本发明涉及一种镇痛药物及其制备方法。

长期以来，医学上普遍采用西药杜冷丁、美沙酮等阿片类或者吗啡类药物 来治疗癌痛、关节炎和神经痛等顽固性疼痛，但这类药物在临床止痛过程中， 出现药量递增，乃至依赖成瘾等情况。1992年我国中山医科大学从蛇毒中分离 出神经毒NT，试制了“克痛宁”，该药无耐药性，不成瘾，但其说明书中记载 起效时间为3～7天，药力持续时间较长，可见它有起效慢，肌注后局部起硬结 等缺点。为此，新药可洛曲片剂采用NT作为药片的内核，外面包裹一层芬必 得，这样，在服药后，外层芬必得迅速起效，待其药力过后，内核的NT开始 起镇痛作用，因此，该药起效快，维持时间长。但芬必得久服会耐受或成瘾， 同时还会带来白细胞减少等副作用。

本发明的目的是要提供一种起效快，维持时间长，且久用不成瘾的镇痛药 物。

本发明的另一个目的是要提供该镇痛药的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：镇痛药物，其特征在于它是由神经毒、咖啡 因、冰片和辅型剂组成。

制备本发明药物的配方的重量配比范围是：

神经毒  0.10～0.20  咖啡因  20～140  冰片  20～100

本发明药物的配方优选重量配比范围是：

神经毒  0.14～0.18  咖啡因  80～120  冰片  40～80

本发明药物的最佳重量配比是：

神经毒  0.16  咖啡因  100  冰片  60

本发明药物可以制成任何一种药剂学上所说的剂型。优选鼻粉剂。

所述的辅型剂为β-环糊精、HPC、乳糖、微晶纤维素、DM-α-CD、DM- β-CD或者薄荷脑其中的一种。

将上述各组分制成本发明药物鼻粉剂的生产方法是：将神经毒、咖啡因、 冰片和辅型剂混匀，喷雾干燥，过筛，得到10～40μm的粉末。

本发明还可以用下述方法制成鼻粉剂：冰片，加少量乙醇溶解；加神经毒 和咖啡因，混匀，再加辅型剂，喷雾干燥，过筛，得到10～40μm的粉末。所 述的辅型剂为β-环糊精、HPC、乳糖、微晶纤维素、DM-α-CD、DM-β-CD 或者薄荷脑其中的一种。

本发明还可以用下述方法制成鼻粉剂：将神经毒、咖啡因、冰片和β-环糊 精混均，喷雾干燥；再加入微晶纤维素或HPC，混匀，过筛，得到10～40μm 的粉末。

本发明由神经毒、冰片和咖啡因组成复方制剂，冰片为促吸收剂，能促进 NT中的蛋白吸收，加快吸收速度，增强生物利用度；同时，冰片在中医药理学 中具有开窍之功能，作用部位有凉感，能分散疼痛中枢，转移痛感。咖啡因与 冰片共同作用加快NT被人体吸收，增强镇痛作用。

本发明的另一个重要特点是采用鼻粉制剂。由于鼻腔粘膜中动静脉和毛细 淋巴管分布十分丰富，鼻腔呼吸区细胞表面具有大量微小绒毛，这些都有利于 药物的吸收和直接进入血液循环，并且可使口服药物避免肝脏的首过代谢，另 一方面，鼻腔粘膜对大分子蛋白质及肽类的分解作用远比胃肠道膜低，研究并 通过125I-NT透粘膜吸收实验证实了NT在冰片和茶咖啡因等协同作用下能透过 鼻粘膜迅速进入血液循环，从而发挥镇痛作用。鼻粉剂的生产过程中所添加的 辅型剂能使本发明药物有较强的粘合作用，使NT能有效地粘附在鼻粘膜上， 通过上皮细胞进入循环系统，逐渐吸收，吸收量少，并维持较长时间，不致引 起急性中毒，同时还能防止药物吸入气管而引起咳嗽，避免了有效成份的损失。

为了更好地理解本发明的实质，通过原料及制剂的镇痛实验和毒性试验进 行说明。

一、鼻粉剂鼻腔给药镇痛试验 1、试验用试剂    

本发明鼻粉剂  由浙江中医学院制剂室制备，批号：991226

生理盐水

盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂产品，批号：950403) 2、试验方法

家兔辐射热测痛法：取家兔24只，体重1.5～3kg，雌雄不拘，分为4组： 鼻粉剂组(30mg/kg、60mg/kg)、吗啡组及空白对照组。用洗耳球将药物吹入 鼻腔，在给药前及给药后定时测定痛阈。实验时将家兔置于家兔固定箱内，家 兔前半身可自由活动，在鼻部附近剪毛，用墨汁划出测痛区域(使之易吸收热)， 以辐射热照射引起甩尾的时间作为痛阈值。 3、试验结果

