用施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，并且所述恒定的给 药速率足以在所述施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下的最小值 与最大值的比率的血浆舒芬太尼浓度。
2.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药 速率基本上为零级。
3.根据权利要求2所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药 速率的特征在于，在所述施用时段内总下降大约5％到6％。
4.根据权利要求2所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药 速率的特征在于，在所述施用时段内总增长大约5％到6％。
5.根据权利要求2所述的透皮给药系统，其中所述舒芬太尼的给药 速率的特征在于，在所述施用时段内基本上没有总增长或总降低。
6.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态 下为至少大约1μg/hr。
7.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态 下为至少大约1.5μg/hr。
8.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态 下为至少大约2μg/hr。
9.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳态 下为至少大约3μg/hr。
10.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳 态下为至少大约5μg/hr。
11.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述给药速率在稳 态下为至少大约10μg/hr。
12.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述施用时段为至 少大约48小时。
13.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述施用时段为至 少大约3天。
14.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述施用时段为至 少大约7天。
15.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中通过皮肤的来自所 述系统的净流量为至少大约1μg/cm2/小时。
16.根据权利要求15所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗 透促进剂。
17.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统具有如利 用剪切时间测量测试所确定的大约1到40分钟的剪切时间。
18.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统提供对于 来自该系统的舒芬太尼流量的至少大约50％的剂型速率控制(JN/JD)和 通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼净流量。
19.根据权利要求18所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗 透促进剂。
20.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统提供通过 皮肤的来自该系统的具有大约50％或以下的变异系数(ΔJN/JN)的至少大 约1μg/cm2/小时的舒芬太尼净流量。
21.根据权利要求20所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗 透促进剂。
22.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统是单片式 系统，该单片式系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒 芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且其中所述系统提供 通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定 的稳态净流量达至少大约24小时。
23.根据权利要求22所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗 透促进剂或速率控制膜。
24.根据权利要求1所述的透皮给药系统，其中所述系统是单片式 系统，该单片式系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的舒 芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且其中所述系统提供 通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的净流量，并且对来自 该系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
25.根据权利要求24所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗 透促进剂或速率控制膜。
26.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太 尼，其中所述系统提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控 制和通过皮肤的来自该透皮给药系统的至少大约1μg/cm2/小时的净流 量，并且其中所述系统还不包含渗透促进剂。
27.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 (JN/JD)为至少大约50％。
28.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 (JN/JD)为至少大约60％。
29.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
30.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过速率控制膜提供的控制。
31.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
32.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
33.根据权利要求26所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳 态净流量。
34.根据权利要求33所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态 净流量。
35.根据权利要求26所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
36.根据权利要求35所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
37.根据权利要求35所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
38.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太 尼，其中所述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含舒芬太 尼，所述系统不包含渗透促进剂，并且其中所述系统具有如利用剪切时 间测量测试所确定的大约1到40分钟的剪切时间。
39.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述粘附型基质对 来自该系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
40.根据权利要求39所述的透皮给药系统，其中所述系统提供通过 皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬太尼净流量。
41.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述粘附型基质具 有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
42.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
43.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
44.根据权利要求38所述的透皮给药系统，其中所述透皮给药系统 在施加至受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬 太尼的稳态净流量。
45.根据权利要求44所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态 净流量。
46.根据权利要求38所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
47.根据权利要求46所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
48.根据权利要求46所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
49.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太 尼，其中所述系统提供对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约 50％的剂型速率控制(JN/JD)和通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/ 小时的净流量，并且其中所述系统不包含渗透促进剂。
50.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统提供至少 大约60％的剂型速率控制(JN/JD)。
51.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述通过皮肤的来 自该系统的净流量(JN)为至少大约1.5μg/cm2/小时。
52.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
53.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过速率控制膜提供的控制。
54.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
55.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
56.根据权利要求49所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳 态净流量。
57.根据权利要求56所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态 净流量。
58.根据权利要求49所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
59.根据权利要求58所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
60.根据权利要求58所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
61.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太 尼，其中所述系统在施加至受试对象时提供通过皮肤的来自该系统的具 有大约50％或以下的变异系数(ΔJN/JN)的至少大约1μg/cm2/小时的舒芬 太尼净流量，并且其中所述系统不包含渗透促进剂。
62.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统还对来自 所述系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
63.根据权利要求62所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 (JN/JD)为至少大约50％。
64.根据权利要求62所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 (JN/JD)为至少大约60％。
65.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
66.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过速率控制膜提供的控制。
67.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
68.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的饱和点。
69.根据权利要求61所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳 态净流量。
70.根据权利要求69所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态 净流量。
71.根据权利要求61所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天或更多天。
72.根据权利要求71所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天或更多天。
73.根据权利要求71所述的透皮给药系统，该透皮给药系统包含的 舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天或更多天。
74.一种透皮给药系统，该透皮给药系统用于通过皮肤施用舒芬太 尼，其中所述系统包括储库，该储库包含的舒芬太尼的量足以在施加至 受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中所述储库具有大约1.25 到5密耳的干燥的、非水合的厚度，并且所述系统在施加至受试对象3天 或更多天后提供来自所述储库的舒芬太尼的至少大约70％的给药效率。
75.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述透皮给药系统 在施加至受试对象3天或更多天后提供来自所述储库的舒芬太尼的至少 大约80％的给药效率。
76.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库包含的舒 芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天， 并且所述系统在施加至受试对象5天或更多天后提供来自所述储库的舒 芬太尼的至少大约70％的给药效率。
77.根据权利要求76所述的透皮给药系统，其中所述储库包含的舒 芬太尼的量以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛达7天或更多天，并 且所述系统在施加至受试对象7天或更多天后提供来自所述储库的舒芬 太尼的至少大约70％的给药效率。
78.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库具有大约 1到10cm2的药物释放界面表面积。
79.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库包括粘附 型基质。
80.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统对来自所 述系统的舒芬太尼的流量提供剂型速率控制。
81.根据权利要求80所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 (JN/JD)为至少大约50％。
82.根据权利要求80所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 (JN/JD)为至少大约60％。
83.根据权利要求80所述的透皮给药系统，其中所述剂型速率控制 包括通过药学可接受的粘附型基质载体组合物提供的控制。
84.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
85.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统中存在的 舒芬太尼的量高于舒芬太尼在所述系统中的溶解度。
86.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约0.01到200μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳 态净流量。
87.根据权利要求86所述的透皮给药系统，其中所述系统在施加至 受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼的稳态 净流量。
88.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述储库具有大约 0.0025到0.154ml的体积。
89.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中所述系统不包含渗 透促进剂。
90.根据权利要求74所述的透皮给药系统，其中，来自所述透皮给 药系统的舒芬太尼的所述净流量(JN)为至少大约1μg/cm2/小时。
91.根据权利要求90所述的透皮给药系统，其中，所述净流量(JN) 为至少大约1.5μg/cm2/小时。
92.一种单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统用于通过皮 肤施用舒芬太尼，其中所述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基 质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，其中当施加 至受试对象时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/ 小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约24小时，并且其中 所述系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。
93.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统提 供至少大约1.5μg/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)。
94.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统提 供舒芬太尼的大致恒定稳态净流量(JN)达至少大约36小时。
95.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统在 施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太尼 的稳态净流量。
96.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统中 存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
97.根据权利要求96所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给 药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛3天 或更多天。
98.根据权利要求96所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给 药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛5天 或更多天。
99.根据权利要求96所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮给 药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛7天 或更多天。
100.根据权利要求92所述的单片式透皮给药系统，其中所述粘附 型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
101.一种单片式透皮给药系统，该单片式透皮给药系统用于通过皮 肤施用舒芬太尼，所述系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包 含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的饱和点，其中当施加至受 试对象时，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/小 时的舒芬太尼的净流量，并且其中所述系统对来自该系统的舒芬太尼的 流量提供剂型速率控制，而且不包括渗透促进剂或速率控制膜。
102.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述剂型 速率控制(JN/JD)为至少大约50％。
103.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述剂型 速率控制(JN/JD)为至少大约60％。
104.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统 提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少 24小时。
105.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统 提供至少大约1.5μg/cm2/小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)。
106.根据权利要求104所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统 提供舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)达至少大约36小时。
107.根据权利要求104所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统 在施加至受试对象时提供足以按大约1到20μg/小时的速率施用舒芬太 尼的稳态净流量。
108.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述系统 中存在的舒芬太尼的量为相对于总系统的大约1重量％到20重量％。
109.根据权利要求108所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮 给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛 3天或更多天。
110.根据权利要求108所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮 给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛 5天或更多天。
111.根据权利要求108所述的单片式透皮给药系统，该单片式透皮 给药系统包含的舒芬太尼的量足以在施加至受试对象时诱发并维持镇痛 7天或更多天。
112.根据权利要求101所述的单片式透皮给药系统，其中所述粘附 型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
技术领域
本发明总体上涉及透皮给药系统，更具体地涉及用于通过皮肤施用 舒芬太尼的透皮给药系统。该透皮给药系统可以用于长期对个体施用舒 芬太尼以提供镇痛效果。
背景技术
许多药物被用于治疗疼痛，这些药物的范围从公知的诸如阿斯匹林、 对乙酰氨基酚、布洛芬和其它非类固醇消炎化合物等非处方化合物到新 近开发出的诸如环加氧酶II抑制剂化合物的化学实体。各种形式的包括 得自罂粟的鸦片、海洛因以及吗啡在内的阿片制剂具有非常强的镇痛特 性。阿片制剂已经被广泛地用于麻醉和治疗疼痛，尤其是非常剧烈的疼 痛。除了这些天然阿片制剂之外，后来已经合成了许多合成阿片类药物， 包括美沙酮、芬太尼以及诸如舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太 尼、瑞芬太尼等的芬太尼同源物。在阿片类药物当中，吗啡因其低成本、 缓解起因各种各样的疼痛的药力以及对于该药物的大量经验而仍然是用 于至少部分地处理疼痛的药物的选择。不管其治疗优点和对于该药物的 大量经验，许多疼痛处理专家仍相信吗啡和其它阿片类药物是需要长期 疼痛疗法的患者的处方药。
针对处方药的一个原因是通常与长期施用阿片类药物相关联的诸如 阿片制剂耐受性、依赖性、便秘的逐步扩展的副作用，和/或其它不期望 的副作用的风险(例如，参见Moulin et al.(1992)Can Med.Assoc.J. 146：891-7)。出现阿片类药物的耐受性的患者为了获得满意的镇痛效果， 需要增加剂量，从而存在更多不希望的诸如可能危及生命的呼吸抑制的 副作用的风险。涉及诸如施用的剂量和施用时段长度的因素的身体依赖 性一般仅可以通过中断阿片类药物施用来解决，这反过来导致疼痛剧烈 的停药症状发作。可能与阿片类药物的施用有关的其它副作用包括减弱 咳嗽反射、支气管痉挛、恶心、呕吐、外周血管舒张、直立性低血压、 迷走神经对心脏的影响、平滑肌(括约肌)收缩、减弱胃肠道蠕动运动 (例如，便秘)、尿潴留、体温调节和睡眠方式的改变，以及组胺、肾上 腺素以及抗利尿激素的释放。对于呼吸功能的副作用尤其影响特别易感 呼吸功能抑制的术后患者。即使因极其需要疼痛缓解(如处于疾病晚期 的患者)而可能超过了对于副作用的关注，许多医生仍然因和涉及与患 者接触的其他人对多余药物的滥用而避免开具阿片类药物，或者，他们 频繁开具这种药甚至可能导致刑事调查。
除了上述列举的一般与阿片类药物有关的缺点以外，吗啡本身也涉 及特殊的副作用，有时因这种特殊副作用如此之剧烈以至于不堪忍受这 种疗法，尤其是对于依靠长期疼痛疗法或需要高剂量药物来获得缓解的 患者来说。与吗啡使用(尤其是高剂量)有关的这些副作用中的一些副 作用包括恶心和呕吐以及严重便秘。另外，Sjorgen et al.(1994 Pain 59：313-316)已经报道了与吗啡使用有关的痛觉过敏(针对不正常疼痛的 某种刺激的增强反应)、异样痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感觉到的 疼痛感)以及肌阵挛的现象。由此，已经猜测吗啡及其代谢物可能诱发 这种不正常的感受。
芬太尼及其同源物最初被开发为麻醉药剂，并且在美国一般作为主 要麻醉药被用于平衡全身麻醉下静脉内施用的限制性目的，或者针对舒 芬太尼的情况，用于在阵痛和分娩期间的硬膜外施用。然而，这些药物 还具有强效镇痛特性，并且具有比吗啡多几百到几千倍的效力，这取决 于具体的同源物。事实上，少数研究已经提出因芬太尼及其同源物相对 于吗啡效力强且副作用低而将它们用于代替吗啡(例如，参见Sjorgen et al.(1994)Pain 59：313-316)。然而，芬太尼及其同源物与吗啡相比更加难 于进行施用，因为它们不是被口服吸收，而是非常有效(需要非常精确、 准确地小量给用)并且在体内具有非常短的半衰期，所以需要频繁地给 用。出于这些原因，阿片类药物镇痛剂的传统给药方法被认为不适合满 足这些给药要求。
例如，采用单式、小静脉内剂量施用芬太尼，但是这种施用方法除 了不实用于长期疗法以外，结果还因再分布到脂肪存储中和血浆浓度快 速降低而导致作用持续时间短和恢复迅速。虽然皮下输注芬太尼和舒芬 太尼已经在有限的基础上进行了试验，但是这种输注方法也不实用于长 期疼痛疗法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下给药已经被用作少量显著遭 受与施用吗啡相关联的副作用的患者的另选疗法。Paix et al.(1995)Pain 63：263-9。在这些疗法中，经由外部注射器驱动器以相对低的药物浓度并 且按相对大的容积率(例如，每天3ml到每天40ml的量级)将药物输 注到皮下空间。这些治疗方法存在几个主要缺点，致使它们不实用于长 期疗法。第一，从外源提供药物不利地影响了患者的可动性并由此给不 必卧床的患者带来了不便，增大了皮下给药位点处受感染的风险并且提 供了将药物转向违禁用途的机会。第二，大量流体的输注可以导致注入 位点处的组织破坏或水肿。另外，皮下空间的吸收能力限制了可以给药 的流体的体积，而且这种体积限制反过来可以限制药物的可施用量。
作为用于阿片类药物镇痛剂的传统给药方法的另选方案，已经开发 出了透皮贴剂(patch)技术和受控释放植入技术。例如，市面上可以买 到芬太尼透皮贴剂(DURAGESIC_，Janssen Pharmaceutica Products， Titusville，NJ)。将芬太尼贴剂作为用于疼痛处理应用的三天用产品提供， 并且可用于包含有2.5mg到10mg的芬太尼药剂的系统中。尽管该产品 已经获得到了显著的商业成功，但是该产品采用的透皮贴剂技术中固有 的局限性使得它作为传统系统的替代品并不十分理想。更重要的是，芬 太尼贴剂在三天应用时段期间提供了将芬太尼给药于皮肤的宽泛可变的 速率，而且在患者当中芬太尼的给药剂量存在显著可变性 (DURAGESIC_芬太尼透皮系统包装插入说明(DURAGESIC_Fentanyl Transdermal System Package Insert)，2004)。因此，该产品基于额定流量 (给药于体循环的每小时通过平均水准皮肤的芬太尼的平均量)值对各 个患者进行剂量滴定。
另外，可植入渗透泵舒芬太尼产品处于临床测试的后期阶段中 (CHRONOGESIC_，Durect Corporation，Cupertino，CA)。这种舒芬太尼 泵产品适于整体植入术(典型地用于皮下空间)，并且通过消除穿越身体 皮肤障碍的需要而由此避免了根据现有透皮给药系统所了解到的给药可 变性的局限。该舒芬太尼泵目前被作为用于疼痛处理的三月用产品提供， 并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系统进行测试。
