本发明涉及一种新的透皮给药的药用组合物。

更具体来说，本发明涉及一种透皮给药的药用组合物，它能够在皮 肤上干燥后形成一种柔韧膜，也涉及能用于这种药用组合物的基质。

药物活性成分的透皮给药体现了一种具有说服力的技术，因为它是 非侵害性的且具有某些优点，如不存在胃肠副作用，也不存在由肝中的 酶引起的活性物质的降解。

然而，为了更有效，该技术应当允许药物产品长时间经皮肤渗透并 且其方式足以达到与治疗相适应的血浆浓度。

雌二醇以及其它激素都是能够以合适的制剂形式经皮肤再吸收的物 质。

由于对于临床效率例如用于治疗雌激素缺乏症  来说需要使用低剂 量约从50-120pg/ml血浆的雌二醇，因此，雌二醇代表了一种选择透 皮给药的活性成分。

直到今天，已提出各种透皮给药的系统或装置，使得将通常的药物 特别是雌二醇以控制剂量的方式引入血流成为可能。

例如，常被称为“贴剂”的透皮给药装置是已知的，该装置由源于 含有活性成分的合成可塑性基质的贮库组成。该贮库在其与皮肤接触的 表面上可用微孔膜包裹，该膜对活性成分的渗透性调节其扩散性和随后 的剂量。

尽管该装置确实适用，特别是适用于应用雌二醇的情况，但其它系 统优于该装置，其原因是已知贴片可从皮肤上脱落下来，而且经常具有 不美的外观。

也已提出含有雌二醇的胶剂。然而，该药物剂型在使用期间具有某 些缺陷，通常具有粘的感觉，使病人感觉不舒服，也难以控制给予的活 性成分的剂量并且难以控制被覆盖的表面。

也已报道了其它有助于透皮给予药物成分的系统。

在这方面，可被提及的是可喷雾的组合物，它特别是含有能与皮肤 接触形成膜的并经皮肤释放活性成分的聚合物。这种类型的组合物(如 欧洲专利0319555中所述的)含有活性成分、干燥后形成柔韧性膜的聚 合物基质、控制活性物质释放的溶剂，即聚乙二醇月桂酸酯山梨聚糖、 石蜡、平均链长的脂肪酸二甘油酯或三甘油酯或丙烯碳酸酯，以及能够 在皮肤上蒸发的用于溶解基质的溶剂，最后还有使得装在合适装置中的 组合物可以喷雾的喷射剂。

然而，由乙基纤维素组成的基质不被推荐用于此目的，因为其阻止 喷雾系统的倾向。

在本发明中，已经试验了含有2％雌二醇作为活性组分的上文所述 欧洲专利的可喷雾组合物。

然而，在裸露的大鼠皮肤上进行试验后，平衡状态时仅有大约0.03 μgh-1cm-2的雌二醇流出，当将这些组合物为了治疗的目的而用于减 小的皮肤表面时，会导致明显限制其所达到的水平和有效性。

此外，其特征在于含有喷射剂气体例如卤代烃的组合物(如上述专 利描述的那些)，由于易于对环境产生影响的潜在危险，产生更多的争 议。

另外，因为存在有聚甲基丙烯酸衍生物，欧洲专利0319555的组合 物释放特殊的气味，该气味使病人和靠近的人感觉非常不舒服。

其它局部给药的含有活性成分、溶剂和各种其它组分的药用组合物 也是已知的。

其实例可为欧洲专利55,396，它描述了由下列组分形成的抗真菌 组合物：

·纤维素醚

·2-10％的展涂剂如十四酸异丙酯或棕榈酸异丙酯

·1-8％的加溶剂

·0.05-1％的活性成分

·和溶剂如异丙醇。

然而，尽管它们可被用于皮肤局部给药，但这些组合物均不适于喷 雾使用，甚至在按推荐的技术方案加入10-40％的喷射气体之后也是 如此，因为他们似乎太粘并且会导致各种缺陷如阻塞喷雾装置。

也可提及欧洲专利319964，该专利中描述的抗真菌组合物能够形 成含有下列组分的膜：

·0.1-1.5％的tolnaphthalate

·10-20％二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸酯共聚物

·0.5-10％脂肪酸酯

·醇类溶剂和视具体情况存在的0.1-5％纤维素衍生物。

该组合物似乎也不适于喷雾。而且如在上所述，甲基丙烯酸衍生物 的存在会产生令人不快的气味。

最后，可提及欧洲专利289900，它涉及局部使用的抗菌组合物， 含有：

·0.5-10％抗菌活性成分

·1-30％水不溶性聚合物，特别是乙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷 酮共聚物

·0.5-40％的增塑剂，通常为精油，它同时起着透皮吸收促进剂 的作用

·50-95％的溶剂如乙醇。

已知精油大多数由萜烯衍生物组成。

在本发明中，研究了类似于该专利所描述的组合物，具体地说，该 组合物含有作为活性成分的雌二醇和作为透皮吸收促进剂的苎烯(为一 种萜烯)。然而，此组合物使活性成分产生很弱的透皮输送流。

