哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途
阅读：485发布：2021-08-18
专利汇可以提供哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 涉及新的取代的哌啶基吡唑并嘧啶 酮 ，其制备方法，单独或组合用于 治疗 和/或 预防 疾病 的方法的化合物，特别是用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性 止血 病症的患者的急性和复发性出血，其中所述出血与疾病或 医疗干预 有关，其选自大量月经出血，产后出血， 失血性休克 ，出血性膀胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，移植，中 风 ，肝脏疾病，遗传性血管性 水 肿，鼻出血，和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。，下面是哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途专利的具体信息内容。
1.式(I-A)的化合物
其中
R1选自氢和C1-C5烷基；
R2选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，羧基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，卤素，甲基硫烷基，苯基，
所述苯基任选被卤素取代，
和
5元杂芳基，
R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，所述烷基任选被二-C1-C4烷基氨基取代，C1-C4烯基，C1-C4烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个，三个，四个或五个卤素取代基取代，C3-C4环烷基酯，C3-C4环烷基，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，
苯基，
所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，
或者所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，苄基氧基，甲基磺酰基和苯基，
所述苯基任选被C1-C4卤代烷基取代，
5-6元杂环基-C1-C4烷基，所述5-6元杂环基-基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基和氧代；
5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C6卤代烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基和-CO-NH2，
或者所述5-6元杂芳基任选被一个C3-C6环烷基取代基取代，
所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个卤素或甲基取代基取代，或者任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C4烷氧基或卤素取代，
或者所述5-6元杂芳基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
稠合或桥联的C5-C12二-或三环烷基，
C3-C6环烷基-C1-C4烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烯基
苯基，
所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C4烷基胺和氰基，
苯基-C1-C4烷基，
所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和羟基，
所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基和羟基，
5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C6环烷基或C1-C4烷基取代，
5-6元杂环烷基-C1-C4烷基，
所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C4烷基或氧代取代，
所述C1-C4烷基基团任选被C1-C4烷基取代，
5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，
和
5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
所述5-6元杂芳基-基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，
所述C1-C4烷基-基团任选被一个或两个甲基取代基取代；
-CO-R4，且
R4选自C1-C4烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C4烷基任选被1或2个甲基取代；
-CO-N(R5R7)，且
R5选自氢和C1-C4烷基；
R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基，
C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
C3-C6环烷基-C1-C4烷基，5-6元杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基，
苄基，所述苄基的苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，所述苄基的甲基基团任选被C1-C4烷基取代；
苄基-C3-C6环烷基，
咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
噁唑基-C1-C4烷基，所述噁唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
噁唑烷酮-C1-C4烷基，
吡啶基-C1-C4烷基，
和
苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
或者
-N(R5R7)，其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，零或一个环氧原子和零或一个环硫原子，并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，氧代，羟基，卤素和C1-C4烷基；或-N(R5R7)，其选自两个成环的芳香族的部分饱和或饱和环，其各自为5-7元的并且各自包含一个或两个环氮原子并且通过环氮原子连接；
和
5 7
-N(RR)，其选自二环氮杂螺化合物，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代；
或者
R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
2.式(I-B)的化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的式(I-A)的化合物，其中
R1选自氢和C1-C5烷基；
R2选自氢，C1-C2烷基，C3-C4环烷基，C1-C2卤代烷基，羧基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，卤素，甲基硫烷基，苯基，
所述苯基任选被选自氟和氯的取代基取代，
和5-6元杂芳基；
R3选自氢，溴，氯，氰基，甲基，所述甲基任选被二-C1-C4烷基氨基取代，乙基，C1-C4烯基，C1-C4烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，C3-C4环烷基酯，C3-C4环烷基，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，
苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被选自氯和氟的一个或两个取代基取代，
苯基，
所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自溴，氯，氟，乙氧基和甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，
或所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2氟烷氧基，和氰基，
或所述苯基任选被一个取代基取代，所述取代基选自苄基氧基，甲基磺酰基，和苯基，所述苯基任选被C1-C2氟烷基取代
5-6元杂环基-C1-C2烷基，所述5-6元杂环基-基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基和氧代；
5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C4卤代烷基，C1-C2氨基烷基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C2烷基-SO2-C1-C2烷基，和-CO-NH2，
或所述5-6元杂芳基任选被一个C3-C6环烷基取代基取代，
所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个氯，氟，或甲基取代基取代，或任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C2烷氧基，氯或氟取代
桥联二-或三环烷基
C3-C6环烷基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烯基
苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，氯，氟，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基，C1-C2-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C2烷基氨基，和氰基，
苯基-C1-C2烷基，
所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基，和羟基
所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基和羟基，
5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C5环烷基或C1-C3烷基取代，
5-6元杂环烷基-C1-C2烷基，
所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C2烷基或氧代取代，
所述C1-C2烷基基团任选被C1-C2烷基取代，
5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C3烷基，和C1-C2氟烷基，
和
5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
所述5-6元杂芳基-基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，
所述C1-C2烷基-基团任选被一个或两个甲基取代基取代；
CO-R4，且
R4选自C1-C4烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C4烷基任选被1或2个甲基取代基取代；
和
CO-N(R5R7)，且
R5选自氢，和C1-C4烷基；
7
R选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C2-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基，
C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或两个选自C1-C2烷基的取代基取代，C3-C6环烷基-C1-C2烷基，5-6元杂环基，噁唑烷基-C1-C2烷基，
苄基，所述苄基的苯基基团任选被一个、两个或三个选自C1-C2烷基的取代基取代，所述苄基的甲基基团任选被C1-C2烷基取代；
苄基-C3-C4环烷基，
咪唑基-C1-C2烷基，所述咪唑基-C1-C2烷基任选被一个、两个或三个选自C1-C2烷基的取代基取代，
噁唑基-C1-C2烷基，所述噁唑基-C1-C2烷基任选被一个、两个或三个选自C1-C2烷基的取代基取代，
噁唑烷酮-C1-C2烷基，
吡啶基-C1-C2烷基，
和
苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个选自C1-C2烷基，卤素，和C1-C2烷氧基的取代基取代；
或者
-N(R5R7)其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，零或一个环氧原子和零或一个环硫原子，并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基C1-C2烷基，氧代，羟基，卤素，和C1-C3烷基；或-N(R5R7)其选自两个成环的芳香族的部分饱和或饱和环，其各自为5-7元的并且各自包含一个或两个环氮原子并且通过环氮原子连接，
或者
-N(R5R7)其选自氮杂螺[2.5]辛-5-基和氧杂-氮杂螺[3.5]壬-1-基，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代；
或者
R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.根据权利要求1、2或3的式(I-A)的化合物，其中
R1选自氢和C1-C5烷基；
R2选自氢，甲基，乙基，三氟甲基，和甲基硫烷基；
R3选自C1-C4烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，C3-C4环烷基酯，C3-C4环烷基
5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C4卤代烷基，C1-C2氨基烷基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C2烷基-SO2-C1-C2烷基，和-CO-NH2，
或所述5元杂芳基任选被一个C3-C6环烷基取代基取代，
所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个氯，氟，或甲基取代基，或一个或两个甲基取代基取代，或任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C2烷氧基，氯或氟取代
桥联二-或三环烷基
C3-C6环烷基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烯基
苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，氯，氟，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基，C1-C2-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C2烷基氨基，和氰基，
苯基-C1-C2烷基，
所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基，和羟基，
所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基和羟基，
5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C5环烷基或C1-C3烷基取代，
5-6元杂环烷基-C1-C2烷基，
所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C2烷基或氧代取代，
所述C1-C2烷基基团任选被C1-C2烷基取代，
5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C3烷基，和C1-C2氟烷基，
和
5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
所述5-6元杂芳基-基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，
所述C1-C2烷基-基团任选被一个或两个甲基取代基取代；或者
R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.权利要求1-4中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3选自
式 的1，2，4噁二唑-5-基，或式 的1，3，4噁二唑-5-基，或式
的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被选自下列的取代基取代
C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C4氟烷基，C1-C2氟烷氧基，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，C1-C2烷基酯，C3-C6环烷基，
所述C3-C6环烷基任选被氯，氟，甲基，或苯基取代，所述苯基任选被氯或甲氧基取代，环氧乙烷基，
氧代吡咯烷基-甲基，
哌啶基，所述哌啶基被环丙基或异-丙基取代，
哌啶基-甲基，所述哌啶基甲基任选被甲基取代，
吗啉基-乙基，所述乙基基团任选被甲基取代，
四氢呋喃基，
苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
C1-C4烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，甲酯，硝基，氨基，二-甲基氨基，和氰基，
和
苄基，
所述苄基的苯基基团任选被一个或两个氟和一个甲氧基取代基取代，或
所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲氧基，和羟基，
或所述苯基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氧基，三氟甲氧基，和二氟甲氧基，
所述苄基的甲基基团任选被羟基，乙基，或一个或两个甲基取代基取代，
1，2噁唑基，所述1，2噁唑基被苯基取代，
噻吩-基，所述噻吩-基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基，
1，3噻唑基，
所述1，3噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C5烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基和苯基，
所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，和三氟甲基或所述1，3噻唑基任选被两个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，和异-丙基取代基，或所述噻唑基任选被苯基和甲基取代；
吡啶基，所述吡啶基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，和三氟甲基，
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
6.权利要求1-5中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3选自式 的1，2，4噁二唑-5-基，或式 的1，3，4噁二唑-5-基，或式
的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，己基，三氟甲基，三氟乙基，三氟丁基，甲氧基甲基，甲氧基丙基，甲氧基异丁基，乙酯，C3-C6环烷基，苄基，
所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基，甲氧基，异丙基氧基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，和二氟甲氧基，或
吡啶基，所述吡啶基任选被氯，氟，甲基，或三氟甲基取代，
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
7.权利要求1-6中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物，
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为式 的1，2，4-噁二唑-5-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被叔丁基取代，
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
8.权利要求1-5中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物，
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3选自式 的1，2，4噁二唑-5-基，或式 的1，3，4噁二唑-5-基，或式
的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基乙基，叔丁氧基乙基，C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或两个甲基取代基取代，
环丁基，苄基，
所述苄基的苯基基团任选被取代基取代，所述取代基选自氟，氯，和羟基，
苯基，
所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基，氟，氯，甲氧基，三氟甲基，和三氟甲氧基
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
9.权利要求1-4中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物
其中
R1为氢；
R2为氢；
R3选自甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，所述乙酯和所述丙酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，和环丁酯，
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
10.权利要求1-4中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物
其中
R1为氢；
R2为甲基；
3
R选自乙酯，丙酯，异丙酯，叔丁酯，所述乙酯和所述丙酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，和环丁酯，
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
11.权利要求1-4或10中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物
其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为乙酯，
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
权利要求1-4中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物
其中
R1为氢；
R2选自三氟甲基，乙基和甲基硫烷基
R3选自C1-C4烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，和C3-C4环烷基酯，
及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
12.制备式(IV)的化合物的方法
其中R1，R2，R3，和R6各自具有权利要求1-11中任一项所定义的含义，其中
[A]使式(II-A)的化合物
其中R1具有权利要求1-11中任一项所定义的含义，并且R6代表氨基保护基，
与式(III)的化合物
其中R2和R3各自具有权利要求1-11中任一项所定义的含义，
在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应以得到式(IV)的化合物
其中R1，R2，R3，和R6各自具有权利要求1-11中任一项所定义的含义，
或者
[B]使式(II-B)的化合物
其中R1具有权利要求1-11中任一项所定义的含义，并且R6代表氨基保护基，
与式(III)的化合物
其中R2和R3各自具有权利要求1-11中任一项所定义的含义，
在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应以得到式(IV)的化合物
1 2 3 6
其中R，R，R，和R各自具有权利要求1-11中任一项所定义的含义。
13.制备式(IX)的化合物的方法，
其中R1，R2，和R6如上所定义，并且R8作为1，2，4噁二唑-5-基的取代基如上所定义，其中
1，2，4噁二唑-5-基与R8一起形成R3，其中
使式(VII)的化合物
与胺在惰性溶剂中，任选在脱水剂的存在下，并且任选在碱存在下反应，以得到式(IX)的化合物。
14.制备式(XXI)的化合物的方法
其中R1，R2，R3，和R6如上所定义，其中使式(XXII)的化合物
与1-(卤代甲基)-4-甲氧基苯在惰性溶剂中且任选在碱存在下反应以得到式(XXIII)的化合物
然后使式(XXIII)的化合物与式(XXIV)的化合物
在惰性溶剂中且在钯催化剂存在下，任选在配体存在下且任选在碱存在下反应以得到式(XXI)的化合物。
15.制备式(XXXIX)的化合物的方法
其中R1，R2，和R6如上所定义，并且R14选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选被一个、两个或三个卤素取代基取代，C3-C4环烷基，和苄基，其中
[A]使式(VII)的化合物
与R14-2，2，2-三氯乙亚氨酸酯在路易斯酸存在下在惰性溶剂中在0℃至溶剂回流温度的温度下反应以得到式(XXXIX)的化合物
或
[B]在第一步中使式(VII)的化合物在惰性溶剂中在作为脱水剂的羰基二咪唑的存在下，并且在所用脱水剂不是羰基二咪唑的情况下还在咪唑存在下，任选在碱存在下，在0℃至溶剂回流温度的温度下反应以得到式(XXXVIII)的化合物，
然后在第二步中使式(XXXVIII)的化合物与R14OH任选在惰性溶剂中，任选在碱存在下，在0℃至溶剂回流温度的温度下反应以得到式(XXXIX)的化合物，
其中[B]的第一和第二步也可以作为一步进行而不分离(XXXVIII)。
16.本发明还提供通式(VII)的化合物
1 2 6
其中R，R，和R如上所定义。
17.本发明还提供通式(XV)的化合物
其中R1，R2，和R6如上所定义。
18.本发明还提供通式(XXXVIII)的化合物
其中R1，R2，和R6如上所定义。
19.权利要求1-11中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
20.根据权利要求19的用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法的权利要求1-11中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物，其中出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
21.药物，其包含权利要求1-11中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物和惰性无毒药学上合适的助剂的组合。
22.药物，其包含权利要求1-11中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物和其他活性化合物的组合，所述活性化合物选自因子VIII，因子IX，因子VIIa，活化凝血酶原复合物浓缩物(aPCC)或凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，ε-氨基己酸，酚磺乙胺，对氨基丁基苯甲酸，氨甲环酸，去氨加压素，达那唑，联合口服避孕药(COCPs)，孕激素宫内系统，糖皮质激素受体激动剂，镇痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs)。
23.根据权利要求21或22的药物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血。
24.使用有效量的至少一种权利要求1-11中任一项定义的式(I-A)或(I-B)的化合物或权利要求21-23中任一项定义的药物在人和动物中治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
哌啶基吡唑并嘧啶酮及其用途
[0001] 本申请涉及新的取代的哌啶基吡唑并嘧啶酮，其制备方法，单独或组合用于治疗和/或预防疾病的方法的化合物，特别是用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性
止血病症的患者的急性和复发性出血。本发明还涉及药物，其包含用于治疗和/或预防具有
或没有潜在的遗传性或获得性止血病症的患者的急性和复发性出血的本发明的化合物，其
中所述出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血(heavy menstrual bleeding，
HMB)，产后出血，失血性休克，创伤，外科手术，移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻
出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
止血病症的患者的急性和复发性出血。本发明还涉及药物，其包含用于治疗和/或预防具有
或没有潜在的遗传性或获得性止血病症的患者的急性和复发性出血的本发明的化合物，其
中所述出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血(heavy menstrual bleeding，
HMB)，产后出血，失血性休克，创伤，外科手术，移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻
出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[0002] 出血是遗传性和获得性止血病症、创伤、外科手术、中风、大量月经出血(HMB)(也称为月经过多(menorrhagia))、产后出血和肝脏疾病中的常见临床特征。当组织受损时，血
管可破裂，立即引发止血机制，导致产生稳定的血纤维蛋白网。通过沉淀血纤维蛋白活化纤
维蛋白溶解系统，并帮助保持受损血管中开放的管腔。需要血纤维蛋白形成和溶解之间的
平衡以在修复受损血管壁的若干天内保持和改造止血密封(hemostatic seal)。
管可破裂，立即引发止血机制，导致产生稳定的血纤维蛋白网。通过沉淀血纤维蛋白活化纤
维蛋白溶解系统，并帮助保持受损血管中开放的管腔。需要血纤维蛋白形成和溶解之间的
平衡以在修复受损血管壁的若干天内保持和改造止血密封(hemostatic seal)。
[0003] 纤维蛋白溶解是溶解凝块的生理学机制。纤维蛋白溶解系统包括纤溶酶原，其是纤溶酶的循环无活性前体，所述纤溶酶是涉及血纤维蛋白血液凝块溶解的强力丝氨酸蛋白
酶。组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)是许多细胞类型和组织
中表达的两种主要的纤溶酶原激活物(Levi JH，Lancet 2010，376，9734，3-4)。纤溶酶原与
血纤维蛋白表面的赖氨酸残基结合，并通过同时结合血纤维蛋白的内皮细胞释放的激活物
tPA转化为纤溶酶。作为止血平衡的一部分，纤溶酶的产生和活性也受到多种抑制剂的调
节，所述抑制剂包括纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)，凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂
(TAFI)和α2-抗纤溶酶(Cesarman-Maus G，Hajjar KA，Br J Haematol 2005；129：307-21)。
酶。组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)是许多细胞类型和组织
中表达的两种主要的纤溶酶原激活物(Levi JH，Lancet 2010，376，9734，3-4)。纤溶酶原与
血纤维蛋白表面的赖氨酸残基结合，并通过同时结合血纤维蛋白的内皮细胞释放的激活物
tPA转化为纤溶酶。作为止血平衡的一部分，纤溶酶的产生和活性也受到多种抑制剂的调
节，所述抑制剂包括纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)，凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂
(TAFI)和α2-抗纤溶酶(Cesarman-Maus G，Hajjar KA，Br J Haematol 2005；129：307-21)。
[0004] 纤维蛋白溶解的活化剂可以治疗性地用于溶解血栓形成疾病状态如心肌梗死或缺血性中风中的血液凝块，以避免周围组织的降解(Flemming M，Melzig MF，J Pharm
Pharmacol.2012，64(8)：1025-39)。另一方面，纤维蛋白溶解的抑制可以并且成功且安全地
用于处理出血。在伴随创伤或外科手术发生的广泛组织损伤后，平衡转移，纤维蛋白溶解被
认为是出血和凝血病的重要原因。在外科手术患者中，许多研究报告使用抗纤维蛋白溶解
剂来减少出血并需要同种异体输血。最常用的是赖氨酸类似物ε-氨基己酸和氨甲环酸，其
干扰纤溶酶原与血纤维蛋白的结合，这是激活纤溶酶所必需的(Levi JH，Lancet 2010，
376，9734，3-4)。
Pharmacol.2012，64(8)：1025-39)。另一方面，纤维蛋白溶解的抑制可以并且成功且安全地
用于处理出血。在伴随创伤或外科手术发生的广泛组织损伤后，平衡转移，纤维蛋白溶解被
认为是出血和凝血病的重要原因。在外科手术患者中，许多研究报告使用抗纤维蛋白溶解
剂来减少出血并需要同种异体输血。最常用的是赖氨酸类似物ε-氨基己酸和氨甲环酸，其
干扰纤溶酶原与血纤维蛋白的结合，这是激活纤溶酶所必需的(Levi JH，Lancet 2010，
376，9734，3-4)。
[0005] 抗纤维蛋白溶解是一种安全有效的经验证的概念，用于减少失血和再出血，而不会增加血栓形成事件的风险，例如处理止血病症如血友病和冯·维勒布兰德氏病、大量月
经出血(HMB)(月经过多)和在不同的外科手术条件下。
经出血(HMB)(月经过多)和在不同的外科手术条件下。
[0006] 由于血小板病症/功能异常如血小板无力症(Glantzmann’s thrombasthenia)和血小板减少症引起的出血以及抗凝血剂引起的出血和PAI-l缺乏症可能是潜在的使用领
域。经常出现严重出血的急性早幼粒细胞白血病患者也可能受益于抗纤维蛋白溶解治疗。
此外，已经提出，阻断纤维蛋白溶解可能可用于阻断纤溶酶诱导的蛋白水解，其可能在动脉
粥样硬化血栓形成和炎症状态，癌症和其他疾病中具有生物学相关性。
域。经常出现严重出血的急性早幼粒细胞白血病患者也可能受益于抗纤维蛋白溶解治疗。
此外，已经提出，阻断纤维蛋白溶解可能可用于阻断纤溶酶诱导的蛋白水解，其可能在动脉
粥样硬化血栓形成和炎症状态，癌症和其他疾病中具有生物学相关性。
[0007] 此外，已经描述了抗纤溶酶可用于治疗有潜在止血病症包括血友病和冯·维勒布兰德氏病的患者的关节积血后的滑膜炎和软骨损伤(L.Nieuwenhuizen L，Roosendaal G，
Masterbergen SC，Coeleveld K，Biesma DH，Lafeber FPJG，和Schuthens，REG，J
Thrombosis and Haemostasis 2013，12：237-245)。
Masterbergen SC，Coeleveld K，Biesma DH，Lafeber FPJG，和Schuthens，REG，J
Thrombosis and Haemostasis 2013，12：237-245)。
[0008] 抗纤维蛋白溶解的另一潜在使用领域是治疗由创伤和其他原因引起的鼻出血，还伴有潜在止血病症包括血友病和冯·维勒布兰德氏病。
[0009] 抗纤维蛋白溶解也已经成功地应用于遗传性血管性水肿的治疗，其中可以证明用氨甲环酸治疗的患者水肿发作次数和严重程度的降低(Dunn CJ，Goa KL，Drugs 1999，57
(6)：1005-1032)。
(6)：1005-1032)。
[0010] 当女性经历其月经失血(MBL)变化，或MBL程度或阴道出血模式与年龄匹配的一般女性人群所经历的不同时，可能会诊断出异常子宫出血(AUB)(国家妇幼卫生合作中心
(NCCWCH)：国家临床优化研究所(NICE)指导方针。CG44大量月经出血：全指导。2007年1月24
日)。正常月经发生在28±7天的周期，持续4±2天，平均MBL为40±20mL。AUB提供了一系列
异常月经出血模式，包括不规则、大量或延长月经出血或改变的出血模式。AUB可能与排卵
或无排卵周期相关。使用的术语是功能障碍性子宫出血(DUB)、大量月经出血(HMB)(异常大
量月经出血，间隔规则，也可能延长)、子宫出血(子宫出血，间隔不规则，特别是在预期的月
经期之间)和子宫不规则出血过多(metromenorrhagia)(两者的组合)。
(NCCWCH)：国家临床优化研究所(NICE)指导方针。CG44大量月经出血：全指导。2007年1月24
日)。正常月经发生在28±7天的周期，持续4±2天，平均MBL为40±20mL。AUB提供了一系列
异常月经出血模式，包括不规则、大量或延长月经出血或改变的出血模式。AUB可能与排卵
或无排卵周期相关。使用的术语是功能障碍性子宫出血(DUB)、大量月经出血(HMB)(异常大
量月经出血，间隔规则，也可能延长)、子宫出血(子宫出血，间隔不规则，特别是在预期的月
经期之间)和子宫不规则出血过多(metromenorrhagia)(两者的组合)。
[0011] AUB是全科医生和妇科医生观察到的最常见的妇科病症之一。AUB是排除诊断；应该始终排除器官原因。AUB的器官原因包括良性子宫肿瘤，特别是宫颈和子宫内膜息肉和肌
瘤，子宫腺肌症和宫颈和子宫内膜的恶性肿瘤。
瘤，子宫腺肌症和宫颈和子宫内膜的恶性肿瘤。
[0012] 大量月经出血HMB(月经过多)在医学文献中被广泛定义为每月经期80mL或更多的失血(MBL)(Hallberg L，Nilsson L.Determination of menstrual blood loss.Scandmav
J Clin Lab Invest 1964；16：244-8，Hallberg L，Hogdahl AM，Nilsson L，Rybo
G.Menstrual blood loss--a population study.Variation at different ages and
attempts to define normality.Acta Obstet Gynecol Scand 1966；45(3)：320-51，O’
Flynn N，Britten N.Menorrhagia in general practice-disease or illness.Soc Sci
Med 2000；50(5)：651-61)。在本发明的意义上，大量月经出血定义为每周期60毫升或更多
的月经失血，例如每周期60至80毫升，特别是每周期超过80毫升。根据NICE，出于临床目的，
大量月经出血应被定义为过多的月经失血，其干扰女性的身体，情感，社会和物质生活质
量，并且可能单独或与其他症状组合发生。任何干涉都应旨在提高生活质量的措施。根据18
项流行病学研究，大量月经出血的全球患病率为4％至52％(Fraser IS，Langham S，Uhl-
Hochgraeber K.Health-related quality of life and economic burden of abnormal
uterine bleeding.Expert Rev Obstet Gynecol 2009；4(2)：179-89)。可以通过每个研究
使用的不同的评估方法和群体样本来解释广泛的变化。已经发现使用主观评估的研究中的
患病率一直较高，相比之下，直接测量MBL的研究中的患病率为9-11％。然而，估计有30％的
患有大量月经出血的女性似乎更具代表性(Hurskainen R，Grenman S，Komi I，Kujansuu
E，Luoto R，Orrainen M等人，Diagnosis and treatment of menorrhagia.Acta Obstet
Gynecol Scand 2007；86(6)：749-57，El-Hemaidi I，Gharaibeh A，Shehata
H.Menorrhagia and bleeding disorders.Curr Opin Obstet Gynecol 2007；19(6)：513-
20)。在生殖年龄段极端的妇女(即青春期女孩和接近或经受绝经的妇女)中，大量月经出血
更为普遍(Shapley M，Jordan K，Croft PR.An epidemiological survey of symptoms of
menstrual loss in the community.Br J Gen Pract 2004；54(502)：359-63)。
J Clin Lab Invest 1964；16：244-8，Hallberg L，Hogdahl AM，Nilsson L，Rybo
G.Menstrual blood loss--a population study.Variation at different ages and
attempts to define normality.Acta Obstet Gynecol Scand 1966；45(3)：320-51，O’
Flynn N，Britten N.Menorrhagia in general practice-disease or illness.Soc Sci
Med 2000；50(5)：651-61)。在本发明的意义上，大量月经出血定义为每周期60毫升或更多
的月经失血，例如每周期60至80毫升，特别是每周期超过80毫升。根据NICE，出于临床目的，
大量月经出血应被定义为过多的月经失血，其干扰女性的身体，情感，社会和物质生活质
量，并且可能单独或与其他症状组合发生。任何干涉都应旨在提高生活质量的措施。根据18
项流行病学研究，大量月经出血的全球患病率为4％至52％(Fraser IS，Langham S，Uhl-
Hochgraeber K.Health-related quality of life and economic burden of abnormal
uterine bleeding.Expert Rev Obstet Gynecol 2009；4(2)：179-89)。可以通过每个研究
使用的不同的评估方法和群体样本来解释广泛的变化。已经发现使用主观评估的研究中的
患病率一直较高，相比之下，直接测量MBL的研究中的患病率为9-11％。然而，估计有30％的
患有大量月经出血的女性似乎更具代表性(Hurskainen R，Grenman S，Komi I，Kujansuu
E，Luoto R，Orrainen M等人，Diagnosis and treatment of menorrhagia.Acta Obstet
Gynecol Scand 2007；86(6)：749-57，El-Hemaidi I，Gharaibeh A，Shehata
H.Menorrhagia and bleeding disorders.Curr Opin Obstet Gynecol 2007；19(6)：513-
20)。在生殖年龄段极端的妇女(即青春期女孩和接近或经受绝经的妇女)中，大量月经出血
更为普遍(Shapley M，Jordan K，Croft PR.An epidemiological survey of symptoms of
menstrual loss in the community.Br J Gen Pract 2004；54(502)：359-63)。
[0013] 潜在止血病症，例如遗传性或获得性止血病症，如血友病和冯·维勒布兰德氏病，血小板病症/功能异常如血小板无力症和血小板减少症，以及PAI-1缺乏症，都是大量月经
出血的潜在原因。月经和排卵是在育龄妇女中每月发生的唯一止血挑战。需要整体止血系
统在这些事件期间控制过度出血。虽然有轻度遗传性止血病症的男性通常无症状，但女性
遭受严重的发病率和生活质量受损，主要是与月经相关的出血。大量月经出血通常是潜在
止血病症目前的症状，并且可能是女性唯一的出血症状。大量月经出血被认为是诊断止血
病症的有价值的预测者。对150名目前具有大量月经出血的女性进行的前瞻性研究发现，未
确诊止血病症的频率为17％，并且冯·维勒布兰德氏病最常见，发病率为13％。随后，对文
献进行的系统回顾证实了11项研究中988名妇女的冯·维勒布兰德氏病的总体发病率为
13％(95％CI11％，15.6％)。轻度血小板功能缺陷也是经常发现的大量月经出血女性中的
遗传性止血病症。然而，由于需要新鲜样本的复杂和专门的测试，血小板功能病症更有可能
保持未确诊。文献中只有少数研究评估了大量月经出血女性中的血小板功能病症的发病
率。这些研究报告血小板功能缺陷比冯·维勒布兰德氏病更常见，并且发现于大约50％的
目前具有大量月经出血的女性中。因此，妇女大量月经出血和遗传性止血病症的关联已经
很好地确立(Kadir RA，Davies J.Hemostatic disorders in women.J Thromb Haemost
2013，11(Suppl.1)：170-9)。
出血的潜在原因。月经和排卵是在育龄妇女中每月发生的唯一止血挑战。需要整体止血系
统在这些事件期间控制过度出血。虽然有轻度遗传性止血病症的男性通常无症状，但女性
遭受严重的发病率和生活质量受损，主要是与月经相关的出血。大量月经出血通常是潜在
止血病症目前的症状，并且可能是女性唯一的出血症状。大量月经出血被认为是诊断止血
病症的有价值的预测者。对150名目前具有大量月经出血的女性进行的前瞻性研究发现，未
确诊止血病症的频率为17％，并且冯·维勒布兰德氏病最常见，发病率为13％。随后，对文
献进行的系统回顾证实了11项研究中988名妇女的冯·维勒布兰德氏病的总体发病率为
13％(95％CI11％，15.6％)。轻度血小板功能缺陷也是经常发现的大量月经出血女性中的
遗传性止血病症。然而，由于需要新鲜样本的复杂和专门的测试，血小板功能病症更有可能
保持未确诊。文献中只有少数研究评估了大量月经出血女性中的血小板功能病症的发病
率。这些研究报告血小板功能缺陷比冯·维勒布兰德氏病更常见，并且发现于大约50％的
目前具有大量月经出血的女性中。因此，妇女大量月经出血和遗传性止血病症的关联已经
很好地确立(Kadir RA，Davies J.Hemostatic disorders in women.J Thromb Haemost
2013，11(Suppl.1)：170-9)。
[0014] 氨甲环酸批准用于治疗大量月经出血和各种外科手术出血疾病状态。需要非常高的多剂量的氨甲环酸，口服给药后最常报道的与药物有关的不良事件是胃肠不良事件，如
恶心、呕吐，腹泻和消化不良(Wellington K，Wagstaff AJ，Drugs 2003，63(13)：1417-
1433)，(Dunn CJ，Goa KL，Drugs 1999，57(6)：1005-1032)。WO 2006/023000 A1涉及改性释
放的口服氨甲环酸制剂及其治疗方法。
恶心、呕吐，腹泻和消化不良(Wellington K，Wagstaff AJ，Drugs 2003，63(13)：1417-
1433)，(Dunn CJ，Goa KL，Drugs 1999，57(6)：1005-1032)。WO 2006/023000 A1涉及改性释
放的口服氨甲环酸制剂及其治疗方法。
[0015] WO 2010/117323 A1和WO 2012/047156 A1涉及作为纤溶酶原抑制剂的异噁唑-3(2H)-酮类似物，及其治疗纤维蛋白溶解相关疾病包括遗传性止血病症、中风、大量月经出
血和肝脏疾病的用途。EP 1671962 A1涉及稠合的杂环化合物，其具有激酶(尤其是c-Jun
N-末端激酶)抑制活性，和AP-1作为转录因子的功能的抑制活性，可用作例如代谢或炎性疾
病的预防和/或治疗剂。WO 2009/017954 A1涉及具有Jak2激酶抑制活性的稠合杂环化合
物。WO 2011/140333 A1涉及多聚体蛋白质稳定剂的鉴定，所述稳定剂包含结构上不同的化
合物。WO 2012/078855 A1特别涉及取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶以及相关化合物，
和使用这些化合物治疗溶酶体贮积症例如戈谢病的方法。
血和肝脏疾病的用途。EP 1671962 A1涉及稠合的杂环化合物，其具有激酶(尤其是c-Jun
N-末端激酶)抑制活性，和AP-1作为转录因子的功能的抑制活性，可用作例如代谢或炎性疾
病的预防和/或治疗剂。WO 2009/017954 A1涉及具有Jak2激酶抑制活性的稠合杂环化合
物。WO 2011/140333 A1涉及多聚体蛋白质稳定剂的鉴定，所述稳定剂包含结构上不同的化
合物。WO 2012/078855 A1特别涉及取代的吡唑并嘧啶和二氢吡唑并嘧啶以及相关化合物，
和使用这些化合物治疗溶酶体贮积症例如戈谢病的方法。
[0016] WO 2009/023179 A2涉及治疗病毒感染的含氮双环化学实体。WO 2009/070567 A1涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，其可用作蛋白激酶抑制剂，并且特别涉及治疗疾病例如癌
症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病和真菌性疾病的
药物组合物。WO 2008/011560 A2涉及苯并噻吩化合物和组合物，和其作为治疗疾病的药剂
的应用，以及抑制Rho激酶活性的方法，用于治疗疾病例如眼科疾病。WO 2008/008539 A2涉
及稠合的杂环衍生物及其使用方法，特别是用于治疗癌症。WO 2004/052315 A2涉及酪氨酸
激酶抑制剂，和使用它们治疗酪氨酸激酶依赖性疾病和疾病状态的方法，所述疾病和疾病
状态例如血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜
病变和炎性疾病。WO 98/03510 A1涉及[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪、[1，5-a]-1，2，3-三唑
并-1，3，5-三嗪、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶唑并三嗪，其用于治
疗精神病症和神经疾病。
症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性疾病如阿尔茨海默病、心血管疾病和真菌性疾病的
药物组合物。WO 2008/011560 A2涉及苯并噻吩化合物和组合物，和其作为治疗疾病的药剂
的应用，以及抑制Rho激酶活性的方法，用于治疗疾病例如眼科疾病。WO 2008/008539 A2涉
及稠合的杂环衍生物及其使用方法，特别是用于治疗癌症。WO 2004/052315 A2涉及酪氨酸
激酶抑制剂，和使用它们治疗酪氨酸激酶依赖性疾病和疾病状态的方法，所述疾病和疾病
状态例如血管生成、癌症、肿瘤生长、动脉粥样硬化、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜
病变和炎性疾病。WO 98/03510 A1涉及[1，5-a]-吡唑并-1，3，5-三嗪、[1，5-a]-1，2，3-三唑
并-1，3，5-三嗪、[1，5-a]-吡唑并-嘧啶和[1，5-a]-1，2，3-三唑并-嘧啶唑并三嗪，其用于治
疗精神病症和神经疾病。
[0017] 本发明的一个目的是提供新物质，其充当纤维蛋白溶解抑制剂，并且因此适用于治疗和/或预防疾病。
[0018] 本发明提供式(I-A)的化合物
[0019]
[0020] 其中
[0021] R1选自氢和C1-C5烷基；
[0023] 所述苯基任选被卤素取代，
[0024] 5-6元杂芳基，氨基，C1-C4烷基-酰胺和C1-C4烷基-磺酰胺；
[0025] R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，C1-C4烷基酯，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，
[0026] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个选自卤素的取代基取代；
[0027] 苯基，
[0028] 所述苯基任选被一个、两个或三个选自卤素和C1-C4烷氧基的取代基取代，其中两个相邻甲氧基可以任选形成二氧杂环己烷环，
[0029] 或者所述苯基任选被一个或两个选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，苄基氧基，甲基磺酰基和苯基的取代基取代，
[0030] 所述苯基任选被C1-C4卤代烷基取代；
[0031] 5-6元杂环基；
[0032] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0033] C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基和-CO-NH2，
[0034] 或所述5-6元杂芳基任选被一个C3-C6环烷基取代基取代，
[0035] 所述C3-C6环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C4烷氧基或卤素取代，
[0036] 或所述5-6元杂芳基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
[0037] 稠合或桥联的C5-C12二-或三环烷基；
[0038] C3-C6环烷基-C1-C4烷基；
[0039] 苯基，
[0040] 所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C4烷基胺
和氰基；
和氰基；
[0041] 苯基-C1-C4烷基，
[0042] 所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基；
[0043] 所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基和羟基；
[0044] 5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C6环烷基或C1-C4烷基取代；
[0045] 5-6元杂环烷基-C1-C4烷基，
[0046] 所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C4烷基或氧代取代；
[0047] 所述C1-C4烷基基团任选被C1-C4烷基取代，
[0048] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
[0049] 和
[0050] 5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
[0051] 所述5-6元杂芳基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，
[0052] 所述C1-C4烷基基团任选被一个或两个甲基取代基取代；
[0053] CO-R4，且
[0054] R4选自下式的化合物
[0056] 和
[0057] CO-N(R5R7)，且
[0058] R5选自氢和C1-C4烷基；
[0059] R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基；
[0060] C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基；
[0061] C3-C6环烷基-C1-C4烷基，5-6元杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基；
[0062] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4-烷氧基；
[0063] 苄基-C3-C6环烷基；
[0064] 咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基；
[0065] 噁唑烷酮-C1-C4烷基；
[0066] 和
[0067] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
[0068] 或
[0069] -N(R5R7)，其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，和零或一个环氧原子，并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基
选自C1-C4烷氧基，氧代，羟基，卤素和C1-C4烷基；
选自C1-C4烷氧基，氧代，羟基，卤素和C1-C4烷基；
[0070] 或
[0071] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0073] 本发明还提供式(I-B)的化合物
[0074]
[0075] 其中R1，R2和R3如上所定义。
[0076] 本发明的化合物为式(I-A)或(I-B)的化合物及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，在下面提及式的式(I-A)或(I-B)中包括的化合物，及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，和在
式(I-A)或(I-B)中包括的且在下面作为实施方案实施例提及的化合物，及其盐，溶剂化物
和盐的溶剂化物，其中在式(I-A)或(I-B)中包括的且在下面提及的化合物还不是盐，溶剂
化物和盐的溶剂化物。
式(I-A)或(I-B)中包括的且在下面作为实施方案实施例提及的化合物，及其盐，溶剂化物
和盐的溶剂化物，其中在式(I-A)或(I-B)中包括的且在下面提及的化合物还不是盐，溶剂
化物和盐的溶剂化物。
[0077] 在本发明的含义内，在任何式中的术语“x酸”不表示任何定义的酸和各个化合物的化学计量比。因此，根据例如各个化合物的碱度，术语“x酸”表示化合物与酸的不同比例，
例如10∶1至1∶10，8∶1至1∶8，7∶1至1∶7，5∶1至1∶5，4.5∶1至1∶4.5，4∶1至1∶4，3.5∶1至1∶3.5，
3∶1至1∶3，2.5∶1至1∶2.5，2∶1至1∶2，1.5∶1至1∶1.5和1∶1。
例如10∶1至1∶10，8∶1至1∶8，7∶1至1∶7，5∶1至1∶5，4.5∶1至1∶4.5，4∶1至1∶4，3.5∶1至1∶3.5，
3∶1至1∶3，2.5∶1至1∶2.5，2∶1至1∶2，1.5∶1至1∶1.5和1∶1。
[0078] 本发明背景中的优选盐是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的生理学上可接受的盐。还包括本身不适合药学用途但可以使用的盐，例如，用于分离或纯化本发明式(I-A)或
(I-B)的化合物。
(I-B)的化合物。
[0079] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，草酸，抗坏血酸和水杨酸的盐。
[0080] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如，作为示例并且优选地，碱金属盐(例如，钠和钾盐)，碱土金属盐(例如，钙和镁盐)和衍生
自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如，作为示例并且优选地，乙胺，二乙胺，三乙
胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡
因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
自氨或具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，例如，作为示例并且优选地，乙胺，二乙胺，三乙
胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡
因，二苄基胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶。
[0081] 根据本发明的实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的生理学上可接受的盐包括盐酸，硫酸，马来酸，乙酸，三氟乙酸，磷酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，草酸，抗坏血酸，水杨酸和赖氨酸的盐。
[0082] 根据本发明的实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的生理学上可接受的盐包括盐酸，硫酸，马来酸，乙酸，三氟乙酸，酒石酸，抗坏血酸和水杨酸的盐。
[0083] 根据本发明的实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的生理学上可接受的盐包括盐酸和三氟乙酸的盐。
[0084] 根据本发明的实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的生理学上可接受的盐包括盐酸的盐。
[0085] 在本发明的背景中的溶剂化物指定为本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的那些形式，其通过与溶剂分子配位形成固体或液体状态的复合物。水合物是溶剂化物的具体形式，
其中配位与水发生。在本发明的背景中，水合物优选为溶剂化物。
其中配位与水发生。在本发明的背景中，水合物优选为溶剂化物。
[0086] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可以不同立体异构体形式存在，根据其结构，即，构型异构体的形式，或者也任选为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转
异构体情况下的那些)。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体及其特定混合物。立体
异构体一致的组分可以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的这种混合物分离；色
谱方法优选用于这种，特别是非手性或手性相上的HPLC色谱。
异构体情况下的那些)。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体及其特定混合物。立体
异构体一致的组分可以已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的这种混合物分离；色
谱方法优选用于这种，特别是非手性或手性相上的HPLC色谱。
[0087] 本发明的式(I-A)，(I-B)或(IV)的化合物可以互变异构体形式出现时，本发明包括所有互变异构体形式。
[0088] 本发明的式(I-A)或(I-B)或(IV)的化合物的立体异构体形式的实例是上面定义的式(I-A)或(I-B)的化合物，和下面定义的式(IV)的化合物，其中取代基R1具有C1-C4烷基
的含义。
的含义。
[0089] 式(I-A)，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，包括下列反式异构体：
[0090]
[0091] 式(I-A)，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，还包括下列顺式异构体：
[0092]
[0093] 式(I-B)，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，包括下列反式异构体：
[0094]
[0095] 式(I-B)，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，还包括下列顺式异构体：
[0096]
[0097] 式(IV)，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，包括下列反式异构体：
[0098]
[0099] 式(IV)，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，还包括下列顺式异构体：
[0100]
[0101] 本发明包括所有可能的立体异构体形式，以及在未指出立体异构现象的情况下。
[0102] 根据本发明的实施方案，式(I-A)，(I-B)和(IV)的化合物，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，以顺式和反式异构体的混合物的形式存在。
[0103] 根据本发明的实施方案，式(I-A)，(I-B)和(IV)的化合物，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，以顺式和反式异构体的混合物的形式存在，其中多于50％，多于55％，多于
60％，多于65％，多于70％，多于75％，多于80％，多于85％，多于90％，多于95％，多于97％，
多于98％或多于99％的式(I-A)，(I-B)和(IV)的化合物以反式异构体形式存在。
60％，多于65％，多于70％，多于75％，多于80％，多于85％，多于90％，多于95％，多于97％，
多于98％或多于99％的式(I-A)，(I-B)和(IV)的化合物以反式异构体形式存在。
[0104] 根据本发明的实施方案，式(I-A)，(I-B)和(IV)的化合物，其中取代基R1具有C1-C4烷基的含义，以对映异构体纯的反式异构体形式存在。
[0105] 本发明还包括所有合适的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的同位素变体。此处本发明化合物的同位素变体理解为是指化合物，其中本发明化合物内的至少一个原子已被相
同原子序数，但是原子质量与自然界中通常或主要发现的原子质量不同的另一原子替换。
可并入本发明化合物的同位素的实例是氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯，溴和碘的那些，例如2H
(氘)，3H(氚)，13C，14C，15N，17O，18O，32P，33P，33S，34S，35S，36S，18F，36Cl，82Br，123I，124I，129I和131I。
本发明化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一个或多个放射性同位素的那些，可
以有益于例如检测作用机制或活性化合物在体内的分布；由于比较容易制备和检测，尤其
是标记有3H或14C同位素的化合物适于该目的。此外，由于更大的化合物的代谢稳定性，并入
同位素例如氘可以导致特定治疗益处，例如延长体内半衰期或减少所需活性剂量；因此本
发明式(I-A)或(I-B)的化合物的这种变体在某些情况下也可构成本发明的优选实施方案。
本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的方法制备，
例如通过下述方法和工作实施例描述的方法，使用特定试剂和/或其中的起始化合物的相
应同位素变体。
同原子序数，但是原子质量与自然界中通常或主要发现的原子质量不同的另一原子替换。
可并入本发明化合物的同位素的实例是氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯，溴和碘的那些，例如2H
(氘)，3H(氚)，13C，14C，15N，17O，18O，32P，33P，33S，34S，35S，36S，18F，36Cl，82Br，123I，124I，129I和131I。
本发明化合物的特定同位素变体，尤其是其中已并入一个或多个放射性同位素的那些，可
以有益于例如检测作用机制或活性化合物在体内的分布；由于比较容易制备和检测，尤其
是标记有3H或14C同位素的化合物适于该目的。此外，由于更大的化合物的代谢稳定性，并入
同位素例如氘可以导致特定治疗益处，例如延长体内半衰期或减少所需活性剂量；因此本
发明式(I-A)或(I-B)的化合物的这种变体在某些情况下也可构成本发明的优选实施方案。
本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的同位素变体可以通过本领域技术人员已知的方法制备，
例如通过下述方法和工作实施例描述的方法，使用特定试剂和/或其中的起始化合物的相
应同位素变体。
[0106] 此外，本发明还包括本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的前药。术语“前药”此处指定为化合物，其本身可以为生物活性或失活的，但是在其停留时间内在体内转化(例如代谢
或水解)为本发明的式(I-A)或(I-B)的化合物。
或水解)为本发明的式(I-A)或(I-B)的化合物。
[0107] 在本发明的背景下，取代基具有下列含义，除非另外指出：
[0108] 烷基在本发明的背景下代表具有每种情况下规定的碳原子数的直链或支链烷基。例如且优选地可以提及下列：甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，1-甲基丙基，叔
丁基，n-戊基，异戊基，1-乙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基
戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3-
甲基-3-乙基丙基。
丁基，n-戊基，异戊基，1-乙基丙基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，n-己基，1-甲基
戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，3-
甲基-3-乙基丙基。
[0109] 卤代烷基在本发明的背景下代表上面定义的烷基，其是单-或多卤代的，其卤代数量高至取代基的最大可能数量。在多卤代的情况下，卤素原子可以相同或不同。此处，卤素
代表氟，氯，溴或碘，特别是氟，氯或溴。例如且优选地可以提及下列：氟甲基，二氟甲基，三
氟甲基，氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，五氟乙基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氯乙基，二氯
乙基，3-甲基-3-氟乙基-1-氟丙基。
代表氟，氯，溴或碘，特别是氟，氯或溴。例如且优选地可以提及下列：氟甲基，二氟甲基，三
氟甲基，氟乙基，二氟乙基，三氟乙基，五氟乙基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氯乙基，二氯
乙基，3-甲基-3-氟乙基-1-氟丙基。
[0110] 氟烷基在本发明的背景下代表上面定义的烷基，其是单-或多氟代的，其氟代数量高至氟取代基的最大可能数量。
[0111] 环烷基或碳环在本发明的背景下代表单环饱和烷基，其具有每种情况下规定的环碳原子数量。例如且优选地可以提及下列：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
[0112] 环烷基烷基在本发明的背景下代表与上面定义的烷基连接的上面定义的单环饱和环烷基。例如且优选地可以提及下列：环丙基-甲基，环丙基-乙基，环丙基-丙基，环丙基-
异丙基，环丙基-丁基，环丙基-异丁基，环丙基-1-甲基丙基，环丙基-叔丁基，环丁基-甲基，
环丁基-乙基，环丁基-丙基，环丁基-异丙基，环丁基-丁基，环丁基-异丁基，环丁基-1-甲基
丙基，环丁基-叔丁基，环戊基-甲基，环戊基-乙基，环戊基-丙基，环戊基-异丙基环戊基-丁
基，环戊基-异丁基，环戊基-1-甲基戊基，环戊基-叔丁基，环己基-甲基，环己基-乙基，环己
基-丙基，环己基-异丙基环己基-丁基，环己基-异丁基，环己基-1-甲基己基和环己基-叔丁
基。
异丙基，环丙基-丁基，环丙基-异丁基，环丙基-1-甲基丙基，环丙基-叔丁基，环丁基-甲基，
环丁基-乙基，环丁基-丙基，环丁基-异丙基，环丁基-丁基，环丁基-异丁基，环丁基-1-甲基
丙基，环丁基-叔丁基，环戊基-甲基，环戊基-乙基，环戊基-丙基，环戊基-异丙基环戊基-丁
基，环戊基-异丁基，环戊基-1-甲基戊基，环戊基-叔丁基，环己基-甲基，环己基-乙基，环己
基-丙基，环己基-异丙基环己基-丁基，环己基-异丁基，环己基-1-甲基己基和环己基-叔丁
基。
[0113] 桥联二-和三-环烷基在本发明的背景下包括C5-C12或C7-C12或C8基团。二环和三环基团可以为稠合或桥接的。实例包括：二环-[2，2，1]-庚基，甲基二环-[2，2，1]-辛基，二环-
[3，3，0]-辛基，二环-[2，2，2]-辛基，二环-[3，2，1]-辛基，二环-[4，3，0]-壬基和二环-[3，
3，1]-壬基。
[3，3，0]-辛基，二环-[2，2，2]-辛基，二环-[3，2，1]-辛基，二环-[4，3，0]-壬基和二环-[3，
3，1]-壬基。
[0114] 在本发明的背景下的二环氮杂螺化合物包括二环[2.2]，[2.3]，[2.4]，[2.5]，[2.6]，[3.3]，[3.4]，[3.5]，[3.6]，[4.4]，[4.5]，[4.6]，[5.5]，[5.6]和[6.6]氮杂螺化合
物，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代。实例包括氮杂螺[2.5]辛-5-基和氮杂螺[3.5]壬-
1-基，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代。
物，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代。实例包括氮杂螺[2.5]辛-5-基和氮杂螺[3.5]壬-
1-基，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代。
[0115] 3-至6-元杂环烷基在本发明的背景下代表具有总计3-6个环原子的单环饱和杂环烷基，其含有一个或两个选自N，O，S，SO和SO2的环杂原子，并且其通过环碳原子连接，或者
若适当通过环氮原子连接。例如可以提及下列：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，氧杂硫杂环
己烷基，氧代咪唑烷基，噁唑烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，硫杂环戊烷基，哌啶
基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，吗啉基，硫代吗啉基，六氢氮杂环庚三烯基，二氮杂环
庚烷基和六氢-1，4-二氮杂环庚三烯基。优选氧杂硫杂环己烷基，氧代咪唑烷基，噁唑烷基，
哌啶基，哌嗪基，吗啉基和二氮杂环庚烷基。
若适当通过环氮原子连接。例如可以提及下列：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，氧杂硫杂环
己烷基，氧代咪唑烷基，噁唑烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，硫杂环戊烷基，哌啶
基，哌嗪基，四氢吡喃基，四氢噻喃基，吗啉基，硫代吗啉基，六氢氮杂环庚三烯基，二氮杂环
庚烷基和六氢-1，4-二氮杂环庚三烯基。优选氧杂硫杂环己烷基，氧代咪唑烷基，噁唑烷基，
哌啶基，哌嗪基，吗啉基和二氮杂环庚烷基。
[0116] 3-至6-元杂环烷基-烷基在本发明的背景下代表与上面定义的烷基连接的上面定义的杂环烷基。例如且优选地可以提及下列：氮杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂
硫杂环己烷基甲基，氧代咪唑烷基甲基，噁唑烷基甲基，吡咯烷基甲基，吡唑烷基甲基，四氢
呋喃基甲基，硫杂环戊烷基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢噻喃基甲
基，吗啉基甲基，硫代吗啉基甲基，六氢氮杂环庚三烯基甲基，二氮杂环庚烷基甲基，六氢-1
甲基，4-二氮杂环庚三烯基，氮杂环丁烷基乙基，氧杂环丁烷基乙基，氧杂硫杂环己烷基乙
基，氧代咪唑烷基乙基，噁唑烷基乙基，吡咯烷基乙基，吡唑烷基乙基，四氢呋喃基乙基，硫
杂环戊烷基乙基，哌啶基乙基，哌嗪基乙基，四氢吡喃基乙基，四氢噻喃基乙基，吗啉基乙
基，硫代吗啉基乙基，六氢氮杂环庚三烯基乙基，二氮杂环庚烷基乙基，六氢-1乙基，4-二氮
杂环庚三烯基。优选氧杂硫杂环己烷基甲基，氧代咪唑烷基甲基，噁唑烷基甲基，哌啶基甲
基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，二氮杂环庚烷基，氧杂硫杂环己烷基乙基，氧代咪唑烷基乙
基，噁唑烷基乙基，哌啶基乙基，哌嗪基乙基，吗啉基乙基，二氮杂环庚烷基。
硫杂环己烷基甲基，氧代咪唑烷基甲基，噁唑烷基甲基，吡咯烷基甲基，吡唑烷基甲基，四氢
呋喃基甲基，硫杂环戊烷基甲基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基，四氢吡喃基甲基，四氢噻喃基甲
基，吗啉基甲基，硫代吗啉基甲基，六氢氮杂环庚三烯基甲基，二氮杂环庚烷基甲基，六氢-1
甲基，4-二氮杂环庚三烯基，氮杂环丁烷基乙基，氧杂环丁烷基乙基，氧杂硫杂环己烷基乙
基，氧代咪唑烷基乙基，噁唑烷基乙基，吡咯烷基乙基，吡唑烷基乙基，四氢呋喃基乙基，硫
杂环戊烷基乙基，哌啶基乙基，哌嗪基乙基，四氢吡喃基乙基，四氢噻喃基乙基，吗啉基乙
基，硫代吗啉基乙基，六氢氮杂环庚三烯基乙基，二氮杂环庚烷基乙基，六氢-1乙基，4-二氮
杂环庚三烯基。优选氧杂硫杂环己烷基甲基，氧代咪唑烷基甲基，噁唑烷基甲基，哌啶基甲
基，哌嗪基甲基，吗啉基甲基，二氮杂环庚烷基，氧杂硫杂环己烷基乙基，氧代咪唑烷基乙
基，噁唑烷基乙基，哌啶基乙基，哌嗪基乙基，吗啉基乙基，二氮杂环庚烷基。
[0117] 环胺在本发明的背景下代表5-7元杂环，其含有一个或两个环氮原子，和零或一个环氧原子，并且通过环氮原子连接。例如可以提及下列：吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环
庚烷基，吡咯烷基，氮杂环丙烷基和氮杂环丁烷基。
庚烷基，吡咯烷基，氮杂环丙烷基和氮杂环丁烷基。
[0118] 烯基在本发明的背景下代表具有2-6个碳原子和1或2个双键的直链或支链烯基。优选具有2-4个碳原子和1个双键的直链或支链烯基。例如且优选地可以提及下列：乙烯基，
烯丙基，异丙烯基和n-丁-2-烯-1-基。
烯丙基，异丙烯基和n-丁-2-烯-1-基。
[0119] 烷氧基在本发明的背景下代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如且优选地可以提及下列：甲氧基，乙氧基，n-丙氧基，异丙氧基，1-甲基丙氧基，n-丁氧基，异丁氧
基和叔丁氧基。
基和叔丁氧基。
[0120] 卤代烷氧基在本发明的背景下代表上面定义的烷氧基，其是单-或多卤代的，其卤代数量高至取代基的最大可能数量。在多卤代的情况下，卤素原子可以相同或不同。此处，
卤素代表氟，氯，溴或碘，特别是氟，氯或溴。
卤素代表氟，氯，溴或碘，特别是氟，氯或溴。
[0121] 氟烷氧基在本发明的背景下代表上面定义的烷氧基，其是单-或多氟代的，其氟代数量高至氟取代基的最大可能数量。
[0122] 烷氧基烷基在本发明的背景下代表与上面定义的烷基连接的上面定义的具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如且优选地可以提及下列：甲氧基-甲基，甲氧基-乙基，
甲氧基-丙基，甲氧基-异丙基，甲氧基-丁基，甲氧基-异丁基，甲氧基-1-甲基丙基，甲氧基-
叔丁基，乙氧基-甲基，乙氧基-乙基，乙氧基-丙基，乙氧基-异丙基，乙氧基-丁基，乙氧基-
异丁基，乙氧基-1-乙基丙基，乙氧基-叔丁基，n-丙氧基-甲基，n-丙氧基-乙基，n-丙氧基-
丙基，n-丙氧基-异丙基，n-丙氧基-丁基，n-丙氧基-异丁基，n-丙氧基-1-乙基丙基，n-丙氧
基-叔丁基，异丙氧基-甲基，异丙氧基-乙基，异丙氧基-丙基，异丙氧基-异丙基，异丙氧基-
丁基，异丙氧基-异丁基，异丙氧基-1-乙基丙基，异丙氧基-叔丁基，1-甲基丙氧基-甲基，1-
甲基丙氧基-乙基，1-甲基丙氧基-丙基，1-甲基丙氧基-异丙基，1-甲基丙氧基-丁基，1-甲
基丙氧基-异丁基，1-甲基丙氧基-1-乙基丙基，1-甲基丙氧基-叔丁基n-丁氧基-甲基，n-丁
氧基-乙基，n-丁氧基-丙基，n-丁氧基-异丙基，n-丁氧基-丁基，n-丁氧基-异丁基，n-丁氧
基-1-乙基丙基，n-丁氧基-叔丁基，异丁氧基-甲基，异丁氧基-乙基，异丁氧基-丙基，异丁
氧基-异丙基，异丁氧基-丁基，异丁氧基-异丁基，异丁氧基-1-乙基丙基，异丁氧基-叔丁
基，叔丁氧基-甲基，叔丁氧基-乙基，叔丁氧基-丙基，叔丁氧基-异丙基，叔丁氧基-丁基，叔
丁氧基-异丁基，叔丁氧基-1-乙基丙基和叔丁氧基-叔丁基。
甲氧基-丙基，甲氧基-异丙基，甲氧基-丁基，甲氧基-异丁基，甲氧基-1-甲基丙基，甲氧基-
叔丁基，乙氧基-甲基，乙氧基-乙基，乙氧基-丙基，乙氧基-异丙基，乙氧基-丁基，乙氧基-
异丁基，乙氧基-1-乙基丙基，乙氧基-叔丁基，n-丙氧基-甲基，n-丙氧基-乙基，n-丙氧基-
丙基，n-丙氧基-异丙基，n-丙氧基-丁基，n-丙氧基-异丁基，n-丙氧基-1-乙基丙基，n-丙氧
基-叔丁基，异丙氧基-甲基，异丙氧基-乙基，异丙氧基-丙基，异丙氧基-异丙基，异丙氧基-
丁基，异丙氧基-异丁基，异丙氧基-1-乙基丙基，异丙氧基-叔丁基，1-甲基丙氧基-甲基，1-
甲基丙氧基-乙基，1-甲基丙氧基-丙基，1-甲基丙氧基-异丙基，1-甲基丙氧基-丁基，1-甲
基丙氧基-异丁基，1-甲基丙氧基-1-乙基丙基，1-甲基丙氧基-叔丁基n-丁氧基-甲基，n-丁
氧基-乙基，n-丁氧基-丙基，n-丁氧基-异丙基，n-丁氧基-丁基，n-丁氧基-异丁基，n-丁氧
基-1-乙基丙基，n-丁氧基-叔丁基，异丁氧基-甲基，异丁氧基-乙基，异丁氧基-丙基，异丁
氧基-异丙基，异丁氧基-丁基，异丁氧基-异丁基，异丁氧基-1-乙基丙基，异丁氧基-叔丁
基，叔丁氧基-甲基，叔丁氧基-乙基，叔丁氧基-丙基，叔丁氧基-异丙基，叔丁氧基-丁基，叔
丁氧基-异丁基，叔丁氧基-1-乙基丙基和叔丁氧基-叔丁基。
[0123] 烷基酯在本发明的背景下代表与羧基连接的上面定义的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。
[0124] 烷基氨基在本发明的背景下包括单-和二烷基氨基并且代表氨基，其中一个或两个氢原子被烷基替换。
[0125] 5至6-元杂芳基在本发明的背景下代表具有总计5或6个环原子的单环芳香族杂环(杂芳香族)，其含有高至三个相同或不同的选自N，O和S的环杂原子，并且通过环碳原子连
接，或者若适当通过环氮原子连接。例如且优选地可以提及下列：呋喃基，吡咯基，噻吩基，
吡唑基，咪唑基，噻唑基，包括1，3噻唑基，异噻唑基，噁唑基，包括1，2噁二唑基，异噁唑基，
异噻唑基，三唑基，包括1，2，4-和1，2，3-三唑基，噁二唑基，包括1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，
4-噁二唑-3-基，和1，3，4-噁二唑-5-基，噻二唑基，包括1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-和1，3，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基和三嗪基，包括1，2，3-，1，2，4-和1，3，5-三嗪基。
接，或者若适当通过环氮原子连接。例如且优选地可以提及下列：呋喃基，吡咯基，噻吩基，
吡唑基，咪唑基，噻唑基，包括1，3噻唑基，异噻唑基，噁唑基，包括1，2噁二唑基，异噁唑基，
异噻唑基，三唑基，包括1，2，4-和1，2，3-三唑基，噁二唑基，包括1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，
4-噁二唑-3-基，和1，3，4-噁二唑-5-基，噻二唑基，包括1，2，3-，1，2，4-，1，2，5-和1，3，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基和三嗪基，包括1，2，3-，1，2，4-和1，3，5-三嗪基。
[0126] 卤素在本发明的背景下包括氟，氯，溴和碘。优选氯，溴或氟。
[0127] 如果本发明式(I-A)或(I-B)的化合物中的基团被取代，除非另外指出，所述基团可以被单或多取代。在本发明的背景下，出现多于一次的所有基团彼此独立地被限定。被一
个、两个或三个相同或不同的取代基取代是优选的。
个、两个或三个相同或不同的取代基取代是优选的。
[0128] 在本发明的背景下，术语“治疗(treatment或treat)”包括抑制，延迟，阻止，改善，减弱，限制，减少，压制，逆转或治愈疾病，疾病状态，病症，损伤和健康障碍，这种状态和/或
这种状态的症状的发展，进程或进展。此处，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。
这种状态的症状的发展，进程或进展。此处，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。
[0129] 在本发明的背景下，术语“防止”，“预防”或“防范”同义使用并且是指避免或减少得到，感染，遭受或患有疾病，疾病状态，病症，损伤或健康障碍，发展或进展这种状态和/或
这种状态的症状的风险。
这种状态的症状的风险。
[0130] 疾病，疾病状态，病症，损伤或健康障碍的治疗或预防可部分或完全发生。
[0131] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0132] R1选自氢和C1-C5烷基；
[0133] R2选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，羧基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，卤素，甲基硫烷基，苯基，
[0134] 所述苯基任选被卤素取代，
[0135] 和
[0136] 5元杂芳基，
[0137] R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，所述烷基任选被二-C1-C4烷基氨基取代，C1-C4烯基，C1-C4烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个，三个，四个或五个卤素取代基取代，C3-
C4环烷基酯，C3-C4环烷基，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，
C4环烷基酯，C3-C4环烷基，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，
[0138] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，
[0139] 苯基，
[0140] 所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，
[0141] 或者所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，氰基，苄基氧基，甲基磺酰基和苯基，
[0142] 所述苯基任选被C1-C4卤代烷基取代，
[0143] 5-6元杂环基-C1-C4烷基，所述5-6元杂环基-基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基和氧代；
[0144] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0145] C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C6卤代烷基，C1-C4氨基烷基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基和-
CO-NH2，
CO-NH2，
[0146] 或者所述5-6元杂芳基任选被一个C3-C6环烷基取代基取代，
[0147] 所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个卤素或甲基取代基取代，或者任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C4烷氧基或卤素取代，
[0148] 或者所述5-6元杂芳基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
[0149] 稠合或桥联的C5-C12二-或三环烷基，
[0150] C3-C6环烷基-C1-C4烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烯基
[0151] 苯基，
[0152] 所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C1-C4-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C4烷基胺
和氰基，
和氰基，
[0153] 苯基-C1-C4烷基，
[0154] 所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基和羟基，
[0155] 所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基和羟基，
[0156] 5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C6环烷基或C1-C4烷基取代，
[0157] 5-6元杂环烷基-C1-C4烷基，
[0158] 所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C4烷基或氧代取代，
[0159] 所述C1-C4烷基基团任选被C1-C4烷基取代，
[0160] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基，
[0161] 和
[0162] 5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
[0163] 所述5-6元杂芳基-基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基和C1-C4烷基，
[0164] 所述C1-C4烷基-基团任选被一个或两个甲基取代基取代；
[0165] -CO-R4，且
[0166] R4选自C1-C4烷基和C3-C6环烷基，其中C1-C4烷基任选被1或2个甲基取代；
[0167] -CO-N(R5R7)，且
[0168] R5选自氢和C1-C4烷基；
[0169] R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基，
[0170] C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
[0171] C3-C6环烷基-C1-C4烷基，5-6元杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基，
[0172] 苄基，所述苄基的苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，所述苄基的甲基基团任选被C1-C4烷基取代；
[0173] 苄基-C3-C6环烷基，
[0174] 咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
[0175] 噁唑基-C1-C4烷基，所述噁唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
[0176] 噁唑烷酮-C1-C4烷基，
[0177] 吡啶基-C1-C4烷基，
[0178] 和
[0179] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
[0180] 或者
[0181] -N(R5R7)，其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，零或一个环氧原子和零或一个环硫原子并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取
代，所述取代基选自C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，氧代，羟基，卤素和C1-C4烷基；或
代，所述取代基选自C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，氧代，羟基，卤素和C1-C4烷基；或
[0182] -N(R5R7)，其选自两个成环的芳香族的部分饱和或饱和环，其各自为5-7元的并且各自包含一个或两个环氮原子并且通过环氮原子连接；
[0183] 和
[0184] -N(R5R7)，其选自二环氮杂螺化合物，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代；
[0185] 或者
[0186] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0187] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0188] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0189] R1选自氢和C1-C5烷基；
[0190] R2选自氢，C1-C2烷基，C3-C5环烷基，C1-C2卤代烷基，羧基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，苯基，
[0191] 所述苯基任选被选自氟和氯的取代基取代，
[0192] 和5-6元杂芳基；
[0193] R3选自氢，溴，氯，氰基，甲基，乙基，C1-C2烷基酯，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2；
[0194] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氯和氟；
[0195] 苯基，
[0196] 所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自溴，氯，氟，乙氧基和甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，
[0197] 或所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2氟烷氧基和氰基，
[0198] 或所述苯基任选被一个取代基取代，所述取代基选自苄基氧基，甲基磺酰基和苯基，
[0199] 所述苯基任选被C1-C2卤代烷基取代；
[0200] 5-6元杂环基；
[0201] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
[0202] C1-C6烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C2氨基烷基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C2烷基-SO2-C1-C2烷基和-CO-NH2，
[0203] 或所述5-6元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C3-C6环烷基，
[0204] 所述C3-C6环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C2烷氧基，氯或氟取代
[0205] 桥联二-或三环烷基
[0206] C3-C6环烷基-C1-C2烷基；
[0207] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素，C1-C2卤代烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C2-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C2烷基氨基和氰基；
[0208] 苯基-C1-C2烷基，
[0209] 所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基；
[0210] 所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基和羟基；
[0211] 5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C5环烷基或C1-C3烷基取代；
[0212] 5-6元杂环烷基-C1-C4烷基，
[0213] 所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C2烷基或氧代取代；
[0214] 所述C1-C4烷基基团任选被C1-C4烷基取代，
[0215] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C2烷基和C1-C2卤代烷基；
[0216] 和
[0217] 5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
[0218] 所述5-6元杂芳基-基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，
[0219] 所述C1-C2烷基-基团任选被一个或两个甲基取代基取代；
[0220] CO-R4，且
[0221] R4选自下式的化合物
[0222] 其中″*″不表示碳原子或CH2基团，而是形成与在每种情况下指定的原子和与R4连接的键的一部分；
[0223] 和
[0224] CO-N(R5R7)，且
[0225] R5选自氢和C1-C4烷基；
[0226] R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基；
[0227] C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基；
[0228] C3-C6环烷基-C1-C4烷基，5-6元杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基；
[0229] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4-烷氧基；
[0230] 苄基-C3-C6环烷基；
[0231] 咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基；
[0232] 噁唑烷酮-C1-C4烷基；
[0233] 和
[0234] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
[0235] 或
[0236] -N(R5R7)，其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，和零或一个环氧原子，并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基
选自C1-C4烷氧基，氧代，羟基，卤素和C1-C4烷基；
选自C1-C4烷氧基，氧代，羟基，卤素和C1-C4烷基；
[0237] 或
[0238] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0239] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0240] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0241] R1选自氢和C1-C5烷基；
[0242] R2选自氢，甲基，环丙基，三氟甲基，羧基，甲酯，甲氧基-甲基，苯基，
[0243] 所述苯基任选被氟取代，
[0244] 和噻吩-基；
[0245] R3选自氢，溴，氯，氰基，甲基，乙基，乙酯，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，
[0246] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氯和氟；
[0247] 苯基，
[0248] 所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自溴，氯，氟和甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，
[0249] 或者所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基，三氟甲基，三氟甲氧基和氰基，
[0250] 或者所述苯基任选被一个取代基取代，所述取代基选自苄基氧基，甲基磺酰基和苯基，
[0251] 所述苯基任选被三氟甲基取代；
[0252] 环氧乙烷基；
[0253] 式 的1，2，4噁二唑-5-基或式 的1，3，4噁二唑-5-基或1，2，4噁二唑-3-基 其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置，并且#表示与另一取代基的连
接，所述噁二唑基被选自下列的取代基取代：
接，所述噁二唑基被选自下列的取代基取代：
[0254] C1-C6烷基，C1-C4卤代烷基，氨基甲基，乙酯，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，羟基，羧基，异丙基磺酰基甲基，甲基磺酰基甲基，CO-NH2，C3-C6环烷基，
[0255] 所述C3-C2环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被氯或甲氧基取代；
[0256] 二环[2.2.2]辛基；
[0257] 环己基甲基；
[0258] 苯基-C1-C6烷基，
[0259] 所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氯，氟，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基-氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基；
[0260] 所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基和羟基；
[0261] 环氧乙烷基；
[0262] 氧代吡咯烷基-甲基
[0263] 哌啶基，所述哌啶基被环丙基或异-丙基取代；
[0264] 哌啶基甲基，所述哌啶基甲基任选被甲基取代；
[0265] 吗啉基-乙基，所述乙基基团任选被甲基取代；
[0266] 四氢呋喃基，
[0267] 1，2，4三唑基-甲基，所述甲基基团被两个甲基取代基取代；
[0268] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0269] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，甲酯，硝基，氨基，二-甲基氨基和氰基；
[0270] 噻吩基，所述噻吩基任选被氟取代；
[0271] 呋喃基；
[0272] 咪唑基，所述咪唑基被甲基取代；
[0273] 噻唑基-甲基，所述噻唑基-甲基被甲基取代；
[0274] 吡啶基，所述吡啶基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基，三氟甲基，氟和氯；
[0275] 和
[0276] 吡啶基甲基，所述吡啶基甲基任选被甲氧基取代；
[0277] 1，2噁唑基，所述1，2噁唑基被苯基取代，
[0278] 吡啶基，所述吡啶基任选被甲氧基取代；
[0279] 噻吩-基，所述噻吩-基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基；
[0280] 和
[0281] 1，3噻唑基，
[0282] 所述1，3噻唑基被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基和苯基，
[0283] 所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基和三氟甲基
[0284] 或所述噻唑基被二个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，和异-丙基取代基，或所述噻唑基任选被苯基和甲基取代；
[0285] 或者
[0286] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0287] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0288] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0289] R1为氢；
[0290] R2为氢；
[0291] R3选自
[0292] 式 的1，2，4噁二唑-5-基，或式 的1，3，4噁二唑-5-基，或式的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置，并且#表示与另一取
代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0293] C1-C6烷基，C1-C4氟烷基，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，C3-C6环烷基，
[0294] 所述C3-C6环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被氯或甲氧基取代；
[0295] 环氧乙烷基；
[0296] 氧代吡咯烷基-甲基
[0297] 哌啶基，所述哌啶基被环丙基或异-丙基取代；
[0298] 哌啶基-甲基，所述哌啶基甲基任选被甲基取代；
[0299] 吗啉基-乙基，所述乙基基团任选被甲基取代；
[0300] 四氢呋喃基；
[0301] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0302] C1-C4烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，甲酯，硝基，氨基，二-甲基氨基和氰基；
[0303] 和
[0304] 苄基，
[0305] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个氟和一个甲氧基取代基取代，
[0306] 或所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯和甲氧基，
[0307] 或所述苯基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基，
[0308] 所述苄基的甲基基团任选被羟基，乙基，或一个或两个甲基取代基取代；
[0309] 1，2噁唑基，所述1，2噁唑基被苯基取代
[0310] 噻吩-基，所述噻吩-基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基；
[0311] 和
[0312] 1，3噻唑基，
[0313] 所述1，3噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C5烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基和苯基，
[0314] 所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基和三氟甲基
[0315] 或所述1，3噻唑基任选被两个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，和异-丙基取代基，或所述1，3噻唑基任选被苯基和甲基取代；
[0316] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0317] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0318] R1为氢；
[0319] R2为氢；
[0320] R3选自
[0321] 式 的1，2，4噁二唑-5-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0322] C1-C6烷基，C1-C4氟烷基，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，C3-C6环烷基，
[0323] 所述C3-C6环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被甲氧基取代；
[0324] 环氧乙烷基；
[0325] 哌啶基，所述哌啶基被环丙基取代；
[0326] 哌啶基-甲基，所述哌啶基甲基任选被甲基取代；
[0327] 四氢呋喃基；
[0328] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0329] C1-C4烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，甲酯，硝基，氨基和二-甲基氨基；
[0330] 和
[0331] 苄基，
[0332] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个氟和一个甲氧基取代基取代，或
[0333] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯和甲氧基，
[0334] 或所述苯基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基，
[0335] 所述苄基的甲基基团任选被羟基，乙基，或一个或两个甲基取代基取代；
[0336] 式 的1，3，4噁二唑-5-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0337] C1-C4烷基，C1-C2氟烷基，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，C3-C6环烷基，
[0338] 所述C3-C6环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被氯或甲氧基取代；
[0339] 氧代吡咯烷基-甲基
[0340] 哌啶基-甲基；
[0341] 吗啉基-乙基，所述乙基基团任选被甲基取代；
[0342] 苯基，所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
[0343] C1-C4烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基和氰基；
[0344] 和
[0345] 苄基，
[0346] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基；
[0347] 式 的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0348] C1-C4烷基，
[0349] 苯基，所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
[0350] C1-C2烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基；
[0351] 和
[0352] 苄基，
[0353] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个氯取代基取代；
[0354] 1，2噁唑基，所述1，2噁唑基被苯基取代
[0355] 噻吩-基，所述噻吩-基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基；
[0356] 1，3噻唑基，
[0357] 所述1，3噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基和苯基，
[0358] 所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基和三氟甲基
[0359] 或所述1，3噻唑基任选被两个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基和异-丙基取代基，或所述1，3噻唑基任选被苯基和甲基取代；
[0360] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0361] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0362] R1为氢
[0363] R2和R3如上所定义
[0364] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0365] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0366] R1为氢
[0367] R2为氢或甲基
[0368] R3如上所定义
[0369] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0370] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0371] R1为氢
[0372] R2为氢或甲基
[0373] R3选自
[0374] 式 的1，2，4噁二唑-5-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0375] C1-C6烷基，C1-C4氟烷基，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，C3-C6环烷基，
[0376] 所述C3-C6环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被甲氧基取代；
[0377] 环氧乙烷基；
[0378] 哌啶基，所述哌啶基被环丙基取代；
[0379] 哌啶基-甲基，所述哌啶基甲基任选被甲基取代；
[0380] 四氢呋喃基；
[0381] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0382] C1-C4烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，甲酯，硝基，氨基和二-甲基氨基；
[0383] 和
[0384] 苄基，
[0385] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个氟和一个甲氧基取代基取代，或
[0386] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯和甲氧基，
[0387] 或所述苯基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基，
[0388] 所述苄基的甲基基团任选被羟基，乙基或一个或两个甲基取代基取代
[0389] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0390] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0391] R1为氢
[0392] R2为氢或甲基
[0393] R3选自
[0394] 式 的1，3，4噁二唑-5-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0395] C1-C4烷基，C1-C2氟烷基，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，C3-C6环烷基，
[0396] 所述C3-C6环烷基任选被苯基取代，所述苯基任选被氯或甲氧基取代；
[0397] 氧代吡咯烷基-甲基
[0398] 哌啶基-甲基；
[0399] 吗啉基-乙基，所述乙基基团任选被甲基取代；
[0400] 苯基，所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
[0401] C1-C4烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基和氰基；
[0402] 和
[0403] 苄基，
[0404] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲氧基，三氟甲氧基和二氟甲氧基。
[0405] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0406] R1为氢
[0407] R2为氢或甲基
[0408] R3选自
[0409] 式 的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0410] C1-C4烷基，
[0411] 苯基，所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
[0412] C1-C2烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基；
[0413] 和
[0414] 苄基，
[0415] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个氯取代基取代
[0416] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0417] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0418] R1为氢
[0419] R2为氢或甲基
[0420] R3选自
[0421] 1，3噻唑基，
[0422] 所述1，3噻唑基被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C5烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基和苯基，
[0423] 所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基和三氟甲基
[0424] 或所述1，3噻唑基被二个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基和异-丙基取代基，或者所述噻唑基任选被苯基和甲基取代；
[0425] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0426] 本发明提供通式(I-A)的化合物
[0427]
[0428] 其中
[0429] R1选自氢和C1-C4烷基；
[0430] R2选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，羧基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，苯基，所述苯基任选被卤素取代，5-6元杂芳基，氨基，C1-C4烷基-酰胺和C1-C4
烷基-磺酰胺；
烷基-磺酰胺；
[0431] R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基酯，羧基，甲酰胺，苄基酯；
[0432] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素；
[0433] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0434] 卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，C1-C4卤代烷氧基，苄基氧基，氰基，甲基磺酰基，和
[0435] 苯基，所述苯基任选被C1-C4卤代烷基取代；
[0436] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0437] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基，CO-NH2，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烷基；
[0438] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤素；
[0439] 5-至6-元杂环烷基，所述5-至6-元杂环烷基任选被C3-C6环烷基取代；
[0440] 5-至6-元杂环烷基-C1-C4烷基，所述5-至6-元杂环烷基任选被C1-C4烷基取代；
[0441] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，CO-O-C1-C4-烷基，NO2，NH2，二-C1-C4烷基胺和氰基；
[0442] 和
[0443] 5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
[0444] CO-R4，且
[0445] R4选自下式的化合物
[0446] 其中″*″不表示碳原子或CH2基团而是形成与在每种情况下指定的原子和与R4连接的键的一部分；
[0447] 和
[0448] CO-N(R5R7)，且
[0449] R5选自氢和C1-C4烷基；
[0450] R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基；
[0451] C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基；
[0452] C3-C6环烷基-C1-C4烷基，C3-C6杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基；
[0453] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4-烷氧基；
[0454] 苄基-C3-C6环烷基；
[0455] 咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基；
[0456] 噁唑烷酮-C1-C4烷基；
[0457] 和
[0458] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
[0459] 或
[0460] -N(R5R7)，其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，和零或一个环氧原子，并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基
选自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
选自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
[0461] 或
[0462] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0463] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0464] 本发明还提供式(I-B)的化合物
[0465]
[0466] 其中R1，R2和R3如上所定义的。
[0467] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0468] R1选自氢和C1烷基；
[0469] R2选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，羧基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，苯基，所述苯基任选被卤素取代，5-6元杂芳基；
[0470] R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基酯，羧基，甲酰胺，苄基酯；
[0471] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素；
[0472] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0473] 卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，C1-C4卤代烷氧基，苄基氧基，氰基，甲基磺酰基，和
[0474] 苯基，所述苯基任选被C1-C4卤代烷基取代；
[0475] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0476] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基，CO-NH2，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烷基；
[0477] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤素；
[0478] 5-至6-元杂环烷基，所述5-至6-元杂环烷基任选被C3-C6环烷基取代；
[0479] 5-至6-元杂环烷基-C1-C4烷基，所述5-至6-元杂环烷基任选被C1-C4烷基取代；
[0480] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，CO-O-C1-C4-烷基，NO2，NH2，二-C1-C4
烷基胺和氰基；
烷基胺和氰基；
[0481] 和
[0482] 5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
[0483] 或
[0484] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0485] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0486] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0487] R1选自氢和C1烷基；
[0488] R2为氢；
[0489] R3选自氢；
[0490] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0491] 卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，C1-C4卤代烷氧基，苄基氧基，氰基，甲基磺酰基，和
[0492] 苯基，所述苯基任选被C1-C4卤代烷基取代；
[0493] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0494] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，氰基，C1-C4烷基-SO2-C1-C4烷基，CO-NH2，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烷基；
[0495] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和卤素；
[0496] 5-至6-元杂环烷基，所述5-至6-元杂环烷基任选被C3-C6环烷基取代；
[0497] 5-至6-元杂环烷基-C1-C4烷基，所述5-至6-元杂环烷基任选被C1-C4烷基取代；
[0498] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0499] C1-C4烷基，卤素，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基，CO-O-C1-C4-烷基，NO2，NH2，二-C1-C4烷基胺和氰基；
[0500] 和
[0501] 5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基和C1-C4卤代烷基；
[0502] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0503] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0504] R1为氢；
[0505] R2为氢；
[0506] R3选自
[0507] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0508] 卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，三氟甲氧基，苄基氧基，氰基，甲基磺酰基，和
[0509] 苯基，其任选被三氟甲基取代；
[0510] 式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被取代基取代，所述取代基选自
[0511] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，甲氧基-C1-C4烷基，C1-C3-烷基磺酰基甲基，磺酰基-C1-C3-烷基，CO-NH2，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1烷基；
[0512] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，甲氧基和卤素；
[0513] 哌啶基，所述哌啶基任选被环丙基取代；
[0514] 哌啶基甲基，所述哌啶基甲基任选被甲基取代；
[0515] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0516] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，CO-O-CH3，NO2，NH2，二-甲基胺和氰基；
[0517] 噻吩基，所述噻吩基任选被卤素取代；
[0518] 呋喃基；
[0519] 咪唑基，所述咪唑基任选被甲基取代；
[0520] 和
[0521] 吡啶基，所述吡啶基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，三氟甲基和卤素；
[0522] 吡啶基，所述吡啶基任选被甲氧基取代；
[0523] 噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基；
[0524] 和
[0525] 噻唑基，所述噻唑基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基和苯基，所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自卤素和三氟甲基；
[0526] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0527] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0528] R1和R2如上所定义的；
[0529] R3选自
[0530] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0531] 卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，三氟甲氧基，苄基氧基，氰基，甲基磺酰基，
[0532] 和
[0533] 苯基，其任选被三氟甲基取代；
[0534] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0535] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0536] R1为氢；
[0537] R2为氢；
[0538] R3选自
[0539] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0540] 卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，三氟甲氧基，苄基氧基，氰基，甲基磺酰基，
[0541] 和
[0542] 苯基，其任选被三氟甲基取代；
[0543] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0544] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0545] R1和R2如上所定义的；
[0546] R3选自
[0547] 式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被取代基取代，所述取代基选自
[0548] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，甲氧基-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1烷基；
[0549] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，甲氧基和卤素；
[0550] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0551] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，CO-O-CH3，NO2，NH2，二-甲基胺和氰基；
[0552] 和
[0553] 噻吩基，所述噻吩基任选被卤素取代；
[0554] 呋喃基；
[0555] 咪唑基，所述咪唑基任选被甲基取代；
[0556] 和
[0557] 吡啶基，所述吡啶基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，三氟甲基和卤素；
[0558] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0559] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0560] R1为氢；
[0561] R2为氢；
[0562] R3选自
[0563] 式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被取代基取代，所述取代基选自
[0564] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，甲氧基-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1烷基；
[0565] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，甲氧基和卤素；
[0566] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0567] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，CO-O-CH3，NO2，NH2，二-甲基胺和氰基；
[0568] 和
[0569] 噻吩基，所述噻吩基任选被卤素取代，
[0570] 呋喃基，
[0571] 咪唑基，所述咪唑基任选被甲基取代，
[0572] 和
[0573] 吡啶基，所述吡啶基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，三氟甲基和卤素；
[0574] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0575] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0576] R1和R2如上所定义的；
[0577] R3选自
[0578] 式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被取代基取代，所述取代基选自
[0579] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，甲氧基-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1烷基；
[0580] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，甲氧基和卤素；
[0581] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0582] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基；
[0583] 和
[0584] 噻吩基，所述噻吩基任选被卤素取代；
[0585] 呋喃基；
[0586] 咪唑基，所述咪唑基任选被甲基取代；
[0587] 和
[0588] 吡啶基，所述吡啶基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，三氟甲基和卤素；
[0589] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0590] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0591] R1为氢；
[0592] R2为氢；
[0593] R3选自
[0594] 式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被取代基取代，所述取代基选自
[0595] C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，甲氧基-C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C3-C6环烷基-C1烷基；
[0596] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，甲氧基和卤素；
[0597] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0598] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基；
[0599] 和
[0600] 噻吩基，所述噻吩基任选被卤素取代；
[0601] 呋喃基；
[0602] 咪唑基，所述咪唑基任选被甲基取代；
[0603] 和
[0604] 吡啶基，所述吡啶基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，三氟甲基和卤素；
[0605] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0606] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0607] R1和R2如上所定义的；
[0608] R3选自
[0609] 式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被取代基取代，所述取代基选自
[0610] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0611] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，CO-O-CH3，NO2，NH2，二-甲基胺和氰基；和
[0612] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0613] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0614] R1为氢；
[0615] R2为氢；
[0616] R3选自
[0617] 式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被取代基取代，所述取代基选自
[0618] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0619] C1-C4烷基，卤素，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，CO-O-CH3，NO2，NH2，二-甲基胺和氰基；和
[0620] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0621] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0622] R1和R2如上所定义的；
[0623] R3选自
[0624] 吡啶基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，
[0625] 噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基，
[0626] 噻唑基，所述噻吩基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基和苯基，所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自卤素和三氟甲基，
[0627] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0628] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0629] R1为氢；
[0630] R2为氢；
[0631] R3选自
[0632] 吡啶基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，
[0633] 噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基，
[0634] 噻唑基，所述噻吩基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基和苯基，所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自卤素和三氟甲基，
[0635] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0636] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0637] R1和R2如上所定义的；
[0638] R3为式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的连接，所述噁二唑基被苯基取代基取代，所述苯基取代基被4-三氟甲基取代；
[0639] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0640] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0641] R1为氢；
[0642] R2为氢；
[0643] R3为式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的连接，所述噁二唑基被苯基取代基取代，所述苯基取代基被4-三氟甲基取代；
[0644] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0645] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0646] R1和R2如上所定义的；
[0647] R3为式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的连接，所述噁二唑基被苯基取代基取代，所述苯基取代基被3-氯取代；
[0648] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0649] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0650] R1为氢；
[0651] R2为氢；
[0652] R3为式 的噁二唑基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的连接，所述噁二唑基被苯基取代基取代，所述苯基取代基被3-氯取代；
[0653] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0654] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0655] R1为氢；
[0656] 并且R2和R3各自具有上面定义的含义。
[0657] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物。
[0658] R2为氢；
[0659] 并且R1和R3各自具有上面定义的含义。
[0660] 本发明还提供通式(I-A)的化合物
[0661]
[0662] 其中
[0663] R1选自氢和C1-C4烷基；
[0664] R2选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，羧基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，苯基，所述苯基任选被卤素取代，5-6元杂芳基，氨基，C1-C4烷基-酰胺和C1-C4
烷基磺酰胺；
烷基磺酰胺；
[0665] R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基酯，羧基，甲酰胺，苄基酯，
[0666] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，
[0667] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，C1-C4
卤代烷氧基，苄基氧基，氰基和甲基磺酰基，
卤代烷氧基，苄基氧基，氰基和甲基磺酰基，
[0668] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，氰基，苄基，C3-C6环烷基，苯基，所述苯基任选被C1-C4烷基取代，卤素，C1-C4卤代烷基，C1-C4卤代烷氧基，和5至6元杂芳基，所述5至
6元杂芳基任选被一个、两个或三个卤素取代基取代，
6元杂芳基任选被一个、两个或三个卤素取代基取代，
[0669] CO-R4，且
[0670] R4选自下式的化合物
[0671] 其中″*″不表示碳原子或CH2基团而是形成与在每种情况下指定的原子和与R4连接的键的一部分；
[0672] 和
[0673] CO-N(R5R7)，且
[0674] R5选自氢和C1-C4烷基，
[0675] R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基，
[0676] C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
[0677] C3-C6环烷基-C1-C4烷基，C3-C6杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基，
[0678] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4-烷氧基
[0679] 苄基-C3-C6环烷基，
[0680] 咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，
[0681] 噁唑烷酮-C1-C4烷基，
[0682] 和
[0683] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
[0684] 或
[0685] -N(R5R7)其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，和零或一个环氧原子，并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选
自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
[0686] 或
[0687] R2和R2一起形成C5-C6环烷基环；
[0688] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0689] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0690] R1选自氢和C1-C4烷基；
[0691] R2选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，羧基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，苯基，所述苯基任选被卤素取代，5-6元杂芳基；
[0692] R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基酯，羧基，甲酰胺，苄基酯，苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，
[0693] C5芳基，所述C5芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，
C1-C4卤代烷氧基，苄基氧基，氰基和甲基磺酰基，
C1-C4卤代烷氧基，苄基氧基，氰基和甲基磺酰基，
[0694] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，氰基，苄基，C3-C6环烷基，苯基，所述苯基任选被C1-C4烷基取代，和5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选被一个、两个或三个卤素
取代基取代，
取代基取代，
[0695] CO-R4，且
[0696] R4选自下式的化合物
[0697] 其中″*″不表示碳原子或CH2基团而是形成与在每种情况下指定的原子和与R4连接的键的一部分；
[0698] 和
[0699] CO-N(R5R7)，且
[0700] R5选自氢和C1-C4烷基，
[0701] R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基，
[0702] C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烷基，C3-C6杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基，
[0703] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，苄基-C3-C6环烷基，咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代
基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，噁唑烷酮-C1-C4烷基，
基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，噁唑烷酮-C1-C4烷基，
[0704] 和
[0705] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
[0706] 或
[0707] -N(R5R7)其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，和零或一个环氧原子，并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选
自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
[0708] 或
[0709] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0710] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0711] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0712] R1选自氢和C1-C4烷基；
[0713] R2选自氢，C1-C4烷基，C3-C6环烷基，C1-C4卤代烷基，羧基，C1-C4烷基酯，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，苯基，所述苯基任选被卤素取代，5-6元杂芳基；
[0714] R3选自氢，卤素，氰基，C1-C4烷基酯，羧基，甲酰胺，苄基酯，苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，
[0715] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，C1-C4
卤代烷氧基，苄基氧基，氰基和甲基磺酰基，
卤代烷氧基，苄基氧基，氰基和甲基磺酰基，
[0716] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，氰基，苄基，C3-C6环烷基，苯基，所述苯基任选被C1-C4烷基取代，和5至6元杂芳基，所述5至6元杂芳基任选被一个、两个或三个卤素
取代基取代，
取代基取代，
[0717] CO-R4，且
[0718] R4选自下式的化合物
[0719] 其中＂*＂不表示碳原子或CH2基团而是形成与在每种情况4
下指定的原子和与R连接的键的一部分；
下指定的原子和与R连接的键的一部分；
[0720] 和
[0721] CO-N(R5R7)，且
[0722] R5选自氢和C1-C4烷基，
[0723] R7选自氢，C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，C1-C4-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基，
[0724] C4-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烷基，C3-C6杂环基，噁唑烷基-C1-C4烷基，
[0725] 苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，苄基-C3-C6环烷基，咪唑基-C1-C4烷基，所述咪唑基-C1-C4烷基任选被一个、两个或三个取代
基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，噁唑烷酮-C1-C4烷基，
基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，噁唑烷酮-C1-C4烷基，
[0726] 和
[0727] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，卤素和C1-C4烷氧基；
[0728] 或
[0729] -N(R5R7)其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚烷基和吡咯烷基，所述吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚烷基和吡咯烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述
取代基选自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
取代基选自C1-C4烷氧基，氧代，卤素和C1-C4烷基；
[0730] 或
[0731] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0732] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0733] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0734] R1选自氢和甲基；
[0735] R2选自氢，甲基，环丙基，三氟甲基，羧基，甲酯，甲氧基-甲基，苯基，所述苯基任选被卤素取代，和噻吩基；
[0736] R3选自氢，卤素，氰基，乙酯，羧基，甲酰胺，苄基酯，苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，
[0737] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，三氟甲氧基，苄基氧
基，氰基和甲基磺酰基，
基，氰基和甲基磺酰基，
[0738] 噁二唑基，所述噁二唑基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，甲氧基异丁基，环丁基，苄基，噻吩基，所述噻吩基任选被卤素和呋喃基取代，吡啶
基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代基选
自甲基和氰基，
基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代基选
自甲基和氰基，
[0739] CO-R4，且
[0740] R4选自下式的化合物
[0741] 其中＂*＂不表示碳原子或CH2基团而是形成与在每种情况下指定的原子和与R4连接的键的一部分；
[0742] 和
[0743] CO-N(R5R7)，且
[0744] R5选自氢，甲基和乙基，
[0745] R7选自氢，丙基，异戊基，三氟乙基，甲氧基丙基，氨基-氧代-乙基，萘基，环丁基，所述环丁基任选被甲基取代，环丙基-甲基，环戊基-甲基，环戊基-乙基，四氢呋喃基，噁唑
烷基-乙基，苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个甲基取代基取代，苄基-环丙基，咪唑
基-甲基，所述咪唑基-甲基任选被丙基取代，噁唑烷酮-乙基，苯基，所述基任选被一个、两
个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，卤素，甲氧基；
烷基-乙基，苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个甲基取代基取代，苄基-环丙基，咪唑
基-甲基，所述咪唑基-甲基任选被丙基取代，噁唑烷酮-乙基，苯基，所述基任选被一个、两
个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，卤素，甲氧基；
[0746] 或
[0747] -N(R5R7)其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚烷基和吡咯烷基，所述吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚烷基和吡咯烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述
取代基选自C1-C2烷氧基，氧代，卤素和甲基；
取代基选自C1-C2烷氧基，氧代，卤素和甲基；
[0748] 或
[0749] R2和R3一起形成环戊基环；
[0750] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0751] 根据本发明的一个实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物。
[0752] R1为氢；
[0753] R2为氢；
[0754] R3选自氢，卤素，氰基，羧基，甲酰胺，
[0755] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自卤素，甲基，三氟甲基，甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，三氟甲氧基，苄基氧
基，氰基，和甲基磺酰基，
基，氰基，和甲基磺酰基，
[0756] 噁二唑基，所述噁二唑基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，甲氧基异丁基，环丁基，苄基，噻吩基，所述噻吩基任选被卤素和呋喃基取代，吡啶
基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代基选
自甲基和氰基，
基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代基选
自甲基和氰基，
[0757] CO-N(R5R7)，且
[0758] R5为氢，
[0759] R7选自氢，丙基，异戊基，三氟乙基，甲氧基丙基，氨基-氧代-乙基，萘基，环丁基，所述环丁基任选被甲基取代，环丙基-甲基，环戊基-甲基，环戊基-乙基，四氢呋喃基，噁唑
烷基-乙基，苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个甲基取代基取代，苄基-环丙基，咪唑
基-甲基，所述咪唑基-甲基任选被丙基取代，噁唑烷酮-乙基，苯基，所述苯基任选被一个、
两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，卤素，甲氧基；
烷基-乙基，苄基，所述苄基任选被一个、两个或三个甲基取代基取代，苄基-环丙基，咪唑
基-甲基，所述咪唑基-甲基任选被丙基取代，噁唑烷酮-乙基，苯基，所述苯基任选被一个、
两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，卤素，甲氧基；
[0760] 或
[0761] -N(R5R7)其选自吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚烷基，和吡咯烷基，所述吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚烷基，和吡咯烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所
述取代基选自C1-C2烷氧基，氧代，卤素，和甲基；
述取代基选自C1-C2烷氧基，氧代，卤素，和甲基；
[0762] 或
[0763] R2和R3一起形成环戊基环；
[0764] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0765] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0766] R1为氢；
[0767] R2为氢；
[0768] R3为噁二唑基，所述噁二唑基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，甲氧基异丁基，环丁基，苄基，噻吩基，所述噻吩基任选被卤素和呋喃基取代，
吡啶基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代
基选自甲基和氰基。
吡啶基，所述吡啶基任选被甲氧基取代，噻吩基，所述噻吩基任选被取代基取代，所述取代
基选自甲基和氰基。
[0769] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0770] R1选自氢和C1-C5烷基；
[0771] R2选自氢，C1-C2烷基，C3-C4环烷基，C1-C2卤代烷基，羧基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基-C1-C2烷基，卤素，甲基硫烷基，
[0772] 苯基，所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自氟和氯，
[0773] 和5-6元杂芳基；
[0774] R3选自氢，溴，氯，氰基，甲基，所述甲基任选被二-C1-C4烷基氨基取代，乙基，C1-C4烯基，C1-C4烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，C3-C4环烷基
酯，C3-C4环烷基，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，
酯，C3-C4环烷基，羧基，甲酰胺，苄基酯，-NH-CO-苯基，-CS-NH2，
[0775] 苯基磺酰基，所述苯基磺酰基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氯和氟，
[0776] 苯基，
[0777] 所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自溴，氯，氟，乙氧基和甲氧基，其中两个相邻甲氧基可任选形成二氧杂环己烷环，
[0778] 或所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2氟烷氧基和氰基，
[0779] 或所述苯基任选被一个取代基取代，所述取代基选自苄基氧基，甲基磺酰基和苯基，
[0780] 所述苯基任选被C1-C2氟烷基取代，
[0781] 5-6元杂环基-C1-C2烷基，所述5-6元杂环基-基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基和氧代；
[0782] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
[0783] C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C4卤代烷基，C1-C2氨基烷基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C2烷基-SO2-C1-C2烷基，和-
CO-NH2，
CO-NH2，
[0784] 或所述5-6元杂芳基任选被一个C3-C6环烷基取代基取代，
[0785] 所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个氯，氟，或甲基取代基取代，或任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C2烷氧基，氯或氟取代
[0786] 桥联二-或三环烷基
[0787] C3-C6环烷基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烯基
[0788] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，氯，氟，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基，C1-C2-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C2烷基氨基和氰基，
[0789] 苯基-C1-C2烷基，
[0790] 所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基和羟基，
[0791] 所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基和羟基，
[0792] 5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C5环烷基或C1-C3烷基取代，
[0793] 5-6元杂环烷基-C1-C2烷基，
[0794] 所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C2烷基或氧代取代，
[0795] 所述C1-C2烷基基团任选被C1-C2烷基取代，
[0796] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C3烷基，和C1-C2氟烷基，
[0797] 和
[0798] 5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
[0799] 所述5-6元杂芳基-基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，
[0800] 所述C1-C2烷基-基团任选被一个或两个甲基取代基取代；
[0801] CO-R4，且
[0802] R4选自C1-C4烷基，和C3-C6环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被1或2个甲基取代基取代；
[0803] 和
[0804] CO-N(R5R7)，且
[0805] R5选自氢和C1-C4烷基；
[0806] R7选自C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C2-烷氧基-C1-C4烷基，氨基-氧代-C1-C4烷基，萘基，
[0807] C3-C6环烷基，所述C3-C6环烷基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，
[0808] C3-C6环烷基-C1-C2烷基，5-6元杂环基，噁唑烷基-C1-C2烷基，
[0809] 苄基，所述苄基的苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，所述苄基的甲基基团任选被C1-C2烷基取代；
[0810] 苄基-C3-C4环烷基，
[0811] 咪唑基-C1-C2烷基，所述咪唑基-C1-C2烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，
[0812] 噁唑基-C1-C2烷基，所述噁唑基-C1-C2烷基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，
[0813] 噁唑烷酮-C1-C2烷基，
[0814] 吡啶基-C1-C2烷基，
[0815] 和
[0816] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基，卤素和C1-C2烷氧基；
[0817] 或
[0818] -N(R5R7)其选自5-7元环胺，其含有一个或两个环氮原子，零或一个环氧原子和零或一个环硫原子并且通过环氮原子连接，所述5-7元环胺任选被一个、两个或三个取代基取
代，所述取代基选自C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基C1-C2烷基，氧代，羟基，卤素，和C1-C3烷基；或
代，所述取代基选自C1-C4烷氧基，C1-C2烷氧基C1-C2烷基，氧代，羟基，卤素，和C1-C3烷基；或
[0819] -N(R5R7)其选自两个成环的芳香族的部分饱和或饱和环，其各自为5-7元的并且各自包含一个或两个环氮原子并且通过环氮原子连接，
[0820] 或者
[0821] -N(R5R7)其选自氮杂螺[2.5]辛-5-基和氧杂-氮杂螺[3.5]壬-1-基，所述氮杂螺化合物任选被氧代取代；
[0822] 或者
[0823] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0824] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0825] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0826] R1选自氢和C1-C5烷基；
[0827] R2选自氢，甲基，乙基，三氟甲基和甲基硫烷基；
[0828] R3选自C1-C4烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，C3-C4环烷基酯，C3-C4环烷基，
[0829] 5元杂芳基，所述5元杂芳基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自
[0830] C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C4卤代烷基，C1-C2氨基烷基，C1-C2烷基酯，C1-C2烷氧基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C2烷氧基-C1-C4烷基，氰基，羟基，羧基，C1-C2烷基-SO2-C1-C2烷基和-
CO-NH2，
CO-NH2，
[0831] 或所述5元杂芳基任选被一个C3-C6环烷基取代基取代，
[0832] 所述C3-C6环烷基任选被一个、两个或三个氯，氟，或甲基取代基或一个或两个甲基取代基取代，或任选被苯基取代，所述苯基任选被C1-C2烷氧基，氯或氟取代
[0833] 桥联二-或三环烷基
[0834] C3-C6环烷基-C1-C2烷基，C3-C6环烷基-C1-C4烯基
[0835] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷基，氯，氟，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基，C1-C2-烷基酯，硝基，氨基，二-C1-C2烷基氨基和氰基，
[0836] 苯基-C1-C2烷基，
[0837] 所述苯基基团任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C2烷基，C1-C2氟烷基，C1-C2烷氧基，C1-C2氟烷氧基和羟基，
[0838] 所述烷基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷基和羟基，
[0839] 5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选被C3-C5环烷基或C1-C3烷基取代，
[0840] 5-6元杂环烷基-C1-C2烷基，
[0841] 所述5-6元杂环烷基基团任选被C1-C2烷基或氧代取代，
[0842] 所述C1-C2烷基基团任选被C1-C2烷基取代，
[0843] 5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，C1-C3烷基和C1-C2氟烷基，
[0844] 和
[0845] 5-6元杂芳基-C1-C4烷基，
[0846] 所述5-6元杂芳基-基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自C1-C2烷氧基和C1-C2烷基，
[0847] 所述C1-C2烷基-基团任选被一个或两个甲基取代基取代；
[0848] 或
[0849] R2和R3一起形成C5-C6环烷基环；
[0850] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0851] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0852] R1为氢；
[0853] R2为氢；
[0854] R3选自
[0855] 式 的1，2，4噁二唑-5-基，或式 的1，3，4噁二唑-5-基，或式的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取
代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
代基的任选连接，所述噁二唑基被取代基取代，所述取代基选自
[0856] C1-C6烷基，C2-C6烯基，C1-C4氟烷基，C1-C2氟烷氧基，甲氧基-C1-C4烷基，叔丁氧基-乙基，C1-C2烷基酯，C3-C6环烷基，
[0857] 所述C3-C6环烷基任选被氯，氟，甲基，或苯基取代，所述苯基任选被氯或甲氧基取代，
[0858] 环氧乙烷基，
[0859] 氧代吡咯烷基-甲基，
[0860] 哌啶基，所述哌啶基被环丙基或异-丙基取代，
[0861] 哌啶基-甲基，所述哌啶基甲基任选被甲基取代，
[0862] 吗啉基-乙基，所述乙基基团任选被甲基取代，
[0863] 四氢呋喃基，
[0864] 苯基，所述苯基任选被一个、两个或三个取代基取代，所述取代基选自
[0865] C1-C4烷基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，三氟甲氧基，甲酯，硝基，氨基，二-甲基氨基和氰基，
[0866] 和
[0867] 苄基，
[0868] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个氟和一个甲氧基取代基取代，或
[0869] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲氧基和羟基，
[0870] 或所述苯基基团任选被一个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，三氟甲基，甲氧基，异丙基氧基，三氟甲氧基，和二氟甲氧基，
[0871] 所述苄基的甲基基团任选被羟基，乙基或一个或两个甲基取代基取代，
[0872] 1，2噁唑基，所述1，2噁唑基被苯基取代，
[0873] 噻吩-基，所述噻吩-基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基和氰基，
[0874] 1，3噻唑基，
[0875] 所述1，3噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自C1-C5烷基，C1-C4卤代烷基，环丙基和苯基，
[0876] 所述苯基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，和三氟甲基
[0877] 或所述1，3噻唑基任选被两个取代基取代，所述取代基选自甲基，乙基，和异-丙基取代基，或所述噻唑基任选被苯基和甲基取代；
[0878] 吡啶基，所述吡啶基任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自氟，氯，甲基，和三氟甲基，
[0879] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0880] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0881] R1为氢；
[0882] R2为氢；
[0883] R3选自式 的1，2，4噁二唑-5-基，或式 的1，3，4噁二唑-5-基，或式 的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一
取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
[0884] 甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，己基，三氟甲基，三氟乙基，三氟丁基，甲氧基甲基，甲氧基丙基，甲氧基异丁基，乙酯，C3-C6环烷基，苄基，
[0885] 所述苄基的苯基基团任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自甲基，甲氧基，异丙基氧基，氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基和二氟甲氧基，或
[0886] 吡啶基，所述吡啶基任选被氯，氟，甲基，或三氟甲基取代，
[0887] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0888] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0889] R1为氢；
[0890] R2为氢；
[0891] R3为式 的1，2，4-噁二唑-5-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另一取代基的任选连接，所述噁二唑基被叔丁基取代，
[0892] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0893] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0894] R1为氢；
[0895] R2为甲基；
[0896] R3选自式 的1，2，4噁二唑-5-基，或式 的1，3，4噁二唑-5-基，或式 的1，2，4噁二唑-3-基，其中*表示与吡唑并嘧啶酮连接的位置并且#表示与另
一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
一取代基的任选连接，所述噁二唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自
[0897] 甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，甲氧基乙基，叔丁氧基乙基，C3-C6环烷基，
[0898] 所述C3-C6环烷基任选被一个或两个甲基取代基取代，
[0899] 环丁基，苄基，
[0900] 所述苄基的苯基基团任选被取代基取代，所述取代基选自氟，氯，和羟基，
[0901] 苯基，
[0902] 所述苯基任选被取代基取代，所述取代基选自甲基，氟，氯，甲氧基，三氟甲基，和三氟甲氧基
[0903] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。.
[0904] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0905] R1为氢；
[0906] R2为氢；
[0907] R3选自甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，所述乙酯和所述丙酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，和环丁酯，
[0908] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0909] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0910] R1为氢；
[0911] R2为甲基；
[0912] R3选自乙酯，丙酯，异丙酯，叔丁酯，所述乙酯和所述丙酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，和环丁酯，
[0913] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0914] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0915] R1为氢；
[0916] R2为甲基；
[0917] R3为乙酯，
[0918] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0919] 根据本发明的实施方案，如下定义式(I-A)或(I-B)的化合物：
[0920] R1为氢；
[0921] R2选自三氟甲基，乙基和甲基硫烷基
[0922] R3选自C1-C4烷基酯，和C3-C4环烷基酯，所述C1-C4烷基酯任选被一个、两个或三个氟取代基取代，
[0923] 及其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
[0924] 根据需要替换在基团的各个组合中具体指出的基团定义，不管也通过其他组合的基团定义为基团指出的特定组合。
[0925] 根据本发明的一个实施方案，组合上述实施方案的两个或更多个。
[0926] 此外，本发明提供制备式(IV)的化合物的方法
[0927]
[0928] 其中R1，R2，和R3各自具有上面定义的含义并且R6代表氨基保护基，其中
[0929] [A]使式(II-A)的化合物
[0930]
[0931] 其中R1和R6具有上面给出的含义，
[0932] 与式(III)的化合物
[0933]
[0934] 其中R2和R3各自具有上面给出的含义，
[0935] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应，以得到式(IV)的化合物
[0936]
[0937] 其中R1，R2，R3，和R6各自具有上面给出的含义，
[0938] 或
[0939] [B]使式(II-B)的化合物
[0940]
[0941] 其中R1具有上面给出的含义并且R6代表氨基保护基，
[0942] 与式(III)的化合物
[0943]
[0944] 其中R2和R3各自具有上面给出的含义
[0945] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应，以得到式(IV)的化合物
[0946]
[0947] 其中R1，R2，R3，和R6各自具有上面给出的含义。
[0948] 此外，本发明提供制备式(IV)的化合物的方法
[0949]
[0950] 其中R1，R2，和R3各自具有上面定义的含义并且R6代表氨基保护基，其中
[0951] [B]使式(II-B)的化合物
[0952]
[0953] 其中R1具有上面给出的含义并且R6代表氨基保护基，
[0954] 与式(III)的化合物
[0955]
[0956] 其中R2和R3各自具有上面给出的含义
[0957] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应，以得到式(IV)的化合物
[0958]
[0959] 其中R1，R2，和R3各自具有上面给出的含义并且R6代表氨基保护基。
[0960] 此外，本发明提供制备式(IV)的化合物的区域选择性方法
[0961]
[0962] 其中R1，R2，和R3各自具有上面定义的含义并且R6代表氨基保护基，其中
[0963] [B]使式(II-B)的化合物
[0964]
[0965] 其中R1具有上面给出的含义并且R6代表氨基保护基，
[0966] 与式(III)的化合物
[0967]
[0968] 其中R2和R3各自具有上面给出的含义
[0969] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应，以得到式(IV)的化合物
[0970]
[0971] 其中R1，R2，和R3各自具有上面给出的含义并且R6代表氨基保护基。
[0972] 本发明含义内的术语“区域选择性方法”定义为产生式(IV)的化合物的方法，其中小于20％，小于15％，小于10％，小于5％，小于3％，小于2％，小于1％，小于0.5％，小于
0.1％或0％的式(IV)的化合物以下面显示的式IV化合物的区域异构体形式存在
0.1％或0％的式(IV)的化合物以下面显示的式IV化合物的区域异构体形式存在
[0973]
[0974] 根据本发明的一个实施方案，R6是酸可裂解的氨基保护基，例如，叔丁氧基羰基(Boc)，并通过加入酸使在反应[A]或[B]中得到的式(IV)的化合物反应
[0975]
[0976] 以得到式(I-B)的化合物
[0977]
[0978] 根据本发明的一个实施方案，通过用碱处理式(I-B)的化合物得到式(I-A)的化合物。
[0979] 根据本发明的一个实施方案，通过用合适的色谱方法使用碱性洗脱剂处理式(I-B)的化合物得到式(I-A)的化合物。
[0980] 根据本发明的一个实施方案，R6不可通过酸裂解，并且例如通过氢化裂解式(IV)的化合物的氨基保护基从式(IV)的化合物获得式(I-A)的化合物。该反应的实例是裂解氨
基保护基苄基氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
基保护基苄基氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
[0981] 根据本发明的一个实施方案，通过用酸处理式(I-A)的化合物获得式(I-B)的化合物。
[0982] 任选用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱将所得的式(I-A)或(I-B)的化合物转化为其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。
[0983] 本发明还提供通式(IV)的化合物
[0984]
[0985] 其中R1，R2，R3和R6各自具有上面给出的含义。
[0986] 本发明还提供通式(II-B)的化合物
[0987]
[0988] 其中
[0989] R1选自氢和C1-C4烷基，和
[0990] R6为氨基保护基。
[0991] 本发明还提供通式(II-B)的化合物
[0992]
[0993] 其中
[0994] R1选自氢和甲基，和
[0995] R6选自叔丁氧基羰基(Boc)，和苄基氧基羰基(Cbz)。
[0996] 本发明还提供通式(II-B)的化合物
[0997]
[0998] 其中
[0999] R1选自氢和C1-C4烷基，和
[1000] R6为叔丁氧基羰基(Boc)。
[1001] 此外，本发明提供制备式(VI)的化合物的方法
[1002]
[1003] 其中R1、R2和R6如上所定义的，其中使式(II-B)的化合物
[1004]
[1005] 与式(III)的化合物
[1006]
[1007] 其中R3为溴，
[1008] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应，以得到式(VI)的化合物。
[1009] 此外，本发明提供制备式(VII)的化合物的方法
[1010]
[1011] 其中R1、R2和R6如上所定义的，其中使式(II-B)的化合物
[1012]
[1013] 与式(III)的化合物
[1014]
[1015] 其中R3为C1-C4烷基酯
[1016] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应，以得到式(VIII)的化合物，
[1017]
[1018] 然后在惰性溶剂中在碱的存在下使式(VIII)的化合物反应以得到式(VII)的化合物。
[1019] 此外，本发明提供制备式(IX)的化合物的方法
[1020]
[1021] 其中R1、R2和R6如上所定义的，并且R8作为1，2，4噁二唑-5-基的取代基如上所定义，其中1，2，4噁二唑-5-基与R8一起形成R3，其中
[1022] 使式(VII)的化合物
[1023]
[1024] 在惰性溶剂中，任选在脱水剂的存在下，并且任选在碱存在下，并且在式(XXVIII)的脒肟存在下反应
[1025]
[1026] 以得到式(IX)的化合物。
[1027] 此外，本发明提供制备式(X)的化合物的方法，
[1028]
[1029] 其中R1、R2和R6如上所定义的并且R9作为1，3，4噁二唑-5-基的取代基如上所定义，9 3
其中1，3，4噁二唑-5-基与R一起形成R，其中
其中1，3，4噁二唑-5-基与R一起形成R，其中
[1030] 使式(VII)的化合物
[1031]
[1032] 与H2N-NH-COR9在惰性溶剂中，在脱水剂的存在下，并且任选在碱存在下反应以得到式(XI)的化合物
[1033]
[1034] 然后使式(XI)的化合物与脱水剂在惰性溶剂中反应以得到式(X)的化合物。
[1035] 此外，本发明提供制备式(XII)的化合物的方法
[1036]
[1037] 其中R1、R2和R6如上所定义的并且R10作为1，2，4噁二唑-3-基的取代基如上所定义，其中1，2，4噁二唑-3-基与R10一起形成R3，其中
[1038] 使下式的化合物
[1039]
[1040] 与式(XIII)的化合物
[1041]
[1042] 在惰性溶剂的存在下，任选在碱存在下反应以得到式(XIV)的化合物
[1043]
[1044] 然后使式(XIV)的化合物与羟基胺或其盐在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应以得到式(XV)的化合物
[1045]
[1046] 然后使式(XV)的化合物与式(XVI)的化合物
[1047]
[1049] 此外，本发明提供了制备式(XVII)的化合物的方法
[1050]
[1051] 其中R1、R2和R6如上所定义的并且Ra/Rb如上所定义的，作为1，3噻唑基的取代基，其中1，3，噻唑基与Ra/Rb一起形成R3，其中使式(II-B)的化合物
[1052]
[1053] 与式(XVIII)的化合物
[1054]
[1055] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应以得到式(XIX)的化合物
[1056]
[1057] 然后使式(XIX)的化合物与式(XX)的化合物
[1058]
[1059] 其中X为Cl或Br，
[1060] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应以得到式(XVII)的化合物。
[1061] 此外，本发明提供制备式(XXI)的化合物的方法
[1062]
[1063] 其中R1、R2、R3和R6如上所定义的，其中使式(VI)的化合物
[1064]
[1065] 与1-(卤代甲基)-4-甲氧基苯在惰性溶剂中并且任选在碱存在下反应以得到式(XXIII)的化合物
[1066]
[1067] 然后使式(XXIII)的化合物与式(XXIV)的化合物
[1068]
[1069] 在惰性溶剂中并且在钯催化剂存在下，任选在配体存在下，并且任选在碱存在下反应以得到式(XXI)的化合物。
[1070] 此外，本发明提供制备式(XXV)的化合物的方法
[1071]
[1072] 其中R1、R2、R3和R6如上所定义的并且R11选自任选取代的苯基、烷基和环烷基，其中使式(XXVI)的化合物
[1073]
[1074] 与式(XXVI)的化合物
[1075]
[1076] 在惰性溶剂中在催化剂的存在下，任选在配体的存在下，并且任选在碱存在下反应以得到式(XXV)的化合物。
[1077] 此外，本发明提供制备式(XXXIX)的化合物的方法
[1078]
[1079] 其中R1、R2和R6如上所定义的并且R14选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选被一个、两个或三个卤素取代基取代，C3-C4环烷基和苄基，其中
[1080] [A]使式(VII)的化合物
[1081]
[1083] 或者
[1084] [B]在第一步中使式(VII)的化合物在惰性溶剂中在作为脱水剂的羰基二咪唑的存在下，并且在所用脱水剂不是羰基二咪唑的情况下还在咪唑存在下，任选在碱存在下，在
0℃至溶剂回流温度的温度下反应以得到式(XXXVIII)的化合物，
0℃至溶剂回流温度的温度下反应以得到式(XXXVIII)的化合物，
[1085]
[1086] 然后在第二步中使式(XXXVIII)的化合物与R14OH，任选在惰性溶剂中，任选在碱存在下，在0℃至溶剂回流温度的温度下反应以得到式(XXXIX)的化合物，
[1087] 其中[B]的第一和第二步也可以一步进行而不分离(XXXVIII)。
[1088] 本发明还提供通式(VII)的化合物
[1089]
[1090] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1091] 本发明还提供通式(XV)的化合物
[1092]
[1093] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1094] 本发明还提供通式(XIX)的化合物
[1095]
[1096] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1097] 本发明还提供通式(VI)的化合物
[1098]
[1099] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1100] 本发明还提供通式(XXIII)的化合物
[1101]
[1102] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1103] 本发明还提供通式(VIII)的化合物
[1104]
[1105] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1106] 本发明还提供通式(XIV)的化合物
[1107]
[1108] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1109] 本发明还提供通式(XXXVIII)的化合物
[1110]
[1111] 其中R1、R2和R6如上所定义的。
[1112] 本发明的其他式(I-A)或(I-B)的化合物也可以任选通过转化各个取代基的官能团，从由上述方法获得的式(I-A)和(I-B)的化合物开始制备。这些转化通过本领域技术人
员已知的通常方法进行并且包括例如反应，例如亲核和亲电子取代、氧化、还原、氢化、过渡
金属催化的偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、形成羧酰胺，以及引
入和除去临时保护基。
员已知的通常方法进行并且包括例如反应，例如亲核和亲电子取代、氧化、还原、氢化、过渡
金属催化的偶联反应、消除、烷基化、胺化、酯化、酯裂解、醚化、醚裂解、形成羧酰胺，以及引
入和除去临时保护基。
[1113] 所述制备方法以示例性方式通过下述合成方案(方案1和2)例示。
[1114] 方案1：通过哌啶基-β-酮酯合成吡唑并嘧啶酮
[1115]
[1117] 方案2：通过哌啶基米氏酸衍生物合成吡唑并嘧啶酮
[1118]
[1120] 式(II-A)、(II-B)和(IV)中的合适的氨基保护基(取代基R6)为叔丁氧基羰基(Boc)，其通过浓强酸除去，苄基氧基羰基(Cbz)，其通过氢解除去，氨基甲酸甲酯或乙酯，其
通过TMSI/CHCl3或HBr/AcOH除去，氨基甲酸三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，其通过氟化物除
去，氨基甲酸p-甲氧基苄基酯(Moz或MeOZ)，其通过氢解除去，氨基甲酸9-芴基甲酯(F-
moc)，其通过碱除去，以及任选取代的苄基或苄基胺，其通过氢解除去。优选用作氨基保护
基的是叔丁氧基羰基(Boc)。
通过TMSI/CHCl3或HBr/AcOH除去，氨基甲酸三甲基甲硅烷基乙酯(Teoc)，其通过氟化物除
去，氨基甲酸p-甲氧基苄基酯(Moz或MeOZ)，其通过氢解除去，氨基甲酸9-芴基甲酯(F-
moc)，其通过碱除去，以及任选取代的苄基或苄基胺，其通过氢解除去。优选用作氨基保护
基的是叔丁氧基羰基(Boc)。
[1121] 根据本发明的一个实施方案，氨基保护基R6选自叔丁氧基羰基(Boc)和苄基氧基羰基(Cbz)。优选用作氨基保护基的是叔丁氧基羰基(Boc)。
[1122] 也可进行反应而不保护氨基。在这种情况下，R6为氢。
[1123] 根据本发明的一个实施方案，进行反应而不保护氨基。在该实施方案中，R6为氢。
[1124] 此外，本发明提供制备式(IV)的化合物的方法
[1125]
[1126] 其中R1、R2和R3各自具有上面定义的含义并且R6为氢，其中
[1127] [A]使式(II-A)的化合物
[1128]
[1129] 其中R1具有上面给出的含义并且R6为氢
[1130] 与式(III)的化合物
[1131]
[1132] 其中R2和R3各自具有上面给出的含义
[1133] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应以得到式(IV)的化合物
[1134]
[1135] 其中R1、R2和R3各自具有上面给出的含义并且R6为氢，
[1136] 或者
[1137] [B]使式(II-B)的化合物
[1138]
[1139] 其中R1具有上面给出的含义并且R6为氢
[1140] 与式(III)的化合物
[1141]
[1142] 其中R2和R3各自具有上面给出的含义
[1143] 在惰性溶剂中，任选在碱存在下反应以得到式(IV)的化合物
[1144]
[1145] 其中R1、R2和R3各自具有上面给出的含义并且R6为氢。
[1146] 过程步骤(II-A)+(III)→(IV)的合适溶剂为惰性溶剂，例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇
二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，
例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙
酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选具有高
沸点的极性溶剂，例如甲苯、1-甲氧基-2-丙醇和二氧杂环己烷，或这些溶剂的混合物。
二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，
例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙
酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选具有高
沸点的极性溶剂，例如甲苯、1-甲氧基-2-丙醇和二氧杂环己烷，或这些溶剂的混合物。
[1147] 缩合过程(II-A)+(III)→(IV)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷
酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选存在磷酸钾。
酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选存在磷酸钾。
[1148] 根据本发明的一个实施方案，使式(II-A)和(III)的化合物在碱的存在下反应，特别是在无机碱的存在下反应，优选在磷酸钾的存在下反应。
[1149] 缩合过程(II-A)+(III)→(IV)通常在50℃-250℃的温度下进行，优选在100℃-200℃的温度内进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中
在低于溶剂沸点下、回流下或高于溶剂沸点下的常规加热。优选在微波小瓶中在160℃至
200℃加热反应。
在低于溶剂沸点下、回流下或高于溶剂沸点下的常规加热。优选在微波小瓶中在160℃至
200℃加热反应。
[1150] 根据本发明的一个实施方案，在50℃-250℃的温度下，优选在100℃-200℃的温度下使式(II-A)和(III)的化合物反应。
[1152] 根据本发明的一个实施方案，使式(II-A)和(III)的化合物在大气压至15巴的压力下进行。
[1153] 通常，缩合过程(II-A)+(III)→(IV)产生区域异构体混合物。所需区域异构体通过合适的色谱方法例如硅胶色谱、反相高效液相色谱或制备薄层色谱分离。用作液相的惰
性溶剂包括乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、甲醇、超临界二氧化碳、水、乙腈及其混合物。所需
区域异构体可进一步通过结晶分离。
性溶剂包括乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷、甲醇、超临界二氧化碳、水、乙腈及其混合物。所需
区域异构体可进一步通过结晶分离。
[1154] 根据本发明的一个实施方案，从区域异构体混合物分离式(IV)的化合物。
[1155] 缩合过程(II-B)+(III)→[(V)]→(IV)可以在一个单一步骤中进行而不分离中间体(V)，在两个分离的步骤中通过改变从(II-B)和(III)形成(V)和从(V)形成(IV)的反应条
件而不纯化中间体(V)进行，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离的步骤中进行。优选具
有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
件而不纯化中间体(V)进行，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离的步骤中进行。优选具
有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
[1156] 根据本发明的一个实施方案，在第一步中使式(II-B)和(III)的化合物反应以得到式(V)的化合物。在第二步中使式(V)的化合物反应以得到式(IV)的化合物而不分离和纯
化中间体(V)。根据本发明的进一步的实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
化中间体(V)。根据本发明的进一步的实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
[1157] 过程步骤(II-B)+(III)→(V)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1158] 过程步骤(V)→(IV)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1159] 过程(II-B)+(III)→(V)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐
和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在没有碱的情况下使式(II-
B)和(III)的化合物反应。
和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在没有碱的情况下使式(II-
B)和(III)的化合物反应。
[1160] 根据本发明的一个实施方案，使式(II-B)和(III)的化合物在没有碱的情况下反应。
[1161] 缩合过程(V)→(IV)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾存在下使式(V)的化合
物反应为式(IV)的化合物。
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾存在下使式(V)的化合
物反应为式(IV)的化合物。
[1162] 根据本发明的一个实施方案，在存在碱特别是存在磷酸钾的情况下使式(V)的化合物反应为式(IV)的化合物。
[1163] 根据本发明的一个实施方案，其中在一个单一步骤中使式(II-B)和(III)的化合物反应以得到式(V)的化合物并使式(V)的化合物反应以得到式(IV)的化合物而不分离中
间体(V)，在碱的存在下进行反应。
间体(V)，在碱的存在下进行反应。
[1164] 通常在0℃-100℃的温度范围下，优选在40℃-80℃的温度范围下进行过程(II-B)+(III)→(V)。
[1165] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-100℃的温度下，优选在40℃-80℃的温度下使式(II-B)和(III)的化合物反应。
[1166] 通常在0℃-150℃的温度范围下，优选在60℃-130℃的温度范围下进行过程(V)→(IV)。
[1167] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-150℃的温度下，优选在60℃-130℃的温度下使式(V)的化合物反应以得到式(IV)的化合物。
[1168] 根据本发明的一个实施方案，其中R6是酸可裂解的氨基保护基，例如叔丁氧基羰基，通过加入酸使在反应[A]或[B]中得到的式(IV)的化合物反应以得到式(I-B)的化合物。
该反应在合适的溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
该反应在合适的溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
[1169] 通常，可通过本领域技术人员已知的任何方式将式(I-B)的盐转化为式(I-A)的各自的游离碱。
[1170] 通过用碱处理式(I-B)的化合物可使式(I-B)的化合物反应以得到式(I-A)的化合物。优选的碱为氨、氢氧化钠、NaHCO3和Na2CO3。这也可以通过合适的色谱方法使用碱性洗脱
剂实现。
剂实现。
[1171] 根据本发明的一个实施方案，用于从式(IV)的化合物获得式(I-B)的化合物的酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、马来酸、酒石酸、抗坏血酸和水杨酸。
[1172] 根据本发明的一个实施方案，其中R6不通过酸裂解，通过例如氢化裂解式(IV)的化合物的氨基保护基从式(IV)的化合物获得式(I-A)的化合物。该反应的实例是裂解苄基
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
[1173] 式(II-A)、(III)和(II-B)的化合物是可商购的，从文献已知的或可以类似于文献已知方法制备。式(II-B)的化合物的合成描述于下面的方案3。下面的方案4-6描述某些式
(I-A)或(I-B)的化合物的制备。
(I-A)或(I-B)的化合物的制备。
[1174] 方案3：甲基哌啶基米氏酸衍生物的合成
[1175]
[1176] a)2，4-二甲基吡啶，KMnO4，水，80℃；b)亚硫酰氯，甲醇，回流；c)AcOH，氧化铂(IV)，20巴，RT；d)氯甲酸苄酯，二异丙基乙胺，二氯甲烷，RT，然后通过手性相色谱分离立体
异构体；e)Pd/C，H2，乙醇，RT；f)二碳酸二叔丁酯，四氢呋喃，RT；g)氢氧化锂，四氢呋喃/水，RT；h)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮，DMAP，EDCI，二氯甲烷，RT.