针对处方药的一个原因是通常与长期施用阿片类药物相关联的诸如 阿片制剂耐受性、依赖性、便秘的逐步扩展的副作用，和/或其它不期望 的副作用的风险(例如，参见Moulin et al.(1992)Can Med.Assoc.J. 146：891-7)。出现阿片类药物的耐受性的患者为了获得满意的镇痛效果， 需要增加剂量，从而存在更多不希望的诸如可能危及生命的呼吸抑制的 副作用的风险。涉及诸如施用的剂量和施用时段长度的因素的身体依赖 性一般仅可以通过中断阿片类药物施用来解决，这反过来导致疼痛剧烈 的停药症状发作。可能与阿片类药物的施用有关的其它副作用包括减弱 咳嗽反射、支气管痉挛、恶心、呕吐、外周血管舒张、直立性低血压、 迷走神经对心脏的影响、平滑肌(括约肌)收缩、减弱胃肠道蠕动运动 (例如，便秘)、尿潴留、体温调节和睡眠方式的改变，以及组胺、肾上 腺素以及抗利尿激素的释放。对于呼吸功能的副作用尤其影响特别易感 呼吸功能抑制的术后患者。即使因极其需要疼痛缓解(如处于疾病晚期 的患者)而可能超过了对于副作用的关注，许多医生仍然因和涉及与患 者接触的其他人对多余药物的滥用而避免开具阿片类药物，或者，他们 频繁开具这种药甚至可能导致刑事调查。
除了上述列举的一般与阿片类药物有关的缺点以外，吗啡本身也涉 及特殊的副作用，有时因这种特殊副作用如此之剧烈以至于不堪忍受这 种疗法，尤其是对于依靠长期疼痛疗法或需要高剂量药物来获得缓解的 患者来说。与吗啡使用(尤其是高剂量)有关的这些副作用中的一些副 作用包括恶心和呕吐以及严重便秘。另外，Sjorgen et al.(1994 Pain 59：313-316)已经报道了与吗啡使用有关的痛觉过敏(针对不正常疼痛的 某种刺激的增强反应)、异样痛感(即使刺激是不正常的疼痛也感觉到的 疼痛感)以及肌阵挛的现象。由此，已经猜测吗啡及其代谢物可能诱发 这种不正常的感受。
芬太尼及其同源物最初被开发为麻醉药剂，并且在美国一般作为主 要麻醉药被用于平衡全身麻醉下静脉内施用的限制性目的，或者针对舒 芬太尼的情况，用于在阵痛和分娩期间的硬膜外施用。然而，这些药物 还具有强效镇痛特性，并且具有比吗啡多几百到几千倍的效力，这取决 于具体的同源物。事实上，少数研究已经提出因芬太尼及其同源物相对 于吗啡效力强且副作用低而将它们用于代替吗啡(例如，参见Sjorgen et al.(1994)Pain 59：313-316)。然而，芬太尼及其同源物与吗啡相比更加难 于进行施用，因为它们不是被口服吸收，而是非常有效(需要非常精确、 准确地小量给用)并且在体内具有非常短的半衰期，所以需要频繁地给 用。出于这些原因，阿片类药物镇痛剂的传统给药方法被认为不适合满 足这些给药要求。
例如，采用单式、小静脉内剂量施用芬太尼，但是这种施用方法除 了不实用于长期疗法以外，结果还因再分布到脂肪存储中和血浆浓度快 速降低而导致作用持续时间短和恢复迅速。虽然皮下输注芬太尼和舒芬 太尼已经在有限的基础上进行了试验，但是这种输注方法也不实用于长 期疼痛疗法。例如，芬太尼和舒芬太尼皮下给药已经被用作少量显著遭 受与施用吗啡相关联的副作用的患者的另选疗法。Paix et al.(1995)Pain 63：263-9。在这些疗法中，经由外部注射器驱动器以相对低的药物浓度并 且按相对大的容积率(例如，每天3ml到每天40ml的量级)将药物输 注到皮下空间。这些治疗方法存在几个主要缺点，致使它们不实用于长 期疗法。第一，从外源提供药物不利地影响了患者的可动性并由此给不 必卧床的患者带来了不便，增大了皮下给药位点处受感染的风险并且提 供了将药物转向违禁用途的机会。第二，大量流体的输注可以导致注入 位点处的组织破坏或水肿。另外，皮下空间的吸收能力限制了可以给药 的流体的体积，而且这种体积限制反过来可以限制药物的可施用量。
作为用于阿片类药物镇痛剂的传统给药方法的另选方案，已经开发 出了透皮贴剂(patch)技术和受控释放植入技术。例如，市面上可以买 到芬太尼透皮贴剂(DURAGESIC_，Janssen Pharmaceutica Products， Titusville，NJ)。将芬太尼贴剂作为用于疼痛处理应用的三天用产品提供， 并且可用于包含有2.5mg到10mg的芬太尼药剂的系统中。尽管该产品 已经获得到了显著的商业成功，但是该产品采用的透皮贴剂技术中固有 的局限性使得它作为传统系统的替代品并不十分理想。更重要的是，芬 太尼贴剂在三天应用时段期间提供了将芬太尼给药于皮肤的宽泛可变的 速率，而且在患者当中芬太尼的给药剂量存在显著可变性 (DURAGESIC_芬太尼透皮系统包装插入说明(DURAGESIC_Fentanyl Transdermal System Package Insert)，2004)。因此，该产品基于额定流量 (给药于体循环的每小时通过平均水准皮肤的芬太尼的平均量)值对各 个患者进行剂量滴定。
另外，可植入渗透泵舒芬太尼产品处于临床测试的后期阶段中 (CHRONOGESIC_，Durect Corporation，Cupertino，CA)。这种舒芬太尼 泵产品适于整体植入术(典型地用于皮下空间)，并且通过消除穿越身体 皮肤障碍的需要而由此避免了根据现有透皮给药系统所了解到的给药可 变性的局限。该舒芬太尼泵目前被作为用于疼痛处理的三月用产品提供， 并且正在利用包含有9mg到40mg的舒芬太尼的系统进行测试。
发明内容
本发明提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。因 而，本发明的一个目的是，提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮 给药系统，其中，所述系统提供了通过皮肤的舒芬太尼的高给药速率， 在给药中伴随有低程度的可变性，其中，所述系统提供了针对舒芬太尼 药剂的给药的高度系统控制。
更具体地说，本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬 太尼的透皮给药系统，其中，所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太 尼的流量的剂型速率控制(dosage form rate control)和通过皮肤的来自该 系统的至少大约1μg/cm2/hour(小时)的舒芬太尼净流量。所述系统不包含 渗透促进剂。
在本发明的一个方面，所述剂型速率控制()为至少大约50％，
在另一些系统中，它为至少大约60％，而在又一些系统中，它为至少大 约65％或更大。所述剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或 者组合)来提供。例如，速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘 附型基质(matrix)载体组合物来提供。另选的或者另外的是，可以将速 率控制膜用于提供对于来自所述系统的舒芬太尼的给药的控制。
本发明的另一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统。所述系统是一种基质型透皮贴剂系统，并且包括压敏粘附型基 质，该压敏粘附型基质包含有舒芬太尼药剂。所述系统不包含渗透促进 剂。所述基质的粘附特性是按所述系统具有如利用剪切时间测量测试 (Shear Time Measurement Test)所确定的大约1到40分钟的剪切时间的 方式来选择的。
在本发明的一个方面，所述粘附型基质提供了对于来自所述系统的 舒芬太尼的流量的剂型速率控制。在其他方面，所述系统的特征在于， 具有来自该系统的舒芬太尼的足够高的净流量。在这点上，某些系统提 供了通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流 量，而其他系统提供了至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。在 某些系统中，所述透皮给药系统的整体尺寸保持为最小，以使所述粘附 型基质具有大约1cm2到10cm2的药物释放界面表面积。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统。所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约 50％而仍然允许通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬 太尼净流量的剂型速率控制()。所述系统不包含渗透促进剂。
在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型 速率控制()甚至更高，例如，至少大约60％，而在其他系统中，所 述剂型速率控制为至少大约65％。在这些系统中，所述剂型速率控制可 以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，所述剂型速率 控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供。 另选的或者另外的是，可以将速率可控膜用于提供对于来自所述系统的舒 芬太尼的给药的控制。尽管在本系统中具有如此高度的系统控制，但是某 些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour的 舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的舒芬太尼 净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统，其中，所述系统能够提供来自该系统的舒芬太尼的高净流量， 而不需要使用渗透促进剂，并且所述净流量中的变异系数()较低， 保持在大约50％或以下。当施加于至受试对象时，所述系统提供通过皮 肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，来自所述 系统的舒芬太尼净流量具有程度非常低的可变性，使得该净流量的变异 系数为大约50％或以下。所述系统不包含渗透促进剂。
在本发明的一个方面，低可变性系统还提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于 来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()而 在来自该系统的舒芬太尼净流量中仍然提供程度非常低的可变性。在某 些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制()甚 至更高，例如，为至少大约60％，而在又一些系统中，所述剂型速率控 制为至少大约65％。剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或 者组合)来提供。因而，所述剂型速率控制可以至少部分地利用药学可 接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管在来自本系 统的舒芬太尼净流量中具有如此低程度的可变性，但是某些系统仍然能 够提供通过皮肤的来自该系统的甚至更高的舒芬太尼净流量，为至少大 约1.5μg/cm2/hour的量级，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的 舒芬太尼净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
本发明的又一目的是提供一种小型化系统，该小型化系统可以用于 在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中，给药效率 在治疗期结束时为至少大约50％，更优选为大约60％，而更优选为70％， 即，在三天疗程期间将高达大约70％的舒芬太尼给药至受试对象。因此， 提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述系统包括 储库(reservoir)，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对 象时诱发并维持镇痛达3天或更多天。所述储库可以是粘附或非粘附型 基质，并且具有大约1.25到5密耳(mils)的干燥的非水合厚度。所述系统 在施加于受试对象3天或更多天后结束时提供了来自所述储库的高达至 少大约70％的舒芬太尼的(药物)给药率。
在本发明的一个方面，所述储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施 加于受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天，而在5天结束时维持 至少大约70％的给药效率，而又一些系统包括储库，该储库包含有足够 量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达7天或更多天， 同时在7天结束时维持至少大约70％的给药效率。在某些其他系统中， 所述给药效率在应用时段结束时为至少大约80％。优选的是，尽可能地 最小化即时高效透皮给药系统的整体系统尺寸。因此，在本发明的某些 方面，该高效系统包括具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积的储 库。在又一些方面，该高效系统具有充分小的储库体积，例如，大约0.2ml 或以下的体积。在某些系统中，所述储库具有大约0.0025到0.154ml的 体积。
本发明的又一目的是提供一种单片式(monolithic)透皮给药系统，其 中，舒芬太尼包含在粘附至衬层的粘附型基质中。因此，提供了一种用 于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附 型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质 中的溶解度。当将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来 自该系统的至少大约1μg/cm2/hour长达至少大约24小时的舒芬太尼的大 致恒定的稳态净流量。该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。作为本 发明的一个特征，所述系统能够提供如此高的净流量的系统，使得不采 用渗透促进剂或速率控制膜并且仍可以执行如此高的标准，其中在实现稳 态条件时，该系统至少提供第一级释放速率曲线，以使该系统在延长时段 内基本上实现零级释放以提供来自该系统的舒芬太尼的恒定稳态流量。在 某些系统中，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour 长达至少大约36小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。
在本发明的一个方面，某些系统还能够提供通过皮肤的来自该系统 的舒芬太尼的甚至更高的稳态净流量，例如，在一些系统中为至少大约 1.5μg/cm2/hour，或者在另一些系统中甚至为大约2μg/cm2/hour。在某些 系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持到最小，以使粘附型基质具有 大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式 透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的 舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。当将该系统施加于受 试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour 的舒芬太尼净流量。该单片式透皮给药系统提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的剂型速率控制，但该系统不包括渗透促进剂或速率控制 膜。在这些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂(depot)，并且由此按高 于舒芬太尼在该系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存 在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。
在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型 速率控制()为至少大约50％，而仍然提供来自该系统的足够高速率 的净流量。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速 率控制()甚至更高，例如为至少大约60％，而在另一些系统中，所 述剂型速率控制为至少大约65％。该剂型速率控制可以通过许多不同机 构/组分(单独或者组合)来提供。因而，该剂型速率控制可以至少部分 地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽 管不包括渗透促进剂或速率控制膜，但是某些系统仍然能够提供通过皮肤 的来自该系统的舒芬太尼的甚至更高的净流量，为至少大约1.5μg/cm2/hour 左右，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量。
本发明的又一目的是提供一种用于通过活的受试对象的皮肤施用舒 芬太尼的透皮给药系统，其中，该透皮给药系统在至少大约48小时的单 一应用施用期内提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，并且该恒定给药 速率足够在相关施用期内建立并维持具有大约1.8或以下的最小与最大 比率的血浆舒芬太尼浓度。
在本发明的一个方面，来自所述透皮给药系统的舒芬太尼的给药速 率大致为零级。在本发明的其它方面，舒芬太尼的给药速率的特征在于， 在施用期内总下降或总增加大约为5％到6％。并且优选舒芬太尼的给药 速率的特征在于，在施用期内基本上没有总增加或总降低。本透皮给药 系统能够在稳态下提供至少大约1μg/hr到10μg/hr的给药速率，并且施 用期为至少大约48小时到7天。在某些系统中，通过皮肤的来自所述系 统的舒芬太尼净流量为至少大约1μg/cm2/hour，并且该系统不包含渗透 促进剂。在本发明的其它方面，所述系统具有如利用剪切时间测量测试 所确定的大约1到40分钟的剪切时间。在又一方面，所述系统提供对于 来自所述系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(JN/JD) 和通过皮肤的来自所述系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流 量。在其它方面，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50％ 或以下的变异系数()的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量， 或者所述系统是一种包括压敏粘附型基质的单片式系统，该压敏粘附型 基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，而本系统 提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour长达至少大约24小 时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。在又一方面，系统是一种包括 压敏粘附型基质的单片式系统，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼活性 剂的量在舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且该系统提供通过皮肤的来 自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的净流量，其中，对于来自该系统的 舒芬太尼的流量的剂型速率控制由该系统本身提供。优选的是，上述系 统不包括渗透促进剂或速率控制膜。
本发明的一个优点是，所述透皮给药系统能够在受试对象内提供长 达3到7天的持续镇痛。本发明的另一优点是，所述系统易于构建，以 提供任何数量的不同剂量和尺寸，并且还能够提供优先的药理学释放特 征和曲线。本发明的又一优点是，该系统所提供的系统控制使得可以对 给药的舒芬太尼的血浆浓度进行最大控制和由此获得治疗效果。
通过阅读本公开内容和说明书，本领域技术人员将容易想到本发明 的这些和其它目的、方面以及优点。
附图说明
图1呈现了根据本发明的一透皮给药系统的截面图。
图2呈现了根据本发明的另一透皮给药系统的截面图。
图3呈现了用于制造根据本发明的透皮给药系统的加工工艺的示意 性表示。
图4描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例1体外皮肤 流量研究的结果。
图5A和5B描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例2体 外系统流量研究的结果。
图6描绘了利用具有1.42cm2的药物释放界面表面积的透皮给药系 统进行的示例3药物代谢动力学研究的结果。
图7描绘了根据佩戴有“薄”透皮给药系统进行测试的受试对象的 示例4测量出的舒芬太尼血浆水平。
图8描述了根据佩戴有“厚”透皮给药系统进行测试的受试对象的 示例4测量出的舒芬太尼血浆水平。
图9描绘了根据示例4的全部四个测试组的平均舒芬太尼血浆水平。
图10描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的 透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外累积释放数据(具 有可透气覆盖层)。
图11描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的 透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体内输入数据。
图12描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的 透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数 据。
图13描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例 5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。
图14描绘了利用8cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例 5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。
更具体地说，本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬 太尼的透皮给药系统，其中，所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太 尼的流量的剂型速率控制(dosage form rate control)和通过皮肤的来自该 系统的至少大约1μg/cm2/hour(小时)的舒芬太尼净流量。所述系统不包含 渗透促进剂。
在本发明的一个方面，所述剂型速率控制()为至少大约50％，
在另一些系统中，它为至少大约60％，而在又一些系统中，它为至少大 约65％或更大。所述剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或 者组合)来提供。例如，速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘 附型基质(matrix)载体组合物来提供。另选的或者另外的是，可以将速 率控制膜用于提供对于来自所述系统的舒芬太尼的给药的控制。
本发明的另一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统。所述系统是一种基质型透皮贴剂系统，并且包括压敏粘附型基 质，该压敏粘附型基质包含有舒芬太尼药剂。所述系统不包含渗透促进 剂。所述基质的粘附特性是按所述系统具有如利用剪切时间测量测试 (Shear Time Measurement Test)所确定的大约1到40分钟的剪切时间的 方式来选择的。
在本发明的一个方面，所述粘附型基质提供了对于来自所述系统的 舒芬太尼的流量的剂型速率控制。在其他方面，所述系统的特征在于， 具有来自该系统的舒芬太尼的足够高的净流量。在这点上，某些系统提 供了通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流 量，而其他系统提供了至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。在 某些系统中，所述透皮给药系统的整体尺寸保持为最小，以使所述粘附 型基质具有大约1cm2到10cm2的药物释放界面表面积。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统。所述系统提供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约 50％而仍然允许通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬 太尼净流量的剂型速率控制()。所述系统不包含渗透促进剂。
在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型 速率控制()甚至更高，例如，至少大约60％，而在其他系统中，所 述剂型速率控制为至少大约65％。在这些系统中，所述剂型速率控制可 以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，所述剂型速率 控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供。 另选的或者另外的是，可以将速率可控膜用于提供对于来自所述系统的舒 芬太尼的给药的控制。尽管在本系统中具有如此高度的系统控制，但是某 些系统仍然能够提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour的 舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的舒芬太尼 净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统，其中，所述系统能够提供来自该系统的舒芬太尼的高净流量， 而不需要使用渗透促进剂，并且所述净流量中的变异系数()较低， 保持在大约50％或以下。当施加于至受试对象时，所述系统提供通过皮 肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，来自所述 系统的舒芬太尼净流量具有程度非常低的可变性，使得该净流量的变异 系数为大约50％或以下。所述系统不包含渗透促进剂。
在本发明的一个方面，低可变性系统还提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于 来自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()而 在来自该系统的舒芬太尼净流量中仍然提供程度非常低的可变性。在某 些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制()甚 至更高，例如，为至少大约60％，而在又一些系统中，所述剂型速率控 制为至少大约65％。剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或 者组合)来提供。因而，所述剂型速率控制可以至少部分地利用药学可 接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管在来自本系 统的舒芬太尼净流量中具有如此低程度的可变性，但是某些系统仍然能 够提供通过皮肤的来自该系统的甚至更高的舒芬太尼净流量，为至少大 约1.5μg/cm2/hour的量级，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的 舒芬太尼净流量，所有的系统都没有使用渗透促进剂。
本发明的又一目的是提供一种小型化系统，该小型化系统可以用于 在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中，给药效率 在治疗期结束时为至少大约50％，更优选为大约60％，而更优选为70％， 即，在三天疗程期间将高达大约70％的舒芬太尼给药至受试对象。因此， 提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。所述系统包括 储库(reservoir)，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对 象时诱发并维持镇痛达3天或更多天。所述储库可以是粘附或非粘附型 基质，并且具有大约1.25到5密耳(mils)的干燥的非水合厚度。所述系统 在施加于受试对象3天或更多天后结束时提供了来自所述储库的高达至 少大约70％的舒芬太尼的(药物)给药率。
在本发明的一个方面，所述储库包含有足够量的舒芬太尼，以在施 加于受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天，而在5天结束时维持 至少大约70％的给药效率，而又一些系统包括储库，该储库包含有足够 量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达7天或更多天， 同时在7天结束时维持至少大约70％的给药效率。在某些其他系统中， 所述给药效率在应用时段结束时为至少大约80％。优选的是，尽可能地 最小化即时高效透皮给药系统的整体系统尺寸。因此，在本发明的某些 方面，该高效系统包括具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积的储 库。在又一些方面，该高效系统具有充分小的储库体积，例如，大约0.2ml 或以下的体积。在某些系统中，所述储库具有大约0.0025到0.154ml的 体积。
本发明的又一目的是提供一种单片式(monolithic)透皮给药系统，其 中，舒芬太尼包含在粘附至衬层的粘附型基质中。因此，提供了一种用 于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附 型基质，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质 中的溶解度。当将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来 自该系统的至少大约1μg/cm2/hour长达至少大约24小时的舒芬太尼的大 致恒定的稳态净流量。该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。作为本 发明的一个特征，所述系统能够提供如此高的净流量的系统，使得不采 用渗透促进剂或速率控制膜并且仍可以执行如此高的标准，其中在实现稳 态条件时，该系统至少提供第一级释放速率曲线，以使该系统在延长时段 内基本上实现零级释放以提供来自该系统的舒芬太尼的恒定稳态流量。在 某些系统中，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour 长达至少大约36小时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。
