自分泌运动因子的取代的N‑(2‑(氨基)‑2‑氧代乙基)苯甲酰胺抑制剂及它们的制备和在治疗LPA‑依赖的或LPA‑介导的疾病中的用途
阅读：607发布：2021-09-03
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1.式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
X1选自-C1-2烷基R4、-(C0-2烷基)C(O)R4、-(C0-2烷基)SO2R4、-(C0-2烷基)NR4R4a、-(C0-2烷基)OR4或-(C0-2烷基)CR4R10R11；
m和n各自独立地选自0、1或2；
R1选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G1取代基任选取代；
2
R选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G2取代基任选取代；
R2a选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G2a取代基任选取代；
R2和R2a各自独立地为线性结构，或者，R2和R2a与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m1；
R3选自-CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G3取代基任选取代；
R4选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、杂芳基-C3-12杂环烷基-或吡啶-N-氧化物，任意所述基团被一个或多个独立的G4取代基任选取代；
R4a选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、杂芳基-C3-12杂环烷基-或吡啶-N-氧化物，任意所述基团被一个或多个独立的G4a取代基任选取代；
G1、G2、G2a、G3、G4和G4a各自独立地选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-NO2、-B(OH)2、-PO(OR12)2、-PO(OR12)R13、-C(O)NR12OH、-C0-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、-OC0-12烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)-C(O)
12 13 12 12 12 12 13 12 13 12 13
NR R 、-C(O)OR 、-C(O)-C(O)OR 、-OC(O)R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)OR 、-NR S(O)2R 、-(CR14R15)C(O)R13、-(CR14R15)C(O)OR12、-(CR14R15)C(O)NR12R13、-(CR14R15)n1S(O)2NR12R13、-(CR14R15)n1NR12R13、-(CR14R15)n1OR12、-(CR14R15)n1S(O)n2R12、-NR16C(O)NR12R13、-NR16S(O)
2NR12R13或-NR16S(O)NR12R13，任意所述基团被一个或多个独立的Q1取代基任选取代；
Q1选自H、D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-B(OH)2、-PO(OR17)2、-PO(OR17)R18、NR17R18、-C(O)NR17OH、C0-12烷基-、-C2-12烯基、-C2-12炔基、芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12环烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12环烷基-、C3-12环烷基-C3-12环烷基-、C1-12烷基-C3-12杂环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12杂环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C3-12杂环
17 18 17 17 17 18 17 18
烷基-、-C(O)-C(O)NR R 、-C(O)-C(O)OR 、-OC(O)R 、-NR C(O)R 、-NR S(O)2R 、-(CR19R20)n3C(O)R17、-(CR19R20)n3C(O)OR17、-(CR19R20)n3C(O)NR17R18、-(CR19R20)n3S(O)
2NR17R18、-(CR19R20)n3NR17R18、-(CR19R20)n3OR17、-(CR19R20)n3S(O)n4R17、-NR21C(O)NR17R18、-NR21S(O)2NR17R18或-NR21S(O)NR17R18，任意所述基团被一个或多个独立的Q2取代基任选取代；
2
Q选自以下的一个或多个：H、D、卤素、-CN、-氧代-、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-B(OH)2、-PO(OR27)2、-PO(OR27)R28、NR27R28、-C(O)NR27OH、-C2-12烯基、-C2-12炔基、-OC0-12烷基、芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12环烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12环烷基-、C3-12环烷基-C3-12环烷基-、C1-12烷基-C3-12杂环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12杂环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C3-12杂环烷基-、-C(O)-C(O)NR27R28、-C0-12烷基C(O)OR27、-C(O)-C(O)OR27、-OC(O)R27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-NR27S(O)2R28、-(CR29R30)n5C(O)R27、-(CR29R30)n5C(O)OR27、-(CR29R30)n5C(O)NR27R28、-(CR29R30)n5S(O)2NR27R28、-(CR29R30)n5NR27R28、-(CR29R30)n5OR27、-(CR29R30)n5S(O)n6R27、-NR30C(O)NR27R28、-NR30S(O)2NR27R28或-NR30S(O)NR27R28取代基，任意所述基团可被任选取代；
R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自以下的一个或多个：H、C1-6烷基-、C3-8环烷基-C0-6烷基-、C3-8杂环烷基-C0-6烷基-、芳基-C0-6烷基-、芳基-C3-8环烷基-、芳基-C3-8杂环烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C3-8环烷基-或杂芳基-C3-8杂环烷基-，任意所述基团可被任选取代；
R17、R18、R19、R20、R21、R27、R28、R29和R30各自独立地选自H、C1-6烷基-、C3-8环烷基-C0-6烷基-、C3-8杂环烷基-C0-6烷基-、芳基-C0-6烷基-、芳基-C3-8环烷基-、芳基-C3-8杂环烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C3-8环烷基-或杂芳基-C3-8杂环烷基-，任意所述基团可被任选取代；
-NR5R6和-NR12R13各自独立地为线性结构，或者，R5和R6或R12和R13分别与它们所连接的氮原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m2；
-CR10R11和-CR14R15各自独立地为线性结构，或者，R10和R11或R14和R15分别与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m3；
-CR19R20为线性结构，或者，R19和R20与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m4；
17 18 17 18
-NR R 为线性结构，或者，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3-12元饱和或不饱
和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m5；
-CR29R30为线性结构，或者，R29和R30与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m6；
-NR27R28为线性结构，或者，R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m7；
其中m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n0、n1、n2、n3、n4、n5和n6各自独立地选自0、1或2。
2.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-或芳基-C0-8烷基-；
G1选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-、C3-8杂环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-、杂芳基-C0-8烷基-、-OC0-8烷基或-S(O)n1R12。
3.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中G1选自以下中的0-3个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-、C3-8杂环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-、杂芳基-C0-8烷基-、-OC0-8烷基或-S(O)n1R12。
4.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-或芳基-C0-2烷基-；
1
G 选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-、C4-6杂环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-3烷基-、杂芳基-C0-2烷基-、-OC0-2烷基或-S(O)n1R12。
5.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中G1选自以下的0-2个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-、C4-6杂环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-3烷基-、杂芳基-C0-2烷基-、-OC0-2烷基或-S(O)n1R12。
6.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
R2选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-或C3-8杂环烷基-C0-8烷基-；
R2a为C0-8烷基-；或
R2和R2a各自独立地为线性结构，或者，R2和R2a与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环；
G2和G2a各自独立地选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-或-OC0-8烷基。
7.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中G2和G2a各自独立地选自以下中的0-3个：
D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-或-OC0-8烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
R2选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-或C4-6杂环烷基-C0-2烷基-；
R2a为C0-2烷基-；或
R2和R2a各自独立地为线性结构，或者，R2和R2a与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环；
G2和G2a各自独立地选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-或-OC0-2烷基。
9.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中G2和G2a各自独立地选自以下中的0-2个：
D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-或-OC0-2烷基。
10.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R3选自-CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0-8烷基或C3-8环烷基-C0-8烷基-。
11.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中R3选自-CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0-2烷基或C4-6环烷基-C0-2烷基-。
12.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
R4选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-、C3-8杂环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-、芳基-C3-8环烷基-、芳基-C3-8杂环烷基-、杂芳基-C0-8烷基-、杂芳基-C3-8环烷基-、杂芳基-C3-8杂环烷基-或吡啶-N-氧化物；
4a
R 选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-；
G4选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C(O)NR12OH、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-OC0-8烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-
14 15 12
(CR R )n1S(O)n2R 。
13.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
G4选自以下中的0-3个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C(O)NR12OH、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-OC0-8烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-(CR14R15)n1S(O)n2R12。
14.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
R4选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-、C4-6杂环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-2烷基-、芳基-C4-6环烷基-、芳基-C4-6杂环烷基-、杂芳基-C0-2烷基-、杂芳基-C4-6环烷基-、杂芳基-C4-6杂环烷基-或吡啶-N-氧化物；
R4a选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-2烷基-；
G4选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C(O)NR12OH、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-OC0-2烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-(CR14R15)n1S(O)n2R12。
15.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
G4选自以下中的0-2个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C
12 12 12 12 13
(O)NR OH、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-OC0-2烷基、-S(O)n1R 、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-(CR14R15)n1S(O)n2R12。
16.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
2
R选自甲基、乙基、丙基、异丙基或以下基团中的一个：
且R2a选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；或
2 2a
R和R 与它们所连接的碳原子一起形成以下基团中的一个：
17.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
-NR5R6和-NR12R13各自独立地为线性结构，或者，R5和R6或R12和R13分别与它们所连接的氮原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m2；
其中m2选自0、1或2。
18.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
-CR10R11和-CR14R15各自独立地为线性结构，或者，R10和R11或R14和R15分别与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m3；
其中m3选自0、1或2。
19.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
19 20 19 20
-CR R 为线性结构，或者，R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱
和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m4；
其中m4选自0、1或2。
20.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
17 18 17 18
-NR R 为线性结构，或者，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成3-6元饱和或不饱
和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m5；
其中m5选自0、1或2。
21.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
29 30 29 30
-CR R 为线性结构，或者，R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱
和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m6；
其中m6选自0、1或2。
22.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
-NR27R28为线性结构，或者，R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m7；
其中m7选自0、1或2。
23.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中：
R1选自以下之一：C6环烷基-C0-6烷基-、C6杂环烷基-C0-6烷基-，6元芳基-C0-6烷基-或6元杂芳基-C0-6烷基-,
其中R1的4位为氢，和其中R1被一个或多个G1取代基在2、3、5和6位任选取代。
24.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其用式Ia表示：
25.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式Id的结构：
26.权利要求25的化合物，其中R1为被一个或多个独立的G1取代基取代的芳基。
27.权利要求26的化合物，其中所述G1取代基各自独立地为氢、卤素、C1-12烷基、CF3、OCF3、OCHF2、芳基-C1-12烷基、芳基、C3-12环烷基或两个G1取代基与它们所连接的碳结合在一起形成任选取代的C3-12环烷基。
28.权利要求25-27中任一项的化合物，其中R1为2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-乙基-苯
基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚、2-氟-5-二氟甲基-苯基、2-氟-5-叔丁基-苯基、2-氟-5-苄基-苯基、2-氟-5-仲丁基-苯基、2-氟-5-苯基-苯基、2-氟-5-环丙基-苯基、2-氟-4-甲基-5-乙基-苯基或2-氟-5-异丙基-苯基。
29.权利要求25-28中任一项的化合物，其中R2为氢、C1-12烷基或C3-12环烷基。
30.权利要求29的化合物，其中R2为氢、异丙基或环丙基。
31.权利要求25-30中任一项的化合物，其中R2a为氢或C1-12烷基。
2a
32.权利要求31的化合物，其中R 为氢或异丙基。
33.权利要求30-32中任一项的化合物，其中如果R2或R2a中的一个为C1-12烷基或C3-12环烷基，则另一个为氢。
34.权利要求25-33中任一项的化合物，其中R3为氢、CN、C(O)NR7R8或C1-12烷基。
3
35.权利要求34的化合物，其中R 为氢、-CN、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、甲基或-CH2OCH3。
36.权利要求25-35中任一项的化合物，其中X1为-(C0-2烷基)-NR4R4a或-(C0-2烷基)-OR4。
37.权利要求36的化合物，其中R4a为氢或甲基。
4
38.权利要求36或37的化合物，其中R 为芳基、芳基-C1-12烷基或杂芳基，其被一个或多个独立的G4取代基取代。
39.权利要求38的化合物，其中所述G4取代基是氢、-CN、-OC0-12烷基、-NR12C(O)R13、-C(O)OR12或-C0-12烷基-S(O)n1R12。
40.权利要求39的化合物，其中所述G4取代基是氢、-CN、-OCH3、-NHC(O)CH3、-CH2-
SO2CH3、-CH2-SO2CH3、-C(O)OH或-C(O)OtBu。
41.权利要求25-40中任一项的化合物，其中X1为：
42.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中m和n各自等于1。
43.前述权利要求中任一项的化合物或盐，其中X1选自C1-2烷基R4、-(C0-1烷基)NR4R4a或-(C0-1烷基)OR4。
44.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
(R)-N-(1-(4-(4-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-
3-甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-(3-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-
3-甲基苯甲酰胺；
(R)-2-氟-3-甲基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-
1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-
1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-5-甲氧基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-
基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代
丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-3-(三氟甲氧
基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-
3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-((4-甲基-1-(3-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-基)氨
基)苯甲酸；
(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三
氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-4-((1-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-
基)氨基)苯甲酸；
(R)-2-氟-N-(1-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-
基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-环丙基-2-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙
基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-1-(2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基-4-苯氧基哌啶-4-甲酰
胺；
(R)-1-(2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯
氧基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-1-(2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-N,N-二甲基-4-(4-(甲基磺酰
基)苯氧基)哌啶-4-甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-(甲氧基甲基)-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-
甲基苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-氰基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-
基)-5-乙基-2-氟苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-(4-乙酰氨基苯基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-
2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-3-甲基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-
基)苯甲酰胺；
(R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨
基)苯甲酸；
(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-
基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-5-(三
氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基氨基)苯甲
酸；
6-氟-3-甲基-N-((R)-3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-
1-氧代丁-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺；
(R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-
基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代
丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(R)-5-(二氟甲氧基)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌
啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-5-叔丁基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-
基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-5-苄基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-
1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-5-异丁基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-
基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-4-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代
丁-2-基)联苯-3-甲酰胺；
(R)-5-环丙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-
基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-5-乙基-2-氟-4-甲基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌
啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-
1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-5-异丙基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-
基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-1-氧
代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-
2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧
代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-2-氟-N-(1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-
基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-
2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(S)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-
2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；
(R)-N-(1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-
3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。
45.药物组合物，其包含权利要求1-44中任一项的化合物或化合物的盐，并与或不与一种或多种药用载体配制。
46.用于治疗至少一种以下疾病的方法：癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒，其至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的权利要求1-44中任一项的化合物或盐或权利要求45的组合物。
47.用于治疗至少一种以下疾病的方法：癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的权利要求1-44中任一项的化合物或盐或权利要求45的组合物，其结合并抑制ATX，从而提供LPA水平的降低。
48.在哺乳动物中治疗以下疾病的方法：纤维变性、炎症、癌症、血管生成或疼痛，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求45的药物组合物。