表1  鼻粉剂鼻腔给药对家兔辐射热刺激痛阈值的影响 组别 剂量 (mg /kg)                                             痛阈值(秒)   0 (min)   30 (min)   60 (min)   90 (min)  120 (min)  180 (min)  360 (min)  720 (min)  1440 (min) 空白组 12.2± 4.5 13.2± 5.4 14.7± 6.8 16.2± 7.6 17.4± 7.1 14.9± 6.6 16± 8.8 13.0± 6.1 13.3± 3.8 鼻粉剂 60 10.9± 4.3 19.6± 4.3* 39.6± 9.1** 29.5± 6.0** 29.1± 7.7** 26.1± 6.6** 20.8± 4.4** 16.9± 4.1* 12.1± 4.3 鼻粉剂 30 11.7± 2.9 18.0± 4.7* 30.2± 8.8** 20.2± 4.4** 22.4± 5.4** 20.8± 4.9** 18.2± 4.0** 15.0± 3.3* 13.2± 8.1 吗啡 10 13.6± 4.9 38.3± 9.4** 40.2± 10.1** 33.1± 6.9** 26.9± 6.0** 24.0± 6.3** 15.0± 4.7 14.4± 4.0 14.1± 5.4

表1中P*＜0.05，P**＜0.01

从表1中可见，鼻粉剂(30mg/kg、60mg/kg)组鼻腔给药后，家兔辐射热 刺激痛阈值均明显提高，与空白对照组相比，差异显著或者非常显著，30min 起效，镇痛作用达峰时间1小时，并持续26小时。

二、原料及制剂毒性试验

1、鼻粉剂LD50的测定：健康小白鼠，雌雄各半，体重20±2g，参照文献 方法[1]先做预试验，鼻粉剂用蒸馏水配成系列浓度的药液后，给小白鼠皮下注 射，用少量动物找出小鼠0％及100％估计致死量，正式试验分成5组，每组10 只，按相应剂量给药后，观察给药。小白鼠中毒情况，记录死亡数，每天一次 连续七天，按BLISS法计算出LD50＝0.29，毒性较大。鼻粉剂中主要毒性分成 为NT，NT作用类似箭毒，属非去极化型神经肌肉传递突触后阻滞剂，动物中 致死的原因主要是导致呼吸肌麻痹，呼吸衰竭导致机体严重缺氧，并发心脑等 重要器官病变而死亡。参照文献[2]皮下注射鼻粉剂溶液，NT能透过皮下组织间 液、毛细血管及淋巴，迅速吸收，因而小白鼠容易产生急性中毒而死亡。

2、鼻粉剂鼻腔给药最大耐受量的测定：参照新药[2]方法，选择家兔18只， 2.0～2.5kg雌雄不拘。分为3组：鼻粉剂30mg/kg、60mg/kg及360mg/kg组， 其中30mg/kg约相当于一次给药中所给最大剂量。实验时受试药物放入滴管中， 用洗耳球将药物吹入鼻腔，每日两次，给药后即刻观察动物的反应情况，每天 观察一次，连续观察14天。另取部分家兔，鼻粉剂给药后，仰位固定于兔台上， 安放电极后，用心电图仪记录心电图波形，观察鼻粉剂对心脏功能的影响。记 录动物毒性反应情况，以死亡的最大累计量作为最大耐受量。实验中观察到鼻 粉剂测40mg/kg、80mg/kg给药后，家兔无任何明显体征变化，当给药剂量增 加到300mg/kg时，家兔出现了肌肉松弛，呼吸减慢等一些类似箭毒样症状，这 与NT吸收增加有关。测得鼻粉剂鼻腔给药最大耐受量＞500mg/kg，相当于正常 人临床用量的60倍，表明鼻粉剂临床使用较安全。

3、粘膜毒性试验：参照文献方法[1]，在体法——用在体蟾蜍上腭研究药物 对纤毛运动的影响。取蟾蜍40只，分成4组，每组10只，将蟾蜍仰卧固定， 使口腔张开，于上腭粘膜处分别滴加咖啡因、NT、冰片和生理盐水，使完全浸 没上腭，接触30min后用生理盐水洗净，分离上腭，立即洗净，粘膜平铺于载 玻片上，于粘膜表面滴加生理盐水，盖上盖玻片，观察并记录纤毛运动的时间。 结果见表2。

表2  不同原料对蟾蜍鼻纤毛毒性的观察                                    时间(min) 0 4 7 8 8.5 9 9.5  10 10.5 11 12 30  NT 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 2+ 1+ 咖啡因 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 2+ 2+ 1+ 冰片 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 3+ 3+ 3+ 2+ 1+ 生理盐水 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 4+ 纤毛摆动强弱顺序为：4+＞3+＞2+＞1+

由上述药物的评价结果提示：药物对纤毛运动的影响较普遍，但各味中药 对纤毛毒性较小，可以制成鼻腔给药制剂。

从以上结果可以得出本发明的优点在于：

1、本发明药物由神经毒、冰片和咖啡因组成复方制剂，各组分之间产生了 显著的协同效果，起效快，镇痛作用强，持续时间长，并且镇痛作用无耐受性 及成瘾性，无吗啡样作用，可用于慢性头痛、血管性头痛、坐骨神经痛、三叉 神经痛、风湿性疼痛及肿瘤疼痛等顽固性疼痛，并能用于治疗吗啡引起的戒断 症状。