在本发明的一个方面，某些系统还能够提供通过皮肤的来自该系统 的舒芬太尼的甚至更高的稳态净流量，例如，在一些系统中为至少大约 1.5μg/cm2/hour，或者在另一些系统中甚至为大约2μg/cm2/hour。在某些 系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持到最小，以使粘附型基质具有 大约1到10cm2的药物释放界面表面积。
本发明的又一目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的单片式 透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附型基质包含的 舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。当将该系统施加于受 试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour 的舒芬太尼净流量。该单片式透皮给药系统提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的剂型速率控制，但该系统不包括渗透促进剂或速率控制 膜。在这些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂(depot)，并且由此按高 于舒芬太尼在该系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存 在溶解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。
在本发明的一个方面，对于来自所述系统的舒芬太尼的流量的剂型 速率控制()为至少大约50％，而仍然提供来自该系统的足够高速率 的净流量。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速 率控制()甚至更高，例如为至少大约60％，而在另一些系统中，所 述剂型速率控制为至少大约65％。该剂型速率控制可以通过许多不同机 构/组分(单独或者组合)来提供。因而，该剂型速率控制可以至少部分 地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽 管不包括渗透促进剂或速率控制膜，但是某些系统仍然能够提供通过皮肤 的来自该系统的舒芬太尼的甚至更高的净流量，为至少大约1.5μg/cm2/hour 左右，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量。
本发明的又一目的是提供一种用于通过活的受试对象的皮肤施用舒 芬太尼的透皮给药系统，其中，该透皮给药系统在至少大约48小时的单 一应用施用期内提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，并且该恒定给药 速率足够在相关施用期内建立并维持具有大约1.8或以下的最小与最大 比率的血浆舒芬太尼浓度。
在本发明的一个方面，来自所述透皮给药系统的舒芬太尼的给药速 率大致为零级。在本发明的其它方面，舒芬太尼的给药速率的特征在于， 在施用期内总下降或总增加大约为5％到6％。并且优选舒芬太尼的给药 速率的特征在于，在施用期内基本上没有总增加或总降低。本透皮给药 系统能够在稳态下提供至少大约1μg/hr到10μg/hr的给药速率，并且施 用期为至少大约48小时到7天。在某些系统中，通过皮肤的来自所述系 统的舒芬太尼净流量为至少大约1μg/cm2/hour，并且该系统不包含渗透 促进剂。在本发明的其它方面，所述系统具有如利用剪切时间测量测试 所确定的大约1到40分钟的剪切时间。在又一方面，所述系统提供对于 来自所述系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制(JN/JD) 和通过皮肤的来自所述系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流 量。在其它方面，所述系统提供通过皮肤的来自该系统的具有大约50％ 或以下的变异系数()的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量， 或者所述系统是一种包括压敏粘附型基质的单片式系统，该压敏粘附型 基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度，而本系统 提供通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour长达至少大约24小 时的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量。在又一方面，系统是一种包括 压敏粘附型基质的单片式系统，该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼活性 剂的量在舒芬太尼在该基质中的溶解度，并且该系统提供通过皮肤的来 自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的净流量，其中，对于来自该系统的 舒芬太尼的流量的剂型速率控制由该系统本身提供。优选的是，上述系 统不包括渗透促进剂或速率控制膜。
本发明的一个优点是，所述透皮给药系统能够在受试对象内提供长 达3到7天的持续镇痛。本发明的另一优点是，所述系统易于构建，以 提供任何数量的不同剂量和尺寸，并且还能够提供优先的药理学释放特 征和曲线。本发明的又一优点是，该系统所提供的系统控制使得可以对 给药的舒芬太尼的血浆浓度进行最大控制和由此获得治疗效果。
通过阅读本公开内容和说明书，本领域技术人员将容易想到本发明 的这些和其它目的、方面以及优点。
附图说明
图1呈现了根据本发明的一透皮给药系统的截面图。
图2呈现了根据本发明的另一透皮给药系统的截面图。
图3呈现了用于制造根据本发明的透皮给药系统的加工工艺的示意 性表示。
图4描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例1体外皮肤 流量研究的结果。
图5A和5B描绘了利用根据本发明的透皮给药系统进行的示例2体 外系统流量研究的结果。
图6描绘了利用具有1.42cm2的药物释放界面表面积的透皮给药系 统进行的示例3药物代谢动力学研究的结果。
图7描绘了根据佩戴有“薄”透皮给药系统进行测试的受试对象的 示例4测量出的舒芬太尼血浆水平。
图8描述了根据佩戴有“厚”透皮给药系统进行测试的受试对象的 示例4测量出的舒芬太尼血浆水平。
图9描绘了根据示例4的全部四个测试组的平均舒芬太尼血浆水平。
图10描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的 透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外累积释放数据(具 有可透气覆盖层)。
图11描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的 透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体内输入数据。
图12描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的和8cm2“厚”和“薄”的 透皮给药系统进行的示例5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数 据。
图13描绘了利用2cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例 5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。
图14描绘了利用8cm2“厚”和“薄”的透皮给药系统进行的示例 5IVIVC研究所获得的体外和体内累积释放数据。
具体实施方式
在对本发明进行详细说明之前，应当理解，本发明不限于具体示范 的材料或工艺参数，当然同样可以对本发明进行改变。还应当理解，在 此使用的术语仅用于说明本发明的具体实施例的目的，而非出于限制的 目的。
在此引用的所有出版物、专利以及专利申请，无论上文或下文，都 通过引用将它们的全部内容并入于此。
必须注意到，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式 “一”、“一种”和“所述”包括多个所指事物，除非该内容清楚地指定 了其它方面。因而，例如，引用“一种聚合物”包括两种或更多种所述 分子的混合物，引用“一种溶剂”包括两种或更多种所述组合物的混合 物，引用“一种粘附剂”包括两种或更多种所述材料的混合物等。另外， 只要在本说明书和权利要求中提供了指定的范围，就将使用的修饰成分 “大约”施加至该范围指定的所有值和量。因而，短句“大约1重量％ 到12重量％”，意指“大约1重量％到大约12重量％”，而短句“大约1 到10cm2”意指“大约1cm2到大约10cm2”等。
本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统。
1984年在授予Gale等人的美国专利No.4588580中首次提出了通过 皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。Gale等人的专利要求对在商业 DURAGESIC_芬太尼透皮贴剂产品中采用的透皮贴剂技术进行保护。在 接下来的二十多年内，已经提交了差不多成千份的其它专利申请，范围 涉及透皮给药技术、透皮贴剂设计和组分，以及透皮给药术的广泛领域。 这些新专利申请中的大量专利申请(像Gale等人的专利)已经包括了对 于舒芬太尼贴剂的建议，但是，这些建议是在长的药物细目(laundry) 清单中作为包括舒芬太尼药剂的方式提供的，而不是通过提供使得能够 实现怎样实际设计出合适的舒芬太尼系统的公开内容而提供的。然而， 尽管这种建议已经过去了二十年，但是仍然没有一种已经进入临床测验 的舒芬太尼贴剂。
尽管芬太尼贴剂获得了商业成功并且有来自专利文献的恒定的建 议，但是根据药用研究和开发以及临床前景的透皮给药系统的显著缺乏 仍可以被归因于许多涉及普通的透皮给药和具体的舒芬太尼药剂的特 征，在透皮领域中所有这些特征能够得到很好的认识。最初，所有透皮 给药系统都必须克服天然屏障以使药剂经皮吸收，这种屏障功能是由皮 肤天然提供的。任何特定药剂的物理和化学特性都会影响经皮吸收的程 度(药剂可以跨越皮肤屏障(表皮)的程度)，由此可以按这些药剂的皮 肤渗透或表皮渗透性来表征它们。对于透皮给药系统来说，表现出高度 皮肤渗透的药剂是良好的候选物，而表现出低程度皮肤渗透的药剂通常 不被视为良好的候选物。
对于任何特定药剂来说，在人类皮肤的渗透性方面还存在非常高度 的可变性。事实上，已知皮肤渗透性按区域(例如，大腿的皮肤具有与 胸部的皮肤不同的渗透性，而这两者都与臂部的皮肤不同)、按个体(例 如，不同个体的皮肤具有不同的渗透性)以及甚至按相同区域内的具体 位点(例如，特定个体的前臂上的不同位点的皮肤具有不同的渗透性) 而不同。Shaw et al.(1991)in Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin，Second Ed.，PP.1447-1479，Goldsmith，L.A.Ed.，Oxford University Press，Oxford，UK。这些差异据报道高达70％。因此，这不仅 仅是克服皮肤屏障的问题，而且透皮给药系统设计还必须考虑药剂能够 穿越皮肤的程度上的宽范围差异。
透皮给药系统的另一固有特征涉及系统将药剂释放至的皮肤表面区 域(目标表面或药物释放界面)与可以从系统给药的药剂量之间的关系。 透皮给药系统在治疗的持续时间必须维持与目标表面的紧密接触。因此， 对于按尺寸(响应于个体的正常弯曲和活动而易于从目标表面抬起和剥 离的指定贴剂)指定的任何透皮给药系统来说，尺寸方面事实上是存在 上限的。合理的透皮贴剂尺寸通常具有大约40cm2或以下的药物释放界 面表面积。然而，采用这种方式来限定透皮给药系统的尺寸限制了可以 从该系统给药的药剂的量。因此，皮肤渗透性差的药剂通常需要更大的 贴剂尺寸，以使药剂给药速率达到可接受的水平。
关于舒芬太尼药剂本身的特征，公知的是，舒芬太尼具有非常高的 效力，据报道是比芬太尼的效力高7.5到15倍(参见授予Gale等人的美 国专利No.4588580)。舒芬太尼还具有相对狭窄的治疗指数，并且因其非 常高的效力，一旦剂量过度，会产生非常不希望的可能导致死亡的副作 用。舒芬太尼据报道还具有极差的皮肤渗透性，例如，在Gale等人的专 利中，提到了芬太尼的皮肤渗透性差，而舒芬太尼比芬太尼的渗透性更 差，而且在授予Venkatraman等人的美国专利公报No.US 2003/0026829 中，提到了舒芬太尼在皮肤中比芬太尼少渗透50％到70％。因此，透皮 领域的技术人员在考虑设计舒芬太尼透皮给药系统时面临相矛盾的选 择。可以预料的是，可以从指定系统给药的舒芬太尼的量因舒芬太尼的 皮肤渗透性差而极其低。这反过来暗示了必须采用增加舒芬太尼皮肤渗 透性的技术，例如，利用渗透促进剂来使给药提高至足够的速率，以配 合舒芬太尼的狭窄治疗指数。然而，舒芬太尼的副作用曲线正好暗示了 这种对立，即，过度剂量的可能性将导致设计出给药速率受限的系统。
当上述舒芬太尼特异性设计考虑与诸如需要缩小皮肤可变性对透皮 给药系统性能的影响的考虑结合时，不小的惊异是，有效的舒芬太尼透 皮给药系统迄今尚未开发出来。对于透皮舒芬太尼系统来说，留给本领 域技术人员的是，上述讨论的设计关注和两种建议的方法，出现在长达 二十年的时段结束时并且提供了针对该问题的两种类似方法。针对舒芬 太尼系统的第一种建议是在授予Gale等的美国专利No.4588580中提供 的。在该文献中，Gale等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮肤渗透性。 由Gale等人提供的针对系统设计的两种建议是提供以持续时段进行药剂 给药并且没有系统控制(相反是依靠皮肤渗透性来控制药剂输入速率) 的基质型系统，或者优选地提供由系统本身控制药剂通过皮肤给药的最 大速率的系统。在提供系统控制的第二种设计中，Gale等人教导必须使 用皮肤渗透促进剂来充分增加通过皮肤的药剂(芬太尼或舒芬太尼)的 流量。根据Gale等人的第二种建议被用于设计DURAGESIC_透皮芬太 尼系统，其中，芬太尼药剂的储库设置有限速膜，以提供系统受控贴剂。 将醇类物质(alcohol)添加至储库中作为渗透促进剂，其中，醇类物质 用于增强通过限速膜的芬太尼流量，并且提高芬太尼的皮肤渗透性。这 种选定的设计提供了一种透皮给药系统，其能够按可接受的高速率(由 于添加了渗透促进剂)对芬太尼药剂进行给药，但是净给药仍然存在高 可变性，特别是根据个体与个体之间的观察而具有高可变性 (DURAGESIC_芬太尼透皮系统包装插入说明，2004)。虽然这种人与 人之间的可变性在芬太尼系统中可能是可接受的，但因安全考虑而在舒 芬太尼系统中不易被接受。Gale等人建议的另一另选例，即，单独依靠 皮肤渗透性来控制给药速率的系统，对于舒芬太尼系统来说同样具有不 可接受的高可变性。
针对舒芬太尼透皮给药系统的第二种建议方法是在Gale等人之后过 了几乎二十年才在授予Venkatraman等人的美国专利公报No.US 2003/0026829中提出。在该文献中，Venkatraman等人提到了芬太尼和舒 芬太尼的低皮肤渗透性，并且特别报道了舒芬太尼具有比芬太尼小50％ 到75％的皮肤渗透性。它还提到芬太尼和舒芬太尼药剂因它们的安全曲 线而需要小心处理。针对舒芬太尼而建议的系统设计使用不完全饱和系 统(其中，舒芬太尼药剂的量处于选定系统中的药剂溶解度限制之下) 单片式基质，其中，没有对该系统进行速率控制。因此，Venkatraman等 人的透皮给药系统预期按递减速率(与该系统中的药剂的饱和度水平成 正比)施用舒芬太尼药剂，并且依靠皮肤渗透性来控制给药速率。这种 方法大体上就是Gale等人建议的第一种方法，即，无速率控制系统。 Venkatraman等人教导饱和系统(例如，长效制剂系统)会提供更高的给 药速率，但是仍然必须选择他们的不完全饱和系统。回顾涉及来自 Venkatraman等人的系统的舒芬太尼的给药的体外数据表明，它提供了低 净流量(对于包含2％到11％之间的舒芬太尼的系统，净流量范围为0.1 到0.9μg/cm2/hour)，并且在净给药中还存在实质的可变性。在此，再次 相信尽管这种可变性可能适合芬太尼透皮给药系统，但不会适合舒芬太 尼透皮给药系统。
申请人采取了实质上了偏离这些过去建议的方法的方法，并且目前 已经开发出了用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，该系 统的特征在于，尽管具有通过皮肤的来自该系统的具有特别低的可变性 (变异系数)的高总净流量，但是还具有对于来自该系统的舒芬太尼的 给药的高度系统控制(剂型速率控制)。本透皮给药系统惊人地能够在不 使用渗透促进剂的情况提供这些性能特征。
根据Shaw et al.(1985)“Transdermal Dosage Forms，”in Rate Control in Drug Therapy，(Prescott et al.eds)，pp：65-70，Churchill Livingstone， Edinburgh，已知的是，在速率受控透皮给药系统中，净流量(JN)、通过 皮肤的流量(Js)以及根据剂型的流量(JD)之间的关系可以通过下面的 方程式给出：
(公式I)
根据剂型的通过皮肤的净流量的可变性皮肤流量的可变性 对于系统所提供的被定义为的剂型速率控制程度之间的关系可 以通过下面的方程式给出：
(公式II)
从公式I和公式II所表示的关系可以看出，透皮给药系统中用于发 挥高度剂型速率控制的能力，大致可以消除皮肤流量可变性可能会对根 据剂型的通过皮肤的净流量的可变性产生的影响。本发明的透皮给药系 统被设计成，提供高度剂型速率控制。因此，在本发明的一个实施例中， 提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统提供了 对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制和通过皮肤的来自该 系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统不包含渗透促 进剂。在本发明的特定实施例中，剂型速率控制()为至少大约50％， 在另一些系统中，为至少大约60％，而在又一些系统中，为至少大约65％ 或更大。剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来 提供。例如，可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物 来提供，其中，用于构建基质的材料是按对来自透皮给药系统的舒芬太 尼药剂的给药进行控制的方式来选择的。另选的或者另外的是，可以使 用速率控制膜对来自该系统的舒芬太尼的给药进行控制。
在即时透皮给药系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约 1重量％到20重量％(wt％)的量存在于该系统中，优选以大约1重量％ 到20重量％的量，更优选以大约1重量％到12重量％的量存在于该系统 中。在某些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此，按高于舒芬太 尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中将会存在溶解的 和未溶解的舒芬太尼。在任一点上，该透皮给药系统都提供有足够量的 舒芬太尼药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约 0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它 系统提供在将该系统施加于受试对象的皮肤时，足以按大约1到20μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1 到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而可以使用它们在施加 于受试对象的皮肤时在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天 或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并 维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统包含足够量的舒芬 太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
打算长持续时间使用本透皮给药系统给予了那些系统进一步的设计 考虑。具体地说，透皮给药系统在治疗的持续时间内必须维持与目标表 面(药物释放界面表面)的紧密接触。粘附特性不足和/或太硬和非柔性 的系统将易于从目标皮肤表面上移开，由此，妨碍或至少降低了来自该 系统的舒芬太尼的预期给药速率。太大的贴剂还易于响应于个体的正常 弯曲和移动而从目标表面抬起和剥离。另外，该透皮给药系统的粘附特 性必须考虑在正常的日常活动(如游泳或淋浴，以及因锻炼或用力而造 成的排汗)所产生的皮肤水合作用中的变化。
因此，构建根据本发明的透皮给药系统所使用的材料被选定为，提 供具有合适褶皱(即，柔性)的贴剂，从而在自始自终的正常移动、皮 肤位点的拉伸和弯曲期间维持目标皮肤表面与该系统的药物释放界面之 间的接触。在以单片式、基质型系统(其中，舒芬太尼与诸如压敏粘附 剂等粘附剂载体组合物混合，以提供用于舒芬太尼的载体型基质和用于 将该系统粘贴至目标皮肤表面的手段)提供的那些透皮给药系统中，选 择粘附剂，使之具有在被认为适合本系统的指定时间范围内的剪切时间。
更具体地说，可以将剪切时间测量测试用于测定根据本发明而构建 的单片式透皮给药系统中的粘附特性。如下所述进行剪切时间测量测试。 提供由钢板形成的杆。将该杆放置在水平表面上，并且利用恰当的醇类 物质擦拭(典型地说，利用甲醇擦拭三次)并干燥来清洁杆面。提供具 有1/2英寸宽度的样本透皮贴剂。将该样本贴剂的第一端部粘至杆的清洁 过的表面，从而与杆的接触面积为1/2英寸×1/2英寸(将该样本施加至 从杆的底部起的1/2英寸表面)。该样本贴剂的第二端部自由悬垂在杆的 下面。将一配重架附接在样本贴剂的自由端部。接着，利用支撑结构将 杆悬挂在适当的高度，以使其上粘有贴剂的杆面完全垂直。注意，在该 安装过程期间，不要在样本贴剂上施加任何剥离力。接着，通过将100 g 重物小心地附接在样本贴剂的自由端部处的配重架上，并且记录样本贴 剂完全从垂直测试杆面分离所花费的时间来进行测试。通过剪切时间测 量测试所确定的恰当的剪切时间表示样本粘附系统具有合适的皮肤粘附 特性和合适的冷流特性。根据剪切时间测量测试而获得的合格的测试结 果处于大约1到40分钟之间。粘附达更长时段的贴剂通常会过紧地粘附 至皮肤表面，在正常移动的影响之下会造成移位的风险。粘附达更短时 段的贴剂不具有合适的保持在原位的粘附性。在优选实施例中，粘附系 统应当具有大约2到20分钟之间，更优选为大约5到15分钟之间的剪 切时间测量测试结果。
因此，在本发明一实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太 尼的透皮给药系统。该系统是基质型透皮贴剂系统，并且包括压敏粘附 型基质，该压敏粘附型基质包含舒芬太尼药剂。该系统不包含渗透促进 剂。基质的粘附特性是按系统具有如利用剪切时间测量测试而确定的大 约1到40分钟的剪切时间的方式来选择的。在本系统中，粘附型基质提 供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制。这些系统的特 征在于，具有来自该系统的舒芬太尼的足够高的净流量。在这点上，某 些系统提供了通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太 尼净流量，而另一些系统提供了至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净 流量。在某些优选系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持至最小，以 使粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。在某些系统 中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量 存在，优选地为以大约1重量％到12重量％的量存在。在某些其它系统 中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并由此按高于舒芬太尼在该系统中的 溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶解的和未溶解的舒芬 太尼。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在将该系统施 加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统施加于受试对 象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态 净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量。
本粘附型透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在将它们贴于 受试对象的皮肤时，可以在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达 3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发 并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统包含足够量的舒 芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在一个具体实施例中，所述即时粘附型透皮给药系统被设置为具有 不同剂量的透皮贴剂的尺寸分级系列，全部都具有粘附型基质，该粘附 型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。例如，该系列可以 包括分别具有2cm2、4cm2、6cm2以及8cm2的药物释放界面表面积的 四种贴剂，其中，这些贴剂分别包含1mg、2mg、3mg以及4mg的舒 芬太尼。在这种情况下，贴剂的尺寸为医疗健康服务提供者提供了可视 线索，可以避免意外应用包含有不正确剂量的舒芬太尼的透皮给药系统。 另外，内装的剂量允许个体进行方便的给用，其中，剂量上的逐步递增/ 递减可以通过简单应用/去除该系列中的尺寸分级贴剂中的一个或更多个 来实现。所述即时粘附型系统所显示出的优良粘附特性还允许采用临床 剂量减量方案，其中，可以将特定的贴剂(例如，包含4mg舒芬太尼的 8cm2贴剂)二等分、三等分或四等分，以提供不同的、完全可操作的具 有缩减尺寸并由此缩减了舒芬太尼剂量(例如，具有2mg舒芬太尼的 4cm2贴剂，或者具有1mg舒芬太尼的2cm2贴剂)的贴剂。在这点上， 可以在所述贴剂的衬垫上设置标记，以便将特定贴剂准确划分成两种或 更多种更小尺寸和更小剂量的贴剂。
本发明的透皮给药系统的一个惊人的特征是，它们能够在不使用渗 透促进剂的情况下对来自该系统的舒芬太尼提供如此高的系统控制和高 净流量。甚至更惊人的是，显示出对舒芬太尼的如此高的系统控制和净 流量的透皮给药系统可以设置为如此小的尺寸，通常为先前透皮给药系 统尺寸的大约20％左右。因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过 皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()，而仍然允许通过 皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统 不包含渗透促进剂。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量 的剂型速率控制()甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又一些 系统中，该剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一样， 剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因 而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组 合物来提供，其中，用于构建基质的材料是按对来自透皮给药系统的舒 芬太尼药剂的给药提供控制的方式来选择的。另选的或者另外的是，可 以将速率控制膜用于提供对于来自该系统的舒芬太尼的给药的控制。尽 管在本系统中系统控制达到如此高的程度，但是某些系统仍然能够提供 通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量， 而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量，所有的系统都没有 使用渗透促进剂。
在某些高系统控制/高净流量系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总 系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以大约1重量％到12重 量％存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并由此按高 于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存在溶 解的和未溶解的舒芬太尼。透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂， 以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统 施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本高系统控制/高净流量透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而 在将它们施加于受试对象的皮肤时，可以在该受试对象中诱发并维持合 适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以 在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系 统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态 达7天或更多天。
本发明的透皮给药系统的另一惊人特征是，它们能够在不使用渗透 促进剂的情况下提供来自该系统的舒芬太尼的如此高的净流量，其中， 净流量的变异系数()较低，被保持在大约50％或以下。甚至更惊 人的是，显示出舒芬太尼的如此高的净流量和净流量中的如此低的可变 性的透皮给药系统可以设置为如此小的尺寸，通常为先前透皮给药系统 尺寸的大约20％左右。因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过皮 肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。当施加于受试对象时，该系统提供通 过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，来自 该系统的净流量具有程度非常低的可变性，使得该净流量的变异系数 ()为大约50％或以下。该系统不包含渗透促进剂。