异构体；e)Pd/C，H2，乙醇，RT；f)二碳酸二叔丁酯，四氢呋喃，RT；g)氢氧化锂，四氢呋喃/水，RT；h)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮，DMAP，EDCI，二氯甲烷，RT.
[1177] 方案4：通过溴衍生物制备3-(杂)芳基吡唑并嘧啶酮
[1178]
[1179] a)乙腈，60℃；b)1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三钾，110℃，c)甲磺酸(2-二环己基膦-2＇，4＇，6＇-三异丙基-1，1＇-联苯)[2-(2＇-氨基-1，1＇-联苯)]钯(II)(＝Xphos预催化剂)，四氢呋喃，1M磷酸三钾水溶液，40℃；d)HCl 4N于二氧杂环己烷中，RT或TFA，二氯甲烷，RT.
[1180] 缩合过程(II-B)+(III)→[(V)]→(VI)可以在一个单一步骤中进行而不分离中间体(V)，在两个分离步骤中通过改变从(II-B)和(III)形成(V)和从(V)形成(VI)的反应条件
进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优选具有两
个分离步骤而不纯化中间体的程序。
进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优选具有两
个分离步骤而不纯化中间体的程序。
[1181] 根据本发明的一个实施方案，在第一步中使式(II-B)和(III)的化合物反应以得到式(V)的化合物。在第二步中使式(V)的化合物反应以得到式(VI)的化合物而不分离和纯
化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
[1182] 过程步骤(II-A)+(III)→(IV)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1183] 过程步骤(V)→(VI)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1184] 过程(II)+(III)→(V)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式(II-
B)和(III)的化合物反应。
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式(II-
B)和(III)的化合物反应。
[1185] 根据本发明的一个实施方案，使式(II-B)和(III)的化合物在没有碱的情况下反应。
[1186] 缩合过程(V)→(VI)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的化
合物反应以得到式(VI)的化合物。
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的化
合物反应以得到式(VI)的化合物。
[1187] 根据本发明的一个实施方案，在碱的存在下特别是在磷酸钾的存在下使式(V)的化合物反应以得到式(VI)的化合物。
[1188] 根据本发明的一个实施方案，其中在一个单一步骤中使式(II-B)和(III)的化合物反应以得到式(V)的化合物并使式(V)的化合物反应以得到式(VI)的化合物而不分离中
间体(V)，在碱的存在下进行反应。
间体(V)，在碱的存在下进行反应。
[1189] 通常在0℃-100℃的温度范围下，优选在40℃-80℃的温度范围下进行过程(II-B)+(III)→(V)。
[1190] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-100℃的温度下，优选在40℃-80℃的温度下使式(II-B)和(III)的化合物反应。
[1191] 通常在0℃-150℃的温度范围下，优选在60℃-130℃的温度范围下进行过程(V)→(VI)。
[1192] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-150℃的温度下，优选在60℃-130℃的温度下使式(V)的化合物反应以得到式(VI)的化合物。
[1193] 根据本发明的一个实施方案，其中R6是酸可裂解的氨基保护基，例如叔丁氧基羰基，通过加入酸使在反应[A]或[B]中得到的式(VI)的化合物反应以得到式(I-B)的化合物。
该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
[1194] 通常，可通过本领域技术人员已知的任何方式将式(I-B)的盐转化为式(I-A)的各自的游离碱。
[1195] 通过用碱处理式(I-B)的化合物可使式(I-B)的化合物反应以得到式(I-A)的化合物。优选的碱为氨、氢氧化钠、NaHCO3和Na2CO3。这也可以通过合适的色谱方法使用碱性洗脱
剂实现。
剂实现。
[1196] 根据本发明的一个实施方案，用于从式(VI)的化合物获得式(I-B)的化合物的酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、马来酸、酒石酸、抗坏血酸和水杨酸。
[1197] 根据本发明的一个实施方案，其中R6不通过酸裂解，通过例如氢化裂解式(VI)的化合物的氨基保护基从式(VI)的化合物获得式(I-A)的化合物。该反应的实例是裂解苄基
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
[1198] 式(III)和(II-B)的化合物是可商购的，从文献已知的或可以类似于文献已知方法制备。
[1199] 方案5：通过C1-C4烷基酯衍生物制备3-酰胺基吡唑并嘧啶酮
[1200]
[1201] a)5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸C1-C4-烷基酯(III)，乙腈，60℃；b)1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三钾，110℃，c)LiOH，THF/水60℃；d)HNR5R7；HOBt，EDCI.HCl，DMF，RT；e)HCl 4N于二氧
杂环己烷中，RT或TFA，二氯甲烷，RT.
杂环己烷中，RT或TFA，二氯甲烷，RT.
[1202] 缩合过程(II-B)+(III)→[(V)]→(VIII)可以在一个单一步骤中进行而不分离中间体(V)，在两个分离步骤中通过改变从(II-B)和(III)形成(V)和从(V)形成(VIII)的反应
条件进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优选具
有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
条件进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优选具
有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
[1203] 根据本发明的一个实施方案，在第一步中使式(II-B)和(III)的化合物反应以得到式(V)的化合物。在第二步中使式(V)的化合物反应以得到式(VIII)的化合物而不分离和
纯化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
纯化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
[1204] 过程步骤(II-B)+(III)→(V)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1205] 过程步骤(V)→(VIII)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇
二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯
甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、
吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或
N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲
苯或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯
甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、
吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或
N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲
苯或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1206] 过程(II)+(III)→(V)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式(II-
B)和(III)的化合物反应。
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式(II-
B)和(III)的化合物反应。
[1207] 根据本发明的一个实施方案，使式(II-B)和(III)的化合物在没有碱的情况下反应。
[1208] 缩合过程(V)→(VIII)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的
化合物反应以得到式(VIII)的化合物。
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的
化合物反应以得到式(VIII)的化合物。
[1209] 根据本发明的一个实施方案，在碱的存在下特别是在磷酸钾的存在下使式(V)的化合物反应以得到式(VIII)的化合物。
[1210] 根据本发明的一个实施方案，其中在一个单一步骤中使式(II-B)和(III)的化合物反应以得到式(V)的化合物并使式(V)的化合物反应以得到式(VIII)的化合物而不分离
中间体(V)，在碱的存在下进行反应。
中间体(V)，在碱的存在下进行反应。
[1211] 通常在0℃-100℃的温度范围下，优选在40℃-80℃的温度范围下进行过程(II-B)+(III)→(V)。
[1212] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-100℃的温度下，优选在40℃-80℃的温度下使式(II-B)和(III)的化合物反应。
[1213] 通常在0℃-150℃的温度范围下，优选在60℃-130℃的温度范围下进行过程(V)→(VIII)。
[1214] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-150℃的温度下，优选在60℃-130℃的温度下使式(V)的化合物反应以得到式(VIII)的化合物。
[1215] 根据本发明的一个实施方案，其中R6是酸可裂解的氨基保护基，例如叔丁氧基羰基，通过加入酸使在反应[A]或[B]中得到的式(VIII)的化合物反应以得到式(I-B)的化合
物。该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
物。该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
[1216] 通常，可通过本领域技术人员已知的任何方式将式(I-B)的盐转化为式(I-A)的各自的游离碱。
[1217] 通过用碱处理式(I-B)的化合物可使式(I-B)的化合物反应以得到式(I-A)的化合物。优选的碱为氨、氢氧化钠、NaHCO3和Na2CO3。这也可以通过合适的色谱方法使用碱性洗脱
剂实现。
剂实现。
[1218] 根据本发明的一个实施方案，用于从式(VIII)的化合物获得式(I-B)的化合物的酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、马来酸、酒石酸、抗坏血酸和水杨酸。
[1219] 根据本发明的一个实施方案，其中R6不通过酸裂解，通过例如氢化裂解式(VIII)的化合物的氨基保护基从式(VIII)的化合物获得式(I-A)的化合物。该反应的实例是裂解
苄基氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
苄基氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
[1220] 式(III)和(II-B)的化合物是可商购的，从文献已知的或可以类似于文献已知方法制备。
[1221] 过程(VIII)→(VII)的反应通常在溶剂中，在碱的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1222] 该过程步骤的合适溶剂为例如，水，或脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲
醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如四氯化碳、三氯乙烯
或氯苯，或其他溶剂，例如乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、
N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。
优选使用水或水与四氢呋喃的组合。
醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如四氯化碳、三氯乙烯
或氯苯，或其他溶剂，例如乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、
N，N＇-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。
优选使用水或水与四氢呋喃的组合。
[1223] 碱是碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化铯。也可以使用水溶液形式的碱。优选氢氧化锂。
[1224] 过程(VII)→(VII-A)的反应通常在惰性溶剂中，任选在脱水剂的存在下，任选在碱存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1225] 此处合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N＇-二乙基-、N，N＇-二丙基-、N，N＇-二异丙基-和N，N＇-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳二亚胺盐酸盐
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1＇-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-
5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，
例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧
代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三
唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，
3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基
苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟
基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-
吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-
基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂
环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳
二亚胺盐酸盐或N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的
组合。
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1＇-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-
5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，
例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧
代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三
唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，
3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基
苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟
基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-
吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-
基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂
环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳
二亚胺盐酸盐或N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑的
组合。
[1227] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选二甲基甲酰胺。
优选二甲基甲酰胺。
[1228] 方案6：通过羧酸衍生物制备1，2，4噁二唑-5-基吡唑并嘧啶酮
[1229]
[1230] a)i.CDI，二异丙基乙胺，DMF，60-90℃ii式(XXVIII)的脒肟，120℃；b)HCl 4N于二8
氧杂环己烷中，RT或TFA，二氯甲烷，RT。R作为1，2，4噁二唑-5-基的取代基如上所定义，其
中1，2，4噁二唑-5-基和R8一起形成R3。
氧杂环己烷中，RT或TFA，二氯甲烷，RT。R作为1，2，4噁二唑-5-基的取代基如上所定义，其
中1，2，4噁二唑-5-基和R8一起形成R3。
[1231] 过程(VII)→(IX)的反应通常在惰性溶剂中，任选在脱水剂的存在下，任选在碱存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1232] 此处合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N＇-二乙基-、N，N＇-二丙基-、N，N＇-二异丙基-和N，N＇-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳二亚胺盐酸盐
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1-羰基二咪唑(CDI)，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙
基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合
物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-
(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯
并三唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，
1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸
盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟
基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基
(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨
基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-
基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂
环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选1，1＇-羰基二咪唑。
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1-羰基二咪唑(CDI)，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙
基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合
物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-
(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯
并三唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，
1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸
盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟
基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基
(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨
基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-
基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂
环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选1，1＇-羰基二咪唑。
[1233] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，
优选二异丙基乙胺。
优选二异丙基乙胺。
[1234] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选二甲基甲酰胺。
优选二甲基甲酰胺。
[1235] 方案7：通过Burgess试剂制备1，3，4噁二唑-5-基-吡唑并嘧啶酮
[1236]
[1237] a)酰肼-R9，N，N-二异丙基乙胺，N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓六氟磷酸盐(HATU)，N，N-二甲基甲酰胺，RT；b)N-(三
乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)，THF，RT；c)，HCl 4N于1，4二氧杂环己烷中，1，
4二氧杂环己烷，RT。R9作为1，3，4噁二唑-5-基的取代基如上所定义，其中1，3，4噁二唑-5-
基与R9一起形成R3。
乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)，THF，RT；c)，HCl 4N于1，4二氧杂环己烷中，1，
4二氧杂环己烷，RT。R9作为1，3，4噁二唑-5-基的取代基如上所定义，其中1，3，4噁二唑-5-
基与R9一起形成R3。
[1238] 过程(VII)→(XI)的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在下，任选在脱水剂的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1239] 此处合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N＇-二乙基-、N，N＇-二丙基-、N，N＇-二异丙基-和N，N＇-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1＇-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-
苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例
如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧
代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三
唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，
3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基
苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟
基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗
啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧
基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己
烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四
甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1＇-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-
苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例
如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧
代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三
唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，
3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐
(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基
苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟
基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗
啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧
基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己
烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四
甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)。
[1240] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，
优选二异丙基乙胺。
优选二异丙基乙胺。
[1241] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选二甲基甲酰胺。
优选二甲基甲酰胺。
[1242] 过程(XI)→(X)的反应通常在惰性溶剂中，在脱水剂的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1243] 此处合适的脱水剂为例如N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)，碳二亚胺，例如N，N＇-二乙基-、N，N＇-二丙基-、N，N＇-二异丙基-和N，N＇-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N＇-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-
环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1＇-羰
基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-
甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹
啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基
三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三
唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，
N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧
基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-
三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯。
环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1＇-羰
基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-
甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹
啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基
三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三
唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，
N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧
基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-
三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯。
[1244] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选四氢呋喃。
优选四氢呋喃。
[1245] 方案8：通过腈衍生物制备1，2，4噁二唑-3-基-吡唑并嘧啶酮
[1246]
[1247] a)i.乙腈，60℃，ii.1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三钾，120℃；b)羟基胺盐酸盐，三乙胺，乙醇，50℃；c)i.羧酸(XVI)，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐，乙基
二异丙基胺，N，N-二甲基甲酰胺，RT，ii.(XV)110℃，d)HCl 4N于1，4-二氧杂环己烷中，1，4-
二氧杂环己烷，RT。R10作为1，2，4噁二唑-3-基的取代基如上所定义，其中1，2，4噁二唑-3-基
与R10一起形成R3。
二异丙基胺，N，N-二甲基甲酰胺，RT，ii.(XV)110℃，d)HCl 4N于1，4-二氧杂环己烷中，1，4-
二氧杂环己烷，RT。R10作为1，2，4噁二唑-3-基的取代基如上所定义，其中1，2，4噁二唑-3-基
与R10一起形成R3。
[1248] 缩合过程(II-B)+(XIII)→[(V)]→(XIV)可以在一个单一步骤中进行而不分离中间体(V)，在两个分离步骤中通过改变从(II-B)和(XIII)形成(V)和从(V)形成(XIV)的反应
条件进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优选具
有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
条件进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优选具
有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
[1249] 根据本发明的一个实施方案，在第一步中使式(II-B)和(XIII)的化合物反应以得到式(V)的化合物。在第二步中使式(V)的化合物反应以得到式(XIV)的化合物而不分离和
纯化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
纯化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
[1250] 过程步骤(II-B)+(XIII)→(V)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1251] 过程步骤(V)→(XIV)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1252] 过程(II)+(XIII)→(V)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式(II-
B)和(XIII)的化合物反应。
碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式(II-
B)和(XIII)的化合物反应。
[1253] 根据本发明的一个实施方案，使式(II-B)和(XIII)的化合物在没有碱的情况下反应。
[1254] 缩合过程(V)→(XIV)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的化
合物反应以得到式(XIV)的化合物。
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的化
合物反应以得到式(XIV)的化合物。
[1255] 根据本发明的一个实施方案，在碱的存在下特别是在磷酸钾的存在下使式(V)的化合物反应以得到式(XIV)的化合物。
[1256] 根据本发明的一个实施方案，其中在一个单一步骤中使式(II-B)和(XIII)的化合物反应以得到式(V)的化合物并使式(V)的化合物反应以得到式(XIV)的化合物而不分离中
间体(V)，在碱的存在下进行反应。
间体(V)，在碱的存在下进行反应。
[1257] 通常在0℃-100℃的温度范围下，优选在40℃-80℃的温度范围下进行过程(II-B)+(XIII)→(V)。
[1258] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-100℃的温度下，优选在40℃-80℃的温度下使式(II-B)和(XIII)的化合物反应。
[1259] 通常在0℃-150℃的温度范围下，优选在60℃-130℃的温度范围下进行过程(V)→(XIV)。
[1260] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-150℃的温度下，优选在60℃-130℃的温度下使式(V)的化合物反应以得到式(XIV)的化合物。
[1261] 根据本发明的一个实施方案，其中R6是酸可裂解的氨基保护基，例如叔丁氧基羰基，通过加入酸使在反应[A]或[B]中得到的式(XIV)的化合物反应以得到式(I-B)的化合
物。该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
物。该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
[1262] 通常，可通过本领域技术人员已知的任何方式将式(I-B)的盐转化为式(I-A)的各自的游离碱。
[1263] 通过用碱处理式(I-B)的化合物可使式(I-B)的化合物反应以得到式(I-A)的化合物。优选的碱为氨、氢氧化钠、NaHCO3和Na2CO3。这也可以通过合适的色谱方法使用碱性洗脱
剂实现。
剂实现。
[1264] 根据本发明的一个实施方案，用于从式(XIV)的化合物获得式(I-B)的化合物的酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、马来酸、酒石酸、抗坏血酸和水杨酸。
[1265] 根据本发明的一个实施方案，其中R6不通过酸裂解，通过例如氢化裂解式(XIV)的化合物的氨基保护基从式(XIV)的化合物获得式(I-A)的化合物。该反应的实例是裂解苄基
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
[1266] 式(XIII)和(II-B)的化合物是可商购的，从文献已知的或可以类似于文献已知方法制备。
[1267] 过程(XIV)→(XV)的反应通常在羟基胺或其盐的存在下，在惰性溶剂中，任选在碱存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1268] 过程(XIV)→(XV)的反应在羟基胺或其盐之一如羟基胺盐酸盐或羟基胺乙酸盐的存在下实现。优选羟基胺盐酸盐。
[1269] 过程(XIV)→(XV)的反应可以在没有碱的情况下进行，或者在有机碱，例如金属醇盐，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾，和氨基金属(metal amide)，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙
胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸
盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选使用三乙胺。
胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸
盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选使用三乙胺。
[1270] 过程(XIV)→(XV)的反应的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲基-2-丁醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇
二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，
例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙
酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙
醇。
二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，
例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙
酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙
醇。
[1271] 过程(XIV)→(XV)的反应通常在0℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于溶剂沸
点下的常规加热。优选加热反应至50℃。
点下的常规加热。优选加热反应至50℃。
[1272] 过程(XIV)→(XV)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1273] 过程(XV)+(XVI)→(XII)的反应通常在惰性溶剂中，任选在脱水剂的存在下，任选在碱存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1274] 此处合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑(CDI)，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙
基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合
物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、N-异丙氧基羰基-2-异丙氧基-1，2-二氢
喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧
基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷
酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并
三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，
N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
(HBTU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐(作为PyBOP商购)，或氰基
(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨
基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-
基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂
环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子
基-磷鎓六氟磷酸盐(作为PyBOP商购)。
(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯
(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑(CDI)，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙
基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合
物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、N-异丙氧基羰基-2-异丙氧基-1，2-二氢
喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧
基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷
酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并
三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，
N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
(HBTU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐(作为PyBOP商购)，或氰基
(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨
基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-
基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂
环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子
基-磷鎓六氟磷酸盐(作为PyBOP商购)。
[1275] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，
优选二异丙基乙胺。
优选二异丙基乙胺。
[1276] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选二甲基甲酰胺。
优选二甲基甲酰胺。
[1277] 过程(XV)+(XVI)→(XII)的反应通常在0℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于
溶剂沸点下的常规加热。优选加热反应至20-110℃。
溶剂沸点下的常规加热。优选加热反应至20-110℃。
[1278] 过程(XV)+(XVI)→(XII)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1279] 方案9：通过硫代酰胺衍生物制备3-(1，3-噻唑-2-基)-吡唑并嘧啶酮
[1280]
[1281] a)i.乙腈，60℃，ii.1-甲氧基-2-丙醇，磷酸三钾，100℃；b)α-卤代-酮(XX)，N，N-二异丙基乙胺，乙醇，70℃；c)HCl 4N于1，4-二氧杂环己烷中，1，4-二氧杂环己烷，RT，过夜。
X＝Cl，Br，Ra/Rb如上所定义的，作为1，3噻唑基的取代基，其中1，3噻唑基与Ra/Rb一起形成
R3。
X＝Cl，Br，Ra/Rb如上所定义的，作为1，3噻唑基的取代基，其中1，3噻唑基与Ra/Rb一起形成
R3。
[1282] 缩合过程(II-B)+(XVIII)→[(V)]→(XIX)可以在一个单一步骤中进行而不分离中间体(V)，在两个分离步骤中通过改变从(II-B)和(XVIII)形成(V)和从(V)形成(XIX)的
反应条件进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优
选具有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
反应条件进行而不纯化中间体(V)，或者在涉及纯化中间体(V)的两个分离步骤中进行。优
选具有两个分离步骤而不纯化中间体的程序。
[1283] 根据本发明的一个实施方案，在第一步中使式(II-B)和(XVIII)的化合物反应以得到式(V)的化合物。在第二步中使式(V)的化合物反应以得到式(XIX)的化合物而不分离
和纯化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
和纯化中间体(V)。根据本发明的进一步实施方案，在第一和第二步之间改变溶剂。
[1284] 过程步骤(II-B)+(XVIII)→(V)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲
烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙
酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用乙腈或甲苯作
为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1285] 过程步骤(V)→(XIX)的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲
烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡
啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-
甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用1-甲氧基-2-丙醇或甲苯
或乙腈作为溶剂，或这些溶剂的混合物。
[1286] 过程(II-B)+(XVIII)→(V)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸
盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式
(II-B)和(XVIII)的化合物反应。
盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在不存在碱的情况下使式
(II-B)和(XVIII)的化合物反应。
[1287] 根据本发明的一个实施方案，使式(II-B)和(XVIII)的化合物在没有碱的情况下反应。
[1288] 缩合过程(V)→(XIX)可在没有碱的情况下进行，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的化
合物反应以得到式(XIX)的化合物。
酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸钙。优选在磷酸钾的存在下使式(V)的化
合物反应以得到式(XIX)的化合物。
[1289] 根据本发明的一个实施方案，在碱的存在下特别是在磷酸钾的存在下使式(V)的化合物反应以得到式(XIX)的化合物。
[1290] 根据本发明的一个实施方案，其中在一个单一步骤中使式(II-B)和(XVIII)的化合物反应以得到式(V)的化合物并使式(V)的化合物反应以得到式(XIX)的化合物而不分离
中间体(V)，在碱的存在下进行反应。
中间体(V)，在碱的存在下进行反应。
[1291] 通常在0℃-100℃的温度范围下，优选在40℃-100℃的温度范围下进行过程(II-B)+(XVIII)→(V)。
[1292] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-100℃的温度下，优选在40℃-80℃的温度下使式(II-B)和(XVIII)的化合物反应。
[1293] 通常在0℃-150℃的温度范围下，优选在60℃-130℃的温度范围下进行过程(V)→(XIX)。
[1294] 根据本发明的一个实施方案，在0℃-150℃的温度下，优选在60℃-130℃的温度下使式(V)的化合物反应以得到式(XIX)的化合物。
[1295] 根据本发明的一个实施方案，其中R6是酸可裂解的氨基保护基，例如叔丁氧基羰基，通过加入酸使在反应[A]或[B]中得到的式(XIX)的化合物反应以得到式(I-B)的化合
物。该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
物。该反应在合适溶剂，例如二氧杂环己烷中进行。
[1296] 通常，可通过本领域技术人员已知的任何方式将式(I-B)的盐转化为式(I-A)的各自的游离碱。
[1297] 通过用碱处理式(I-B)的化合物可使式(I-B)的化合物反应以得到式(I-A)的化合物。优选的碱为氨、氢氧化钠、NaHCO3和Na2CO3。这也可以通过合适的色谱方法使用碱性洗脱
剂实现。
剂实现。
[1298] 根据本发明的一个实施方案，用于从式(XIX)的化合物获得式(I-B)的化合物的酸选自盐酸、三氟乙酸、乙酸、硫酸、马来酸、酒石酸、抗坏血酸和水杨酸。
[1299] 根据本发明的一个实施方案，其中R6不通过酸裂解，通过例如氢化裂解式(XIX)的化合物的氨基保护基从式(XIX)的化合物获得式(I-A)的化合物。该反应的实例是裂解苄基
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
氧基羰基(Cbz)和任选取代的苄基。
[1300] 式(XVIII)和(II-B)的化合物是可商购的，从文献已知的或可以类似于文献已知方法制备。
[1301] 过程(XIX)+(XX)→(XVII)的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在下，任选在脱水剂的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1302] 此处合适的脱水剂为例如N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-
环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰
基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-
甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹
啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基
三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三
唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，
N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧
基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-
三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯。
环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰
基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-
甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹
啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基
三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三
唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，
N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧
基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-
三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯。
[1303] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或N，N-二异丙基
乙胺，优选N，N-二异丙基乙胺。
乙胺，优选N，N-二异丙基乙胺。
[1304] 惰性溶剂为例如醇，例如脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如
苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、
1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚
砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷
酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选乙醇。
苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、
1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚
砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷
酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选乙醇。
[1305] 方案10：与PMB-保护的吡啶酮溴吡唑并嘧啶酮衍生物的Suzuki偶联
[1306]
[1307] a)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，45℃；b)[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，三环己基膦，磷酸三钾，1，4-二氧杂环己烷，微波，140℃c)(2-
二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)，磷酸三
钾，1，4-二氧杂环己烷，70℃→110℃；d)HCl 4N于1，4-二氧杂环己烷中，1，4-二氧杂环己
烷，RT。
二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)，磷酸三
钾，1，4-二氧杂环己烷，70℃→110℃；d)HCl 4N于1，4-二氧杂环己烷中，1，4-二氧杂环己
烷，RT。
[1308] 过程(XXII)→(XXIII)的反应通常在惰性溶剂中，在碱和1-(卤代甲基)-4-甲氧基苯的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1309] 过程(XXII)→(XXIII)的反应的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲基-2-丁醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙
二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代
烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如
丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用
N，N-二甲基甲酰胺。
二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代
烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如
丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用
N，N-二甲基甲酰胺。
[1310] 过程(XXII)→(XXIII)的反应可以在没有碱的情况下进行，或者在有机碱，例如金属醇盐，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾，和氨基金属，例如二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷
基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无
机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸
钙。优选使用碳酸钾。
基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无
机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸
钙。优选使用碳酸钾。
[1311] 过程(XXII)→(XXIII)的反应通常在0℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于溶
剂沸点下的常规加热。优选加热反应至45℃。
剂沸点下的常规加热。优选加热反应至45℃。
[1312] 过程(XXII)→(XXIII)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1313] 过程(XXII)→(XXIII)的反应可在1-(氯甲基)-4-甲氧基苯、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯、1-(碘甲基)-4-甲氧基苯、甲磺酸4-甲氧基苄基酯、4-甲基苯磺酸4-甲氧基苄基酯存
在下进行。优选使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
在下进行。优选使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
[1314] 过程(XXIII)+(XXIV)→(XXI)的反应通常在惰性溶剂中，在催化剂和碱的存在下，任选在配体存在下，任选在微波中，优选在室温至150℃的温度范围内在标准压力至3巴下
实现。
实现。
[1315] 催化剂为例如通常用于Suzuki反应条件的钯催化剂，优选催化剂例如二氯双(三苯基膦)钯、四三苯基膦钯(0)、乙酸钯(II)/三环己基膦、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二苯
基膦二茂铁)二氯化钯(II)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯二聚
体、烯丙基(氯)(1，3-二均三甲苯基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基
(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)膦、[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲
烷加合物、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙
基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)，优选[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯
化钯(II)或(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)。
基膦二茂铁)二氯化钯(II)、1，3-双(2，6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯二聚
体、烯丙基(氯)(1，3-二均三甲苯基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-亚基)钯、乙酸钯(II)/二环己基
(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)膦、[1，1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)单二氯甲
烷加合物、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)或(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙
基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)，优选[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯
化钯(II)或(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)。
[1316] 过程(XXIII)+(XXIV)→(XXI)的反应的合适配体通常为磷配体，例如，三环己基膦、2-(二环己基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(BrettPhos)、2-(二-叔丁基膦)-2′，4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1′-联苯(tBuBrettPhos)、2-二环己基膦-
2′，6′-双(N，N-二甲基氨基)联苯(CPhos)、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯
(DavePhos)、2-{双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦}-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，
1′-联苯(JackiePhos)、(2-联苯)二-叔丁基膦(JohnPhos)、2-二环己基膦-2′-甲基联苯
(MePhos)、2-二(叔丁基)膦-2′，4′，6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos)、2-二
环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)、
rac-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(TrixiePhos)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯
(XPhos)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二-叔丁基膦-2′，4′，6′-三
异丙基联苯(tBuXPhos)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)。优选使用三环己基膦或
不使用配体。
2′，6′-双(N，N-二甲基氨基)联苯(CPhos)、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯
(DavePhos)、2-{双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦}-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，
1′-联苯(JackiePhos)、(2-联苯)二-叔丁基膦(JohnPhos)、2-二环己基膦-2′-甲基联苯
(MePhos)、2-二(叔丁基)膦-2′，4′，6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos)、2-二
环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(SPhos)、
rac-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(TrixiePhos)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯
(XPhos)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二-叔丁基膦-2′，4′，6′-三
异丙基联苯(tBuXPhos)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)。优选使用三环己基膦或
不使用配体。
[1317] 过程(XXIII)+(XXIV)→(XXI)的反应的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲基-2-丁醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋
喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级
分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶
剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、
N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。
优选使用1，4-二氧杂环己烷。
喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级
分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶
剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、
N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。
优选使用1，4-二氧杂环己烷。
[1318] 过程(XXIII)+(XXIV)→(XXI)的反应可以在没有碱的情况下进行，或者在有机碱，例如金属醇盐，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾，和氨基金属，例如二异丙基氨基锂或双(三甲基甲
硅烷基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进
行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或
碳酸钙。优选使用磷酸三钾。
硅烷基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进
行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或
碳酸钙。优选使用磷酸三钾。
[1319] 过程(XXIII)+(XXIV)→(XXI)的反应通常在0℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或
高于溶剂沸点下的常规加热。优选加热反应至70-140℃，任选在微波中。
高于溶剂沸点下的常规加热。优选加热反应至70-140℃，任选在微波中。
[1320] 过程(XXII)→(XXIII)的反应可以在大气压、高压或减压下(例如0.5-25巴)进行。通常，反应在大气压至3巴下进行。
[1321] 方案11：R3为酰胺的化合物的偶联
[1322]
[1323] a)甲磺酸[(2-二-叔丁基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)，2-(二-叔丁基膦)-2′，4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，
1′-联苯，磷酸三钾，叔丁醇，110℃，；b)HCl 4N于1，4-二氧杂环己烷中，1，4-二氧杂环己烷，RT。R11选自任选取代的苯基、烷基和环烷基。
1′-联苯，磷酸三钾，叔丁醇，110℃，；b)HCl 4N于1，4-二氧杂环己烷中，1，4-二氧杂环己烷，RT。R11选自任选取代的苯基、烷基和环烷基。
[1324] 过程(XXIII)+(XXVII)→(XXV)的反应通常在惰性溶剂中，在碱和催化剂的存在下，任选在配体存在下，优选在20℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1325] 过程(XXIII)+(XXVII)→(XXV)的反应的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲基-2-丁醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢
呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级
分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶
剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、
N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。
优选使用叔丁醇。
呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级
分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶
剂，例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、
N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。
优选使用叔丁醇。
[1326] 过程(XXIII)+(XXVII)→(XXV)的反应可以在没有碱的情况下进行，或者在有机碱，例如金属醇盐，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾，和氨基金属，例如二异丙基氨基锂或双(三甲
基甲硅烷基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在
下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸
钠或碳酸钙。优选使用磷酸三钾。
基甲硅烷基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在
下进行。无机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸
钠或碳酸钙。优选使用磷酸三钾。
[1327] 过程(XXIII)+(XXVII)→(XXV)的反应通常在0℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下
或高于溶剂沸点下的常规加热。优选加热反应至110℃。
或高于溶剂沸点下的常规加热。优选加热反应至110℃。
[1328] 过程(XXIII)+(XXVII)→(XXV)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1329] 过程(XXIII)+(XXVII)→(XXV)的反应的合适催化剂通常为钯催化剂，例如乙酸钯(II)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯
基膦)二氯化钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、1，3-双(2，6-二异丙基苯
基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯(0)二聚体、甲磺酸[2-(二-1-金刚烷基膦)-3，6-二甲氧基-
2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1′-联苯](2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(AdBrettPhos Pd
G3)、甲磺酸{[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]二-t-丁基膦}(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)
(Amphos Pd G3)、甲磺酸[(2-二-环己基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联
苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(BrettPhos Pd G3)、甲磺酸[(2-二-叔丁基膦-3，6-
二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)
(tBuBrettPhos Pd G3)、甲磺酸[2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-1，1′-联苯](2′-
氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(DavePhos Pd G3)、甲磺酸{(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基
膦)二茂铁]乙基二-t-丁基膦}(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(JosiPhos Pd G3)、甲磺
酸(三-t-丁基膦)(2′-甲基氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(P(t-Bu)3Pd G4)、甲磺酸(三环
己基膦)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(PCy3 Pd G3)、甲磺酸(2-(二-t-丁基膦)-3-甲
氧基-6-甲基-2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)
(RockPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦-2′，6′-二-i-丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，
1′-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联
苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(SPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦-2′，4′，6′-
三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二-t-
丁基膦-2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(tBuXPhos
Pd G3)、甲磺酸[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽][2′-氨基-1，1′-联苯]钯(II)
(XantPhos Pd G3)、甲磺酸[2-双(3，5-二(三氟甲基)苯基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-
三-i-丙基-1，1′-联苯](2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(JackiePhos Pd G3)。优选使用
甲磺酸[(2-二-叔丁基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，
1′-联苯)]钯(II)。
基膦)二氯化钯(II)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、1，3-双(2，6-二异丙基苯
基)咪唑-2-亚基(1，4-萘醌)钯(0)二聚体、甲磺酸[2-(二-1-金刚烷基膦)-3，6-二甲氧基-
2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1′-联苯](2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(AdBrettPhos Pd
G3)、甲磺酸{[4-(N，N-二甲基氨基)苯基]二-t-丁基膦}(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)
(Amphos Pd G3)、甲磺酸[(2-二-环己基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联
苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(BrettPhos Pd G3)、甲磺酸[(2-二-叔丁基膦-3，6-
二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)
(tBuBrettPhos Pd G3)、甲磺酸[2-(二环己基膦)-2′-(N，N-二甲基氨基)-1，1′-联苯](2′-
氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(DavePhos Pd G3)、甲磺酸{(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基
膦)二茂铁]乙基二-t-丁基膦}(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(JosiPhos Pd G3)、甲磺
酸(三-t-丁基膦)(2′-甲基氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(P(t-Bu)3Pd G4)、甲磺酸(三环
己基膦)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(PCy3 Pd G3)、甲磺酸(2-(二-t-丁基膦)-3-甲
氧基-6-甲基-2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)
(RockPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦-2′，6′-二-i-丙氧基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，
1′-联苯-2-基)钯(II)(RuPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联
苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(SPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二环己基膦-2′，4′，6′-
三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G3)、甲磺酸(2-二-t-
丁基膦-2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1′-联苯)(2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(tBuXPhos
Pd G3)、甲磺酸[9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)氧杂蒽][2′-氨基-1，1′-联苯]钯(II)
(XantPhos Pd G3)、甲磺酸[2-双(3，5-二(三氟甲基)苯基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-
三-i-丙基-1，1′-联苯](2′-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)(JackiePhos Pd G3)。优选使用
甲磺酸[(2-二-叔丁基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，
1′-联苯)]钯(II)。
[1330] 过程(XXIII)+(XXVII)→(XXV)的反应的合适配体通常为磷配体，例如，2-(二-1-金刚烷基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-i-丙基-1，1′-联苯(AdBrettPhos)、2-(二环己
基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(BrettPhos)、2-(二-叔丁基膦)-2′，
4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1′-联苯(tBuBrettPhos)、2-二环己基膦-2′，6′-双(N，N-二甲基氨基)联苯(CPhos)、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)、2′-
(二-叔丁基膦)-N，N-二甲基联苯-2-胺(tBuDavePhos)、2′-(二苯基膦)-N，N′-二甲基-(1，
1′-联苯)-2-胺(PhDavePhos)、2-{双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦}-3，6-二甲氧基-2′，4′，
6′-三异丙基-1，1′-联苯(JackiePhos)、(2-联苯)二-叔丁基膦(JohnPhos)、(2-联苯)二环
己基膦(CyJohnPhos)、2-二环己基膦-2′-甲基联苯(MePhos)、2-二-叔丁基膦-2′-甲基联苯
(tBuMePhos)、2-二(叔丁基)膦-2′，4′，6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos)、2-
二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯
(SPhos)、rac-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(TrixiePhos)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异
丙基联苯(XPhos)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二-叔丁基膦-2′，
4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos)、2-二-叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-
1，1′-联苯(四甲基tBuXPhos)、2-二-t-丁基膦-4-甲氧基-3，5，6-三甲基-2′，4′，6′-三-i-
丙基联苯(Me3(OMe)tBuXPhos)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)。优选使用22-(二-
叔丁基膦)-2′，4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1′-联苯。
基膦)3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(BrettPhos)、2-(二-叔丁基膦)-2′，
4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1′-联苯(tBuBrettPhos)、2-二环己基膦-2′，6′-双(N，N-二甲基氨基)联苯(CPhos)、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(DavePhos)、2′-
(二-叔丁基膦)-N，N-二甲基联苯-2-胺(tBuDavePhos)、2′-(二苯基膦)-N，N′-二甲基-(1，
1′-联苯)-2-胺(PhDavePhos)、2-{双[3，5-双(三氟甲基)苯基]膦}-3，6-二甲氧基-2′，4′，
6′-三异丙基-1，1′-联苯(JackiePhos)、(2-联苯)二-叔丁基膦(JohnPhos)、(2-联苯)二环
己基膦(CyJohnPhos)、2-二环己基膦-2′-甲基联苯(MePhos)、2-二-叔丁基膦-2′-甲基联苯
(tBuMePhos)、2-二(叔丁基)膦-2′，4′，6′-三异丙基-3-甲氧基-6-甲基联苯(RockPhos)、2-
二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯(RuPhos)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯
(SPhos)、rac-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(TrixiePhos)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异
丙基联苯(XPhos)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)、2-二-叔丁基膦-2′，
4′，6′-三异丙基联苯(tBuXPhos)、2-二-叔丁基膦-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-
1，1′-联苯(四甲基tBuXPhos)、2-二-t-丁基膦-4-甲氧基-3，5，6-三甲基-2′，4′，6′-三-i-
丙基联苯(Me3(OMe)tBuXPhos)、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)。优选使用22-(二-
叔丁基膦)-2′，4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1′-联苯。
[1331] 方案12：通过Weinreb酰胺制备乙基酮-取代的吡唑并嘧啶酮
[1332]
[1333] a)4-二甲基氨基吡啶，1-羟基苯并三唑水合物，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，N-甲氧基甲胺盐酸盐，乙基二异丙基胺，乙腈，室温；b)溴(乙基)镁(1.0M于
四氢呋喃中)，四氢呋喃，0℃-室温；c)盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液)，室温。
四氢呋喃中)，四氢呋喃，0℃-室温；c)盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液)，室温。
[1334] 可用溴(甲基)镁类似应用反应顺序以产生甲酯衍生物。
[1335] 过程(VII)→(XXIX)的反应通常在惰性溶剂中，任选在脱水剂存在下，任选在催化剂存在下，任选在碱存在下，优选在20℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1336] 此处合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)
(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二
亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，
2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙
氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁
唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-
基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四
甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)
或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三
唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟基亚氨
基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳
鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚
甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，
4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，任选在作为催化剂的4-二甲基氨基吡啶存在下。优
选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑和4-二甲基氨基吡啶
的组合。
(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二
亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，
2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙
氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁
唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-
基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四
甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)
或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三
唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟基亚氨
基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳
鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚
甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，
4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，任选在作为催化剂的4-二甲基氨基吡啶存在下。优
选1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐与1-羟基苯并三唑和4-二甲基氨基吡啶
的组合。
[1337] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，
优选二异丙基乙胺。
优选二异丙基乙胺。
[1338] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选乙腈。
优选乙腈。
[1339] 过程(VII)→(XXIX)的反应通常在0℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于溶剂
沸点下的常规加热。优选室温。
沸点下的常规加热。优选室温。
[1340] 过程(VII)→(XXIX)的反应可以在大气压、高压或减压下(例如0.5-25巴)进行。通常，反应在大气压下进行。
[1341] 过程(XXIX)→(XXX)的反应通常在惰性溶剂中，在有机金属烷基卤化物试剂存在下，优选在-80℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1343] 过程(XXIX)→(XXX)的反应通常在惰性有机溶剂中进行，例如，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氢呋喃、乙醚、异丙基醚、二-n-丁基醚、甲基-叔丁基醚、乙二醇二甲
醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
[1344] 过程(XXIX)→(XXX)的反应通常在-80℃至200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
[1345] 过程(XXIX)→(XXX)的反应可以在大气压、高压或减压下(例如0.5-25巴)进行。通常，反应在大气压下进行。
[1346] 方案13：制备甲基酮-取代的吡唑并嘧啶酮
[1347]
[1348] a)溴(甲基)镁(3.0M，于乙醚中)，四氢呋喃，0℃-室温；b)碳酸钾，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯，N，N-二甲基甲酰胺，室温；c)盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液)，室温。
[1349] 过程(XXIX)→(XXXI)的反应通常在惰性溶剂中，在有机金属烷基卤化物试剂存在下，优选在-80℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1350] 过程(XXIX)→(XXXI)的反应通常在有机金属烷基卤化物试剂存在下进行，其中金属组分可以为镁、锂、铜或锌。优选烷基溴化镁或烷基氯化镁。
[1351] 过程(XXIX)→(XXXI)的反应通常在惰性有机溶剂中进行，例如，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氢呋喃、乙醚、异丙基醚、二-n-丁基醚、甲基-叔丁基醚、乙二醇二甲
醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
[1352] 过程(XXIX)→(XXXI)的反应通常在-80℃至200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
[1353] 过程(XXIX)→(XXXI)的反应可以在大气压、高压或减压下(例如0.5-25巴)进行。通常，反应在大气压下进行。
[1354] 过程(XXXI)→(XXXII)的反应通常在惰性溶剂中，在碱和1-(卤代甲基)-4-甲氧基苯的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1355] 过程(XXXI)→(XXXII)的反应的合适溶剂为例如，脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-甲基-2-丁醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙
二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代
烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如
丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用
N，N-二甲基甲酰胺。
二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代
烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂，例如
丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提及的溶剂的混合物。优选使用
N，N-二甲基甲酰胺。
[1356] 过程(XXXI)→(XXXII)的反应可以在没有碱的情况下进行，或者在有机碱，例如金属醇盐，例如叔丁醇钠、叔丁醇钾，和氨基金属，例如二异丙基氨基锂或双(三甲基甲硅烷
基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无
机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸
钙。优选使用碳酸钾。
基)氨基锂，或胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行，或在无机碱的存在下进行。无
机碱包括碱金属或碱土金属磷酸盐和碳酸盐，例如磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钠或碳酸
钙。优选使用碳酸钾。
[1357] 过程(XXXI)→(XXXII)的反应通常在0℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于溶
剂沸点下的常规加热。优选室温。
剂沸点下的常规加热。优选室温。
[1358] 过程(XXXI)→(XXXII)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1359] 过程(XXXI)→(XXXII)的反应可以在1-(氯甲基)-4-甲氧基苯、1-(溴甲基)-4-甲氧基苯、1-(碘甲基)-4-甲氧基苯、甲磺酸4-甲氧基苄基酯、4-甲基苯磺酸4-甲氧基苄基酯
的存在下进行。优选使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
的存在下进行。优选使用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯。
[1360] 方案14：从腈制备烷基酮取代的吡唑并嘧啶酮
[1361]
[1362] a)R12-溴化镁或R12-氯化镁，四氢呋喃，室温-60℃；b)盐酸(1N水溶液)，乙腈，40℃。R12选自C1-C5烷基和C3-C6环烷基。
[1363] 过程(XIV)→(XXXIII)的反应通常在惰性溶剂中，在有机金属烷基或环烷基卤化物试剂存在下，优选在-80℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1364] 过程(XIV)→(XXXIII)的反应通常在有机金属烷基或环烷基卤化物试剂存在下进行，其中金属组分可以为镁、锂、铜或锌。优选烷基和环烷基溴化镁或烷基和环烷基氯化镁。
[1365] 过程(XIV)→(XXXIII)的反应通常在惰性有机溶剂中进行，例如，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氢呋喃、乙醚、异丙基醚、二-n-丁基醚、甲基-叔丁基醚、乙二醇二
甲醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
甲醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
[1366] 过程(XIV)→(XXXIII)的反应通常在-80℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于
溶剂沸点下的常规加热。优选加热至-60℃。
溶剂沸点下的常规加热。优选加热至-60℃。
[1367] 过程(XIV)→(XXXIII)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1368] 方案15：制备丙烯基取代的吡唑并嘧啶酮
[1369]
[1370] a)溴(甲基)镁(1.0M，于乙醚中)，四氢呋喃，0℃-室温；b)盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液)，室温。
[1371] 过程(XXXI)→(XXXV)的反应通常在惰性溶剂中，在有机金属烷基卤化物试剂存在下，优选在-80℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1372] 过程(XXXI)→(XXXV)的反应通常在有机金属烷基卤化物试剂存在下进行，其中金属组分可以为镁、锂、铜或锌。优选烷基溴化镁或烷基氯化镁。
[1373] 过程(XXXI)→(XXXV)的反应通常在惰性有机溶剂中进行，例如，苯、甲苯、二甲苯、石油醚、己烷、庚烷、四氢呋喃、乙醚、异丙基醚、二-n-丁基醚、甲基-叔丁基醚、乙二醇二甲
醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
醚、1，4-二氧杂环己烷或其混合物，优选四氢呋喃。
[1374] 过程(XXXI)→(XXXV)的反应通常在-80℃-200℃的温度范围下进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
[1375] 过程(XXXI)→(XXXV)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1376] 方案16：制备噻唑取代的吡唑并嘧啶酮
[1377]
[1378] a)三溴化吡啶鎓，四氢呋喃，室温；b)乙基二异丙基胺，乙醇，70℃；c)盐酸(4N1，4-二氧杂环己烷溶液)，室温。R13选自苯基，所述苯基被氟、氯、三氟甲基、甲氧基或乙氧基任选
取代，苯氧基甲基，所述苯氧基甲基被氯任选取代，苄基，所述苄基被甲氧基任选取代，吡啶
基，所述吡啶基被乙基任选取代，吡嗪基，吡唑基，所述吡唑基被一个或两个甲基任选取代，
咪唑基乙基，噁唑，所述噁唑被甲基任选取代，噁二唑，C3-C6环烷基，环氧乙烷基，氰基-甲
基，C1-C4烷基和三氟甲基。
取代，苯氧基甲基，所述苯氧基甲基被氯任选取代，苄基，所述苄基被甲氧基任选取代，吡啶
基，所述吡啶基被乙基任选取代，吡嗪基，吡唑基，所述吡唑基被一个或两个甲基任选取代，
咪唑基乙基，噁唑，所述噁唑被甲基任选取代，噁二唑，C3-C6环烷基，环氧乙烷基，氰基-甲
基，C1-C4烷基和三氟甲基。
[1379] 过程(XXX)→(XXXVI)的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱或酸存在下，在溴化剂存在下，优选在-80℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1380] 溴化剂为例如溴(任选在三溴化磷、硫酸镁、溴化铝或氯化铝存在下)，三甲基溴硅烷，溴酸钠，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷氢溴酸盐，溴化钠，溴化铜(II)，任选在溴化锂存
在下，溴化亚铜，溴代琥珀酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，溴化氢，任选在过氧化
氢存在下，1-丁基-3-甲基咪唑鎓三溴化物，四丁基三溴化铵，三溴化吡啶鎓，吡啶氢溴酸
盐，三甲基苯基三溴化铵，二氧杂环己烷二溴化物，吡咯烷-2-酮-溴(3∶1)氢溴酸盐，在吡咯
烷-2-酮的存在下，2-溴-苯并[1，3，2]二氧杂磷杂环戊烷、四丁基溴化铵，优选三溴化吡啶
鎓。
在下，溴化亚铜，溴代琥珀酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，溴化氢，任选在过氧化
氢存在下，1-丁基-3-甲基咪唑鎓三溴化物，四丁基三溴化铵，三溴化吡啶鎓，吡啶氢溴酸
盐，三甲基苯基三溴化铵，二氧杂环己烷二溴化物，吡咯烷-2-酮-溴(3∶1)氢溴酸盐，在吡咯
烷-2-酮的存在下，2-溴-苯并[1，3，2]二氧杂磷杂环戊烷、四丁基溴化铵，优选三溴化吡啶
鎓。
[1381] 碱例如为二异丙基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、吡啶。优选不使用碱。
[1382] 酸例如为硫酸、乙酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸、硫酸氢钠、盐酸。优选不使用酸。
[1383] 溶剂为例如二甲基亚砜、乙腈、水、氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、四氯化碳、四溴化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4二氧杂环己烷、丙酮、己烷、环己烷，或其混合物。优选四氢呋喃。
[1384] 过程(XXX)→(XXXVI)的反应通常在-80℃至200℃的温度范围内进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高于
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
溶剂沸点下的常规加热。优选室温。
[1385] 过程(XXX)→(XXXVI)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1386] 过程(XXXVI)→(XXXVII)的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在下，任选在脱水剂的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1387] 此处合适的脱水剂为例如N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(Burgess试剂)，碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-
环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰
基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-
甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹
啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基
三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三
唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，
N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧
基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-
三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯。
环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰
基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-
甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹
啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基
三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸
盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三
唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，
N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧
基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，
5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-
三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯。
[1388] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或N，N-二异丙基
乙胺，优选N，N-二异丙基乙胺。
乙胺，优选N，N-二异丙基乙胺。
[1389] 惰性溶剂例如醇，例如脂肪醇，例如甲醇、乙醇、异-丙醇、1-甲氧基-2-丙醇或叔丁醇，醚，例如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，烃，例如苯、
甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，
2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，
N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮
(NMP)。还可以使用提及的溶剂的混合物。优选乙醇。
甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，
2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或其他溶剂例如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、二甲基亚砜、N，
N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N′-二甲基丙烯基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮
(NMP)。还可以使用提及的溶剂的混合物。优选乙醇。
[1390] 过程(XXXVI)→(XXXVII)的反应通常在0℃至200℃的温度范围内进行。加热选择包括在封闭小瓶中或在微波反应器的辅助下的封闭小瓶中在低于溶剂沸点下、回流下或高
于溶剂沸点下的常规加热。优选加热至70℃。
于溶剂沸点下的常规加热。优选加热至70℃。
[1391] 过程(XXXVI)→(XXXVII)的反应可以在大气压、高压或减压(例如0.5-25巴)下进行。通常，在大气压下进行反应。
[1392] 方案17：通过羧酸衍生物制备式(XXXIX)的化合物
[1393]
[1394] a)R14-2，2，2-三氯乙亚氨酸酯，BF3·OEt2，THF；b)羰基二咪唑，THF，回流；c)R14OH，NaH，THF，回流；或R14OH，THF，回流。步骤b)和c)也可以一步进行而不分离(XXXVIII)。R14选
自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被一个、两个或三个卤素取代基任选取代，C3-C4环烷基和苄基。
自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被一个、两个或三个卤素取代基任选取代，C3-C4环烷基和苄基。
[1395] 过程(VII)→(XXXIX)的反应通常在惰性溶剂中，任选在路易斯酸的存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1396] 路易斯酸例如BF3·OEt2、BCl3、SnCl4、TMSTf、AlCl3，优选BF3·OEt2。
[1397] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选四氢呋喃。
优选四氢呋喃。
[1398] 或者，过程(VII)→(XXXIX)的反应可以通过式R14OH的醇作为反应溶剂，以及脱水剂，任选在碱存在下，任选在惰性溶剂存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准
压力或高压下实现。R14选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被一个、两个或三个卤素取代基任选
取代，C3-C4环烷基和苄基，如上所定义的。此处合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N′-二
乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙
基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N
‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑，或1，2-噁
唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯
酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或
氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓
六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧
代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二
甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六
氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六
氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙
基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]
三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，Burgess试剂或2，4，6-
三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，乙酸酐，或羰基二咪唑
(CDI)，或这些的混合物，优选羰基二咪唑(CDI)。
压力或高压下实现。R14选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被一个、两个或三个卤素取代基任选
取代，C3-C4环烷基和苄基，如上所定义的。此处合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N′-二
乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙
基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N
‘-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑，或1，2-噁
唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯
酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或
氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓
六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧
代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二
甲基氨基甲基鎓氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六
氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六
氟磷酸盐(BOP)，或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙
基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]
三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，Burgess试剂或2，4，6-
三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，乙酸酐，或羰基二咪唑
(CDI)，或这些的混合物，优选羰基二咪唑(CDI)。
[1399] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如吡啶，三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基
乙胺，或其组合。优选4-二甲基氨基吡啶。
乙胺，或其组合。优选4-二甲基氨基吡啶。
[1400] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，甲苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混
合物。
合物。
[1401] 或者，过程(VII)→(XXXIX)的反应可以通过R14卤化物，在碱的存在下，在惰性溶剂中，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力或高压下实现。
[1402] R14卤化物为例如R14Cl、R14Br和R14I，其中R14选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被一个、两个或三个卤素取代基任选取代，C3-C4环烷基和苄基，如上所定义的。
[1403] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如吡啶，三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二
异丙基乙胺，或其组合。优选碳酸钾或三乙胺。
异丙基乙胺，或其组合。优选碳酸钾或三乙胺。
[1404] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，甲苯，或其他溶剂，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或这些溶剂的混合
物。
物。
[1405] 或者，过程(VII)→(XXXIX)的反应可以通过式R14OH的醇，在偶氮二甲酸烷基酯和膦的存在下，在惰性溶剂中，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现，其中
R14选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被一个、两个或三个卤素取代基任选取代，C3-C4环烷基和
苄基，如上所定义的。
R14选自C1-C4烷基，所述C1-C4烷基被一个、两个或三个卤素取代基任选取代，C3-C4环烷基和
苄基，如上所定义的。
[1406] 偶氮二甲酸烷基酯为例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1′-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)。优选偶氮二甲酸二
异丙酯(DIAD)。
异丙酯(DIAD)。
[1407] 膦为例如三苯基膦、4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦、4-(二甲基氨基)苯基二苯基膦、二环己基苯基膦、二苯基-2-吡啶基膦、4-二苯基膦甲基聚苯乙烯树脂。优选三苯基膦。
[1408] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，甲苯，或其他溶剂，例如四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或这些溶剂的混合
物。
物。
[1409] 过程(VII)→(XXXVIII)的反应通常用CDI，或用不同于CDI的脱水剂与咪唑的组合，在惰性溶剂中，任选在碱存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实
现。
现。
[1410] 此处不同于CDI的合适的脱水剂为例如碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二
亚胺盐酸盐(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-
聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如
2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基
化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或
双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-
(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶
基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓
氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，
或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，
或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二
甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧
杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(3-二甲基氨基异丙基)-
N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或N，N′-二环己基碳二亚胺。如果任一这些不同于CDI的脱水
剂用于该反应，则脱水剂与咪唑的混合物是必须的。
亚胺盐酸盐(EDC)(任选在五氟苯酚(PFP)存在下)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙基氧基甲基-
聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物，例如1，1′-羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物例如
2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异噁唑鎓高氯酸盐，或酰基氨基
化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙基磷酸酐，或氯甲酸异丁酯，或
双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，或O-
(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶
基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)，(苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲基鎓
氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)，
或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，
或氰基(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma)，或(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二
甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)，或N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸盐，或2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧
杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(T3P)，或这些的混合物，优选N-(3-二甲基氨基异丙基)-
N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或N，N′-二环己基碳二亚胺。如果任一这些不同于CDI的脱水
剂用于该反应，则脱水剂与咪唑的混合物是必须的。
[1411] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，
优选二异丙基乙胺。
优选二异丙基乙胺。
[1412] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，或溶剂混合物，
优选四氢呋喃。
优选四氢呋喃。
[1413] 过程(XXXVIII)→(XXXIX)的反应通常在惰性溶剂中，任选在碱存在下，优选在0℃至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1414] 碱例如为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾，碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾，或有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，
4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，优选氢化钠。
4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺，优选氢化钠。
[1415] 惰性溶剂例如卤代烃，例如二氯甲烷或三氯甲烷，烃例如苯，或其他溶剂，例如硝基甲烷、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或吡啶，醇，例如相应的
R14OH，或溶剂混合物，优选R14OH。
R14OH，或溶剂混合物，优选R14OH。
[1416] 方案18：通过酯衍生物制备式(XXXXI)的化合物
[1417]
[1418] a)LiAlH4，THF；b)三苯基膦，NBS，THF，-18℃，然后HNR15R16，回流。R15和R16选自C1-C4烷基或N，R15和R16一起形成5-6元杂环基，所述5-6元杂环基-基团被一个、两个或三个选自C1-C4烷基和氧代的取代基任选取代。
[1420] 惰性溶剂为例如醚溶剂，其选自四氢呋喃、t-丁基甲基醚、乙醚、2-甲基-四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷，或溶剂混合物，优选四氢呋喃。
[1421] 过程(XXXX)→(XXXXI)的反应通常在惰性溶剂中，优选在溶剂凝固点至溶剂回流的温度范围内在标准压力下实现。
[1422] 惰性溶剂为例如醚溶剂，其选自四氢呋喃、乙醚、t-丁基甲基醚、2-甲基-四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷，或溶剂混合物，优选四氢呋喃。
[1423] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物具有有用的药理学性质并且可用于预防和治疗人和动物病症。
[1424] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物开辟了另一种可替换的治疗，因此是制药业的丰富。
[1425] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物引起凝块溶解(纤维蛋白溶解)的抑制，导致凝块稳定性(凝块硬度)增加，从而减少出血，再出血和失血。这些作用是由于纤溶酶原的直接抑
制，纤溶酶原是纤溶酶的中心前体，纤溶酶是参与血纤维蛋白血液凝块溶解的强力丝氨酸
蛋白酶。
制，纤溶酶原是纤溶酶的中心前体，纤溶酶是参与血纤维蛋白血液凝块溶解的强力丝氨酸
蛋白酶。
[1426] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物适用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者的急性和复发性出血。本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也适用于治疗
和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者的急性和复发性出血。本发明式
(I-A)或(I-B)的化合物也适用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性罕见止血病症的患者
的急性和复发性出血。本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也适用于治疗和/或预防遗传性或
获得性止血病症、遗传性或获得性止血病症和罕见止血病症。在本发明的含义内，术语潜在
遗传性或获得性止血病症包括冯·维勒布兰德氏病，血小板病症/功能异常如血小板无力
症和血小板减少症，和维生素K缺乏症，PAI-1缺乏症，轻度和中度血友病，包括包括血友病A
(因子VIII缺乏症)，血友病B(因子IX缺乏症)和血友病C(因子XI缺乏症)，血友病和其他遗
传性止血病症的症状携带者，导致形成针对凝血因子的抗体的自身免疫性病症，血液癌症，
骨髓疾病，感染，肾衰竭，肝脏疾病，药物，药物，包括肝素，低分子量肝素和香豆素衍生物，
如华法林，意外伤害和外科手术干预，其导致大量失血并导致危急的凝血因子水平减少，这
可能导致额外的非外科手术出血并发症(例如凝血病性出血)，获得性冯·维勒布兰德氏综
合征(AVWS)，其特征在于继发于自身免疫的血管性血友病因子(VWF)的结构或功能缺陷，淋
巴组织增生或骨髓增生，恶性，心血管或其他病症。
和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者的急性和复发性出血。本发明式
(I-A)或(I-B)的化合物也适用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性罕见止血病症的患者
的急性和复发性出血。本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也适用于治疗和/或预防遗传性或
获得性止血病症、遗传性或获得性止血病症和罕见止血病症。在本发明的含义内，术语潜在
遗传性或获得性止血病症包括冯·维勒布兰德氏病，血小板病症/功能异常如血小板无力
症和血小板减少症，和维生素K缺乏症，PAI-1缺乏症，轻度和中度血友病，包括包括血友病A
(因子VIII缺乏症)，血友病B(因子IX缺乏症)和血友病C(因子XI缺乏症)，血友病和其他遗
传性止血病症的症状携带者，导致形成针对凝血因子的抗体的自身免疫性病症，血液癌症，
骨髓疾病，感染，肾衰竭，肝脏疾病，药物，药物，包括肝素，低分子量肝素和香豆素衍生物，
如华法林，意外伤害和外科手术干预，其导致大量失血并导致危急的凝血因子水平减少，这
可能导致额外的非外科手术出血并发症(例如凝血病性出血)，获得性冯·维勒布兰德氏综
合征(AVWS)，其特征在于继发于自身免疫的血管性血友病因子(VWF)的结构或功能缺陷，淋
巴组织增生或骨髓增生，恶性，心血管或其他病症。
[1427] 在本发明的含义内，术语轻度血友病被定义为各自的缺陷因子的凝血因子活性水平为正常水平的5％至50％，术语中度血友病被定义为各自的缺陷因子的凝血因子活性水
平为正常水平的1％至5％。
平为正常水平的1％至5％。
[1428] 在本发明的含义内，术语潜在遗传性或获得性止血病症定义为涉及血液循环完整性的病理过程。
[1429] 在本发明的含义内，术语“潜在遗传性或获得性出血病症”和“潜在遗传性或获得性止血病症”是可互换的。
[1430] 在本发明的含义内，术语潜在遗传性罕见止血病症(RBD)定义为由较不常见的遗传性病症引起的止血病症，包括缺乏纤维蛋白原，凝血酶原，因子V，组合的V+VIII，VII，X，
XI和XIII。
XI和XIII。
[1431] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可用于广泛的出血疾病状态，如上消化道出血，由抗纤维蛋白溶解引起的出血，以及妇科出血适应症，包括大量月经出血(月经过多)，胎盘
出血，产后出血和宫颈锥切术。
出血，产后出血和宫颈锥切术。
[1432] 在本发明的含义内，大量月经出血(月经过多)定义为每周期60毫升或更多的月经失血，例如每周期60至80毫升，特别是每周期超过80毫升。同样在本发明的含义内，并且根
据国家临床优化研究所(NICE)的指导方针，出于临床目的，大量月经出血定义为过多的月
经失血，其干扰女性的身体，情感，社会和物质生活质量，并且其可以单独发生或与其他症
状组合发生。
据国家临床优化研究所(NICE)的指导方针，出于临床目的，大量月经出血定义为过多的月
经失血，其干扰女性的身体，情感，社会和物质生活质量，并且其可以单独发生或与其他症
状组合发生。
[1433] 在本发明的含义内，术语“大量月经出血(heavy menstrual bleeding，HMB)”和“月经过多(menorrhagia)”是可互换的。
[1434] 特别地，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可用于由潜在止血病症引起的大量月经出血，所述潜在止血病症例如遗传性或获得性止血病症，例如冯·维勒布兰德氏病，血小板
病症/功能异常如血小板无力症和血小板减少症，和维生素K缺乏症，PAI-1缺乏症，轻度和
中度血友病，包括血友病A(因子VIII缺乏症)，血友病B(因子IX缺乏症)和血友病C(因子XI
缺乏症)，血友病和其他遗传性止血病症例如缺乏纤维蛋白原，缺乏凝血酶原，缺乏因子V，
和组合因子V+VIII，VII，X，XI和XIII缺乏症的症状携带者，自身免疫性病症，血液癌症，骨
髓疾病，感染，肾衰竭，肝脏疾病，药物，包括肝素，低分子量肝素和香豆素衍生物，如华法
林，意外伤害和外科手术干预，其导致大量失血并导致危急的凝血因子水平减少，和获得性
冯·维勒布兰德氏综合征(AVWS)。
病症/功能异常如血小板无力症和血小板减少症，和维生素K缺乏症，PAI-1缺乏症，轻度和
中度血友病，包括血友病A(因子VIII缺乏症)，血友病B(因子IX缺乏症)和血友病C(因子XI
缺乏症)，血友病和其他遗传性止血病症例如缺乏纤维蛋白原，缺乏凝血酶原，缺乏因子V，
和组合因子V+VIII，VII，X，XI和XIII缺乏症的症状携带者，自身免疫性病症，血液癌症，骨
髓疾病，感染，肾衰竭，肝脏疾病，药物，包括肝素，低分子量肝素和香豆素衍生物，如华法
林，意外伤害和外科手术干预，其导致大量失血并导致危急的凝血因子水平减少，和获得性
冯·维勒布兰德氏综合征(AVWS)。
[1435] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物还可用于减少不同外科手术干预期间和之后的手术期间和术后的失血和再出血，所述外科手术包括心血管外科手术，包括冠状动脉旁路
外科手术，脊柱外科手术，创伤外科手术，移植，包括原位肝移植和子宫切除术，以及减少有
或没有潜在止血病症的患者的输血要求。此外，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可用于在
有或没有潜在止血病症的患者中预防择期小外科手术后患者的出血复发，所述外科手术如
前列腺外科手术，包括前列腺切除术和经尿道前列腺外科手术，泌尿外科手术，耳鼻喉科
(ENT)外科手术，包括扁桃体切除术和腺样体切除术，口腔外科手术和牙科外科手术。
外科手术，脊柱外科手术，创伤外科手术，移植，包括原位肝移植和子宫切除术，以及减少有
或没有潜在止血病症的患者的输血要求。此外，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可用于在
有或没有潜在止血病症的患者中预防择期小外科手术后患者的出血复发，所述外科手术如
前列腺外科手术，包括前列腺切除术和经尿道前列腺外科手术，泌尿外科手术，耳鼻喉科
(ENT)外科手术，包括扁桃体切除术和腺样体切除术，口腔外科手术和牙科外科手术。
[1436] 在本发明的上下文中，术语“医疗干预”包括与出血相关的医疗干预，例如外科手术，移植和程序。术语“医疗干预”的定义还包括可能导致出血的小型医疗干预，例如拔牙，
牙周(牙龈)外科手术，牙种植体放置(dental implant placement)，活检，例如牙，前列腺
和尿活检，以及去除尿结石。
牙周(牙龈)外科手术，牙种植体放置(dental implant placement)，活检，例如牙，前列腺
和尿活检，以及去除尿结石。
[1437] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也可用于治疗和/或预防肝脏疾病患者的急性和复发性出血，包括有或没有潜在止血病症的患者中的终末期肝脏疾病患者。
[1438] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也可用于治疗和/或预防创伤和/或创伤性眼前房出血，出血性中风，急性早幼粒细胞白血病患者的急性和复发性出血，并阻断纤溶酶诱导
的蛋白水解，其可能在有或没有潜在止血病症的患者中的动脉粥样硬化血栓形成和炎性状
态期间，癌症和其他疾病中具有生物学相关性。
的蛋白水解，其可能在有或没有潜在止血病症的患者中的动脉粥样硬化血栓形成和炎性状
态期间，癌症和其他疾病中具有生物学相关性。
[1439] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也可用于治疗和/或预防患者的遗传性或获得性止血病症，例如冯·维勒布兰德氏病，血小板病症/功能异常如血小板无力症和血小板减少
症，和维生素K缺乏症，PAI-1缺乏症，轻度和中度血友病，包括血友病A(因子VIII缺乏症)，
血友病B(因子IX缺乏症)和血友病C(因子XI缺乏症)，血友病和其他遗传性止血病症例如缺
乏纤维蛋白原，缺乏凝血酶原，缺乏因子V，和组合因子V+VIII，VII，X，XI和XIII缺乏症的症
状携带者，自身免疫性病症，血液癌症，骨髓疾病，感染，肾衰竭，肝脏疾病，药物，药物，包括
肝素，低分子量肝素和香豆素衍生物，如华法林，意外伤害和外科手术干预，其导致大量失
血并导致危急的凝血因子水平减少，和获得性冯·维勒布兰德氏综合征(AVWS)。
症，和维生素K缺乏症，PAI-1缺乏症，轻度和中度血友病，包括血友病A(因子VIII缺乏症)，
血友病B(因子IX缺乏症)和血友病C(因子XI缺乏症)，血友病和其他遗传性止血病症例如缺
乏纤维蛋白原，缺乏凝血酶原，缺乏因子V，和组合因子V+VIII，VII，X，XI和XIII缺乏症的症
状携带者，自身免疫性病症，血液癌症，骨髓疾病，感染，肾衰竭，肝脏疾病，药物，药物，包括
肝素，低分子量肝素和香豆素衍生物，如华法林，意外伤害和外科手术干预，其导致大量失
血并导致危急的凝血因子水平减少，和获得性冯·维勒布兰德氏综合征(AVWS)。
[1440] 本发明的化合物可以作为单一疗法单独使用，或与其他疗法组合使用，以解决止血病症。例如，一种或多种本发明化合物与血浆源或重组凝血因子如因子VIIa，因子VIII，
因子IX或去氨加压素共同给药被认为可用于治疗血友病。
因子IX或去氨加压素共同给药被认为可用于治疗血友病。
[1441] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也可用于治疗滑膜炎，其中滑膜炎可能与软骨损伤相关，并且与有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者的关节积血相关。
[1442] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也可用于治疗有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的由创伤或其他原因导致的鼻出血(鼻衄)。
[1443] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也可用于治疗和/或预防患者的遗传性或获得性止血病症。
[1444] 本发明还涉及本发明式(I-A)或(I-B)的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，特别是上述疾病。
[1445] 本发明的一个实施方案还是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病的方法。
[1446] 本发明的一个实施方案还是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性出血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
[1447] 本发明的一个实施方案还是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
[1448] 本发明的一个实施方案还是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出
血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，创伤，外科手术，
耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管
外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节
积血后的滑膜炎和软骨损伤。
血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，创伤，外科手术，
耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管
外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节
积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1449] 本发明的一个实施方案还是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血与
疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，创伤，外科手术，耳鼻
喉科外科手术，牙科外科手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科
手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血
后的滑膜炎和软骨损伤。
疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，创伤，外科手术，耳鼻
喉科外科手术，牙科外科手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科
手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血
后的滑膜炎和软骨损伤。
[1450] 本发明的一个实施方案还是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出
血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃
肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，
前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏
疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃
肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，
前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏
疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1451] 本发明的一个实施方案还是本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血与
疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，
遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，
遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1452] 本发明还涉及本发明式(I-A)或(I-B)的化合物用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是上述疾病。
[1453] 本发明还涉及本发明式(I-A)或(I-B)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血，
其中出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀
胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外
科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中
风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
其中出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀
胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外
科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中
风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1454] 本发明还涉及本发明式(I-A)或(I-B)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血，其中
出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，
胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手
术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝
脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，
胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手
术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝
脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1455] 本发明的一个实施方案还是药物，其包含本发明式(I-A)或(I-B)的化合物与惰性无毒性药学上合适的助剂的组合。
[1456] 本发明的一个实施方案还是药物，其包含本发明式(I-A)或(I-B)的化合物与其他活性化合物的组合物，所述活性化合物选自因子VIII，因子IX，因子VIIa，活化凝血酶原复
合物浓缩物(aPCC)或凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，ε-氨基己酸，酚磺乙胺，对氨基丁基苯
甲酸，氨甲环酸，去氨加压素，达那唑，联合口服避孕药(COCPs)，孕激素宫内系统，糖皮质激
素受体激动剂，镇痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs)。
合物浓缩物(aPCC)或凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，ε-氨基己酸，酚磺乙胺，对氨基丁基苯
甲酸，氨甲环酸，去氨加压素，达那唑，联合口服避孕药(COCPs)，孕激素宫内系统，糖皮质激
素受体激动剂，镇痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs)。
[1457] 本发明的一个实施方案还是药物，所述药物包含上述本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复
发性出血。
发性出血。
[1458] 本发明的一个实施方案还是药物，所述药物包含上述本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性出血病症的患者中的急性和复
发性出血。
发性出血。
[1459] 本发明的一个实施方案还是药物，所述药物包含上述本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性
出血。
出血。
[1460] 本发明的一个实施方案还是药物，所述药物包含上述本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防具有潜在遗传性或获得性出血病症的患者中的急性和复发性
出血。
出血。
[1461] 本发明的一个实施方案还是药物，所述药物包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急
性和复发性出血，其中出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血
性休克，出血性膀胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形
外科手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手
术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨
损伤。
性和复发性出血，其中出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血
性休克，出血性膀胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形
外科手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，妇科外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手
术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨
损伤。
[1462] 本发明的一个实施方案还是药物，所述药物包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，其用于治疗和/或预防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和
复发性出血，其中出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休
克，出血性膀胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科
手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，
肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
复发性出血，其中出血与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休
克，出血性膀胱炎，胃肠出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科
手术，泌尿外科手术，前列腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，
肝脏疾病，遗传性血管性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1463] 本发明的一个实施方案还是使用有效量的至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物或包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的药物在人和动物中治疗和/或预
防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
[1464] 本发明的一个实施方案还是使用有效量的至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物或包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的药物在人和动物中治疗和/或预
防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法。
[1465] 本发明的一个实施方案还是使用有效量的至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物或包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的药物在人和动物中治疗和/或预
防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血
与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠
出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前
列腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管
性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
防有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血
与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠
出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前
列腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管
性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1466] 本发明的一个实施方案还是使用有效量的至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物或包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的药物在人和动物中治疗和/或预
防有或没有潜在遗传性或获得性出血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血
与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠
出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前
列腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管
性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
防有或没有潜在遗传性或获得性出血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血
与疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠
出血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前
列腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管
性水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1467] 本发明的一个实施方案还是使用有效量的至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物或包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的药物在人和动物中治疗和/或预
防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血与疾
病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性
水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
防具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血与疾
病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性
水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1468] 本发明的一个实施方案还是使用有效量的至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物或包含上面定义的本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的药物在人和动物中治疗和/或预
防具有潜在遗传性或获得性出血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血与疾
病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性
水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
防具有潜在遗传性或获得性出血病症的患者中的急性和复发性出血的方法，其中出血与疾
病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性
水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤。
[1469] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物用于治疗和/或预防遗传性或获得性止血病症和有或没有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中的急性和复发性出血的效力，其中出血与
疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性
水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤，所述效力可以例如通过失血(定量和实验
室值)减少，出血持续时间缩短，凝块硬度增加，复发性出血发生率降低，生活质量提高证
明，在大量月经出血的情况下，其可以通过月经过多影响问卷(Menorrhagia Impact
Questionnaire)，医疗访问次数确定，和/或通过与例如赖氨酸类似物包括氨甲环酸和ε-氨
基己酸相比，由较不频繁的给药导致的改善的依从性证明。
疾病或医疗干预有关，其选自大量月经出血，产后出血，失血性休克，出血性膀胱炎，胃肠出
血，创伤，外科手术，耳鼻喉科外科手术，牙科外科手术，整形外科手术，泌尿外科手术，前列
腺外科手术，心血管外科手术，脊柱外科手术，肝或肺移植，中风，肝脏疾病，遗传性血管性
水肿，鼻出血和关节积血后的滑膜炎和软骨损伤，所述效力可以例如通过失血(定量和实验
室值)减少，出血持续时间缩短，凝块硬度增加，复发性出血发生率降低，生活质量提高证
明，在大量月经出血的情况下，其可以通过月经过多影响问卷(Menorrhagia Impact
Questionnaire)，医疗访问次数确定，和/或通过与例如赖氨酸类似物包括氨甲环酸和ε-氨
基己酸相比，由较不频繁的给药导致的改善的依从性证明。
[1470] 式(I-A)或(I-B)的化合物不需要，但是任选与目前用于预防或治疗所考虑病症的一种或多种药剂一起给药。这种其它药剂的有效量取决于存在的本发明化合物的量，病症
或治疗的类型。这些通常以与上文使用的相同的剂量和给药途径使用，或者以迄今使用剂
量的约1至99％使用。本发明还涉及含有至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物和一种
或多种其它活性物质的药物，其特别是用于治疗和/或预防上述疾病。作为合适的组合活性
物质，我们可以提及例如并且优选地：
或治疗的类型。这些通常以与上文使用的相同的剂量和给药途径使用，或者以迄今使用剂
量的约1至99％使用。本发明还涉及含有至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物和一种
或多种其它活性物质的药物，其特别是用于治疗和/或预防上述疾病。作为合适的组合活性
物质，我们可以提及例如并且优选地：
[1471] 因子VIII，因子IX，因子VIIa，活化凝血酶原复合物浓缩物(aPCC)或凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，ε-氨基己酸，酚磺乙胺，对氨基丁基苯甲酸，氨甲环酸，去氨加压素，达那
唑，联合口服避孕药(COCPs)，孕激素宫内系统，糖皮质激素受体激动剂，镇痛药和非甾体抗
炎药(NSAIDs)。
唑，联合口服避孕药(COCPs)，孕激素宫内系统，糖皮质激素受体激动剂，镇痛药和非甾体抗
炎药(NSAIDs)。
[1472] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与通常称为因子VIII的凝血因子，其任何衍生物，片段，突变蛋白或缀合物组合的形式给予。
[1473] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与通常称为因子IX的凝血因子，其任何衍生物，片段，突变蛋白或缀合物组合的形式给予。
[1474] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与通常称为因子VIIa的凝血因子，其任何衍生物，片段，突变蛋白或缀合物组合的形式给予。
[1475] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与活化凝血酶原复合物浓缩物(aPCC)或凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)组合的形式给予。
[1476] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与抗纤维蛋白溶解药组合的形式给予，所述抗纤维蛋白溶解药例如，例如且优选地，ε-氨基己酸，酚磺乙胺，对氨
基丁基苯甲酸和氨甲环酸。
基丁基苯甲酸和氨甲环酸。
[1477] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与去氨加压素组合的形式给予。
[1478] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与达那唑组合的形式给予。
[1479] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与联合口服避孕药(COCPs)组合的形式给予，所述联合口服避孕药(COCPs)例如，例如且优选地，雌激素的组
合，例如合成雌激素炔雌醇或天然雌激素雌二醇和雌二醇衍生物，优选雌二醇酯，例如戊酸
雌二醇和雌二醇水合物，以及孕激素，例如孕酮，曲美孕酮，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，
醋酸环丙孕酮，醋酸氯地孕酮，醋酸烯诺孕酮，左炔诺孕酮，诺孕酯，去氧孕烯，依托孕烯(3-
酮去氧孕烯)，醋酸诺美孕酮(NOMAC)，醋酸炔诺酮(norethisterone acetate，NETA)，屈螺
酮，孕二烯酮，地诺孕素，醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)，丹那唑，炔诺孕酮和他那
普戈特。
合，例如合成雌激素炔雌醇或天然雌激素雌二醇和雌二醇衍生物，优选雌二醇酯，例如戊酸
雌二醇和雌二醇水合物，以及孕激素，例如孕酮，曲美孕酮，醋酸甲羟孕酮，醋酸甲地孕酮，
醋酸环丙孕酮，醋酸氯地孕酮，醋酸烯诺孕酮，左炔诺孕酮，诺孕酯，去氧孕烯，依托孕烯(3-
酮去氧孕烯)，醋酸诺美孕酮(NOMAC)，醋酸炔诺酮(norethisterone acetate，NETA)，屈螺
酮，孕二烯酮，地诺孕素，醋酸炔诺酮(norethindrone acetate)，丹那唑，炔诺孕酮和他那
普戈特。
[1480] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与宫内装置组合的形式给予，所述宫内装置包括包括孕激素浸渍的宫内装置，例如，LNG-IUS左炔诺孕酮宫内系
统。
统。
[1481] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与糖皮质激素受体激动剂组合的形式给予，所述糖皮质激素受体激动剂例如，例如且优选地，皮质醇，可的松，氢
化可的松，泼尼松，甲泼尼龙，泼尼立定，地夫可特，氟可龙，曲安奈德，地塞米松或倍他米
松。
化可的松，泼尼松，甲泼尼龙，泼尼立定，地夫可特，氟可龙，曲安奈德，地塞米松或倍他米
松。
[1482] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与非甾体抗炎药(NSAIDs)组合的形式给予，所述非甾体抗炎药(NSAIDs)例如，例如且优选地，乙酰水杨酸，
双氯芬酸，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，甲芬那酸，甲氯芬那酸和萘普生。
双氯芬酸，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，甲芬那酸，甲氯芬那酸和萘普生。
[1483] 在本发明的实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物以与镇痛药组合的形式给予，所述镇痛药例如，例如且优选地，对乙酰氨基酚，乙酰苯胺，氨基苯甲酸，安替比林，水
杨酸钙或水杨酸胆碱，可待因，非那西汀，柠檬酸苯托沙敏，水杨酰胺，水杨酸钠和对氨基苯
甲酸钠。
杨酸钙或水杨酸胆碱，可待因，非那西汀，柠檬酸苯托沙敏，水杨酰胺，水杨酸钠和对氨基苯
甲酸钠。
[1484] 本发明的一个实施方案还是药物，所述药物包含上面定义的式(I-A)或(I-B)的化合物与其他活性化合物的组合，所述活性化合物选自因子VIII，因子IX，因子VIIa，活化凝
血酶原复合物浓缩物(aPCC)或凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，ε-氨基己酸，酚磺乙胺，对氨
基丁基苯甲酸，氨甲环酸，去氨加压素，达那唑，激素治疗，包括联合口服避孕药(COCPs)，孕
激素宫内系统，糖皮质激素受体激动剂，镇痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs)
血酶原复合物浓缩物(aPCC)或凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，ε-氨基己酸，酚磺乙胺，对氨
基丁基苯甲酸，氨甲环酸，去氨加压素，达那唑，激素治疗，包括联合口服避孕药(COCPs)，孕
激素宫内系统，糖皮质激素受体激动剂，镇痛药和非甾体抗炎药(NSAIDs)
[1485] 本发明的一个实施方案还是上面定义的药物，其用于治疗和/或预防遗传性或获得性止血病症，创伤，外科手术，中风，大量月经出血(HMB)，包括患有潜在止血病症的女性
的大量月经出血，产后出血，肝脏疾病和遗传性血管性水肿。
的大量月经出血，产后出血，肝脏疾病和遗传性血管性水肿。
[1486] 本发明的一个实施方案还是使用有效量的至少一种上面定义的式(I-A)或(I-B)的化合物或上面定义的药物在人和动物中治疗和/或预防遗传性或获得性止血病症，创伤，
外科手术，中风，大量月经出血(HMB)，包括患有潜在止血病症的女性的大量月经出血，产后
出血，肝脏疾病和遗传性血管性水肿的方法。
外科手术，中风，大量月经出血(HMB)，包括患有潜在止血病症的女性的大量月经出血，产后
出血，肝脏疾病和遗传性血管性水肿的方法。
[1487] 本发明还涉及包括至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，通常以及一种或多种惰性无毒药学上合适的助剂的药物，及其用于上述目的的用途。
[1488] 在全身和/或局部给药后本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可以是有效的。出于该目的，它们可以以合适的方式应用，例如通过口服，肠胃外，肺，鼻，舌下，舌，口腔，直肠，皮
肤，透皮，结膜或耳部给药或作为植入物或支架。
肤，透皮，结膜或耳部给药或作为植入物或支架。
[1489] 对于这些应用途径，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可以合适的剂型给药。
[1490] 根据现有技术用于快速和/或改性释放本发明化合物的剂型适合于口服给药，其含有本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的结晶和/或无定形和/或溶解形式，例如片剂(未包
衣或包衣片剂，例如具有肠溶衣或延迟溶解包衣或不溶性包衣，其控制本发明式(I-A)或
(I-B)的化合物的释放)，在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/薄片，膜/冻干剂(films/
lyophilizates)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣丸，颗粒剂，小丸剂，粉剂，乳剂，悬浮
液，气雾剂或溶液。
衣或包衣片剂，例如具有肠溶衣或延迟溶解包衣或不溶性包衣，其控制本发明式(I-A)或
(I-B)的化合物的释放)，在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/薄片，膜/冻干剂(films/
lyophilizates)，胶囊(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣丸，颗粒剂，小丸剂，粉剂，乳剂，悬浮
液，气雾剂或溶液。
[1491] 肠胃外给药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰髓内)或包括吸收(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内)。溶液，悬浮液，乳液，冻干剂或无菌粉末形式
的注射和输注制剂尤其适用于作为肠胃外应用的剂型。静脉内给药可以例如通过推注或连
续输注来进行。
的注射和输注制剂尤其适用于作为肠胃外应用的剂型。静脉内给药可以例如通过推注或连
续输注来进行。
[1492] 吸入的药物形式(包括粉末吸入器，喷雾器)，滴鼻剂，鼻溶液或鼻喷雾，片剂，薄膜/薄片或胶囊(用于舌，舌下或口腔应用)，栓剂，耳朵或眼睛制剂，阴道胶囊，水性悬浮液
(洗液，摇动混合物)，亲脂性悬浮液，软膏，乳膏，透皮治疗系统(例如贴剂)，乳，糊剂，泡沫，
扑粉(dusting powder)，植入物或支架，例如适用于其它给药途径。
(洗液，摇动混合物)，亲脂性悬浮液，软膏，乳膏，透皮治疗系统(例如贴剂)，乳，糊剂，泡沫，
扑粉(dusting powder)，植入物或支架，例如适用于其它给药途径。
[1493] 在一个实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可以滴鼻剂、鼻溶液或鼻喷雾形式给药，用于治疗和/或预防患者的急性和复发性鼻出血，特别是在具有潜在遗传性或
获得性止血病症的患者中。
获得性止血病症的患者中。
[1494] 在一个实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可以用本发明式(I-A)或(I-B)的化合物浸泡的贴剂形式给药并应用于伤口，用于治疗和/或预防患者的急性和复发性
出血，特别是在具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中。在一个实施方案中，本发明式
(I-A)或(I-B)的化合物通过肌内，直肠或阴道内给药，用于治疗和/或预防具有创伤和其他
形式的急性出血的患者的急性和复发性出血，特别是在具有潜在遗传性或获得性止血病症
的患者中。
出血，特别是在具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中。在一个实施方案中，本发明式
(I-A)或(I-B)的化合物通过肌内，直肠或阴道内给药，用于治疗和/或预防具有创伤和其他
形式的急性出血的患者的急性和复发性出血，特别是在具有潜在遗传性或获得性止血病症
的患者中。
[1495] 在一个实施方案中，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可以漱口后吞下(swish and swallow)或锭剂的形式给药，用于治疗和/或预防患者的急性和复发性口腔出血，特别是在
具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中。漱口后吞下给药途径被定义为通过使药物在
口腔内漱口一段时间，然后允许吞咽，将液体物质施用于口腔粘膜。药物作用是局部和全身
的。
具有潜在遗传性或获得性止血病症的患者中。漱口后吞下给药途径被定义为通过使药物在
口腔内漱口一段时间，然后允许吞咽，将液体物质施用于口腔粘膜。药物作用是局部和全身
的。
[1496] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物也可以体外或离体使用以抑制纤维蛋白溶解，例如用于体外/离体测定，以抑制血液和血浆产品中的纤维蛋白溶解，预处理导管和其它医学
装置和设备，用于表面涂层或生物样品。
装置和设备，用于表面涂层或生物样品。
[1497] 本发明式(I-A)或(I-B)的化合物可以转化成上述剂型。这可以通过与惰性无毒药学上合适的助剂混合以本身已知的方式进行。这些助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳
糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，
聚氧失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋
白)，稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和味道和/或
气味矫正剂。
糖，甘露醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，
聚氧失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋
白)，稳定剂(例如抗氧化剂如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁)和味道和/或
气味矫正剂。
[1498] 本发明的一个实施方案是药物组合物，其包含至少一种本发明式(I-A)或(I-B)的化合物，优选以及至少一种惰性无毒药学上合适的助剂，和这些药物组合物用于上述目的
的用途。
的用途。
[1499] 为了预防或治疗疾病，本发明化合物的适当剂量(当单独使用或与其它药剂组合使用时)将取决于待治疗的疾病的类型，化合物的类型，疾病的严重程度和病程，化合物用
于预防还是治疗目的给药，先前的治疗，患者的临床病史和对化合物的反应，以及主治医师
的判断。将该化合物一次或经一系列治疗适当地给予患者。根据疾病的类型和严重程度，约
0.1μg/kg至100mg/kg化合物是用于给予患者的初始候选剂量，无论例如通过一次或多次分
开给药，还是通过连续输注。根据上述因素，典型的日剂量可以在约0.1μg/kg至100mg/kg或
更高的范围内。对于多日或更长时间的反复给药，根据疾病状态，持续治疗直至发生疾病症
状的所需抑制。可以给予初始较高的负荷剂量，然后给予一个或多个较低剂量。然而，其他
给药方案可能是有用的。通过常规技术和测定容易地监测该疗法的进展。
于预防还是治疗目的给药，先前的治疗，患者的临床病史和对化合物的反应，以及主治医师
的判断。将该化合物一次或经一系列治疗适当地给予患者。根据疾病的类型和严重程度，约
0.1μg/kg至100mg/kg化合物是用于给予患者的初始候选剂量，无论例如通过一次或多次分
开给药，还是通过连续输注。根据上述因素，典型的日剂量可以在约0.1μg/kg至100mg/kg或
更高的范围内。对于多日或更长时间的反复给药，根据疾病状态，持续治疗直至发生疾病症
状的所需抑制。可以给予初始较高的负荷剂量，然后给予一个或多个较低剂量。然而，其他
给药方案可能是有用的。通过常规技术和测定容易地监测该疗法的进展。
[1500] 一般来说，在口服或肠胃外给药的情况下，证明有利的是每24小时的给药量范围为0.1至300或0.5至50或1至50或2至10mg/kg体重以达到有效的结果。
[1501] 根据另一个实施方案，在口服给药立即释放片剂的情况下，证明有利的是给药量范围为5至15或7至12或9至11或10mg/kg体重每天两次(b.i.d.)。在口服给药改性释放片剂
的情况下，证明有利的是给药量高至口服给药立即释放片剂的给药量的少于2倍。
的情况下，证明有利的是给药量高至口服给药立即释放片剂的给药量的少于2倍。
[1502] 然而，任选地，可能需要偏离所述量，即取决于体重，给药途径，对活性物质的个体反应，制剂类型和应用发生时的时间点或间隔。因此，在某些情况下，使用少于上述最小量
可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。当应用更大的量时，建议在一天内以
几种单独的剂量分配这些量。
可能是足够的，而在其他情况下，必须超过所述上限。当应用更大的量时，建议在一天内以
几种单独的剂量分配这些量。
[1503] 根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每天口服给予一次或两次或三次。根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每天口服给予一次或两次。
根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每天口服给予一次。对于口服给药，
可以使用快速释放或改性释放剂型。
根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每天口服给予一次。对于口服给药，
可以使用快速释放或改性释放剂型。
[1504] 根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每月1或2或3或4或5或6或7或8或9或10天每天口服给予一次或两次或三次。根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或
(I-B)的化合物每月2或3或4或5或6或7或8或9或10个连续日每天口服给予一次或两次或三
次。根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每月3或4或5或6或7天每天口服
给予一次或两次或三次。根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每月3或4
或5或6或7个连续日每天口服给予一次或两次或三次。
(I-B)的化合物每月2或3或4或5或6或7或8或9或10个连续日每天口服给予一次或两次或三
次。根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每月3或4或5或6或7天每天口服
给予一次或两次或三次。根据另一个实施方案，本发明式(I-A)或(I-B)的化合物每月3或4
或5或6或7个连续日每天口服给予一次或两次或三次。
[1505] 下面的实践实施例解释了本发明。本发明不限于所述实施例。
[1506] 除非另有说明，以下试验和实施例中的百分数为重量百分数；份是重量份。液体/液体溶液中溶剂的比例，稀释比和浓度在每种情况下都指体积。
实施例
实施例
[1507] 缩写和首字母缩略词
[1508] [α] 旋光度值
[1509] AcOH 乙酸
[1510] Boc 叔丁氧基羰基
[1511] br. 宽峰(NMR偶联图)
[1512] Burgess试剂 N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸酯
[1513] CDI 1，1′-羰基二咪唑
[1514] COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟
[1515] 磷酸盐
[1516] Conc. 浓
[1517] CPhos 2-二环己基膦-2′，6′-双(N，N-二甲基氨基)-1，1′-联苯
[1518] δ NMR位移，ppm
[1519] d 二重峰(NMR偶联图)
[1521] DCM 二氯甲烷
[1522] DIPEA 二异丙基乙胺
[1523] DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶
[1524] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[1525] DMSO 二甲基亚砜
[1526] EDCI N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[1527] ELSD 蒸发光散射检测器
[1528] ESI 电喷雾电离(MS)
[1529] GC-MS 气相色谱质谱联用
[1530] h 小时
[1531] HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟
[1532] 磷酸盐
[1533] HCl 盐酸
[1534] HOBt 1-羟基苯并三唑水合物
[1535] HPLC 高效液相色谱
[1536] LC-MS 液相色谱质谱联用
[1537] M 体积摩尔浓度(Molar)
[1538] m 多重峰(NMR偶联图)
[1539] min 分钟
[1540] MS 质谱
[1541] MTBE 叔丁基甲基醚
[1542] NMR 核磁共振
[1543] PMB p-甲氧基苄基
[1544] q 四重峰(NMR偶联图)
[1545] Rt 保留时间
[1546] RT 室温
[1547] s 单峰(NMR偶联图)
[1548] t 三重峰(NMR偶联图)
[1549] TFA 三氟乙酸
[1550] THF 四氢呋喃
[1551] TLC 薄层色谱
[1552] UV 紫外线
[1553] WL 波长
[1554] XPhos 2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯
[1555] XPhos预催化剂 甲磺酸(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联
[1556] 苯]钯(II)
[1557] 制备HPLC
[1558] 方法1A
[1559] 柱：Chromatorex C18 48μm 100x30 5μm，流速：50mL/min，洗脱剂：A：乙腈B：水/0.1％甲酸，梯度20％A→90％A
[1560] 方法2A
[1561] 柱：Xbridge 100x30 5μm，流速：50mL/min，洗脱剂：A：乙腈B：水/0.2％氨，梯度10％A→95％A
[1562] 方法3A
[1563] 仪器MS：Waters，仪器HPLC：Waters(柱Phenomenex Luna 5μC18(2)100A，AXIA Tech.50x 21.2mm，洗脱剂A：水+0.05％甲酸，洗脱剂B：乙腈或甲醇(ULC)+0.05％甲酸，梯度
洗脱；流速：40ml/min；UV-检测：DAD；210-400nm).
洗脱；流速：40ml/min；UV-检测：DAD；210-400nm).
[1564] 方法4A
[1565] 仪器MS：Waters，仪器HPLC：Waters(柱Waters X-Bridge C18，18mm x 50mm，5μm，洗脱剂A：水+0.05％三乙胺，洗脱剂B：乙腈或甲醇(ULC)+0.05％三乙胺，梯度洗脱；流速：
40ml/min；UV-检测：DAD；210-400nm).
40ml/min；UV-检测：DAD；210-400nm).
[1566] 方法5A
[1567] 仪器MS：Waters，仪器HPLC：Waters(柱：Phenomenex Synergie polar 4μm 80A，AXIA Tech.50x 21.2mm，溶剂A：水+0.375％甲酸，溶剂B：乙腈(ULC)+0.375％甲酸，梯度；流
速：40ml/min；UV-检测：DAD；210-400nm).
速：40ml/min；UV-检测：DAD；210-400nm).
[1568] LC-MS-方法
[1569] 方法1B
[1570] 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm；洗脱剂A：11水+0.25ml 99％HCOOH，洗脱剂B：11乙腈+0.25ml 99％HCOOH；梯度：
0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV-检测：208-
400nm.
0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV-检测：208-
400nm.
[1571] 方法2B
[1572] 仪器MS：Waters(Micromass)QM；仪器HPLC：Agilent 1100系列；柱：Agilent ZORBAX Extend-C183.0x50mm 3.5μm；洗脱剂A：11水+0.01mol碳酸铵，洗脱剂B：11乙腈；梯
度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱：40℃；流速：
1.75ml/min；UV-检测：210nm
度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱：40℃；流速：
1.75ml/min；UV-检测：210nm
[1573] 方法3B
[1574] 仪器：Micromass Quattro Premier With Waters UPLC Acquity；柱：Thermo Hypersil GOLD1.9μ50x 1mm；洗脱剂A：11水+0.5ml 50％甲酸，洗脱剂B：11乙腈+0.5ml
50％甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A烘箱：50℃；
流速：0.3ml/min；UV-检测：210nm.
50％甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A烘箱：50℃；
流速：0.3ml/min；UV-检测：210nm.
[1575] 方法4B
[1576] 仪器MS：Waters SQD；仪器HPLC：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；洗脱剂A：水+0.025％甲酸，洗脱剂B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：
0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min98％A；
烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV-检测：DAD；210nm.
0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min98％A；
烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV-检测：DAD；210nm.
[1577] 方法5B
[1578] 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30x2mm；洗脱剂A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱剂B：11乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：
0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV-检测：208-
400nm.
0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV-检测：208-
400nm.
[1579] 方法6B
[1580] 仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm；洗脱剂A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱剂B：11乙腈+0.25ml 99％甲酸；梯度：
0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV-检测：210-
400nm.
0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A烘箱：50℃；流速：0.35ml/min；UV-检测：210-
400nm.
[1581] 方法7B
[1582] 仪器MS：Waters(Micromass)QM；仪器HPLC：Agilent 1100系列；柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0x50mm 3.5-微米；洗脱剂A：1L水+0.01mol碳酸铵，洗脱剂B：1L乙
腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱：40℃；流速：
1.75ml/min；UV-检测：210nm.
腈；梯度：0.0min 98％A→0.2min 98％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；烘箱：40℃；流速：
1.75ml/min；UV-检测：210nm.
[1583] 方法8B
[1584] 仪器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x 2.1mm；洗脱剂A：11水+0.25ml 99％甲酸，洗脱剂B：11乙腈+0.25ml 99％
甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A烘箱：50℃；流速：
1，20ml/min；UV-检测：205-305nm.
甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.3min 90％A→1.7min 5％A→3.0min 5％A烘箱：50℃；流速：
1，20ml/min；UV-检测：205-305nm.
[1585] 方法9B
[1586] 仪器MS：ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL；仪器HPLC：Agilent 1200SL；柱：Agilent，POROSHELL 120，3x 150mm，SB-C182.7μm；洗脱剂A：11水+0.1％三氟乙
酸；洗脱剂B：11乙腈+0.1％三氟乙酸；梯度：0.0min 2％B→0.3min 2％B→5.0min95％B→
10.0min 95％B；烘箱：40℃；流速：0.75ml/min；UV-检测：210nm.
酸；洗脱剂B：11乙腈+0.1％三氟乙酸；梯度：0.0min 2％B→0.3min 2％B→5.0min95％B→
10.0min 95％B；烘箱：40℃；流速：0.75ml/min；UV-检测：210nm.
[1587] 方法10B
[1588] 仪器MS：Waters(Micromass)Quattro Micro；仪器Waters UPLC Acquity；柱：Waters BEH C18 1.7μ50x 2.1mm；溶剂A：11水+0.01mol甲酸铵，溶剂B：11乙腈；梯度：
0.0min 95％A→0.1min 95％A→2.0min 15％A→2.5min 15％A→2.51min 10％A→3.0min
10％A；烘箱：40℃；流速：0.5ml/min；UV-检测：210nm
0.0min 95％A→0.1min 95％A→2.0min 15％A→2.5min 15％A→2.51min 10％A→3.0min
10％A；烘箱：40℃；流速：0.5ml/min；UV-检测：210nm
[1589] 方法11B
[1590] 仪器MS：Thermo Scientific FT-MS；仪器UHPLC+：Thermo Scientific UltiMate 3000；柱：Waters，HSST3，2.1x 75mm，C181.8μm；溶剂A：11水+0.01％甲酸；溶剂B：11乙腈+
0.01％甲酸；梯度：0.0min 10％B→2.5min 95％B→3.5min 95％B；烘箱：50℃；流速：
0.90ml/min；UV-检测：210nm/最佳整合路径210-300nm
0.01％甲酸；梯度：0.0min 10％B→2.5min 95％B→3.5min 95％B；烘箱：50℃；流速：
0.90ml/min；UV-检测：210nm/最佳整合路径210-300nm
[1591] 方法12B
[1592] 仪器MS：Waters SQD；仪器HPLC：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm x 2.1mm，1.8μm；洗脱剂A：水+0.025％甲酸，洗脱剂B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：
0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min98％A；
烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV-检测：DAD；210nm.
0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min98％A；
烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV-检测：DAD；210nm.
[1593] 方法13B
[1594] MS仪器类型：Agilent Technologies 6130Quadrupole LC-MS；HPLC仪器类型：Agilent Technologies 1260Infinity；柱：Waters XSelect(C18，30x2.1mm，3.5μ)；流速：
1ml/min；柱温：35℃；洗脱剂A：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂B：0.1％甲酸/水；lin.梯度：t＝
0min 5％A，t＝1.6min 98％A，t＝3min 98％A；检测：DAD(220-320nm)；检测：MSD(ESI pos/
neg)质量范围：100-800；检测：ELSD(PL-ELS 2100)：气体流速1.2mL/min，气体温度：70℃，
neb：50℃.
1ml/min；柱温：35℃；洗脱剂A：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂B：0.1％甲酸/水；lin.梯度：t＝
0min 5％A，t＝1.6min 98％A，t＝3min 98％A；检测：DAD(220-320nm)；检测：MSD(ESI pos/
neg)质量范围：100-800；检测：ELSD(PL-ELS 2100)：气体流速1.2mL/min，气体温度：70℃，
neb：50℃.
[1595] 方法14B
[1596] MS仪器类型：Agilent Technologies 6130Quadrupole LC-MS；HPLC仪器类型：Agilent Technologies 1260 Infinity；柱：Waters XSelect(C18，50x2.1mm，3.5μ)；流速：
0.8ml/min；柱温：35℃；洗脱剂A：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂B：0.1％甲酸/水；lin.梯度：t＝
0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A；检测：DAD(220-320nm)；检测：MSD(ESI pos/
neg)质量范围：100-800；检测：ELSD(PL-ELS 2100)：气体流速1.2mL/min，气体温度：70℃，
neb：50℃.
0.8ml/min；柱温：35℃；洗脱剂A：0.1％甲酸/乙腈；洗脱剂B：0.1％甲酸/水；lin.梯度：t＝
0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A；检测：DAD(220-320nm)；检测：MSD(ESI pos/
neg)质量范围：100-800；检测：ELSD(PL-ELS 2100)：气体流速1.2mL/min，气体温度：70℃，
neb：50℃.
[1597] 方法15B
[1598] 仪器类型：Büchi Pump Manager C-615，Büchi Pump Module C-601；柱：GraceResolVTM Silica Cartridge；4g柱芯(cartridge)，流速5mL/min；12g柱芯，流速
16mL/min；40g柱芯，流速50mL/min；80g柱芯，流速100mL/min；120g柱芯，流速160mL/min；洗
脱剂：参见试验；检测：TLC板，TLC硅胶60F254(Merck).
16mL/min；40g柱芯，流速50mL/min；80g柱芯，流速100mL/min；120g柱芯，流速160mL/min；洗
脱剂：参见试验；检测：TLC板，TLC硅胶60F254(Merck).
[1599] 方法16B
[1600] MS仪器类型：Agilent Technologies LC/MSD SL；HPLC仪器类型：Agilent Technologies 1100系列；柱：Waters XSelect(C18，50x2.1mm，3.5μ；流速：0.8mL/min；柱
温：25℃；洗脱剂A：95％乙腈+5％碳酸氢铵/水；洗脱剂B：10mmM碳酸氢铵/水pH＝9.0；lin.
梯度：t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A；检测：DAD(220-320nm)；检测：MSD
(ESI pos/neg)质量范围：100-800.
温：25℃；洗脱剂A：95％乙腈+5％碳酸氢铵/水；洗脱剂B：10mmM碳酸氢铵/水pH＝9.0；lin.
梯度：t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A；检测：DAD(220-320nm)；检测：MSD
(ESI pos/neg)质量范围：100-800.
[1601] 核磁共振光谱(实施例378-395)
[1602] 1H-和13C-NMR仪器类型：Bruker DMX300(1H-NMR：300MHz；13C-NMR：75MHz)；内标：四甲基硅烷；以百万分率[ppm]显示化学位移(δ)；使用下列缩写：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三
重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰；以赫兹[Hz]显示耦合常数。
重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，b＝宽峰；以赫兹[Hz]显示耦合常数。
[1603] 非对映异构体的制备分离
[1604] 方法1C
[1605] 相：Daicel Chiralpak AZ-H，5μm 250mm x 30mm，洗脱剂：异己烷/乙醇1∶1；温度：25℃；流速：40ml/min；UV-检测：220nm.
[1606] 方法2C
[1607] 相：Daicel Chiralcel OJ-H，5μm 250mm x 20mm，洗脱剂：异己烷/异乙醇1∶1，温度：30℃；流速：15ml/min；UV-检测：220nm.
[1608] 对映异构体的制备分离
[1609] 方法1D
[1610] 相：Daicel Chiralpak IC，5μm 250mm x 20mm，洗脱剂：异己烷/异丙醇7/3；温度：30℃；流速：20ml/min；UV-检测：230nm.
[1611] 非对映异构体的分析分离：
[1612] 方法1E
[1613] 相：250mm x 4.6mm Daicel Chiralpak AZ-H 5μm，洗脱剂：异己烷/乙醇1/1，温度：30℃，流速：1.0ml/min；UV-检测：220nm
[1614] 方法2E
[1615] 相：250mm x 4.6mm Daicel Chiralcel OJ-H 5μm，洗脱剂：异己烷/乙醇/TFA/H2O60％/40％/0.2％/1％，温度：30℃，流速：1.0ml/min；UV-检测：220nm
[1616] 对映异构体的分析分离
[1617] 方法1F
[1618] 相：250mm x 4.6mm Daicel Chiralpak AY-H 5μm，洗脱剂：异己烷/乙醇9/1，温度：45℃，流速：1.0ml/min；UV-检测：220nm
[1619] 其他特征
[1620] 微波仪器：Biotage Initiator
[1621] 起始材料和中间体：
[1622] 一般程序：
[1623] 一般程序1A：在标准条件下缩合氨基吡唑
[1624] 在60℃搅拌4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1eq)和相应的氨基吡唑(1eq)的乙腈混合物直至HPLC和/或LC-MS显示起始
材料完全消耗。在真空下蒸发溶剂后，将粗产物溶于1-甲氧基-2-丙醇，然后向混合物中加
入磷酸钾(2eq)。在110℃搅拌反应混合物直至中间体完全消耗。对于每个实施例分别描述
后处理。
材料完全消耗。在真空下蒸发溶剂后，将粗产物溶于1-甲氧基-2-丙醇，然后向混合物中加
入磷酸钾(2eq)。在110℃搅拌反应混合物直至中间体完全消耗。对于每个实施例分别描述
后处理。
[1625] 一般程序2A：Suzuki交叉偶联反应
[1626] 用磁棒装备小瓶，并装入XPhos预催化剂甲磺酸(2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯]钯(II)(0.1eq)、硼酸(1.5eq)和4-(3-溴-5-氧代-
4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1eq)。用螺旋盖封口密封容器，然
后脱气并通过注射器加入四氢呋喃和脱气的1M K3PO4水溶液(3eq)。然后在2分钟内用氩气
冲洗混合物，然后在80℃搅拌反应16h。冷却至RT后，从混合物分离有机相，并用水稀释水
相，并用乙酸乙酯萃取。在真空下蒸发收集的有机相，并通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产
物。
4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1eq)。用螺旋盖封口密封容器，然
后脱气并通过注射器加入四氢呋喃和脱气的1M K3PO4水溶液(3eq)。然后在2分钟内用氩气
冲洗混合物，然后在80℃搅拌反应16h。冷却至RT后，从混合物分离有机相，并用水稀释水
相，并用乙酸乙酯萃取。在真空下蒸发收集的有机相，并通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产
物。
[1627] 一般程序3A：制备表1中的实施例75-81：
[1628] 将36mg(0.1mmol)7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸溶于0.3ml DMF并加入至96深孔板中的1eq.各自的胺组分，然后加入
38.5mg(0.12mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的0.3ml DMF
溶液和25.8mg(0.2mmol)DIPEA。在室温摇动所得混合物过夜，然后蒸发至干燥。用0.6ml
TFA处理残留物并在RT摇动过夜。蒸发混合物至干燥并用0.6ml DMF处理粗产物，滤出并通
过LC-MS用方法3A或方法4A纯化滤液。用离心干燥机真空蒸发含有产物的级分，溶于0.6ml
DMSO，然后合并并再次蒸发以得到最终产物。
38.5mg(0.12mmol)2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的0.3ml DMF
溶液和25.8mg(0.2mmol)DIPEA。在室温摇动所得混合物过夜，然后蒸发至干燥。用0.6ml
TFA处理残留物并在RT摇动过夜。蒸发混合物至干燥并用0.6ml DMF处理粗产物，滤出并通
过LC-MS用方法3A或方法4A纯化滤液。用离心干燥机真空蒸发含有产物的级分，溶于0.6ml
DMSO，然后合并并再次蒸发以得到最终产物。
[1629] 一般程序4A：制备表2中的实施例82-104
[1630] 将36mg(0.1mmol)7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸溶于0.6ml1，2-二氯乙烷并加入17.8mg(0.12mmol)1，1′-羰基二咪唑。加
热混合物高至80℃并在该温度下搅拌2小时，然后加入至1eq.各自的胺组分。然后在80℃摇
动反应混合物高至60小时，然后蒸发至干燥。用0.6ml DMF处理残留物，滤出，并通过LC-MS
用方法3A或方法4A纯化滤液以分离保护的中间体。用离心干燥机真空蒸发含有中间体的级
分，溶于0.6ml DMSO，合并并再次蒸发。将残留物溶于DCM并用0.4ml(1.6mmol)4M盐酸的1，
4-二氧杂环己烷溶液处理。摇动混合物过夜并蒸发至干燥以得到最终产物。
热混合物高至80℃并在该温度下搅拌2小时，然后加入至1eq.各自的胺组分。然后在80℃摇
动反应混合物高至60小时，然后蒸发至干燥。用0.6ml DMF处理残留物，滤出，并通过LC-MS
用方法3A或方法4A纯化滤液以分离保护的中间体。用离心干燥机真空蒸发含有中间体的级
分，溶于0.6ml DMSO，合并并再次蒸发。将残留物溶于DCM并用0.4ml(1.6mmol)4M盐酸的1，
4-二氧杂环己烷溶液处理。摇动混合物过夜并蒸发至干燥以得到最终产物。
[1631] 一般程序5A：制备表3中的实施例105-110
[1632] 将36mg(0.1mmol)7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸溶于0.6ml1-甲基-2-吡咯烷酮并加入32.4mg(0.2mmol)1，1′-羰基二咪
唑。加热混合物高至60℃并在该温度搅拌2小时，然后加入至1eq.各自的脒肟组分。然后在
110℃摇动反应混合物过夜，然后蒸发至干燥。用0.6ml TFA处理残留物并在RT摇动过夜。真
空浓缩混合物并将残留物溶于0.6ml DMF，滤出，并通过LC-MS用方法3A或方法4A纯化滤液。
用离心干燥机真空蒸发含有产物的级分，溶于0.6ml DMSO，然后合并并再次蒸发以得到终
产物。
唑。加热混合物高至60℃并在该温度搅拌2小时，然后加入至1eq.各自的脒肟组分。然后在
110℃摇动反应混合物过夜，然后蒸发至干燥。用0.6ml TFA处理残留物并在RT摇动过夜。真
空浓缩混合物并将残留物溶于0.6ml DMF，滤出，并通过LC-MS用方法3A或方法4A纯化滤液。
用离心干燥机真空蒸发含有产物的级分，溶于0.6ml DMSO，然后合并并再次蒸发以得到终
产物。
[1633] 实施例1A
[1634] 4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1635]
[1636] 在室温下向boc-异哌啶酸(150g，654mmol)的四氢呋喃(2100mL)溶液中加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(159g，981mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(40.0g，327mmol)。室温搅拌混
合物15h(小心：适度气体逸出)。在第二个烧瓶中，加热3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(200g，
1.18mol)和二氯化镁(112g，1.18mol)的四氢呋喃(2100mL)悬浮液至50℃达15h。向第一烧
瓶中缓慢加入所得温热悬浮液并充分搅拌。室温搅拌所得混合物20h。真空蒸发四氢呋喃，
加入水(1500mL)和乙酸乙酯(1500mL)。冷却混合物至10℃并加入3N HCl水溶液直至达到pH
1。分离有机相，用乙酸乙酯(1500mL)萃取水相并用10％aq.NaHCO3(750mL)和10％aq.NaCl
(750mL)洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(182g，
505mmol)，纯度为理论的83％。
合物15h(小心：适度气体逸出)。在第二个烧瓶中，加热3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(200g，
1.18mol)和二氯化镁(112g，1.18mol)的四氢呋喃(2100mL)悬浮液至50℃达15h。向第一烧
瓶中缓慢加入所得温热悬浮液并充分搅拌。室温搅拌所得混合物20h。真空蒸发四氢呋喃，
加入水(1500mL)和乙酸乙酯(1500mL)。冷却混合物至10℃并加入3N HCl水溶液直至达到pH
1。分离有机相，用乙酸乙酯(1500mL)萃取水相并用10％aq.NaHCO3(750mL)和10％aq.NaCl
(750mL)洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(182g，
505mmol)，纯度为理论的83％。
[1637] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.00min，MS(ESIPos)：m/z＝300[M+H]+
[1638] 实施例2A
[1639] 4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1640]
[1641] 向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(10g，43.6mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(6.9g，47.98mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(8.0g，
65.42mmol)。冷却混合物至0℃后，按份加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸
盐(11.7g，61.1mmol)，然后室温搅拌反应混合物16h。用50ml水处理混合物，然后分离层。用
HCl1M萃取有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(14g，理论的86％)。
65.42mmol)。冷却混合物至0℃后，按份加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸
盐(11.7g，61.1mmol)，然后室温搅拌反应混合物16h。用50ml水处理混合物，然后分离层。用
HCl1M萃取有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(14g，理论的86％)。
[1642] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.10min，MS(ESIPos)：m/z＝354[M-H]-
[1643] 实施例3A
[1644] 2-甲基异烟酸
[1645]
[1646] 在80℃经3h向2，4-二甲基吡啶(280g，2.61mol)的水(3.01)溶液中以小份加入高锰酸钾(826g，5.23mol)。在80℃搅拌反应混合物过夜。通过硅胶过滤混合物，然后真空蒸发
滤液直至体积达到约20ml。然后，用HCl 37％(450ml)处理溶液直至实现pH 3-4。在0℃保持
溶液1h，然后过滤所得固体，在0℃用水洗涤，最后在真空下经五氧化磷干燥过夜以得到标
题化合物(130g，理论的36％)。
滤液直至体积达到约20ml。然后，用HCl 37％(450ml)处理溶液直至实现pH 3-4。在0℃保持
溶液1h，然后过滤所得固体，在0℃用水洗涤，最后在真空下经五氧化磷干燥过夜以得到标
题化合物(130g，理论的36％)。
[1647] LC-MS(方法3B)：Rt＝0.20min，MS(ESIPos)：m/z＝138[M+H]+
[1648] 实施例4A
[1649] 2-甲基异烟酸甲酯
[1650]
[1651] 在-10℃向甲醇(1.541)中缓慢加入亚硫酰氯(401g，3.37mol)，并在0℃搅拌溶液10分钟。然后加入2-甲基异烟酸(154g，1.20mol)，并在回流温度下搅拌反应混合物过夜。真
空蒸发混合物，然后在乙酸乙酯中稀释，最后用10％碳酸氢钠水溶液处理直至实现pH 7。分
离层后，用乙酸乙酯萃取水相。经硫酸镁干燥所有收集的有机相，蒸发并真空干燥。将粗产
物用于下一步而不进行进一步纯化(113.0g，理论的48％，72％纯度)。
空蒸发混合物，然后在乙酸乙酯中稀释，最后用10％碳酸氢钠水溶液处理直至实现pH 7。分
离层后，用乙酸乙酯萃取水相。经硫酸镁干燥所有收集的有机相，蒸发并真空干燥。将粗产
物用于下一步而不进行进一步纯化(113.0g，理论的48％，72％纯度)。
[1652] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.43min，MS(ESIPos)：m/z＝152[M+H]+
[1653] 实施例5A
[1654] 2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
[1655]
[1656] 向乙酸(700ml)中加入2-甲基异烟酸甲酯(79g，523mmol)和二氧化钛(IV)(7.83g，34.5mmol)。在室温和20巴下在2天内在高压釜中氢化混合物。此后再次加入二氧化钛(IV)
(5.00g，22.2mmol)并再在室温和20巴下在2天内氢化混合物。过滤催化剂后，真空蒸发滤液
从而以定量产率获得标题化合物。
(5.00g，22.2mmol)并再在室温和20巴下在2天内氢化混合物。过滤催化剂后，真空蒸发滤液
从而以定量产率获得标题化合物。
[1657] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min，MS(ESIPos)：m/z＝158[M+H]+
[1658] 实施例6A
[1659] (-)-顺式-2-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯4-甲酯
[1660]
[1661] 向2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(138g，394mmol)的二氯甲烷(620ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(331g，2.56mol)。冷却混合物至0℃，然后缓慢加入氯甲酸苄酯(80.6g，
473mmol)。室温搅拌反应混合物30min，然后向混合物中加入水。分离层后，用二氯甲烷萃取
水相，并用水洗涤收集的有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱用石油醚/乙酸乙酯
8/2纯化粗产物，最后通过色谱在手性相上(方法1D)分离立体异构体以得到对映异构体纯
形式的标题化合物(26.7g，理论的23％)。
473mmol)。室温搅拌反应混合物30min，然后向混合物中加入水。分离层后，用二氯甲烷萃取
水相，并用水洗涤收集的有机层，经硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱用石油醚/乙酸乙酯
8/2纯化粗产物，最后通过色谱在手性相上(方法1D)分离立体异构体以得到对映异构体纯
形式的标题化合物(26.7g，理论的23％)。
[1662] HPLC(方法1F)：Rt＝14.48min
[1663] [α]23D＝-54.2(c 0.9，乙腈)
[1664] 实施例7A
[1665] 顺式-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯
[1666]
[1667] 在氢气氛下在常压和室温下用钯/碳10％(1.83g，1.72mmol)处理(-)-顺式-2-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-苄酯4-甲酯(25.00g，85.8mmol)的乙醇(250ml)溶液16h。通过celite
过滤混合物并在真空下蒸发和干燥滤液以得到标题化合物(13.95g，理论的96％)。
过滤混合物并在真空下蒸发和干燥滤液以得到标题化合物(13.95g，理论的96％)。
[1668] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min，MS(ESIPos)：m/z＝158[M+H]+
[1669] 实施例8A
[1670] 顺式-2-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯
[1671]
[1672] 在氩气氛下向实施例7A中获得的顺式-2-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(12.95g，82.34mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(21.58g，98.88mmol)并室温搅
拌反应混合物过夜。在真空下蒸发混合物并将粗产物溶于乙酸乙酯并用10％柠檬酸水溶液
处理。分离层后，用10％柠檬酸水溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液并最后用盐水洗涤有机层。
经硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发以得到标题化合物(27.16g，理论的96％，75％纯，根据
NMR)。将粗产物用于下一步而不进行进一步纯化。
拌反应混合物过夜。在真空下蒸发混合物并将粗产物溶于乙酸乙酯并用10％柠檬酸水溶液
处理。分离层后，用10％柠檬酸水溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液并最后用盐水洗涤有机层。
经硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发以得到标题化合物(27.16g，理论的96％，75％纯，根据
NMR)。将粗产物用于下一步而不进行进一步纯化。
[1673] MS(ESIPos)：m/z＝258[M+H]+
[1674] 实施例9A
[1675] 顺式-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸
[1676]
[1677] 向实施例8A获得的顺式-2-甲基哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(27.16g，79.16mmol，75％纯度)在四氢呋喃(250ml)和水(125ml)混合物中的溶液中加入氢氧化锂
(10.1g，422mmol)并室温搅拌混合物过夜。在真空下蒸发混合物并在水和乙酸乙酯中稀释。
分离层后，用HCl 37％处理水相直至实现pH 4，然后用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤
并真空蒸发以得到标题化合物(18.4g，理论的95％)。
(10.1g，422mmol)并室温搅拌混合物过夜。在真空下蒸发混合物并在水和乙酸乙酯中稀释。
分离层后，用HCl 37％处理水相直至实现pH 4，然后用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤
并真空蒸发以得到标题化合物(18.4g，理论的95％)。
[1678] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.27(bs，1H)，4.07-3.99(m，1H)，3.67-3-61(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，1.89-1.76(m，4H)，1.62-1.53(m，1H)，1.39(s，9H)，1.04(d，3H).