49.在哺乳动物中治疗以下疾病的方法：肺纤维变性、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾纤维变性、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维变性、皮肤纤维变性、肠的纤维变性、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、癌性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维变性、老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象、类风湿性关节炎、骨关节炎或神经性疼痛，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-44中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求45的药物组合物。
50.权利要求46-49中任一项的方法，其包括向所述哺乳动物给药一种或多种额外的治
疗活性剂，所述治疗活性剂选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、抗炎剂、非甾体抗炎剂、环氧合酶-1和-2的双重抑制剂、环氧合酶-2选择性抑制剂、TNFα阻断剂、激酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、前列腺素受体拮抗剂、前列腺素形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂和LPA受体拮抗剂。
自分泌运动因子的取代的N-(2-(氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰
胺抑制剂及它们的制备和在治疗LPA-依赖的或LPA-介导的疾
病中的用途
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请根据35 U.S.C.119(e)要求于2014年4月23日提交且标题为“自分泌运动因子的取代的N-(2-(氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺抑制剂及它们的制备和在治疗LPA-依赖的或LPA-介导的疾病中的用途”的美国临时专利申请号61/983,146的优先权。上述申请的全部内容引入本文作为参考。
[0003] 技术领域和背景技术
[0004] 自分泌运动因子(Autotaxin，ATX)是核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族的分泌酶，其也被称作核苷酸内焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(ENPP-2或NPP2)。ATX在驱动病理学症状(包括纤维变性、关节炎炎症、神经变性、神经性疼痛和癌症)中起作用。ATX是将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化成溶血磷脂酸(LPA)的基本调节剂。LPA是生物活性脂质，其影响多种细胞类型的迁移、增殖和存活。
[0005] 已经显示，抑制ATX降低病理环境(pathological setting)中的LPA水平。LPA的降低可能在医疗不能满足(unmet medical need)的疾病中提供治疗益处，所述疾病包括癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病(例如特发性肺纤维变性(IPF))、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒，其由于升高的LPA水平和/或ATX的活化而引起、介导和/或传播。
[0006] 纤维变性疾病是慢性的、使人不断衰弱的且通常是由针对组织或器官损伤的响应失调所引起的致命病症。纤维变性可发生在肝、肾、肺、真皮、脉管系统、肠和其他部位。纤维变性的发生是由于包括生长因子、细胞因子、整合素和脂质的通路的作用。
[0007] ATX、LPA和LPA受体(LPAR)通路已在纤维变性疾病中涉及。例如，分析研究显示出在各种啮齿动物纤维变性模型以及人类患者体液和活检组织中ATX、LPA和LPAR水平的升高。LPA可在转化的细胞系中诱导增殖、存活和趋化应答，这意味着LPA可能在已知对纤维变性疾病至关重要的细胞中(包括：成纤维细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、上皮和内皮细胞，以及白细胞)产生促炎症和促纤维变性应答。基因靶向的小鼠模型已在纤维变性发病机制中涉及LPAR。LPAR抑制剂显示，该通路内的受体的拮抗作用阻碍或逆转啮齿动物的肺、肝、肾和皮肤的纤维变性。细胞类型特异性基因靶向研究已表明，ATX在肺纤维变性和炎症性关节炎的发展中起作用。
[0008] ATX和LPA也已在肿瘤进展和转移中涉及。ATX可能是卵巢癌患者的腹水和血浆中LPA水平升高的原因，因为ATX将LPC转化成LPA。升高的LPA水平、改变的受体表达和对LPA的应答改变可能导致卵巢癌的引发、进展或后果。LPA也与前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤、头颈癌、肠癌、脑癌和甲状腺癌有关。
[0009] LPA已经显示出促进肿瘤细胞存活、增殖、侵袭和迁移到邻近的组织中，这可能导致转移的形成。此外，LPA促进细胞骨架重构，其可能增强细胞的迁移和侵袭性质，这可能导致癌症转移。LPA的这些生物和病理生理过程通过G-蛋白偶联受体的活化而引发。
[0010] 对超过350个正常组织和超过1700个恶性组织进行的转录物组分析证明，ATX在多种癌和肉瘤中表达，从而强调了LPA对转移性疾病的潜在作用。
[0011] 因此，当治疗患有疾病(例如癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒)的患者时，需要降低LPA水平。这可通过抑制参与LPA生物合成的酶(例如ATX)来实现。
[0012] 由于ATX在肿瘤中表达并影响肿瘤细胞增殖和入侵到邻近的组织中，这两者可导致转移的形成，因此ATX是抗肿瘤疗法的靶点。此外，在血管生成中，ATX，与其他抗血管生成因子一起，引起血管形成。血管生成在肿瘤生长过程中为肿瘤提供营养物。因此，抑制血管生成是抗肿瘤疗法的靶点，从而导致肿瘤饿死。
[0013] ATX也已涉及神经损伤诱导的神经性疼痛。通过ATX的LPA生物合成是用于LPA1受体-介导的神经性疼痛的LPA来源。因此，靶向抑制ATX-介导的LPA生物合成代表了一种预防神经损伤-诱导的神经性疼痛的新的治疗。
[0014] 各种出版物提到了能够抑制ATX的化合物，包括：WO2013061297、WO2012166415、US20120100592、WO2012024620、WO2011116867、WO2011017350、WO2011006569、WO2010115491、WO2010115491、WO2010112124、WO2010112116、WO2010063352、
US20100016258和WO2009151644。
US20100016258和WO2009151644。
[0015] 因此，仍需要能够用到临床并获得用于治疗和/或预防生理学和/或病理生理学病症的监管部门许可的ATX抑制剂，所述病症例如癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒，其由升高的LPA水平和/或ATX的活化所导致、介导和/或传播。发明内容
[0016] 本发明包括本文所述的一些取代的化合物、它们的盐、其制备、其药物组合物和制剂、以及由此治疗疾病(例如癌症)的方法。
[0017] 本发明包括式I化合物及其药学上可接受的盐：
[0018]
[0019] 其中X1选自-C1-2烷基R4、-(C0-2烷基)C(O)R4、-(C0-2烷基)SO2R4、-(C0-2烷基)NR4R4a、-(C0-2烷基)OR4或-(C0-2烷基)CR4R10R11；m和n各自独立地选自0、1或2。上述任意基团可被进一步取代。式I化合物抑制ATX。
[0020] 在一些实施方案中，本发明化合物是ATX抑制剂。在一些实施方案中，本发明化合物是选择性的ATX抑制剂。
[0021] 在一些实施方案中，本发明包括治疗至少部分由升高的LPA水平和/或ATX的活化所导致、介导和/或传播的癌症、淋巴细胞归巢和慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒的方法，不与或与其他疗法合并用药。
[0022] 本发明的实施方案包括本文的化合物、其药学上可接受的盐、其任意物理形式(包括溶剂合物和水合物)、所述化合物、中间体及其药物组合物的制备及其制剂。
[0023] 发明详述
[0024] 在一些实施方案中，本发明涉及式I化合物及其盐，如下所示和如本文所定义：
[0025]
[0026] 其中：
[0027] X1选自-C1-2烷基R4、-(C0-2烷基)C(O)R4、-(C0-2烷基)SO2R4、-(C0-2烷基)NR4R4a、-(C0-2烷基)OR4或-(C0-2烷基)CR4R10R11；
[0028] m和n各自独立地选自0、1或2；
[0029] R1选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G1取代基任选取代；
[0030] R2选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G2取代基任选取代；
[0031] R2a选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G2a取代基任选取代；
[0032] R2和R2a各自独立地为线性结构，或者，R2和R2a与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m1；
[0033] R3选自-CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷3
基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G取代基任选取代；
基-、杂芳基-C3-12环烷基-或杂芳基-C3-12杂环烷基-，任意所述基团被一个或多个独立的G取代基任选取代；
[0034] R4选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、杂芳基-C3-12杂环烷基-或吡啶-N-氧化物，任意所述基团被一个或多个独立的G4取代基任选取代；
[0035] R4a选自C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、芳基-C3-12环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、杂芳基-C3-12杂环烷基-或吡啶-N-氧化物，任意所述基团被一个或多个独立的G4a取代基任选取代；
[0036] G1、G2、G2a、G3、G4和G4a各自独立地选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-NO2、-B(OH)2、-PO(OR12)2、-PO(OR12)R13、-C(O)NR12OH、-C0-12烷基、-C2-12烯基、-C2-12炔基、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、-OC0-12烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-C(O)-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)C(O)R13、-(CR14R15)C(O)OR12、-(CR14R15)C(O)NR12R13、-(CR14R15)n1S(O)2NR12R13、-(CR14R15)n1NR12R13、-(CR14R15)n1OR12、-(CR14R15)n1S(O)n2R12、-NR16C(O)NR12R13、-NR16S(O)2NR12R13或-NR16S(O)NR12R13或两个G1取代基与它们所连接的原子结合形成C3-12环烷基、C3-12杂环烷基、芳基或杂芳基，任意所述基团被一个或多个独立的Q1取代基任选取代；
[0037] Q1选自H、D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-B(OH)2、-PO17 17 18 17 18 17
(OR )2、-PO(OR )R 、NR R 、-C(O)NR OH、C0-12烷基-、-C2-12烯基、-C2-12炔基、芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12环烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12环烷基-、C3-12环烷基-C3-12环烷基-、C1-12烷基-C3-12杂环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12杂环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C3-12杂环
17 18 17 17 17 18 17 18
烷基-、-C(O)-C(O)NR R 、-C(O)-C(O)OR 、-OC(O)R 、-NR C(O)R 、-NR S(O)2R 、-(CR19R20)n3C(O)R17、-(CR19R20)n3C(O)OR17、-(CR19R20)n3C(O)NR17R18、-(CR19R20)n3S(O)
2NR17R18、-(CR19R20)n3NR17R18、-(CR19R20)n3OR17、-(CR19R20)n3S(O)n4R17、-NR21C(O)NR17R18、-NR21S(O)2NR17R18或-NR21S(O)NR17R18，任意所述基团被一个或多个独立的Q2取代基任选取代；
(OR )2、-PO(OR )R 、NR R 、-C(O)NR OH、C0-12烷基-、-C2-12烯基、-C2-12炔基、芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12环烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12环烷基-、C3-12环烷基-C3-12环烷基-、C1-12烷基-C3-12杂环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12杂环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C3-12杂环
17 18 17 17 17 18 17 18
烷基-、-C(O)-C(O)NR R 、-C(O)-C(O)OR 、-OC(O)R 、-NR C(O)R 、-NR S(O)2R 、-(CR19R20)n3C(O)R17、-(CR19R20)n3C(O)OR17、-(CR19R20)n3C(O)NR17R18、-(CR19R20)n3S(O)
2NR17R18、-(CR19R20)n3NR17R18、-(CR19R20)n3OR17、-(CR19R20)n3S(O)n4R17、-NR21C(O)NR17R18、-NR21S(O)2NR17R18或-NR21S(O)NR17R18，任意所述基团被一个或多个独立的Q2取代基任选取代；
[0038] Q2选自以下的一个或多个：H、D、卤素、-CN、-氧代-、-CD3、-OCD3、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NO2、-B(OH)2、-PO(OR27)2、-PO(OR27)R28、NR27R28、-C(O)NR27OH、-C2-12烯基、-C2-12炔基、-OC0-12烷基、芳基-C0-12烷基-、杂芳基-C0-12烷基-、C3-12环烷基-C0-12烷基-、C3-12杂环烷基-C0-12烷基-、芳基-C0-12环烷基-、杂芳基-C3-12环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12环烷基-、C3-12环烷基-C3-12环烷基-、C1-12烷基-C3-12杂环烷基-、C3-12杂环烷基-C3-12杂环烷基-、芳基-C3-12杂环烷基-、杂芳基-C3-12杂环烷基-、-C(O)-C(O)NR27R28、-C0-12烷基C(O)OR27、-C(O)-C(O)OR27、-OC(O)R27、-NR27C(O)R28、-NR27C(O)OR28、-NR27S(O)2R28、-(CR29R30)n5C(O)R27、-(CR29R30)n5C(O)OR27、-(CR29R30)n5C(O)NR27R28、-(CR29R30)n5S(O)2NR27R28、-(CR29R30)n5NR27R28、-(CR29R30)n5OR27、-(CR29R30)n5S(O)n6R27、-NR30C(O)NR27R28、-NR30S(O)2NR27R28或-NR30S(O)NR27R28取代基，任意所述基团可被任选取代；
[0039] R5、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16各自独立地选自以下的一个或多个：H、C1-6烷基-、C3-8环烷基-C0-6烷基-、C3-8杂环烷基-C0-6烷基-、芳基-C0-6烷基-、芳基-C3-8环烷基-、芳基-C3-8杂环烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C3-8环烷基-或杂芳基-C3-8杂环烷基-，任意所述基团可被任选取代；
[0040] R17、R18、R19、R20、R21、R27、R28、R29和R30各自独立地选自H、C1-6烷基-、C3-8环烷基-C0-6烷基-、C3-8杂环烷基-C0-6烷基-、芳基-C0-6烷基-、芳基-C3-8环烷基-、芳基-C3-8杂环烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C3-8环烷基-或杂芳基-C3-8杂环烷基-，任意所述基团可被任选取代；
[0041] -NR5R6和-NR12R13各自独立地为线性结构，或者，R5和R6或R12和R13分别与它们所连接的氮原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m2；
[0042] -CR10R11和-CR14R15各自独立地为线性结构，或者，R10和R11或R14和R15分别与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m3；
[0043] -CR19R20为线性结构，或者，R19和R20与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m4；
[0044] -NR17R18为线性结构，或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m5；
[0045] -CR29R30为线性结构，或者，R29和R30与它们所连接的碳原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m6；
[0046] -NR27R28为线性结构，或者，R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成3-12元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m7；
[0047] 其中m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n0、n1、n2、n3、n4、n5和n6各自独立地选自0、1或2；
[0048] 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
[0049] 在一些实施方案中：
[0050] R1选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-或芳基-C0-8烷基-；
[0051] G1选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-、C3-8杂环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-、杂芳基-C0-8烷基-、-OC0-8烷基或-S(O)n1R12。
[0052] 在一些实施方案中：
[0053] G1选自以下中的0-3个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-、C3-8杂环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-、杂芳基-C0-8烷基-、-OC0-8烷基或-S(O)n1R12。
[0054] 在一些实施方案中：
[0055] R1选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-或芳基-C0-2烷基-；
[0056] G1选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-、C4-6杂环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-3烷基-、杂芳基-C0-2烷基-、-OC0-2烷基或-S(O)n1R12。
[0057] 在一些实施方案中：
[0058] G1选自以下的0-2个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-B(OH)2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-、C4-6杂环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-3烷基-、杂芳基-C0-2烷基-、-OC0-2烷基或-S(O)n1R12。
[0059] 在一些实施方案中：
[0060] R2选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-或C3-8杂环烷基-C0-8烷基-；
[0061] R2a为C0-8烷基-；或
[0062] R2和R2a各自独立地为线性结构，或者，R2和R2a与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环；
[0063] G2和G2a各自独立地选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-或-OC0-8烷基。
[0064] 在一些实施方案中：
[0065] G2和G2a各自独立地选自以下中的0-3个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-8环烷基-C0-8烷基-或-OC0-8烷基。
[0066] 在一些实施方案中：
[0067] R2选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-或C4-6杂环烷基-C0-2烷基-；
[0068] R2a为C0-2烷基-；或
[0069] R2和R2a各自独立地为线性结构，或者，R2和R2a与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环；
[0070] G2和G2a各自独立地选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-或-OC0-2烷基。
[0071] 在一些实施方案中：
[0072] G2和G2a各自独立地选自以下中的0-2个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、C4-6环烷基-C0-2烷基-或-OC0-2烷基。
[0073] 在一些实施方案中：
[0074] R3选自-CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0-8烷基或C3-8环烷基-C0-8烷基-。
[0075] 在一些实施方案中：
[0076] R3选自-CN、C(O)NR7R8、S(O)n0R7R8、C0-2烷基或C4-6环烷基-C0-2烷基-。
[0077] 在一些实施方案中：
[0078] R4选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-、C3-8杂环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-、芳基-C3-8环烷基-、芳基-C3-8杂环烷基-、杂芳基-C0-8烷基-、杂芳基-C3-8环烷基-、杂芳基-C3-8杂环烷基-或吡啶-N-氧化物；
[0079] R4a选自C0-8烷基-、C3-8环烷基-C0-8烷基-、芳基-C0-8烷基-；
[0080] G4选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C(O)NR12OH、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-OC0-8烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-(CR14R15)n1S(O)n2R12。
[0081] 在一些实施方案中：
[0082] G4选自以下中的0-3个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C(O)NR12OH、-C0-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-OC0-8烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-(CR14R15)n1S(O)n2R12。
[0083] 在一些实施方案中：
[0084] R4选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-、C4-6杂环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-2烷基-、芳基-C4-6环烷基-、芳基-C4-6杂环烷基-、杂芳基-C0-2烷基-、杂芳基-C4-6环烷基-、杂芳基-C4-6杂环烷基-或吡啶-N-氧化物；
[0085] R4a选自C0-2烷基-、C4-6环烷基-C0-2烷基-、芳基-C0-2烷基-；
[0086] G4选自以下的一个或多个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C(O)NR12OH、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-OC0-2烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-(CR14R15)n1S(O)n2R12。
[0087] 在一些实施方案中：
[0088] G4选自以下中的0-2个：D、卤素、-CN、-CD3、-OCD3、-氧代-、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR5R6、-C(O)NR12OH、-C0-2烷基、-C2-4烯基、-C2-4炔基、-OC0-2烷基、-S(O)n1R12、-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-C(O)OR12、-NR12C(O)R13、-NR12C(O)OR13、-NR12S(O)2R13、-(CR14R15)n1OR12或-(CR14R15)n1S(O)n2R12。
[0089] 在一些实施方案中：
[0090] R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基或以下基团中的一个：
[0091]
[0092] 且R2a选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；或
[0093] R2和R2a与它们所连接的碳原子一起形成以下基团中的一个：
[0094]
[0095] 在一些实施方案中：
[0096] -NR5R6和-NR12R13各自独立地为线性结构，或者，R5和R6或R12和R13分别与它们所连接的氮原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m2；
[0097] 其中m2选自0、1或2。
[0098] 在一些实施方案中：
[0099] -CR10R11和-CR14R15各自独立地为线性结构，或者，R10和R11或R14和R15分别与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m3；
[0100] 其中m3选自0、1或2。
[0101] 在一些实施方案中：
[0102] -CR19R20为线性结构，或者，R19和R20与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m4；
[0103] 其中m4选自0、1或2。
[0104] 在一些实施方案中：
[0105] -NR17R18为线性结构，或者，R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m5；
[0106] 其中m5选自0、1或2。
[0107] 在一些实施方案中：
[0108] -CR29R30为线性结构，或者，R29和R30与它们所连接的碳原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m6；
[0109] 其中m6选自0、1或2。
[0110] 在一些实施方案中：
[0111] -NR27R28为线性结构，或者，R27和R28与它们所连接的氮原子一起形成3-6元饱和或不饱和环，其中所述环任选地包含一个或多个额外的杂原子，所述杂原子选自O、N或S(O)m7；
[0112] 其中m7选自0、1或2。
[0113] 在一些实施方案中：
[0114] R1选自以下之一：C6环烷基-C0-6烷基-、C6杂环烷基-C0-6烷基-、6元芳基-C0-6烷基-或6元杂芳基-C0-6烷基-，
[0115] 其中R1的4位为氢，且其中R1被一个或多个G1取代基在2、3、5和6位任选取代。
[0116] 在式I的一些实施方案中，本发明化合物是式I的子结构，其具有式Ia：
[0117]
[0118] 在一些实施方案中，所述化合物具有式Id的结构：
[0119]
[0120] 在一些实施方案中，R1为被一个或多个独立的G1取代基取代的芳基(例如，其中所述G1取代基各自独立地为氢、卤素、C1-12烷基、CF3、OCF3、OCHF2、芳基-C1-12烷基、芳基、C3-12环烷基，或两个G1取代基与它们所连接的碳结合在一起形成任选取代的C3-12环烷基)。在一些实施方案中，R1为2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-5-乙基-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、2-氟-5-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-甲基-苯基、2-氟-5-三氟甲基-苯基、6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚、2-氟-5-二氟甲基-苯基、2-氟-5-叔丁基-苯基、2-氟-5-苄基-苯基、2-氟-
5-仲丁基-苯基、2-氟-5-苯基-苯基、2-氟-5-环丙基-苯基、2-氟-4-甲基-5-乙基-苯基或2-氟-5-异丙基-苯基。
5-仲丁基-苯基、2-氟-5-苯基-苯基、2-氟-5-环丙基-苯基、2-氟-4-甲基-5-乙基-苯基或2-氟-5-异丙基-苯基。
[0121] 在一些实施方案中，R2为氢、C1-12烷基(例如，异丙基)或C3-12环烷基(例如，环丙基)。在一些实施方案中，R2a为氢或C1-12烷基(例如，异丙基)。在一些实施方案中，如果R2或R2a中的一个为C1-12烷基(例如，异丙基)或C3-12环烷基(例如，环丙基)，则另一个为氢。
[0122] 在一些实施方案中，R3为氢、CN、C(O)NR7R8(例如，-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2)或C1-12烷基(例如，甲基或-CH2OCH3)。
[0123] 在一些实施方案中，X1为-(C0-2烷基)-NR4R4a或-(C0-2烷基)-OR4。在一些实施方案中，R4a为氢或甲基。在一些实施方案中，R4为芳基、芳基-C1-12烷基或杂芳基，其被一个或多4 4 12 13 12
个独立的G取代基取代(例如，所述G 取代基为氢、-CN、-OC0-12烷基、-NR C(O)R 、-C(O)OR或-C0-12烷基-S(O)n1R12)。在一些实施方案中，所述G4取代基为氢、-CN、-OCH3、-NHC(O)CH3、-CH2-SO2CH3、-CH2-SO2CH3、-C(O)OH或-C(O)OtBu。
个独立的G取代基取代(例如，所述G 取代基为氢、-CN、-OC0-12烷基、-NR C(O)R 、-C(O)OR或-C0-12烷基-S(O)n1R12)。在一些实施方案中，所述G4取代基为氢、-CN、-OCH3、-NHC(O)CH3、-CH2-SO2CH3、-CH2-SO2CH3、-C(O)OH或-C(O)OtBu。
[0124] 在一些实施方案中，X1为：
[0125]
[0126] 在一些实施方案中：
[0127] m和n各自等于1。
[0128] 在一些实施方案中：
[0129] X1选自C1-2烷基R4、-(C0-1烷基)NR4R4a或-(C0-1烷基)OR4。
[0130] 在一些实施方案中，本发明包括药物组合物，其包含式I化合物中的任一个化合物或盐，并与或不与一种或多种药用载体配制。
[0131] 在一些实施方案中，本发明包括用于治疗至少一种以下疾病的方法：癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒，其至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或化合物的盐。
[0132] 在一些实施方案中，本发明包括用于治疗至少一种以下疾病的方法：癌症、淋巴细胞归巢、慢性炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒，所述方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或化合物的盐，其结合并抑制ATX，从而提供LPA水平的降低.