在某些优选的低可变性系统中，本系统还提供了来自该系统的舒芬 太尼的流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来 自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()而在 来自该系统的舒芬太尼净流量中仍然提供程度非常低的可变性。在某些 系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制()甚至 更高，例如，为至少大约60％。而在又一些系统中，剂型速率控制为至 少大约65％。如同本发明的其它系统一样，剂型速率控制可以通过许多 不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，剂型速率控制可以至少 部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供。尽管在根据本 系统的净流量中的可变性达到如此低的程度，但是某些系统仍然能够提 供甚至更高的通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour左右的 舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量， 所有的系统都没有使用渗透促进剂。
在某些低可变性/高净流量系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系 统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以1重量％到12重量％存 在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此，按高于舒 芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存在溶解的 和未溶解的舒芬太尼。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼，以在 将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统施 加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬 太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本低可变性/高净流量透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在 施加于受试对象的皮肤时它们可以用于在该受试对象中诱发并维持合适 的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在 受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统 含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天 或更多天。
本发明的透皮给药系统的又一惊人特征是，非常小型的系统可以在 施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中，给药效率在 治疗周期结束时为至少大约70％，即，在三天疗程期间将至少大约70％ 的舒芬太尼给药至受试对象。可以用大致零级时来自该系统给药的舒芬 太尼的质量除以开始施用时系统中所提供的舒芬太尼的总质量，来测定 任意时间点针对给定透皮给药系统的给药效率或系统效率。另外，因为 新系统中提供的舒芬太尼的质量是已知的，所以通过萃取系统中剩余的 舒芬太尼来确定舒芬太尼的剩余质量并接着比较该质量与开始质量，可 以容易地确定出例如三天施用期后对于从受试对象上去除的指定贴剂的 给药效率。在本发明中，该透皮给药系统被设计成，使舒芬太尼在该系 统中具有非常低的溶解度，将提供有舒芬太尼的储库的厚度保持至最小， 并且尽可能地将整体系统尺寸最小化。另外，可以使用针对系统效率的 其它控制，如将舒芬太尼添加至粒度分布受严密控制的系统中。
因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的 透皮给药系统。该系统包括储库，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以 在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天。该储库可以是粘 附型或非粘附型基质，并且具有大约1.25到5密耳的干燥、非水合的厚 度。该系统在施加于受试对象3天或更多天后结束时提供了来自所述储 库的至少大约50％的舒芬太尼的给药效率，优选为至少大约60％，而更 优选为至少大约70％。在某些系统中，该储库包含足够量的舒芬太尼， 以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天，同时在5天结 束时维持高达至少大约70％的给药效率，而又一些系统仍包括储库，该 储库包含足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达 7天或更多天，同时在7天结束时维持高达至少大约70％的给药效率。 在某些其它系统中，所述给药效率在应用时段结束时甚至更高，例如为 至少大约80％。优选的是，尽可能地最小化即时高效透皮给药系统的整 体尺寸。因此，在优选实施例中，该高效系统包括具有大约1到10cm2 的药物释放界面表面积的储库。在又一些优选实施例中，该高效系统具 有足够小的储库体积，例如，大约0.2ml或以下的体积。在某些系统中， 所述储库具有大约0.0025到0.154ml的体积。
在某些系统中，该高效率透皮给药系统中的储库包括粘附型基质组 合物。在某些优选系统中，本系统还提供了对于来该系统的舒芬太尼的 流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来自该系 统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()而仍提供来 自该系统的高给药效率。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的 流量的剂型速率控制()甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又 一些系统中，剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一 样，这种剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来 提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基 质载体组合物和/或速率控制膜来提供。另外，某些其它高效系统还能够提 供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的相对高的净流量，例如在一些系统 中为至少大约1μg/cm2/hour，而在其它系统中为至少大约1.5μg/cm2/hour， 或者甚至为大约2μg/cm2/hour。值得注意的是，在这些高效/高流量系统 中，仍然不需要提供渗透促进剂，而且同样，某些即时系统不包括渗透 促进剂。
在本发明的某些即时高效透皮给药系统中，舒芬太尼药剂可以按相 对于总系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以1重量％到 12重量％存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此， 按高于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存 在溶解的和未溶解的舒芬太尼。透皮给药系统提供足够量的舒芬太尼，以 在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统在将该系统 施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本发明的透皮给药系统可以被设置为液体或者凝胶储库型或基质型 器件。这些结构都会自然地包括衬层和释放衬里(liner)或释放层，衬层 为该器件(device)提供了保护性外表面，释放衬里或释放层会覆盖该器件 的粘附部分，该粘附部分用于将该器件粘贴至受试对象的皮肤上。该释 放衬里在应用之前被去除，由此暴露该器件的粘附部分，其典型地为压 敏粘附剂。因此，参照图1和2，透皮贴剂器件一般以2来表示。该器件 包括：衬层4、包含舒芬太尼药剂的储库6，以及释放衬里8。储库6可 以是液体或凝胶储库，或者可以是能自粘附或非粘附基质型载体。具体 参照图2，在储库是液体或凝胶储库，或者是非粘附型基质的器件中，器 件2还包括用于将该器件粘附至皮肤上的粘附层10。粘附层10一般是涂 附在储库上的可渗透药物粘附剂。在一些器件中，可以采用另一个层12 作为速率控制膜，其中，选择该层是为了提供通过该层的舒芬太尼药剂 的选择性移动。
粘附至含药物储库6上的衬层4在使用过程中充当器件的上层，并 且充当该器件的主要结构性组件。由此，衬层典型地为由基本上不渗透 舒芬太尼药剂的优选柔性弹性体材料制成的片或膜。该衬层4典型地具 有大约0.1到5密耳的厚度，优选为大约0.5到2密耳的厚度，而更优选 为大约1到1.5密耳的厚度，并且一般是允许器件跟随皮肤的外形从而可 以舒适地佩戴在包括关节和弯曲的其它区域在内的任何皮肤区域上的材 料。因此，皮肤和器件的柔性或弹性的差异，以及响应于运动等导致的 正常机械应变使得器件从皮肤上脱离的概率降低了。衬层还可以是单片 式(单层)或多层(多层层压物)，并且还可以是包括织物的可透气或闭 塞材料。最为普通的是，衬层4将是聚合材料，或者聚合材料的层压物。 合适的材料包括但不限于以下材料：聚乙烯、聚丙烯、聚酯类、聚氨酯 类、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、诸如PEBAX等嵌段共聚物、聚 乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚对苯二甲酸 乙二酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、覆料纸产品、金属或金属化片等，及 其任意组合。
在优选实施例中，衬层4包括低、中或高密度的聚乙烯材料或聚酯 材料。在特别优选的实施例中，衬层包括聚乙烯和铝蒸汽涂覆聚酯的层 压物(例如，SCOTCHPAK_1109衬层，可从3M，St.Paul，MN获得)， 或者聚酯和聚乙烯/乙烯乙酸乙烯酯的层压物(例如，SCOTCHPAK_9733 衬层，可从3M获得)。
将储库6设置在衬层上。储库可以由本领域公知的任意多种标准材 料形成。在储库是液体或凝胶储库的器件中，可以使用任意合适的胶凝 剂(例如纤维素材料)来形成水性凝胶系统。在储库是基质型储库的器 件中，水性凝胶系统可以由任意聚合材料(在该聚合材料中，舒芬太尼 具有在希望的溶解度范围内的一些溶解度)形成，例如，聚氨酯、乙烯/ 乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物等。优选的 是，储库6是粘附型基质，由药学可接受的压敏粘附剂(优选为聚异丁 烯、聚丙烯酸酯)或苯乙烯嵌段共聚物类粘附剂形成。
更具体的是，在本发明的那些将透皮给药系统设置为单片式、粘附 基质器件的实施例中，储库6可以由本领域已知的标准压敏粘附剂形成。 因而，在本发明的实施中使用的合适的压敏粘附剂包括但不限于以下材 料：聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、 苯乙烯嵌段共聚物、上述材料的共混物和组合等。合适的苯乙烯嵌段共 聚物类粘附剂包括但不限于以下材料：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚 物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯 乙烯共聚物(SEBS)，及其两嵌段类似物。合适的丙烯酸类聚合物由共 聚物或三元共聚物组成，该共聚物或三元共聚物包含选自丙烯酸、烷基 丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、可共聚二次单体(secondary monomer)或具有官 能团的单体中的至少两种或更多种示例性成分组成。单体的示例包括但 不限于以下材料：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙 酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙 烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸 异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲 基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十 三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙 烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯 酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙 酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。例如参见，Satas(1989) “Acrylic Adhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology， 2nd ed.，pp.396-456(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，NY。在一优选 实施例中，压敏粘附剂是不具有官能团或交联键(cross linker)的丙烯酸 酯(例如，DURO-TAK_87-9301，可从National Starch&Chemical， Bridgewater，NJ获得)或者具有-COOH和-OH官能团的丙烯酸酯-乙酸乙 烯酯的共混物(DURO-TAK_87-2051和87-2287，National Starch& Chemical)。
在某些其它优选实施例中，储库6由包含聚异丁烯材料的单片式粘 附型基质形成。聚异丁烯优选地包括高分子量聚异丁烯(大约450,000到 2,100,000的粘均分子量)和低分子量聚异丁烯(大约1,000到450,000的 粘均分子量)的共混物。在本发明的聚异丁烯组合物中，优选的是，在 这些组合物中的高分子量聚异丁烯与低分子量聚异丁烯按大约20∶80到 大约70∶30，优选为按大约40∶60到50∶50的比率来使用。
在特别优选的实施例中，压敏粘附剂是低分子量和高分子量的聚异 丁烯(PIB)聚合物的组合，例如，具有大约1,100,000的粘均分子量的 高分子量PIB(OPANOL_B100，可从BASF，North Mount Olive，NJ获 得)和具有大约50,000到55,000的粘均分子量的低分子量PIB (OPPANOL_B12，可从BASF获得)。在另一优选实施例中，压敏粘 附剂是具有大约1,100,000的粘均分子量的高分子量PIB(VISTANEX_ MML-100，可从ExxonMobil，Houston，TX获得)和具有大约50,000到 55,000的粘均分子量的低分子量PIB(OPPANOL_B11 SFN，可从BASF 获得)的组合。
实际上，形成储库6的材料对于药物来说具有总储库材料的大约1重 量％到大约25重量％的溶解度；优选为大约2重量％到大约20重量％， 更优选为大约4重量％到大约15重量％；甚至更优选为大约6重量％到 大约12重量％。带或不带粘附涂层6的储库3具有大约的厚度。
储库6还包含舒芬太尼药剂，并且还可以包含适于结合本发明的透 皮给药系统来施用的其它可选组分，如载体(carrier)、媒介物(vehhicle)、 添加剂、赋形剂(excipient)、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、 结晶抑制剂、溶解增强剂、惰性填料、抗氧化剂、抗刺激剂、血管收缩 剂以及不具有药理学活性的其它材料。这些可选材料是药学可接受的， 其原因在于，它们无毒，不会干扰舒芬太尼从所述系统中给药，并且不 存在生物学上的或其它不希望的任何原因。如果根据本发明来使用压敏 粘附剂，则其必须也是可药用的。例示材料的示例包括；水、矿物油、 硅酮、无机凝胶、水性乳剂、糖浆(liquid sugar)、蜡、凡士林，以及多种 其它油和聚合材料。
因此，在本发明的储库是粘附型基质的某些透皮给药系统中，储库 6包括能够诸如通过减少快速增粘剂(增粘试剂)、减少冷流、增加粘度， 和/或韧化基质结构来改进其粘附特性的一种或更多种材料。合适的材料 的示例包括但不限于以下材料：脂肪烃、芳香烃、氢化酯、聚萜烯、聚 丁烯、二氧化硅、硅石、氢化木树脂、增粘树脂、由石油化工原料的阳 离子聚合作用或石油化工原料的热聚合作用然后氢化制成的脂肪烃树 脂、松香脂增粘剂、矿物油、聚甲基丙烯酸丁酯、高分子量丙烯酸酯， 及其任意组合。
在某些系统中，储库6包括一种或更多种提高器件的粘附特性的粘 度增强剂，例如，允许去除和替换。粘度增强剂还可以用于通过优选地 关联舒芬太尼药剂以提供抵抗在典型的滥用条件下萃取舒芬太尼药剂 (醇类物质萃取)的高粘性组合物，来降低透皮给药系统的滥用潜在性。 该材料可以是不溶于水的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，并且在 37℃下具有至少5,000cP(并且可选地至少为10,000、15,000、20,000、 25,000乃至50,000cP)的粘度，而且单纯在外界条件或生理学条件下不 发生晶化。术语“不溶于水”是指在外界条件下溶解于水的程度小于重 量的百分之一的材料。一种特别优选的粘度增强剂是蔗糖乙酸异丁酸酯 (SAIB)或糖醇部分与一种或更多种烷醇酸部分的一些其它酯。这些材 料具有生物附着性质。
实际上，将少量的SAIB或类似的粘度增强剂添加至诸如PIB或丙 烯酸粘附型基料等压敏材料中。SAIB材料的低疏水性和低表面张力使得 所获得的粘附剂/粘性剂混合物即使在系统已经被贴用过并且从皮肤表面 去除许多次之后也可以保留压敏特性。这反过来允许佩戴长期贴剂的受 试对象在淋浴或繁重的锻炼期间去除该器件，随后再粘贴到该器件上， 而不会失去粘附性。
在利用了增塑剂的那些系统中，储库还可以包括增塑剂材料，该增 塑剂材料典型地为惰性的、有机的、非极性的、非挥发性的疏水性液体。 具体地说，增塑剂可以是疏水性液体。由此，合适的增塑剂材料包括但 不限于以下材料：各种长链脂肪族酯和醇类，包括诸如以下材料：聚丁 烯、矿物油、亚麻仁油、棕榈酸辛酯、角鲨烯、角鲨烷、硅油、硬脂酸 异丁酯、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯和油醇等。在此具体优选使用的是粘 度大致等于轻质矿物油的聚丁烯，例如，IDOPOL_L-14或H-100(可从 BP Amoco，Naperviile，IL获得)。
另外，储库可以包括一种或更多种填料材料。合适的填料包括但不 限于以下材料：金属氧化物、无机盐、合成聚合物和粘土等。金属氧化 物可以是二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛，以及氧化钙。无机盐可 以是碳酸钙、碳酸镁以及碳酸钠、硫酸钙和硫酸镁和磷酸钙等。合成聚 合物可以包括甲基丙烯酸类树脂、尼龙和聚乙烯等。合适的粘土化合物 包括滑石、皂土以及高岭土。
再次参照图1和2，器件2还包括可剥离的释放衬里8。该释放衬里 是仅用于在粘贴至皮肤之前保护该器件的可剥离部件。典型地讲，释放 衬里由对于系统的舒芬太尼药剂和其它成分不可渗透的材料形成，并且 可容易地从储库中去除。释放衬里一般可以由与衬层相同的材料制成。 由此，合适的材料包括可以可选地进行了金属化的聚合材料。该聚合材 料的示例包括：聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚碳 酸脂、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二醇 酯丁烯对酞酸酯、纸等及其组合。在优选实施例中，保护层包括硅化聚 酯片，或者具有含氟聚合物涂层。特别优选的材料是SCOTCHPAK_9744 (可从3M获得)和MEDIRELEASE_2249(可从Mylan Tech.ST.Paul， MN获得)。
下面参照图2，本发明的某些透皮给药系统可以包括用于将器件2 粘附在皮肤上的粘附层10。粘附层10一般是涂在储库上的药物可渗透的 压敏粘附剂。标准压敏粘附剂在本领域是公知的。由此，在粘附层10中 使用的合适的压敏粘附剂包括但不限于以下材料：聚丙烯酸脂、聚硅氧 烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段共聚物、上 述材料的共混物和组合等。在上文中对这些材料进行了更详细的公开。 粘附层还可以用作速率控制层或速率控制膜。然而，在一些系统中，将 另一个层12添加为速率控制膜。合适的速率控制膜材料在本领域是已知 的，并且包括但不限于以下材料：低密度或高密度聚乙烯、乙烯乙酸乙 烯脂、聚氨酯，以及苯乙烯聚丁二烯。
将游离碱形式的舒芬太尼药剂并入到本发明的透皮给药系统中。具 体地说，舒芬太尼的化学名称为：N-[4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙 基]-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺。舒芬太尼碱的分子量为386.56，其具有下 面的结构式：
按大约0.1mg/cm2到大约2mg/cm2的量，优选地按大约0.3mg/cm2 到大约0.8mg/cm2的量，甚至更优选地按大约0.4mg/cm2到大约0.7mg/ cm2的量，将舒芬太尼药剂添加至储库中。
尽管许多不同的透皮给药系统结构都适于实践本发明，但优选的是， 将这些系统设置为单片式器件，其中，将舒芬太尼包含在粘附至衬层的 粘附型基质中。因此，在本发明的一个实施例中，提供了一种用于通过 皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质， 该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解 度。将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的 至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约 24小时。该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。在此，再次惊人的是， 没有采用渗透促进剂或速率控制膜而具有如此高净流量的系统仍然可以 执行如此高的标准，其中在实现稳态条件后，该系统至少提供第一级释 放速率曲线，以使该系统实现大致零级释放，从而在延长时段内提供来 自该系统的舒芬太尼的恒定的稳态流量。在某些系统中，该系统提供通 过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼的大致恒定的 稳态净流量达至少大约36小时。
另外，某些系统还能够提供甚至更高的通过皮肤的来自该系统的舒 芬太尼的稳态净流量，例如，在一些系统中为至少大约1.5μg/cm2/hour， 在另一些系统中甚至为2μg/cm2/hour。在某些优选系统中，将透皮给药 系统的整体尺寸保持至最小，以使粘附型基质具有大约1到10cm2的药 物释放界面表面积。
在本发明的某些即时恒定稳态流量透皮给药系统中，舒芬太尼药剂 可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量，优选以1重量％ 到12重量％存在于系统中。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼 药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到 200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统 在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1 到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本透皮给药系统包含足 够量的舒芬太尼，从而在施加于受试对象的皮肤时它们可以用于在该受 试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含 足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天 或更多天，而又一些系统含有足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发 并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在本发明的另一有关实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬 太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附 型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。将该 系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大 约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的剂型速率控制，但是该系统不包括渗透促进剂或速率控 制膜。在这些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并且由此按高于舒 芬太尼在该系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶 解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在某些系统中，对于来自该系统的 舒芬太尼的流量的剂型速率控制()为至少大约50％，而仍提供来自 该系统的足够高的速率净流量。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬 太尼的流量的剂型速率控制()甚至更高，例如，为至少大约60％。 而在又一些系统中，剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它 系统一样，剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合) 来提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型 基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管不包括渗透促进剂或速率 控制膜，但是某些系统仍然能够提供甚至更高的通过皮肤的来自该系统 的舒芬太尼的净流量，为至少大约1.5μg/cm2/hour量级，而在又一些系 统中可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量。
在某些所述单片式系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大 约1重量％到20重量％的量存在于系统中，优选以1重量％到12重量％ 存在于系统中。即时透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在 将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统提供足够以在 将该系统施加至受试对象的皮肤时按大约1μg/hour到20μg/hour的速率施 用舒芬太尼稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。该即时系统的惊人的特征在于，它 们还能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流 量达至少大约24小时。某些其它系统还能够提供至少大约1.5μg/cm2/hour 的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)。某些其它系统还能够提供舒芬 太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约36小时。在某些优选系统中， 将透皮给药系统的整体尺寸保持至最小，以使粘附型基质具有大约1到 10cm2的药物释放界面表面积。
单片式透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在将它们施加于 受试对象的皮肤时可以在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达 3天或更多天。另一些系统包含足够数的舒芬太尼，以在受试对象中诱发 并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统含有足够量的舒 芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在本发明的又一有关实施例中，提供了一种通过活的受试对象的皮 肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，本系统在至少大约48小时的单一应用 施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的稳定给药速率，并且该恒定给药 速率足以在相关施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下的最小与最 大比率的血浆舒芬太尼浓度。在某些系统中，来自透皮给药系统的舒芬 太尼的给药速率大致为零级。在其它一些系统中，舒芬太尼的给药速率 的特征在于，在施用时段内总下降或总增加大约5％到6％，并且优选的 是，舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用时段内基本上没有总增加 或总降低。本透皮给药系统能够提供稳态下的至少大约1到10μg/hour 的给药速率，并且施用时段从至少大约48小时延长至7天。另外，本发 明的所有上述透皮给药系统都可以被工程设计为，在至少大约48小时的 单一应用施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的稳定给药速率，其中， 该恒定给药速率足以在相关施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下 的最小与最大比率的血浆舒芬太尼浓度。