[1679] 实施例10A
[1680] (-)-顺式-4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1681]
[1682] 向实施例9A获得的顺式-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-4-甲酸(17.3g，71.0mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(11.3g，78.0mmol)的二氯甲烷
(190ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(13.1g，107mmol)。在0℃冷却混合物后，按份加入1-
(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.13g，100.0mmol)，然后室温搅拌反应混
合物16h。用水处理混合物，然后分离层。用HCl 1M洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(20.8g，理论的79％)。
(190ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(13.1g，107mmol)。在0℃冷却混合物后，按份加入1-
(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.13g，100.0mmol)，然后室温搅拌反应混
合物16h。用水处理混合物，然后分离层。用HCl 1M洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(20.8g，理论的79％)。
[1683] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.16min，MS(ESIPos)：m/z＝370[M+H]+
[1684] [α]20＝-71.36(c.0.625，甲醇)WL＝589nm
[1685] 实施例11A
[1686] 4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1687]
[1688] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，81％纯度，1.22mmol)、4-苯基-1H-吡唑-3-胺(194mg，1.22mmol，1eq)和磷酸钾(517mg，
2.43mmol，2eq)悬浮于二氧杂环己烷中(4.3mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至150
℃达1h。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用
硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。通过加入
氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，用乙酸乙酯萃取剩余的水，用
硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(13.5mg，理论的3％)。
2.43mmol，2eq)悬浮于二氧杂环己烷中(4.3mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至150
℃达1h。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用
硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。通过加入
氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，用乙酸乙酯萃取剩余的水，用
硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(13.5mg，理论的3％)。
[1689] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.10min，MS(ESINeg)：m/z＝393[M-H]-
[1690] 实施例12A
[1691] 4-[7-氧代-3-(吡啶-2-基)-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1692]
[1693] 在两个20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.68mmol，1.5eq)、4-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-胺(713mg，4.45mmol，1eq)和磷酸钾
(1.89g，8.91mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(20mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，用水(20mL)稀释悬浮液，通过加入1N HCl中和(pH 6)并
用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC
(方法1A)纯化残留物。真空浓缩合并的产物级分以除去乙腈。过滤所得悬浮液，用水(2ml)
洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(240mg，理论的14％)。
(1.89g，8.91mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(20mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，用水(20mL)稀释悬浮液，通过加入1N HCl中和(pH 6)并
用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC
(方法1A)纯化残留物。真空浓缩合并的产物级分以除去乙腈。过滤所得悬浮液，用水(2ml)
洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(240mg，理论的14％)。
[1694] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.08min，MS(ESIPos)：m/z＝396[M+H]+
[1695] 实施例13A
[1696] 4-[2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1697]
[1698] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.00mmol)、5-(甲氧基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-胺(351mg，1.50mmol，1.5eq)
和磷酸钾(425mg，2.00mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(3mL)。给小瓶加盖并在微波中加
热混合物至180℃达15min。冷却至室温后，用水(5mL)稀释悬浮液，通过加入1N HCl中和(pH
6)并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发。通过制备
HPLC(方法1A)纯化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸
发乙腈，过滤所得悬浮液，用水(2ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化
合物(86.6mg，理论的18％)。
和磷酸钾(425mg，2.00mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(3mL)。给小瓶加盖并在微波中加
热混合物至180℃达15min。冷却至室温后，用水(5mL)稀释悬浮液，通过加入1N HCl中和(pH
6)并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发。通过制备
HPLC(方法1A)纯化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸
发乙腈，过滤所得悬浮液，用水(2ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化
合物(86.6mg，理论的18％)。
[1699] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.09min，MS(ESIPos)：m/z＝469[M+H]+
[1700] 实施例14A
[1701] 4-[3-(4-氟苯基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1702]
[1703] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq)、4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-胺(395mg，2.27mmol，1eq)和磷酸钾(945mg，
4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180
℃达15min。冷却至室温后，用20mL二氯甲烷/甲醇(4∶1)稀释悬浮液，通过硅胶短垫用100mL
二氯甲烷/甲醇(4∶1)过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。真空蒸发合并
的产物级分以除去乙腈，用乙酸乙酯萃取剩余的水，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发
以得到标题化合物(64mg，90％纯度，理论的6％)。
4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180
℃达15min。冷却至室温后，用20mL二氯甲烷/甲醇(4∶1)稀释悬浮液，通过硅胶短垫用100mL
二氯甲烷/甲醇(4∶1)过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。真空蒸发合并
的产物级分以除去乙腈，用乙酸乙酯萃取剩余的水，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发
以得到标题化合物(64mg，90％纯度，理论的6％)。
[1704] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.11min，MS(ESIPos)：m/z＝413[M+H]+
[1705] 实施例15A
[1706] 4-[7-氧代-3-(吡啶-3-基)-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1707]
[1708] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(561mg，1.87mmol，1.5eq)、4-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-胺(200mg，1.25mmol，1eq)和磷酸钾(530mg，
2.50mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(4mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃
达15min。冷却至室温后，用20mL二氯甲烷/甲醇(4∶1)稀释悬浮液，通过硅胶短垫用100mL二
氯甲烷/甲醇(4∶1)过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。真空蒸发合并的
产物级分以除去乙腈并冻干以得到标题化合物(11.3mg，理论的2％)。
2.50mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(4mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃
达15min。冷却至室温后，用20mL二氯甲烷/甲醇(4∶1)稀释悬浮液，通过硅胶短垫用100mL二
氯甲烷/甲醇(4∶1)过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。真空蒸发合并的
产物级分以除去乙腈并冻干以得到标题化合物(11.3mg，理论的2％)。
[1709] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.79min，MS(ESIPos)：m/z＝396[M+H]+
[1710] 实施例16A
[1711] 4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1712]
[1713] 在5mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(221mg，0.74mmol，1.5eq)、4-(2-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-胺(100mg，0.49mmol，1eq)和磷
酸钾(209mg，0.98mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(2mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混
合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯
(2x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得悬
浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(4.8mg，理论
的2％)。
酸钾(209mg，0.98mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(2mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混
合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯
(2x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得悬
浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(4.8mg，理论
的2％)。
[1714] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.12min，MS(ESIPoA)：m/z＝439[M+H]+
[1715] 实施例17A
[1716] 4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1717]
[1718] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(186mg，0.62mmol，1.5eq)、3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(100mg，0.41mmol，1eq)
和磷酸钾(176mg，0.83mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中
加热混合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯
化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得
悬浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(0.9mg，理
论的1％)。
和磷酸钾(176mg，0.83mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中
加热混合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释并用乙酸乙
酯(2x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯
化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得
悬浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(0.9mg，理
论的1％)。
[1719] 1H-NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ＝7.7-7.63(m，4H)，5.87(s，1H)，4.26(d，2H)，3.52(t-样，1H)，3.05-2.89(m，2H)，3.23(s，3H)，2.13(d，2H)，1.64(dq-样，2H)，1.48(s，9H)，1可交换质子不可见。
[1720] 实施例18A
[1721] 4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1722]
[1723] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(272mg，2.27mmol，1eq)和磷酸钾
(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(6.5mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，用1N HCl调节至pH
7，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备
HPLC(方法1A)纯化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸
发乙腈，过滤所得悬浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题
化合物(62.2mg，理论的8％)。
(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(6.5mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，用1N HCl调节至pH
7，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备
HPLC(方法1A)纯化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸
发乙腈，过滤所得悬浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题
化合物(62.2mg，理论的8％)。
[1724] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.96min，MS(ESINeg)：m/z＝356[M-H]-
[1725] 实施例19A
[1726] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[1727]
[1728] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq)、5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(377mg，2.27mmol，1eq)和磷酸钾
(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯
(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，用乙酸乙酯
(2x20mL)萃取所得水溶液，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(31.1mg，理
论的3％)。
(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯
(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，用乙酸乙酯
(2x20mL)萃取所得水溶液，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(31.1mg，理
论的3％)。
[1729] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.11min，MS(ESINeg)：m/z＝403[M-H]-
[1730] 实施例20A
[1731] 4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1732]
[1733] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq)、4-(4-溴苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(585mg，2.27mmol，1eq)和磷酸钾
(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯
(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得悬
浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(180mg，理论
的16％)。
(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混合
物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯
(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得悬
浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(180mg，理论
的16％)。
[1734] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.23min，MS(ESIPos)：m/z＝487[M+H]+
[1735] 实施例21A
[1736] 4-[2-(甲氧基甲基)-5-氧代-3-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1737]
[1738] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol，1.5eq)、5-(甲氧基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-胺(476mg，2.27mmol，1eq)和磷酸
钾(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混
合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯
(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得悬
浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(303mg，理论
的30％)。
钾(945mg，4.45mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微波中加热混
合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯
(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过滤所得悬
浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物(303mg，理论
的30％)。
[1739] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.09min，MS(ESIPos)：m/z＝439[M+H]+
[1740] 实施例22A
[1741] 4-{3-[3-(苄基氧基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1742]
[1743] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(950mg，3.17mmol，1.5eq)、4-[3-(苄基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-胺(591mg，95％纯度，2.12mmol，
1eq)和磷酸钾(898mg，4.23mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微
波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙
酸乙酯(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法
1A)纯化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过
滤所得悬浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物
(103mg，理论的6％)。
1eq)和磷酸钾(898mg，4.23mmol，2eq)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。给小瓶加盖并在微
波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，用水(5mL)稀释，并用乙
酸乙酯(3x10mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法
1A)纯化残留物。通过加入氢氧化铵水溶液调节合并的产物级分至pH 7。真空蒸发乙腈，过
滤所得悬浮液，用水(0.5ml)洗涤残留物并在真空下在50℃干燥16h以得到标题化合物
(103mg，理论的6％)。
[1744] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.29min，MS(ESIPos)：m/z＝501[M+H]+
[1745] 实施例23A
[1746] 4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1747]
[1748] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.41g，6.68mmol)、3-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-胺(1.07g，4.45mmol)和磷酸钾
(1.89g，8.91mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至
180℃达15min。冷却至室温后，蒸发混合物，并在水和乙酸乙酯中稀释残留物。分离层并用
乙酸乙酯萃取水层。经硫酸镁干燥收集的有机相，过滤并蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
粗产物。用氢氧化铵水溶液中和合并的产物级分。蒸发乙腈后，在水相中形成白色固体，将
其过滤并在真空下干燥以得到标题化合物(212mg，理论的10％)。
(1.89g，8.91mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至
180℃达15min。冷却至室温后，蒸发混合物，并在水和乙酸乙酯中稀释残留物。分离层并用
乙酸乙酯萃取水层。经硫酸镁干燥收集的有机相，过滤并蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化
粗产物。用氢氧化铵水溶液中和合并的产物级分。蒸发乙腈后，在水相中形成白色固体，将
其过滤并在真空下干燥以得到标题化合物(212mg，理论的10％)。
[1749] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.26min，MS(ESIPos)：m/z＝477[M+H]+
[1750] 实施例24A
[1751] 4-(3-氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1752]
[1753] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol)、3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺(281mg，2.23mmol)和磷酸钾(945mg，4.45mmol)悬浮
于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室
温后，用水稀释混合物，通过加入1N HCl中和(pH 5)，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤
合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。在蒸发期间，沉淀出白色固体，将其滤出。在真
空下蒸发所得滤液。在4ml乙腈和1ml二甲基亚砜的混合物中搅拌残留物。过滤所得沉淀，用
乙腈洗涤，并在50℃干燥2h以得到标题化合物。通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化滤
液。在真空下蒸发合并的产物级分并冻干过夜以得到标题化合物(64mg，理论的8％)。
于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室
温后，用水稀释混合物，通过加入1N HCl中和(pH 5)，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤
合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。在蒸发期间，沉淀出白色固体，将其滤出。在真
空下蒸发所得滤液。在4ml乙腈和1ml二甲基亚砜的混合物中搅拌残留物。过滤所得沉淀，用
乙腈洗涤，并在50℃干燥2h以得到标题化合物。通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化滤
液。在真空下蒸发合并的产物级分并冻干过夜以得到标题化合物(64mg，理论的8％)。
[1754] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.77min，MS(ESIPos)：m/z＝362[M+H]+
[1755] 实施例25A
[1756] 4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1757]
[1758] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol)、3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(241mg，2.23mmol)和磷酸钾(945mg，4.45mmol)悬浮于
1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室温
后，用水稀释混合物，通过加入1N HCl中和(pH 5)，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合
并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。蒸发合并的
产物级分期间，沉淀出白色固体，将其过滤，并在真空下在60℃干燥过夜以得到标题化合物
(110mg，理论的14％)。
1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室温
后，用水稀释混合物，通过加入1N HCl中和(pH 5)，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合
并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。蒸发合并的
产物级分期间，沉淀出白色固体，将其过滤，并在真空下在60℃干燥过夜以得到标题化合物
(110mg，理论的14％)。
[1759] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.89min，MS(ESINeg)：m/z＝342[M-H]-
[1760] 实施例26A
[1761] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[1762]
[1763] 根据一般程序1A，从1.31g(8.44mmol)5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯和3.0g(8.44mmol)4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯开始制备标题化合物。
丁酯开始制备标题化合物。
[1764] 后处理：用水稀释混合物并用HCl 1N处理直至实现pH 5-6。过滤所得沉淀，用水洗涤并在真空下在60℃干燥以得到标题化合物(1.83g，理论的54％)。
[1765] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.03min，MS(ESIPos)：m/z＝391[M+H]+
[1766] 实施例27A
[1767] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[1768]
[1769] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(82mg，0.21mmol)在2ml四氢呋喃和1ml水的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(50mg，
2.10mmol)并在60℃搅拌反应混合物16h。此后，向混合物中加入82mg氢氧化锂，并在80℃仍
然搅拌10h。冷却至室温后，用水稀释混合物并通过加入1N HCl中和(pH 6)。过滤所得白色
固体并在真空下干燥过夜以得到标题化合物(60mg，理论的78％)。
2.10mmol)并在60℃搅拌反应混合物16h。此后，向混合物中加入82mg氢氧化锂，并在80℃仍
然搅拌10h。冷却至室温后，用水稀释混合物并通过加入1N HCl中和(pH 6)。过滤所得白色
固体并在真空下干燥过夜以得到标题化合物(60mg，理论的78％)。
[1770] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.84min，MS(ESINeg)：m/z＝361[M-H]-
[1771] 实施例28A
[1772] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸苄酯
[1773]
[1774] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.34mmol)、5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸苄酯(484mg，2.22mmol)和磷酸钾(945mg，4.45mmol)悬
浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至
室温后，用水稀释混合物，并通过加入1N HCl中和(pH 6)。滤出所得沉淀，然后从滤液分离
层并用乙酸乙酯萃取水层。用水、盐水洗涤收集的有机级分，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸
发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过
过滤收集，并在真空下在60℃干燥过夜以得到标题化合物(44mg，理论的4％)。
浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至
室温后，用水稀释混合物，并通过加入1N HCl中和(pH 6)。滤出所得沉淀，然后从滤液分离
层并用乙酸乙酯萃取水层。用水、盐水洗涤收集的有机级分，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸
发。通过制备HPLC(方法1A)纯化残留物。蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过
过滤收集，并在真空下在60℃干燥过夜以得到标题化合物(44mg，理论的4％)。
[1775] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.16min，MS(ESINeg)：m/z＝451[M-H]-
[1776] 实施例29A
[1777] 4-[3-(乙基氨基甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1778]
[1779] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.14mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.18mmol)和
1-羟基-1H-苯并三唑水合物(27mg，0.18mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然后
加入2M乙胺/THF(7.4mg，0.17mmol)。室温搅拌反应混合物16h。在2ml乙腈中稀释混合物并
通过制备HPLC(方法1A)纯化。蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过过滤收集，
并在真空下干燥过夜以得到标题化合物(11mg，理论的54％)。
1-羟基-1H-苯并三唑水合物(27mg，0.18mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然后
加入2M乙胺/THF(7.4mg，0.17mmol)。室温搅拌反应混合物16h。在2ml乙腈中稀释混合物并
通过制备HPLC(方法1A)纯化。蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过过滤收集，
并在真空下干燥过夜以得到标题化合物(11mg，理论的54％)。
[1780] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.87min，MS(ESIPos)：m/z＝390[M+H]+
[1781] 实施例30A
[1782] 4-[3-(4-氯苯基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1783]
[1784] 在20mL微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.03g，2.87mmol)、4-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(501mg，1.95mmol)和磷酸钾
(813mg，3.83mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至
180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，并在水中稀释残留物并用乙酸乙酯萃取。
分离层并用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤收集的有机级分，经硫酸镁干燥，过滤并在
真空下蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。用氢氧化铵水溶液中和合并的产物级分
并在真空下蒸发乙腈。过滤所得水相中的固体并在真空下干燥以得到标题化合物(92mg，理
论的7％)。
(813mg，3.83mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至
180℃达15min。冷却至室温后，真空蒸发混合物，并在水中稀释残留物并用乙酸乙酯萃取。
分离层并用乙酸乙酯萃取水层。用水和盐水洗涤收集的有机级分，经硫酸镁干燥，过滤并在
真空下蒸发。通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。用氢氧化铵水溶液中和合并的产物级分
并在真空下蒸发乙腈。过滤所得水相中的固体并在真空下干燥以得到标题化合物(92mg，理
论的7％)。
[1785] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.32min，MS(ESINeg)：m/z＝495[M-H]-
[1786] 实施例31A
[1787] 4-[3-(异丁基氨基甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1788]
[1789] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(158mg，0.83mmol)
和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然
后加入异丁胺(61mg，0.83mmol)。室温搅拌反应混合物16h。在2ml乙腈中稀释混合物并通过
制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过过滤收集，并
真空干燥过夜以得到标题化合物(40mg，理论的35％)。
和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然
后加入异丁胺(61mg，0.83mmol)。室温搅拌反应混合物16h。在2ml乙腈中稀释混合物并通过
制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过过滤收集，并
真空干燥过夜以得到标题化合物(40mg，理论的35％)。
[1790] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.01min，MS(ESIPos)：m/z＝418[M+H]+
[1791] 实施例32A
[1792] 4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1793]
[1794] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(158mg，0.83mmol)
和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然
后加入苄胺(89mg，0.83mmol)。室温搅拌反应混合物16h。在2ml乙腈中稀释混合物并通过制
备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过过滤收集，并真
空干燥过夜以得到标题化合物(48mg，理论的38％)。
和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然
后加入苄胺(89mg，0.83mmol)。室温搅拌反应混合物16h。在2ml乙腈中稀释混合物并通过制
备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，通过过滤收集，并真
空干燥过夜以得到标题化合物(48mg，理论的38％)。
[1795] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.03min，MS(ESIPos)：m/z＝452[M+H]+
[1796] 实施例33A
[1797] 4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1798]
[1799] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(158mg，0.83mmol)
和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然
后加入吗啉(72mg，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(72mg，0.55mmol)。室温搅拌反应混合物
16h。在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，
沉淀出白色固体，通过过滤收集，并真空干燥过夜以得到标题化合物(31mg，理论的26％)。
和1-羟基-1H-苯并三唑水合物(126mg，0.83mmol)溶于1ml DMF。室温搅拌混合物10分钟，然
后加入吗啉(72mg，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(72mg，0.55mmol)。室温搅拌反应混合物
16h。在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，
沉淀出白色固体，通过过滤收集，并真空干燥过夜以得到标题化合物(31mg，理论的26％)。
[1800] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.87min，MS(ESIPos)：m/z＝432[M+H]+
[1801] 实施例34A
[1802] 4-[5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1803]
[1804] 在20ml微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，ca.2.77mmol)、3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(0.28g，1.85mmol)和磷酸钾(0.79g，
3.70mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达
15min。冷却至室温后，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯处理残留物。分离层后，通过加入HCl 4N
中和水相并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥收集的有机层，过滤并蒸发。通过制备HPLC(方
法1A)纯化粗产物。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取水
相并经硫酸钠干燥收集的有机级分，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(132mg，理论的
19％)。
3.70mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达
15min。冷却至室温后，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯处理残留物。分离层后，通过加入HCl 4N
中和水相并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥收集的有机层，过滤并蒸发。通过制备HPLC(方
法1A)纯化粗产物。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取水
相并经硫酸钠干燥收集的有机级分，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(132mg，理论的
19％)。
[1805] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.06min，MS(ESIPos)：m/z＝387[M+H]+
[1806] 实施例35A
[1807] 4-[5-氧代-2-(2-噻吩基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1808]
[1809] 在20ml微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol)、3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-胺(0.37g，2.23mmol)和磷酸钾(945mg，4.45mmol)悬
浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至
室温后，用水稀释混合物并通过加入1N HCl中和(pH 6)。滤出所得沉淀然后从滤液分离层。
用乙酸乙酯萃取水层并用水和盐水洗涤收集的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将
粗产物在4ml乙腈/二甲基亚砜3/1混合物中搅拌。过滤所得固体，用乙腈洗涤，并在真空下
在60℃干燥2h以得到标题化合物(53mg，理论的6％)。
浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至
室温后，用水稀释混合物并通过加入1N HCl中和(pH 6)。滤出所得沉淀然后从滤液分离层。
用乙酸乙酯萃取水层并用水和盐水洗涤收集的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。将
粗产物在4ml乙腈/二甲基亚砜3/1混合物中搅拌。过滤所得固体，用乙腈洗涤，并在真空下
在60℃干燥2h以得到标题化合物(53mg，理论的6％)。
[1810] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.08min，MS(ESIPos)：m/z＝401[M+H]+
[1811] 实施例36A
[1812] 4-(2-环丙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1813]
[1814] 在20ml微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol)、3-环丙基-1H-吡唑-5-胺(0.27g，2.23mmol)和磷酸钾(945mg，4.45mmol)悬浮于
1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室温
后，用水稀释混合物并通过加入1N HCl中和(pH 6)。滤出所得沉淀然后用乙酸乙酯萃取滤
液。用水和盐水洗涤收集的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法
1A)纯化粗产物。完全蒸发合并的产物级分之前，用乙酸乙酯萃取水相并经硫酸镁干燥收集
的有机层，过滤，蒸发并真空干燥以得到标题化合物(87mg，理论的11％)。
1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却至室温
后，用水稀释混合物并通过加入1N HCl中和(pH 6)。滤出所得沉淀然后用乙酸乙酯萃取滤
液。用水和盐水洗涤收集的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。通过制备HPLC(方法
1A)纯化粗产物。完全蒸发合并的产物级分之前，用乙酸乙酯萃取水相并经硫酸镁干燥收集
的有机层，过滤，蒸发并真空干燥以得到标题化合物(87mg，理论的11％)。
[1815] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.99min，MS(ESIPos)：m/z＝359[M+H]+
[1816] 实施例37A
[1817] 4-[2-(4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1818]
[1819] 在20ml微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.34mmol)、3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺(0.395g，2.23mmol)和磷酸钾(945mg，4.45mmol)
悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却
至室温后，用水稀释混合物，通过加入1N HCl中和(pH 6)并用乙酸乙酯萃取。在真空下蒸发
水相并通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，
通过过滤收集，并在真空下在60℃干燥2h以得到标题化合物(119mg，理论的13％)。
悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至180℃达15min。冷却
至室温后，用水稀释混合物，通过加入1N HCl中和(pH 6)并用乙酸乙酯萃取。在真空下蒸发
水相并通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，
通过过滤收集，并在真空下在60℃干燥2h以得到标题化合物(119mg，理论的13％)。
[1820] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.12min，MS(ESIPos)：m/z＝413[M+H]+
[1821] 实施例38A
[1822] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯
[1823]
[1824] 在20ml微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.655mg，ca.1.82mmol)、5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯盐酸盐(0.215mg，1.21mmol)和磷酸钾
(0.514g，2.42mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至
180℃达15min。冷却至室温后，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯处理残留物。分离层后，通过加
入HCl4N中和水相并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥收集的有机层，过滤并蒸发。通过制备
HPLC(方法1A)纯化粗产物。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。过滤所得水
相中的固体并在真空下干燥以得到标题化合物(84mg，理论的18％)。
(0.514g，2.42mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物至
180℃达15min。冷却至室温后，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯处理残留物。分离层后，通过加
入HCl4N中和水相并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥收集的有机层，过滤并蒸发。通过制备
HPLC(方法1A)纯化粗产物。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。过滤所得水
相中的固体并在真空下干燥以得到标题化合物(84mg，理论的18％)。
[1825] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.89min，MS(ESIPos)：m/z＝377[M+H]+
[1826] 实施例39A
[1827] 4-(3-溴-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1828]
[1829] 根据一般程序1A，从200mg(0.84mmol)4-溴-3-苯基-1H-吡唑-5-胺和300mg(0.84mmol)4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯开始制备标题化合物。
丁酯开始制备标题化合物。
[1830] 后处理：用水稀释混合物，通过加入HCl 1N中和(pH 5-6)并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水溶液洗涤收集的有机级分，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残留物在10ml叔丁基
甲基醚中搅拌并过滤所得固体，用叔丁基甲基醚洗涤并在60℃在真空下干燥2h以得到标题
化合物(76mg，理论的18％)。
甲基醚中搅拌并过滤所得固体，用叔丁基甲基醚洗涤并在60℃在真空下干燥2h以得到标题
化合物(76mg，理论的18％)。
[1831] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.22min，MS(ESIPos)：m/z＝473[M+H]+
[1832] 实施例40A
[1833] 4-(2-氧代-1，7，8，9-四氢-2H-环戊二烯并[3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1834]
[1835] 在20ml微波小瓶中将4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.77mmol)、2，4，5，6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-胺(0.228mg，1.85mmol)和磷酸钾
(0.785mg，3.70mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物
至180℃达15min。冷却至室温后，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯处理残留物。分离层后，通过
加入HCl 4N中和水相并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥收集的有机层，过滤并蒸发。通过制
备HPLC(方法lA)纯化粗产物。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。过滤所得
水相中的固体并在真空下干燥以得到标题化合物(44mg，理论的6％)。
(0.785mg，3.70mmol)悬浮于1-甲氧基-2-丙醇(10ml)。给小瓶加盖并在微波中加热混合物
至180℃达15min。冷却至室温后，蒸发溶剂并用水和乙酸乙酯处理残留物。分离层后，通过
加入HCl 4N中和水相并用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥收集的有机层，过滤并蒸发。通过制
备HPLC(方法lA)纯化粗产物。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。过滤所得
水相中的固体并在真空下干燥以得到标题化合物(44mg，理论的6％)。
[1836] LC-MS(方法2B)：Rt＝2.19min，MS(ESIPos)：m/z＝359[M+H]+
[1837] 实施例41A
[1838] 4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯
[1839]
[1840] 根据一般程序lA，从200mg(1.23mmol)4-溴-lH-吡唑-5-胺和439mg(1.23mmol)4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-l，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯开始制备
标题化合物。
标题化合物。
[1841] 后处理：用水稀释混合物，通过加入HCl 1N中和(pH 5-6)并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水溶液洗涤收集的有机级分，经硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将残留物在10ml叔丁基
甲基醚中搅拌并过滤所得固体，用叔丁基甲基醚洗涤并在60℃在真空下干燥2h以得到标题
化合物(134mg，理论的26％)。
甲基醚中搅拌并过滤所得固体，用叔丁基甲基醚洗涤并在60℃在真空下干燥2h以得到标题
化合物(134mg，理论的26％)。
[1842] LC-MS(方法2B)：Rt＝0.96min，MS(ESIPos)：m/z＝397[M+H]+
[1843] 实施例42A
[1844] 4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1845]
[1846] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.14mmol)的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1`-羰基二咪唑(44mg，
0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(36mg，0.28mmol)，然后在60℃搅拌反应混合物1h。此后，加
入N′-羟基乙脒(20mg，0.28mmol)并在120℃搅拌混合物4h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀
释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。蒸发乙腈后，冻干含水级分过夜以得到标题化合
物(10mg，理论的17％)。
0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(36mg，0.28mmol)，然后在60℃搅拌反应混合物1h。此后，加
入N′-羟基乙脒(20mg，0.28mmol)并在120℃搅拌混合物4h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀
释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。蒸发乙腈后，冻干含水级分过夜以得到标题化合
物(10mg，理论的17％)。
[1847] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.01min，MS(ESIPos)：m/z＝401[M+H]+
[1848] 实施例43A
[1849] 4-[3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1850]
[1851] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1`-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基-2-甲基丙脒(84mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，用
2ml乙腈稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白
色固体，通过过滤收集，并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(101mg，理论的57％)。
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基-2-甲基丙脒(84mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，用
2ml乙腈稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白
色固体，通过过滤收集，并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(101mg，理论的57％)。
[1852] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.14min，MS(ESIPos)：m/z＝429[M+H]+
[1853] 实施例44A
[1854] 4-[5-氧代-3-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1855]
[1856] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1`-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基丁脒(84mg，0.83mmol)并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，用2ml乙腈
稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，
通过过滤收集，并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(71mg，理论的40％)。
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基丁脒(84mg，0.83mmol)并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，用2ml乙腈
稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固体，
通过过滤收集，并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(71mg，理论的40％)。
[1857] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.14min，MS(ESIPos)：m/z＝429[M+H]+
[1858] 实施例45A
[1859] 4-[5-氧代-3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1860]
[1861] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1`-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基苯甲脒(112mg，0.83mmol)并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，用2ml乙
腈稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固
体，通过过滤收集，并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(115mg，理论的60％)。
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基苯甲脒(112mg，0.83mmol)并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，用2ml乙
腈稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。在蒸发合并的产物级分期间，沉淀出白色固
体，通过过滤收集，并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(115mg，理论的60％)。
[1862] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.23min，MS(ESIPos)：m/z＝463[M+H]+
[1863] 实施例46A
[1864] 4-(3-{[甲基(4-甲基苯基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基甲酰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1865]
[1866] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二氯甲烷溶液中加入1氯-N，N-2-三甲基丙烯胺(73mg，
0.55mmol)并室温搅拌反应混合物2h。此后，加入S-甲基-S-(4-甲基苯基)亚砜亚胺(46mg，
0.28mmol)和三乙胺(55mg，0.55mmol)并室温搅拌混合物16h。真空蒸发溶剂后，用乙腈和水
稀释粗产物，并通过制备HPLC(方法1A)纯化。从合并的产物级分蒸发乙腈后，用乙酸乙酯萃
取水相。经硫酸镁干燥收集的有机层，过滤，蒸发并真空干燥过夜以得到标题化合物(16mg，
理论的12％)。
0.55mmol)并室温搅拌反应混合物2h。此后，加入S-甲基-S-(4-甲基苯基)亚砜亚胺(46mg，
0.28mmol)和三乙胺(55mg，0.55mmol)并室温搅拌混合物16h。真空蒸发溶剂后，用乙腈和水
稀释粗产物，并通过制备HPLC(方法1A)纯化。从合并的产物级分蒸发乙腈后，用乙酸乙酯萃
取水相。经硫酸镁干燥收集的有机层，过滤，蒸发并真空干燥过夜以得到标题化合物(16mg，
理论的12％)。
[1867] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.04min，MS(ESIPos)：m/z＝514[M+H]+
[1868] 实施例47A
[1869] 4-{3-[(4-氧化-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1870]
[1871] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的4ml二氯甲烷溶液中加入1-氯-N，N-2-三甲基丙烯胺
(148mg，1.10mmol)并室温搅拌反应混合物2h。此后，加入1，4-氧杂硫杂环己烷-亚砜亚胺
(74mg，0.55mmol)和三乙胺(111mg，1.10mmol)并室温搅拌混合物16h。真空蒸发溶剂后，用
乙腈和水稀释粗产物，并通过制备HPLC(方法1A)纯化。从合并的产物级分蒸发乙腈后，冻干
水相过夜以得到标题化合物(74mg，理论的28％)。
(148mg，1.10mmol)并室温搅拌反应混合物2h。此后，加入1，4-氧杂硫杂环己烷-亚砜亚胺
(74mg，0.55mmol)和三乙胺(111mg，1.10mmol)并室温搅拌混合物16h。真空蒸发溶剂后，用
乙腈和水稀释粗产物，并通过制备HPLC(方法1A)纯化。从合并的产物级分蒸发乙腈后，冻干
水相过夜以得到标题化合物(74mg，理论的28％)。
[1872] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.89min，MS(ESIPos)：m/z＝480[M+H]+
[1873] 实施例48A
[1874] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[1875]
[1876] 根据一般程序1A，从5-氨基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.62g，2.64mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，
2.64mmol)开始制备标题化合物。
2.64mmol)开始制备标题化合物。
[1877] 后处理：在真空下蒸发混合物。在乙酸乙酯中稀释粗产物并用HCl 1N处理。分离层后，用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得粗产物在乙腈中搅拌，过滤并在
真空下干燥以得到标题化合物(0.79g，理论的63％)。
真空下干燥以得到标题化合物(0.79g，理论的63％)。
[1878] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.26min，MS(ESINeg)：m/z＝465[M-H]-
[1879] 实施例49A
[1880] 4-{3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1881]
[1882] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1`-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基-4-甲基苯甲脒(124mg，0.83mmol)并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，
用2ml乙腈稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。从合并的产物级分蒸发乙腈后，在水
相中沉淀出白色固体，通过过滤收集并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(92mg，理
论的47％)。
0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1h。此后，
加入N′-羟基-4-甲基苯甲脒(124mg，0.83mmol)并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，
用2ml乙腈稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。从合并的产物级分蒸发乙腈后，在水
相中沉淀出白色固体，通过过滤收集并在60℃在真空下干燥2h以得到标题化合物(92mg，理
论的47％)。
[1883] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.28min，MS(ESIPos)：m/z＝477[M+H]+
[1884] 实施例50A
[1885] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[1886]
[1887] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(617mg，1.30mmol)在5.4ml乙醇和5.4ml水混合物中的悬浮液中加入
氢氧化锂一水合物(543mg，12.96mmol)，然后在60℃搅拌反应混合物20h。冷却至室温后，真
空蒸发乙醇，并用HCl 1N处理含水悬浮液直至实现pH＝1。过滤所得白色固体并在真空下干
燥以得到标题化合物(0.63mg，定量)。
氢氧化锂一水合物(543mg，12.96mmol)，然后在60℃搅拌反应混合物20h。冷却至室温后，真
空蒸发乙醇，并用HCl 1N处理含水悬浮液直至实现pH＝1。过滤所得白色固体并在真空下干
燥以得到标题化合物(0.63mg，定量)。
[1888] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.03min，MS(ESINeg)：m/z＝437[M-H]-
[1889] 实施例51A
[1890] 4-(3-氯-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[对映异构体纯的反式-异构体]
[1891]
[1892] 根据一般程序1A，从0.50g(4.25mmol)4-氯-1H-吡唑-3-胺和1.68g(4.25mmol)(-)-顺式-4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]-2-甲基哌啶-1-
甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。
甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。
[1893] 后处理：蒸发混合物并用HCl 1N和乙酸乙酯处理粗产物。分离层后，用水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。粗产物在乙腈中搅拌，过滤并在真空下干燥以产生含有
产物的第一级分。蒸发滤液并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物
级分，然后蒸发乙腈。在水相中沉淀出固体，过滤并在真空下干燥以获得含有产物的第二级
分。反应后观察到差向异构化作用，得到非对映异构体混合物，通过方法1C分离以得到标题
化合物(385mg，理论的24％)。
产物的第一级分。蒸发滤液并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物
级分，然后蒸发乙腈。在水相中沉淀出固体，过滤并在真空下干燥以获得含有产物的第二级
分。反应后观察到差向异构化作用，得到非对映异构体混合物，通过方法1C分离以得到标题
化合物(385mg，理论的24％)。
[1894] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.02min，MS(ESIPos)：m/z＝367[M+H]+
[1895] HPLC(方法1E)：Rt＝7.75min
[1896] 实施例52A
[1897] 4-(3-氨基甲酰基-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1898]
[1899] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.21mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入HATU(1o3mg，
0.27mmol)和DMAP(44mg，0.36mmol)。此后，加入乙酸铵(14mg，0.18mmol)，然后在6天期间，
室温搅拌反应混合物24h，然后在不搅拌下在室温下静置5天。在DMSO和水中稀释混合物并
通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。在水相中
沉淀出白色固体，过滤并在真空下干燥以得到标题化合物(17mg，理论的18％)。
0.27mmol)和DMAP(44mg，0.36mmol)。此后，加入乙酸铵(14mg，0.18mmol)，然后在6天期间，
室温搅拌反应混合物24h，然后在不搅拌下在室温下静置5天。在DMSO和水中稀释混合物并
通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物级分，然后蒸发乙腈。在水相中
沉淀出白色固体，过滤并在真空下干燥以得到标题化合物(17mg，理论的18％)。
[1900] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.98min，MS(ESIPos)：m/z＝438[M+H]+
[1901] 实施例53A
[1902] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸
[1903]
[1904] 向(1.95g，aprox.5.18mmol)7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯的甲醇(12ml)溶液中加入氢氧化锂(1.24g，51.80mmol)的
水(12ml)溶液。在60℃搅拌反应混合物1h。真空蒸发甲醇，并用水稀释所得含水悬浮液并用
乙酸乙酯萃取。最后，通过加入HCl 4M中和(pH 5)水相，并过滤所得沉淀，用水洗涤并在60
℃干燥过夜以得到标题化合物(1.0g，理论的52％)。
水(12ml)溶液。在60℃搅拌反应混合物1h。真空蒸发甲醇，并用水稀释所得含水悬浮液并用
乙酸乙酯萃取。最后，通过加入HCl 4M中和(pH 5)水相，并过滤所得沉淀，用水洗涤并在60
℃干燥过夜以得到标题化合物(1.0g，理论的52％)。
[1905] LC-MS(方法3B)：Rt＝1.72min，MS(ESINeg)：m/z＝361[M-H]-
[1906] 实施例54A
[1907] 4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1908]
[1909] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.11mmol)的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入HATU(53mg，0.13mmol)
和DMAP(22mg，0.18mmol)。此后，加入苄胺(15mg，0.14mmol)，然后室温搅拌反应混合物39h。
在DMSO和水中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物级
分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取所得水相并经硫酸钠干燥收集的有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(19mg，理论的34％)。
和DMAP(22mg，0.18mmol)。此后，加入苄胺(15mg，0.14mmol)，然后室温搅拌反应混合物39h。
在DMSO和水中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物级
分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取所得水相并经硫酸钠干燥收集的有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(19mg，理论的34％)。
[1910] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.21min，MS(ESIPos)：m/z＝528[M+H]+
[1911] 实施例55A
[1912] 4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1913]
[1914] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.11mmol)的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入HATU(53mg，0.13mmol)
和DMAP(22mg，0.18mmol)。此后，加入吗啉(8mg，0.09mmol)，然后室温搅拌反应混合物39h。
在DMSO和水中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物级
分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取所得水相并经硫酸钠干燥收集的有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(12mg，理论的22％)。
和DMAP(22mg，0.18mmol)。此后，加入吗啉(8mg，0.09mmol)，然后室温搅拌反应混合物39h。
在DMSO和水中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产物级
分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取所得水相并经硫酸钠干燥收集的有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(12mg，理论的22％)。
[1915] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.00min，MS(ESIPos)：m/z＝508[M+H]+
[1916] 实施例56A
[1917] 4-[3-(异丁基氨基甲酰基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1918]
[1919] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50mg，0.11mmol)的1ml二甲基甲酰胺溶液中加入HATU(53mg，0.13mmol)
和DMAP(22mg，0.18mmol)。此后，加入异丁胺(10mg，0.13mmol)，然后室温搅拌反应混合物
39h。在DMSO和水中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产
物级分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取所得水相并经硫酸钠干燥收集的有机相，过滤并在
真空下蒸发以得到化合物(11g，理论的21％)。
和DMAP(22mg，0.18mmol)。此后，加入异丁胺(10mg，0.13mmol)，然后室温搅拌反应混合物
39h。在DMSO和水中稀释混合物并通过制备HPLC(方法1A)纯化。用33％氨溶液中和合并的产
物级分，然后蒸发乙腈。用乙酸乙酯萃取所得水相并经硫酸钠干燥收集的有机相，过滤并在
真空下蒸发以得到化合物(11g，理论的21％)。
[1920] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.22min，MS(ESIPos)：m/z＝494[M+H]+
[1921] 实施例57A
[1922] 4-[3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1923]
[1924] 在小瓶中装入4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、(4-甲基苯基)硼酸(77mg，0.57mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(43mg，0.04mmol)、氯化锂(44mg，1.06mmol)和碳酸钠(100mg，0.95mmol)，用螺帽隔片密封
并用氩气冲洗10分钟。然后，通过注射器加入3ml甲苯、乙醇和水1/1/1的脱气溶液并在100
℃搅拌反应混合物16h。冷却至室温后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水溶液
洗涤收集的有机相并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。蒸发
合并产物级分的乙腈并用乙酸乙酯萃取所得水相。经硫酸镁干燥收集的有机相，过滤，蒸发
并真空干燥以得到标题化合物(7mg，理论的4％)。
(43mg，0.04mmol)、氯化锂(44mg，1.06mmol)和碳酸钠(100mg，0.95mmol)，用螺帽隔片密封
并用氩气冲洗10分钟。然后，通过注射器加入3ml甲苯、乙醇和水1/1/1的脱气溶液并在100
℃搅拌反应混合物16h。冷却至室温后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水溶液
洗涤收集的有机相并经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后通过制备HPLC(方法1A)纯化粗产物。蒸发
合并产物级分的乙腈并用乙酸乙酯萃取所得水相。经硫酸镁干燥收集的有机相，过滤，蒸发
并真空干燥以得到标题化合物(7mg，理论的4％)。
[1925] LC-MS(方法1B)：Rt＝2.56min，MS(ESIPos)：m/z＝409[M+H]+
[1926] 实施例58A
[1927] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯
[1928]
[1929] 用HCl 1N处理(0.78g，5.53mmol)5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯的20ml水溶液直至实现pH 6，然后用乙酸乙酯萃取溶液。经硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并真空蒸发。根据
一般程序1A，使所得胺与1.97g(5.53mmol)4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己
烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯反应。
一般程序1A，使所得胺与1.97g(5.53mmol)4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己
烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯反应。
[1930] 后处理：用水稀释混合物，通过加入1N HCl中和(pH 5)，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物用于下一步而不进行进一
步纯化(1.95g，理论的34％，37％纯，根据LC-MS)。
步纯化(1.95g，理论的34％，37％纯，根据LC-MS)。
[1931] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.87min，MS(ESINeg)：m/z＝375[M-H]-
[1932] 实施例59A
[1933] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸
[1934]
[1935] 向(1.95g，aprox.5.18mmol)7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯的甲醇(12ml)溶液中加入氢氧化锂(1.24g，51.80mmol)的
水(12ml)溶液。在60℃搅拌反应混合物1h。真空蒸发甲醇并用水稀释所得含水悬浮液并用
乙酸乙酯萃取。最后，通过加入HCl 4M中和(pH 5)水相并过滤所得沉淀，用水洗涤并在60℃
干燥过夜以得到标题化合物(1.0g，理论的52％)。
水(12ml)溶液。在60℃搅拌反应混合物1h。真空蒸发甲醇并用水稀释所得含水悬浮液并用
乙酸乙酯萃取。最后，通过加入HCl 4M中和(pH 5)水相并过滤所得沉淀，用水洗涤并在60℃
干燥过夜以得到标题化合物(1.0g，理论的52％)。
[1936] LC-MS(方法3B)：Rt＝1.72min，MS(ESINeg)：m/z＝361[M-H]-
[1937] 实施例60A
[1938] 4-[3-(4-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1939]
[1940] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(4-氰基苯基)硼酸(83mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：46mg，理论的30％。
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：46mg，理论的30％。
[1941] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.07min，MS(ESINeg)：m/z＝418[M-H]-
[1942] 实施例61A
[1943] 4-[3-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1944]
[1945] 按照一般程序2A，在80℃搅拌3-氯苯基硼酸(89mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催化
剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产量：
39mg，理论的25％。
剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产量：
39mg，理论的25％。
[1946] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.18min，MS(ESINeg)：m/z＝427[M-H]-
[1947] 实施例62A
[1948] 4-[3-(2-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1949]
[1950] 按照一般程序2A，在80℃搅拌2-氰基苯基硼酸(83mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：24mg，理论的15％。
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：24mg，理论的15％。
[1951] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.03min，MS(ESINeg)：m/z＝418[M-H]-
[1952] 实施例63A
[1953] 4-[3-(3-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1954]
[1955] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(3-氰基苯基)硼酸(83mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：34mg，理论的22％。
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：34mg，理论的22％。
[1956] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.08min，MS(ESINeg)：m/z＝418[M-H]-
[1957] 实施例64A
[1958] 4-(3-氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[对映异构体纯的反式-异构体]
[1959]
[1960] 根据一般程序1A，从164mg(1.27mmol)3-氨基-1H-吡唑-4-甲酰胺和500mg(1.27mmol)(-)-顺式-4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]-2-甲
基哌啶-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。
基哌啶-1-甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。
[1961] 后处理：蒸发混合物，用水处理粗产物，并用乙酸乙酯萃取。分离相后，水相中沉淀出黄色固体，将其滤出。用HCl 1H中和水相直至实现pH 6，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠
干燥收集的有机层，过滤，蒸发并在真空下干燥。反应后观察到差向异构化作用，得到非对
映异构体混合物，通过方法1C分离以得到标题化合物(120mg，理论的25％)。
干燥收集的有机层，过滤，蒸发并在真空下干燥。反应后观察到差向异构化作用，得到非对
映异构体混合物，通过方法1C分离以得到标题化合物(120mg，理论的25％)。
[1962] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.82min，MS(ESIPos)：m/z＝376[M+H]+
[1963] HPLC(方法1E)：Rt＝8.28min
[1964] 实施例65A
[1965] 4-[3-(3-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1966]
[1967] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(3-氟苯基)硼酸(79mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：20mg，理论的13％。
化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：20mg，理论的13％。
[1968] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.09min，MS(ESINeg)：m/z＝411[M-H]-
[1969] 实施例66A
[1970] 4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1971]
[1972] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(4-甲氧基苯基)硼酸(86mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预
催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。
产量：18mg，理论的9％。
催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。
产量：18mg，理论的9％。
[1973] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.09min，MS(ESINeg)：m/z＝423[M-H]-
[1974] 实施例67A
[1975] 4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1976]
[1977] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(3，4-二甲氧基苯基)硼酸(103mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、
XPhos预催化剂(32mg，37.76mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混
合物48h。产量：30mg，理论的18％。
XPhos预催化剂(32mg，37.76mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混
合物48h。产量：30mg，理论的18％。
[1978] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.04mm，MS(ESINeg)：m/z＝453[M-H]-
[1979] 实施例68A
[1980] 4-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1981]
[1982] 按照一般程序2A，在80℃搅拌2[4-(甲基磺酰基)苯基]硼酸(150mg，0.38mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-l-甲酸叔丁酯(150mg，
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，37.76mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.1ml)的混合物48h。产量：54mg，理论的22％。
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，37.76mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.1ml)的混合物48h。产量：54mg，理论的22％。
[1983] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.97min，MS(ESINeg)：m/z＝471[M-H]-
[1984] 实施例69A
[1985] 4-[3-(2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1986]
[1987] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(2-氟苯基)硼酸(79mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催
化剂(32mg，0.04mmol)，脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：15mg，理论的22％。
化剂(32mg，0.04mmol)，脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物16h。产
量：15mg，理论的22％。
[1988] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.10min，MS(ESINeg)：m/z＝411[M-H]-
[1989] 实施例70A
[1990] 4-{5-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1991]
[1992] 按照一般程序2A，在80℃搅拌[3-(三氟甲基)苯基]硼酸(107mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合
物16h。产量：71mg，理论的41％。
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合
物16h。产量：71mg，理论的41％。
[1993] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.19min，MS(ESINeg)：m/z＝461[M-H]-
[1994] 实施例71A
[1995] 4-{5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[1996]
[1997] 按照一般程序2A，在80℃搅拌[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(107mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合
物16h。产量：42mg，理论的22％。
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合
物16h。产量：42mg，理论的22％。
[1998] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.19min，MS(ESINeg)：m/z＝461[M-H]-
[1999] 实施例72A
[2000] 4-[5-氧代-3-(2-噻吩基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2001]
[2002] 按照一般程序2A，在80℃搅拌2-噻吩基硼酸(72mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催化
剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物24h。产量：
26mg，理论的15％。
剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物24h。产量：
26mg，理论的15％。
[2003] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.06min，MS(ESIPos)：m/z＝401[M+H]+
[2004] 实施例73A
[2005] 4-[3-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2006]
[2007] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(3-甲氧基苯基)硼酸(86mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预
催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物24h。
产量：40mg，理论的24％。
催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物24h。
产量：40mg，理论的24％。
[2008] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.08min，MS(ESINeg)：m/z＝424[M-H]-
[2009] 实施例74A
[2010] 4-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2011]
[2012] 按照一般程序2A，在80℃搅拌2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基硼酸(101mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M
K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物48h。产量：13mg，理论的7％。
丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M
K3PO4水溶液(1.1ml)的混合物48h。产量：13mg，理论的7％。
[2013] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.08min，MS(ESINeg)：m/z＝451[M-H]-
[2014] 实施例75A
[2015] 4-[3-(2，5-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2016]
[2017] 按照一般程序2A，在80℃搅拌2(2，5-二甲氧基苯基)硼酸(103mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmoL)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.1ml)的混合物48h。产量：22mg，理论的11％。
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmoL)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.1ml)的混合物48h。产量：22mg，理论的11％。
[2018] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.12min，MS(ESINeg)：m/z＝453[M-H]-
[2019] 实施例76A
[2020] 4-{5-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2021]
[2022] 按照一般程序2A，在80℃搅拌[2-(三氟甲基)苯基]硼酸(107mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合
物64h。产量：16mg，理论的24％。
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.1ml)的混合
物64h。产量：16mg，理论的24％。
[2023] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.16min，MS(ESINeg)：m/z＝461[M-H]-
[2024] 实施例77A
[2025] 4-[3-(4-氟苯基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2026]
[2027] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(4-氟苯基)硼酸(66mg，0.48mmoL)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预催
化剂(26mg，0.03mmol)、脱气的THF(2.5ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(0.95ml)的混合物16h。
产量：36mg，理论的24％。
化剂(26mg，0.03mmol)、脱气的THF(2.5ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(0.95ml)的混合物16h。
产量：36mg，理论的24％。
[2028] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.70min，MS(ESIPos)：m/z＝387[M-H-boc]-
[2029] 实施例78A
[2030] 4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯[对映异构体纯的反式-异构体]
[2031]
[2032] 根据-般程序1A，从141mg(1.27mmoL)3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈和500mg(1.27mmol)(-)-顺式-4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]-2-甲基哌啶-1-
甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。
甲酸叔丁酯开始制备标题化合物。
[2033] 后处理：蒸发混合物，用水处理粗产物，并用乙酸乙酯萃取。用HCl 1H中和水相直至实现pH 5，然后用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥收集的有机层，过滤，蒸发并在真空下干
燥。反应后观察到差向异构化作用，得到非对映异构体混合物，通过方法2C分离以得到标题
化合物(207mg，理论的46％)。
燥。反应后观察到差向异构化作用，得到非对映异构体混合物，通过方法2C分离以得到标题
化合物(207mg，理论的46％)。
[2034] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.95min，MS(ESINeg)：m/z＝356[M-H]-
[2035] HPLC(方法2E)：Rt＝8.68min
[2036] 实施例79A
[2037] 4-[3-(4-甲基-2-噻吩基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2038]
[2039] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(4-甲基-2-噻吩基)硼酸(80mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的
混合物3天。产量：27mg，理论的17％。
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的
混合物3天。产量：27mg，理论的17％。
[2040] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.14min，MS(ESIPos)：m/z＝415[M+H]+
[2041] 实施例80A
[2042] 4-[3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2043]
[2044] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(2-甲氧基苯基)硼酸(86mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos预
催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的混合物3
天。产量：46mg，理论的26％。
催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的混合物3
天。产量：46mg，理论的26％。
[2045] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.09min，MS(ESINeg)：m/z＝424[M-H]-
[2046] 实施例81A
[2047] 4-[3-(4-氰基-2-噻吩基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2048]
[2049] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(4-氰基-2-噻吩基)硼酸(86mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的
混合物24h。产量：4mg，理论的3％。
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的
混合物24h。产量：4mg，理论的3％。
[2050] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.05min，MS(ESINeg)：m/z＝424[M-H]-
[2051] 实施例82A
[2052] 4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2053]
[2054] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(86mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的
混合物1天。产量：43mg，理论的27％。
XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的
混合物1天。产量：43mg，理论的27％。
[2055] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.99min，MS(ESIPos)：m/z＝426[M+H]+
[2056] 实施例83A
[2057] 4-{5-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2058]
[2059] 按照一般程序2A，在80℃搅拌[3-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(116mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.13ml)的混合物16h。产量：48mg，理论的26％。
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.13ml)的混合物16h。产量：48mg，理论的26％。
[2060] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.22min，MS(ESIPos)：m/z＝479[M+H]+
[2061] 实施例84A
[2062] 4-{5-氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2063]
[2064] 按照一般程序2A，在80℃搅拌[2-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(116mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.13ml)的混合物16h。产量：49mg，理论的27％。
0.38mmol)、XPhos预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液
(1.13ml)的混合物16h。产量：49mg，理论的27％。
[2065] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.17min，MS(ESINeg)：m/z＝477[M-H]-
[2066] 实施例85A
[2067] 4-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2068]
[2069] 按照一般程序2A，在80℃搅拌(3-氯-4-氟苯基)硼酸(98mg，0.57mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)、XPhos
预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的混合物
过夜。产量：34mg，理论的20％。
预催化剂(32mg，0.04mmol)、脱气的THF(3.0ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.13ml)的混合物
过夜。产量：34mg，理论的20％。
[2070] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.17min，MS(ESINeg)：m/z＝445[M-H]-
[2071] 实施例86A
[2072] 3-(二甲基氨基)-2-(苯基磺酰基)丙烯腈
[2073]
[2074] 在0℃将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.84g，15.5mmol)的n-己烷(8mL)溶液加入至(苯基磺酰基)乙腈(2.00g，11.0mmol)并室温搅拌混合物16h。过滤所得固体，用n-戊烷
洗涤并干燥以得到标题化合物，92％纯度(2.49g，理论的87％)。
洗涤并干燥以得到标题化合物，92％纯度(2.49g，理论的87％)。
[2075] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.73min，MS(ESIPos)：m/z＝237[M+H]+
[2076] 实施例87A
[2077] 4-(苯基磺酰基)-1H-吡唑-3-胺
[2078]
[2079] 将3-(二甲基氨基)-2-(苯基磺酰基)丙烯腈(2.48g，10.50mmol)溶于乙醇(20mL)并用水合肼(0.55g，11.0mmol)处理。在50℃搅拌8h后，冷却混合物至RT并真空浓缩。将残留
物溶于水和乙酸乙酯的混合物。用乙酸乙酯再萃取水层一次。用水洗涤合并的有机层两次，
经硫酸镁干燥，真空浓缩并通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(1.02g，理论的
43％)。
物溶于水和乙酸乙酯的混合物。用乙酸乙酯再萃取水层一次。用水洗涤合并的有机层两次，
经硫酸镁干燥，真空浓缩并通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(1.02g，理论的
43％)。
[2080] LC-MS(方法2B)：Rt＝0.56min，MS(ESIPos)：m/z＝224[M+H]+
[2081] 实施例88A
[2082] 4-[5-氧代-3-(苯基磺酰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2083]
[2084] 将4-(苯基磺酰基)-lH-吡唑-3-胺(1.01g，4.52mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.61g，4.52mmol)溶于乙腈
(20mL)并回流4h。冷却至室温后，真空除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。
加入磷酸钾(1.92g，9.04mmol)并在80℃搅拌混合物4h，在100℃搅拌混合物2h。真空浓缩并
通过制备HPLC(方法1A)纯化得到标题化合物(0.82g，理论的39％)。
(20mL)并回流4h。冷却至室温后，真空除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇(10mL)。
加入磷酸钾(1.92g，9.04mmol)并在80℃搅拌混合物4h，在100℃搅拌混合物2h。真空浓缩并
通过制备HPLC(方法1A)纯化得到标题化合物(0.82g，理论的39％)。
[2085] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.04min，MS(ESINeg)：m/z＝457[M-H]-
[2086] 实施例89A
[2087] 2-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-3-(二甲基氨基)丙烯腈
[2088]
[2089] 在0℃将N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.67g，5.60mmol)的n-己烷(5mL)溶液加入至[(2，4-二氯苯基)磺酰基]乙腈(1.00g，4.00mmol)并室温搅拌混合物16h。过滤所得固
体，用n-戊烷洗涤并干燥以得到标题化合物(1.15g，理论的94％)。
体，用n-戊烷洗涤并干燥以得到标题化合物(1.15g，理论的94％)。
[2090] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.96min，MS(ESIPos)：m/z＝305[M+H]+
[2091] 实施例90A
[2092] 4-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-胺
[2093]
[2094] 将2-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-3-(二甲基氨基)丙烯腈(1.15g，3.77mmol)溶于乙醇(10mL)并用水合肼(0.20g，3.96mmol)处理。在50℃搅拌8h后，冷却混合物至RT并真空浓
缩。将残留物溶于水和乙酸乙酯的混合物。用乙酸乙酯再萃取水层一次。用水洗涤合并的有
机层两次，经硫酸镁干燥，真空浓缩并通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物
(0.93g，理论的51％)，60％纯度。
缩。将残留物溶于水和乙酸乙酯的混合物。用乙酸乙酯再萃取水层一次。用水洗涤合并的有
机层两次，经硫酸镁干燥，真空浓缩并通过柱色谱(乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物
(0.93g，理论的51％)，60％纯度。
[2095] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.81min，MS(ESIPos)：m/z＝292[M+H]+
[2096] 实施例91A
[2097] 4-{3-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2098]
[2099] 将4-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-胺(60％纯度，0.93g，3.18mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.13g，
3.18mmol)溶于乙腈(15mL)并回流4h。冷却至室温后，真空除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧
基-2-丙醇(10mL)。加入磷酸钾(1.63g，7.66mmol)并回流搅拌混合物4h。真空浓缩并通过制
备HPLC(方法1A)纯化得到标题化合物(0.62g，理论的31％)。
3.18mmol)溶于乙腈(15mL)并回流4h。冷却至室温后，真空除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧
基-2-丙醇(10mL)。加入磷酸钾(1.63g，7.66mmol)并回流搅拌混合物4h。真空浓缩并通过制
备HPLC(方法1A)纯化得到标题化合物(0.62g，理论的31％)。
[2100] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.20min，MS(ESINeg)：m/z＝525[M-H]-
[2101] 实施例92A
[2102] N′-羟基-2，4-二甲基苯甲脒
[2103]
[2104] 向2，4-二甲基苯甲腈(300mg，2.29mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(238mg，3.43mmol)和三乙胺(301mg，2.97mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。此后，再
次加入羟基氯化铵(79mg，1.14mmol)和三乙胺(116mg，1.14mmol)并在60℃搅拌混合物6h。
然后，在60℃在微波下搅拌混合物1.5h。冷却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯
并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(157mg，
理论的26％，纯度60％)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
次加入羟基氯化铵(79mg，1.14mmol)和三乙胺(116mg，1.14mmol)并在60℃搅拌混合物6h。
然后，在60℃在微波下搅拌混合物1.5h。冷却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯
并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(157mg，
理论的26％，纯度60％)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
[2105] LC-MS(方法2B)：RT＝1.57min，m/z＝165(M+H)+
[2106] 实施例93A
[2107] N′-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲脒
[2108]
[2109] 向4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲腈(300mg，1.62mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(169mg，2.43mmol)和三乙胺(213mg，2.11mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜，然
后在90℃搅拌3h。冷却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃
取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(250mg，理论的46％，纯度
65％)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
后在90℃搅拌3h。冷却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃
取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(250mg，理论的46％，纯度
65％)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
[2110] LC-MS(方法2B)：RT＝1.75min，m/z＝219(M+H)+
[2111] 实施例94A
[2112] 2-氯-N′-羟基-4-甲基苯甲脒
[2113]
[2114] 向2-氯-4-甲基苯甲腈(300mg，1.98mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(206mg，2.97mmol)和三乙胺(260mg，2.57mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(224mg，理论的29％，纯度48％)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(224mg，理论的29％，纯度48％)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
[2115] LC-MS(方法2B)：RT＝1.64min，m/z＝185(M+H)+
[2116] 实施例95A
[2117] 2-氟-N′-羟基-4-甲基苯甲脒
[2118]
[2119] 向2-氟-4-甲基苯甲腈(300mg，2.22mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(231mg，3.33mmol)和三乙胺(292mg，2.89mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(268mg，理论的66％，纯度92％)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(268mg，理论的66％，纯度92％)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
[2120] LC-MS(方法2B)：RT＝1.52min，m/z＝169(M+H)+
[2121] 实施例96A
[2122] 3-氯-2-氟-N′-羟基苯甲脒
[2123]
[2124] 向3-氯-2-氟苯甲腈(1g，6.43mmol)的32ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(670mg，9.64mmol)和三乙胺(846mg，8.36mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物3.5h。冷却至室温后，
蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并
真空蒸发以得到标题化合物(1.29g，理论的100％)。
蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并
真空蒸发以得到标题化合物(1.29g，理论的100％)。
[2125] LC-MS(方法2B)：RT＝1.65mm，m/z＝189(M+H)+
[2126] 实施例97A
[2127] 3-氟-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒
[2128]
[2129] 向3-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.64mmol)的13ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(276mg，3.96mmol)和三乙胺(348mg，3.44mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物3.5h。冷却
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机
相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(603mg，理论的93％，纯度91％)。使用该化合物而不
进行进一步纯化。
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机
相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(603mg，理论的93％，纯度91％)。使用该化合物而不
进行进一步纯化。
[2130] LC-MS(方法1B)：RT＝0.72mm，m/z＝223(M+H)+
[2131] 实施例98A
[2132] 2-氟-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒
[2133]
[2134] 向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.64mmol)的13ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(275mg，3.96mmol)和三乙胺(348mg，3.44mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物13h。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(525mg，理论的82％，纯度91％)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(525mg，理论的82％，纯度91％)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
[2135] LC-MS(方法1B)：RT＝0.64mm，m/z＝223(M+H)+
[2136] 实施例99A
[2137] 2-氯-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒
[2138]
[2139] 向2-氯-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.43mmol)的12ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(253mg，3.65mmol)和三乙胺(320mg，3.16mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物3.5h。冷却
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机
相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(481mg，理论的67％，纯度80％)。使用该化合物而不
进行进一步纯化。
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机
相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(481mg，理论的67％，纯度80％)。使用该化合物而不
进行进一步纯化。
[2140] LC-MS(方法3B)：RT＝1.49min，m/z＝239(M+H)+
[2141] 实施例100A
[2142] 5-氯-2-氟-N′-羟基苯甲脒
[2143]
[2144] 向5-氯-2-氟苯甲腈(500mg，3.21mmol)的16ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(335mg，4.82mmol)和三乙胺(422mg，4.18mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物6h。冷却至室
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(465mg，理论的65％，纯度85％)。使用该化合物而不进行
进一步纯化。
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(465mg，理论的65％，纯度85％)。使用该化合物而不进行
进一步纯化。
[2145] LC-MS(方法3B)：RT＝0.68min，m/z＝189(M+H)+
[2146] 实施例101A
[2147] 3-氯-5-氟-N′-羟基苯甲脒
[2148]
[2149] 向3-氯-5-氟苯甲腈(500mg，3.21mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(335mg，4.82mmol)和三乙胺(422mg，4.18mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物6h。冷却至室
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(577mg，理论的89％，纯度94％)。使用该化合物而不进行
进一步纯化。
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(577mg，理论的89％，纯度94％)。使用该化合物而不进行
进一步纯化。
[2150] LC-MS(方法3B)：RT＝1.08min，m/z＝189(M+H)+
[2151] 实施例102A
[2152] N′-羟基-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲脒
[2153]
[2154] 向2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.70mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(281mg，4.05mmol)和三乙胺(355mg，3.51mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物24h。冷却
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机
相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(450mg，理论的76％)。
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机
相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(450mg，理论的76％)。
[2155] LC-MS(方法2B)：RT＝1.69和1.91min，m/z＝219(M+H)+
[2156] 实施例103A
[2157] 3-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒
[2158]
[2159] 向3-氯-2-甲基苯甲腈(500mg，3.30mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(343mg，4.95mmol)和三乙胺(434mg，4.29mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物12h。冷却至室
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(484mg，理论的80％)。
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(484mg，理论的80％)。
[2160] LC-MS(方法2B)：RT＝1.69和1.72min，m/z＝185(M+H)+
[2161] 实施例104A
[2162] 5-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒
[2163]
[2164] 向5-氯-2-甲基苯甲腈(500mg，3.30mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(343mg，4.95mmol)和三乙胺(434mg，4.29mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物18h。冷却至室
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(330mg，理论的54％)。
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过
滤并真空蒸发以得到标题化合物(330mg，理论的54％)。
[2165] LC-MS(方法7B)：RT＝1.69和1.72min，m/z＝185(M+H)+
[2166] 实施例105A
[2167] 3-氯-N′-羟基-4-甲氧基苯甲脒
[2168]
[2169] 向3-氯-4-甲氧基苯甲腈(500mg，3.30mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(311mg，4.0mmol)和三乙胺(392mg，4.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物16h。冷却至室温
后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯和二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤
并真空蒸发以得到标题化合物(124mg，理论的19％)。
后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯和二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤
并真空蒸发以得到标题化合物(124mg，理论的19％)。
[2170] LC-MS(方法3B)：RT＝0.79min，m/z＝201(M+H)+
[2171] 实施例106A
[2172] 2，3-二氯-N′-羟基苯甲脒
[2173]
[2174] 向2，3-二氯苯甲腈(500mg，3.30mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(303mg，4.0mmol)和三乙胺(382mg，4.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物16h。冷却至室温后，蒸发
溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯和二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(225mg，理论的36％)。
溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯和二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(225mg，理论的36％)。
[2175] LC-MS(方法2B)：RT＝1.66min，m/z＝205(M+H)+
[2176] 实施例107A
[2177] 3-氯-4-氟-N′-羟基苯甲脒
[2178]
[2179] 向3-氯-4-氟苯甲腈(500mg，3.0mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(335mg，5.0mmol)和三乙胺(422mg，4.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物13h。冷却至室温后，蒸发
溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到
标题化合物(451mg，理论的74％)。
溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到
标题化合物(451mg，理论的74％)。
[2180] LC-MS(方法2B)：RT＝1.73min，m/z＝189(M+H)+
[2181] 实施例108A
[2182] 5-氯-N′-羟基-2-(三氟甲基)苯甲脒
[2183]
[2184] 向5-氯-2-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.0mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(253mg，4.0mmol)和三乙胺(320mg，3.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物13h。冷却至室
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(430mg，理论的67％，纯度90％)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(430mg，理论的67％，纯度90％)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
[2185] LC-MS(方法2B)：RT＝1.87min，m/z＝239(M+H)+
[2186] 实施例109A
[2187] N′-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒
[2188]
[2189] 向6-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(500mg，3.0mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(302mg，4.0mmol)和三乙胺(382mg，4.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物13h。冷却至室
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(261mg，理论的44％)。
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(261mg，理论的44％)。
[2190] LC-MS(方法2B)：RT＝1.88min，m/z＝206(M+H)+
[2191] 实施例110A
[2192] N′-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒
[2193]
[2194] 向4-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(500mg，3.0mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(302mg，4.0mmol)和三乙胺(382mg，4.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物13h。冷却至室
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(432mg，理论的65％，90％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸
发以得到标题化合物(432mg，理论的65％，90％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
[2195] LC-MS(方法2B)：RT＝1.78mm，m/z＝206(M+H)+
[2196] 实施例111A
[2197] 2-氯-N′-羟基吡啶-3-甲脒
[2198]
[2199] 向2-氯烟腈(500mg，4.0mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(376mg，5.0mmol)和三乙胺(474mg，5.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物13h。冷却至室温后，蒸发
溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到
标题化合物(300mg，理论的24％，50％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得到
标题化合物(300mg，理论的24％，50％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
[2200] LC-MS(方法2B)：RT＝0.48mm，m/z＝172(M+H)+
[2201] 实施例112A
[2202] 3-氯-N′-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒
[2203]
[2204] 向3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲腈(500mg，2.0mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(235mg，3.0mmol)和三乙胺(297mg，3.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物13h。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(243mg，理论的33％，77％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯
化。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(243mg，理论的33％，77％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯
化。
[2205] LC-MS(方法2B)：RT＝2.16mm，m/z＝255(M+H)+
[2206] 实施例113A
[2207] 2，6-二氯-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒
[2208]
[2209] 向2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.08mmol)的12ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(217mg，3.12mmol)和三乙胺(274mg，2.71mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物3.5h。
冷却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥
有机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(399mg，理论的16％，22％纯度)。使用该化合物
而不进行进一步纯化。
冷却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥
有机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(399mg，理论的16％，22％纯度)。使用该化合物
而不进行进一步纯化。
[2210] LC-MS(方法1B)：RT＝0.72min，m/z＝273(M+H)+
[2211] 实施例114A
[2212] 3，5-二氯-N′-羟基苯甲脒
[2213]
[2214] 向3，5-二氯苯甲腈(500mg，3.00mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(303mg，4.00mmol)和三乙胺(382mg，4.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，蒸
发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真
空蒸发以得到标题化合物(108mg，理论的10％，58％纯度)。使用该化合物而不进行进一步
纯化。
发溶剂并将粗物质溶于二氯甲烷并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真
空蒸发以得到标题化合物(108mg，理论的10％，58％纯度)。使用该化合物而不进行进一步
纯化。
[2215] LC-MS(方法1B)：RT＝1.99min，m/z＝205(M+H)+
[2216] 实施例115A
[2217] N′-羟基-2，4-双(三氟甲基)苯甲脒
[2218]
[2219] 向2，4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.10mmol)的12ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(218mg，3.14mmol)和三乙胺(275mg，2.72mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物3.5h。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(397mg，理论的27％，39％纯度)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(397mg，理论的27％，39％纯度)。使用该化合物而不进
行进一步纯化。
[2220] LC-MS(方法2B)：RT＝2.04min，m/z＝273(M+H)+
[2221] 实施例116A
[2222] N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒
[2223]
[2224] 向4-(三氟甲基)苯甲腈(5g，29.22mmol)的148ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(3.05g，43.83mmol)和三乙胺(3.84g，37.98mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物5h。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(5.93g，理论的99％)。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(5.93g，理论的99％)。
[2225] LC-MS(方法2B)：RT＝1.86min，m/z＝205(M+H)+
[2226] 实施例117A
[2227] N′-羟基-3-甲氧基-4-甲基苯甲脒
[2228]
[2229] 向3-甲氧基-4-甲基苯甲腈(300mg，2.03mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(212mg，3.06mmol)和三乙胺(268mg，2.65mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(274mg，理论的75％)。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(274mg，理论的75％)。
[2230] LC-MS(方法1B)：RT＝0.33min，m/z＝181(M+H)+
[2231] 实施例118A
[2232] 3-氟-N′-羟基-4-甲基苯甲脒
[2233]
[2234] 向3-氟-4-甲基苯甲腈(300mg，2.22mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(231mg，3.33mmol)和三乙胺(292mg，2.89mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(331mg，理论的87％)。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有机相，
过滤并真空蒸发以得到标题化合物(331mg，理论的87％)。
[2235] LC-MS(方法2B)：RT＝1.61mm，m/z＝169(M+H)+
[2236] 实施例119A
[2237] N′-羟基-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲脒
[2238]
[2239] 向4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲腈(300mg，1.62mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(168mg，2.43mmol)和三乙胺(213mg，2.11mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷
却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有
机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(352mg，理论的100％)。
却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水和盐水溶液萃取。经硫酸镁干燥有
机相，过滤并真空蒸发以得到标题化合物(352mg，理论的100％)。
[2240] LC-MS(方法2B)：RT＝1.97mm，m/z＝219(M+H)+
[2241] 实施例120A
[2242] 3-氯-N′-羟基-4-甲基苯甲脒
[2243]
[2244] 向3-氯-4-甲基苯甲腈(300mg，1.98mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(207mg，2.97mmol)和三乙胺(260mg，2.58mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。此后，再
次加入羟基氯化铵(69mg，1.0mmol)和三乙胺(100mg，1.0mmol)并在50℃搅拌混合物2h。冷
却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并
真空蒸发以得到标题化合物(325mg，理论的58％，65％纯度)。使用该化合物而不进行进一
步纯化。
次加入羟基氯化铵(69mg，1.0mmol)和三乙胺(100mg，1.0mmol)并在50℃搅拌混合物2h。冷
却至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并
真空蒸发以得到标题化合物(325mg，理论的58％，65％纯度)。使用该化合物而不进行进一
步纯化。
[2245] LC-MS(方法1B)：RT＝0.46mm，m/z＝185(M+H)+
[2246] 实施例121A
[2247] N′-羟基-3，4-二甲基苯甲脒
[2248]
[2249] 向3，4-二甲基苯甲腈(300mg，2.29mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(238mg，3.43mmol)和三乙胺(301mg，2.97mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(282mg，理论的75％)。
室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空
蒸发以得到标题化合物(282mg，理论的75％)。
[2250] LC-MS(方法1B)：RT＝0.33mm，m/z＝165(M+H)+
[2251] 实施例122A
[2252] 3-氯-N′-羟基苯甲脒
[2253]
[2254] 向3-氯苯甲腈(10g，72.7mmol)的367ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(7.58g，109.0mmol)和三乙胺(9.56g，94.5mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，
蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以
得到标题化合物(10.77g，理论的81％，93％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以
得到标题化合物(10.77g，理论的81％，93％纯度)。使用该化合物而不进行进一步纯化。
[2255] LC-MS(方法2B)：RT＝1.64mm，m/z＝171(M+H)+
[2256] 实施例123A
[2257] 6-氯-N′-羟基吡啶-2-甲脒
[2258]
[2259] 向吡啶-2-甲腈(500mg，4.0mmol)的10ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(376mg，5.0mmol)和三乙胺(474mg，5.0mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物过夜。冷却至室温后，蒸
发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得
到标题化合物(573mg，理论的81％)。
发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真空蒸发以得
到标题化合物(573mg，理论的81％)。
[2260] LC-MS(方法7B)：RT＝1.58mm，m/z＝172(M+H)+
[2261] 实施例124A
[2262] N′-羟基-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲脒
[2263]
[2264] 向2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲腈(500mg，2.70mmol)的14ml乙醇溶液中加入羟基氯化铵(281mg，4.05mmol)和三乙胺(355mg，3.51mmol)，然后在50℃搅拌反应混合物24h。冷却
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真
空蒸发以得到标题化合物(450mg，理论的76％)。
至室温后，蒸发溶剂并将粗物质溶于乙酸乙酯并用水萃取。经硫酸镁干燥有机相，过滤并真
空蒸发以得到标题化合物(450mg，理论的76％)。
[2265] LC-MS(方法2B)：RT＝1.91mm，m/z＝219(M+H)+
[2266] 实施例125A
[2267] 4-(5-氧代-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2268]
[2269] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒(112mg，0.55mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，得到白色固体以得到标题化合物(63mg，理论的43％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒(112mg，0.55mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，得到白色固体以得到标题化合物(63mg，理论的43％)。
[2270] LC-MS(方法1B)：RT＝1.35mm，m/z＝531(M+H)+
[2271] 实施例126A
[2272] 4-{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2273]
[2274] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氟-N′-羟基苯甲脒(85mg，0.55mmol)，并在110℃搅拌混合物
5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。
蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(90mg，理论的68％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氟-N′-羟基苯甲脒(85mg，0.55mmol)，并在110℃搅拌混合物
5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。
蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(90mg，理论的68％)。
[2275] LC-MS(方法1B)：RT＝1.27min，m/z＝479(M-H)-
[2276] 实施例127A
[2277] 4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2278]
[2279] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5.26g，14.52mmol)的105ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(4.71g，
29.05mmol)、DBU(5.20g，34.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.75g，29.05mmol)，然后在90℃
搅拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(5.93g，29.05mmol)并在
110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，蒸发溶剂并通过快速色谱用硅胶(溶剂：二氯甲烷)纯
化粗物质。蒸发级分后，所得固体在乙腈中结晶以得到标题化合物(1.52g，理论的20％)。
29.05mmol)、DBU(5.20g，34.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.75g，29.05mmol)，然后在90℃
搅拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(5.93g，29.05mmol)并在
110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，蒸发溶剂并通过快速色谱用硅胶(溶剂：二氯甲烷)纯
化粗物质。蒸发级分后，所得固体在乙腈中结晶以得到标题化合物(1.52g，理论的20％)。
[2280] LC-MS(方法1B)：RT＝1.39min，m/z＝531(M+H)+
[2281] 实施例128A
[2282] 4-{3-[3-(4-苄基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2283]
[2284] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入4-苄基-N′-羟基-2-苯基乙脒(124mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(12mg，理论的6％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入4-苄基-N′-羟基-2-苯基乙脒(124mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(12mg，理论的6％)。
[2285] LC-MS(方法1B)：RT＝1.11min，m/z＝477(M+H)+
[2286] 实施例129A
[2287] 4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2288]
[2289] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(182mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(117mg，理论的
52％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(182mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(117mg，理论的
52％)。
[2290] LC-MS(方法1B)：RT＝1.33min，m/z＝547(M+H)+
[2291] 实施例130A
[2292] 4-{3-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2293]
[2294] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-甲氧基-4-甲基苯甲脒(149mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(26mg，理论的
11％，纯度90％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-甲氧基-4-甲基苯甲脒(149mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(26mg，理论的
11％，纯度90％)。
[2295] LC-MS(方法1B)：RT＝1.29min，m/z＝507(M+H)+
[2296] 实施例131A
[2297] 4-{3-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2298]
[2299] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入3-氟-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(139mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(87mg，理论的42％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入3-氟-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(139mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(87mg，理论的42％)。
[2300] LC-MS(方法1B)：RT＝1.28mm，m/z＝495(M+H)+
[2301] 实施例132A
[2302] 4-(3-{3-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2303]
[2304] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲脒(180mg，0.83mmol)，
并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/
乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(126mg，
理论的43％，纯度76％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲脒(180mg，0.83mmol)，
并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/
乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得到标题化合物(126mg，
理论的43％，纯度76％)。
[2305] LC-MS(方法1B)：RT＝1.36mm，m/z＝545(M+H)+
[2306] 实施例133A
[2307] 4-{3-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2308]
[2309] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-2-甲基苯甲脒(149mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌
混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得
到标题化合物(109mg，理论的55％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-2-甲基苯甲脒(149mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌
混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得
到标题化合物(109mg，理论的55％)。
[2310] LC-MS(方法1B)：RT＝1.30min，m/z＝477(M+H)+
[2311] 实施例134A
[2312] 4-{3-[3-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2313]
[2314] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-甲基苯甲脒(124mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌
混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得
到标题化合物(67mg，理论的32％，纯度94％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-甲基苯甲脒(124mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌
混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得
到标题化合物(67mg，理论的32％，纯度94％)。
[2315] LC-MS(方法1B)：RT＝1.31min，m/z＝477(M+H)+
[2316] 实施例135A
[2317] 4-{3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2318]
[2319] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基苯甲脒(124mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌混
合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)
纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得到标
题化合物(107mg，理论的52％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基苯甲脒(124mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌混
合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)
纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得到标
题化合物(107mg，理论的52％)。
[2320] LC-MS(方法1B)：RT＝1.26mm，m/z＝497(M+H)+
[2321] 实施例136A
[2322] 4-{3-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2323]
[2324] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入3-氟--N′-羟基-4-甲氧基苯甲脒(152mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过
夜以得到标题化合物(85mg，理论的40％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入3-氟--N′-羟基-4-甲氧基苯甲脒(152mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过
夜以得到标题化合物(85mg，理论的40％)。
[2325] LC-MS(方法1B)：RT＝1.26min，m/z＝511(M+H)+
[2326] 实施例137A
[2327] 4-{3-[3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2328]
[2329] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入3-氯-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(124mg，0.83mmol，65％纯度)，
并在110℃搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，在水相中形成白色固体，将其过滤并真空
干燥过夜以得到标题化合物(87mg，理论的37％，纯度90％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入3-氯-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(124mg，0.83mmol，65％纯度)，
并在110℃搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，在水相中形成白色固体，将其过滤并真空
干燥过夜以得到标题化合物(87mg，理论的37％，纯度90％)。
[2330] LC-MS(方法1B)：RT＝1.34min，m/z＝511(M+H)+
[2331] 实施例138A
[2332] 4-(5-氧代-3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2333]
[2334] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲脒(364mg，0.83mmol，50％纯
度)，并在110℃搅拌混合物5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并
真空干燥过夜以得到标题化合物(68mg，理论的29％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲脒(364mg，0.83mmol，50％纯
度)，并在110℃搅拌混合物5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并
真空干燥过夜以得到标题化合物(68mg，理论的29％)。
[2335] LC-MS(方法1B)：RT＝4.39mm，m/z＝546(M-H)-
[2336] 实施例139A
[2337] 4-{3-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2338]
[2339] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的2.6ml1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入1，1′-羰基二咪唑
(134mg，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物
1.5h。此后，加入N′-羟基-3-甲氧基苯甲脒(68mg，0.41mmol)，并在110℃搅拌混合物8h。冷
却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。从收集
的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得到标题化合物
(81mg，理论的36％，90％纯度)。
(134mg，0.83mmol)和N，N-二异丙基乙胺(106mg，0.83mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物
1.5h。此后，加入N′-羟基-3-甲氧基苯甲脒(68mg，0.41mmol)，并在110℃搅拌混合物8h。冷
却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。从收集
的级分蒸发乙腈后，水相中形成白色固体，将其过滤并真空干燥过夜以得到标题化合物
(81mg，理论的36％，90％纯度)。
[2340] LC-MS(方法1B)：RT＝1.17mm，m/z＝493(M+1)+
[2341] 实施例140A
[2342] 4-{3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2343]
[2344] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入4-氟-N′-羟基苯甲脒(127mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌混
合物5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯
化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥过夜以得到标题
化合物(33mg，理论的16％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入4-氟-N′-羟基苯甲脒(127mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌混
合物5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯
化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥过夜以得到标题
化合物(33mg，理论的16％)。
[2345] LC-MS(方法1B)：RT＝1.19min，m/z＝481(M+H)+
[2346] 实施例141A
[2347] 4-{3-[3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2348]
[2349] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-2，4-二甲基苯甲脒(136mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥过夜以得到
标题化合物(54mg，理论的27％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-2，4-二甲基苯甲脒(136mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥过夜以得到
标题化合物(54mg，理论的27％)。
[2350] LC-MS(方法1B)：RT＝1.31min，m/z＝491(M+H)+
[2351] 实施例142A
[2352] 4-(3-{3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2353]
[2354] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(144mg，0.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲脒(277mg，0.83mmol，
65％纯度)，加入分子筛，并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合
物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得
到标题化合物(63mg，理论的27％)。
0.83mmol)、DBU(144mg，0.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲脒(277mg，0.83mmol，
65％纯度)，加入分子筛，并在110℃搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合
物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发收集级分的溶剂后，获得白色固体以得
到标题化合物(63mg，理论的27％)。
[2355] LC-MS(方法1B)：RT＝1.26min，m/z＝546(M+H)+
[2356] 实施例143A
[2357] 4-{3-[3-(3，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2358]
[2359] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(144mg，0.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3，4-二甲基苯甲脒(136mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得标题化合物(16mg，理论的8％)。
0.83mmol)、DBU(144mg，0.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入N′-羟基-3，4-二甲基苯甲脒(136mg，0.83mmol)，并在110℃
搅拌混合物5.5h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得标题化合物(16mg，理论的8％)。
[2360] LC-MS(方法1B)：RT＝1.36min，m/z＝491(M+H)+
[2361] 实施例144A
[2362] 4-{3-[3-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2363]
[2364] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(237mg，0.58mmol，45％纯度)，
并在110℃搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥
过夜以得到标题化合物(120mg，理论的55％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(237mg，0.58mmol，45％纯度)，
并在110℃搅拌混合物6h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥
过夜以得到标题化合物(120mg，理论的55％)。
[2365] LC-MS(方法1B)：RT＝1.32min，m/z＝511(M+H)+
[2366] 实施例145A
[2367] 4-{3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2368]
[2369] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氟-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(151mg，0.83mmol，92％纯度)，
并在110℃搅拌混合物3h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥
过夜以得到标题化合物(113mg，理论的53％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氟-N′-羟基-4-甲基苯甲脒(151mg，0.83mmol，92％纯度)，
并在110℃搅拌混合物3h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。从收集的级分蒸发乙腈后，将所得含水级分中的固体过滤并真空干燥
过夜以得到标题化合物(113mg，理论的53％)。
[2370] LC-MS(方法1B)：RT＝1.27min，m/z＝495(M+H)+
[2371] 实施例146A
[2372] 4-{3-[3-(3-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2373]
[2374] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.23g，3.40mmol)的34ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(1.10g，
6.81mmol)、DBU(1.22mg，8.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(880mg，6.81mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2h。此后，加入3-氯-2-氟-N′-羟基苯甲脒(1.42g，6.81mmol，90％纯度)，并在
110℃搅拌混合物9h。冷却至室温后，在乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(88mg，理论的5％)。
6.81mmol)、DBU(1.22mg，8.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(880mg，6.81mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2h。此后，加入3-氯-2-氟-N′-羟基苯甲脒(1.42g，6.81mmol，90％纯度)，并在
110℃搅拌混合物9h。冷却至室温后，在乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％
甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(88mg，理论的5％)。
[2375] LC-MS(方法1B)：RT＝1.33min，m/z＝515(M+H)+
[2376] 实施例147A
[2377] 4-{3-[3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2378]
[2379] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物3h。此后，加入6-氯-N′-羟基吡啶-2-甲脒(142mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌
混合物10h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)
纯化。蒸发溶剂后获得产物(31mg，理论的14％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物3h。此后，加入6-氯-N′-羟基吡啶-2-甲脒(142mg，0.83mmol)，并在110℃搅拌
混合物10h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)
纯化。蒸发溶剂后获得产物(31mg，理论的14％)。
[2380] LC-MS(方法1B)：RT＝1.10min，m/z＝498(M+H)+
[2381] 实施例148A
[2382] 4-(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2383]
[2384] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氟-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(134mg，0.55mmol，91％纯
度)，并在110℃搅拌混合物20h。冷却至室温后，在3ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(26mg，理论的9％，50％纯度)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氟-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(134mg，0.55mmol，91％纯
度)，并在110℃搅拌混合物20h。冷却至室温后，在3ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(26mg，理论的9％，50％纯度)。
[2385] LC-MS(方法1B)：RT＝1.32min，m/z＝549(M+H)+
[2386] 实施例149A
[2387] 4-(3-{3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2388]
[2389] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(164mg，0.55mmol，80％纯
度)，并在110℃搅拌混合物11h。冷却至室温后，在3ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(62mg，理论的40％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(164mg，0.55mmol，80％纯
度)，并在110℃搅拌混合物11h。冷却至室温后，在3ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(62mg，理论的40％)。
[2390] LC-MS(方法1B)：RT＝1.37min，m/z＝565(M+H)+
[2391] 实施例150A
[2392] 4-(3-{3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2393]
[2394] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入2-氟-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(134mg，0.55mmol，91％纯
度)，并在110℃搅拌混合物8h。冷却至室温后，在3ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(23mg，理论的14％，91％纯度)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入2-氟-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(134mg，0.55mmol，91％纯
度)，并在110℃搅拌混合物8h。冷却至室温后，在3ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(23mg，理论的14％，91％纯度)。
[2395] LC-MS(方法1B)：RT＝1.14min，m/z＝548(M+H)+
[2396] 实施例151A
[2397] 4-{3-[3-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2398]
[2399] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)and N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入5-氯-2-氟-N′-羟基苯甲脒(122mg，0.55mmol，85％纯度)，并
在110℃搅拌混合物11h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(19mg，理论的13％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)and N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入5-氯-2-氟-N′-羟基苯甲脒(122mg，0.55mmol，85％纯度)，并
在110℃搅拌混合物11h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(19mg，理论的13％)。
[2400] LC-MS(方法1B)：RT＝1.32min，m/z＝515(M+H)+
[2401] 实施例152A
[2402] 4-{3-[3-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2403]
[2404] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氯-5-氟-N′-羟基苯甲脒(115mg，0.55mmol，90％纯度)，并在
110℃搅拌混合物11h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(27mg，理论的17％，93％纯度)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氯-5-氟-N′-羟基苯甲脒(115mg，0.55mmol，90％纯度)，并在
110℃搅拌混合物11h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(27mg，理论的17％，93％纯度)。
[2405] LC-MS(方法1B)：RT＝1.31min，m/z＝513(M-H)-
[2406] 实施例153A
[2407] 4-(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2408]
[2409] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(194mg，0.54mmol)的4ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(174mg，
1.07mmol)、DBU(191mg，1.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(138mg，1.07mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲脒(234mg，1.07mmol)，并
在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(56mg，理论的19％)。
1.07mmol)、DBU(191mg，1.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(138mg，1.07mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲脒(234mg，1.07mmol)，并
在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(56mg，理论的19％)。
[2410] LC-MS(方法1B)：RT＝1.36min，m/z＝545(M+H)+
[2411] 实施例154A
[2412] 4-{3-[3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2413]
[2414] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(134mg，
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.837mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物4h。此后，加入3-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒(153mg，0.83mmol)，并在110℃搅
拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(101mg，理论的48％)。
0.83mmol)、DBU(148mg，0.97mmol)和N，N-二异丙基乙胺(107mg，0.837mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物4h。此后，加入3-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒(153mg，0.83mmol)，并在110℃搅
拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(101mg，理论的48％)。
[2415] LC-MS(方法1B)：RT＝1.31min，m/z＝511(M+H)+
[2416] 实施例155A
[2417] 4-{3-[3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2418]
[2419] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(170mg，0.47mmol)的3.4ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(152mg，
0.94mmol)、DBU(168mg，1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(121mg，0.94mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物4h。此后，加入5-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒(173mg，0.94mmol)，并在110℃搅
拌混合物10h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(45mg，理论的19％)。
0.94mmol)、DBU(168mg，1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(121mg，0.94mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物4h。此后，加入5-氯-N′-羟基-2-甲基苯甲脒(173mg，0.94mmol)，并在110℃搅
拌混合物10h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲
酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(45mg，理论的19％)。
[2420] LC-MS(方法1B)：RT＝1.33min，m/z＝511(M+H)+
[2421] 实施例156A
[2422] 4-{3-[3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2423]
[2424] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(62mg，0.17mmol)的2.4ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(55mg，
0.34mmol)、DBU(61mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(44mg，0.34mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物3h。此后，加入3-氯-N′-羟基-4-甲氧基苯甲脒(74mg，0.34mmol，93％纯度)，并
在110℃搅拌混合物10h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(37mg，理论的41％)。
0.34mmol)、DBU(61mg，0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(44mg，0.34mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物3h。此后，加入3-氯-N′-羟基-4-甲氧基苯甲脒(74mg，0.34mmol，93％纯度)，并
在110℃搅拌混合物10h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙
腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(37mg，理论的41％)。
[2425] LC-MS(方法1B)：RT＝1.26min，m/z＝527(M+H)+
[2426] 实施例157A
[2427] 4-{3-[3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2428]
[2429] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2.8ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物3h。此后，加入2，3-二氯-N′-羟基苯甲脒(120mg，0.55mmol，95％纯度)，并在110
℃搅拌混合物10h。冷却至室温后，蒸发溶剂并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化粗
物质。蒸发溶剂后获得产物(63mg，理论的43％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物3h。此后，加入2，3-二氯-N′-羟基苯甲脒(120mg，0.55mmol，95％纯度)，并在110
℃搅拌混合物10h。冷却至室温后，蒸发溶剂并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化粗
物质。蒸发溶剂后获得产物(63mg，理论的43％)。
[2430] LC-MS(方法1B)：RT＝1.33min，m/z＝531(M+H)+
[2431] 实施例158A
[2432] 4-{3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2433]
[2434] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2.8ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2h。此后，加入3-氯-4-氟-N′-羟基苯甲脒(104mg，0.55mmol)，并在110℃搅拌混
合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯
化。蒸发溶剂后获得产物(76mg，理论的51％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2h。此后，加入3-氯-4-氟-N′-羟基苯甲脒(104mg，0.55mmol)，并在110℃搅拌混
合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯
化。蒸发溶剂后获得产物(76mg，理论的51％)。
[2435] LC-MS(方法1B)：RT＝1.34mm，m/z＝513(M+H)+
[2436] 实施例159A
[2437] 4-(3-{3-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2438]
[2439] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2.8ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2h。此后，加入5-氯-N′-羟基-2-(三氟甲基)苯甲脒(132mg，0.55mmol)，并在110
℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(54mg，理论的34％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2h。此后，加入5-氯-N′-羟基-2-(三氟甲基)苯甲脒(132mg，0.55mmol)，并在110
℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(54mg，理论的34％)。
[2440] LC-MS(方法1B)：RT＝1.35mm，m/z＝563(M-H)-
[2441] 实施例160A
[2442] 4-(5-氧代-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2443]
[2444] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(151mg，0.42mmol)的4.2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(135mg，
0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2h。此后，加入N′-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒(171mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(111mg，理论的50％)。
0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2h。此后，加入N′-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒(171mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(111mg，理论的50％)。
[2445] LC-MS(方法1B)：RT＝1.18min，m/z＝532(M+H)+
[2446] 实施例161A
[2447] 4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2448]
[2449] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(151mg，0.42mmol)的4.2ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(135mg，
0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2h。此后，加入N′-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒(171mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物12h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(104mg，理论的47％)。
0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2h。此后，加入N′-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲脒(171mg，0.83mmol)，并在
110℃搅拌混合物12h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(104mg，理论的47％)。
[2450] LC-MS(方法1B)：RT＝1.20min，m/z＝532(M+H)+
[2451] 实施例162A
[2452] 4-{3-[3-(2-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2453]
[2454] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(151mg，0.42mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(135mg，
0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基吡啶-3-甲脒(157mg，0.83mmol，91％纯度)，并
在110℃搅拌混合物8h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(42mg，理论的20％)。
0.83mmol)、DBU(149mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(108mg，0.83mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物1.5h。此后，加入2-氯-N′-羟基吡啶-3-甲脒(157mg，0.83mmol，91％纯度)，并
在110℃搅拌混合物8h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(42mg，理论的20％)。
[2455] LC-MS(方法1B)：RT＝1.10min，m/z＝498(M+H)+
[2456] 实施例163A
[2457] 4-(3-{3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2458]
[2459] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，0.28mmol)的2.8ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(89mg，
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氯-N′-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(216mg，0.55mmol，65％
纯度)，并在110℃搅拌混合物21h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(61mg，理论的38％)。
0.55mmol)、DBU(99mg，0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(71mg，0.55mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物1.5h。此后，加入3-氯-N′-羟基-4-(三氟甲氧基)苯甲脒(216mg，0.55mmol，65％
纯度)，并在110℃搅拌混合物21h。冷却至室温后，在2ml乙腈中稀释混合物并通过制备HPLC
(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化。蒸发溶剂后获得产物(61mg，理论的38％)。
[2460] LC-MS(方法1B)：RT＝1.41min，m/z＝581(M+H)+
[2461] 实施例164A
[2462] 4-(3-{3-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2463]
[2464] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(48mg，0.13mmol)的1.0ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(43mg，
0.26mmol)、DBU(47mg，0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2.5h。此后，加入2，6-二氯-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(372mg，0.26mmol，
19％纯度)，并在110℃搅拌混合物16h，然后在室温下放置整个周末。蒸发溶剂并通过制备
HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化粗物质。蒸发溶剂后获得产物(11mg，理论的14％)。
0.26mmol)、DBU(47mg，0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(34mg，0.26mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2.5h。此后，加入2，6-二氯-N′-羟基-4-(三氟甲基)苯甲脒(372mg，0.26mmol，
19％纯度)，并在110℃搅拌混合物16h，然后在室温下放置整个周末。蒸发溶剂并通过制备
HPLC(水/乙腈，0.1％甲酸)纯化粗物质。蒸发溶剂后获得产物(11mg，理论的14％)。
[2465] LC-MS(方法1B)：RT＝1.32min，m/z＝599(M+H)+
[2466] 实施例165A
[2467] 4-{3-[3-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2468]
[2469] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(55mg，0.15mmol)的1.5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(49mg，
0.31mmol)、DBU(55mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(39mg，0.31mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2.5h。此后，加入3，5-二氯-N′-羟基苯甲脒(108mg，0.30mmol，58％纯度)，并在
110℃搅拌混合物16h，然后在室温下放置整个周末。蒸发溶剂并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化粗物质。蒸发溶剂后获得产物(20mg，理论的25％)。
0.31mmol)、DBU(55mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(39mg，0.31mmol)，然后在90℃搅拌
反应混合物2.5h。此后，加入3，5-二氯-N′-羟基苯甲脒(108mg，0.30mmol，58％纯度)，并在
110℃搅拌混合物16h，然后在室温下放置整个周末。蒸发溶剂并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化粗物质。蒸发溶剂后获得产物(20mg，理论的25％)。
[2470] LC-MS(方法3B)：RT＝2.91min，m/z＝531(M+H)+
[2471] 实施例166A
[2472] 4-(3-{3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2473]
[2474] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(187mg，0.52mmol)的3.7ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(167mg，
1.03mmol)、DBU(185mg，1.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(133mg，1.03mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2.5h。此后，加入N′-羟基-2，4-双(三氟甲基)苯甲脒(372mg，0.26mmol)，并在
110℃搅拌混合物16h，然后在室温下放置整个周末。蒸发溶剂并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化粗物质。蒸发溶剂后，用乙腈结晶产物(21mg，理论的7％)。
1.03mmol)、DBU(185mg，1.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(133mg，1.03mmol)，然后在90℃搅
拌反应混合物2.5h。此后，加入N′-羟基-2，4-双(三氟甲基)苯甲脒(372mg，0.26mmol)，并在
110℃搅拌混合物16h，然后在室温下放置整个周末。蒸发溶剂并通过制备HPLC(水/乙腈，
0.1％甲酸)纯化粗物质。蒸发溶剂后，用乙腈结晶产物(21mg，理论的7％)。
[2475] LC-MS(方法1B)：RT＝1.31min，m/z＝599(M+H)+
[2476] 实施例167A
[2477] 4-{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2478]
[2479] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(106mg，0.29mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(95mg，
0.59mmol)、N，N-二异丙基乙胺(76mg，0.59mmol)、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(105mg，0.70mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入3-氯-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.59mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(66mg，理论的45％)。
0.59mmol)、N，N-二异丙基乙胺(76mg，0.59mmol)、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(105mg，0.70mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入3-氯-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.59mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(66mg，理论的45％)。
[2480] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.34min，MS(ESIPos)：m/z＝497[M+H]+
[2481] 实施例168A
[2482] 4-{3-[3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2483]
[2484] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(101mg，0.28mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(90mg，
0.56mmol)、N，N-二异丙基乙胺(72mg，0.56mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(99mg，0.65mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-4-甲氧基-2-甲基苯
甲脒(100mg，0.56mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物
并通过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(67mg，理论的48％)。
0.56mmol)、N，N-二异丙基乙胺(72mg，0.56mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(99mg，0.65mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-4-甲氧基-2-甲基苯
甲脒(100mg，0.56mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物
并通过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(67mg，理论的48％)。
[2485] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.17min，MS(ESIPos)：m/z＝507[M+H]+
[2486] 实施例169A
[2487] 4-(5-氧代-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2488]
[2489] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(82mg，0.23mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(74mg，
0.45mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.45mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(81mg，0.53mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-2-(三氟甲氧基)苯
甲脒(100mg，0.45mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物
并通过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(57mg，理论的46％)。
0.45mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59mg，0.45mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(81mg，0.53mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-2-(三氟甲氧基)苯
甲脒(100mg，0.45mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物
并通过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(57mg，理论的46％)。
[2490] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.33min，MS(ESIPos)：m/z＝547[M+H]+
[2491] 实施例170A
[2492] 4-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2493]
[2494] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(109mg，0.30mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(98mg，
0.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(98mg，0.60mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(108mg，0.71mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-4-甲氧基苯甲脒
(100mg，0.60mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(46mg，理论的31％)。
0.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(98mg，0.60mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(108mg，0.71mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-4-甲氧基苯甲脒
(100mg，0.60mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(46mg，理论的31％)。
[2495] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.24min，MS(ESIPos)：m/z＝493[M+H]+
[2496] 实施例171A
[2497] 4-{3-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2498]
[2499] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(106mg，0.29mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(95mg，
0.59mmol)、N，N-二异丙基乙胺(76mg，0.59mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(105mg，0.69mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入4-氯-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.60mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(54mg，理论的37％)。
0.59mmol)、N，N-二异丙基乙胺(76mg，0.59mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(105mg，0.69mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入4-氯-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.60mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(54mg，理论的37％)。
[2500] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.34min，MS(ESIPos)：m/z＝497[M+H]+
[2501] 实施例172A
[2502] 4-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2503]
[2504] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(105mg，0.29mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(94mg，
0.58mmol)、N，N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(104mg，0.68mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入2，4-二氟-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.58mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(39mg，理论的27％)。
0.58mmol)、N，N-二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(104mg，0.68mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入2，4-二氟-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.58mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(39mg，理论的27％)。
[2505] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.24min，MS(ESIPos)：m/z＝499[M+H]+
[2506] 实施例173A
[2507] 4-{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2508]
[2509] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(118mg，0.32mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(105mg，
0.65mmol)、N，N-二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(116mg，0.76mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入2-氟-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.65mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(63mg，理论的38％)。
0.65mmol)、N，N-二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(116mg，0.76mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入2-氟-N′-羟基苯甲脒
(100mg，0.65mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(63mg，理论的38％)。
[2510] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.21min，MS(ESIPos)：m/z＝481[M+H]
[2511] 实施例174A
[2512] 4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2513]
[2514] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(109mg，0.30mmol)的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(98mg，
0.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(78mg，0.60mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(108mg，0.71mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-2-甲氧基苯甲脒
(100mg，0.60mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(79mg，理论的53％)。
0.60mmol)、N，N-二异丙基乙胺(78mg，0.60mmol)和1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一碳-7-烯
(108mg，0.71mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物4h。此后，加入N′-羟基-2-甲氧基苯甲脒
(100mg，0.60mmol)，并在110℃搅拌混合物16h。冷却至室温后，用2ml乙腈稀释混合物并通
过制备HPLC(方法1A)纯化以得到标题化合物(79mg，理论的53％)。
[2515] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.16min，MS(ESIPos)：m/z＝493[M+H]+
[2516] 实施例175A
[2517] 4-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-1H-吡唑-5-胺
[2518]
[2519] 按照一般程序2A，在100℃搅拌[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(324mg，1.70mmol)、4-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺(300mg，1.55mmol)、XPhos预催化剂(131mg，0.16mmol)、脱气的
二氧杂环己烷(15ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(5.4ml)的混合物16h。制备HPLC(方法1A)得
到标题化合物(101mg，理论的22％)。
二氧杂环己烷(15ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(5.4ml)的混合物16h。制备HPLC(方法1A)得
到标题化合物(101mg，理论的22％)。
[2520] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.96min，MS(ESIPos)：m/z＝304[M+H]+
[2521] 实施例176A
[2522] 4-{5-氧代-3-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2523]
[2524] 根据一般程序1A，使4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(117mg，0.33mmol)与4-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-1H-吡唑-5-胺
(100mg，0.33mmol)反应以得到标题化合物(36mg，理论的20％)。
(100mg，0.33mmol)反应以得到标题化合物(36mg，理论的20％)。
[2525] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.32min，MS(ESINeg)：m/z＝537[M-H]-
[2526] 实施例177A
[2527] 4-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-1H-吡唑-5-胺
[2528]
[2529] 按照一般程序2A，在100℃搅拌[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(202mg，1.06mmol)、4-(3-溴苯基)-1H-吡唑-5-胺(230mg，0.97mmol)、XPhos预催化剂(82mg，0.10mmol)、脱气的二
氧杂环己烷(10ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(3.4ml)的混合物16h。制备HPLC(方法1A)得到
标题化合物(156mg，理论的53％)。
氧杂环己烷(10ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(3.4ml)的混合物16h。制备HPLC(方法1A)得到
标题化合物(156mg，理论的53％)。
[2530] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.95min，MS(ESIPos)：m/z＝304[M+H]+
[2531] 实施例178A
[2532] 4-{5-氧代-3-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2533]
[2534] 根据一般程序1A，使4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(276mg，0.78mmol)与4-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-1H-吡唑-5-胺
(157mg，0.52mmol)反应以得到标题化合物(166mg，理论的40％)。
(157mg，0.52mmol)反应以得到标题化合物(166mg，理论的40％)。
[2535] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.32min，MS(ESINeg)：m/z＝537[M-H]-
[2536] 实施例179A
[2537] 4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-5-胺
[2538]
[2539] 将5-氨基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺(200mg，1.41mmol)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙酮(328mg，1.41mmol)溶于乙醇(4mL)并在回流下加热6h。制备HPLC(方法1A)得到标题化合物
(155mg，理论的40％)。
(155mg，理论的40％)。
[2540] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.92min，MS(ESIPos)：m/z＝277[M+H]+
[2541] 实施例180A
[2542] 4-{3-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2543]
[2544] 根据一般程序1A，使4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(299mg，0.84mmol)与4-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1H-吡唑-
5-胺(155mg，0.56mmol)反应以得到标题化合物(173mg，理论的40％)。
5-胺(155mg，0.56mmol)反应以得到标题化合物(173mg，理论的40％)。
[2545] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.34min，MS(ESIPos)：m/z＝512[M+H]+
[2546] 实施例181A
[2547] 4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-1H-吡唑-5-胺
[2548]
[2549] 将5-氨基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺(200mg，1.41mmol)和2-溴-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮(376mg，1.41mmol)溶于乙醇(4mL)并在回流下加热6h。制备HPLC(方法1A)得到标题
化合物(342mg，理论的78％)。
化合物(342mg，理论的78％)。
[2550] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.97min，MS(ESIPos)：m/z＝311[M+H]+
[2551] 实施例182A
[2552] 4-(5-氧代-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2553]
[2554] 根据一般程序1A，使4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(588mg，1.65mmol)与4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-
1H-吡唑-5-胺(342mg，1.10mmol)反应以得到标题化合物(88mg，理论的10％)。
1H-吡唑-5-胺(342mg，1.10mmol)反应以得到标题化合物(88mg，理论的10％)。
[2555] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.34min，MS(ESIPos)：m/z＝546[M+H]+
[2556] 实施例183A
[2557] 4-(3-{[2-(2，2-二甲基丙酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2558]
[2559] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)和2，2-二甲基丙酰肼(72mg，0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物，得到
标题化合物(55.4mg，理论的25％)。
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物，得到
标题化合物(55.4mg，理论的25％)。
[2560] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.80min，MS(ESIPos)：m/z＝461.4[M+H]+
[2561] 实施例184A
[2562] 4-[3-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2563]
[2564] 将4-(3-{[2-(2，2-二甲基丙酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(147mg，0.32mmol)溶于四氢呋喃(5ml)并在室温下用N-(三
乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(92mg，0.4mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯(92mg，0.4mmol)并室温搅拌2h。加入更多的N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯
(Burgess试剂，92mg，0.4mmol)，并室温搅拌1h。加入水以停止反应并用乙酸乙酯萃取产物。
干燥有机相，得到标题化合物(156mg，理论的89％)。
乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(92mg，0.4mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺酰基)氨
基甲酸甲酯(92mg，0.4mmol)并室温搅拌2h。加入更多的N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯
(Burgess试剂，92mg，0.4mmol)，并室温搅拌1h。加入水以停止反应并用乙酸乙酯萃取产物。
干燥有机相，得到标题化合物(156mg，理论的89％)。
[2565] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.01min，MS(ESIPos)：m/z＝443.3[M+H]+
[2566] 实施例185A
[2567] 4-[5-氧代-3-({2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2568]
[2569] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)和4-(三氟甲基)苯甲酰肼(127mg，0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在
室温下搅拌混合物16h。加入水并过滤所得沉淀，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物
(144.5mg，理论的49.7％)。
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在
室温下搅拌混合物16h。加入水并过滤所得沉淀，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物
(144.5mg，理论的49.7％)。
[2570] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.92min，MS(ESIPos)：m/z＝549.3[M+H]+
[2571] 实施例186A
[2572] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2573]
[2574] 将4-[5-氧代-3-({2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(103mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，并在室温下用
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(53.5mg，0.2mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺
酰基)氨基甲酸甲酯(92mg，0.4mmol)并在室温下搅拌2h。加入水(2ml)以停止反应并用乙酸
乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(109.5mg，理论的51％)。
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(53.5mg，0.2mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺
酰基)氨基甲酸甲酯(92mg，0.4mmol)并在室温下搅拌2h。加入水(2ml)以停止反应并用乙酸
乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(109.5mg，理论的51％)。
[2575] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.19min，MS(ESIPos)：m/z＝531.4[M+H]+
[2576] 实施例187A
[2577] 4-(3-{[2-(4-氨基甲酰基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2578]
[2579] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.41mmol)和4-(肼基羰基)苯甲酰胺(111mg，0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(92mg，理论的39％)。
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(92mg，理论的39％)。
[2580] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.69min，MS(ESIPos)：m/z＝524.4[M+H]+
[2581] 实施例188A
[2582] 4-{3-[5-(4-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2583]
[2584] 将4-(3-{[2-(4-氨基甲酰基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(5ml)并在室温下用N-
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(50.5mg，0.2mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺酰
基)氨基甲酸甲酯(50.5mg，0.2mmol)，并在室温下搅拌2h。加入水(2ml)以停止反应并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(73mg，理论的57％)。
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(50.5mg，0.2mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺酰
基)氨基甲酸甲酯(50.5mg，0.2mmol)，并在室温下搅拌2h。加入水(2ml)以停止反应并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(73mg，理论的57％)。
[2585] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.04min，MS(ESIPos)：m/z＝488.4[M+H]+
[2586] 实施例189A
[2587] 4-[3-({2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2588]
[2589] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰肼(87mg，0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在
室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得
到标题化合物(29.8mg，理论的13％)。
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在
室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得
到标题化合物(29.8mg，理论的13％)。
[2590] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.65min，MS(ESIPos)：m/z＝485.3[M+H]+
[2591] 实施例190A
[2592] 4-{3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2593]
[2594] 将4-[3-({2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.8mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(1.5ml)，并在
室温下用N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(17.6mg，0.07mmol)处理16h。加入更多的N-
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(17.6mg，0.07mmol)，并在室温下搅拌1h。加入水(2ml)以
停止反应并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(39mg，理论的84％)。
室温下用N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(17.6mg，0.07mmol)处理16h。加入更多的N-
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(17.6mg，0.07mmol)，并在室温下搅拌1h。加入水(2ml)以
停止反应并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(39mg，理论的84％)。
[2595] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.76min，MS(ESIPos)：m/z＝466.2[M+H]+
[2596] 实施例191A
[2597] 4-(3-{[2-(3-氯苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2598]
[2599] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和3-氯苯甲酰肼(105mg，0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。加
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(97mg，理论的45％)。
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(97mg，理论的45％)。
[2600] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.88min，MS(ESIPos)：m/z＝515.4[M+H]+
[2601] 实施例192A
[2602] 4-{3-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2603]
[2604] 将4-(3-{[2-(3-氯苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(93mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)，并在室温下用N-(三乙基
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(60mg，0.25mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)，并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(159mg，定量)。
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(60mg，0.25mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)，并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(159mg，定量)。
[2605] LC-MS(方法5B))：Rt＝1.17min，MS(ESIPos)：m/z＝497.4[M+H]+
[2606] 实施例193A
[2607] 4-(3-{[2-(4-甲基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2608]
[2609] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和4-甲基苯甲酰肼(150mg，0.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(103mg，理论的47％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(103mg，理论的47％)。
[2610] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.86min，MS(ESIPos)：m/z＝495.5[M+H]+
[2611] 实施例194A
[2612] 4-(3-{[2-(2-甲基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2613]
[2614] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-甲基苯甲酰肼(93mg，0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(117mg，理论的56％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(117mg，理论的56％)。
[2615] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.85min，MS(ESIPos)：m/z＝495.4[M+H]+
[2616] 实施例195A
[2617] 4-[5-氧代-3-({2-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2618]
[2619] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-甲基苯甲酰肼(127mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(106mg，理论的44％)。
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(106mg，理论的44％)。
[2620] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.88min，MS(ESIPos)：m/z＝549.5[M+H]+
[2621] 实施例196A
[2622] 4-(3-{[2-(甲氧基乙酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2623]
[2624] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-甲氧基乙酰肼(150mg，0.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(121mg，理论的65％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(121mg，理论的65％)。
[2625] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.69min，MS(ESIPos)：m/z＝449.4[M+H]+
[2626] 实施例197A
[2627] 4-{3-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2628]
[2629] 将4-(3-{[2-(甲氧基乙酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg，0.27mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)，并在室温下用N-(三乙
基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(90mg，0.38mmol)处理16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。真空除去溶剂得到标题化合物(38mg，理论的33％)。
基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(90mg，0.38mmol)处理16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。真空除去溶剂得到标题化合物(38mg，理论的33％)。
[2630] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.86min，MS(ESIPos)：m/z＝431.4[M+H]+
[2631] 实施例198A
[2632] 4-(3-{[2-(环丙基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2633]
[2634] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和环丙烷甲酰肼(62mg，0.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。加
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(80mg，理论的40％)。
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(80mg，理论的40％)。
[2635] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.73min，MS(ESIPos)：m/z＝445.4[M+H]+
[2636] 实施例199A
[2637] 4-[3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2638]
[2639] 将4-(3-{[2-(环丙基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)，并在室温下用N-(三乙基
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(60mg，0.25mmol)处理16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。真空除去溶剂得到标题化合物(46mg，理论的56％)。
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(60mg，0.25mmol)处理16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。真空除去溶剂得到标题化合物(46mg，理论的56％)。
[2640] LC-MS(方法6B)：Rt＝2.78min，MS(ESIPos)：m/z＝427.2[M+H]+
[2641] 实施例200A
[2642] 4-[5-氧代-3-({2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2643]
[2644] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和3-(三氟甲基)苯甲酰肼(126mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在
室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得
到标题化合物(154mg，理论的68％)。
(1,5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑
并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在
室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得
到标题化合物(154mg，理论的68％)。
[2645] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.93min，MS(ESIPos)：m/z＝549.5[M+H]+
[2646] 实施例201A
[2647] 4-(5-氧代-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2648]
[2649] 将4-[5-氧代-3-({2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg，0.19mmol)溶于四氢呋喃(5ml)并在室温下用
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(53mg，0.22mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺
酰基)氨基甲酸甲酯(53mg，0.22mmol)并在室温下搅拌1h。加入水(2ml)以停止反应并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(121mg，定量)。
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(53mg，0.22mmol)处理16h。加入更多的N-(三乙基铵磺
酰基)氨基甲酸甲酯(53mg，0.22mmol)并在室温下搅拌1h。加入水(2ml)以停止反应并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(121mg，定量)。
[2650] LC-MS(方法6B)：Rt＝1.14min，MS(ESIPos)：m/z＝531.2[M+H]+
[2651] 实施例202A
[2652] 4-[3-({2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2653]
[2654] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)和2-(4-甲氧基苯基)乙酰肼(119mg，0.66mmol)溶于四氢呋喃(2ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.24ml，1.38mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)
二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(266mg，0.66mmol)并室温搅拌混合物2h。通过反相HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合物(113mg，理论的37％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.24ml，1.38mmol)和(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)
二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(266mg，0.66mmol)并室温搅拌混合物2h。通过反相HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合物(113mg，理论的37％)。
[2655] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.85min，MS(ESIPos)：m/z＝525.4[M+H]+
[2656] 实施例203A
[2657] 4-{3-[5-(4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2658]
[2659] 将4-[3-({2-[(4-甲氧基苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(37mg，0.16mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶
液)并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(195mg，定量)。
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(37mg，0.16mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶
液)并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(195mg，定量)。
[2660] LC-MS(方法6B)：Rt＝1.04min，MS(ESIPos)：m/z＝507.5[M+H]+
[2661] 实施例204A
[2662] 4-(3-{[2-(环戊基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2663]
[2664] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和环戊烷甲酰肼(79.5mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(112mg，理论的57％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(112mg，理论的57％)。
[2665] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.81min，MS(ESIPos)：m/z＝471.4[M+H]+
[2666] 实施例205A
[2667] 4-[3-(5-环戊基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2668]
[2669] 将4-(3-{[2-(环戊基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用N-(三乙基铵
磺酰基)氨基甲酸甲酯(38.6mg，0.16mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(176mg，定量)。
磺酰基)氨基甲酸甲酯(38.6mg，0.16mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(176mg，定量)。
[2670] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.07min，MS(ESIPos)：m/z＝455.4[M+H]+
[2671] 实施例206A
[2672] 4-(3-{[2-(2-呋喃甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2673]
[2674] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-呋喃甲酰肼(78.3mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(65mg，理论的34％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(65mg，理论的34％)。
[2675] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.75min，MS(ESIPos)：m/z＝471.4[M+H]+
[2676] 实施例207A
[2677] 4-{3-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2678]
[2679] 将4-(3-{[2-(2-呋喃甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用N-(三乙基
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(45mg，0.19mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(91mg，定量)。
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(45mg，0.19mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(91mg，定量)。
[2680] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.98min，MS(ESIPos)：m/z＝453.3[M+H]+
[2681] 实施例208A
[2682] 4-(3-{[2-(4-叔丁基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2683]
[2684] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和4-叔丁基苯甲酰肼(119mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(119mg，理论的54％)。
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(119mg，理论的54％)。
[2685] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.00min，MS(ESIPos)：m/z＝537.5[M+H]+
[2686] 实施例209A
[2687] 4-{3-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2688]
[2689] 将4-(3-{[2-(4-叔丁基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用N-
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(73mg，0.31mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶
液)，并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(167mg，理论的89％)。
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(73mg，0.31mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶
液)，并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(167mg，理论的89％)。
[2690] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.31min，MS(ESIPos)：m/z＝519.5[M+H]+
[2691] 实施例210A
[2692] 4-(5-氧代-3-{[2-(苯基乙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2693]
[2694] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-苯基乙酰肼(93mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。加
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(55mg，理论的27％)。
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(55mg，理论的27％)。
[2695] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.84min，MS(ESIPos)：m/z＝495.5[M+H]+
[2696] 实施例211A
[2697] 4-[3-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2698]
[2699] 将4-(5-氧代-3-{[2-(苯基乙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用N-(三乙基
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(67.7mg，0.28mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)，并用
乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(102mg，理论的83％)。
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(67.7mg，0.28mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)，并用
乙酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(102mg，理论的83％)。
[2700] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.05min，MS(ESIPos)：m/z＝477.4[M+H]+
[2701] 实施例212A
[2702] 4-(3-{[2-(4-甲基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2703]
[2704] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和4-甲基苯甲酰肼(150mg，0.41mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(265mg，1.2mmol)，并在室温
下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标
题化合物(103mg，理论的47％)。
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(265mg，1.2mmol)，并在室温
下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标
题化合物(103mg，理论的47％)。
[2705] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.86min，MS(ESIPos)：m/z＝495.5[M+H]+
[2706] 实施例213A
[2707] 4-(3-{[2-(4-氯苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2708]
[2709] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和4-氯苯甲酰肼(116mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(60mg，理论的27％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(60mg，理论的27％)。
[2710] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.88min，MS(ESIPos)：m/z＝459.4[M+H]+
[2711] 实施例214A
[2712] 4-{3-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2713]
[2714] 将4-(3-{[2-(4-氯苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用N-(三乙基
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(39mg，0.16mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(73mg，定量)。
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(39mg，0.16mmol)处理16h。加入柠檬酸溶液(10％水溶液)并用乙
酸乙酯萃取产物。干燥有机相，得到标题化合物(73mg，定量)。
[2715] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.17min，MS(ESIPos)：m/z＝497.4[M+H]+
[2716] 实施例215A
[2717] 4-(3-{[2-(环己基乙酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2718]
[2719] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-环己基乙酰肼(97mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(160mg，理论的67％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(160mg，理论的67％)。
[2720] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.90min，MS(ESIPos)：m/z＝501.4[M+H]+
[2721] 实施例216A
[2722] 4-{3-[5-(环己基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2723]
[2724] 将4-(3-{[2-(环己基乙酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.31mmol)溶于四氢呋喃(5ml)并在室温下用N-(三乙基
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(103mg，0.43mmol)处理16h。加入水以停止反应并用乙酸乙酯萃取
产物。干燥有机相，得到标题化合物(103mg，理论的62％)。
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(103mg，0.43mmol)处理16h。加入水以停止反应并用乙酸乙酯萃取
产物。干燥有机相，得到标题化合物(103mg，理论的62％)。
[2725] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.24min，MS(ESIPos)：m/z＝483.4[M+H]+
[2726] 实施例217A
[2727] 4-(3-{[2-(2-甲基异烟酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2728]
[2729] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-甲基异烟酰肼(94mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(24mg，理论的12％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-
b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅
拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化
合物(24mg，理论的12％)。
[2730] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.67min，MS(ESIPos)：m/z＝495.2[M+H]+
[2731] 实施例218A
[2732] 4-{3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2733]
[2734] 将4-(3-{[2-(2-甲基异烟酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，0.05mmol)溶于四氢呋喃(1ml)并在室温下用N-(三乙
基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(15mg，0.06mmol)处理16h。加入水以停止反应并用乙酸乙酯萃
取产物。干燥有机相，得到标题化合物(21mg，理论的97％)。
基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(15mg，0.06mmol)处理16h。加入水以停止反应并用乙酸乙酯萃
取产物。干燥有机相，得到标题化合物(21mg，理论的97％)。
[2735] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.92min，MS(ESIPos)：m/z＝478.4[M+H]+
[2736] 实施例219A
[2737] 4-(3-{[2-(2-甲氧基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2738]
[2739] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-甲氧基苯甲酰肼(103mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(90mg，理论的39％)。
5ml)。加入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并
[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室
温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到
标题化合物(90mg，理论的39％)。
[2740] LC-MS(方法6B)：Rt＝2.61min，MS(ESIPos)：m/z＝511.3[M+H]+
[2741] 实施例220A
[2742] 4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2743]
[2744] 将4-(3-{[2-(2-甲氧基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用N-
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(55.6mg，0.23mmol)处理16h。加入水并用乙酸乙酯萃取产
物。干燥有机相，得到标题化合物(56mg，理论的68％)。
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(55.6mg，0.23mmol)处理16h。加入水并用乙酸乙酯萃取产
物。干燥有机相，得到标题化合物(56mg，理论的68％)。
[2745] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.03min，MS(ESIPos)：m/z＝493.3[M+H]+
[2746] 实施例221A
[2747] 4-{3-[(2-异烟酰基肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2748]
[2749] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和异烟酰肼(85mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。加入N，
N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-
3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌混合
物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合物
(124mg，理论的60％)。
N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-
3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌混合
物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合物
(124mg，理论的60％)。
[2750] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.69min，MS(ESIPos)：m/z＝482.4[M+H]+
[2751] 实施例222A
[2752] 4-{5-氧代-3-[5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2753]
[2754] 将4-{3-[(2-异烟酰基肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(3ml)，并在室温下用N-(三乙基铵磺
酰基)氨基甲酸甲酯(83.8mg，0.35mmol)处理16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％
甲酸)纯化混合物。真空除去溶剂得到标题化合物(73mg，理论的53％)。
酰基)氨基甲酸甲酯(83.8mg，0.35mmol)处理16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％
甲酸)纯化混合物。真空除去溶剂得到标题化合物(73mg，理论的53％)。
[2755] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.91min，MS(ESIPos)：m/z＝464.3[M+H]+
[2756] 实施例223A
[2757] 4-(3-{[2-(2-氟苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2758]
[2759] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，0.42mmol)和2-氟苯甲酰肼(96mg，0.62mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1,5ml)。加
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(102mg，理论的50％)。
入N，N-二异丙基乙胺(0.22ml，1.24mmol)和N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]
吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基-甲胺鎓-六氟磷酸盐(266mg，0.62mmol)，并在室温下搅拌
混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％三氟乙酸)纯化混合物得到标题化合
物(102mg，理论的50％)。
[2760] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.81min，MS(ESIPos)：m/z＝499.3[M+H]+
[2761] 实施例224A
[2762] 4-{3-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2763]
[2764] 将4-(3-{[2-(2-氟苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)并在室温下用N-(三乙基
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(57mg，0.24mmol)处理16h。加入水并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有
机相，得到标题化合物(80mg，理论的83％)。
铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(57mg，0.24mmol)处理16h。加入水并用乙酸乙酯萃取产物。干燥有
机相，得到标题化合物(80mg，理论的83％)。
[2765] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.09min，MS(ESIPos)：m/z＝481.3[M+H]+
[2766] 实施例225A
[2767] 4-[3-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2768]
[2769] 按照一般程序2A，在70℃搅拌4-甲基-2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(227mg，0.76mmol)、4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-
a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)、XPhos预催化剂(85mg，0.10mmol)、脱
气的THF(10ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.5ml)的混合物24h。产量：47mg，理论的18％。
a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.50mmol)、XPhos预催化剂(85mg，0.10mmol)、脱
气的THF(10ml)和脱气的1M K3PO4水溶液(1.5ml)的混合物24h。产量：47mg，理论的18％。
[2770] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.17min，MS(ESIPos)：m/z＝492.3[M+H]+
[2771] 实施例226A
[2772] 4-(5-氧代-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2773]
[2774] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲脒(226mg，1.10mmol)并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，固体脱离溶液。过滤固体，用2ml乙腈洗涤并真空干燥，证实为期望产物
(165mg，理论的56％)。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化仍然包含产
物的滤液。蒸发合并的产物级分得到更多一些的标题化合物(37mg，64％纯度，理论的8％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲脒(226mg，1.10mmol)并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，固体脱离溶液。过滤固体，用2ml乙腈洗涤并真空干燥，证实为期望产物
(165mg，理论的56％)。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化仍然包含产
物的滤液。蒸发合并的产物级分得到更多一些的标题化合物(37mg，64％纯度，理论的8％)。
[2775] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.51min，MS(ESINeg)：m/z＝530[M-H]-
[2776] 实施例227A
[2777] 4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2778]
[2779] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲脒(226mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物(119mg，理论的41％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基-4-(三氟甲基)吡啶-3-甲脒(226mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物(119mg，理论的41％)。
[2780] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.40min，MS(ESINeg)：m/z＝530[M-H]-
[2781] 实施例228A
[2782] 4-{5-氧代-3-[3-(2，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2783]
[2784] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入2，4，5-三氟-N′-羟基苯甲脒(210mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却
至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物(71mg，理论的25％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入2，4，5-三氟-N′-羟基苯甲脒(210mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却
至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物(71mg，理论的25％)。
[2785] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.51min，MS(ESINeg)：m/z＝515[M-H]-
[2786] 实施例229A
[2787] 4-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2788]
[2789] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒(168mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到两个级分的标题化合物(47mg，理论的17％；和81mg，28％纯度，理论的
9％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒(168mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到两个级分的标题化合物(47mg，理论的17％；和81mg，28％纯度，理论的
9％)。
[2790] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.12min，MS(ESINeg)：m/z＝477[M-H]-
[2791] 实施例230A
[2792] 4-{5-氧代-3-[3-(4，4，4-三氟丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2793]
[2794] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-5，5，5-三氟-N′-羟基戊脒(188mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(177mg，理论的64％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-5，5，5-三氟-N′-羟基戊脒(188mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(177mg，理论的64％)。
[2795] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.43min，MS(ESINeg)：m/z＝495[M-H]-
[2796] 实施例231A
[2797] 4-{3-[3-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐
[2798]
[2799] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入1-环丙基-N′-羟基哌啶-4-甲脒(202mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(155mg，理论的45％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入1-环丙基-N′-羟基哌啶-4-甲脒(202mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(155mg，理论的45％)。
[2800] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.93min，MS(ESINeg)：m/z＝508[M-H]-
[2801] 实施例232A
[2802] 4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2803]
[2804] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2，2-二甲基丙脒(128mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(179mg，理论的73％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2，2-二甲基丙脒(128mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(179mg，理论的73％)。
[2805] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.45min，MS(ESINeg)：m/z＝441[M-H]-
[2806] 实施例233A
[2807] 4-{3-[3-(2-氯-4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2808]
[2809] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N′-羟基乙脒(224mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物
过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物(162mg，理论的55％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-2-(2-氯-4-氟苯基)-N′-羟基乙脒(224mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物
过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物(162mg，理论的55％)。
[2810] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.50min，MS(ESINeg)：m/z＝527[M-H]-
[2811] 实施例234A
[2812] 4-{3-[3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2813]
[2814] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入4-叔丁基-N′-羟基苯甲脒(212mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至
室温后，过滤悬浮液。用乙醚洗涤恢复的固体并真空干燥以得到标题化合物(115mg，理论的
40％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入4-叔丁基-N′-羟基苯甲脒(212mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至
室温后，过滤悬浮液。用乙醚洗涤恢复的固体并真空干燥以得到标题化合物(115mg，理论的
40％)。
[2815] LC-MS(方法5B)：Rt＝1.45min，MS(ESINeg)：m/z＝517[M-H]-
[2816] 实施例235A
[2817] 4-(3-{3-[4-(二甲基氨基)-3-氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2818]
[2819] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入4-(二甲基氨基)-3-氟-N′-羟基苯甲脒(218mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物
过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物(65mg，理论的22％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入4-(二甲基氨基)-3-氟-N′-羟基苯甲脒(218mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物
过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物(65mg，理论的22％)。
[2820] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.57min，MS(ESINeg)：m/z＝524[M+H]+
[2821] 实施例236A
[2822] 4-{3-[3-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2823]
[2824] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(2-甲基苯基)乙脒(181mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物(161mg，理论的59％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(2-甲基苯基)乙脒(181mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物(161mg，理论的59％)。
[2825] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.48min，MS(ESINeg)：m/z＝489[M-H]-
[2826] 实施例237A
[2827] 4-[3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2828]
[2829] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基丙脒盐酸盐(138mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至
室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级
分得到标题化合物(104mg，理论的45％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基丙脒盐酸盐(138mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至
室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级
分得到标题化合物(104mg，理论的45％)。
[2830] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.32min，MS(ESINeg)：m/z＝413[M-H]-
[2831] 实施例238A
[2832] 4-[3-(3-氨基甲酰基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2833]
[2834] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚胺基)乙酰胺(114mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物(125mg，94％纯度，理论的50％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚胺基)乙酰胺(114mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物(125mg，94％纯度，理论的50％)。
[2835] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.09min，MS(ESINeg)：m/z＝428[M-H]-
[2836] 实施例239A
[2837] 4-(3-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2838]
[2839] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(异丙基磺酰基)乙脒(199mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物
过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物(24mg，93％纯度，理论的8％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(异丙基磺酰基)乙脒(199mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物
过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物(24mg，93％纯度，理论的8％)。
[2840] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.23min，MS(ESINeg)：m/z＝505[M-H]-
[2841] 实施例240A
[2842] 4-{3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2843]
[2844] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入3，5-二氟-N′-羟基吡啶-2-甲脒(191mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(25mg，理论的9％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入3，5-二氟-N′-羟基吡啶-2-甲脒(191mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(25mg，理论的9％)。
[2845] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.34min，MS(ESINeg)：m/z＝498[M-H]-
[2846] 实施例241A
[2847] 4-(3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2848]
[2849] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙脒(189mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合
物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸
发合并的产物级分得到标题化合物(281mg，91％纯度，理论的93％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(143mg，1.10mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙脒(189mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合
物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸
发合并的产物级分得到标题化合物(281mg，91％纯度，理论的93％)。
[2850] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.89min，MS(ESINeg)：m/z＝496[M-H]-
[2851] 实施例242A
[2852] 4-(3-{3-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2853]
[2854] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(400mg，1.10mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(358mg，
2.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(285mg，2.21mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入4-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(429mg，2.21mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，固体脱离溶液。过滤固体，并用2ml乙醚洗涤，并真空干燥，证实为靶标化合物，
但是仍然含杂质。通过快速色谱用硅胶(梯度的二氯甲烷/甲醇)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(41mg，理论的7％)。
2.21mmol)和N，N-二异丙基乙胺(285mg，2.21mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入4-(N′-羟基甲脒基)苯甲酸甲酯(429mg，2.21mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷
却至室温后，固体脱离溶液。过滤固体，并用2ml乙醚洗涤，并真空干燥，证实为靶标化合物，
但是仍然含杂质。通过快速色谱用硅胶(梯度的二氯甲烷/甲醇)纯化混合物。蒸发合并的产
物级分得到标题化合物(41mg，理论的7％)。
[2855] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.52min，MS(ESINeg)：m/z＝519[M-H]-
[2856] 实施例243A
[2857] 4-{3-[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2858]
[2859] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(90mg，0.25mmol)的2.3ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(81mg，
0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(64mg，0.50mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此后，
加入N′-羟基-3-硝基苯甲脒(90mg，0.50mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，
通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到
标题化合物(62mg，理论的47％)。
0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(64mg，0.50mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此后，
加入N′-羟基-3-硝基苯甲脒(90mg，0.50mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，
通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到
标题化合物(62mg，理论的47％)。
[2860] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.50min，MS(ESINeg)：m/z＝506[M-H]-
[2861] 实施例244A
[2862] 4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2863]
[2864] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-3-甲氧基丙脒(130mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却
至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物(103mg，93％纯度，理论的39％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-N′-羟基-3-甲氧基丙脒(130mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却
至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物(103mg，93％纯度，理论的39％)。
[2865] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.24min，MS(ESINeg)：m/z＝443[M-H]-
[2866] 实施例245A
[2867] 4-{5-氧代-3-[3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2868]
[2869] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基吡啶-4-甲脒(151mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温
后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得
到标题化合物(174mg，理论的65％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基吡啶-4-甲脒(151mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温
后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得
到标题化合物(174mg，理论的65％)。
[2870] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.28min，MS(ESINeg)：m/z＝462[M-H]-
[2871] 实施例246A
[2872] 4-{3-[3-(3-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2873]
[2874] 向化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，0.55mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入3-氨基-N′-羟基苯甲脒(167mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室
温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物(178mg，88％纯度，理论的59％)。
1.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)，然后在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入3-氨基-N′-羟基苯甲脒(167mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室
温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物(178mg，88％纯度，理论的59％)。
[2875] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.33min，MS(ESINeg)：m/z＝476[M-H]-
[2876] 实施例247A
[2877] 4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2878]
[2879] 在氩气下向4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，25.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml，1.1mmol)溶液中加入碳酸钾(6.96g，
50.3mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.8ml，28mmol)。在45℃搅拌混合物1h，然后倾倒在2
升水上。过滤所得固体，其是氧气/氮气PMB-保护的吡啶酮的1/1混合物，并通过制备HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为
5.46g(100％纯度，理论的42％)。
50.3mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.8ml，28mmol)。在45℃搅拌混合物1h，然后倾倒在2
升水上。过滤所得固体，其是氧气/氮气PMB-保护的吡啶酮的1/1混合物，并通过制备HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为
5.46g(100％纯度，理论的42％)。
[2880] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.72min.