对于允许药物活性成分特别是雌二醇从薄弱的包衣表面以与治疗相 适应的水平透皮扩散并同时不存在上文所述缺陷的组合物的研究仍然构 成主要的关注点。

现在，本发明人出人意料地发现由皮肤上形成的膜透皮给予雌二醇 或其它药物的药物组合物是可能的，这些组合物不存在上文所述缺陷但 能够从减少的且可控制的包裹区域将活性成分以均匀和连续的方式释放 到血流中并能够基本上达到治疗所需的血浆浓度。

因此，本发明的主要目的是提供一种透皮给药的药用组合物，它含 有：

1)视具体情况存在的，干燥后能够形成柔韧性膜的聚合物释放基质

2)活性成分

3)活性成分的透皮吸收促进剂

4)生理可接受的非水性溶剂，它能够溶解释放基质、活性成分和透 皮吸收促进剂并在与皮肤接触时能够经蒸发而快速地除去。

在本发明的说明书和权利要求书中，术语“活性成分”是指给药后 将产生预防或治疗作用的药物或两种或多种这类药物的组合物。

聚合物基质通常选自溶剂蒸发后能够形成柔韧膜的并能释放出活性 成分的聚合物或共聚物。

通常，该基质以本发明组合物重量的0％-6％，例如4％-6％， 如5％的比例存在。优选使用1-5％(重量比)，特别是5％的基质

该基质的选择主要考虑聚合物或共聚物在生理溶剂中能够溶解以便 形成均匀的溶剂。

在能够满足以上标准的聚合物或共聚物中，尤其选择纤维素聚合物 或共聚物，具体来说因为它们在干燥后具有合适的耐磨损和耐机械力稳 定性。出于这个原因，这种类型的纤维素基质可用水漂洗而无需担心变 质或使活性成分消除。

作为可用于本发明组合物的这些纤维素聚合物或共聚物的例子，可 提及乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素或接枝或未接枝的 羟丙基甲基纤维素，如乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素。

然而，乙基纤维素为优选的纤维素聚合物，所以是选择用于与皮肤 接触而形成柔韧性膜的聚合物释放基质。

而且，聚合物基质可由乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物组成，如 聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯，下文称作PVP VA。

因此，本发明的另一方面涉及一种透皮给药的药用组合物，它含有：

1)干燥后能形成柔韧性膜的聚合物释放基质，选自纤维素聚合物或 共聚物或乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物

2)活性成分，特别是雌二醇

3)活性成分的透皮吸收促进剂

4)生理可接受的非水性溶剂，能够溶解释放基质、活性成分和透皮 吸收促进剂并且在与皮肤接触后能够通过蒸发而快速除去。

活性成分选自能溶于生理可接受的溶剂并能以连续方式横穿表皮和 真皮的药物，其流量足以从减小的但足够大小的皮肤表面产生治疗有效 的血液浓度。

此物质将选自显示较短生物半衰期的并在低的血浆水平显示相当大 的生理作用的活性成分。

除了构成本发明优选活性成分的雌二醇之外，可提及各种可有利地 混入本发明组合物的药物。这些物质可选自：

*支气管扩张药如色甘酸钠、舒喘灵或茶碱

*利尿药如速尿或双氢克尿塞

*抗菌剂如青霉素、先锋霉素、四环素、氧四环素、氯四环素或氯霉 素

*抗粉刺药如红霉素

*镇静或安定药如戊巴比妥或其钠盐、司可巴比妥或其钠盐或可待因

*精神刺激剂如3-(2-氨基丙基)吲哚乙酸盐或3-(2-氨基 丁基)吲哚乙酸盐

*抗焦虑药如安定、利眠宁、利血平、氯丙嗪或奋乃静醋酸酯

*激素如肾上腺皮质类固醇类，如6-甲基强的松龙

*雄性类固醇，例如睾酮或甲基睾酮

*雌情甾族，例如雌酮或乙炔基雌二醇

*促孕类固醇，例如孕酮、17-α-羟基孕酮、6α-甲-17-羟 孕酮或其乙酸酯、19-去甲孕酮、炔诺酮、醋炔诺酮、地美孕酮或诺美 孕酮醋酸酯

*甲状腺激素如甲状腺素

*解热药如乙酰水杨酸、水杨酸酰胺、水杨酸钠或水杨酸甲酯

*麻醉镇痛药如吗啡或主要的镇痛剂

*降血糖药，例如磺酰脲如吡磺环己脲(glypizide)，优降糖 (glyburic)、氯磺丙脲或胰岛素

*解痉药如阿托品或溴化甲基东莨菪碱

*尼古丁中毒解除药(antitabagic agent)如洛贝林或烟碱

*抗疟疾药如4-氨基喹啉或9-氨基喹啉

*β-阻滞剂如美多心安

*抗关节炎药如苏灵大

*非甾体抗炎剂如布洛芬或甲氧萘丙酸

*抗骨质疏松药如羟乙二磷酸盐、tiludronate或其钠盐

*皮肤漂白剂如抗坏血酸

*血管舒张药如双嘧达莫、硝酸甘油或消心痛

*抗高血压药如心得安、哌唑嗪、硫氮酮或可乐定

*抗帕金森剂如甲基多巴或司来吉兰

*抗偏头痛药如双氢麦角胺

*抗溃疡剂如西米替啶

*抗癌药如它莫西芬

*营养补充剂如维生素、必需氨基酸或必需脂肪酸

这些药物活性成分(包括雌二醇)以这些组合物重量的0.1％-20 ％为特定的配比混入本发明的组合物中，可以理解的是每一活性成分会 以各自的透皮给药技术中所述的已知浓度或适于该途径给药的浓度引入 组合物中。