本发明的所有透皮给药系统都可以利用已知技术容易地制成。例如， 为了制作基质型系统，可以将合适的聚合物储库材料的溶液添加至双行 星搅拌机中，跟着添加期望量的舒芬太尼碱。典型地讲，聚合物储库材 料是粘附性聚合物，其可以溶解在有机溶剂(例如，乙醇、乙酸乙酯， 以及己烷)中。为实现成分的可接受均匀性而进行了合适的时段的混合 之后，可以将获得的混合物注入压铸模型中。在这种情况下，将基质/舒 芬太尼混合物作为湿膜浇注到移动网或带上，其通过线拖拉并接着使用 一系列的烤炉将浇注溶剂蒸发至可接受的残留限度。接着，可以将烘干 过的储库膜层压至盘绕在卷绕轮上的选定衬膜上。在随后的操作中，将 单个透皮贴剂模切、分离并且进行单位封装。在其它工序中，储库可以利 用干混合法和利用本领域已知的设备进行热成膜来形成。优选的是，在使 用缝模(slot die)对材料进行干混合和挤制之后，砑光至合适的厚度。
在制造根据本发明的包括作为基质的聚异丁烯/聚异丁烯共混物的 某些优选单片式系统时，优选的是，使用对于聚异丁烯来说是溶剂而对 于舒芬太尼来说不是溶剂的诸如像庚烷、己烷，或环己烷的低分子量烃 类溶剂的溶剂。优选的是，聚异丁烯组合物的混合物占溶剂的大约65重 量％到90重量％，更优选为占溶剂的大约70重量％到大约85重量％。
根据本发明制备的单片式透皮给药系统的优选制造工艺如下所述。 将预先称重的高分子量和低分子量PIB和聚丁烯添加至包含预先测量过 的正庚烷的玻璃器皿中，并将该容器密封。利用磁力搅拌设备，在室温 下使密封容器中的PIB组分和聚丁烯完全溶解在正庚烷中。如果需要在 聚丁烯-PIB制剂中添加一个或更多个无活性成分，则可继续混合正庚烷 聚合物溶液。低分子量PIB、高分子量PIB、聚丁烯油以及正庚烷的典型 质量比相应为：1.23∶1∶2.1∶10.1。在不损害溶液中所有其它非溶剂材料 的情况下，添加少量的可选添加剂。
将预先称重过的舒芬太尼添加至上述聚丁烯-聚异丁烯的正庚烷溶 液中，并且利用磁力搅拌设备，在室温下使舒芬太尼悬浮液均匀混合大 约2天，以使舒芬太尼和媒介物完全平衡。接着，停止搅拌活动大约15分 钟，从舒芬太尼悬浮液中去除空气泡，现可利用机动化涂膜器(Elcometer， Inc)或精密玻璃板和方形多功能清洁涂布器(clearance applicator)(Gardner PG&T Co.)将其转移到一段释放衬里上，以获得悬浮液的精确厚度涂层。
使释放衬里区段上的湿悬浮液膜在室温下风干大约20分钟，并且在 对流烤炉(Blue M Electric、CSP Series Class A Oven)中70℃下风干30分 钟。将经烤炉烘干过的涂覆在释放衬里膜上的舒芬太尼悬浮液膜(储库/ 释放衬里层压物)冷却至室温，并且将预先切割的一段衬膜层压在储库/ 释放衬里层压物上，其仍然停留在精密玻璃板上。使用铝滚筒(直径1英 寸，长度4英寸)或一件层压设备(Roll over Roll Coater、SciMac Scientific Machine)，通过挤压并将气囊排出储库/释放衬里层压物来辅助进行层压 步骤。
舒芬太尼透皮给药系统制造的最后步骤包括：利用不锈钢尺放模和 冲压机(Schmidt Toggle Press，Schmidt Feintechnik Corp.)将最终的层压 物模切成需要的系统尺寸(Apex Die，Inc)。检查系统的剪切边缘的外观。 利用一对卡规(Mitutoyo Corp.)和精密天平分别确定系统的总厚度和重 量，并进行记录。
接着，将系统放置到铝箔袋中，并且利用脉冲热封机(Impulse Heat Sealer，Clamco)热封该袋的开口端部。将该袋恰当地贴签并且计数和记 录。
下面参照图3，该图给出了例示系统制造步骤的流程图、该系统的 每一个单元进行操作所需的材料、工具以及设备。
一旦制成透皮给药系统，就利用下面的方法将它们用于在受试对象 内提供延长时段的镇痛。在此使用的术语“受试对象”可与“个体”交 换使用，是指希望提供镇痛状态的任何脊椎动物。由此，该术语泛指要 利用本发明的系统进行治疗的任何动物，如鸟类、鱼类以及包括人类在 内的哺乳动物。在某些实施例中，只要长期镇痛状态是便利或希望的， 本发明的系统和方法就适于在兽医实施和动物饲养(例如，鸟类和哺乳 动物)中提供持续不断的镇痛。在某些情况下，这种组合物特别适用于 诸如狗和猫等人伴动物，另外还可以用于马。在优选实施例中，术语“受 试对象”意指人类受试对象。而且，术语“受试对象”不表示具体年龄， 由此，本发明适用于任何年龄的受试对象，如婴儿、青少年、成人以及 老年人受试对象。
将包含舒芬太尼并且根据本发明而制备的合适的透皮给药系统施加 于受试对象的皮肤的清洁、干燥(优选为无毛发)的区域，例如，内上 臂表面或上臀。旨在针对随后的系统应用来选定不同皮肤位点。施加于 皮肤后，透皮给药系统的储库中的舒芬太尼会扩散到皮肤中，并在此被 吸收到血流中，以产生全身镇痛效果。镇痛的开始取决于多种因素，如 舒芬太尼的效力、舒芬太尼在皮肤中的溶解度和扩散性、目标皮肤的厚 度和舒芬太尼在器件储库中的浓度等。一般来说，受试对象在最初应用 后大约一到六小时内将感受到足够的效果。如果希望持续镇痛，则将耗 尽的系统去除，并且将一新鲜的系统施加于新的位置。例如，可以将本 发明的3到7天用系统在施用时段结束时顺序地去除接着以新鲜的系统 来替换，以缓解慢性疼痛。因此，可以使用基本上不间断的顺序系统应 用将血浆舒芬太尼水平维持在大致恒定水平。另外，可预期的是，可以 随着时间的过去而增加剂量，而可以同时使用其它镇痛药来应对爆发痛 (breakthrough pain)。
示例
下面是用于执行本发明的具体实施例的示例。这些示例仅仅是出于 例示的目的而提供的，绝非对本发明的范围进行限制。
示例1：体外通过人体皮肤的舒芬太尼流量
体外渗透舒芬太尼流量研究是利用来自尸体供者的人类皮肤(取皮 刀取得的全厚度皮肤)进行的。实验中使用了来自十六个不同供者的大 腿皮肤，每个供者最少5个重复皮肤样本(总数n＝82)。在进行体外皮肤 药物流量实验之前，在放大镜下检查皮肤组织上的诸如针眼的任何缺陷。 排除任何受损区域，将无损皮肤区域切割成1英寸圆片。如上所述制备 出使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物作为粘附剂的单片式粘 附型基质贴剂。在测试中，将舒芬太尼透皮给药系统放置在预先切割出 的皮肤样本的角质层(stratum corneum)侧上。接着，将系统的组装件 (assemble)和预先切割出的皮肤试样定位在改进的Franz池的受体侧的 顶部边缘上，皮肤组织的真皮侧面对受体室。将Franz池的供者侧牢固地 定位在皮肤/系统组装件上，并且用包含0.01％叠氮化钠的pH5.0的柠檬 酸缓冲剂填充受体室。在32℃下使Franz池与测试系统均衡达实验的持 续时间。按照预定间隔(典型地为6小时，1、2、3、4、5、6以及7天)， 从Franz池收集全部受体溶液并用新鲜的受体介质进行补充。利用HPLC 层析法测定受体溶液的舒芬太尼浓度。针对每一皮肤/测试系统组装件， 计算累积给药量和皮肤药物流量。图3例示了7天期间通过来自16个不 同供者的人类尸体试样的实际舒芬太尼皮肤流量。总平均舒芬太尼皮肤 流量为大约1.9μg/cm2/hour，变异系数为40％。
示例2：体外来自透皮给药系统的舒芬太尼流量
如上所述，制备使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物作 为粘附剂并且包含舒芬太尼的药物释放界面表面积为1cm2或1.42cm2 的单片式粘附型基质贴剂的舒芬太尼透皮给药系统。
在测试中，将舒芬太尼透皮给药系统粘附地保持在不锈钢架上，使 贴剂的药物释放表面面向上并浸入释放介质中，并且定位在具有1 L容器 的USP溶解装置II(USP Dissolution Apparatus II)的中央处。准确地说， 在容器中放置600mL的脱气的0.005N磷酸钠(pH5.5的缓冲溶液)，并 且维持在32℃，同时在溶解实验过程中将叶片速度维持在50rpm。
按照1、2、4、8、12、16、24、36以及48小时的预设时间间隔， 从容器中取出1mL的多份溶解介质，并且分发到HPLC瓶中。采用下列 条件对样本中的舒芬太尼进行测定：
模式： 均等(isocratic)
流动相： A-75％H2O中0.1％三乙胺
(利用H3PO4调节至pH＝3.0)
B-25％ 100％乙腈
停止时间(Stop Time)：4.0分钟
过后时间(Post Time)： 无
柱温： 40℃
流速： 1.0mL/min
UV检测： 230nm
注入体积： 10μL
自动取样器温度： 外界室温
保持时间： 2分钟
根据在容器中余留的缓冲溶液的舒芬太尼浓度、总体积和时间间隔， 可以计算出从贴剂溶解出的或释放出的舒芬太尼随时间的累积量，并且 计算来自样本透皮给药系统的舒芬太尼的溶解速率或释放速率。
溶解速率测试的结果在图5A和5B中给出并且在下表1和2中提供。
表1
取样时间 (小时) 器皿 1中 的舒芬太 尼的总量 器皿2中 的舒芬太 尼的总量 器皿3中 的舒芬太 尼的总量 器皿4中 的舒芬太 尼的总量 平均 值 SD 最初装入的 舒芬太尼释 放的平均值％ 0.5 59.5 59.81 58.10 49.66 56.71 4.75 6.56 1 137.48 146.58 142.16 140.91 141.78 3.76 16.39 2 236.93 251.04 242.34 243.48 243.45 5.81 28.14 3 309.37 334.27 318.36 321.13 320.78 10.30 37.08 4 371.07 399.54 387.28 386.72 386.15 11.67 44.64 6 445.24 467.06 441.88 443.05 449.31 11.92 51.94 8 469.14 503.65 486.94 486.77 486.62 14.09 56.26 12 513.76 553.54 518.40 520.91 526.66 18.17 60.88 16 533.20 578.49 544.58 546.57 550.71 19.44 63.67 24 576.36 624.70 583.73 587.56 593.09 21.58 68.57 36 622.85 673.35 621.61 632.56 637.59 24.34 73.71 48 652.20 704.98 658.56 673.27 672.25 23.53 77.72
表2
中点 时间 ( 小 时) 器皿5中的速率 (μg/cm2/hour) 器皿6中的速率 (μg/cm2/hour) 器皿7中的速率 (μg/cm2/hour) 器皿8中的速率 (μg/cm2/hour) 平均 值 SD 0.25 81.31 68.65 77.09 59.42 71.62 9.68 0.5 109.95 107.80 123.80 115.59 114.28 7.14 1.5 73.84 70.74 74.89 70.86 72.58 2.10 2.5 58.57 48.24 55.33 59.41 55.39 5.08 3.5 40.21 37.21 43.66 33.42 38.62 4.35 5 22.76 21.60 23.56 20.22 22.03 1.45 7 12.68 11.32 10.90 14.25 12.29 1.51 10 7.75 6.50 6.12 7.96 7.08 0.91 14 3.23 5.68 5.26 4.65 4.70 1.07 20 3.20 3.18 2.31 3.38 3.02 0.48 30 3.09 2.01 2.10 1.96 2.29 0.53 42 2.08 1.64 1.44 2.34 1.88 0.41
示例3：舒芬太尼透皮给药系统在大鼠体内单一应用之后的药物代 谢动力学评估
将药物释放界面表面积为1cm2或1.42cm2的舒芬太尼透皮给药系 统(每cm2下，两者都包含大约0.67mg舒芬太尼游离碱)施加至5只7 到8周龄大的雄性大鼠和雌性大鼠(CD(Crl：CD_(SD)1GS BR)，来自 Charles River Labs)。该系统是使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB) 共混物作为粘附剂的单片式粘附型基质贴剂，并且如上所述进行了制备。
在定量给药之前至少16小时，将每一只动物的背部和肩部剃光并用 水清洗过目标应用区域。注意不要磨损皮肤。通过放置在该透皮给药系 统上并且环绕该动物的弹性缠绕物，将该系统施加至背中线并且保持与 皮肤接触。在PK研究过程期间，动物被随意地给予检定过的鼠食#8728C (Harlan Teklad，Inc)和水，并且关闭在温度为18℃到26℃，相对湿度 为50±20％，并且12小时光照/12小时黑暗周期的受控环境下。
在时刻0(系统应用之前)从每一只动物上收集血液样本(每只大 约1ml)，并且在系统应用之后的第24、48、96以及168小时收集血液 样本。经由颈静脉穿刺收集血液，并且传递到包含EDTA钾盐抗凝血剂 的管子中。
在离心分离获得血浆之前将血液样本保持在湿冰上、冷冻的 Kryoracks中或者大约5℃下。在收集后30分钟内执行离心分离。将血浆 样本转移至管子中，并且在以大约-70℃存储之前保持在干冰上。
利用HPLC测定血浆样本中的舒芬太尼。用于确定大鼠血浆中的舒 芬太尼的分析技术如下所述。在正电子喷雾模式下，利用HPLC/MS/MS 方法确定大鼠血浆中的舒芬太尼。分析柱[han5]是具有针对舒芬太尼的 387.4/238.0原子质量单位(amu)和针对内部标准的337.4/188.0原子质 量单位的转移的质量检测的YMC碱(YMC basic)(50×2 mm，5u)。
研究的结果在下面的表3中给出。
表3
贴剂尺寸，受试对象 编号 取样时间 平均血浆浓度(pg/ml) 标准偏差 ％RSD 1.0cm2，雄性+雌性 n＝9 0 0 0 0 24 1232 655 53 48 1428 930 65 96 994 331 33 168 856 328 38 1.42cm2，雄性+雌性 n＝10 0 0 0 0 24 1211 412 34 48 1360 493 36 96 1235 384 31 168 781 332 43
在图6中还描绘了根据1.42cm2贴剂研究的数据。可以看出，从药 物释放界面表面积为1.42cm2的单一透皮给药系统给药的舒芬太尼的血 浆浓度，从系统应用之后大约24小时开始增加至建立大约恒定水平，并 且持续维持该水平168小时(7天)。在7天给药过程中，雄性大鼠和雌 性大鼠体内的舒芬太尼的从24小时到168小时的血浆浓度分别为大约 1150±260pg/ml和1140±270pg/ml。雄性大鼠和雌性大鼠之间的血浆舒 芬太尼浓度不存在统计学上的显著差异，暗示了来自系统的药物给药速 率和药物代谢动力学参数(如系统的药物清除)在PK研究中使用的两种 性别的大鼠之间没有显著差异。
血浆舒芬太尼浓度的可变性在雄性大鼠和雌性大鼠中明显一样低 (变异系数大约为23％)，证实了这样的事实，即，不仅不同大鼠中的药 物的系统清除的可变性较低，而且最重要的是，来自舒芬太尼透皮给药 系统的通过两种性别的不同大鼠的皮肤的速率控制药物给药显著地高， 从而降低并或实际上消除了两种性别的大鼠之间的舒芬太尼皮肤渗透性 中的可变性。
示例3：制备舒芬太尼透皮给药系统
如下所述来制备使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物或 者丙烯酸聚合物作为粘附剂的3天用和7天用单片式粘附型基质贴剂系 列。该系统包括1到4mg舒芬太尼，并根据药物释放界面表面积为2到 8cm2的系统，每天给药大约90到360μg舒芬太尼的系统尺寸，被分别 制备成在人类受试对象中给药。每一种系统都单独包装在携带有恰当的 药用标签的铝箔袋中。
下表4中列出了7天用系统的组分。
表4
组分 主要材料/ 厂商 法规状况 次要材料/厂 商 法规状态 注释 衬膜 Scotchpak 1109 衬 垫(3M) DMF#2610 Scotchpak 9733 衬垫 (3M) DMF #14291 1109-聚乙烯和铝蒸 汽涂覆聚酯的层压 物。 9733-聚酯和聚乙烯/ 乙烯乙酸乙烯酯的层 压物。 高分子 量PIB (聚异 丁烯) Oppanol B100 (BASF) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基料)。 ISO 9001认 证 Vistanex MM L-100 (ExxonMob il) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基 料)。 粘均分子量为大约 1100000 低分子 量PIB (聚异 丁烯) Oppanol B12 SFN (BASF) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基料)。 ISO 9001认 证 Oppanol B11 SFN(BASF) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基 料)。ISO 9001认证 粘均分子量为大约 50000-55000 聚丁烯 Indopol L-14(BP Amoco) DMF #17390 Indopol H-100(BP Amoco) DMF #17390 Indopol L-14粘度等 同于轻质矿物油， USP 释放衬 里 Scotchpak 9744 (3M) DMF #15781 Medirelease 2249(Mylan Tech) DMF #14652 3M释放衬里具有含 氟聚合物涂层，而 Mylan的释放衬里具 有硅酮涂层 袋 聚酯/箔 (Technip aq) 符合恰当的 CFR项 纸/聚酯/箔 (Technipaq) 符合恰当 的CFR项 大约2.75英寸×3.25 英寸 标签 纸签 (Avery) 无适用的 无 无适用的 产品和药物名称、系 统尺寸、药物含量， 以及编码号 添加的 无活性 成分 胶体二氧 化 硅 (silicone dioxide) (Cabot) NF概略 聚乙烯吡咯 烷酮/ 交联聚乙烯 吡咯烷酮 (BASF) USP/NF概 略 CSD级为M5P或 M5DP。聚乙烯吡咯 烷酮级为Kollidon 30 或交联聚乙烯吡咯烷 酮 级 为 KollidonCL-M。
下表5列出了3天用系统的成分。
组分 主要材料/厂 商 法规状况 次要材料/厂 商 法规状态 注释 衬膜 Scotchpak 1109 衬垫 (3M) DMF #2610 Scotchpak 9733 衬垫 (3M) DMF #14291 1109-聚乙烯和铝蒸 汽涂覆聚酯的层压 物。 9733-聚酯和聚乙烯/ 乙烯乙酸乙烯酯的 层压物。 丙烯 酸酯 Duro-Tak 87-9301 ( National Starch & Chemical) DMF #7477 Duro-Tak 87-2051 ， 87-2287 ( National Starch & Chemical) DMF #7477 87-9301没有官能团 并且没有交联键。 87-205 1和87-2287 分别具有CCOH和 OH官能团，和丙烯 酸酯-乙酸乙烯酯 释放 衬里 Scotchpak 9744(3M) DMF #15781 Medirelease 2249(Mylan Tech) DMF #14652 3M释放衬里具有含 氟聚合物涂层，而 Mylan的释放衬里具 有硅酮涂层 袋 聚酯/箔 (Technipaq) 符合恰当 的CFR项 纸/聚酯/箔 (Technipaq) 符合恰当 的CFR项 大约2.75英寸× 3.25英寸 标签 纸签 (Avery) 无适用的 无 无适用的 产品和药物名称、系 统尺寸、药物含量， 以及编码数 附加 的无 活性 成分 胶体二氧化硅 (Cabot) NF概略 聚乙烯吡咯 烷酮/ 交联聚乙烯 吡咯烷酮 (BASF) USP/NF概 略 CSD级为M5P或 M5DP。聚乙烯吡咯 烷酮级为Kollidon 30或交联聚乙烯吡 咯烷酮级为 KollidonCL-M。
示例4：体内7天用舒芬太尼透皮给药系统的药物代谢动力学研究
按分别具有2cm2和8cm2有效表面积的两种尺寸制作两种舒芬太尼 透皮给药系统(贴剂)，并且用于临床药物代谢动力学性能研究。利用上 表4中所述“主要”材料组分将透皮贴剂制作为7天用系统。具体地说， 用于制作透皮贴剂的配方如下(占总干重的百分比)：Oppanol B100 (15.4％)；Oppanol B12 SFN(22.0％)；Idopol聚丁烯L-14(48.5％)； CAB-O-Sil M-5P(6.4％)；以及舒芬太尼(7.7％)；利用Scotchpak#9744 释放衬里(3M)和Scotchpak#1109衬垫材料(3M)制作成最终的贴剂。 两种尺寸的贴剂除了浇注厚度不同以外，其余全部方面均相同；即，“薄” 贴剂被制作成具有主体[han6]基质/药剂的额定15密耳(湿)涂层厚度， 而“厚”贴剂被制作成具有同一体配方的额定25密耳(湿)涂层厚度。 贴剂中存在的舒芬太尼的量与浇注厚度成正比，由此，“薄”贴剂与“厚” 贴剂相比每平方厘米具有更低的舒芬太尼药物含量。表6中概括了在本 研究中使用的、针对薄和厚舒芬太尼贴剂批号、2cm2和8cm2尺寸，按 批号发布的时间确定的每贴剂平均舒芬太尼药物含量。可以看出，厚的 2cm2和8cm2贴剂的舒芬太尼含量比相对应的薄的2cm2和8cm2贴剂高 至少大约75％。
表6
舒芬太尼TTS说明和观察到的舒芬太尼含量
批号 编码号 贴剂尺寸 (cm2) 制剂额定浇注 厚度 在T＝0(n＝10)时每贴剂中 观察到的舒芬太尼(mg) 24A 45-01 2 15密耳，薄 0.91 25A 47-01 2 25密耳，厚 1.70 24B 45-02 8 15密耳，薄 3.84 25B 47-02 8 25密耳，厚 6.71
该研究在分成每6个人(n＝6)一组的四个测试组的24位健康的人 类志愿者中进行，其中，将舒芬太尼贴剂施加至已经用纳洛酮阻断了的 受试对象的胸部。为了确保贴剂保持在原位，对每一个受试对象都使用 了可透气覆盖带。该研究开始于低剂量静脉内(IV)输注舒芬太尼(48μg/ 6小时)然后应用2cm2的厚和薄贴剂，或者高剂量静脉内(IV)输注舒 芬太尼(192μg/6小时)然后应用8cm2的厚和薄贴剂。将贴剂维持在原 位7天，并且利用标准LC/MS方法论，在7天研究期间定期测定每一个 进行测试的受试对象的个体舒芬太尼血浆水平。在下表7中报告了针对 佩戴有2cm2贴剂的受试对象观察到的个体血浆舒芬太尼水平，而在下表 8中报告了针对佩戴有8cm2贴剂的受试对象观察到的个体舒芬太尼血浆 水平。在下表9中报告了针对全部四个测试组的舒芬太尼血浆水平的平 均值和标准偏差，而在下表10中报告了横跨1到7天研究的平均血浆水 平。图7描绘了针对佩戴有薄贴剂的受试对象测量出的舒芬太尼血浆水 平，而图8描绘了针对佩戴有厚贴剂的受试对象测量出的舒芬太尼血浆 水平。最后，图9描绘了全部四个测试组的平均舒芬太尼血浆水平。
表7 应用舒芬太尼TTS 7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血浆水平
时间 (小时) 时间 (天) 批号24A，2cm2-薄贴剂 批号25A，2cm2-厚贴剂 受试对 象1 受试对 象2 受试对 象3 受试对 象4 受试对 象5 受试对 象6 受试对 象7 受试对 象8 受试对 象9 受试对 象10 受试对 象11 受试对 象12 0 0.00 0 0 0 2.83 3.05 2.10 0 0 0 0 2.03 0 4 0.17 4.27 5.06 0 2.66 8.12 4.28 5.71 2.15 2.82 3.07 5.52 4.30 8 0.33 13.6 13.2 5.61 4.91 26.2 5.72 14.2 11.6 15.8 8.83 15.6 14.9 16 0.67 18.3 26.7 11.4 16.7 30.6 11.3 18.4 23.5 18.6 15.9 15.6 20.0 24 1.00 26.4 33.6 20.7 23.5 54.3 14.4 22.8 30.0 28.5 16.9 27.0 22.7 28 1.17 22.8 32.5 22.9 24.4 34.0 20.0 22.6 32.0 27.8 17.6 27.1 26.0 32 1.33 20.5 26.2 20.4 32.5 33.1 13.9 19.8 31.6 31.8 19.7 27.4 23.9 36 1.50 22.3 25.3 29.3 31.9 35.2 20.9 20.8 32.6 27.9 20.3 28.9 27.0 40 1.67 17.6 23.1 19.0 36.5 33.5 19.6 21.8 28.8 29.4 16.7 24.0 35.1 48 2.00 23.3 32.2 25.9 40.7 48.4 19.0 22.1 34.2 33.2 16.1 33.9 23.4 52 2.17 18.9 32.5 25.9 42.4 47.9 24.0 32.2 35.7 37.9 20.2 30.3 25.5 56 2.33 22.9 43.1 31.5 33.7 45.3 21.7 26.5 37.3 34.1 20.6 30.6 19.6 60 2.50 17.8 36.5 22.8 35.8 39.9 14.2 21.6 32.5 31.8 20.5 30.0 23.4 64 2.67 22.8 36.1 25.3 43.2 34.1 18.9 21.8 33.2 26.5 20.0 29.4 18.5 72 3.00 21.8 29.3 25.8 56.0 43.3 25.4 19.3 39.3 36.2 17.1 30.3 33.0 80 3.33 13.7 30.3 31.1 43.3 35.3 19.2 21.3 36.5 27.4 16.0 30.0 28.6 88 3.67 18.8 29.2 21.8 50.2 33.6 17.2 27.9 35.5 33.7 20.2 28.3 28.0 96 4.00 13.3 31.1 37.0 54.2 39.0 32.8 16.9 37.0 33.4 21.0 33.1 30.8 104 4.33 14.6 28.9 39.1 54.5 35.6 25.6 14.0 34.8 26.7 18.8 28.3 22.5 112 4.67 12.0 26.3 26.8 39.4 31.4 26.2 23.4 27.4 31.2 19.8 26.9 20.7 120 5.00 18.7 31.3 27.6 56.1 40.8 21.2 24.9 32.8 23.5 21.5 32.6 23.5 128 5.33 11.4 36.9 28.3 44.2 35.4 16.3 21.8 33.2 23.6 19.9 30.5 18.9 136 5.67 13.9 24.1 28.3 33.2 31.7 15.4 23.4 28.4 29.1 19.9 25.7 15.8 144 6.00 15.5 29.0 27.1 41.8 39.2 26.8 15.1 31.9 33.2 17.8 28.3 24.2 152 6.33 18.0 29.0 27.5 41.7 35.5 22.3 16.5 26.4 16.9 19.5 23.4 24.1 160 6.67 12.6 26.3 23.3 36.9 36.6 22.1 21.2 30.6 19.9 22.7 23.7 24.7
表8 应用舒芬太尼TTS7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血浆水平
时间 (小时) 时间 (天) 批号24B，8cm2-薄贴剂 批号25B，8cm2-厚贴剂 受试对 象13 受试对 象14 受试对 象15 受试对 象16 受试对 象17 受试对 象18 受试对 象19 受试对 象20 受试对 象21 受试对 象22 受试对 象23 受试对 象24 0 0.00 4.93 3.87 6.26 2.78 8.02 4.76 4.20 7.02 5.66 9.61 5.69 9.06 4 0.17 12.6 10.9 6.82 14.8 21.9 18.8 15.7 34.3 10.1 18.9 39.9 8 0.33 57.2 38.3 12.1 40.9 60.1 60.7 47.8 67.2 47.1 36.1 205 142 16 0.67 83.1 86.3 58.0 83.9 68.0 88.2 78.3 94.2 102 73.7 93.7 126 24 1.00 79.1 145 91.9 74.8 78.5 150 106 81.0 124 135 108 163 28 1.17 112 110 90.0 98.4 112 110 116 91.7 127 108 132 152 32 1.33 101 113 97.7 113 85.2 121 114 99.5 126 138 152 190 36 1.50 103 118 94.6 99.0 93.8 137 109 104 137 150 125 152 40 1.67 89.0 108 110 128 95.4 120 101 89.3 150 128 122 170 48 2.00 99.7 131 96.4 96.1 89.3 127 110 92.7 157 124 145 189 52 2.17 97.3 112 120 107 82.8 123 110 111 178 136 106 158 56 2.33 112 94.7 115 149 87.4 135 94.7 108 156 129 159 180 60 2.50 113 91.8 108 95.2 93.6 130 88.3 88.9 120 118 112 149 64 2.67 117 94.3 122 138 99.3 128 109 74.6 138 107 157 135 72 3.00 116 113 116 118 89.7 103 91.9 105 140 199 116 180 80 3.33 99.3 96.4 124 147 95.2 120 89.9 93.3 132 200 131 155 88 3.67 98.9 104 105 117 94.8 86.0 83.6 80.1 113 155 133 135 96 4.00 19 130 107 127 88.2 93.5 103 83.6 141 197 150 134 104 4.33 105 103 124 133 93.1 79.0 87.6 80.3 135 186 174 150 112 4.67 94.4 95.6 114 143 80.9 65.4 97.1 73.1 129 243 149 150 120 5.00 113 88.5 150 108 86.2 92.2 105 88.8 160 326 155 140 128 5.33 106 103 150 139 88.1 96.4 81.6 67.6 114 300 160 148 136 5.67 90.1 79.0 127 112 69.1 77.4 83.2 59.4 93.0 280 120 107 144 6.00 82.8 93.1 167 146 66.0 96.0 98.8 70.9 128 310 148 111 152 6.33 85.4 86.8 117 135 89.4 61.4 69.2 75.5 108 342 128 104 160 6.67 79.8 85.9 102 153 76.3 70.1 76.2 63.0 125 246 136 106
表9 舒芬太尼TTS的平均血浆水平