[2881] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(2.08)，1.409(16.00)，1.555(0.14)，1.576(0.36)，1.585(0.37)，1.607(0.40)，1.617(0.37)，1.638(0.16)，1.648(0.13)，1.973
(0.49)，2.005(0.42)，2.879(0.17)，3.313(1.32)，3.503(0.16)，3.526(0.19)，3.533
(0.31)，3.541(0.18)，3.563(0.15)，4.077(0.29)，4.105(0.28)，5.373(2.73)，6.546
(1.69)，6.932(0.18)，6.939(1.44)，6.944(0.50)，6.956(0.53)，6.961(1.54)，6.968
(0.18)，7.458(0.19)，7.465(1.45)，7.487(1.34)，7.494(0.16)，8.203(1.71).
(0.49)，2.005(0.42)，2.879(0.17)，3.313(1.32)，3.503(0.16)，3.526(0.19)，3.533
(0.31)，3.541(0.18)，3.563(0.15)，4.077(0.29)，4.105(0.28)，5.373(2.73)，6.546
(1.69)，6.932(0.18)，6.939(1.44)，6.944(0.50)，6.956(0.53)，6.961(1.54)，6.968
(0.18)，7.458(0.19)，7.465(1.45)，7.487(1.34)，7.494(0.16)，8.203(1.71).
[2882] 实施例248A
[2883] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2884]
[2885] 向4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.3g，71％纯度，29.5mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(1∶1)(3.08g，
44.3mmol)和三乙胺(5.3ml，38mmol)。在50℃搅拌混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释。分离
有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物。尽
管纯度为53％，但是可将该化合物用于下一步而不进行进一步纯化。所得量为9.83g(53％
纯度，理论的47％)。
44.3mmol)和三乙胺(5.3ml，38mmol)。在50℃搅拌混合物过夜，然后用乙酸乙酯稀释。分离
有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物。尽
管纯度为53％，但是可将该化合物用于下一步而不进行进一步纯化。所得量为9.83g(53％
纯度，理论的47％)。
[2886] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.91min；MS(ESIneg)：m/z＝375[M-H]-
[2887] 实施例249A
[2888] 4-{3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2889]
[2890] 在氩气下向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑
(179mg，1.10mmol)和乙基二异丙基胺(190μl，1.13mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-2-(2-氯苯基)-N′-羟基乙脒(204mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。
冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的
产物级分得到标题化合物。所得量为128mg(92％纯度，理论的42％)。
(179mg，1.10mmol)和乙基二异丙基胺(190μl，1.13mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-2-(2-氯苯基)-N′-羟基乙脒(204mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。
冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的
产物级分得到标题化合物。所得量为128mg(92％纯度，理论的42％)。
[2891] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.51min；MS(ESIneg)：m/z＝509[M-H]-
[2892] 实施例250A
[2893] 4-{3-[3-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2894]
[2895] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
[2896] (1Z)-2-(4-氯苯基)-N′-羟基乙脒(204mg，1.10mmol)
[2897] 1，1′-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
[2898] 乙基二异丙基胺(190μl，1.1mmol)
[2899] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[2900] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[2901] 所得量为117mg(95％纯度，理论的39％)。
[2902] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.52min；MS(ESIneg)：m/z＝509[M-H]-
[2903] 实施例251A
[2904] 4-{3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2905]
[2906] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)
[2907] (2Z)-氨基(羟基亚胺基)乙酸乙酯(365mg，2.76mmol)
[2908] 1，1′-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
[2909] 乙基二异丙基胺(190μl，1.1mmol)
[2910] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[2911] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[2912] 所得量为40.0mg(98％纯度，理论的31％)。
[2913] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.31min；MS(ESIneg)：m/z＝457[M-H]-
[2914] 实施例252A
[2915] 4-[3-(3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2916]
[2917] 在氩气下向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(286mg，790μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑
(256mg，1.58mmol)和乙基二异丙基胺(280μl，1.6mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(318mg，94％纯度，
1.58mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。加入一份新的乙基二异丙基胺(140μl，0.8mmol)，
然后在110℃搅拌混合物另一晚上并在130℃搅拌两天。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
(256mg，1.58mmol)和乙基二异丙基胺(280μl，1.6mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚胺基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(318mg，94％纯度，
1.58mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。加入一份新的乙基二异丙基胺(140μl，0.8mmol)，
然后在110℃搅拌混合物另一晚上并在130℃搅拌两天。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[2918] 所得量为158mg(98％纯度，理论的38％)。
[2919] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.34min；MS(ESIneg)：m/z＝514[M-H]-
[2920] 实施例253A
[2921] 4-{3-[3-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2922]
[2923] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(300mg，828μmol)
[2924] (1Z)-2-(3，4-二氯苯基)-N′-羟基乙脒(363mg，1.66mmol)
[2925] 1，1′-羰基二咪唑(268mg，1.66mmol)
[2926] 乙基二异丙基胺(290μl，1.7mmol)
[2927] N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)
[2928] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[2929] 所得量为163mg(100％纯度，理论的36％)。
[2930] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.58min；MS(ESIneg)：m/z＝543[M-H]-
[2931] 实施例254A
[2932] 4-{3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2933]
[2934] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
[2935] (1Z)-N′-羟基-2-(4-甲基苯基)乙脒(181mg，1.10mmol)
[2936] 1，1′-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
[2937] 乙基二异丙基胺(190μl，1.1mmol)
[2938] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[2939] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[2940] 所得量为130mg(100％纯度，理论的48％)。
[2941] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.51min；MS(ESIneg)：m/z＝489[M-H]-
[2942] 实施例255A
[2943] 4-{5-氧代-3-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2944]
[2945] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
[2946] (1Z)-N′-羟基-2-苯基丙脒(181mg，1.10mmol)
[2947] 1，1′-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
[2948] 乙基二异丙基胺(290μl，1.7mmol)
[2949] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[2950] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[2951] 所得量为56.0mg(100％纯度，理论的21％)。
[2952] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.51min；MS(ESIneg)：m/z＝489[M-H]-
[2953] 实施例256A
[2954] 4-{3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2955]
[2956] 在氩气下向2-氟苯甲酸(60.0mg，97％纯度，415μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(262mg，99％纯
度，498μmol)和乙基二异丙基胺(85μl，500μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-
(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
(297mg，58％纯度，457μmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过快速色谱用
硅胶(梯度的二氯甲烷/甲醇)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物，其证实仍
然不洁净，并以本身用于下一步。所得量为345mg(53％纯度，理论的83％)。
度，498μmol)和乙基二异丙基胺(85μl，500μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-
(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
(297mg，58％纯度，457μmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过快速色谱用
硅胶(梯度的二氯甲烷/甲醇)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物，其证实仍
然不洁净，并以本身用于下一步。所得量为345mg(53％纯度，理论的83％)。
[2957] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.49min；MS(ESIneg)：m/z＝479[M-H]-
[2958] 实施例257A
[2959] 4-{3-[5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2960]
[2961] 在氩气下向(3-氯苯基)乙酸(50.0mg，293μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.2ml)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(183mg，352μmol)和乙基二异
丙基胺(61μl，350μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧
代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(209mg，58％纯度，322μmol)，
并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙
酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
丙基胺(61μl，350μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧
代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(209mg，58％纯度，322μmol)，
并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙
酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[2962] 所得量为54.0mg(92％纯度，理论的30％)。
[2963] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.51min；MS(ESIneg)：m/z＝509[M-H]-
[2964] 实施例258A
[2965] 4-{3-[5-(3-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2966]
[2967] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(245mg，58％纯度，378μmol)
[2968] 3-氯-2-氟苯甲酸(60.0mg，344μmol)
[2969] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(217mg，99％纯度，412μmol)
[2970] 乙基二异丙基胺(70μl，410μmol)
[2971] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[2972] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[2973] 所得量为82.0mg(100％纯度，理论的42％)。
[2974] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.57min；MS(ESIneg)：m/z＝513[M-H]-
[2975] 实施例259A
[2976] 4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2977]
[2978] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(279mg，58％纯度，429μmol)
[2979] 2-甲氧基苯甲酸(60.0mg，99％纯度，390μmol)
[2980] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(246mg，99％纯度，468μmol)
[2981] 乙基二异丙基胺(80μl，470μmol)
[2982] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[2983] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[2984] 所得量为39.0mg(100％纯度，理论的18％)。
[2985] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.47min；MS(ESIneg)：m/z＝491[M-H]-
[2986] 实施例260A
[2987] 4-{3-[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[2988]
[2989] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(308mg，58％纯度，475μmol)
[2990] 4-甲基苯甲酸(60.0mg，98％纯度，432μmol)
[2991] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(272mg，99％纯度，518μmol)
[2992] 乙基二异丙基胺(88μl，520μmol)
[2993] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[2994] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[2995] 所得量为39.0mg(94％纯度，理论的16％)。
[2996] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.57min；MS(ESIneg)：m/z＝475[M-H]-
[2997] 实施例261A
[2998] 5-{7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酸
[2999]
[3000] 向4-{3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，97％纯度，106μmol)在甲醇/四氢呋喃/水的1/
1/1混合物(1.0mL/1.0mL/1.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2.59mg，98％纯度，106μmol)。
室温搅拌反应混合物2h。加入之前溶于水中的第二份氢氧化锂(2.59mg，98％纯度，106μ
mol)，并继续搅拌1h。使用1.0M盐酸水溶液轻微酸化混合物并用乙酸乙酯萃取三次。然后用
水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。
1/1混合物(1.0mL/1.0mL/1.0mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2.59mg，98％纯度，106μmol)。
室温搅拌反应混合物2h。加入之前溶于水中的第二份氢氧化锂(2.59mg，98％纯度，106μ
mol)，并继续搅拌1h。使用1.0M盐酸水溶液轻微酸化混合物并用乙酸乙酯萃取三次。然后用
水洗涤有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。
[3001] 所得量为36.0mg(99％纯度，理论的78％)。
[3002] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H-(CH3)3]+
[3003] 实施例262A
[3004] 4-(5-氧代-3-{3-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3005]
[3006] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(183mg，505μmol)
[3007] (1Z)-N′-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙脒(380mg，58％纯度，1.01mmol)
[3008] 1，1′-羰基二咪唑(164mg，1.01mmol)
[3009] 乙基二异丙基胺(260μl，1.5mmol)
[3010] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3011] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[3012] 所得量为41.0mg(100％纯度，理论的15％)。
[3013] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.53min；MS(ESIneg)：m/z＝543[M-H]-
[3014] 实施例263A
[3015] 4-{5-氧代-3-[3-(2-苯基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3016]
[3017] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(87.4mg，241μmol)
[3018] (1Z)-N′-羟基-2-甲基-2-苯基丙脒(86.0mg，100％纯度，483μmol)
[3019] 1，1′-羰基二咪唑(78.2mg，483μmol)
[3020] 乙基二异丙基胺(130μl，720μmol)
[3021] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3022] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[3023] 所得量为10.0mg(100％纯度，理论的8％)。
[3024] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.55min；MS(ESIneg)：m/z＝503[M-H]-
[3025] 实施例264A
[3026] 4-{3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3027]
[3028] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)
[3029] (1Z)-2-(4-氟苯基)-N′-羟基乙脒(186mg，1.10mmol)
[3030] 1，1′-羰基二咪唑(179mg，1.10mmol)
[3031] 乙基二异丙基胺(190μl，1.1mmol)
[3032] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3033] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[3034] 所得量为96.0mg(98％纯度，理论的34％)。
[3035] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.45min；MS(ESIneg)：m/z＝493[M-H]-
[3036] 实施例265A
[3037] 4-{3-[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3038]
[3039] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(315mg，58％纯度，485μmol)
[3040] 2-甲基苯甲酸(60.0mg，441μmol)
[3041] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(278mg，99％纯度，529μmol)
[3042] 乙基二异丙基胺(90μl，530μmol)
[3043] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3044] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3045] 所得量为58.0mg(100％纯度，理论的25％)。
[3046] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.57min；MS(ESIneg)：m/z＝475[M-H]-
[3047] 实施例266A
[3048] 4-{3-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3049]
[3050] 在氩气下向3-氯苯甲酸(60.0mg，383μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(242mg，99％纯度，460μmol)和乙基
二异丙基胺(78μl，460μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲脒基)-
5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(274mg，58％纯度，422μ
mol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，浓缩混合物并以本身用于下一步。
二异丙基胺(78μl，460μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲脒基)-
5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(274mg，58％纯度，422μ
mol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，浓缩混合物并以本身用于下一步。
[3051] 所得量为649mg(24％纯度，理论的74％)。
[3052] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.59min；MS(ESIneg)：m/z＝495[M-H]-
[3053] 实施例267A
[3054] 4-(5-氧代-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3055]
[3056] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg，58％纯度，347μmol)
[3057] 3-(三氟甲基)苯甲酸(60.0mg，316μmol)
[3058] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(199mg，99％纯度，379μmol)
[3059] 乙基二异丙基胺(64μl，380μmol)
[3060] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3061] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3062] 所得量为53.0mg(99％纯度，理论的28％)。
[3063] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.60min；MS(ESIneg)：m/z＝529[M-H]-
[3064] 实施例268A
[3065] 4-[3-(5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3066]
[3067] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(311mg，58％纯度，480μmol)
[3068] 苯基乙酸(60.0mg，99％纯度，436μmol)
[3069] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(275mg，99％纯度，524μmol)
[3070] 乙基二异丙基胺(89μl，520μmol)
[3071] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3072] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3073] 所得量为118mg(86％纯度，理论的44％)。
[3074] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.45min；MS(ESIneg)：m/z＝475[M-H]-
[3075] 实施例269A
[3076] 4-{3-[5-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3077]
[3078] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(251mg，58％纯度，387μmol)
[3079] 3-氯-2-甲基苯甲酸(60.0mg，352μmol)
[3080] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(222mg，99％纯度，422μmol)
[3081] 乙基二异丙基胺(72μl，420μmol)
[3082] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3083] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3084] 所得量为36.0mg(100％纯度，理论的18％)。
[3085] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.65min；MS(ESIneg)：m/z＝509[M-H]-
[3086] 实施例270A
[3087] 4-{3-[5-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3088]
[3089] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(251mg，58％纯度，387μmol)
[3090] 5-氯-2-甲基苯甲酸(60.0mg，352μmol)
[3091] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(222mg，99％纯度，422μmol)
[3092] 乙基二异丙基胺(72μl，420μmol)
[3093] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3094] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3095] 所得量为50.0mg(100％纯度，理论的25％)。
[3096] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.65min；MS(ESIneg)：m/z＝509[M-H]-
[3097] 实施例271A
[3098] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3099]
[3100] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg，58％纯度，347μmol)
[3101] 4-(三氟甲基)苯甲酸(60.0mg，316μmol)
[3102] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(199mg，99％纯度，379μmol)
[3103] 乙基二异丙基胺(64μl，380μmol)
[3104] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3105] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3106] 所得量为57.0mg(100％纯度，理论的31％)。
[3107] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.60min；MS(ESIneg)：m/z＝529[M-H]-
[3108] 实施例272A
[3109] 4-(3-{5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3110]
[3111] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(191mg，58％纯度，294μmol)
[3112] 2-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(60.0mg，267μmol)
[3113] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(169mg，99％纯度，321μmol)
[3114] 乙基二异丙基胺(55μl，320μmol)
[3115] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3116] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3117] 所得量为51.0mg(99％纯度，理论的30％)。
[3118] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.67min；MS(ESIneg)：m/z＝563[M-H]-
[3119] 实施例273A
[3120] 4-{3-[5-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3121]
[3122] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(274mg，58％纯度，422μmol)
[3123] 4-氯苯甲酸(60.0mg，383μmol)
[3124] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(242mg，99％纯度，460μmol)
[3125] 乙基二异丙基胺(78μl，460μmol)
[3126] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3127] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3128] 所得量为41.0mg(96％纯度，理论的19％)。
[3129] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.59min；MS(ESIneg)：m/z＝495[M-H]-
[3130] 实施例274A
[3131] 4-{3-[5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3132]
[3133] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(224mg，58％纯度，346μmol)
[3134] 3，5-二氯苯甲酸(60.0mg，314μmol)
[3135] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(198mg，99％纯度，377μmol)
[3136] 乙基二异丙基胺(64μl，380μmol)
[3137] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3138] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3139] 所得量为25.0mg(77％纯度，理论的10％)。
[3140] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.42min；MS(ESIneg)：m/z＝529[M-H]-
[3141] 实施例275A
[3142] 4-{3-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3143]
[3144] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(198mg，58％纯度，306μmol)
[3145] 5-氯-2-氟苯甲酸(50.0mg，97％纯度，278μmol)
[3146] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(175mg，99％纯度，333μmol)
[3147] 乙基二异丙基胺(57μl，330μmol)
[3148] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3149] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3150] 所得量为27.0mg(87％纯度，理论的15％)。
[3151] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.57min；MS(ESIneg)：m/z＝513[M-H]-
[3152] 实施例276A
[3153] 4-(5-氧代-3-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3154]
[3155] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(202mg，58％纯度，311μmol)
[3156] 2-(三氟甲氧基)苯甲酸(60.0mg，97％纯度，282μmol)
[3157] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(178mg，99％纯度，339μmol)
[3158] 乙基二异丙基胺(58μl，340μmol)
[3159] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3160] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3161] 所得量为45.0mg(93％纯度，理论的25％)。
[3162] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.59min；MS(ESIneg)：m/z＝545[M-H]-
[3163] 实施例277A
[3164] 4-{3-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3165]
[3166] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，58％纯度，354μmol)
[3167] 3-氯-4-甲氧基苯甲酸(60.0mg，322μmol)
[3168] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(203mg，99％纯度，386μmol)
[3169] 乙基二异丙基胺(66μl，390μmol)
[3170] N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)
[3171] 根据与实施例257A相同的程序制备标题化合物。
[3172] 所得量为10.0mg(72％纯度，理论的4％)。
[3173] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.57min；MS(ESIneg)：m/z＝525[M-H]-
[3174] 实施例278A
[3175] 4-(3-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3176]
[3177] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(500mg，1.38mmol)
[3178] (1Z)-N′，2-二羟基-2-苯基乙脒(459mg，2.76mmol)
[3179] 1，1′-羰基二咪唑(447mg，2.76mmol)
[3180] 乙基二异丙基胺(720μl，4.1mmol)
[3181] N，N-二甲基甲酰胺(51ml)
[3182] 根据与实施例249A相同的程序制备标题化合物。
[3183] 所得量为64.0mg(85％纯度，理论的8％)。
[3184] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.29min；MS(ESIneg)：m/z＝491[M-H]-
[3185] 实施例279A
[3186] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3187]
[3188] 在氩气下向[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(70.4mg，320μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
和乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲
脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，
352μmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
和乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲
脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，
352μmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3189] 所得量为66.0mg(97％纯度，理论的32％)。
[3190] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.54min；MS(ESIneg)：m/z＝559[M-H]-
[3191] 实施例280A
[3192] 4-{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3193]
[3194] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3195] (3，5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酸(64.7mg，320μmol)
[3196] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3197] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3198] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3199] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3200] 所得量为60.0mg(100％纯度，理论的31％)。
[3201] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.47min；MS(ESIneg)：m/z＝541[M-H]-
[3202] 实施例281A
[3203] 4-(3-{5-[外消旋-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3204]
[3205] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3206] 外消旋-2-(4-甲氧基苯基)丁酸(62.2mg，320μmol)
[3207] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3208] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3209] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3210] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3211] 所得量为43.0mg(93％纯度，理论的21％)。
[3212] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.56min；MS(ESIneg)：m/z＝533[M-H]-
[3213] 实施例282A
[3214] 4-(3-{5-[2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3215]
[3216] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3217] 2-(4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(62.2mg，320μmol)
[3218] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3219] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3220] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3221] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3222] 所得量为32.0mg(96％纯度，理论的16％)。
[3223] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.55min；MS(ESIneg)：m/z＝533[M-H]-
[3224] 实施例283A
[3225] 4-{5-氧代-3-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3226]
[3227] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3228] 四氢-2H-吡喃-4-甲酸(41.6mg，320μmol)
[3229] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3230] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3231] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3232] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3233] 所得量为60.0mg(94％纯度，理论的34％)。
[3234] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.28min；MS(ESIneg)：m/z＝469[M-H]-
[3235] 实施例284A
[3236] 4-(3-{5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3237]
[3238] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3239] [4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸(64.7mg，320μmol)
[3240] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3241] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3242] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3243] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3244] 所得量为40.0mg(98％纯度，理论的21％)。
[3245] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.45min；MS(ESIneg)：m/z＝541[M-H]-
[3246] 实施例285A
[3247] 4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3248]
[3249] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3250] 1-(4-甲氧基苯基)环丙烷甲酸(61.5mg，320μmol)
[3251] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3252] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3253] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3254] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3255] 所得量为43.0mg(100％纯度，理论的23％)。
[3256] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.53min；MS(ESIneg)：m/z＝531[M-H]-
[3257] 实施例286A
[3258] 4-{3-[5-(2-氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3259]
[3260] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3261] (2-氟-4-甲氧基苯基)乙酸(58.9mg，320μmol)
[3262] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3263] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3264] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3265] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3266] 所得量为65.0mg(100％纯度，理论的35％)。
[3267] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.45min；MS(ESIneg)：m/z＝523[M-H]-
[3268] 实施例287A
[3269] 4-{3-[5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3270]
[3271] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3272] (3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸(58.9mg，320μmol)
[3273] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3274] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3275] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3276] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3277] 所得量为74.0mg(97％纯度，理论的39％)。
[3278] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.43min；MS(ESIneg)：m/z＝523[M-H]-
[3279] 实施例288A
[3280] 4-{3-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3281]
[3282] 在氩气下向3-氯-4-甲基苯甲酸(119mg，700μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(442mg，99％纯度，840μmol)
和乙基二异丙基胺(140μl，840μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲
脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，58％纯度，
770μmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸，然后纯2-甲氧基-2-甲基丙烷)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合
物。
和乙基二异丙基胺(140μl，840μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲
脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，58％纯度，
770μmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸，然后纯2-甲氧基-2-甲基丙烷)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合
物。
[3283] 所得量为85.0mg(93％纯度，理论的20％)。
[3284] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.66min；MS(ESIneg)：m/z＝509[M-H]-
[3285] 实施例289A
[3286] 4-(3-{5-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3287]
[3288] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.20g，58％纯度，1.85mmol)
[3289] 4-甲基-2-(三氟甲基)苯甲酸(343mg，1.68mmol)
[3290] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(1.06g，99％纯度，2.02mmol)
[3291] 乙基二异丙基胺(340μl，2.0mmol)
[3292] N，N-二甲基甲酰胺(30ml)
[3293] 根据与实施例288A相同的程序制备标题化合物。
[3294] 所得量为35.0mg(98％纯度，理论的3％)。
[3295] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.61min；MS(ESIneg)：m/z＝543[M-H]-
[3296] 实施例290A
[3297] 4-{3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3298]
[3299] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，96.6μmol)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)悬浮液中加入2，4-二甲基-5-(4，4，
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(69.3mg，290μmol)和磷酸三钾
(390μl，1.0M的水溶液，390μmol)。用氩气将混合物脱气10min，然后加入[1，1′-双(二苯基
膦)二茂铁]二氯化钯(II)(10.6mg，14.5μmol)和三环己基膦(8.13mg，29.0μmol)。在140℃
在微波下搅拌反应1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混
合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(69.3mg，290μmol)和磷酸三钾
(390μl，1.0M的水溶液，390μmol)。用氩气将混合物脱气10min，然后加入[1，1′-双(二苯基
膦)二茂铁]二氯化钯(II)(10.6mg，14.5μmol)和三环己基膦(8.13mg，29.0μmol)。在140℃
在微波下搅拌反应1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混
合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3300] 所得量为21.0mg(98％纯度，理论的39％)。
[3301] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.66min；MS(ESIpos)：m/z＝550[M+H]+
[3302] 实施例291A
[3303] 4-(3-{5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3304]
[3305] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3306] (6-甲氧基吡啶-3-基)乙酸(53.5mg，320μmol)
[3307] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3308] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3309] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3310] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3311] 所得量为48.0mg(100％纯度，理论的27％)。
[3312] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.35min；MS(ESIneg)：m/z＝506[M-H]-
[3313] 实施例292A
[3314] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(丙-2-基氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3315]
[3316] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，53％纯度，352μmol)
[3317] [4-(丙-2-基氧基)苯基]乙酸(62.2mg，320μmol)
[3318] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(200mg，384μmol)
[3319] 乙基二异丙基胺(67μl，380μmol)
[3320] N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)
[3321] 根据与实施例279A相同的程序制备标题化合物。
[3322] 所得量为56.0mg(98％纯度，理论的29％)。
[3323] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.55min；MS(ESIneg)：m/z＝533[M-H]-
[3324] 实施例293A
[3325] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3326]
[3327] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，97％纯度，281μmol)的1，4-二氧杂环己烷(3.0ml)悬浮液中加入2-甲基-5-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(190mg，844μmol)和磷酸三钾
(1.1ml，1.0M的水溶液，1.1mmol)。用氩气将混合物脱气10min，然后加入[1，1′-双(二苯基
膦)二茂铁]二氯化钯(II)(30.9mg，42.2μmol)和三环己基膦(23.7mg，84.4μmol)。在140℃
在微波下搅拌反应1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混
合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(190mg，844μmol)和磷酸三钾
(1.1ml，1.0M的水溶液，1.1mmol)。用氩气将混合物脱气10min，然后加入[1，1′-双(二苯基
膦)二茂铁]二氯化钯(II)(30.9mg，42.2μmol)和三环己基膦(23.7mg，84.4μmol)。在140℃
在微波下搅拌反应1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混
合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3328] 所得量为36.0mg(100％纯度，理论的24％)。
[3329] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝536[M+H]+
[3330] 实施例294A
[3331] 4-{3-(苯甲酰基氨基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3332]
[3333] 将4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，72％纯度，417μmol)、苯甲酰胺(126mg，1.04mmol)、磷酸三钾(124mg，584μ
mol)、甲磺酸[(2-二-叔丁基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(＝tBuBrettPhos Pd G3)(21.4mg，25.0μmol)、2-(二-叔丁基膦)-
2′，4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1′-联苯(＝tBuBrettPhos)(12.1mg，25.0μmol)的混合物加入至烧瓶并用氩气冲洗，然后悬浮于3.0ml叔丁醇。在110℃搅拌悬浮液过夜。冷却至
室温后，过滤混合物并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化。蒸发合并的
产物级分得到标题化合物。
mol)、甲磺酸[(2-二-叔丁基膦-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯)-2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)(＝tBuBrettPhos Pd G3)(21.4mg，25.0μmol)、2-(二-叔丁基膦)-
2′，4′，6′-三异丙基-3，6-二甲氧基-1，1′-联苯(＝tBuBrettPhos)(12.1mg，25.0μmol)的混合物加入至烧瓶并用氩气冲洗，然后悬浮于3.0ml叔丁醇。在110℃搅拌悬浮液过夜。冷却至
室温后，过滤混合物并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化。蒸发合并的
产物级分得到标题化合物。
[3334] 所得量为46.0mg(100％纯度，理论的17％)。
[3335] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.56min；MS(ESIneg)：m/z＝556[M-H]-
[3336] 实施例295A
[3337] 4-(3-{3-[2-(4-氟苯基)丙-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3338]
[3339] 在氩气下向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(865mg，2.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(23ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑
(774mg，4.78mmol)和乙基二异丙基胺(830μl，4.8mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-2-(4-氟苯基)-N′-羟基-2-甲基丙脒(956mg，98％纯度，4.78mmol)，并在110
℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，浓缩混合物并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％
三氟乙酸)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
(774mg，4.78mmol)和乙基二异丙基胺(830μl，4.8mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入(1Z)-2-(4-氟苯基)-N′-羟基-2-甲基丙脒(956mg，98％纯度，4.78mmol)，并在110
℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，浓缩混合物并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％
三氟乙酸)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3340] 所得量为904mg(94％纯度，理论的68％)。
[3341] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.56min；MS(ESIneg)：m/z＝521[M-H]-
[3342] 实施例296A
[3343] 4-{5-氧代-3-[5-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3344]
[3345] 在氩气下向2-甲基丙酸(56.4mg，640μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(8.0ml)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(400mg，768μmol)和乙基二异丙基
胺(130μl，770μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-
4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，53％纯度，704μmol)，并在
110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化
混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
胺(130μl，770μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-
4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，53％纯度，704μmol)，并在
110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化
混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3346] 所得量为48.0mg(97％纯度，理论的15％)。
[3347] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.11min；MS(ESIneg)：m/z＝427[M-H]-
[3348] 实施例297A
[3349] 4-[3-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3350]
[3351] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.75g，64％纯度，2.98mmol)
[3352] 2，2-二甲基丙酸(276mg，2.70mmol)
[3353] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(1.69g，3.25mmol)
[3354] 乙基二异丙基胺(570μl，3.2mmol)
[3355] N，N-二甲基甲酰胺(34ml)
[3356] 根据与实施例296A相同的程序制备标题化合物。
[3357] 所得量为255mg(100％纯度，理论的19％)。
[3358] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.48min；MS(ESIneg)：m/z＝441[M-H]-
[3359] 实施例298A
[3360] 4-{3-(2-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3361]
[3362] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，145μmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液中加入2-乙基-4-甲基-5-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(44.0mg，174μmol)、磷酸三钾
(435μL，1.0M的水溶液，435μmol)和XPhos Pd G3(3.1mg，4μmol)。用氩气将混合物脱气2min
并在110℃搅拌1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合
物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(44.0mg，174μmol)、磷酸三钾
(435μL，1.0M的水溶液，435μmol)和XPhos Pd G3(3.1mg，4μmol)。用氩气将混合物脱气2min
并在110℃搅拌1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合
物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3363] 所得量为57mg(98％纯度，理论的68％)。
[3364] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.74min；MS(ESIpos)：m/z＝564[M+H]+
[3365] 实施例299A
[3366] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[4-甲基-2-(丙-2-基)-1，3-噻唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3367]
[3368] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，96.6μmol)的1，4-二氧杂环己烷(1.5ml)悬浮液中加入4-甲基-2-(丙-2-基)-
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(31.0mg，116μmol)、磷酸
三钾(290μL，1.0M的水溶液，290μmol)和XPhos Pd G3(2.0mg，2μmol)。用氩气将混合物脱气
2min，并在70℃搅拌过夜。加入几份新的4-甲基-2-(丙-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-
二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(31.0mg，116μmol)和XPhos Pd G3(2.0mg，2μmol)并在
110℃继续搅拌1h。
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(31.0mg，116μmol)、磷酸
三钾(290μL，1.0M的水溶液，290μmol)和XPhos Pd G3(2.0mg，2μmol)。用氩气将混合物脱气
2min，并在70℃搅拌过夜。加入几份新的4-甲基-2-(丙-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-
二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑(31.0mg，116μmol)和XPhos Pd G3(2.0mg，2μmol)并在
110℃继续搅拌1h。
[3369] 冷却至室温后，过滤混合物并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3370] 所得量为52mg(99％纯度，理论的92％)。
[3371] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.80min；MS(ESIpos)：m/z＝578[M+H]+
[3372] 实施例300A
[3373] 4-(5-氧代-3-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3374]
[3375] 在氩气下向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(500mg，1.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑
(268mg，1.66mmol)。在室温下搅拌反应混合物10min。此后，加入N′-羟基-2-(三氟甲基)苯
甲脒(966mg，35％纯度，1.66mmol)。室温搅拌混合物2h，然后在60℃搅拌过夜，在75℃搅拌
3.5h，在110℃搅拌过夜并最后在130℃搅拌4h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/
水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
(268mg，1.66mmol)。在室温下搅拌反应混合物10min。此后，加入N′-羟基-2-(三氟甲基)苯
甲脒(966mg，35％纯度，1.66mmol)。室温搅拌混合物2h，然后在60℃搅拌过夜，在75℃搅拌
3.5h，在110℃搅拌过夜并最后在130℃搅拌4h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/
水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3376] 所得量为305mg(100％纯度，理论的42％)。
[3377] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.53min；MS(ESIneg)：m/z＝529[M-H]-
[3378] 实施例301A
[3379] 4-{3-[5-(二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3380]
[3381] 在氩气下向二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(100mg，648μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(11ml)溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(409mg，99％纯度，
778μmol)和乙基二异丙基胺(130μl，780μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-
(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
(842mg，58％纯度，1.30mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分后，稀释恢复的混合物并
用乙腈搅拌。过滤形成的固体以得到标题化合物。
778μmol)和乙基二异丙基胺(130μl，780μmol)。室温搅拌反应混合物1h。此后，加入4-[3-
(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
(842mg，58％纯度，1.30mmol)，并在110℃搅拌混合物过夜。冷却至室温后，通过制备HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分后，稀释恢复的混合物并
用乙腈搅拌。过滤形成的固体以得到标题化合物。
[3382] 所得量为30mg(97％纯度，理论的4％)。
[3383] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.67min；MS(ESIneg)：m/z＝493[M-H]-
[3384] 实施例302A
[3385] 4-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3386]
[3387] 4-[3-(N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.31g，58％纯度，2.02mmol)
[3388] 丙酸(100μl，1.3mmol)
[3389] (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(851mg，99％纯度，1.62mmol)
[3390] 乙基二异丙基胺(280μl，1.6mmol)
[3391] N，N-二甲基甲酰胺(24ml)
[3392] 根据与实施例296A相同的程序制备标题化合物。
[3393] 所得量为180mg(95％纯度，理论的20％)。
[3394] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.31min；MS(ESIneg)：m/z＝413[M-H]-
[3395] 实施例303A
[3396] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3397]
[3398] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，193μmol)的1，4-二氧杂环己烷(3.0ml)悬浮液中加入3-苯基-5-(4，4，5，5-四
甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噁唑(94.3mg，348μmol)、磷酸三钾(580μL，
1.0M的水溶液，580μmol)和XPhos Pd G3(4.1mg，5μmol)。用氩气将混合物脱气2min并在110
℃搅拌过夜。冷却至室温后，过滤混合物并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯
化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噁唑(94.3mg，348μmol)、磷酸三钾(580μL，
1.0M的水溶液，580μmol)和XPhos Pd G3(4.1mg，5μmol)。用氩气将混合物脱气2min并在110
℃搅拌过夜。冷却至室温后，过滤混合物并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯
化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[3399] 所得量为43mg(100％纯度，理论的38％)。
[3400] LC-MS(方法6B)：Rt＝5.09min；MS(ESIpos)：m/z＝582[M+H]+
[3401] 实施例304A
[3402] 4-(5-氧代-3-{3-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3403]
[3404] 在氩气下向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑
(179mg，1.10mmol)和乙基二异丙基胺(190μl，1.1mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基-1-(丙-2-基)哌啶-4-甲脒(205mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物。
(179mg，1.10mmol)和乙基二异丙基胺(190μl，1.1mmol)。在90℃搅拌反应混合物1.5h。此
后，加入N′-羟基-1-(丙-2-基)哌啶-4-甲脒(205mg，1.10mmol)，并在110℃搅拌混合物过
夜。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物。
[3405] 所得量为174mg(100％纯度，理论的62％)。
[3406] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝512[M+H]+
[3407] 实施例305A
[3408] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[3409]
[3410] 在乙腈(85ml，1791mmol)中在60℃加热3-氨基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5g，30mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁
酯(10.5g，30mmol)1.5h。加入三乙胺(12.4ml，69mmol)并在回流下加热混合物16h，除去溶
剂并在水和乙酸乙酯之间分配残留物。用饱和氯化铵水溶液、水和盐水萃取有机相。用硫酸
钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到产物。所得量为11.3g(理论的94％)。
酯(10.5g，30mmol)1.5h。加入三乙胺(12.4ml，69mmol)并在回流下加热混合物16h，除去溶
剂并在水和乙酸乙酯之间分配残留物。用饱和氯化铵水溶液、水和盐水萃取有机相。用硫酸
钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到产物。所得量为11.3g(理论的94％)。
[3411] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.03min；MS(ESIneg)：m/z＝403[M-H]-
[3412] 实施例306A
[3413] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[3414]
[3415] 在65℃在THF(50ml，620mmol)中搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(11.3g，28.0mmol)和氢氧化钾水溶液
(50ml，2.0M，100mmol)16h。加入氢氧化锂(1.34g，56.0mmol)并在回流下搅拌混合物2h。加
入乙腈并过滤所得沉淀，用乙腈洗涤，并真空干燥。将残留物溶于水并加入稀盐酸水溶液直
至实现pH 3。用乙酸乙酯萃取水相三次。用硫酸钠并在真空下干燥合并的有机相以得到产
物。所得量为4.44g(93％纯度，理论的39％)。
(50ml，2.0M，100mmol)16h。加入氢氧化锂(1.34g，56.0mmol)并在回流下搅拌混合物2h。加
入乙腈并过滤所得沉淀，用乙腈洗涤，并真空干燥。将残留物溶于水并加入稀盐酸水溶液直
至实现pH 3。用乙酸乙酯萃取水相三次。用硫酸钠并在真空下干燥合并的有机相以得到产
物。所得量为4.44g(93％纯度，理论的39％)。
[3416] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝375[M-H]-
[3417] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.389(0.22)，1.416(16.00)，1.490(0.20)，1.512(0.51)，1.520(0.52)，1.543(0.56)，1.551(0.53)，1.572(0.30)，1.934(0.76)，1.965
(0.66)，2.407(4.95)，2.857(0.29)，3.310(0.38)，3.337(0.51)，3.368(0.22)，4.063
(0.49)，4.092(0.47)，5.966(1.52)，10.699(0.03)，12.695(0.04).
(0.66)，2.407(4.95)，2.857(0.29)，3.310(0.38)，3.337(0.51)，3.368(0.22)，4.063
(0.49)，4.092(0.47)，5.966(1.52)，10.699(0.03)，12.695(0.04).
[3418] 实施例307A
[3419] 2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯
[3420]
[3421] 将[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酸(270mg，1.33mmol)和肼甲酸叔丁酯(264mg，2.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml，26mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(700μl，
4.0mmol)和HATU(760mg，2.00mmol)并室温搅拌混合物16h。加入水和乙酸乙酯并用饱和碳
酸氢钠水溶液、水和柠檬酸水溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干
燥以得到粗产物。所得量为1114mg。
4.0mmol)和HATU(760mg，2.00mmol)并室温搅拌混合物16h。加入水和乙酸乙酯并用饱和碳
酸氢钠水溶液、水和柠檬酸水溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干
燥以得到粗产物。所得量为1114mg。
[3422] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝315[M-H]-
[3423] 实施例308A
[3424] 2-(3-氯-2-氟苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯
[3425]
[3426] 将3-氯-2-氟苯甲酸(270mg，1.54mmol)和肼甲酸叔丁酯(306mg，2.32mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.3ml，30mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(810μl，4.6mmol)和HATU(881mg，
2.32mmol)并室温搅拌混合物16h。加入水和乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和柠檬
酸水溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到粗产物。所得量
为1017mg。
2.32mmol)并室温搅拌混合物16h。加入水和乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和柠檬
酸水溶液(10％)洗涤有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到粗产物。所得量
为1017mg。
[3427] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝287[M-H]-
[3428] 实施例309A
[3429] 2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯
[3430]
[3431] 将[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(250mg，1.14mmol)和肼甲酸叔丁酯(225mg，1.70mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml，26mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(590μl，
3.4mmol)和HATU(648mg，1.70mmol)并室温搅拌混合物16h。加入水和乙酸乙酯并用饱和碳
酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到粗产
物。所得量为819mg。
3.4mmol)和HATU(648mg，1.70mmol)并室温搅拌混合物16h。加入水和乙酸乙酯并用饱和碳
酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到粗产
物。所得量为819mg。
[3432] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.94min；MS(ESIneg)：m/z＝333[M-H]-
[3433] 实施例310A
[3434] 2-[4-(二氟甲氧基)苯基1乙酰肼盐酸盐
[3435]
[3436] 将2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯(633mg，2.00mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5.0ml，58mmol)并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，4.0M，
4.0mmol)处理4h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
478mg(理论的95％)。
4.0mmol)处理4h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
478mg(理论的95％)。
[3437] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝217[M+H]+
[3438] 实施例311A
[3439] 3-氯-2-氟苯甲酰肼盐酸盐
[3440]
[3441] 将2-(3-氯-2-氟苯甲酰基)肼甲酸叔丁酯(577mg，2.00mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5.0ml，58mmol)并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，4.0M，4.0mmol)处理4h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为161mg(理论的
35％)。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为161mg(理论的
35％)。
[3442] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝189[M+H]+
[3443] 实施例312A
[3444] 2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰肼盐酸盐
[3445]
[3446] 将2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼甲酸叔丁酯(380mg，1.14mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(4.0ml，47mmol)并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，4.0M，
4.0mmol)处理4h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
269mg(理论的87％)。
4.0mmol)处理4h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
269mg(理论的87％)。
[3447] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝235[M+H]+
[3448] 实施例313A
[3449] 4-[3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3450]
[3451] 在70℃下在乙醇(2.4ml，41mmol)中搅拌4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，159μmol)、N，N-二异丙基乙胺(140
μl，790μmol)和1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(17μl，130μmol)1h。通过反相色谱(方法：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝
20％B)纯化，在真空干燥后得到目标产物。所得量为14.8mg(100％纯度，理论的20％)。
μl，790μmol)和1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(17μl，130μmol)1h。通过反相色谱(方法：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝
20％B)纯化，在真空干燥后得到目标产物。所得量为14.8mg(100％纯度，理论的20％)。
[3452] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝458[M+H]+
[3453] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.351(15.01)，1.421(16.00)，1.544(0.15)，1.565(0.37)，1.575(0.42)，1.596(0.39)，1.604(0.36)，1.627(0.16)，1.996(0.45)，2.026
(0.39)，2.888(0.21)，3.422(0.10)，4.092(0.36)，4.118(0.34)，6.059(0.07)，7.158
(0.72)，8.369(0.10)，10.677(0.06).
(0.39)，2.888(0.21)，3.422(0.10)，4.092(0.36)，4.118(0.34)，6.059(0.07)，7.158
(0.72)，8.369(0.10)，10.677(0.06).
[3454] 实施例314A
[3455] 4-(3-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3456]
[3457] 在60℃下在乙腈(10ml，210mmol)中搅拌4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(959mg，2.70mmol)和4-乙基-1H-吡唑-3-胺
(300mg，2.70mmol)1.5h。除去溶剂。加入1-甲氧基-2-丙醇(10ml，100mmol)和磷酸三钾
(1.15g，5.40mmol)并在110℃搅拌混合物1.5h。除去溶剂，在水和乙酸乙酯之间分配残留
物。用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠并在真空下干燥得到产物。所得
量为532mg(100％纯度，理论的57％)。
(300mg，2.70mmol)1.5h。除去溶剂。加入1-甲氧基-2-丙醇(10ml，100mmol)和磷酸三钾
(1.15g，5.40mmol)并在110℃搅拌混合物1.5h。除去溶剂，在水和乙酸乙酯之间分配残留
物。用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤有机相。用硫酸钠并在真空下干燥得到产物。所得
量为532mg(100％纯度，理论的57％)。
[3458] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.92min；MS(ESIneg)：m/z＝345[M-H]-
[3459] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(0.32)，1.092(1.43)，1.111(2.97)，1.129(1.48)，1.415(16.00)，1.468(0.19)，1.478(0.22)，1.500(0.55)，1.509(0.56)，
1.531(0.60)，1.540(0.56)，1.562(0.26)，1.571(0.28)，1.948(0.77)，1.979(0.68)，2.449
(0.49)，2.468(1.43)，2.487(1.40)，2.507(1.28)，2.847(0.28)，3.323(0.46)，3.342
(0.48)，3.372(0.21)，4.066(0.47)，4.094(0.45)，5.766(1.24)，7.686(1.48)，11.970
(0.57).
1.531(0.60)，1.540(0.56)，1.562(0.26)，1.571(0.28)，1.948(0.77)，1.979(0.68)，2.449
(0.49)，2.468(1.43)，2.487(1.40)，2.507(1.28)，2.847(0.28)，3.323(0.46)，3.342
(0.48)，3.372(0.21)，4.066(0.47)，4.094(0.45)，5.766(1.24)，7.686(1.48)，11.970
(0.57).
[3460] 实施例315A
[3461] 4-[5-氧代-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3462]
[3463] 在70℃下在乙醇(4.0ml，69mmol)中搅拌4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，265μmol)、N，N-二异丙基乙胺(230μ
l，1.3mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(52.7mg，265μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；
10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min
＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真
空下干燥后得到目标产物。所得量为57.6mg(96％纯度，理论的44％)。
l，1.3mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(52.7mg，265μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；
10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min
＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真
空下干燥后得到目标产物。所得量为57.6mg(96％纯度，理论的44％)。
[3464] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝478[M+H]+
[3465] 实施例316A
[3466] 4-{3-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3467]
[3468] 在70℃下在乙醇(3.2ml，55mmol)中搅拌4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，212μmol)、N，N-二异丙基乙胺(180
μl，1.1mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(29μl，210μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；
10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min
＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真
空下干燥后得到目标产物。所得量为66.1mg(99％纯度，理论的62％)。
μl，1.1mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(29μl，210μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；
10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min
＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真
空下干燥后得到目标产物。所得量为66.1mg(99％纯度，理论的62％)。
[3469] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+
[3470] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.426(16.00)，1.557(0.13)，1.566(0.16)，1.587(0.36)，1.596(0.36)，1.618(0.38)，1.627(0.35)，1.647(0.16)，1.658(0.14)，2.022
(0.47)，2.051(0.41)，2.903(0.20)，3.489(0.12)，4.104(0.33)，4.132(0.31)，6.239
(0.03)，7.323(0.25)，7.343(0.61)，7.362(0.61)，7.371(0.48)，7.380(0.45)，7.406
(0.21)，7.410(0.24)，7.419(0.26)，7.424(0.36)，7.430(0.27)，7.436(0.19)，7.443
(0.27)，7.457(0.09)，7.461(0.08)，7.911(0.99)，7.916(0.96)，8.328(0.15)，8.346
(0.23)，8.365(0.14)，11.222(0.02).
(0.47)，2.051(0.41)，2.903(0.20)，3.489(0.12)，4.104(0.33)，4.132(0.31)，6.239
(0.03)，7.323(0.25)，7.343(0.61)，7.362(0.61)，7.371(0.48)，7.380(0.45)，7.406
(0.21)，7.410(0.24)，7.419(0.26)，7.424(0.36)，7.430(0.27)，7.436(0.19)，7.443
(0.27)，7.457(0.09)，7.461(0.08)，7.911(0.99)，7.916(0.96)，8.328(0.15)，8.346
(0.23)，8.365(0.14)，11.222(0.02).
[3471] 实施例317A
[3472] 4-[3-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3473]
[3474] 在70℃下在乙醇(2.4ml，41mmol)中搅拌4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，159μmol)、N，N-二异丙基乙胺(140
μl，790μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(24μl，160μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；
10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min
＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真
空下干燥后得到目标产物。所得量为14.0mg(100％纯度，理论的18％)。
μl，790μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(24μl，160μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；
10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min
＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真
空下干燥后得到目标产物。所得量为14.0mg(100％纯度，理论的18％)。
[3475] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+
[3476] 实施例318A
[3477] 4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3478]
[3479] 在70℃下在乙醇(1.6ml，27mmol)中搅拌4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，106μmol)、N，N-二异丙基乙胺(92μ
l，530μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(16μl，110μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10
μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝
20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真空
下干燥后得到目标产物。所得量为12.0mg(96％纯度，理论的22％)。
l，530μmol)和2-溴-1-苯基乙酮(16μl，110μmol)1h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10
μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝
20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化，在真空
下干燥后得到目标产物。所得量为12.0mg(96％纯度，理论的22％)。
[3480] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+
[3481] 实施例319A
[3482] 4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3483]
[3484] 在60℃下在乙腈(3.3ml，63mmol)中加热3-氨基-1H-吡唑-4-硫代甲酰胺(550mg，1.55mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯(2(0(0mg，1.41mmol)3h。除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇(3.3ml，34mmol)。
加入三聚磷酸钾(597mg，2.81mmol)并在100℃加热混合物2h。除去溶剂并在柠檬酸水溶液
(10％)和乙酸乙酯之间分配残留物。用乙酸乙酯萃取水相两次。用水和盐水萃取有机相。用
硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到产物。所得量为2950mg(95％纯度，理论的
66％)。
丁酯(2(0(0mg，1.41mmol)3h。除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇(3.3ml，34mmol)。
加入三聚磷酸钾(597mg，2.81mmol)并在100℃加热混合物2h。除去溶剂并在柠檬酸水溶液
(10％)和乙酸乙酯之间分配残留物。用乙酸乙酯萃取水相两次。用水和盐水萃取有机相。用
硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥以得到产物。所得量为2950mg(95％纯度，理论的
66％)。
[3485] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.878min；MS(ESIpos)：m/z＝378[M+H]+
[3486] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.385(4.73)，1.414(16.00)，1.511(0.13)，1.518(0.14)，1.541(0.37)，1.550(0.36)，1.571(0.45)，1.580(0.36)，1.602(0.17)，1.612
(0.14)，1.946(0.52)，1.977(0.44)，2.072(2.84)，2.108(1.56)，2.524(0.17)，2.858
(0.22)，4.070(0.35)，4.099(0.34)，6.101(0.22)，8.448(1.60)，9.383(0.19)，9.467
(0.50)，11.820(0.17).
(0.14)，1.946(0.52)，1.977(0.44)，2.072(2.84)，2.108(1.56)，2.524(0.17)，2.858
(0.22)，4.070(0.35)，4.099(0.34)，6.101(0.22)，8.448(1.60)，9.383(0.19)，9.467
(0.50)，11.820(0.17).
[3487] 实施例320A
[3488] 4-(3-{[2-(3-氯-2-氟苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3489]
[3490] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸和3-氯-2-氟苯甲酰肼盐酸盐(1：1)(117mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为64.5mg(100％纯度，理论的29％)。
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为64.5mg(100％纯度，理论的29％)。
[3491] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝533[M+H]+
[3492] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.418(16.00)，1.526(0.15)，1.537(0.16)，1.544(0.24)，1.551(0.30)，1.556(0.28)，1.576(0.28)，1.600(0.12)，1.944(0.10)，1.975
(0.42)，2.000(0.33)，2.863(0.15)，3.375(0.15)，4.089(0.28)，6.045(0.08)，7.359
(0.27)，7.374(0.57)，7.390(0.32)，7.577(0.20)，7.580(0.23)，7.592(0.38)，7.605
(0.19)，7.608(0.17)，7.770(0.24)，7.773(0.24)，7.787(0.37)，7.800(0.23)，7.804
(0.21)，8.396(0.36)，10.458(0.05)，10.528(0.18)，10.918(0.04).
(0.42)，2.000(0.33)，2.863(0.15)，3.375(0.15)，4.089(0.28)，6.045(0.08)，7.359
(0.27)，7.374(0.57)，7.390(0.32)，7.577(0.20)，7.580(0.23)，7.592(0.38)，7.605
(0.19)，7.608(0.17)，7.770(0.24)，7.773(0.24)，7.787(0.37)，7.800(0.23)，7.804
(0.21)，8.396(0.36)，10.458(0.05)，10.528(0.18)，10.918(0.04).
[3493] 实施例321A
[3494] 4-{3-[(2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3495]
[3496] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酰肼盐酸盐(1∶1)(134mg，621μmol)溶于
N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU
(236mg，621μmol)并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min
＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在
真空下干燥后得到目标产物。所得量为93.0mg(100％纯度，理论的40％)。
N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU
(236mg，621μmol)并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min
＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在
真空下干燥后得到目标产物。所得量为93.0mg(100％纯度，理论的40％)。
[3497] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.89min；MS(ESIneg)：m/z＝559[M-H]-
[3498] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00)，1.518(0.12)，1.538(0.32)，1.560(0.28)，1.582(0.13)，1.957(0.38)，1.981(0.34)，2.852(0.14)，3.537(1.96)，4.079
(0.26)，4.096(0.25)，6.017(0.12)，7.127(1.17)，7.144(1.30)，7.196(1.12)，7.371
(1.20)，7.388(1.03)，8.327(0.20)，10.192(0.20)，10.836(0.09).
(0.26)，4.096(0.25)，6.017(0.12)，7.127(1.17)，7.144(1.30)，7.196(1.12)，7.371
(1.20)，7.388(1.03)，8.327(0.20)，10.192(0.20)，10.836(0.09).
[3499] 实施例322A
[3500] 4-{5-氧代-3-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼基)羰基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3501]
[3502] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰肼盐酸盐(1∶1)(145mg，621μmol)溶于
N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU
(236mg，621μmol)，并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min
＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在
真空下干燥后得到目标产物。所得量为199mg(90％纯度，理论的675％)。
N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU
(236mg，621μmol)，并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min
＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在
真空下干燥后得到目标产物。所得量为199mg(90％纯度，理论的675％)。
[3503] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝579[M+H]+
[3504] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.244(1.62)，1.258(2.09)，1.273(1.12)，1.413(16.00)，1.426(12.43)，1.510(0.35)，1.542(0.63)，1.563(0.81)，1.584(0.76)，
1.617(0.55)，1.646(0.23)，1.794(0.11)，1.796(0.11)，1.954(0.81)，1.985(0.77)，2.002
(0.78)，2.036(0.56)，2.889(2.21)，3.025(0.73)，3.586(1.90)，3.760(0.17)，4.075
(0.70)，4.101(0.96)，4.129(0.61)，7.317(0.95)，7.338(1.22)，7.450(1.16)，7.471
(0.86)，7.650(0.40)，7.661(0.42)，7.671(0.43)，7.682(0.40)，7.951(0.31)，8.327
(0.42)，8.681(0.09)，8.712(0.40)，8.734(0.63)，8.755(0.63)，8.769(0.16)，8.833
(0.62)，8.843(0.61)，10.239(0.32).
1.617(0.55)，1.646(0.23)，1.794(0.11)，1.796(0.11)，1.954(0.81)，1.985(0.77)，2.002
(0.78)，2.036(0.56)，2.889(2.21)，3.025(0.73)，3.586(1.90)，3.760(0.17)，4.075
(0.70)，4.101(0.96)，4.129(0.61)，7.317(0.95)，7.338(1.22)，7.450(1.16)，7.471
(0.86)，7.650(0.40)，7.661(0.42)，7.671(0.43)，7.682(0.40)，7.951(0.31)，8.327
(0.42)，8.681(0.09)，8.712(0.40)，8.734(0.63)，8.755(0.63)，8.769(0.16)，8.833
(0.62)，8.843(0.61)，10.239(0.32).
[3505] 实施例323A
[3506] 4-[3-({2-[(3-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3507]
[3508] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(3-氯苯基)乙酰肼(115mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为64.2mg(100％纯度，理论的29％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为64.2mg(100％纯度，理论的29％)。
[3509] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+
[3510] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00)，1.508(0.16)，1.539(0.32)，1.569(0.35)，1.590(0.14)，1.955(0.43)，1.984(0.36)，2.855(0.20)，3.565(1.96)，4.070
(0.34)，4.101(0.32)，6.016(0.15)，7.288(0.32)，7.306(0.68)，7.330(0.63)，7.346
(0.75)，7.365(0.57)，7.384(0.20)，7.409(0.63)，8.326(0.25)，10.216(0.25)，10.848
(0.10).
(0.34)，4.101(0.32)，6.016(0.15)，7.288(0.32)，7.306(0.68)，7.330(0.63)，7.346
(0.75)，7.365(0.57)，7.384(0.20)，7.409(0.63)，8.326(0.25)，10.216(0.25)，10.848
(0.10).
[3511] 实施例324A
[3512] 4-[3-({2-[2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3513]
[3514] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰肼(105mg，621μmol)溶于N，N-
二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，
621μmol)并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min
＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为96.2mg(100％纯度，理论的45％)。
二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，
621μmol)并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min
＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为96.2mg(100％纯度，理论的45％)。
[3515] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝514[M+H]+
[3516] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00)，1.507(0.13)，1.537(0.31)，1.569(0.38)，1.599(0.14)，1.837(7.72)，1.954(0.48)，1.983(0.42)，2.850(0.20)，4.072
(0.35)，4.102(0.33)，6.014(0.20)，8.002(1.27)，8.338(0.47)，8.719(1.65)，9.881
(0.26)，10.207(0.14)，10.901(0.16).
(0.35)，4.102(0.33)，6.014(0.20)，8.002(1.27)，8.338(0.47)，8.719(1.65)，9.881
(0.26)，10.207(0.14)，10.901(0.16).
[3517] 实施例325A
[3518] 4-[3-({2-[(2-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3519]
[3520] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(2-氯苯基)乙酰肼(115mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为92.6mg(88％纯度，理论的37％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为92.6mg(88％纯度，理论的37％)。
[3521] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+
[3522] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.414(16.00)，1.508(0.16)，1.539(0.33)，1.570(0.37)，1.598(0.13)，1.958(0.46)，1.986(0.37)，2.855(0.21)，3.709(2.13)，4.071
(0.35)，4.099(0.32)，6.018(0.18)，7.270(0.16)，7.276(0.22)，7.288(0.40)，7.294
(0.50)，7.299(0.45)，7.305(0.92)，7.312(0.52)，7.317(0.49)，7.321(0.48)，7.336
(0.16)，7.340(0.10)，7.429(0.54)，7.435(0.50)，7.447(0.33)，7.452(0.41)，7.464
(0.39)，7.469(0.34)，7.481(0.31)，7.487(0.29)，8.349(0.37)，10.178(0.21)，10.839
(0.16).
(0.35)，4.099(0.32)，6.018(0.18)，7.270(0.16)，7.276(0.22)，7.288(0.40)，7.294
(0.50)，7.299(0.45)，7.305(0.92)，7.312(0.52)，7.317(0.49)，7.321(0.48)，7.336
(0.16)，7.340(0.10)，7.429(0.54)，7.435(0.50)，7.447(0.33)，7.452(0.41)，7.464
(0.39)，7.469(0.34)，7.481(0.31)，7.487(0.29)，8.349(0.37)，10.178(0.21)，10.839
(0.16).
[3523] 实施例326A
[3524] 4-[3-({2-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3525]
[3526] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰肼(106mg，621μmol)溶于N，N-二甲
基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μ
mol)并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝
40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到
目标产物。所得量为161.4mg(94％纯度，理论的71％)。
基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μ
mol)并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝
40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到
目标产物。所得量为161.4mg(94％纯度，理论的71％)。
[3527] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝516[M+H]+
[3528] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(0.32)，1.414(16.00)，1.500(0.12)，1.520(0.20)，1.532(0.32)，1.543(0.30)，1.550(0.29)，1.563(0.35)，1.570(0.35)，1.593
(0.16)，1.956(0.47)，1.985(0.42)，2.333(3.48)，2.858(0.21)，3.969(1.95)，4.072
(0.35)，4.103(0.33)，6.025(0.20)，7.162(0.76)，8.132(0.29)，8.344(0.33)，10.323
(0.16)，10.845(0.09).
(0.16)，1.956(0.47)，1.985(0.42)，2.333(3.48)，2.858(0.21)，3.969(1.95)，4.072
(0.35)，4.103(0.33)，6.025(0.20)，7.162(0.76)，8.132(0.29)，8.344(0.33)，10.323
(0.16)，10.845(0.09).
[3529] 实施例327A
[3530] 4-[3-({2-[(2-氯-6-氟苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3531]
[3532] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(2-氯-6-氟苯基)乙酰肼(126mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为53.2mg(91％纯度，理论的21％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为53.2mg(91％纯度，理论的21％)。
[3533] LC-MS(方法1B)：Rt＝091min；MS(ESIpos)：m/z＝547[M+H]+
[3534] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00)，1.506(0.14)，1.537(0.30)，1.568(0.35)，1.588(0.14)，1.956(0.42)，1.982(0.36)，2.854(0.20)，3.762(1.30)，4.070
(0.33)，4.098(0.32)，6.012(0.18)，7.207(0.18)，7.213(0.21)，7.224(0.24)，7.230
(0.41)，7.250(0.24)，7.253(0.24)，7.326(0.28)，7.341(1.13)，7.354(0.40)，7.360
(0.34)，7.374(0.33)，8.338(0.35)，10.229(0.22)，10.859(0.14).
(0.33)，4.098(0.32)，6.012(0.18)，7.207(0.18)，7.213(0.21)，7.224(0.24)，7.230
(0.41)，7.250(0.24)，7.253(0.24)，7.326(0.28)，7.341(1.13)，7.354(0.40)，7.360
(0.34)，7.374(0.33)，8.338(0.35)，10.229(0.22)，10.859(0.14).
[3535] 实施例328A
[3536] 4-[3-({2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3537]
[3538] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(2-甲氧基苯基)乙酰肼(112mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，62lμmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为94.8mg(100％纯度，理论的44％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，62lμmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为94.8mg(100％纯度，理论的44％)。
[3539] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝525[M+H]+
[3540] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.410(16.00)，1.507(0.13)，1.537(0.31)，1.565(0.39)，1.591(0.15)，1.955(0.46)，1.984(0.41)，2.850(0.20)，3.504(2.39)，3.778
(5.57)，4.069(0.34)，4.095(0.33)，6.011(0.22)，6.874(0.34)，6.893(0.72)，6.911
(0.41)，6.954(0.64)，6.975(0.75)，7.213(0.35)，7.232(0.54)，7.258(0.49)，7.277
(0.42)，8.341(0.36)，9.984(0.18)，10.173(0.12)，10.818(0.18).
(5.57)，4.069(0.34)，4.095(0.33)，6.011(0.22)，6.874(0.34)，6.893(0.72)，6.911
(0.41)，6.954(0.64)，6.975(0.75)，7.213(0.35)，7.232(0.54)，7.258(0.49)，7.277
(0.42)，8.341(0.36)，9.984(0.18)，10.173(0.12)，10.818(0.18).
[3541] 实施例329A
[3542] 4-[3-({2-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)丙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3543]
[3544] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-甲基-3-(吗啉-4-基)丙酰肼(116mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲
酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并
室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为119.6mg(96％纯度，理论的52％)。
酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并
室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为119.6mg(96％纯度，理论的52％)。
[3545] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝532[M+H]+
[3546] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.101(0.90)，1.116(0.86)，1.243(7.56)，1.258(7.24)，1.272(4.40)，1.416(16.00)，1.507(0.12)，1.517(0.14)，1.539(0.35)，
1.547(0.36)，1.571(0.44)，1.578(0.38)，1.600(0.16)，1.608(0.14)，1.960(0.53)，1.990
(0.46)，2.689(2.40)，2.871(1.07)，3.059(0.75)，3.110(0.27)，3.120(0.30)，3.128
(0.67)，3.138(0.66)，3.146(0.67)，3.156(0.61)，3.165(0.28)，3.175(0.23)，3.584
(0.47)，3.592(0.44)，3.6(((0.58)，3.609(0.55)，3.616(0.67)，3.625(0.66)，3.633
(0.57)，3.642(0.56)，3.649(0.41)，3.658(0.43)，3.689(0.44)，4.078(0.34)，4.105
(0.32)，6.080(0.19)，8.131(0.76)，8.372(1.20)，10.115(0.18).
1.547(0.36)，1.571(0.44)，1.578(0.38)，1.600(0.16)，1.608(0.14)，1.960(0.53)，1.990
(0.46)，2.689(2.40)，2.871(1.07)，3.059(0.75)，3.110(0.27)，3.120(0.30)，3.128
(0.67)，3.138(0.66)，3.146(0.67)，3.156(0.61)，3.165(0.28)，3.175(0.23)，3.584
(0.47)，3.592(0.44)，3.6(((0.58)，3.609(0.55)，3.616(0.67)，3.625(0.66)，3.633
(0.57)，3.642(0.56)，3.649(0.41)，3.658(0.43)，3.689(0.44)，4.078(0.34)，4.105
(0.32)，6.080(0.19)，8.131(0.76)，8.372(1.20)，10.115(0.18).
[3547] 实施例330A
[3548] 4-[3-({2-[3-(吗啉-4-基)丙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3549]
[3550] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和3-(吗啉-4-基)丙酰肼(108mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为165.1mg(92％纯度，理论的71％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为165.1mg(92％纯度，理论的71％)。
[3551] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+
[3552] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.243(16.00)，1.258(15.24)，1.272(9.70)，1.416(14.19)，1.510(0.10)，1.520(0.12)，1.541(0.29)，1.550(0.31)，1.573(0.36)，
1.579(0.31)，1.601(0.13)，1.613(0.12)，1.959(0.41)，1.989(0.36)，2.637(0.30)，2.689
(4.17)，2.856(0.33)，3.109(0.54)，3.120(0.61)，3.128(1.42)，3.138(1.42)，3.146
(1.44)，3.157(1.36)，3.165(0.59)，3.175(0.52)，3.567(0.09)，3.583(0.36)，3.593
(0.42)，3.600(0.85)，3.609(0.89)，3.616(1.14)，3.625(1.12)，3.632(0.91)，3.642
(0.84)，3.648(0.45)，3.659(0.39)，3.674(0.17)，3.759(0.21)，4.078(0.28)，4.105
(0.28)，6.091(0.13)，8.132(0.70)，8.353(0.88)，10.159(0.22).
1.579(0.31)，1.601(0.13)，1.613(0.12)，1.959(0.41)，1.989(0.36)，2.637(0.30)，2.689
(4.17)，2.856(0.33)，3.109(0.54)，3.120(0.61)，3.128(1.42)，3.138(1.42)，3.146
(1.44)，3.157(1.36)，3.165(0.59)，3.175(0.52)，3.567(0.09)，3.583(0.36)，3.593
(0.42)，3.600(0.85)，3.609(0.89)，3.616(1.14)，3.625(1.12)，3.632(0.91)，3.642
(0.84)，3.648(0.45)，3.659(0.39)，3.674(0.17)，3.759(0.21)，4.078(0.28)，4.105
(0.28)，6.091(0.13)，8.132(0.70)，8.353(0.88)，10.159(0.22).
[3553] 实施例331A
[3554] 4-(5-氧代-3-{[2-(3-苯基丙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3555]
[3556] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和3-苯基丙酰肼(102mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
73.1mg(96％纯度，理论的33％)。
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
73.1mg(96％纯度，理论的33％)。
[3557] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝509[M+H]+
[3558] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.411(16.00)，1.507(0.17)，1.539(0.37)，1.568(0.42)，1.593(0.16)，1.957(0.51)，1.985(0.42)，2.524(0.87)，2.849(0.96)，2.869
(1.27)，2.888(0.76)，4.071(0.39)，4.099(0.37)，6.016(0.20)，7.170(0.19)，7.188
(0.53)，7.206(0.35)，7.238(0.63)，7.255(1.61)，7.272(1.27)，7.289(1.10)，7.309
(0.34)，8.342(0.36)，9.913(0.21)，10.127(0.11)，10.810(0.17).
(1.27)，2.888(0.76)，4.071(0.39)，4.099(0.37)，6.016(0.20)，7.170(0.19)，7.188
(0.53)，7.206(0.35)，7.238(0.63)，7.255(1.61)，7.272(1.27)，7.289(1.10)，7.309
(0.34)，8.342(0.36)，9.913(0.21)，10.127(0.11)，10.810(0.17).
[3559] 实施例332A
[3560] 4-[3-({2-[(4-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3561]
[3562] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(4-氯苯基)乙酰肼(115mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为34.8mg(90％纯度，理论的35％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为34.8mg(90％纯度，理论的35％)。
[3563] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+
[3564] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00)，1.511(0.16)，1.539(0.37)，1.569(0.43)，1.591(0.17)，1.954(0.54)，1.984(0.47)，2.853(0.23)，3.316(0.37)，4.072
(0.39)，4.100(0.37)，6.017(0.16)，7.342(0.62)，7.363(2.03)，7.379(2.09)，7.401
(0.56)，8.327(0.33)，10.201(0.32)，10.837(0.14).
(0.39)，4.100(0.37)，6.017(0.16)，7.342(0.62)，7.363(2.03)，7.379(2.09)，7.401
(0.56)，8.327(0.33)，10.201(0.32)，10.837(0.14).
[3565] 实施例333A
[3566] 4-(5-氧代-3-{[2-(吡啶-2-基乙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3567]
[3568] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(吡啶-2-基)乙酰肼(93.9mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得
量为78.11mg(100％纯度，理论的38％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得
量为78.11mg(100％纯度，理论的38％)。
[3569] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+
[3570] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.414(16.00)，1.503(0.11)，1.514(0.13)，1.535(0.31)，1.544(0.34)，1.567(0.38)，1.574(0.36)，1.596(0.16)，1.606(0.13)，1.956
(0.48)，1.988(0.42)，2.876(0.28)，3.367(0.22)，4.072(0.33)，4.101(0.32)，6.058
(0.08)，7.423(0.18)，7.435(0.24)，7.449(0.16)，7.564(0.28)，7.583(0.29)，7.930
(0.16)，7.950(0.23)，7.966(0.12)，8.347(0.81)，8.582(0.37)，8.593(0.35)，10.288
(0.26).
(0.48)，1.988(0.42)，2.876(0.28)，3.367(0.22)，4.072(0.33)，4.101(0.32)，6.058
(0.08)，7.423(0.18)，7.435(0.24)，7.449(0.16)，7.564(0.28)，7.583(0.29)，7.930
(0.16)，7.950(0.23)，7.966(0.12)，8.347(0.81)，8.582(0.37)，8.593(0.35)，10.288
(0.26).
[3571] 实施例334A
[3572] 4-(3-{[2-(甲氧基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3573]
[3574] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和肼甲酸甲酯(55.9mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
156.2mg(94％纯度，理论的24％)。
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
156.2mg(94％纯度，理论的24％)。
[3575] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+
[3576] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.408(16.00)，1.495(0.11)，1.504(0.12)，1.525(0.32)，1.535(0.34)，1.556(0.36)，1.565(0.38)，1.587(0.15)，1.597(0.12)，1.953
(0.46)，1.984(0.40)，2.850(0.17)，3.485(0.38)，3.622(1.21)，4.067(0.31)，4.097
(0.30)，6.064(0.15)，8.310(0.39)，9.216(0.17)，10.042(0.04)，10.891(0.01).
(0.46)，1.984(0.40)，2.850(0.17)，3.485(0.38)，3.622(1.21)，4.067(0.31)，4.097
(0.30)，6.064(0.15)，8.310(0.39)，9.216(0.17)，10.042(0.04)，10.891(0.01).
[3577] 实施例335A
[3578] 4-(5-氧代-3-{[2-(噻吩-2-基羰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3579]
[3580] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和噻吩-2-甲酰肼(88.3mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
64.6mg(100％纯度，理论的32％)。
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
64.6mg(100％纯度，理论的32％)。
[3581] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+
[3582] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.419(16.00)，1.530(0.11)，1.556(0.27)，1.575(0.28)，1.598(0.13)，1.974(0.38)，1.997(0.33)，2.872(0.14)，4.087(0.27)，4.102
(0.25)，6.033(0.14)，7.209(0.47)，7.219(0.58)，7.227(0.48)，7.862(0.61)，7.872
(0.60)，7.889(0.57)，7.895(0.56)，8.386(0.25)，10.326(0.09)，10.508(0.15)，10.896
(0.10).
(0.25)，6.033(0.14)，7.209(0.47)，7.219(0.58)，7.227(0.48)，7.862(0.61)，7.872
(0.60)，7.889(0.57)，7.895(0.56)，8.386(0.25)，10.326(0.09)，10.508(0.15)，10.896
(0.10).
[3583] 实施例336A
[3584] 4-(5-氧代-3-{[2-(3，3，3-三氟丙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3585]
[3586] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和3，3，3-三氟丙酰肼(88.2mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。加入更多的3，3，3-三氟丙酰肼(1.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(3当量)和
HATU(1当量)。室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min
＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为97.6mg(60％纯度，理论的29％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。加入更多的3，3，3-三氟丙酰肼(1.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(3当量)和
HATU(1当量)。室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min
＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为97.6mg(60％纯度，理论的29％)。
[3587] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+
[3588] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00)，1.524(0.15)，1.540(0.33)，1.546(0.31)，1.564(0.29)，1.570(0.28)，1.587(0.13)，1.961(0.41)，1.987(0.70)，2.857
(0.15)，3.064(0.07)，3.393(0.26)，3.415(0.60)，3.437(0.56)，3.459(0.19)，4.082
(0.28)，4.096(0.27)，6.023(0.13)，8.348(0.24)，10.347(0.17)，10.880(0.08).
(0.15)，3.064(0.07)，3.393(0.26)，3.415(0.60)，3.437(0.56)，3.459(0.19)，4.082
(0.28)，4.096(0.27)，6.023(0.13)，8.348(0.24)，10.347(0.17)，10.880(0.08).
[3589] 实施例337A
[3590] 4-(3-{[2-(2-氯苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3591]
[3592] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-氯苯甲酰肼(106mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
119.6mg(100％纯度，理论的56％)。
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
119.6mg(100％纯度，理论的56％)。
[3593] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+
[3594] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.420(16.00)，1.530(0.11)，1.546(0.25)，1.556(0.25)，1.576(0.26)，1.577(0.25)，1.598(0.12)，1.978(0.36)，2.001(0.32)，2.869
(0.13)，4.088(0.25)，4.107(0.24)，6.033(0.15)，7.455(0.20)，7.458(0.21)，7.470
(0.55)，7.473(0.58)，7.485(0.47)，7.487(0.51)，7.506(0.26)，7.509(0.36)，7.521
(0.43)，7.525(0.71)，7.536(0.84)，7.540(0.73)，7.554(1.01)，7.556(0.98)，7.570
(0.38)，7.572(0.35)，8.417(0.50)，10.416(0.25)，10.914(0.13).
(0.13)，4.088(0.25)，4.107(0.24)，6.033(0.15)，7.455(0.20)，7.458(0.21)，7.470
(0.55)，7.473(0.58)，7.485(0.47)，7.487(0.51)，7.506(0.26)，7.509(0.36)，7.521
(0.43)，7.525(0.71)，7.536(0.84)，7.540(0.73)，7.554(1.01)，7.556(0.98)，7.570
(0.38)，7.572(0.35)，8.417(0.50)，10.416(0.25)，10.914(0.13).
[3595] 实施例338A
[3596] 4-(5-氧代-3-{[2-(哌啶-1-基乙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3597]
[3598] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(哌啶-1-基)乙酰肼(97.6mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为111mg(100％纯度，理论的53％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温
搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为111mg(100％纯度，理论的53％)。
[3599] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+
[3600] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00)，1.525(0.16)，1.532(0.18)，1.549(0.33)，1.556(0.35)，1.574(0.35)，1.580(0.34)，1.598(0.17)，1.605(0.16)，1.754
(0.81)，1.962(0.43)，1.985(0.34)，2.855(0.19)，2.889(0.22)，3.057(0.13)，3.949
(0.14)，3.986(0.22)，4.085(0.24)，4.104(0.24)，6.092(0.07)，8.351(0.52)，10.347
(0.03)，10.524(0.08).
(0.81)，1.962(0.43)，1.985(0.34)，2.855(0.19)，2.889(0.22)，3.057(0.13)，3.949
(0.14)，3.986(0.22)，4.085(0.24)，4.104(0.24)，6.092(0.07)，8.351(0.52)，10.347
(0.03)，10.524(0.08).
[3601] 实施例339A
[3602] 4-[5-氧代-3-({2-[(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3603]
[3604] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰肼(97.6mg，621μmol)溶于N，N-二甲基
甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)
并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产
物。所得量为105mg(97％纯度，理论的49％)。
甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)
并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产
物。所得量为105mg(97％纯度，理论的49％)。
[3605] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+
[3606] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00)，1.540(0.27)，1.565(0.24)，1.947(0.54)，1.962(0.94)，1.978(0.70)，1.991(0.40)，2.237(0.64)，2.253(0.94)，2.269
(0.49)，2.874(0.13)，3.408(0.55)，3.422(0.87)，3.436(0.51)，3.952(2.14)，4.088
(0.23)，6.020(0.13)，8.333(0.20)，10.042(0.10)，10.189(0.09)，10.852(0.08).
(0.49)，2.874(0.13)，3.408(0.55)，3.422(0.87)，3.436(0.51)，3.952(2.14)，4.088
(0.23)，6.020(0.13)，8.333(0.20)，10.042(0.10)，10.189(0.09)，10.852(0.08).
[3607] 实施例340A
[3608] 4-(3-{[2-(环己基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3609]
[3610] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和环己烷甲酰肼(88.3mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
128.9mg(90％纯度，理论的58％)。
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
128.9mg(90％纯度，理论的58％)。
[3611] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+
[3612] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.150(0.12)，1.157(0.16)，1.181(0.21)，1.206(0.19)，1.216(0.21)，1.240(0.38)，1.246(0.30)，1.261(0.26)，1.266(0.33)，1.287
(0.17)，1.352(0.18)，1.376(0.39)，1.415(16.00)，1.442(0.23)，1.445(0.26)，1.519
(0.13)，1.540(0.32)，1.562(0.26)，1.585(0.13)，1.620(0.21)，1.644(0.21)，1.725
(0.87)，1.746(0.77)，1.960(0.36)，1.983(0.32)，2.219(0.09)，2.225(0.15)，2.231
(0.10)，2.242(0.17)，2.248(0.28)，2.254(0.17)，2.265(0.10)，2.271(0.13)，2.276
(0.08)，2.859(0.14)，4.079(0.26)，4.095(0.25)，6.011(0.16)，8.337(0.28)，9.766
(0.13)，10.083(0.09)，10.821(0.13).
(0.17)，1.352(0.18)，1.376(0.39)，1.415(16.00)，1.442(0.23)，1.445(0.26)，1.519
(0.13)，1.540(0.32)，1.562(0.26)，1.585(0.13)，1.620(0.21)，1.644(0.21)，1.725
(0.87)，1.746(0.77)，1.960(0.36)，1.983(0.32)，2.219(0.09)，2.225(0.15)，2.231
(0.10)，2.242(0.17)，2.248(0.28)，2.254(0.17)，2.265(0.10)，2.271(0.13)，2.276
(0.08)，2.859(0.14)，4.079(0.26)，4.095(0.25)，6.011(0.16)，8.337(0.28)，9.766
(0.13)，10.083(0.09)，10.821(0.13).
[3613] 实施例341A
[3614] 4-(3-{[2-(环丁基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3615]
[3616] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和环丁烷甲酰肼(70.9mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μmol)，并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
120.7mg(76％纯度，理论的48％)。
19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μmol)，并室温搅拌混
合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
120.7mg(76％纯度，理论的48％)。
[3617] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]+
[3618] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00)，1.509(0.20)，1.518(0.21)，1.540(0.38)，1.571(0.40)，1.594(0.14)，1.759(0.09)，1.768(0.12)，1.791(0.25)，1.803
(0.22)，1.816(0.30)，1.825(0.18)，1.839(0.16)，1.848(0.09)，1.882(0.10)，1.904
(0.24)，1.926(0.45)，1.952(0.65)，1.959(0.51)，1.969(0.50)，1.987(0.42)，1.995
(0.42)，2.048(0.38)，2.055(0.36)，2.069(0.65)，2.078(0.52)，2.084(0.83)，2.091
(0.58)，2.099(0.43)，2.114(0.28)，2.121(0.26)，2.136(0.33)，2.141(0.32)，2.158
(0.66)，2.179(0.64)，2.203(0.30)，2.208(0.32)，2.863(0.21)，3.094(0.13)，3.114
(0.37)，3.135(0.51)，3.156(0.33)，3.176(0.10)，4.075(0.35)，4.100(0.36)，6.015
(0.18)，8.332(0.29)，9.295(0.11)，9.297(0.11)，9.734(0.21)，10.084(0.11)，10.817
(0.15).
(0.22)，1.816(0.30)，1.825(0.18)，1.839(0.16)，1.848(0.09)，1.882(0.10)，1.904
(0.24)，1.926(0.45)，1.952(0.65)，1.959(0.51)，1.969(0.50)，1.987(0.42)，1.995
(0.42)，2.048(0.38)，2.055(0.36)，2.069(0.65)，2.078(0.52)，2.084(0.83)，2.091
(0.58)，2.099(0.43)，2.114(0.28)，2.121(0.26)，2.136(0.33)，2.141(0.32)，2.158
(0.66)，2.179(0.64)，2.203(0.30)，2.208(0.32)，2.863(0.21)，3.094(0.13)，3.114
(0.37)，3.135(0.51)，3.156(0.33)，3.176(0.10)，4.075(0.35)，4.100(0.36)，6.015
(0.18)，8.332(0.29)，9.295(0.11)，9.297(0.11)，9.734(0.21)，10.084(0.11)，10.817
(0.15).
[3619] 实施例342A
[3620] 4-{5-氧代-3-[(2-戊酰基肼基)羰基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3621]
[3622] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)和戊酰肼(96.2mg，828μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。
加入N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)和HATU(315mg，828μmol)并室温搅拌混合物16h。
加入更多的戊酰肼(1.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(3当量)和HATU(1当量)。室温搅拌混合物
2h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,
01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
28.7mg(100％纯度，理论的15％)。
加入N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)和HATU(315mg，828μmol)并室温搅拌混合物16h。
加入更多的戊酰肼(1.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(3当量)和HATU(1当量)。室温搅拌混合物
2h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,
01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
28.7mg(100％纯度，理论的15％)。
[3623] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+
[3624] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.874(1.30)，0.889(2.91)，0.904(1.46)，1.291(0.12)，1.306(0.38)，1.321(0.66)，1.336(0.67)，1.351(0.41)，1.365(0.13)，1.415
(16.00)，1.501(0.25)，1.516(0.66)，1.531(0.91)，1.546(0.75)，1.561(0.42)，1.962
(0.36)，1.986(0.33)，2.164(0.67)，2.178(1.20)，2.193(0.61)，2.857(0.13)，4.080
(0.26)，4.099(0.25)，6.014(0.17)，8.341(0.28)，9.824(0.15)，10.811(0.13).
(16.00)，1.501(0.25)，1.516(0.66)，1.531(0.91)，1.546(0.75)，1.561(0.42)，1.962
(0.36)，1.986(0.33)，2.164(0.67)，2.178(1.20)，2.193(0.61)，2.857(0.13)，4.080
(0.26)，4.099(0.25)，6.014(0.17)，8.341(0.28)，9.824(0.15)，10.811(0.13).
[3625] 实施例343A
[3626] 4-{3-[5-(3-氯-2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3627]
[3628] 将4-(3-{[2-(3-氯-2-氟苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(62.3mg，117μmol)溶于THF(2.0ml，25mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(39.0mg，164μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为32.9mg(100％纯度，理论的55％)。
Burgess-试剂(39.0mg，164μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为32.9mg(100％纯度，理论的55％)。
[3629] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+
[3630] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.424(16.00)，1.541(0.11)，1.550(0.13)，1.573(0.33)，1.581(0.38)，1.603(0.36)，1.613(0.33)，1.634(0.15)，1.645(0.12)，2.001
(0.45)，2.032(0.39)，2.881(0.17)，3.415(0.11)，3.446(0.18)，3.477(0.10)，4.098
(0.28)，4.126(0.27)，6.187(0.09)，7.489(0.29)，7.508(0.62)，7.528(0.34)，7.873
(0.24)，7.877(0.26)，7.894(0.44)，7.911(0.23)，7.915(0.22)，8.206(0.13)，8.222
(0.22)，8.242(0.13)，8.497(0.29)，12.267(0.06).
(0.45)，2.032(0.39)，2.881(0.17)，3.415(0.11)，3.446(0.18)，3.477(0.10)，4.098
(0.28)，4.126(0.27)，6.187(0.09)，7.489(0.29)，7.508(0.62)，7.528(0.34)，7.873
(0.24)，7.877(0.26)，7.894(0.44)，7.911(0.23)，7.915(0.22)，8.206(0.13)，8.222
(0.22)，8.242(0.13)，8.497(0.29)，12.267(0.06).
[3631] 实施例344A
[3632] 4-(3-{5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3633]
[3634] 将4-{3-[(2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(87.8mg，157μmol)溶于THF(2.0ml，25mmol)并在
室温下与Burgess-试剂(52.3mg，219μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为50.6mg(100％纯度，理论的60％)。
室温下与Burgess-试剂(52.3mg，219μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为50.6mg(100％纯度，理论的60％)。
[3635] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝543[M+H]+
[3636] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00)，1.518(0.10)，1.528(0.12)，1.549(0.29)，1.558(0.30)，1.580(0.33)，1.589(0.30)，1.611(0.14)，1.621(0.11)，1.975
(0.41)，2.007(0.36)，2.873(0.16)，3.410(0.15)，4.082(0.27)，4.112(0.26)，4.321
(2.30)，6.129(0.06)，7.163(1.12)，7.184(1.31)，7.213(1.11)，7.431(1.25)，7.453
(1.07)，8.357(0.17)，12.007(0.07).
(0.41)，2.007(0.36)，2.873(0.16)，3.410(0.15)，4.082(0.27)，4.112(0.26)，4.321
(2.30)，6.129(0.06)，7.163(1.12)，7.184(1.31)，7.213(1.11)，7.431(1.25)，7.453
(1.07)，8.357(0.17)，12.007(0.07).
[3637] 实施例345A
[3638] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3639]
[3640] 将4-{5-氧代-3-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}肼基)羰基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(179mg，310μmol)溶于THF(7.0ml，86mmol)并在
室温下与Burgess-试剂(103mg，434μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为40.4mg(87％纯度，理论的20％)。
室温下与Burgess-试剂(103mg，434μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为40.4mg(87％纯度，理论的20％)。
[3641] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝561[M+H]+
[3642] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00)，1.441(0.91)，1.455(0.59)，1.530(0.10)，1.540(0.14)，1.554(0.29)，1.561(0.30)，1.578(0.31)，1.586(0.28)，1.603
(0.12)，1.611(0.10)，1.978(0.38)，2.002(0.33)，2.872(0.12)，3.411(0.16)，4.088
(0.23)，4.105(0.21)，4.373(2.27)，6.137(0.08)，7.361(0.78)，7.377(0.94)，7.389
(0.23)，7.516(1.36)，7.534(1.08)，8.365(0.28).
(0.12)，1.611(0.10)，1.978(0.38)，2.002(0.33)，2.872(0.12)，3.411(0.16)，4.088
(0.23)，4.105(0.21)，4.373(2.27)，6.137(0.08)，7.361(0.78)，7.377(0.94)，7.389
(0.23)，7.516(1.36)，7.534(1.08)，8.365(0.28).
[3643] 实施例346A
[3644] 4-{3-[5-(3-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3645]
[3646] 将4-[3-({2-[(3-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(64.2mg，121μmol)溶于THF(2.0ml)并在室温下与Burgess-
试剂(40.5mg，170μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤并真空干燥以
得到产物。所得量为35.1mg(95％纯度，理论的54％)。
试剂(40.5mg，170μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤并真空干燥以
得到产物。所得量为35.1mg(95％纯度，理论的54％)。
[3647] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]+
[3648] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(16.00)，1.525(0.18)，1.546(0.42)，1.551(0.41)，1.555(0.44)，1.576(0.46)，1.586(0.43)，1.607(0.19)，1.974(0.63)，2.003
(0.53)，2.862(0.25)，3.406(0.21)，4.079(0.41)，4.106(0.39)，4.347(2.92)，6.125
(0.09)，7.342(0.32)，7.360(0.87)，7.375(0.88)，7.385(1.04)，7.402(0.54)，7.422
(0.20)，7.492(0.77)，8.362(0.22)，12.022(0.11).
(0.53)，2.862(0.25)，3.406(0.21)，4.079(0.41)，4.106(0.39)，4.347(2.92)，6.125
(0.09)，7.342(0.32)，7.360(0.87)，7.375(0.88)，7.385(1.04)，7.402(0.54)，7.422
(0.20)，7.492(0.77)，8.362(0.22)，12.022(0.11).
[3649] 实施例347A
[3650] 4-(5-氧代-3-{5-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3651]
[3652] 将4-[3-({2-[2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(96.2mg，187μmol)溶于THF(2.0ml，
25mmol)并在室温下与Burgess-试剂(62.5mg，262μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并
分离有机相，并通过Extrelut NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为56mg(100％纯度，理论的
60％)。
25mmol)并在室温下与Burgess-试剂(62.5mg，262μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并
分离有机相，并通过Extrelut NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为56mg(100％纯度，理论的
60％)。
[3653] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+
[3654] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(16.00)，1.508(0.10)，1.519(0.13)，1.540(0.33)，1.549(0.35)，1.571(0.42)，1.580(0.35)，1.602(0.15)，1.611(0.12)，1.968
(0.48)，1.998(0.41)，2.113(7.56)，2.871(0.18)，3.378(0.11)，3.409(0.18)，3.433
(0.10)，4.078(0.30)，4.106(0.29)，6.139(0.11)，8.018(1.74)，8.353(0.39)，8.874
(2.06)，12.160(0.03).
(0.48)，1.998(0.41)，2.113(7.56)，2.871(0.18)，3.378(0.11)，3.409(0.18)，3.433
(0.10)，4.078(0.30)，4.106(0.29)，6.139(0.11)，8.018(1.74)，8.353(0.39)，8.874
(2.06)，12.160(0.03).
[3655] 实施例348A
[3656] 4-{3-[5-(2-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3657]
[3658] 将4-[3-({2-[(2-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(92.6mg，175μmol)溶于THF(2.0ml，25mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(58.4mg，245μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并分离有机相，并通过
Extrelut NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以
在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为55mg(100％纯度，理论的61％)。
Burgess-试剂(58.4mg，245μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并分离有机相，并通过
Extrelut NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以
在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为55mg(100％纯度，理论的61％)。
[3659] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]+
[3660] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.418(16.00)，1.528(0.14)，1.551(0.32)，1.560(0.35)，1.581(0.37)，1.591(0.35)，1.612(0.16)，1.979(0.48)，2.010(0.43)，2.875
(0.20)，3.415(0.15)，4.083(0.33)，4.113(0.31)，4.424(2.93)，6.113(0.07)，7.349
(0.15)，7.359(1.10)，7.368(0.96)，7.373(0.99)，7.382(1.43)，7.392(0.25)，7.477
(0.10)，7.487(0.56)，7.494(0.46)，7.497(0.48)，7.503(0.87)，7.512(0.72)，7.517
(0.50)，7.527(0.46)，7.536(0.09)，8.361(0.22)，12.015(0.08).
(0.20)，3.415(0.15)，4.083(0.33)，4.113(0.31)，4.424(2.93)，6.113(0.07)，7.349
(0.15)，7.359(1.10)，7.368(0.96)，7.373(0.99)，7.382(1.43)，7.392(0.25)，7.477
(0.10)，7.487(0.56)，7.494(0.46)，7.497(0.48)，7.503(0.87)，7.512(0.72)，7.517
(0.50)，7.527(0.46)，7.536(0.09)，8.361(0.22)，12.015(0.08).
[3661] 实施例349A
[3662] 4-(3-{5-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3663]
[3664] 将4-[3-({2-[(2-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(161mg，313μmol)溶于THF(3.0ml，37mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(104mg，438μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并分离有机相，并通过
Extrelut NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以
在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为46mg(100％纯度，理论的30％)。
Burgess-试剂(104mg，438μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并分离有机相，并通过
Extrelut NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以
在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为46mg(100％纯度，理论的30％)。
[3665] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝498[M+H]+
[3666] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.417(16.00)，1.521(0.11)，1.531(0.13)，1.552(0.32)，1.562(0.35)，1.583(0.37)，1.593(0.34)，1.614(0.15)，1.622(0.13)，1.981
(0.48)，2.011(0.42)，2.330(4.02)，2.332(4.14)，2.870(0.19)，3.417(0.14)，4.084
(0.32)，4.115(0.31)，4.732(3.17)，6.129(0.06)，7.254(0.65)，7.256(0.67)，8.388
(0.14)，11.994(0.07).
(0.48)，2.011(0.42)，2.330(4.02)，2.332(4.14)，2.870(0.19)，3.417(0.14)，4.084
(0.32)，4.115(0.31)，4.732(3.17)，6.129(0.06)，7.254(0.65)，7.256(0.67)，8.388
(0.14)，11.994(0.07).
[3667] 实施例350A
[3668] 4-{3-[5-(2-氯-6-氟苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3669]
[3670] 将4-[3-({2-[(2-氯-6-氟苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(53.2mg，97.3μmol)溶于THF(2.0ml)并在室温下与
Burgess-试剂(32.4mg，136μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤并真
空干燥以得到产物。所得量为32mg(100％纯度，理论的61％)。
Burgess-试剂(32.4mg，136μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤并真
空干燥以得到产物。所得量为32mg(100％纯度，理论的61％)。
[3671] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝529[M+H]+
[3672] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.419(16.00)，1.565(0.33)，1.589(0.34)，1.983(0.46)，2.009(0.39)，2.880(0.17)，3.400(0.13)，4.083(0.37)，4.112(0.30)，4.432
(1.79)，6.043(0.09)，7.303(0.18)，7.310(0.23)，7.324(0.37)，7.328(0.59)，7.348
(0.34)，7.352(0.38)，7.410(0.34)，7.414(0.35)，7.430(1.08)，7.435(0.85)，7.451
(0.46)，7.456(0.37)，7.471(0.42)，7.492(0.20)，8.338(0.12)，12.021(0.16).
(1.79)，6.043(0.09)，7.303(0.18)，7.310(0.23)，7.324(0.37)，7.328(0.59)，7.348
(0.34)，7.352(0.38)，7.410(0.34)，7.414(0.35)，7.430(1.08)，7.435(0.85)，7.451
(0.46)，7.456(0.37)，7.471(0.42)，7.492(0.20)，8.338(0.12)，12.021(0.16).
[3673] 实施例351A
[3674] 4-{3-[5-(2-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3675]
[3676] 将4-[3-({2-[(2-氯-6-氟苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(94.8mg，181μmol)溶于THF(2.0ml，25mmol)并在室温
下与Burgess-试剂(60.3mg，253μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤
并真空干燥以得到产物。所得量为77mg(97％纯度，理论的81％)。
下与Burgess-试剂(60.3mg，253μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤
并真空干燥以得到产物。所得量为77mg(97％纯度，理论的81％)。
[3677] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝507[M+H]+
[3678] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.417(16.00)，1.517(0.11)，1.528(0.14)，1.549(0.33)，1.559(0.34)，1.580(0.37)，1.590(0.34)，1.610(0.15)，1.621(0.12)，1.977
(0.48)，2.007(0.41)，2.866(0.18)，3.383(0.12)，3.411(0.17)，3.441(0.10)，3.786
(6.42)，4.082(0.31)，4.110(0.29)，4.224(2.62)，6.125(0.08)，6.920(0.32)，6.938
(0.69)，6.957(0.41)，7.027(0.62)，7.048(0.74)，7.249(0.54)，7.267(0.48)，7.279
(0.37)，7.283(0.30)，7.299(0.50)，7.318(0.27)，7.322(0.22)，8.347(0.27)，11.934
(0.09).
(0.48)，2.007(0.41)，2.866(0.18)，3.383(0.12)，3.411(0.17)，3.441(0.10)，3.786
(6.42)，4.082(0.31)，4.110(0.29)，4.224(2.62)，6.125(0.08)，6.920(0.32)，6.938
(0.69)，6.957(0.41)，7.027(0.62)，7.048(0.74)，7.249(0.54)，7.267(0.48)，7.279
(0.37)，7.283(0.30)，7.299(0.50)，7.318(0.27)，7.322(0.22)，8.347(0.27)，11.934
(0.09).
[3679] 实施例352A
[3680] 4-(3-{5-[1-(吗啉-4-基)丙-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3681]
[3682] 将4-[3-({2-[2-甲基-3-(吗啉-4-基)丙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，215μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在
室温下与Burgess-试剂(71.6mg，300μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为27mg(66％纯度，理论的16％)。
室温下与Burgess-试剂(71.6mg，300μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为27mg(66％纯度，理论的16％)。
[3683] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝514[M+H]+
[3684] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.420(16.00)，1.542(0.20)，1.564(0.36)，1.573(0.43)，1.595(0.35)，1.603(0.33)，1.625(0.14)，1.983(0.51)，2.012(0.42)，2.877
(0.24)，3.189(0.27)，3.215(0.27)，3.467(1.03)，3.512(0.45)，3.658(0.33)，3.741
(0.21)，3.756(0.27)，3.771(0.31)，3.787(0.30)，3.802(0.24)，3.989(0.19)，4.092
(0.38)，4.117(0.33)，6.153(0.09)，8.419(0.25)，8.462(0.15)，9.478(0.07).
(0.24)，3.189(0.27)，3.215(0.27)，3.467(1.03)，3.512(0.45)，3.658(0.33)，3.741
(0.21)，3.756(0.27)，3.771(0.31)，3.787(0.30)，3.802(0.24)，3.989(0.19)，4.092
(0.38)，4.117(0.33)，6.153(0.09)，8.419(0.25)，8.462(0.15)，9.478(0.07).
[3685] 实施例353A
[3686] 4-(3-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3687]
[3688] 将4-[3-({2-[3-(吗啉-4-基)丙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(161mg，311μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(104mg，436μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为14.7mg(91％纯度，理论的8.6％)。
Burgess-试剂(104mg，436μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为14.7mg(91％纯度，理论的8.6％)。
[3689] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+
[3690] 实施例354A
[3691] 4-{5-氧代-3-[5-(2-苯基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3692]
[3693] 将4-(5-氧代-3-{[2-(3-苯基丙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.7mg，139μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(46.4mg，195μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为42.8mg(98％纯度，理论的62％)。
Burgess-试剂(46.4mg，195μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为42.8mg(98％纯度，理论的62％)。
[3694] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝491[M+H]+
[3695] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.421(16.00)，1.525(0.13)，1.534(0.16)，1.556(0.40)，1.565(0.42)，1.587(0.45)，1.596(0.42)，1.617(0.18)，1.628(0.15)，1.985
(0.57)，2.017(0.50)，2.876(0.21)，3.101(0.39)，3.119(1.01)，3.138(0.95)，3.200
(0.98)，3.219(1.04)，3.236(0.39)，3.387(0.16)，3.417(0.26)，3.445(0.13)，4.088
(0.36)，4.119(0.34)，6.139(0.22)，7.183(0.08)，7.192(0.18)，7.205(0.35)，7.218
(0.32)，7.226(0.23)，7.237(0.07)，7.286(4.41)，7.295(1.59)，7.299(1.61)，8.360
(0.64)，12.014(0.09).
(0.57)，2.017(0.50)，2.876(0.21)，3.101(0.39)，3.119(1.01)，3.138(0.95)，3.200
(0.98)，3.219(1.04)，3.236(0.39)，3.387(0.16)，3.417(0.26)，3.445(0.13)，4.088
(0.36)，4.119(0.34)，6.139(0.22)，7.183(0.08)，7.192(0.18)，7.205(0.35)，7.218
(0.32)，7.226(0.23)，7.237(0.07)，7.286(4.41)，7.295(1.59)，7.299(1.61)，8.360
(0.64)，12.014(0.09).
[3696] 实施例355A
[3697] 4-{3-[5-(4-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3698]
[3699] 将4-[3-({2-[(4-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(78.6mg，149μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(49.6mg，208μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为47.8mg(100％纯度，理论的63％)。
Burgess-试剂(49.6mg，208μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为47.8mg(100％纯度，理论的63％)。
[3700] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]+
[3701] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00)，1.518(0.16)，1.527(0.19)，1.549(0.46)，1.557(0.49)，1.579(0.53)，1.588(0.47)，1.610(0.21)，1.620(0.17)，1.975
(0.68)，2.005(0.59)，2.871(0.27)，3.381(0.18)，3.409(0.27)，3.438(0.15)，4.081
(0.44)，4.110(0.42)，4.329(3.20)，6.139(0.15)，7.400(0.30)，7.424(5.31)，7.447
(0.31)，8.360(0.49)，12.011(0.12).
(0.68)，2.005(0.59)，2.871(0.27)，3.381(0.18)，3.409(0.27)，3.438(0.15)，4.081
(0.44)，4.110(0.42)，4.329(3.20)，6.139(0.15)，7.400(0.30)，7.424(5.31)，7.447
(0.31)，8.360(0.49)，12.011(0.12).
[3702] 实施例356A
[3703] 4-{5-氧代-3-[5-(吡啶-2-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3704]
[3705] 将4-[3-({24(4-氯苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(73.2mg，148μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(49.3mg，207μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为44.2mg(100％纯度，理论的63％)。
Burgess-试剂(49.3mg，207μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为44.2mg(100％纯度，理论的63％)。
[3706] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝478[M+H]+
[3707] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00)，1.519(0.17)，1.527(0.20)，1.549(0.45)，1.558(0.48)，1.579(0.50)，1.589(0.46)，1.610(0.20)，1.620(0.16)，1.978
(0.64)，2.008(0.54)，2.869(0.25)，3.385(0.22)，3.415(0.31)，3.444(0.16)，4.083
(0.41)，4.108(0.38)，4.494(3.13)，6.146(0.29)，7.303(0.36)，7.315(0.41)，7.321
(0.40)，7.334(0.37)，7.459(0.66)，7.478(0.74)，7.792(0.34)，7.797(0.36)，7.811
(0.58)，7.816(0.59)，7.831(0.28)，7.835(0.28)，8.365(0.70)，8.495(0.48)，8.505
(0.46)，12.087(0.06).
(0.64)，2.008(0.54)，2.869(0.25)，3.385(0.22)，3.415(0.31)，3.444(0.16)，4.083
(0.41)，4.108(0.38)，4.494(3.13)，6.146(0.29)，7.303(0.36)，7.315(0.41)，7.321
(0.40)，7.334(0.37)，7.459(0.66)，7.478(0.74)，7.792(0.34)，7.797(0.36)，7.811
(0.58)，7.816(0.59)，7.831(0.28)，7.835(0.28)，8.365(0.70)，8.495(0.48)，8.505
(0.46)，12.087(0.06).
[3708] 实施例357A
[3709] 4-[3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3710]
[3711] 将4-(3-{[2-(甲氧基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(106mg，244μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与Burgess-
试剂(81.4mg，342μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/
流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min
＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为39.8mg(96％纯度，理论的38％)。
试剂(81.4mg，342μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/
流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min
＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为39.8mg(96％纯度，理论的38％)。
[3712] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+
[3713] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.414(16.00)，1.518(0.15)，1.528(0.18)，1.549(0.42)，1.558(0.43)，1.579(0.45)，1.589(0.41)，1.610(0.18)，1.620(0.14)，1.975
(0.59)，2.005(0.50)，2.872(0.20)，3.386(0.31)，3.417(0.32)，3.446(0.18)，4.084
(0.35)，4.110(0.34)，4.160(5.46)，6.167(0.18)，8.324(0.52)，11.998(0.07).
(0.59)，2.005(0.50)，2.872(0.20)，3.386(0.31)，3.417(0.32)，3.446(0.18)，4.084
(0.35)，4.110(0.34)，4.160(5.46)，6.167(0.18)，8.324(0.52)，11.998(0.07).
[3714] 实施例358A
[3715] 4-{5-氧代-3-[5-(噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3716]
[3717] 将4-(5-氧代-3-{[2-(噻吩-2-基羰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.0mg，129μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(43.2mg，181μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为50.2mg(100％纯度，理论的82％)。
Burgess-试剂(43.2mg，181μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为50.2mg(100％纯度，理论的82％)。
[3718] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+
[3719] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.421(16.00)，1.534(0.18)，1.543(0.21)，1.565(0.52)，1.574(0.56)，1.596(0.55)，1.604(0.50)，1.627(0.21)，1.635(0.17)，1.741
(0.07)，1.751(0.09)，1.758(0.14)，1.766(0.07)，1.775(0.04)，1.995(0.73)，2.025
(0.62)，2.877(0.28)，3.403(0.20)，3.433(0.34)，3.463(0.17)，4.092(0.47)，4.121
(0.43)，6.163(0.48)，7.315(0.52)，7.326(0.82)，7.336(0.49)，7.933(0.82)，7.945
(0.76)，8.055(0.61)，8.062(0.60)，8.457(0.91)，12.315(0.11).
(0.07)，1.751(0.09)，1.758(0.14)，1.766(0.07)，1.775(0.04)，1.995(0.73)，2.025
(0.62)，2.877(0.28)，3.403(0.20)，3.433(0.34)，3.463(0.17)，4.092(0.47)，4.121
(0.43)，6.163(0.48)，7.315(0.52)，7.326(0.82)，7.336(0.49)，7.933(0.82)，7.945
(0.76)，8.055(0.61)，8.062(0.60)，8.457(0.91)，12.315(0.11).
[3720] 实施例359A
[3721] 4-{5-氧代-3-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3722]
[3723] 将4-(5-氧代-3-{[2-(3，3，3-三氟丙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(95.0mg，195μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(65.2mg，273μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为61mg(62％纯度，理论的41.6％)。
Burgess-试剂(65.2mg，273μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为61mg(62％纯度，理论的41.6％)。
[3724] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+
[3725] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(0.90)，1.175(1.88)，1.193(0.91)，1.419(16.00)，1.537(0.20)，1.559(0.36)，1.568(0.42)，1.590(0.37)，1.600(0.35)，
1.621(0.14)，1.986(0.54)，2.016(0.39)，2.877(0.22)，3.073(0.18)，3.092(0.48)，3.110
(0.47)，3.128(0.15)，3.412(0.33)，3.440(0.30)，3.464(1.29)，4.089(0.35)，4.113
(0.33)，4.288(0.36)，4.314(1.04)，4.341(1.00)，4.367(0.32)，6.158(0.06)，8.407
(0.20)，12.009(0.04).
1.621(0.14)，1.986(0.54)，2.016(0.39)，2.877(0.22)，3.073(0.18)，3.092(0.48)，3.110
(0.47)，3.128(0.15)，3.412(0.33)，3.440(0.30)，3.464(1.29)，4.089(0.35)，4.113
(0.33)，4.288(0.36)，4.314(1.04)，4.341(1.00)，4.367(0.32)，6.158(0.06)，8.407
(0.20)，12.009(0.04).
[3726] 实施例360A
[3727] 4-{3-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3728]
[3729] 将4-(3-{[2-(2-氯苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(119mg，231μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(77.1mg，324μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为78.1mg(95％纯度，理论的64％)。
Burgess-试剂(77.1mg，324μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为78.1mg(95％纯度，理论的64％)。
[3730] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+
[3731] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.423(16.00)，1.540(0.11)，1.551(0.13)，1.572(0.33)，1.581(0.37)，1.603(0.36)，1.613(0.34)，1.634(0.15)，1.644(0.12)，2.000
(0.43)，2.032(0.38)，2.890(0.16)，3.417(0.11)，3.446(0.20)，3.476(0.10)，4.096
(0.27)，4.124(0.25)，6.189(0.20)，7.588(0.23)，7.591(0.24)，7.606(0.61)，7.610
(0.59)，7.625(0.48)，7.629(0.47)，7.639(0.37)，7.644(0.39)，7.659(0.54)，7.663
(0.57)，7.677(0.31)，7.682(0.28)，7.728(0.69)，7.731(0.63)，7.748(0.46)，7.752
(0.39)，8.147(0.37)，8.151(0.37)，8.166(0.35)，8.170(0.33)，8.486(0.54)，12.197
(0.06).
(0.43)，2.032(0.38)，2.890(0.16)，3.417(0.11)，3.446(0.20)，3.476(0.10)，4.096
(0.27)，4.124(0.25)，6.189(0.20)，7.588(0.23)，7.591(0.24)，7.606(0.61)，7.610
(0.59)，7.625(0.48)，7.629(0.47)，7.639(0.37)，7.644(0.39)，7.659(0.54)，7.663
(0.57)，7.677(0.31)，7.682(0.28)，7.728(0.69)，7.731(0.63)，7.748(0.46)，7.752
(0.39)，8.147(0.37)，8.151(0.37)，8.166(0.35)，8.170(0.33)，8.486(0.54)，12.197
(0.06).
[3732] 实施例361A
[3733] 4-{5-氧代-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3734]
[3735] 将4-(5-氧代-3-{[2-(哌啶-1-基乙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(109mg，217μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(72.5mg，304μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为33.5mg(100％纯度，理论的32％)。
Burgess-试剂(72.5mg，304μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下
干燥后得到目标产物。所得量为33.5mg(100％纯度，理论的32％)。
[3736] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
[3737] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.420(16.00)，1.551(0.16)，1.573(0.35)，1.580(0.36)，1.603(0.39)，1.612(0.38)，1.643(0.29)，1.680(0.30)，1.849(0.18)，1.988
(0.42)，2.019(0.36)，2.880(0.19)，3.092(0.17)，3.599(0.17)，4.096(0.28)，4.125
(0.28)，4.739(0.19)，6.194(0.06)，8.444(0.25)，10.144(0.07)，11.931(0.02).
(0.42)，2.019(0.36)，2.880(0.19)，3.092(0.17)，3.599(0.17)，4.096(0.28)，4.125
(0.28)，4.739(0.19)，6.194(0.06)，8.444(0.25)，10.144(0.07)，11.931(0.02).
[3738] 实施例362A
[3739] 4-(5-氧代-3-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3740]
[3741] 将4-[5-氧代-3-({2-[(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，207μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在
室温下与Burgess-试剂(69.2mg，290μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为49.7mg(100％纯度，理论的50％)。
室温下与Burgess-试剂(69.2mg，290μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为49.7mg(100％纯度，理论的50％)。
[3742] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
[3743] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.419(16.00)，1.529(0.10)，1.536(0.11)，1.556(0.26)，1.565(0.29)，1.587(0.30)，1.596(0.29)，1.617(0.13)，1.627(0.10)，1.953
(0.18)，1.973(0.71)，1.992(0.99)，2.011(0.88)，2.029(0.30)，2.281(0.76)，2.303
(1.15)，2.322(0.65)，2.880(0.15)，3.414(0.11)，3.458(0.82)，3.476(1.22)，3.493
(0.75)，4.086(0.27)，4.115(0.25)，4.710(2.92)，6.113(0.04)，8.376(0.12)，12.042
(0.05).
(0.18)，1.973(0.71)，1.992(0.99)，2.011(0.88)，2.029(0.30)，2.281(0.76)，2.303
(1.15)，2.322(0.65)，2.880(0.15)，3.414(0.11)，3.458(0.82)，3.476(1.22)，3.493
(0.75)，4.086(0.27)，4.115(0.25)，4.710(2.92)，6.113(0.04)，8.376(0.12)，12.042
(0.05).
[3744] 实施例363A
[3745] 4-[3-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3746]
[3747] 将4-(3-{[2-(环己基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，257μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与Burgess-
试剂(85.7mg，360μmol)一起搅拌16h。加入水和乙腈产生沉淀，将其过滤，用水洗涤并真空
干燥以得到目标产物。所得量为98.8mg(70％纯度，理论的58％)。
试剂(85.7mg，360μmol)一起搅拌16h。加入水和乙腈产生沉淀，将其过滤，用水洗涤并真空
干燥以得到目标产物。所得量为98.8mg(70％纯度，理论的58％)。
[3748] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+
[3749] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.147(0.15)，1.157(0.19)，1.176(0.34)，1.181(0.33)，1.193(0.20)，1.209(0.27)，1.235(0.35)，1.270(0.41)，1.300(0.38)，1.330
(0.26)，1.355(0.50)，1.418(16.00)，1.551(0.70)，1.561(0.65)，1.580(0.95)，1.611
(0.71)，1.642(0.40)，1.688(0.27)，1.721(0.64)，1.758(1.00)，1.789(0.43)，1.982
(0.72)，2.010(0.48)，2.053(0.48)，2.059(0.47)，2.085(0.43)，2.866(0.32)，2.945
(0.19)，2.954(0.25)，2.963(0.19)，2.973(0.25)，2.982(0.37)，2.991(0.22)，2.999
(0.14)，3.009(0.18)，3.017(0.10)，3.379(0.19)，3.412(0.22)，3.439(0.12)，4.086
(0.52)，4.106(0.48)，6.012(0.11)，6.117(0.12)，8.338(0.30)，8.357(0.36)，9.771
(0.11)，12.015(0.07).
(0.26)，1.355(0.50)，1.418(16.00)，1.551(0.70)，1.561(0.65)，1.580(0.95)，1.611
(0.71)，1.642(0.40)，1.688(0.27)，1.721(0.64)，1.758(1.00)，1.789(0.43)，1.982
(0.72)，2.010(0.48)，2.053(0.48)，2.059(0.47)，2.085(0.43)，2.866(0.32)，2.945
(0.19)，2.954(0.25)，2.963(0.19)，2.973(0.25)，2.982(0.37)，2.991(0.22)，2.999
(0.14)，3.009(0.18)，3.017(0.10)，3.379(0.19)，3.412(0.22)，3.439(0.12)，4.086
(0.52)，4.106(0.48)，6.012(0.11)，6.117(0.12)，8.338(0.30)，8.357(0.36)，9.771
(0.11)，12.015(0.07).
[3750] 实施例364A
[3751] 4-[3-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3752]
[3753] 将4-(3-{[2-(环丁基羰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg，263μmol)溶于THF(2.5ml，31mmol)并在室温下与Burgess-
试剂(87.8mg，369μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/
流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min
＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为14.7mg(88％纯度，理论的11％)。
试剂(87.8mg，369μmol)一起搅拌16h。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/
流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min
＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为14.7mg(88％纯度，理论的11％)。
[3754] LC-MS(方法6B)：Rt＝3.14min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+
[3755] 实施例365A
[3756] 4-[3-(5-丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3757]
[3758] 将4-{5-氧代-3-[(2-戊酰基肼基)羰基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.0mg，80.3μmol)溶于THF(2.5ml)并与Burgess-试剂(26.8mg，112μ
mol)一起搅拌16h。加入乙酸乙酯并用水洗涤有机相并通过Extrelut NT3过滤器干燥。真空
除去溶剂以得到目标产物。所得量为58.0mg(78％纯度，理论的127％)。
mol)一起搅拌16h。加入乙酸乙酯并用水洗涤有机相并通过Extrelut NT3过滤器干燥。真空
除去溶剂以得到目标产物。所得量为58.0mg(78％纯度，理论的127％)。
[3759] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+
[3760] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.906(1.18)，0.925(2.50)，0.943(1.25)，1.157(7.88)，1.175(16.00)，1.193(7.84)，1.418(13.08)，1.746(0.76)，2.870(0.80)，
2.888(1.25)，2.907(0.76)，3.069(0.94)，3.086(2.81)，3.097(2.74)，3.104(3.05)，3.115
(2.53)，3.133(0.90)，3.465(8.99)，4.119(0.35)，8.834(0.14).
2.888(1.25)，2.907(0.76)，3.069(0.94)，3.086(2.81)，3.097(2.74)，3.104(3.05)，3.115
(2.53)，3.133(0.90)，3.465(8.99)，4.119(0.35)，8.834(0.14).