[0134] 在一些实施方案中，本发明包括治疗哺乳动物中的肺纤维变性、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾纤维变性、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维变性、皮肤纤维变性、肠的纤维变性、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、癌性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼纤维变性、老年性黄斑变性(AMD)、糖尿病视网膜病变、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺氏现象、类风湿性关节炎、骨关节炎或神经性疼痛的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0135] 在一些实施方案中，本发明还包括向所述哺乳动物给药一种或多种额外的治疗活性剂，所述治疗活性剂选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌剂、抗炎剂、非甾体抗炎剂、环氧合酶-1和-2双重抑制剂、环氧合酶-2选择性抑制剂、TNFα阻断剂、激酶抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、前列腺素受体拮抗剂、前列腺素形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂和LPA受体拮抗剂。
[0136] 在式I的一些实施方案中，化合物以基本纯形式的物质呈现。
[0137] 在式I的一些实施方案中，化合物选自本文实施例中的任一个或其药学上可接受的盐。
[0138] 上述各变量的定义包括其任意子集且所述式I化合物包括这种变量或变量子集的任意组合。
[0139] 本发明包括所述化合物及其盐、它们的物理形态、该化合物的制备、有用的中间体及其药物组合物和制剂。
[0141] 本发明包括化合物的所有异构体。化合物可具有一个或多个不对称碳原子，可以两种或多种立体异构体存在。当本发明化合物含有烯基或亚烯基时，可能有几何顺式/反式(或Z/E)异构体。当所述化合物含有，例如，酮基或肟基或芳香基团时，可出现互变异构(“互变异构现象”)。单一化合物可呈现一种以上的异构类型。
[0142] 即使未具体示出，本发明包括任意立体异构体，单一立体异构体及其混合物、几何异构体及其药学上可接受的盐。当化合物或立体中心没有用确定的立体化学描述或表示时，其采用涵盖所有可能的单一异构体、构型及其混合物。因此，含有立体异构体混合物的物质样品将被各立体异构体的描述或没有确定立体化学的描述所涵盖。还包括所述化合物的任意顺式/反式异构体或互变异构体。
[0143] 本发明包括本发明化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括呈现一种以上异构类型的化合物及其一种或多种的混合物。当存在式I化合物的互变异构体时，本发明的式I化合物包括任意可能的互变异构体及其药学上可接受的盐及其混合物，除非另外具体提及。
[0144] 在一些实施方案中，提供了式I的子结构和上述实施方案，其中式I的子结构用式Ia化合物表示：
[0145]
[0146] 其中R2、R2a、R3、G1、X1、m和n如之前对式I化合物所述。
[0147] 在一些实施方案中，提供了式I的子结构和上述实施方案，其中式I的子结构用式Ib化合物表示：
[0148]
[0149] 其中R2、R2a、R3、R4、R4a、G1、m和n如之前对式I化合物所述。
[0150] 在一些实施方案中，提供了式I的子结构和上述实施方案，其中式I的子结构用式Ic化合物表示：
[0151]
[0152] 其中R2、R2a、R3、R4a、G1、G4、m和n如之前对式I化合物所述。
[0153] 在一些实施方案中，式I化合物是本文所述化合物中的任一个(例如，实施例1-43中所述化合物的任一个)
[0154] 本发明包括本文所述的化合物、中间体、实施例和合成方法。式I化合物根据本文所示的反应式进行制备。除非另外提及，反应式中的取代基如上文所定义。
[0155] 组合物：
[0156] 本发明包括包含本发明化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其与或不与一种或多种药学上可接受的且有用的载体一起配制用于所需给药方式。
[0157] 本文所述化合物可以以所述组合物总重的总计1-95重量％的量存在。所述组合物可以以适用于关节内、口服、胃肠外(例如，静脉内、肌内)、直肠、皮肤、皮下、局部、经皮、舌下、鼻、阴道、膀胱内、尿道内、鞘内、硬膜外、耳或眼部给药的剂型提供，或通过注射、吸入或与鼻、生殖泌尿、生殖或口腔黏膜直接接触来提供。因此，所述药物组合物可以是以下形式，例如，片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、混悬液、乳液、溶液、凝胶(包括水凝胶)、糊剂、软膏剂、乳膏剂、硬膏剂、灌服剂(drenches)、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂、适用于离子电渗递送的制剂，或气雾剂。所述组合物可根据常规药学实践进行配制。
[0158] 通常，为了用于治疗，本文所述化合物可以单独使用或与一种或多种其他活性剂组合使用。与本文所述化合物组合的其他药物的实例将包括用于治疗相同适应症的药物。与本文所述化合物组合的其他药物的另一实例将包括用于治疗不同的相关或有关症状或适应症的药物。根据给药方式，将化合物配制成合适的组合物以使得轻松递送。组合疗法的各化合物可以本领域已知的各种方法进行配制。例如，所述组合疗法的第一和第二药剂可以一起配制或分开配制。理想地，将所述第一和第二药剂配制到一起用于同时或几乎同时给药所述药剂。
[0159] 所述化合物也可与一种或多种其他治疗活性化合物组合包含在药物组合物中。
[0160] 本发明药物组合物包含作为活性成分的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)、任选的药学上可接受的载体和任选地其他治疗成分或佐剂。该组合物包括适于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，但是在任意给定情况下的最合适的途径将取决于具体宿主以及将给药的活性成分所用病症的性质和严重性。所述药物组合物可方便地以单位剂量形式提供和通过药学领域熟知的任意方法进行制备。
[0161] 可根据常规药物混合技术将本发明化合物作为活性成分与药用载体紧密混合。所述载体可采用多种形式，其取决于用于给药的所需制剂形式，例如，口服或胃肠外(包括静脉内)。因此，本发明药物组合物可作为适于口服给药的分散单元(例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各含有预定量的所述活性成分)提供。此外，所述组合物可作为粉末、颗粒、溶液、在水性液体中的混悬液、非水液体、水包油乳液或油包水液体乳液提供。除了上述常见的剂型，式I所代表的化合物或其药学上可接受的盐，也可通过控释方式和/或递送装置进行给药。所述组合物可通过任意药学方法进行制备。通常，这种方法包括将所述活性成分与构成一种或多种必须成分的载体组合的步骤。通常，所述组合物通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或这二者均一且紧密混合而制备。然后可将该产物方便地塑型成所需的形态。
[0162] 所采用的药用载体可为，例如，固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
[0163] 含有本发明组合物的片剂可通过压制或塑型，任选地与一种或多种辅助成分或佐剂一起进行制备。压缩的片剂可通过以下制备：在合适的机器中，将自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分(任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合)压制。塑型片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物塑型来制造。各片剂优选含有约0.05mg至约5g的活性成分且各扁胶囊或胶囊优选含有约0.05mg至约5g的活性成分。
[0164] 旨在口服给药至人的制剂可含有约0.5mg至约5g的活性剂，将其与适当且方便量的载体材料混合，所述载体材料可为约5-95％的总组合物。单位剂型通常将含有约1mg至约2g的活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或
1000mg。
1000mg。
[0165] 本发明化合物可以高纯度提供于制剂中，例如至少约90重量％、95重量％或98重量％的纯度。
[0166] 适于胃肠外给药的本发明药物组合物可被制成所述活性化合物在水中的溶液或混悬液。合适的表面活性剂可包括例如，例如，羟基丙基纤维素。也可制备为在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中的分散液。此外，可包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
[0167] 适于注射使用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，该组合物可以是无菌粉末形式，其用于当时制备这种无菌注射溶液或分散液。在所有情况下，最终的注射形式必须是无菌的且必须是易于注射的有效流体。所述药物组合物在生产和储存条件下必须是稳定的；因此，最好应在防止微生物(例如细菌和真菌)的污染作用下保存。所述载体可为含有，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
[0168] 本发明药物组合物可以适于局部使用的形式，例如，例如，气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，所述组合物可以适用于透皮装置的形式。这些制剂可采用本发明式I代表的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规加工方法进行制备。作为实例，乳膏剂或软膏剂通过以下制备：将亲水性材料和水与5重量％至约10重量％的所述化合物混合，以产生将具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。
[0169] 本发明药物组合物可为适于直肠给药的形式，其中所述载体是固体。优选地，将该混合物形成单位剂型栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。该栓剂可通过以下方便地形成：首先将该组合物与软化或融化的载体混合，然后冷却并在模具中成型。
[0170] 除了上述载体成分，上述药物制剂可包含，视情况而定，一种或多种额外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可包含其他佐剂以使得该制剂与预期接受者的血液等渗。
[0171] 含有式I化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可制备成粉末或液体浓缩物的形式。
[0172] 用途：
[0173] 本发明化合物在动物(包括人)中抑制ATX的活性且用于治疗和/或预防各种疾病和病症，例如癌症、淋巴细胞归巢和炎症、神经性疼痛、纤维变性疾病、血栓形成和胆汁淤积性瘙痒，所述疾病由升高的LPA水平和/或ATX的活化所导致、介导和/或传播。具体地，本发明化合物及其组合物是ATX抑制剂和用于治疗由ATX调节(至少部分)的病症。
[0174] 在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0175] 在一些实施方案中，本发明包括治疗至少部分由ATX介导的癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或盐。
[0176] 在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症(例如本文所描述的那些)的方法或制备用于治疗癌症(例如本文所描述的那些)的药物的方法，所述癌症至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0177] 在一些实施方案中，本发明包括治疗淋巴细胞归巢和炎症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0178] 在一些实施方案中，本发明包括治疗至少部分由ATX介导的淋巴细胞归巢和炎症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或盐。
[0179] 在一些实施方案中，本发明包括治疗淋巴细胞归巢和炎症(例如本文所描述的那些)的方法或制备用于治疗淋巴细胞归巢和炎症(例如本文所描述的那些)的药物的方法，所述疾病至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0180] 在一些实施方案中，本发明包括治疗神经性疼痛的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0181] 在一些实施方案中，本发明包括治疗至少部分由ATX介导的神经性疼痛的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或盐。
[0182] 在一些实施方案中，本发明包括治疗神经性疼痛(例如本文所描述的那些)的方法或制备用于治疗神经性疼痛(例如本文所描述的那些)的药物的方法，所述疾病至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0183] 在一些实施方案中，本发明包括治疗纤维变性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0184] 在一些实施方案中，本发明包括治疗至少部分由ATX介导的纤维变性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或盐。
[0185] 在一些实施方案中，本发明包括治疗纤维变性疾病(例如本文所描述的那些)的方法或制备用于治疗纤维变性疾病(例如本文所描述的那些)的药物的方法，所述疾病至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0186] 在一些实施方案中，本发明包括治疗血栓形成的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0187] 在一些实施方案中，本发明包括治疗至少部分由ATX介导的血栓形成的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或盐。
[0188] 在一些实施方案中，本发明包括治疗血栓形成(例如本文所描述的那些)的方法或制备用于治疗血栓形成(例如本文所描述的那些)的药物的方法，所述疾病至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0189] 在一些实施方案中，本发明包括治疗胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0190] 在一些实施方案中，本发明包括治疗至少部分由ATX介导的胆汁淤积性瘙痒的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或盐。
[0191] 在一些实施方案中，本发明包括治疗胆汁淤积性瘙痒(例如本文所描述的那些)的方法或制备用于治疗胆汁淤积性瘙痒(例如本文所描述的那些)的药物的方法，所述疾病至少部分由ATX介导，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐。
[0192] 所述式I本发明化合物用于治疗各种癌症，包括，但不限于，实体瘤、肉瘤、纤维肉瘤、骨瘤、黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、畸胎癌、造血恶性肿瘤和恶性腹水。更具体地，所述癌症包括，但不限于，肺癌、膀胱癌、胰腺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌(包括骨转移)、肝细胞癌、卵巢癌、食道鳞状细胞癌、黑色素瘤、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和胶质母细胞瘤。
[0193] 在一些实施方案中，上述方法用于治疗以下的一种或多种：膀胱癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌。在一些实施方案中，上述方法用于治疗以下的一种或多种：卵巢癌、胃癌、头颈癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾癌、神经胶质瘤或肉瘤癌。
[0194] 在一些实施方案中，本发明包括一种方法，包括上述方法，其中所述化合物用于抑制细胞的上皮间充质转化(EMT)。
[0195] 在一些实施方案中，所述方法还包括给药至少一种额外的活性剂。在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的本发明化合物或盐，其中至少一种额外的活性抗癌剂用作该方法的一部分。
[0196] 在一些实施方案中，本发明包括治疗本文所述至少部分由ATX介导的疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效方案，所述方案包含式I化合物或盐和至少一种额外的活性剂。通常，每天每单位体重约0.01mg/kg至约150mg/kg的剂量水平被用于治疗上文指出的病症，或每天每名患者约0.5mg至约7g的剂量。例如，炎症、癌症、银屑病、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统(CNS)的疾病和病症，可通过给药每天每公斤体重约0.01至50mg所述化合物或每天每名患者约0.5mg至约3.5g得到有效治疗。
[0197] 但是，应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合和进行治疗的具体疾病的严重性。
[0198] 定义
[0199] 除非另外提及，否则适用以下一般惯例和定义。除非本文另外提及，否则用语和术语被给予本领域技术人员所理解的最广泛的合理解释。所给出的任何实例均是非限制性的。
[0200] 本文中的任何部分的标题或副标题均为了方便读者和/或顺应形式且是非限制性的。
[0201] 本文化合物的描述是开放性的且涵盖了含有所述化合物的任意材料或组合物(例如，含有外消旋混合物、互变异构体、差向异构体、立体异构体、不纯混合物等的组合物)。因为化合物的盐、溶剂合物或水合物、多晶型物或其他复合物包括该化合物本身，所以化合物的描述涵盖含有这些形式的材料。也包括同位素标记的化合物，除非明确排除。例如，氢不限于含有零中子的氢。
[0202] 本发明术语“活性剂”是指任何盐、多晶型物、晶体、溶剂合物或水合物形式的本发明化合物。
[0203] 术语“药学上可接受的盐”是本领域已知的且包括可存在于该化合物中的酸性或碱性基团的盐和从药学上可接受的碱或酸制备或得到的盐。
[0204] 术语“取代的”和在本文式中所包含的取代基是指在给定结构中的一个或多个氢基团被指定基团所替代，或者如果未指定，其是指被任意化学上合适的基团所替代。当在给定结构中的一个以上的位置可被选自具体基团的一种以上的取代基取代时，除非另外提及，所述取代基在每个位置(独立选择地)可为相同或不同的。在一些情况下，在给定结构中的两个位置可被一个共享的取代基所取代。应理解，化学上不可能的或高度不稳定的构型是不希望的或不预期的，正如本领域技术人员所理解的。
[0205] 在说明书和权利要求中，当其中主题(例如，在给定分子位置上的取代基)被描述为选自一组可能性时，所述描述具体旨在包括该组的任意子集。在多个可变位置或取代基的情况下，也包括基团或变量子集的任意组合。
[0206] 除非另外提及，否则本文所提及的取代基、二价基团或其他基团可通过任意合适的位置连接至所述主题分子。例如，术语“吲哚基”包括1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基等。
[0207] 用于描述一些基团的碳原子的惯例为“(Ca-b)”或“Ca-Cb”，其是指该基团可含有从“a”到“b”个碳原子的任意数值。C0烷基是指当其是一个连接基团时为单个共价化学键，而当其是一个末端基团时为氢。同样地，“x-y”可表示含有x到y个原子的基团，例如，5-6元杂环烷基是指具有5个或6个环原子的杂环烷基。“Cx-y”可用于限定基团中的碳的数目。例如，“C0-12烷基”是指具有0-12个碳的烷基，其中C0烷基是指当其是一个连接基团时为单个共价化学键，而当其是一个末端基团时为氢。
[0208] 用于描述结构变量的本文所用术语“不存在”(例如，“—R—是不存在的”)是指二价基团R无原子且仅表示其他相邻原子之间的键，除非另外提及。
[0209] 除非另外提及(例如通过一个连接号“-”)，否则化合物命名部分的连接在所述基团的最右边。即，该取代基名称起始于终端基团，通过任意桥连基团延续并用连接基团结束。例如，“杂芳基硫基C1-4烷基”是指通过硫将杂芳基连接至C1-4烷基，该烷基连接于带有该取代基的化学物质。
[0210] 术语“脂肪族”是指任意烃基且可包含直链、支链和环状部分且可为饱和的或不饱和的。
[0211] 术语“烷基”是指任意饱和烃基，其为直链或支链的。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。
[0212] 术语“烯基”是指任意烯化的不饱和直链或支链烃基。代表性的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
[0213] 术语“炔基”是指任意炔化的不饱和直链或支链烃基。代表性的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
[0214] 术语“烷氧基”是指—O-烷基、—O-烯基或—O-炔基。“卤代烷氧基”是指—O-(卤代烷基)基团。代表性的实例包括，但不限于，三氟甲氧基、三溴甲氧基等。
[0215] “卤代烷基”是指烷基，优选为低级烷基，其被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。
[0216] “羟基烷基”是指烷基，优选为低级烷基，其被一个、两个或三个羟基取代；例如，羟基甲基、1或2-羟基乙基、1,2-、1,3-或2,3-二羟基丙基等。
[0217] 术语“酰基”是指—C(O)-烷基、—C(O)-烯基或—C(O)-炔基。
[0218] “烷基硫基”是指—S-(烷基)或—S-(未取代的环烷基)基团。代表性的实例包括，但不限于，甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基等。
[0219] 术语“环状的”是指含有或不含杂原子(N、O或S(O)0-2)的任意环系统且其可为饱和的或不饱和的。环系统可为桥连的且可包括稠合环。环系统的大小可使用科学术语进行描述，例如“x-y元环”，其是指可含有x到y个环原子的环状环系统。例如，术语“9-10元碳环”是指5,6或6,6稠合的双环碳环系统，其可为饱和的、不饱和的或芳香的。其也是指与一个5或6元饱和或不饱和碳环基团稠合的苯基。这种基团的非限制性实例包括萘基、1,2,3,4四氢萘基、茚基、茚满基等。
[0220] 术语“碳环”是指在该环上仅含有碳原子的不具有芳香性的环状基团。3-10元碳环是指具有3-10个环原子的化学上可行的单环和稠合双环碳环。类似地，4-6元碳环是指具有4-6个环碳的单环碳环基团而9-10元碳环是指具有9-10个环碳的稠合双环碳环基团。
[0221] 术语“环烷基”是指非芳香的3-12个碳的单环、双环或多环脂肪族的环基团。环烷基可为双环烷基、多环烷基、桥连烷基或螺烷基。一种或多种该环可含有一个或多个双键，但是没有一个该环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例，但不限于，是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。
[0222] 术语“不饱和碳环”是指含有至少一个双键或叁键的任意环烷基。术语“环烯基”是指在该环基团中具有至少一个双键的环烷基。
[0223] 术语“双环烷基”和“多环烷基”是指由两个或多个环烷基基团组成的结构，其具有两个或多个共同的原子。如果该环烷基基团恰好具有两个共同的原子，那么将它们称为“稠合的”。实例包括，但不限于，双环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果该环烷基基团具有两个以上的共同原子，那么将它们称为“桥连的”。实例包括，但不限于，双环[2.2.1]庚基(“降莰基”)、双环[2.2.2]辛基等。
[0224] 术语“螺烷基”是指由两个环烷基基团组成的结构，其恰好具有一个共同原子。实例包括，但不限于，螺[4.5]癸基、螺[2.3]己基等。
[0225] 术语“芳香的”是指含有4n+2π电子的平面环基团，其中n为整数。
[0226] 术语“芳基”是指在其环系统中仅含有碳原子的芳香基团。非限制性实例包括苯基、萘基和蒽基。术语“芳基-烷基”或“芳基烷基”或“芳烷基”是指任意烷基，其与末端芳基形成桥连部分。
[0227] “芳烷基”是指烷基，其被上文所定义的芳基取代；例如，—CH2苯基、—(CH2)2苯基、—(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基等及其衍生物。
[0228] 术语“杂环”是指含有至少一个杂原子(N、O或S(O)0-2)的环状基团，包括杂芳基、杂环烷基，包括不饱和杂环。
[0229] 术语“杂环烷基”是指3-12个环原子的非芳香单环、双环或多环的杂环基团，其含有至少一个具有一个或多个杂原子的环。该环可具有一个或多个双键。但是，该环不具有完全共轭的π电子系统。杂环烷基环的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、硫杂环丁烷、噻唑烷、噁唑烷、氧氮杂环丁烷、吡唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、氮杂环庚烷、1,4-二氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、[1,3]二噁烷、噁唑烷、哌嗪、高哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1,2,3,6-四氢吡啶等。杂环烷基环的其他实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、硫代吗啉-1-氧化物、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物、四氢噻喃-1,1-二氧化物、噻唑烷-1-氧化物和噻唑烷-1,1-二氧化物也被认为是杂环烷基环。术语“杂环烷基”也包括稠合的环系统且也包括部分或完全不饱和的碳环，例如苯环，从而形成苯并稠合杂环烷基环。例如，3,4-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯、四氢喹啉、四氢异喹啉等。术语“杂环烷基”还包括杂双环烷基、杂多环烷基或杂螺烷基，其是双环烷基、多环烷基或螺烷基，其中一个或多个碳原子被一个或多个选自O、N和S的杂原子所替代。例如，2-氧杂-螺[3.3]庚烷、2,7-二氮杂-螺[4.5]癸烷、
6-氧杂-2-硫杂-螺[3.4]辛烷、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-双环[2.2.2]辛烷等，是这种杂环烷基。
6-氧杂-2-硫杂-螺[3.4]辛烷、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪、7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-双环[2.2.2]辛烷等，是这种杂环烷基。
[0230] 饱和杂环基的实例包括，但不限于氧杂环丙烷基、硫杂环丙基(thiaranyl)、氮杂环丙烷(aziridinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thiatanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基(dioxepanyl)、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基。
[0231] 非芳香杂环基包括饱和和不饱和系统且可包括在环系统中仅有4个原子的基团。所述杂环基包括苯并稠合环系统和被一个或多个氧代基团取代的环系统。环硫的表述应理解为包括硫化物、亚砜或砜，如果可行的话。该杂环基还包括部分不饱和的或完全饱和的4-
10元环系统，例如，尺寸在4至8个原子的单环以及包括与非芳香环稠合的芳香性6元芳基或杂芳基环的双环环系统。还包括的是4-6元环系统(“4-6元杂环”)，其包括5-6元杂芳基，且包括基团例如氮杂环丁烷基和哌啶基。杂环化合物可为杂原子-连接的，其中这种连接是可能的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。其他杂环包括咪唑并(4,5-b)吡啶-3-基和苯并咪唑-1-基。
10元环系统，例如，尺寸在4至8个原子的单环以及包括与非芳香环稠合的芳香性6元芳基或杂芳基环的双环环系统。还包括的是4-6元环系统(“4-6元杂环”)，其包括5-6元杂芳基，且包括基团例如氮杂环丁烷基和哌啶基。杂环化合物可为杂原子-连接的，其中这种连接是可能的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。其他杂环包括咪唑并(4,5-b)吡啶-3-基和苯并咪唑-1-基。
[0232] 杂环基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、硫氮杂环庚烯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基、喹嗪基等。
[0233] 术语“不饱和杂环”是指含有至少一个不饱和键的杂环烷基。术语“杂双环烷基”是指双环烷基结构，其中至少一个碳原子被杂原子替代。术语“杂螺烷基”是指螺烷基结构，其中至少一个碳原子被杂原子替代。
[0234] 部分不饱和杂脂环基的实例包括，但不限于：3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,5,6-四氢吡啶基。
[0235] 术语“杂芳香基”或“杂芳基”是指含有5-12个原子的单环、双环或多环芳香杂环基团。这种杂芳基环的实例包括，但不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。术语“杂芳基”还包括具有部分或完全不饱和(例如苯环)的稠合碳环系统的杂芳基，以形成苯并稠合杂芳基。实例包括，苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、喹啉、异喹啉、喹喔啉等。此外，术语“杂芳基”包括稠合的5-6、5-5、6-6环系统，其任选地在环连接处具有一个氮原子。这种杂芳环的实例包括，但不限于，吡咯并嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[4,5-b]吡啶、吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪基等。杂芳基可通过它们的碳原子或杂原子(如果合适的话)连接至其他基团。例如，吡咯可在氮原子或任意碳原子处相连。
[0236] 杂芳基包括，例如，5和6元单环，例如吡嗪基和吡啶基，和9和10元稠合双环基团，例如喹啉基。杂芳基的其他实例包括喹啉-4-基、7-甲氧基-喹啉-4-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基和吡啶-2-基。杂芳基的其他实例包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基等。5-6元杂芳基的实例包括，噻吩基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-三嗪基、1,3,5-三嗪基等。
[0237] “杂芳烷基”是指烷基，优选为低级烷基，其被杂芳基取代；例如，—CH2吡啶基、—(CH2)2嘧啶基、—(CH2)3咪唑基等及其衍生物。
[0238] 药学上可接受的杂芳基是足以稳定连接至本发明化合物、配制成药物组合物并随后给药至有此需要的患者的基团。
[0239] 单环杂芳基的实例包括，但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基。
[0240] 稠合环杂芳基的实例包括，但不限于：苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡咯并[4,3-d]吡啶基、吡咯并[4,3-c]吡啶基、吡咯并[3,4-c]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、氮杂喹唑啉、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、嘧啶并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
[0241] “芳基硫基”是指如本文所定义的—S-芳基或—S-杂芳基。代表性的实例包括，但不限于，苯基硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基等及其衍生物。
[0242] 术语“9-10元杂环”是指稠合的5,6或6,6双环杂环基团，其可为饱和的、不饱和的或芳香的。术语“9-10元稠合双环杂环”还是指与一个5或6元杂环基团稠合的苯基。实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、二氢酞嗪基(dihydrophthazinyl)、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、1,3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色满基、异色满基、5-氧代-2,3-二氢-5H-[1,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶基、1,3-苯并噻唑基、1,4,5,6-四氢哒嗪基、1,2,3,4,7,8-六氢蝶啶基、2-硫代-2,3,6,9-四氢-1H-嘌呤-8-基、3,7-二氢-1H-嘌呤-8-基、3,4-二氢嘧啶-1-基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色烯基、色满基、3,4-二氢酞嗪基、2,3-二氢-
1H-吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢蝶啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、1,3-二甲基-6-氧代-2-硫代-2,3,6,9-四氢-1H-嘌呤基、1,2-二氢异喹啉基、2-氧代-1,3-苯并噁唑基、2,3-二氢-5H-