时间 (小时) 时间 (天) 批号24A，2cm2-薄贴剂 批号25A，2cm2-厚贴剂 批号24B，8cm2-薄贴剂 批号25B，8cm2-厚贴剂 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 0 0.00 1.3 1.5 0.3 0.8 5.1 1.8 6.9 2.1 4 0.17 4.1 2.7 3.9 1.5 14.3 5.5 23.8 12.7 8 0.33 11.5 8.2 13.5 2.7 44.9 18.8 90.9 67.8 16 0.67 19.2 8.0 18.7 2.9 77.9 12.1 94.7 18.7 24 1.00 28.8 14.0 24.7 4.8 103.2 34.8 119.5 28.1 28 1.17 26.1 5.7 25.5 4.9 105.4 9.1 121.1 20.8 32 1.33 24.4 7.6 25.7 5.5 105.2 13.0 136.6 31.9 36 1.50 27.5 5.6 26.3 4.8 107.6 16.9 129.5 20.4 40 1.67 24.9 8.1 26.0 6.5 108.4 14.6 126.7 30.0 48 2.00 31.6 11.2 27.2 7.7 106.6 17.7 136.3 34.7 52 2.17 31.9 11.3 30.3 6.6 107.0 15.0 133.2 29.7 56 2.33 33.0 9.9 28.1 7.2 115.5 23.4 137.8 32.8 60 2.50 27.8 10.9 26.6 5.4 105.3 14.8 112.7 22.6 64 2.67 30.1 9.2 24.9 5.8 116.4 16.8 120.1 29.2 72 3.00 33.6 13.3 29.2 9.1 109.3 11.0 138.7 42.9 80 3.33 28.8 10.8 26.6 7.1 113.7 20.5 133.5 41.0 88 3.67 28.5 12.4 28.9 5.4 101.1 10.5 116.6 30.1 96 4.00 34.6 13.3 28.7 7.9 110.8 17.5 134.8 39.4 104 4.33 33.1 13.5 24.2 7.4 106.2 19.8 135.5 43.8 112 4.67 27.0 8.9 24.9 4.4 98.9 27.0 140.2 58.7 120 5.00 32.6 13.9 26.5 4.9 106.3 24.0 162.5 84.9 128 5.33 28.8 12.7 24.7 5.9 113.8 24.8 145.2 83.9 136 5.67 24.4 8.2 23.7 5.1 92.4 22.5 123.8 79.3 144 6.00 29.9 9.5 25.1 7.4 108.5 39.2 144.5 85.2 152 6.33 29.0 8.6 21.1 4.1 95.8 26.1 137.8 102.4 160 6.67 26.3 9.3 23.8 3.7 94.5 30.6 125.4 65.3
表10
1到7天的舒芬太尼TTS平均血浆水平
批号 批号说明 平均值(pg/ml) SD 24A 2cm2，薄 29.2 10.1 25A 2cm2，厚 25.9 5.9 24B 8cm2，薄 105.0 21.1 25B 8cm2，厚 133.3 51.7
通过仔细察看表7到10中给出的数据可以看出，即使厚贴剂(批号 25A)具有比薄贴剂(批号24A)多大约75％的舒芬太尼药物含量，在2cm2 透皮贴剂之间获得的舒芬太尼血浆水平中也不存在显著的差异。对于8cm2 透皮贴剂可以观察到相同的情况。参照图7到9中描绘的数据还可以看 出，贯穿至少大约7天的单一应用施用时段，体内来自贴剂(厚的和薄 的)的舒芬太尼流量基本上保持恒定。而且，参照表7到10中给出的数 据，可以看出透皮贴剂能够在至少大约48小时到多达7天的单一应用施 用时段期间提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，其中，该恒定给药速 率足以在相关施用时段内建立并维持最小与最大比为1.8或以下的血浆 舒芬太尼浓度。
示例5：体外/体内7天用舒芬太尼透皮给药系统的相关性研究
为了测定利用示例1和2中所述方法获得的体外流量数据是否预示 了示例4中所确定的本发明的舒芬太尼透皮给药系统的体内性能(体外/ 体内相关性，或“IVIVC”)，执行下面的建模研究。因为针对许多进行体 内测试的受试对象，在透皮贴剂应用时呈现了可检测的舒芬太尼浓度(数 据未示出)，所以IVIVC模型需要针对这种开始条件来确定来自该透皮给 药系统的输入量。使用了隔室建模方法。参照数据，在该建模中存在一 种需要，即，对透皮给药系统输入函数的结构进行假定(不同于传统的 反卷积(deconvolution)法)。基于初步的反卷积法，选择均能考虑到在 持续7天时间的体内研究期间给药速率中的最初滞后和变化的4结点样 条函数。因而，对于每一个静脉输注(IV)/透皮给药系统组合来说，利 用两隔室PK模型同时对IV和透皮给药数据进行建模。获得来自透皮给 药系统的典型输入函数，并且与利用示例1和2的方法获得的体外累积 释放数据相关联，以测定示例4中描述的体内研究中使用的薄的和厚的 2cm2和8cm2贴剂。为了保持一致性，在设置在Franz池装置上的透皮 给药系统上施加示例4研究中使用的相同的可透气覆盖带。图10到14 中描绘了IVIVC建模研究的结果。通过仔细察看图10到14可以看出， 利用示例1和2的方法获得的体外尸体皮肤流量数据预示了来自本发明 的透皮给药系统的体内输入。在这点上，针对2cm2和8cm2贴剂的体内 观察到的舒芬太尼平均皮肤流量为大约1.1μg/cm2/hour。
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必须注意到，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式 “一”、“一种”和“所述”包括多个所指事物，除非该内容清楚地指定 了其它方面。因而，例如，引用“一种聚合物”包括两种或更多种所述 分子的混合物，引用“一种溶剂”包括两种或更多种所述组合物的混合 物，引用“一种粘附剂”包括两种或更多种所述材料的混合物等。另外， 只要在本说明书和权利要求中提供了指定的范围，就将使用的修饰成分 “大约”施加至该范围指定的所有值和量。因而，短句“大约1重量％ 到12重量％”，意指“大约1重量％到大约12重量％”，而短句“大约1 到10cm2”意指“大约1cm2到大约10cm2”等。
本发明的一个目的是提供一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给 药系统。
1984年在授予Gale等人的美国专利No.4588580中首次提出了通过 皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。Gale等人的专利要求对在商业 DURAGESIC_芬太尼透皮贴剂产品中采用的透皮贴剂技术进行保护。在 接下来的二十多年内，已经提交了差不多成千份的其它专利申请，范围 涉及透皮给药技术、透皮贴剂设计和组分，以及透皮给药术的广泛领域。 这些新专利申请中的大量专利申请(像Gale等人的专利)已经包括了对 于舒芬太尼贴剂的建议，但是，这些建议是在长的药物细目(laundry) 清单中作为包括舒芬太尼药剂的方式提供的，而不是通过提供使得能够 实现怎样实际设计出合适的舒芬太尼系统的公开内容而提供的。然而， 尽管这种建议已经过去了二十年，但是仍然没有一种已经进入临床测验 的舒芬太尼贴剂。
尽管芬太尼贴剂获得了商业成功并且有来自专利文献的恒定的建 议，但是根据药用研究和开发以及临床前景的透皮给药系统的显著缺乏 仍可以被归因于许多涉及普通的透皮给药和具体的舒芬太尼药剂的特 征，在透皮领域中所有这些特征能够得到很好的认识。最初，所有透皮 给药系统都必须克服天然屏障以使药剂经皮吸收，这种屏障功能是由皮 肤天然提供的。任何特定药剂的物理和化学特性都会影响经皮吸收的程 度(药剂可以跨越皮肤屏障(表皮)的程度)，由此可以按这些药剂的皮 肤渗透或表皮渗透性来表征它们。对于透皮给药系统来说，表现出高度 皮肤渗透的药剂是良好的候选物，而表现出低程度皮肤渗透的药剂通常 不被视为良好的候选物。
对于任何特定药剂来说，在人类皮肤的渗透性方面还存在非常高度 的可变性。事实上，已知皮肤渗透性按区域(例如，大腿的皮肤具有与 胸部的皮肤不同的渗透性，而这两者都与臂部的皮肤不同)、按个体(例 如，不同个体的皮肤具有不同的渗透性)以及甚至按相同区域内的具体 位点(例如，特定个体的前臂上的不同位点的皮肤具有不同的渗透性) 而不同。Shaw et al.(1991)in Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin，Second Ed.，PP.1447-1479，Goldsmith，L.A.Ed.，Oxford University Press，Oxford，UK。这些差异据报道高达70％。因此，这不仅 仅是克服皮肤屏障的问题，而且透皮给药系统设计还必须考虑药剂能够 穿越皮肤的程度上的宽范围差异。
透皮给药系统的另一固有特征涉及系统将药剂释放至的皮肤表面区 域(目标表面或药物释放界面)与可以从系统给药的药剂量之间的关系。 透皮给药系统在治疗的持续时间必须维持与目标表面的紧密接触。因此， 对于按尺寸(响应于个体的正常弯曲和活动而易于从目标表面抬起和剥 离的指定贴剂)指定的任何透皮给药系统来说，尺寸方面事实上是存在 上限的。合理的透皮贴剂尺寸通常具有大约40cm2或以下的药物释放界 面表面积。然而，采用这种方式来限定透皮给药系统的尺寸限制了可以 从该系统给药的药剂的量。因此，皮肤渗透性差的药剂通常需要更大的 贴剂尺寸，以使药剂给药速率达到可接受的水平。
关于舒芬太尼药剂本身的特征，公知的是，舒芬太尼具有非常高的 效力，据报道是比芬太尼的效力高7.5到15倍(参见授予Gale等人的美 国专利No.4588580)。舒芬太尼还具有相对狭窄的治疗指数，并且因其非 常高的效力，一旦剂量过度，会产生非常不希望的可能导致死亡的副作 用。舒芬太尼据报道还具有极差的皮肤渗透性，例如，在Gale等人的专 利中，提到了芬太尼的皮肤渗透性差，而舒芬太尼比芬太尼的渗透性更 差，而且在授予Venkatraman等人的美国专利公报No.US 2003/0026829 中，提到了舒芬太尼在皮肤中比芬太尼少渗透50％到70％。因此，透皮 领域的技术人员在考虑设计舒芬太尼透皮给药系统时面临相矛盾的选 择。可以预料的是，可以从指定系统给药的舒芬太尼的量因舒芬太尼的 皮肤渗透性差而极其低。这反过来暗示了必须采用增加舒芬太尼皮肤渗 透性的技术，例如，利用渗透促进剂来使给药提高至足够的速率，以配 合舒芬太尼的狭窄治疗指数。然而，舒芬太尼的副作用曲线正好暗示了 这种对立，即，过度剂量的可能性将导致设计出给药速率受限的系统。
当上述舒芬太尼特异性设计考虑与诸如需要缩小皮肤可变性对透皮 给药系统性能的影响的考虑结合时，不小的惊异是，有效的舒芬太尼透 皮给药系统迄今尚未开发出来。对于透皮舒芬太尼系统来说，留给本领 域技术人员的是，上述讨论的设计关注和两种建议的方法，出现在长达 二十年的时段结束时并且提供了针对该问题的两种类似方法。针对舒芬 太尼系统的第一种建议是在授予Gale等的美国专利No.4588580中提供 的。在该文献中，Gale等人提到了芬太尼和舒芬太尼的低皮肤渗透性。 由Gale等人提供的针对系统设计的两种建议是提供以持续时段进行药剂 给药并且没有系统控制(相反是依靠皮肤渗透性来控制药剂输入速率) 的基质型系统，或者优选地提供由系统本身控制药剂通过皮肤给药的最 大速率的系统。在提供系统控制的第二种设计中，Gale等人教导必须使 用皮肤渗透促进剂来充分增加通过皮肤的药剂(芬太尼或舒芬太尼)的 流量。根据Gale等人的第二种建议被用于设计DURAGESIC_透皮芬太 尼系统，其中，芬太尼药剂的储库设置有限速膜，以提供系统受控贴剂。 将醇类物质(alcohol)添加至储库中作为渗透促进剂，其中，醇类物质 用于增强通过限速膜的芬太尼流量，并且提高芬太尼的皮肤渗透性。这 种选定的设计提供了一种透皮给药系统，其能够按可接受的高速率(由 于添加了渗透促进剂)对芬太尼药剂进行给药，但是净给药仍然存在高 可变性，特别是根据个体与个体之间的观察而具有高可变性 (DURAGESIC_芬太尼透皮系统包装插入说明，2004)。虽然这种人与 人之间的可变性在芬太尼系统中可能是可接受的，但因安全考虑而在舒 芬太尼系统中不易被接受。Gale等人建议的另一另选例，即，单独依靠 皮肤渗透性来控制给药速率的系统，对于舒芬太尼系统来说同样具有不 可接受的高可变性。
针对舒芬太尼透皮给药系统的第二种建议方法是在Gale等人之后过 了几乎二十年才在授予Venkatraman等人的美国专利公报No.US 2003/0026829中提出。在该文献中，Venkatraman等人提到了芬太尼和舒 芬太尼的低皮肤渗透性，并且特别报道了舒芬太尼具有比芬太尼小50％ 到75％的皮肤渗透性。它还提到芬太尼和舒芬太尼药剂因它们的安全曲 线而需要小心处理。针对舒芬太尼而建议的系统设计使用不完全饱和系 统(其中，舒芬太尼药剂的量处于选定系统中的药剂溶解度限制之下) 单片式基质，其中，没有对该系统进行速率控制。因此，Venkatraman等 人的透皮给药系统预期按递减速率(与该系统中的药剂的饱和度水平成 正比)施用舒芬太尼药剂，并且依靠皮肤渗透性来控制给药速率。这种 方法大体上就是Gale等人建议的第一种方法，即，无速率控制系统。 Venkatraman等人教导饱和系统(例如，长效制剂系统)会提供更高的给 药速率，但是仍然必须选择他们的不完全饱和系统。回顾涉及来自 Venkatraman等人的系统的舒芬太尼的给药的体外数据表明，它提供了低 净流量(对于包含2％到11％之间的舒芬太尼的系统，净流量范围为0.1 到0.9μg/cm2/hour)，并且在净给药中还存在实质的可变性。在此，再次 相信尽管这种可变性可能适合芬太尼透皮给药系统，但不会适合舒芬太 尼透皮给药系统。
申请人采取了实质上了偏离这些过去建议的方法的方法，并且目前 已经开发出了用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，其中，该系 统的特征在于，尽管具有通过皮肤的来自该系统的具有特别低的可变性 (变异系数)的高总净流量，但是还具有对于来自该系统的舒芬太尼的 给药的高度系统控制(剂型速率控制)。本透皮给药系统惊人地能够在不 使用渗透促进剂的情况提供这些性能特征。
根据Shaw et al.(1985)“Transdermal Dosage Forms，”in Rate Control in Drug Therapy，(Prescott et al.eds)，pp：65-70，Churchill Livingstone， Edinburgh，已知的是，在速率受控透皮给药系统中，净流量(JN)、通过 皮肤的流量(Js)以及根据剂型的流量(JD)之间的关系可以通过下面的 方程式给出：
(公式I)
根据剂型的通过皮肤的净流量的可变性皮肤流量的可变性 对于系统所提供的被定义为的剂型速率控制程度之间的关系可 以通过下面的方程式给出：
(公式II)
从公式I和公式II所表示的关系可以看出，透皮给药系统中用于发 挥高度剂型速率控制的能力，大致可以消除皮肤流量可变性可能会对根 据剂型的通过皮肤的净流量的可变性产生的影响。本发明的透皮给药系 统被设计成，提供高度剂型速率控制。因此，在本发明的一个实施例中， 提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统提供了 对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制和通过皮肤的来自该 系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统不包含渗透促 进剂。在本发明的特定实施例中，剂型速率控制()为至少大约50％， 在另一些系统中，为至少大约60％，而在又一些系统中，为至少大约65％ 或更大。剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来 提供。例如，可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物 来提供，其中，用于构建基质的材料是按对来自透皮给药系统的舒芬太 尼药剂的给药进行控制的方式来选择的。另选的或者另外的是，可以使 用速率控制膜对来自该系统的舒芬太尼的给药进行控制。
在即时透皮给药系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约 1重量％到20重量％(wt％)的量存在于该系统中，优选以大约1重量％ 到20重量％的量，更优选以大约1重量％到12重量％的量存在于该系统 中。在某些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此，按高于舒芬太 尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中将会存在溶解的 和未溶解的舒芬太尼。在任一点上，该透皮给药系统都提供有足够量的 舒芬太尼药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约 0.01到200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它 系统提供在将该系统施加于受试对象的皮肤时，足以按大约1到20μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1 到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而可以使用它们在施加 于受试对象的皮肤时在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天 或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并 维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统包含足够量的舒芬 太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
打算长持续时间使用本透皮给药系统给予了那些系统进一步的设计 考虑。具体地说，透皮给药系统在治疗的持续时间内必须维持与目标表 面(药物释放界面表面)的紧密接触。粘附特性不足和/或太硬和非柔性 的系统将易于从目标皮肤表面上移开，由此，妨碍或至少降低了来自该 系统的舒芬太尼的预期给药速率。太大的贴剂还易于响应于个体的正常 弯曲和移动而从目标表面抬起和剥离。另外，该透皮给药系统的粘附特 性必须考虑在正常的日常活动(如游泳或淋浴，以及因锻炼或用力而造 成的排汗)所产生的皮肤水合作用中的变化。
因此，构建根据本发明的透皮给药系统所使用的材料被选定为，提 供具有合适褶皱(即，柔性)的贴剂，从而在自始自终的正常移动、皮 肤位点的拉伸和弯曲期间维持目标皮肤表面与该系统的药物释放界面之 间的接触。在以单片式、基质型系统(其中，舒芬太尼与诸如压敏粘附 剂等粘附剂载体组合物混合，以提供用于舒芬太尼的载体型基质和用于 将该系统粘贴至目标皮肤表面的手段)提供的那些透皮给药系统中，选 择粘附剂，使之具有在被认为适合本系统的指定时间范围内的剪切时间。
更具体地说，可以将剪切时间测量测试用于测定根据本发明而构建 的单片式透皮给药系统中的粘附特性。如下所述进行剪切时间测量测试。 提供由钢板形成的杆。将该杆放置在水平表面上，并且利用恰当的醇类 物质擦拭(典型地说，利用甲醇擦拭三次)并干燥来清洁杆面。提供具 有1/2英寸宽度的样本透皮贴剂。将该样本贴剂的第一端部粘至杆的清洁 过的表面，从而与杆的接触面积为1/2英寸×1/2英寸(将该样本施加至 从杆的底部起的1/2英寸表面)。该样本贴剂的第二端部自由悬垂在杆的 下面。将一配重架附接在样本贴剂的自由端部。接着，利用支撑结构将 杆悬挂在适当的高度，以使其上粘有贴剂的杆面完全垂直。注意，在该 安装过程期间，不要在样本贴剂上施加任何剥离力。接着，通过将100 g 重物小心地附接在样本贴剂的自由端部处的配重架上，并且记录样本贴 剂完全从垂直测试杆面分离所花费的时间来进行测试。通过剪切时间测 量测试所确定的恰当的剪切时间表示样本粘附系统具有合适的皮肤粘附 特性和合适的冷流特性。根据剪切时间测量测试而获得的合格的测试结 果处于大约1到40分钟之间。粘附达更长时段的贴剂通常会过紧地粘附 至皮肤表面，在正常移动的影响之下会造成移位的风险。粘附达更短时 段的贴剂不具有合适的保持在原位的粘附性。在优选实施例中，粘附系 统应当具有大约2到20分钟之间，更优选为大约5到15分钟之间的剪 切时间测量测试结果。
因此，在本发明一实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太 尼的透皮给药系统。该系统是基质型透皮贴剂系统，并且包括压敏粘附 型基质，该压敏粘附型基质包含舒芬太尼药剂。该系统不包含渗透促进 剂。基质的粘附特性是按系统具有如利用剪切时间测量测试而确定的大 约1到40分钟的剪切时间的方式来选择的。在本系统中，粘附型基质提 供了对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制。这些系统的特 征在于，具有来自该系统的舒芬太尼的足够高的净流量。在这点上，某 些系统提供了通过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太 尼净流量，而另一些系统提供了至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净 流量。在某些优选系统中，将透皮给药系统的整体尺寸保持至最小，以 使粘附型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。在某些系统 中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量 存在，优选地为以大约1重量％到12重量％的量存在。在某些其它系统 中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并由此按高于舒芬太尼在该系统中的 溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶解的和未溶解的舒芬 太尼。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在将该系统施 加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统施加于受试对 象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态 净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量。
本粘附型透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在将它们贴于 受试对象的皮肤时，可以在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达 3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发 并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统包含足够量的舒 芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在一个具体实施例中，所述即时粘附型透皮给药系统被设置为具有 不同剂量的透皮贴剂的尺寸分级系列，全部都具有粘附型基质，该粘附 型基质具有大约1到10cm2的药物释放界面表面积。例如，该系列可以 包括分别具有2cm2、4cm2、6cm2以及8cm2的药物释放界面表面积的 四种贴剂，其中，这些贴剂分别包含1mg、2mg、3mg以及4mg的舒 芬太尼。在这种情况下，贴剂的尺寸为医疗健康服务提供者提供了可视 线索，可以避免意外应用包含有不正确剂量的舒芬太尼的透皮给药系统。 另外，内装的剂量允许个体进行方便的给用，其中，剂量上的逐步递增/ 递减可以通过简单应用/去除该系列中的尺寸分级贴剂中的一个或更多个 来实现。所述即时粘附型系统所显示出的优良粘附特性还允许采用临床 剂量减量方案，其中，可以将特定的贴剂(例如，包含4mg舒芬太尼的 8cm2贴剂)二等分、三等分或四等分，以提供不同的、完全可操作的具 有缩减尺寸并由此缩减了舒芬太尼剂量(例如，具有2mg舒芬太尼的 4cm2贴剂，或者具有1mg舒芬太尼的2cm2贴剂)的贴剂。在这点上， 可以在所述贴剂的衬垫上设置标记，以便将特定贴剂准确划分成两种或 更多种更小尺寸和更小剂量的贴剂。
本发明的透皮给药系统的一个惊人的特征是，它们能够在不使用渗 透促进剂的情况下对来自该系统的舒芬太尼提供如此高的系统控制和高 净流量。甚至更惊人的是，显示出对舒芬太尼的如此高的系统控制和净 流量的透皮给药系统可以设置为如此小的尺寸，通常为先前透皮给药系 统尺寸的大约20％左右。因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过 皮肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。该系统提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()，而仍然允许通过 皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统 不包含渗透促进剂。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量 的剂型速率控制()甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又一些 系统中，该剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一样， 剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因 而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组 合物来提供，其中，用于构建基质的材料是按对来自透皮给药系统的舒 芬太尼药剂的给药提供控制的方式来选择的。另选的或者另外的是，可 以将速率控制膜用于提供对于来自该系统的舒芬太尼的给药的控制。尽 管在本系统中系统控制达到如此高的程度，但是某些系统仍然能够提供 通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量， 而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量，所有的系统都没有 使用渗透促进剂。
在某些高系统控制/高净流量系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总 系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以大约1重量％到12重 量％存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并由此按高 于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存在溶 解的和未溶解的舒芬太尼。透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂， 以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统 施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本高系统控制/高净流量透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而 在将它们施加于受试对象的皮肤时，可以在该受试对象中诱发并维持合 适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以 在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系 统包含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态 达7天或更多天。
本发明的透皮给药系统的另一惊人特征是，它们能够在不使用渗透 促进剂的情况下提供来自该系统的舒芬太尼的如此高的净流量，其中， 净流量的变异系数()较低，被保持在大约50％或以下。甚至更惊 人的是，显示出舒芬太尼的如此高的净流量和净流量中的如此低的可变 性的透皮给药系统可以设置为如此小的尺寸，通常为先前透皮给药系统 尺寸的大约20％左右。因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过皮 肤施用舒芬太尼的透皮给药系统。当施加于受试对象时，该系统提供通 过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量，来自 该系统的净流量具有程度非常低的可变性，使得该净流量的变异系数 ()为大约50％或以下。该系统不包含渗透促进剂。
在某些优选的低可变性系统中，本系统还提供了来自该系统的舒芬 太尼的流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来 自该系统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()而在 来自该系统的舒芬太尼净流量中仍然提供程度非常低的可变性。在某些 系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的流量的剂型速率控制()甚至 更高，例如，为至少大约60％。而在又一些系统中，剂型速率控制为至 少大约65％。如同本发明的其它系统一样，剂型速率控制可以通过许多 不同机构/组分(单独或者组合)来提供。因而，剂型速率控制可以至少 部分地利用药学可接受的粘附型基质载体组合物来提供。尽管在根据本 系统的净流量中的可变性达到如此低的程度，但是某些系统仍然能够提 供甚至更高的通过皮肤的来自该系统的至少大约1.5μg/cm2/hour左右的 舒芬太尼净流量，而又一些系统可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量， 所有的系统都没有使用渗透促进剂。
在某些低可变性/高净流量系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系 统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以1重量％到12重量％存 在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此，按高于舒 芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存在溶解的 和未溶解的舒芬太尼。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼，以在 将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的某些其它系统在将该系统施 加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒芬 太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本低可变性/高净流量透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在 施加于受试对象的皮肤时它们可以用于在该受试对象中诱发并维持合适 的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含足够量的舒芬太尼，以在 受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统 含足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天 或更多天。