[3761] 实施例366A
[3762] 4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3763]
[3764] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(140μl，
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-3-甲氧基丙脒(94.2mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃
搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为71.8mg
(100％纯度，理论的39％)。
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-3-甲氧基丙脒(94.2mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃
搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为71.8mg
(100％纯度，理论的39％)。
[3765] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]+
[3766] 实施例367A
[3767] 4-[3-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3768]
[3769] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，159μmol)、2-溴-1-苯基丙-1-酮(24μl，160μmol)和N，N-二异丙基乙胺
(140μl，790μmol)溶于乙醇(2.4ml，41mmol)并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝
20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为14.0mg(100％纯度，理论的18％)。
(140μl，790μmol)溶于乙醇(2.4ml，41mmol)并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝
20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为14.0mg(100％纯度，理论的18％)。
[3770] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+
[3771] 实施例368A
[3772] 4-(3-{5-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3773]
[3774] 将4-{3-[(2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(77.9mg，140μmol)和Burgess-试剂(46.8mg，196μ
mol)溶于THF(2.0ml)并室温搅拌16h。加入1ml水并过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥以
得到产物。所得量为56.1mg(100％纯度，理论的74％)。
mol)溶于THF(2.0ml)并室温搅拌16h。加入1ml水并过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥以
得到产物。所得量为56.1mg(100％纯度，理论的74％)。
[3775] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝537[M+H]+
[3776] 实施例369A
[3777] 4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3778]
[3779] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(140μl，
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-2，2-二甲基丙脒(92.6mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110
℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为111mg
(100％纯度，理论的61％)。
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-2，2-二甲基丙脒(92.6mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110
℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为111mg
(100％纯度，理论的61％)。
[3780] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+
[3781] 实施例370A
[3782] 4-{3-[(2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3783]
[3784] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和1-(4-氯苯基)环丙烷甲酰肼(131mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰
胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)，并
室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为77.9mg(100％纯度，理论的34％)。
胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)，并
室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为77.9mg(100％纯度，理论的34％)。
[3785] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝555[M+H]+
[3786] 实施例371A
[3787] 4-{3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3788]
[3789] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-2-
(4-氟苯基)-N′-羟基乙脒(134mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在
110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为
93.6mg(100％纯度，理论的46％)。
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-2-
(4-氟苯基)-N′-羟基乙脒(134mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在
110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为
93.6mg(100％纯度，理论的46％)。
[3790] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝509[M+H]+
[3791] 实施例372A
[3792] 4-[3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3793]
[3794] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基丙脒盐酸盐(1：1)(99.3mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110
℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为101mg
(100％纯度，理论的59％)。
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基丙脒盐酸盐(1：1)(99.3mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110
℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为101mg
(100％纯度，理论的59％)。
[3795] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.07min；MS(ESIneg)：m/z＝427[M-H]-
[3796] 实施例373A
[3797] 4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3798]
[3799] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(140μl，
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-2-甲基丙脒(81.4mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅
拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为80.1mg
(100％纯度，理论的45％)。
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-2-甲基丙脒(81.4mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅
拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为80.1mg
(100％纯度，理论的45％)。
[3800] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.22min；MS(ESIneg)：m/z＝441[M-H]-
[3801] 实施例374A
[3802] 4-{3-[3-(2-叔丁氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3803]
[3804] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(140μl，
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-3-叔
丁氧基-N′-羟基丙脒(128mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃
搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为55.6mg
(100％纯度，理论的28％)。
800μmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-3-叔
丁氧基-N′-羟基丙脒(128mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃
搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为55.6mg
(100％纯度，理论的28％)。
[3805] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+
[3806] 实施例375A
[3807] 4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3808]
[3809] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(75.0mg，173μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙
基乙胺(60μl，350μmol)和1，1′-羰基二咪唑(56.2mg，347μmol)处理。在90℃搅拌混合物
1.5h。将(1Z)-N′-羟基-3-甲氧基丙脒(40.3mg，347μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴
加。然后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为36.1mg(100％纯度，理论的41％)。
基乙胺(60μl，350μmol)和1，1′-羰基二咪唑(56.2mg，347μmol)处理。在90℃搅拌混合物
1.5h。将(1Z)-N′-羟基-3-甲氧基丙脒(40.3mg，347μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴
加。然后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为36.1mg(100％纯度，理论的41％)。
[3810] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.77min；MS(ESIneg)：m/z＝511[M-H]-
[3811] 实施例376A
[3812] 4-{3-[4-(3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3813]
[3814] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、1-溴-5-甲基己-2-酮(61.4mg，318μmol)和N，N-二异丙基乙胺
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)并在70℃搅拌1h并在室温下静置3d。通过反相
HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B
＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-
25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为36.7mg(100％纯度，理论的24％)。
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)并在70℃搅拌1h并在室温下静置3d。通过反相
HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B
＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-
25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为36.7mg(100％纯度，理论的24％)。
[3815] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.64min；MS(ESIpos)：m/z＝472[M+H]+
[3816] 实施例377A
[3817] 4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3818]
[3819] 将4-{3-[(2-{[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(193mg，351μmol)溶于THF(5.0ml，62mmol)并
在室温下与Burgess-试剂一起搅拌16h。加入另外1.4当量的Burgess-试剂(117mg，491μ
mol)并在室温下搅拌混合物24h。加入水并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以
在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为44.0mg(91％纯度，理论的21％)。
在室温下与Burgess-试剂一起搅拌16h。加入另外1.4当量的Burgess-试剂(117mg，491μ
mol)并在室温下搅拌混合物24h。加入水并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以
在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为44.0mg(91％纯度，理论的21％)。
[3820] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝533[M+H]+
[3821] 实施例378A
[3822] 4-{2-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3823]
[3824] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
4-甲基苯甲脒(120mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混
合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为68.5mg(100％纯
度，理论的35％)。
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
4-甲基苯甲脒(120mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混
合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为68.5mg(100％纯
度，理论的35％)。
[3825] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.51min；MS(ESIneg)：m/z＝489[M-H]-
[3826] 实施例379A
[3827] 4-{3-[4-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3828]
[3829] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg，331μmol)、1-溴-4-氟-3-(氟甲基)-3-甲基丁-2-酮(71.2mg，331μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)溶于乙醇(5.0ml，86mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温
下静置3d。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为36.0mg
(100％纯度，理论的22％)。
N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)溶于乙醇(5.0ml，86mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温
下静置3d。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为36.0mg
(100％纯度，理论的22％)。
[3830] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝494[M+H]+
[3831] 实施例380A
[3832] 4-[3-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3833]
[3834] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、1-溴丁-2-酮(32μl，320μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μl，
1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通过反相HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙
腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-
25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为57.1mg(100％纯度，理论的42％)。
1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通过反相HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙
腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-
25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为57.1mg(100％纯度，理论的42％)。
[3835] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.25min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
[3836] 实施例381A
[3837] 4-{3-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3838]
[3839] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、2-溴-1-(4-甲基苯基)乙酮(67.7mg，318μmol)和N，N-二异丙基
乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通
过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，
22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为62.2mg(100％纯度，理论的
40％)。
乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通
过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，
22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为62.2mg(100％纯度，理论的
40％)。
[3840] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.51min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+
[3841] 实施例382A
[3842] 4-{5-氧代-3-[4-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3843]
[3844] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、1-溴-3-甲基丁-2-酮(52.5mg，318μmol)和N，N-二异丙基乙胺
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通过反
相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，
22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为56.4mg(100％纯度，理论的
40％)。
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通过反
相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，
22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为56.4mg(100％纯度，理论的
40％)。
[3845] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.41min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]+
[3846] 实施例383A
[3847] 4-[3-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3848]
[3849] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、2-溴-1-环丙基乙酮(51.8mg，318μmol)和N，N-二异丙基乙胺
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通过反
相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，
22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为57.1mg(100％纯度，理论的
41％)。
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置3d。通过反
相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，
22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为57.1mg(100％纯度，理论的
41％)。
[3850] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝442[M+H]+
[3851] 实施例384A
[3852] 4-{3-[4-(2，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3853]
[3854] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、2-溴-1-(2，4-二甲基苯基)乙酮(72.2mg，318μmol)和N，N-二异
丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置
3d。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝
100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为52.2mg(100％纯度，理
论的32％)。
丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)，并在70℃搅拌1h，并在室温下静置
3d。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝
100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为52.2mg(100％纯度，理
论的32％)。
[3855] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝506[M+H]+
[3856] 实施例385A
[3857] 4-(3-{5-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3858]
[3859] 将4-{3-[(2-{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}肼基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(77.9mg，140μmol)溶于THF(2.0ml)并在室温下与
Burgess-试剂(46.8mg，196μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤并真
空干燥以得到产物。所得量为56mg(100％纯度，理论的74％)。
Burgess-试剂(46.8mg，196μmol)一起搅拌16h。加入1ml水，过滤所得残留物，用水洗涤并真
空干燥以得到产物。所得量为56mg(100％纯度，理论的74％)。
[3860] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝537[M+H]+
[3861] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.416(16.00)，1.477(0.42)，1.490(1.23)，1.496(1.20)，1.507(0.56)，1.523(0.18)，1.544(0.41)，1.554(0.41)，1.575(0.46)，1.585
(0.39)，1.606(0.17)，1.617(0.14)，1.750(0.45)，1.761(1.10)，1.766(1.05)，1.779
(0.37)，1.970(0.54)，2.001(0.46)，2.871(0.20)，3.379(0.13)，3.407(0.23)，3.438
(0.12)，4.079(0.34)，4.111(0.32)，6.132(0.17)，7.412(0.54)，7.417(0.29)，7.434
(2.70)，7.446(2.56)，7.461(0.28)，7.468(0.53)，8.315(0.47)，12.000(0.10).
(0.39)，1.606(0.17)，1.617(0.14)，1.750(0.45)，1.761(1.10)，1.766(1.05)，1.779
(0.37)，1.970(0.54)，2.001(0.46)，2.871(0.20)，3.379(0.13)，3.407(0.23)，3.438
(0.12)，4.079(0.34)，4.111(0.32)，6.132(0.17)，7.412(0.54)，7.417(0.29)，7.434
(2.70)，7.446(2.56)，7.461(0.28)，7.468(0.53)，8.315(0.47)，12.000(0.10).
[3862] 实施例386A
[3863] (4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3864]
[3865] 向1-(叔丁氧基羰基)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-甲酸(4.71g，15.7mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(2.50g，17.3mmol)的二氯甲烷(120ml，1.9mol)溶
液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.88g，23.6mmol)。在0℃冷却混合物后，按份加入1-(3-二甲
基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.22g，22.0mmol)，然后室温搅拌反应混合物16h。用
水处理混合物，然后分离层。用柠檬酸水溶液洗涤有机层并除去溶剂。通过反相HPLC(方法：
柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/
梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化粗产物以得到标题化合物3.87g(94％纯度，理论的54％)。
液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.88g，23.6mmol)。在0℃冷却混合物后，按份加入1-(3-二甲
基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.22g，22.0mmol)，然后室温搅拌反应混合物16h。用
水处理混合物，然后分离层。用柠檬酸水溶液洗涤有机层并除去溶剂。通过反相HPLC(方法：
柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/
梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化粗产物以得到标题化合物3.87g(94％纯度，理论的54％)。
[3866] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.65min；MS(ESIneg)：m/z＝424[M-H]-
[3867] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(0.77)，0.865(6.91)，0.869(9.55)，0.882(1.52)，0.897(11.52)，0.907(2.87)，1.398(16.00)，1.415(11.86)，1.687(6.85)，
2.086(0.66)，2.148(1.82)，2.300(1.76)，3.577(1.08)，3.582(1.09).
2.086(0.66)，2.148(1.82)，2.300(1.76)，3.577(1.08)，3.582(1.09).
[3868] 实施例387A
[3869] 7-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[3870]
[3871] 在60℃下在乙腈(10ml，94mmol)中加热3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(117mg，752μmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]-2-(2，2-二甲基丙
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(352mg，827μmol)3h。除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇
(10ml，100mmol)。加入三聚磷酸钾(319mg，1.50mmol)并在100℃加热混合物2h。除去溶剂并
在柠檬酸水溶液(10％)和乙酸乙酯之间分配残留物。用乙酸乙酯萃取水溶液两次。用水和
盐水萃取有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥。通过反相HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/梯
度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝100％B，
18.75.00-22.00min＝20％B)纯化残留物以得到产物。所得量为183mg(95％纯度，理论的
50％)。
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(352mg，827μmol)3h。除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇
(10ml，100mmol)。加入三聚磷酸钾(319mg，1.50mmol)并在100℃加热混合物2h。除去溶剂并
在柠檬酸水溶液(10％)和乙酸乙酯之间分配残留物。用乙酸乙酯萃取水溶液两次。用水和
盐水萃取有机相。用硫酸钠处理有机相，过滤并真空干燥。通过反相HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/梯
度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝100％B，
18.75.00-22.00min＝20％B)纯化残留物以得到产物。所得量为183mg(95％纯度，理论的
50％)。
[3872] LC-MS(方法6B)：Rt＝4.35min；MS(ESIneg)：m/z＝459[M-H]-
[3873] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.46)，0.918(1.81)，0.940(2.18)，1.249(0.81)，1.265(0.86)，1.279(0.74)，1.408(2.02)，1.428(2.62)，3.285(1.28)，3.293
(2.58)，3.309(16.00).
(2.58)，3.309(16.00).
[3874] 实施例388A
[3875] 7-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[3876]
[3877] 在室温下在THF(5.0ml，62mmol)中搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(183mg，397μmol)和氢
氧化锂水溶液(790μl，1.0M，790μmol)2h。加入氢氧化锂水溶液(1.0M，2当量)并在70℃搅拌
混合物18h。加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相三次。用水、盐水洗涤合
并的有机相，用硫酸钠并在真空下干燥，以得到产物。所得量为165mg(100％纯度，理论的
96％)。
氧化锂水溶液(790μl，1.0M，790μmol)2h。加入氢氧化锂水溶液(1.0M，2当量)并在70℃搅拌
混合物18h。加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相三次。用水、盐水洗涤合
并的有机相，用硫酸钠并在真空下干燥，以得到产物。所得量为165mg(100％纯度，理论的
96％)。
[3878] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.13min；MS(ESIneg)：m/z＝431[M-H]-
[3879] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(13.56)，0.008(10.95)，0.895(3.35)，0.918(11.46)，0.940(13.50)，1.169(2.44)，1.408(12.43)，1.428(16.00)，2.366(2.44)，
2.709(2.38)，3.369(11.63).
2.709(2.38)，3.369(11.63).
[3880] 实施例389A
[3881] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯
[3882]
[3883] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(200mg，552μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并加入N，N′-羰基二咪唑(179mg，
1.10mmol)。在回流下加热混合物1.5h。冷却至室温后，加入丙-2-醇(420μl，5.5mmol)和氢
化钠(60％分散体，于矿物油中)(24.3mg，60％纯度，607μmol)并在室温下搅拌混合物18h。
除去溶剂并加入丙-2-醇(5ml)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(132mg，100％纯度，理论的59％)。
1.10mmol)。在回流下加热混合物1.5h。冷却至室温后，加入丙-2-醇(420μl，5.5mmol)和氢
化钠(60％分散体，于矿物油中)(24.3mg，60％纯度，607μmol)并在室温下搅拌混合物18h。
除去溶剂并加入丙-2-醇(5ml)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(132mg，100％纯度，理论的59％)。
[3884] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.90min；MS(ESIneg)：m/z＝403[M-H]-
[3885] 实施例390A
[3886] 4-(3-{甲基[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨基甲酰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3887]
[3888] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后加入N-甲基-1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲胺
(104mg，828μmol)，并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应
混合物2h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，
8.00-12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化
合物(82.8mg，100％纯度，理论的43％)。
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后加入N-甲基-1-(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲胺
(104mg，828μmol)，并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应
混合物2h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，
8.00-12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化
合物(82.8mg，100％纯度，理论的43％)。
[3889] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+
[3890] 实施例391A
[3891] 4-[3-(乙基氨基甲酰基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3892]
[3893] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入COMU(256mg，598μ
mol)和N，N-二异丙基乙胺(420μl，2.4mmol)。然后加入乙胺盐酸盐(1∶1)(130mg，1.59mmol)
并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的COMU(1.5当量)并室温搅拌反应混合物18h。加入水
并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,
01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％
B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(108mg，98％纯度，
理论的66％)。
mol)和N，N-二异丙基乙胺(420μl，2.4mmol)。然后加入乙胺盐酸盐(1∶1)(130mg，1.59mmol)
并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的COMU(1.5当量)并室温搅拌反应混合物18h。加入水
并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,
01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％
B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(108mg，98％纯度，
理论的66％)。
[3894] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.60min；MS(ESIneg)：m/z＝402[M-H]-
[3895] 实施例392A
[3896] 4-{3-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3897]
[3898] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后加入N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(101mg，828μ
mol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(49.6mg，
100％纯度，理论的26％)。
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后加入N-甲基-1-(吡啶-3-基)甲胺(101mg，828μ
mol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(49.6mg，
100％纯度，理论的26％)。
[3899] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+
[3900] 实施例393A
[3901] 4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3902]
[3903] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶液中加入HATU(197mg，518μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μ
l，1.6mmol)。然后加入N-甲基甲胺盐酸盐(1∶1)(65.0mg，797μmol)并室温搅拌反应混合物
16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。加入水并通过制备HPLC(方法：
柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝
20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(108mg，85％纯度，理论的57％)。
l，1.6mmol)。然后加入N-甲基甲胺盐酸盐(1∶1)(65.0mg，797μmol)并室温搅拌反应混合物
16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。加入水并通过制备HPLC(方法：
柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝
20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(108mg，85％纯度，理论的57％)。
[3904] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]+
[3905] 实施例394A
[3906] 4-(3-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3907]
[3908] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)。然后加入(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(1∶1)(102mg，828
μmol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。
加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-
12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(90.2mg，100％纯度，理论的51％)。
N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)。然后加入(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(1∶1)(102mg，828
μmol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。
加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-
12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(90.2mg，100％纯度，理论的51％)。
[3909] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝432[M+H]+
[3910] 实施例395A
[3911] 4-(3-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3912]
[3913] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)。然后加入(3R)-3-甲基吡咯烷盐酸盐(1∶1)(101mg，
828μmol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物
20h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-
12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(129mg，93％纯度，理论的67％)。
N，N-二异丙基乙胺(290μl，1.7mmol)。然后加入(3R)-3-甲基吡咯烷盐酸盐(1∶1)(101mg，
828μmol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物
20h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-
12.00min＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(129mg，93％纯度，理论的67％)。
[3914] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.80min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
[3915] 实施例396A
[3916] 4-[5-氧代-3-(吡咯烷-1-基羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3917]
[3918] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(136mg，359μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入吡咯烷(39.3mg，552μmol)并室温搅拌反应
混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。通过制备HPLC(方法：
柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(31.1mg，100％纯度，
理论的27％)。
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入吡咯烷(39.3mg，552μmol)并室温搅拌反应
混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。通过制备HPLC(方法：
柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(31.1mg，100％纯度，
理论的27％)。
[3919] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.62min；MS(ESIneg)：m/z＝414[M-H]-
[3920] 实施例397A
[3921] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[3922]
[3923] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(6.94g，17.2mmol)溶于四氢呋喃(30ml，370mmol)和氢氧化钾溶液(30ml，
2.0M的水溶液，60mmol)并在65℃搅拌16h。加入氢氧化锂(1.23g，51.5mmol)并在65℃搅拌
混合物20h。加入乙腈并过滤所得沉淀，用乙腈洗涤，并真空干燥。用水处理残留物并用盐酸
水溶液缓慢处理残留物直至实现pH值3。用乙酸乙酯萃取水相若干次。用硫酸钠并在真空下
干燥合并的有机相以得到沉淀。将其悬浮于乙腈，过滤，用乙腈洗涤，并真空干燥以得到目
标产物(4.28g，97％纯度，理论的65％)。
2.0M的水溶液，60mmol)并在65℃搅拌16h。加入氢氧化锂(1.23g，51.5mmol)并在65℃搅拌
混合物20h。加入乙腈并过滤所得沉淀，用乙腈洗涤，并真空干燥。用水处理残留物并用盐酸
水溶液缓慢处理残留物直至实现pH值3。用乙酸乙酯萃取水相若干次。用硫酸钠并在真空下
干燥合并的有机相以得到沉淀。将其悬浮于乙腈，过滤，用乙腈洗涤，并真空干燥以得到目
标产物(4.28g，97％纯度，理论的65％)。
[3924] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.48min；MS(ESIneg)：m/z＝375[M-H]-
[3925] 实施例398A
[3926] 4-{3-[(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3927]
[3928] 将4-[3-(羟基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，431μmol)和三苯基膦(430μl，1.0M，430μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)并在-18℃搅拌混合物5min。加入
3，3-二甲基吡咯烷(102mg，1.03mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并
通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,
01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(68.1mg，
100％纯度，理论的37％)。
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)并在-18℃搅拌混合物5min。加入
3，3-二甲基吡咯烷(102mg，1.03mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并
通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,
01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(68.1mg，
100％纯度，理论的37％)。
[3929] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
[3930] 实施例399A
[3931] 4-(3-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3932]
[3933] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)的二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)溶液中加入HATU(136mg，359μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入(2R)-2-甲基吡咯烷(47.0mg，552μmol)并室
温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。加入水并通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，
12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(44.0mg，82％纯度，
理论的30％)。
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入(2R)-2-甲基吡咯烷(47.0mg，552μmol)并室
温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。加入水并通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，
12.10-13.00min＝20％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(44.0mg，82％纯度，
理论的30％)。
[3934] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
[3935] 实施例400A
[3936] 4-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3937]
[3938] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)的二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)溶液中加入HATU(136mg，359μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1：1)(71.5mg，
552μmol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物
20h。加入水，过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥以得到标题化合物(85.6mg，98％纯度，
理论的69％)。
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(1：1)(71.5mg，
552μmol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物
20h。加入水，过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥以得到标题化合物(85.6mg，98％纯度，
理论的69％)。
[3939] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.65min；MS(ESIneg)：m/z＝436[M-H]-
[3940] 实施例401A
[3941] 4-[5-氧代-3-(哌啶-1-基羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3942]
[3943] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)的二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)溶液中加入HATU(136mg，359μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入哌啶(47.0mg，552μmol)并室温搅拌反应混
合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。加入水并通过制备HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝
乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，12.10-
13.00min＝20％B)纯化。蒸发两个产物级分得到标题化合物(33.0mg，90％纯度，25％产率
和36.6mg，87％纯度，理论的27％)。
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入哌啶(47.0mg，552μmol)并室温搅拌反应混
合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物20h。加入水并通过制备HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝
乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，12.10-
13.00min＝20％B)纯化。蒸发两个产物级分得到标题化合物(33.0mg，90％纯度，25％产率
和36.6mg，87％纯度，理论的27％)。
[3944] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.80min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
[3945] 实施例402A
[3946] 4-(3-环丙基-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3947]
[3948] 在氩气下在60℃搅拌4-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(500mg，3.64mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g，
4.01mmol)的乙腈(30ml)混合物过夜，然后浓缩。加入1-甲氧基-2-丙醇(30ml)和磷酸三钾
(1.55g，7.29mmol)，并在110℃搅拌所得混合物2h，然后浓缩。在乙腈(25mL)和二甲基亚砜
(10mL)的混合物中搅拌恢复的粗混合物过夜。过滤所得固体，而通过制备HPLC(梯度的乙
腈/水，含0.1％甲酸)纯化滤液。蒸发合并的产物级分，然后与之前过滤的固体合并，得到标
题化合物。所得量为758mg(100％纯度，理论的56％)。
4.01mmol)的乙腈(30ml)混合物过夜，然后浓缩。加入1-甲氧基-2-丙醇(30ml)和磷酸三钾
(1.55g，7.29mmol)，并在110℃搅拌所得混合物2h，然后浓缩。在乙腈(25mL)和二甲基亚砜
(10mL)的混合物中搅拌恢复的粗混合物过夜。过滤所得固体，而通过制备HPLC(梯度的乙
腈/水，含0.1％甲酸)纯化滤液。蒸发合并的产物级分，然后与之前过滤的固体合并，得到标
题化合物。所得量为758mg(100％纯度，理论的56％)。
[3949] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.30min；MS(ESIneg)：m/z＝371[M-H]-
[3950] 实施例403A
[3951] 4-[3-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3952]
[3953] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，530μmol)、3-氯丁-2-酮(54μl，530μmol)和N，N-二异丙基乙胺(460μl，
2.6mmol)溶于乙醇(5.0ml，86mmol)并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯
化混合物以得到产物。所得量为84.0mg(97％纯度，理论的36％)。
2.6mmol)溶于乙醇(5.0ml，86mmol)并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯
化混合物以得到产物。所得量为84.0mg(97％纯度，理论的36％)。
[3954] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+
[3955] 实施例404A
[3956] 4-{3-[4-(2，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3957]
[3958] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，530μmol)、2-氯-1-(2，5-二甲基苯基)乙酮(96.8mg，530μmol)、N，N-二异
丙基乙胺(460μl，2.6mmol)和四-n-丁基碘化铵(196mg，530μmol)溶于乙醇(5.0ml，86mmol)
并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为60.0mg
(97％纯度，理论的22％)。
丙基乙胺(460μl，2.6mmol)和四-n-丁基碘化铵(196mg，530μmol)溶于乙醇(5.0ml，86mmol)
并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/
溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为60.0mg
(97％纯度，理论的22％)。
[3959] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.67min；MS(ESIpos)：m/z＝506[M+H]+
[3960] 实施例405A
[3961] 4-{3-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3962]
[3963] 将4-[3-(羟基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，431μmol)和三苯基膦(430μl，1.0M，430μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)并在-18℃搅拌混合物5min。加入
2，2-二甲基吗啉(119mg，1.03mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(118mg，99％纯
度，理论的61％)。
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)并在-18℃搅拌混合物5min。加入
2，2-二甲基吗啉(119mg，1.03mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(118mg，99％纯
度，理论的61％)。
[3964] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝446[M+H]+
[3965] 实施例406A
[3966] 4-(5-氧代-3-{[2-(吡啶-3-基乙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3967]
[3968] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(吡啶-3-基)乙酰肼(93.9mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)，并室
温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为76.9mg(100％纯度，理论的37％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(266mg，621μmol)，并室
温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为76.9mg(100％纯度，理论的37％)。
[3969] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+
[3970] 实施例407A
[3971] 4-{5-氧代-3-[5-(吡啶-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3972]
[3973] 将4-(5-氧代-3-{[2-(吡啶-3-基乙酰基)肼基]羰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(75.0mg，151μmol)溶于THF(2.3ml)并在室温下与Burgess-试
剂(50.5mg，212μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并分离有机相，并通过Extrelut
NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝
40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化混合物以在真空下除去
溶剂后得到产物。所得量为59mg(100％纯度，理论的36％)。
剂(50.5mg，212μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并分离有机相，并通过Extrelut
NT3-过滤器过滤干燥。除去溶剂并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝
40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化混合物以在真空下除去
溶剂后得到产物。所得量为59mg(100％纯度，理论的36％)。
[3974] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+
[3975] 实施例408A
[3976] 4-{3-[(3，3-二甲基-2-氧代丁基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3977]
[3978] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，2.76mmol)和1-氨基-3，3-二甲基丁-2-酮盐酸盐(1∶1)(1.05g，6.90mmol)溶于N，
N--二甲基甲酰胺(5.0ml，65mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(2.4ml，14mmol)和HATU(1.78g，
4.69mmol)，并室温搅拌混合物16h。加入更多的1-氨基-3，3-二甲基丁-2-酮盐酸盐(1∶1)
(2.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(5当量)和HATU(1.7当量)，并室温搅拌混合物3h。加入水。过
滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。加入乙醚并过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。所
得的产物量为705mg(97％纯度，理论的54％)。
N--二甲基甲酰胺(5.0ml，65mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(2.4ml，14mmol)和HATU(1.78g，
4.69mmol)，并室温搅拌混合物16h。加入更多的1-氨基-3，3-二甲基丁-2-酮盐酸盐(1∶1)
(2.5当量)、N，N-二异丙基乙胺(5当量)和HATU(1.7当量)，并室温搅拌混合物3h。加入水。过
滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。加入乙醚并过滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。所
得的产物量为705mg(97％纯度，理论的54％)。
[3979] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝460[M+H]+
[3980] 实施例409A
[3981] 4-(2-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-b]吲唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3982]
[3983] 在60℃下在乙腈(3.5ml，74mmol)中加热4，5，6，7-四氢-2H-吲唑-3-胺盐酸盐(1∶1)(150mg，864μmol)、4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-
1-甲酸叔丁酯(307mg，864μmol)和N，N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)1.5h。除去溶剂并将
残留物溶于(3.5ml，36mmol)。加入三聚磷酸钾(367mg，1.73mmol)并在110℃加热混合物
1.5h。除去溶剂并在水和乙酸乙酯之间分配残留物。用饱和氯化铵溶液(水溶液)、水和盐水
洗涤有机级分。然后用硫酸钠并在真空下干燥。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μ
m；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝
10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留
物以得到产物。所得量为114mg(100％纯度，理论的36％)。
1-甲酸叔丁酯(307mg，864μmol)和N，N-二异丙基乙胺(180μl，1.0mmol)1.5h。除去溶剂并将
残留物溶于(3.5ml，36mmol)。加入三聚磷酸钾(367mg，1.73mmol)并在110℃加热混合物
1.5h。除去溶剂并在水和乙酸乙酯之间分配残留物。用饱和氯化铵溶液(水溶液)、水和盐水
洗涤有机级分。然后用硫酸钠并在真空下干燥。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μ
m；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝
10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留
物以得到产物。所得量为114mg(100％纯度，理论的36％)。
[3984] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.75min；MS(ESIneg)：m/z＝371[M-H]-
[3985] 实施例410A
[3986] 4-{3-[5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3987]
[3988] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮(40μl，320μmol)和N，N-二异丙基乙
胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)并在70℃搅拌1h。加入甲苯并在回流下加热
混合物2h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为57.0mg
(100％纯度，理论的36％)。
胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)并在70℃搅拌1h。加入甲苯并在回流下加热
混合物2h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为57.0mg
(100％纯度，理论的36％)。
[3989] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+
[3990] 实施例411A
[3991] 4-[3-(4-环己基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3992]
[3993] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、2-溴-1-环己基乙酮(65.2mg，318μmol)和N，N-二异丙基乙胺
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(3.0ml，52mmol)并在70℃搅拌1h。加入水，过滤所得沉淀，用水
洗涤，并真空干燥。在甲醇/乙腈(1∶1)中处理残留物，过滤，并真空干燥。所得量为60.6mg
(100％纯度，理论的39％)。
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(3.0ml，52mmol)并在70℃搅拌1h。加入水，过滤所得沉淀，用水
洗涤，并真空干燥。在甲醇/乙腈(1∶1)中处理残留物，过滤，并真空干燥。所得量为60.6mg
(100％纯度，理论的39％)。
[3994] LC-MS(方法10B)：Rt＝2.52min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+
[3995] 实施例412A
[3996] 4-{3-[4-(1-氯环丙基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[3997]
[3998] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、2-氯-1-(1-氯环丙基)乙酮(48.6mg，318μmol)、四-n-丁基碘化
铵(117mg，318μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(3.0ml，52mmol)并在
70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为46.0mg
(100％纯度，理论的30％)。
铵(117mg，318μmol)和N，N-二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(3.0ml，52mmol)并在
70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-
22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为46.0mg
(100％纯度，理论的30％)。
[3999] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝476[M+H]+
[4000] 实施例413A
[4001] 4-(3-{4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4002]
[4003] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、2-溴-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙酮(84.3mg，318μmol)和N，N-
二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(3.0ml，52mmol)并在70℃搅拌1h。加入水；过滤所
得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。在甲醇/乙腈(1∶1)中处理残留物，过滤，并真空干燥。所得
量为70.0mg(100％纯度，理论的41％)。
二异丙基乙胺(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(3.0ml，52mmol)并在70℃搅拌1h。加入水；过滤所
得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。在甲醇/乙腈(1∶1)中处理残留物，过滤，并真空干燥。所得
量为70.0mg(100％纯度，理论的41％)。
[4004] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.44min；MS(ESIpos)：m/z＝544[M+H]+
[4005] 实施例414A
[4006] 4-(3-{[2-(2，2-二甲基丙酰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4007]
[4008] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)和2，2-二甲基丙酰肼(69.4mg，598μmol)溶于N，N-二甲基甲酰
胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(227mg，598μmol)，并
室温搅拌混合物16h。加入另外的HATU(1.5当量)和2，2-二甲基丙酰肼(1.5当量)，并在室温
下搅拌混合物18h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为106mg(100％纯度，理论的56％)。
胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(227mg，598μmol)，并
室温搅拌混合物16h。加入另外的HATU(1.5当量)和2，2-二甲基丙酰肼(1.5当量)，并在室温
下搅拌混合物18h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所
得量为106mg(100％纯度，理论的56％)。
[4009] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.60min；MS(ESIneg)：m/z＝473[M-H]-
[4010] 实施例415A
[4011] 4-[3-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4012]
[4013] 将4-(3-{[2-(2，2-二甲基丙酰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(94.8mg，200μmol)溶于THF(3.1ml，39mmol)并在室
温下与Burgess-试剂(57.1mg，240μmol)一起搅拌16h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(65.4mg，100％纯度，理论的
72％)。
温下与Burgess-试剂(57.1mg，240μmol)一起搅拌16h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(65.4mg，100％纯度，理论的
72％)。
[4014] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+
[4015] 实施例416A
[4016] 4-[2-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4017]
[4018] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml，39mmol)，并用N，N-二异丙基乙
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
(1Z)-N′-羟基乙脒盐酸盐(1∶1)(88.1mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为40.8mg(91％纯度，理论的22％)。
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
(1Z)-N′-羟基乙脒盐酸盐(1∶1)(88.1mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为40.8mg(91％纯度，理论的22％)。
[4019] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.97min；MS(ESIneg)：m/z＝413[M-H]-
[4020] 实施例417A
[4021] 4-(3-{[2-(环丁基羰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4022]
[4023] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)和环丁烷甲酰肼(68.2mg，598μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(227mg，598μmol)，并室
温搅拌混合物16h。加入另外的HATU(1.5当量)和环丁烷甲酰肼(1.5当量)，并在室温下搅拌
混合物18h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
127mg(理论的68％)。
(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(227mg，598μmol)，并室
温搅拌混合物16h。加入另外的HATU(1.5当量)和环丁烷甲酰肼(1.5当量)，并在室温下搅拌
混合物18h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产物。所得量为
127mg(理论的68％)。
[4024] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.55min；MS(ESIneg)：m/z＝471[M-H]-
[4025] 实施例418A
[4026] 4-[3-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4027]
[4028] 将4-(3-{[2-(环丁基羰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(118mg，249μmol)溶于THF(2.4ml，29mmol)并在室温下与
Burgess-试剂(83.1mg，349μmol)一起搅拌16h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(81.9mg，100％纯度，理论的72％)。
Burgess-试剂(83.1mg，349μmol)一起搅拌16h。加入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)
纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(81.9mg，100％纯度，理论的72％)。
[4029] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.02min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+
[4030] 实施例419A
[4031] 4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4032]
[4033] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml，39mmol)并用N，N-二异丙基乙
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
(1Z)-2，2，2-三氟-N′-羟基乙脒(102mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为101mg(100％纯度，理论的54％)。
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
(1Z)-2，2，2-三氟-N′-羟基乙脒(102mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为101mg(100％纯度，理论的54％)。
[4034] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.22min；MS(ESIneg)：m/z＝467[M-H]-
[4035] 实施例420A
[4036] 4-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4037]
[4038] 将4-[3-(羟基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，431μmol)和三苯基膦(430μl，1.0M，430μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)并在-18℃搅拌混合物5min。加入
二甲胺(520μl，2.0M，1.0mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并通过制
备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(45.8mg，93％纯
度，理论的26％)。
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)并在-18℃搅拌混合物5min。加入
二甲胺(520μl，2.0M，1.0mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并通过制
备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(45.8mg，93％纯
度，理论的26％)。
[4039] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.87min；MS(ESIneg)：m/z＝374[M-H]-
[4040] 实施例421A
[4041] 4-[5-氧代-3-(吡咯烷-1-基甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4042]
[4043] 将4-[3-(羟基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，431μmol)和三苯基膦(430μl，1.0M，430μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
吡咯烷(86μl，1.0mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并通过制备HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝
乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(58.2mg，100％纯度，理论的
34％)。
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
吡咯烷(86μl，1.0mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水并通过制备HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝
乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(58.2mg，100％纯度，理论的
34％)。
[4044] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos)：m/z＝402[M+H]+
[4045] 实施例422A
[4046] 4-(3-环丙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4047]
[4048] 在60℃下在乙腈(9.0ml，190mmol)中加热4-环丙基-1H-吡唑-3-胺(300mg，2.44mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯(866mg，2.44mmol)1.5h。除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇(9.0ml，92mmol)。
加入三聚磷酸钾(1.03g，4.87mmol)并在110℃加热混合物1.5h。除去溶剂并在水和乙酸乙
酯之间分配残留物。用饱和氯化铵溶液(水溶液)、水和盐水洗涤有机级分。然后用硫酸钠并
在真空下将其干燥。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留物以得到产物。所得量为
454mg(100％纯度，理论的52％)。
丁酯(866mg，2.44mmol)1.5h。除去溶剂并将残留物溶于1-甲氧基-2-丙醇(9.0ml，92mmol)。
加入三聚磷酸钾(1.03g，4.87mmol)并在110℃加热混合物1.5h。除去溶剂并在水和乙酸乙
酯之间分配残留物。用饱和氯化铵溶液(水溶液)、水和盐水洗涤有机级分。然后用硫酸钠并
在真空下将其干燥。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝H2O(0,01％HCOOH)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留物以得到产物。所得量为
454mg(100％纯度，理论的52％)。
[4049] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.91min；MS(ESIneg)：m/z＝357[M-H]-
[4050] 实施例423A
[4051] 4-{3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4052]
[4053] 将4-[3-(羟基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，431μmol)和三苯基膦(430μl，1.0M，430μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
硫代吗啉1，1-二氧化物(140mg，1.03mmol)，在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入
水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(134mg，
80％纯度，理论的54％)。
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
硫代吗啉1，1-二氧化物(140mg，1.03mmol)，在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入
水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(134mg，
80％纯度，理论的54％)。
[4054] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.73min；MS(ESIneg)：m/z＝464[M-H]-
[4055] 实施例424A
[4056] 4-{3-[3-(2，2-二甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4057]
[4058] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml，39mmol)，并用N，N-二异丙基乙
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
N′-羟基-2，2-二甲基环丙烷甲脒(102mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为112mg(100％纯度，理论的60％)。
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
N′-羟基-2，2-二甲基环丙烷甲脒(102mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为112mg(100％纯度，理论的60％)。
[4059] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.41min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+
[4060] 实施例425A
[4061] 4-(2-甲基-5-氧代-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4062]
[4063] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml，39mmol)，并用N，N-二异丙基乙
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
N′-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲脒(175mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为109mg(98％纯度，理论的48％)。
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
N′-羟基-2-(三氟甲氧基)苯甲脒(175mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然
后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为109mg(98％纯度，理论的48％)。
[4064] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.54min；MS(ESIpos)：m/z＝561[M+H]+
[4065] 实施例426A
[4066] 4-[3-(吗啉-4-基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4067]
[4068] 将4-[3-(羟基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，431μmol)和三苯基膦(430μl，1.0M，430μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
吗啉(90μl，1.0mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水和饱和碳酸钠溶液
直至达到pH值11。用二氯甲烷萃取水相三次，用硫酸钠并在真空下干燥。通过制备HPLC(方
法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙
腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化所得残留物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(117mg，95％纯
度，理论的62％)。
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
吗啉(90μl，1.0mmol)并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入水和饱和碳酸钠溶液
直至达到pH值11。用二氯甲烷萃取水相三次，用硫酸钠并在真空下干燥。通过制备HPLC(方
法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙
腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-
23.00min＝90％B)纯化所得残留物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(117mg，95％纯
度，理论的62％)。
[4069] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.57min；MS(ESIneg)：m/z＝416[M-H]-
[4070] 实施例427A
[4071] (2S，4R)-2-(2，2-二甲基丙基)-4-{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4072]
[4073] 将7-[(2S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(87.7mg，203μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2.3ml，
30mmol)，并用N，N-二异丙基乙胺(71μl，410μmol)和1，1′-羰基二咪唑(65.8mg，406μmol)处
理。在90℃搅拌混合物1.5h。将2-氟-N′-羟基苯甲脒(62.5mg，406μmol)溶于N，N-二甲基甲
酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μ
m；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝
10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合
物以得到产物。所得量为32.6mg(98％纯度，理论的29％)。
30mmol)，并用N，N-二异丙基乙胺(71μl，410μmol)和1，1′-羰基二咪唑(65.8mg，406μmol)处
理。在90℃搅拌混合物1.5h。将2-氟-N′-羟基苯甲脒(62.5mg，406μmol)溶于N，N-二甲基甲
酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μ
m；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝
10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合
物以得到产物。所得量为32.6mg(98％纯度，理论的29％)。
[4074] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.71min；MS(ESIneg)：m/z＝549[M-H]-
[4075] 实施例428A
[4076] 4-[3-(3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4077]
[4078] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml，39mmol)，并用N，N-二异丙基乙
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
N′-羟基环己烷甲脒(113mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅
拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为116mg
(100％纯度，理论的60％)。
胺(210μl，1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将
N′-羟基环己烷甲脒(113mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅
拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为116mg
(100％纯度，理论的60％)。
[4079] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+
[4080] 实施例429A
[4081] 4-(5-氧代-3-{[(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)硫烷基]亚氨代甲酰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4082]
[4083] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg，336μmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(35μl，340μmol)和N，N-二异丙基乙
胺(290μl，1.7mmol)溶于乙醇(5.1ml，87mmol)并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝
20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为59.0mg(100％纯度，理论的36％)。
胺(290μl，1.7mmol)溶于乙醇(5.1ml，87mmol)并在70℃搅拌1h。通过反相HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝
20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为59.0mg(100％纯度，理论的36％)。
[4084] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+
[4085] 实施例430A
[4086] 4-{5-氧代-3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4087]
[4088] 将4-(5-氧代-3-{[(3，3，3-三氟-2-氧代丙基)硫烷基]亚氨代甲酰基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(58.0mg，119μmol)、Burgess试剂(39.7mg，
167μmol)溶于四氢呋喃(2.6ml，32mmol)并在室温下搅拌2d。加热混合物至70℃达1h。加入
更多的Burgess试剂(1当量)，并在70℃搅拌混合物20h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯
化混合物以得到产物。所得量为35.2mg(100％纯度，理论的63％)。
167μmol)溶于四氢呋喃(2.6ml，32mmol)并在室温下搅拌2d。加热混合物至70℃达1h。加入
更多的Burgess试剂(1当量)，并在70℃搅拌混合物20h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯
化混合物以得到产物。所得量为35.2mg(100％纯度，理论的63％)。
[4089] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.15min；MS(ESIneg)：m/z＝468[M-H]-
[4090] 实施例431A
[4091] 4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4092]
[4093] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，2.76mmol)和二-1H-咪唑-1-基甲酮(895mg，5.52mmol)溶于四氢呋喃(20ml，
250mmol)。在80℃搅拌混合物30min。加入乙酸乙酯并过滤所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤并真
空干燥以得到标题化合物(746mg，100％纯度，理论的66％)。
250mmol)。在80℃搅拌混合物30min。加入乙酸乙酯并过滤所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤并真
空干燥以得到标题化合物(746mg，100％纯度，理论的66％)。
[4094] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+
[4095] 实施例432A
[4096] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3-氟丙基酯
[4097]
[4098] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于3-氟丙-1-醇(947mg，12.1mmol)，并在110℃加热1h。除
去溶剂，然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下干
燥。所得的产物量为88.2mg(100％纯度，理论的86％)。
去溶剂，然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下干
燥。所得的产物量为88.2mg(100％纯度，理论的86％)。
[4099] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.81min；MS(ESIneg)：m/z＝421[M-H]-
[4100] 实施例433A
[4101] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟乙基酯
[4102]
[4103] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于2，2-二氟乙醇(398mg，4.85mmol)，并在回流下加热1h。
除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下
干燥。所得的产物量为94.6mg(100％纯度，理论的92％)。
除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下
干燥。所得的产物量为94.6mg(100％纯度，理论的92％)。
[4104] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.81min；MS(ESIneg)：m/z＝425[M-H]-
[4105] 实施例434A
[4106] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2，2-三氟乙酯
[4107]
[4108] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于2，2，2-三氟乙醇(485mg，4.85mmol)，并在回流下加热
1h。除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空
下干燥。所得的产物量为118mg(90％纯度，理论的99％)。
1h。除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空
下干燥。所得的产物量为118mg(90％纯度，理论的99％)。
[4109] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.94min；MS(ESIneg)：m/z＝443[M-H]-
[4110] 实施例435A
[4111] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3，3，3-三氟丙基酯
[4112]
[4113] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于3，3，3-三氟丙-1-醇(553mg，4.85mmol)，并在回流下加
热1h。除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真
空下干燥。所得的产物量为79.7mg(100％纯度，理论的72％)。
热1h。除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真
空下干燥。所得的产物量为79.7mg(100％纯度，理论的72％)。
[4114] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.96min；MS(ESIneg)：m/z＝457[M-H]-
[4115] 实施例436A
[4116] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸环丁酯
[4117]
[4118] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于环丁醇(950μl，12mmol)并在110℃加热1h.。除去溶剂
然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下干燥。所得
的产物量为131mg(75％纯度，理论的97％)。
然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下干燥。所得
的产物量为131mg(75％纯度，理论的97％)。
[4119] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.04min；MS(ESIneg)：m/z＝415[M-H]-
[4120] 实施例437A
[4121] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
[4122]
[4123] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于甲醇(5.0ml，120mmol)，并在回流下加热16h。过滤沉
淀，用甲醇洗涤，并真空干燥。所得的产物量为83.7mg(100％纯度，理论的92％)。
淀，用甲醇洗涤，并真空干燥。所得的产物量为83.7mg(100％纯度，理论的92％)。
[4124] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.68min；MS(ESIneg)：m/z＝375[M-H]-
[4125] 实施例438A
[4126] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯
[4127]
[4128] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于n-丙醇(5.0ml，67mmol)，并在回流下加热16h。除去溶
剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下干燥。所
得的产物量为97.9mg(100％纯度，理论的100％)。
剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空下干燥。所
得的产物量为97.9mg(100％纯度，理论的100％)。
[4129] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.00min；MS(ESIneg)：m/z＝403[M-H]-
[4130] 实施例439A
[4131] 4-[3-(7-氧杂-1-氮杂螺[3.5]壬-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4132]
[4133] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入7-氧杂-1-氮杂螺[3.5]壬烷(105mg，828μ
mol)，并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(66.1mg，98％纯度，理论的33％)。
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入7-氧杂-1-氮杂螺[3.5]壬烷(105mg，828μ
mol)，并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(66.1mg，98％纯度，理论的33％)。
[4134] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos)：m/z＝472[M+H]+
[4135] 实施例440A
[4136] 4-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4137]
[4138] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入(1S)-N-甲基-1-苯基乙胺(112mg，828μ
mol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(88.3mg，96％纯度，理论的43％)。
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入(1S)-N-甲基-1-苯基乙胺(112mg，828μ
mol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(88.3mg，96％纯度，理论的43％)。
[4139] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H]+
[4140] 实施例441A
[4141] 4-{3-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4142]
[4143] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(101mg，828μ
mol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(128mg，98％纯度，理论的65％)。
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入N-甲基-1-(吡啶-2-基)甲胺(101mg，828μ
mol)并室温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加
入水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min
＝90％B，12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(128mg，98％纯度，理论的65％)。
[4144] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+
[4145] 实施例442A
[4146] 4-{3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4147]
[4148] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)的二甲基甲酰胺(1.5ml，19mmol)溶液中加入HATU(205mg，538μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入4，4-二氟哌啶(100mg，828μmol)并室温搅
拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加入水并通过制
备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，
12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(40.7mg，92％
纯度，理论的20％)。
N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)。然后，加入4，4-二氟哌啶(100mg，828μmol)并室温搅
拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物2h。加入水并通过制
备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-2.00min＝20％B，2.20min＝60％B，8.00-12.00min＝90％B，
12.10-13.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(40.7mg，92％
纯度，理论的20％)。
[4149] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.73min；MS(ESIneg)：m/z＝464[M-H]-
[4150] 实施例443A
[4151] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[4152]
[4153] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-4-(4-甲氧基苄基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(90.0mg，176μmol)和氢氧化锂水溶液(350μl，1.0M，350μmol)
悬浮于四氢呋喃(2.0ml，25mmol)。室温搅拌混合物16h。再加入2当量氢氧化锂溶液并搅拌
混合物3d。再加入2当量氢氧化锂溶液并搅拌混合物16h。除去溶剂，然后加入水和乙腈。通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-
18.50min＝100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标
题化合物(67.0mg，100％纯度，理论的79％)。
悬浮于四氢呋喃(2.0ml，25mmol)。室温搅拌混合物16h。再加入2当量氢氧化锂溶液并搅拌
混合物3d。再加入2当量氢氧化锂溶液并搅拌混合物16h。除去溶剂，然后加入水和乙腈。通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-
18.50min＝100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标
题化合物(67.0mg，100％纯度，理论的79％)。
[4154] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+
[4155] 实施例444A
[4156] 4-(3-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4157]
[4158] 将4-[3-(羟基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，431μmol)和三苯基膦(430μl，1.0M，430μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
(2S)-2-甲基吡咯烷(88.0mg，1.03mmol)，并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入
水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(9.2mg，
100％纯度，理论的5％)。
冷却至-18℃。加入N-溴代琥珀酰亚胺(76.6mg，431μmol)，并在-18℃搅拌混合物5min。加入
(2S)-2-甲基吡咯烷(88.0mg，1.03mmol)，并在室温下搅拌10min，然后在80℃搅拌1h。加入
水并通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(9.2mg，
100％纯度，理论的5％)。
[4159] MS(方法1B)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝416[M+H]+
[4160] 实施例445A
[4161] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸环丁酯
[4162]
[4163] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)，并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物15min。真空除去溶剂。加入环丁醇(95.8mg，
1.33mmol)，并在室温下搅拌混合物18h。除去溶剂并加入丙-2-醇(5ml)。在105℃加热混合
物1h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合
物(132mg，100％纯度，理论的59％)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物15min。真空除去溶剂。加入环丁醇(95.8mg，
1.33mmol)，并在室温下搅拌混合物18h。除去溶剂并加入丙-2-醇(5ml)。在105℃加热混合
物1h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合
物(132mg，100％纯度，理论的59％)。
[4164] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.20min；MS(ESIneg)：m/z＝429[M-H]-
[4165] 实施例446A
[4166] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯
[4167]
[4168] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(2.0ml，25mmol)，并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物15min。真空除去溶剂。加入丙-1-醇(79.8mg，
1.33mmol)，并在室温下搅拌混合物18h。除去溶剂并加入丙-2-醇(5ml)。在105℃加热混合
物1h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合
物(88.2mg，95％纯度，理论的75％产率)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物15min。真空除去溶剂。加入丙-1-醇(79.8mg，
1.33mmol)，并在室温下搅拌混合物18h。除去溶剂并加入丙-2-醇(5ml)。在105℃加热混合
物1h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合
物(88.2mg，95％纯度，理论的75％产率)。
[4169] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.14min；MS(ESIneg)：m/z＝417[M-H]-
[4170] 实施例447A
[4171] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯
[4172]
[4173] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，332μmol)溶于丙-2-醇(510μl，6.6mmol)并在110℃加热
1h.。通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(72.9mg，100％纯度，理论的52％)。
1h.。通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(72.9mg，100％纯度，理论的52％)。
[4174] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.16min；MS(ESIneg)：m/z＝417[M-H]-
[4175] 实施例448A
[4176] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2，2-三氟乙基酯
[4177]
[4178] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，332μmol)溶于2，2，2-三氟乙醇(500μl，6.6mmol)并在110℃
加热1h。通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(116mg，100％纯度，理论的76％)。
加热1h。通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(116mg，100％纯度，理论的76％)。
[4179] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.15min；MS(ESIneg)：m/z＝457[M-H]-
[4180] 实施例449A
[4181] 4-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-氧代-1，2-二氢咪唑并[1，5-a]嘧啶-8-甲酸乙酯
[4182]
[4183] 在60℃下在乙腈(25ml，530mmol)中加热5-氨基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(808mg，5.21mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯(1.85g，5.21mmol)1.5h。除去溶剂。加入1-甲氧基-2-丙醇(25ml，260mmol)和三聚磷酸
钾(2.21g，10.4mmol)，并在回流下加热混合物2d。除去溶剂并通过制备HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化残留物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(109mg，89％纯度，理论的5％)。
丁酯(1.85g，5.21mmol)1.5h。除去溶剂。加入1-甲氧基-2-丙醇(25ml，260mmol)和三聚磷酸
钾(2.21g，10.4mmol)，并在回流下加热混合物2d。除去溶剂并通过制备HPLC(方法：柱：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化残留物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(109mg，89％纯度，理论的5％)。
[4184] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
[4185] 实施例450A
[4186] 4-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4187]
[4188] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(10.0g，27.6mmol)的乙腈(150mL)溶液中相继加入4-二甲基氨基吡啶(135mg，
1.10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(6.34g，41.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳
二亚胺盐酸盐(7.94g，41.4mmol)。在室温下搅拌混合物15min，然后滴加N-甲氧基甲胺盐酸
盐(1：1)(6.73g，69.0mmol)和乙基二异丙基胺(14ml，83mmol)的乙腈(20mL)溶液。在室温下
搅拌溶液过夜，浓缩并用500mL二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸水溶液洗涤
有机相两次，然后经硫酸钠干燥并浓缩以得到标题化合物。所得量为10.5g(91％纯度，理论
的85％)。
1.10mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(6.34g，41.4mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳
二亚胺盐酸盐(7.94g，41.4mmol)。在室温下搅拌混合物15min，然后滴加N-甲氧基甲胺盐酸
盐(1：1)(6.73g，69.0mmol)和乙基二异丙基胺(14ml，83mmol)的乙腈(20mL)溶液。在室温下
搅拌溶液过夜，浓缩并用500mL二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液和1N盐酸水溶液洗涤
有机相两次，然后经硫酸钠干燥并浓缩以得到标题化合物。所得量为10.5g(91％纯度，理论
的85％)。
[4189] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.18min；MS(ESIneg)：m/z＝404[M-H]-
[4190] 实施例451A
[4191] 4-(3-乙酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4192]
[4193] 在氩气下将4-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，94％纯度，2.32mmol)的THF(10mL)溶液滴加入用
THF(10mL)预先稀释并预先冷却至0℃的溴(甲基)镁溶液(3.9ml，3.0M，于乙醚中，12mmol)。
除去冰浴并室温搅拌混合物过夜。然后，用200mL乙酸乙酯稀释粗混合物。用5％碳酸氢钠水
溶液洗涤有机相一次并用1N盐酸水溶液洗涤有机相两次，然后经硫酸钠干燥并浓缩以得到
标题化合物。所得量为690mg(96％纯度，理论的79％)。
THF(10mL)预先稀释并预先冷却至0℃的溴(甲基)镁溶液(3.9ml，3.0M，于乙醚中，12mmol)。
除去冰浴并室温搅拌混合物过夜。然后，用200mL乙酸乙酯稀释粗混合物。用5％碳酸氢钠水
溶液洗涤有机相一次并用1N盐酸水溶液洗涤有机相两次，然后经硫酸钠干燥并浓缩以得到
标题化合物。所得量为690mg(96％纯度，理论的79％)。
[4194] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.52min；MS(ESIneg)：m/z＝359[M-H]-
[4195] 实施例452A
[4196] 4-[3-(2-溴丙酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4197]
[4198] 在室温下向4-(5-氧代-3-丙酰基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，267μmol)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入三溴化吡啶鎓(85.4mg，267μ
mol)。室温搅拌混合物48h，然后溶于乙腈(10ml)和水(1.0ml)。通过制备HPLC(梯度的乙腈/
水，含0.1％甲酸)纯化溶液。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为44.0mg(94％
纯度，理论的34％)。
mol)。室温搅拌混合物48h，然后溶于乙腈(10ml)和水(1.0ml)。通过制备HPLC(梯度的乙腈/
水，含0.1％甲酸)纯化溶液。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为44.0mg(94％
纯度，理论的34％)。
[4199] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.00min；MS(ESIneg)：m/z＝451[M-H]-
[4200] 实施例453A
[4201] 4-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4202]
[4203] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，96.6μmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液中加入4-甲基-5-(4，4，5，5-
四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑(42.8mg，116μ
mol)、磷酸三钾(290μL，1.0M的水溶液，290μmol)和XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)。用氩
气将混合物脱气2min并在110℃搅拌1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为55.8mg(100％纯
度，理论的85％)。
四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑(42.8mg，116μ
mol)、磷酸三钾(290μL，1.0M的水溶液，290μmol)和XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)。用氩
气将混合物脱气2min并在110℃搅拌1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为55.8mg(100％纯
度，理论的85％)。
[4204] LC-MS(方法11B)：Rt＝3.17min；MS(ESIpos)：m/z＝680[M+H]+
[4205] 实施例454A
[4206] 4-{3-乙酰基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4207]
[4208] 在氩气下向4-(3-乙酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，694μmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入碳酸钾(144mg，
1.04mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(339μL，694μmol)。室温搅拌混合物过夜，并在微型过
滤器上过滤，然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物。所得量为218mg(100％纯度，理论的65％)。
1.04mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(339μL，694μmol)。室温搅拌混合物过夜，并在微型过
滤器上过滤，然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物。所得量为218mg(100％纯度，理论的65％)。
[4209] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.35min；MS(ESIneg)：m/z＝479[M-H]-
[4210] 实施例455A
[4211] 4-(5-氧代-3-丙酰基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4212]
[4213] 在氩气下将4-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，94％纯度，2.32mmol)的THF(10mL)溶液滴加入用
THF(10mL)预先稀释并预先冷却至0℃的溴(乙基)镁溶液(7.0ml，1.0M的THF溶液，
7.0mmol)。除去冰浴并室温搅拌混合物过夜。再次冷却混合物至0℃，滴加另一份溴(乙基)
镁(2.3ml，1.0M的THF溶液，2.3mmol)，并在室温下继续搅拌2天。然后，用200mL乙酸乙酯稀
释粗混合物。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤有机相一次，并用1N盐酸水溶液洗涤有机相两次，
然后经硫酸钠干燥并浓缩以得到标题化合物。所得量为570mg(91％纯度，理论的60％)。
THF(10mL)预先稀释并预先冷却至0℃的溴(乙基)镁溶液(7.0ml，1.0M的THF溶液，
7.0mmol)。除去冰浴并室温搅拌混合物过夜。再次冷却混合物至0℃，滴加另一份溴(乙基)
镁(2.3ml，1.0M的THF溶液，2.3mmol)，并在室温下继续搅拌2天。然后，用200mL乙酸乙酯稀
释粗混合物。用5％碳酸氢钠水溶液洗涤有机相一次，并用1N盐酸水溶液洗涤有机相两次，
然后经硫酸钠干燥并浓缩以得到标题化合物。所得量为570mg(91％纯度，理论的60％)。
[4214] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.74min；MS(ESIneg)：m/z＝373[M-H]-
[4215] 实施例456A
[4216] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4217]
[4218] 4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，387μmol)
[4219] 2-苯基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噁唑(126mg，464μmol)
[4220] XPhos Pd G3(16.4mg，19.3μmol)
[4221] 1，4-二氧杂环己烷(3.5ml)
[4222] 磷酸三钾(1.2ml，1.0M的水溶液，1.2mmol)
[4223] 根据与实施例451A相同的程序制备标题化合物。所得量为146mg(100％纯度，理论的65％)。
[4224] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝582[M+H]+
[4225] 实施例457A
[4226] 4-(2-溴-3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4227]
[4228] 在60℃下在氩气下搅拌5-氨基-3-溴-1H-吡唑-4-甲腈(3.00g，16.0mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.27g，
17.6mmol)的乙腈(200ml)混合物过夜，然后浓缩。加入1-甲氧基-2-丙醇(200ml)和磷酸三
钾(6.81g，32.1mmol)，并在110℃搅拌所得混合物2h，然后浓缩。在乙腈和二甲基亚砜的混
合物中稀释恢复的粗混合物，并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。从合并
的产物级分蒸发乙腈导致固体沉淀(在水相中)，过滤并在高真空下干燥以得到标题化合
物。所得量为5.35g(100％纯度，理论的79％)。
17.6mmol)的乙腈(200ml)混合物过夜，然后浓缩。加入1-甲氧基-2-丙醇(200ml)和磷酸三
钾(6.81g，32.1mmol)，并在110℃搅拌所得混合物2h，然后浓缩。在乙腈和二甲基亚砜的混
合物中稀释恢复的粗混合物，并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。从合并
的产物级分蒸发乙腈导致固体沉淀(在水相中)，过滤并在高真空下干燥以得到标题化合
物。所得量为5.35g(100％纯度，理论的79％)。
[4229] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.97min；MS(ESIneg)：m/z＝420[M-H]-
[4230] 实施例458A
[4231] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1，2-噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4232]
[4233] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，193μmol)的1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)悬浮液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，
3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑(81.6mg，387μmol)、磷酸三钾(970μL，1.0M的水溶
液，970μmol)和XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)。用氩气将混合物脱气2min并在110℃搅拌
过夜。加入新的一份5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑
(81.6mg，387μmol)和XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)并在110℃搅拌混合物2h。加入最后
一份5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑(81.6mg，387μmol)和
XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)，并在80℃搅拌混合物过夜并再在110℃搅拌1h。冷却至室
温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到
标题化合物。所得量为26.0mg(100％纯度，理论的26％)。
3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑(81.6mg，387μmol)、磷酸三钾(970μL，1.0M的水溶
液，970μmol)和XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)。用氩气将混合物脱气2min并在110℃搅拌
过夜。加入新的一份5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑
(81.6mg，387μmol)和XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)并在110℃搅拌混合物2h。加入最后
一份5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，2-噻唑(81.6mg，387μmol)和
XPhos Pd G3(4.09mg，4.83μmol)，并在80℃搅拌混合物过夜并再在110℃搅拌1h。冷却至室
温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合并的产物级分得到
标题化合物。所得量为26.0mg(100％纯度，理论的26％)。
[4234] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.67min；MS(ESIpos)：m/z＝522[M+H]+
[4235] 实施例459A
[4236] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4237]
[4238] 向4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，580μmol)的1，4-二氧杂环己烷(12ml)悬浮液中加入1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲
基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(145mg，696μmol)、磷酸三钾(1.7ml，1.0M的
水溶液，1.7mmol)和XPhos Pd G3(24.5mg，29.0μmol)。用氩气将混合物脱气2min并在100℃
搅拌1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物。所得量为200mg(97％纯度，理论的65％)。
基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(145mg，696μmol)、磷酸三钾(1.7ml，1.0M的
水溶液，1.7mmol)和XPhos Pd G3(24.5mg，29.0μmol)。用氩气将混合物脱气2min并在100℃
搅拌1h。冷却至室温后，通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发合
并的产物级分得到标题化合物。所得量为200mg(97％纯度，理论的65％)。
[4239] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+
[4240] 实施例460A
[4241] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4242]
[4243] 4-{3-溴-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，193μmol)
[4244] 4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吗啉(68.7mg，232μmol)
[4245] XPhos Pd G3(8.18mg，9.66μmol)
[4246] 1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[4247] 磷酸三钾(580μl，1.0M的水溶液，580μmol)
[4248] 根据与实施例457A相同的程序制备标题化合物。所得量为74.0mg(100％纯度，理论的63％)。
[4249] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝607[M+H]+
[4250] 实施例461A
[4251] 4-[3-(2，2-二甲基亚氨代丁酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4252]
[4253] 在氩气下在室温下搅拌4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，582μmol)和氯(2-甲基丁-2-基)镁(2.9ml，1.0M，于乙醚中，
2.9mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液过夜。再在40℃搅拌反应一个晚上，然后用乙酸乙酯和盐
酸(1N水溶液)稀释和搅拌。萃取有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备HPLC(梯度的乙腈/
水，含0.1％甲酸)纯化混合物两次。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸发并用
于下一步(26.0mg)。
2.9mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液过夜。再在40℃搅拌反应一个晚上，然后用乙酸乙酯和盐
酸(1N水溶液)稀释和搅拌。萃取有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。通过制备HPLC(梯度的乙腈/
水，含0.1％甲酸)纯化混合物两次。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸发并用
于下一步(26.0mg)。
[4254] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.15min；MS(ESIneg)：m/z＝414[M-H]-
[4255] 实施例462A
[4256] 4-{3-[N′-羟基-N-(3-甲基丁酰基)甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4257]
[4258] 将0.2ml(1.16mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.13ml(1.16mmol)3-甲基丁酸和440mg(1.16mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物
六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入600mg
(1.05mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入水(25ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取混
合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到640mg靶标化合物
(0.96mmol；理论的91％；纯度：69％)。
六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入600mg
(1.05mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入水(25ml)并用乙酸乙酯(50ml)萃取混
合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到640mg靶标化合物
(0.96mmol；理论的91％；纯度：69％)。
[4259] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.97min；m/z＝459(M-1)-
[4260] 实施例463A
[4261] 4-[3-(N-庚酰基-N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4262]
[4263] 将0.2ml(1.16mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.15g(1.16mmol)庚酸和440mg(1.16mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷
酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。在室温搅拌混合物10分钟。加入600mg(1.05mmol，
66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入水(25ml)，并用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。用饱
和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到1.0g靶标化合物(0.96mmol；理论
的105％；纯度：54％)。
酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。在室温搅拌混合物10分钟。加入600mg(1.05mmol，
66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入水(25ml)，并用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。用饱
和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到1.0g靶标化合物(0.96mmol；理论
的105％；纯度：54％)。
[4264] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.10min；m/z＝487(M-1)-
[4265] 实施例464A
[4266] 4-{3-[N-(环丙基羰基)-N′-羟基甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4267]
[4268] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.11g(1.25mmol)环丙烷甲酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物
六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸乙
酯(50ml)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到560mg
靶标化合物(1.0mmol；理论的88％；纯度：80％)。
六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸乙
酯(50ml)萃取混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到560mg
靶标化合物(1.0mmol；理论的88％；纯度：80％)。
[4269] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.88min；m/z＝443(M-1)-
[4270] 实施例465A
[4271] 外消旋-4-(3-{N′-羟基-N-[(1-甲基环丙基)羰基]甲脒基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4272]
[4273] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.13g(1.25mmol)外消旋-1-甲基环丙烷甲酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡
啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入
650mg(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并
用乙酸乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓
缩得到575mg靶标化合物(0.98mmol；理论的86％；纯度：78％)。
啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入
650mg(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并
用乙酸乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓
缩得到575mg靶标化合物(0.98mmol；理论的86％；纯度：78％)。
[4274] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.94min；m/z＝457(M-1)-
[4275] 实施例466A
[4276] 相对-4-[3-(N′-羟基-N-{[(1R，2S)-2-甲基环丙基]羰基}甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4277]
[4278] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.13g(1.25mmol)2-甲基环丙烷甲酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧
化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
760mg靶标化合物(1.21mmol；理论的106％；纯度：73％)。
化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
760mg靶标化合物(1.21mmol；理论的106％；纯度：73％)。
[4279] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.94min；m/z＝459(M+1)+
[4280] 实施例467A
[4281] 4-{3-[N′-羟基-N-(3-甲基丁-2-烯酰基)甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4282]
[4283] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.13g(1.25mmol)3-甲基丁-2-烯酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧
化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
944mg靶标化合物(1.44mmol；理论的126％；纯度：70％)。
化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
944mg靶标化合物(1.44mmol；理论的126％；纯度：70％)。
[4284] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.96min；m/z＝457(M-1)-
[4285] 实施例468A
[4286] 4-{3-[N-(亚环戊基乙酰基)-N′-羟基甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4287]
[4288] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.16g(1.25mmol)2-亚环戊基乙酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化
物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
1.1g靶标化合物(1.61mmol；理论的141％；纯度：71％)。
物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
1.1g靶标化合物(1.61mmol；理论的141％；纯度：71％)。
[4289] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.02min；m/z＝483(M-1)-
[4290] 实施例469A
[4291] 4-{3-[N-(环戊基羰基)-N′-羟基甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4292]
[4293] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.13g(1.14mmol)环戊烷甲酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物
六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
1.1g靶标化合物(1.89mmol；理论的165％；纯度：81％)。
六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
1.1g靶标化合物(1.89mmol；理论的165％；纯度：81％)。
[4294] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.99min；m/z＝471(M-1)-
[4295] 实施例470A
[4296] 外消旋-4-(3-{N′-羟基-N-[(1-甲基环戊基)羰基]甲脒基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4297]
[4298] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.15g(1.14mmol)外消旋-1-甲基环戊烷甲酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡
啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入
650mg(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并
用乙酸乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓
缩得到930mg靶标化合物(1.32mmol；理论的116％；纯度：69％)。
啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入
650mg(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-
基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并
用乙酸乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓
缩得到930mg靶标化合物(1.32mmol；理论的116％；纯度：69％)。
[4299] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.04min；m/z＝485(M-1)-
[4300] 实施例471A
[4301] 相对-4-[3-(N′-羟基-N-{[(1R，2S)-2-甲基环戊基]羰基}甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4302]
[4303] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.15g(1.14mmol)2-甲基环戊烷甲酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧
化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
960mg靶标化合物(1.48mmol；理论的130％；纯度：75％)。
化物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
960mg靶标化合物(1.48mmol；理论的130％；纯度：75％)。
[4304] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.04min；m/z＝485(M-1)-
[4305] 实施例472A
[4306] 4-{3-[N′-羟基-N-(3，3，3-三氟丙酰基)甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4307]
[4308] 将0.22ml(1.25mmol)N，N-二异丙基乙胺加入至0.15g(1.14mmol)3，3，3-三氟丙酸和477mg(1.25mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化
物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
816mg靶标化合物(0.87mmol；理论的77％；纯度：52％)。
物六氟磷酸盐的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)混合物。室温搅拌混合物10分钟。加入650mg
(1.14mmol，66％)4-[3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌
啶-1-甲酸叔丁酯，并在室温搅拌混合物16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)并用乙酸
乙酯(50ml)萃取浑浊混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并浓缩得到
816mg靶标化合物(0.87mmol；理论的77％；纯度：52％)。
[4309] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.94min；m/z＝485(M-1)-
[4310] 实施例473A
[4311] 外消旋-4-(5-氧代-3-(5-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4312]
[4313] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置139mg(1.200mmol，0.119ml)外消旋-四氢呋喃-2-甲酸、204mg(1.260mmol)1，1′-羰基二咪唑和4ml(干燥)N-甲基-2-吡咯烷酮。关闭
小瓶并在环境温度下搅拌所得溶液10分钟。检测到冒泡。向其中加入342mg(0.600mmol，
66％)4-(3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯并在80℃搅拌所得透明溶液23小时。在旋转蒸发仪(80℃/10mbar)除去挥发物，并用
100ml 0.5M盐酸和50ml二氯甲烷稀释残留物。分离层并用2份50ml二氯甲烷进一步萃取水
层。合并有机物，用100ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得713mg褐色油状物，将
其纯化(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-10％甲醇)。合并含有产物的级分并浓缩。
获得176mg靶标化合物(0.370mmol；理论的61％，纯度：96％)。
小瓶并在环境温度下搅拌所得溶液10分钟。检测到冒泡。向其中加入342mg(0.600mmol，
66％)4-(3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯并在80℃搅拌所得透明溶液23小时。在旋转蒸发仪(80℃/10mbar)除去挥发物，并用
100ml 0.5M盐酸和50ml二氯甲烷稀释残留物。分离层并用2份50ml二氯甲烷进一步萃取水
层。合并有机物，用100ml盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得713mg褐色油状物，将
其纯化(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-10％甲醇)。合并含有产物的级分并浓缩。
获得176mg靶标化合物(0.370mmol；理论的61％，纯度：96％)。
[4314] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.96min；m/z＝455(M-1)-
[4315] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝8.33(s，1H)，6.13(s，1H)，5.28(dd，J＝7.8，5.3Hz，1H)，4.10(d，J＝12.7Hz，2H)，4.00-3.85(m，2H)，3.42(t，J＝12.1Hz，1H)，2.88(s，
2H)，2.45-2.14(m，3H)，2.09-1.81(m，4H)，1.58(tt，J＝12.1，6.6Hz，2H)，1.42(s，6H)
2H)，2.45-2.14(m，3H)，2.09-1.81(m，4H)，1.58(tt，J＝12.1，6.6Hz，2H)，1.42(s，6H)
[4316] 实施例474A
[4317] 7-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
[4318]
[4319] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置6301mg(30.0mmol，4173μl)2，2，2-三氟乙酸酐和342mg(0.600mmol，66％)4-(3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧
啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。关闭小瓶并在室温下搅拌所得反应混合物23小时。LCMS显示
反应未完成，升高温度至40℃并继续搅拌8小时。在旋转蒸发仪(40℃/20mbar)除去挥发物。
向剩余黄色粘稠树脂中加入75ml DCM和100ml饱和碳酸氢钠。分离层并用2份50ml二氯甲烷
进一步萃取水层。合并有机物，经硫酸钠干燥，并浓缩。获得197mg略带黄色的固体并通过快
速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-4％甲醇)纯化。获得169mg靶标化合物
(0.375mmol；理论的63％，纯度：100％)。
啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。关闭小瓶并在室温下搅拌所得反应混合物23小时。LCMS显示
反应未完成，升高温度至40℃并继续搅拌8小时。在旋转蒸发仪(40℃/20mbar)除去挥发物。
向剩余黄色粘稠树脂中加入75ml DCM和100ml饱和碳酸氢钠。分离层并用2份50ml二氯甲烷
进一步萃取水层。合并有机物，经硫酸钠干燥，并浓缩。获得197mg略带黄色的固体并通过快
速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-4％甲醇)纯化。获得169mg靶标化合物
(0.375mmol；理论的63％，纯度：100％)。
[4320] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.98min；m/z＝449(M-1)-
[4321] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝12.25(s，1H)，8.49(s，1H)，6.29(s，1H)，4.47(d，J＝13.5Hz，2H)，4.01(d，J＝13.3Hz，1H)，3.68(t，J＝11.9Hz，1H)，3.48(t，J＝12.4Hz，
1H)，3.08(t，J＝12.2Hz，1H)，2.17(t，J＝8.5Hz，2H)，1.77(ddd，J＝16.8，8.5，4.5Hz，2H)
1H)，3.08(t，J＝12.2Hz，1H)，2.17(t，J＝8.5Hz，2H)，1.77(ddd，J＝16.8，8.5，4.5Hz，2H)
[4322] 实施例475A
[4323] (E)-4-(3-(N′-羟基-N-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酰基)甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐
[4324]
[4325] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置188mg(1.208mmol)3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酸、163mg(1.265mmol，0.217ml)N，N-二异丙基乙胺和481mg(1.265mmol)(1-[双(二甲
基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-
二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入656mg(1.150mmol，66％)4-
(3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并
继续搅拌20小时。然后用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用三份30ml二氯甲烷萃取。经
硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1236mg黄色半固体物质，以其本身使用。
基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-
二甲基甲酰胺溶液。室温搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入656mg(1.150mmol，66％)4-
(3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并
继续搅拌20小时。然后用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用三份30ml二氯甲烷萃取。经
硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1236mg黄色半固体物质，以其本身使用。
[4326] 实施例476A
[4327] (E)-4-(3-(N-(3，3-二氟环丁烷羰基)-N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐
[4328]
[4329] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置164mg(1.208mmol)3，3-二氟环丁烷甲酸、163mg(1.265mmol，0.217ml)N，N-二异丙基乙胺和481mg(1.265mmol)(1-[双(二甲基氨基)
亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲基
甲酰胺溶液。室温搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入656mg(1.150mmol，66％)4-(3-(N-羟
基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并进一步搅
拌混合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释并用3x 30ml二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的
有机物，过滤并浓缩得到1188mg黄色半固体物质，以其本身使用。
亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲基
甲酰胺溶液。室温搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入656mg(1.150mmol，66％)4-(3-(N-羟
基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并进一步搅
拌混合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释并用3x 30ml二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的
有机物，过滤并浓缩得到1188mg黄色半固体物质，以其本身使用。
[4330] 实施例477A
[4331] (E)-4-(3-(N-(4，4-二氟环己烷羰基)-N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐
[4332]
[4333] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置0.198g(1.208mmol)4，4-二氟环己烷甲酸、0.163g(1.265mmol，0.217ml)N，N-二异丙基乙胺和0.481g(1.265mmol)(1-[双(二甲基氨
基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲
基甲酰胺溶液。在环境温度下搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入0.656g(1.150mmol，
66％)4-(3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯，并进一步搅拌混合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释并用30ml二氯甲烷萃取三次。经
硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1.254g黄色半固体物质，以其本身使用。
基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲
基甲酰胺溶液。在环境温度下搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入0.656g(1.150mmol，
66％)4-(3-(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯，并进一步搅拌混合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释并用30ml二氯甲烷萃取三次。经
硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1.254g黄色半固体物质，以其本身使用。
[4334] 实施例478A
[4335] (E)-4-(3-(N′-羟基-N-(2-甲氧基乙酰基)甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐
[4336]
[4337] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置0.109g(1.208mmol)2-甲氧基乙酸、0.163g(1.265mmol，0.217ml)N，N-二异丙基乙胺和0.481g(1.265mmol)(1-[双(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲基甲酰
胺溶液。室温搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入0.656g(1.150mmol，66％)4-(3-(N-羟基
甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯并进一步搅拌混
合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用三份30ml二氯甲烷萃取。经硫酸钠干
燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1.420g黄色半固体物质，以其本身使用。
基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲基甲酰
胺溶液。室温搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入0.656g(1.150mmol，66％)4-(3-(N-羟基
甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯并进一步搅拌混
合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用三份30ml二氯甲烷萃取。经硫酸钠干
燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1.420g黄色半固体物质，以其本身使用。
[4338] 实施例479A
[4339] (E)-4-(3-(N′-羟基-N-(4-甲氧基丁酰基)甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐
[4340]
[4341] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置0.143g(1.208mmol)4-甲氧基丁酸、0.163g(1.265mmol，0.217ml)N，N-二异丙基乙胺和0.481g(1.265mmol)(1-[双(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲基甲酰
胺溶液。在环境温度下搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入0.656g(1.150mmol，66％)4-(3-
(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并进一
步搅拌混合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用30ml二氯甲烷萃取三次。经
硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1.100g黄色半固体物质，以其本身使用。
基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)的2ml(干燥)N，N-二甲基甲酰
胺溶液。在环境温度下搅拌所得无色溶液10分钟，然后加入0.656g(1.150mmol，66％)4-(3-
(N-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并进一
步搅拌混合物20小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用30ml二氯甲烷萃取三次。经
硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1.100g黄色半固体物质，以其本身使用。
[4342] 实施例480A
[4343] 4-[3-(5-异丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4344]
[4345] 将283mg(0.430mmol，69％)4-{3-[N′-羟基-N-(3-甲基丁酰基)甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己烷(8ml)。加
入0.03ml(0.13mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至100℃达16小时。用乙酸乙
酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。
通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到58mg靶
标化合物(0.13mmol；理论的30％，纯度：95％)。
入0.03ml(0.13mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至100℃达16小时。用乙酸乙
酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。
通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到58mg靶
标化合物(0.13mmol；理论的30％，纯度：95％)。
[4346] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.12min；m/z＝441(M-1)-
[4347] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.73(s，1H)，8.19(s，1H)，5.93(s，1H)，4.46-4.16(m，2H)，3.58-3.36(m，1H)，2.99-2.77(m，4H)，2.36-2.21(m，1H)，2.11(d，J＝12.7Hz，
2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.48(s，9H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)
2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.48(s，9H)，1.04(d，J＝6.7Hz，6H)
[4348] 实施例481A
[4349] 4-[3-(5-己基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4350]
[4351] 将514mg(0.57mmol，54％)4-[3-(N-庚酰基-N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己烷(8ml)。加入0.03ml
(0.11mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷，并加热混合物至100℃达16小时。用乙酸乙酯稀释
有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过快
速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到166mg靶标化合
物(0.35mmol；理论的62％，纯度：99％)。
(0.11mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷，并加热混合物至100℃达16小时。用乙酸乙酯稀释
有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通过快
速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到166mg靶标化合
物(0.35mmol；理论的62％，纯度：99％)。
[4352] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.27min；m/z＝469(M-1)-
[4353] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.72(s，1H)，8.20(s，1H)，5.93(s，1H)，4.28(s，2H)，3.45(t，J＝11.9Hz，1H)，3.12-2.78(m，4H)，2.12(d，J＝12.8Hz，2H)，1.97-1.80(m，
2H)，1.69-1.27(m，17H)，0.90(t，3H)
2H)，1.69-1.27(m，17H)，0.90(t，3H)
[4354] 实施例482A
[4355] 4-[3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4356]
[4357] 将560mg(1.0mmol，80％)4-{3-[N-(环丙基羰基)-N′-羟基甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己烷(8ml)。加入
0.05ml(0.20mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸乙酯
稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通
过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到122mg靶标
化合物(0.28mmol；理论的28％，纯度：100％)。
0.05ml(0.20mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸乙酯
稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通
过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到122mg靶标
化合物(0.28mmol；理论的28％，纯度：100％)。
[4358] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.01min；m/z＝425(M-1)-
[4359] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.67(s，1H)，8.17(s，1H)，5.93(s，1H)，4.32(br.s，2H)，3.45(t，J＝11.8Hz，1H)，2.90(t，J＝12.1Hz，2H)，2.33-2.20(m，1H)，2.12(d，J＝13.2Hz，2H)，1.70-1.56(m，2H)，1.49(s，9H)，1.38-1.26(m，4H)
[4360] 实施例483A
[4361] 外消旋-4-{3-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4362]
[4363] 将575mg(0.98mmol，78％)外消旋-4-(3-{N′-羟基-N-[(1-甲基环丙基)羰基]甲脒基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己
烷(8ml)。加入0.05ml(0.20mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小
时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干
燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化
得到90mg靶标化合物(0.20mmol；理论的21％，纯度：99％)。
烷(8ml)。加入0.05ml(0.20mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小
时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干
燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化
得到90mg靶标化合物(0.20mmol；理论的21％，纯度：99％)。
[4364] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.08min；m/z＝439(M-1)-
[4365] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.63(s，1H)，8.17(s，1H)，5.92(s，1H)，4.32(b r.s，2H)，3.44(t，J＝12.0Hz，1H)，2.89(t，J＝12.2Hz，2H)，2.11(d，J＝10.4Hz，2H)，1.61
(s，3H)，1.48(s，11H)，1.18-0.88(m，2H)
(s，3H)，1.48(s，11H)，1.18-0.88(m，2H)
[4366] 实施例484A
[4367] 相对-4-(3-{5-[(1R，2S)-2-甲基环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4368]
[4369] 将760mg(1.21mmol，73％)相对-4-[3-(N′-羟基-N-{[(1R，2S)-2-甲基环丙基]羰基}甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二
氧杂环己烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃
达16小时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫
酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲
醇)纯化得到84mg靶标化合物(0.19mmol；理论的16％，纯度：99％)。
氧杂环己烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃
达16小时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫
酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲
醇)纯化得到84mg靶标化合物(0.19mmol；理论的16％，纯度：99％)。
[4370] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.08min；m/z＝439(M-1)-
[4371] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.68(s，1H)，8.16(s，1H)，5.92(s，1H)，4.32(s，2H)，3.56-3.31(m，1H)，2.89(t，J＝12.6Hz，2H)，2.11(d，J＝12.9Hz，2H)，2.04-1.87(m，
1H)，1.73-1.59(m，3H)，1.48(s，9H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，1.22-1.04(m，2H)
1H)，1.73-1.59(m，3H)，1.48(s，9H)，1.26(d，J＝6.0Hz，3H)，1.22-1.04(m，2H)
[4372] 实施例485A
[4373] 4-{3-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4374]
[4375] 将744mg(1.14mmol，70％)4-{3-[N′-羟基-N-(3-甲基丁-2-烯酰基)甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己烷(8ml)。
加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸
乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓
缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到19mg
靶标化合物(0.04mmol；理论的4％，纯度：95％)。
加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸
乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓
缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到19mg
靶标化合物(0.04mmol；理论的4％，纯度：95％)。
[4376] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.12min；m/z＝439(M-1)-
[4377] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.71(s，1H)，8.20(s，1H)，6.44-6.20(m，1H)，5.93(s，1H)，4.30(d，J＝9.7Hz，2H)，3.56-3.38(m，1H)，2.97-2.80(m，2H)，2.34(d，J＝
0.9Hz，3H)，2.09(d，J＝1.1Hz，5H)，1.70-1.56(m，2H)，1.48(s，9H)
0.9Hz，3H)，2.09(d，J＝1.1Hz，5H)，1.70-1.56(m，2H)，1.48(s，9H)
[4378] 实施例486A
[4379] 4-{3-[5-(亚环戊基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4380]
[4381] 将770mg(1.13mmol，71％)4-{3-[N-(亚环戊基乙酰基)-N′-羟基甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己烷(8ml)。加
入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸乙
酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。
通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到73mg靶
标化合物(0.16mmol；理论的14％，纯度：96％)。
入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸乙
酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。
通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到73mg靶
标化合物(0.16mmol；理论的14％，纯度：96％)。
[4382] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.16min；m/z＝465(M-1)-
[4383] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.74(s，1H)，8.20(s，1H)，5.93(s，1H)，5.60(s，1H)，4.32(br.s，2H)，3.75(s，2H)，3.64-3.29(m，1H)，2.90(t，J＝12.2Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，4H)，2.11(d，J＝12.6Hz，2H)，2.04-1.85(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.48(s，9H)
[4384] 实施例487A
[4385] 4-[3-(5-环戊基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4386]
[4387] 将690mg(1.18mmol，81％)4-{3-[N-(环戊基羰基)-N′-羟基甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己烷(8ml)。加入
0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸乙酯
稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通
过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到147mg靶标
化合物(0.32mmol；理论的27％，纯度：100％)。
0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸乙酯
稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。通
过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到147mg靶标
化合物(0.32mmol；理论的27％，纯度：100％)。
[4388] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.14min；m/z＝453(M-1)-
[4389] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.71(s，1H)，8.19(s，1H)，5.92(s，1H)，4.31(br.s，2H)，3.70-3.25(m，2H)，3.19-2.70(m，2H)，2.30-2.06(m，4H)，2.05-1.69(m，6H)，
1.69-1.55(m，2H)，1.48(s，9H)
1.69-1.55(m，2H)，1.48(s，9H)
[4390] 实施例488A
[4391] 外消旋-4-{3-[5-(1-甲基环戊基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4392]
[4393] 800mg(1.13mmol，69％)外消旋-4-(3-{N′-羟基-N-[(1-甲基环戊基)羰基]甲脒基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己
烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小
时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干
燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化
得到111mg靶标化合物(0.24mmol；理论的21％，纯度：100％)。
烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小
时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干
燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化
得到111mg靶标化合物(0.24mmol；理论的21％，纯度：100％)。
[4394] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.21min；m/z＝467(M-1)-
[4395] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.68(s，1H)，8.20(s，1H)，5.93(s，1H)，4.47-4.10(m，2H)，3.60-3.36(m，1H)，2.90(t，J＝12.9Hz，2H)，2.39-2.19(m，2H)，2.12(d，J＝
12.9Hz，2H)，1.87-1.75(m，6H)，1.64-1.56(m，2H)，1.51(s，3H)，1.49(s，9H)
12.9Hz，2H)，1.87-1.75(m，6H)，1.64-1.56(m，2H)，1.51(s，3H)，1.49(s，9H)
[4396] 实施例489A
[4397] 相对-4-(3-{5-[(1R，2S)-2-甲基环戊基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4398]
[4399] 将750mg(1.16mmol，75％)相对-4-[3-(N′-羟基-N-{[(1R，2S)-2-甲基环戊基]羰基}甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二
氧杂环己烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃
达16小时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫
酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲
醇)纯化得到171mg靶标化合物(0.37mmol；理论的32％，纯度：99％)。
氧杂环己烷(8ml)。加入0.06ml(0.24mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃
达16小时。用乙酸乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫
酸钠干燥，并浓缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲
醇)纯化得到171mg靶标化合物(0.37mmol；理论的32％，纯度：99％)。
[4400] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.21min；m/z＝467(M-1)-
[4401] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.72(s，1H)，8.20(s，1H)，5.93(s，1H)，4.29(d，J＝10.8Hz，2H)，3.44(s，1H)，2.97-2.81(m，3H)，2.41-1.97(m，5H)，1.92-1.77(m，2H)，
1.67-1.53(m，3H)，1.48(s，9H)，1.43-1.31(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)
1.67-1.53(m，3H)，1.48(s，9H)，1.43-1.31(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)
[4402] 实施例490A
[4403] 4-{5-氧代-3-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4404]
[4405] 将816mg(0.87mmol，52％)4-{3-[N′-羟基-N-(3，3，3-三氟丙酰基)甲脒基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1，4-二氧杂环己烷(8ml)。
加入0.044ml(0.17mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸
乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓
缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到
120mg靶标化合物(0.26mmol；理论的29％，纯度：98％)。
加入0.044ml(0.17mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷并加热混合物至90℃达16小时。用乙酸
乙酯稀释有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓
缩。通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，0％-3％7M氨/甲醇)纯化得到
120mg靶标化合物(0.26mmol；理论的29％，纯度：98％)。
[4406] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.03min；m/z＝467(M-1)-
[4407] 1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]＝9.59(s，1H)，8.21(s，1H)，5.95(s，1H)，5.29，4.30(d，J＝9.0Hz，2H)，3.85(q，J＝9.4Hz，2H)，3.56-3.36(m，1H)，3.07-2.79(m，2H)，2.11
(d，J＝12.7Hz，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)
(d，J＝12.7Hz，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.48(s，9H)
[4408] 实施例491A
[4409] 4-(5-氧代-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4410]
[4411] 在配备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置来自实施例28A的1236mg(E)-4-(3-(N′-羟基-N-(3，3，3-三氟-2，2-二甲基丙酰基)甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.04ml(0.161mmol)盐
酸(4.0M于二氧杂环己烷中)，并在90℃搅拌澄清黄色溶液8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反
应混合物并用二氯甲烷(3x 50ml)萃取。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸
钠干燥，过滤并浓缩。获得352mg黄色固体，通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，
梯度，1％-4％甲醇)纯化。合并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得208mg
靶标化合物(0.412mmol；理论的36%，经两步，纯度：98％)，其为白色自由流动的粉末。
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.04ml(0.161mmol)盐
酸(4.0M于二氧杂环己烷中)，并在90℃搅拌澄清黄色溶液8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反
应混合物并用二氯甲烷(3x 50ml)萃取。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸
钠干燥，过滤并浓缩。获得352mg黄色固体，通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，
梯度，1％-4％甲醇)纯化。合并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得208mg
靶标化合物(0.412mmol；理论的36%，经两步，纯度：98％)，其为白色自由流动的粉末。
[4412] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.14mm；m/z＝495(M-1)-
[4413] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝8.20(s，1H)，5.97(s，1H)，4.08(d，J＝11.9Hz，2H)，3.36(t，J＝11.9Hz，1H)，2.89(br.s，2H)，2.00(d，J＝12.2Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.50
(dd，J＝12.1，3.8Hz，2H)，1.41(s，9H)
(dd，J＝12.1，3.8Hz，2H)，1.41(s，9H)
[4414] 实施例492A
[4415] 4-(3-(5-(3，3-二氟环丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4416]
[4417] 在配备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置1188mg(E)-4-(3-(N-(3，3-二氟环丁烷羰基)-N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯盐
酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.04ml(0.161mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷
中)，并加热澄清黄色溶液至90℃达8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用3份50ml
二氯甲烷萃取。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩：获得
303mg黄色固体并纯化(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-4％甲醇)。合并含有产物的
级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得221mg靶标化合物(0.444mmol；理论的38％，经两
步，纯度：96％)，其为白色自由流动的粉末。
酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.04ml(0.161mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷
中)，并加热澄清黄色溶液至90℃达8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并用3份50ml
二氯甲烷萃取。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩：获得
303mg黄色固体并纯化(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-4％甲醇)。合并含有产物的
级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得221mg靶标化合物(0.444mmol；理论的38％，经两
步，纯度：96％)，其为白色自由流动的粉末。
[4418] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.05min；m/z＝475(M-1)-
[4419] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝11.47(s，1H)，8.33(s，1H)，6.11(s，1H)，4.10(d，J＝12.4Hz，2H)，3.85(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，3.42(t，J＝11.9Hz，1H)，3.22-3.09(m，
4H)，2.87(br.s，2H)，2.00(d，J＝11.7Hz，2H)，1.57(qd，J＝12.3，4.0Hz，2H)，1.42(s，9H)
4H)，2.87(br.s，2H)，2.00(d，J＝11.7Hz，2H)，1.57(qd，J＝12.3，4.0Hz，2H)，1.42(s，9H)
[4420] 实施例493A
[4421] 4-(3-(5-(4，4-二氟环己基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4422]
[4423] 在配备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置来自实施例32A的1.254g(E)-4-(3-(N-(4，4-二氟环己烷羰基)-N′-羟基甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-
1-甲酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)l，4-二氧杂环己烷。加入0.40ml(0.161mmol)盐酸(4.0M
于二氧杂环己烷中)并在90℃搅拌澄清黄色溶液8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物
并用3份50ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤
并浓缩：获得378mg黄色固体并纯化(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-4％甲醇)。合
并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得252mg靶标化合物(0.499mmol；理
论的43％，经两步，纯度：100％)，其为白色自由流动的粉末。
1-甲酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)l，4-二氧杂环己烷。加入0.40ml(0.161mmol)盐酸(4.0M
于二氧杂环己烷中)并在90℃搅拌澄清黄色溶液8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物
并用3份50ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤
并浓缩：获得378mg黄色固体并纯化(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-4％甲醇)。合
并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得252mg靶标化合物(0.499mmol；理
论的43％，经两步，纯度：100％)，其为白色自由流动的粉末。
[4424] LC-MS(方法13B)：Rt＝2.11min；m/z＝503(M-1)-
[4425] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.40[ppm]＝(br.s，1H)，8.31(s，1H)，6.10(s，1H)，4.10(d，J＝12.6Hz，2H)，3.50-3.21(m，4H)，2.25-1.85(m，10H)，1.57(qd，J＝12.4，4.1Hz，
2H)，1.42(s，9H)
2H)，1.42(s，9H)
[4426] 实施例494A
[4427] 4-(3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4428]
[4429] 在配备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置来自实施例34A的1.420g(E)-4-(3-(N′-羟基-N-(2-甲氧基乙酰基)甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲
酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.040ml(0.161mmol)盐酸(4.0M于二
氧杂环己烷中)，并在90℃搅拌澄清黄色溶液8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并
用50ml二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤
并浓缩。获得207mg黄色固体并通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-
4％甲醇)纯化。合并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得118mg靶标化合
物(0.241mmol；理论的15%，经两步，纯度：88％)。
酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.040ml(0.161mmol)盐酸(4.0M于二
氧杂环己烷中)，并在90℃搅拌澄清黄色溶液8小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并
用50ml二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤
并浓缩。获得207mg黄色固体并通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-
4％甲醇)纯化。合并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得118mg靶标化合
物(0.241mmol；理论的15%，经两步，纯度：88％)。
[4430] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.91min；m/z＝429(M-1)-
[4431] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝11.47(br.s，1H)，8.35(s，1H)，6.14(s，1H)，4.81(s，2H)，4.10(d，J＝12.5Hz，2H)，3.50-3.37(m，4H)，2.87(s，2H)，2.01(d，J＝12.5Hz，
2H)，1.58(qd，J＝12.4，4.1Hz，2H)，1.42(s，9H)
2H)，1.58(qd，J＝12.4，4.1Hz，2H)，1.42(s，9H)
[4432] 实施例495A
[4433] 4-(3-(5-(3-甲氧基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4434]
[4435] 在配备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置来自实施例36A的1.100g(E)-4-(3-(N′-羟基-N-(4-甲氧基丁酰基)甲脒基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲
酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.040ml(0.161mmol)盐酸(4.0M于二
氧杂环己烷中)，并在90℃搅拌澄清黄色溶液24小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并
用50ml二氯甲烷萃取三次。合并有机物，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤
并浓缩。剩余219mg黄色固体并通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-
4％甲醇)纯化。合并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得122mg靶标化合
物(0.263mmol；理论的22％，经两步，纯度：33％)。
酸叔丁酯盐酸盐和6ml(干燥)1，4-二氧杂环己烷。加入0.040ml(0.161mmol)盐酸(4.0M于二
氧杂环己烷中)，并在90℃搅拌澄清黄色溶液24小时。用100ml 0.5M盐酸稀释反应混合物并
用50ml二氯甲烷萃取三次。合并有机物，用100ml氨水(15％w/w)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤
并浓缩。剩余219mg黄色固体并通过快速柱色谱(方法15B；12g柱芯；二氯甲烷，梯度，1％-
4％甲醇)纯化。合并含有产物的级分，浓缩并与20ml二氯甲烷共蒸发。获得122mg靶标化合
物(0.263mmol；理论的22％，经两步，纯度：33％)。
[4436] LC-MS(方法13B)：Rt＝1.96min；m/z＝457(M-1)-
[4437] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.31(br.s，1H)，8.31(s，1H)，6.11(s，1H)，4.10(d，J＝12.2Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，3H)，3.24(s，3H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.87
(br.s，2H)，2.09-1.94(m，4H)，1.57(qd，J＝12.5，4.1Hz，2H)，1.42(s，9H)
(br.s，2H)，2.09-1.94(m，4H)，1.57(qd，J＝12.5，4.1Hz，2H)，1.42(s，9H)
[4438] 实施例496A
[4439] 4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4440]
[4441] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
2-甲氧基苯甲脒(132mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌
混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为94.0mg
(96％纯度，理论的45％)。
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
2-甲氧基苯甲脒(132mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌
混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A
＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为94.0mg
(96％纯度，理论的45％)。
[4442] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.25min；MS(ESIneg)：m/z＝505[M-H]-
[4443] 实施例497A
[4444] 4-{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4445]
[4446] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将2-氟-N′-
羟基苯甲脒(123mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混合
物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为92.7mg(100％纯
度，理论的47％)。
1.2mmol)和1，1′-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将2-氟-N′-
羟基苯甲脒(123mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混合
物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为92.7mg(100％纯
度，理论的47％)。
[4447] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.36min；MS(ESIpos)：m/z＝495[M+H]+
[4448] 实施例498A
[4449] 4-{3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4450]
[4451] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-2-
(2-氯苯基)-N′-羟基乙脒(147mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在
110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为
42.4mg(60％纯度，理论的12％)。
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-2-
(2-氯苯基)-N′-羟基乙脒(147mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在
110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，
17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为
42.4mg(60％纯度，理论的12％)。
[4452] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.43min；MS(ESIpos)：m/z＝525[M+H]+
[4453] 实施例499A
[4454] 4-{2-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4455]
[4456] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
2-甲基苯甲脒(120mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混
合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为111mg(93％纯
度，理论的53％)。
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
2-甲基苯甲脒(120mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混
合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为111mg(93％纯
度，理论的53％)。
[4457] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.53min；MS(ESIpos)：m/z＝491[M+H]+
[4458] 实施例500A
[4459] 4-{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4460]
[4461] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将3-氯-N′-
羟基苯甲脒(136mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混合
物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为83.7mg(100％纯
度，理论的41％)。
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将3-氯-N′-
羟基苯甲脒(136mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃搅拌混合
物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为83.7mg(100％纯
度，理论的41％)。
[4462] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.61min；MS(ESIneg)：m/z＝509[M-H]-
[4463] 实施例501A
[4464] 4-(2-甲基-5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4465]
[4466] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
4-(三氟甲基)苯甲脒(163mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃
搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为52.7mg
(90％纯度，理论的22％)。
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将N′-羟基-
4-(三氟甲基)苯甲脒(163mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后在110℃
搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为52.7mg
(90％纯度，理论的22％)。
[4467] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.62min；MS(ESIneg)：m/z＝543[M-H]-
[4468] 实施例502A
[4469] 4-{3-[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4470]
[4471] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，318μmol)、3-氯-5-甲基己-2-酮(47.3mg，318μmol)和N，N-二异丙基乙胺
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)并在70℃搅拌1h。加入四-n-丁基碘化铵
(23.5mg，63.6μmol)并在70℃搅拌混合物16h。加入水并通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯
化混合物以得到产物。所得量为32.0mg(100％纯度，理论的21％)。
(280μl，1.6mmol)溶于乙醇(4.8ml，82mmol)并在70℃搅拌1h。加入四-n-丁基碘化铵
(23.5mg，63.6μmol)并在70℃搅拌混合物16h。加入水并通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil
C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-
4.25min＝20％B，4.50min＝30％B，19.00-22.50min＝100％B，22.75-25.00min＝20％B)纯
化混合物以得到产物。所得量为32.0mg(100％纯度，理论的21％)。
[4472] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.65min；MS(ESIpos)：m/z＝472[M+H]+
[4473] 实施例503A
[4474] 4-{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4475]
[4476] 将4-[3-({2-[(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，89.2μmol)溶于THF(2.0ml，
25mmol)并在室温下与Burgess-试剂(29.8mg，125μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并
通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为
24.7mg(100％纯度，理论的51％)。
25mmol)并在室温下与Burgess-试剂(29.8mg，125μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并
通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为
24.7mg(100％纯度，理论的51％)。
[4477] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝543[M+H]+
[4478] 实施例504A
[4479] 4-{3-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4480]
[4481] 将4-(3-{[2-(2-氟苯甲酰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38.6mg，75.3μmol)溶于THF(2.0ml，25mmol)并在室温下
与Burgess-试剂(25.1mg，105μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并通过反相色谱(方
法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min
＝90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为29.5mg(100％纯度，理论
的79％)。
与Burgess-试剂(25.1mg，105μmol)一起搅拌16h。加入水和乙酸乙酯并通过反相色谱(方
法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯
度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min
＝90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为29.5mg(100％纯度，理论
的79％)。
[4482] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝495[M+H]+
[4483] 实施例505A
[4484] 4-{3-[3-(4-羟基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4485]
[4486] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)并用N，N-二异丙基乙胺(210μl，
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙脒(144mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后
在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为84.6mg(99％纯度，理论的41％)。
1.2mmol)和1，1’-羰基二咪唑(129mg，797μmol)处理。在90℃搅拌混合物1.5h。将(1Z)-N′-
羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙脒(144mg，797μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1ml)并滴加。然后
在110℃搅拌混合物6h。通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所
得量为84.6mg(99％纯度，理论的41％)。
[4487] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝507[M+H]+
[4488] 实施例506A
[4489] 4-{3-[5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4490]
[4491] 将4-[3-({2-[(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.0mg，62.7μmol)溶于THF(1.7ml，21mmol)并
在室温下与Burgess-试剂(20.9mg，87.7μmol)一起搅拌16h。加入水并通过反相色谱(方法：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为10.1mg(100％纯度，理论的
31％)。
在室温下与Burgess-试剂(20.9mg，87.7μmol)一起搅拌16h。加入水并通过反相色谱(方法：
Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：
0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝
90％B)纯化混合物以在真空下除去溶剂后得到产物。所得量为10.1mg(100％纯度，理论的
31％)。
[4492] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.90min；MS(ESIpos)：m/z＝525[M+H]+
[4493] 实施例507A
[4494] 4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4495]
[4496] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，265μmol)和2-溴-1-(2-甲基苯基)乙酮(40μl，260μmol)溶于乙醇(3.0ml，
52mmol)，并在70℃搅拌2h。真空除去溶剂以得到产物。所得量为12mg(95％纯度，理论的
22％)。
52mmol)，并在70℃搅拌2h。真空除去溶剂以得到产物。所得量为12mg(95％纯度，理论的
22％)。
[4497] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+
[4498] 实施例508A
[4499] 4-[3-({2-[(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4500]
[4501] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)乙酰肼(134mg，621μmol)溶于N，N-二甲
基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μ
mol)，并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min
＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为50.1mg(理论的22％)。
基甲酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μ
mol)，并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min
＝40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得
到目标产物。所得量为50.1mg(理论的22％)。
[4502] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.91min；MS(ESIneg)：m/z＝559[M-H]-
[4503] 实施例509A
[4504] 4-(3-{[2-(2-氟苯甲酰基)肼基]羰基}-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4505]
[4506] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，398μmol)和2-氟苯甲酰肼(92.1mg，598μmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺
(2.0ml，26mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(210μl，1.2mmol)和HATU(256mg，598μmol)，并室
温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，
17.0-19.75min＝100％B，19. 75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产
物。所得量为40.7mg(100％纯度，理论的20％)。
(2.0ml，26mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(210μl，1.2mmol)和HATU(256mg，598μmol)，并室
温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝40％B，
17.0-19.75min＝100％B，19. 75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到目标产
物。所得量为40.7mg(100％纯度，理论的20％)。
[4507] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.73min；MS(ESIpos)：m/z＝513[M+H]+
[4508] 实施例510A
[4509] 4-[3-({2-[(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰基]肼基}羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4510]
[4511] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，414μmol)和2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酰肼(123mg，621μmol)溶于N，N-二甲基甲
酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μmol)，
并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝
40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到
目标产物。所得量为34.0mg(73％纯度，理论的11％)。
酰胺(1.5ml，19mmol)。加入N，N-二异丙基乙胺(220μl，1.2mmol)和HATU(236mg，621μmol)，
并室温搅拌混合物16h。通过反相HPLC(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/
min/溶剂：A＝水(0,01％三氟乙酸)，B＝乙腈/梯度：：0.00-5.00min＝20％B，6.50min＝
40％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝40％B)纯化，在真空下干燥后得到
目标产物。所得量为34.0mg(73％纯度，理论的11％)。
[4512] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.54min；MS(ESIneg)：m/z＝541[M-H]-
[4513] 实施例511A
[4514] 4-[3-(2-羟基丙-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4515]
[4516] 在氩气下将溴(甲基)镁(1.4ml，1.0M，于乙醚中，1.4mmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液冷却至0℃，然后滴加7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-
a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200mg，94％纯度，482μmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液。除去冰浴并室温
搅拌混合物过夜。用盐酸(1N水溶液，1.5ml)淬灭反应，溶于水(3.0ml)和乙腈(2.0ml)，然后
通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分，然后冻干，得到
标题化合物。所得量为125mg(100％纯度，理论的69％)。
a]嘧啶-3-甲酸乙酯(200mg，94％纯度，482μmol)的四氢呋喃(2.0ml)溶液。除去冰浴并室温
搅拌混合物过夜。用盐酸(1N水溶液，1.5ml)淬灭反应，溶于水(3.0ml)和乙腈(2.0ml)，然后
通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分，然后冻干，得到
标题化合物。所得量为125mg(100％纯度，理论的69％)。
[4517] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.52min；MS(ESIneg)：m/z＝375[M-H]-
[4518] 实施例512A
[4519] 4-[3-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4520]
[4521] 在70℃搅拌4-[3-(2-溴丙酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(44.0mg，97.1μmol)、硫代苯甲酰胺(13.3mg，97.1μmol)和乙基二异丙基
胺(85μl，490μmol)的乙醇(3.0ml)溶液1h。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯
化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为7.50mg(100％纯度，理论的
16％)。
胺(85μl，490μmol)的乙醇(3.0ml)溶液1h。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯
化混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为7.50mg(100％纯度，理论的
16％)。
[4522] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+
[4523] 实施例513A
[4524] 4-[3-(环戊基亚氨代甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4525]
[4526] 在氩气下在60℃搅拌4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.16mmol)和溴(环戊基)镁(2.9ml，2.0M，于乙醚中，5.8mmol)的
四氢呋喃(2.0ml)溶液过夜，然后与乙酸乙酯(100ml)和盐酸(1N水溶液，100ml)一起搅拌。
萃取有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。将混合物溶于乙腈/二甲基亚砜的混合物，并通过制备
HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸
发并用于下一步(147mg)。
四氢呋喃(2.0ml)溶液过夜，然后与乙酸乙酯(100ml)和盐酸(1N水溶液，100ml)一起搅拌。
萃取有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。将混合物溶于乙腈/二甲基亚砜的混合物，并通过制备
HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸
发并用于下一步(147mg)。
[4527] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
[4528] 实施例514A
[4529] 4-[3-(2-甲基亚氨代丁酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4530]
[4531] 在氩气下在60℃搅拌4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，146μmol)和溴(丁-2-基)镁(730μl，1.0M于四氢呋喃中，730μ
mol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液过夜，然后与盐酸(1N水溶液)一起搅拌。通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸发
并用于下一步(27.0mg)。
mol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液过夜，然后与盐酸(1N水溶液)一起搅拌。通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸发
并用于下一步(27.0mg)。
[4532] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝402[M+H]+
[4533] 实施例515A
[4534] 4-[3-(环丙基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4535]
[4536] 在氩气下在60℃搅拌4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，874μmol)和溴(环丙基)镁(8.7ml，0.50M于四氢呋喃中，4.4mmol)
的四氢呋喃(7.5ml)溶液过夜，然后与乙酸乙酯和盐酸(1N水溶液)一起搅拌。萃取有机相，
经硫酸钠干燥并浓缩。将混合物溶于乙腈/二甲基亚砜的混合物，并通过制备HPLC(梯度的
乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸发并用于下
一步(42mg)。
的四氢呋喃(7.5ml)溶液过夜，然后与乙酸乙酯和盐酸(1N水溶液)一起搅拌。萃取有机相，
经硫酸钠干燥并浓缩。将混合物溶于乙腈/二甲基亚砜的混合物，并通过制备HPLC(梯度的
乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。合并含有亚胺(标题化合物)或相应酮的级分，蒸发并用于下
一步(42mg)。
[4537] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+
[4538] 实施例516A
[4539] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
[4540]
[4541] 在氩气下在回流下搅拌5-氨基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.32g，6.29mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯(5.81g，16.4mmol)的乙腈(65ml)混合物1h。加入三乙胺(2.6ml，19mmol)并继续搅拌
24h。用200ml乙酸乙酯稀释混合物并用盐酸(1N水溶液，200ml)洗涤三次。经硫酸钠干燥有
机相，过滤并浓缩。加入乙腈/水的1∶1混合物，过滤新形成的固体，并真空干燥以得到标题
产物。所得量为1.34g(96％纯度，理论的46％)。
丁酯(5.81g，16.4mmol)的乙腈(65ml)混合物1h。加入三乙胺(2.6ml，19mmol)并继续搅拌
24h。用200ml乙酸乙酯稀释混合物并用盐酸(1N水溶液，200ml)洗涤三次。经硫酸钠干燥有
机相，过滤并浓缩。加入乙腈/水的1∶1混合物，过滤新形成的固体，并真空干燥以得到标题
产物。所得量为1.34g(96％纯度，理论的46％)。
[4542] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.38min；MS(ESIneg)：m/z＝443[M-H]-
[4543] 实施例517A
[4544] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[4545]
[4546] 在氩气下在回流下搅拌5-氨基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(625mg，3.11mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯(2.87g，8.07mmol)的乙腈(24ml)混合物过夜。加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)并继续搅
拌4h。用盐酸(1N水溶液，10ml)酸化混合物。过滤新形成的固体并真空干燥。浓缩滤液，用乙
腈和水稀释，过滤所得悬浮液并真空干燥。合并两个固体级分以得到标题化合物。所得量为
1.17g(1((％纯度，理论的86％)。
丁酯(2.87g，8.07mmol)的乙腈(24ml)混合物过夜。加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)并继续搅
拌4h。用盐酸(1N水溶液，10ml)酸化混合物。过滤新形成的固体并真空干燥。浓缩滤液，用乙
腈和水稀释，过滤所得悬浮液并真空干燥。合并两个固体级分以得到标题化合物。所得量为
1.17g(1((％纯度，理论的86％)。
[4547] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.16min；MS(ESIneg)：m/z＝435[M-H]-
[4548] 实施例518A
[4549] 4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4550]
[4551] 在氩气下在60℃搅拌4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，582μmol)和叔丁基(氯)镁(1.5ml，2.0M，2.9mmol)的四氢呋喃
(4.0ml)溶液过夜，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。萃取有机相，用饱和
氯化铵水溶液洗涤两次并用盐酸(1N水溶液)洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并浓缩。用乙腈/
甲酸混合物(0.05％的水溶液)搅拌恢复的混合物过夜，并浓缩。过滤固体并以本身用于下
一步。所得量为54.8mg(80％纯度)。
(4.0ml)溶液过夜，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯稀释。萃取有机相，用饱和
氯化铵水溶液洗涤两次并用盐酸(1N水溶液)洗涤一次，然后经硫酸钠干燥并浓缩。用乙腈/
甲酸混合物(0.05％的水溶液)搅拌恢复的混合物过夜，并浓缩。过滤固体并以本身用于下
一步。所得量为54.8mg(80％纯度)。
[4552] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.04min；MS(ESIneg)：m/z＝401[M-H]-
[4553] 实施例519A
[4554] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[4555]
[4556] 在45℃搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(1.34g，3.02mmol)和氢氧化锂(56μl，30mmol)在甲醇
(100ml)和水(50ml)中的混合物三天。蒸发甲醇并用盐酸(1N水溶液)酸化剩余的水溶液。过
滤新形成的固体并真空干燥以得到标题化合物。所得量为1.12g(100％纯度，理论的86％)。
(100ml)和水(50ml)中的混合物三天。蒸发甲醇并用盐酸(1N水溶液)酸化剩余的水溶液。过
滤新形成的固体并真空干燥以得到标题化合物。所得量为1.12g(100％纯度，理论的86％)。
[4557] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.72min；MS(ESIneg)：m/z＝429[M-H]-
[4558] 实施例520A
[4559] 4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4560]
[4561] 在四氢呋喃(1.7ml)中稀释化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，232μmol)，然后加入1，1′-羰基
二咪唑(75.4mg，465μmol)。在80℃搅拌混合物2h，然后浓缩并以本身用于下一步。
二咪唑(75.4mg，465μmol)。在80℃搅拌混合物2h，然后浓缩并以本身用于下一步。
[4562] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.27min；MS(ESIneg)：m/z＝479[M-H]-
[4563] 实施例521A
[4564] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[4565]
[4566] 在乙醇(3.0ml，460μmol)中稀释化合物4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，231μmol)。在80
℃搅拌混合物2h，并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级
分得到标题化合物。所得量为85.0mg(99％纯度，理论的79％)。
℃搅拌混合物2h，并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级
分得到标题化合物。所得量为85.0mg(99％纯度，理论的79％)。
[4567] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.46min；MS(ESIneg)：m/z＝457[M-H]-
[4568] 实施例522A
[4569] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯
[4570]
[4571] 在丙-1-醇(3.0ml，460μmol)中稀释化合物4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，231μmol)。在
100℃搅拌混合物2h并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物。所得量为98.0mg(100％纯度，理论的90％)。
100℃搅拌混合物2h并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物。所得量为98.0mg(100％纯度，理论的90％)。
[4572] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.54min；MS(ESIneg)：m/z＝471[M-H]-
[4573] 实施例523A
[4574] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯
[4575]
[4576] 在丙-2-醇(3.0ml，460μmol)中稀释化合物4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，231μmol)。在
80℃搅拌混合物2h并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物。所得量为73.0mg(100％纯度，理论的67％)。
80℃搅拌混合物2h并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物
级分得到标题化合物。所得量为73.0mg(100％纯度，理论的67％)。
[4577] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.55min；MS(ESIneg)：m/z＝471[M-H]-
[4578] 实施例524A
[4579] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟丙基酯
[4580]
[4581] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h.除去溶剂并加入2，2-二氟丙-1-醇(3.01g，
31.4mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(105mg，99％纯度，理论的86％)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h.除去溶剂并加入2，2-二氟丙-1-醇(3.01g，
31.4mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(105mg，99％纯度，理论的86％)。
[4582] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.03min；MS(ESIneg)：m/z＝453[M-H]-
[4583] 实施例525A
[4584] 4-{3-[(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[4585]
[4586] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，276μmol)的二甲基甲酰胺(1.0ml，13mmol)溶液中加入HATU(136mg，359μmol)和
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入3，3-二甲基吡咯烷(54.7mg，552μmol)并室
温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物24h。加入水并过
滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。所得的产物量为51.0mg(93％纯度，理论的39％)。
N，N-二异丙基乙胺(140μl，830μmol)。然后加入3，3-二甲基吡咯烷(54.7mg，552μmol)并室
温搅拌反应混合物16h。加入更多的HATU(1.3当量)并室温搅拌反应混合物24h。加入水并过
滤所得沉淀，用水洗涤，并真空干燥。所得的产物量为51.0mg(93％纯度，理论的39％)。
[4587] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]+
[4588] 实施例526A
[4589] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟丙基酯
[4590]
[4591] 将4-[3-(1H-咪唑-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，242μmol)溶于2，2-二氟丙-1-醇(466mg，4.85mmol)，并在回流下加热
1h。除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空
下干燥。通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(83.0mg，100％纯度，理论的78％)。
1h。除去溶剂然后加入乙酸乙酯和水。用水洗涤有机相，通过过滤(Extrelut NT3)并在真空
下干燥。通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝
水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min
＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物
(83.0mg，100％纯度，理论的78％)。
[4592] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.00min；MS(ESIneg)：m/z＝439[M-H]-
[4593] 实施例527A
[4594] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3-氟丙基酯
[4595]
[4596] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)，并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂并加入3-氟丙-1-醇(500μl，
1.3mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(84.4mg，58％纯度，理论的42％)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂并加入3-氟丙-1-醇(500μl，
1.3mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(84.4mg，58％纯度，理论的42％)。
[4597] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.86min；MS(ESIneg)：m/z＝435[M-H]-
[4598] 实施例528A
[4599] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟乙基酯
[4600]
[4601] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)，并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂并加入2，2-二氟乙醇(500μl，
31mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(93.8mg，100％纯度，理论的80％)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂并加入2，2-二氟乙醇(500μl，
31mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(93.8mg，100％纯度，理论的80％)。
[4602] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.93min；MS(ESIneg)：m/z＝439[M-H]-
[4603] 实施例529A
[4604] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3，3，3-三氟丙基酯
[4605]
[4606] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)，并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂并加入3，3，3-三氟丙-1-醇(500μ
l，530μmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(94.9mg，99％纯度，理论的75％)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂并加入3，3，3-三氟丙-1-醇(500μ
l，530μmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(94.9mg，99％纯度，理论的75％)。
[4607] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.12min；MS(ESIneg)：m/z＝471[M-H]-
[4608] 实施例530A
[4609] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯
[4610]
[4611] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)，并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂，加入丙-1-醇(79.8mg，
1.33mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(88.2mg，95％纯度，理论的75％)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂，加入丙-1-醇(79.8mg，
1.33mmol)。在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并
的产物级分得到标题化合物(88.2mg，95％纯度，理论的75％)。
[4612] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.14min；MS(ESIneg)：m/z＝417[M-H]-
[4613] 实施例531A
[4614] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸环丁酯
[4615]
[4616] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(5.0ml，62mmol)，并加入N，N′-羰基二咪唑
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂，加入环丁醇(95.8mg，1.33mmol)。
在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物(98.7mg，95％纯度，理论的82％)。
(86.2mg，531μmol)。在回流下加热混合物1.5h。除去溶剂，加入环丁醇(95.8mg，1.33mmol)。
在回流下加热混合物18h，然后通过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流
速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝
20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物(98.7mg，95％纯度，理论的82％)。
[4617] LC-MS(方法11B)：Rt＝2.20min；MS(ESIneg)：m/z＝429[M-H]-
[4618] 实施例532A
[4619] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯
[4620]
[4621] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，266μmol)溶于四氢呋喃(1.0ml，12mmol)，加入三氟化硼乙醚(1.7μl，13μ
mol)，然后加入2，2，2-三氯乙亚氨酸叔丁酯(116mg，531μmol)。室温搅拌混合物18h，然后通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(87.8mg，96％纯
度，理论的73％)。
mol)，然后加入2，2，2-三氯乙亚氨酸叔丁酯(116mg，531μmol)。室温搅拌混合物18h，然后通
过制备HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％
甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物(87.8mg，96％纯
度，理论的73％)。
[4622] LC-MS(方法1B)：Rt＝1.24min；MS(ESIneg)：m/z＝431[M-H]-
[4623] 实施例433A
[4624] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[4625]
[4626] 在回流下在氩气下搅拌5-氨基-3-(甲基硫烷基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(625mg，3.11mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔
丁酯(2.87g，8.07mmol)的乙腈(24ml)混合物过夜。加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)并继续搅
拌4h。用盐酸(1N水溶液，10ml)酸化混合物。过滤下落的固体并真空干燥。浓缩母液并悬浮
于水和乙腈的混合物。过滤新形成的固体，真空干燥并与前面干燥的固体合并以得到标题
产物。所得量为1.17g(100％纯度，理论的86％)。
丁酯(2.87g，8.07mmol)的乙腈(24ml)混合物过夜。加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)并继续搅
拌4h。用盐酸(1N水溶液，10ml)酸化混合物。过滤下落的固体并真空干燥。浓缩母液并悬浮
于水和乙腈的混合物。过滤新形成的固体，真空干燥并与前面干燥的固体合并以得到标题
产物。所得量为1.17g(100％纯度，理论的86％)。
[4627] LC-MS(方法6B)：Rt＝1.16min；MS(ESIneg)：m/z＝435[M-H]-
[4628] 实施例434A
[4629] 5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
[4630]
[4631] 在氩气下用乙酸(77ml)稀释(2E)-2-氰基-3-乙氧基戊-2-烯酸甲酯(7.70g，42.0mmol)，然后加入水合肼(1∶1)(2.5ml，50mmol)。在80℃搅拌混合物1h，然后浓缩。将粗
物质溶于乙腈并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物。所得量为4.40g(100％纯度，理论的62％)。
物质溶于乙腈并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分
得到标题化合物。所得量为4.40g(100％纯度，理论的62％)。
[4632] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.65min；MS(ESIneg)：m/z＝168[M-H]-
[4633] 实施例435A
[4634] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯
[4635]
[4636] 在回流下在氩气下搅拌5-氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(1.00g，5.91mmol)和4-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
(5.46g，15.4mmol)的乙腈(61ml)混合物1h。加入三乙胺(2.5ml，18mmol)并继续搅拌过夜。
加入新的一份三乙胺(2.5ml，18mmol)并将在回流下的搅拌延长过夜。用200ml乙酸乙酯稀
释混合物并用盐酸(1N水溶液，200ml)洗涤三次。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。加入乙
腈/水的1∶1混合物，过滤新形成的固体并真空干燥以得到标题产物。所得量为1.57g(100％
纯度，理论的66％)。
(5.46g，15.4mmol)的乙腈(61ml)混合物1h。加入三乙胺(2.5ml，18mmol)并继续搅拌过夜。
加入新的一份三乙胺(2.5ml，18mmol)并将在回流下的搅拌延长过夜。用200ml乙酸乙酯稀
释混合物并用盐酸(1N水溶液，200ml)洗涤三次。经硫酸钠干燥有机相，过滤并浓缩。加入乙
腈/水的1∶1混合物，过滤新形成的固体并真空干燥以得到标题产物。所得量为1.57g(100％
纯度，理论的66％)。
[4637] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.38min；MS(ESIneg)：m/z＝403[M-H]-
[4638] 实施例436A
[4639] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[4640]
[4641] 在50℃搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(570mg，1.41mmol)和氢氧化锂(169mg，7.05mmol)在甲醇(7.0ml)
和水(7.0ml)中的混合物2天。过滤新形成的固体并与盐酸(1N水溶液)一起搅拌，然后再次
过滤并真空干燥以得到标题化合物。所得量为500mg(83％纯度，理论的75％)。
和水(7.0ml)中的混合物2天。过滤新形成的固体并与盐酸(1N水溶液)一起搅拌，然后再次
过滤并真空干燥以得到标题化合物。所得量为500mg(83％纯度，理论的75％)。
[4642] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.19min；MS(ESIneg)：m/z＝389[M-H]-
[4643] 实施例437A
[4644] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
[4645]
[4646] 在50℃搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.50g，3.42mmol)和氢氧化锂(820mg，34.2mmol)在乙
醇(60ml)和水(30ml)中的混合物过夜。加入新的一份氢氧化锂(410mg，17.1mmol)并再在50
℃继续搅拌一晚上。用盐酸(1N水溶液)酸化混合物直至实现pH＝3，并用乙酸乙酯(150ml)
萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤(用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗涤过滤器)
并浓缩以得到标题化合物，将其储存在冰箱中。所得量为1.16g(100％纯度，理论的82％)。
醇(60ml)和水(30ml)中的混合物过夜。加入新的一份氢氧化锂(410mg，17.1mmol)并再在50
℃继续搅拌一晚上。用盐酸(1N水溶液)酸化混合物直至实现pH＝3，并用乙酸乙酯(150ml)
萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤(用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗涤过滤器)
并浓缩以得到标题化合物，将其储存在冰箱中。所得量为1.16g(100％纯度，理论的82％)。
[4647] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.18min；MS(ESIneg)：m/z＝407[M-H]-
[4648] 实施例438A
[4649] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯
[4650]
[4651] 在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中稀释化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，245μmol)，然后加入
1，1′-羰基二咪唑(79.4mg，490μmol)。在80℃搅拌混合物1.5h，然后加入丙-1-醇(10ml，
130mmol)。在100℃继续搅拌过夜。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化
混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为84.6mg(96％纯度，理论的74％)。
1，1′-羰基二咪唑(79.4mg，490μmol)。在80℃搅拌混合物1.5h，然后加入丙-1-醇(10ml，
130mmol)。在100℃继续搅拌过夜。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化
混合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为84.6mg(96％纯度，理论的74％)。
[4652] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.52min；MS(ESIneg)：m/z＝449[M-H]-
[4653] 实施例439A
[4654] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯
[4655]
[4656] 在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中稀释化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，245μmol)，然后加入
1，1′-羰基二咪唑(79.4mg，490μmol)。在80℃搅拌混合物1.5h，然后加入丙-1-醇(10ml，
130mmol)。在80℃继续搅拌过夜。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混
合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为43.5mg(89％纯度，理论的35％)。
1，1′-羰基二咪唑(79.4mg，490μmol)。在80℃搅拌混合物1.5h，然后加入丙-1-醇(10ml，
130mmol)。在80℃继续搅拌过夜。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混
合物。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为43.5mg(89％纯度，理论的35％)。
[4657] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.52min；MS(ESIneg)：m/z＝449[M-H]-
[4658] 实施例440A
[4659] 7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[4660]
[4661] 在四氢呋喃(2.5ml)中稀释化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，256μmol)，然后加入1，1′-羰基二咪唑
(83.1mg，512μmol)。在80℃搅拌混合物2h，然后浓缩。用乙醇(2.5ml，43mmol)稀释剩余物
质，并在80℃搅拌2h。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物。所得量为43.6mg(100％纯度，理论的41％)。
(83.1mg，512μmol)。在80℃搅拌混合物2h，然后浓缩。用乙醇(2.5ml，43mmol)稀释剩余物
质，并在80℃搅拌2h。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化混合物。蒸发
合并的产物级分得到标题化合物。所得量为43.6mg(100％纯度，理论的41％)。
[4662] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.47min；MS(ESIneg)：m/z＝417[M-H]
[4663] 化合物实施例的制备：
[4664] 实施例1
[4665] 3-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4666]
[4667] 将4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.2mg，0.03mmol)溶于4N HCl/二氧杂环己烷(1.3mL)，真空蒸发。将残留物溶于甲醇
(2mL)，真空蒸发并再次溶于甲醇(0.5mL)和水(2mL)。冻干所得溶液以得到标题化合物
(9.6mg，理论的92％)。
(2mL)，真空蒸发并再次溶于甲醇(0.5mL)和水(2mL)。冻干所得溶液以得到标题化合物
(9.6mg，理论的92％)。
[4668] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.59min，MS(ESIPos)：m/z＝295[M+H]+
[4669] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.10(br.s，1H)，8.87(br.s，1H)，8.66(br.s，1H)，7.79-7.44(m，2H)，7.40(t，2H)，7.29-7.19(m，1H)，5.95(br.s，1H)，4.12-3.95(m，2H)，
3.72-3.53(m，1H)，3.12(dd-样，2H)，2.24(br.d，2H)，1.90(q-样，2H)；1个可交换质子不可
见。
3.72-3.53(m，1H)，3.12(dd-样，2H)，2.24(br.d，2H)，1.90(q-样，2H)；1个可交换质子不可
见。
[4670] 实施例2
[4671] 7-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮二盐酸盐
[4672]
[4673] 将4-[7-氧代-3-(吡啶-2-基)-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.557mmol)溶于甲醇(3mL)。加入4N HCl/二氧杂环己烷(3mL)，并在室温下
用超声照射混合物15min。过滤所得悬浮液，用二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥
16h以得到标题化合物(197mg，理论的96％)。
用超声照射混合物15min。过滤所得悬浮液，用二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥
16h以得到标题化合物(197mg，理论的96％)。
[4674] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.41min，MS(ESIPos)：m/z＝296[M+H]+
[4675] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.64(d，1H)，8.41(s，1H)，8.37(t，1H)，8.06(d，1H)，7.69(dd，1H)，6.28(s，1H)，3.72-3.57(m，3H)，3.27(dd，2H)，2.42(d，2H)，2.00(q-样，2H).