1,3-噻唑并-[3,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢-喹唑啉基、4-氧代色满基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、呋喃基吡啶基、噻吩基嘧啶基、噻吩基吡啶基、吡咯基吡啶基、噁唑基吡啶基、噻唑基吡啶基、3,4-二氢嘧啶-1-基咪唑基吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吡唑基[3,4]吡啶、1,2-二氢异喹啉基、噌啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-4-基、4,5,6,7-四氢-苯并[b]-噻吩基-2-基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪、4,8-二羟基-喹啉基、1-氧代-1,
2-二氢-异喹啉基、4-苯基-[1,2,3]噻二唑基等。
1H-吲哚基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2,4,7-三氧代-1,2,3,4,7,8-六氢蝶啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、1,3-二甲基-6-氧代-2-硫代-2,3,6,9-四氢-1H-嘌呤基、1,2-二氢异喹啉基、2-氧代-1,3-苯并噁唑基、2,3-二氢-5H-
1,3-噻唑并-[3,2-a]嘧啶基、5,6,7,8-四氢-喹唑啉基、4-氧代色满基、1,3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、呋喃基吡啶基、噻吩基嘧啶基、噻吩基吡啶基、吡咯基吡啶基、噁唑基吡啶基、噻唑基吡啶基、3,4-二氢嘧啶-1-基咪唑基吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、吡唑基[3,4]吡啶、1,2-二氢异喹啉基、噌啉基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己二烯-4-基、4,5,6,7-四氢-苯并[b]-噻吩基-2-基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪、4,8-二羟基-喹啉基、1-氧代-1,
2-二氢-异喹啉基、4-苯基-[1,2,3]噻二唑基等。
[0243] 术语“芳基氧基”是指本文所定义的—O-芳基或—O-杂芳基。代表性的实例包括，但不限于，苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基等及其衍生物。
[0244] 术语“氧代”是指含有羰基的化合物。本领域技术人员理解，“氧代”需要从氧代所连接的原子形成的第二个键。
[0245] 术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0246] “酰基”是指—C(O)R基团，其中R可选自以下的非限制性基团：氢或任选取代的低级烷基、三卤代甲基、未取代的环烷基、芳基或其他合适的取代基。
[0247] “硫代酰基”或“硫代羰基”是指—C(S)R″基团，其中R如上文所定义。
[0248] 术语“保护基”是指合适的化学基团，其可连接至官能团并在后续阶段脱除以暴露完整的官能团。用于多种官能团的合适的保护基的实例描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991和之后的版本)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)。除非另外提及，否则本文所用术语“羟基保护基”包括Ac、CBZ以及本领域技术人员所熟悉的多种羟基保护基，包括在Greene中所提及的基团。
[0249] 术语“线性结构”是指具有不环化形成环系统的取代基的基团。代表性的实例包括，但不限于，包含-NR5R6的化合物，其中“R5”的任意原子和“R6”的任意原子不相连成环。
[0250] 本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留母体化合物的生物有效性和性质且不存在不能克服的安全性或毒性问题的那些盐。
[0251] 术语“药物组合物”是指适于给药至受试者的任意形式的活性化合物，例如，所述化合物和至少一种药学上可接受的载体的混合物。
[0252] 本文所用的“生理学上/药学上可接受的载体”是指对生物体不产生显著的刺激且不消除所给药化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
[0254] 术语“治疗”是指逆转、减轻或抑制该术语所适用的障碍或病症的进展或该障碍或病症的一种或多种症状的进展。“预防”是指在该障碍或病症发生前部分或完全治疗。
[0255] “治疗有效量”是指将在一定程度上减轻所治疗的障碍的一种或多种症状或产生抑制该病症进展或至少部分逆转该病症的所给药化合物的量。
[0256] 合成和制备：
[0257] 本发明化合物包括本文所述的中间体、实施例和合成方法。
[0258] 式I化合物可通过下述方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员熟悉的修改或衍生化进行制备。本文所用的起始原料是市售可得的或可通过本领域已知的常规方法制备[例如描述于标准参考书，例如Compendium of Organic Synthetic Methods，卷I-VI(Wiley-Interscience)；或R.C.Larock的the Comprehensive Organic Transformations(Wiley-Interscience)中的那些方法]。优选的方法包括，但不限于，下文所述的那些。
[0259] 在任意以下合成顺序中，可能必须和/或期望保护在所关心的任意分子上的敏感性基团或反应性基团。这个可通过常规保护基团实现，例如描述于T.W.Greene，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1981；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1991和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&Sons，1999中的那些，将其引入本文作为参考。
[0260] 式I化合物或其药学上可接受的盐可根据下文讨论的反应式和本领域一般技术进行制备。除非另外提及，反应式中的取代基如上文所定义。产物的分离和纯化通过本领域技术人员已知的标准程序完成。
[0261] 当提及一般或示例性合成操作时，如果没有指明，则本领域技术人员通过从该一般或示例性操作延伸可容易地确定合适的试剂。一些一般操作作为用于制备具体化合物的实例给出。本领域技术人员可以容易地将这些操作用于合成其他化合物。在一般操作中显示或提及的结构中的未取代位置的表征是为了方便且不排除在本文别处所描述的取代。对于可作为在一般操作中的基团或作为未显示的任选取代基存在的具体基团而言，参考在本文其余部分中的描述，包括权利要求、发明内容和发明详述。
[0262] 反应式I：实施例1的合成
[0263]
[0264] 4-(4-溴苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0265]
[0266] 在氩气氛下，向4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)在甲苯中的溶液中连续加入1-溴-4-碘苯(580mg，1.87mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(54mg，0.09mmol)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)(116mg，0.19mmol)和叔丁醇钠(270mg，2.8mmol)。将该反应混合物在微波反应器中加热至130℃持续1小时。将该溶剂减压除去并将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝5:1洗脱，得到4-(4-溴苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为褐色油状物(100mg，29％)。
[0267] LCMS(ESI)：m/z＝369，371[M+H]+。
[0268] 4-(4-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0269]
[0270] 在氩气氛下，向4-(4-溴苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中连续加入氰化锌(158mg，1.36mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(18mg，0.03mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(35mg，0.06mmol)。将该反应混合物在微波反应器中加热至130℃持续1小时。在用冰水(5mL)淬灭后，将该反应混合物用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将该合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:1洗脱，得到4-(4-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为褐色油状物(90mg，100％)。
[0271] LCMS(ESI)：m/z＝316[M+H]+。
[0272] 4-(4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲腈盐酸盐
[0273]
[0274] 将4-(4-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.00026mol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌30分钟。将该溶剂减压除去，得到粗品的4-(4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲腈盐酸盐(92mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0275] LCMS(ESI)：m/z＝216[M+H]+。
[0276] (R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0277]
[0278] 向2-氟-3-甲基苯甲酸(1.54g，10mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中连续加入D-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.71g，10.2mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(4.2g，11.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.9g，
30mmol)。在用冰水(50mL)淬灭前，将该反应搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将该合并的有机层用硫酸钠干燥并将溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:4洗脱，得到(R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，其为浓稠的油状物(3.5g，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
30mmol)。在用冰水(50mL)淬灭前，将该反应搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将该合并的有机层用硫酸钠干燥并将溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:4洗脱，得到(R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，其为浓稠的油状物(3.5g，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0279] LCMS(ESI)：m/z＝268.2[M+H]+。
[0280] (R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0281]
[0282] 向(R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(3.9g，粗品)在甲醇(30mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(20mL，2.0M，0.044mol)。在用冰水(20mL)淬灭前，将该反应搅拌1小时。通过加入5％盐酸水溶液将该溶液的pH调节至3。将该混合物过滤并将该滤饼用石油醚(30mL)洗涤和减压干燥，得到(R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸，其为浓稠的油状物(2.40g，94％，经两步)。
[0283] LCMS(ESI)：m/z＝254.1[M+H]+。
[0284] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.05(t，J＝7.8Hz，6H)，2.32(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，4.78-4.82(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.27-7.35(m，1H)，7.79-7.91(m，1H)。
[0285] 实施例1：
[0286] (R)-N-(1-(4-(4-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺
[0287]
[0288] 向4-(4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲腈盐酸盐(92mg，粗品)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中加入(R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(100mg，0.394mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(204mg，0.538mmol)和N,N-二异丙基乙胺(139mg，1.076mmol)。将该反应搅拌2小时，然后用冰水淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-N-(1-(4-(4-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺(实施例1)，其为白色固体(30mg，23％)。
[0289] LCMS(ESI)：m/z＝451.2[M+H]+。
[0290] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.98-1.06(m，6H)，1.27-1.30(m，3H)，1.62-1.77(m，2H)，2.11-2.19(m，3H)，2.38-2.39(m，3H)，3.17-3.23(m，1H)，3.42-4.31(m，3H)，4.95-4.97(m，1H)，6.82-7.56(m，6H)，8.25-8.27(m，1H)。
[0291] 实施例2：使用与实施例1类似的方法制备。
[0292] (R)-N-(1-(4-(3-氰基苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-3-甲基苯甲酰胺
[0293]
[0294] 10mg，产率：12％，外观：白色固体。
[0295] LCMS(ESI)：m/z＝451.2[M+H]+。
[0296] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.93-1.11(m，6H)，1.42-1.45(m，3H)，1.61-1.88(m，2H)，1.89-2.28(m，3H)，2.35(s，3H)，3.40-3.49(m，1H)，3.50-3.77(m，1H)，3.92-4.15(m，
2H)，4.85-4.96(m，1H)，6.97-7.68(m，8H)。
2H)，4.85-4.96(m，1H)，6.97-7.68(m，8H)。
[0297] 实施例3：使用与实施例1类似的方法制备。
[0298] (R)-2-氟-3-甲基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0299]
[0300] 12.3mg，产率：37％，外观：白色固体。
[0301] LCMS(ESI)：m/z＝504.2[M+H]+。
[0302] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.02-1.09(m，6H)，1.24-1.40(m，3H)，1.63-1.77(m，2H)，2.10-2.17(m，3H)，2.33-2.34(m，3H)，3.04(s，3H)，3.21-4.19(m，4H)，4.96-4.98(m，
1H)，6.92-7.66(m，7H)。
1H)，6.92-7.66(m，7H)。
[0303] 实施例4：使用与实施例1类似的方法制备。
[0304] (R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0305]
[0306] 2.8mg，产率：14％，外观：白色固体。
[0307] LCMS(ESI)：m/z＝517.8[M+H]+。
[0308] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.06(m，6H)，1.22-1.31(m，3H)，1.46-1.50(m，3H)，1.63-1.82(m，2H)，2.13-2.29(m，3H)，2.65-2.73(m，2H)，3.03-3.04(m，3H)，3.15-3.22(m，1H)，3.42-3.58(m，1H)，3.67-3.72(m，1H)，3.84-4.01(m，1H)，4.17-4.20(m，1H)，4.87-
4.98(m，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.39-7.40(m，1H)，7.58-7.65(m，3H)，
8.18-8.20(m，1H)。
4.98(m，1H)，6.89-6.92(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.39-7.40(m，1H)，7.58-7.65(m，3H)，
8.18-8.20(m，1H)。
[0309] 实施例5：使用与实施例1类似的方法制备。
[0310] (R)-2-氟-5-甲氧基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0311]
[0312] 23.2mg，产率：37％，外观：白色固体。
[0313] LCMS(ESI)：m/z＝520.2[M+H]+。
[0314] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.06(m，6H)，1.26-1.36(m，1H)，1.45-1.50(d，3H)，1.64-1.85(m，2H)，2.12-2.29(m，3H)，3.04(m，3H)，3.21-3.59(m，1H)，3.65-3.78(m，
1H)，3.81-3.84(d，3H)，3.92-4.18(m，2H)，4.97-4.99(t，1H)，6.91(m，2H)，7.08-7.20(m，
2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.63-7.66(m，2H)。
1H)，3.81-3.84(d，3H)，3.92-4.18(m，2H)，4.97-4.99(t，1H)，6.91(m，2H)，7.08-7.20(m，
2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.63-7.66(m，2H)。
[0315] 实施例6：使用与实施例1类似的方法制备。
[0316] (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0317]
[0318] 42.4mg，产率：67％，外观：白色固体。
[0319] LCMS(ESI)：m/z＝573.6[M+H]+。
[0320] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.05(m，6H)，1.46-1.50(m，3H)，1.64-1.85(m，2H)，2.13-2.28(m，3H)，3.04(m，3H)，3.21-3.59(m，2H)，3.68-4.19(m，4H)，4.95-4.97(m，
1H)，6.91-6.94(m，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.50-7.51(m，1H)，7.63-7.66(m，3H)。
1H)，6.91-6.94(m，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.50-7.51(m，1H)，7.63-7.66(m，3H)。
[0321] 实施例7：使用与实施例1类似的方法制备。
[0322] (R)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0323]
[0324] 47.8mg，产率：65％，白色固体。
[0325] LCMS(ESI)：m/z＝478.2[M+H]+。
[0326] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.88(t，J＝7.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.64-7.59(m，Hz，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17-7.11(m，Hz，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，2H)，6.75(t，J＝
7.4Hz，1H)，4.07-3.39(m，1H)，3.89-3.38(m，4H)，2.25-2.20(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，
1.75-1.54(m，2H)，1.35(d，J＝18.9Hz，3H)，1.08-0.89(m，6H)。
7.4Hz，1H)，4.07-3.39(m，1H)，3.89-3.38(m，4H)，2.25-2.20(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，
1.75-1.54(m，2H)，1.35(d，J＝18.9Hz，3H)，1.08-0.89(m，6H)。
[0327] 实施例8：使用与实施例1类似的方法制备。
[0328] (R)-N-(1-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0329]
[0330] 66.1mg，产率：68％，白色固体。
[0331] LCMS(ESI)：m/z＝508.2[M+H]+。
[0332] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.79(t，J＝7.4Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.71-7.46(m，2H)，6.83-6.65(m，3H)，4.81-4.69(m，1H)，4.51(s，1H)，3.87-3.58(m，5H)，3.47-3.37(m，2H)，2.25-2.12(m，1H)，1.93-1.73(m，2H)，1.53-1.31(m，2H)，1.27-1.10(m，3H)，1.03-0.80(m，6H)。
[0333] 实施例9：使用与实施例1类似的方法制备。
[0334] (R)-4-((4-甲基-1-(3-甲基-2-(3-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)丁酰基)哌啶-4-基)氨基)苯甲酸
[0335]
[0336] 67.9mg，产率：53％，白色固体。
[0337] LCMS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]+。
[0338] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.02(s，1H)，8.79(dd，J＝11.8，8.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6，6.3Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67-7.51(m，4H)，6.75(t，J＝8.5Hz，2H)，6.09(d，J＝6.3Hz，1H)，4.74(dd，J＝16.6，8.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝41.9，13.4Hz，2H)，3.52(dd，J＝29.0，10.6Hz，1H)，3.21(dd，J＝21.6，10.7Hz，1H)，2.18(dd，J＝14.7，8.0Hz，1H)，
2.08-1.94(m，2H)，1.61(br，1H)，1.50(t，J＝9.9Hz，1H)，1.36(d，J＝19.1Hz，3H)，0.96-
0.89(m，6H)。
2.08-1.94(m，2H)，1.61(br，1H)，1.50(t，J＝9.9Hz，1H)，1.36(d，J＝19.1Hz，3H)，0.96-
0.89(m，6H)。
[0339] 实施例10：使用与实施例1类似的方法制备。
[0340] (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0341]
[0342] 69mg，产率：72％，白色固体。
[0343] LCMS(ESI)：m/z＝496.2[M+H]+。
[0344] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.71-7.61(m，1H)，7.56-7.45(m，1H)，7.44-7.31(m，1H)，7.14(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，6.76(td，J＝7.3，4.1Hz，1H)，4.99(d，J＝7.1Hz，1H)，
4.05(dt，J＝12.7，4.2Hz，0.5H)，3.94-3.76(m，2H)，3.66(m，1H)，3.43(ddd，J＝13.6，10.7，
3.2Hz，0.5H)，2.25-2.06(m，2H)，2.01(d，J＝13.9Hz，1H)，1.80-1.55(m，2H)，1.35(d，J＝
15.5Hz，3H)，1.11-0.94(m，6H)。
4.05(dt，J＝12.7，4.2Hz，0.5H)，3.94-3.76(m，2H)，3.66(m，1H)，3.43(ddd，J＝13.6，10.7，
3.2Hz，0.5H)，2.25-2.06(m，2H)，2.01(d，J＝13.9Hz，1H)，1.80-1.55(m，2H)，1.35(d，J＝
15.5Hz，3H)，1.11-0.94(m，6H)。
[0345] 实施例11：使用与实施例1类似的方法制备。
[0346] (R)-4-((1-(2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基)苯甲酸
[0347]
[0348] 32.9mg，产率：42％，白色固体。
[0349] LCMS(ESI)：m/z＝540.2[M+H]+。
[0350] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ＝12.02(s，1H)，8.68-8.59(m，1H)，7.68-7.41(m，5H)，6.78-6.75(m，2H)，6.11(d，J＝2.7Hz，1H)，4.83-4.76(m，1H)，3.95-3.74(m，2H)，3.55-3.43(m，1H)，3.28-3.16(m，1H)，2.12-1.97(m，3H)，1.63(s，1H)，1.52(t，J＝10.1Hz，1H)，1.37(d，J＝14.5Hz，3H)，0.95-0.90(m，6H)。
[0351] 实施例12：使用与实施例1类似的方法制备。
[0352] (R)-2-氟-N-(1-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0353]
[0354] 120.4mg，产率：68％，白色固体。
[0355] LCMS(ESI)：m/z＝526.2[M+H]+。
[0356] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.71-7.61(m，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.38(td，J＝9.6，1.9Hz，1H)，6.99-6.87(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，4.98(d，J＝7.2Hz，1H)，4.02-3.78(m，2H)，3.76(d，J＝3.4Hz，3H)，3.74-3.48(m，2H)，2.18(dq，J＝13.5，6.7Hz，1H)，1.98-
1.54(m，4H)，1.24(d，J＝23.2Hz，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，6H)。
1.54(m，4H)，1.24(d，J＝23.2Hz，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，6H)。
[0357] 实施例13：使用与实施例1类似的方法制备。
[0358] (R)-N-(1-环丙基-2-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0359]
[0360] 89.4mg，产率：63％，白色固体。
[0361] LCMS(ESI)：m/z＝572.2[M+H]+。
[0362] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.74-7.66(m，1H)，7.63(dd，J＝8.9，5.1Hz，2H)，7.54-7.44(m，1H)，7.37(td，J＝9.5，6.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.9，4.0Hz，2H)，4.72(dd，J＝13.5，
8.3Hz，1H)，4.21-3.95(m，1H)，3.84(m，1H)，3.70-3.44(m，1H)，3.35-3.15(m，1H)，3.04(d，J＝3.0Hz，3H)，2.21(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.46(d，J＝14.5Hz，3H)，1.35-1.23(m，1H)，
0.69-0.40(m，4H)。
8.3Hz，1H)，4.21-3.95(m，1H)，3.84(m，1H)，3.70-3.44(m，1H)，3.35-3.15(m，1H)，3.04(d，J＝3.0Hz，3H)，2.21(m，2H)，1.90-1.60(m，2H)，1.46(d，J＝14.5Hz，3H)，1.35-1.23(m，1H)，
0.69-0.40(m，4H)。
[0363] 反应式II：实施例14的合成
[0364]
[0365] 1-(叔丁氧基羰基)-4-苯氧基哌啶-4-甲酸
[0366]
[0367] 在0℃，向苯酚(10.0g，0.106mol)在四氢呋喃中的溶液中加入氢氧化钠(21g，0.533mol)。在0℃搅拌10分钟后，向所得溶液中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(42g，
0.233mol)。将所得混悬液在0℃搅拌20分钟。向该混悬液中加入氯仿(62.8g，0.532mol)。将该反应搅拌过夜，然后用水(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将该水层的pH通过加入乙酸调节至pH 3并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去，得到粗品的1-(叔丁氧基羰基)-4-苯氧基哌啶-4-甲酸
(30.8g，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
0.233mol)。将所得混悬液在0℃搅拌20分钟。向该混悬液中加入氯仿(62.8g，0.532mol)。将该反应搅拌过夜，然后用水(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将该水层的pH通过加入乙酸调节至pH 3并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去，得到粗品的1-(叔丁氧基羰基)-4-苯氧基哌啶-4-甲酸
(30.8g，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0368] LCMS(ESI)：m/z＝322.2[M+H]+。
[0369] 4-(甲基氨基甲酰基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0370]
[0371] 在0℃，向1-(叔丁氧基羰基)-4-苯氧基哌啶-4-甲酸(200mg，0.623mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中连续加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴，催化量)、草酰氯(86mg，0.64mmol)。将该所得溶液搅拌1小时并将该溶剂减压除去。将该残余物溶于二氯甲烷(10mL)。在0℃，向该溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(240mg，1.87mmol)。在0℃搅拌5分钟后，将2.0M甲胺的四氢呋喃溶液(0.47mL 0.934mmol)加至所述溶液中。将所得混合物搅拌过夜。将该反应用盐水淬灭并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到4-(甲基氨基甲酰基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，52％)，其为无色油状物。
[0372] LCMS(ESI)：m/z＝335.2[M+H]+。
[0373] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.56(s，9H)，1.95-2.21(m，4H)，2.88(s，3H)，2.99-3.09(m，2H)，3.87-4.01(m，2H)，6.33-6.54(br，1H)，6.85-6.90(m，2H)，7.05(d，J＝7.4Hz，
1H)，7.23-7.34(m，3H)。
1H)，7.23-7.34(m，3H)。
[0374] N-甲基-4-苯氧基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