例如，雌二醇以本发明组合物重量的0.5％-6％，特别是0.5％- 4％，优选1％-2％存在。

如上所述，本发明的组合物视需要而定含有由几个选自上文所列药 物组合而成的活性成分。

可提及的实例为用于治疗绝经综合症的雌促孕激素组合物，由雌性 甾体激素如雌二醇或促孕甾体激素如醋炔诺酮组成，或另外可提及避孕 组合物如乙基羟基二降孕甾烯炔酮/雌二醇。

为了达到活性成分的有效血液浓度但没有包裹太大的皮肤区域，将 聚合物基质和活性成分与透皮吸收促进剂联合使用。该促进剂以组合物 重量的1 5％-30％为比例有利地混入本发明组合物中，优选15％-25 ％，如20％。

选择可产生明显透皮流量的吸收促进剂以便在可接受的皮肤包裹面 下达到所需血浆浓度，这也就是说所述包裹面小于150cm2，但优选在10 到40cm2之间，如30cm2。

为了产生效力，所述透皮吸收促进剂必须能够暂时破坏皮肤屏障以 便增加皮肤的渗透性但不刺激皮肤，同时促进所选择的活性成分按其动 力学和足够的且可维持一定时间的浓度进行输送。

这种透皮吸收促进剂将选自溶于在与皮肤接触时能够快速蒸发的非 水性生理溶剂的物质。

优选地选自下列化合物，它在所述的生理溶剂中具有必需的溶解度 并混合上文所述的最佳量即：

*脂肪族的脂肪酸酯，实际上酯具有总数为10-30个碳原子，可被 也可不被一个或两个羟基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代，或 可被也可不被一个或两个烯键或一个或两个醚氧原子间断

*脂肪族的脂肪醇，实际上为C10-C30醇，可被也可不被一个或两 个羟基、羧基或C1-C4酰氧基如乙酰氧基取代，或可被也可不被一个 或两个烯键或一个或两个醚氧原子间断。

下文描述选自脂肪族脂肪酸酯和脂肪族脂肪醇的特别优选的吸收促 进剂，即：

a)通式I的脂肪族脂肪酸酯：

其中R表示直链或支链的C2-C17烷基或烯基，可被也可不被羟 基、羧基或C1-C4酰氧基取代且R1表示直链或支链的C3-C8烷基， 可被也可不被一个或两个羟基如异丙基、2-乙基己基或1，2-二羟 基乙基基团取代，或R1表示基团 -CH2-CH2-O-(CH2)2-O-CH2-CH3，脂肪族脂肪酸酯至少含有10个碳原子且至多含有两个 羟基

b)通式II的脂肪族脂肪醇：

R2-OH             II

其中R2表示C10-C20烷基。

关于对活性成分特别是雌二醇显示最好促进透皮吸收能力的具体化 合物，可提及：

2-乙基己基2-乙基己酸酯(化合物1)

十四酸异丙酯(化合物2)

二乙二醇单乙醚十四酸酯(化合物3)

异丙基棕榈酸酯(化合物4)

2-辛基十二烷醇(化合物5)

2-乙基己基十一碳烯酸酯(化合物6)

2-乙基己基琥珀酸酯(化合物7)

2-乙基己基12-羟基硬脂酸酯(化合物8)

2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯(化合物9)

异硬脂酸甘油酯(化合物10)

月桂酸己酯(化合物11)

2-乙基己基2-乙基己酸酯为优选的吸收促进剂，对于以雌二醇 为活性成分的本发明透皮组合物来说更是如此。

生理可接受的能溶解释放基质、活性成分和透皮吸收促进剂的非水 性溶剂，选自具有较低沸点即在大气压下低于100℃的化合物，使得在 与皮肤接触时可经蒸发而快速消除并有助于以相同方式经干燥而形成膜 且不产生局部刺激性。

此生理可接受的溶剂通常以最终组合物重量的44％-84.9％为配 比来使用并可选自挥发性化合物如二氯甲烷、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯。