[4676] 实施例3
[4677] 2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4678]
[4679] 将4-[2-(甲氧基甲基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg，0.14mmol)溶于甲醇(1.5mL)。加入4N HCl/二氧杂环己
烷(1.5mL)，并在室温下用超声照射混合物15min。真空蒸发混合物并加入二氧杂环己烷
(2mL)。过滤所得悬浮液，用二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合
物(46mg，理论的81％)。
烷(1.5mL)，并在室温下用超声照射混合物15min。真空蒸发混合物并加入二氧杂环己烷
(2mL)。过滤所得悬浮液，用二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合
物(46mg，理论的81％)。
[4680] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.55min，MS(ESIPos)：m/z＝369[M+H]+
[4681] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝7.37(d，2H)，7.11(d，2H)，6.07(s，1H)，4.55(s，2H)，3.90(s，3H)，3.69-3.59(m，3H)，3.37(s，3H)，3.29(dd，2H)，2.43(d，2H)，1.99(dq-样，2H).
[4682] 实施例4
[4683] 3-(4-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4684]
[4685] 将4-[3-(4-氟苯基)-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.155mmol)溶于甲醇(1.5mL)。加入4N HCl/二氧杂环己烷(1.5mL)并在室温下
用超声照射混合物15min。真空蒸发混合物并加入二氧杂环己烷(2mL)。过滤所得悬浮液，用
二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合物(47mg，理论的85％)。
用超声照射混合物15min。真空蒸发混合物并加入二氧杂环己烷(2mL)。过滤所得悬浮液，用
二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合物(47mg，理论的85％)。
[4686] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.57min，MS(ESIPos)：m/z＝313[M+H]+
[4687] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.09(s，1H)，7.50(dd，2H)，7.23(t，2H)，5.90(s，1H)，3.60(d，2H)，3.17(dd，2H)，3.08(t-样，1H)，2.28(d，2H)，1.98(dq-样，2H).
[4688] 实施例5
[4689] 7-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4690]
[4691] 将4-[7-氧代-3-(吡啶-3-基)-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.5mg，0.24mmol)溶于甲醇(0.5mL)和4N HCl/二氧杂环己烷(0.5mL)。在室温下用
超声照射混合物15min并真空蒸发。将残留物溶于甲醇(2mL)，真空蒸发并溶于水(1mL)。冻
干所得溶液以得到标题化合物(9.1mg，理论的99％)。
超声照射混合物15min并真空蒸发。将残留物溶于甲醇(2mL)，真空蒸发并溶于水(1mL)。冻
干所得溶液以得到标题化合物(9.1mg，理论的99％)。
[4692] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.22min，MS(ESIPos)：m/z＝296[M+H]+
[4693] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.93(s，1H)，8.65(d，1H)，8.54(d，1H)，8.22(s，1H)，7.97(dd，1H)，6.17(s，1H)，3.71-3.60(m，3H)，3.27(dd，2H)，2.42(d，2H)，1.99(qm-样，2H).
[4694] 实施例6
[4695] 3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4696]
[4697] 将4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-7-氧代-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.6mg，0.01mmol)溶于甲醇(0.5mL)和4N HCl/二氧杂环己烷(0.5mL)。3h
后，真空蒸发溶液。将残留物溶于甲醇(2mL)，真空蒸发并溶于甲醇(0.5mL)和水(2mL)。冻干
所得溶液以得到标题化合物(2.9mg，理论的99％)。
后，真空蒸发溶液。将残留物溶于甲醇(2mL)，真空蒸发并溶于甲醇(0.5mL)和水(2mL)。冻干
所得溶液以得到标题化合物(2.9mg，理论的99％)。
[4698] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.60min，MS(ESIPos)：m/z＝339[M+H]+
[4699] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝7.42(t，1H)，7.26(d，1H)，7.13(d，1H)，7.07(t，1H)，5.93(s，1H)，3.80(s，3H)，3.56(dd，2H)，3.53(t-样，1H)，3.22(dd，2H)，2.35(d，2H)，2.22(s，3H)，1.91(dq-样，2H).
[4700] 实施例7
[4701] 2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4702]
[4703] 将4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.9mg，0.01mmol)溶于甲醇(0.5mL)和4N HCl/二氧杂环己烷
(0.5mL)。3h后，真空蒸发溶液。将残留物溶于甲醇(2mL)，真空蒸发并溶于甲醇(0.5mL)和水
(2mL)。冻干所得溶液以得到标题化合物(0.7mg，理论的99％)。
(0.5mL)。3h后，真空蒸发溶液。将残留物溶于甲醇(2mL)，真空蒸发并溶于甲醇(0.5mL)和水
(2mL)。冻干所得溶液以得到标题化合物(0.7mg，理论的99％)。
[4704] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.20(br.s，1H)，8.79(br.s，1H)，8.56(br.s，1H)，8.02-7.55(m，4H)，5.82(br.s，1H)，3.69-3.53(m，1H)，3.43(d，2H)，3.16(dd，2H)，2.40-
2.17(m，5H)，1.88(q-样，2H).
2.17(m，5H)，1.88(q-样，2H).
[4705] 实施例8
[4706] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈三氟乙酸盐
[4707]
[4708] 向4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入TFA(0.1mL)，并室温搅拌混合物16h。
真空蒸发所得溶液，溶于水(15mL)并冻干以得到标题化合物(49mg，理论的99％)。
真空蒸发所得溶液，溶于水(15mL)并冻干以得到标题化合物(49mg，理论的99％)。
[4709] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.13min，MS(ESIPos)：m/z＝258[M+H]+
[4710] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝13.19(br.s，1H)，8.75(br.s，1H)，8.45(br.s，1H)，6.10(br.s，1H)，3.51(br.s，1H)，3.40(d，2H)，3.11(dd，2H)，2.38(s，3H)，2.16(d，2H)，1.81(q-样，2H).
[4711] 实施例9
[4712] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
[4713]
[4714] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(47mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1.3mL)溶液中加入TFA(0.1mL)并室温搅拌混
合物7天。真空蒸发所得溶液，溶于水(15mL)并冻干以得到标题化合物(23.2mg，理论的
86％)。
合物7天。真空蒸发所得溶液，溶于水(15mL)并冻干以得到标题化合物(23.2mg，理论的
86％)。
[4715] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min，MS(ESIPos)：m/z＝305[M+H]+
[4716] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.41(s，1H)，8.68(br.s，1H)，8.36(br.s，1H)，5.95(s，1H)，4.29(q，2H)，3.50(t-样，1H)，3.11(dd，2H)，2.42(s，3H)，2.16(d，2H)，1.78(dq-样，
2H)，1.28(t，3H)；由于残留的水信号，2个质子不可见。
2H)，1.28(t，3H)；由于残留的水信号，2个质子不可见。
[4717] 实施例10
[4718] 3-(4-溴苯基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4719]
[4720] 将4-(3-氰基-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.222mmol)溶于甲醇(0.7mL)。加入4N HCl/二氧杂环己烷(0.7mL)。16h后，
在室温下用超声照射混合物10min。真空蒸发混合物并加入二氧杂环己烷(2mL)。过滤所得
悬浮液，用二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合物(39.6mg，理论
的42％)。
在室温下用超声照射混合物10min。真空蒸发混合物并加入二氧杂环己烷(2mL)。过滤所得
悬浮液，用二氧杂环己烷(2mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合物(39.6mg，理论
的42％)。
[4721] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.70min，MS(ESIPos)：m/z＝387[M+H]+
[4722] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.99(br.s，1H)，8.78(br.s，1H)，8.59(br.s，1H)，7.61(d，2H)，7.35(br.s，2H)，5.80(br.s，1H)，3.56(br.s，1H)，3.40(d，2H)，3.12(dd，2H)，
2.39-2.14(m，5H，1.84(dq-样，2H).
2.39-2.14(m，5H，1.84(dq-样，2H).
[4723] 实施例11
[4724] 2-(甲氧基甲基)-3-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4725]
[4726] 将4-[2-(甲氧基甲基)-5-氧代-3-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(142mg，0.321mmol)溶于甲醇(0.9mL)。加入4N HCl/二氧杂环己烷
(0.9mL)。5h后，过滤所得悬浮液，用甲醇(0.3mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化
合物(18.1mg，理论的15％)。
(0.9mL)。5h后，过滤所得悬浮液，用甲醇(0.3mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化
合物(18.1mg，理论的15％)。
[4727] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.58min，MS(ESIPos)：m/z＝339[M+H]+
[4728] 实施例12
[4729] 3-[3-(苄基氧基)苯基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4730]
[4731] 将4-{3-[3-(苄基氧基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.229mmol)溶于甲醇(0.7mL)。加入4N HCl/二氧杂环己烷(0.7mL)。
2h后，过滤所得悬浮液，用甲醇(0.3mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合物
(89mg，理论的89％)。
2h后，过滤所得悬浮液，用甲醇(0.3mL)洗涤并在50℃真空干燥16h以得到标题化合物
(89mg，理论的89％)。
[4732] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.77min，MS(ESIPos)：m/z＝401[M+H]+
[4733] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.13(br.s，1H)，8.83(br.s，2H)，8.20(br.s，1H)，7.49(d，2H)，7.41(dd，2H)，7.34(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.31-7.04(m，2H)，5.91(br.s，1H)，
6.89(d，1H)，5.17(s，2H)，3.61(br.s，1H)，3.41(d，2H)，3.11(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.91(q-样，2H).
6.89(d，1H)，5.17(s，2H)，3.61(br.s，1H)，3.41(d，2H)，3.11(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.91(q-样，2H).
[4734] 实施例13
[4735] 2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4736]
[4737] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.70ml)处理4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.24mmol)的甲醇
(0.70ml)溶液，并在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置16h。过滤所得沉淀并在真
空下干燥以得到标题化合物(84mg，定量)。
(0.70ml)溶液，并在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置16h。过滤所得沉淀并在真
空下干燥以得到标题化合物(84mg，定量)。
[4738] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.65min，MS(ESIPos)：m/z＝377[M+H-xHCl]+
[4739] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.21(br.s，1H)，8.80(br.s，1H)，8.58(br.s，1H)，7.75-7.55(m，4H)，5.81(br.s，1H)，3.58(br.s，1H)，3.20-3.07(m，2H)，2.39-2.15(m，4H)，
1.93-1.75(m，2H).
1.93-1.75(m，2H).
[4740] 实施例14
[4741] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[4742]
[4743] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理4-(3-氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.11mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在室温下
将反应混合物超声15min，此后，在40℃下超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤
并在50℃下在真空下干燥16h以得到标题化合物(14mg，理论的45％)。
将反应混合物超声15min，此后，在40℃下超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤
并在50℃下在真空下干燥16h以得到标题化合物(14mg，理论的45％)。
[4744] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.47min，MS(ESIPos)：m/z＝262[M+H-xHCl]+
[4745] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.22(s，1H)，6.16(s，1H)，3.65-3.56(m，3H)，3.25(dd，2H)，2.38(d，2H)，2.01-1.91(dd，2H).
[4746] 实施例15
[4747] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈
[4748]
[4749] 用三氟乙酸(0.11ml)处理4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.28mmol)的二氯甲烷(1.00ml)悬浮液，然后在室温下搅拌
反应混合物16h。此后，再次加入三氟乙酸(0.11ml)并室温搅拌混合物2h。在真空下蒸发溶
剂并将残留物溶于水，用氨处理直至实现pH＝9。过滤所得沉淀并在真空下在50℃干燥过夜
以得到标题化合物(52mg，理论的75％)。
反应混合物16h。此后，再次加入三氟乙酸(0.11ml)并室温搅拌混合物2h。在真空下蒸发溶
剂并将残留物溶于水，用氨处理直至实现pH＝9。过滤所得沉淀并在真空下在50℃干燥过夜
以得到标题化合物(52mg，理论的75％)。
[4750] LC-MS(方法2B)：Rt＝0.95min，MS(ESIPos)：m/z＝244[M+H]+
[4751] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ＝8.52(s，1H)，7.87(br.s，1H)，7.43(br.s，1H)，6.84(s，1H)，4.15-4.07(m，3H)，3.76-3.70(m，2H)，2.75(d，2H)，2.56(dd，2H).
[4752] 实施例16
[4753] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
[4754]
[4755] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.50ml)处理化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(10mg，0.03mmol)的甲醇(0.50ml)悬浮
液。在室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在真空下干燥所得固体过夜
以得到标题化合物(9mg，定量)。
液。在室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在真空下干燥所得固体过夜
以得到标题化合物(9mg，定量)。
[4756] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.38min，MS(ESIPos)：m/z＝291[M+H-xHCl]+
[4757] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.25(s，1H)，6.19(s，1H)，4.42-4.37(q，2H)，3.65-3.58(m，3H)，3.26(dd，2H)，2.39(d，2H)，1.98(dd，2H)，1.38(t，3H).
[4758] 实施例17
[4759] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸盐酸盐
[4760]
[4761] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.50ml)处理化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(19mg，0.05mmol)的甲醇(0.50ml)悬浮液。在
室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在二氧杂环己烷/MeO 2/1溶液中搅
拌残留物。过滤所得沉淀，用2ml二氧杂环己烷/甲醇2/1溶液洗涤并在50℃真空干燥过夜以
得到标题化合物(8mg，理论的50％)。
室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在二氧杂环己烷/MeO 2/1溶液中搅
拌残留物。过滤所得沉淀，用2ml二氧杂环己烷/甲醇2/1溶液洗涤并在50℃真空干燥过夜以
得到标题化合物(8mg，理论的50％)。
[4762] LC-MS(方法2B)：Rt＝0.25min，MS(ESIPos)：m/z＝263[M+H-xHCl]+
[4763] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.17(s，1H)，6.16(s，1H)，3.63(d，2H)，3.57(dd，1H)，3.25(dd，2H)，2.38(d，2H)，2.00-1.92(q，2H).
[4764] 实施例18
[4765] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸苄酯盐酸盐
[4766]
[4767] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.00ml)处理化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸苄酯(38mg，0.09mmol)的甲醇(1.00ml)悬浮
液。在室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在二氧杂环己烷中搅拌粗产
物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在50℃真空干燥过夜以得到标题化合物(27mg，
理论的83％)。
液。在室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在二氧杂环己烷中搅拌粗产
物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在50℃真空干燥过夜以得到标题化合物(27mg，
理论的83％)。
[4768] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.59min，MS(ESIPos)：m/z＝352[M+H-xHCl]+
[4769] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝11.87(br.s，1H)，8.72(br.s，1H)，8.24(s，1H)，7.44(d，2H)，7.42-7.30(m，3H)，6.02(s，1H)，5.33(s，2H)，3.51(dd，1H)，3.38(d，2H)，3.08(dd，
2H)，2.17(d，2H)，1.85(dd，2H).
2H)，2.17(d，2H)，1.85(dd，2H).
[4770] 实施例19
[4771] N-乙基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[4772]
[4773] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.25ml)处理化合物4-[3-(乙基氨基甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.03mmol)的甲醇(0.25ml)
悬浮液。在室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在1ml二氧杂环己烷/甲
醇2/1的混合物中搅拌粗产物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在50℃真空干燥过
夜以得到标题化合物(3mg，理论的41％)。
悬浮液。在室温下将反应混合物超声15min。在真空下蒸发溶剂后，在1ml二氧杂环己烷/甲
醇2/1的混合物中搅拌粗产物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在50℃真空干燥过
夜以得到标题化合物(3mg，理论的41％)。
[4774] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.05min，MS(ESIPos)：m/z＝290[M+H-xHCl]+
[4775] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.13(s，1H)，6.10(s，1H)，3.59-3.52(m，3H)，3.31(q，2H)，3.20(dd，2H)，2.33(d，2H)，1.91(dd，2H)，1.15(t，3H).
[4776] 实施例20
[4777] 3-(4-氯苯基)-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4778]
[4779] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.02ml)处理化合物4-[3-(乙基氨基甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.7mg，0.01mmol)的甲醇
(0.02ml)悬浮液。在室温下搅拌反应混合物2h。过滤所得沉淀并在真空下干燥以得到标题
化合物。在真空下蒸发滤液也得到标题化合物。总产量(4mg，定量)。
(0.02ml)悬浮液。在室温下搅拌反应混合物2h。过滤所得沉淀并在真空下干燥以得到标题
化合物。在真空下蒸发滤液也得到标题化合物。总产量(4mg，定量)。
[4780] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝7.48(d，4H)，6.22(s，1H)，3.68-3.59(m，3H)，3.28(dd，2H)，2.44(d，2H)，2.04-1.97(m，2H).
[4781] 实施例21
[4782] N-异丁基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[4783]
[4784] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.50ml)处理化合物4-[3-(异丁基氨基甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.08mmol)的甲醇
(0.50ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸发溶剂后，在1ml二氧杂环
己烷/甲醇2/1的混合物中搅拌粗产物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在50℃下在
真空下干燥2h以得到标题化合物(23mg，理论的76％)。
(0.50ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸发溶剂后，在1ml二氧杂环
己烷/甲醇2/1的混合物中搅拌粗产物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在50℃下在
真空下干燥2h以得到标题化合物(23mg，理论的76％)。
[4785] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.47min，MS(ESIPos)：m/z＝318[M+H-xHCl]+
[4786] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.21(s，1H)，6.16(s，1H)，3.65-3.57(m，2H)，3.26(dd，3H)，3.16(d，2H)，2.39(d，2H)，2.01-1.92(dd，2H)，1.90-1.89(m，1H)，0.93(d，6H).
[4787] 实施例22
[4788] N-苄基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[4789]
[4790] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.50ml)处理化合物4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.09mmol)的甲醇(0.50ml)
悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸发溶剂后，在二氧杂环己烷/甲醇2/
1混合物中搅拌粗产物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在60℃干燥2h以
得到标题化合物(24mg，理论的65％)。
悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸发溶剂后，在二氧杂环己烷/甲醇2/
1混合物中搅拌粗产物。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在60℃干燥2h以
得到标题化合物(24mg，理论的65％)。
[4791] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.52min，MS(ESIPos)：m/z＝352[M+H-xHCl]+
[4792] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.23(s，1H)，7.41-7.32(m，5H)，6.15(s，1H)，4.55(s，2H)，3.62(d，2H)，3.56(d，1H)，3.24(dd，2H)，2.37(d，2H)，1.96(dd，2H).
[4793] 实施例23
[4794] 3-(吗啉-4-基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4795]
[4796] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.50ml)处理化合物4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.06mmol)的甲醇(0.50ml)悬
浮液。在室温下将反应混合物超声30min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下
在60℃干燥2h以得到标题化合物(16mg，理论的69％)。
浮液。在室温下将反应混合物超声30min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下
在60℃干燥2h以得到标题化合物(16mg，理论的69％)。
[4797] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.21min，MS(ESIPos)：m/z＝331[M+H-xHCl]+
[4798] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.11(s，1H)，6.18(s，1H)，3.85-3.76(m，9H)，3.63(d，2H)，3.27(dd，2H)，2.40(s，2H)，2.00(dd，2H).
[4799] 实施例24
[4800] 7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4801]
[4802] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.50ml)处理化合物4-[5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg，0.17mmol)的甲醇(0.50ml)悬浮
液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置2h，然后在室温下超声10分钟。过滤所得
沉淀并在真空下干燥以得到标题化合物。产量：48mg(理论的88％)。
液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置2h，然后在室温下超声10分钟。过滤所得
沉淀并在真空下干燥以得到标题化合物。产量：48mg(理论的88％)。
[4803] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.36min，MS(ESIPos)：m/z＝287[M+H-xHCl]+
[4804] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.54(s，1H)，8.84(br.s，1H)，8.64(br.s，1H)，6.29(s，1H)，6.04(s，1H)，3.51(dd，1H)，3.37(d，2H)，3.14-3.05(m，2H)，2.15(d，2H)，1.84(dd，
2H).
2H).
[4805] 实施例25
[4806] 7-(哌啶-4-基)-2-(2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4807]
[4808] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-[5-氧代-2-(2-噻吩基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.11mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在
室温下将反应混合物超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在50℃
干燥过夜以得到标题化合物(33mg，理论的87％)。
室温下将反应混合物超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在50℃
干燥过夜以得到标题化合物(33mg，理论的87％)。
[4809] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.49min，MS(ESIPos)：m/z＝301[M+H-xHCl]+
[4810] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.27(br.s，1H)，8.90(br.s，1H)，8.72(br.s，1H)，7.64(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.14(dd，1H)，6.26(s，1H)，5.80(s，1H)，3.52(dd，1H)，3.41(d，
2H)，3.14(dd，2H)，2.22(d，2H)，1.85(dd，2H).
2H)，3.14(dd，2H)，2.22(d，2H)，1.85(dd，2H).
[4811] 实施例26
[4812] 2-环丙基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4813]
[4814] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-(2-环丙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(77mg，0.21mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在室温
下将反应混合物超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在50℃干燥
过夜以得到标题化合物(66mg，理论的99％)。
下将反应混合物超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在50℃干燥
过夜以得到标题化合物(66mg，理论的99％)。
[4815] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.30min，MS(ESIPos)：m/z＝259[M+H-xHCl]+
[4816] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝5.91(s，1H)，5.71(s，1H)，3.62(d，2H)，3.51(dd，1H)，3.26(dd，2H)，2.36(d，2H)，2.02-1.97(m，1H)，1.93(d，2H)，1.09-1.05(m，2H)，0.80-0.77
(m，2H).
(m，2H).
[4817] 实施例27
[4818] 2-(4-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4819]
[4820] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(3.0ml)处理化合物4-[2-(4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(109mg，0.27mmol)的甲醇(3.0ml)悬浮液。
在室温下将反应混合物超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在50
℃干燥过夜以得到标题化合物(86mg，理论的93％)。
在室温下将反应混合物超声15min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在50
℃干燥过夜以得到标题化合物(86mg，理论的93％)。
[4821] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.56min，MS(ESIPos)：m/z＝313[M+H-xHCl]+
[4822] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.26(s，1H)，8.76(br.s，1H)，8.49(br.s，1H)，8.00(dd，2H)，7.30(dd，2H)，6.34(s，1H)，5.82(s，1H)，3.57(dd，1H)，3.42(d，2H)，3.20-3.07
(br.s，2H)，2.24(d，2H)，1.89(dd，2H).
(br.s，2H)，2.24(d，2H)，1.89(dd，2H).
[4823] 实施例28
[4824] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯
[4825]
[4826] 用三氟乙酸(0.16ml)处理化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸甲酯(70mg，0.19mmol)的二氯甲烷(1.0ml)溶液。在室温下
搅拌反应混合物1h。在真空下蒸发溶剂后，用水处理粗产物并冻干过夜。然后，通过制备
HPLC(方法2A)纯化粗产物。产量：(40mg，理论的77％)。
搅拌反应混合物1h。在真空下蒸发溶剂后，用水处理粗产物并冻干过夜。然后，通过制备
HPLC(方法2A)纯化粗产物。产量：(40mg，理论的77％)。
[4827] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.07min，MS(ESIPos)：m/z＝277[M+H]+
[4828] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ＝7.88(br.s，1H)，7.39(br.s，1H)，7.15(d，1H)，6.86(d，1H)，4.23-4.10(m，3H)，3.74(dd，2H)，2.85(d，2H)，3.64(s，3H)，2.60-2.50(m，2H).
[4829] 实施例29
[4830] 3-溴-2-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4831]
[4832] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-(3-溴-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.14mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在
室温下将反应混合物超声30min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在60℃
干燥2h以得到标题化合物(20mg；理论的34％)。
室温下将反应混合物超声30min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在60℃
干燥2h以得到标题化合物(20mg；理论的34％)。
[4833] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.67min，MS(ESIPos)：m/z＝373[M+H-xHCl]+
[4834] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝7.73(d，2H)，7.48-7.40(m，3H)，5.84(s，1H)，3.54(d，2H)，3.28(dd，1H)，3.12(dd，2H)，2.16(d，2H)，1.76(dd，2H).
[4835] 实施例30
[4836] 4-(哌啶-4-基)-1，7，8，9-四氢-2H-环戊二烯并[3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-酮盐酸盐
[4837]
[4838] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.33ml)处理化合物4-(2-氧代-1，7，8，9-四氢-2H-环戊二烯并[3，4]吡唑并[1，5-a]嘧啶-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(41mg，0.12mmol)的甲醇
(0.33ml)悬浮液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置过夜。过滤所得沉淀并在
真空下干燥以得到标题化合物(38mg，定量)。
(0.33ml)悬浮液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置过夜。过滤所得沉淀并在
真空下干燥以得到标题化合物(38mg，定量)。
[4839] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min，MS(ESIPos)：m/z＝259[M+H-xHCl]+
[4840] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.07(br.s，1H)，8.94(br.s，1H)，5.59(s，1H)，3.48(dd，1H)，3.36(d，2H)，3.05(dd，2H)，2.68(dd，2H)，2.59(dd，2H)，2.38-2.31(m，2H)，2.16(d，2H)，1.86(dd，2H).
[4841] 实施例31
[4842] 3-溴-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4843]
[4844] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(2.0ml)处理化合物4-(3-溴-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(118mg，0.12mmol)的甲醇(2.0ml)悬浮液。在室温
下将反应混合物超声30min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在60℃干燥
2h以得到标题化合物(85mg，理论的82％)。
下将反应混合物超声30min。过滤所得沉淀，用二氧杂环己烷洗涤，并在真空下在60℃干燥
2h以得到标题化合物(85mg，理论的82％)。
[4845] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.23min，MS(ESIPos)：m/z＝298[M+H-xHCl]+
[4846] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝7.88(s，1H)，6.05(s，1H)，3.63(d，2H)，3.55(dd，1H)，3.25(dd，2H)，2.38(d，2H)，1.95(dd，2H).
[4847] 实施例32
[4848] 3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4849]
[4850] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理化合物4-[3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8mg，0.02mmol)的甲
醇(0.5ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在压力下蒸发溶剂，将粗产物溶于水
并冻干过夜以得到标题化合物(6mg，理论的92％)。
醇(0.5ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在压力下蒸发溶剂，将粗产物溶于水
并冻干过夜以得到标题化合物(6mg，理论的92％)。
[4851] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.20min，MS(ESIPos)：m/z＝301[M+H-xHCl]+
[4852] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.37(s，1H)，6.21(s，1H)，3.64(d，3H)，3.27(dd，2H)，2.44(s，3H)，2.41(d，2H)，1.99(dd，2H).
[4853] 实施例33
[4854] 3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4855]
[4856] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-[3-(3-异丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.21mmol)的
甲醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并在60℃真空干燥过夜，以得到标题化合物(67mg，理论的
86％)。
甲醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并在60℃真空干燥过夜，以得到标题化合物(67mg，理论的
86％)。
[4857] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.54min，MS(ESIPos)：m/z＝329[M+H-xHCl]+
[4858] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.34(s，1H)，6.21(s，1H)，3.67-3.59(m，3H)，3.28(dd，2H)，3.19-3.13(m，1H)，2.42(d，2H)，2.00(dd，2H)，1.36(d，6H).
[4859] 实施例34
[4860] 7-(哌啶-4-基)-3-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4861]
[4862] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-[5-氧代-3-(3-丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，0.14mmol)的甲
醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并在60℃下真空干燥过夜以得到标题化合物(40mg，理论的
78％)。
醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并在60℃下真空干燥过夜以得到标题化合物(40mg，理论的
78％)。
[4863] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.54min，MS(ESIPos)：m/z＝329[M+H-xHCl]+
[4864] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.36(s，1H)，6.22(s，1H)，3.65-3.59(m，3H)，3.27(dd，2H)，2.78(t，2H)，2.41(d，2H)，1.99(dd，2H)，1.82-1.75(m，2H)，0.97(t，3H).
[4865] 实施例35
[4866] 3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4867]
[4868] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-[5-氧代-3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(103mg，0.22mmol)的甲
醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并在70℃下真空干燥2h以得到标题化合物(85mg，理论的
92％)。
醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并在70℃下真空干燥2h以得到标题化合物(85mg，理论的
92％)。
[4869] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.63min，MS(ESIPos)：m/z＝363[M+H-xHCl]+
[4870] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.12(s，1H)，7.56(d，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，5.96(s，1H)，3.63(d，2H)，3.21(dd，3H)，2.25(d，2H)，1.88(dd，2H).
[4871] 实施例36
[4872] N-[甲基(4-甲基苯基)氧化-λ6-亚硫烷基]-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[4873]
[4874] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.50ml)处理化合物4-(3-{[甲基(4-甲基苯基)氧化-λ6-亚硫烷基]氨基甲酰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(15mg，0.03mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸
发混合物，在水中稀释粗产物并冻干过夜以得到标题化合物(11mg，理论的76％)。
酯(15mg，0.03mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸
发混合物，在水中稀释粗产物并冻干过夜以得到标题化合物(11mg，理论的76％)。
[4875] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.51min，MS(ESIPos)：m/z＝414[M+H-xHCl]+
[4876] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.19(s，1H)，7.89(d，2H)，7.52(d，2H)，6.16(s，1H)，3.64-3.54(m，6H)，3.24(dd，2H)，2.45(s，3H)，2.38(d，2H)，1.96(dd，2H).
[4877] 实施例37
[4878] N-(4-氧化-1，4-λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚基)-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[4879]
[4880] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-{3-[(4-氧化-1，4λ4-氧杂硫杂环己烷-4-亚基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁
酯(66mg，0.14mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸
发混合物，并在二氧杂环己烷/甲醇3/1混合物中搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己
烷洗涤并在60℃干燥16h以得到标题化合物(54mg，理论的89％)。
酯(66mg，0.14mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在室温下将反应混合物超声30min。在真空下蒸
发混合物，并在二氧杂环己烷/甲醇3/1混合物中搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己
烷洗涤并在60℃干燥16h以得到标题化合物(54mg，理论的89％)。
[4881] LC-MS(方法2B)：Rt＝3.79min，MS(ESIPos)：m/z＝380[M+H-xHCl]+
[4882] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ＝8.22(s，1H)，6.18(s，1H)，4.37-4.30(m，2H)，4.03-3.96(m，2H)，3.77-3.74(m，2H)，3.65(d，1H)，3.59(dd，2H)，3.27(dd，2H)，2.39(d，2H)，1.98(dd，
2H).
2H).
[4883] 实施例38
[4884] 5-氧代-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐
[4885]
[4886] 用三氟乙酸(0.07ml)处理化合物7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(40mg，0.08mmol)的二氯甲烷(0.45ml)悬浮
液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置16h。在真空下蒸发混合物，并在二氧杂
环己烷中搅拌粗产物。过滤固体，并在真空下干燥以得到标题化合物(29mg，理论的71％)。
液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置16h。在真空下蒸发混合物，并在二氧杂
环己烷中搅拌粗产物。过滤固体，并在真空下干燥以得到标题化合物(29mg，理论的71％)。
[4887] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.65min，MS(ESIPos)：m/z＝367[M+H-xTFA]+
[4888] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(br.s，1H)，8.36(br.s，1H)，7.71(d，1H)，7.70(d，1H)，7.47-7.44(m，3H)，6.06(s，1H)，4.26(q，2H)，3.56(dd，1H)，3.40(d，2H)，3.11(dd，2H)，
2.22(d，2H)，1.83(dd，2H)，1.21(t，3H)
2.22(d，2H)，1.83(dd，2H)，1.21(t，3H)
[4889] 实施例39
[4890] 3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-盐酸盐
[4891]
[4892] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理化合物4-{3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(46mg，
0.10mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在40℃下将反应混合物超声30分钟。在2ml二氧杂环己烷
中稀释混合物并过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并在60℃干燥16h以得到标题化合物
(27mg，理论的65％)。
0.10mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在40℃下将反应混合物超声30分钟。在2ml二氧杂环己烷
中稀释混合物并过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并在60℃干燥16h以得到标题化合物
(27mg，理论的65％)。
[4893] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.76min，MS(ESIPos)：m/z＝377[M+H-xHCl]+
[4894] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.90(s，1H)，8.24(d，2H)，7.88(br.s，1H)，7.61(d，2H)，7.51(br.s，1H)，6.86(s，1H)，4.14-4.06(m，3H)，3.76-3.69(m，2H)，2.77(d，2H)，2.66(s，
3H)，2.61-2.54(m，2H)
3H)，2.61-2.54(m，2H)
[4895] 实施例40
[4896] (-)-反式-3-氯-7-(2-甲基哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4897]
[4898] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(2.5ml)处理化合物4-(3-氯-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例51A，对映异构体纯的反式-异构
体)(337mg，0.90mmol)的甲醇(2.5ml)悬浮液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静
置16h。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并真空干燥。此后，在水中稀释固体并冻干以得
到标题化合物(140mg，理论的52％)。
体)(337mg，0.90mmol)的甲醇(2.5ml)悬浮液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静
置16h。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并真空干燥。此后，在水中稀释固体并冻干以得
到标题化合物(140mg，理论的52％)。
[4899] LC-MS(方法2B)：Rt＝0.27min，MS(ESIPos)：m/z＝267[M+H-xHCl]+
[4900] [α]20＝-8.657(c.0.335，甲醇)WL＝589nm
[4901] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.09(br.s，1H)，8.88(br.s，1H)，8.00(s，1H)，5.96(s，1H)，3.66-3.62(m，2H)，3.26-3.12(m，2H)，2.12-1.99(m，4H)，1.35(d，3H)
[4902] 实施例41
[4903] 5-氧代-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
[4904]
[4905] 用三氟乙酸(0.03ml)处理化合物4-(3-氨基甲酰基-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)的二氯甲烷(0.8ml)溶液。在
室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，在真空下蒸发溶
剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(15mg，理论的98％)。
室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，在真空下蒸发溶
剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(15mg，理论的98％)。
[4906] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.34min，MS(ESIPos)：m/z＝338[M+H-xTFA]+
[4907] 实施例42
[4908] N-苄基-5-氧代-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
[4909]
[4910] 用三氟乙酸(0.02ml)处理化合物4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)的二氯甲烷(0.7ml)
溶液。在室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，在真空下
蒸发溶剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(17mg，定量)。
溶液。在室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，在真空下
蒸发溶剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(17mg，定量)。
[4911] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.66min，MS(ESIPos)：m/z＝428[M+H-xTFA]+
[4912] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.72(br.s，1H)，8.43(br.s，1H)，7.75(s，2H)，7.49-7.37(m，3H)，7.37-7.22(m，5H)，5.98(br.s，1H)，4.45(s，2H)，3.42(d，3H)，3.18-3.10(m，
2H)，2.26(d，2H)，1.92-1.83(m，2H).
2H)，2.26(d，2H)，1.92-1.83(m，2H).
[4913] 实施例43
[4914] 3-(吗啉-4-基羰基)-2-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮三氟乙酸盐
[4915]
[4916] 用三氟乙酸(0.02ml)处理化合物4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(12mg，0.02mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶
液。在室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，在真空下蒸
发溶剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(11mg，理论的89％)。
液。在室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，在真空下蒸
发溶剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(11mg，理论的89％)。
[4917] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.47min，MS(ESIPos)：m/z＝408[M+H-xTFA]+
[4918] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.37(br.s，1H)，8.73(br.s，1H)，8.42(br.s，1H)，7.70(d，2H)，7.50-7.44(m，3H)，5.92(br.s，1H)，3.45-3.10(m，11H)，2.26(d，2H)，1.87(dd，
2H).
2H).
[4919] 实施例44
[4920] N-(3-甲基丁基)-5-氧代-2-苯基-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
[4921]
[4922] 用三氟乙酸(0.02ml)处理化合物4-[3-(异丁基氨基甲酰基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)的二氯甲烷
(0.5ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，
在真空下蒸发溶剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(10mg，定量)。
(0.5ml)溶液。在室温下搅拌反应混合物6h并在不搅拌的情况下在室温下静置两天。此后，
在真空下蒸发溶剂，将粗产物溶于水并冻干过夜以得到标题化合物(10mg，定量)。
[4923] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.63min，MS(ESIPos)：m/z＝394[M+H-xTFA]+
[4924] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(br.s，1H)，8.39(br.s，1H)，7.77(s，2H)，7.45(s，3H)，5.96(br.s，1H)，3.42(d，2H)，3.18-3.02(m，5H)，2.26(d，2H)，1.96-1.80(m，2H)，1.80-
1.69(m，1H)，0.84(d.6H).
1.69(m，1H)，0.84(d.6H).
[4925] 实施例45
[4926] 3-(4-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4927]
[4928] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理化合物4-[3-(4-甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(6mg，0.02mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。
在室温下将反应混合物超声15分钟。在真空下蒸发混合物，然后在甲醇中稀释粗产物并再
次蒸发。最后在水中稀释粗产物并冻干过夜以得到标题化合物(6mg，理论的98％)。
在室温下将反应混合物超声15分钟。在真空下蒸发混合物，然后在甲醇中稀释粗产物并再
次蒸发。最后在水中稀释粗产物并冻干过夜以得到标题化合物(6mg，理论的98％)。
[4929] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.57min，MS(ESIPos)：m/z＝309[M+H-xHCl]+
[4930] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.99(br.s，1H)，8.90(br.s，1H)，8.23(br.s，1H)，7.21(d，4H)，5.98(s，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.41(d，2H)，3.11(dd，2H)，2.32(s，3H)，2.23(d.2H)，1.91(dd，2H)：
[4931] 实施例46
[4932] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸盐酸盐
[4933]
[4934] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酸(46mg，0.13mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在40℃下将
反应混合物超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液，过滤，然后用二氧杂环己烷洗涤固
体，最后在真空下在60℃干燥过夜以得到标题化合物(31mg，理论的78％)。
反应混合物超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液，过滤，然后用二氧杂环己烷洗涤固
体，最后在真空下在60℃干燥过夜以得到标题化合物(31mg，理论的78％)。
[4935] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.16min，MS(ESIPos)：m/z＝263[M+H-xHCl]+
[4936] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ7.19(s，1H)，6.90(s，1H)，4.28-4.12(d，3H)，3.83-3.69(m，2H)，2.86(d.2H)，2.66-2.52(m，2H).
[4937] 实施例47
[4938] 4-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈三氟乙酸盐
[4939]
[4940] 用三氟乙酸(0.08ml)处理化合物4-[3-(4-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.10mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。在不搅拌
的情况下将反应混合物在室温下静置2.5天。在真空下蒸发混合物，然后在二氧杂环己烷中
搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃下真空干燥2.5h以得到标题
化合物(40mg，理论的90％)。
的情况下将反应混合物在室温下静置2.5天。在真空下蒸发混合物，然后在二氧杂环己烷中
搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃下真空干燥2.5h以得到标题
化合物(40mg，理论的90％)。
[4941] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.46min，MS(ESIPos)：m/z＝320[M+H-xTFA]+
[4942] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.67(s，1H)，8.13(s，2H)，7.96(s，2H)，7.84(br.s，1H)，6.79(s，1H)，4.12-4.05(m，3H)，3.76(s，2H)，2.77(s，2H)，2.55(s，2H).
[4943] 实施例48
[4944] 3-(3-氯苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4945]
[4946] 用HCl 4N(0.5ml)处理化合物4-[3-(3-氯苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg，0.08mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在室温下将反应
混合物超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到
标题化合物(20mg，理论的66％)。
混合物超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到
标题化合物(20mg，理论的66％)。
[4947] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.58min，MS(ESIPos)：m/z＝329[M+H-xHCl]+
[4948] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.64(s，1H)，7.86(br.s，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.60(d，1H)，7.57(br.s，1H)，6.82(s，1H)，4.15(d，2H)，4.11-4.01(m，1H)，3.84-3.70(m，2H)，2.79(d，2H)，2.64-2.49(m，2H).
[4949] 实施例49
[4950] 2-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈三氟乙酸盐
[4951]
[4952] 用三氟乙酸(0.05ml)处理化合物4-[3-(2-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.06mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在不搅拌
的情况下将反应混合物在室温下静置2.5天。在真空下蒸发混合物，然后在二氧杂环己烷中
搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在60℃真空干燥2.5h以得到标题化
合物(18mg，理论的67％)。
的情况下将反应混合物在室温下静置2.5天。在真空下蒸发混合物，然后在二氧杂环己烷中
搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在60℃真空干燥2.5h以得到标题化
合物(18mg，理论的67％)。
[4953] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.45min，MS(ESIPos)：m/z＝320[M+H-xTFA]+
[4954] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.69(s，1H)，8.15(d，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.92-7.79(m，2H)，6.82(s，1H)，4.14-4.04(m，3H)，3.85-3.70(m，2H)，2.81(d.2H)，2.64-2.48(m，2H).[4955] 实施例50
[4956] 3-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯甲腈三氟乙酸盐
[4957]
[4958] 用三氟乙酸(0.05ml)处理化合物4-[3-(3-氰基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.07mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在不搅拌
的情况下将反应混合物在室温下静置2.5天。在真空下蒸发混合物，然后在二氧杂环己烷中
搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥2.5h以得到标题化
合物(20mg，理论的67％)。
的情况下将反应混合物在室温下静置2.5天。在真空下蒸发混合物，然后在二氧杂环己烷中
搅拌粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥2.5h以得到标题化
合物(20mg，理论的67％)。
[4959] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.48min，MS(ESIPos)：m/z＝320[M+H-xTFA]+
[4960] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09-8.03(m，2H)，7.99-7.89(m，1H)，7.85(br.s，1H)，6.79(s，1H)，4.20-3.97(m，3H)，3.84-3.68(m，2H)，2.78(d，2H)，
2.61-2.45(m，2H).
2.61-2.45(m，2H).
[4961] 实施例51
[4962] (-)-反式-7-(2-甲基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺三氟乙酸盐
[4963]
[4964] 用三氟乙酸(0.2ml)处理化合物反式-4-(3-氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例64A，对映异构体纯的反式-异构
体)(100mg，0.27mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静
置4天。蒸发甲醇并用二氧杂环己烷处理粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并再
次溶于MeOH，蒸发并在真空下干燥以得到标题化合物(98mg，理论的96％)。
体)(100mg，0.27mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静
置4天。蒸发甲醇并用二氧杂环己烷处理粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并再
次溶于MeOH，蒸发并在真空下干燥以得到标题化合物(98mg，理论的96％)。
[4965] LC-MS(方法2B)：Rt＝0.77min，MS(ESINeg)：m/z＝276[M-H-xTFA]-
[4966] [α]20＝-4.225(c.0.355，甲醇)WL＝546nm
[4967] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.72(br.s，1H)，8.68(br.s，1H)，8.51(br.s，1H)，8.29(s，1H)，7.78(br.s，1H)，7.32(br.s，1H)，6.08(s，1H)，3.34-3.15(m，4H)，2.18-1.89
(m，4H)，1.34(d，3H).
(m，4H)，1.34(d，3H).
[4968] 实施例52
[4969] 3-(3-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4970]
[4971] 用HCl 4N(0.5ml)处理化合物4-[3-(3-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.05mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。将反应混合物在
室温下超声15分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥过夜以得到
标题化合物(4mg，理论的22％)。
室温下超声15分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥过夜以得到
标题化合物(4mg，理论的22％)。
[4972] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.52min，MS(ESIPos)：m/z＝313[M+H-xHCl]+
[4973] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.97(s，1H)，7.42(s，1H)，7.21-7.05(m，3H)，6.01(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，3.52-3.41(m，1H)，3.31-3.19(m，2H)，2.39-2.29(m，2H)，2.00-1.86(m，
2H)
2H)
[4974] 实施例53
[4975] 3-(4-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4976]
[4977] 用HCl 4N(0.5ml)处理化合物4-[3-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(17mg，0.04mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。将反应混合
物在室温下超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以
得到标题化合物(11mg，理论的78％)。
物在室温下超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以
得到标题化合物(11mg，理论的78％)。
[4978] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.54min，MS(ESIPos)：m/z＝325[M+H-xHCl]+
[4979] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.55(s，1H)，7.76(br.s，1H)，7.63(d，2H)，7.52(br.s，1H)，7.34(d，2H)，6.75(s，1H)，3.14(s，3H)，4.07(d，2H)，4.03-3.94(m，1H)，3.78-3.63(m，
2H)，2.71(d，2H)，2.57-2.38(m，2H)
2H)，2.71(d，2H)，2.57-2.38(m，2H)
[4980] 实施例54
[4981] 3-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4982]
[4983] 用HCl 4N(0.75ml)处理化合物4-[3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.06mmol)的甲醇(0.75ml)悬浮液。将反
应混合物在40℃超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过
夜以得到标题化合物(12mg，理论的48％)。
应混合物在40℃超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过
夜以得到标题化合物(12mg，理论的48％)。
[4984] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.50min，MS(ESIPos)：m/z＝355[M+H-xHCl]+
[4985] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.61(s，1H)，7.77(br.s，1H)，7.63(br.s，1H)，7.30(d，3H)，6.79(s，1H)，4.18(s，3H)，4.17(s，3H)，4.13-3.97(m，3H)，3.83-3.68(m，2H)，2.77-
2.69(m，2H)，2.59-2.45(m，2H)
2.69(m，2H)，2.59-2.45(m，2H)
[4986] 实施例55
[4987] 3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4988]
[4989] 用HCl 4N(1.0ml)处理化合物4-{3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.11mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。将反
应混合物在40℃超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过
夜以得到标题化合物(27mg，理论的57％)。
应混合物在40℃超声30分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过
夜以得到标题化合物(27mg，理论的57％)。
[4990] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.41min，MS(ESIPos)：m/z＝373[M+H-xHCl]+
[4991] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.64(s，1H)，8.33(d，2H)，8.02(d，2H)，7.81(br.s，1H)，7.55(br.s，1H)，6.76(s，1H)，4.18-3.96(m，3H)，3.78-3.63(m，2H)，3.49(s，3H)，2.81-2.68(m，2H)，2.60-2.46(m，2H)
[4992] 实施例56
[4993] 3-(2-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[4994]
[4995] 用HCl 4N(0.5ml)处理化合物4-[3-(2-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.06mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。将反应混合物在
室温下超声15分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在760℃真空干燥过夜以得
到标题化合物(10mg，理论的51％)。
室温下超声15分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在760℃真空干燥过夜以得
到标题化合物(10mg，理论的51％)。
[4996] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.53min，MS(ESIPos)：m/z＝313[M+H-xHCl]+
[4997] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.90(s，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.30-7.18(m，2H)，6.03(s，1H)，3.64(d，2H)，3.51(dd，1H)，3.25(dd，2H)，2.33(d，2H)，1.96-1.89(m，2H)
[4998] 实施例57
[4999] 7-(哌啶-4-基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5000]
[5001] 用HCl 4N(0.38ml)处理化合物4-{5-氧代-3-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.08mmol)的甲醇(1.5ml)悬浮液。将反应
混合物在室温下超声15分钟。蒸发混合物并在二氧杂环己烷中搅拌粗产物。过滤所得固体，
用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥过夜以得到标题化合物(21mg，理论的64％)。
混合物在室温下超声15分钟。蒸发混合物并在二氧杂环己烷中搅拌粗产物。过滤所得固体，
用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥过夜以得到标题化合物(21mg，理论的64％)。
[5002] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.69min，MS(ESIPos)：m/z＝363[M+H-xHCl]+
[5003] 实施例58
[5004] 7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5005]
[5006] 用HCl 4N(1.0ml)处理4-{5-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.14mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。将反应混合物
在室温下超声30分钟。蒸发混合物，并在二氧杂环己烷/甲醇(4/1)混合物中搅拌粗产物。过
滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(48mg，理论
的86％)。
在室温下超声30分钟。蒸发混合物，并在二氧杂环己烷/甲醇(4/1)混合物中搅拌粗产物。过
滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(48mg，理论
的86％)。
[5007] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.74min，MS(ESIPos)：m/z＝363[M+H-xHCl]+
[5008] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.58(s，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.85-7.79(m，2H)，7.77(br.s，1H)，7.50(br.s，1H)，6.73(s，1H)，4.11-4.03(m，2H)，4.04-3.94(m，1H)，3.74-3.61
(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.54-2.43(m，2H).
(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.54-2.43(m，2H).
[5009] 实施例59
[5010] 7-(哌啶-4-基)-3-(2-噻吩基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5011]
[5012] 用HCl 4N(0.5ml)处理4-[5-氧代-3-(2-噻吩基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg，0.06mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。将反应混合物在室温下
超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释混合物并过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在
60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(5mg，理论的24％)。
超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释混合物并过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在
60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(5mg，理论的24％)。
[5013] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.41min，MS(ESIPos)：m/z＝301[M+H-xHCl]+
[5014] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.97(s，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.17(d，2H)，6.02(s，1H)，3.63(d，2H)，3.50(dd，1H)，3.24(dd，2H)，2.35(d，2H)，1.94(dd，2H).
[5015] 实施例60
[5016] 3-(3-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5017]
[5018] 用HCl 4N(0.5ml)处理化合物4-[3-(3-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(38mg，0.09mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。将反应混合
物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤所得固体，用二氧杂环己烷
洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(23mg，理论的71％)。
物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤所得固体，用二氧杂环己烷
洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(23mg，理论的71％)。
[5019] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.51min，MS(ESIPos)：m/z＝325[M+H-xHCl]+
[5020] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.61(s，1H)，7.79(br.s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.53(br.s，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.32(d，1H)，6.78(s，1H)，4.17-3.94(m，3H)，3.80-3.65(m，
2H)，2.81-2.64(m，2H)，2.62-2.42(m，2H).
2H)，2.81-2.64(m，2H)，2.62-2.42(m，2H).
[5021] 实施例61
[5022] 3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5023]
[5024] 用HCl 4N(0.48ml)处理4-[3-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13mg，0.03mmol)的甲醇(0.48ml)
悬浮液。将反应混合物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤所得固
体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(7mg，理论的60％)。
悬浮液。将反应混合物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤所得固
体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(7mg，理论的60％)。
[5025] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.49min，MS(ESIPos)：m/z＝353[M+H-xHCl]+
[5026] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.55(s，1H)，7.77(br.s，1H)，7.45(br.s，1H)，7.36-7.11(m，3H)，6.78(s，1H)，4.63(s，4H)，4.18-3.94(m，3H)，3.86-3.64(m，2H)，2.85-2.64(m，2H)，
2.61-2.42(m，2H).
2.61-2.42(m，2H).
[5027] 实施例62
[5028] 3-(2，5-二甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5029]
[5030] 用HCl 4N(0.50ml)处理4-[3-(2，5-二甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)的甲醇(0.50ml)悬浮液。将反应混合
物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤所得固体，用二氧杂环己烷
洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(16mg，理论的94％)。
物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤所得固体，用二氧杂环己烷
洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(16mg，理论的94％)。
[5031] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.66min，MS(ESIPos)：m/z＝355[M+H-xHCl]+
[5032] 1H-NMR(400MHz，TFA)：δ8.71(s，1H)，7.84(br.s，1H)，7.55(br.s，1H)，7.43-7.35(m，3H)，6.85(s，1H)，4.26(s，3H)，4.17(s，3H)，4.16-4.05(m，3H)，3.86-3.72(m，2H)，2.86-
2.75(m，2H)，2.66-2.49(m，2H).
2.75(m，2H)，2.66-2.49(m，2H).
[5033] 实施例63
[5034] 7-(哌啶-4-基)-3-[2-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5035]
[5036] 用HCl 4N(0.50ml)处理化合物4-{5-氧代-3-[2-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)的甲醇(0.50ml)悬浮液。将反
应混合物在室温下超声30分钟。蒸发混合物并在二氧杂环己烷/甲醇4/1混合物中搅拌粗产
物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(8mg，
理论的58％)。
应混合物在室温下超声30分钟。蒸发混合物并在二氧杂环己烷/甲醇4/1混合物中搅拌粗产
物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤最后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(8mg，
理论的58％)。
[5037] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.69min，MS(ESIPos)：m/z＝363[M+H-xHCl]+
[5038] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ7.94(s，1H)，7.91(d，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.47(d，1H)，6.09(s，1H)，3.70-3.61(m，3H)，3.29(dd，2H)，2.43(d，2H)，2.00(dd，2H).[5039] 实施例64
[5040] 3-(4-氟苯基)-2-苯基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5041]
[5042] 用HCl 4N(0.37ml)处理4-[3-(4-氟苯基)-5-氧代-2-苯基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.063mmol)的甲醇(1.5ml)悬浮液。将反应混合物
在室温下超声15分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥过夜以得
到标题化合物(9mg，理论的38％)。
在室温下超声15分钟。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在70℃真空干燥过夜以得
到标题化合物(9mg，理论的38％)。
[5043] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.74min，MS(ESIPos)：m/z＝389[M+H-xHCl]+
[5044] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(br.s，1H)，8.62(br.s，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.38-7.32(m，3H)，7.31-7.24(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，5.88(br.s，1H)，3.71-3.56(m，
1H)，3.42(d，2H)，3.15(dd，2H)，2.29(d，2H)，1.92(dd，2H).
1H)，3.42(d，2H)，3.15(dd，2H)，2.29(d，2H)，1.92(dd，2H).
[5045] 实施例65
[5046] (-)-反式-7-(2-甲基哌啶-4-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈三氟乙酸盐
[5047]
[5048] 用三氟乙酸(0.43ml)处理4-(3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例78A，对映异构体纯的反式-异构体)(200mg，
0.56mmol)的二氯甲烷(12.94ml)溶液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置一
天。蒸发混合物并用二氧杂环己烷处理粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后
真空干燥。此后，将粗产物溶于水并冻干以得到标题化合物(139mg，理论的67％)。
0.56mmol)的二氯甲烷(12.94ml)溶液。在不搅拌的情况下将反应混合物在室温下静置一
天。蒸发混合物并用二氧杂环己烷处理粗产物。过滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后
真空干燥。此后，将粗产物溶于水并冻干以得到标题化合物(139mg，理论的67％)。
[5049] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.19min，MS(ESIPos)：m/z＝258[M+H-xTFA]+
[5050] [α]20＝-6.00(c.0.350，甲醇)WL＝578nm
[5051] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.68(br.s，1H)，8.51(br.s，1H)，8.43(s，1H)，6.27(br.s，1H)，3.79-3.60(m，2H)，3.29-3.10(m，2H)，2.16-1.90(m，4H)，1.33(d，3H).
[5052] 实施例66
[5053] 3-(4-甲基-2-噻吩基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5054]
[5055] 用HCl 4N(0.34ml)处理4-[3-(4-甲基-2-噻吩基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mg，0.06mmol)的甲醇(0.34ml)悬浮液。将反应混合物
在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，最
后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(7mg，理论的34％)。
在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，最
后在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(7mg，理论的34％)。
[5056] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.56min，MS(ESIPos)：m/z＝315[M+H-xHCl]+
[5057] 1H-NMR(400MHz，D2O)：7.89(s，1H)，6.98(s，1H)，6.94(s，1H)，5.99(s，1H)，3.68-3.57(m，2H)，3.53-3.41(m，1H)，3.28-3.17(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，2.26(s，3H)，1.99-
1.82(m，2H).
1.82(m，2H).
[5058] 实施例67
[5059] 3-(2-甲氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5060]
[5061] 用HCl 4N(1.0ml)处理4-[3-(2-甲氧基苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.10mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。将反应混合物在室
温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在
60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(26mg，理论的70％)。
温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后在
60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(26mg，理论的70％)。
[5062] LC-MS(方法2B)：Rt＝1.68min，MS(ESIPos)：m/z＝325[M+H-xHCl]+
[5063] 1H-NMR(400MHz，D2O)：7.96(s，1H)，7.39(dd，1H)，7.33(d，1H)，7.12(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.00(s，1H)，3.07(s，3H)，3.62(d，2H)，3.49(dd，1H)，3.24(dd，2H)，2.33(d，2H)，
1.92(dd，2H).
1.92(dd，2H).
[5064] 实施例68
[5065] 5-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]噻吩-3-甲腈三氟乙酸盐
[5066]
[5067] 用三氟乙酸(0.01ml)处理4-[3-(4-氰基-2-噻吩基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4mg，0.01mmol)的二氯甲烷(0.67ml)悬浮液。将反应
混合物在40℃超声30分钟。在真空下蒸发混合物，然后在水中稀释粗产物，并冻干过夜以得
到标题化合物(4mg，理论的89％)。
混合物在40℃超声30分钟。在真空下蒸发混合物，然后在水中稀释粗产物，并冻干过夜以得
到标题化合物(4mg，理论的89％)。
[5068] LC-MS(方法2B)：Rt＝0.45min，MS(ESIPos)：m/z＝326[M+H-xTFA]+
[5069] 1H-NMR(400MHz，D2O)：8.20(s，1H)，8.03(s，1H)，7.39(s，1H)，6.09(s，1H)，3.69-3.51(m，3H)，3.26(dd，2H)，2.40(d，2H)，1.96(dd，2H).
[5070] 实施例69
[5071] 3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
[5072]
[5073] 用HCl 4N(1.0ml)处理4-[3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(42mg，0.10mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。将反应混合
物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释反应混合物，并过滤所得盐，用二氧杂环己
烷洗涤，并真空干燥过夜。通过制备HPLC(方法2A)纯化残留物。从合并的产物级分蒸发乙腈
后，冻干含水级分过夜以得到标题化合物(12mg，理论的37％)。
物在室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释反应混合物，并过滤所得盐，用二氧杂环己
烷洗涤，并真空干燥过夜。通过制备HPLC(方法2A)纯化残留物。从合并的产物级分蒸发乙腈
后，冻干含水级分过夜以得到标题化合物(12mg，理论的37％)。
[5074] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.42min，MS(ESIPos)：m/z＝326[M+H]+
[5075] 1H-NMR(400MHz，TFA)：8.87(d，1H)，8.73(s，1H)，8.60(s，1H)，7.80(d，1H)，6.75(s，1H)，4.43(s，3H)，4.07(d，2H)，4.02(dd，1H)，3.70(dd，2H)，2.72(d，2H)，2.50(dd，2H).[5076] 实施例70
[5077] 7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H）-酮盐酸盐
[5078]
[5079] 用HCl 4N(1.0ml)处理4-{5-氧代-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.10mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。将反应混合
物在室温下超声15分钟。蒸发反应混合物并将残留物溶于二氧杂环己烷，并再次蒸发以得
到标题化合物(37mg，理论的98％)。
物在室温下超声15分钟。蒸发反应混合物并将残留物溶于二氧杂环己烷，并再次蒸发以得
到标题化合物(37mg，理论的98％)。
[5080] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.71min，MS(ESIPos)：m/z＝379[M+H-xHCl]+
[5081] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.25(s，1H)，8.93(br.s，1H)，8.76(br.s，1H)，7.53(t，1H)，7.25-7.15(m，1H)，3.71-3.58(m，1H)，3.42(d，2H)，3.21-3.03(m，2H)，2.22(d，2H)，
1.99-1.83(m，2H)
1.99-1.83(m，2H)
[5082] 实施例71
[5083] 7-(哌啶-4-基)-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5084]
[5085] 用HCl 4N(1.0ml)处理4-{5-氧代-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.10mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。将反应混合
物在室温下超声15分钟。蒸发反应混合物并将残留物溶于二氧杂环己烷，然后过滤盐并在
70℃干燥过夜以得到标题化合物(32mg，理论的81％)。
物在室温下超声15分钟。蒸发反应混合物并将残留物溶于二氧杂环己烷，然后过滤盐并在
70℃干燥过夜以得到标题化合物(32mg，理论的81％)。
[5086] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.65min，MS(ESIPos)：m/z＝379[M+H-xHCl]+
[5087] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.08(s，1H)，8.90(br.s，1H)，8.72(br.s，1H)，7.99(br.s，1H)，7.56(br.s，1H)，7.45(s，3H)，5.88(s，1H)，3.45-3.37(m，2H)，3.18-3.02(m，
2H)，2.30-2.16(d，2H)，2.00-1.77(m，2H).
2H)，2.30-2.16(d，2H)，2.00-1.77(m，2H).
[5088] 实施例72
[5089] 3-(3-氯-4-氟苯基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5090]
[5091] 用HCl 4N(0.50ml)处理4-[3-(3-氯-4-氟苯基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，0.07mmol)的甲醇(0.50ml)悬浮液。将反应混合物在
室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后
在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(10mg，理论的41％)。
室温下超声30分钟。在二氧杂环己烷中稀释悬浮液并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，最后
在60℃真空干燥过夜以得到标题化合物(10mg，理论的41％)。
[5092] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.60min，MS(ESIPos)：m/z＝347[M+H-xHCl]+
[5093] 1H-NMR(400MHz，D2O)：7.94(s，1H)，7.46(s，1H)，7.32(s，1H)，7.23(s，1H)，6.06(br.s，1H)，3.75-3.60(m，2H)，3.60-3.44(m，1H)，3.38-3.17(m，2H)，2.47-2.25(m，2H)，
2.05-1.78(m，2H).
2.05-1.78(m，2H).
[5094] 实施例73
[5095] 3-(苯基磺酰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5096]
[5097] 将4-[5-氧代-3-(苯基磺酰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.82g，1.78mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷，并用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，
4.4mL，17.8mmol)处理。室温搅拌混合物16h。过滤所得固体，用1，4-二氧杂环己烷和乙醚洗
涤以得到标题化合物(640mg，理论的83％)。
4.4mL，17.8mmol)处理。室温搅拌混合物16h。过滤所得固体，用1，4-二氧杂环己烷和乙醚洗
涤以得到标题化合物(640mg，理论的83％)。
[5098] LC-MS(方法3B)：Rt＝1.36min，MS(ESIPos)：m/z＝359[M+H-xHCl]+
[5099] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.66(br.s，1H)，8.90(br.s.，1H)，8.69(br.s.，1H)，8.39(br.s.，1H)，8.12(d，1H)，7.72-7.53(m，4H)，6.30(br.s，1H)，3.37(d，3H)，3.07
(q，2H)，2.14(d，2H)，1.95-1.77(m，2H)
(q，2H)，2.14(d，2H)，1.95-1.77(m，2H)
[5100] 实施例74
[5101] 3-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5102]
[5103] 将4-{3-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.61g，1.16mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(12mL)，并用盐酸(4M 1，4-
二氧杂环己烷溶液，2.9mL，11.6mmol)处理。室温搅拌混合物16h。过滤所得固体，用1，4-二
氧杂环己烷洗涤以得到标题化合物(540mg，理论的93％)。
二氧杂环己烷溶液，2.9mL，11.6mmol)处理。室温搅拌混合物16h。过滤所得固体，用1，4-二
氧杂环己烷洗涤以得到标题化合物(540mg，理论的93％)。
[5104] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.62min，MS(ESIPos)：m/z＝427[M+H-xHCl]+
[5105] 1H-NMR(500MHz，D2O)：δ＝8.35-8.13(m，2H)，7.72-7.53(m，2H)，6.23(s，1H)，3.69-3.48(m，3H)，3.31-3.12(m，2H)，2.46-2.22(m，2H)，2.03-1.82(m，2H).
[5106] 表1：实施例75-81，根据一般程序3A制备
[5107]
[5108]
[5109] 表2：实施例82-104，根据一般程序4A制备
[5110]
[5111]
[5112]
[5113]
[5114]
[5115] 表3：实施例105-110，根据一般程序5A制备
[5116]
[5117]
[5118] 实施例111
[5119] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5120]
[5121] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理4-(5-氧代-3-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，
0.10mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀
释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(47mg，理论
的96％)。
0.10mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀
释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(47mg，理论
的96％)。
[5122] LC-MS(方法1B)：RT＝0.76min，m/z＝431(M+H-HCl)+
[5123] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.53(bs，1H)，8.51(s，1H)，8.48(d，1H)，7.92(d，1H)，7.80(dd，1H)，6.21(s，1H)，3.74(dd，1H)，3.61(d，2H)，3.28(dd，2H)，2.46(d，2H)，2.05(dd，
2H).
2H).
[5124] 实施例112
[5125] 3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5126]
[5127] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.8ml)处理4-{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.17mmol)的
甲醇(0.8ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(70mg，理论的99％)。
甲醇(0.8ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(70mg，理论的99％)。
[5128] LC-MS(方法1B)：RT＝0.67min，m/z＝381(M+H-HCl)+
[5129] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.18(s，1H)，6.73(d，1H)，6.65(d，1H)，6.28(dd，1H)，6.04(dd，1H)，4.89(s，1H)，2.42(dd，1H)，2.30(d，2H)，1.97(dd，2H)，1.14(d，2H)，0.73(dd，
2H).
2H).
[5130] 实施例113
[5131] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5132]
[5133] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(2.4ml)处理化合物4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(258mg，0.49mmol)的甲醇(2.4ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环
己烷中稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物
(189mg，理论的83％)。
(258mg，0.49mmol)的甲醇(2.4ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环
己烷中稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物
(189mg，理论的83％)。
[5134] LC-MS(方法1B)：RT＝0.76min，m/z＝431(M+H-HCl)+
[5135] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.38(s，1H)，8.30(d，2H)，7.78(d，2H)，6.09(s，1H)，3.62(dd，1H)，3.48(d，2H)，3.18(dd，2H)，2.33(d，2H)，1.93(dd，2H)
[5136] 实施例114
[5137] 3-[3-(4-苄基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5138]
[5139] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.14ml)处理4-{3-[3-(4-苄基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(14mg，0.03mmol)的
甲醇(0.14ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并真空干燥16h以得到标题化合物(9mg，理论的73％)。
甲醇(0.14ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤所得固体，用二氧杂环己烷洗涤并真空干燥16h以得到标题化合物(9mg，理论的73％)。
[5140] LC-MS(方法1B)：RT＝0.61min，m/z＝377(M+H-HCl)+
[5141] 实施例115
[5142] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5143]
[5144] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，
0.20mmol)的甲醇(0.9ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀
释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(73mg，理论
的79％)。
0.20mmol)的甲醇(0.9ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀
释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(73mg，理论
的79％)。
[5145] LC-MS(方法1B)：RT＝0.77min，m/z＝447(M+H-HCl)+
[5146] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.36(s，1H)，8.21(d，2H)，7.38(d，2H)，6.08(s，1H)，3.61(dd，1H)，3.48(d，2H)，3.15(dd，2H)，2.32(d，2H)，1.93(dd，2H)
[5147] 实施例116
[5148] 3-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5149]
[5150] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.20ml)处理4-{3-[3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，
0.04mmol)的甲醇(0.20ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中
稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h。最后，在甲醇中搅拌产物并
过滤以得到标题化合物(10mg，理论的50％)。
0.04mmol)的甲醇(0.20ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中
稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h。最后，在甲醇中搅拌产物并
过滤以得到标题化合物(10mg，理论的50％)。
[5151] LC-MS(方法1B)：RT＝0.74min，m/z＝407(M+H-HCl)+
[5152] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.36(s，1H)，8.08(d，1H)，7.58(s，1H)，7.20(s，1H)，6.07(s，1H)，3.66-3.63(m，1H)，3.56(s，3H)，3.48(d，2H)，2.34(d，2H)，2.17(s，2H)，1.93(2H)，1.19(s，3H)
[5153] 实施例117
[5154] 3-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5155]
[5156] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.7ml)处理4-{3-[3-(3-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(74mg，
0.15mmol)的甲醇(0.7ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀
释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(62mg，理论
的95％)。
0.15mmol)的甲醇(0.7ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀
释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(62mg，理论
的95％)。
[5157] LC-MS(方法1B)：RT＝0.72min，m/z＝395(M+H-HCl)+
[5158] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.36(s，1H)，7.79(d，1H)，7.75(d，1H)，7.33(dd，1H)，6.08(s，1H)，3.65(dd，1H)，3.48(d，2H)，3.15(dd，2H)，2.32(d，2H)，1.92(dd，2H)，1.19(s，
3H)
3H)
[5159] 实施例118
[5160] 3-{3-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5161]
[5162] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理4-(3-{3-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(110mg，0.20mmol)的甲醇(0.9ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环
己烷中稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物
(85mg，理论的88％)。
(110mg，0.20mmol)的甲醇(0.9ml)悬浮液。在40℃搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环
己烷中稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物
(85mg，理论的88％)。
[5163] LC-MS(方法1B)：RT＝0.78min，m/z＝446(M+H-HCl)+
[5164] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32(d，1H)，7.61(d，1H)，6.20(s，1H)，3.73(dd，1H)，3.60(d，2H)，3.28(dd，2H)，2.60(s，3H)，2.45(d，2H)，2.05(dd，2H)[5165] 实施例119
[5166] 3-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5167]
[5168] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(1.0ml)处理4-{3-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.20mmol)的
甲醇(1.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(85mg，理论的97％)。
甲醇(1.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(85mg，理论的97％)。
[5169] LC-MS(方法1B)：RT＝0.69min，m/z＝377(M+H-HCl)+
[5170] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(bs，1H)，8.61(bs，1H)，8.50(bs，1H)，8.20(bs，1H)，7.49(dd，2H)，7.42(d，2H)，6.21(bs，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.43(d，2H)，3.13(dd，
2H)，2.61(s，3H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
2H)，2.61(s，3H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
[5171] 实施例120
[5172] 3-[3-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5173]
[5174] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理4-{3-[3-(3-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.11mmol)的
甲醇(0.5ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥以得到标题化合物(43mg，理论的88％)。
甲醇(0.5ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥以得到标题化合物(43mg，理论的88％)。
[5175] LC-MS(方法1B)：RT＝0.70min，m/z＝377(M+H-HCl)+
[5176] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.84(bs，1H)，8.63(bs，1H)，7.98(s，2H)，7.50-7.42(m，2H)，6.22(bs，1H)，3.68-3.57(m，1H)，3.42(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.43(s，3H)，2.23(d，2H)，1.91(dd，2H)
[5177] 实施例121
[5178] 3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5179]
[5180] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.9ml)处理4-{3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(89mg，0.18mmol)的
甲醇(0.9ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(81mg，理论的97％)。
甲醇(0.9ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(81mg，理论的97％)。
[5181] LC-MS(方法1B)：RT＝0.67min，m/z＝397(M+H-HCl)+
[5182] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(bs，1H)，8.63(bs，1H)，8.51(bs，1H)，8.20(bs，1H)，7.70(d，1H)，7.65-7.56(m，2H)，6.25(bs，1H)，3.70-3.57(m，1H)，3.42(d，2H)，3.13
(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
[5183] 实施例122
[5184] 3-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5185]
[5186] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.7ml)处理4-{3-[3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg，
0.14mmol)的甲醇(0.7ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(65mg，定量)。
0.14mmol)的甲醇(0.7ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(65mg，定量)。
[5187] LC-MS(方法1B)：RT＝0.67min，m/z＝411(M+H-HCl)+
[5188] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(bs，1H)，8.61(s，1H)，8.09(bs，1H)，8.00(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.19(bs，1H)，3.94(s，3H)，3.67-3.56(m，1H)，3.42(d，2H)，3.12(dd，2H)，
2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
[5189] 实施例123
[5190] 3-[3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5191]
[5192] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.7ml)处理4-{3-[3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，
0.14mmol)的甲醇(0.7ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(61mg，理论的
98％)。
0.14mmol)的甲醇(0.7ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(61mg，理论的
98％)。
[5193] LC-MS(方法1B)：RT＝0.75min，m/z＝411(M+H-HCl)+
[5194] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.86(bs，1H)，8.63(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(d，1H)，7.59(d，1H)，6.22(bs，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.42(d，2H)，3.12(dd，2H)，2.22(d，2H)，1.91(dd，2H)
[5195] 实施例124
[5196] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5197]
[5198] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理4-(5-氧代-3-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(53mg，
0.10mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(45mg，理论的
96％)。
0.10mmol)的甲醇(0.5ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(45mg，理论的
96％)。
[5199] LC-MS(方法lB)：RT＝0.75min，m/z＝447(M+H-HCl)+
[5200] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(bs，1H)，8.43(bs，1H)，8.22(bs，1H)，7.76(dd，1H)，7.65(d，1H)，6.18(bs，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.43(d，2H)，3.13(dd，2H)，2.23(d，2H)，
1.89(dd，2H)
1.89(dd，2H)
[5201] 实施例125
[5202] 3-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5203]
[5204] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.6ml)处理4-{3-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)
的甲醇(0.6ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(43mg，理论的83％)。
的甲醇(0.6ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(43mg，理论的83％)。
[5205] LC-MS(方法1B)：RT＝0-65min，m/z＝393(M+H-HCl)+
[5206] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(bs，1H)，8.63(bs，2H)，7.78(d，1H)，7.70(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.21(bs 1H)，3.87(s，3H)，3.66-3.57(m，1H)，3.42(d，2H)，
3.12(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
3.12(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
[5207] 实施例126
[5208] 3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5209]
[5210] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.3ml)处理4-{3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(27mg，0.06mmol)的
甲醇(0.3ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(20mg，理论的87％)。
甲醇(0.3ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并过
滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(20mg，理论的87％)。
[5211] LC-MS(方法1B)：RT＝0.65min，m/z＝381(M+H-HCl)+
[5212] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.78(bs，1H)，8.54(bs，1H)，7.35(dd，3H)，7.29-7.24(m，1H)，6.24(bs，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.40(d，2H)，3.11(dd，2H)，2.20(d，2H)，1.88(dd，
2H)
2H)
[5213] 实施例127
[5214] 3-[3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5215]
[5216] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.4ml)处理4-{3-[3-(2，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，
0.08mmol)的甲醇(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(32mg，理论的
94％)。
0.08mmol)的甲醇(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(32mg，理论的
94％)。
[5217] LC-MS(方法2B)：RT＝0.72min，m/z＝391(M+H-HCl)+
[5218] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(bs，1H)，8.41(bs，1H)，8.13(bs，1H)，7.23(d，2H)，3.68-3.55(m，1H)，3.43(d，2H)，3.13(dd，2H)，2.58(s，3H)，2.37(s，3H)，2.23(d，2H)，
1.88(dd，2H)
1.88(dd，2H)
[5219] 实施例128
[5220] 3-{3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5221]
[5222] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.4ml)处理4-(3-{3-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(47mg，0.09mmol)的甲醇(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷
中稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(37mg，
理论的89％)。
(47mg，0.09mmol)的甲醇(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷
中稀释混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(37mg，
理论的89％)。
[5223] LC-MS(方法1B)：RT＝0.73min，m/z＝445(M+H-HC1)+
[5224] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(bs，1H)，8.61(bs，1H)，7.91(bs，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，1H)，6.26(bs，1H)，3.68-3.59(m，1H)，3.43(d，2H)，3.13(dd，2H)，2.24(d，2H)，
1.90(dd，2H)
1.90(dd，2H)
[5225] 实施例129
[5226] 3-[3-(3，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5227]
[5228] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.2ml)处理4-{3-[3-(3，4-二甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，
0.05mmol)的甲醇(0.2ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(18mg，理论的
97％)。
0.05mmol)的甲醇(0.2ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(18mg，理论的
97％)。
[5229] LC-MS(方法2B)：RT＝0.72min，m/z＝391(M+H-HCl)+
[5230] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.55(bs，1H)，7.93(s，2H)，7.35(dd，1H)，6.20(bs，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.42(d，2H)，3.13(dd，2H)，2.34(s，
3H)，2.32(s，3H)，2.24(d，2H)，1.90(m，2H)
3H)，2.32(s，3H)，2.24(d，2H)，1.90(m，2H)
[5231] 实施例130
[5232] 3-[3-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5233]
[5234] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(2.1ml)处理4-{3-[3-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，
0.21mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(92mg，理论的
95％)。
0.21mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(92mg，理论的
95％)。
[5235] LC-MS(方法2B)：RT＝0.71min，m/z＝411(M+H-HCl)+
[5236] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.49(bs，1H)，8.12(bs，1H)，7.54(s，1H)，7.39(d，1H)，6.25(bs，1H)，3.68-3.55(m，1H)，3.43(d，2H)，3.13(d，2H)，
2.41(s，3H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
2.41(s，3H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)
[5237] 实施例131
[5238] 3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5239]
[5240] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(2.1ml)处理4-{3-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg，
0.21mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(86mg，理论的
97％)。
0.21mmol)的甲醇(1.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释
混合物并过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(86mg，理论的
97％)。
[5241] LC-MS(方法1B)：RT＝0.67min，m/z＝395(M+H-HCl)+
[5242] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.82(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.25(bs，1H)，7.28(dd，2H)，6.22(bs，1H)，3.68-3.58(m，1H)，3.42(d，2H)，3.13(dd，2H)，2.43(s，3H)，2.23(d，2H)，
1.90(dd，2H)
1.90(dd，2H)
[5243] 实施例132
[5244] 3-[3-(3-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5245]
[5246] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.8ml)处理4-{3-[3-(3-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(82mg，0.16mmol)
的甲醇(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(66mg，理论的92％)。
的甲醇(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物30分钟。在2ml二氧杂环己烷中稀释混合物并
过滤固体，用二氧杂环己烷洗涤，并真空干燥16h以得到标题化合物(66mg，理论的92％)。
[5247] LC-MS(方法1B)：RT＝0.72min，m/z＝415(M+H-HCl)+
[5248] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.36(bs，1H)，7.87(dd，1H)，7.49(dd，1H)，6.23(bs，1H)，3.66-3.56(m，1H)，3.42(d，2H)，3.13(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.90(dd，2H)[5249] 实施例133
[5250] 3-[3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5251]
[5252] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.14ml)处理4-{3-[3-(6-氯吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(29mg，
0.06mmol)的二氧杂环己烷(0.28ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物7h。过滤混合物并过滤固
体，用二氧杂环己烷洗涤，以得到标题化合物(23mg，理论的86％)。
0.06mmol)的二氧杂环己烷(0.28ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物7h。过滤混合物并过滤固
体，用二氧杂环己烷洗涤，以得到标题化合物(23mg，理论的86％)。
[5253] LC-MS(方法1B)：RT＝0.59min，m/z＝398(M+H-2.HCl)+
[5254] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.46(s，1H)，8.25(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.71(d，1H)，6.16(s，1H)，3.75.3.67(m，1H)，3.58(d，2H)，3.25(dd，2H)，2.43(d，2H)，2.01(dd，2H)
[5255] 实施例134
[5256] 3-{3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5257]
[5258] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.1ml)处理4-(3-{3-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，
0.05mmol)的二氧杂环己烷(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(14mg，理论的56％)。
0.05mmol)的二氧杂环己烷(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(14mg，理论的56％)。
[5259] LC-MS(方法1B)：RT＝0.79min，m/z＝449(M+H-HCl)+
[5260] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.50(s，1H)，8.21(d，2H)，7.93(dd，1H)，6.21(s，1H)，3.73(dd，1H)，3.60(d，2H)，3.27(dd，2H)，2.45(d，2H)，2.04(dd，2H)
[5261] 实施例135
[5262] 3-{3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5263]
[5264] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.1ml)处理4-(3-{3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg，
0.04mmol)的二氧杂环己烷(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(10mg，理论的44％)。
0.04mmol)的二氧杂环己烷(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(10mg，理论的44％)。
[5265] LC-MS(方法1B)：RT＝0.76min，m/z＝448(M+H-2.HCl)+
[5266] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.54-8.48(m，2H)，7.75(d，2H)，6.21(s，1H)，3.73(dd，1H)，3.60(d，2H)，3.27(dd，2H)，2.44(d，2H)，2.03(dd，2H)
[5267] 实施例136
[5268] 3-{3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5269]
[5270] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.25ml)处理4-(3-{3-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56mg，
0.10mmol)的二氧杂环己烷(0.9ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(36mg，理论的71％)。
0.10mmol)的二氧杂环己烷(0.9ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(36mg，理论的71％)。
[5271] LC-MS(方法1B)：RT＝0.79min，m/z＝465(M+H-HCl)+
[5272] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.51(s，1H)，8.34(d，1H)，8.00(s，1H)，7.86(d，1H)，6.21(s，1H)，3.73(dd，1H)，3.60(d，2H)，3.27(dd，2H)，2.44(d，2H)，2.04(dd，2H)
[5273] 实施例137
[5274] 3-[3-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5275]
[5276] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.09ml)处理化合物4-{3-[3-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(19mg，
0.04mmol)的二氧杂环己烷(0.3ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(5mg，理论的30％)。
0.04mmol)的二氧杂环己烷(0.3ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(5mg，理论的30％)。
[5277] LC-MS(方法1B)：RT＝0.76min，m/z＝415(M+H-HCl)+
[5278] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.18(s，1H)，6.80(s，1H)，6.63(s，1H)，6.17(s，1H)，4.90(s，1H)，2.43(dd，1H)，2.29(d，2H)，1.96(dd，2H)，1.14(d，2H)，0.73(dd，2H)
[5279] 实施例138
[5280] 3-[3-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5281]
[5282] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.1ml)处理化合物4-{3-[3-(3-氯-5-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(24mg，
0.05mmol)的二氧杂环己烷(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(15mg，理论的66％)。
0.05mmol)的二氧杂环己烷(0.4ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(15mg，理论的66％)。
[5283] LC-MS(方法2B)：RT＝0.70min，m/z＝415(M+H-HCl)+
[5284] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.50(s，1H)，8.41-8.32(m，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.38(dd，1H)，6.21(s，1H)，3.73(dd，1H)，3.60(d，2H)，3.27(dd，2H)，2.44(d，2H)，2.05(dd，2H)[5285] 实施例139
[5286] 3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5287]
[5288] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.2ml)处理4-(3-{3-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(53mg，0.10mmol)的二氧杂环己烷(0.9ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液
并用二氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h。通过制备HPLC纯化得到标题化合物(10mg，理
论的21％)。
(53mg，0.10mmol)的二氧杂环己烷(0.9ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液
并用二氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h。通过制备HPLC纯化得到标题化合物(10mg，理
论的21％)。
[5289] LC-MS(方法1B)：RT＝0.76min，m/z＝445(M+H-2.HCl)+
[5290] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.47(s，1H)，8.34(d，1H)，8.14(s，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.68(d，1H)，6.17(s，1H)，3.71(dd，1H)，3.57(d，2H)，3.25(dd，2H)，2.74(s，3H)，2.42(d，2H)，2.01(dd，2H)
[5291] 实施例140
[5292] 3-[3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5293]
[5294] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理4-{3-[3-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(101mg，
0.20mmol)的二氧杂环己烷(1.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入HCl
4N/二氧杂环己烷(0.5ml)，并室温搅拌混合物5h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固体，
并真空干燥16h以得到标题化合物(66mg，理论的73％)。
0.20mmol)的二氧杂环己烷(1.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入HCl
4N/二氧杂环己烷(0.5ml)，并室温搅拌混合物5h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固体，
并真空干燥16h以得到标题化合物(66mg，理论的73％)。
[5295] LC-MS(方法1B)：RT＝0.72min，m/z＝411(M+H-HCl)+
[5296] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.46(s，1H)，7.93(d，1H)，7.60(d，1H)，7.36(dd，1H)，6.17(s，1H)，3.71(dd，1H)，3.58(d，2H)，3.25(dd，2H)，2.42(d，2H)，2.02(dd，2H)
[5297] 实施例141
[5298] 3-[3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5299]
[5300] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.2ml)处理4-{3-[3-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，
0.09mmol)的二氧杂环己烷(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(49mg，定量)。
0.09mmol)的二氧杂环己烷(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(49mg，定量)。
[5301] LC-MS(方法1B)：RT＝0.73min，m/z＝411(M+H-2.HCl)+
[5302] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.46(s，1H)，8.20(d，1H)，7.45(d，1H)，7.39(d，1H)，6.17(s，1H)，3.71(dd，1H)，3.58(d，2H)，3.25(dd，2H)，2.64(s，3H)，2.42(d，2H)，2.01(dd，2H)[5303] 实施例142
[5304] 3-[3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5305]
[5306] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.16ml)处理4-{3-[3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg，
0.07mmol)的二氧杂环己烷(0.30ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(25mg，理论的84％)。
0.07mmol)的二氧杂环己烷(0.30ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二
氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(25mg，理论的84％)。
[5307] LC-MS(方法1B)：RT＝0.72min，m/z＝427(M+H-HCl)+
[5308] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(d，1H)，7.15(d，1H)，6.07(s，1H)，3.89(s，3H)，3.61(dd，1H)，3.48(d，2H)，3.15(dd，2H)，2.33(d，2H)，1.91(dd，2H)[5309] 实施例143
[5310] 3-[3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5311]
[5312] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.3ml)处理4-{3-[3-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.12mmol)
的二氧杂环己烷(0.6ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷
洗涤固体，以得到标题化合物(55mg，理论的99％)。
的二氧杂环己烷(0.6ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷
洗涤固体，以得到标题化合物(55mg，理论的99％)。
[5313] LC-MS(方法1B)：RT＝0.75min，m/z＝431(M+H-HCl)+
[5314] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.38(s，1H)，7.86(d，1H)，7.69(d，1H)，7.408dd，1H)，6.08(s，1H)，3.61(dd，1H)，3.47(d，2H)，3.15(dd，2H)，2.32(d，2H)，1.91(dd，2H)
[5315] 实施例144
[5316] 3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5317]
[5318] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.3ml)处理4-{3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-l，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-l-甲酸叔丁酯(68mg，0.13mmol)
的二氧杂环己烷(1.2ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入HCl 4N/二氧杂
环己烷(0.3ml)，并进一步搅拌混合物5h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固体，并真空
干燥16h以得到标题化合物(60mg，理论的60％)。
的二氧杂环己烷(1.2ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入HCl 4N/二氧杂
环己烷(0.3ml)，并进一步搅拌混合物5h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固体，并真空
干燥16h以得到标题化合物(60mg，理论的60％)。
[5319] LC-MS(方法lB)：RT＝0.71min，m/z＝414(M+H-HCl)+
[5320] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.46(s，1H)，8.36(d，2H)，8.18-8.15(m，1H)，7.45(dd，1H)，6.17(s，1H)，3.71(dd，1H)，3.57(d，2H)，3.25(dd，2H)，3.42(d，2H)，2.01(dd，2H)
[5321] 实施例145
[5322] 3-{3-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5323]
[5324] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.2ml)处理4-(3-{3-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，
0.10mmol)的二氧杂环己烷(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入HCl
4N/二氧杂环己烷(0.2ml)，并进一步搅拌混合物3h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固
体，并真空干燥16h以得到标题化合物(34mg，理论的71％)。
0.10mmol)的二氧杂环己烷(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入HCl
4N/二氧杂环己烷(0.2ml)，并进一步搅拌混合物3h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固
体，并真空干燥16h以得到标题化合物(34mg，理论的71％)。
[5325] LC-MS(方法1B)：RT＝0.77min，m/z＝465(M+H-HCl)+
[5326] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.47(s，1H)，8.00(d，2H)，7.88(dd，1H)，6.19(s，1H)，3.72(dd，1H)，3.60(d，2H)，3.26(dd，2H)，2.43(d，2H)，2.04(dd，2H)
[5327] 实施例146
[5328] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5329]
[5330] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理4-(5-氧代-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(106mg，0.2mmol)的二氧杂环己烷(1.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加
入HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)，并将混合物在45℃超声1h。过滤悬浮液，并用二氧杂环己
烷洗涤所得固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(90mg，理论的93％)。
(106mg，0.2mmol)的二氧杂环己烷(1.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加
入HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)，并将混合物在45℃超声1h。过滤悬浮液，并用二氧杂环己
烷洗涤所得固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(90mg，理论的93％)。
[5331] LC-MS(方法1B)：RT＝0.61min，m/z＝432(M+H-HCl)+
[5332] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.54(d，1H)，8.49(s，1H)，8.30(dd，1H)，8.06(d，1H)，6.17(s，1H)，3.71(dd，1H)，3.58(d，2H)，3.25(dd，2H)，2.42(d，2H)，2.001(dd，2H)
[5333] 实施例147
[5334] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5335]
[5336] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)处理4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(104mg，0.2mmol)的二氧杂环己烷(1.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加
入HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)并搅拌混合物1h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固
体，并真空干燥16h以得到标题化合物(107mg，定量)。
(104mg，0.2mmol)的二氧杂环己烷(1.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加
入HCl 4N/二氧杂环己烷(0.5ml)并搅拌混合物1h。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗涤固
体，并真空干燥16h以得到标题化合物(107mg，定量)。
[5337] LC-MS(方法1B)：RT＝0.66min，m/z＝432(M+H-2.HCl)+
[5338] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ9.05(d，1H)，8.59(s，1H)，8.50(s，1H)，7.97(d，1H)，6.19(s，1H)，3.73(dd，1H)，3.60(d，2H)，3.27(dd，2H)，2.44(s，2H)，2.04(dd，2H)
[5339] 实施例148
[5340] 3-[3-(2-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5341]
[5342] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.2ml)处理4-{3-[3-(2-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.1mmol)的
二氧杂环己烷(0.6ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗
涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(33mg，定量)。
二氧杂环己烷(0.6ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并用二氧杂环己烷洗
涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(33mg，定量)。
[5343] LC-MS(方法1B)：RT＝0.53min，m/z＝398(M+H-2.HCl)+
[5344] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.94(bs，1H)，8.75(bs，1H)，8.65(dd，1H)，7.70(dd，1H)，6.24(bs，1H)，3.62(dd，1H)，3.12(dd，2H)，2.23(d，2H)，1.93(dd，2H)
[5345] 实施例149
[5346] 3-{3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5347]
[5348] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.2ml)处理4-(3-{3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(56mg，0.1mmol)的二氧杂环己烷(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并
用二氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(14mg，理论的27％)。
(56mg，0.1mmol)的二氧杂环己烷(0.8ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液并
用二氧杂环己烷洗涤固体，并真空干燥16h以得到标题化合物(14mg，理论的27％)。
[5349] LC-MS(方法1B)：RT＝0.84min，m/z＝481(M+H-HCl)+
[5350] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.45(s，1H)，8.43(d，1H)，8.22(dd，1H)，7.63(dd，1H)，6.18(s，1H)，3.71(dd，1H)，3.58(d，2H)，3.25(dd，2H)，2.42(d，2H)，2.02(dd，2H)
[5351] 实施例150
[5352] 3-{3-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5353]
[5354] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.04ml)处理4-(3-{3-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(10mg，0.02mmol)的二氧杂环己烷(0.1ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液，
并用二氧杂环己烷洗涤所得固体并真空干燥16h以得到标题化合物(6mg，理论的66％)。
(10mg，0.02mmol)的二氧杂环己烷(0.1ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬浮液，
并用二氧杂环己烷洗涤所得固体并真空干燥16h以得到标题化合物(6mg，理论的66％)。
[5355] LC-MS(方法1B)：RT＝0.77min，m/z＝499(M+H-HCl)+
[5356] 实施例151
[5357] 3-[3-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5358]
[5359] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.08ml)处理4-{3-[3-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(16mg，0.03mmol)
的二氧杂环己烷(0.3ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜，然后超声1h，最后另外室温搅
拌16h。过滤悬浮液，并用二氧杂环己烷洗涤所得固体并真空干燥16h以得到标题化合物
(13mg，理论的88％)。
的二氧杂环己烷(0.3ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜，然后超声1h，最后另外室温搅
拌16h。过滤悬浮液，并用二氧杂环己烷洗涤所得固体并真空干燥16h以得到标题化合物
(13mg，理论的88％)。
[5360] LC-MS(方法1B)：RT＝0.81min，m/z＝431(M+H-HCl)+
[5361] 1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ8.41(s，1H)，8.26(s，3H)，8.22(dd，1H)，7.85(s，1H)，7.54(s，1H)，6.24(s，1H)，3.69-3.54(m，3H)，3.34-3.22(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.06-
1.92(m，2H)
1.92(m，2H)
[5362] 实施例152
[5363] 3-{3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5364]
[5365] 用HCl 4N/二氧杂环己烷(0.09ml)处理4-(3-{3-[2，4-双(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，
0.04mmol)的二氧杂环己烷(0.3ml)悬浮液，室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入
0.09ml HCl 4N/二氧杂环己烷，另外搅拌混合物16h。过滤悬浮液，并用二氧杂环己烷洗涤
所得固体并真空干燥16h以得到标题化合物(15mg，理论的81％)。
0.04mmol)的二氧杂环己烷(0.3ml)悬浮液，室温搅拌反应混合物过夜。此后，再次加入
0.09ml HCl 4N/二氧杂环己烷，另外搅拌混合物16h。过滤悬浮液，并用二氧杂环己烷洗涤
所得固体并真空干燥16h以得到标题化合物(15mg，理论的81％)。
[5366] LC-MS(方法1B)：RT＝0.77min，m/z＝499(M+H-HCl)+
[5367] 1H-NMR(400MHz，D2O)：δ8.48(s，lH)，8.33(s，3H)，8.16(d，1H)，8.05(d，1H)，6.25(s，1H)，3.69-3.59(m，3H)，3.26(dd，2H)，2.40(d，2H)，1.99(dd，2H).
[5368] 实施例153
[5369] 3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5370]
[5371] 将4-{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.3mg，0.12mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)并在室温下用
盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(40mg，理论的74％)。
盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(40mg，理论的74％)。
[5372] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.94min，MS(ESIPos)：m/z＝397[M+H-xHCl]+
[5373] 1H-NMR(500MHz，D2O)：d[ppm]＝8.29(s，1H)，7.72(m，2H)，7.45-7.33(m，2H)，6.15(s，1H)，3.66(d，2H)，3.46(t，1H)，3.26(t，2H)，2.38(d，2H)，1.97(dd，2H)
[5374] 实施例154
[5375] 3-[3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5376]
[5377] 将4-{3-[3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(55.8mg，0.12mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)，
并在室温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(47mg，
理论的89％)。
并在室温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(47mg，
理论的89％)。
[5378] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.72min，MS(ESIPos)：m/z＝407[M+H-xHCl]+
[5379] 1H-NMR(500MHz，D2O)：d[ppm]＝8.27(s，1H)，7.70(d，1H)，6.77-6.69(m，1H)，6.58(s，1H)，6.12(s，1H)，3.79(s，3H)，3.70-3.62(m，1H)，3.47-3.36(m，2H)，3.26(dd，2H)，
2.39-2.31(m，2H)，2.28(s，3H)，1.96(dd，2H)
2.39-2.31(m，2H)，2.28(s，3H)，1.96(dd，2H)
[5380] 实施例155
[5381] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5382]
[5383] 将4-(5-氧代-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.7mg，0.09mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)，并
在室温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(47mg，理
论的99％)。
在室温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(47mg，理
论的99％)。
[5384] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.94min，MS(ESIPos)：m/z＝447[M+H-xHCl]+
[5385] 1H-NMR(500MHz，D2O)：d[ppm]＝8.30(s，1H)，7.96(d，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.46(br.s.，2H)，6.16(s，1H)，3.48(t，1H)，3.25(t，2H)，3.65(d，2H)，3.65(d，2H)，2.01-1.92(m，2H)
[5386] 实施例156
[5387] 3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5388]
[5389] 将4-{3-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.4mg，0.08mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)，并在室
温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(35mg，理论的
98％)。
温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(35mg，理论的
98％)。
[5390] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.86min，MS(ESIPos)：m/z＝393[M+H-xHCl]+
[5391] 1H-NMR(500MHz，D2O)：d[ppm]＝8.18(s，1H)，7.49(d，2H)，6.72(d，2H)，6.05(s，1H)，3.79-3.73(m，3H)，3.66(d，2H)，3.36(t，1H)，3.25(t，2H)，2.33(d，2H)，1.93(q，2H)
[5392] 实施例157
[5393] 3-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5394]
[5395] 将4-{3-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.0mg，0.10mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)，并在室温下
用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(19mg，理论的
37％)。
用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(19mg，理论的
37％)。
[5396] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.72min，MS(ESIPos)：m/z＝397[M+H-xHCl]+
[5397] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝12.31(br.s.，1H)，9.05-8.68(m，2H)，8.68-8.55(m，1H)，8.22(d，2H)，7.73-7.61(m，2H)，6.22(br.s.，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.42(d，
2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.22(d，2H)，2.02-1.82(m，2H)
2H)，3.20-3.02(m，2H)，2.22(d，2H)，2.02-1.82(m，2H)
[5398] 实施例158
[5399] 3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5400]
[5401] 将4-{3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(36.2mg，0.07mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)，并在室
温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(34mg，理论的
98％)。
温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(34mg，理论的
98％)。
[5402] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.85min，MS(ESIPos)：m/z＝399[M+H-xHCl]+
[5403] 1H-NMR(500MHz，D2O)：d[ppm]＝8.36(br.s.，1H)，7.98(d，1H)，7.12-7.06(m，2H)，6.18(s，1H)，3.66(d，2H)，3.53(t，1H)，3.27(t，2H)，2.39(d，2H)，2.03-1.93(m，2H)
[5404] 实施例159
[5405] 3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5406]
[5407] 将4-{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(52.9mg，0.11mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)，并在室温下
用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(45mg，理论的
89％)。
用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(45mg，理论的
89％)。
[5408] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.82min，MS(ESIPos)：m/z＝381[M+H-xHCl]+
[5409] 1H-NMR(500MHz，D2O)：d[ppm]＝8.30(s，1H)，7.88(t，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，6.09(s，1H)，3.65(d，2H)，3.41(t，1H)，3.25(t，2H)，
2.34(d，2H)，1.99-1.90(m，2H)
2.34(d，2H)，1.99-1.90(m，2H)
[5410] 实施例160
[5411] 3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5412]
[5413] 将4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(54.5mg，0.11mmol)溶于二氧杂环己烷(1mL)，并在室
温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(51mg，理论的
98％)。
温下用盐酸(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(51mg，理论的
98％)。
[5414] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.8min，MS(ESIPos)：m/z＝393[M+H-xHCl]+
[5415] 1H-NMR(500MHz，D2O)：d[ppm]＝8.20(s，1H)，7.71(d，1H)，7.33(t，1H)，6.94-6.89(m，2H)，6.05(s，1H)，3.82(s，3H)，3.69-3.62(m，2H)，3.34-3.20(m，2H)，2.31(d，2H)，1.97-
1.88(m，2H)
1.88(m，2H)
[5416] 实施例161
[5417] 7-(哌啶-4-基)-3-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5418]
[5419] 将4-{5-氧代-3-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.0mg，0.06mmol)溶于二氯甲烷，并在室温下用盐酸(4M于二氧杂
环己烷中，2mL)处理16h。用二氯甲烷洗涤所得固体，并进行制备HPLC(方法1A)。用盐酸(4M
于二氧杂环己烷中)处理产物级分。蒸发溶剂得到标题化合物(20mg，理论的64％)。
环己烷中，2mL)处理16h。用二氯甲烷洗涤所得固体，并进行制备HPLC(方法1A)。用盐酸(4M
于二氧杂环己烷中)处理产物级分。蒸发溶剂得到标题化合物(20mg，理论的64％)。
[5420] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.79min，MS(ESIPos)：m/z＝439[M+H-xHCl]+
[5421] 实施例162
[5422] 7-(哌啶-4-基)-3-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5423]
[5424] 将4-{5-氧代-3-[4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(155.0mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷，并在室温下用盐酸(4M于二氧
杂环己烷中，4mL)处理16h。用二氯甲烷洗涤所得固体，并进行制备HPLC(方法1A)。用盐酸
(4M于二氧杂环己烷中)处理产物级分。蒸发溶剂得到标题化合物(132mg，理论的92％)。
杂环己烷中，4mL)处理16h。用二氯甲烷洗涤所得固体，并进行制备HPLC(方法1A)。用盐酸
(4M于二氧杂环己烷中)处理产物级分。蒸发溶剂得到标题化合物(132mg，理论的92％)。
[5425] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.77min，MS(ESIPos)：m/z＝439[M+H-xHCl]+
[5426] 实施例163
[5427] 3-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5428]
[5429] 将4-{3-[4-(3-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(120.0mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷，并在室温下用盐酸(4M于二
氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(115mg，定量)。
氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(115mg，定量)。
[5430] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.76min，MS(ESIPos)：m/z＝412[M+H-xHCl]+
[5431] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝8.88(br.s.，1H)，8.67(br.s.，1H)，8.54(br.s.，1H)，8.25-8.13(m，2H)，8.05(d，1H)，7.51(t，1H)，7.43(dd，1H)，6.24(br.s，1H)，
3.57(s，1H)，3.53-3.38(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.25(d，2H)，1.99-1.87(m，2H)
3.57(s，1H)，3.53-3.38(m，2H)，3.19-3.07(m，2H)，2.25(d，2H)，1.99-1.87(m，2H)
[5432] 实施例164
[5433] 7-(哌啶-4-基)-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5434]
[5435] 将4-(5-氧代-3-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷，并在室温下用盐酸
(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(46mg，理论的98％)。
(4M于二氧杂环己烷中，2mL)处理16h。蒸发溶剂得到标题化合物(46mg，理论的98％)。
[5436] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.79min，MS(ESIPos)：m/z＝446[M+H-xHCl]+
[5437] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：d[ppm]＝8.88(br.s.，1H)，8.69(br.s.，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.32(d，2H)，8.26(s，1H)，7.84(d，2H)，6.25(br.s.，1H)，3.57(s，1H)，3.52-
3.39(m，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.25(d，2H)，1.99-1.87(m，2H)
3.39(m，2H)，3.20-3.07(m，2H)，2.25(d，2H)，1.99-1.87(m，2H)
[5438] 实施例165
[5439] 3-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5440]
[5441] 将4-[3-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(145.6mg，0.11mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5mL)，并在室温下
用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.65mL，6.6mmol)处理2h。加入更多盐酸(4M 1，4-二氧
杂环己烷溶液，1.65mL，6.6mmol)，并在室温下静置6d。过滤所得固体，用乙腈洗涤，以得到
标题化合物(77.6mg，理论的59％)。
用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.65mL，6.6mmol)处理2h。加入更多盐酸(4M 1，4-二氧
杂环己烷溶液，1.65mL，6.6mmol)，并在室温下静置6d。过滤所得固体，用乙腈洗涤，以得到
标题化合物(77.6mg，理论的59％)。
[5442] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.50min，MS(ESIPos)：m/z＝343[M+H-xHCl]+
[5443] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝ppm 8.78(br.s，1H)，8.53(br.s，1H)，8.37(s，1H)，5.94-6.26(m，1H)，3.42(br.s，1H)，2.99-3.19(m，3H)，2.11-2.28(m，2H)，1.75-1.98(m，
2H)，1.43(s，9H).
2H)，1.43(s，9H).
[5444] 实施例166
[5445] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5446]
[5447] 将4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(109mg，0.21mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2mL)，
并在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.77mL，3.1mmol)处理16h。通过反相HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-
二氧杂环己烷溶液，0.77mL，3.1mmol)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物
(37.3mg，理论的37％)。
并在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.77mL，3.1mmol)处理16h。通过反相HPLC
(梯度的乙腈/水，含0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-
二氧杂环己烷溶液，0.77mL，3.1mmol)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物
(37.3mg，理论的37％)。
[5448] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.66min，MS(ESIPos)：m/z＝431[M+H-xHCl]+
[5449] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝ppm 12.58(br.s，1H)，8.83(br.s，1H)，8.63(br.s，1H)，8.54(s，1H)，8.37-8.47(m，2H)，7.99-8.06(m，2H)，6.15(br.s，1H)，3.56-3.67(m，1H)，
3.38-3.48(m，2H)，3.06-3.20(m，2H)，2.11-2.31(m，2H)，1.77-2.03(m，2H).
3.38-3.48(m，2H)，3.06-3.20(m，2H)，2.11-2.31(m，2H)，1.77-2.03(m，2H).
[5450] 实施例167
[5451] 4-{5-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}苯甲腈盐酸盐
[5452]
[5453] 将4-{3-[5-(4-氰基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(72mg，0.21mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2mL)，并在室
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.55mL，2.2mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％甲酸)纯
化残留物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.77mL，
3.1mmol)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(32mg，理论的51％)。
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.55mL，2.2mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含0.01％甲酸)纯
化残留物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.77mL，
3.1mmol)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(32mg，理论的51％)。
[5454] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.50min，MS(ESIPos)：m/z＝388.2[M+H-xHCl]+
[5455] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝ppm 9.04(br.s，2H)，8.82(br.s，1H)，8.55(s，1H)，8.40(d，2H)，8.13(d，2H)，6.14(br.s.，1H)，3.58-3.65(m，1H)，3.32-3.45(m，2H)，3.12(dd，
2H)，2.22(m，2H)，1.93(m，3H).
2H)，2.22(m，2H)，1.93(m，3H).
[5456] 实施例168
[5457] 3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5458]
[5459] 将4-{3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.08mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2mL)，并在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.313mL，1.3mmol)处理16h。向混合
物中加入乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(25mg，理论的
67％)。
(2mL)，并在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.313mL，1.3mmol)处理16h。向混合
物中加入乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(25mg，理论的
67％)。
[5460] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.25min，MS(ESIPos)：m/z＝367.1[M+H-xHCl]+
[5461] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ＝ppm 9.06(s，1H)，8.43(s，1H)，8.36(s，1H)，6.25(s，1H)，4.28(s，3H)，3.61-3.71(m，3H)，3.21-3.32(m，2H)，2.38-2.47(m，2H)，1.94-2.07(m，2H).
[5462] 实施例169
[5463] 3-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5464]
[5465] 将4-{3-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.3mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.13mL，4.5mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(25mg，理论的67％)。
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.13mL，4.5mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(25mg，理论的67％)。
[5466] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.61min，MS(ESIPos)：m/z＝397.3[M+H-xHCl]+
[5467] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 9.15(br.s.，1H)，8.99(br.s，1H)，8.54(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(d，1H)，7.63-7.75(m，2H)，6.13(s，1H)，3.55-3.64(m，1H)，3.41(m，2H)，
2.99-3.18(m，2H)，2.22(m，2H)，1.81-2.03(m，2H).
2.99-3.18(m，2H)，2.22(m，2H)，1.81-2.03(m，2H).
[5468] 实施例170
[5469] 3-[5-(4-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5470]
[5471] 将4-(3-{[2-(4-甲基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)，并在室温下用N-(三
乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(67.6mg，0.28mmol)处理16h。加入更多N-(三乙基铵磺酰基)
氨基甲酸甲酯(67.6mg，0.28mmol)，并在室温下搅拌1h。加入盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶
液，0.76mL，3.0mmol)，并在室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，
1mL)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(8mg，理论的10％)。
乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(67.6mg，0.28mmol)处理16h。加入更多N-(三乙基铵磺酰基)
氨基甲酸甲酯(67.6mg，0.28mmol)，并在室温下搅拌1h。加入盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶
液，0.76mL，3.0mmol)，并在室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，
1mL)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(8mg，理论的10％)。
[5472] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.60min，MS(ESIPos)：m/z＝377.3[M+H-xHCl]+
[5473] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 12.50(br.s，1H)，8.86(br.s，1H)，8.64(br.s，1H)，8.50(s，1H)，8.09(d，2H)，7.41(d，2H)，6.11(br.s，1H)，3.54-3.65(m，1H)，3.38-3.46(m，2H)，3.03-3.19(m，2H)，2.42(s，3H)，2.18-2.27(m，2H)，1.81-1.99(m，2H).
[5474] 实施例171
[5475] 3-[5-(2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5476]
[5477] 将4-(3-{[2-(2-甲基苯甲酰基)肼基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.23mmol)溶于四氢呋喃(2.5ml)，并在室温下用N-
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(75.8mg，0.32mmol)处理16h。加入更多N-(三乙基铵磺酰
基)氨基甲酸甲酯(75.8mg，0.32mmol)，并在室温下搅拌1h。加入盐酸(4M 1，4-二氧杂环己
烷溶液，0.85mL，3.4mmol)，并在室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，
1mL)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(46mg，理论的49％)。
(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(75.8mg，0.32mmol)处理16h。加入更多N-(三乙基铵磺酰
基)氨基甲酸甲酯(75.8mg，0.32mmol)，并在室温下搅拌1h。加入盐酸(4M 1，4-二氧杂环己
烷溶液，0.85mL，3.4mmol)，并在室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，
1mL)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(46mg，理论的49％)。
[5478] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.58min，MS(ESIPos)：m/z＝377.2[M+H-xHCl]+
[5479] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 8.98(s，1H)，8.78(br.s，1H)，8.52(s，1H)，8.09-8.19(m，1H)，7.38-7.58(m，3H)，6.15(br.s，1H)，3.36-3.45(m，3H)，3.04-3.16(m，2H)，2.68(s，3H)，2.16-2.27(m，2H)，1.83-2.01(m，2H).
[5480] 实施例172
[5481] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[2-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5482]
[5483] 将4-[5-氧代-3-({2-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]肼基}羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(106mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，并在室温下用
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(55.2mg，0.23mmol)处理16h。加入更多N-(三乙基铵磺
酰基)氨基甲酸甲酯(55.2mg，0.23mmol)，并在室温下搅拌1h。加入盐酸(4M 1，4-二氧杂环
己烷溶液，0.72mL，2.9mmol)，并在室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，
含0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶
液，1mL)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(45mg，理论的50％)。
N-(三乙基铵磺酰基)氨基甲酸甲酯(55.2mg，0.23mmol)处理16h。加入更多N-(三乙基铵磺
酰基)氨基甲酸甲酯(55.2mg，0.23mmol)，并在室温下搅拌1h。加入盐酸(4M 1，4-二氧杂环
己烷溶液，0.72mL，2.9mmol)，并在室温下搅拌混合物16h。通过反相HPLC(梯度的乙腈/水，
含0.01％甲酸)纯化混合物。用1，4-二氧杂环己烷(2mL)和盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶
液，1mL)处理所得残留物。真空除去溶剂得到标题化合物(45mg，理论的50％)。
[5484] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.59min，MS(ESIPos)：m/z＝431.2[M+H-xHCl]+
[5485] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 8.68(br.s，1H)，8.48(s，1H)，8.37(br.s，1H)，8.17(d，1H)，8.04(d，1H)，7.86-8.00(m，2H)，6.18(s，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.38-3.48(m，
2H)，3.06-3.20(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)，1.80-1.96(m，2H).
2H)，3.06-3.20(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)，1.80-1.96(m，2H).
[5486] 实施例173
[5487] 3-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5488]
[5489] 将4-{3-[5-(甲氧基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg，0.08mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在
室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.3mL，1.2mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(24mg，理论的75％)。
室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.3mL，1.2mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(24mg，理论的75％)。
[5490] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.21min，MS(ESIPos)：m/z＝331.3[M+H-xHCl]+
[5491] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 9.03(br.s，1H)，8.78(br.s，1H)，8.46(s，1H)，6.16(br.s，1H)，4.70(s，2H)，3.52-3.64(m，4H)，3.32-3.40(m，2H)，2.98-3.17(m，2H)，
2.13-2.27(m，2H)，1.80-1.98(m，2H).
2.13-2.27(m，2H)，1.80-1.98(m，2H).
[5492] 实施例174
[5493] 3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5494]
[5495] 将4-[3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.08mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室温下用
盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.38mL，1.5mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈并过滤
所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(33mg，理论的86％)。
盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.38mL，1.5mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈并过滤
所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(33mg，理论的86％)。
[5496] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.37min，MS(ESIPos)：m/z＝327.3[M+H-xHCl]+
[5497] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 8.86-9.32(m，2H)，8.37(s，1H)，6.09(br.s，1H)，3.51-3.65(m，1H)，3.39(m，2H)，3.09(m，2H)，2.24-2.31(m，1H)，2.19(m，2H)，1.94(m，2H)，
1.08-1.18(m，4H).
1.08-1.18(m，4H).
[5498] 实施例175
[5499] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5500]
[5501] 将4-(5-氧代-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113.5mg，0.21mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.5mL)，并在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.07mL，4.3mmol)处理2h。加入更
多盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.07mL，4.3mmol)，并在室温下搅拌4h。真空除去溶剂
并用乙腈洗涤所得残留物，并干燥以得到标题化合物(50mg，理论的47％)。
(2.5mL)，并在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.07mL，4.3mmol)处理2h。加入更
多盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.07mL，4.3mmol)，并在室温下搅拌4h。真空除去溶剂
并用乙腈洗涤所得残留物，并干燥以得到标题化合物(50mg，理论的47％)。
[5502] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.63min，MS(ESIPos)：m/z＝431.2[M+H-xHCl]+
[5503] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 9.16(br.s，1H)，8.97(br.s，1H)，8.42-8.59(m，3H)，8.03(d，1H)，7.84-7.95(m，1H)，6.13(br.s.，1H)，3.60(t，1H)，3.41(m，2H)，3.11(m，
2H)，2.22(m，2H)，1.95(m，2H).
2H)，2.22(m，2H)，1.95(m，2H).
[5504] 实施例176
[5505] 3-[5-(4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5506]
[5507] 将4-{3-[5-(4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.38mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.41mL，5.6mmol)处理16h。向混合物中加入
乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(34mg，理论的18％)。
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.41mL，5.6mmol)处理16h。向混合物中加入
乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(34mg，理论的18％)。
[5508] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.54min，MS(ESIPos)：m/z＝407.4[M+H-xHCl]+
[5509] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ＝ppm 8.01(s，1H)，7.14(d，2H)，6.74(d，2H)，6.16(s，1H)，4.07(s，1H)，3.61-3.76(m，5H)，3.46-3.58(m，1H)，3.21-3.36(m，2H)，2.39(m，2H)，1.92-
2.10(m，2H).
2.10(m，2H).
[5510] 实施例177
[5511] 3-(5-环戊基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5512]
[5513] 将4-[3-(5-环戊基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.37mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室温下
用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.4mL，4.3mmol)处理2h。向混合物中加入乙腈并过滤
所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(34mg，理论的18％)。
用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.4mL，4.3mmol)处理2h。向混合物中加入乙腈并过滤
所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(34mg，理论的18％)。
[5514] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.52min，MS(ESIPos)：m/z＝355.3[M+H-xHCl]+
[5515] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ＝ppm 8.19(s，1H)，6.18(s，1H)，3.71(m，2H)，3.52-3.62(m，1H)，3.37-3.45(m，1H)，3.31(m，2H)，2.84-3.11(m，1H)，2.43(m，2H)，2.14-2.24(m，2H)，
2.03(m，2H)，1.72-1.95(m，6H).
2.03(m，2H)，1.72-1.95(m，6H).
[5516] 实施例178
[5517] 3-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5518]
[5519] 将4-{3-[5-(2-呋喃基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.20mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.75mL，2.9mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(38mg，理论的45％)。
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.75mL，2.9mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(38mg，理论的45％)。
[5520] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.44min，MS(ESIPos)：m/z＝353.3[M+H-xHCl]+
[5521] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ＝ppm 9.11(br.s，1H)，8.87(br.s，1H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H)，7.49(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.15(br.s.，1H)，3.58(m，1H)，3.41(m，2H)，3.11(m，
2H)，2.22(m，2H)，1.93(m，2H).
2H)，2.22(m，2H)，1.93(m，2H).
[5522] 实施例179
[5523] 3-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5524]
[5525] 将4-{3-[5-(4-叔丁基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.31mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.16mL，4.6mmol)处理16h。加入更多盐酸(4M
1，4-二氧杂环己烷溶液，1.16mL，4.6mmol)，并在室温下搅拌4h。向混合物中加入乙腈并过
滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(86.7mg，理论的62％)。
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.16mL，4.6mmol)处理16h。加入更多盐酸(4M
1，4-二氧杂环己烷溶液，1.16mL，4.6mmol)，并在室温下搅拌4h。向混合物中加入乙腈并过
滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(86.7mg，理论的62％)。
[5526] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.72min，MS(ESIPos)：m/z＝419.3[M+H-xHCl]+
[5527] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ＝ppm 9.16(br.s，1H)，8.94(br.s，1H)，8.51(s，1H)，8.11(d，2H)，7.65(d，2H)，6.12(br.s.，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.41(m，2H)，3.11(m，3H)，2.22(m，2H)，1.95(m，2H)，1.33(s，9H).
[5528] 实施例180
[5529] 3-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5530]
[5531] 将4-[3-(5-苄基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.21mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室温下用
盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.79mL，3.2mmol)处理16h。加入更多盐酸(4M 1，4-二氧
杂环己烷溶液，0.79mL，3.2mmol)，并在室温下搅拌20h。向混合物中加入乙腈并过滤所得残
留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(40mg，理论的42％)。
盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.79mL，3.2mmol)处理16h。加入更多盐酸(4M 1，4-二氧
杂环己烷溶液，0.79mL，3.2mmol)，并在室温下搅拌20h。向混合物中加入乙腈并过滤所得残
留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(40mg，理论的42％)。
[5532] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.51min，MS(ESIPos)：m/z＝377.2[M+H-xHCl]+
[5533] 1H-NMR(500MHz，D2O)δ＝ppm 9.09(br.s.，1H)，8.92(br.s，1H)，8.39(s，1H)，7.25-7.43(m，5H)，6.11(br.s，1H)，4.32(s，2H)，3.51-3.63(m，1H)，3.39(m，2H)，3.00-3.19(m，
2H)，2.19(m，2H)，1.82-2.01(m，2H).
2H)，2.19(m，2H)，1.82-2.01(m，2H).
[5534] 实施例181
[5535] 3-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5536]
[5537] 将4-{3-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.53mL，2.1mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(25mg，理论的37％)。
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.53mL，2.1mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(25mg，理论的37％)。
[5538] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.60min，MS(ESIPos)：m/z＝397.3[M+H-xHCl]+
[5539] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 8.99(br.s，1H)，8.77(br.s，1H)，8.52(s，1H)，8.23(d，2H)，7.72(d，2H)，6.13(s，1H)，3.53-3.65(m，1H)，3.36-3.45(m，2H)，3.02-3.17(m，
2H)，2.22(m，2H)，1.78-2.00(m，2H).
2H)，2.22(m，2H)，1.78-2.00(m，2H).
[5540] 实施例182
[5541] 3-[5-(环己基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5542]
[5543] 将4-{3-[5-(环己基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(96mg，0.20mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在
室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.74mL，2.9mmol)处理16h。向混合物中加入乙
腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(82mg，理论的99％)。
室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.74mL，2.9mmol)处理16h。向混合物中加入乙
腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(82mg，理论的99％)。
[5544] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.63min，MS(ESIPos)：m/z＝383.4[M+H-xHCl]+
[5545] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 9.14(m，1H)，9.01(m，1H)，8.39(s，1H)，6.09(br.s.，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.39(d，2H)，3.02-3.14(m，2H)，2.79(d，2H)，2.20(m，2H)，
1.78-2.01(m，3H)，1.57-1.74(m，5H)，1.10-1.27(m，3H)，0.98-1.09(m，2H).
1.78-2.01(m，3H)，1.57-1.74(m，5H)，1.10-1.27(m，3H)，0.98-1.09(m，2H).
[5546] 实施例183
[5547] 3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5548]
[5549] 将4-{3-[5-(2-甲基吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.04mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1mL)，并
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.02mL，0.65mmol)处理16h。向混合物中加入
乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(20mg，理论的99％)。
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.02mL，0.65mmol)处理16h。向混合物中加入
乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(20mg，理论的99％)。
[5550] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.39min，MS(ESIPos)：m/z＝378.3[M+H-xHCl]+
[5551] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 11.99-12.39(m，1H)，9.00-9.12(m，1H)，8.89-8.98(m，1H)，8.86(d，1H)，8.59(s，1H)，8.19-8.32(m，2H)，6.17(br.s.，1H)，3.59(m，1H)，
3.34-3.44(m，2H)，3.00-3.17(m，2H)，2.73(s，3H)，2.22(d，2H)，1.94(m，2H).
3.34-3.44(m，2H)，3.00-3.17(m，2H)，2.73(s，3H)，2.22(d，2H)，1.94(m，2H).
[5552] 实施例184
[5553] 3-[5-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5554]
[5555] 将4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(52mg，0.11mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.39mL，1.58mmol)处理16h。向混合物中加入
乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(46mg，定量)。
在室温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.39mL，1.58mmol)处理16h。向混合物中加入
乙腈并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(46mg，定量)。
[5556] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.53min，MS(ESIPos)：m/z＝393.3[M+H-xHCl]+
[5557] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 9.19(m，1H)，9.06(m，1H)，8.48(s，1H)，7.97(dd，1H)，7.62(ddd，1H)，7.29(d，1H)，7.13-7.20(m，1H)，6.14(s，1H)，3.92(s，3H)，3.55-3.65
(m，1H)，3.40(m，2H)，3.04-3.16(m，2H)，2.22(m，2H)，1.89-2.01(m，2H).
(m，1H)，3.40(m，2H)，3.04-3.16(m，2H)，2.22(m，2H)，1.89-2.01(m，2H).
[5558] 实施例185
[5559] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5560]
[5561] 将4-{5-氧代-3-[5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(63mg，0.14mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.51mL，2.03mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(54mg，理论的94％)。
温下用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.51mL，2.03mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈
并过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(54mg，理论的94％)。
[5562] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.39min，MS(ESIPos)：m/z＝364.3[M+H-xHCl]+
[5563] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 9.01-9.11(m，1H)，8.96(d，2H)，8.81-8.94(m，1H)，8.58(s，1H)，8.33(d，2H)，6.16(br.s.，1H)，3.58(m，1H)，3.41(m，2H)，3.11(m，2H)，
2.22(m，2H)，1.94(m，2H).
2.22(m，2H)，1.94(m，2H).