[0375]
[0376] 将4-(甲基氨基甲酰基)-4-苯氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.33mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌30分钟。将该溶剂减压除去，得到N-甲基-4-苯氧基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(100mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0377] 实施例14：
[0378] (R)-1-(2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基-4-苯氧基哌啶-4-甲酰胺
[0379]
[0380] 向N-甲基-4-苯氧基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐(100mg，粗品)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中连续加入(R)-2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(如在实施例1-e中所述制备)(103mg，0.41mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(211mg，0.56mmol)和N,N-二异丙基乙胺(143mg，1.11mmol)。将该反应搅拌2小时，然后用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-1-(2-(2-氟-3-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基-4-苯氧基哌啶-
4-甲酰胺(实施例14)(20mg，12％，经两步)，其为白色固体。
4-甲酰胺(实施例14)(20mg，12％，经两步)，其为白色固体。
[0381] LCMS(ESI)：m/z＝470.2[M+H]+。
[0382] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.94-1.12(m，6H)，1.63-1.82(m，3H)，2.06-2.11(m，3H)，2.34(s，3H)，2.81-2.92(m，3H)，2.94-3.12(m，1H)，3.32-3.52(m，1H)，3.87-3.98(m，
1H)，4.30-4.47(m，1H)，5.06-5.16(m，1H)，6.40-6.50(m，1H)，6.87-7.92(m，8H)。
1H)，4.30-4.47(m，1H)，5.06-5.16(m，1H)，6.40-6.50(m，1H)，6.87-7.92(m，8H)。
[0383] 实施例15：使用与实施例14类似的方法制备。
[0384] (R)-1-(2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-N-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-4-甲酰胺
[0385]
[0386] 82mg，产率：65％，外观：白色固体。
[0387] LCMS(ESI)：m/z＝562.0[M+H]+。
[0388] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.99-1.06(m，6H)，1.23-1.28(m，3H)，2.08-2.33(m，5H)，2.66-2.78(m，5H)，3.03-3.20(m，4H)，3.48-3.61(m，1H)，4.10-4.43(m，2H)，4.95-4.98(m，1H)，7.11-8.42(m，8H)。
[0389] 实施例16：使用与实施例14类似的方法制备。
[0390] (R)-1-(2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-N,N-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)哌啶-4-甲酰胺
[0391]
[0392] 53mg，产率：41％，外观：白色固体。
[0393] LCMS(ESI)：m/z＝576.3[M+H]+。
[0394] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.06(m，6H)，1.23-1.28(m，3H)，2.13-2.46(m，5H)，2.66-2.73(m，2H)，2.96-2.99(m，3H)，3.12-3.18(m，7H)，3.50-3.70(m，1H)，4.07-4.40(m，2H)，4.96-4.98(m，1H)，7.11-7.94(m，7H)。
[0395] 反应式III：实施例17的合成
[0396]
[0397] 1-苄基-4-(苯基氨基)哌啶-4-甲酸
[0398]
[0399] 在0℃，向苯胺(2g，21mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入氢氧化钠(4.3g，107mmol)。在0℃搅拌10分钟后，向所得溶液中加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(43g，
21.6mmol)。将所得混悬液在0℃搅拌20分钟。向所述混悬液中加入氯仿(12.7g，107mmol)。
将该反应搅拌过夜，然后用水(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将该水层的pH通过加入5％盐酸水溶液调节至pH 3，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去，得到1-苄基-4-(苯基氨基)哌啶-4-甲酸，其为褐色固体(0.38g，8％)。
21.6mmol)。将所得混悬液在0℃搅拌20分钟。向所述混悬液中加入氯仿(12.7g，107mmol)。
将该反应搅拌过夜，然后用水(10mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取。将该水层的pH通过加入5％盐酸水溶液调节至pH 3，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去，得到1-苄基-4-(苯基氨基)哌啶-4-甲酸，其为褐色固体(0.38g，8％)。
[0400] LCMS(ESI)：m/z＝311.2[M+H]+。
[0401] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.18-2.28(m，4H)，2.96-3.25(m，4H)，4.25-4.35(m，2H)，6.48-6.68(m，3H)，7.04-7.18(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，7.56-773(m，2H)。
[0402] (1-苄基-4-(苯基氨基)哌啶-4-基)甲醇
[0403]
[0404] 向1-苄基-4-(苯基氨基)哌啶-4-甲酸(300mg，0.94mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入2.4M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.8mL，1.93mmol)。在用冰水(1mL)淬灭之前，将该反应在70℃搅拌3小时。将所得混悬液过滤并将该滤液减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:1洗脱，得到(1-苄基-4-(苯基氨基)哌啶-4-基)甲醇，其为黄色油状物(45mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0405] LCMS(ESI)：m/z＝297.1[M+H]+。
[0406] 1-苄基-4-(甲氧基甲基)-N-苯基哌啶-4-胺
[0407]
[0408] 在0℃，向(1-苄基-4-(苯基氨基)哌啶-4-基)甲醇(90mg，0.304mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中加入氢化钠(24mg，60％在油中，0.608mmol)。搅拌15分钟后，加入碘甲烷(44mg，0.304mmol)。将所得混合物搅拌15分钟。该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到1-苄基-4-(甲氧基甲基)-N-苯基哌啶-4-胺，其为黄色油状物(85mg，90％)。
[0409] LCMS(ESI)：m/z＝311.2[M+H]+。
[0410] 4-(甲氧基甲基)-N-苯基哌啶-4-胺
[0411]
[0412] 向1-苄基-4-(甲氧基甲基)-N-苯基哌啶-4-胺(60mg，0.186mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中加入5％钯/炭(60mg，5％)。将所得混悬液在氢气氛下搅拌3小时。将该催化剂通过过滤除去并将乙酸减压除去，得到4-(甲氧基甲基)-N-苯基哌啶-4-胺，其为黄色油状物(45mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0413] LCMS(ESI)：m/z＝221.2[M+H]+。
[0414] (R)-3-甲基-2-(3-甲基苯甲酰氨基)丁酸甲酯
[0415]
[0416] 向(R)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(2.9g，17mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混悬液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.6g，40mmol)。在0℃，向所得混合物中滴加3-甲基苯甲酰氯(3.2g，20.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将该混合物搅拌1小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。收集该有机层并将水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱，得到(R)-3-甲基-2-(3-甲基苯甲酰氨基)丁酸甲酯，其为黄色油状物(3.3g，78％)。
[0417] LCMS(ESI)：m/z＝250.1[M+H]+。
[0418] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.01(t，J＝7.2Hz，6H)，2.19-2.36(m，1H)，2.42(s，3H)，3.79(s，3H)，4.59-4.83(m，1H)，6.55-6.66(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.56-7.66(m，
2H)。
2H)。
[0419] (R)-3-甲基-2-(3-甲基苯甲酰氨基)丁酸
[0420]
[0421] 向(R)-3-甲基-2-(3-甲基苯甲酰氨基)丁酸甲酯(1.5g，6mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(8mL，2.0M，0.016mol)。在用冰水(20mL)淬灭前，将该反应搅拌1小时。将该溶液的pH通过加入5％盐酸水溶液调节至3。将该混合物过滤并将该滤饼用石油醚(30mL)洗涤和减压干燥，得到(R)-3-甲基-2-(3-甲基苯甲酰氨基)丁酸，其为浓稠的油状物(1.1g，77％)。
[0422] LCMS(ESI)：m/z＝236.1[M+H]+。
[0423] 实施例17：
[0424] (R)-N-(1-(4-(甲氧基甲基)-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲基苯甲酰胺
[0425]
[0426] 向4-(甲氧基甲基)-N-苯基哌啶-4-胺(45mg，0.204mmol)和(R)-3-甲基-2-(3-甲基苯甲酰氨基)丁酸(63mg，0.265mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(108mg，0.306mmol)和N,N-二异丙基乙胺(79mg，0.613mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-N-(1-(4-(甲氧基甲基)-4-(苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-甲基苯甲酰胺(实施例17)，其为白色固体(13mg，13％，经两步)。
[0427] LCMS(ESI)：m/z＝438.2[M+H]+。
[0428] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.04-1.88(m，15H)，2.40(s，3H)，3.09(s，3H)，3.46-3.47(m，1H)，3.92-4.51(m，3H)，4.83-4.85(m，1H)，7.15-7.52(m，9H)。
[0429] 反应式IV：实施例18的合成
[0430]
[0431] 4-氰基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0432]
[0433] 向4-(甲基磺酰基)苯胺(2.2g，0.013mol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(3.3g，0.014mol)。将所得混合物冷却至0℃并加入三甲基氰基硅烷(1.53g，0.014mol)。将所得溶液搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)。将该混合物过滤，将该滤饼用水(3×10mL)洗涤并减压干燥，得到4-氰基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯，其为白色固体(4.7g，91％)。
[0434] LCMS(ESI)：m/z＝414.1[M+H]+。
[0435] 4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-4-甲腈
[0436]
[0437] 向4-氰基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯(200mg，0.44mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入5％钯/炭(15mg，5％)。将该混合物在氢气氛下搅拌1小时，然后将催化剂通过过滤除去。将该滤液减压浓缩，得到4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-4-甲腈(100mg，74％)。LCMS(ESI)：m/z＝280.2[M+H]+。
[0438] (R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0439]
[0440] 向5-乙基-2-氟苯甲酸(1.00g，5.95mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中连续加入D-缬氨酸甲酯盐酸盐(1.2g，7.18mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(3.4g，8.94mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.9g，
14.7mmol)。在用冰水(50mL)淬灭之前，将该反应搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷(3×
100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:4洗脱，得到(R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，其为浓稠的油状物(1.6g，95％)。
14.7mmol)。在用冰水(50mL)淬灭之前，将该反应搅拌2小时。将该混合物用二氯甲烷(3×
100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:4洗脱，得到(R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，其为浓稠的油状物(1.6g，95％)。
[0441] LCMS(ESI)：m/z＝282.2[M+H]+。
[0442] (R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0443]
[0444] 向(R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(1.6g，粗品)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(240mg在10mL水中，17.8mmol)。在用冰水(20mL)淬灭之前，将该反应搅拌1小时。将该溶液的pH通过加入9％盐酸水溶液调节至3。将该混合物过滤并将该滤饼用石油醚(30mL)洗涤并减压干燥，得到(R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸，其为白色固体(1.3g，94％，经两步)。
[0445] LCMS(ESI)：m/z＝268.1[M+H]+。
[0446] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.05(dd，J＝8.6，6.9Hz，6H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.31-2.45(m，1H)，2.65(q，J＝7.8Hz，2H)，7.01-7.07(m，1H)，7.16-7.33(m，2H)，7.85-7.93(m，1H)。
[0447] 实施例18：
[0448] (R)-N-(1-(4-氰基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-乙基-2-氟苯甲酰胺
[0449]
[0450] 向4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-4-甲腈盐酸盐(100mg，0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中连续加入(R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(109mg，0.40mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(204mg，0.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(138mg，1.075mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-N-(1-(4-氰基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-
3-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-乙基-2-氟苯甲酰胺(实施例18)，其为白色固体(23.6mg，
12％)。
3-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-乙基-2-氟苯甲酰胺(实施例18)，其为白色固体(23.6mg，
12％)。
[0451] LCMS(ESI)：m/z＝529.2[M+H]+。
[0452] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.02-1.07(m，6H)，1.21-1.28(m，3H)，1.89-2.14(m，3H)，2.45-2.49(m，2H)，2.60-2.66(m，2H)，3.08(s，3H)，3.27-3.29(m，1H)，3.63-3.65(m，
1H)，4.02-4.29(m，2H)，4.87-4.97(m，1H)，7.13-8.28(m，8H)。
1H)，4.02-4.29(m，2H)，4.87-4.97(m，1H)，7.13-8.28(m，8H)。
[0453] 反应式V：实施例19的合成
[0454]
[0455] 4-甲基-4-(4-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0456]
[0457] 向4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol)在二甲亚砜(2mL)中的溶液中加入1-氟-4-硝基苯(39.5mg，0.28mmol)和碳酸钾(50mg，0.36mmol)。将所得混合物在120℃加热60小时。将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)纯化，得到4-甲基-4-(4-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为黄色油状物
(30mg，38％)。
(30mg，38％)。
[0458] LCMS(ESI)：m/z＝336.1[M+H]+。
[0459] 4-甲基-4-(甲基(4-硝基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0460]
[0461] 在0℃，向4-甲基-4-(4-硝基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入氢化钠(50mg，60％在油中，0.13mmol)。在搅拌15分钟后，加入碘甲烷(25mg，0.18mmol)。将所得混合物在室温搅拌15分钟并将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去，得到4-甲基-4-(甲基(4-硝基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为黄色油状物(30mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0462] LCMS(ESI)：m/z＝350.2[M+H]+。
[0463] 4-((4-氨基苯基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0464]
[0465] 向4-甲基-4-(甲基(4-硝基苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，粗品)在乙醇(5mL)中的溶液中加入Raney-Ni(50mg，50％在乙醇中)。加热至50℃后，将肼(50mg，1mmol)滴加至所述混悬液中。在通过过滤除去该Raney-Ni之前，将该反应混合物在50℃搅拌30分钟。将该溶剂减压除去并直接使用该残余物而无需进一步纯化。
[0466] LCMS(ESI)：m/z＝320.2[M+H]+。
[0467] 4-((4-乙酰氨基苯基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0468]
[0469] 在室温，向4-((4-氨基苯基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，粗品)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.19mmol)。在搅拌10分钟后，向所得混合物中加入乙酰氯(11mg，0.14mmol)。在通过加入12mL冰水淬灭之前，将该反应在室温搅拌1.5小时。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化，得到4-((4-乙酰氨基苯基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为无色油状物(24mg，75％，经3步)。
[0470] LCMS(ESI)：m/z＝362.4[M+H]+。
[0471] (R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0472]
[0473] 向2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(15.0g，0.072mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中连续加入D-缬氨酸甲酯盐酸盐(12.0g，0.072mol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(41g，0.11mol)和N,N-二异丙基乙胺(23.3g，0.18mol)。在用冰水(50mL)淬灭之前，将该反应搅拌1小时。将该混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并将该溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱，得到(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，其为浓稠的油状物(18.6g，81％)。
[0474] LCMS(ESI)：m/z＝322.1[M+H]+。
[0475] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.05(dd，J＝6.8，4.3Hz，6H)，2.22-2.35(m，1H)，3.79(s，3H)，4.58(d，J＝6.0Hz，1H)，7.46(t，J＝9.4Hz，1H)，7.89(m，1H)，8.00(dd，J＝6.2，2.1Hz，1H)。
[0476] (R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0477]
[0478] 向(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(18.6g，0.058mol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(44mL，2.0M，0.088mol)。在用冰水(20mL)淬灭之前，将该反应搅拌1小时。将该溶液的pH通过加入5％盐酸水溶液(5％)调节至3。将该混合物过滤并将该滤饼用石油醚(30mL)洗涤并减压干燥，得到(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸，其为白色固体(16.7g，94％)。
[0479] LCMS(ESI)：m/z＝308.1[M+H]+。
[0480] 1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ＝0.95(dd，J＝6.7，4.7Hz，6H)，2.13-2.17(m，1H)，4.31-4.35(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.58-7.85(m，2H)，12.77(br，1H)。
[0481] 实施例19:
[0482] (R)-N-(1-(4-(4-乙酰氨基苯基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0483]
[0484] 将4-((4-乙酰氨基苯基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(24mg，0.066mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌30分钟。将该溶剂减压除去。
向该残余物中加入二氯甲烷(5mL)、(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(22mg，0.07mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(38mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.17mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-N-(1-(4-(4-乙酰氨基苯基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例19)，其为白色固体(6.2mg，17％)。
向该残余物中加入二氯甲烷(5mL)、(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(22mg，0.07mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(38mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.17mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-N-(1-(4-(4-乙酰氨基苯基(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例19)，其为白色固体(6.2mg，17％)。
[0485] LCMS(ESI)：m/z＝551.2[M+H]+。
[0486] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.01-1.08(m，6H)，1.59(s，3H)，1.82-2.01(m，3H)，2.13-2.22(m，5H)，2.83-2.89(m，3H)，3.38-3.44(m，1H)，3.64-3.82(m，1H)，4.21-4.75(m，
2H)，4.75-4.80(m，1H)，7.37-7.56(m，3H)，7.80-8.05(m，4H)。
2H)，4.75-4.80(m，1H)，7.37-7.56(m，3H)，7.80-8.05(m，4H)。
[0487] 实施例20：使用与实施例19类似的方法制备。
[0488] (R)-3-甲基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(甲基(苯基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0489]
[0490] 23.8mg，产率：44％，外观：白色固体。
[0491] LCMS(ESI)：m/z＝422.2[M+H]+。
[0492] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.90-1.05(m，9H)，1.45-2.11(m，5H)，2.39(s，3H)，2.76(s，3H)，3.58-3.81(m，4H)，5.09-5.12(m，1H)，7.05-7.65(m，8H)。
[0493] 反应式VI：实施例21的合成
[0494]
[0495] 4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0496]
[0497] 在氩气氛下，向4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.35mmol)在二甲苯(10mL)中的溶液中连续加入4-溴苯甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(16mg，0.03mmol)、2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)(38mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(45mg，0.47mmol)。将该反应混合物加热至145℃，过夜。将该溶剂减压除去。将该残余物用制备型TLC(乙酸乙酯:石油醚＝1:5)纯化，得到4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为褐色油状物(30mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0498] LCMS(ESI)：m/z＝391.2[M+H]+。
[0499] (R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基-哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯
[0500]
[0501] 将4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.1mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌30分钟。将该溶剂减压除去。向所述残余物中加入二氯甲烷(5mL)、(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(如在实施例19-f中所述制备)(39mg，0.1mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(58mg，0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(33mg，0.25mmol)。将该反应在室温搅拌2小时，然后用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型-HPLC(乙腈/水，乙腈从30％-60％)纯化，得到(R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-
3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯，其为无色油状物(14mg，24％，经两步)。
3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯，其为无色油状物(14mg，24％，经两步)。
[0502] LCMS(ESI)：m/z＝580.2[M+H]+。
[0503] 实施例21：
[0504] (R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酸
[0505]
[0506] 向(R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯(14mg，0.024mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将该反应搅拌2小时。将该溶剂减压除去。将该残余物用制备型-HPLC纯化，得到(R)-
4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酸(实施例21)，其为白色固体(12.8mg，100％)。
4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)-4-甲基哌啶-4-基氨基)苯甲酸(实施例21)，其为白色固体(12.8mg，100％)。
[0507] LCMS(ESI)：m/z＝524.2[M+H]+。