乙醇和异丙醇构成选择的溶剂。然而，乙醇为本发明优选的溶剂， 因为有助于在与皮肤接触而快速蒸发的同时，有效地形成特别均匀的 膜。

因此，本发明另一方面涉及透皮组合物，含有：

1)0％-6％的能够在干燥后形成柔韧性膜的聚合物释放基质，特 别是选自纤维素聚合物或共聚物如乙基纤维素

2)0.1％-20％的活性成分，特别是1％-2％的雌二醇

3)15％-30％的活性成分透皮吸收促进剂，特别是15％-25％ 的选自下列物质的脂肪酸酯或脂肪醇：

2-乙基己基2-乙基己酸酯

十四酸异丙酯

二乙二醇单乙醚十四酸酯

棕榈酸异丙酯

2-辛基十二烷醇

2-乙基己基十一碳烯酸酯

2-乙基己基琥珀酸酯

2-乙基己基12-羟基硬脂酸酯

2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯

异硬脂酸甘油酯

月桂酸己酯

4)44％-84.9％的生理可接受的能够溶解释放基质、活性成分和透 皮吸收促进剂并且在与皮肤接触时经蒸发而快速消除，特别是乙醇或异 丙醇的非水性溶剂。

通过按选择的配比将各种组分混合在一起来以常规方式制备本发明 透皮给药的组合物。

例如，搅拌下将透皮吸收促进剂溶于生理溶剂，然后加入活性成分， 最后加入释放基质。

混入本发明组合物的所有物质都是已知的或可通过已知方法来制 备，其中某些物质可由市场上购得。

因此，所获得的本发明透皮组合物可以任何方式用于预定的皮肤区 域，例如面积在10到40cm2之间，如30cm2，特别是并且优选的是使用 一类剂量泵直接喷雾，这种剂量泵是已知的并且是上市的，不需要喷射 剂如加压的或液化的气体。

尽管与现有技术的描述相反，但已经出人意料地观察到由乙基纤维 素形成的释放基质不会在喷头末端的出口处粘着而引起任何的堵塞，这 样，本发明组合物喷雾时不需要喷射剂气体并且不用担心喷雾器损坏。

然而，如果需要，可通过从安装有剂量阀的容器中喷雾来给予本发 明组合物，另外该容器可含有加压喷射气体如氮气或一氧化二氮，或液 化气体如丁烷。

本发明的另一方面涉及用于透皮给药的药物组合物的基质，它含 有：

a)用于释放活性成分并能在干燥后形成柔韧膜的聚合物基质

b)活性成分的透皮吸收促进剂

c)生理可接受的能够溶解释放基质和透皮吸收促进剂并能在与皮肤 接触时经蒸发而快速消除的非水性溶剂。

聚合物基质选自聚合物或共聚物，特别是上述纤维素聚合物或共聚 物，而透皮吸收促进剂以上述脂肪族脂肪酸酯或脂肪族脂肪醇为特征， 特别是式I的酯或式II的醇。

关于生理可接受的非水性溶剂，为上述在大气压下具有低于100℃ 沸点的化合物。

透皮药物组合物基质中的各种成分被分布在所述含有活性成分的药 物组合物中，使得释放基质为0％-6％，透皮吸收促进剂为15-30 ％，而生理可接受的非水性溶剂为44％-84.9％，这些百分数以最终药 物组合物的重量表示。

可通过按所选择的配比将组成基质的各种组分混合来以常规方式制 备本发明透皮组合物的这些基质。

本发明的膜形成组合物和本发明透皮组合物基质具有不容置疑的优 点，因为它们能够使活性成分(如雌二醇)透皮输入，这样在至少12小 时的长时间内从约10-40cm2的皮肤包裹区域中产生恒定的和控制的血 浆浓度。

因此，所产生的活性成分的血液浓度与治疗相适应，这与已知的透 皮组合物(如欧洲专利0319555所述的)及其基质释放的浓度形成对照。

而且，在不产生任何不舒服气味的同时，本发明透皮组合物和基质 在所选择的皮肤区域扩散成均匀的膜，而且不是必需要求媒介物喷射气 体(它对环境是有害的)。

这些膜是足够柔韧的并且是耐磨损的以避免在病人的皮肤上受任何 损坏，并且比已知的透皮装置有更好的耐力，因为其薄而且没有任何覆 盖，与外界的气体和水的交换必定不受破坏。

最后，此柔韧膜形式的本发明组合物使病人感觉比透皮膏药更为舒 服，关于其透明度，是完全看不到的。

进行了各种体外和体内试验以便证明本发明组合物的特性和具体特 征。

I.体外试验

A.基质：5％乙基纤维素

活性成分：雌二醇

通过测量活性成分穿过皮肤的流量可定量估计混入吸收促进剂赋形 剂中的活性成分的透皮量。

体外在Frantz型渗滤池中进行本发明组合物试验，这种渗滤池可获 得重现性非常好的实验条件，有利于比较性研究。

需要渗滤池具有30ml体积的接受室，其目的主要是试验在10cm2 的皮肤区域上进行喷雾的“喷雾”型配方。

在按照Curr.Probl.Dermatol.7，58-68(1978)推荐的方法进行的试验 中，研究雌二醇穿过10cm2去毛的大鼠背部皮肤活组织检查物的透皮吸 收情况，所述皮肤被放置在所述的渗滤池上。