[5564] 实施例186
[5565] 3-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5566]
[5567] 将4-{3-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(74mg，0.15mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5mL)，并在室
温下用盐酸(4M1，4-二氧杂环己烷溶液，0.58mL，2.3mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈并
过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(56mg，理论的87％)。
温下用盐酸(4M1，4-二氧杂环己烷溶液，0.58mL，2.3mmol)处理16h。向混合物中加入乙腈并
过滤所得残留物，用乙腈洗涤，并干燥以得到标题化合物(56mg，理论的87％)。
[5568] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.53min，MS(ESIPos)：m/z＝381.3[M+H-xHCl]+
[5569] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝ppm 9.00(m，1H)，8.83(m，1H)，8.51(s，1H)，8.23(t，1H)，7.63-7.76(m，1H)，7.40-7.56(m，2H)，6.15(br.s.，1H)，3.56-3.65(m，1H)，3.03-3.17
(m，2H)，2.22(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)(一个信号隐藏于溶剂峰下).
(m，2H)，2.22(m，2H)，1.86-1.99(m，2H)(一个信号隐藏于溶剂峰下).
[5570] 实施例187
[5571] 3-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5572]
[5573] 将4-[3-(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，0.09mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2mL)，并在室温下
用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.46mL，1.8mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到标题
化合物(44mg，理论的98％)。
用盐酸(4M 1，4-二氧杂环己烷溶液，0.46mL，1.8mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到标题
化合物(44mg，理论的98％)。
[5574] LC-MS(方法5B)：Rt＝0.61min，MS(ESIPos)：m/z＝392.3[M+H-xHCl]+
[5575] 1H-NMR(400MHz，D2O-d6)δ＝ppm 7.90-8.00(m，1H)，7.78-7.86(m，2H)，7.44-7.64(m，3H)，5.95-6.12(m，1H)，3.55-3.69(m，2H)，3.41-3.51(m，1H)，3.12-3.29(m，2H)，2.27-
2.38(m，5H)，1.75-2.03(m，2H).
2.38(m，5H)，1.75-2.03(m，2H).
[5576] 实施例188
[5577] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5578]
[5579] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-(5-氧代-3-{3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯(200mg，0.38mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过
滤悬浮液，用甲醇(2.0ml)洗涤并真空干燥过夜以得到标题化合物(125mg，94％纯度，理论
的67％)。
丁酯(200mg，0.38mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过
滤悬浮液，用甲醇(2.0ml)洗涤并真空干燥过夜以得到标题化合物(125mg，94％纯度，理论
的67％)。
[5580] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.82min，MS(ESINeg)：m/z＝430[M-H-xHCl]-
[5581] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.44(bs，1H)，9.56(s，1H)，8.94-8.81(m，1H)，8.75(bs，1H)，8.67(s，1H)，8.50(bs，1H)，8.17(d，1H)，6.23(bs，1H)，3.68-3.54(m，1H)，3.43(d，
2H)，3.13(t，2H)，2.23(d，2H)，1.90(q，2H).
2H)，3.13(t，2H)，2.23(d，2H)，1.90(q，2H).
[5582] 实施例189
[5583] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5584]
[5585] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-(5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯(110mg，0.21mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过
滤悬浮液，用乙醚(5.0ml)洗涤并真空干燥过夜以得到标题化合物(80mg，理论的82％)。
丁酯(110mg，0.21mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过
滤悬浮液，用乙醚(5.0ml)洗涤并真空干燥过夜以得到标题化合物(80mg，理论的82％)。
[5586] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.77min，MS(ESINeg)：m/z＝430[M-H-xHCl]-
[5587] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.37(bs，1H)，9.39(bs，1H)，9.11(d，1H)，8.85(bs，1H)，8.72-8.51(m，2H)，8.05(d，1H)，6.28(bs，1H)，3.74-3.56(m，1H)，3.54-3.29(m，2H)，
3.13(q，2H)，2.23(d，2H)，1.91(q，2H).
3.13(q，2H)，2.23(d，2H)，1.91(q，2H).
[5588] 实施例190
[5589] 7-(哌啶-4-基)-3-[3-(2，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5590]
[5591] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(3.0ml)处理化合物4-{5-氧代-3-[3-(2，4，5-三氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
(65mg，0.13mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬
浮液，用乙醚(5.0ml)洗涤并真空干燥过夜以得到标题化合物(46mg，理论的81％)。
(65mg，0.13mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。过滤悬
浮液，用乙醚(5.0ml)洗涤并真空干燥过夜以得到标题化合物(46mg，理论的81％)。
[5592] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.87min，MS(ESINeg)：m/z＝415[M-H-xHCl]-
[5593] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.29(bs，1H)，8.90-8.43(m，4H)，7.86(dt，1H)，6.19(bs，1H)，3.65-3.53(m，1H)，3.42(d，2H)，3.13(q，2H)，2.22(d，2H)，1.89(q，2H).
[5594] 实施例191
[5595] 3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5596]
[5597] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
(40mg，0.08mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬
浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(34mg，理论的95％)。
(40mg，0.08mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬
浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(34mg，理论的95％)。
[5598] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.22min，MS(ESINeg)：m/z＝377[M-H-xHCl]-
[5599] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝8.86(bs，1H)，8.62(bs，2H)，6.31(bs，1H)，4.86(s，2H)，3.74-3.53(m，1H)，3.42(d，2H)，3.25(s，3H)，3.12(q，2H)，2.22(d，2H)，1.91(q，2H).[5600] 实施例192
[5601] 7-(哌啶-4-基)-3-[3-(4，4，4-三氟丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5602]
[5603] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-{5-氧代-3-[3-(4，4，4-三氟丁基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
(170mg，0.34mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬
浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(148mg，理论的100％)。
(170mg，0.34mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬
浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(148mg，理论的100％)。
[5604] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.77min，MS(ESINeg)：m/z＝395[M-H-xHCl]-
[5605] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝13.46-11.54(m，1H)，9.06(bs，1H)，8.91(bs，1H)，8.56(s，1H)，6.24(bs，1H)，3.61(d，1H)，3.52-3.28(m，2H)，3.10(q，2H)，2.86(t，2H)，2.47-2.33(m，2H)，2.21(d，2H)，2.01-1.86(m，4H).
[5606] 实施例193
[5607] 3-[3-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5608]
[5609] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-{3-[3-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁
酯三氟乙酸盐(148mg，0.29mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合
物过夜。浓缩悬浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(101mg，理论的72％)。
酯三氟乙酸盐(148mg，0.29mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合
物过夜。浓缩悬浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(101mg，理论的72％)。
[5610] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.58min，MS(ESINeg)：m/z＝408[M-H-xHCl]-
[5611] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝13.29-11.66(m，1H)，10.57(bs，1H)，9.03(bs，1H)，8.88(bs，1H)，8.65-8.49(m，1H)，6.22(bs，1H)，3.65-3.33(m，6H)，3.21-3.03(m，3H)，2.79
(bs，1H)，2.40-2.03(m，6H)，1.93(q，2H)，1.15(bs，2H)，0.95-0.74(m，2H).
(bs，1H)，2.40-2.03(m，6H)，1.93(q，2H)，1.15(bs，2H)，0.95-0.74(m，2H).
[5612] 实施例194
[5613] 3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5614]
[5615] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.6ml)处理化合物4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(173mg，
0.39mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬浮液，溶
于水并冻干以得到标题化合物(138mg，理论的93％)。
0.39mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬浮液，溶
于水并冻干以得到标题化合物(138mg，理论的93％)。
[5616] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.74min，MS(ESINeg)：m/z＝341[M-H-xHCl]-
[5617] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝13.30-11.65(m，1H)，9.04(bs，1H)，8.89(bs，1H)，8.52(s，1H)，6.20(bs，1H)，3.60(t，1H)，3.40(d，2H)，3.10(q，2H)，2.21(d，2H)，1.93(q，2H)，
1.37(s，9H).
1.37(s，9H).
[5618] 实施例195
[5619] 3-[3-(2-氯-4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5620]
[5621] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(3.5ml)处理化合物4-{3-[3-(2-氯-4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
(158mg，0.30mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬
浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(109mg，理论的79％)。
(158mg，0.30mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬
浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(109mg，理论的79％)。
[5622] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.90min，MS(ESINeg)：m/z＝427[M-H-xHCl]-
[5623] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝13.28-11.68(m，1H)，8.98-8.84(m，1H)，8.78-8.64(m，1H)，8.54(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.26(dt，1H)，6.26(bs，1H)，4.24(s，2H)，
3.67-3.53(m，1H)，3.41(d，2H)，3.10(q，2H)，2.21(d，2H)，1.90(q，2H).
3.67-3.53(m，1H)，3.41(d，2H)，3.10(q，2H)，2.21(d，2H)，1.90(q，2H).
[5624] 实施例196
[5625] 3-[3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5626]
[5627] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.5ml)处理化合物4-{3-[3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，
0.21mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬浮液，溶
于水并冻干以得到标题化合物(78mg，理论的82％)。
0.21mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬浮液，溶
于水并冻干以得到标题化合物(78mg，理论的82％)。
[5628] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.03min，MS(ESINeg)：m/z＝417[M-H-xHCl]-
[5629] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝13.30-11.88(m，1H)，9.12-8.67(m，2H)，8.62(s，1H)，8.10(d，2H)，7.61(d，2H)，6.22(bs，1H)，3.62(t，1H)，3.42(d，2H)，3.12(t，2H)，2.23(d，
2H)，1.93(q，2H)，1.34(s，9H).
2H)，1.93(q，2H)，1.34(s，9H).
[5630] 实施例197
[5631] 3-{3-[4-(二甲基氨基)-3-氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5632]
[5633] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(1.5ml)处理化合物4-(3-{3-[4-(二甲基氨基)-3-氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸
叔丁酯(65mg，0.12mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。
浓缩悬浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(56mg，定量)。
叔丁酯(65mg，0.12mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。
浓缩悬浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物(56mg，定量)。
[5634] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.90min，MS(ESINeg)：m/z＝422[M-H-xHCl]-
[5635] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.19(bs，1H)，9.04(bs，1H)，8.85(bs，1H)，8.60(s，1H)，7.92(d，1H)，7.85(d，1H)，7.07(t，1H)，6.20(bs，1H)，3.70-3.53(m，1H)，3.41(d，2H)，
3.11(q，2H)，2.93(s，6H)，2.22(d，2H)，1.93(q，2H).
3.11(q，2H)，2.93(s，6H)，2.22(d，2H)，1.93(q，2H).
[5636] 实施例198
[5637] 3-[3-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5638]
[5639] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(3.7ml)处理化合物4-{3-[3-(2-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(155mg，
0.31mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬浮液，溶
于水并冻干以得到标题化合物(118mg，理论的86％)。
0.31mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩悬浮液，溶
于水并冻干以得到标题化合物(118mg，理论的86％)。
[5640] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.85min，MS(ESINeg)：m/z＝389[M-H-xHCl]-
[5641] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝13.43-11.47(m，1H)，9.04(bs，1H)，8.99(bs，1H)，8.82(bs，1H)，8.52(s，1H)，7.27-7.11(m，4H)，6.24(bs，1H)，4.11(s，2H)，3.60(t，1H)，3.40(d，
2H)，3.10(q，2H)，2.33(s，3H)，2.20(d，2H)，1.91(q，2H).
2H)，3.10(q，2H)，2.33(s，3H)，2.20(d，2H)，1.91(q，2H).
[5642] 实施例199
[5643] 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5644]
[5645] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-[3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(101mg，0.24mmol)
的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，溶于水
并冻干以得到标题化合物(80mg，理论的94％)。
的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，溶于水
并冻干以得到标题化合物(80mg，理论的94％)。
[5646] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.53min，MS(ESINeg)：m/z＝313[M-H-xHCl]-
[5647] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝11.95(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.55(bs，2H)，6.23(bs，1H)，3.61(bs，1H)，3.42(d，2H)，3.11(q，2H)，2.76(q，2H)，2.22(d，2H)，1.89(q，2H)，1.29(t，3H).
[5648] 实施例200
[5649] 5-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酰胺盐酸盐
[5650]
[5651] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-[3-(3-氨基甲酰基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，94％
纯度，0.26mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应
混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(86mg，90％纯度，理论的81％)。
纯度，0.26mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应
混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(86mg，90％纯度，理论的81％)。
[5652] LC-MS(方法9B)：Rt＝3.44min，MS(ESIPos)：m/z＝330[M+H-xHCl]+
[5653] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝11.96(bs，1H)，9.02(bs，1H)，8.94-8.68(m，2H)，8.60(s，1H)，8.20(s，1H)，6.15(bs，1H)，3.57(t，1H)，3.40(d，2H)，3.10(q，2H)，2.21(d，2H)，
1.92(q，2H).
1.92(q，2H).
[5654] 实施例201
[5655] 3-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5656]
[5657] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-(3-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(24mg，93％纯度，0.044mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物
过夜。浓缩反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(20mg，93％纯度，定量)。
酯(24mg，93％纯度，0.044mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物
过夜。浓缩反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(20mg，93％纯度，定量)。
[5658] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.51min，MS(ESINeg)：m/z＝405[M-H-xHCl]-
[5659] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝8.88(bs，1H)，8.77-8.54(m，2H)，6.32(bs，1H)，4.83(s，2H)，3.74-3.29(m，4H)，3.12(q，2H)，2.22(d，2H)，1.91(q，2H)，1.34(d，6H).
[5660] 实施例202
[5661] 3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5662]
[5663] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-{3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁
酯(25mg，0.050mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(22mg，定量)。
酯(25mg，0.050mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(22mg，定量)。
[5664] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.70min，MS(ESINeg)：m/z＝398[M-H-xHCl]-
[5665] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝8.94(bs，1H)，8.78(d，1H)，8.82-8.63(m，1H)，8.69(s，1H)，8.30-8.23(m，1H)，6.33(bs，1H)，4.01-3.56(m，1H)，3.42(d，2H)，3.12(q，2H)，2.24(d，
2H)，1.94(q，2H).
2H)，1.94(q，2H).
[5666] 实施例203
[5667] 3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5668]
[5669] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-(3-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯(281mg，91％纯度，0.51mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合
物过夜。浓缩反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(189mg，90％纯度，理论的
70％)。
丁酯(281mg，91％纯度，0.51mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合
物过夜。浓缩反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(189mg，90％纯度，理论的
70％)。
[5670] LC-MS(方法9B)：Rt＝3.47min，MS(ESIPos)：m/z＝398[M+H-xHCl]+
[5671] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝10.61-10.25(m，1H)，9.14(bs，1H)，9.03(bs，1H)，8.55(s，1H)，6.26(bs，1H)，3.61(t，1H)，3.39(t，4H)，3.10(q，2H)，2.98-2.86(m，2H)，2.72(d，
2H)，2.69(d，3H)，2.21(d，2H)，1.95(q，2H)，1.86(d，2H)，1.60(q，2H).一个质子缺失，认为在水信号下。
2H)，2.69(d，3H)，2.21(d，2H)，1.95(q，2H)，1.86(d，2H)，1.60(q，2H).一个质子缺失，认为在水信号下。
[5672] 实施例204
[5673] 4-{5-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯盐酸盐
[5674]
[5675] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-(3-{3-[4-(甲氧基羰基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯(41mg，0.079mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，并通过在水和乙腈的混合物中结晶获得标题化合物(10mg，92％纯度，理论的
26％)。
酯(41mg，0.079mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，并通过在水和乙腈的混合物中结晶获得标题化合物(10mg，92％纯度，理论的
26％)。
[5676] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.85min，MS(ESINeg)：m/z＝419[M-H-xHCl]-
[5677] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.40(bs，1H)，8.79(bs，1H)，8.65(s，1H)，8.54(bs，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.29-8.14(m，2H)，6.24(bs，1H)，3.91(s，3H)，3.74-3.57(m，1H)，
3.43(d，2H)，3.13(q，2H)，2.24(d，2H)，1.90(q，2H).
3.43(d，2H)，3.13(q，2H)，2.24(d，2H)，1.90(q，2H).
[5678] 实施例205
[5679] 3-[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5680]
[5681] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-{3-[3-(3-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(59mg，
0.11mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合
物，溶于水并冻干以得到标题化合物(45mg，理论的89％)。
0.11mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合
物，溶于水并冻干以得到标题化合物(45mg，理论的89％)。
[5682] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.79min，MS(ESINeg)：m/z＝406[M-H-xHCl]-
[5683] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝12.47(bs，1H)，8.98-8.81(m，2H)，8.76-8.57(m，3H)，8.47(d，1H)，7.92(t，1H)，6.25(bs，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.43(d，2H)，3.13(q，2H)，2.24(d，2H)，1.92(q，2H).
[5684] 实施例206
[5685] 3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5686]
[5687] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，
93％纯度，0.21mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(77mg，理论的94％)。
93％纯度，0.21mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(77mg，理论的94％)。
[5688] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.52min，MS(ESINeg)：m/z＝343[M-H-xHCl]-
[5689] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝13.35-11.52(m，1H)，8.96(bs，1H)，8.77(bs，1H)，8.55(s，1H)，6.24(bs，1H)，3.75(t，2H)，3.66-3.55(m，1H)，3.41(d，2H)，3.26(s，3H)，3.11(q，
2H)，2.98(t，2H)，2.22(d，2H)，1.92(q，2H).
2H)，2.98(t，2H)，2.22(d，2H)，1.92(q，2H).
[5690] 实施例207
[5691] 7-(哌啶-4-基)-3-[3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5692]
[5693] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-{5-氧代-3-[3-(吡啶-4-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg，
0.35mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合
物，溶于水并冻干以得到标题化合物(109mg，87％纯度，理论的62％)。
0.35mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合
物，溶于水并冻干以得到标题化合物(109mg，87％纯度，理论的62％)。
[5694] LC-MS(方法9B)：Rt＝3.57min，MS(ESIPos)：m/z＝364[M+H-xHCl]+
[5695] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.11-8.72(m，2H)，8.91(bs，2H)，8.67(s，1H)，8.28(bs，2H)，6.25(bs，1H)，3.83-3.46(m，1H)，3.45-3.34(m，2H)，3.18-3.02(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，2.01-1.81(q，2H).
[5696] 实施例208
[5697] 3-[3-(3-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5698]
[5699] 用4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)处理化合物4-{3-[3-(3-氨基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(173mg，
88％纯度，0.32mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(98mg，理论的74％)。
88％纯度，0.32mmol)的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)悬浮液。室温搅拌反应混合物过夜。浓缩
反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合物(98mg，理论的74％)。
[5700] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.66min，MS(ESINeg)：m/z＝376[M-H-xHCl]-
[5701] 1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ＝9.25-8.89(m，2H)，8.63(s，1H)，8.00-7.78(m，2H)，7.59-7.49(m，1H)，7.35(bs，1H)，6.25(s，1H)，3.62(t，1H)，3.41(d，2H)，3.11(q，2H)，2.22(d，2H)，1.96(q，2H).
[5702] 实施例209
[5703] 3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5704]
[5705] 将化合物4-{3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(128mg，92％纯度，230μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(2.0ml)，并在室温与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬浮液，用
乙醚(2.0ml)洗涤并真空干燥以得到标题化合物。
烷(2.0ml)，并在室温与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬浮液，用
乙醚(2.0ml)洗涤并真空干燥以得到标题化合物。
[5706] 所得量为71.0mg(99％纯度，理论的68％)。
[5707] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H-xHCl]+
[5708] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.49)，-0.000(10.25)，1.890(0.58)，1.898(0.71)，1.918(1.87)，1.924(1.85)，1.942(2.02)，1.950(1.89)，1.968(0.90)，1.977
(0.70)，2.185(2.67)，2.187(2.77)，2.214(2.35)，3.057(0.78)，3.077(1.72)，3.083
(2.09)，3.104(2.17)，3.109(1.88)，3.130(0.89)，3.381(2.75)，3.407(2.38)，3.568
(6.73)，3.584(0.88)，3.608(1.45)，3.631(0.94)，4.255(16.00)，6.254(0.84)，7.327
(0.70)，7.336(3.25)，7.339(3.87)，7.341(3.25)，7.347(6.25)，7.352(3.49)，7.355
(4.73)，7.357(4.79)，7.367(0.91)，7.457(0.42)，7.463(2.78)，7.468(1.69)，7.474
(2.32)，7.477(2.11)，7.483(5.07)，7.488(2.16)，7.491(2.39)，7.493(1.97)，7.497
(1.62)，7.502(2.60)，8.537(3.69)，8.936(0.73)，8.960(0.78)，9.084(1.00)，9.109
(0.81).
(0.70)，2.185(2.67)，2.187(2.77)，2.214(2.35)，3.057(0.78)，3.077(1.72)，3.083
(2.09)，3.104(2.17)，3.109(1.88)，3.130(0.89)，3.381(2.75)，3.407(2.38)，3.568
(6.73)，3.584(0.88)，3.608(1.45)，3.631(0.94)，4.255(16.00)，6.254(0.84)，7.327
(0.70)，7.336(3.25)，7.339(3.87)，7.341(3.25)，7.347(6.25)，7.352(3.49)，7.355
(4.73)，7.357(4.79)，7.367(0.91)，7.457(0.42)，7.463(2.78)，7.468(1.69)，7.474
(2.32)，7.477(2.11)，7.483(5.07)，7.488(2.16)，7.491(2.39)，7.493(1.97)，7.497
(1.62)，7.502(2.60)，8.537(3.69)，8.936(0.73)，8.960(0.78)，9.084(1.00)，9.109
(0.81).
[5709] 实施例210
[5710] 3-[3-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5711]
[5712] 将化合物4-{3-[3-(4-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(117mg，95％纯度，218μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌2h。过滤悬浮液，用
乙醚(2.0ml)洗涤并真空干燥以得到标题化合物。
烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌2h。过滤悬浮液，用
乙醚(2.0ml)洗涤并真空干燥以得到标题化合物。
[5713] 所得量为45.0mg(98％纯度，理论的45％)。
[5714] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H-xHCl]+
[5715] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(0.70)，1.148(0.26)，1.235(0.39)，1.885(1.20)，1.908(1.27)，1.932(0.55)，2.192(1.81)，2.219(1.53)，2.363(0.30)，2.637
(0.30)，3.068(0.52)，3.093(1.42)，3.115(1.44)，3.140(0.57)，3.394(2.18)，3.418
(1.79)，3.568(16.00)，4.141(11.14)，6.290(0.17)，7.377(1.48)，7.395(6.91)，7.403
(11.33)，7.416(1.20)，7.421(2.03)，8.540(0.57)，8.657(0.54)，8.857(0.68).
(0.30)，3.068(0.52)，3.093(1.42)，3.115(1.44)，3.140(0.57)，3.394(2.18)，3.418
(1.79)，3.568(16.00)，4.141(11.14)，6.290(0.17)，7.377(1.48)，7.395(6.91)，7.403
(11.33)，7.416(1.20)，7.421(2.03)，8.540(0.57)，8.657(0.54)，8.857(0.68).
[5716] 实施例211
[5717] 5-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯盐酸盐
[5718]
[5719] 4-{3-[3-(乙氧基羰基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(107mg，100％纯度，233μmol)
[5720] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[5721] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5722] 根据与实施例2l0相同的程序制备标题化合物。
[5723] 所得量为56.0mg(100％纯度，理论的61％)。
[5724] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H-xHCl]+
[5725] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(0.74)，0.016(0.68)，1.197(0.17)，1.345(3.59)，1.362(7.71)，1.380(3.67)，1.894(0.26)，1.924(0.70)，1.949(0.77)，1.981
(0.33)，2.218(1.09)，2.251(0.88)，3.114(0.75)，3.144(0.79)，3.411(1.15)，3.442
(0.93)，3.576(16.00)，3.656(0.40)，4.419(1.02)，4.437(3.24)，4.455(3.21)，4.473
(1.00)，6.388(0.19)，8.712(0.81)，8.907(0.34).
(0.33)，2.218(1.09)，2.251(0.88)，3.114(0.75)，3.144(0.79)，3.411(1.15)，3.442
(0.93)，3.576(16.00)，3.656(0.40)，4.419(1.02)，4.437(3.24)，4.455(3.21)，4.473
(1.00)，6.388(0.19)，8.712(0.81)，8.907(0.34).
[5726] 实施例212
[5727] 3-[3-(氨基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5728]
[5729] 4-[3-(3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(158mg，98％纯度，300μmol)
[5730] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(6.0ml)
[5731] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5732] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5733] 所得量为89.0mg(98％纯度，理论的83％)。
[5734] LC-MS(方法9B)：Rt＝3.15min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H-xHCl]+
[5735] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.007(0.65)，0.000(16.00)，0.006(0.54)，1.927(0.96)，1.934(1.16)，1.953(3.02)，1.959(3.08)，1.979(3.35)，1.984(3.21)，2.004
(1.43)，2.011(1.22)，2.188(4.59)，2.214(3.66)，3.055(1.27)，3.080(3.40)，3.102
(3.44)，3.127(1.36)，3.381(4.45)，3.406(3.76)，3.568(12.09)，3.596(1.81)，3.618
(1.01)，4.057(4.56)，4.126(2.56)，4.305(2.54)，4.317(6.94)，4.328(6.74)，4.339
(2.32)，6.249(0.73)，8.597(7.90)，8.854(6.55)，9.166(1.22)，9.186(1.39)，9.246
(1.84).
(1.43)，2.011(1.22)，2.188(4.59)，2.214(3.66)，3.055(1.27)，3.080(3.40)，3.102
(3.44)，3.127(1.36)，3.381(4.45)，3.406(3.76)，3.568(12.09)，3.596(1.81)，3.618
(1.01)，4.057(4.56)，4.126(2.56)，4.305(2.54)，4.317(6.94)，4.328(6.74)，4.339
(2.32)，6.249(0.73)，8.597(7.90)，8.854(6.55)，9.166(1.22)，9.186(1.39)，9.246
(1.84).
[5736] 实施例213
[5737] 3-[3-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5738]
[5739] 4-{3-[3-(3，4-二氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(163mg，100％纯度，299μmol)
[5740] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[5741] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5742] 根据与实施例210相同的程序制备标题化合物。
[5743] 所得量为102mg(100％纯度，理论的71％)。
[5744] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H-xHCl]+
[5745] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.893(1.30)，1.923(1.41)，2.189(2.00)，2.222(1.62)，3.088(1.48)，3.117(1.54)，3.568(16.00)，4.181(9.99)，7.364(1.55)，
7.385(1.81)，7.608(4.43)，7.629(3.79)，7.673(2.99)，8.547(0.97)，8.740(0.51)，8.936
(0.63).
7.385(1.81)，7.608(4.43)，7.629(3.79)，7.673(2.99)，8.547(0.97)，8.740(0.51)，8.936
(0.63).
[5746] 实施例214
[5747] 3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5748]
[5749] 4-{3-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(130mg，100％纯度，265μmol)
[5750] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[5751] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5752] 根据与实施例210相同的程序制备标题化合物。
[5753] 所得量为75.0mg(100％纯度，理论的66％)。
[5754] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H-xHCl]+
[5755] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.29)，0.008(1.26)，1.875(1.07)，1.905(1.17)，2.189(1.69)，2.222(1.39)，2.272(16.00)，3.089(1.23)，3.118(1.29)，
3.390(1.94)，3.422(1.53)，3.568(2.83)，4.065(8.86)，7.133(3.33)，7.153(5.41)，7.217
(4.61)，7.237(2.96)，8.535(0.55)，8.851(0.48).
3.390(1.94)，3.422(1.53)，3.568(2.83)，4.065(8.86)，7.133(3.33)，7.153(5.41)，7.217
(4.61)，7.237(2.96)，8.535(0.55)，8.851(0.48).
[5756] 实施例215
[5757] 3-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5758]
[5759] 4-{5-氧代-3-[3-(1-苯基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(56.0mg，100％纯度，114μmol)
[5760] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[5761] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5762] 根据与实施例210相同的程序制备标题化合物。
[5763] 所得量为36.0mg(97％纯度，理论的72％)。
[5764] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H-xHCl]+
[5765] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.41)，0.008(0.44)，1.416(0.32)，1.596(0.16)，1.644(1.89)，1.662(1.91)，1.846(0.10)，1.878(0.29)，1.909(0.31)，1.936
(0.13)，2.185(0.44)，2.218(0.36)，3.057(0.12)，3.087(0.33)，3.115(0.34)，3.146
(0.15)，3.388(0.58)，3.568(16.00)，4.342(0.15)，4.360(0.53)，4.378(0.52)，4.396
(0.15)，6.232(0.06)，7.234(0.17)，7.251(0.49)，7.269(0.38)，7.320(0.51)，7.340
(1.19)，7.358(0.88)，7.376(0.99)，7.394(0.45)，8.530(0.19)，8.661(0.10)，8.869
(0.13).
(0.13)，2.185(0.44)，2.218(0.36)，3.057(0.12)，3.087(0.33)，3.115(0.34)，3.146
(0.15)，3.388(0.58)，3.568(16.00)，4.342(0.15)，4.360(0.53)，4.378(0.52)，4.396
(0.15)，6.232(0.06)，7.234(0.17)，7.251(0.49)，7.269(0.38)，7.320(0.51)，7.340
(1.19)，7.358(0.88)，7.376(0.99)，7.394(0.45)，8.530(0.19)，8.661(0.10)，8.869
(0.13).
[5766] 实施例216
[5767] 3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5768]
[5769] 将化合物4-{3-[5-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(345mg，53％纯度，381μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(4.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬浮液，
用乙醚(2.0ml)洗涤，从甲醇和乙醚的混合物结晶，过滤并真空干燥以得到标题化合物。
烷(4.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬浮液，
用乙醚(2.0ml)洗涤，从甲醇和乙醚的混合物结晶，过滤并真空干燥以得到标题化合物。
[5770] 所得量为50.0mg(100％纯度，理论的32％)。
[5771] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos)：m/z＝381[M+H-xHCl]+
[5772] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(10.47)，0.008(9.50)，1.892(6.96)，1.924(7.51)，2.137(4.55)，2.216(10.29)，2.249(8.49)，3.103(7.73)，3.132(7.82)，
3.200(2.35)，3.248(2.35)，3.403(13.16)，3.435(9.80)，3.600(4.76)，6.102(3.42)，
7.497(6.87)，7.515(14.38)，7.534(9.19)，7.549(8.24)，7.577(7.51)，7.785(3.11)，
7.799(5.74)，7.819(5.59)，7.833(2.72)，8.441(16.00)，8.680(2.05)，8.894(2.60).
3.200(2.35)，3.248(2.35)，3.403(13.16)，3.435(9.80)，3.600(4.76)，6.102(3.42)，
7.497(6.87)，7.515(14.38)，7.534(9.19)，7.549(8.24)，7.577(7.51)，7.785(3.11)，
7.799(5.74)，7.819(5.59)，7.833(2.72)，8.441(16.00)，8.680(2.05)，8.894(2.60).
[5773] 实施例217
[5774] 3-[5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5775]
[5776] 4-{3-[5-(3-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(52.0mg，92％纯度，93.6μmol)
[5777] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5778] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5779] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5780] 所得量为35.0mg(89％纯度，理论的74％)。
[5781] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.83min；MS(ESIneg)：m/z＝409[M-H-xHCl]-
[5782] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.854(1.22)，1.235(12.31)，1.356(2.66)，1.868(2.20)，1.898(2.35)，2.192(3.40)，2.226(2.70)，2.671(0.60)，3.112(2.06)，3.389
(3.92)，3.420(3.15)，3.474(0.87)，3.594(2.21)，3.681(1.36)，3.701(1.56)，3.916
(4.15)，4.469(16.00)，5.755(0.69)，6.081(0.47)，7.149(0.76)，7.264(1.22)，7.317
(1.27)，7.335(0.96)，7.400(6.99)，7.406(7.40)，7.410(7.95)，7.427(2.31)，7.447
(1.13)，7.520(5.21)，8.339(2.08)，8.610(0.70)，8.839(0.87)，11.295(0.55).
(3.92)，3.420(3.15)，3.474(0.87)，3.594(2.21)，3.681(1.36)，3.701(1.56)，3.916
(4.15)，4.469(16.00)，5.755(0.69)，6.081(0.47)，7.149(0.76)，7.264(1.22)，7.317
(1.27)，7.335(0.96)，7.400(6.99)，7.406(7.40)，7.410(7.95)，7.427(2.31)，7.447
(1.13)，7.520(5.21)，8.339(2.08)，8.610(0.70)，8.839(0.87)，11.295(0.55).
[5783] 实施例218
[5784] 3-[5-(3-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5785]
[5786] 4-{3-[5-(3-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.0mg，100％纯度，155μmol)
[5787] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5788] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5789] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5790] 所得量为61.0mg(100％纯度，理论的87％)。
[5791] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.87min；MS(ESIneg)：m/z＝413[M-H-xHCl]-
[5792] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.141(0.06)，0.000(0.55)，0.016(0.50)，0.154(0.06)，1.118(0.12)，1.604(0.07)，1.890(0.17)，1.921(0.18)，2.226(0.27)，2.259
(0.22)，2.336(0.06)，2.678(0.06)，3.116(0.18)，3.144(0.19)，3.416(0.28)，3.445
(0.23)，3.576(16.00)，6.111(0.05)，7.526(0.20)，7.546(0.41)，7.566(0.22)，7.985
(0.15)，7.989(0.17)，8.007(0.27)，8.023(0.15)，8.027(0.14)，8.456(0.26)，8.822
(0.07)，11.646(0.06).
(0.22)，2.336(0.06)，2.678(0.06)，3.116(0.18)，3.144(0.19)，3.416(0.28)，3.445
(0.23)，3.576(16.00)，6.111(0.05)，7.526(0.20)，7.546(0.41)，7.566(0.22)，7.985
(0.15)，7.989(0.17)，8.007(0.27)，8.023(0.15)，8.027(0.14)，8.456(0.26)，8.822
(0.07)，11.646(0.06).
[5793] 实施例219
[5794] 3-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5795]
[5796] 4-{3-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.0mg，100％纯度，75.1μmol)
[5797] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5798] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5799] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5800] 所得量为22.0mg(99％纯度，理论的68％)。
[5801] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.81min；MS(ESIneg)：m/z＝391[M-H-xHCl]-
[5802] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08)，0.000(16.00)，0.008(0.56)，1.882(0.16)，1.913(0.17)，2.215(0.25)，2.247(0.20)，2.328(0.08)，2.670(0.09)，3.104
(0.19)，3.131(0.19)，3.968(2.52)，6.078(0.09)，7.178(0.17)，7.197(0.34)，7.216
(0.18)，7.319(0.32)，7.340(0.36)，7.679(0.16)，7.701(0.24)，7.719(0.13)，8.263
(0.10)，8.409(0.32)，8.605(0.05)，8.830(0.07).
(0.19)，3.131(0.19)，3.968(2.52)，6.078(0.09)，7.178(0.17)，7.197(0.34)，7.216
(0.18)，7.319(0.32)，7.340(0.36)，7.679(0.16)，7.701(0.24)，7.719(0.13)，8.263
(0.10)，8.409(0.32)，8.605(0.05)，8.830(0.07).
[5803] 实施例220
[5804] 3-[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5805]
[5806] 4-{3-[5-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.0mg，94％纯度，73.0μmol)
[5807] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5808] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5809] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5810] 所得量为25.0mg(96％纯度，理论的80％)。
[5811] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H-xHCl]+
[5812] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.880(1.51)，1.912(1.60)，2.216(2.35)，2.248(2.07)，2.444(16.00)，3.105(1.78)，3.133(1.94)，3.245(2.30)，3.568(4.79)，
6.090(0.62)，7.473(4.96)，7.494(5.27)，8.180(3.27)，8.199(3.07)，8.426(2.38)，8.593
(0.52)，8.822(0.59).
6.090(0.62)，7.473(4.96)，7.494(5.27)，8.180(3.27)，8.199(3.07)，8.426(2.38)，8.593
(0.52)，8.822(0.59).
[5813] 实施例221
[5814] 5-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-甲酸盐酸盐
[5815]
[5816] 5-{7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-1，2，4-噁二唑-3-甲酸(36.0mg，99％纯度，82.8μmol)
[5817] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5818] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5819] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5820] 所得量为27.0mg(94％纯度，理论的84％)。
[5821] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.16min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H-xHCl]+
[5822] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.073(1.11)，1.091(2.23)，1.108(1.13)，1.884(0.64)，1.915(1.09)，1.945(1.10)，2.208(1.56)，2.242(1.23)，3.101(1.37)，3.128
(1.40)，3.375(3.69)，3.393(4.73)，3.568(16.00)，3.639(0.68)，6.054(0.37)，6.350
(0.34)，8.669(1.25)，8.937(0.45).
(1.40)，3.375(3.69)，3.393(4.73)，3.568(16.00)，3.639(0.68)，6.054(0.37)，6.350
(0.34)，8.669(1.25)，8.937(0.45).
[5823] 实施例222
[5824] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5825]
[5826] 将化合物4-(5-氧代-3-{3-[3-(三氟甲基)苄基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.0mg，100％纯度，75.3μmol)溶于1，4-二
氧杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。浓缩
悬浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物。
氧杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。浓缩
悬浮液，溶于水并冻干以得到标题化合物。
[5827] 所得量为38.0mg(95％纯度，定量)。
[5828] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H-xHCl]+
[5829] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.09)，-0.008(0.90)，0.000(16.00)，0.008(0.41)，0.146(0.07)，1.870(0.08)，1.901(0.08)，2.189(0.11)，2.223(0.09)，3.094
(0.09)，3.123(0.09)，4.278(0.60)，7.577(0.05)，7.597(0.15)，7.616(0.15)，7.646
(0.15)，7.673(0.12)，7.692(0.09)，7.752(0.18)，8.546(0.06)，8.804(0.04).
(0.09)，3.123(0.09)，4.278(0.60)，7.577(0.05)，7.597(0.15)，7.616(0.15)，7.646
(0.15)，7.673(0.12)，7.692(0.09)，7.752(0.18)，8.546(0.06)，8.804(0.04).
[5830] 实施例223
[5831] 3-[3-(2-苯基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5832]
[5833] 4-{5-氧代-3-[3-(2-苯基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0mg，100％纯度，19.8μmol)
[5834] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5835] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5836] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[5837] 所得量为8.00mg(100％纯度，理论的92％)。
[5838] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝405[M+H-xHCl]+
[5839] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.25)，-0.008(2.46)，0.008(2.07)，0.146(0.25)，1.235(0.33)，1.752(16.00)，1.874(0.71)，1.906(0.81)，2.179(1.16)，
2.212(0.94)，3.083(0.85)，3.112(0.89)，3.390(4.59)，3.492(0.53)，3.508(0.45)，3.593
(0.44)，3.699(0.23)，4.020(0.27)，4.318(0.21)，6.222(0.13)，7.230(0.91)，7.245
(0.74)，7.251(0.54)，7.305(0.72)，7.326(3.37)，7.341(6.91)，8.507(0.57)，8.708
(0.21)，8.904(0.29).
2.212(0.94)，3.083(0.85)，3.112(0.89)，3.390(4.59)，3.492(0.53)，3.508(0.45)，3.593
(0.44)，3.699(0.23)，4.020(0.27)，4.318(0.21)，6.222(0.13)，7.230(0.91)，7.245
(0.74)，7.251(0.54)，7.305(0.72)，7.326(3.37)，7.341(6.91)，8.507(0.57)，8.708
(0.21)，8.904(0.29).
[5840] 实施例224
[5841] 3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5842]
[5843] 4-{3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(96.0mg，98％纯度，190μmol)
[5844] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5845] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5846] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[5847] 所得量为67.0mg(99％纯度，理论的81％)。
[5848] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.78min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H-xHCl]+
[5849] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.59)，-0.008(5.80)，0.008(4.56)，0.146(0.58)，1.091(0.34)，1.861(0.78)，1.892(2.08)，1.919(2.25)，1.948(0.97)，2.188
(3.20)，2.221(2.60)，2.367(0.36)，2.711(0.39)，3.087(2.27)，3.115(2.36)，3.387
(3.58)，3.419(2.79)，3.568(6.33)，3.601(1.01)，4.128(16.00)，6.244(0.34)，7.149
(4.64)，7.171(9.88)，7.194(5.65)，7.384(3.75)，7.398(4.47)，7.405(4.02)，7.419
(3.18)，8.541(1.24)，8.734(0.84)，8.917(1.04).
(3.20)，2.221(2.60)，2.367(0.36)，2.711(0.39)，3.087(2.27)，3.115(2.36)，3.387
(3.58)，3.419(2.79)，3.568(6.33)，3.601(1.01)，4.128(16.00)，6.244(0.34)，7.149
(4.64)，7.171(9.88)，7.194(5.65)，7.384(3.75)，7.398(4.47)，7.405(4.02)，7.419
(3.18)，8.541(1.24)，8.734(0.84)，8.917(1.04).
[5850] 实施例225
[5851] 3-[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5852]
[5853] 4-{3-[5-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(56.0mg，100％纯度，118μmol)
[5854] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5855] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5856] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5857] 所得量为44.0mg(100％纯度，理论的91％)。
[5858] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H-xHCl]+
[5859] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.63)，0.008(1.70)，1.894(1.15)，1.925(1.27)，2.216(1.87)，2.250(1.53)，2.328(0.22)，2.443(0.59)，2.671(0.23)，2.716
(16.00)，3.105(1.28)，3.134(1.35)，3.403(2.01)，3.433(1.61)，3.601(0.91)，6.097
(0.92)，7.456(0.90)，7.475(2.15)，7.495(2.77)，7.515(2.41)，7.591(1.37)，7.608
(1.89)，7.626(0.74)，8.221(1.41)，8.239(1.36)，8.425(2.77)，8.665(0.24)，8.880
(0.31)，11.483(0.31).
(16.00)，3.105(1.28)，3.134(1.35)，3.403(2.01)，3.433(1.61)，3.601(0.91)，6.097
(0.92)，7.456(0.90)，7.475(2.15)，7.495(2.77)，7.515(2.41)，7.591(1.37)，7.608
(1.89)，7.626(0.74)，8.221(1.41)，8.239(1.36)，8.425(2.77)，8.665(0.24)，8.880
(0.31)，11.483(0.31).
[5860] 实施例226
[5861] 3-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5862]
[5863] 将化合物4-{3-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(649mg，24％纯度，313μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(4.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬浮液，
用乙醚(4.0ml)洗涤，从甲醇和乙醚的混合物结晶，溶于水/乙腈并通过制备HPLC(梯度的乙
腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
烷(4.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬浮液，
用乙醚(4.0ml)洗涤，从甲醇和乙醚的混合物结晶，溶于水/乙腈并通过制备HPLC(梯度的乙
腈/水，含0.1％三氟乙酸)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[5864] 所得量为12.0mg(100％纯度，理论的9％)。
[5865] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H-xHCl]+
[5866] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.881(7.46)，1.912(8.18)，2.215(11.39)，2.249(9.49)，3.104(8.41)，3.133(8.50)，3.405(13.38)，3.436(10.67)，3.592(4.97)，
6.087(3.44)，7.686(7.05)，7.706(16.00)，7.726(10.40)，7.816(10.67)，7.833(7.77)，
8.239(8.05)，8.258(7.64)，8.447(11.98)，8.838(3.53)，11.716(2.12).
6.087(3.44)，7.686(7.05)，7.706(16.00)，7.726(10.40)，7.816(10.67)，7.833(7.77)，
8.239(8.05)，8.258(7.64)，8.447(11.98)，8.838(3.53)，11.716(2.12).
[5867] 实施例227
[5868] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5869]
[5870] 4-(5-氧代-3-{5-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51.0mg，99％纯度，95.2μmol)
[5871] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5872] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5873] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5874] 所得量为31.0mg(100％纯度，理论的70％)。
[5875] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H-xHCl]+
[5876] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(13.57)，1.091(4.58)，1.886(7.73)，1.920(8.36)，2.219(12.67)，2.252(10.61)，3.104(8.36)，3.133(8.63)，3.407(13.48)，
3.437(11.06)，3.568(7.91)，3.597(5.03)，6.093(2.88)，7.912(7.19)，7.931(16.(0)，
7.95109.35)，8.122(12.31)，8.141(10.52)，8.469(8.81)，8.591(9.35)，8.612(13.66)，
8.855(2.34)，11.737(3.15).
3.437(11.06)，3.568(7.91)，3.597(5.03)，6.093(2.88)，7.912(7.19)，7.931(16.(0)，
7.95109.35)，8.122(12.31)，8.141(10.52)，8.469(8.81)，8.591(9.35)，8.612(13.66)，
8.855(2.34)，11.737(3.15).
[5877] 实施例228
[5878] 3-(5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5879]
[5880] 4-[3-(5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(116mg，86％纯度，209μmol)
[5881] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(3.0ml)
[5882] 1，4-二氧杂环己烷(3.0ml)
[5883] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5884] 所得量为89.0mg(97％纯度，定量)。
[5885] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝377[M+H-xHCl]+
[5886] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.82)，0.000(16.00)，0.008(0.74)，1.091(0.16)，1.417(0.18)，1.596(0.23)，1.730(0.17)，1.876(0.41)，1.906(0.44)，2.137
(0.50)，2.191(0.65)，2.224(0.52)，2.671(0.11)，3.081(0.49)，3.110(0.49)，3.205
(0.37)，3.414(0.70)，3.568(3.27)，4.427(3.81)，6.075(0.13)，7.298(0.26)，7.314
(0.52)，7.322(0.39)，7.330(0.51)，7.335(0.38)，7.361(0.54)，7.381(1.86)，7.393
(1.96)，7.398(3.75)，7.413(0.35)，8.341(0.49)，8.721(0.11)，8.908(0.13)，11.261
(0.07).
(0.50)，2.191(0.65)，2.224(0.52)，2.671(0.11)，3.081(0.49)，3.110(0.49)，3.205
(0.37)，3.414(0.70)，3.568(3.27)，4.427(3.81)，6.075(0.13)，7.298(0.26)，7.314
(0.52)，7.322(0.39)，7.330(0.51)，7.335(0.38)，7.361(0.54)，7.381(1.86)，7.393
(1.96)，7.398(3.75)，7.413(0.35)，8.341(0.49)，8.721(0.11)，8.908(0.13)，11.261
(0.07).
[5887] 实施例229
[5888] 3-[5-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5889]
[5890] 4-{3-[5-(3-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(36.0mg，100％纯度，70.5μmol)
[5891] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5892] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5893] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5894] 所得量为31.0mg(99％纯度，理论的97％)。
[5895] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H-xHCl]+
[5896] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.885(1.16)，1.918(1.25)，2.216(1.88)，2.251(1.61)，2.328(0.43)，2.367(0.39)，2.670(0.40)，2.709(0.50)，2.730(16.00)，
3.081(0.51)，3.104(1.33)，3.138(1.43)，3.163(0.59)，3.402(2.42)，3.434(1.76)，3.567
(10.80)，3.602(0.83)，6.110(0.67)，7.486(1.24)，7.505(2.64)，7.525(1.44)，7.801
(2.34)，7.821(2.12)，8.130(1.33)，8.148(1.33)，8.433(2.37)，8.837(0.39)，11.577
(0.35).
3.081(0.51)，3.104(1.33)，3.138(1.43)，3.163(0.59)，3.402(2.42)，3.434(1.76)，3.567
(10.80)，3.602(0.83)，6.110(0.67)，7.486(1.24)，7.505(2.64)，7.525(1.44)，7.801
(2.34)，7.821(2.12)，8.130(1.33)，8.148(1.33)，8.433(2.37)，8.837(0.39)，11.577
(0.35).
[5897] 实施例230
[5898] 3-[5-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5899]
[5900] 4-{3-[5-(5-氯-2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，100％纯度，97.9μmol)
[5901] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5902] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5903] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5904] 所得量为26.0mg(100％纯度，理论的59％)。
[5905] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H-xHCl]+
[5906] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.40)，0.008(3.26)，0.146(0.41)，1.894(1.29)，1.926(1.41)，2.215(1.96)，2.248(1.59)，2.686(16.00)，3.103(1.43)，
3.131(1.45)，3.425(6.89)，3.568(5.03)，3.599(1.01)，6.101(1.06)，7.532(2.22)，7.553
(2.96)，7.665(1.94)，7.670(1.95)，7.685(1.43)，7.691(1.44)，8.342(1.45)，8.438
(3.05)，8.714(0.42)，8.919(0.56)，11.634(0.23).
3.131(1.45)，3.425(6.89)，3.568(5.03)，3.599(1.01)，6.101(1.06)，7.532(2.22)，7.553
(2.96)，7.665(1.94)，7.670(1.95)，7.685(1.43)，7.691(1.44)，8.342(1.45)，8.438
(3.05)，8.714(0.42)，8.919(0.56)，11.634(0.23).
[5907] 实施例231
[5908] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5909]
[5910] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.0mg，100％纯度，107μmol)
[5911] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5912] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5913] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5914] 所得量为38.0mg(98％纯度，理论的74％)。
[5915] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.91min；MS(ESIneg)：m/z＝429[M-H-xHCl]-
[5916] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.11)，0.146(0.12)，1.909(0.71)，1.941(0.79)，1.971(0.32)，2.215(1.17)，2.248(0.95)，3.100(0.76)，3.128(0.79)，3.400
(1.19)，3.431(0.95)，3.568(16.00)，3.598(0.56)，6.098(0.51)，8.044(2.11)，8.064
(2.33)，8.457(1.41)，8.520(1.61)，8.540(1.49)，8.827(0.18)，8.994(0.23)，11.738
(0.26).
(1.19)，3.431(0.95)，3.568(16.00)，3.598(0.56)，6.098(0.51)，8.044(2.11)，8.064
(2.33)，8.457(1.41)，8.520(1.61)，8.540(1.49)，8.827(0.18)，8.994(0.23)，11.738
(0.26).
[5917] 实施例232
[5918] 3-{5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5919]
[5920] 4-(3-{5-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(51.0mg，99％纯度，89.4μmol)
[5921] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5922] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5923] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5924] 所得量为32.0mg(98％纯度，理论的70％)。
[5925] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H-xHCl]+
[5926] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.00)，0.000(16.00)，0.008(0.55)，1.426(0.18)，1.868(0.10)，1.894(0.26)，1.926(0.28)，1.957(0.12)，2.215(0.40)，2.248
(0.32)，3.072(0.12)，3.101(0.29)，3.131(0.29)，3.160(0.12)，3.375(0.16)，3.404
(0.43)，3.434(0.33)，3.568(5.27)，3.593(0.17)，6.096(0.11)，8.154(0.54)，8.175
(0.61)，8.431(0.27)，8.451(0.26)，8.470(0.36)，8.694(0.23)，8.912(0.12)，11.773
(0.09).
(0.32)，3.072(0.12)，3.101(0.29)，3.131(0.29)，3.160(0.12)，3.375(0.16)，3.404
(0.43)，3.434(0.33)，3.568(5.27)，3.593(0.17)，6.096(0.11)，8.154(0.54)，8.175
(0.61)，8.431(0.27)，8.451(0.26)，8.470(0.36)，8.694(0.23)，8.912(0.12)，11.773
(0.09).
[5927] 实施例233
[5928] 3-[5-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5929]
[5930] 4-{3-[5-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.0mg，96％纯度，79.2μmol)
[5931] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5932] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5933] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5934] 所得量为27.0mg(96％纯度，理论的76％)。
[5935] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H-xHCl]+
[5936] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08)，-0.008(1.00)，0.000(16.00)，0.008(0.55)，0.146(0.07)，1.091(0.08)，1.426(0.18)，1.596(0.08)，1.894(0.26)，1.926
(0.28)，1.957(0.12)，2.215(0.40)，2.248(0.32)，3.101(0.29)，3.131(0.29)，3.404
(0.43)，3.434(0.33)，3.568(5.27)，3.593(0.17)，6.096(0.11)，8.154(0.54)，8.175
(0.61)，8.431(0.27)，8.451(0.26)，8.470(0.36)，8.694(0.23)，8.912(0.12)，11.773
(0.09).
(0.28)，1.957(0.12)，2.215(0.40)，2.248(0.32)，3.101(0.29)，3.131(0.29)，3.404
(0.43)，3.434(0.33)，3.568(5.27)，3.593(0.17)，6.096(0.11)，8.154(0.54)，8.175
(0.61)，8.431(0.27)，8.451(0.26)，8.470(0.36)，8.694(0.23)，8.912(0.12)，11.773
(0.09).
[5937] 实施例234
[5938] 3-[5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5939]
[5940] 4-{3-[5-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.0mg，77％纯度，36.2μmol)
[5941] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5942] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5943] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5944] 所得量为18.2mg(93％纯度，定量)。
[5945] LC-MS(方法8B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H-xHCl]+
[5946] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.47)，0.008(4.34)，0.146(0.48)，1.425(0.35)，1.884(1.06)，1.915(1.16)，2.214(1.66)，2.248(1.37)，3.102(1.20)，3.130
(1.28)，3.403(1.90)，3.434(1.48)，3.568(16.00)，6.079(0.42)，8.037(2.25)，8.387
(1.22)，8.454(1.20)，8.642(0.30)，8.859(0.39)，11.742(0.42).
(1.28)，3.403(1.90)，3.434(1.48)，3.568(16.00)，6.079(0.42)，8.037(2.25)，8.387
(1.22)，8.454(1.20)，8.642(0.30)，8.859(0.39)，11.742(0.42).
[5947] 实施例235
[5948] 3-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5949]
[5950] 将化合物4-{3-[5-(5-氯-2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.0mg，87％纯度，45.6μmol)溶于1，4-二氧
杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬
浮液并用乙醚(2.0ml)洗涤。用乙腈(2.0mL)稀释恢复的固体，过滤悬浮液并浓缩滤液以得
到标题化合物。
杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。过滤悬
浮液并用乙醚(2.0ml)洗涤。用乙腈(2.0mL)稀释恢复的固体，过滤悬浮液并浓缩滤液以得
到标题化合物。
[5951] 所得量为12.0mg(90％纯度，理论的52％)。
[5952] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.87min；MS(ESIneg)：m/z＝413[M-H-xHCl]-
[5953] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.892(5.22)，1.925(5.58)，2.074(9.05)，2.214(7.82)，2.246(6.29)，2.739(15.79)，3.101(5.89)，3.130(5.85)，3.402(10.12)，
3.483(16.00)，6.099(2.93)，7.598(4.35)，7.621(6.87)，7.646(5.04)，7.861(4.09)，
7.883(3.52)，8.455(8.59)，8.585(2.05)，8.910(2.45)，11.686(0.87).
3.483(16.00)，6.099(2.93)，7.598(4.35)，7.621(6.87)，7.646(5.04)，7.861(4.09)，
7.883(3.52)，8.455(8.59)，8.585(2.05)，8.910(2.45)，11.686(0.87).
[5954] 实施例236
[5955] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5956]
[5957] 4-(5-氧代-3-{5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.0mg，93％纯度，76.6μmol)
[5958] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5959] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5960] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5961] 所得量为34.0mg(100％纯度，理论的92％)。
[5962] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H-xHCl]+
[5963] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.893(0.80)，1.923(0.89)，2.215(1.26)，2.249(1.05)，3.103(0.84)，3.132(0.88)，3.402(1.30)，3.433(1.06)，3.568(16.00)，
3.597(0.53)，6.098(0.32)，7.712(1.70)，7.731(3.17)，7.750(1.09)，7.875(0.93)，7.880
(0.93)，7.896(1.24)，7.915(0.62)，7.919(0.61)，8.429(1.56)，8.553(0.45)，8.690
(0.25)，8.893(0.31)，11.539(0.32).
3.597(0.53)，6.098(0.32)，7.712(1.70)，7.731(3.17)，7.750(1.09)，7.875(0.93)，7.880
(0.93)，7.896(1.24)，7.915(0.62)，7.919(0.61)，8.429(1.56)，8.553(0.45)，8.690
(0.25)，8.893(0.31)，11.539(0.32).
[5964] 实施例237
[5965] 3-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5966]
[5967] 4-{3-[5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0mg，72％纯度，13.7μmol)
[5968] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5969] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5970] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[5971] 所得量为5.00mg(100％纯度，理论的79％)。
[5972] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H-xHCl]+
[5973] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.885(1.19)，1.911(1.28)，2.213(1.80)，2.247(1.47)，3.102(1.25)，3.130(1.29)，3.402(1.87)，3.433(1.50)，3.585(0.74)，4.004
(16.00)，6.076(0.50)，7.407(2.74)，7.429(2.94)，8.225(1.17)，8.247(1.12)，8.425
(2.45)，8.631(0.45)，8.843(0.52)，11.656(0.54).
(16.00)，6.076(0.50)，7.407(2.74)，7.429(2.94)，8.225(1.17)，8.247(1.12)，8.425
(2.45)，8.631(0.45)，8.843(0.52)，11.656(0.54).
[5974] 实施例238
[5975] 3-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5976]
[5977] 4-(3-{3-[羟基(苯基)甲基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(25.0mg，85％纯度，43.1μmol)
[5978] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5979] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5980] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[5981] 所得量为15.0mg(92％纯度，理论的75％)。
[5982] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝393[M+H-xHCl]+
[5983] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08)，0.000(16.00)，0.146(0.08)，1.898(0.09)，2.188(0.13)，2.220(0.11)，3.089(0.11)，3.119(0.11)，3.568(0.08)，5.900
(0.34)，6.418(0.03)，7.282(0.06)，7.300(0.18)，7.319(0.14)，7.355(0.24)，7.374
(0.40)，7.392(0.19)，7.485(0.28)，7.503(0.22)，8.543(0.06)，8.811(0.04).
(0.34)，6.418(0.03)，7.282(0.06)，7.300(0.18)，7.319(0.14)，7.355(0.24)，7.374
(0.40)，7.392(0.19)，7.485(0.28)，7.503(0.22)，8.543(0.06)，8.811(0.04).
[5984] 实施例239
[5985] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5986]
[5987] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(64.0mg，97％纯度，111μmol)
[5988] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[5989] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[5990] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[5991] 所得量为58.0mg(95％纯度，定量)
[5992] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H-xHCl]+
[5993] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.36)，-0.008(3.62)，0.008(3.43)，0.146(0.39)，1.235(1.98)，1.861(0.72)，1.893(2.00)，1.918(2.21)，1.950(1.02)，2.137
(1.00)，2.188(3.09)，2.221(2.51)，2.712(0.34)，3.080(2.10)，3.108(2.19)，3.380
(3.94)，3.413(2.85)，3.577(1.30)，3.595(1.22)，3.633(0.65)，3.682(0.37)，3.701
(0.44)，3.949(0.60)，4.494(16.00)，6.084(0.75)，7.295(1.08)，7.379(5.58)，7.399
(6.97)，7.545(9.17)，7.567(7.16)，8.338(3.66)，8.804(0.71)，8.986(0.88)，11.286
(0.44).
(1.00)，2.188(3.09)，2.221(2.51)，2.712(0.34)，3.080(2.10)，3.108(2.19)，3.380
(3.94)，3.413(2.85)，3.577(1.30)，3.595(1.22)，3.633(0.65)，3.682(0.37)，3.701
(0.44)，3.949(0.60)，4.494(16.00)，6.084(0.75)，7.295(1.08)，7.379(5.58)，7.399
(6.97)，7.545(9.17)，7.567(7.16)，8.338(3.66)，8.804(0.71)，8.986(0.88)，11.286
(0.44).
[5994] 实施例240
[5995] 3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[5996]
[5997] 4-{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(58.0mg，100％纯度，107μmol)
[5998] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[5999] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6000] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6001] 所得量为53.0mg(96％纯度，理论的99％)。
[6002] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H-xHCl]+
[6003] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.07)，0.000(16.00)，0.146(0.09)，0.853(0.08)，1.171(0.09)，1.234(0.78)，1.469(0.10)，1.874(0.28)，1.903(0.77)，1.932
(0.84)，1.962(0.37)，2.137(0.12)，2.188(1.19)，2.221(0.93)，2.370(0.06)，2.674
(0.07)，2.714(0.07)，3.078(0.83)，3.106(0.85)，3.136(0.36)，3.412(1.12)，3.476
(0.43)，3.493(0.42)，3.548(0.47)，3.577(0.72)，3.595(0.50)，3.682(0.16)，3.702
(0.18)，3.857(0.10)，3.894(0.38)，3.918(8.91)，4.099(0.06)，4.420(5.00)，4.648
(0.06)，6.081(0.44)，7.240(0.42)，7.254(2.33)，7.277(2.32)，7.291(0.33)，8.340
(1.72)，8.896(0.27)，9.056(0.36)，11.300(0.09).
(0.84)，1.962(0.37)，2.137(0.12)，2.188(1.19)，2.221(0.93)，2.370(0.06)，2.674
(0.07)，2.714(0.07)，3.078(0.83)，3.106(0.85)，3.136(0.36)，3.412(1.12)，3.476
(0.43)，3.493(0.42)，3.548(0.47)，3.577(0.72)，3.595(0.50)，3.682(0.16)，3.702
(0.18)，3.857(0.10)，3.894(0.38)，3.918(8.91)，4.099(0.06)，4.420(5.00)，4.648
(0.06)，6.081(0.44)，7.240(0.42)，7.254(2.33)，7.277(2.32)，7.291(0.33)，8.340
(1.72)，8.896(0.27)，9.056(0.36)，11.300(0.09).
[6004] 实施例241
[6005] 3-{5-[外消旋-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6006]
[6007] 4-(3-{5-[外消旋-1-(4-甲氧基苯基)丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.0mg，93％纯度，71.3μmol)
[6008] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6009] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6010] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6011] 所得量为34.0mg(92％纯度，理论的93％)。
[6012] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H-xHCl]+
[6013] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.08)，-0.008(0.84)，0.000(16.00)，0.146(0.07)，0.788(0.07)，0.806(0.16)，0.824(0.08)，0.858(0.87)，0.877(1.93)，0.895
(0.90)，1.148(0.05)，1.235(0.43)，1.625(0.05)，1.880(0.29)，1.910(0.32)，1.940
(0.17)，2.004(0.12)，2.023(0.20)，2.038(0.21)，2.057(0.24)，2.076(0.15)，2.137
(0.41)，2.190(0.45)，2.226(0.50)，2.245(0.29)，2.263(0.24)，2.279(0.20)，2.297
(0.12)，2.368(0.04)，2.674(0.06)，2.712(0.05)，3.085(0.31)，3.113(0.32)，3.415
(0.50)，3.463(0.11)，3.474(0.11)，3.492(0.10)，3.574(0.18)，3.594(0.23)，3.681
(0.09)，3.701(0.11)，3.727(0.59)，3.736(5.47)，4.313(0.29)，4.332(0.60)，4.352
(0.27)，4.647(0.04)，6.068(0.09)，6.866(0.08)，6.888(0.09)，6.919(1.16)，6.941
(1.28)，7.181(0.10)，7.202(0.08)，7.329(1.10)，7.350(0.99)，7.968(0.06)，8.343
(0.32)，8.739(0.08)，8.955(0.15)，11.349(0.07).
(0.90)，1.148(0.05)，1.235(0.43)，1.625(0.05)，1.880(0.29)，1.910(0.32)，1.940
(0.17)，2.004(0.12)，2.023(0.20)，2.038(0.21)，2.057(0.24)，2.076(0.15)，2.137
(0.41)，2.190(0.45)，2.226(0.50)，2.245(0.29)，2.263(0.24)，2.279(0.20)，2.297
(0.12)，2.368(0.04)，2.674(0.06)，2.712(0.05)，3.085(0.31)，3.113(0.32)，3.415
(0.50)，3.463(0.11)，3.474(0.11)，3.492(0.10)，3.574(0.18)，3.594(0.23)，3.681
(0.09)，3.701(0.11)，3.727(0.59)，3.736(5.47)，4.313(0.29)，4.332(0.60)，4.352
(0.27)，4.647(0.04)，6.068(0.09)，6.866(0.08)，6.888(0.09)，6.919(1.16)，6.941
(1.28)，7.181(0.10)，7.202(0.08)，7.329(1.10)，7.350(0.99)，7.968(0.06)，8.343
(0.32)，8.739(0.08)，8.955(0.15)，11.349(0.07).
[6014] 实施例242
[6015] 3-{5-[2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6016]
[6017] 4-(3-{5-[2-(4-甲氧基苯基)丙-2-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg，96％纯度，53.9μmol)
[6018] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6019] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6020] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6021] 所得量为26.0mg(99％纯度，定量)
[6022] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H-xHCl]+
[6023] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.17)，-0.008(1.72)，0.008(1.64)，0.146(0.17)，1.239(0.22)，1.254(0.17)，1.440(1.52)，1.815(15.65)，1.884(0.81)，
1.913(0.87)，1.942(0.46)，1.975(0.17)，2.137(1.08)，2.193(1.19)，2.227(0.97)，3.057
(0.30)，3.086(0.83)，3.115(0.86)，3.145(0.37)，3.258(0.17)，3.418(1.15)，3.463
(0.25)，3.474(0.27)，3.491(0.24)，3.503(0.21)，3.551(0.37)，3.579(0.52)，3.593
(0.65)，3.667(0.17)，3.671(0.18)，3.681(0.22)，3.701(0.27)，3.713(0.24)，3.729
(2.04)，3.734(16.00)，6.065(0.31)，6.868(0.22)，6.890(0.32)，6.895(0.38)，6.903
(3.29)，6.908(1.21)，6.920(1.23)，6.925(3.76)，6.933(0.48)，7.243(0.27)，7.265
(0.27)，7.285(3.17)，7.307(2.94)，8.339(1.03)，8.748(0.25)，8.955(0.39)，11.394
(0.20).
1.913(0.87)，1.942(0.46)，1.975(0.17)，2.137(1.08)，2.193(1.19)，2.227(0.97)，3.057
(0.30)，3.086(0.83)，3.115(0.86)，3.145(0.37)，3.258(0.17)，3.418(1.15)，3.463
(0.25)，3.474(0.27)，3.491(0.24)，3.503(0.21)，3.551(0.37)，3.579(0.52)，3.593
(0.65)，3.667(0.17)，3.671(0.18)，3.681(0.22)，3.701(0.27)，3.713(0.24)，3.729
(2.04)，3.734(16.00)，6.065(0.31)，6.868(0.22)，6.890(0.32)，6.895(0.38)，6.903
(3.29)，6.908(1.21)，6.920(1.23)，6.925(3.76)，6.933(0.48)，7.243(0.27)，7.265
(0.27)，7.285(3.17)，7.307(2.94)，8.339(1.03)，8.748(0.25)，8.955(0.39)，11.394
(0.20).
[6024] 实施例243
[6025] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6026]
[6027] 4-{5-氧代-3-[5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(58.0mg，94％纯度，116μmol)
[6028] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6029] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6030] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6031] 所得量为46.0mg(100％纯度，理论的98％)。
[6032] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H-xHCl]+
[6033] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(13.67)，0.008(12.31)，1.806(2.33)，1.817(2.64)，1.840(6.22)，1.845(7.62)，1.868(9.69)，1.879(11.11)，1.895(7.76)，
1.907(6.85)，1.918(6.39)，1.947(2.76)，1.999(9.63)，2.004(9.83)，2.031(6.79)，2.037
(6.48)，2.137(1.53)，2.195(8.84)，2.229(7.22)，3.055(2.30)，3.085(6.34)，3.113
(6.54)，3.143(2.67)，3.357(2.30)，3.367(4.80)，3.385(12.02)，3.395(14.10)，3.405
(7.87)，3.413(8.47)，3.422(10.06)，3.470(7.25)，3.475(9.35)，3.498(15.80)，3.504
(16.00)，3.527(9.46)，3.532(8.44)，3.548(3.61)，3.578(5.94)，3.608(5.31)，3.656
(5.83)，3.667(6.37)，3.681(6.42)，3.699(5.91)，3.709(5.09)，3.713(5.09)，3.899
(6.85)，3.907(10.74)，3.915(8.27)，3.927(7.22)，3.935(9.32)，3.944(6.00)，6.076
(3.75)，8.346(13.10)，8.761(1.56)，8.952(1.99)，11.331(0.40).
1.907(6.85)，1.918(6.39)，1.947(2.76)，1.999(9.63)，2.004(9.83)，2.031(6.79)，2.037
(6.48)，2.137(1.53)，2.195(8.84)，2.229(7.22)，3.055(2.30)，3.085(6.34)，3.113
(6.54)，3.143(2.67)，3.357(2.30)，3.367(4.80)，3.385(12.02)，3.395(14.10)，3.405
(7.87)，3.413(8.47)，3.422(10.06)，3.470(7.25)，3.475(9.35)，3.498(15.80)，3.504
(16.00)，3.527(9.46)，3.532(8.44)，3.548(3.61)，3.578(5.94)，3.608(5.31)，3.656
(5.83)，3.667(6.37)，3.681(6.42)，3.699(5.91)，3.709(5.09)，3.713(5.09)，3.899
(6.85)，3.907(10.74)，3.915(8.27)，3.927(7.22)，3.935(9.32)，3.944(6.00)，6.076
(3.75)，8.346(13.10)，8.761(1.56)，8.952(1.99)，11.331(0.40).
[6034] 实施例244
[6035] 3-{5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6036]
[6037] 4-(3-{5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(38.0mg，98％纯度，68.6μmol)
[6038] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6039] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6040] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6041] 所得量为33.0mg(100％纯度，定量)
[6042] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H-xHCl]+
[6043] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.860(0.81)，1.890(2.36)，1.920(2.66)，1.949(1.20)，2.189(3.56)，2.222(3.05)，3.051(0.93)，3.078(2.55)，3.108(2.74)，3.125
(1.75)，3.137(1.27)，3.410(4.85)，3.463(0.71)，3.475(0.68)，3.492(0.61)，3.503
(0.52)，3.546(0.95)，3.575(1.57)，3.595(1.67)，3.682(0.51)，3.701(0.56)，4.439
(16.00)，6.083(0.84)，7.049(2.89)，7.182(7.15)，7.203(8.62)，7.234(5.86)，7.419
(2.92)，7.460(8.12)，7.482(7.25)，8.336(2.89)，8.802(0.73)，8.988(0.98)，11.284
(0.36).
(1.75)，3.137(1.27)，3.410(4.85)，3.463(0.71)，3.475(0.68)，3.492(0.61)，3.503
(0.52)，3.546(0.95)，3.575(1.57)，3.595(1.67)，3.682(0.51)，3.701(0.56)，4.439
(16.00)，6.083(0.84)，7.049(2.89)，7.182(7.15)，7.203(8.62)，7.234(5.86)，7.419
(2.92)，7.460(8.12)，7.482(7.25)，8.336(2.89)，8.802(0.73)，8.988(0.98)，11.284
(0.36).
[6044] 实施例245
[6045] 3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6046]
[6047] 4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.0mg，100％纯度，77.0μmol)
[6048] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6049] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6050] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6051] 所得量为36.0mg(100％纯度，定量)
[6052] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H-xHCl]+
[6053] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.81)，0.000(16.00)，0.008(0.74)，1.531(0.64)，1.543(1.77)，1.549(1.76)，1.560(0.78)，1.820(0.67)，1.830(1.59)，1.836
(1.55)，1.847(0.76)，1.876(0.58)，1.882(0.59)，1.908(0.63)，1.939(0.29)，1.946
(0.24)，2.179(0.87)，2.212(0.71)，3.046(0.21)，3.074(0.57)，3.103(0.60)，3.131
(0.25)，3.378(0.94)，3.409(0.74)，3.531(0.23)，3.560(0.42)，3.593(0.41)，3.775
(10.71)，6.044(0.46)，6.937(0.28)，6.945(2.32)，6.961(0.90)，6.966(2.58)，6.974
(0.33)，7.392(0.32)，7.399(2.59)，7.403(0.91)，7.416(0.85)，7.421(2.35)，7.428
(0.30)，8.270(1.48)，8.801(0.19)，8.955(0.22)，8.971(0.25)，11.288(0.21).
(1.55)，1.847(0.76)，1.876(0.58)，1.882(0.59)，1.908(0.63)，1.939(0.29)，1.946
(0.24)，2.179(0.87)，2.212(0.71)，3.046(0.21)，3.074(0.57)，3.103(0.60)，3.131
(0.25)，3.378(0.94)，3.409(0.74)，3.531(0.23)，3.560(0.42)，3.593(0.41)，3.775
(10.71)，6.044(0.46)，6.937(0.28)，6.945(2.32)，6.961(0.90)，6.966(2.58)，6.974
(0.33)，7.392(0.32)，7.399(2.59)，7.403(0.91)，7.416(0.85)，7.421(2.35)，7.428
(0.30)，8.270(1.48)，8.801(0.19)，8.955(0.22)，8.971(0.25)，11.288(0.21).
[6054] 实施例246
[6055] 3-[5-(2-氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6056]
[6057] 将化合物4-{3-[5-(2-氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.0mg，100％纯度，120μmol)溶于1，4-
二氧杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓
缩悬浮液，溶于水并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含1.0％1N盐酸水溶液)纯化。冻干合并
的产物级分得到标题化合物。
二氧杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓
缩悬浮液，溶于水并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含1.0％1N盐酸水溶液)纯化。冻干合并
的产物级分得到标题化合物。
[6058] 所得量为36.0mg(100％纯度，理论的65％)。
[6059] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H-xHCl]+
[6060] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(0.54)，0.008(0.48)，1.841(0.22)，1.872(0.62)，1.903(0.68)，1.934(0.28)，2.188(1.07)，2.222(0.88)，2.524(0.30)，3.052
(0.28)，3.082(0.76)，3.111(0.80)，3.141(0.33)，3.573(0.39)，3.591(0.31)，3.774
(16.00)，4.374(4.72)，6.079(0.18)，6.807(0.90)，6.813(1.02)，6.828(0.95)，6.834
(1.12)，6.872(1.16)，6.878(0.94)，6.902(1.13)，6.909(0.98)，7.385(0.90)，7.407
(1.64)，7.429(0.85)，8.326(0.63)，8.642(0.14)，8.872(0.18)，11.242(0.12).
(0.28)，3.082(0.76)，3.111(0.80)，3.141(0.33)，3.573(0.39)，3.591(0.31)，3.774
(16.00)，4.374(4.72)，6.079(0.18)，6.807(0.90)，6.813(1.02)，6.828(0.95)，6.834
(1.12)，6.872(1.16)，6.878(0.94)，6.902(1.13)，6.909(0.98)，7.385(0.90)，7.407
(1.64)，7.429(0.85)，8.326(0.63)，8.642(0.14)，8.872(0.18)，11.242(0.12).
[6061] 实施例247
[6062] 3-[5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6063]
[6064] 4-{3-[5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(71.0mg，97％纯度，131μmol)
[6065] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6066] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6067] 根据与实施例246相同的程序制备标题化合物。
[6068] 所得量为42.0mg(100％纯度，理论的69％)。
[6069] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H-xHCl]+
[6070] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.891(1.71)，1.923(1.86)，2.188(2.74)，2.221(2.19)，3.077(1.90)，3.105(1.98)，3.381(2.64)，3.412(2.14)，3.574(1.30)，4.371
(16.00)，6.083(1.40)，7.141(1.11)，7.162(4.02)，7.180(8.75)，7.286(2.62)，7.319
(2.99)，8.336(5.38)，8.801(0.46)，8.995(0.57).
(16.00)，6.083(1.40)，7.141(1.11)，7.162(4.02)，7.180(8.75)，7.286(2.62)，7.319
(2.99)，8.336(5.38)，8.801(0.46)，8.995(0.57).
[6071] 实施例248
[6072] 3-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6073]
[6074] 4-{3-[5-(3-氯-4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(82.0mg，93％纯度，149μmol)
[6075] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6076] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6077] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[6078] 所得量为51.0mg(94％纯度，理论的72％)。
[6079] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H-xHCl]+
[6080] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(3.19)，0.008(4.10)，1.899(2.14)，1.926(2.38)，1.956(1.33)，2.213(2.92)，2.246(2.46)，2.465(16.00)，2.525(2.09)，
3.099(2.38)，3.129(2.53)，3.156(1.43)，3.399(3.41)，3.429(2.99)，3.509(1.45)，3.585
(8.32)，3.733(1.65)，3.744(1.49)，4.003(1.22)，6.086(1.15)，7.651(2.85)，7.671
(3.27)，8.139(1.84)，8.159(1.79)，8.378(1.97)，8.435(3.27)，8.742(0.68)，8.938
(1.05).
3.099(2.38)，3.129(2.53)，3.156(1.43)，3.399(3.41)，3.429(2.99)，3.509(1.45)，3.585
(8.32)，3.733(1.65)，3.744(1.49)，4.003(1.22)，6.086(1.15)，7.651(2.85)，7.671
(3.27)，8.139(1.84)，8.159(1.79)，8.378(1.97)，8.435(3.27)，8.742(0.68)，8.938
(1.05).
[6081] 实施例249
[6082] 3-{5-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6083]
[6084] 4-(3-{5-[4-甲基-2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.0mg，98％纯度，59.4μmol)
[6085] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(11ml)
[6086] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6087] 根据与实施例209相同的程序制备标题化合物。
[6088] 所得量为28.0mg(100％纯度，理论的98％)。
[6089] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H-xHCl]+
[6090] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(7.75)，0.008(8.06)，1.861(1.91)，1.890(5.50)，1.921(6.11)，1.952(2.63)，2.138(2.18)，2.214(8.48)，2.248(6.99)，3.074
(2.29)，3.103(6.11)，3.133(6.30)，3.161(2.71)，3.401(9.39)，3.433(7.60)，3.568
(15.96)，3.598(3.36)，6.099(1.72)，7.783(7.45)，7.802(8.21)，7.912(16.00)，8.231
(2.86)，8.247(2.83)，8.432(6.87)，8.671(1.72)，8.883(2.25)，11.485(1.49).
(2.29)，3.103(6.11)，3.133(6.30)，3.161(2.71)，3.401(9.39)，3.433(7.60)，3.568
(15.96)，3.598(3.36)，6.099(1.72)，7.783(7.45)，7.802(8.21)，7.912(16.00)，8.231
(2.86)，8.247(2.83)，8.432(6.87)，8.671(1.72)，8.883(2.25)，11.485(1.49).
[6091] 实施例250
[6092] 3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6093]
[6094] 4-{3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(18.0mg，98％纯度，32.1μmol)
[6095] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6096] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6097] 所得量为13.0mg(89％纯度，定量)
[6098] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.42min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H-xHCl]+
[6099] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(0.68)，-0.008(6.30)，0.008(5.46)，0.146(0.66)，1.907(3.27)，1.939(3.66)，1.969(1.49)，2.193(5.54)，2.226(4.67)，2.271
(9.72)，2.368(0.93)，2.696(16.00)，3.080(3.84)，3.109(3.87)，3.138(1.59)，3.378
(5.17)，3.409(4.20)，3.578(2.21)，5.783(1.36)，6.018(1.63)，8.033(1.55)，8.928
(0.99)，9.066(1.36).
(9.72)，2.368(0.93)，2.696(16.00)，3.080(3.84)，3.109(3.87)，3.138(1.59)，3.378
(5.17)，3.409(4.20)，3.578(2.21)，5.783(1.36)，6.018(1.63)，8.033(1.55)，8.928
(0.99)，9.066(1.36).
[6100] 实施例251
[6101] 3-{5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6102]
[6103] 4-(3-{5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46.0mg，100％纯度，90.6μmol)
[6104] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6105] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6106] 根据与实施例222相同的程序制备标题化合物。
[6107] 所得量为44.0mg(100％纯度，定量)
[6108] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H-xHCl]+
[6109] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.873(0.69)，1.901(1.93)，1.932(2.13)，1.962(0.88)，2.183(3.08)，2.216(2.44)，3.041(0.78)，3.070(2.13)，3.100(2.18)，3.130
(0.89)，3.374(2.90)，3.389(2.74)，3.405(2.41)，3.463(0.85)，3.475(1.08)，3.492
(1.17)，3.503(0.94)，3.545(0.90)，3.574(1.62)，3.604(0.79)，3.667(0.87)，3.681
(1.02)，3.701(0.99)，3.713(0.77)，4.392(16.00)，5.011(1.45)，6.078(2.79)，6.846
(4.79)，6.868(5.08)，7.761(3.05)，7.768(3.14)，7.783(2.95)，7.789(3.02)，8.237
(4.14)，8.243(4.06)，8.328(5.91)，8.934(0.57)，9.085(0.75).
(0.89)，3.374(2.90)，3.389(2.74)，3.405(2.41)，3.463(0.85)，3.475(1.08)，3.492
(1.17)，3.503(0.94)，3.545(0.90)，3.574(1.62)，3.604(0.79)，3.667(0.87)，3.681
(1.02)，3.701(0.99)，3.713(0.77)，4.392(16.00)，5.011(1.45)，6.078(2.79)，6.846
(4.79)，6.868(5.08)，7.761(3.05)，7.768(3.14)，7.783(2.95)，7.789(3.02)，8.237
(4.14)，8.243(4.06)，8.328(5.91)，8.934(0.57)，9.085(0.75).
[6110] 实施例252
[6111] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(丙-2-基氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6112]
[6113] 4-(5-氧代-3-{5-[4-(丙-2-基氧基)苄基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54.0mg，98％纯度，99.0μmol)
[6114] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)
[6115] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6116] 根据与实施例246相同的程序制备标题化合物。
[6117] 所得量为32.0mg(100％纯度，理论的69％)。
[6118] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H-xHCl]+
[6119] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.240(15.93)，1.255(16.00)，1.881(0.95)，1.913(1.03)，2.189(1.54)，2.222(1.25)，3.079(1.06)，3.108(1.12)，3.138(0.45)，3.351
(3.16)，3.573(0.62)，4.327(7.17)，4.555(0.47)，4.570(1.17)，4.585(1.55)，4.600
(1.14)，4.615(0.45)，6.076(0.35)，6.892(3.69)，6.914(4.07)，7.277(3.74)，7.298
(3.37)，8.338(1.14)，8.759(0.20)，8.945(0.26)，11.260(0.19).
(3.16)，3.573(0.62)，4.327(7.17)，4.555(0.47)，4.570(1.17)，4.585(1.55)，4.600
(1.14)，4.615(0.45)，6.076(0.35)，6.892(3.69)，6.914(4.07)，7.277(3.74)，7.298
(3.37)，8.338(1.14)，8.759(0.20)，8.945(0.26)，11.260(0.19).
[6120] 实施例253
[6121] 3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6122]
[6123] 在室温下将化合物4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.0mg，100％纯度，61.6μmol)与4N HCl/1，
4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，溶于水并冻干以得到标题化合物。
4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，溶于水并冻干以得到标题化合物。
[6124] 所得量为22.8mg(95％纯度，定量)
[6125] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.40min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H-xHCl]+
[6126] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(1.21)，0.008(1.16)，1.876(0.52)，1.906(1.43)，1.936(1.56)，1.964(0.64)，2.196(2.24)，2.228(1.80)，2.681(16.00)，
3.060(0.63)，3.089(1.64)，3.118(1.66)，3.148(0.65)，3.415(1.80)，3.576(0.56)，3.594
(1.51)，3.604(1.00)，3.729(0.82)，4.406(1.63)，4.646(0.88)，6.127(0.37)，7.945
(1.61)，8.226(0.37)，8.849(0.46)，9.006(0.62).
3.060(0.63)，3.089(1.64)，3.118(1.66)，3.148(0.65)，3.415(1.80)，3.576(0.56)，3.594
(1.51)，3.604(1.00)，3.729(0.82)，4.406(1.63)，4.646(0.88)，6.127(0.37)，7.945
(1.61)，8.226(0.37)，8.849(0.46)，9.006(0.62).
[6127] 实施例254
[6128] N-[5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯甲酰胺盐酸盐
[6129]
[6130] 在室温下将化合物4-{3-(苯甲酰基氨基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(43.0mg，100％纯度，77.1μmol)与4N HCl/1，4-二氧杂环
己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含1.0％1N盐酸水
溶液)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含1.0％1N盐酸水
溶液)纯化。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。
[6131] 所得量为20.0mg(100％纯度，理论的69％)。
[6132] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝338[M+H-xHCl]+
[6133] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(12.41)，1.915(7.55)，2.183(9.71)，3.080(8.15)，5.802(7.88)，7.528(13.84)，7.588(7.39)，8.030(16.00)，8.176(13.58)，
8.920(3.40)，9.074(3.91)，10.075(13.43)，12.097(4.51).
8.920(3.40)，9.074(3.91)，10.075(13.43)，12.097(4.51).
[6134] 实施例255
[6135] 3-{3-[2-(4-氟苯基)丙-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6136]
[6137] 将化合物4-(3-{3-[2-(4-氟苯基)丙-2-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.15mmol)溶于1，4-二氧杂环
己烷(4.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(10ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液以
得到标题化合物。
己烷(4.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(10ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液以
得到标题化合物。
[6138] 所得量为480mg(100％纯度，理论的91％)。
[6139] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝423[M+H-xHCl]+
[6140] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(4.73)，1.750(16.00)，1.882(0.30)，1.910(0.92)，1.942(0.95)，1.972(0.39)，2.177(1.39)，2.209(1.09)，3.047(0.35)，3.077
(0.95)，3.106(0.98)，3.135(0.40)，3.377(1.35)，3.392(1.04)，3.408(1.11)，3.565
(0.41)，3.594(0.67)，3.623(0.41)，6.212(0.38)，7.125(1.47)，7.147(3.21)，7.169
(1.77)，7.377(1.64)，7.391(1.87)，7.399(1.70)，7.413(1.39)，8.506(1.40)，8.969
(0.23)，9.111(0.31).
(0.95)，3.106(0.98)，3.135(0.40)，3.377(1.35)，3.392(1.04)，3.408(1.11)，3.565
(0.41)，3.594(0.67)，3.623(0.41)，6.212(0.38)，7.125(1.47)，7.147(3.21)，7.169
(1.77)，7.377(1.64)，7.391(1.87)，7.399(1.70)，7.413(1.39)，8.506(1.40)，8.969
(0.23)，9.111(0.31).
[6141] 实施例256
[6142] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6143]
[6144] 将化合物4-{5-氧代-3-[5-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(48.0mg，112μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)，并
在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，真空干燥，溶于水
并冻干以得到标题化合物。
在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，真空干燥，溶于水
并冻干以得到标题化合物。
[6145] 所得量为41mg(100％纯度，定量)
[6146] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H-xHCl]+
[6147] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.210(3.63)，1.226(3.56)，1.377(16.00)，1.395(15.91)，1.840(0.30)，1.875(0.88)，1.905(0.91)，1.935(0.41)，2.197(1.33)，
2.232(1.01)，3.060(0.41)，3.089(0.98)，3.118(1.06)，3.148(0.44)，3.362(1.82)，3.392
(1.69)，3.423(1.33)，3.482(0.44)，3.550(0.67)，3.568(1.06)，6.069(0.27)，8.344
(1.12)，8.641(0.30)，8.860(0.35)，11.277(0.18).
2.232(1.01)，3.060(0.41)，3.089(0.98)，3.118(1.06)，3.148(0.44)，3.362(1.82)，3.392
(1.69)，3.423(1.33)，3.482(0.44)，3.550(0.67)，3.568(1.06)，6.069(0.27)，8.344
(1.12)，8.641(0.30)，8.860(0.35)，11.277(0.18).
[6148] 实施例257
[6149] 3-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6150]
[6151] 4-[3-(5-叔丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，79.1μmol)
[6152] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6153] 1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)
[6154] 根据与实施例256相同的程序制备标题化合物。
[6155] 所得量为28.5mg(100％纯度，理论的95％)。
[6156] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H-xHCl]+
[6157] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.091(0.13)，1.450(16.00)，1.856(0.12)，1.887(0.33)，1.914(0.36)，1.944(0.16)，1.953(0.14)，2.195(0.51)，2.228(0.42)，3.086
(0.31)，3.113(0.33)，3.168(0.14)，3.392(0.56)，3.419(0.44)，3.548(0.13)，3.578
(0.23)，3.606(0.12)，6.067(0.22)，8.333(0.83)，8.763(0.11)，8.941(0.14)，11.311
(0.12).
(0.31)，3.113(0.33)，3.168(0.14)，3.392(0.56)，3.419(0.44)，3.548(0.13)，3.578
(0.23)，3.606(0.12)，6.067(0.22)，8.333(0.83)，8.763(0.11)，8.941(0.14)，11.311
(0.12).
[6158] 实施例258
[6159] 3-(2-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6160]
[6161] 在室温下将化合物4-{3-(2-乙基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(114mg，202μmol)与4N HCl/1，4-二氧
杂环己烷(3.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，溶于水/乙腈并冻干，然后与甲醇/乙醚的1/2混
合物一起搅拌。然后过滤悬浮液，并真空干燥以得到标题化合物。
杂环己烷(3.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，溶于水/乙腈并冻干，然后与甲醇/乙醚的1/2混
合物一起搅拌。然后过滤悬浮液，并真空干燥以得到标题化合物。
[6162] 所得量为73.5mg(100％纯度，理论的96％)。
[6163] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H-xHCl]+
[6164] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.008(1.70)，1.291(7.55)，1.310(16.00)，1.329(7.76)，1.865(0.67)，1.895(1.79)，1.920(1.94)，1.952(0.85)，2.198(2.97)，2.245
(5.62)，2.944(2.01)，2.962(5.99)，2.981(5.84)，3.000(1.90)，3.052(0.70)，3.082
(1.94)，3.110(2.01)，3.142(0.86)，3.383(2.71)，3.413(2.25)，3.544(0.58)，3.571
(1.03)，3.601(0.57)，4.516(1.63)，5.979(0.42)，7.995(0.71)，8.810(0.64)，8.968
(0.86).
(5.62)，2.944(2.01)，2.962(5.99)，2.981(5.84)，3.000(1.90)，3.052(0.70)，3.082
(1.94)，3.110(2.01)，3.142(0.86)，3.383(2.71)，3.413(2.25)，3.544(0.58)，3.571
(1.03)，3.601(0.57)，4.516(1.63)，5.979(0.42)，7.995(0.71)，8.810(0.64)，8.968
(0.86).
[6165] 实施例259
[6166] 3-[4-甲基-2-(丙-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6167]
[6168] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[4-甲基-2-(丙-2-基)-1，3-噻唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，190μmol)
[6169] 4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(3.0ml)
[6170] 根据与实施例258相同的程序制备标题化合物。
[6171] 所得量为57.0mg(98％纯度，理论的74％)。
[6172] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H-xHCl]+
[6173] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.326(15.73)，1.344(16.00)，1.842(0.29)，1.878(0.86)，1.908(0.91)，1.939(0.37)，2.204(1.69)，2.234(2.97)，3.055(0.36)，3.086
(0.93)，3.115(0.99)，3.142(0.40)，3.208(0.44)，3.225(1.08)，3.243(1.45)，3.260
(1.03)，3.277(0.40)，3.387(1.37)，3.419(1.11)，3.531(0.23)，3.565(0.44)，3.593
(0.26)，5.947(0.17)，7.983(0.26)，8.665(0.29)，8.882(0.37).
(0.93)，3.115(0.99)，3.142(0.40)，3.208(0.44)，3.225(1.08)，3.243(1.45)，3.260
(1.03)，3.277(0.40)，3.387(1.37)，3.419(1.11)，3.531(0.23)，3.565(0.44)，3.593
(0.26)，5.947(0.17)，7.983(0.26)，8.665(0.29)，8.882(0.37).
[6174] 实施例260
[6175] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6176]
[6177] 在室温下将化合物4-(5-氧代-3-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，565μmol)与4N HCl/1，4-
二氧杂环己烷(5.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，溶于水/乙腈并冻干以得到标题化合物。
二氧杂环己烷(5.0ml)一起搅拌过夜。浓缩溶液，溶于水/乙腈并冻干以得到标题化合物。
[6178] 所得量为262mg(100％纯度，理论的99％)。
[6179] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H-xHCl]+
[6180] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.008(9.20)，0.008(8.86)，1.855(2.15)，1.866(2.67)，1.897(7.40)，1.923(8.00)，1.952(3.44)，1.962(2.84)，2.216(11.44)，
2.249(9.38)，3.098(4.47)，3.125(8.09)，3.156(4.90)，3.409(13.08)，3.441(10.67)，
3.601(2.41)，3.628(3.53)，3.657(2.15)，6.276(1.12)，7.838(3.70)，7.857(10.75)，
7.876(9.98)，7.888(8.86)，7.906(12.22)，7.923(5.16)，7.994(16.00)，8.012(14.37)，
8.633(5.85)，8.826(2.49).
2.249(9.38)，3.098(4.47)，3.125(8.09)，3.156(4.90)，3.409(13.08)，3.441(10.67)，
3.601(2.41)，3.628(3.53)，3.657(2.15)，6.276(1.12)，7.838(3.70)，7.857(10.75)，
7.876(9.98)，7.888(8.86)，7.906(12.22)，7.923(5.16)，7.994(16.00)，8.012(14.37)，
8.633(5.85)，8.826(2.49).
[6181] 实施例261
[6182] 3-[5-(二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6183]
[6184] 在室温下将化合物4-{3-[5-(二环[2.2.2]辛-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(65.0mg，131μmol)与4N HCl/
1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。用乙醚稀释混合物，并在室温下搅拌10min。过滤
悬浮液，真空干燥，溶于水/乙腈并冻干以得到标题化合物。
1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)一起搅拌过夜。用乙醚稀释混合物，并在室温下搅拌10min。过滤
悬浮液，真空干燥，溶于水/乙腈并冻干以得到标题化合物。
[6185] 所得量为47.0mg(100％纯度，理论的83％)。
[6186] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H-xHCl]+
[6187] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.149(1.96)，0.008(16.00)，0.146(1.96)，1.652(6.16)，1.672(8.65)，1.707(3.22)，1.714(2.86)，1.722(1.67)，1.809(0.69)，1.843
(1.96)，1.876(2.20)，1.916(10.90)，1.927(7.84)，1.937(9.63)，1.955(7.67)，2.195
(2.90)，2.229(2.41)，3.076(1.22)，3.106(2.41)，3.140(1.31)，3.396(3.47)，3.429
(2.90)，3.565(0.98)，6.026(0.61)，8.313(1.55)，8.481(0.53)，8.703(0.53)，11.269
(0.45).
(1.96)，1.876(2.20)，1.916(10.90)，1.927(7.84)，1.937(9.63)，1.955(7.67)，2.195
(2.90)，2.229(2.41)，3.076(1.22)，3.106(2.41)，3.140(1.31)，3.396(3.47)，3.429
(2.90)，3.565(0.98)，6.026(0.61)，8.313(1.55)，8.481(0.53)，8.703(0.53)，11.269
(0.45).
[6188] 实施例262
[6189] 3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6190]
[6191] 在室温下将化合物4-[3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，434μmol)与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷
(3.0ml)一起搅拌过夜。将混合物在超声浴中保持5min，然后过滤。然后用乙醚洗涤固体，并
真空干燥以得到标题化合物。
(3.0ml)一起搅拌过夜。将混合物在超声浴中保持5min，然后过滤。然后用乙醚洗涤固体，并
真空干燥以得到标题化合物。
[6192] 所得量为146mg(92％纯度，理论的88％)。
[6193] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H-xHCl]+
[6194] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(16.00)，0.008(0.66)，1.330(0.35)，1.349(0.73)，1.368(0.35)，1.827(0.03)，1.857(0.08)，1.890(0.09)，1.920(0.04)，2.201
(0.12)，2.234(0.10)，2.976(0.11)，2.995(0.30)，3.013(0.29)，3.032(0.09)，3.063
(0.04)，3.094(0.09)，3.121(0.09)，3.149(0.04)，3.392(0.15)，3.429(0.10)，3.568
(0.26)，6.052(0.02)，8.348(0.06)，8.497(0.03)，8.740(0.06)，11.249(0.04).
(0.12)，2.234(0.10)，2.976(0.11)，2.995(0.30)，3.013(0.29)，3.032(0.09)，3.063
(0.04)，3.094(0.09)，3.121(0.09)，3.149(0.04)，3.392(0.15)，3.429(0.10)，3.568
(0.26)，6.052(0.02)，8.348(0.06)，8.497(0.03)，8.740(0.06)，11.249(0.04).
[6195] 实施例263
[6196] 3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6197]
[6198] 在室温下将化合物4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(3-苯基-1，2-噁唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.0mg，103μmol)与4N HCl/1，4-二氧杂环己
烷(2.6ml)一起搅拌4h。用150mL乙醚稀释混合物并继续搅拌30min。过滤所得固体，溶于水/
乙腈并冻干以得到标题化合物。
烷(2.6ml)一起搅拌4h。用150mL乙醚稀释混合物并继续搅拌30min。过滤所得固体，溶于水/
乙腈并冻干以得到标题化合物。
[6199] 所得量为39mg(100％纯度，理论的95％)。
[6200] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H-xHCl]+
[6201] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.859(0.20)，1.889(0.58)，1.919(0.62)，1.949(0.26)，2.207(0.88)，2.240(0.73)，2.502(16.00)，3.073(0.24)，3.103(0.67)，
3.132(0.70)，3.162(0.30)，3.400(1.04)，3.431(0.83)，3.600(0.30)，6.043(0.11)，7.533
(0.66)，7.548(2.89)，7.567(1.97)，7.868(1.85)，7.883(1.55)，8.414(0.31)，8.662
(0.22)，8.883(0.28)，12.364(0.16).
3.132(0.70)，3.162(0.30)，3.400(1.04)，3.431(0.83)，3.600(0.30)，6.043(0.11)，7.533
(0.66)，7.548(2.89)，7.567(1.97)，7.868(1.85)，7.883(1.55)，8.414(0.31)，8.662
(0.22)，8.883(0.28)，12.364(0.16).
[6202] 实施例264
[6203] 7-(哌啶-4-基)-3-{3-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6204]
[6205] 将化合物4-(5-氧代-3-{3-[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(174mg，99％纯度，337μmol)溶于1，4-
二氧杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓
缩悬浮液，溶于水，冻干并纯化[柱：Kinetex，5μm C18，100x21.2mm，洗脱剂：95-50％水/0-
45％乙腈/5％(乙腈/水80/20+2％甲酸)，流速：60ml/min，检测：210nm]。浓缩合并的产物级
分，用含水的2N HCl/乙腈溶解并冻干以得到标题化合物。
二氧杂环己烷(2.0ml)，并在室温下与4N HCl/1，4-二氧杂环己烷(4.0ml)一起搅拌过夜。浓
缩悬浮液，溶于水，冻干并纯化[柱：Kinetex，5μm C18，100x21.2mm，洗脱剂：95-50％水/0-
45％乙腈/5％(乙腈/水80/20+2％甲酸)，流速：60ml/min，检测：210nm]。浓缩合并的产物级
分，用含水的2N HCl/乙腈溶解并冻干以得到标题化合物。
[6206] 所得量为14.0mg(95％纯度，理论的9％)。
[6207] LC-MS(方法9B)：Rt＝3.45min；MS(ESIpos)：m/z＝412[M+H-xHCl]+
[6208] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.431(15.77)，1.447(16.00)，1.754(3.38)，1.888(2.02)，1.919(2.23)，1.995(2.91)，2.161(5.69)，2.191(3.95)，3.038(0.92)，3.067
(2.33)，3.098(2.45)，3.128(1.11)，3.252(1.45)，3.289(2.96)，3.317(1.66)，3.383
(3.60)，3.410(3.35)，3.566(10.22)，3.897(3.28)，3.927(2.93)，3.943(2.33)，3.961
(1.79)，4.045(1.27)，6.086(0.34)，8.614(3.16)，8.860(0.75)，9.001(1.00).
(2.33)，3.098(2.45)，3.128(1.11)，3.252(1.45)，3.289(2.96)，3.317(1.66)，3.383
(3.60)，3.410(3.35)，3.566(10.22)，3.897(3.28)，3.927(2.93)，3.943(2.33)，3.961
(1.79)，4.045(1.27)，6.086(0.34)，8.614(3.16)，8.860(0.75)，9.001(1.00).
[6209] 实施例265
[6210] 3-乙基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6211]
[6212] 将4-(3-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(335mg，967μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5.0ml，58mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂
环己烷(3.6ml，4.0M，15mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥
得到产物。所得量为280mg(97％纯度，理论的99％)。
环己烷(3.6ml，4.0M，15mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥
得到产物。所得量为280mg(97％纯度，理论的99％)。
[6213] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)：m/z＝247[M+H]+
[6214] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.086(7.25)，1.105(16.00)，1.123(7.56)，1.860(0.56)，1.869(0.68)，1.893(1.85)，1.901(1.89)，1.925(2.14)，1.933(2.08)，1.957
(0.96)，1.966(0.83)，2.128(3.00)，2.161(2.26)，2.449(2.14)，2.992(0.72)，3.023
(2.03)，3.050(2.08)，3.081(0.84)，3.356(2.28)，3.459(0.89)，3.489(1.67)，3.519
(0.80)，3.559(5.70)，5.697(8.00)，7.709(8.93)，9.261(0.81)，9.315(1.11).
(0.96)，1.966(0.83)，2.128(3.00)，2.161(2.26)，2.449(2.14)，2.992(0.72)，3.023
(2.03)，3.050(2.08)，3.081(0.84)，3.356(2.28)，3.459(0.89)，3.489(1.67)，3.519
(0.80)，3.559(5.70)，5.697(8.00)，7.709(8.93)，9.261(0.81)，9.315(1.11).
[6215] 实施例266
[6216] 3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6217]
[6218] 将4-[5-氧代-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.0mg，119μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.3min，并在室温下用盐
酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。真空干燥得到产物。所得量为
53.5mg(90％纯度，理论的90％)。
酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。真空干燥得到产物。所得量为
53.5mg(90％纯度，理论的90％)。
[6219] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝378[M+H]+
[6220] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.927(1.11)，1.952(2.82)，1.959(2.89)，1.983(3.16)，1.991(3.00)，2.015(1.37)，2.215(4.38)，2.248(3.49)，3.059(1.09)，3.092
(3.01)，3.120(3.11)，3.150(1.26)，3.385(4.36)，3.417(3.38)，3.561(8.02)，3.612
(1.11)，3.641(1.97)，3.671(1.06)，6.225(1.91)，7.326(2.11)，7.346(2.58)，7.365
(4.94)，7.383(3.43)，7.456(6.70)，7.474(10.60)，7.493(5.21)，7.616(1.36)，7.648
(1.47)，7.667(1.24)，7.984(1.22)，8.017(16.00)，8.065(9.27)，8.083(8.26)，8.535
(5.82)，9.066(1.08)，9.091(1.24)，9.175(1.69)，9.199(1.22).
(3.01)，3.120(3.11)，3.150(1.26)，3.385(4.36)，3.417(3.38)，3.561(8.02)，3.612
(1.11)，3.641(1.97)，3.671(1.06)，6.225(1.91)，7.326(2.11)，7.346(2.58)，7.365
(4.94)，7.383(3.43)，7.456(6.70)，7.474(10.60)，7.493(5.21)，7.616(1.36)，7.648
(1.47)，7.667(1.24)，7.984(1.22)，8.017(16.00)，8.065(9.27)，8.083(8.26)，8.535
(5.82)，9.066(1.08)，9.091(1.24)，9.175(1.69)，9.199(1.22).
[6221] 实施例267
[6222] 3-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6223]
[6224] 将4-{3-[4-(2-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(58.0mg，117μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.3ml)，并在室温下
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。真空干燥得到产物。所得量为
54.0mg(100％纯度，理论的99％)。
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。真空干燥得到产物。所得量为
54.0mg(100％纯度，理论的99％)。
[6225] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
[6226] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.907(0.82)，1.916(0.94)，1.940(2.40)，1.947(2.49)，1.972(2.69)，1.978(2.62)，2.004(1.14)，2.010(0.97)，2.223(3.79)，2.256
(2.98)，3.072(0.98)，3.103(2.73)，3.132(2.81)，3.161(1.11)，3.397(3.77)，3.429
(3.05)，3.565(16.00)，3.619(0.82)，3.648(1.38)，3.676(0.82)，6.237(0.65)，7.321
(1.67)，7.324(1.82)，7.344(5.06)，7.351(2.23)，7.354(2.40)，7.362(4.73)，7.374
(3.72)，7.379(4.30)，7.407(1.60)，7.412(1.79)，7.420(1.86)，7.425(2.86)，7.431
(1.96)，7.437(1.46)，7.444(2.17)，7.458(0.78)，7.463(0.69)，7.918(8.35)，7.924
(8.25)，8.327(1.38)，8.345(2.62)，8.363(1.34)，8.557(2.38)，8.951(0.92)，9.084
(1.20).
(2.98)，3.072(0.98)，3.103(2.73)，3.132(2.81)，3.161(1.11)，3.397(3.77)，3.429
(3.05)，3.565(16.00)，3.619(0.82)，3.648(1.38)，3.676(0.82)，6.237(0.65)，7.321
(1.67)，7.324(1.82)，7.344(5.06)，7.351(2.23)，7.354(2.40)，7.362(4.73)，7.374
(3.72)，7.379(4.30)，7.407(1.60)，7.412(1.79)，7.420(1.86)，7.425(2.86)，7.431
(1.96)，7.437(1.46)，7.444(2.17)，7.458(0.78)，7.463(0.69)，7.918(8.35)，7.924
(8.25)，8.327(1.38)，8.345(2.62)，8.363(1.34)，8.557(2.38)，8.951(0.92)，9.084
(1.20).
[6227] 实施例268
[6228] 3-[5-(3-氯-2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6229]
[6230] 将4-{3-[5-(3-氯-2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(31.9mg，61.9μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(230μl，4.0M，930μmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为22.9mg(98％纯度，理论的
80％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(230μl，4.0M，930μmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为22.9mg(98％纯度，理论的
80％)。
[6231] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+
[6232] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.880(3.68)，1.911(9.44)，1.942(9.96)，1.968(4.23)，2.208(13.67)，2.241(10.95)，2.712(1.34)，3.073(4.06)，3.101(10.02)，
3.130(10.21)，3.160(4.39)，3.428(16.00)，3.568(9.69)，3.604(6.12)，3.634(3.21)，
6.157(4.34)，7.495(6.28)，7.514(12.79)，7.534(7.03)，7.884(5.85)，7.902(10.32)，
7.920(5.35)，8.207(4.53)，8.223(7.57)，8.240(4.45)，8.526(14.00)，8.795(3.13)，
8.970(4.17)，12.369(0.85).
3.130(10.21)，3.160(4.39)，3.428(16.00)，3.568(9.69)，3.604(6.12)，3.634(3.21)，
6.157(4.34)，7.495(6.28)，7.514(12.79)，7.534(7.03)，7.884(5.85)，7.902(10.32)，
7.920(5.35)，8.207(4.53)，8.223(7.57)，8.240(4.45)，8.526(14.00)，8.795(3.13)，
8.970(4.17)，12.369(0.85).
[6233] 实施例269
[6234] 3-{5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6235]
[6236] 将4-(3-{5-[4-(二氟甲氧基)苄基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.4mg，91.1μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(340μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为35.0mg(97％纯度，
理论的78％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(340μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为35.0mg(97％纯度，
理论的78％)。
[6237] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+
[6238] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.862(0.76)，1.890(2.04)，1.922(2.25)，1.950(0.94)，2.177(3.24)，2.209(2.61)，3.043(0.87)，3.075(2.32)，3.104(2.38)，3.134
(1.00)，3.377(4.25)，3.539(1.12)，3.566(2.98)，3.599(0.80)，4.325(16.00)，6.101
(0.72)，7.166(8.12)，7.187(9.35)，7.218(8.17)，7.403(3.99)，7.432(9.38)，7.453
(7.88)，8.388(2.97)，8.865(0.67)，9.021(0.86)，12.123(0.12).
(1.00)，3.377(4.25)，3.539(1.12)，3.566(2.98)，3.599(0.80)，4.325(16.00)，6.101
(0.72)，7.166(8.12)，7.187(9.35)，7.218(8.17)，7.403(3.99)，7.432(9.38)，7.453
(7.88)，8.388(2.97)，8.865(0.67)，9.021(0.86)，12.123(0.12).
[6239] 实施例270
[6240] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，3，4-噁二唑-2-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6241]
[6242] 将4-(5-氧代-3-{5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.3mg，61.2μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(230μl，4.0M，920μmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为28.7mg(92％纯度，
理论的87％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(230μl，4.0M，920μmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为28.7mg(92％纯度，
理论的87％)。
[6243] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+
[6244] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.872(0.88)，1.900(2.39)，1.931(2.59)，1.962(1.11)，2.175(3.73)，2.208(3.01)，3.042(1.05)，3.072(2.66)，3.101(2.79)，3.130
(1.28)，3.371(4.14)，3.388(2.66)，3.405(3.36)，3.539(1.13)，3.565(10.68)，3.596
(1.20)，4.377(16.00)，6.105(1.81)，7.361(5.73)，7.381(7.23)，7.515(9.45)，7.536
(7.23)，8.394(5.98)，8.935(0.83)，9.079(1.08).
(1.28)，3.371(4.14)，3.388(2.66)，3.405(3.36)，3.539(1.13)，3.565(10.68)，3.596
(1.20)，4.377(16.00)，6.105(1.81)，7.361(5.73)，7.381(7.23)，7.515(9.45)，7.536
(7.23)，8.394(5.98)，8.935(0.83)，9.079(1.08).
[6245] 实施例271
[6246] 3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6247]
[6248] 将4-[3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.5mg，31.7μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(620μl)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(160μl，4.0M，630μmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所得
量为14.0mg(100％纯度，理论的103％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(160μl，4.0M，630μmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所得
量为14.0mg(100％纯度，理论的103％)。
[6249] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+
[6250] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.359(16.00)，1.882(0.12)，1.908(0.34)，1.940(0.36)，1.971(0.16)，2.202(0.51)，2.234(0.41)，3.067(0.15)，3.096(0.37)，3.123
(0.37)，3.154(0.15)，3.390(0.52)，3.422(0.41)，3.613(0.18)，6.169(0.08)，7.185
(0.96)，8.475(0.16)，8.831(0.07)，8.996(0.11).
(0.37)，3.154(0.15)，3.390(0.52)，3.422(0.41)，3.613(0.18)，6.169(0.08)，7.185
(0.96)，8.475(0.16)，8.831(0.07)，8.996(0.11).
[6251] 实施例272
[6252] 3-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6253]
[6254] 将4-[3-(5-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.5mg，27.5μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(540μl)，并在室
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(140μl，4.0M，550μmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产
物。所得量为12.7mg(100％纯度，理论的100％)。
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(140μl，4.0M，550μmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产
物。所得量为12.7mg(100％纯度，理论的100％)。
[6255] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+
[6256] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.885(0.37)，1.917(1.06)，1.943(1.14)，1.974(0.49)，2.217(1.63)，2.250(1.32)，2.584(16.00)，3.072(0.43)，3.102(1.19)，
3.130(1.23)，3.160(0.51)，3.398(1.69)，3.428(1.36)，3.592(0.42)，3.623(0.66)，3.652
(0.38)，6.199(0.28)，7.381(0.75)，7.400(2.13)，7.418(1.53)，7.483(2.69)，7.503
(4.41)，7.521(2.09)，7.767(3.35)，7.785(2.90)，8.457(0.85)，8.762(0.36)，8.949
(0.47).
3.130(1.23)，3.160(0.51)，3.398(1.69)，3.428(1.36)，3.592(0.42)，3.623(0.66)，3.652
(0.38)，6.199(0.28)，7.381(0.75)，7.400(2.13)，7.418(1.53)，7.483(2.69)，7.503
(4.41)，7.521(2.09)，7.767(3.35)，7.785(2.90)，8.457(0.85)，8.762(0.36)，8.949
(0.47).
[6257] 实施例273
[6258] 3-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6259]
[6260] 将4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.5mg，23.4μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(460μl)，并在室
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(120μl，4.0M，470μmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产
物。所得量为10.8mg(100％纯度，理论的99％)。
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(120μl，4.0M，470μmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产
物。所得量为10.8mg(100％纯度，理论的99％)。
[6261] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+
[6262] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.892(0.37)，1.924(1.00)，1.950(1.11)，1.982(0.49)，2.222(1.59)，2.255(1.27)，2.469(16.00)，3.079(0.40)，3.106(1.11)，
3.135(1.17)，3.165(0.49)，3.401(1.57)，3.431(1.29)，3.607(0.38)，3.636(0.61)，3.665
(0.39)，6.211(0.21)，7.283(0.38)，7.292(1.54)，7.299(1.69)，7.309(2.73)，7.315
(4.77)，7.321(3.22)，7.335(0.95)，7.347(0.31)，7.683(5.70)，7.699(1.18)，7.708
(1.35)，7.721(1.06)，8.521(1.41)，8.780(0.38)，8.956(0.48).
3.135(1.17)，3.165(0.49)，3.401(1.57)，3.431(1.29)，3.607(0.38)，3.636(0.61)，3.665
(0.39)，6.211(0.21)，7.283(0.38)，7.292(1.54)，7.299(1.69)，7.309(2.73)，7.315
(4.77)，7.321(3.22)，7.335(0.95)，7.347(0.31)，7.683(5.70)，7.699(1.18)，7.708
(1.35)，7.721(1.06)，8.521(1.41)，8.780(0.38)，8.956(0.48).
[6263] 实施例274
[6264] 3-[5-(3-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6265]
[6266] 将4-{3-[5-(3-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.8mg，54.4μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.3ml，
16mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(200μl，4.0M，820μmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为24.5mg(97％纯度，理论的
97％)。
16mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(200μl，4.0M，820μmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为24.5mg(97％纯度，理论的
97％)。
[6267] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
[6268] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(0.29)，1.875(0.71)，1.903(0.74)，1.933(0.31)，2.182(1.09)，2.215(0.83)，3.059(0.31)，3.084(0.73)，3.111(0.74)，3.141
(0.31)，3.388(1.32)，3.415(0.93)，3.566(16.00)，4.355(5.55)，6.090(0.15)，7.347
(0.68)，7.365(1.59)，7.378(1.29)，7.382(1.81)，7.392(2.09)，7.410(1.11)，7.428
(0.39)，7.497(1.48)，8.396(0.47)，8.691(0.24)，8.897(0.31)，12.134(0.09).
(0.31)，3.388(1.32)，3.415(0.93)，3.566(16.00)，4.355(5.55)，6.090(0.15)，7.347
(0.68)，7.365(1.59)，7.378(1.29)，7.382(1.81)，7.392(2.09)，7.410(1.11)，7.428
(0.39)，7.497(1.48)，8.396(0.47)，8.691(0.24)，8.897(0.31)，12.134(0.09).
[6269] 实施例275
[6270] 7-(哌啶-4-基)-3-{5-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6271]
[6272] 将4-(5-氧代-3-{5-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(46.8mg，94.4μmol)溶于1，4-二氧
杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(350μl，4.0M，1.4mmol)
处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为42.5mg
(100％纯度，理论的104％)。
杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(350μl，4.0M，1.4mmol)
处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为42.5mg
(100％纯度，理论的104％)。
[6273] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.30min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+
[6274] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(0.30)，1.853(0.30)，1.883(0.75)，1.914(0.81)，1.941(0.35)，1.950(0.35)，2.117(16.00)，2.168(1.23)，2.200(0.94)，
3.044(0.32)，3.075(0.85)，3.102(0.85)，3.132(0.34)，3.373(1.19)，3.404(0.93)，6.109
(0.49)，8.028(3.80)，8.385(1.88)，8.895(3.75)，9.013(0.34).
3.044(0.32)，3.075(0.85)，3.102(0.85)，3.132(0.34)，3.373(1.19)，3.404(0.93)，6.109
(0.49)，8.028(3.80)，8.385(1.88)，8.895(3.75)，9.013(0.34).
[6275] 实施例276
[6276] 3-[5-(2-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6277]
[6278] 4-{3-[5-(2-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(41.5mg，81.2μmo))溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmo))，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmo))处理16h。加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为36.1mg(100％纯度，理论的99％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmo))处理16h。加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为36.1mg(100％纯度，理论的99％)。
[6279] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
[6280] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.878(0.52)，1.887(0.65)，1.912(1.73)，1.918(1.79)，1.943(1.96)，1.950(1.92)，1.974(0.87)，1.983(0.75)，2.174(2.80)，2.207
(2.18)，3.037(0.69)，3.068(1.94)，3.096(2.00)，3.126(0.80)，3.399(2.18)，3.542
(0.80)，3.549(0.67)，3.564(9.79)，3.595(0.55)，3.601(0.70)，4.426(16.00)，6.104
(2.82)，7.348(0.69)，7.358(5.06)，7.367(4.65)，7.373(4.82)，7.382(6.84)，7.391
(1.05)，7.480(0.52)，7.489(3.17)，7.502(4.86)，7.511(3.96)，7.524(2.35)，7.533
(0.34)，8.389(7.21)，9.049(0.66)，9.164(0.86).
(2.18)，3.037(0.69)，3.068(1.94)，3.096(2.00)，3.126(0.80)，3.399(2.18)，3.542
(0.80)，3.549(0.67)，3.564(9.79)，3.595(0.55)，3.601(0.70)，4.426(16.00)，6.104
(2.82)，7.348(0.69)，7.358(5.06)，7.367(4.65)，7.373(4.82)，7.382(6.84)，7.391
(1.05)，7.480(0.52)，7.489(3.17)，7.502(4.86)，7.511(3.96)，7.524(2.35)，7.533
(0.34)，8.389(7.21)，9.049(0.66)，9.164(0.86).
[6281] 实施例277
[6282] 3-{5-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6283]
[6284] 将4-(3-{5-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(43.0mg，86.4μmo))溶于1，4-二氧杂环
己烷(1.8ml，21mmo))，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(320μl，4.0M，1.3mmo))处理
16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为37.4mg(100％
纯度，理论的100％)。
己烷(1.8ml，21mmo))，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(320μl，4.0M，1.3mmo))处理
16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为37.4mg(100％
纯度，理论的100％)。
[6285] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.43min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+
[6286] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.894(0.60)，1.925(1.49)，1.956(1.56)，1.981(0.72)，2.175(2.25)，2.207(1.76)，2.330(15.16)，2.332(16.00)，2.350(1.63)，
3.041(0.60)，3.067(1.58)，3.095(1.63)，3.124(0.70)，3.369(2.60)，3.386(1.94)，3.397
(1.88)，3.545(0.74)，3.562(11.51)，3.574(1.25)，3.604(0.53)，4.741(10.90)，6.114
(1.98)，7.264(3.46)，7.266(3.66)，8.415(4.71)，9.091(0.55)，9.204(0.76).
3.041(0.60)，3.067(1.58)，3.095(1.63)，3.124(0.70)，3.369(2.60)，3.386(1.94)，3.397
(1.88)，3.545(0.74)，3.562(11.51)，3.574(1.25)，3.604(0.53)，4.741(10.90)，6.114
(1.98)，7.264(3.46)，7.266(3.66)，8.415(4.71)，9.091(0.55)，9.204(0.76).
[6287] 实施例278
[6288] 3-{5-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6289]
[6290] 将4-(3-{5-[1-(4-氯苯基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(56.1mg，104μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(390μl，4.0M，1.6mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为38.5mg(96％纯度，理论的
75％)。
(2.0ml)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(390μl，4.0M，1.6mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为38.5mg(96％纯度，理论的
75％)。
[6291] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos)：m/z＝437[M+H]+
[6292] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.001(16.00)，1.485(0.64)，1.497(1.91)，1.503(1.85)，1.514(0.83)，1.748(0.71)，1.759(1.74)，1.764(1.69)，1.776(0.67)，1.843
(0.22)，1.873(0.58)，1.903(0.63)，1.931(0.28)，2.174(0.94)，2.207(0.77)，3.055
(0.26)，3.081(0.61)，3.108(0.63)，3.138(0.28)，3.356(0.47)，3.373(1.34)，3.391
(1.16)，3.408(0.97)，3.536(0.23)，3.566(0.83)，3.595(0.21)，6.095(0.22)，7.414
(0.99)，7.421(0.53)，7.437(4.24)，7.447(4.00)，7.463(0.54)，7.468(0.79)，8.343
(0.60)，8.726(0.14)，8.917(0.18)，12.110(0.10).
(0.22)，1.873(0.58)，1.903(0.63)，1.931(0.28)，2.174(0.94)，2.207(0.77)，3.055
(0.26)，3.081(0.61)，3.108(0.63)，3.138(0.28)，3.356(0.47)，3.373(1.34)，3.391
(1.16)，3.408(0.97)，3.536(0.23)，3.566(0.83)，3.595(0.21)，6.095(0.22)，7.414
(0.99)，7.421(0.53)，7.437(4.24)，7.447(4.00)，7.463(0.54)，7.468(0.79)，8.343
(0.60)，8.726(0.14)，8.917(0.18)，12.110(0.10).
[6293] 实施例279
[6294] 3-[5-(2-氯-6-氟苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6295]
[6296] 将4-{3-[5-(2-氯-6-氟苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(31.6mg，59.7μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(220μl，4.0M，900μmol)处理16h。加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为19.8mg(100％纯度，理论的71％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(220μl，4.0M，900μmol)处理16h。加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为19.8mg(100％纯度，理论的71％)。
[6297] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+
[6298] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.856(1.00)，1.885(2.83)，1.917(3.07)，1.946(1.35)，2.186(4.29)，2.218(3.50)，3.087(2.66)，3.106(2.72)，3.373(3.97)，3.390
(5.54)，3.415(3.97)，3.566(13.60)，4.436(16.00)，6.104(0.75)，7.306(1.75)，7.310
(1.84)，7.330(4.28)，7.351(2.83)，7.353(2.83)，7.415(2.42)，7.432(7.91)，7.453
(3.64)，7.458(3.40)，7.473(3.41)，7.493(1.18)，8.382(3.11)，8.777(0.85)，8.958
(1.09)，12.131(0.38).
(5.54)，3.415(3.97)，3.566(13.60)，4.436(16.00)，6.104(0.75)，7.306(1.75)，7.310
(1.84)，7.330(4.28)，7.351(2.83)，7.353(2.83)，7.415(2.42)，7.432(7.91)，7.453
(3.64)，7.458(3.40)，7.473(3.41)，7.493(1.18)，8.382(3.11)，8.777(0.85)，8.958
(1.09)，12.131(0.38).
[6299] 实施例280
[6300] 3-[5-(2-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6301]
[6302] 将4-{3-[5-(2-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(66.2mg，131μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.1ml)，并
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(490μl，4.0M，2.0mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为61.3mg(85％纯度，理论的90％)。
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(490μl，4.0M，2.0mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为61.3mg(85％纯度，理论的90％)。
[6303] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
[6304] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.874(0.43)，1.907(1.00)，1.934(1.01)，1.963(0.42)，2.174(1.47)，2.207(1.12)，3.040(0.42)，3.070(1.05)，3.097(1.04)，3.125
(0.41)，3.372(1.51)，3.400(1.22)，3.785(16.00)，4.226(6.46)，6.102(1.08)，6.894
(0.26)，6.920(0.83)，6.938(1.73)，6.957(1.19)，6.977(0.28)，7.028(1.54)，7.049
(1.80)，7.237(0.33)，7.244(1.31)，7.248(1.53)，7.263(1.36)，7.266(1.43)，7.279
(1.04)，7.283(0.90)，7.300(1.26)，7.318(0.65)，7.322(0.56)，8.375(3.01)，8.961
(0.33)，9.098(0.45).
(0.41)，3.372(1.51)，3.400(1.22)，3.785(16.00)，4.226(6.46)，6.102(1.08)，6.894
(0.26)，6.920(0.83)，6.938(1.73)，6.957(1.19)，6.977(0.28)，7.028(1.54)，7.049
(1.80)，7.237(0.33)，7.244(1.31)，7.248(1.53)，7.263(1.36)，7.266(1.43)，7.279
(1.04)，7.283(0.90)，7.300(1.26)，7.318(0.65)，7.322(0.56)，8.375(3.01)，8.961
(0.33)，9.098(0.45).
[6305] 实施例281
[6306] 3-{5-[1-(吗啉-4-基)丙-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6307]
[6308] 将4-(3-{5-[-1-(吗啉-4-基)丙-2-基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.1mg，46.9μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(1.0ml，12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(180μl，4.0M，700μmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留物。除
去溶剂，并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(4M，0.5mL)处理残留物并真空除去溶剂以得到产物。
所得量为5.80mg(100％纯度，理论的25％)。
(1.0ml，12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(180μl，4.0M，700μmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化残留物。除
去溶剂，并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(4M，0.5mL)处理残留物并真空除去溶剂以得到产物。
所得量为5.80mg(100％纯度，理论的25％)。
[6309] LC-MS(方法7B)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+
[6310] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.455(0.40)，1.471(0.39)，1.858(0.07)，1.886(0.17)，1.914(0.18)，1.944(0.07)，2.187(0.26)，2.220(0.19)，3.062(0.09)，3.087
(0.23)，3.116(0.26)，3.146(0.17)，3.566(16.00)，3.807(0.18)，3.835(0.15)，3.928
(0.10)，3.958(0.13)，3.990(0.08)，6.079(0.03)，8.429(0.09)，8.777(0.06)，8.923
(0.08)，10.734(0.03).