本发明的透皮给药系统的又一惊人特征是，非常小型的系统可以在 施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天，其中，给药效率在 治疗周期结束时为至少大约70％，即，在三天疗程期间将至少大约70％ 的舒芬太尼给药至受试对象。可以用大致零级时来自该系统给药的舒芬 太尼的质量除以开始施用时系统中所提供的舒芬太尼的总质量，来测定 任意时间点针对给定透皮给药系统的给药效率或系统效率。另外，因为 新系统中提供的舒芬太尼的质量是已知的，所以通过萃取系统中剩余的 舒芬太尼来确定舒芬太尼的剩余质量并接着比较该质量与开始质量，可 以容易地确定出例如三天施用期后对于从受试对象上去除的指定贴剂的 给药效率。在本发明中，该透皮给药系统被设计成，使舒芬太尼在该系 统中具有非常低的溶解度，将提供有舒芬太尼的储库的厚度保持至最小， 并且尽可能地将整体系统尺寸最小化。另外，可以使用针对系统效率的 其它控制，如将舒芬太尼添加至粒度分布受严密控制的系统中。
因此，在一个实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬太尼的 透皮给药系统。该系统包括储库，该储库包含有足够量的舒芬太尼，以 在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达3天或更多天。该储库可以是粘 附型或非粘附型基质，并且具有大约1.25到5密耳的干燥、非水合的厚 度。该系统在施加于受试对象3天或更多天后结束时提供了来自所述储 库的至少大约50％的舒芬太尼的给药效率，优选为至少大约60％，而更 优选为至少大约70％。在某些系统中，该储库包含足够量的舒芬太尼， 以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达5天或更多天，同时在5天结 束时维持高达至少大约70％的给药效率，而又一些系统仍包括储库，该 储库包含足够量的舒芬太尼，以在施加于受试对象时诱发并维持镇痛达 7天或更多天，同时在7天结束时维持高达至少大约70％的给药效率。 在某些其它系统中，所述给药效率在应用时段结束时甚至更高，例如为 至少大约80％。优选的是，尽可能地最小化即时高效透皮给药系统的整 体尺寸。因此，在优选实施例中，该高效系统包括具有大约1到10cm2 的药物释放界面表面积的储库。在又一些优选实施例中，该高效系统具 有足够小的储库体积，例如，大约0.2ml或以下的体积。在某些系统中， 所述储库具有大约0.0025到0.154ml的体积。
在某些系统中，该高效率透皮给药系统中的储库包括粘附型基质组 合物。在某些优选系统中，本系统还提供了对于来该系统的舒芬太尼的 流量的剂型速率控制。更具体地说，某些系统还能够提供对于来自该系 统的舒芬太尼的流量的至少大约50％的剂型速率控制()而仍提供来 自该系统的高给药效率。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬太尼的 流量的剂型速率控制()甚至更高，例如，为至少大约60％。而在又 一些系统中，剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它系统一 样，这种剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合)来 提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型基 质载体组合物和/或速率控制膜来提供。另外，某些其它高效系统还能够提 供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的相对高的净流量，例如在一些系统 中为至少大约1μg/cm2/hour，而在其它系统中为至少大约1.5μg/cm2/hour， 或者甚至为大约2μg/cm2/hour。值得注意的是，在这些高效/高流量系统 中，仍然不需要提供渗透促进剂，而且同样，某些即时系统不包括渗透 促进剂。
在本发明的某些即时高效透皮给药系统中，舒芬太尼药剂可以按相 对于总系统的大约1重量％到20重量％的量存在，优选以1重量％到 12重量％存在。在某些其它系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，由此， 按高于舒芬太尼在系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而系统中存 在溶解的和未溶解的舒芬太尼。透皮给药系统提供足够量的舒芬太尼，以 在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统在将该系统 施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的速率施用舒 芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。
本发明的透皮给药系统可以被设置为液体或者凝胶储库型或基质型 器件。这些结构都会自然地包括衬层和释放衬里(liner)或释放层，衬层 为该器件(device)提供了保护性外表面，释放衬里或释放层会覆盖该器件 的粘附部分，该粘附部分用于将该器件粘贴至受试对象的皮肤上。该释 放衬里在应用之前被去除，由此暴露该器件的粘附部分，其典型地为压 敏粘附剂。因此，参照图1和2，透皮贴剂器件一般以2来表示。该器件 包括：衬层4、包含舒芬太尼药剂的储库6，以及释放衬里8。储库6可 以是液体或凝胶储库，或者可以是能自粘附或非粘附基质型载体。具体 参照图2，在储库是液体或凝胶储库，或者是非粘附型基质的器件中，器 件2还包括用于将该器件粘附至皮肤上的粘附层10。粘附层10一般是涂 附在储库上的可渗透药物粘附剂。在一些器件中，可以采用另一个层12 作为速率控制膜，其中，选择该层是为了提供通过该层的舒芬太尼药剂 的选择性移动。
粘附至含药物储库6上的衬层4在使用过程中充当器件的上层，并 且充当该器件的主要结构性组件。由此，衬层典型地为由基本上不渗透 舒芬太尼药剂的优选柔性弹性体材料制成的片或膜。该衬层4典型地具 有大约0.1到5密耳的厚度，优选为大约0.5到2密耳的厚度，而更优选 为大约1到1.5密耳的厚度，并且一般是允许器件跟随皮肤的外形从而可 以舒适地佩戴在包括关节和弯曲的其它区域在内的任何皮肤区域上的材 料。因此，皮肤和器件的柔性或弹性的差异，以及响应于运动等导致的 正常机械应变使得器件从皮肤上脱离的概率降低了。衬层还可以是单片 式(单层)或多层(多层层压物)，并且还可以是包括织物的可透气或闭 塞材料。最为普通的是，衬层4将是聚合材料，或者聚合材料的层压物。 合适的材料包括但不限于以下材料：聚乙烯、聚丙烯、聚酯类、聚氨酯 类、聚乙烯乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、诸如PEBAX等嵌段共聚物、聚 乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚氨酯、乙烯乙酸乙烯酯、聚对苯二甲酸 乙二酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、覆料纸产品、金属或金属化片等，及 其任意组合。
在优选实施例中，衬层4包括低、中或高密度的聚乙烯材料或聚酯 材料。在特别优选的实施例中，衬层包括聚乙烯和铝蒸汽涂覆聚酯的层 压物(例如，SCOTCHPAK_1109衬层，可从3M，St.Paul，MN获得)， 或者聚酯和聚乙烯/乙烯乙酸乙烯酯的层压物(例如，SCOTCHPAK_9733 衬层，可从3M获得)。
将储库6设置在衬层上。储库可以由本领域公知的任意多种标准材 料形成。在储库是液体或凝胶储库的器件中，可以使用任意合适的胶凝 剂(例如纤维素材料)来形成水性凝胶系统。在储库是基质型储库的器 件中，水性凝胶系统可以由任意聚合材料(在该聚合材料中，舒芬太尼 具有在希望的溶解度范围内的一些溶解度)形成，例如，聚氨酯、乙烯/ 乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物等。优选的 是，储库6是粘附型基质，由药学可接受的压敏粘附剂(优选为聚异丁 烯、聚丙烯酸酯)或苯乙烯嵌段共聚物类粘附剂形成。
更具体的是，在本发明的那些将透皮给药系统设置为单片式、粘附 基质器件的实施例中，储库6可以由本领域已知的标准压敏粘附剂形成。 因而，在本发明的实施中使用的合适的压敏粘附剂包括但不限于以下材 料：聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、 苯乙烯嵌段共聚物、上述材料的共混物和组合等。合适的苯乙烯嵌段共 聚物类粘附剂包括但不限于以下材料：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚 物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯 乙烯共聚物(SEBS)，及其两嵌段类似物。合适的丙烯酸类聚合物由共 聚物或三元共聚物组成，该共聚物或三元共聚物包含选自丙烯酸、烷基 丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、可共聚二次单体(secondary monomer)或具有官 能团的单体中的至少两种或更多种示例性成分组成。单体的示例包括但 不限于以下材料：丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙 酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙 烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸 异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲 基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十 三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯、丙 烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯 酸二甲基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙 酯、丙烯酸甲氧基乙酯和甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。例如参见，Satas(1989) “Acrylic Adhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology， 2nd ed.，pp.396-456(D.Satas，ed.)，Van Nostrand Reinhold，NY。在一优选 实施例中，压敏粘附剂是不具有官能团或交联键(cross linker)的丙烯酸 酯(例如，DURO-TAK_87-9301，可从National Starch&Chemical， Bridgewater，NJ获得)或者具有-COOH和-OH官能团的丙烯酸酯-乙酸乙 烯酯的共混物(DURO-TAK_87-2051和87-2287，National Starch& Chemical)。
在某些其它优选实施例中，储库6由包含聚异丁烯材料的单片式粘 附型基质形成。聚异丁烯优选地包括高分子量聚异丁烯(大约450,000到 2,100,000的粘均分子量)和低分子量聚异丁烯(大约1,000到450,000的 粘均分子量)的共混物。在本发明的聚异丁烯组合物中，优选的是，在 这些组合物中的高分子量聚异丁烯与低分子量聚异丁烯按大约20∶80到 大约70∶30，优选为按大约40∶60到50∶50的比率来使用。
在特别优选的实施例中，压敏粘附剂是低分子量和高分子量的聚异 丁烯(PIB)聚合物的组合，例如，具有大约1,100,000的粘均分子量的 高分子量PIB(OPANOL_B100，可从BASF，North Mount Olive，NJ获 得)和具有大约50,000到55,000的粘均分子量的低分子量PIB (OPPANOL_B12，可从BASF获得)。在另一优选实施例中，压敏粘 附剂是具有大约1,100,000的粘均分子量的高分子量PIB(VISTANEX_ MML-100，可从ExxonMobil，Houston，TX获得)和具有大约50,000到 55,000的粘均分子量的低分子量PIB(OPPANOL_B11 SFN，可从BASF 获得)的组合。
实际上，形成储库6的材料对于药物来说具有总储库材料的大约1重 量％到大约25重量％的溶解度；优选为大约2重量％到大约20重量％， 更优选为大约4重量％到大约15重量％；甚至更优选为大约6重量％到 大约12重量％。带或不带粘附涂层6的储库3具有大约的厚度。
储库6还包含舒芬太尼药剂，并且还可以包含适于结合本发明的透 皮给药系统来施用的其它可选组分，如载体(carrier)、媒介物(vehhicle)、 添加剂、赋形剂(excipient)、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、 结晶抑制剂、溶解增强剂、惰性填料、抗氧化剂、抗刺激剂、血管收缩 剂以及不具有药理学活性的其它材料。这些可选材料是药学可接受的， 其原因在于，它们无毒，不会干扰舒芬太尼从所述系统中给药，并且不 存在生物学上的或其它不希望的任何原因。如果根据本发明来使用压敏 粘附剂，则其必须也是可药用的。例示材料的示例包括；水、矿物油、 硅酮、无机凝胶、水性乳剂、糖浆(liquid sugar)、蜡、凡士林，以及多种 其它油和聚合材料。
因此，在本发明的储库是粘附型基质的某些透皮给药系统中，储库 6包括能够诸如通过减少快速增粘剂(增粘试剂)、减少冷流、增加粘度， 和/或韧化基质结构来改进其粘附特性的一种或更多种材料。合适的材料 的示例包括但不限于以下材料：脂肪烃、芳香烃、氢化酯、聚萜烯、聚 丁烯、二氧化硅、硅石、氢化木树脂、增粘树脂、由石油化工原料的阳 离子聚合作用或石油化工原料的热聚合作用然后氢化制成的脂肪烃树 脂、松香脂增粘剂、矿物油、聚甲基丙烯酸丁酯、高分子量丙烯酸酯， 及其任意组合。
在某些系统中，储库6包括一种或更多种提高器件的粘附特性的粘 度增强剂，例如，允许去除和替换。粘度增强剂还可以用于通过优选地 关联舒芬太尼药剂以提供抵抗在典型的滥用条件下萃取舒芬太尼药剂 (醇类物质萃取)的高粘性组合物，来降低透皮给药系统的滥用潜在性。 该材料可以是不溶于水的高粘度液体载体材料(“HVLCM”)，并且在 37℃下具有至少5,000cP(并且可选地至少为10,000、15,000、20,000、 25,000乃至50,000cP)的粘度，而且单纯在外界条件或生理学条件下不 发生晶化。术语“不溶于水”是指在外界条件下溶解于水的程度小于重 量的百分之一的材料。一种特别优选的粘度增强剂是蔗糖乙酸异丁酸酯 (SAIB)或糖醇部分与一种或更多种烷醇酸部分的一些其它酯。这些材 料具有生物附着性质。
实际上，将少量的SAIB或类似的粘度增强剂添加至诸如PIB或丙 烯酸粘附型基料等压敏材料中。SAIB材料的低疏水性和低表面张力使得 所获得的粘附剂/粘性剂混合物即使在系统已经被贴用过并且从皮肤表面 去除许多次之后也可以保留压敏特性。这反过来允许佩戴长期贴剂的受 试对象在淋浴或繁重的锻炼期间去除该器件，随后再粘贴到该器件上， 而不会失去粘附性。
在利用了增塑剂的那些系统中，储库还可以包括增塑剂材料，该增 塑剂材料典型地为惰性的、有机的、非极性的、非挥发性的疏水性液体。 具体地说，增塑剂可以是疏水性液体。由此，合适的增塑剂材料包括但 不限于以下材料：各种长链脂肪族酯和醇类，包括诸如以下材料：聚丁 烯、矿物油、亚麻仁油、棕榈酸辛酯、角鲨烯、角鲨烷、硅油、硬脂酸 异丁酯、橄榄油、肉豆蔻酸异丙酯和油醇等。在此具体优选使用的是粘 度大致等于轻质矿物油的聚丁烯，例如，IDOPOL_L-14或H-100(可从 BP Amoco，Naperviile，IL获得)。
另外，储库可以包括一种或更多种填料材料。合适的填料包括但不 限于以下材料：金属氧化物、无机盐、合成聚合物和粘土等。金属氧化 物可以是二氧化硅、氧化锌、氧化镁、氧化钛，以及氧化钙。无机盐可 以是碳酸钙、碳酸镁以及碳酸钠、硫酸钙和硫酸镁和磷酸钙等。合成聚 合物可以包括甲基丙烯酸类树脂、尼龙和聚乙烯等。合适的粘土化合物 包括滑石、皂土以及高岭土。
再次参照图1和2，器件2还包括可剥离的释放衬里8。该释放衬里 是仅用于在粘贴至皮肤之前保护该器件的可剥离部件。典型地讲，释放 衬里由对于系统的舒芬太尼药剂和其它成分不可渗透的材料形成，并且 可容易地从储库中去除。释放衬里一般可以由与衬层相同的材料制成。 由此，合适的材料包括可以可选地进行了金属化的聚合材料。该聚合材 料的示例包括：聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、聚偏二氯乙烯、聚丙烯、聚碳 酸脂、聚苯乙烯、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚对苯二甲酸丁二醇 酯丁烯对酞酸酯、纸等及其组合。在优选实施例中，保护层包括硅化聚 酯片，或者具有含氟聚合物涂层。特别优选的材料是SCOTCHPAK_9744 (可从3M获得)和MEDIRELEASE_2249(可从Mylan Tech.ST.Paul， MN获得)。
下面参照图2，本发明的某些透皮给药系统可以包括用于将器件2 粘附在皮肤上的粘附层10。粘附层10一般是涂在储库上的药物可渗透的 压敏粘附剂。标准压敏粘附剂在本领域是公知的。由此，在粘附层10中 使用的合适的压敏粘附剂包括但不限于以下材料：聚丙烯酸脂、聚硅氧 烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段共聚物、上 述材料的共混物和组合等。在上文中对这些材料进行了更详细的公开。 粘附层还可以用作速率控制层或速率控制膜。然而，在一些系统中，将 另一个层12添加为速率控制膜。合适的速率控制膜材料在本领域是已知 的，并且包括但不限于以下材料：低密度或高密度聚乙烯、乙烯乙酸乙 烯脂、聚氨酯，以及苯乙烯聚丁二烯。
将游离碱形式的舒芬太尼药剂并入到本发明的透皮给药系统中。具 体地说，舒芬太尼的化学名称为：N-[4-(甲氧基甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙 基]-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺。舒芬太尼碱的分子量为386.56，其具有下 面的结构式：
按大约0.1mg/cm2到大约2mg/cm2的量，优选地按大约0.3mg/cm2 到大约0.8mg/cm2的量，甚至更优选地按大约0.4mg/cm2到大约0.7mg/ cm2的量，将舒芬太尼药剂添加至储库中。
尽管许多不同的透皮给药系统结构都适于实践本发明，但优选的是， 将这些系统设置为单片式器件，其中，将舒芬太尼包含在粘附至衬层的 粘附型基质中。因此，在本发明的一个实施例中，提供了一种用于通过 皮肤施用舒芬太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质， 该压敏粘附型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解 度。将该系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的 至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约 24小时。该系统不包括渗透促进剂或速率控制膜。在此，再次惊人的是， 没有采用渗透促进剂或速率控制膜而具有如此高净流量的系统仍然可以 执行如此高的标准，其中在实现稳态条件后，该系统至少提供第一级释 放速率曲线，以使该系统实现大致零级释放，从而在延长时段内提供来 自该系统的舒芬太尼的恒定的稳态流量。在某些系统中，该系统提供通 过皮肤的来自该系统的至少大约1μg/cm2/hour的舒芬太尼的大致恒定的 稳态净流量达至少大约36小时。
另外，某些系统还能够提供甚至更高的通过皮肤的来自该系统的舒 芬太尼的稳态净流量，例如，在一些系统中为至少大约1.5μg/cm2/hour， 在另一些系统中甚至为2μg/cm2/hour。在某些优选系统中，将透皮给药 系统的整体尺寸保持至最小，以使粘附型基质具有大约1到10cm2的药 物释放界面表面积。
在本发明的某些即时恒定稳态流量透皮给药系统中，舒芬太尼药剂 可以按相对于总系统的大约1重量％到20重量％的量，优选以1重量％ 到12重量％存在于系统中。该透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼 药剂，以在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到 200μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统 在将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约1到20μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1 到2μg/hour的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本透皮给药系统包含足 够量的舒芬太尼，从而在施加于受试对象的皮肤时它们可以用于在该受 试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达3天或更多天。另一些系统包含 足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达5天 或更多天，而又一些系统含有足够量的舒芬太尼，以在受试对象中诱发 并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在本发明的另一有关实施例中，提供了一种用于通过皮肤施用舒芬 太尼的单片式透皮给药系统。该系统包括压敏粘附型基质，该压敏粘附 型基质包含的舒芬太尼的量高于舒芬太尼在该基质中的溶解度。将该 系统施加于受试对象时，该系统提供通过皮肤的来自该系统的至少大 约1μg/cm2/hour的舒芬太尼净流量。该系统提供了对于来自该系统的舒 芬太尼的流量的剂型速率控制，但是该系统不包括渗透促进剂或速率控 制膜。在这些系统中，舒芬太尼被设置为长效制剂，并且由此按高于舒 芬太尼在该系统中的溶解度的量存在于该系统中，从而该系统中存在溶 解的舒芬太尼和未溶解的舒芬太尼。在某些系统中，对于来自该系统的 舒芬太尼的流量的剂型速率控制()为至少大约50％，而仍提供来自 该系统的足够高的速率净流量。在某些系统中，对于来自该系统的舒芬 太尼的流量的剂型速率控制()甚至更高，例如，为至少大约60％。 而在又一些系统中，剂型速率控制为至少大约65％。如同本发明的其它 系统一样，剂型速率控制可以通过许多不同机构/组分(单独或者组合) 来提供。因而，剂型速率控制可以至少部分地利用药学可接受的粘附型 基质载体组合物和/或速率控制膜来提供。尽管不包括渗透促进剂或速率 控制膜，但是某些系统仍然能够提供甚至更高的通过皮肤的来自该系统 的舒芬太尼的净流量，为至少大约1.5μg/cm2/hour量级，而在又一些系 统中可以提供大约2μg/cm2/hour的净流量。
在某些所述单片式系统中，舒芬太尼药剂可以按相对于总系统的大 约1重量％到20重量％的量存在于系统中，优选以1重量％到12重量％ 存在于系统中。即时透皮给药系统提供有足够量的舒芬太尼药剂，以在 将该系统施加于受试对象的皮肤时提供足以按大约0.01到200μg/hour的 速率施用舒芬太尼的稳态净流量。本发明的一些其它系统提供足够以在 将该系统施加至受试对象的皮肤时按大约1μg/hour到20μg/hour的速率施 用舒芬太尼稳态净流量，而又一些系统能够提供足以按大约1到2μg/hour 的速率施用舒芬太尼的稳态净流量。该即时系统的惊人的特征在于，它 们还能够提供通过皮肤的来自该系统的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流 量达至少大约24小时。某些其它系统还能够提供至少大约1.5μg/cm2/hour 的舒芬太尼的大致恒定的稳态净流量(JN)。某些其它系统还能够提供舒芬 太尼的大致恒定的稳态净流量达至少大约36小时。在某些优选系统中， 将透皮给药系统的整体尺寸保持至最小，以使粘附型基质具有大约1到 10cm2的药物释放界面表面积。
单片式透皮给药系统包含足够量的舒芬太尼，从而在将它们施加于 受试对象的皮肤时可以在该受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达 3天或更多天。另一些系统包含足够数的舒芬太尼，以在受试对象中诱发 并维持合适的镇痛状态达5天或更多天，而又一些系统含有足够量的舒 芬太尼，以在受试对象中诱发并维持合适的镇痛状态达7天或更多天。
在本发明的又一有关实施例中，提供了一种通过活的受试对象的皮 肤施用舒芬太尼的透皮给药系统，本系统在至少大约48小时的单一应用 施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的稳定给药速率，并且该恒定给药 速率足以在相关施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下的最小与最 大比率的血浆舒芬太尼浓度。在某些系统中，来自透皮给药系统的舒芬 太尼的给药速率大致为零级。在其它一些系统中，舒芬太尼的给药速率 的特征在于，在施用时段内总下降或总增加大约5％到6％，并且优选的 是，舒芬太尼的给药速率的特征在于，在施用时段内基本上没有总增加 或总降低。本透皮给药系统能够提供稳态下的至少大约1到10μg/hour 的给药速率，并且施用时段从至少大约48小时延长至7天。另外，本发 明的所有上述透皮给药系统都可以被工程设计为，在至少大约48小时的 单一应用施用时段内提供舒芬太尼的大致恒定的稳定给药速率，其中， 该恒定给药速率足以在相关施用时段内建立并维持具有大约1.8或以下 的最小与最大比率的血浆舒芬太尼浓度。
本发明的所有透皮给药系统都可以利用已知技术容易地制成。例如， 为了制作基质型系统，可以将合适的聚合物储库材料的溶液添加至双行 星搅拌机中，跟着添加期望量的舒芬太尼碱。典型地讲，聚合物储库材 料是粘附性聚合物，其可以溶解在有机溶剂(例如，乙醇、乙酸乙酯， 以及己烷)中。为实现成分的可接受均匀性而进行了合适的时段的混合 之后，可以将获得的混合物注入压铸模型中。在这种情况下，将基质/舒 芬太尼混合物作为湿膜浇注到移动网或带上，其通过线拖拉并接着使用 一系列的烤炉将浇注溶剂蒸发至可接受的残留限度。接着，可以将烘干 过的储库膜层压至盘绕在卷绕轮上的选定衬膜上。在随后的操作中，将 单个透皮贴剂模切、分离并且进行单位封装。在其它工序中，储库可以利 用干混合法和利用本领域已知的设备进行热成膜来形成。优选的是，在使 用缝模(slot die)对材料进行干混合和挤制之后，砑光至合适的厚度。
在制造根据本发明的包括作为基质的聚异丁烯/聚异丁烯共混物的 某些优选单片式系统时，优选的是，使用对于聚异丁烯来说是溶剂而对 于舒芬太尼来说不是溶剂的诸如像庚烷、己烷，或环己烷的低分子量烃 类溶剂的溶剂。优选的是，聚异丁烯组合物的混合物占溶剂的大约65重 量％到90重量％，更优选为占溶剂的大约70重量％到大约85重量％。
根据本发明制备的单片式透皮给药系统的优选制造工艺如下所述。 将预先称重的高分子量和低分子量PIB和聚丁烯添加至包含预先测量过 的正庚烷的玻璃器皿中，并将该容器密封。利用磁力搅拌设备，在室温 下使密封容器中的PIB组分和聚丁烯完全溶解在正庚烷中。如果需要在 聚丁烯-PIB制剂中添加一个或更多个无活性成分，则可继续混合正庚烷 聚合物溶液。低分子量PIB、高分子量PIB、聚丁烯油以及正庚烷的典型 质量比相应为：1.23∶1∶2.1∶10.1。在不损害溶液中所有其它非溶剂材料 的情况下，添加少量的可选添加剂。
将预先称重过的舒芬太尼添加至上述聚丁烯-聚异丁烯的正庚烷溶 液中，并且利用磁力搅拌设备，在室温下使舒芬太尼悬浮液均匀混合大 约2天，以使舒芬太尼和媒介物完全平衡。接着，停止搅拌活动大约15分 钟，从舒芬太尼悬浮液中去除空气泡，现可利用机动化涂膜器(Elcometer， Inc)或精密玻璃板和方形多功能清洁涂布器(clearance applicator)(Gardner PG&T Co.)将其转移到一段释放衬里上，以获得悬浮液的精确厚度涂层。
使释放衬里区段上的湿悬浮液膜在室温下风干大约20分钟，并且在 对流烤炉(Blue M Electric、CSP Series Class A Oven)中70℃下风干30分 钟。将经烤炉烘干过的涂覆在释放衬里膜上的舒芬太尼悬浮液膜(储库/ 释放衬里层压物)冷却至室温，并且将预先切割的一段衬膜层压在储库/ 释放衬里层压物上，其仍然停留在精密玻璃板上。使用铝滚筒(直径1英 寸，长度4英寸)或一件层压设备(Roll over Roll Coater、SciMac Scientific Machine)，通过挤压并将气囊排出储库/释放衬里层压物来辅助进行层压 步骤。
舒芬太尼透皮给药系统制造的最后步骤包括：利用不锈钢尺放模和 冲压机(Schmidt Toggle Press，Schmidt Feintechnik Corp.)将最终的层压 物模切成需要的系统尺寸(Apex Die，Inc)。检查系统的剪切边缘的外观。 利用一对卡规(Mitutoyo Corp.)和精密天平分别确定系统的总厚度和重 量，并进行记录。
接着，将系统放置到铝箔袋中，并且利用脉冲热封机(Impulse Heat Sealer，Clamco)热封该袋的开口端部。将该袋恰当地贴签并且计数和记 录。
下面参照图3，该图给出了例示系统制造步骤的流程图、该系统的 每一个单元进行操作所需的材料、工具以及设备。
一旦制成透皮给药系统，就利用下面的方法将它们用于在受试对象 内提供延长时段的镇痛。在此使用的术语“受试对象”可与“个体”交 换使用，是指希望提供镇痛状态的任何脊椎动物。由此，该术语泛指要 利用本发明的系统进行治疗的任何动物，如鸟类、鱼类以及包括人类在 内的哺乳动物。在某些实施例中，只要长期镇痛状态是便利或希望的， 本发明的系统和方法就适于在兽医实施和动物饲养(例如，鸟类和哺乳 动物)中提供持续不断的镇痛。在某些情况下，这种组合物特别适用于 诸如狗和猫等人伴动物，另外还可以用于马。在优选实施例中，术语“受 试对象”意指人类受试对象。而且，术语“受试对象”不表示具体年龄， 由此，本发明适用于任何年龄的受试对象，如婴儿、青少年、成人以及 老年人受试对象。
将包含舒芬太尼并且根据本发明而制备的合适的透皮给药系统施加 于受试对象的皮肤的清洁、干燥(优选为无毛发)的区域，例如，内上 臂表面或上臀。旨在针对随后的系统应用来选定不同皮肤位点。施加于 皮肤后，透皮给药系统的储库中的舒芬太尼会扩散到皮肤中，并在此被 吸收到血流中，以产生全身镇痛效果。镇痛的开始取决于多种因素，如 舒芬太尼的效力、舒芬太尼在皮肤中的溶解度和扩散性、目标皮肤的厚 度和舒芬太尼在器件储库中的浓度等。一般来说，受试对象在最初应用 后大约一到六小时内将感受到足够的效果。如果希望持续镇痛，则将耗 尽的系统去除，并且将一新鲜的系统施加于新的位置。例如，可以将本 发明的3到7天用系统在施用时段结束时顺序地去除接着以新鲜的系统 来替换，以缓解慢性疼痛。因此，可以使用基本上不间断的顺序系统应 用将血浆舒芬太尼水平维持在大致恒定水平。另外，可预期的是，可以 随着时间的过去而增加剂量，而可以同时使用其它镇痛药来应对爆发痛 (breakthrough pain)。