[0508] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.01-1.07(m，6H)，1.14-1.50(m，3H)，1.66-1.88(m，2H)，2.05-2.28(m，3H)，3.40-4.03(m，4H)，4.94-4.98(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)，7.85-7.93(m，3H)，8.03-8.06(m，1H)。
[0509] 反应式VII：实施例22的合成
[0510]
[0511] 4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0512]
[0513] 向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)和4-(甲基磺酰基)苯胺(1.03g，6.0mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入乙酸(0.3g，5mmol)。在搅拌15分钟之后，将三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g，15mmol)加至所述溶液中。将所得混合物搅拌过夜并将该反应用
1.0M氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为黄色油状物(0.2g，
11％)。
1.0M氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，其为黄色油状物(0.2g，
11％)。
[0514] LCMS(ESI)：m/z＝355.1[M+H]+。
[0515] N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐
[0516]
[0517] 将4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.56mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌30分钟。形成白色固体，其通过过滤收集。将该固体减压干燥，得到N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(170mg，一些残余溶剂)。
[0518] LCMS(ESI)：m/z＝255.1[M+H]+。
[0519] 实施例22：
[0520] (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0521]
[0522] 向N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(106mg，0.34mmol)和(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(如在实施例19-f中所述制备)(100mg，0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混悬液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(260mg，0.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(180mg，
1.36mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10ml)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例22)，其为白色固体(50mg，25％)。
1.36mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10ml)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例22)，其为白色固体(50mg，25％)。
[0523] LCMS(ESI)：m/z＝544.1[M+H]+。
[0524] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.04-1.07(m，6H)，1.30-1.51(m，2H)，2.06-2.18(m，3H)，2.98-3.12(m，4H)，3.21(m，1H)，3.21-3.31(m，1H)，3.71(s，1H)，4.37-4.11(m，2H)，
5.00-5.01(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.48-7.62(m，2H)，7.85(s，1H)，
8.05-8.07(m，1H)。
5.00-5.01(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.48-7.62(m，2H)，7.85(s，1H)，
8.05-8.07(m，1H)。
[0525] 实施例23：使用与实施例22类似的方法制备。
[0526] (R)-N-(1-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0527]
[0528] 10.3mg，产率：6％，外观：白色固体。
[0529] LCMS(ESI)：m/z＝506.2[M+H]+。
[0530] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.09(m，6H)，1.63-1.75(m，1H)，1.88-1.94(m，1H)，2.11-2.18(m，3H)，2.74-2.83(m，3H)，3.88-3.94(m，1H)，4.42-4.50(m，1H)，4.71-4.74(m，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.76-7.96(m，3H)，8.23(s，1H)。
[0531] 反应式VIII：实施例24的合成
[0532]
[0533] 4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯
[0534]
[0535] 向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，5.1mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.0g，4.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入乙酸(0.26g，4.3mmol)。搅拌15分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.7g，12.7mmol)加至所述溶液中。将所得混合物搅拌过夜并将该反应用
1.0M氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱，得到4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯，其为白色固体(0.39g，
23％)。
1.0M氢氧化钠水溶液(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:5洗脱，得到4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸苄酯，其为白色固体(0.39g，
23％)。
[0536] LCMS(ESI)：m/z＝411.2[M+H]+。
[0537] 4-(哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯
[0538]
[0539] 向4-(4-(叔丁氧基羰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸酯(330mg，0.8mmol)的溶液中加入5％钯/炭(30mg，50％水)。将该混悬液在氢气氛下搅拌30分钟并将该催化剂通过过滤除去。将该溶剂减压除去，得到4-(哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯，其为白色固体(195mg，88％)。
[0540] LCMS(ESI)：m/z＝277.2[M+H]+。
[0541] (R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯
[0542]
[0543] 向4-(哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯(60mg，0.21mmol)和(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(如在实施例19-f中所述制备)(60mg，0.19mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(160mg，0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后用冰水(10ml)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC，用二氯甲烷:甲醇＝15:1纯化，得到(R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯，其为白色固体(114mg，95％)。
[0544] LCMS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]+。
[0545] 实施例24：
[0546] (R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基氨基)苯甲酸
[0547]
[0548] 向(R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基氨基)苯甲酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将该混合物搅拌2小时。减压除去二氯甲烷和三氟乙酸。将该残余物用制备型-HPLC(乙腈/水，乙腈从30％至60％)纯化，得到(R)-4-(1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酰基)哌啶-4-基氨基)苯甲酸(实施例24)，其为白色固体(50mg，55％)。
[0549] LCMS(ESI)：m/z＝510.1[M+H]+。
[0550] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.74-1.78(m，6H)，2.04-2.62(m，2H)，2.72-2.89(m，3H)，3.32(s，3H)，3.68-3.72(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.42-4.45(m，1H)，4.93(m，1H)，
5.12(m，1H)，5.63-5.67(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，8.31-8.48(m，1H)，8.48-8.63(m，2H)，
8.69-8.74(m，2H)，9.52-9.54(m，1H)。
5.12(m，1H)，5.63-5.67(m，1H)，7.43-7.46(m，1H)，8.31-8.48(m，1H)，8.48-8.63(m，2H)，
8.69-8.74(m，2H)，9.52-9.54(m，1H)。
[0551] 反应式IX：实施例25的合成
[0552]
[0553] 3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯
[0554]
[0555] 在0℃，向1-(3-溴-4-氟苯基)乙酮(2.17g，10mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中加入氢化钠(575mg，15mmol)并将该混悬液在0℃搅拌2小时。在0℃，向所得混悬液中滴加2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(2.69g，12mmol)并将该混合物在60℃搅拌过夜，然后将该反应用冰水(15mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:20洗脱，得到3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.3g，45％)，其为黄色油状物，其为顺式和反式异构体的混合物。
[0556] LCMS(ESI)：m/z＝287.1[M+H]+。
[0557] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.12-1.16(t，3H)，1.30-1.35(t，3H)，2.14(s，3H)，2.54(s，3H)，4.00-4.07(q，2H)，4.19-4.26(q，2H)，5.92(s，1H)，6.08(s，1H)，7.09-7.15(m，
3H)，7.37-7.41(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)。
3H)，7.37-7.41(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)。
[0558] 3-(3-溴-4-氟苯基)丁酸乙酯
[0559]
[0560] 向3-(3-溴-4-氟苯基)丁-2-烯酸乙酯(1.4g，4.878mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入乙酸铑(II)(10mg，催化量)。将该混悬液在40℃氢气氛(0.4MPa)搅拌4小时，然后将该固体通过过滤除去。将该滤液减压浓缩并用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱，得到3-(3-溴-4-氟苯基)丁酸乙酯(1.4g，99％)，其为黄色油状物。
[0561] LCMS(ESI)：m/z＝288.2[M+H]+。
[0562] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.12-1.17(t，3H)，1.26-1.29(d，3H，J＝9Hz)，2.57-2.60(m，2H)，3.19-3.29(m，1H)，4.00-4.07(m，2H)，7.08-7.14(m，1H)，7.21-7.26(m，1H)，
7.47-7.50(m，1H)。
7.47-7.50(m，1H)。
[0563] 3-(3-溴-4-氟苯基)丁酸
[0564]
[0565] 向3-(3-溴-4-氟苯基)丁酸乙酯(1.2g，4.15mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(10mL，2M，20mmol)。将该溶液搅拌过夜。将有机溶剂减压除去并将剩余水层的pH用10％盐酸水溶液调节至pH3。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到3-(3-溴-4-氟苯基)丁酸(1.05g，97％)，其为黄色固体。
[0566] LCMS(ESI)：m/z＝261.0[M+H]+。
[0567] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.27-1.30(d，3H，J＝9Hz)，2.54-2.57(m，2H)，3.24-3.27(m，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)。
[0568] 5-溴-6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-二氢茚-1-酮
[0569]
[0570] 将3-(3-溴-4-氟苯基)丁酸(1.2g，4.6mmol)和多聚磷酸(10g)在110℃搅拌2小时。将该反应通过倒至冰水(10mL)中淬灭。将所得混悬液用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱，得到5-溴-6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-二氢茚-1-酮(530mg，47％)，其为白色固体。
[0571] LCMS(ESI)：m/z＝243.1，245.1[M+H]+。
[0572] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41-1.43(d，3H，J＝6Hz)，2.30-2.37(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，7.28-7.43(m，1H)，7.42-7.58(m，1H)。
[0573] 6-氟-3-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯
[0574]
[0575] 向5-溴-6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-二氢茚-1-酮(610mg，2.51mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中连续加入无水乙酸钠(823mg，10mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)，将该混合物在80℃一氧化碳气氛下(0.4MPa)搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到6-氟-
3-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(510mg，91％)，其为淡红色固体。
3-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(510mg，91％)，其为淡红色固体。
[0576] LCMS(ESI)：m/z＝222.2[M+H]+。
[0577] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41-1.44(d，3H，J＝6Hz)，2.31-2.39(m，1H)，2.97-3.06(m，1H)，3.36-3.51(m，1H)，3.97(s，3H)，7.40-7.43(d，2H，J＝9Hz)，8.02-8.05(d，2H，J＝9Hz)。
[0578] 6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯
[0579]
[0580] 向6-氟-3-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(510mg，2.29mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入浓盐酸(2mL)和5％钯/炭(100mg)。将该混合物在氢气(0.4MPa)下搅拌过夜。将该固体通过过滤除去并将滤液减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱，得到6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(380mg，79％)，其为无色油状物。
[0581] LCMS(ESI)：m/z＝209.1[M+H]+。
[0582] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.25-1.27(d，3H，J＝6Hz)，1.60-1.71(m，2H)，2.32-2.37(m，1H)，2.83-2.88(m，2H)，3.14-3.16(m，1H)，3.91(s，3H)，6.92-6.96(d，1H，J＝8Hz)，
7.65-7.69(d，1H，J＝8Hz)。
7.65-7.69(d，1H，J＝8Hz)。
[0583] 6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸
[0584]
[0585] 向6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酸甲酯(380mg，1.83mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(100mg在10mL水中，4mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将该混合物混合物的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH 1。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×
30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到6-氟-3-甲基-2,3-二氢-
1H-茚-5-甲酸(310mg，粗品)，其为白色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到6-氟-3-甲基-2,3-二氢-
1H-茚-5-甲酸(310mg，粗品)，其为白色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0586] LCMS(ESI)：m/z＝195.1[M+H]+。
[0587] (2R)-2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0588]
[0589] 向6-氟-3-甲基-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸(100mg，0.515mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入(R)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(68mg，0.41mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)((390mg，1.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(132mg，1.03mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到(2R)-
2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(150mg，94％)，其为无色油状物。
2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(150mg，94％)，其为无色油状物。
[0590] LCMS(ESI)：m/z＝308.2[M+H]+。
[0591] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.90-0.95(m，6H)，1.18-1.21(d，3H，J＝6Hz)，1.51-1.58(m，1H)，2.20-2.39(m，2H)，2.74-3.07(m，3H)，3.68(s，3H)，4.68-4.72(m，1H)，6.83-
6.85(d，1H，J＝6Hz)，7.08-7.18(br，1H)，7.74-7.76(d，1H，J＝6Hz)。
6.85(d，1H，J＝6Hz)，7.08-7.18(br，1H)，7.74-7.76(d，1H，J＝6Hz)。
[0592] (2R)-2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0593]
[0594] 向(2R)-2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(150mg，0.488mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(100mg在10mL水中，
4mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将该混合物的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH1。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(2R)-2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸(80mg，粗品)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
4mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将该混合物的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH1。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(2R)-2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸(80mg，粗品)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0595] LCMS(ESI)：m/z＝294.3[M+H]+。
[0596] 4-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0597]
[0598] 在氩气氛下，向4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.10mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中连续加入(4-溴苯基)(甲基)硫烷(22mg，0.11mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(5mg，0.008mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.005mmol)和叔丁醇钠(20mg，0.2mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后在110℃回流过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝3:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，48％)，其为黄色油状物。
[0599] LCMS(ESI)：m/z＝337.2[M+H]+。
[0600] 4-甲基-4-(N-(4-(甲硫基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0601]
[0602] 将4-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.04mmol)在醋酸酐(5mL)中的溶液回流过夜。将所得混合物减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝3:1洗脱，得到4-甲基-4-(N-(4-(甲硫基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，89％)，其为黄色油状物。
[0603] LCMS(ESI)：m/z＝379.2[M+H]+。
[0604] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.42(s，9H)，1.57-1.64(m，2H)，1.69(s，3H)，1.91-1.95(m，2H)，2.50(s，3H)，2.83-2.96(m，2H)，3.72-3.85(m，2H)，7.00-7.03(d，2H，J＝9Hz)，
7.22-7.25(d，2H，J＝9Hz)。
7.22-7.25(d，2H，J＝9Hz)。
[0605] 4-甲基-4-(N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0606]
[0607] 在0℃，向4-甲基-4-(N-(4-(甲硫基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.10mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(20mg，0.2mmol)。在0℃持续搅拌1小时后，向所得混合物中滴加氢氧化钠(5mL，2M)。将所得混合物用二氯甲烷(3×
10mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝
50:1洗脱，得到4-甲基-4-(N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，
48％)，其为黄色油状物。
10mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝
50:1洗脱，得到4-甲基-4-(N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，
48％)，其为黄色油状物。
[0608] LCMS(ESI)：m/z＝411.2[M+H]+。
[0609] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.41(s，9H)，1.54-1.57(m，2H)，1.61(s，3H)，1.65(s，3H)，1.91-1.95(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，3.11(s，3H)，3.79-3.84(m，2H)，7.32-7.35(d，
2H，J＝9Hz)，7.96-7.99(d，2H，J＝9Hz)。
2H，J＝9Hz)，7.96-7.99(d，2H，J＝9Hz)。
[0610] 4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0611]
[0612] 将4-甲基-4-(N-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.34mmol)在33％溴化氢的乙酸溶液(5mL)中的溶液在微波反应器中加热至120℃持续20分钟。将该溶剂减压除去。将该残余物溶于四氢呋喃(20mL)。在0℃，向所得混合物中连续加入三乙胺(505mg，5mmol)、二碳酸二叔丁酯(327mg，1.5mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝50:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，45％)，其为黄色固体。
[0613] LCMS(ESI)：m/z＝369.2[M+H]+。
[0614] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.44(s，3H)，1.45(s，9H)，1.61-1.72(m，2H)，1.88-1.98(m，2H)，3.00(s，3H)，3.19-3.35(m，2H)，3.52-3.77(m，2H)，6.71-6.79(d，2H，J＝9Hz)，
7.64-7.67(d，2H，J＝9Hz)。
7.64-7.67(d，2H，J＝9Hz)。
[0615] 4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐
[0616]
[0617] 将4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂减压除去，得到4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(70mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0618] LCMS(ESI)：m/z＝269.2[M+H]+。
[0619] 实施例25：
[0620] 6-氟-3-甲基-N-((R)-3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺
[0621]
[0622] 向(2R)-2-(6-氟-3-甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰氨基)-3-甲基丁酸(40mg，0.132mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(39mg，0.135mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(99mg，0.263mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34mg，
0.263mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用制备型-HPLC(梯度：95％水，5％乙腈，30-50min梯度至40％水，60％乙腈)纯化，得到6-氟-
3-甲基-N-((R)-3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-
2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺(实施例25)，其为白色固体(20mg，28％)。
0.263mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用制备型-HPLC(梯度：95％水，5％乙腈，30-50min梯度至40％水，60％乙腈)纯化，得到6-氟-
3-甲基-N-((R)-3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-
2-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲酰胺(实施例25)，其为白色固体(20mg，28％)。
[0623] LCMS(ESI)：m/z＝544.2[M+H]+。
[0624] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.06(m，6H)，1.28-1.33(m，3H)，1.46-1.5(d，3H，J＝16Hz)，1.63-1.70(m，3H)，2.14-2.39(m，4H)，2.90-2.97(m，2H)，3.03-3.05(d，3H，J＝6Hz)，3.19-3.21(m，2H)，3.40-4.25(m，3H)，4.95-5.04(m，1H)，6.88-6.93(m，2H)，7.05-
7.09(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，8.05-8.16(m，1H)。
7.09(m，1H)，7.56-7.65(m，3H)，8.05-8.16(m，1H)。
[0625] 反应式X：实施例26的合成
[0626]
[0627] (4-溴苄基)(甲基)硫烷
[0628]
[0629] 在0℃，向1-溴-4-(溴甲基)苯(1.25g，5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入三乙胺(1.1g，10mmol)并将该反应搅拌过夜，然后用水(20mL)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:20洗脱，得到(4-溴苄基)(甲基)硫烷(840mg，77％)，其为无色油状物。
[0630] GCMS(EI)：m/z＝216，218[M].
