技术领域
[0001] 本项
发明属于新型药物释药系统研究，涉及一种新型缓释
透皮给药系统在医药领域中的应用，尤其涉及一种利用具有
生物黏附作用的高分子材料作为载体并运用
冷冻干燥工艺制备的缓释透皮给药系统。
背景技术
[0002]
口腔溃疡是一种临床上极为常见的口腔粘膜
疾病，又称口疮，发作时
疼痛非常明显，可未经
治疗而自愈。也有的反复发作，称为复发性口腔溃疡，对患者的工作和生活造成了很大的影响。口腔溃疡在人群中患病率一般认为在10-30％，可以发生于男女老幼，以中青年最多见。口腔溃疡可发生于口腔粘膜的任何部位，以唇、颊、舌部多见，严重者可以波及咽部粘膜。不少患者随着病程的延长，溃疡面积增大，数目增多，疼痛加重，愈合期延长，间隔期缩短等，影响进食和说话。
[0003] 口腔溃疡的具体发病原因至今尚无定论，大多数医生认为，口腔溃疡与以下因素有关：
[0004] 消化系统疾病及功能紊乱：如腹胀、腹泻或便秘等情况。
[0005] 内分泌变化：有些女性患者往往在月经期发生，可能与体内雌
激素量下降有关。 [0006] 精神因素：有的患者在精神紧张、情绪
波动、睡眠状况不佳的情况下发病，可能与
植物神经功能失调有关。
[0007] 遗传因素：如父母双方均患有复发性口腔溃疡时，其子女约有80-90％患病，若双亲之一患此病时，其子女约有50-60％患病。
[0008] 其他因素：如缺乏微量元素锌、
铁、叶酸、维生素B12等，可降低免疫功能，增加复发性口腔溃疡发病的可能性。
[0009] 目前治疗口腔溃疡主要有西药和中药两种治疗方法；西医治疗时口服具有消炎作用的医药或维生素，如维生素B、C、E，叶酸、金霉素、洗必泰、
醋酸地塞米松、甲硝唑等。其优点是患者乐于接受，但其缺点起效慢，而且医药的毒
副作用大。中医治疗的方法是采用汤药或
局部用药，汤药的优点是运用辩证施治综合作用明显；但此种治疗方法显效慢，而且由于汤药
味道苦，因而不易为患者接受。局部用药是将中药粉剂
冰硼散撒在溃疡面上，这种局部用药虽然见效快，但引起患者口腔溃疡面产生剧烈的疼痛，特别是婴幼儿很难用药。 [0010] 从治疗效果上看，局部给药不失为治疗口腔溃疡的最佳给药途径，但是从现代药物制剂学看来，其剂型往往不太合理，生物利用度低，难以发挥最佳的治疗效果，如当前常用制剂多采用散剂、膏剂或霜剂，如养阴生肌散、冰硼散、西瓜霜、溃疡膏。实验证实，由于溃疡发生在口腔这特殊部位，面肌的不断运动，患者用药后，药物附着性差，在创面
停留时间短，从而导致药效低，治疗周期长。同时，唾液腺的不断分 泌，以及唾液对散剂冲刷，稀释，使药物在局部的作用难以持久，浓度降低，使药效未能充分发挥。口腔贴片是一种新型贴片，它能与溃疡或伤口创面黏附在一起，但是由于其不能弯曲
变形，因持此与不会较长时间地创面黏附。同时口腔贴片
密度较大，这使得其无菌化的处理有很大的障碍。此外，传统的中药组方复杂，安全性差，难以有效地控制药物
质量。因此，采用现代制剂手段，结合中国传统中医可以开发出具有高生物利用度，疗效好，方便使用的新型制剂。本项发明在此方面做出努
力，并获得了较好的结果。
发明内容
[0011] 本发明的目的是克服已有药物制剂创面附着时间短，生物利用度低，疗效差，提供一种全新的剂型。该新剂型可以长时间与创面结合从而可以缓慢释放药物于作用部位，而且该系统富有弹性的结构特点，使其能吻合口腔自有的曲线，从而
加速愈合速度，缩短治疗时间。