为此，经喷雾使用50μl含有雌二醇的本发明组合物并在8、24 和30小时后测定与皮肤接触的接受液体中的活性成分。

由于各批动物的皮肤对活性成分的渗透性有时是非常不同的，因此 所获得的结果必须在同一系列的研究中进行比较。

a)含有2％雌二醇的组合物

                            ％(重量) 乙基纤维素                      5％ 雌二醇                          2％ 透皮吸收促进剂                  20％ 乙醇                            73％

在第一系列的试验中，用化合物1、2、5、6、8、9和11 进行，记录的雌二醇流量范围为0.115-0.330μgh-1cm-2，在用 化合物1、2、7和10进行的第二系列研究中，流量范围为 0.121-0.290μgh-1cm-2，在用化合物1、3和4进行的第三系 列研究中，流量在0.159-0.280μgh-1cm-2之间。

这些结果表明由化合物2-11所产生的流量类似于化合物1 所产生的，但是确实没有显著性差异。

用下列配方的本发明组合物进行另一系列的试验：

                         ％(重量) 乙基纤维素                   5％ 雌二醇                       2％ 化合物1                      W％ 乙醇                         (93-W)％

记录如下结果： 化合物1(W％)                 流量(μgh-1cm-2) 0                            0.198±0.038 5                            0.310±0.032 10                           0.460±0.066 15                           0.501±0.122 20                           0.603±0.136

这些结果表明雌二醇的输送流量随组合物中促进剂浓度的增 加而按比例增加。

然而，到20％时，雌二醇透皮流量不再进一步增加，然而仍 保持高的水平，如下列结果所示： 化合物1(W％)                 流量(μgh-1cm-2) 20                           0.369±0.058 30                           0.197±0.019

为了进行比较也用下列组合物进行试验：

-本发明组合物，含有(重量比) 乙基纤维素                   5％ 雌二醇                       2％ 化合物1                      20％ 乙醇                         73％

-或由欧洲专利0319555代表的现有技术的组合物(组合物X 和Y)，含有(重量比)： 雌二醇                       2％ 聚(甲基丙烯酸正丁酯)         3.66％ 聚乙烯基吡咯烷酮VA(PVP VA*) (50％乙醇溶液)                 6.66％ 乙醇                           11.66％ 脱水山梨糖醇聚乙二醇月桂酸酯   1.66％ (Sorbitan macrogollaurate) 二氯甲烷                       74.36％

*PVP VA：使用两种类型的PVP VA，一种在组合物X中含 有30％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP VA 335 ISP)，另一种在组 合物Y中含有70％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP VA 735 ISP)，所 获得的结果如下： 组合物                         流量(μgh-1cm-2) 本发明                         0.295±0.105 组合物X                        0.032±0.01 组合物Y                        0.024±0.007

这些结果表明本发明组合物明显优于现有技术的组合物，记录 的流量比现有技术大8-9倍。

根据欧洲专利0319555所述技术，将组合物X和Y喷在10cm2 的铝上并在溶剂蒸发后放置在皮肤上进行另一试验，该试验揭示雌 二醇透皮输送流量分别为0.009±0.011和0.002±0.003μgh -1cm-2。

b)含有1％雌二醇的组合物

在另一系列的试验中，为了证明本发明的组合物优于相同的但 其中透皮吸收促进剂被取代的透皮组合物而进行类似试验，以便估 计式I化合物的量。

为此，使用与下列配方相对应的组合物： 乙基纤维素                      5％(重量比) 雌二醇                          1％(重量比) 化合物Z                         20％(重量比) 乙醇                            74％(重量比)

化合物Z为上文式I的透皮吸收促进剂或由现有技术衍生的化 合物。

类似地，使用以Oestrogel为商品名称的含有雌二醇凝胶剂 (雌二醇：0.06％*；95°乙醇：40％*；Carbopol：1％*； 三乙醇胺：1％*；纯水：适量到100％)来进行比较试验。

*％重量

获得下列结果：

1)可喷雾的组合物 化合物Z                             流量(μgh-1cm-2) 化合物1                             0.116±0.042 二乙二醇单乙醚(Transcutol)       0.032±0.014 二甲基异山梨糖醇                    0.028±0.021 2)凝胶剂 oestrogel                        0.014±0.003

这些结果表明由含有化合物1的本发明组合物所产生的每cm2 雌二醇的透皮输送流量远大于用可喷雾组合物但其中化合物1已 被取代的组合物所获得的流量，因为其流量比后者大3-4倍。

使用凝胶剂时，观察到活性成分的透皮扩散流量比本发明组合 物低7-8倍。

当以实际应用的区域来表示时，即本发明组合物为30cm2而产 品Oestrogel为100cm2，这些结果反映出与凝胶剂相比时在24小 时内从本发明组合物中扩散的活性成分为凝胶剂的两倍，因为凝胶 剂约为40μg而本发明组合物为80μg。