[0631] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.99(s，3H)，3.63(s，3H)，7.17-7.20(d，2H，J＝6Hz)，7.43-7.46(d，2H，J＝6Hz)。
[0632] 4-甲基-4-(4-(甲硫基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0633]
[0634] 在氩气氛下，向4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(214mg，1mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中连续加入(4-溴苄基)(甲基)硫烷(217mg，1mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(100mg，0.19mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)(50mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(192mg，2mmol)。将所得混合物搅拌15分钟，然后在110℃回流过夜。
将所得混合物减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲硫基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，34％)，其为黄色油状物。
将所得混合物减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲硫基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，34％)，其为黄色油状物。
[0635] LCMS(ESI)：m/z＝351.2[M+H]+。
[0636] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1.35(s，3H)，1.46(s，9H)，1.54-1.72(m，2H)，1.86-1.95(m，2H)，2.00(s，3H)，2.25-3.45(m，2H)，3.60(s，2H)，6.69-6.72(d，2H，J＝6Hz)，7.08-
7.11(d，2H，J＝6Hz)。
7.11(d，2H，J＝6Hz)。
[0637] 4-甲基-4-(N-(4-(甲硫基甲基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0638]
[0639] 将4-甲基-4-(4-(甲硫基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.34mmol)在醋酸酐(10mL)中的溶液中加热回流过夜。将所得混合物减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝3:1洗脱，得到4-甲基-4-(N-(4-(甲硫基甲基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，粗品)，其为黄色油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0640] LCMS(ESI)：m/z＝393.2[M+H]+。
[0641] 4-甲基-4-(N-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0642]
[0643] 在0℃，向4-甲基-4-(N-(4-(甲硫基甲基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，粗品)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(70mg，0.4mmol)。在0℃搅拌1小时后，向所得混合物中滴加2.0M氢氧化钠水溶液(5mL)。将所得混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到4-甲基-4-(N-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，粗品)，其为黄色油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0644] LCMS(ESI)：m/z＝425.2[M+H]+。
[0645] 4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0646]
[0647] 将4-甲基-4-(N-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)乙酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，粗品)在33％溴化氢的乙酸(5mL)中的溶液用微波反应器加热至120℃持续20分钟。
将该溶剂减压除去。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。在0℃，向所得混合物中连续加入三乙胺(505mg，5mmol)、二碳酸二叔丁酯(327mg，1.5mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将其减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝50:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，粗品)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
将该溶剂减压除去。将残余物溶于四氢呋喃(20mL)。在0℃，向所得混合物中连续加入三乙胺(505mg，5mmol)、二碳酸二叔丁酯(327mg，1.5mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将其减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝50:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，粗品)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0648] LCMS(ESI)：m/z＝383.2[M+H]+。
[0649] 4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐
[0650]
[0651] 将4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.27mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL，6M)中的溶液搅拌过夜。将该溶剂减压除去，得到4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(48mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0652] LCMS(ESI)：m/z＝283.2[M+H]+。
[0653] 实施例26：
[0654] (R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0655]
[0656] 向(R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(如实施例18-d中所述制备)(34mg，0.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(48mg，粗品)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(99mg，0.263mmol)和N,N-二异丙基乙胺
(34mg，0.263mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到(R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例26)，其为白色固体(50mg，71％)。
(34mg，0.263mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到(R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基甲基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例26)，其为白色固体(50mg，71％)。
[0657] LCMS(ESI)：m/z＝532.2[M+H]+。
[0658] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.02-1.07(m，6H)，1.24-1.29(m，3H)，1.48-1.51(d，3H，J＝14Hz)，1.79-2.25(m，5H)，2.68-2.72(m，2H)，2.95-2.96(m，2H)，3.04-3.17(m，1H)，
3.38-3.69(m，2H)，4.03-4.46(m，2H)，4.48-4.51(d，2H，J＝12Hz)，4.92-4.99(m，1H)，7.15-
7.30(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.54-7.63(m，3H)。
3.38-3.69(m，2H)，4.03-4.46(m，2H)，4.48-4.51(d，2H，J＝12Hz)，4.92-4.99(m，1H)，7.15-
7.30(m，2H)，7.38-7.43(m，2H)，7.54-7.63(m，3H)。
[0659] 实施例27：使用与实施例26类似的方法制备。
[0660] (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
[0661]
[0662] 6.1mg，产率：10％，外观：白色固体。
[0663] LCMS(ESI)：m/z＝558.2[M+H]+。
[0664] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.01-1.07(m，6H)，1.46-1.50(d，3H，J＝15Hz)，1.68-1.82(m，2H)，2.14-2.26(m，3H)，3.04-3.05(d，3H，J＝4Hz)，3.15-3.32(m，1H)，3.34-4.26(m，3H)，4.89-4.99(m，1H)，6.90-6.93(m，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.62-7.65(m，2H)，7.89-
8.06(m，2H)，8.49-8.60(m，1H)。
8.06(m，2H)，8.49-8.60(m，1H)。
[0665] 实施例28：使用与实施例26类似的方法制备。
[0666] (R)-5-(二氟甲氧基)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0667]
[0668] 18.8mg，产率：44％，外观：白色固体。
[0669] LCMS(ESI)：m/z＝556.1[M+H]+。
[0670] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.07(m，6H)，1.46-1.50(d，3H，J＝16Hz)，1.1.64-1.82(m，2H)，2.14-2.18(m，3H)，3.04-3.05(d，3H，J＝3Hz)，3.17-3.28(m，1H)，
3.39-4.23(m，4H)，4.94-4.98(m，1H)，6.66-7.05(m，3H)，7.27-7.36(m，2H)，7.52-7.54(m，
1H)，7.62-7.66(m，2H)。
3.39-4.23(m，4H)，4.94-4.98(m，1H)，6.66-7.05(m，3H)，7.27-7.36(m，2H)，7.52-7.54(m，
1H)，7.62-7.66(m，2H)。
[0671] 反应式XI：实施例29的合成
[0672]
[0673] 2-溴-4-叔丁基-1-氟苯
[0674]
[0675] 向2-溴-1-氟-4-(三氟甲基)苯(1.5g，6.17mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中滴加1.0M三甲基铝的己烷溶液(30mL，30mmol)。将该混合物搅拌1小时，然后将其加热至50℃过夜。将所得混合物用水(3mL)淬灭并减压浓缩，将残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝200:1洗脱，得到2-溴-4-叔丁基-1-氟苯(300mg，粗品)，其为无色油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0676] GCMS(ESI)：m/z＝230[M]+。
[0677] 5-叔丁基-2-氟苯甲酸甲酯
[0678]
[0679] 向2-溴-4-叔丁基-1-氟苯(180mg，0.78mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中连续加入无水乙酸钠(164mg，2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)，将该混合物在80℃一氧化碳气氛(0.4MPa)下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到5-叔丁基-2-氟苯甲酸甲酯(110mg，67％)，其为无色油状物。
[0680] LCMS(ESI)：m/z＝211.2[M+H]+。
[0681] 5-叔丁基-2-氟苯甲酸
[0682]
[0683] 向5-叔丁基-2-氟苯甲酸甲酯(110mg，0.523mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(100mg在10mL水中，4mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将该混合物的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH1。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到5-叔丁基-2-氟苯甲酸(80mg，78％)，其为白色固体。
[0684] LCMS(ESI)：m/z＝197.1[M+H]+。
[0685] (R)-2-(5-叔丁基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0686]
[0687] 向5-叔丁基-2-氟苯甲酸(80mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入(R)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(68mg，0.40mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(390mg，1.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(132mg，1.03mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。
将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到(R)-2-(5-叔丁基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(70mg，55％)，其为白色固体。
将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到(R)-2-(5-叔丁基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(70mg，55％)，其为白色固体。
[0688] LCMS(ESI)：m/z＝310.2[M+H]+。
[0689] (R)-2-(5-叔丁基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0690]
[0691] 向(R)-2-(5-叔丁基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(70mg，0.22mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂水溶液(100mg在10mL水中，4mmol)。将该混合物搅拌过夜，然后将该混合物的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH1。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(R)-2-(5-叔丁基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(50mg，75％)，其为白色固体。
[0692] LCMS(ESI)：m/z＝296.2[M+H]+。
[0693] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.02-1.06(t，6H)，1.34(s，9H)，2.26-2.33(m，1H)，4.55-4.57(m，1H)，7.11-7.17(m，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)。
[0694] 实施例29：
[0695] (R)-5-叔丁基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0696]
[0697] 向(R)-2-(5-叔丁基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(50mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(如实施例25-n所述制备)(48mg，粗品)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(99mg，0.263mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34mg，0.263mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到(R)-5-叔丁基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例29)，其为白色固体(20mg，22％)。
[0698] LCMS(ESI)：m/z＝546.2[M+H]+。
[0699] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.01-1.07(m，6H)，1.31-1.37(m，9H)，1.46-1.51(d，3H，J＝17Hz)，1.60-1.90(m，2H)，2.08-2.33(m，3H)，3.04-3.05(m，3H)，3.22-3.33(m，1H)，
3.40-4.26(m，3H)，4.98-4.99(m，1H)，6.90-6.93(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.62-7.66(m，
3H)，7.81-7.84(m，1H)。
3.40-4.26(m，3H)，4.98-4.99(m，1H)，6.90-6.93(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.62-7.66(m，
3H)，7.81-7.84(m，1H)。
[0700] 反应式XII：实施例30的合成
[0701]
[0702] 5-苄基-2-氟苯甲酸甲酯
[0703]
[0704] 在氩气氛下，向5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(350mg，1.5mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中连续加入2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(327mg，1.5mmol)、无水磷酸钾(955mg，4.5mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯(II)(7mg，0.01mmol)。将该混合物在90℃搅拌过夜，然后将二噁烷减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱，得到5-苄基-2-氟苯甲酸甲酯(350mg，粗品)，其为无色油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0705] LCMS(ESI)：m/z＝245.1[M+H]+。
[0706] 5-苄基-2-氟苯甲酸
[0707]
[0708] 向5-苄基-2-氟苯甲酸甲酯(350mg，粗品)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中加入氢氧化锂(100mg在10mL水中，4mmol)。将该混合物搅拌过夜。将有机溶剂减压除去并将剩余水层的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH 1。将该混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到5-苄基-2-氟苯甲酸(400mg，粗品)，其为白色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0709] LCMS(ESI)：m/z＝231.1[M+H]+。
[0710] (R)-2-(5-苄基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0711]
[0712] 向5-苄基-2-氟苯甲酸(400mg，粗品)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入(R)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(306mg，1.74mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(1320mg，3.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(500mg，3.48mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。
将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到(R)-2-(5-苄基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(350mg，粗品)，其为白色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:3洗脱，得到(R)-2-(5-苄基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(350mg，粗品)，其为白色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0713] LCMS(ESI)：m/z＝344.2[M+H]+。
[0714] (R)-2-(5-苄基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0715]
[0716] 向(R)-2-(5-苄基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(350mg，粗品)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氢氧化锂(100mg在10mL水中，4mmol)。将该混合物搅拌过夜。将有机溶剂减压除去并将剩余水层的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH 1。将该混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到(R)-2-(5-苄基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(170mg，51％，经两步)，其为白色固体。
[0717] LCMS(ESI)：m/z＝330.1[M+H]+。
[0718] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.04-1.08(m，6H)，2.23-2.45(m，1H)，3.99(s，2H)，4.74-4.86(m，1H)，6.97-7.26(m，8H)。
[0719] 实施例30：
[0720] (R)-5-苄基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0721]
[0722] 向(R)-2-(5-苄基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(51mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苯基)哌啶-4-胺盐酸盐(如实施例25-n所述制备)(48mg，粗品)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(99mg，0.263mmol)和N,N-二异丙基乙胺(34mg，0.263mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到((R)-5-苄基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例30)，其为白色固体(18mg，22％)。
[0723] LCMS(ESI)：m/z＝580.3[M+H]+。
[0724] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.98-1.05(m，6H)，1.44-1.49(d，3H，J＝20Hz)，1.62-1.81(m，2H)，2.12-2.13(m，3H)，3.02-3.04(d，3H，J＝8Hz)，3.19-3.20(m，1H)，3.68-4.20(m，5H)，4.89-4.97(m，1H)，6.88-6.92(m，2H)，7.12-7.40(m，7H)，7.57-7.65(m，3H)。
[0725] 实施例31：使用与实施例30类似的方法制备。
[0726] (R)-2-氟-5-异丁基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0727]
[0728] 25.1mg，产率：42％，外观：白色固体。
[0729] LCMS(ESI)：m/z＝546.2[M+H]+。
[0730] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.92-0.94(m，6H)，1.03-1.08(m，6H)，1.45-1.49(m，3H)，1.62-1.85(m，3H)，2.13-2.28(m，3H)，2.50-2.54(m，2H)，3.03-3.04(m，3H)，3.18-3.57(m，2H)，3.69-4.20(m，2H)，4.97-5.00(m，1H)，6.91(m，2H)，7.11-7.18(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)。
[0731] 实施例32：使用与实施例30类似的方法制备。
[0732] (R)-4-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)联苯-3-甲酰胺
[0733]
[0734] 25.1mg，产率：42％，外观：白色固体。
[0735] LCMS(ESI)：m/z＝566.2[M+H]+。
[0736] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.02-1.08(m，6H)，1.45-1.49(m，3H)，1.64-1.87(m，2H)，2.12-2.29(m，3H)，3.01-3.04(m，3H)，3.20-4.19(m，4H)，4.99-5.01(m，1H)，6.91-6.93(m，2H)，7.30-7.49(m，4H)，7.60-7.66(m，4H)，7.78-7.83(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)。
[0737] 实施例33：使用与实施例30类似的方法制备。
[0738] (R)-5-环丙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0739]
[0740] 30mg，产率：56％，外观：白色固体。
[0741] LCMS(ESI)：m/z＝530.2[M+H]+。
[0742] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝0.66-0.73(m，2H)，0.97-1.07(m，6H)，1.38-1.41(m，2H)，1.48(d，J＝16.3Hz，3H)，1.63-1.85(m，2H)，1.94-2.02(m，1H)，2.13-2.27(m，3H)，3.04(d，J＝4.1Hz，3H)，3.18-3.26(m，1H)，3.42-3.57(m，1H)，3.92-4.03(m，1H)，4.25-4.22(m，
1H)，4.95-5.02(m，1H)，6.87-6.93(m，2H)，7.07-7.16(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.61-7.66(m，2H)。
1H)，4.95-5.02(m，1H)，6.87-6.93(m，2H)，7.07-7.16(m，1H)，7.24-7.32(m，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.61-7.66(m，2H)。
[0743] 反应式XIII：实施例34的合成
[0744]
[0745] 5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸
[0746]
[0747] 向2-氟-4-甲基苯甲酸(0.154g，1mmol)在浓硫酸(2mL)中的溶液中加入1-溴-2,5-吡咯烷二酮(0.178g，1mmol)。将所得混合物倒至冰水(10mL)中，然后搅拌20分钟直至析出产物，其为白色固体。通过过滤收集所述固体，然后将其溶于二氯甲烷(30mL)并用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压除去，得到5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸，其为白色固体(0.22g，94％)。
[0748] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.38(s，3H)，7.40(d，1H)，7.97(d，1H)，13.42(s，1H)。
[0749] 5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯
[0750]
[0751] 向5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸(1.7g，7.2mmol)在亚硫酰氯(20mL)中的溶液中加入DMF(4滴，催化量)。将所得溶液加热回流过夜。将该亚硫酰氯减压除去并将该残余物溶于二氯甲烷(20mL)。在0℃，向该溶液中滴加甲醇(5mL)。将该反应在室温搅拌30分钟，然后将该溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱，得到5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯，其为褐色油状物(1.6g，89％)。
[0752] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.43(s，3H)，3.93(s，3H)，7.06(d，1H)，8.01(d，1H)。
[0753] 2-氟-4-甲基-5-乙烯基苯甲酸甲酯
[0754]
[0755] 在氩气氛下，向5-溴-2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(0.8g，3.23mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中连续加入三丁基(乙烯基)氢化锡(2.05g，6.46mmol)、氟化铯(0.983g，6.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(374mg，0.323mmol)。将所得混悬液在100℃搅拌过夜。将该溶剂减压除去。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝10:1洗脱，得到2-氟-
4-甲基-5-乙烯基苯甲酸甲酯，其为浓稠的油状物(0.51g，81％)。
4-甲基-5-乙烯基苯甲酸甲酯，其为浓稠的油状物(0.51g，81％)。
[0756] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝2.38(s，3H)，3.94(s，3H)，5.33-5.37(m，1H)，5.64-5.70(m，1H)，6.78-6.95(m，2H)，8.01-8.04(m，1H)。
[0757] 2-氟-4-甲基-5-乙烯基苯甲酸
[0758]
[0759] 向2-氟-4-甲基-5-乙烯基苯甲酸甲酯(0.51g，2.62mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.315g在8mL水中)。将该反应在60℃搅拌2小时，然后将有机溶剂减压除去。将剩余水层的pH用2.0M盐酸水溶液调节至pH2。将该水层用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-氟-4-甲基-5-乙烯基苯甲酸，其为白色固体(430mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0760] 5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酸
[0761]
[0762] 向2-氟-4-甲基-5-乙烯基苯甲酸(0.3g，1.6mmol)的溶液中加入5％钯/炭(0.1g)。将所得混合物在氢气氛下搅拌2小时。将该催化剂通过过滤除去并将滤液减压浓缩，得到5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酸，其为白色固体(0.27g，57％，经两步)。
[0763] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.24(m，3H)，2.36(s，3H)，2.60-2.65(m，2H)，6.93-6.97(m，1H)，7.78-7.80(m，1H)。
[0764] (R)-2-(5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0765]
[0766] 向5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酸(0.2g，1.09mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中连续加入D-缬氨酸盐酸盐(0.22g，1.31mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(0.67g，1.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.35mg，2.7mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:10洗脱，得到(R)-2-(5-乙基-2-氟-
4-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，其为白色固体(340mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
4-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯，其为白色固体(340mg，粗品)，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0767] LCMS(ESI)：m/z＝296.2[M+H]+。
[0768] (R)-2-(5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0769]
[0770] 向(R)-2-(5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(0.34g，1.1mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.083g在3mL水中，3.45mmol)。将该所得混悬液搅拌2小时，然后将有机溶剂减压除去。将剩余水层的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH3。将所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。将该滤液减压浓缩，得到(R)-2-(5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸，其为白色固体(0.31g，96％，经两步)。
[0771] 实施例34：
[0772] (R)-5-乙基-2-氟-4-甲基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0773]
[0774] 将4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(如实施例25-m所述制备)(30mg，0.081mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌2小时。将该溶剂减压除去并将残余物溶于二氯甲烷(10mL)。向该溶液中连续加入(R)-2-(5-乙基-2-氟-4-甲基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(25mg，0.088mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(46mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化(梯度：95％水，5％乙腈，30-50分钟，梯度至20％水，80％乙腈)，得到(R)-5-乙基-2-氟-4-甲基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例34)，其为白色固体(6.9mg，16％)。
[0775] LCMS(ESI)：m/z＝532.2[M+H]+。
[0776] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.00-1.03(m，6H)，1.17-1.26(m，3H)，1.48-1.51(m，3H)，1.64-1.84(m，2H)，2.12-2.28(m，3H)，2.37-2.39(m，3H)，2.63-2.71(m，2H)，3.04(d,
3H)，3.49-3.69(m，2H)，3.72-4.00(m，2H)，4.08-4.31(m，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.04(dd，
1H)，7.57-7.65(m，3H)。
3H)，3.49-3.69(m，2H)，3.72-4.00(m，2H)，4.08-4.31(m，1H)，6.92-6.95(m，2H)，7.04(dd，
1H)，7.57-7.65(m，3H)。
[0777] 反应式XIV：实施例35的合成
[0778]
[0779] 4-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0780]
[0781] 向1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(300mg，1.23mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中连续加入4-(甲硫基)苯胺(171mg，1.23mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(699mg，1.85mmol)和N,N-二异丙基乙胺(379mg，3.08mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。
将该残余物用硅胶柱色谱纯化用二氯甲烷:甲醇＝50:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，89％)，其为白色固体。
将该残余物用硅胶柱色谱纯化用二氯甲烷:甲醇＝50:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，89％)，其为白色固体。
[0782] LCMS(ESI)：m/z＝365.2[M+H]+。
[0783] 4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0784]
[0785] 在60℃，向4-甲基-4-(4-(甲硫基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，6.25mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中滴加30％过氧化氢水溶液(5mL，44mmol)。将所得混合物再搅拌3小时，然后将溶剂减压除去。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝
200:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，
68％)，其为白色固体。
200:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，
68％)，其为白色固体。
[0786] LCMS(ESI)：m/z＝397.2[M+H]+。
[0787] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝1.33(s，3H)，1.46-1.54(m，11H)，2.14-2.19(m，2H)，3.10(s，3H)，3.20-3.31(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，7.88(s，4H)。
[0788] 4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0789]
[0790] 在0℃，向4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.428mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物溶液
(0.5mL，0.5mmol)。将所得混合物加热回流6小时。冷却至室温后，向所得混合物中加入1.0M盐酸水溶液(2mL)并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。将该有机层收集并将该水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝100:1洗脱，得到4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，72％)，其为褐色油状物。
(0.5mL，0.5mmol)。将所得混合物加热回流6小时。冷却至室温后，向所得混合物中加入1.0M盐酸水溶液(2mL)并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。将该有机层收集并将该水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝100:1洗脱，得到4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，72％)，其为褐色油状物。
[0791] LCMS(ESI)：m/z＝383.2[M+H]+。
[0792] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.85-0.94(m，2H)，1.06(s，3H)，1.2-1.6(m，11H)，3.01(s，3H)，3.12-3.16(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，6.64-6.67(m，2H)，7.67-7.69(m，2H)。
[0793] 实施例35：
[0794] (R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0795]
[0796] 将4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.31mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌2小时。将该溶剂减压除去并将残余物溶于二氯甲烷(5mL)。向该溶液中连续加入(R)-2-(5-乙基-2-氟苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(如实施例18-d中所述制备)(139mg，0.52mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,
2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(178mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化(梯度：95％水，5％乙腈，30-50分钟，梯度至20％水，
80％乙腈)，得到(R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例35)，其为白色固体(25.1mg，42％)。
2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(178mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用制备型-HPLC纯化(梯度：95％水，5％乙腈，30-50分钟，梯度至20％水，
80％乙腈)，得到(R)-5-乙基-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例35)，其为白色固体(25.1mg，42％)。
[0797] LCMS(ESI)：m/z＝532.2[M+H]+。
[0798] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.02-1.08(m，6H)，1.45-1.49(m，3H)，1.64-1.87(m，2H)，2.12-2.29(m，3H)，3.01-3.04(m，3H)，3.20-4.19(m，4H)，4.99-5.01(m，1H)，6.91-6.93(m，2H)，7.30-7.49(m，4H)，7.60-7.66(m，4H)，7.78-7.83(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)。
[0799] 反应式XV：实施例36的合成
[0800]
[0801] 2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯
[0802]
[0803] 在氩气氛下，向5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(100mg，0.43mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中连续加入三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸钾(64mg，0.43mmol)、碳酸铯(280mg，4.3mmol)、[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(29mg，0.04mmol)和水(5mL)。将所得混合物加热回流过夜，然后将该溶剂减压除去。将该残余物用水(10mL)稀释。将该所得混悬液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱，得到2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(60mg，73％)，其为黄色油状物。
[0804] LCMS(ESI)：m/z＝195.1[M+H]+。
[0805] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.13(s，3H)，3.87(s，3H)，5.18(s，1H)，5.47(s，1H)，7.34(dd，J＝10.7，8.7Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.7，4.7，2.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.0，2.5Hz，
1H)。
1H)。
[0806] 2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸
[0807]
[0808] 向2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(60mg，0.31mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入2.0M氢氧化锂水溶液(2mL，20mmol)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH1。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸(51mg，粗品)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0809] LCMS(ESI)：m/z＝179.1[M-H]-。
[0810] 2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸
[0811]
[0812] 向2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸(600mg，3.09mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入5％钯/炭(100mg)。将所得混合物在氢气氛下搅拌过夜。将该催化剂通过过滤除去并将滤液减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝15:1洗脱，得到2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸(300mg，50％)，其为白色固体。
[0813] LCMS(ESI)：m/z＝181.1[M-H]-.