[0012] 本发明的另一个目的是提供一种新型缓释透皮给药系统，该系统可以作为一种药物释放平台。与多种活性药物配伍后，制成复方制剂，从而克服单方制剂中治疗效果低下的问题。例如，针对现有制剂治疗期间疼痛感强的缺点，方便的加入局部麻醉剂，缓解治疗期间的疼痛；在该剂型中，可以加入具有抗炎作用的化学合成药，制成复方制剂，以提高疗效，缩短
疗程。
[0013] 本发明的另一个目的是提供一种没有
防腐剂的药物制剂，该新型制剂可以方便地用紫外灯照射，干热，气体或者是放射线进行消毒。这样就避免了防腐剂对溃疡或伤口创面的刺激。
[0014] 本发明的另一个目的是提供一种新型缓释制剂，该制剂可以延缓药物的释放，在溃疡或手术创面长时间维持一定的药物浓度，从而达到长时间起效的目的。 [0015] 本发明的另一个目的是提供一种新型制剂，该制剂可以保护溃疡或创面，同时制剂的辅料可以被
生物降解，而没有毒副作用。
[0016] 本发明的另一个目的是提供一种新型制剂，该制剂体积小，附着性高，同时无异味，无明显的异物感。在治疗过程中患者的
顺应性高，尤其适用于婴幼儿。 [0017] 本发明的另一个目的是提供一种新型制剂，该制剂可以作为一种创伤
敷料。根据伤口的大小，该制剂可以制备成大小不同的敷料；同时，还可以选用不同材料作为底层基质，如防
水底层，以满足不同的临床的要求。即可以制备成不同大小和形状，制备在防水基质或亲水基质上，能够黏附于口腔溃疡或创面，并且黏附时间不少于10分钟，所述溃疡或创面为口腔溃疡、手术后的创面或外伤伤口。
[0018] 更具体的是，本发明的目的在于提供一种通
过冷冻干燥制备的新型制剂，其包含合乎药典要求的药用辅料(高分子
聚合物，防腐剂，赋形剂等)，具有治疗功效的活性药物。同时在该制剂中还可以选择性的加入其他活性药物
辅助治疗，可以包含选自以下组中的一种或多种的辅助药物：局部麻醉剂、维生素、清凉剂和香料。
[0019] 本发明的缓释透皮给药系统由高分子聚合物与活性药物制成溶液，通过冷冻干燥制备而成，每单位剂量制剂中含有活性药物0.1-5000毫克，具有黏附作用的高分子聚合物5-5000毫克。在该种新型制剂中，高分子聚合物作为骨架，活性药物分散其中形成一种类似于固体分散剂的制剂结构。当该制剂应用于口腔中时，高分子聚合物水化后，形成凝胶与溃疡或术后创面紧密结合，从而对溃疡或创面起到保护作用，减少对溃疡或创面的刺激，明显减轻疼痛感。和骨架片
控释原理一样，高分子聚合物水化后，形成凝胶，通过凝胶的溶解和活性药物的渗透，活性药物缓慢的释放到作用部位，长时间地发挥其生物活性作用。 [0020] 在进一步的具体实施方案中，本发明提供的新型制剂，它是以具有生物作用的高分子聚合物制成高分子溶液，再配伍其他活性中药提取物，经过冷冻干燥制备而成。 [0021] 高分子聚合物可以选用但不限于一种或多种下述聚合物；
[0026] 5、海藻酸钠
[0027] 6、羟丙基纤维素
[0028] 7、卡波普
[0030] 在该新型制剂中可以选择性的加入活性药物，活性药物为具有抗菌和/或抗病毒活性的化学药物或者具有抗菌和/或抗病毒活性的植物来源的药物，可以加入的活性药物包括但不限于下列：
[0031] 1、消炎药，如甲硝唑
[0032] 2、抗病毒药物
[0033] 3、抗生素
[0034] 在本发明的具体
实施例中，活性药物、高分子聚合物及其他原料均采用市售产品。其具体的制备方法 为：取适量的高分子聚合物溶于水后，加入活性药物和辅助治疗药物。
通过冷冻干燥技术制备该新型制剂。
[0035] 在进一步的具体实施方案中，本发明提供生物可利用性持续释出型的新型制剂，其包括高分子聚合物，活性药物，适宜的剂型辅料。为了满足药物释放的要求，所选用的高分子聚合物的黏度不能太低。最后的剂型应该能在口腔中的生理环境中满足药物溶出的要求。