示例
下面是用于执行本发明的具体实施例的示例。这些示例仅仅是出于 例示的目的而提供的，绝非对本发明的范围进行限制。
示例1：体外通过人体皮肤的舒芬太尼流量
体外渗透舒芬太尼流量研究是利用来自尸体供者的人类皮肤(取皮 刀取得的全厚度皮肤)进行的。实验中使用了来自十六个不同供者的大 腿皮肤，每个供者最少5个重复皮肤样本(总数n＝82)。在进行体外皮肤 药物流量实验之前，在放大镜下检查皮肤组织上的诸如针眼的任何缺陷。 排除任何受损区域，将无损皮肤区域切割成1英寸圆片。如上所述制备 出使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物作为粘附剂的单片式粘 附型基质贴剂。在测试中，将舒芬太尼透皮给药系统放置在预先切割出 的皮肤样本的角质层(stratum corneum)侧上。接着，将系统的组装件 (assemble)和预先切割出的皮肤试样定位在改进的Franz池的受体侧的 顶部边缘上，皮肤组织的真皮侧面对受体室。将Franz池的供者侧牢固地 定位在皮肤/系统组装件上，并且用包含0.01％叠氮化钠的pH5.0的柠檬 酸缓冲剂填充受体室。在32℃下使Franz池与测试系统均衡达实验的持 续时间。按照预定间隔(典型地为6小时，1、2、3、4、5、6以及7天)， 从Franz池收集全部受体溶液并用新鲜的受体介质进行补充。利用HPLC 层析法测定受体溶液的舒芬太尼浓度。针对每一皮肤/测试系统组装件， 计算累积给药量和皮肤药物流量。图3例示了7天期间通过来自16个不 同供者的人类尸体试样的实际舒芬太尼皮肤流量。总平均舒芬太尼皮肤 流量为大约1.9μg/cm2/hour，变异系数为40％。
示例2：体外来自透皮给药系统的舒芬太尼流量
如上所述，制备使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物作 为粘附剂并且包含舒芬太尼的药物释放界面表面积为1cm2或1.42cm2 的单片式粘附型基质贴剂的舒芬太尼透皮给药系统。
在测试中，将舒芬太尼透皮给药系统粘附地保持在不锈钢架上，使 贴剂的药物释放表面面向上并浸入释放介质中，并且定位在具有1 L容器 的USP溶解装置II(USP Dissolution Apparatus II)的中央处。准确地说， 在容器中放置600mL的脱气的0.005N磷酸钠(pH5.5的缓冲溶液)，并 且维持在32℃，同时在溶解实验过程中将叶片速度维持在50rpm。
按照1、2、4、8、12、16、24、36以及48小时的预设时间间隔， 从容器中取出1mL的多份溶解介质，并且分发到HPLC瓶中。采用下列 条件对样本中的舒芬太尼进行测定：
模式： 均等(isocratic)
流动相： A-75％H2O中0.1％三乙胺
(利用H3PO4调节至pH＝3.0)
B-25％ 100％乙腈
停止时间(Stop Time)：4.0分钟
过后时间(Post Time)： 无
柱温： 40℃
流速： 1.0mL/min
UV检测： 230nm
注入体积： 10μL
自动取样器温度： 外界室温
保持时间： 2分钟
根据在容器中余留的缓冲溶液的舒芬太尼浓度、总体积和时间间隔， 可以计算出从贴剂溶解出的或释放出的舒芬太尼随时间的累积量，并且 计算来自样本透皮给药系统的舒芬太尼的溶解速率或释放速率。
溶解速率测试的结果在图5A和5B中给出并且在下表1和2中提供。
表1
取样时间 (小时) 器皿 1中 的舒芬太 尼的总量 器皿2中 的舒芬太 尼的总量 器皿3中 的舒芬太 尼的总量 器皿4中 的舒芬太 尼的总量 平均 值 SD 最初装入的 舒芬太尼释 放的平均值％ 0.5 59.5 59.81 58.10 49.66 56.71 4.75 6.56 1 137.48 146.58 142.16 140.91 141.78 3.76 16.39 2 236.93 251.04 242.34 243.48 243.45 5.81 28.14 3 309.37 334.27 318.36 321.13 320.78 10.30 37.08 4 371.07 399.54 387.28 386.72 386.15 11.67 44.64 6 445.24 467.06 441.88 443.05 449.31 11.92 51.94 8 469.14 503.65 486.94 486.77 486.62 14.09 56.26 12 513.76 553.54 518.40 520.91 526.66 18.17 60.88 16 533.20 578.49 544.58 546.57 550.71 19.44 63.67 24 576.36 624.70 583.73 587.56 593.09 21.58 68.57 36 622.85 673.35 621.61 632.56 637.59 24.34 73.71 48 652.20 704.98 658.56 673.27 672.25 23.53 77.72
表2
中点 时间 ( 小 时) 器皿5中的速率 (μg/cm2/hour) 器皿6中的速率 (μg/cm2/hour) 器皿7中的速率 (μg/cm2/hour) 器皿8中的速率 (μg/cm2/hour) 平均 值 SD 0.25 81.31 68.65 77.09 59.42 71.62 9.68 0.5 109.95 107.80 123.80 115.59 114.28 7.14 1.5 73.84 70.74 74.89 70.86 72.58 2.10 2.5 58.57 48.24 55.33 59.41 55.39 5.08 3.5 40.21 37.21 43.66 33.42 38.62 4.35 5 22.76 21.60 23.56 20.22 22.03 1.45 7 12.68 11.32 10.90 14.25 12.29 1.51 10 7.75 6.50 6.12 7.96 7.08 0.91 14 3.23 5.68 5.26 4.65 4.70 1.07 20 3.20 3.18 2.31 3.38 3.02 0.48 30 3.09 2.01 2.10 1.96 2.29 0.53 42 2.08 1.64 1.44 2.34 1.88 0.41
示例3：舒芬太尼透皮给药系统在大鼠体内单一应用之后的药物代 谢动力学评估
将药物释放界面表面积为1cm2或1.42cm2的舒芬太尼透皮给药系 统(每cm2下，两者都包含大约0.67mg舒芬太尼游离碱)施加至5只7 到8周龄大的雄性大鼠和雌性大鼠(CD(Crl：CD_(SD)1GS BR)，来自 Charles River Labs)。该系统是使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB) 共混物作为粘附剂的单片式粘附型基质贴剂，并且如上所述进行了制备。
在定量给药之前至少16小时，将每一只动物的背部和肩部剃光并用 水清洗过目标应用区域。注意不要磨损皮肤。通过放置在该透皮给药系 统上并且环绕该动物的弹性缠绕物，将该系统施加至背中线并且保持与 皮肤接触。在PK研究过程期间，动物被随意地给予检定过的鼠食#8728C (Harlan Teklad，Inc)和水，并且关闭在温度为18℃到26℃，相对湿度 为50±20％，并且12小时光照/12小时黑暗周期的受控环境下。
在时刻0(系统应用之前)从每一只动物上收集血液样本(每只大 约1ml)，并且在系统应用之后的第24、48、96以及168小时收集血液 样本。经由颈静脉穿刺收集血液，并且传递到包含EDTA钾盐抗凝血剂 的管子中。
在离心分离获得血浆之前将血液样本保持在湿冰上、冷冻的 Kryoracks中或者大约5℃下。在收集后30分钟内执行离心分离。将血浆 样本转移至管子中，并且在以大约-70℃存储之前保持在干冰上。
利用HPLC测定血浆样本中的舒芬太尼。用于确定大鼠血浆中的舒 芬太尼的分析技术如下所述。在正电子喷雾模式下，利用HPLC/MS/MS 方法确定大鼠血浆中的舒芬太尼。分析柱[han5]是具有针对舒芬太尼的 387.4/238.0原子质量单位(amu)和针对内部标准的337.4/188.0原子质 量单位的转移的质量检测的YMC碱(YMC basic)(50×2 mm，5u)。
研究的结果在下面的表3中给出。
表3
贴剂尺寸，受试对象 编号 取样时间 平均血浆浓度(pg/ml) 标准偏差 ％RSD 1.0cm2，雄性+雌性 n＝9 0 0 0 0 24 1232 655 53 48 1428 930 65 96 994 331 33 168 856 328 38 1.42cm2，雄性+雌性 n＝10 0 0 0 0 24 1211 412 34 48 1360 493 36 96 1235 384 31 168 781 332 43
在图6中还描绘了根据1.42cm2贴剂研究的数据。可以看出，从药 物释放界面表面积为1.42cm2的单一透皮给药系统给药的舒芬太尼的血 浆浓度，从系统应用之后大约24小时开始增加至建立大约恒定水平，并 且持续维持该水平168小时(7天)。在7天给药过程中，雄性大鼠和雌 性大鼠体内的舒芬太尼的从24小时到168小时的血浆浓度分别为大约 1150±260pg/ml和1140±270pg/ml。雄性大鼠和雌性大鼠之间的血浆舒 芬太尼浓度不存在统计学上的显著差异，暗示了来自系统的药物给药速 率和药物代谢动力学参数(如系统的药物清除)在PK研究中使用的两种 性别的大鼠之间没有显著差异。
血浆舒芬太尼浓度的可变性在雄性大鼠和雌性大鼠中明显一样低 (变异系数大约为23％)，证实了这样的事实，即，不仅不同大鼠中的药 物的系统清除的可变性较低，而且最重要的是，来自舒芬太尼透皮给药 系统的通过两种性别的不同大鼠的皮肤的速率控制药物给药显著地高， 从而降低并或实际上消除了两种性别的大鼠之间的舒芬太尼皮肤渗透性 中的可变性。
示例3：制备舒芬太尼透皮给药系统
如下所述来制备使用高分子量/低分子量聚异丁烯(PIB)共混物或 者丙烯酸聚合物作为粘附剂的3天用和7天用单片式粘附型基质贴剂系 列。该系统包括1到4mg舒芬太尼，并根据药物释放界面表面积为2到 8cm2的系统，每天给药大约90到360μg舒芬太尼的系统尺寸，被分别 制备成在人类受试对象中给药。每一种系统都单独包装在携带有恰当的 药用标签的铝箔袋中。
下表4中列出了7天用系统的组分。
表4
组分 主要材料/ 厂商 法规状况 次要材料/厂 商 法规状态 注释 衬膜 Scotchpak 1109 衬 垫(3M) DMF#2610 Scotchpak 9733 衬垫 (3M) DMF #14291 1109-聚乙烯和铝蒸 汽涂覆聚酯的层压 物。 9733-聚酯和聚乙烯/ 乙烯乙酸乙烯酯的层 压物。 高分子 量PIB (聚异 丁烯) Oppanol B100 (BASF) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基料)。 ISO 9001认 证 Vistanex MM L-100 (ExxonMob il) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基 料)。 粘均分子量为大约 1100000 低分子 量PIB (聚异 丁烯) Oppanol B12 SFN (BASF) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基料)。 ISO 9001认 证 Oppanol B11 SFN(BASF) 符合 21 CFR 172.615(口 香糖基 料)。ISO 9001认证 粘均分子量为大约 50000-55000 聚丁烯 Indopol L-14(BP Amoco) DMF #17390 Indopol H-100(BP Amoco) DMF #17390 Indopol L-14粘度等 同于轻质矿物油， USP 释放衬 里 Scotchpak 9744 (3M) DMF #15781 Medirelease 2249(Mylan Tech) DMF #14652 3M释放衬里具有含 氟聚合物涂层，而 Mylan的释放衬里具 有硅酮涂层 袋 聚酯/箔 (Technip aq) 符合恰当的 CFR项 纸/聚酯/箔 (Technipaq) 符合恰当 的CFR项 大约2.75英寸×3.25 英寸 标签 纸签 (Avery) 无适用的 无 无适用的 产品和药物名称、系 统尺寸、药物含量， 以及编码号 添加的 无活性 成分 胶体二氧 化 硅 (silicone dioxide) (Cabot) NF概略 聚乙烯吡咯 烷酮/ 交联聚乙烯 吡咯烷酮 (BASF) USP/NF概 略 CSD级为M5P或 M5DP。聚乙烯吡咯 烷酮级为Kollidon 30 或交联聚乙烯吡咯烷 酮 级 为 KollidonCL-M。
下表5列出了3天用系统的成分。
组分 主要材料/厂 商 法规状况 次要材料/厂 商 法规状态 注释 衬膜 Scotchpak 1109 衬垫 (3M) DMF #2610 Scotchpak 9733 衬垫 (3M) DMF #14291 1109-聚乙烯和铝蒸 汽涂覆聚酯的层压 物。 9733-聚酯和聚乙烯/ 乙烯乙酸乙烯酯的 层压物。 丙烯 酸酯 Duro-Tak 87-9301 ( National Starch & Chemical) DMF #7477 Duro-Tak 87-2051 ， 87-2287 ( National Starch & Chemical) DMF #7477 87-9301没有官能团 并且没有交联键。 87-205 1和87-2287 分别具有CCOH和 OH官能团，和丙烯 酸酯-乙酸乙烯酯 释放 衬里 Scotchpak 9744(3M) DMF #15781 Medirelease 2249(Mylan Tech) DMF #14652 3M释放衬里具有含 氟聚合物涂层，而 Mylan的释放衬里具 有硅酮涂层 袋 聚酯/箔 (Technipaq) 符合恰当 的CFR项 纸/聚酯/箔 (Technipaq) 符合恰当 的CFR项 大约2.75英寸× 3.25英寸 标签 纸签 (Avery) 无适用的 无 无适用的 产品和药物名称、系 统尺寸、药物含量， 以及编码数 附加 的无 活性 成分 胶体二氧化硅 (Cabot) NF概略 聚乙烯吡咯 烷酮/ 交联聚乙烯 吡咯烷酮 (BASF) USP/NF概 略 CSD级为M5P或 M5DP。聚乙烯吡咯 烷酮级为Kollidon 30或交联聚乙烯吡 咯烷酮级为 KollidonCL-M。
示例4：体内7天用舒芬太尼透皮给药系统的药物代谢动力学研究
按分别具有2cm2和8cm2有效表面积的两种尺寸制作两种舒芬太尼 透皮给药系统(贴剂)，并且用于临床药物代谢动力学性能研究。利用上 表4中所述“主要”材料组分将透皮贴剂制作为7天用系统。具体地说， 用于制作透皮贴剂的配方如下(占总干重的百分比)：Oppanol B100 (15.4％)；Oppanol B12 SFN(22.0％)；Idopol聚丁烯L-14(48.5％)； CAB-O-Sil M-5P(6.4％)；以及舒芬太尼(7.7％)；利用Scotchpak#9744 释放衬里(3M)和Scotchpak#1109衬垫材料(3M)制作成最终的贴剂。 两种尺寸的贴剂除了浇注厚度不同以外，其余全部方面均相同；即，“薄” 贴剂被制作成具有主体[han6]基质/药剂的额定15密耳(湿)涂层厚度， 而“厚”贴剂被制作成具有同一体配方的额定25密耳(湿)涂层厚度。 贴剂中存在的舒芬太尼的量与浇注厚度成正比，由此，“薄”贴剂与“厚” 贴剂相比每平方厘米具有更低的舒芬太尼药物含量。表6中概括了在本 研究中使用的、针对薄和厚舒芬太尼贴剂批号、2cm2和8cm2尺寸，按 批号发布的时间确定的每贴剂平均舒芬太尼药物含量。可以看出，厚的 2cm2和8cm2贴剂的舒芬太尼含量比相对应的薄的2cm2和8cm2贴剂高 至少大约75％。
表6
舒芬太尼TTS说明和观察到的舒芬太尼含量
批号 编码号 贴剂尺寸 (cm2) 制剂额定浇注 厚度 在T＝0(n＝10)时每贴剂中 观察到的舒芬太尼(mg) 24A 45-01 2 15密耳，薄 0.91 25A 47-01 2 25密耳，厚 1.70 24B 45-02 8 15密耳，薄 3.84 25B 47-02 8 25密耳，厚 6.71
该研究在分成每6个人(n＝6)一组的四个测试组的24位健康的人 类志愿者中进行，其中，将舒芬太尼贴剂施加至已经用纳洛酮阻断了的 受试对象的胸部。为了确保贴剂保持在原位，对每一个受试对象都使用 了可透气覆盖带。该研究开始于低剂量静脉内(IV)输注舒芬太尼(48μg/ 6小时)然后应用2cm2的厚和薄贴剂，或者高剂量静脉内(IV)输注舒 芬太尼(192μg/6小时)然后应用8cm2的厚和薄贴剂。将贴剂维持在原 位7天，并且利用标准LC/MS方法论，在7天研究期间定期测定每一个 进行测试的受试对象的个体舒芬太尼血浆水平。在下表7中报告了针对 佩戴有2cm2贴剂的受试对象观察到的个体血浆舒芬太尼水平，而在下表 8中报告了针对佩戴有8cm2贴剂的受试对象观察到的个体舒芬太尼血浆 水平。在下表9中报告了针对全部四个测试组的舒芬太尼血浆水平的平 均值和标准偏差，而在下表10中报告了横跨1到7天研究的平均血浆水 平。图7描绘了针对佩戴有薄贴剂的受试对象测量出的舒芬太尼血浆水 平，而图8描绘了针对佩戴有厚贴剂的受试对象测量出的舒芬太尼血浆 水平。最后，图9描绘了全部四个测试组的平均舒芬太尼血浆水平。
表7 应用舒芬太尼TTS 7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血浆水平
时间 (小时) 时间 (天) 批号24A，2cm2-薄贴剂 批号25A，2cm2-厚贴剂 受试对 象1 受试对 象2 受试对 象3 受试对 象4 受试对 象5 受试对 象6 受试对 象7 受试对 象8 受试对 象9 受试对 象10 受试对 象11 受试对 象12 0 0.00 0 0 0 2.83 3.05 2.10 0 0 0 0 2.03 0 4 0.17 4.27 5.06 0 2.66 8.12 4.28 5.71 2.15 2.82 3.07 5.52 4.30 8 0.33 13.6 13.2 5.61 4.91 26.2 5.72 14.2 11.6 15.8 8.83 15.6 14.9 16 0.67 18.3 26.7 11.4 16.7 30.6 11.3 18.4 23.5 18.6 15.9 15.6 20.0 24 1.00 26.4 33.6 20.7 23.5 54.3 14.4 22.8 30.0 28.5 16.9 27.0 22.7 28 1.17 22.8 32.5 22.9 24.4 34.0 20.0 22.6 32.0 27.8 17.6 27.1 26.0 32 1.33 20.5 26.2 20.4 32.5 33.1 13.9 19.8 31.6 31.8 19.7 27.4 23.9 36 1.50 22.3 25.3 29.3 31.9 35.2 20.9 20.8 32.6 27.9 20.3 28.9 27.0 40 1.67 17.6 23.1 19.0 36.5 33.5 19.6 21.8 28.8 29.4 16.7 24.0 35.1 48 2.00 23.3 32.2 25.9 40.7 48.4 19.0 22.1 34.2 33.2 16.1 33.9 23.4 52 2.17 18.9 32.5 25.9 42.4 47.9 24.0 32.2 35.7 37.9 20.2 30.3 25.5 56 2.33 22.9 43.1 31.5 33.7 45.3 21.7 26.5 37.3 34.1 20.6 30.6 19.6 60 2.50 17.8 36.5 22.8 35.8 39.9 14.2 21.6 32.5 31.8 20.5 30.0 23.4 64 2.67 22.8 36.1 25.3 43.2 34.1 18.9 21.8 33.2 26.5 20.0 29.4 18.5 72 3.00 21.8 29.3 25.8 56.0 43.3 25.4 19.3 39.3 36.2 17.1 30.3 33.0 80 3.33 13.7 30.3 31.1 43.3 35.3 19.2 21.3 36.5 27.4 16.0 30.0 28.6 88 3.67 18.8 29.2 21.8 50.2 33.6 17.2 27.9 35.5 33.7 20.2 28.3 28.0 96 4.00 13.3 31.1 37.0 54.2 39.0 32.8 16.9 37.0 33.4 21.0 33.1 30.8 104 4.33 14.6 28.9 39.1 54.5 35.6 25.6 14.0 34.8 26.7 18.8 28.3 22.5 112 4.67 12.0 26.3 26.8 39.4 31.4 26.2 23.4 27.4 31.2 19.8 26.9 20.7 120 5.00 18.7 31.3 27.6 56.1 40.8 21.2 24.9 32.8 23.5 21.5 32.6 23.5 128 5.33 11.4 36.9 28.3 44.2 35.4 16.3 21.8 33.2 23.6 19.9 30.5 18.9 136 5.67 13.9 24.1 28.3 33.2 31.7 15.4 23.4 28.4 29.1 19.9 25.7 15.8 144 6.00 15.5 29.0 27.1 41.8 39.2 26.8 15.1 31.9 33.2 17.8 28.3 24.2 152 6.33 18.0 29.0 27.5 41.7 35.5 22.3 16.5 26.4 16.9 19.5 23.4 24.1 160 6.67 12.6 26.3 23.3 36.9 36.6 22.1 21.2 30.6 19.9 22.7 23.7 24.7
表8 应用舒芬太尼TTS7天后，正常志愿者中的舒芬太尼血浆水平
时间 (小时) 时间 (天) 批号24B，8cm2-薄贴剂 批号25B，8cm2-厚贴剂 受试对 象13 受试对 象14 受试对 象15 受试对 象16 受试对 象17 受试对 象18 受试对 象19 受试对 象20 受试对 象21 受试对 象22 受试对 象23 受试对 象24 0 0.00 4.93 3.87 6.26 2.78 8.02 4.76 4.20 7.02 5.66 9.61 5.69 9.06 4 0.17 12.6 10.9 6.82 14.8 21.9 18.8 15.7 34.3 10.1 18.9 39.9 8 0.33 57.2 38.3 12.1 40.9 60.1 60.7 47.8 67.2 47.1 36.1 205 142 16 0.67 83.1 86.3 58.0 83.9 68.0 88.2 78.3 94.2 102 73.7 93.7 126 24 1.00 79.1 145 91.9 74.8 78.5 150 106 81.0 124 135 108 163 28 1.17 112 110 90.0 98.4 112 110 116 91.7 127 108 132 152 32 1.33 101 113 97.7 113 85.2 121 114 99.5 126 138 152 190 36 1.50 103 118 94.6 99.0 93.8 137 109 104 137 150 125 152 40 1.67 89.0 108 110 128 95.4 120 101 89.3 150 128 122 170 48 2.00 99.7 131 96.4 96.1 89.3 127 110 92.7 157 124 145 189 52 2.17 97.3 112 120 107 82.8 123 110 111 178 136 106 158 56 2.33 112 94.7 115 149 87.4 135 94.7 108 156 129 159 180 60 2.50 113 91.8 108 95.2 93.6 130 88.3 88.9 120 118 112 149 64 2.67 117 94.3 122 138 99.3 128 109 74.6 138 107 157 135 72 3.00 116 113 116 118 89.7 103 91.9 105 140 199 116 180 80 3.33 99.3 96.4 124 147 95.2 120 89.9 93.3 132 200 131 155 88 3.67 98.9 104 105 117 94.8 86.0 83.6 80.1 113 155 133 135 96 4.00 19 130 107 127 88.2 93.5 103 83.6 141 197 150 134 104 4.33 105 103 124 133 93.1 79.0 87.6 80.3 135 186 174 150 112 4.67 94.4 95.6 114 143 80.9 65.4 97.1 73.1 129 243 149 150 120 5.00 113 88.5 150 108 86.2 92.2 105 88.8 160 326 155 140 128 5.33 106 103 150 139 88.1 96.4 81.6 67.6 114 300 160 148 136 5.67 90.1 79.0 127 112 69.1 77.4 83.2 59.4 93.0 280 120 107 144 6.00 82.8 93.1 167 146 66.0 96.0 98.8 70.9 128 310 148 111 152 6.33 85.4 86.8 117 135 89.4 61.4 69.2 75.5 108 342 128 104 160 6.67 79.8 85.9 102 153 76.3 70.1 76.2 63.0 125 246 136 106
表9 舒芬太尼TTS的平均血浆水平
时间 (小时) 时间 (天) 批号24A，2cm2-薄贴剂 批号25A，2cm2-厚贴剂 批号24B，8cm2-薄贴剂 批号25B，8cm2-厚贴剂 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 0 0.00 1.3 1.5 0.3 0.8 5.1 1.8 6.9 2.1 4 0.17 4.1 2.7 3.9 1.5 14.3 5.5 23.8 12.7 8 0.33 11.5 8.2 13.5 2.7 44.9 18.8 90.9 67.8 16 0.67 19.2 8.0 18.7 2.9 77.9 12.1 94.7 18.7 24 1.00 28.8 14.0 24.7 4.8 103.2 34.8 119.5 28.1 28 1.17 26.1 5.7 25.5 4.9 105.4 9.1 121.1 20.8 32 1.33 24.4 7.6 25.7 5.5 105.2 13.0 136.6 31.9 36 1.50 27.5 5.6 26.3 4.8 107.6 16.9 129.5 20.4 40 1.67 24.9 8.1 26.0 6.5 108.4 14.6 126.7 30.0 48 2.00 31.6 11.2 27.2 7.7 106.6 17.7 136.3 34.7 52 2.17 31.9 11.3 30.3 6.6 107.0 15.0 133.2 29.7 56 2.33 33.0 9.9 28.1 7.2 115.5 23.4 137.8 32.8 60 2.50 27.8 10.9 26.6 5.4 105.3 14.8 112.7 22.6 64 2.67 30.1 9.2 24.9 5.8 116.4 16.8 120.1 29.2 72 3.00 33.6 13.3 29.2 9.1 109.3 11.0 138.7 42.9 80 3.33 28.8 10.8 26.6 7.1 113.7 20.5 133.5 41.0 88 3.67 28.5 12.4 28.9 5.4 101.1 10.5 116.6 30.1 96 4.00 34.6 13.3 28.7 7.9 110.8 17.5 134.8 39.4 104 4.33 33.1 13.5 24.2 7.4 106.2 19.8 135.5 43.8 112 4.67 27.0 8.9 24.9 4.4 98.9 27.0 140.2 58.7 120 5.00 32.6 13.9 26.5 4.9 106.3 24.0 162.5 84.9 128 5.33 28.8 12.7 24.7 5.9 113.8 24.8 145.2 83.9 136 5.67 24.4 8.2 23.7 5.1 92.4 22.5 123.8 79.3 144 6.00 29.9 9.5 25.1 7.4 108.5 39.2 144.5 85.2 152 6.33 29.0 8.6 21.1 4.1 95.8 26.1 137.8 102.4 160 6.67 26.3 9.3 23.8 3.7 94.5 30.6 125.4 65.3
表10
1到7天的舒芬太尼TTS平均血浆水平
批号 批号说明 平均值(pg/ml) SD 24A 2cm2，薄 29.2 10.1 25A 2cm2，厚 25.9 5.9 24B 8cm2，薄 105.0 21.1 25B 8cm2，厚 133.3 51.7
通过仔细察看表7到10中给出的数据可以看出，即使厚贴剂(批号 25A)具有比薄贴剂(批号24A)多大约75％的舒芬太尼药物含量，在2cm2 透皮贴剂之间获得的舒芬太尼血浆水平中也不存在显著的差异。对于8cm2 透皮贴剂可以观察到相同的情况。参照图7到9中描绘的数据还可以看 出，贯穿至少大约7天的单一应用施用时段，体内来自贴剂(厚的和薄 的)的舒芬太尼流量基本上保持恒定。而且，参照表7到10中给出的数 据，可以看出透皮贴剂能够在至少大约48小时到多达7天的单一应用施 用时段期间提供舒芬太尼的大致恒定的给药速率，其中，该恒定给药速 率足以在相关施用时段内建立并维持最小与最大比为1.8或以下的血浆 舒芬太尼浓度。
示例5：体外/体内7天用舒芬太尼透皮给药系统的相关性研究
为了测定利用示例1和2中所述方法获得的体外流量数据是否预示 了示例4中所确定的本发明的舒芬太尼透皮给药系统的体内性能(体外/ 体内相关性，或“IVIVC”)，执行下面的建模研究。因为针对许多进行体 内测试的受试对象，在透皮贴剂应用时呈现了可检测的舒芬太尼浓度(数 据未示出)，所以IVIVC模型需要针对这种开始条件来确定来自该透皮给 药系统的输入量。使用了隔室建模方法。参照数据，在该建模中存在一 种需要，即，对透皮给药系统输入函数的结构进行假定(不同于传统的 反卷积(deconvolution)法)。基于初步的反卷积法，选择均能考虑到在 持续7天时间的体内研究期间给药速率中的最初滞后和变化的4结点样 条函数。因而，对于每一个静脉输注(IV)/透皮给药系统组合来说，利 用两隔室PK模型同时对IV和透皮给药数据进行建模。获得来自透皮给 药系统的典型输入函数，并且与利用示例1和2的方法获得的体外累积 释放数据相关联，以测定示例4中描述的体内研究中使用的薄的和厚的 2cm2和8cm2贴剂。为了保持一致性，在设置在Franz池装置上的透皮 给药系统上施加示例4研究中使用的相同的可透气覆盖带。图10到14 中描绘了IVIVC建模研究的结果。通过仔细察看图10到14可以看出， 利用示例1和2的方法获得的体外尸体皮肤流量数据预示了来自本发明 的透皮给药系统的体内输入。在这点上，针对2cm2和8cm2贴剂的体内 观察到的舒芬太尼平均皮肤流量为大约1.1μg/cm2/hour。
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