而且，用含有1％雌二醇的本发明成膜组合物进行实验性研 究，使用后8小时进行洗涤，表明对活性成分的扩散没有影响，甚 至在用于皮肤后的30小时也是如此。

从上述结果来看，可以推断本发明透皮组合物明显优于其它试 验的组合物，特别是由于存在有活性成分的透皮吸收促进剂，能够 有效地帮助产生活性成分的明显的透皮扩散流。

这些明显的透皮流导致本发明组合物具备更好的特性，例如从 相同的皮肤使用区域上产生更适于治疗的药物成分的血浆浓度。

c)含有2％，4％或6％雌二醇的组合物

进行类似于上文I.A段所述的试验，以便说明雌二醇浓度对透 皮流的影响。

为此，使用与下列配方相对应的组合物：

                          ％(重量) 乙基纤维素                    5％ 雌二醇                        Oes％ 化合物1                       20％ 溶剂                          (75-Oes)％

获得下列结果： 雌二醇(Oes％) 溶剂：(75-Oes)％ 流量(μgh-1cm-2) 2 乙醇：73％ 0.369±0.058 4 乙醇/异丙醇30/70：71％ 0.509±0.050 6 异丙醇：69％ 0.769±0.159

B.基质：0％、2％、3％、4％、5％或6％乙基纤维素

活性成分：雌二醇

使用下列配方的本发明组合物，体外在Frantz型渗滤池中进 行类似于I.A段中所描述的试验：

                           ％(重量) 乙基纤维素                     Et％ 雌二醇                         2％ 化合物1                        20％ 乙醇                           (78-Et)％

获得如下结果： 乙基纤维素(Et％) 流量(μgh-1cm-2) 0 0.214±0.032 2 0.362±0.079 3 0.445±0.099 4 0.354±0.092 5 0.347±0.095 6 0.397±0.034

这些结果表明乙基纤维素浓度仅对平衡状态时的雌二醇流量 有轻微影响。

C.基质：5％乙基纤维素

活性成分：雌二醇、司来吉兰、布洛芬、可乐定、睾酮、醋炔 诺酮、乙酰水杨酸

为此，使用Frantz型渗滤池体外进行类似于上文所述的雌二 醇的试验(上文I.A段)。

所有定量研究都是相对于放射标记的活性成分进行的。

为此，通过喷雾将50μl含有10μci放射标记的活性成分的 组合物用在10cm2的皮肤上，并在7、24和30小时后，通过闪烁 鸡尾酒存在下的液体闪烁测定1ml接受液体样品中的总的放射活 性。

用各种活性成分进行试验，与含有用氚经同位素稀释和放射标 记的17β-雌二醇(2，4，6，7-3H-雌二醇)的组合物进 行比较。

a)活性成分：司来吉兰

在用氚经同位素稀释而标记的分子上进行试验，获得下列结 果：

第一系列试验

               ％(重量)         流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素          5 雌二醇              2               0.732±0.110 化合物1                  20 乙醇                     73 乙基纤维素               5 司来吉兰                 4                 4.010±0.898 化合物7                  20 乙醇                     71

第二系列试验

                     ％(重量比)        流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素               5 雌二醇                   2                 0.598±0.173 化合物1                  20 乙醇                     73 乙基纤维素               5 司来吉兰                 10                7.878±2.600 化合物1                  20 乙醇                     65 乙基纤维素               5 司来吉兰                 10                6.645±0.809 化合物2                  20 乙醇                     65

b)活性成分：布洛芬

在用氚经同位素稀释而放射标记的分子上进行试验，获得下列 结果：

第一系列试验

                     ％(重量)           流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素               5 雌二醇                   2                  0.909±0.184 化合物1                  20 乙醇                   73 乙基纤维素             5 布洛芬                 2                1.432±0.307 化合物1                20 乙醇                   73

用含有5％乙基纤维素、2％布洛芬和93％乙醇的组合物进 行的另一比较试验获得透皮扩散量为0.780μgh-1cm-2。

该结果清楚地表明化合物1对布洛芬起透皮吸收促进剂的作 用。

第二系列试验

                  ％(重量)          流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素            5 雌二醇                2                 0.805±0.102 化合物1               20 乙醇                  73 乙基纤维素            5 布洛芬                2.5               1.911±0.137 化合物1               20 乙醇                  72.5 乙基纤维素            5 布洛芬                2                 1.272±0.292 化合物7               20 乙醇                  73

c)活性成分：可乐定

在用氚经同位素稀释而标记的分子(4-苯基-3H-可乐定 盐酸盐)上进行试验，获得下列结果：

                  ％(重量)           流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素               5 雌二醇                   2              0.761±0.134 化合物1                  20 乙醇                     73 乙基纤维素               5 可乐定                   2              0.213±0.127 化合物1                  20 乙醇                     73