[0814] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.28(d，J＝6.9Hz，6H)，2.91-2.98(m，1H)，7.22-7.01(m，1H)，7.43(dd，J＝5.4，2.8Hz，1H)，7.96-7.82(m，1H)。
[0815] (R)-2-(2-氟-5-异丙基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯
[0816]
[0817] 向2-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸(150mg，0.82mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混悬液中连续加入(R)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(131mg，0.82mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(466mg，1.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(264mg，2.05mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝10:1洗脱，得到(R)-2-(2-氟-5-异丙基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(130mg，53％)，其为浓稠的油状物。
[0818] LCMS(ESI)：m/z＝296.1[M+H]+。
[0819] (R)-2-(2-氟-5-异丙基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0820]
[0821] 向(R)-2-(2-氟-5-异丙基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(130mg，0.44mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中加入2.0M氢氧化锂水溶液(15mL，30mmol)。将该混合物搅拌过夜。将该混合物的pH用1.0M盐酸水溶液调节至pH1。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。
将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(R)-2-(2-氟-5-异丙基苯甲酰氨基)-
3-甲基丁酸(80mg，粗品)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到(R)-2-(2-氟-5-异丙基苯甲酰氨基)-
3-甲基丁酸(80mg，粗品)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。
[0822] LCMS(ESI)：m/z＝281.2[M+H]+。
[0823] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝0.99-1.09(m，6H)，1.25-1.29(m，6H)，2.38-2.40(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，4.81-4.85(m，1H)，7.05-7.10(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)。
[0824] 实施例36：
[0825] (R)-2-氟-5-异丙基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺
[0826]
[0827] 将4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苯基氨基))哌啶-1-甲酸叔丁酯(如实施例25-m所述制备)(120mg，0.31mmol)在6.0M氯化氢的二噁烷溶液(10mL)中的溶液搅拌2小时。将该溶剂减压除去并将该残余物溶于二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中连续加入(R)-2-(2-氟-5-异丙基苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(139mg，0.52mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(178mg，0.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)。将所得混合物搅拌在室温2小时，然后将该反应用冰水(10mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。
将该残余物用制备型-HPLC纯化(梯度：95％水，5％乙腈，30-50分钟，梯度至20％水，80％乙腈)，得到(R)-2-氟-5-异丙基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-
1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例36)，其为白色固体(25.1mg，42％)。
将该残余物用制备型-HPLC纯化(梯度：95％水，5％乙腈，30-50分钟，梯度至20％水，80％乙腈)，得到(R)-2-氟-5-异丙基-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)哌啶-
1-基)-1-氧代丁-2-基)苯甲酰胺(实施例36)，其为白色固体(25.1mg，42％)。
[0828] LCMS(ESI)：m/z＝532.2[M+H]+。
[0829] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝1.02-1.08(m，6H)，1.45-1.49(m，3H)，1.64-1.87(m，2H)，2.12-2.29(m，3H)，3.01-3.04(m，3H)，3.20-4.19(m，4H)，4.99-5.01(m，1H)，6.91-6.93(m，2H)，7.30-7.49(m，4H)，7.60-7.66(m，4H)，7.78-7.83(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)。
[0830] 反应式XVI：实施例37的合成
[0831]
[0832] (R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸苄酯
[0833]
[0834] 在室温，向(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(300g，1.38mol)和碳酸钾(380g，2.76mol)在N,N-二甲基甲酰胺(1L)中的混悬液中缓慢滴加溴苄(234.6g，1.38mol)。将所得混合物在室温搅拌过夜，然后将该反应用冰水(5L)淬灭。将所得混悬液用乙酸乙酯(3×1L)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱，用乙酸乙酯:石油醚＝1:4纯化，得到(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸苄酯，其为浓稠黄色油状物(360g，85％)。
[0835] LCMS(ESI)：m/z＝308.1[M+H]+。
[0836] (R)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐
[0837]
[0838] 在室温，向(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸苄酯(360g，1.16mol)在乙酸乙酯(3L)中的溶液中鼓入氯化氢(气体)，直至所述起始原料被耗尽。通过过滤收集沉淀物并将该固体减压干燥，得到(R)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐，其为白色固体(270g，95％)。
[0839] LCMS(ESI)：m/z＝208.2[M+H]+。
[0840] (R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸苄酯
[0841]
[0842] 向2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(30g，134mmol)在二氯甲烷(400mL)中的混悬液中加入(R)-2-氨基-3-甲基丁酸苄酯盐酸盐(34g，147mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(76g，201mmol)和三乙胺
(27.1g，268mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(500mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:1洗脱，得到(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸苄酯，其为白色固体(54g，97％)。
(27.1g，268mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用冰水(500mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:1洗脱，得到(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸苄酯，其为白色固体(54g，97％)。
[0843] LCMS(ESI)：m/z＝414.1[M+H]+。
[0844] (R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸
[0845]
[0846] 向(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸苄酯(54g，131mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中加入5％钯/炭(1g，无水)。将所得混悬液在室温氢气氛下搅拌2小时。将该混合物过滤并将滤液减压干燥。将该残余物用乙酸乙酯:石油醚＝1:4洗涤，得到(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸，其为白色固体(40g，95％)。
[0847] LCMS(ESI)：m/z＝324.1[M+H]+。
[0848] 4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0849]
[0850] 向4-(甲基磺酰基)苯甲酸(200mg，1mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中加入4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(214mg，1mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,
3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(380mg，1mmol)和三乙胺(0.202g，
2mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用水(20mL)淬灭。将该水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取并将合并的有机层减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，75％)，其为无色油状物。
3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(380mg，1mmol)和三乙胺(0.202g，
2mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后将该反应用水(20mL)淬灭。将该水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取并将合并的有机层减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯:石油醚＝1:1洗脱，得到4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，75％)，其为无色油状物。
[0851] LCMS(ESI)：m/z＝397.2[M+H]+。
[0852] N-(4-甲基哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
[0853]
[0854] 在室温，将氯化氢(气体)鼓入4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.75mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中，直至起始原料被耗尽。将该混合物减压浓缩，得到N-(4-甲基哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐，其为淡黄色固体(0.26g，100％)。
[0855] LCMS(ESI)：m/z＝297.1[M+H]+。
[0856] 实施例37：
[0857] (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0858]
[0859] 向(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(0.16g，0.5mmol)和N-(4-甲基哌啶-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐(0.13g，0.5mmol)、三乙胺(0.16g，1.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(240mg，0.63mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后将该反应用水(20mL)淬灭。将该有机层减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝30:1洗脱，得到(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(实施例37)，其为白色固体(65mg，22％)。
[0860] LCMS(ESI)：m/z＝602.2[M+H]+。
[0861] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.44(t，J＝11.9Hz，1H)，8.14-8.07(m，1H)，8.06-7.97(m，4H)，7.66(s，1H)，7.52(dt，J＝9.0，4.7Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，4.99(dd，J＝9.7，5.5Hz，1H)，4.23(d，J＝13.9Hz，0.5H)，4.10-3.99(m，1H)，3.98-3.90(m，0.5H)，3.72-3.53(m，1H)，3.40(ddd，J＝14.8，9.0，3.9Hz，0.5H)，3.29-3.21(m，0.5H)，3.17(d，J＝4.1Hz，
3H)，2.53(d，J＝13.1Hz，1H)，2.40(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.19(td，J＝13.5，6.9Hz，1H)，
1.85-1.72(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.55(d，J＝17.8Hz，3H)，1.10-0.96(m，6H)。
3H)，2.53(d，J＝13.1Hz，1H)，2.40(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.19(td，J＝13.5，6.9Hz，1H)，
1.85-1.72(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.55(d，J＝17.8Hz，3H)，1.10-0.96(m，6H)。
[0862] 实施例38：使用与实施例37类似的方法制备。
[0863] (R)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0864]
[0865] 68.6mg，产率：44％，白色固体。
[0866] LCMS(ESI)：m/z＝584.2[M+H]+。
[0867] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.13-7.96(m，4H)，7.88(t，J＝8.6Hz，1H)，7.79(d，J＝9.7Hz，1H)，7.61(dd，J＝16.6，8.3Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.92(dd，J＝8.6，2.4Hz，
1H)，4.25-3.99(m，2H)，3.72-3.55(m，1H)，3.44-3.22(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.17(d，J＝5.8Hz，3H)，2.51(d，J＝12.4Hz，1H)，2.40(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24(br，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.54(m，3H)，1.06(m，6H)。
1H)，4.25-3.99(m，2H)，3.72-3.55(m，1H)，3.44-3.22(m，1H)，3.29-3.21(m，1H)，3.17(d，J＝5.8Hz，3H)，2.51(d，J＝12.4Hz，1H)，2.40(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24(br，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.71-1.59(m，1H)，1.54(m，3H)，1.06(m，6H)。
[0868] 反应式XVII：实施例39的合成
[0869]
[0870] 4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[0871]
[0872] 向4-(甲基磺酰基)苯甲醛(550mg，3mmol)和4-氨基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(642mg，3mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入氰基硼氢化钠(360mg，6mmol)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将该混合物减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝30:1洗脱，得到4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.8g，
67％)，其为淡黄色固体。
67％)，其为淡黄色固体。
[0873] LCMS(ESI)：m/z＝383.2[M+H]+。
[0874] 4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-胺盐酸盐
[0875]
[0876] 在室温，将氯化氢(气体)鼓入4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.38g，1mmol)在乙酸乙酯(20mL)的溶液中直至所述起始原料被耗尽。将该混合物减压浓缩，得到4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-胺盐酸盐(0.32g，100％)，其为淡黄色固体。
[0877] LCMS(ESI)：m/z＝284.1[M+H]+。
[0878] 实施例39：
[0879] (R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0880]
[0881] 向(R)-2-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)-3-甲基丁酸(如实施例37-d中所述制备)(0.16g，0.5mmol)和4-甲基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌啶-4-胺盐酸盐(0.16g，0.5mmol)、三乙胺(0.16g，1.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合溶液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)(240mg，
0.63mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后将该反应用水(20mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝30:1洗脱，得到(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(实施例39)，其为白色固体(59mg，20％)。
0.63mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后将该反应用水(20mL)淬灭。将该混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将该残余物用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷:甲醇＝30:1洗脱，得到(R)-2-氟-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(实施例39)，其为白色固体(59mg，20％)。
[0882] LCMS(ESI)：m/z＝588.2[M+H]+。
[0883] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.94(d，J＝7.4Hz，2H)，7.74-7.62(m，3H)，7.55-7.47(m，1H)，7.43-7.33(m，1H)，4.98(dd，J＝6.9，3.6Hz，1H)，3.99(br，1H)，3.93(d，J＝14.0Hz，2H)，3.88-3.44(m，3H)，3.13(d，J＝3.4Hz，3H)，2.18(dq，J＝13.6，6.7Hz，1H)，1.87-1.56(m，4H)，1.33(d，J＝26.2Hz，3H)，1.08-0.99(m，6H)。
[0884] 实施例40：使用与实施例39类似的方法制备。
[0885] (R)-2-氟-N-(1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0886]
[0887] 104mg，产率56％，外观：白色固体。
[0888] LCMS(ESI)：m/z＝540.2[M+H]+。
[0889] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.65(d，J＝4.5Hz，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.42-7.32(m，3H)，6.98-6.91(m，2H)，4.96(dd，J＝12.2，7.3Hz，1H)，4.36-3.97(m，2H)，3.89(d，J＝30.3Hz，2H)，3.81(d，J＝1.1Hz，3H)，3.67-3.13(m，2H)，2.22-2.12(m，1H)，1.97-1.67(m，
4H)，1.45(d，J＝35.2Hz，3H)，1.09-1.00(m，6H)。
4H)，1.45(d，J＝35.2Hz，3H)，1.09-1.00(m，6H)。
[0890] 实施例41：使用与实施例39类似的方法制备。
[0891] (R)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0892]
[0893] 4.5mg，产率：4％，外观：白色固体。
[0894] LCMS(ESI)：m/z＝570.2[M+H]+。
[0895] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝6.7Hz，3H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.62-
4.21(m，4H)，3.53(dt，J＝22.8，11.0Hz，1H)，3.36-3.23(m，3H)，3.06(t，J＝11.6Hz，1H)，
2.24(td，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.09-1.91(m，4H)，1.88-1.73(m，1H)，1.60(d，J＝31.2Hz，
3H)，1.15-0.93(m，6H)。
4.21(m，4H)，3.53(dt，J＝22.8，11.0Hz，1H)，3.36-3.23(m，3H)，3.06(t，J＝11.6Hz，1H)，
2.24(td，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.09-1.91(m，4H)，1.88-1.73(m，1H)，1.60(d，J＝31.2Hz，
3H)，1.15-0.93(m，6H)。
[0896] 实施例42：使用与实施例39类似的方法制备。
[0897] (S)-N-(3-甲基-1-(4-甲基-4-((4-(甲基磺酰基)苄基)氨基)哌啶-1-基)-1-氧代丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0898]
[0899] 4.2mg，产率：4％，外观：白色固体。
[0900] LCMS(ESI)：m/z＝570.2[M+H]+。
[0901] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝8.36(s，1H)，8.05(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝6.7Hz，3H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.62-
4.21(m，4H)，3.53(dt，J＝22.8，11.0Hz，1H)，3.36-3.23(m，3H)，3.06(t，J＝11.6Hz，1H)，
2.24(td，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.09-1.91(m，4H)，1.88-1.73(m，1H)，1.60(d，J＝31.2Hz，
3H)，1.15-0.93(m，6H)。
4.21(m，4H)，3.53(dt，J＝22.8，11.0Hz，1H)，3.36-3.23(m，3H)，3.06(t，J＝11.6Hz，1H)，
2.24(td，J＝13.9，7.0Hz，1H)，2.09-1.91(m，4H)，1.88-1.73(m，1H)，1.60(d，J＝31.2Hz，
3H)，1.15-0.93(m，6H)。
[0902] 实施例43：使用与实施例39类似的方法制备。
[0903] (R)-N-(1-(4-((4-甲氧基苄基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
[0904]
[0905] 41.7mg，产率：43％，外观：白色固体。
[0906] LCMS(ESI)：m/z＝522.2[M+H]+。
[0907] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ＝7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，2.5Hz，2H)，6.96(d，J＝7.2Hz，2H)，
4.34(dd，J＝43.2，13.9Hz，1H)，4.11(d，J＝14.0Hz，1H)，3.95(d，J＝27.7Hz，2H)，3.81(s，
3H)，3.55(dt，J＝24.8，11.6Hz，1H)，3.38-3.13(m，1H)，2.22(br，1H)，2.04-1.66(m，4H)，
1.48(d，J＝38.6Hz，3H)，1.13-0.95(m，6H)。
4.34(dd，J＝43.2，13.9Hz，1H)，4.11(d，J＝14.0Hz，1H)，3.95(d，J＝27.7Hz，2H)，3.81(s，
3H)，3.55(dt，J＝24.8，11.6Hz，1H)，3.38-3.13(m，1H)，2.22(br，1H)，2.04-1.66(m，4H)，
1.48(d，J＝38.6Hz，3H)，1.13-0.95(m，6H)。
[0908] 分析条件：
[0909] 除非另外提及，否则所有溶剂、化学制品和试剂市售获得并直接使用而无需纯化。1H-NMR谱在CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6中、在25℃、在NMR例如OXFORD(Varian)上以300MHz或400MHz获得，相对于内标物TMS报道化学位移(δ，ppm)。HPLC-MS色谱和质谱用HPLC-MS例如Agilent1200-6110系统获得。制备型-HPLC仪器是Gilson GX-281(Gilson)和P230制备梯度系统(梯度：95％水，5％乙腈，30-50min梯度至25％水，75％乙腈)的制备型HPLC。微波仪器为微波反应器例如CEM Discover SP。
[0910] 实施例44：所选化合物的生物学性质
[0911] 自分泌运动因子LPC的级联测试
[0912] 测试缓冲液：
[0913] 100mM Tris-HCl，pH＝9
[0914] 500mM NaCl
[0915] 5mM MgCl2
[0916] 5mM CaCl2
[0917] 0.05％Triton X 100
[0918] 试剂：
[0919]酶 来源 母液浓度 工作浓度 最终浓度
自分泌运动因子 X-Chem 4.6μM 20nM 5nM
LPC Sigma L5254 8mM在测试缓冲液中 400μM 100μM
胆碱氧化酶 Sigma C5896 50U/ml在水中 0.8U/ml 0.1U/ml
HRP Sigma P8375 1000U/ml在水中 8U/ml 1U/ml
Ampliflu Red Sigma 90101 100mM在DMSO中 400μM 50μM
自分泌运动因子 X-Chem 4.6μM 20nM 5nM
LPC Sigma L5254 8mM在测试缓冲液中 400μM 100μM
胆碱氧化酶 Sigma C5896 50U/ml在水中 0.8U/ml 0.1U/ml
HRP Sigma P8375 1000U/ml在水中 8U/ml 1U/ml
Ampliflu Red Sigma 90101 100mM在DMSO中 400μM 50μM
[0920] HA130和测试化合物：
[0921] HA130(Echelon，B-0701)的最高最终浓度是10μM且测试化合物的最高最终浓度是30μM。在100％DMSO中制备1mM的HA130母液和3mM各化合物的母液。在DMSO中进行1:3的连续稀释(转移5μl的化合物至10μl的DMSO中)。加入240μl的缓冲液以产生在4％DMSO中40μM(HA130)和120μM(测试化合物)的最高工作浓度。
[0922] Ampliflu Red：在100％DMSO中，从100mM制备5mM母液。进一步稀释至400μM在缓冲液中(8％DMSO)的工作浓度。
[0923] 与化合物一起得到2％DMSO最终浓度。
[0924] 胆碱氧化酶/HRP：0.8U/ml CO和8U/ml HRP。
[0925] 测试条件：
[0926] 在384孔板(Corning 3676)中加入5μl的ATX和5μl的化合物。在室温培养10mins。加入5μl的LPC并在板振荡器上培养1小时。使用前制备CO/HRP和AR。加入2.5μl的CO/HRP然后加入2.5μl AR。注意添加顺序，CO/HRP混合物在AR之前。在Tecan M1000上动态阅读室温的荧光强度(λex/λem：530/590nm)持续30min。
[0928]
[0929] 其他测试：
[0930] 自分泌运动因子抑制剂通过抑制在人血浆和组织中的自分泌运动因子显示出在人类疾病中的有益效果，以及在动物模型中用于重现该人类疾病，其中该疾病由升高的LPA水平和/或ATX的活化而导致、介导和/或传播。已经在文献中被报道过的这种疾病包括但不限于：慢性炎症、慢性阻塞性肺病(COPD)、关节炎、纤维变性、血栓形成、胆汁淤积性瘙痒、感染性休克、炎性肠病、哮喘、LPS诱导的肺炎症、神经性疼痛、动脉粥样硬化和心血管疾病、多发性硬化、骨发育和癌症。描述了由升高的LPA水平和/或ATX的活化而导致、介导和/或传播的人类疾病、在体外模型和动物模型中的自分泌运动因子和LPA及其抑制以用于模拟由升高的LPA水平和/或ATX的活化而导致、介导和/或传播的人类疾病的参考文献包括：J Lipid Res.2014 Mar18；55(7)：1192-1214,Cancer Res 2009；69(13),5441；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2010,334(1),310；PLOS ONE,2014,9(4),e93230；Biochem.Soc.Trans.2014,42,125；FASEB J.2014,28(6),2655；Arthritis Rheum,2011,63(5),1405；Cell Cycle,2009,8(22),3695；Mol Carcinog,2009,48(9),801；Clin Cancer Res.2013 19(23),6461；Annu Rev Pharmacol Toxicol.2010,50,157；Mol Cancer Ther 208,7(10),3352；Front Oncol.2013,3,236；Biomol Ther(Seoul).2015,23(1),1；Osteoarthritis Cartilage2015,23(2),308；Biochim Biophys Acta.2015,1851(1),61；J Lipid Res.2014,55(7),1192；FEBS Lett.2014,588(16),2712；Future Med Chem.2013,(16),1935；Biochim Biophys Acta.2014,1841(1),88；Biochim Biophys Acta.2013,1831(1),42；Am J Respir Cell Mol Biol.2012,47(5),563；Am J Respir Cell Mol Biol.2012,47(5),566；Acta Diabetol.2013,50(3),363；Clin Chim
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任何这些测定可非限制性地与本发明结合使用。
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任何这些测定可非限制性地与本发明结合使用。
[0931] 缩写：
[0932] NMR核磁共振；MDP(S)质量指示的HPLC纯化(系统)；LC/MS液相色谱质谱；LDA二异丙基氨基锂；tert-BuOH叔丁醇；AcOH乙酸；CDI 1,1′-羰基二咪唑；DCE 1,1-二氯乙烷；DCM二氯甲烷；DMF二甲基甲酰胺；THF四氢呋喃；MeOH甲醇；EtOH乙醇；EtOAc乙酸乙酯；MeCN乙腈；DMSO二甲基亚砜；Boc叔丁氧基羰基；DME 1,2-二甲氧基乙烷；DMF N,N-二甲基甲酰胺；DIPEA二异丙基乙胺；PS-DIEA聚合物负载的二异丙基乙胺；PS—PPh3-Pd聚合物负载的Pd(PPh3)4；LAH氢化铝锂；EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐；HOBt 1-羟基苯并三唑；DMAP 4-二甲基氨基吡啶；SEM-Cl 2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯；TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐；TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物；TFA(A)三氟乙酸(酸酐)；TLC薄层色谱；TMSCN三甲基氰基硅烷；Min分钟；NMO N-甲基吗啉N-氧化物；h小时；d天；RT，R.T.，r.t.，r.t或rt室温；和tR保留时间
[0933] 其他实施方案
[0934] 尽管已经结合具体实施方案描述了本发明，但是应当理解，能够进行进一步的修改并，且通常根据本发明的原则，本申请旨在涵盖本发明的所有变化、用途或适应性改变，且包括在本发明所属领域内已知或常规实践内所产生的与本发明的偏差且可应用于上文所阐述的基本特征。
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