2、本发明药物的原料是从祖国中医药宝库中筛选出来，冰片源于自然，而 咖啡因可从茶叶中按常规方法提取，因此原料来源丰富，价廉，且毒副反应较 小。

3、采用本发明的方法制成的鼻粉制剂具有较强的粘合作用，使NT能有效 地粘附在鼻粘膜上，通过上皮细胞进入循环系统，逐渐吸收，吸收量少，并维 持较长时间，不致引起急性中毒，同时还能防止药物吸入气管而引起咳嗽，避 免了有效成份的损失。

下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。

实施例一

将神经毒、茶咖啡因、冰片和β-环糊精混匀，喷雾干燥，过筛，得到10～40 μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表3中的一种。

表3 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.1  20  20  0.1  20  40  0.1  20  60  0.1  20  80  0.1  20  100  0.1  80  20  0.1  80  40  0.1  80  60  0.1  80  80  0.1  80  100  0.1  100  20  0.1  100  40  0.1  100  60  0.1  100  80  0.1  100  100

实施例二 

将神经毒、茶咖啡因、冰片和HPC460mg混匀，喷雾干燥，过筛，得到10～40 μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表4中的一种。

表4 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.1  120  20  0.1  120  40  0.1  120  60  0.1  120  80  0.1  120  100  0.1  140  20  0.1  140  40  0.1  140  60  0.1  140  80  0.1  140  100

实施例三

DM-α-CD939mg，加冰片、茶咖啡因、神经毒，喷雾干燥，过筛，得到10～40 μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表5中的一种。

表5 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.14  20  20  0.14  20  40  0.14  20  60  0.14  20  80  0.14  20  100  0.14  80  20  0.14  80  40  0.14  80  60  0.14  80  80  0.14  80  100  0.14  100  20  0.14  100  40  0.14  100  60  0.14  100  80  0.14  100  100

实施例四 

DM-β-CD939mg，加冰片、茶咖啡因、神经毒，喷雾干燥，过筛，得到10～40 μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表6中的一种。

表6 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.14  120  20  0.14  120  40  0.14  120  60  0.14  120  80  0.14  120  100  0.14  140  20  0.14  140  40  0.14  140  60  0.14  140  80  0.14  140  100

实施例五

冰片，加薄荷脑60mg，共熔，再加茶咖啡因和神经毒，减压干燥，粉碎过 筛，得到10～50μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表7 中的一种。

表7 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.16  20  20  0.16  20  40  0.16  20  60  0.16  20  80  0.16  20  100  0.16  80  20  0.16  80  40  0.16  80  60  0.16  80  80  0.16  80  100  0.16  100  20  0.16  100  40  0.16  100  60  0.16  100  80  0.16  100  100

实施例六

取冰片，加少量乙醇溶解；加神经毒和茶咖啡因，混匀，再加乳糖280mg， 喷雾干燥，过筛，得到10～40μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的 重量配比是表8中的一种。

表8 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.16  120  20  0.16  120  40  0.16  120  60  0.16  120  80  0.16  120  100  0.16  140  20  0.16  140  40  0.16  140  60  0.16  140  80  0.16  140  100

实施例七

取冰片，加少量乙醇溶解；加神经毒和茶咖啡因，溶解；再加微晶纤维素， 混匀，过筛，得到10～40μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的重量 配比是表9中的一种。

表9 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.18  20  20  0.18  20  40  0.18  20  60  0.18  20  80  0.18  20  100  0.18  80  20  0.18  80  40  0.18  80  60  0.18  80  80  0.18  80  100

实施例八 

将神经毒、茶咖啡因、冰片和β-环糊精混均，喷雾干燥；再加入微晶纤维 素，混匀，过筛，得到10～40μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的 重量配比是表10中的一种。

表10 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.18  100  20  0.18  100  40  0.18  100  60  0.18  100  80  0.18  120  100  0.18  120  40  0.18  120  60  0.18  120  80  0.18  120  100  0.18  140  20  0.18  140  40  0.18  140  60  0.18  140  80  0.18  140  100

实施例九

将神经毒、茶咖啡因、冰片和β-环糊精混均，喷雾干燥；再加入HPC，混 匀，过筛，得到10～40μm的鼻粉剂粉末。神经毒、茶咖啡因和冰片的重量配 比是表11中的一种。

表11 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.20  20  20  0.20  20  40  0.20  20  60  0.20  20  80  0.20  20  100

实施例十

神经毒、冰片、茶咖啡因混匀，过筛，得到10～50μm的鼻粉剂粉末。神经 毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表12中的一种。

表12 神经毒 茶咖啡因 冰片  0.20  80  20  0.20  80  40  0.20  80  60  0.20  80  80  0.20  80  100  0.20  100  20  0.20  100  40  0.20  100  60  0.20  100  80  0.20  100  100  0.20  120  20  0.20  120  40  0.20  120  60  0.20  120  80  0.20  120  100  0.20  140  20  0.20  140  40  0.20  140  60  0.20  140  80  0.20  140  100