用含有5％乙基纤维素、2％可乐定和93％乙醇的组合物进 行另一个比较试验，获得的透皮扩散量为0.079±0.118μgh-1cm -2。

该结果表明化合物1对可乐定起透皮吸收促进剂的作用。

d)活性成分：睾酮

在用氚经同位素稀释而标记的分子(1，2，6，7-3H- 睾酮)上进行试验，获得下列结果：

第一系列试验

                 ％(重量)                  流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素           5 雌二醇               2                         0.679±0.065 化合物1              20 乙醇                 73 乙基纤维素           5 睾酮                 2                         1.637±0.164 化合物1              20 乙醇                 73 乙基纤维素           5 睾酮                 2                         1.274±0.128 化合物1                   15 乙醇                      78

第二系列试验

                      ％(重量)                  流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素                5 睾酮                      2                         1.419±0.189 化合物1                   20 乙醇                      73

用含有5％乙基纤维素、2％睾酮和93％乙醇的组合物进行 另一试验，获得的透皮扩散量为0.443±0.190μgh-1cm-2。

该结果表明化合物1对睾酮确实起透皮吸收促进剂的作用。

e)活性成分：醋炔诺酮

在用氚经同位素稀释而标记的分子上进行试验，获得下列结 果：

第一系列试验

                     ％(重量)                流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素               5 雌二醇                   2                       0.588±0.077 化合物1                  20 乙醇                     73 乙基纤维素               5 醋炔诺酮                 3                       0.438±0.194 化合物1                  20 乙醇                     72 乙基纤维素               5 醋炔诺酮                 2                       0.241±0.101 化合物7                  20 乙醇                     73

第二系列试验

                    ％(重量)                流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素              5 雌二醇                  2                       0.276±0.143 化合物1                 20 乙醇                    73 乙基纤维素              5 醋炔诺酮                2                       0.341±0.078 化合物1                 20 乙醇                    73

用含有5％乙基纤维素、2％醋炔诺酮和93％乙醇的组合物 进行另一试验，获得的透皮扩散量为0.066±0.026μgh-1cm-2， 这表明化合物1对醋炔诺酮确实起透皮吸收促进剂的作用。

f)活性成分：乙酰水杨酸

在用14C经同位素稀释来标记的分子(14C-羧基乙酰水杨 酸)上进行试验，获得下列结果：

                 ％(重量)            流量(μgh-1cm-2) 乙基纤维素           5 雌二醇               2                   0.554±0.108 化合物1              20 乙醇                 73 乙基纤维素           5 乙酰水杨酸           2                   1.724±0.153 化合物1              20 乙醇                 73 乙基纤维素           5 乙酰水杨酸           2                   1.689±0.127 化合物7                20 乙醇                   73

D.基质：聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯活性成分：雌二醇

进行类似于I.A段所述的另一系列试验，以便确定含有聚乙烯 基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯(PVP VA)基质的本发明组合物中雌二 醇透皮扩散量。

为此，使用下列配方的组合物：

                             ％(重量) PVP VA                           P％ 雌二醇                           2％ 化合物1                          20％ 乙醇                             (78-P)％

与含有由乙基纤维素形成的基质的本发明组合物C进行比 较：

                             ％(重量) 乙基纤维素                       5％ 雌二醇                           2％ 化合物1                          20％ 乙醇                             73％

获得下列结果： PVP VA(P％)                      流量(μgh-1cm-2) 2                                0.165±0.014 3                                0.212±0.026 4                                0.209±0.023 5                                0.205±0.037 组合物C                          0.321±0.073

为了进行比较试验，制备含有2％雌二醇、基质、溶剂和喷射 剂气体的类似于欧洲专利0319555所述的(即2.5％PVP VA、2.5 ％甲基丙烯酸正丁酯、15％乙醇、13％二氯甲烷和61.5％氟利 昂)的透皮组合物，其中加入5％化合物1，为本发明使用的促进 剂。

然而，含有2％雌二醇的这种组合物不能制得，因为该活性成 分不能溶于此混合物。

最后，下列配方的组合物获得0.232±0.028(μgh-1cm-2) 透皮扩散量：

                         ％重量 PVP VA                       3％ 雌二醇                       2％ 化合物1                      25％ 乙醇                         70％

II.体内试验

对体重约为13kg的Yucatan型小猪(micropigs)进行体内 试验，其上使用：

-100μl含有2％雌二醇的本发明组合物，喷雾在30cm2的 皮肤上，相当于1.5mg雌二醇

-或者2.5g Oestrogel凝胶剂，涂在100cm2的皮肤上，也相 当于1.5mg雌二醇。

然后以各种时间间隔测定血浆中雌二醇的浓度。

在这些条件下(类似于妇女使用的条件)，由本发明组合物和 Oestrogel凝胶剂所产生的雌二醇血浆浓度分别为使用后8小时约 为390pg/ml和170pg/ml，使用后24小时约为304pg/ml和 160pg/ml。

因此，本发明组合物24小时内在血液中所产生的雌二醇浓度 为Oestrogel凝胶剂的两倍。

用现有技术的组合物X和Y进行类似的比较试验，表明本发 明组合物由于在血液中能够持续大量地产生雌二醇而具有明显的 优越性。

下面非限定性的实施例说明本发明组合物以及本发明透皮组 合物所用基质的制备方法。

实施例1

含有雌二醇的透皮组合物

制备100g下列配方的透皮组合物：

                                     ％(重量)