[0036] 实施例1
[0037] 将1.0克聚维酮和0.5克羟乙基纤维素溶解在75克纯净水中。将0.05克普奴卡因和0.05克甲硝唑溶于25克纯净水中，用
活性炭脱色。过滤后，加入0.005克苯
甲酸钠。与高分子聚合物溶液混合，用0.1NNaOH溶液调节溶液的pH值于6.5。制备的溶液转移到托盘中并让溶液的高度约为1厘米。经过冷冻干燥后，可以得到
棉花状
干凝胶(具体
处方见表格1)。得到冷冻干燥物可以切割成不同的大小和形状以满足不同的治疗要求。 [0038] 表格1
[0039]
[0040] 实施例2
[0041] 与实施例1的方法类似，实例二的处方中没有防腐剂。加入防腐剂的目的是为了延长制剂的贮存期。由于该制剂是一种低密度多孔状的干凝胶而且具有非常好的弹性，可以方便地通过紫外灯照射或者放射线照射进行消毒。因此在优化处方中不加入防腐剂(具体处方见表格2)。
[0042] 表格2
[0043]
[0044] 实施例3
[0045] 将1.0克聚维酮和0.5克羟乙基纤维素溶解在75克纯净水中。将0.10克金
银花提取物溶于25克纯净水中，用活性炭脱色。过滤后，加入0.005克
苯甲酸钠，0.005克普鲁卡因和0.005克甲硝唑。与高分子聚合物溶液混合，用0.1N NaOH溶液调节溶液的pH值于6.5。制备的溶液转移到托盘中并让溶液的高度约为1厘米。经过冷冻干燥后，可以得到棉花状干凝胶(具体处方见表格3)。在该实施例中，加入了局部麻醉药(普鲁卡因)以减轻患者的疼痛感。消炎药(甲硝唑)用来增强疗效，缩短疗程。
[0046] 表格3
[0047]
[0048] 实施例4
[0049] 与实施例1的方法类似，实施例4的处方采用了甲硝唑，同时高分子聚合物选用了卡波普和羟丙基纤维素。实验证明甲硝唑和所选用的高分子聚合物具有较好的
亲和性，该处方可以成功地制备生物附着性高的棉花状干凝胶(具体处方见表格4)。
[0050] 表格4
[0051]
[0052] 实施例5
[0053] 与实施例1的方法类似，实施例5的处方采用了金银花提取物，同时高分子聚合物选用了聚氧乙烯。同时加入了苯佐卡因和庆大霉素作为活性药物成分(具体处方见表格5)。
[0054] 表格5
[0055]
[0056] 实施例6
[0057] 与实施例1的制备方法类似，实施例6的处方采用了甲硝唑，同时高分子聚合物选用了海藻酸钠和羟乙基纤维素。为了改善制剂的口感，加入了甘草提取物；同时加入了苯甲酸钠作为防腐剂以延长制剂的储存期(具体处方见表格6)。
[0058] 表格6
[0059]
[0060] 实施例7口腔溃疡初步临床试验
[0061] 1、实验对象
[0062] 随机选择轻型口腔溃疡患者28例作为观察对象，按随机分配试验组(甲组)，对照组(乙组)，两组间在性别、年龄、病情程度分布均匀。其中男性16例，女性12例，年龄12-55岁，平均31岁，病程1d-1年，平均2月。
[0063] 2、用法
[0064] 先用温开水漱口，取口腔干凝胶剂少许用少量唾液润湿后贴于患处，2～3次/天，涂用后禁水及禁食1.5～2.0小时。
[0065] 3、疗效判定
[0066] 治愈：用药1～2天后，口腔黏膜损害区疼痛及红肿减退或消失，溃疡恢复。有效：4天后，口腔黏膜损害区疼痛及红肿减轻，溃疡面假膜消失，溃疡面缩小、变浅。无效：5天后，口腔黏膜损害区疼痛有所缓解，溃疡仍未愈合。
[0067] 4、治疗结果