乙基纤维素6mPa sec                   5％

雌二醇                               2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯               20％

乙醇                                 73％

其方法是：用磁搅拌将73g乙醇和20g 2-乙基己基2-乙基 己酸酯混合30秒钟。

然后，将2g雌二醇分批加到获得的混合物中，稀释之后(5 分钟)，搅拌下加入5g乙基纤维素6mPa Sec，以防止形成结块。 使最终获得的溶液均匀并使其略显乳色。

为了能够经喷雾给药，在铝罐中充填5ml上文获得的溶液， 并安装带有按钮的限量管泵。

该泵被启动两次以便在首次使用前罐注好。

实施例2-38

含有雌二醇的透皮组合物

使用与实施例1相同的方法制备下列配方的透皮组合物：

实施例2

                                ％(重量)

乙基纤维素                      5％

雌二醇                          1％

2-乙基己基2-乙基己酸酯          20％

乙醇                            74％

实施例3

乙基纤维素                      5％

雌二醇                          2％

2-乙基己基12-乙酰氧基硬脂酸酯   20％

乙醇                            73％

实施例4

乙基纤维素                         5％

雌二醇                             1.5％

月桂酸己酯                         20％

乙醇                               73.5％

实施例5

乙基纤维素                         5％

雌二醇                             2.5％

2-辛基十二烷醇                     20％

乙醇                               72.5％

实施例6

乙基纤维素                         5％

雌二醇                             3％

2-乙基己基12-羟基硬脂酸酯          20％

乙醇                               72％

实施例7

乙基纤维素                         2％

雌二醇                             1％

2-乙基己基2-乙基己酸酯             20％

乙醇                               77％

实施例8

乙基纤维素                         5％

睾酮                               2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯             20％

乙醇                               73％

实施例9

乙基纤维素                         5％

雌二醇                             2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯             5％

乙醇                               88％

实施例10

乙基纤维素                             5％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 15％

乙醇                                   78％

实施例11

乙基纤维素                             5％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

异丙醇                                 73％

实施例12

乙基纤维素                             5％

雌二醇                                 4％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇/异丙醇30/70                       71％

实施例13

乙基纤维素                             5％

雌二醇                                 6％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

异丙醇                                 69％

实施例14

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   78％

实施例15

乙基纤维素                             2％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   76％

实施例16

乙基纤维素                             3％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基-2-乙基己酸酯                20％

乙醇                                   75％

实施例17

乙基纤维素                             4％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基-2-乙基己酸酯                20％

乙醇                                   74％

实施例18

乙基纤维素                             6％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   72％

实施例19

乙基纤维素                             5％

司米吉兰                               10％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   65％

实施例20

乙基纤维素                             5％

司米吉兰                               4％

2-乙基己基琥珀酸酯                     20％

乙醇                                   71％

实施例21

乙基纤维素                             5％

司米吉兰                               10％

十四酸异丙酯                           20％

乙醇                                   65％

实施例22

乙基纤维素                             5％

布洛芬                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   73％

实施例23

乙基纤维素                             5％

布洛芬                                 2.5％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   72.5％

实施例24

乙基纤维素                             5％

布洛芬                                 2％

2-乙基己基琥珀酸酯                     20％

乙醇                                   73％

实施例25

乙基纤维素                             5％

可乐定                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   73％

实施例26

乙基纤维素                             5％

睾酮                                   2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 15％

乙醇                                   78％

实施例27

乙基纤维素                             5％

醋炔诺酮                               3％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   72％

实施例28

乙基纤维素                             5％

醋炔诺酮                                 2％

2-乙基己基琥珀酸酯                       20％

乙醇                                     73％

实施例29

乙基纤维素                               5％

醋炔诺酮                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                   20％

乙醇                                     73％

实施例30

乙基纤维素                               5％

乙酰水杨酸                               2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                   20％

乙醇                                     73％

实施例31

乙基纤维素                               5％

乙酰水杨酸                               2％

2-乙基己基琥珀酸酯                       20％

乙醇                                     73％

实施例32

PVP VA                                   2％

雌二醇                                   2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                   20％

乙醇                                     76％

实施例33

PVP VA                                   3％

雌二醇                                   2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                   20％

乙醇                                     75％

实施例34

PVP VA                                   4％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   74％

实施例35

PVP VA                                 5％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 20％

乙醇                                   73％

实施例36

PVP VA                                 3％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 25％

乙醇                                   70％

实施例37

乙基纤维素                             5％

雌二醇                                 2％

2-乙基己基2-乙基己酸酯                 30％

乙醇                                   63％

实施例38

透皮组合物的基质

通过将73g乙醇和20g 2-乙基己基2-乙基己酸酯在一起混 合30秒钟来制备98g透皮组合物基质，然后在剧烈搅拌下加入5g 乙基纤维素6mPa sec，以防止形成结块。

由此获得的基质与活性成分混合，这样形成含有2％重量活性 成分的药物组合物，该组合物可通过喷雾来使用。