(0.23)，3.116(0.26)，3.146(0.17)，3.566(16.00)，3.807(0.18)，3.835(0.15)，3.928
(0.10)，3.958(0.13)，3.990(0.08)，6.079(0.03)，8.429(0.09)，8.777(0.06)，8.923
(0.08)，10.734(0.03).
[6311] 实施例282
[6312] 3-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6313]
[6314] 将4-(3-{5-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.4mg，26.8μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(1.0ml，12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(100μl，4.0M，400μmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为13.2mg(95％纯度，
理论的99％)。
(1.0ml，12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(100μl，4.0M，400μmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为13.2mg(95％纯度，
理论的99％)。
[6315] LC-MS(方法7B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+
[6316] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.861(1.77)，1.870(2.27)，1.901(5.32)，1.927(5.51)，1.958(2.31)，1.965(1.93)，2.188(7.90)，2.221(5.94)，3.054(3.01)，3.083
(6.67)，3.111(6.94)，3.150(4.90)，3.182(4.47)，3.387(10.60)，3.416(7.44)，3.501
(9.56)，3.529(16.00)，3.548(14.27)，3.613(7.79)，3.630(7.67)，3.650(5.24)，3.796
(4.28)，3.827(8.02)，3.858(5.59)，3.983(9.14)，4.017(6.40)，6.132(3.62)，8.429
(11.14)，8.851(1.97)，8.992(2.54)，11.553(1.50).
(6.67)，3.111(6.94)，3.150(4.90)，3.182(4.47)，3.387(10.60)，3.416(7.44)，3.501
(9.56)，3.529(16.00)，3.548(14.27)，3.613(7.79)，3.630(7.67)，3.650(5.24)，3.796
(4.28)，3.827(8.02)，3.858(5.59)，3.983(9.14)，4.017(6.40)，6.132(3.62)，8.429
(11.14)，8.851(1.97)，8.992(2.54)，11.553(1.50).
[6317] 实施例283
[6318] 3-[5-(2-苯基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6319]
[6320] 将4-{5-氧代-3-[5-(2-苯基乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.6mg，72.6μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(270μl，4.0M，1.1mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为34.6mg(95％纯度，理论的
106％)。
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(270μl，4.0M，1.1mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为34.6mg(95％纯度，理论的
106％)。
[6321] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
[6322] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.846(0.38)，1.855(0.45)，1.879(1.14)，1.886(1.16)，1.911(1.25)，1.917(1.20)，1.942(0.53)，1.951(0.44)，2.188(1.79)，2.221
(1.38)，3.053(0.52)，3.085(1.36)，3.103(1.88)，3.120(3.97)，3.139(3.25)，3.203
(2.91)，3.222(3.19)，3.239(1.22)，3.387(1.88)，3.418(1.45)，6.099(0.52)，7.175
(0.18)，7.183(0.35)，7.191(0.65)，7.200(0.81)，7.205(1.17)，7.209(0.98)，7.213
(0.96)，7.219(1.08)，7.226(0.99)，7.239(0.25)，7.250(0.25)，7.272(1.14)，7.285
(16.00)，7.293(4.93)，7.299(4.81)，7.318(0.47)，8.388(2.07)，8.745(0.43)，8.933
(0.54).
(1.38)，3.053(0.52)，3.085(1.36)，3.103(1.88)，3.120(3.97)，3.139(3.25)，3.203
(2.91)，3.222(3.19)，3.239(1.22)，3.387(1.88)，3.418(1.45)，6.099(0.52)，7.175
(0.18)，7.183(0.35)，7.191(0.65)，7.200(0.81)，7.205(1.17)，7.209(0.98)，7.213
(0.96)，7.219(1.08)，7.226(0.99)，7.239(0.25)，7.250(0.25)，7.272(1.14)，7.285
(16.00)，7.293(4.93)，7.299(4.81)，7.318(0.47)，8.388(2.07)，8.745(0.43)，8.933
(0.54).
[6323] 实施例284
[6324] 3-[5-(4-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6325]
[6326] 将4-{3-[5-(4-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.3mg，67.1μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(250μl，4.0M，1.0mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为31.7mg(95％纯度，理论的
100％)。
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(250μl，4.0M，1.0mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为31.7mg(95％纯度，理论的
100％)。
[6327] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
[6328] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.831(0.62)，1.859(1.65)，1.889(1.76)，1.921(0.70)，2.177(2.52)，2.210(2.01)，3.052(0.73)，3.080(1.94)，3.108(1.93)，3.139
(0.78)，3.383(3.14)，3.414(3.02)，3.468(2.81)，4.328(14.38)，6.090(0.39)，7.397
(1.78)，7.404(1.32)，7.419(15.34)，7.424(16.00)，7.439(0.99)，7.446(1.43)，8.384
(1.23)，8.621(0.54)，8.845(0.68).
(0.78)，3.383(3.14)，3.414(3.02)，3.468(2.81)，4.328(14.38)，6.090(0.39)，7.397
(1.78)，7.404(1.32)，7.419(15.34)，7.424(16.00)，7.439(0.99)，7.446(1.43)，8.384
(1.23)，8.621(0.54)，8.845(0.68).
[6329] 实施例285
[6330] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(吡啶-2-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮三盐酸盐
[6331]
[6332] 将4-{3-[5-(4-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(37.2mg，77.9μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(290μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为39.9mg(95％纯度，理论的
100％)。
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(290μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为39.9mg(95％纯度，理论的
100％)。
[6333] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.34min；MS(ESIneg)：m/z＝376[M-H]-
[6334] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.866(2.08)，1.898(5.66)，1.928(6.03)，1.959(2.42)，2.180(9.02)，2.212(6.85)，3.045(2.37)，3.075(6.40)，3.105(6.50)，3.135
(2.56)，3.378(8.57)，3.408(6.92)，4.620(10.69)，6.118(6.28)，7.539(2.87)，7.672
(3.22)，8.055(2.58)，8.413(16.00)，8.638(4.54)，8.885(1.59)，9.042(2.09).
(2.56)，3.378(8.57)，3.408(6.92)，4.620(10.69)，6.118(6.28)，7.539(2.87)，7.672
(3.22)，8.055(2.58)，8.413(16.00)，8.638(4.54)，8.885(1.59)，9.042(2.09).
[6335] 实施例286
[6336] 3-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6337]
[6338] 将4-{3-[5-(4-氯苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(38.9mg，93.4μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(350μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为32.5mg(95％纯度，理论的
98％)。
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(350μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为32.5mg(95％纯度，理论的
98％)。
[6339] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.17min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H]+
[6340] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝12.42(s，1H)，9.02(br.s.，1H)，8.85(br.s.，1H)，8.29(s，1H)，6.14(br.s.，1H)，3.51-3.63(m，1H)，3.36-3.42(m，2H)，3.09(q，2H)，2.20(d，
2H)，1.91(q，2H).
2H)，1.91(q，2H).
[6341] 实施例287
[6342] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐
[6343]
[6344] 将4-(3-硫代氨基甲酰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，132μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.6ml)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧
杂环己烷(660μl，4.0M，2.6mmol)处理16h。真空干燥得到产物。所得量为42.5mg(90％纯度，
理论的82％)。
杂环己烷(660μl，4.0M，2.6mmol)处理16h。真空干燥得到产物。所得量为42.5mg(90％纯度，
理论的82％)。
[6345] LC-MS(方法7B)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝278[M+H]+
[6346] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.544(0.22)，1.555(0.24)，1.576(0.51)，1.583(0.65)，1.610(0.82)，1.619(0.59)，1.639(0.33)，1.649(0.32)，1.834(0.53)，1.862
(1.44)，1.892(1.59)，1.936(1.10)，1.975(0.83)，1.981(0.79)，2.135(10.31)，2.153
(2.26)，2.185(1.77)，2.839(0.28)，2.869(0.73)，2.896(0.76)，2.926(0.36)，3.037
(0.62)，3.066(1.73)，3.095(1.79)，3.125(0.76)，3.226(0.89)，3.259(0.88)，3.401
(2.60)，3.513(0.86)，3.566(16.00)，6.058(0.76)，8.499(5.89)，8.711(0.53)，8.916
(0.73)，9.435(0.67)，9.497(2.10)，11.857(0.59).
(1.44)，1.892(1.59)，1.936(1.10)，1.975(0.83)，1.981(0.79)，2.135(10.31)，2.153
(2.26)，2.185(1.77)，2.839(0.28)，2.869(0.73)，2.896(0.76)，2.926(0.36)，3.037
(0.62)，3.066(1.73)，3.095(1.79)，3.125(0.76)，3.226(0.89)，3.259(0.88)，3.401
(2.60)，3.513(0.86)，3.566(16.00)，6.058(0.76)，8.499(5.89)，8.711(0.53)，8.916
(0.73)，9.435(0.67)，9.497(2.10)，11.857(0.59).
[6347] 实施例288
[6348] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6349]
[6350] 将4-{5-氧代-3-[5-(噻吩-2-基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.0mg，105μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(390μl，4.0M，1.6mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为40.3mg(100％纯度，理论的
95％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(390μl，4.0M，1.6mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为40.3mg(100％纯度，理论的
95％)。
[6351] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
[6352] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm＝9.09(br.s，1H)，8.91(br.s，1H)，8.49(s，1H)，8.06(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.33(dd，1H)，6.13(br.s.，2H)，3.52-3.65(m，1H)，3.40(m，2H)，
3.11(m，2H)，2.22(m，2H)，1.82-2.00(m，2H).
3.11(m，2H)，2.22(m，2H)，1.82-2.00(m，2H).
[6353] 实施例289
[6354] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6355]
[6356] 将4-{5-氧代-3-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(70.0mg，149μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(560μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为41.2mg(98％纯度，理论的
67％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(560μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为41.2mg(98％纯度，理论的
67％)。
[6357] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.43min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
[6358] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.870(2.19)，1.901(5.23)，1.931(5.25)，1.961(2.08)，2.188(7.77)，2.220(5.86)，3.056(2.46)，3.083(5.57)，3.111(5.44)，3.140
(2.22)，3.382(9.75)，3.414(7.22)，3.565(8.77)，3.582(2.75)，4.294(5.43)，4.320
(16.00)，4.347(15.39)，4.373(4.85)，6.139(1.22)，8.435(5.14)，8.865(1.54)，9.023
(2.08)，12.129(0.35).
(2.22)，3.382(9.75)，3.414(7.22)，3.565(8.77)，3.582(2.75)，4.294(5.43)，4.320
(16.00)，4.347(15.39)，4.373(4.85)，6.139(1.22)，8.435(5.14)，8.865(1.54)，9.023
(2.08)，12.129(0.35).
[6359] 实施例290
[6360] 3-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6361]
[6362] 将4-{3-[5-(2-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(76.3mg，154μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(580μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为60.8mg(100％纯度，理论的
91％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(580μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为60.8mg(100％纯度，理论的
91％)。
[6363] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+
[6364] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.892(1.63)，1.901(1.98)，1.926(5.17)，1.933(5.20)，1.957(5.77)，1.964(5.41)，1.989(2.46)，1.997(2.04)，2.199(7.99)，2.232
(6.14)，3.061(2.05)，3.090(4.96)，3.117(4.97)，3.146(2.14)，3.386(8.32)，3.416
(6.38)，3.564(4.14)，3.573(2.32)，3.603(4.01)，3.633(1.90)，6.147(5.71)，7.589
(3.61)，7.592(3.90)，7.607(9.24)，7.611(9.20)，7.626(7.29)，7.630(7.30)，7.640
(5.60)，7.645(5.92)，7.660(8.35)，7.664(8.70)，7.679(4.74)，7.683(4.16)，7.728
(11.20)，7.730(10.67)，7.748(7.08)，7.751(6.34)，8.145(7.74)，8.149(7.79)，8.164
(6.97)，8.168(6.60)，8.510(16.00)，8.999(1.80)，9.122(2.34).
(6.14)，3.061(2.05)，3.090(4.96)，3.117(4.97)，3.146(2.14)，3.386(8.32)，3.416
(6.38)，3.564(4.14)，3.573(2.32)，3.603(4.01)，3.633(1.90)，6.147(5.71)，7.589
(3.61)，7.592(3.90)，7.607(9.24)，7.611(9.20)，7.626(7.29)，7.630(7.30)，7.640
(5.60)，7.645(5.92)，7.660(8.35)，7.664(8.70)，7.679(4.74)，7.683(4.16)，7.728
(11.20)，7.730(10.67)，7.748(7.08)，7.751(6.34)，8.145(7.74)，8.149(7.79)，8.164
(6.97)，8.168(6.60)，8.510(16.00)，8.999(1.80)，9.122(2.34).
[6365] 实施例291
[6366] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6367]
[6368] 将4-{5-氧代-3-[5-(哌啶-1-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(33.3mg，68.9μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(260μl，4.0M，1.0mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为31.9mg(95％纯度，理论的
96％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(260μl，4.0M，1.0mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为31.9mg(95％纯度，理论的
96％)。
[6369] LC-MS(方法7B)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
[6370] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.512(0.46)，1.776(1.77)，1.789(2.04)，1.801(1.37)，1.878(0.33)，1.900(0.82)，1.934(0.78)，1.964(0.34)，2.072(16.00)，
2.184(1.08)，2.217(0.79)，3.053(0.50)，3.082(0.93)，3.110(0.93)，3.140(0.56)，3.387
(1.43)，3.413(0.89)，3.566(3.46)，3.581(0.66)，4.610(0.98)，6.148(1.76)，8.468
(3.23)，8.915(0.24)，9.042(0.32).
2.184(1.08)，2.217(0.79)，3.053(0.50)，3.082(0.93)，3.110(0.93)，3.140(0.56)，3.387
(1.43)，3.413(0.89)，3.566(3.46)，3.581(0.66)，4.610(0.98)，6.148(1.76)，8.468
(3.23)，8.915(0.24)，9.042(0.32).
[6371] 实施例292
[6372] 3-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6373]
[6374] 将4-(5-氧代-3-{5-[(2-氧代吡咯烷-1-基)甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48.2mg，99.7μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理
16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为42.2mg(95％纯
度，理论的96％)。
烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理
16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为42.2mg(95％纯
度，理论的96％)。
[6375] LC-MS(方法7B)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
[6376] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.859(0.62)，1.890(1.66)，1.922(1.82)，1.956(1.60)，1.975(2.78)，1.994(3.98)，2.013(3.00)，2.031(1.09)，2.072(12.56)，
2.186(2.65)，2.219(2.10)，2.283(4.13)，2.303(6.18)，2.323(3.24)，3.056(0.75)，3.083
(1.86)，3.112(1.90)，3.141(0.76)，3.387(2.66)，3.414(2.25)，3.461(4.21)，3.478
(6.67)，3.496(4.07)，3.566(3.79)，4.714(16.00)，6.120(0.80)，8.411(2.43)，8.770
(0.37)，8.963(0.47).
2.186(2.65)，2.219(2.10)，2.283(4.13)，2.303(6.18)，2.323(3.24)，3.056(0.75)，3.083
(1.86)，3.112(1.90)，3.141(0.76)，3.387(2.66)，3.414(2.25)，3.461(4.21)，3.478
(6.67)，3.496(4.07)，3.566(3.79)，4.714(16.00)，6.120(0.80)，8.411(2.43)，8.770
(0.37)，8.963(0.47).
[6377] 实施例293
[6378] 3-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6379]
[6380] 将4-[3-(5-环己基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(98.8mg，211μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(790μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。将残留物溶于乙腈和水，并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。除去溶剂
并加入lml盐酸/1，4-二氧杂环己烷(4M)。真空干燥得到产物。所得量为45.5mg(96％纯度，
理论的51％)。
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(790μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。将残留物溶于乙腈和水，并通过反相色谱(方法：Reprosil C18；10μm；
125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％
B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化。除去溶剂
并加入lml盐酸/1，4-二氧杂环己烷(4M)。真空干燥得到产物。所得量为45.5mg(96％纯度，
理论的51％)。
[6381] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.56min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
[6382] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.229(1.20)，1.238(1.13)，1.247(0.81)，1.261(1.69)，1.268(2.91)，1.277(1.70)，1.291(2.26)，1.298(3.97)，1.305(2.24)，1.320
(1.65)，1.328(2.65)，1.348(2.21)，1.354(2.96)，1.361(2.07)，1.384(6.36)，1.415
(6.22)，1.436(1.52)，1.444(2.57)，1.542(2.55)，1.550(2.63)，1.574(6.11)，1.578
(6.20)，1.602(6.02)，1.609(5.81)，1.632(2.59)，1.639(3.25)，1.655(3.35)，1.664
(2.71)，1.676(2.39)，1.687(2.93)，1.747(5.30)，1.755(7.00)，1.764(5.49)，1.778
(4.95)，1.787(5.65)，1.796(3.79)，1.886(1.77)，1.911(4.83)，1.943(5.36)，1.974
(2.22)，2.051(6.53)，2.058(6.52)，2.070(3.87)，2.083(5.81)，2.090(5.41)，2.176
(7.55)，2.209(5.83)，2.945(1.47)，2.954(2.82)，2.963(1.77)，2.973(3.01)，2.981
(5.35)，2.991(2.85)，3.000(1.70)，3.009(2.65)，3.018(1.44)，3.039(1.93)，3.069
(5.22)，3.097(5.31)，3.128(2.08)，3.370(7.17)，3.400(5.78)，6.083(9.31)，8.384
(16.00)，9.046(1.57)，9.161(2.07).
(1.65)，1.328(2.65)，1.348(2.21)，1.354(2.96)，1.361(2.07)，1.384(6.36)，1.415
(6.22)，1.436(1.52)，1.444(2.57)，1.542(2.55)，1.550(2.63)，1.574(6.11)，1.578
(6.20)，1.602(6.02)，1.609(5.81)，1.632(2.59)，1.639(3.25)，1.655(3.35)，1.664
(2.71)，1.676(2.39)，1.687(2.93)，1.747(5.30)，1.755(7.00)，1.764(5.49)，1.778
(4.95)，1.787(5.65)，1.796(3.79)，1.886(1.77)，1.911(4.83)，1.943(5.36)，1.974
(2.22)，2.051(6.53)，2.058(6.52)，2.070(3.87)，2.083(5.81)，2.090(5.41)，2.176
(7.55)，2.209(5.83)，2.945(1.47)，2.954(2.82)，2.963(1.77)，2.973(3.01)，2.981
(5.35)，2.991(2.85)，3.000(1.70)，3.009(2.65)，3.018(1.44)，3.039(1.93)，3.069
(5.22)，3.097(5.31)，3.128(2.08)，3.370(7.17)，3.400(5.78)，6.083(9.31)，8.384
(16.00)，9.046(1.57)，9.161(2.07).
[6383] 实施例294
[6384] 3-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6385]
[6386] 将4-[3-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.7mg，33.4μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)，并在室温下
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(130μl，4.0M，500μmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为13.1mg(90％纯度，理论的94％)。
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(130μl，4.0M，500μmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为13.1mg(90％纯度，理论的94％)。
[6387] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.48min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
[6388] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(1.96)，1.853(2.23)，1.878(4.85)，1.883(4.73)，1.909(5.15)，1.917(4.97)，1.942(3.65)，1.951(4.34)，1.972(3.27)，1.979
(3.36)，1.992(2.58)，2.000(2.05)，2.012(1.04)，2.015(1.03)，2.031(1.12)，2.053
(3.52)，2.074(5.93)，2.081(3.29)，2.097(5.20)，2.102(4.99)，2.118(2.74)，2.125
(4.07)，2.146(2.12)，2.187(6.35)，2.221(6.09)，2.373(5.82)，2.379(8.48)，2.387
(8.11)，2.400(11.82)，2.407(13.08)，2.417(5.91)，2.426(9.88)，2.448(3.31)，3.055
(1.96)，3.085(4.83)，3.113(5.29)，3.143(2.74)，3.420(12.50)，3.460(13.58)，3.566
(16.00)，3.763(1.61)，3.782(4.62)，3.784(4.42)，3.803(6.42)，3.806(6.04)，3.824
(4.07)，3.827(3.91)，3.846(1.17)，6.101(1.72)，8.399(5.56)，8.740(1.52)，8.919
(2.27).
(3.36)，1.992(2.58)，2.000(2.05)，2.012(1.04)，2.015(1.03)，2.031(1.12)，2.053
(3.52)，2.074(5.93)，2.081(3.29)，2.097(5.20)，2.102(4.99)，2.118(2.74)，2.125
(4.07)，2.146(2.12)，2.187(6.35)，2.221(6.09)，2.373(5.82)，2.379(8.48)，2.387
(8.11)，2.400(11.82)，2.407(13.08)，2.417(5.91)，2.426(9.88)，2.448(3.31)，3.055
(1.96)，3.085(4.83)，3.113(5.29)，3.143(2.74)，3.420(12.50)，3.460(13.58)，3.566
(16.00)，3.763(1.61)，3.782(4.62)，3.784(4.42)，3.803(6.42)，3.806(6.04)，3.824
(4.07)，3.827(3.91)，3.846(1.17)，6.101(1.72)，8.399(5.56)，8.740(1.52)，8.919
(2.27).
[6389] 实施例295
[6390] 3-(5-丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6391]
[6392] 将4-[3-(5-丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.6mg，80.3μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为17.0mg(95％纯度，理论的53％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为17.0mg(95％纯度，理论的53％)。
[6393] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
[6394] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.906(7.17)，0.924(16.00)，0.943(7.94)，1.348(0.65)，1.367(2.26)，1.385(3.79)，1.404(3.77)，1.423(2.26)，1.441(0.60)，1.709
(1.20)，1.728(3.10)，1.747(4.12)，1.766(2.98)，1.784(1.03)，1.869(0.54)，1.877
(0.69)，1.903(1.63)，1.908(1.72)，1.934(1.80)，1.940(1.75)，1.965(0.78)，1.973
(0.66)，2.182(2.78)，2.214(1.98)，2.872(4.28)，2.891(7.08)，2.909(4.03)，3.049
(0.78)，3.075(1.85)，3.104(1.88)，3.132(0.85)，3.407(2.66)，3.542(0.91)，3.565
(6.26)，3.601(0.73)，6.092(1.34)，8.390(4.31)，8.943(0.58)，9.088(0.78).
(1.20)，1.728(3.10)，1.747(4.12)，1.766(2.98)，1.784(1.03)，1.869(0.54)，1.877
(0.69)，1.903(1.63)，1.908(1.72)，1.934(1.80)，1.940(1.75)，1.965(0.78)，1.973
(0.66)，2.182(2.78)，2.214(1.98)，2.872(4.28)，2.891(7.08)，2.909(4.03)，3.049
(0.78)，3.075(1.85)，3.104(1.88)，3.132(0.85)，3.407(2.66)，3.542(0.91)，3.565
(6.26)，3.601(0.73)，6.092(1.34)，8.390(4.31)，8.943(0.58)，9.088(0.78).
[6395] 实施例296
[6396] 3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6397]
[6398] 将4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，228μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3.9ml，
46mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(860μl，4.0M，3.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为90.3mg(100％纯度，理论的
101％)。
46mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(860μl，4.0M，3.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为90.3mg(100％纯度，理论的
101％)。
[6399] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
[6400] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.376(16.00)，1.835(0.10)，1.844(0.11)，1.868(0.32)，1.875(0.32)，1.900(0.35)，1.906(0.34)，1.931(0.15)，1.940(0.13)，2.177
(0.50)，2.210(0.40)，2.566(2.49)，3.082(0.18)，3.112(0.35)，3.141(0.21)，3.313
(3.03)，3.379(0.54)，3.411(0.43)，6.098(0.12)，8.820(0.08)，8.938(0.10)，11.555
(0.04).
(0.50)，2.210(0.40)，2.566(2.49)，3.082(0.18)，3.112(0.35)，3.141(0.21)，3.313
(3.03)，3.379(0.54)，3.411(0.43)，6.098(0.12)，8.820(0.08)，8.938(0.10)，11.555
(0.04).
[6401] 实施例297
[6402] 3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6403]
[6404] 将4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(66.9mg，146μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.5ml，29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(550μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为47.8mg(100％纯度，
理论的83％)。
(2.5ml，29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(550μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为47.8mg(100％纯度，
理论的83％)。
[6405] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
[6406] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.833(0.24)，1.866(0.64)，1.896(0.70)，1.927(0.28)，2.184(1.09)，2.215(0.88)，2.576(4.24)，2.966(1.62)，2.983(3.50)，2.998
(1.77)，3.083(0.45)，3.120(0.79)，3.151(0.46)，3.260(16.00)，3.391(1.23)，3.416
(0.98)，3.566(1.84)，3.743(1.69)，3.759(3.44)，3.775(1.57)，6.139(0.13)，8.714
(0.13)，8.881(0.19)，11.546(0.06).
(1.77)，3.083(0.45)，3.120(0.79)，3.151(0.46)，3.260(16.00)，3.391(1.23)，3.416
(0.98)，3.566(1.84)，3.743(1.69)，3.759(3.44)，3.775(1.57)，6.139(0.13)，8.714
(0.13)，8.881(0.19)，11.546(0.06).
[6407] 实施例298
[6408] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
[6409]
[6410] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(75.0mg，185μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(700μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为43.0mg(100％纯度，理论的68％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(700μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为43.0mg(100％纯度，理论的68％)。
[6411] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.45min；MS(ESIpos)：m/z＝305[M+H]+
[6412] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.263(4.62)，1.281(10.09)，1.298(4.73)，1.825(0.35)，1.857(1.07)，1.889(1.19)，1.921(0.48)，2.131(1.83)，2.161(1.38)，2.421
(16.00)，3.031(0.41)，3.059(1.06)，3.086(1.09)，3.113(0.47)，3.378(1.42)，3.467
(0.52)，3.474(0.37)，3.490(0.62)，3.496(0.97)，3.503(0.61)，3.519(0.35)，3.526
(0.47)，4.258(1.33)，4.276(4.18)，4.293(4.12)，4.311(1.28)，5.910(2.79)，9.071
(0.51)，11.348(0.88).
(16.00)，3.031(0.41)，3.059(1.06)，3.086(1.09)，3.113(0.47)，3.378(1.42)，3.467
(0.52)，3.474(0.37)，3.490(0.62)，3.496(0.97)，3.503(0.61)，3.519(0.35)，3.526
(0.47)，4.258(1.33)，4.276(4.18)，4.293(4.12)，4.311(1.28)，5.910(2.79)，9.071
(0.51)，11.348(0.88).
[6413] 实施例299
[6414] 3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6415]
[6416] 将4-{3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(80.3mg，158μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml，
29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为50.1mg(100％纯度，理论的
71％)。
29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为50.1mg(100％纯度，理论的
71％)。
[6417] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝409[M+H]+
[6418] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.837(0.74)，1.867(2.17)，1.898(2.37)，1.931(0.95)，2.171(3.59)，2.204(2.90)，3.067(0.91)，3.097(2.24)，3.123(2.30)，3.152
(1.04)，3.376(3.85)，3.407(3.02)，3.566(12.82)，4.139(16.00)，6.149(0.56)，7.147
(4.21)，7.169(8.81)，7.192(4.98)，7.403(4.45)，7.417(5.27)，7.424(4.75)，7.439
(3.76)，8.791(0.56)，8.931(0.77).
(1.04)，3.376(3.85)，3.407(3.02)，3.566(12.82)，4.139(16.00)，6.149(0.56)，7.147
(4.21)，7.169(8.81)，7.192(4.98)，7.403(4.45)，7.417(5.27)，7.424(4.75)，7.439
(3.76)，8.791(0.56)，8.931(0.77).
[6419] 实施例300
[6420] 3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6421]
[6422] 将4-[3-(3-乙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(91.1mg，213μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml，
29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(800μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为58.3mg(100％纯度，理论的
75％)。
29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(800μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为58.3mg(100％纯度，理论的
75％)。
[6423] LC-MS(方法7B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝329[M+H]+
[6424] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.271(6.97)，1.290(14.47)，1.309(6.93)，1.850(0.68)，1.876(1.72)，1.906(1.85)，1.938(0.75)，2.180(2.66)，2.213(2.09)，2.575
(14.12)，2.737(2.42)，2.756(6.61)，2.775(6.32)，2.794(1.97)，3.087(1.08)，3.115
(1.85)，3.144(1.08)，3.380(2.84)，3.411(2.19)，3.566(16.00)，3.591(1.09)，3.618
(0.55)，6.137(0.75)，8.811(0.45)，8.936(0.57).
(14.12)，2.737(2.42)，2.756(6.61)，2.775(6.32)，2.794(1.97)，3.087(1.08)，3.115
(1.85)，3.144(1.08)，3.380(2.84)，3.411(2.19)，3.566(16.00)，3.591(1.09)，3.618
(0.55)，6.137(0.75)，8.811(0.45)，8.936(0.57).
[6425] 实施例301
[6426] 2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6427]
[6428] 将4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(71.6mg，162μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml，
29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(610μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为51.3mg(100％纯度，理论的
84％)。
29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(610μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为51.3mg(100％纯度，理论的
84％)。
[6429] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
[6430] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.315(16.00)，1.333(16.00)，1.858(0.36)，1.889(0.94)，1.916(1.01)，1.946(0.41)，2.176(1.46)，2.209(1.12)，2.570(8.28)，3.071
(0.94)，3.089(1.68)，3.106(2.44)，3.123(1.66)，3.140(0.97)，3.376(1.54)，3.408
(1.19)，3.556(0.37)，3.585(0.61)，3.615(0.30)，6.120(0.50)，8.909(0.26)，8.995
(0.34).
(0.94)，3.089(1.68)，3.106(2.44)，3.123(1.66)，3.140(0.97)，3.376(1.54)，3.408
(1.19)，3.556(0.37)，3.585(0.61)，3.615(0.30)，6.120(0.50)，8.909(0.26)，8.995
(0.34).
[6431] 实施例302
[6432] 3-[3-(2-叔丁氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6433]
[6434] 将4-{3-[3-(2-叔丁氧基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.0mg，83.9μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(310μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.6mg(100％纯度，
理论的83％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(310μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.6mg(100％纯度，
理论的83％)。
[6435] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+
[6436] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.113(16.00)，1.837(0.12)，1.864(0.32)，1.896(0.35)，1.927(0.14)，2.181(0.50)，2.215(0.40)，2.578(1.82)，2.878(0.64)，2.895
(1.26)，2.910(0.61)，3.122(0.32)，3.383(0.55)，3.414(0.43)，3.587(0.16)，3.720
(0.65)，3.736(1.27)，3.752(0.58)，6.131(0.07)，8.708(0.09)，8.879(0.12).
(1.26)，2.910(0.61)，3.122(0.32)，3.383(0.55)，3.414(0.43)，3.587(0.16)，3.720
(0.65)，3.736(1.27)，3.752(0.58)，6.131(0.07)，8.708(0.09)，8.879(0.12).
[6437] 实施例303
[6438] 3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-[2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6439]
[6440] 将4-[3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(36.1mg，70.4μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(2.1ml，24mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(260μl，4.0M，1.1mmol)处理
16h。在室温下在超声浴中处理混合物1h。真空除去溶剂以得到产物。所得量为29.7mg(97％
纯度，理论的91％)。
烷(2.1ml，24mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(260μl，4.0M，1.1mmol)处理
16h。在室温下在超声浴中处理混合物1h。真空除去溶剂以得到产物。所得量为29.7mg(97％
纯度，理论的91％)。
[6441] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.24min；MS(ESIneg)：m/z＝411[M-H]-
[6442] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.947(10.09)，1.369(16.00)，1.525(0.29)，1.558(0.28)，1.796(0.19)，1.817(0.21)，1.831(0.17)，1.853(0.16)，1.961(0.05)，1.986
(0.12)，2.013(0.14)，2.041(0.07)，2.115(0.45)，2.128(0.44)，3.186(0.13)，3.231
(0.23)，3.264(0.12)，3.566(7.38)，3.743(0.13)，6.208(0.05)，8.513(0.23)，8.718
(0.09)，8.936(0.07).
(0.12)，2.013(0.14)，2.041(0.07)，2.115(0.45)，2.128(0.44)，3.186(0.13)，3.231
(0.23)，3.264(0.12)，3.566(7.38)，3.743(0.13)，6.208(0.05)，8.513(0.23)，8.718
(0.09)，8.936(0.07).
[6443] 实施例304
[6444] 3-[4-(3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6445]
[6446] 将4-{3-[4-(3-甲基丁基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，74.2μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.5ml)，并在室
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。真空除去溶剂。通过反相
色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝
乙腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝
100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化残留物。除去溶剂并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷
(4M，0.5mL)处理残留物，真空除去溶剂以得到产物。所得量为24.0mg(70％纯度，理论的
51％)。
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。真空除去溶剂。通过反相
色谱(方法：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,01％甲酸)，B＝
乙腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝
100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化残留物。除去溶剂并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷
(4M，0.5mL)处理残留物，真空除去溶剂以得到产物。所得量为24.0mg(70％纯度，理论的
51％)。
[6447] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.28min；MS(ESIneg)：m/z＝370[M-H]-
[6448] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.931(16.00)，0.944(14.71)，0.948(10.95)，1.584(1.98)，1.599(3.34)，1.613(1.85)，1.886(0.55)，1.918(1.58)，1.950(1.70)，1.975
(0.71)，2.205(2.39)，2.238(1.93)，2.349(6.44)，2.656(1.86)，2.674(1.95)，2.756
(1.53)，2.774(2.06)，2.792(1.50)，3.063(0.60)，3.094(1.70)，3.123(1.77)，3.152
(0.73)，3.393(2.37)，3.424(1.96)，3.621(1.01)，6.213(0.44)，6.259(0.33)，7.224
(2.94)，8.526(0.60)，8.581(0.24)，8.828(0.55)，8.976(0.73).
(0.71)，2.205(2.39)，2.238(1.93)，2.349(6.44)，2.656(1.86)，2.674(1.95)，2.756
(1.53)，2.774(2.06)，2.792(1.50)，3.063(0.60)，3.094(1.70)，3.123(1.77)，3.152
(0.73)，3.393(2.37)，3.424(1.96)，3.621(1.01)，6.213(0.44)，6.259(0.33)，7.224
(2.94)，8.526(0.60)，8.581(0.24)，8.828(0.55)，8.976(0.73).
[6449] 实施例305
[6450] 3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6451]
[6452] 将4-(3-{5-[1-(4-甲氧基苯基)环丙基]-1，3，4-噁二唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(42.0mg，78.9μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.6mg(100％纯度，
理论的83％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.6mg(100％纯度，
理论的83％)。
[6453] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]+
[6454] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.399(3.75)，1.412(11.44)，1.418(10.99)，1.429(4.65)，1.681(4.48)，1.691(11.29)，1.698(10.60)，1.709(4.06)，1.876(1.20)，
1.908(3.41)，1.934(3.87)，1.965(1.84)，2.165(5.19)，2.197(4.38)，3.035(1.28)，3.065
(3.64)，3.093(3.85)，3.122(1.66)，3.364(4.98)，3.395(4.20)，3.534(1.47)，3.564
(3.96)，3.594(1.62)，6.086(6.17)，6.905(14.25)，6.927(15.88)，7.345(16.00)，7.367
(14.42)，8.323(12.39)，9.029(1.13)，9.144(1.56).
1.908(3.41)，1.934(3.87)，1.965(1.84)，2.165(5.19)，2.197(4.38)，3.035(1.28)，3.065
(3.64)，3.093(3.85)，3.122(1.66)，3.364(4.98)，3.395(4.20)，3.534(1.47)，3.564
(3.96)，3.594(1.62)，6.086(6.17)，6.905(14.25)，6.927(15.88)，7.345(16.00)，7.367
(14.42)，8.323(12.39)，9.029(1.13)，9.144(1.56).
[6455] 实施例306
[6456] 2-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6457]
[6458] 将4-{2-甲基-3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.7mg，124μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.5ml，29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(460μl，4.0M，1.9mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为44.9mg(100％纯度，
理论的85％)。
(2.5ml，29mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(460μl，4.0M，1.9mmol)处理16h。
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为44.9mg(100％纯度，
理论的85％)。
[6459] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
[6460] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.855(0.51)，1.887(1.42)，1.918(1.53)，1.950(0.61)，2.195(2.34)，2.227(1.87)，2.406(16.00)，2.638(14.14)，3.085(0.64)，
3.114(1.36)，3.132(1.37)，3.165(0.67)，3.389(2.63)，3.420(2.00)，3.566(3.67)，3.595
(1.10)，3.625(0.54)，6.132(1.21)，7.388(4.79)，7.408(4.95)，8.074(4.16)，8.094
(3.81)，8.794(0.32)，8.930(0.47).
3.114(1.36)，3.132(1.37)，3.165(0.67)，3.389(2.63)，3.420(2.00)，3.566(3.67)，3.595
(1.10)，3.625(0.54)，6.132(1.21)，7.388(4.79)，7.408(4.95)，8.074(4.16)，8.094
(3.81)，8.794(0.32)，8.930(0.47).
[6461] 实施例307
[6462] 3-[4-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6463]
[6464] 将4-{3-[4-(1，3-二氟-2-甲基丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.5mg，71.9μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(1.4ml)，并在室温用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(360μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。真空除去溶
剂以得到产物。所得量为33.5mg(100％纯度，理论的100％)。
(1.4ml)，并在室温用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(360μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。真空除去溶
剂以得到产物。所得量为33.5mg(100％纯度，理论的100％)。
[6465] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝394[M+H]+
[6466] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.407(16.00)，1.857(0.86)，1.888(2.12)，1.919(2.21)，1.950(0.94)，2.202(3.20)，2.235(2.50)，3.065(1.03)，3.097(2.52)，3.126
(2.50)，3.156(1.00)，3.393(3.68)，3.422(3.01)，4.674(1.59)，4.699(4.38)，4.709
(4.60)，4.730(1.30)，4.797(1.58)，4.817(4.24)，4.827(4.49)，4.849(1.15)，7.425
(13.81)，8.423(1.15)，8.728(0.74)，8.918(1.00).
(2.50)，3.156(1.00)，3.393(3.68)，3.422(3.01)，4.674(1.59)，4.699(4.38)，4.709
(4.60)，4.730(1.30)，4.797(1.58)，4.817(4.24)，4.827(4.49)，4.849(1.15)，7.425
(13.81)，8.423(1.15)，8.728(0.74)，8.918(1.00).
[6467] 实施例308
[6468] 3-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6469]
[6470] 将4-[3-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(54.0mg，126μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml)，并在室温下用盐
酸/1，4-二氧杂环己烷(630μl，4.0M，2.5mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所得量
为50.5mg(100％纯度，理论的100％)。
酸/1，4-二氧杂环己烷(630μl，4.0M，2.5mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所得量
为50.5mg(100％纯度，理论的100％)。
[6471] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
[6472] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.261(7.76)，1.280(16.00)，1.299(7.64)，1.898(0.78)，1.925(1.93)，1.957(2.07)，1.986(0.86)，2.206(3.04)，2.239(2.31)，2.772
(1.99)，2.791(5.11)，2.809(4.88)，2.828(1.60)，3.065(0.89)，3.094(2.13)，3.123
(2.14)，3.150(0.84)，3.389(2.96)，3.422(2.32)，3.601(0.76)，3.629(1.31)，3.656
(0.68)，6.250(0.97)，7.245(3.34)，8.590(0.96)，8.902(0.68)，9.029(0.86).
(1.99)，2.791(5.11)，2.809(4.88)，2.828(1.60)，3.065(0.89)，3.094(2.13)，3.123
(2.14)，3.150(0.84)，3.389(2.96)，3.422(2.32)，3.601(0.76)，3.629(1.31)，3.656
(0.68)，6.250(0.97)，7.245(3.34)，8.590(0.96)，8.902(0.68)，9.029(0.86).
[6473] 实施例309
[6474] 3-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6475]
[6476] 将4-{3-[4-(4-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.6mg，117μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.3ml)，并在室温
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。
所得量为57.2mg(95％纯度，理论的100％)。
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。
所得量为57.2mg(95％纯度，理论的100％)。
[6477] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+
[6478] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.894(0.57)，1.925(1.52)，1.956(1.60)，1.985(0.62)，2.224(2.40)，2.258(1.94)，2.354(16.00)，3.078(0.69)，3.109(1.67)，
3.135(1.73)，3.165(0.70)，3.404(2.38)，3.433(1.87)，3.641(0.80)，6.217(0.36)，7.274
(4.86)，7.295(5.05)，7.942(8.80)，7.956(5.19)，7.976(4.67)，8.529(1.05)，8.785
(0.36)，8.954(0.44).
3.135(1.73)，3.165(0.70)，3.404(2.38)，3.433(1.87)，3.641(0.80)，6.217(0.36)，7.274
(4.86)，7.295(5.05)，7.942(8.80)，7.956(5.19)，7.976(4.67)，8.529(1.05)，8.785
(0.36)，8.954(0.44).
[6479] 实施例310
[6480] 7-(哌啶-4-基)-3-[4-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6481]
[6482] 将4-{5-氧代-3-[4-(丙-2-基)-1，3-噻唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.5mg，112μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.2ml)，并在室温下
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(560μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所
得量为46.4mg(100％纯度，理论的100％)。
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(560μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所
得量为46.4mg(100％纯度，理论的100％)。
[6483] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
[6484] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.299(16.00)，1.316(15.66)，1.897(0.39)，1.924(0.98)，1.954(1.06)，1.985(0.44)，2.203(1.54)，2.236(1.18)，3.069(0.48)，3.091
(1.34)，3.105(1.36)，3.122(2.00)，3.139(0.98)，3.155(0.63)，3.387(1.54)，3.419
(1.18)，3.595(0.41)，3.625(0.65)，3.654(0.33)，6.230(0.43)，7.220(1.73)，8.573
(0.37)，8.906(0.34)，9.039(0.44).
(1.34)，3.105(1.36)，3.122(2.00)，3.139(0.98)，3.155(0.63)，3.387(1.54)，3.419
(1.18)，3.595(0.41)，3.625(0.65)，3.654(0.33)，6.230(0.43)，7.220(1.73)，8.573
(0.37)，8.906(0.34)，9.039(0.44).
[6485] 实施例311
[6486] 3-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6487]
[6488] 将4-[3-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(51.0mg，116μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.3ml)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(580μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所得
量为47.8mg(100％纯度，理论的100％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(580μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到产物。所得
量为47.8mg(100％纯度，理论的100％)。
[6489] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
[6490] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.916(14.53)，0.936(8.94)，1.872(1.11)，1.906(2.95)，1.930(3.19)，1.963(1.27)，2.100(1.05)，2.119(2.00)，2.133(3.37)，2.147
(1.90)，2.166(1.10)，2.198(4.41)，2.232(3.42)，3.062(1.24)，3.092(3.06)，3.121
(3.17)，3.151(1.22)，3.388(4.37)，3.420(3.38)，3.579(1.14)，3.606(1.74)，3.636
(0.89)，6.171(0.97)，7.164(16.00)，8.431(2.87)，8.786(1.02)，8.962(1.22).
(1.90)，2.166(1.10)，2.198(4.41)，2.232(3.42)，3.062(1.24)，3.092(3.06)，3.121
(3.17)，3.151(1.22)，3.388(4.37)，3.420(3.38)，3.579(1.14)，3.606(1.74)，3.636
(0.89)，6.171(0.97)，7.164(16.00)，8.431(2.87)，8.786(1.02)，8.962(1.22).
[6491] 实施例312
[6492] 3-[4-(2，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6493]
[6494] 将4-{3-[4-(2，4-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(47.7mg，94.3μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.9ml)，并
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(470μl，4.0M，1.9mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到
产物。所得量为46.0mg(100％纯度，理论的102％)。
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(470μl，4.0M，1.9mmol)处理16h。真空除去溶剂以得到
产物。所得量为46.0mg(100％纯度，理论的102％)。
[6495] LC-MS(方法7B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]+
[6496] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.899(0.43)，1.930(1.20)，1.956(1.32)，1.987(0.58)，2.217(1.86)，2.250(1.53)，2.325(13.28)，2.437(16.00)，3.072(0.46)，
3.101(1.30)，3.130(1.35)，3.160(0.55)，3.397(1.85)，3.427(1.49)，3.602(0.40)，3.633
(0.68)，3.664(0.38)，6.208(0.34)，7.099(1.59)，7.119(1.78)，7.141(3.23)，7.604
(2.67)，7.623(8.66)，8.516(1.61)，8.838(0.41)，8.862(0.44)，9.006(0.61)，9.029
(0.50).
3.101(1.30)，3.130(1.35)，3.160(0.55)，3.397(1.85)，3.427(1.49)，3.602(0.40)，3.633
(0.68)，3.664(0.38)，6.208(0.34)，7.099(1.59)，7.119(1.78)，7.141(3.23)，7.604
(2.67)，7.623(8.66)，8.516(1.61)，8.838(0.41)，8.862(0.44)，9.006(0.61)，9.029
(0.50).
[6497] 实施例313
[6498] 3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮
[6499]
[6500] 将3-(3-叔丁基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮二盐酸盐(7.70g，18.5mmol)溶于水(45ml)。加入氢氧化钠水溶液(30ml，1.0M，
30mmol)，直至达到pH为约9。过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。所得量为5.98g(100％纯
度，理论的94％)。
30mmol)，直至达到pH为约9。过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。所得量为5.98g(100％纯
度，理论的94％)。
[6501] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝343[M+H]+
[6502] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.13)，-0.009(1.27)，0.007(1.04)，0.145(0.11)，1.147(0.19)，1.172(0.08)，1.333(16.00)，1.694(0.12)，1.727(0.32)，
1.763(0.36)，1.791(0.15)，2.124(0.50)，2.156(0.43)，2.327(0.18)，2.366(0.16)，2.669
(0.16)，2.709(0.18)，2.969(0.25)，3.002(0.48)，3.034(0.25)，3.376(0.78)，3.567
(0.06)，5.718(0.51)，8.160(1.11)，8.509(0.06)，8.588(0.07).
1.763(0.36)，1.791(0.15)，2.124(0.50)，2.156(0.43)，2.327(0.18)，2.366(0.16)，2.669
(0.16)，2.709(0.18)，2.969(0.25)，3.002(0.48)，3.034(0.25)，3.376(0.78)，3.567
(0.06)，5.718(0.51)，8.160(1.11)，8.509(0.06)，8.588(0.07).
[6503] 实施例314
[6504] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
[6505]
[6506] 将2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(100mg，293μmol)溶于水(1ml)。加入氢氧化钠水溶液(500μl，1.0M，500μmol)，直至达
到pH为约9。过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。所得量为62.0mg(100％纯度，理论的
69％)。
到pH为约9。过滤所得沉淀，用水洗涤并真空干燥。所得量为62.0mg(100％纯度，理论的
69％)。
[6507] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝305[M+H]+
[6508] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.120(1.12)，-0.007(10.41)，0.006(9.29)，0.116(1.12)，0.854(0.22)，1.147(2.01)，1.235(1.34)，1.259(1.79)，1.273(3.80)，1.287
(1.68)，1.455(0.22)，1.480(0.45)，1.499(0.45)，1.505(0.45)，1.876(0.56)，1.901
(0.56)，2.357(1.34)，2.361(1.79)，2.365(1.34)，2.401(5.59)，2.601(0.45)，2.631
(1.57)，2.635(1.90)，2.638(1.45)，3.030(0.56)，3.053(0.56)，3.223(0.45)，3.286
(16.00)，3.567(0.90)，4.233(0.45)，4.247(1.12)，4.261(1.12)，4.275(0.34)，5.824
(0.34).
(1.68)，1.455(0.22)，1.480(0.45)，1.499(0.45)，1.505(0.45)，1.876(0.56)，1.901
(0.56)，2.357(1.34)，2.361(1.79)，2.365(1.34)，2.401(5.59)，2.601(0.45)，2.631
(1.57)，2.635(1.90)，2.638(1.45)，3.030(0.56)，3.053(0.56)，3.223(0.45)，3.286
(16.00)，3.567(0.90)，4.233(0.45)，4.247(1.12)，4.261(1.12)，4.275(0.34)，5.824
(0.34).
[6509] 实施例315
[6510] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯盐酸盐
[6511]
[6512] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯(127mg，313μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐
酸/1，4-二氧杂环己烷(1.2ml，4.0M，4.7mmol)处理3h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈
洗涤。真空干燥得到产物。所得量为51.9mg(100％纯度，理论的49％)。
酸/1，4-二氧杂环己烷(1.2ml，4.0M，4.7mmol)处理3h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈
洗涤。真空干燥得到产物。所得量为51.9mg(100％纯度，理论的49％)。
[6513] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝305[M+H]+
[6514] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.122(0.08)，-0.009(0.81)，0.114(0.08)，1.146(0.09)，1.177(0.08)，1.189(0.08)，1.233(0.08)，1.305(16.00)，1.317(15.98)，
1.430(0.07)，1.442(0.08)，1.825(0.32)，1.832(0.38)，1.851(1.00)，1.857(1.02)，1.877
(1.09)，1.883(1.07)，1.902(0.47)，1.909(0.41)，2.072(0.43)，2.146(1.51)，2.172
(1.26)，2.361(0.07)，2.635(0.08)，3.048(0.59)，3.072(1.14)，3.096(0.64)，3.365
(1.60)，3.390(1.35)，3.486(0.39)，3.510(0.73)，3.534(0.37)，3.566(4.43)，5.085
(0.07)，5.097(0.44)，5.110(1.18)，5.122(1.61)，5.135(1.17)，5.147(0.44)，5.160
(0.07)，6.006(0.99)，8.168(3.13)，8.814(0.21)，8.980(0.26)，11.495(0.24).
1.430(0.07)，1.442(0.08)，1.825(0.32)，1.832(0.38)，1.851(1.00)，1.857(1.02)，1.877
(1.09)，1.883(1.07)，1.902(0.47)，1.909(0.41)，2.072(0.43)，2.146(1.51)，2.172
(1.26)，2.361(0.07)，2.635(0.08)，3.048(0.59)，3.072(1.14)，3.096(0.64)，3.365
(1.60)，3.390(1.35)，3.486(0.39)，3.510(0.73)，3.534(0.37)，3.566(4.43)，5.085
(0.07)，5.097(0.44)，5.110(1.18)，5.122(1.61)，5.135(1.17)，5.147(0.44)，5.160
(0.07)，6.006(0.99)，8.168(3.13)，8.814(0.21)，8.980(0.26)，11.495(0.24).
[6515] 实施例316
[6516] N-甲基-N-[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[6517]
[6518] 将4-(3-{甲基[(5-甲基-1，2-噁唑-3-基)甲基]氨基甲酰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(74.0mg，157μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为49.2mg
(100％纯度，理论的77％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为49.2mg
(100％纯度，理论的77％)。
[6519] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos)：m/z＝371[M+H]+
[6520] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.860(0.67)，1.891(0.73)，1.921(0.36)，2.069(0.31)，2.077(0.28)，2.161(1.03)，2.193(0.86)，2.378(3.76)，2.384(3.54)，2.706
(0.34)，3.121(1.46)，3.314(16.00)，3.321(14.49)，3.367(1.42)，3.399(1.11)，3.517
(0.56)，3.563(2.43)，3.570(2.23)，4.648(1.25)，5.978(0.56)，6.235(0.98)，7.960
(0.06)，8.167(0.40)，8.759(0.26)，8.949(0.29)，11.380(0.31).
(0.34)，3.121(1.46)，3.314(16.00)，3.321(14.49)，3.367(1.42)，3.399(1.11)，3.517
(0.56)，3.563(2.43)，3.570(2.23)，4.648(1.25)，5.978(0.56)，6.235(0.98)，7.960
(0.06)，8.167(0.40)，8.759(0.26)，8.949(0.29)，11.380(0.31).
[6521] 实施例317
[6522] N-乙基-2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[6523]
[6524] 将4-[3-(乙基氨基甲酰基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(95.8mg，237μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(890μl，4.0M，3.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为76.2mg(100％纯度，理论的94％)。
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(890μl，4.0M，3.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为76.2mg(100％纯度，理论的94％)。
[6525] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+
[6526] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.12)，-0.010(1.16)，0.005(0.96)，0.143(0.11)，0.974(0.09)，1.116(7.30)，1.134(16.00)，1.152(7.56)，1.754(0.15)，
1.844(0.58)，1.874(1.65)，1.905(1.79)，1.935(0.74)，2.072(0.53)，2.166(2.76)，2.199
(2.17)，2.327(0.17)，2.365(0.22)，2.411(0.72)，2.668(0.16)，2.709(0.20)，3.062
(0.73)，3.090(1.93)，3.119(1.98)，3.148(0.82)，3.264(0.92)，3.281(2.74)，3.298
(3.40)，3.313(2.63)，3.331(0.94)，3.369(2.88)，3.400(2.38)，3.566(15.00)，3.604
(4.27)，4.054(0.11)，5.904(0.13)，6.146(0.28)，7.795(0.35)，8.966(0.74).
1.844(0.58)，1.874(1.65)，1.905(1.79)，1.935(0.74)，2.072(0.53)，2.166(2.76)，2.199
(2.17)，2.327(0.17)，2.365(0.22)，2.411(0.72)，2.668(0.16)，2.709(0.20)，3.062
(0.73)，3.090(1.93)，3.119(1.98)，3.148(0.82)，3.264(0.92)，3.281(2.74)，3.298
(3.40)，3.313(2.63)，3.331(0.94)，3.369(2.88)，3.400(2.38)，3.566(15.00)，3.604
(4.27)，4.054(0.11)，5.904(0.13)，6.146(0.28)，7.795(0.35)，8.966(0.74).
[6527] 实施例318
[6528] N-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[6529]
[6530] 将4-{3-[甲基(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.8mg，98.2μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为39.7mg(100％纯度，理论的
92％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为39.7mg(100％纯度，理论的
92％)。
[6531] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
[6532] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.35)，0.005(2.72)，0.143(0.35)，1.593(0.20)，1.857(1.88)，1.890(5.24)，1.920(5.74)，1.946(2.26)，2.072(7.82)，2.153
(8.29)，2.186(6.42)，2.326(0.51)，2.366(0.60)，2.411(1.23)，2.670(0.45)，2.709
(0.68)，3.027(2.64)，3.058(6.25)，3.086(6.69)，3.117(3.84)，3.177(6.85)，3.361
(8.73)，3.391(7.33)，3.492(3.32)，3.522(5.11)，3.729(2.02)，4.346(0.64)，4.462
(0.47)，4.510(0.43)，4.809(16.00)，5.985(9.81)，7.891(3.42)，8.205(2.22)，8.361
(1.85)，8.776(6.18)，8.818(4.58)，8.972(1.52)，9.117(1.97)，11.449(0.44).
(8.29)，2.186(6.42)，2.326(0.51)，2.366(0.60)，2.411(1.23)，2.670(0.45)，2.709
(0.68)，3.027(2.64)，3.058(6.25)，3.086(6.69)，3.117(3.84)，3.177(6.85)，3.361
(8.73)，3.391(7.33)，3.492(3.32)，3.522(5.11)，3.729(2.02)，4.346(0.64)，4.462
(0.47)，4.510(0.43)，4.809(16.00)，5.985(9.81)，7.891(3.42)，8.205(2.22)，8.361
(1.85)，8.776(6.18)，8.818(4.58)，8.972(1.52)，9.117(1.97)，11.449(0.44).
[6533] 实施例319
[6534] N，N，2-三甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[6535]
[6536] 将4-[3-(二甲基氨基甲酰基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，249μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(930μl，4.0M，3.7mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过
滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为63.2mg(100％纯度，理论的75％)。
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(930μl，4.0M，3.7mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过
滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为63.2mg(100％纯度，理论的75％)。
[6537] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+
[6538] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.144(0.04)，1.758(0.14)，1.840(0.28)，1.871(0.73)，1.899(0.79)，1.928(0.31)，2.066(0.08)，2.142(1.15)，2.175(0.93)，2.228
(7.88)，2.326(0.04)，2.365(0.05)，2.386(0.05)，2.449(0.18)，2.709(0.04)，2.740
(0.08)，2.914(16.00)，3.033(0.31)，3.063(0.78)，3.090(0.80)，3.121(0.33)，3.158
(0.08)，3.348(1.08)，3.379(0.86)，3.480(0.33)，3.511(0.61)，3.540(0.38)，5.128
(0.19)，5.665(0.05)，5.797(1.50)，9.079(0.40).
(7.88)，2.326(0.04)，2.365(0.05)，2.386(0.05)，2.449(0.18)，2.709(0.04)，2.740
(0.08)，2.914(16.00)，3.033(0.31)，3.063(0.78)，3.090(0.80)，3.121(0.33)，3.158
(0.08)，3.348(1.08)，3.379(0.86)，3.480(0.33)，3.511(0.61)，3.540(0.38)，5.128
(0.19)，5.665(0.05)，5.797(1.50)，9.079(0.40).
[6539] 实施例320
[6540] 3-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6541]
[6542] 将4-(3-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85.1mg，197μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(740μl，4.0M，3.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为63.3mg(100％纯度，理论的
87％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(740μl，4.0M，3.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为63.3mg(100％纯度，理论的
87％)。
[6543] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+
[6544] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.146(0.89)，1.752(0.87)，1.833(5.90)，1.865(10.78)，1.896(13.04)，1.927(7.89)，2.009(2.57)，2.072(2.80)，2.165(14.75)，
2.199(11.71)，2.327(0.80)，2.365(0.89)，2.669(0.75)，2.710(0.93)，2.916(0.69)，
3.045(3.99)，3.069(9.73)，3.098(10.00)，3.125(4.24)，3.160(1.03)，3.371(16.00)，
3.403(12.56)，3.497(8.75)，3.528(12.20)，3.555(10.07)，3.566(15.86)，3.813(6.02)，
4.310(4.13)，4.395(3.65)，4.938(0.46)，5.021(2.19)，5.066(2.23)，5.997(13.86)，
8.214(5.93)，8.274(6.09)，8.782(2.60)，9.000(3.21)，10.908(3.62).
2.199(11.71)，2.327(0.80)，2.365(0.89)，2.669(0.75)，2.710(0.93)，2.916(0.69)，
3.045(3.99)，3.069(9.73)，3.098(10.00)，3.125(4.24)，3.160(1.03)，3.371(16.00)，
3.403(12.56)，3.497(8.75)，3.528(12.20)，3.555(10.07)，3.566(15.86)，3.813(6.02)，
4.310(4.13)，4.395(3.65)，4.938(0.46)，5.021(2.19)，5.066(2.23)，5.997(13.86)，
8.214(5.93)，8.274(6.09)，8.782(2.60)，9.000(3.21)，10.908(3.62).
[6545] 实施例321
[6546] 3-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6547]
[6548] 将4-(3-{[(3R)-3-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(112mg，260μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(970μl，4.0M，3.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为69.6mg(92％纯度，理论的
67％)。
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(970μl，4.0M，3.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为69.6mg(92％纯度，理论的
67％)。
[6549] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
[6550] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.055(5.51)，1.066(5.75)，1.149(0.42)，1.478(0.56)，1.502(0.56)，1.609(0.53)，1.820(0.79)，1.851(2.10)，1.877(2.32)，1.909
(0.97)，2.006(0.62)，2.108(0.61)，2.167(3.27)，2.200(2.81)，2.328(0.77)，2.671
(0.42)，2.690(0.42)，2.711(0.38)，3.005(0.81)，3.080(2.28)，3.107(2.25)，3.260
(1.21)，3.377(3.71)，3.409(3.27)，3.497(1.05)，3.528(1.67)，3.568(16.00)，3.696
(1.24)，3.712(1.09)，3.806(0.81)，3.843(0.76)，3.862(0.86)，6.003(3.20)，8.143
(0.59)，8.228(4.86)，8.648(0.75)，8.881(0.92)，10.948(1.02).
(0.97)，2.006(0.62)，2.108(0.61)，2.167(3.27)，2.200(2.81)，2.328(0.77)，2.671
(0.42)，2.690(0.42)，2.711(0.38)，3.005(0.81)，3.080(2.28)，3.107(2.25)，3.260
(1.21)，3.377(3.71)，3.409(3.27)，3.497(1.05)，3.528(1.67)，3.568(16.00)，3.696
(1.24)，3.712(1.09)，3.806(0.81)，3.843(0.76)，3.862(0.86)，6.003(3.20)，8.143
(0.59)，8.228(4.86)，8.648(0.75)，8.881(0.92)，10.948(1.02).
[6551] 实施例322
[6552] 7-(哌啶-4-基)-3-(吡咯烷-1-基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6553]
[6554] 将4-[5-氧代-3-(吡咯烷-1-基羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(28.0mg，67.4μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，12mmol)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(250μl，4.0M，1.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为24.9mg(95％纯度，理论的100％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(250μl，4.0M，1.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为24.9mg(95％纯度，理论的100％)。
[6555] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
[6556] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.235(0.93)，1.853(11.26)，1.877(7.64)，1.911(3.68)，1.967(6.37)，2.166(7.84)，2.199(6.39)，3.074(5.34)，3.102(5.38)，3.377
(8.68)，3.406(7.03)，3.480(9.00)，3.524(4.87)，3.567(11.52)，3.701(8.04)，6.002
(7.69)，8.233(16.00)，8.659(1.94)，8.888(2.31)，10.942(4.92).
(8.68)，3.406(7.03)，3.480(9.00)，3.524(4.87)，3.567(11.52)，3.701(8.04)，6.002
(7.69)，8.233(16.00)，8.659(1.94)，8.888(2.31)，10.942(4.92).
[6557] 实施例323
[6558] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸盐酸盐
[6559]
[6560] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(100mg，267μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/
1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，4.0M，4.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并
用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为83.2mg(100％纯度，理论的100％)。
1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，4.0M，4.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并
用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为83.2mg(100％纯度，理论的100％)。
[6561] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.31min；MS(ESIpos)：m/z＝277[M+H]+
[6562] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.26)，0.145(0.25)，1.109(0.46)，1.147(0.34)，1.233(0.63)，1.282(0.18)，1.355(0.26)，1.595(1.06)，1.783(0.59)，1.813
(1.59)，1.840(1.81)，1.870(0.76)，2.145(2.43)，2.178(2.05)，2.326(0.26)，2.366
(0.56)，2.413(16.00)，2.669(0.33)，2.709(0.60)，3.047(0.64)，3.079(1.73)，3.108
(1.83)，3.136(0.78)，3.388(2.73)，3.462(0.93)，3.472(1.17)，3.500(1.60)，3.529
(0.72)，3.567(15.15)，3.666(0.35)，3.679(0.47)，3.699(0.43)，3.711(0.37)，5.917
(2.10)，8.623(0.64)，8.820(0.77)，10.836(0.96)，12.793(0.30).
(1.59)，1.840(1.81)，1.870(0.76)，2.145(2.43)，2.178(2.05)，2.326(0.26)，2.366
(0.56)，2.413(16.00)，2.669(0.33)，2.709(0.60)，3.047(0.64)，3.079(1.73)，3.108
(1.83)，3.136(0.78)，3.388(2.73)，3.462(0.93)，3.472(1.17)，3.500(1.60)，3.529
(0.72)，3.567(15.15)，3.666(0.35)，3.679(0.47)，3.699(0.43)，3.711(0.37)，5.917
(2.10)，8.623(0.64)，8.820(0.77)，10.836(0.96)，12.793(0.30).
[6563] 实施例324
[6564] 3-[(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6565]
[6566] 将4-{3-[(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(66.6mg，155μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(580μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.3mg(100％纯度，理论的
53％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(580μl，4.0M，2.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.3mg(100％纯度，理论的
53％)。
[6567] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.62min；MS(ESIneg)：m/z＝328[M-H]-
[6568] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.272(0.64)，1.303(16.00)，1.335(0.56)，1.525(0.35)，1.566(15.21)，1.798(0.97)，1.818(0.93)，1.845(0.60)，1.930(2.73)，
1.954(5.08)，2.141(2.48)，2.175(1.92)，3.020(0.61)，3.049(1.67)，3.079(1.75)，3.108
(0.71)，3.248(2.08)，3.353(2.29)，3.383(1.92)，3.479(0.71)，3.509(1.37)，3.539
(0.71)，3.565(12.15)，4.056(0.61)，4.086(0.98)，4.113(0.83)，4.312(1.76)，4.344
(1.41)，4.989(0.39)，5.856(2.51)，8.112(3.43)，9.149(0.68)，10.470(0.41).
1.954(5.08)，2.141(2.48)，2.175(1.92)，3.020(0.61)，3.049(1.67)，3.079(1.75)，3.108
(0.71)，3.248(2.08)，3.353(2.29)，3.383(1.92)，3.479(0.71)，3.509(1.37)，3.539
(0.71)，3.565(12.15)，4.056(0.61)，4.086(0.98)，4.113(0.83)，4.312(1.76)，4.344
(1.41)，4.989(0.39)，5.856(2.51)，8.112(3.43)，9.149(0.68)，10.470(0.41).
[6569] 实施例325
[6570] 3-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6571]
[6572] 将4-(3-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]羰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(44.0mg，102μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(380μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为31.3mg(100％纯度，理论的
84％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(380μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为31.3mg(100％纯度，理论的
84％)。
[6573] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
[6574] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.011(2.13)，1.186(8.99)，1.200(8.74)，1.577(1.26)，1.881(5.01)，1.910(5.33)，1.941(2.39)，2.012(2.51)，2.072(1.61)，2.155
(5.53)，2.190(4.44)，2.709(0.47)，3.029(1.82)，3.057(3.89)，3.087(4.09)，3.117
(1.73)，3.361(5.35)，3.393(4.57)，3.492(1.93)，3.522(3.61)，3.551(1.93)，3.565
(6.32)，3.636(1.32)，3.802(1.26)，4.224(1.28)，4.783(1.46)，5.983(11.52)，8.153
(0.97)，8.212(16.00)，8.477(0.44)，8.964(1.06)，9.128(1.40).
(5.53)，2.190(4.44)，2.709(0.47)，3.029(1.82)，3.057(3.89)，3.087(4.09)，3.117
(1.73)，3.361(5.35)，3.393(4.57)，3.492(1.93)，3.522(3.61)，3.551(1.93)，3.565
(6.32)，3.636(1.32)，3.802(1.26)，4.224(1.28)，4.783(1.46)，5.983(11.52)，8.153
(0.97)，8.212(16.00)，8.477(0.44)，8.964(1.06)，9.128(1.40).
[6575] 实施例326
[6576] 3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6577]
[6578] 将4-{3-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(63.8mg，146μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(550μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为52.7mg(100％纯度，理论的
97％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(550μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为52.7mg(100％纯度，理论的
97％)。
[6579] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝338[M+H]+
[6580] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(1.84)，-0.038(0.68)，-0.009(16.00)，0.007(13.28)，0.145(1.84)，1.146(2.33)，1.234(0.39)，1.414(0.39)，1.595(0.29)，
1.818(1.84)，1.853(2.04)，2.072(1.26)，2.163(2.91)，2.195(2.52)，2.322(1.26)，2.327
(1.75)，2.331(1.26)，2.365(2.62)，2.523(3.98)，2.579(0.58)，2.664(1.36)，2.669
(1.84)，2.674(1.45)，2.689(0.48)，2.709(2.72)，3.069(1.36)，3.098(2.52)，3.131
(1.55)，3.275(2.33)，3.352(1.16)，3.386(3.68)，3.416(2.91)，3.508(1.16)，3.567
(12.51)，4.705(1.07)，6.031(1.55)，8.132(1.75)，8.438(0.58)，8.688(0.58)，11.011
(0.48).
1.818(1.84)，1.853(2.04)，2.072(1.26)，2.163(2.91)，2.195(2.52)，2.322(1.26)，2.327
(1.75)，2.331(1.26)，2.365(2.62)，2.523(3.98)，2.579(0.58)，2.664(1.36)，2.669
(1.84)，2.674(1.45)，2.689(0.48)，2.709(2.72)，3.069(1.36)，3.098(2.52)，3.131
(1.55)，3.275(2.33)，3.352(1.16)，3.386(3.68)，3.416(2.91)，3.508(1.16)，3.567
(12.51)，4.705(1.07)，6.031(1.55)，8.132(1.75)，8.438(0.58)，8.688(0.58)，11.011
(0.48).
[6581] 实施例327
[6582] 7-(哌啶-4-基)-3-(哌啶-l-基羰基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6583]
[6584] 将4-[5-氧代-3-(哌啶-1-基羰基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60.6mg，141μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐
酸/1，4-二氧杂环己烷(530μl，4.0M，2.1mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为46.5mg(91％纯度，理论的82％)。
酸/1，4-二氧杂环己烷(530μl，4.0M，2.1mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为46.5mg(91％纯度，理论的82％)。
[6585] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
[6586] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.76)，0.006(0.65)，1.513(1.65)，1.523(1.42)，1.612(0.81)，1.624(0.80)，1.839(0.22)，1.862(0.58)，1.893(0.67)，1.924
(0.27)，2.072(6.73)，2.160(0.90)，2.194(0.71)，2.365(0.13)，3.027(0.30)，3.059
(0.73)，3.087(0.72)，3.117(0.30)，3.364(0.90)，3.393(0.73)，3.482(0.34)，3.517
(2.09)，3.530(2.43)，3.544(1.91)，3.566(16.00)，4.417(0.57)，5.930(1.67)，5.960
(0.16)，8.031(3.50)，8.142(0.29)，8.832(0.23)，9.021(0.26).
(0.27)，2.072(6.73)，2.160(0.90)，2.194(0.71)，2.365(0.13)，3.027(0.30)，3.059
(0.73)，3.087(0.72)，3.117(0.30)，3.364(0.90)，3.393(0.73)，3.482(0.34)，3.517
(2.09)，3.530(2.43)，3.544(1.91)，3.566(16.00)，4.417(0.57)，5.930(1.67)，5.960
(0.16)，8.031(3.50)，8.142(0.29)，8.832(0.23)，9.021(0.26).
[6587] 实施例328
[6588] 3-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6589]
[6590] 将4-[3-(4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(83.0mg，193μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(720μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过
滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为81.5mg(95％纯度，理论的100％)。
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(720μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过
滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为81.5mg(95％纯度，理论的100％)。
[6591] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+
[6592] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.011(1.32)，1.573(0.78)，1.591(0.78)，1.907(0.71)，1.939(1.64)，1.970(1.84)，2.000(0.85)，2.200(2.72)，2.233(2.29)，2.279
(0.39)，2.314(1.80)，2.354(12.88)，2.387(16.00)，2.719(0.93)，3.061(0.72)，3.092
(1.94)，3.120(2.04)，3.150(0.87)，3.387(2.85)，3.418(2.21)，3.488(0.34)，3.565
(8.88)，3.606(0.72)，3.636(1.22)，3.664(0.80)，3.697(0.33)，4.017(0.51)，4.234
(0.51)，4.321(0.55)，4.327(0.54)，6.343(0.66)，6.737(0.34)，8.712(0.38)，8.983
(0.53)，9.092(0.72)，10.087(0.39).
(0.39)，2.314(1.80)，2.354(12.88)，2.387(16.00)，2.719(0.93)，3.061(0.72)，3.092
(1.94)，3.120(2.04)，3.150(0.87)，3.387(2.85)，3.418(2.21)，3.488(0.34)，3.565
(8.88)，3.606(0.72)，3.636(1.22)，3.664(0.80)，3.697(0.33)，4.017(0.51)，4.234
(0.51)，4.321(0.55)，4.327(0.54)，6.343(0.66)，6.737(0.34)，8.712(0.38)，8.983
(0.53)，9.092(0.72)，10.087(0.39).
[6593] 实施例329
[6594] 3-[4-(2，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6595]
[6596] 将4-{3-[4-(2，5-二甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(59.0mg，117μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3.0ml)，并在
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(440μl，4.0M，1.8mmol)处理16h。除去溶剂.真空干燥得
到产物。所得量为59.0mg(96％纯度，理论的100％)。
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(440μl，4.0M，1.8mmol)处理16h。除去溶剂.真空干燥得
到产物。所得量为59.0mg(96％纯度，理论的100％)。
[6597] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝406[M+H]+
[6598] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.43)，-0.009(3.47)，0.007(3.31)，0.145(0.40)，1.146(0.44)，1.233(0.32)，1.885(0.44)，1.910(1.12)，1.945(1.26)，1.973
(0.52)，2.057(0.41)，2.095(0.16)，2.170(0.24)，2.223(2.36)，2.251(1.92)，2.296
(0.61)，2.313(0.69)，2.332(15.59)，2.365(0.59)，2.410(16.00)，2.664(0.33)，2.669
(0.39)，2.709(0.49)，3.080(0.47)，3.110(1.30)，3.141(1.33)，3.168(0.57)，3.404
(1.84)，3.435(1.52)，3.473(0.23)，3.490(0.20)，3.501(0.23)，3.637(0.68)，3.665
(0.53)，3.698(0.32)，3.711(0.28)，3.980(2.66)，6.213(0.25)，7.092(0.17)，7.112
(1.30)，7.131(2.06)，7.154(0.24)，7.198(3.38)，7.217(2.18)，7.293(0.17)，7.496
(3.25)，7.653(7.91)，8.521(1.37)，8.712(0.41)，8.897(0.52).
(0.52)，2.057(0.41)，2.095(0.16)，2.170(0.24)，2.223(2.36)，2.251(1.92)，2.296
(0.61)，2.313(0.69)，2.332(15.59)，2.365(0.59)，2.410(16.00)，2.664(0.33)，2.669
(0.39)，2.709(0.49)，3.080(0.47)，3.110(1.30)，3.141(1.33)，3.168(0.57)，3.404
(1.84)，3.435(1.52)，3.473(0.23)，3.490(0.20)，3.501(0.23)，3.637(0.68)，3.665
(0.53)，3.698(0.32)，3.711(0.28)，3.980(2.66)，6.213(0.25)，7.092(0.17)，7.112
(1.30)，7.131(2.06)，7.154(0.24)，7.198(3.38)，7.217(2.18)，7.293(0.17)，7.496
(3.25)，7.653(7.91)，8.521(1.37)，8.712(0.41)，8.897(0.52).
[6599] 实施例330
[6600] 3-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6601]
[6602] 将4-{3-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(107mg，240μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(4.0ml，47mmol)，并在
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(900μl，4.0M，3.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.9mg(100％纯度，理论的
79％)。
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(900μl，4.0M，3.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.9mg(100％纯度，理论的
79％)。
[6603] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.82min；MS(ESIneg)：m/z＝344[M-H]-
[6604] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.11)，-0.011(1.00)，0.005(0.93)，0.143(0.12)，1.145(0.24)，1.182(16.00)，1.240(0.14)，1.250(0.15)，1.322(0.17)，
1.339(0.13)，1.400(14.79)，1.428(0.40)，1.557(0.13)，1.862(0.65)，1.886(1.60)，
1.917(1.77)，1.950(0.71)，2.072(2.50)，2.144(2.53)，2.176(1.98)，2.327(0.10)，2.366
(0.16)，2.523(0.22)，2.669(0.11)，2.709(0.21)，2.750(0.91)，2.778(1.64)，2.807
(1.12)，2.830(0.46)，2.850(0.85)，2.880(0.84)，2.904(0.42)，2.914(0.34)，3.030
(0.65)，3.060(1.78)，3.089(1.86)，3.118(0.77)，3.170(0.14)，3.232(1.77)，3.261
(2.99)，3.290(1.37)，3.359(2.50)，3.389(2.09)，3.478(0.94)，3.508(1.84)，3.538
(2.12)，3.730(0.12)，3.742(0.12)，3.753(0.13)，3.779(0.70)，3.788(0.86)，3.811
(1.89)，3.821(1.70)，3.842(1.39)，3.871(1.55)，3.902(0.55)，4.255(0.27)，4.266
(0.35)，4.299(3.35)，4.329(0.32)，4.342(0.26)，5.877(2.01)，7.616(0.13)，8.075
(3.52)，8.137(0.30)，8.990(0.57)，9.105(0.75)，10.786(0.59)，12.457(1.07).
1.339(0.13)，1.400(14.79)，1.428(0.40)，1.557(0.13)，1.862(0.65)，1.886(1.60)，
1.917(1.77)，1.950(0.71)，2.072(2.50)，2.144(2.53)，2.176(1.98)，2.327(0.10)，2.366
(0.16)，2.523(0.22)，2.669(0.11)，2.709(0.21)，2.750(0.91)，2.778(1.64)，2.807
(1.12)，2.830(0.46)，2.850(0.85)，2.880(0.84)，2.904(0.42)，2.914(0.34)，3.030
(0.65)，3.060(1.78)，3.089(1.86)，3.118(0.77)，3.170(0.14)，3.232(1.77)，3.261
(2.99)，3.290(1.37)，3.359(2.50)，3.389(2.09)，3.478(0.94)，3.508(1.84)，3.538
(2.12)，3.730(0.12)，3.742(0.12)，3.753(0.13)，3.779(0.70)，3.788(0.86)，3.811
(1.89)，3.821(1.70)，3.842(1.39)，3.871(1.55)，3.902(0.55)，4.255(0.27)，4.266
(0.35)，4.299(3.35)，4.329(0.32)，4.342(0.26)，5.877(2.01)，7.616(0.13)，8.075
(3.52)，8.137(0.30)，8.990(0.57)，9.105(0.75)，10.786(0.59)，12.457(1.07).
[6605] 实施例331
[6606] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(吡啶-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6607]
[6608] 将4-{5-氧代-3-[5-(吡啶-3-基甲基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(18.6mg，39.0μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(49μl，4.0M，190μmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.9mg(100％纯度，理论的
79％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(49μl，4.0M，190μmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.9mg(100％纯度，理论的
79％)。
[6609] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.78min；MS(ESIneg)：m/z＝376[M-H]-
[6610] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.012(1.63)，1.416(0.28)，1.889(0.97)，1.914(2.49)，1.921(2.57)，1.946(2.79)，1.952(2.70)，1.977(1.22)，1.985(1.03)，2.072
(1.50)，2.177(3.95)，2.209(3.05)，2.365(0.21)，2.709(0.22)，3.040(1.00)，3.071
(2.78)，3.099(2.84)，3.129(1.17)，3.373(3.81)，3.403(3.12)，3.544(1.21)，3.573
(2.57)，3.603(1.02)，3.872(0.41)，4.556(16.00)，6.120(4.66)，7.879(1.51)，7.897
(2.24)，7.912(1.67)，8.407(2.42)，8.420(11.29)，8.789(3.28)，8.802(3.29)，8.943
(4.89)，9.054(0.93)，9.143(1.32).
(1.50)，2.177(3.95)，2.209(3.05)，2.365(0.21)，2.709(0.22)，3.040(1.00)，3.071
(2.78)，3.099(2.84)，3.129(1.17)，3.373(3.81)，3.403(3.12)，3.544(1.21)，3.573
(2.57)，3.603(1.02)，3.872(0.41)，4.556(16.00)，6.120(4.66)，7.879(1.51)，7.897
(2.24)，7.912(1.67)，8.407(2.42)，8.420(11.29)，8.789(3.28)，8.802(3.29)，8.943
(4.89)，9.054(0.93)，9.143(1.32).
[6611] 实施例332
[6612] 3-(5-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6613]
[6614] 将4-{3-[(3，3-二甲基-2-氧代丁基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，435μmol)溶于甲苯(5.0ml，47mmol)，并在回流下
用磷酰氯(160μl，1.7mmol)处理4h。小心加入水，除去溶剂。加入盐酸/1，4-二氧杂环己烷
后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化沉淀以得到产物。所得量为73.2mg(100％纯度，
理论的45％)。
用磷酰氯(160μl，1.7mmol)处理4h。小心加入水，除去溶剂。加入盐酸/1，4-二氧杂环己烷
后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水
(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝
100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化沉淀以得到产物。所得量为73.2mg(100％纯度，
理论的45％)。
[6615] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝342[M+H]+
[6616] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.138(0.03)，1.161(0.08)，1.173(0.04)，1.227(0.03)，1.322(16.00)，1.478(0.07)，1.883(0.14)，1.911(0.40)，1.942(0.44)，
1.973(0.18)，2.172(0.63)，2.204(0.49)，3.035(0.16)，3.065(0.44)，3.093(0.45)，3.123
(0.18)，3.365(0.60)，3.396(0.49)，3.442(0.02)，3.447(0.02)，3.459(0.04)，3.470
(0.05)，3.487(0.06)，3.498(0.05)，3.528(0.19)，3.563(0.83)，3.588(0.16)，3.663
(0.04)，3.676(0.06)，3.696(0.06)，3.705(0.04)，5.753(0.03)，6.008(1.23)，6.926
(1.52)，7.439(0.02)，8.140(0.07)，8.308(1.43)，9.072(0.13)，9.186(0.17).
1.973(0.18)，2.172(0.63)，2.204(0.49)，3.035(0.16)，3.065(0.44)，3.093(0.45)，3.123
(0.18)，3.365(0.60)，3.396(0.49)，3.442(0.02)，3.447(0.02)，3.459(0.04)，3.470
(0.05)，3.487(0.06)，3.498(0.05)，3.528(0.19)，3.563(0.83)，3.588(0.16)，3.663
(0.04)，3.676(0.06)，3.696(0.06)，3.705(0.04)，5.753(0.03)，6.008(1.23)，6.926
(1.52)，7.439(0.02)，8.140(0.07)，8.308(1.43)，9.072(0.13)，9.186(0.17).
[6617] 实施例333
[6618] 4-(哌啶-4-基)-7，8，9，10-四氢嘧啶并[1，2-b]吲唑-2(1H)-酮盐酸盐
[6619]
[6620] 将4-(2-氧代-1，2，7，8，9，10-六氢嘧啶并[1，2-b]吲唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(106mg，284μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3.0ml，35mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂
环己烷(1.1ml，4.0M，4.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗
涤。真空干燥得到产物。所得量为72.7mg(100％纯度，理论的83％)。
环己烷(1.1ml，4.0M，4.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗
涤。真空干燥得到产物。所得量为72.7mg(100％纯度，理论的83％)。
[6621] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝273[M+H]+
[6622] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(5.43)，0.006(3.04)，1.108(0.53)，1.145(0.61)，1.594(0.95)，1.672(6.92)，1.688(7.91)，1.735(7.78)，1.751(7.16)，1.816
(4.94)，1.849(5.32)，1.881(2.15)，2.129(7.80)，2.163(6.21)，2.327(0.62)，2.365
(0.73)，2.428(7.55)，2.597(8.05)，2.613(14.14)，2.628(6.47)，2.669(0.69)，2.709
(0.62)，3.029(2.06)，3.058(5.36)，3.088(5.44)，3.117(2.20)，3.346(7.81)，3.376
(7.10)，3.444(16.00)，3.492(13.40)，5.631(8.86)，8.879(1.45)，12.009(2.74).
(4.94)，1.849(5.32)，1.881(2.15)，2.129(7.80)，2.163(6.21)，2.327(0.62)，2.365
(0.73)，2.428(7.55)，2.597(8.05)，2.613(14.14)，2.628(6.47)，2.669(0.69)，2.709
(0.62)，3.029(2.06)，3.058(5.36)，3.088(5.44)，3.117(2.20)，3.346(7.81)，3.376
(7.10)，3.444(16.00)，3.492(13.40)，5.631(8.86)，8.879(1.45)，12.009(2.74).
[6623] 实施例334
[6624] 3-[5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6625]
[6626] 将4-{3-[5-甲基-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.90mg，10.1μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(38μl，4.0M，150μmol)处理16h。除去溶剂，
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为3.30mg(100％纯度，
理论的71％)。
12mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(38μl，4.0M，150μmol)处理16h。除去溶剂，
加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为3.30mg(100％纯度，
理论的71％)。
[6627] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg)：m/z＝382[M-H]-
[6628] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.064(0.13)，0.836(0.28)，0.853(1.37)，1.145(0.31)，1.166(0.19)，1.177(0.23)，1.191(0.28)，1.228(2.35)，1.352(5.69)，1.383
(1.80)，1.391(1.42)，1.420(16.00)，1.544(0.15)，1.589(0.44)，1.608(0.46)，1.632
(0.21)，1.862(0.14)，1.919(1.20)，1.944(3.18)，1.966(3.46)，1.989(1.60)，2.040
(0.57)，2.107(0.63)，2.133(0.15)，2.180(0.94)，2.218(4.79)，2.244(4.01)，2.361
(0.23)，2.726(0.19)，2.905(0.22)，3.115(3.56)，3.137(2.12)，3.399(5.37)，3.424
(4.54)，3.506(0.50)，3.565(0.77)，3.628(0.92)，3.666(1.75)，3.863(0.15)，4.109
(0.39)，6.386(0.75)，6.632(0.35)，6.867(0.52)，8.521(3.33)，8.732(0.12)，8.897
(0.88)，9.017(1.12)，9.120(0.15)，12.577(0.18).
(1.80)，1.391(1.42)，1.420(16.00)，1.544(0.15)，1.589(0.44)，1.608(0.46)，1.632
(0.21)，1.862(0.14)，1.919(1.20)，1.944(3.18)，1.966(3.46)，1.989(1.60)，2.040
(0.57)，2.107(0.63)，2.133(0.15)，2.180(0.94)，2.218(4.79)，2.244(4.01)，2.361
(0.23)，2.726(0.19)，2.905(0.22)，3.115(3.56)，3.137(2.12)，3.399(5.37)，3.424
(4.54)，3.506(0.50)，3.565(0.77)，3.628(0.92)，3.666(1.75)，3.863(0.15)，4.109
(0.39)，6.386(0.75)，6.632(0.35)，6.867(0.52)，8.521(3.33)，8.732(0.12)，8.897
(0.88)，9.017(1.12)，9.120(0.15)，12.577(0.18).
[6629] 实施例335
[6630] 3-(4-环己基-1，3-噻唑-2-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6631]
[6632] 将4-[3-(4-环己基-1，3-噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(54.0mg，112μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(420μl，4.0M，1.7mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为50.9mg(100％纯度，理论的100％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(420μl，4.0M，1.7mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为50.9mg(100％纯度，理论的100％)。
[6633] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+
[6634] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(5.84)，1.230(2.91)，1.259(3.40)，1.268(2.91)，1.282(2.02)，1.290(1.99)，1.298(1.83)，1.342(2.35)，1.373(5.78)，1.405
(12.05)，1.434(12.41)，1.465(5.78)，1.495(1.89)，1.698(3.76)，1.728(3.56)，1.782
(6.37)，1.806(6.79)，1.812(7.41)，1.882(2.02)，1.913(5.00)，1.939(5.36)，1.945
(5.32)，1.970(2.42)，2.045(8.62)，2.071(5.94)，2.205(7.44)，2.237(6.01)，2.365
(1.44)，2.709(1.44)，2.756(1.83)，2.783(3.62)，2.803(1.89)，2.811(1.86)，3.064
(1.99)，3.094(5.36)，3.123(5.55)，3.153(2.22)，3.388(7.77)，3.422(6.04)，3.566
(8.00)，3.591(2.35)，3.615(3.04)，3.644(1.57)，4.321(1.47)，4.516(2.42)，4.637
(1.76)，4.654(1.86)，6.194(1.63)，7.181(16.00)，8.513(2.48)，8.795(1.76)，8.818
(1.86)，8.964(2.48).
(12.05)，1.434(12.41)，1.465(5.78)，1.495(1.89)，1.698(3.76)，1.728(3.56)，1.782
(6.37)，1.806(6.79)，1.812(7.41)，1.882(2.02)，1.913(5.00)，1.939(5.36)，1.945
(5.32)，1.970(2.42)，2.045(8.62)，2.071(5.94)，2.205(7.44)，2.237(6.01)，2.365
(1.44)，2.709(1.44)，2.756(1.83)，2.783(3.62)，2.803(1.89)，2.811(1.86)，3.064
(1.99)，3.094(5.36)，3.123(5.55)，3.153(2.22)，3.388(7.77)，3.422(6.04)，3.566
(8.00)，3.591(2.35)，3.615(3.04)，3.644(1.57)，4.321(1.47)，4.516(2.42)，4.637
(1.76)，4.654(1.86)，6.194(1.63)，7.181(16.00)，8.513(2.48)，8.795(1.76)，8.818
(1.86)，8.964(2.48).
[6635] 实施例336
[6636] 3-[4-(1-氯环丙基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6637]
[6638] 将4-{3-[4-(1-氯环丙基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.0mg，94.5μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3.1ml)，并在室
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(350μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。除去溶剂。真空干燥得到
产物。所得量为45.0mg(100％纯度，理论的106％)。
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(350μl，4.0M，1.4mmol)处理16h。除去溶剂。真空干燥得到
产物。所得量为45.0mg(100％纯度，理论的106％)。
[6639] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝376[M+H]+
[6640] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.156(0.36)，-0.014(3.34)，0.140(0.39)，1.141(0.64)，1.229(0.52)，1.248(0.27)，1.264(0.23)，1.275(0.20)，1.325(0.34)，1.341
(0.20)，1.423(0.23)，1.441(0.32)，1.462(3.55)，1.476(9.77)，1.482(9.41)，1.495
(4.73)，1.536(0.59)，1.570(0.50)，1.584(0.48)，1.591(0.64)，1.598(0.59)，1.668
(3.00)，1.729(0.61)，1.736(0.57)，1.750(0.34)，1.779(0.27)，1.793(0.39)，1.800
(0.36)，1.814(0.20)，1.867(0.93)，1.898(2.45)，1.925(2.64)，1.956(1.14)，2.198
(3.75)，2.231(3.00)，2.322(0.43)，2.361(0.89)，2.561(0.20)，2.665(0.43)，2.669
(0.36)，2.705(0.91)，3.063(1.00)，3.093(2.77)，3.121(2.89)，3.151(1.16)，3.389
(4.00)，3.419(3.18)，3.468(0.23)，3.484(0.25)，3.496(0.20)，3.581(1.05)，3.614
(1.16)，3.674(0.36)，3.693(0.25)，3.727(0.30)，3.738(0.27)，3.749(0.27)，4.324
(3.11)，4.487(0.57)，4.665(0.20)，6.216(0.34)，7.524(16.00)，8.114(0.48)，8.432
(1.82)，8.759(0.93)，8.914(1.30).
(0.20)，1.423(0.23)，1.441(0.32)，1.462(3.55)，1.476(9.77)，1.482(9.41)，1.495
(4.73)，1.536(0.59)，1.570(0.50)，1.584(0.48)，1.591(0.64)，1.598(0.59)，1.668
(3.00)，1.729(0.61)，1.736(0.57)，1.750(0.34)，1.779(0.27)，1.793(0.39)，1.800
(0.36)，1.814(0.20)，1.867(0.93)，1.898(2.45)，1.925(2.64)，1.956(1.14)，2.198
(3.75)，2.231(3.00)，2.322(0.43)，2.361(0.89)，2.561(0.20)，2.665(0.43)，2.669
(0.36)，2.705(0.91)，3.063(1.00)，3.093(2.77)，3.121(2.89)，3.151(1.16)，3.389
(4.00)，3.419(3.18)，3.468(0.23)，3.484(0.25)，3.496(0.20)，3.581(1.05)，3.614
(1.16)，3.674(0.36)，3.693(0.25)，3.727(0.30)，3.738(0.27)，3.749(0.27)，4.324
(3.11)，4.487(0.57)，4.665(0.20)，6.216(0.34)，7.524(16.00)，8.114(0.48)，8.432
(1.82)，8.759(0.93)，8.914(1.30).
[6641] 实施例337
[6642] 3-{4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6643]
[6644] 将4-(3-{4-[2-(二氟甲氧基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(66.0mg，121μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(3.0ml)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(460μl，4.0M，1.8mmol)处理16h。除去溶
剂。真空干燥得到产物。所得量为62.5mg(100％纯度，理论的100％)。
(3.0ml)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(460μl，4.0M，1.8mmol)处理16h。除去溶
剂。真空干燥得到产物。所得量为62.5mg(100％纯度，理论的100％)。
[6645] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]+
[6646] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(2.46)，1.145(0.42)，1.904(0.99)，1.934(2.62)，1.960(2.85)，1.992(1.22)，2.226(4.03)，2.258(3.24)，2.327(0.35)，2.365
(0.59)，2.669(0.34)，2.709(0.59)，3.076(1.03)，3.106(2.87)，3.135(2.98)，3.165
(1.23)，3.401(4.04)，3.432(3.26)，3.566(1.90)，3.647(1.34)，4.923(0.91)，6.225
(0.56)，7.178(3.97)，7.313(3.96)，7.333(5.30)，7.362(8.11)，7.384(2.01)，7.401
(4.62)，7.420(3.40)，7.441(3.16)，7.446(3.45)，7.461(3.50)，7.465(3.71)，7.480
(1.51)，7.484(1.41)，7.547(3.85)，7.911(16.00)，8.317(3.44)，8.321(3.72)，8.336
(3.43)，8.340(3.44)，8.549(1.93)，8.852(0.95)，8.998(1.26).
(0.59)，2.669(0.34)，2.709(0.59)，3.076(1.03)，3.106(2.87)，3.135(2.98)，3.165
(1.23)，3.401(4.04)，3.432(3.26)，3.566(1.90)，3.647(1.34)，4.923(0.91)，6.225
(0.56)，7.178(3.97)，7.313(3.96)，7.333(5.30)，7.362(8.11)，7.384(2.01)，7.401
(4.62)，7.420(3.40)，7.441(3.16)，7.446(3.45)，7.461(3.50)，7.465(3.71)，7.480
(1.51)，7.484(1.41)，7.547(3.85)，7.911(16.00)，8.317(3.44)，8.321(3.72)，8.336
(3.43)，8.340(3.44)，8.549(1.93)，8.852(0.95)，8.998(1.26).
[6647] 实施例338
[6648] 3-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6649]
[6650] 将4-[3-(5-叔丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(61.1mg，134μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(500μl，4.0M，2.0mmol)处理16h。除去溶
剂。真空干燥得到产物。所得量为49.4mg(100％纯度，理论的94％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(500μl，4.0M，2.0mmol)处理16h。除去溶
剂。真空干燥得到产物。所得量为49.4mg(100％纯度，理论的94％)。
[6651] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]+
[6652] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.156(0.02)，-0.014(0.21)，0.140(0.02)，1.142(0.03)，1.178(0.06)，1.189(0.03)，1.208(0.03)，1.263(0.07)，1.425(16.00)，
1.582(0.07)，1.818(0.09)，1.826(0.11)，1.851(0.28)，1.858(0.29)，1.883(0.32)，1.889
(0.31)，1.914(0.14)，1.923(0.12)，2.169(0.44)，2.202(0.36)，2.322(0.03)，2.327
(0.03)，2.361(0.04)，2.385(0.02)，2.407(0.02)，2.424(0.02)，2.570(0.03)，2.655
(0.02)，2.665(0.03)，2.705(0.04)，3.106(0.28)，3.373(0.48)，3.405(0.38)，3.458
(0.02)，3.468(0.02)，3.528(0.10)，3.562(1.48)，3.583(0.10)，3.661(0.01)，3.674
(0.02)，3.693(0.02)，3.706(0.01)，5.990(0.11)，8.776(0.08)，8.917(0.10)，11.913
(0.05)，12.008(0.02).
1.582(0.07)，1.818(0.09)，1.826(0.11)，1.851(0.28)，1.858(0.29)，1.883(0.32)，1.889
(0.31)，1.914(0.14)，1.923(0.12)，2.169(0.44)，2.202(0.36)，2.322(0.03)，2.327
(0.03)，2.361(0.04)，2.385(0.02)，2.407(0.02)，2.424(0.02)，2.570(0.03)，2.655
(0.02)，2.665(0.03)，2.705(0.04)，3.106(0.28)，3.373(0.48)，3.405(0.38)，3.458
(0.02)，3.468(0.02)，3.528(0.10)，3.562(1.48)，3.583(0.10)，3.661(0.01)，3.674
(0.02)，3.693(0.02)，3.706(0.01)，5.990(0.11)，8.776(0.08)，8.917(0.10)，11.913
(0.05)，12.008(0.02).
[6653] 实施例339
[6654] 2-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6655]
[6656] 将4-[2-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(40.8mg，98.4μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。除去溶
剂。真空干燥得到产物。所得量为36.1mg(90％纯度，理论的94％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(370μl，4.0M，1.5mmol)处理16h。除去溶
剂。真空干燥得到产物。所得量为36.1mg(90％纯度，理论的94％)。
[6657] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H]+
[6658] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.145(0.07)，1.176(0.07)，1.194(0.14)，1.212(0.08)，1.229(0.10)，1.263(0.39)，1.281(0.84)，1.298(0.40)，1.353(0.10)，1.371
(0.09)，1.388(0.05)，1.418(0.88)，1.428(0.22)，1.821(0.04)，1.875(0.46)，1.906
(1.12)，1.932(1.21)，1.963(0.53)，2.129(0.18)，2.174(1.80)，2.207(1.39)，2.254
(0.07)，2.327(0.08)，2.387(16.00)，2.420(1.43)，2.572(11.76)，2.669(0.08)，2.709
(0.09)，2.731(0.07)，3.108(1.11)，3.373(1.95)，3.404(1.49)，3.460(0.16)，3.470
(0.19)，3.489(0.16)，3.498(0.16)，3.565(13.11)，3.594(0.81)，3.624(0.40)，3.665
(0.11)，3.678(0.13)，3.697(0.13)，3.710(0.10)，3.721(0.05)，4.258(0.11)，4.275
(0.34)，4.293(0.34)，4.310(0.11)，4.327(0.04)，4.450(0.04)，5.913(0.29)，6.148
(0.80)，9.047(0.51)，11.491(0.07)，12.759(0.04).
(0.09)，1.388(0.05)，1.418(0.88)，1.428(0.22)，1.821(0.04)，1.875(0.46)，1.906
(1.12)，1.932(1.21)，1.963(0.53)，2.129(0.18)，2.174(1.80)，2.207(1.39)，2.254
(0.07)，2.327(0.08)，2.387(16.00)，2.420(1.43)，2.572(11.76)，2.669(0.08)，2.709
(0.09)，2.731(0.07)，3.108(1.11)，3.373(1.95)，3.404(1.49)，3.460(0.16)，3.470
(0.19)，3.489(0.16)，3.498(0.16)，3.565(13.11)，3.594(0.81)，3.624(0.40)，3.665
(0.11)，3.678(0.13)，3.697(0.13)，3.710(0.10)，3.721(0.05)，4.258(0.11)，4.275
(0.34)，4.293(0.34)，4.310(0.11)，4.327(0.04)，4.450(0.04)，5.913(0.29)，6.148
(0.80)，9.047(0.51)，11.491(0.07)，12.759(0.04).
[6659] 实施例340
[6660] 3-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6661]
[6662] 将4-[3-(5-环丁基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(77.3mg，170μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml)，并在
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(640μl，4.0M，2.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为40.6mg(100％纯度，理论的
61％)。
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(640μl，4.0M，2.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为40.6mg(100％纯度，理论的
61％)。
[6663] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
[6664] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.078(0.03)，0.071(5.45)，0.217(0.03)，1.219(0.07)，1.491(0.02)，1.914(0.24)，1.939(0.68)，1.971(0.77)，2.005(0.42)，2.027
(0.33)，2.054(0.42)，2.066(0.32)，2.075(0.24)，2.088(0.13)，2.099(0.11)，2.121
(0.37)，2.143(0.68)，2.166(0.55)，2.192(0.32)，2.214(0.15)，2.245(1.06)，2.277
(0.86)，2.401(0.07)，2.424(0.10)，2.453(1.11)，2.478(1.99)，2.522(0.54)，2.575
(11.88)，2.612(16.00)，2.737(0.06)，2.782(0.08)，3.135(0.27)，3.164(0.73)，3.194
(0.77)，3.221(0.32)，3.447(1.04)，3.477(0.85)，3.603(0.30)，3.640(3.52)，3.662
(0.30)，3.840(0.40)，3.861(0.90)，3.882(1.23)，3.903(0.99)，3.924(0.60)，6.068
(0.55)，8.928(0.22)，9.044(0.31)，9.445(0.03)，9.888(0.02).
(0.33)，2.054(0.42)，2.066(0.32)，2.075(0.24)，2.088(0.13)，2.099(0.11)，2.121
(0.37)，2.143(0.68)，2.166(0.55)，2.192(0.32)，2.214(0.15)，2.245(1.06)，2.277
(0.86)，2.401(0.07)，2.424(0.10)，2.453(1.11)，2.478(1.99)，2.522(0.54)，2.575
(11.88)，2.612(16.00)，2.737(0.06)，2.782(0.08)，3.135(0.27)，3.164(0.73)，3.194
(0.77)，3.221(0.32)，3.447(1.04)，3.477(0.85)，3.603(0.30)，3.640(3.52)，3.662
(0.30)，3.840(0.40)，3.861(0.90)，3.882(1.23)，3.903(0.99)，3.924(0.60)，6.068
(0.55)，8.928(0.22)，9.044(0.31)，9.445(0.03)，9.888(0.02).
[6665] 实施例341
[6666] 2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6667]
[6668] 将4-{2-甲基-5-氧代-3-[3-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(99.5mg，212μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(800μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为86.1mg(100％纯
度，理论的100％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(800μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为86.1mg(100％纯
度，理论的100％)。
[6669] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
[6670] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.09)，0.143(0.10)，1.147(0.13)，1.229(0.09)，1.421(0.76)，1.875(0.48)，1.908(1.46)，1.940(1.62)，1.970(0.67)，2.191
(2.42)，2.225(1.94)，2.327(0.11)，2.366(0.17)，2.457(0.08)，2.590(0.24)，2.622
(13.14)，2.669(0.21)，2.709(0.20)，2.781(0.09)，3.132(1.41)，3.388(2.53)，3.419
(2.01)，3.461(0.14)，3.471(0.14)，3.488(0.10)，3.566(16.00)，3.618(0.55)，3.647
(0.93)，3.665(0.52)，3.676(0.54)，3.706(0.11)，6.337(0.54)，8.969(0.50)，12.850
(0.09).
(2.42)，2.225(1.94)，2.327(0.11)，2.366(0.17)，2.457(0.08)，2.590(0.24)，2.622
(13.14)，2.669(0.21)，2.709(0.20)，2.781(0.09)，3.132(1.41)，3.388(2.53)，3.419
(2.01)，3.461(0.14)，3.471(0.14)，3.488(0.10)，3.566(16.00)，3.618(0.55)，3.647
(0.93)，3.665(0.52)，3.676(0.54)，3.706(0.11)，6.337(0.54)，8.969(0.50)，12.850
(0.09).
[6671] 实施例342
[6672] 3-[(二甲基氨基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6673]
[6674] 将4-{3-[(二甲基氨基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(45.8mg，122μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐
酸/1，4-二氧杂环己烷(460μl，4.0M，1.8mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为40.5mg(100％纯度，理论的95％)。
酸/1，4-二氧杂环己烷(460μl，4.0M，1.8mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为40.5mg(100％纯度，理论的95％)。
[6675] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.06)，0.007(0.52)，0.145(0.06)，1.145(0.08)，1.413(0.06)，1.594(1.78)，1.838(0.18)，1.869(0.46)，1.895(0.49)，1.926
(0.22)，2.149(0.68)，2.182(0.54)，2.365(0.11)，2.610(0.12)，2.645(0.39)，2.656
(0.46)，2.663(0.44)，2.689(4.63)，2.701(4.61)，2.795(0.19)，2.842(0.11)，2.942
(0.10)，2.955(0.16)，3.032(0.19)，3.061(0.49)，3.091(0.53)，3.121(0.21)，3.245
(0.07)，3.367(0.82)，3.507(0.45)，3.566(16.00)，3.678(0.06)，4.088(0.06)，4.099
(0.06)，4.244(1.29)，4.256(1.28)，5.887(0.59)，7.535(0.18)，7.564(0.05)，7.596
(0.05)，7.614(0.06)，7.625(0.07)，7.985(0.90)，8.851(0.18)，8.874(0.19)，8.994
(0.24)，10.313(0.26)，11.087(0.09)，12.478(0.40).
(0.22)，2.149(0.68)，2.182(0.54)，2.365(0.11)，2.610(0.12)，2.645(0.39)，2.656
(0.46)，2.663(0.44)，2.689(4.63)，2.701(4.61)，2.795(0.19)，2.842(0.11)，2.942
(0.10)，2.955(0.16)，3.032(0.19)，3.061(0.49)，3.091(0.53)，3.121(0.21)，3.245
(0.07)，3.367(0.82)，3.507(0.45)，3.566(16.00)，3.678(0.06)，4.088(0.06)，4.099
(0.06)，4.244(1.29)，4.256(1.28)，5.887(0.59)，7.535(0.18)，7.564(0.05)，7.596
(0.05)，7.614(0.06)，7.625(0.07)，7.985(0.90)，8.851(0.18)，8.874(0.19)，8.994
(0.24)，10.313(0.26)，11.087(0.09)，12.478(0.40).
[6676] 实施例343
[6677] 7-(哌啶-4-基)-3-(吡咯烷-l-基甲基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6678]
[6679] 将4-[5-氧代-3-(吡咯烷-l-基甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(58.2mg，145μmol)溶于l，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐
酸/1，4-二氧杂环己烷(540μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为54.2mg(100％纯度，理论的100％)。
酸/1，4-二氧杂环己烷(540μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为54.2mg(100％纯度，理论的100％)。
[6680] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.144(0.19)，1.146(0.31)，1.387(0.19)，1.413(4.33)，1.434(0.19)，1.536(0.31)，1.566(0.59)，1.594(11.04)，1.702(0.28)，
1.732(0.25)，1.777(0.25)，1.867(4.08)，1.885(3.03)，1.922(1.12)，1.984(2.20)，2.002
(2.57)，2.146(2.39)，2.179(1.90)，2.327(0.21)，2.366(0.36)，2.604(0.38)，2.645
(0.40)，2.669(0.32)，2.689(0.22)，2.709(0.51)，2.790(0.39)，2.814(0.41)，2.899
(0.23)，3.032(2.43)，3.053(2.63)，3.091(2.14)，3.116(1.04)，3.166(0.21)，3.247
(0.59)，3.369(4.86)，3.386(4.46)，3.397(4.88)，3.438(16.00)，3.504(1.75)，3.614
(0.37)，3.678(0.27)，3.698(0.24)，3.732(0.31)，3.743(0.30)，3.753(0.24)，4.126
(0.20)，4.138(0.22)，4.159(0.40)，4.173(0.36)，4.194(0.36)，4.208(0.37)，4.228
(0.23)，4.242(0.20)，4.319(4.38)，4.332(4.27)，4.394(0.34)，5.878(1.83)，5.931
(0.18)，7.572(1.29)，8.003(0.29)，8.035(3.05)，8.844(0.70)，8.985(0.83)，10.597
(0.85)，11.099(0.67)，12.487(1.21).
1.732(0.25)，1.777(0.25)，1.867(4.08)，1.885(3.03)，1.922(1.12)，1.984(2.20)，2.002
(2.57)，2.146(2.39)，2.179(1.90)，2.327(0.21)，2.366(0.36)，2.604(0.38)，2.645
(0.40)，2.669(0.32)，2.689(0.22)，2.709(0.51)，2.790(0.39)，2.814(0.41)，2.899
(0.23)，3.032(2.43)，3.053(2.63)，3.091(2.14)，3.116(1.04)，3.166(0.21)，3.247
(0.59)，3.369(4.86)，3.386(4.46)，3.397(4.88)，3.438(16.00)，3.504(1.75)，3.614
(0.37)，3.678(0.27)，3.698(0.24)，3.732(0.31)，3.743(0.30)，3.753(0.24)，4.126
(0.20)，4.138(0.22)，4.159(0.40)，4.173(0.36)，4.194(0.36)，4.208(0.37)，4.228
(0.23)，4.242(0.20)，4.319(4.38)，4.332(4.27)，4.394(0.34)，5.878(1.83)，5.931
(0.18)，7.572(1.29)，8.003(0.29)，8.035(3.05)，8.844(0.70)，8.985(0.83)，10.597
(0.85)，11.099(0.67)，12.487(1.21).
[6681] 实施例344
[6682] 3-环丙基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6683]
[6684] 将4-(3-环丙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(443mg，1.24mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(15ml，180mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧
杂环己烷(4.6ml，4.0M，19mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗
涤。真空干燥得到产物。所得量为350mg(90％纯度，理论的86％)。
杂环己烷(4.6ml，4.0M，19mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗
涤。真空干燥得到产物。所得量为350mg(90％纯度，理论的86％)。
[6685] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝259[M+H]+
[6686] 1H-NMR(500MHz，重水)δ[ppm]：-0.056(4.69)，0.451(0.24)，0.471(2.71)，0.480(8.84)，0.483(8.41)，0.490(8.41)，0.493(8.53)，0.501(2.64)，0.521(0.21)，0.795
(0.21)，0.812(0.38)，0.825(2.80)，0.833(7.40)，0.837(7.52)，0.841(4.12)，0.846
(4.01)，0.850(7.63)，0.854(7.38)，0.862(2.40)，1.193(0.33)，1.206(0.45)，1.522
(1.15)，1.532(2.24)，1.538(2.43)，1.548(4.08)，1.558(2.26)，1.565(1.98)，1.575
(0.92)，1.684(0.28)，1.689(0.21)，1.706(0.35)，1.712(0.47)，1.736(0.54)，1.744
(0.45)，1.759(0.28)，1.767(0.28)，1.841(1.34)，1.849(1.48)，1.869(3.56)，1.875
(3.58)，1.894(3.82)，1.900(3.68)，1.920(1.70)，1.928(1.53)，2.132(0.52)，2.155
(0.49)，2.233(6.10)，2.282(5.37)，2.311(4.62)，2.825(0.21)，2.840(0.24)，2.847
(0.42)，2.855(0.21)，2.870(0.21)，3.023(0.33)，3.048(0.68)，3.072(0.38)，3.174
(2.78)，3.178(3.04)，3.200(5.87)，3.204(5.87)，3.226(3.20)，3.230(2.95)，3.342
(0.75)，3.400(0.99)，3.406(1.74)，3.412(1.18)，3.424(2.33)，3.430(3.96)，3.436
(2.36)，3.448(1.46)，3.454(2.19)，3.520(0.24)，3.530(0.28)，3.573(5.75)，3.599
(5.00)，3.719(1.30)，5.913(15.01)，7.571(16.00).
(0.21)，0.812(0.38)，0.825(2.80)，0.833(7.40)，0.837(7.52)，0.841(4.12)，0.846
(4.01)，0.850(7.63)，0.854(7.38)，0.862(2.40)，1.193(0.33)，1.206(0.45)，1.522
(1.15)，1.532(2.24)，1.538(2.43)，1.548(4.08)，1.558(2.26)，1.565(1.98)，1.575
(0.92)，1.684(0.28)，1.689(0.21)，1.706(0.35)，1.712(0.47)，1.736(0.54)，1.744
(0.45)，1.759(0.28)，1.767(0.28)，1.841(1.34)，1.849(1.48)，1.869(3.56)，1.875
(3.58)，1.894(3.82)，1.900(3.68)，1.920(1.70)，1.928(1.53)，2.132(0.52)，2.155
(0.49)，2.233(6.10)，2.282(5.37)，2.311(4.62)，2.825(0.21)，2.840(0.24)，2.847
(0.42)，2.855(0.21)，2.870(0.21)，3.023(0.33)，3.048(0.68)，3.072(0.38)，3.174
(2.78)，3.178(3.04)，3.200(5.87)，3.204(5.87)，3.226(3.20)，3.230(2.95)，3.342
(0.75)，3.400(0.99)，3.406(1.74)，3.412(1.18)，3.424(2.33)，3.430(3.96)，3.436
(2.36)，3.448(1.46)，3.454(2.19)，3.520(0.24)，3.530(0.28)，3.573(5.75)，3.599
(5.00)，3.719(1.30)，5.913(15.01)，7.571(16.00).
[6687] 实施例345
[6688] 3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6689]
[6690] 将4-{3-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(134mg，288μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3.0ml，35mmol)，并
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(1.1ml，4.0M，4.3mmol)处理16h。加入盐酸/1，4-二氧
杂环己烷后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为105mg
(100％纯度，理论的83％)。
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(1.1ml，4.0M，4.3mmol)处理16h。加入盐酸/1，4-二氧
杂环己烷后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶
剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-
19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。所得量为105mg
(100％纯度，理论的83％)。
[6691] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
[6692] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.68)，0.144(0.74)，1.146(0.68)，1.235(0.42)，1.257(1.44)，1.274(1.56)，1.290(1.06)，1.305(0.94)，1.570(0.56)，1.609
(0.38)，1.718(0.40)，1.744(0.34)，1.851(2.36)，1.879(5.53)，1.910(5.75)，1.940
(2.44)，2.044(0.40)，2.145(8.45)，2.177(6.61)，2.327(0.48)，2.365(0.76)，2.563
(2.98)，2.603(0.84)，2.642(1.34)，2.669(0.86)，2.710(1.22)，2.781(0.66)，2.873
(0.40)，3.033(2.76)，3.061(6.23)，3.090(6.35)，3.115(2.86)，3.153(0.62)，3.239
(0.96)，3.358(8.47)，3.387(7.73)，3.478(4.39)，3.507(6.77)，3.555(8.99)，3.565
(5.79)，3.622(5.39)，3.678(5.03)，3.697(4.83)，3.723(5.71)，4.189(4.03)，4.414
(10.97)，4.534(0.84)，4.863(1.84)，5.268(0.30)，5.301(0.30)，5.751(1.58)，5.851
(0.48)，5.889(8.35)，7.555(1.30)，7.668(0.48)，7.687(1.06)，7.706(0.92)，7.716
(1.24)，7.734(0.72)，7.752(3.68)，7.790(0.74)，7.809(0.42)，7.851(0.30)，7.870
(0.42)，7.947(0.68)，7.989(16.00)，8.054(0.42)，8.942(1.50)，9.065(2.18)，11.015
(0.40)，12.370(1.12).
(0.38)，1.718(0.40)，1.744(0.34)，1.851(2.36)，1.879(5.53)，1.910(5.75)，1.940
(2.44)，2.044(0.40)，2.145(8.45)，2.177(6.61)，2.327(0.48)，2.365(0.76)，2.563
(2.98)，2.603(0.84)，2.642(1.34)，2.669(0.86)，2.710(1.22)，2.781(0.66)，2.873
(0.40)，3.033(2.76)，3.061(6.23)，3.090(6.35)，3.115(2.86)，3.153(0.62)，3.239
(0.96)，3.358(8.47)，3.387(7.73)，3.478(4.39)，3.507(6.77)，3.555(8.99)，3.565
(5.79)，3.622(5.39)，3.678(5.03)，3.697(4.83)，3.723(5.71)，4.189(4.03)，4.414
(10.97)，4.534(0.84)，4.863(1.84)，5.268(0.30)，5.301(0.30)，5.751(1.58)，5.851
(0.48)，5.889(8.35)，7.555(1.30)，7.668(0.48)，7.687(1.06)，7.706(0.92)，7.716
(1.24)，7.734(0.72)，7.752(3.68)，7.790(0.74)，7.809(0.42)，7.851(0.30)，7.870
(0.42)，7.947(0.68)，7.989(16.00)，8.054(0.42)，8.942(1.50)，9.065(2.18)，11.015
(0.40)，12.370(1.12).
[6693] 实施例346
[6694] 3-[3-(2，2-二甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6695]
[6696] 将4-{3-[3-(2，2-二甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg，218μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(820μl，4.0M，3.3mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为63.1mg
(100％纯度，理论的71％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(820μl，4.0M，3.3mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为63.1mg
(100％纯度，理论的71％)。
[6697] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝369[M+H]+
[6698] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.06)，-0.011(0.56)，0.005(0.49)，0.143(0.06)，0.947(0.08)，1.030(1.07)，1.040(1.37)，1.051(1.25)，1.061(1.29)，1.074
(0.16)，1.106(16.00)，1.145(0.13)，1.197(0.74)，1.208(1.17)，1.233(14.12)，1.262
(0.15)，1.388(0.07)，1.417(0.07)，1.849(0.31)，1.878(0.93)，1.908(1.03)，1.938
(0.43)，1.960(1.45)，1.974(1.54)，1.981(1.53)，1.995(1.26)，2.173(1.50)，2.206
(1.21)，2.322(0.06)，2.327(0.07)，2.365(0.14)，2.396(0.05)，2.669(0.09)，2.709
(0.16)，2.719(0.05)，3.081(0.57)，3.109(1.11)，3.141(0.65)，3.376(1.62)，3.407
(1.30)，3.566(11.93)，3.583(0.61)，3.610(0.31)，6.125(0.32)，8.861(0.24)，8.961
(0.30)，11.579(0.09)，11.695(0.04)，12.820(0.04).
(0.16)，1.106(16.00)，1.145(0.13)，1.197(0.74)，1.208(1.17)，1.233(14.12)，1.262
(0.15)，1.388(0.07)，1.417(0.07)，1.849(0.31)，1.878(0.93)，1.908(1.03)，1.938
(0.43)，1.960(1.45)，1.974(1.54)，1.981(1.53)，1.995(1.26)，2.173(1.50)，2.206
(1.21)，2.322(0.06)，2.327(0.07)，2.365(0.14)，2.396(0.05)，2.669(0.09)，2.709
(0.16)，2.719(0.05)，3.081(0.57)，3.109(1.11)，3.141(0.65)，3.376(1.62)，3.407
(1.30)，3.566(11.93)，3.583(0.61)，3.610(0.31)，6.125(0.32)，8.861(0.24)，8.961
(0.30)，11.579(0.09)，11.695(0.04)，12.820(0.04).
[6699] 实施例347
[6700] 2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6701]
[6702] 将4-(2-甲基-5-氧代-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，179μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(670μl，4.0M，2.7mmol)处理
16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
46.2mg(100％纯度，理论的52％)。
烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(670μl，4.0M，2.7mmol)处理
16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
46.2mg(100％纯度，理论的52％)。
[6703] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+
[6704] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.09)，0.143(0.08)，1.145(0.16)，1.875(0.56)，1.899(1.68)，1.931(1.87)，1.963(0.75)，2.195(2.78)，2.228(2.25)，2.327
(0.13)，2.365(0.24)，2.643(16.00)，2.709(0.27)，2.803(0.11)，3.097(1.05)，3.125
(2.02)，3.154(1.18)，3.389(2.89)，3.420(2.33)，3.566(2.31)，3.577(0.68)，3.607
(1.18)，3.636(0.61)，6.160(0.91)，7.616(1.97)，7.640(2.94)，7.662(3.25)，7.681
(2.05)，7.745(1.76)，7.749(2.00)，7.768(2.56)，7.784(1.00)，7.787(1.05)，8.424
(0.98)，8.976(0.54)，11.934(0.15).
(0.13)，2.365(0.24)，2.643(16.00)，2.709(0.27)，2.803(0.11)，3.097(1.05)，3.125
(2.02)，3.154(1.18)，3.389(2.89)，3.420(2.33)，3.566(2.31)，3.577(0.68)，3.607
(1.18)，3.636(0.61)，6.160(0.91)，7.616(1.97)，7.640(2.94)，7.662(3.25)，7.681
(2.05)，7.745(1.76)，7.749(2.00)，7.768(2.56)，7.784(1.00)，7.787(1.05)，8.424
(0.98)，8.976(0.54)，11.934(0.15).
[6705] 实施例348
[6706] 3-(吗啉-4-基甲基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6707]
[6708] 将4-[3-(吗啉-4-基甲基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(117mg，280μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(10ml，120mmol)，并在室温下用盐酸/
1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，4.0M，4.2mmol)处理lh。除去溶剂。真空干燥得到产物。所得量为
108mg(100％纯度，理论的99％)。
1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，4.0M，4.2mmol)处理lh。除去溶剂。真空干燥得到产物。所得量为
108mg(100％纯度，理论的99％)。
[6709] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.67min；MS(ESIneg)：m/z＝316[M-H]-
[6710] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(4.31)，0.007(3.73)，1.146(0.71)，1.236(0.81)，1.253(0.97)，1.270(0.92)，1.280(0.89)，1.296(0.81)，1.414(0.92)，1.594
(12.37)，1.834(1.26)，1.865(3.36)，1.890(3.49)，1.922(1.52)，2.145(4.86)，2.178
(3.94)，2.365(1.02)，2.709(1.02)，2.982(1.44)，3.003(3.26)，3.034(4.60)，3.066
(4.62)，3.094(3.76)，3.124(1.94)，3.308(6.15)，3.338(5.57)，3.369(7.51)，3.400
(16.00)，3.474(2.08)，3.506(3.02)，3.537(1.73)，3.599(0.81)，3.607(0.74)，3.692
(3.23)，3.720(6.07)，3.750(3.63)，3.947(5.89)，3.975(4.52)，4.306(7.67)，4.317
(7.41)，5.893(4.05)，7.549(1.50)，7.994(7.36)，8.135(2.86)，8.802(1.23)，8.824
(1.23)，8.956(1.58)，10.929(1.52)，11.063(0.71)，12.443(2.18).
(12.37)，1.834(1.26)，1.865(3.36)，1.890(3.49)，1.922(1.52)，2.145(4.86)，2.178
(3.94)，2.365(1.02)，2.709(1.02)，2.982(1.44)，3.003(3.26)，3.034(4.60)，3.066
(4.62)，3.094(3.76)，3.124(1.94)，3.308(6.15)，3.338(5.57)，3.369(7.51)，3.400
(16.00)，3.474(2.08)，3.506(3.02)，3.537(1.73)，3.599(0.81)，3.607(0.74)，3.692
(3.23)，3.720(6.07)，3.750(3.63)，3.947(5.89)，3.975(4.52)，4.306(7.67)，4.317
(7.41)，5.893(4.05)，7.549(1.50)，7.994(7.36)，8.135(2.86)，8.802(1.23)，8.824
(1.23)，8.956(1.58)，10.929(1.52)，11.063(0.71)，12.443(2.18).
[6711] 实施例349
[6712] 7-[(2S，4R)-2-(2，2-二甲基丙基)哌啶-4-基]-3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6713]
[6714] 将(2S，4R)-2-(2，2-二甲基丙基)-4-{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(36.1mg，65.6μmol)溶于1，
4-二氧杂环己烷(1.9ml，22mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(250μl，4.0M，980
μmol)处理3d。除去溶剂。真空干燥得到产物。所得量为30.7mg(100％纯度，理论的96％)。
4-二氧杂环己烷(1.9ml，22mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(250μl，4.0M，980
μmol)处理3d。除去溶剂。真空干燥得到产物。所得量为30.7mg(100％纯度，理论的96％)。
[6715] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.31min；MS(ESIneg)：m/z＝449[M-H]-
[6716] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.13)，0.007(1.03)，0.145(0.13)，0.802(0.07)，0.960(16.00)，1.114(0.09)，1.145(0.20)，1.232(0.17)，1.517(0.49)，
1.552(0.50)，1.815(0.35)，1.836(0.38)，1.851(0.31)，1.871(0.28)，1.995(0.22)，2.021
(0.24)，2.129(0.83)，2.327(0.14)，2.365(0.27)，2.669(0.18)，2.709(0.29)，3.204
(0.31)，3.255(0.66)，3.567(1.07)，3.618(0.39)，3.756(0.24)，6.226(0.09)，7.436
(1.07)，7.456(1.57)，7.475(0.65)，7.484(0.58)，7.651(0.25)，7.655(0.26)，7.668
(0.45)，7.689(0.41)，7.703(0.19)，7.707(0.19)，8.401(0.10)，8.627(0.45)，8.770
(0.19)，12.290(0.06).
1.552(0.50)，1.815(0.35)，1.836(0.38)，1.851(0.31)，1.871(0.28)，1.995(0.22)，2.021
(0.24)，2.129(0.83)，2.327(0.14)，2.365(0.27)，2.669(0.18)，2.709(0.29)，3.204
(0.31)，3.255(0.66)，3.567(1.07)，3.618(0.39)，3.756(0.24)，6.226(0.09)，7.436
(1.07)，7.456(1.57)，7.475(0.65)，7.484(0.58)，7.651(0.25)，7.655(0.26)，7.668
(0.45)，7.689(0.41)，7.703(0.19)，7.707(0.19)，8.401(0.10)，8.627(0.45)，8.770
(0.19)，12.290(0.06).
[6717] 实施例350
[6718] 3-(3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6719]
[6720] 将4-[3-(3-环己基-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(106mg，220μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.5ml)，并在
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(830μl，4.0M，3.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为38.7mg(100％纯度，理论的
42％)。
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(830μl，4.0M，3.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为38.7mg(100％纯度，理论的
42％)。
[6721] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]+
[6722] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.156(0.08)，-0.015(0.75)，-0.006(16.00)，0.140(0.07)，1.141(0.18)，1.221(0.15)，1.230(0.27)，1.238(0.19)，1.252(0.47)，1.260
(0.86)，1.268(0.46)，1.282(0.64)，1.290(1.18)，1.298(0.62)，1.312(0.46)，1.320
(0.75)，1.349(0.82)，1.356(0.57)，1.379(1.93)，1.387(1.24)，1.410(1.92)，1.432
(0.48)，1.440(0.79)，1.448(0.47)，1.517(0.73)，1.525(0.76)，1.549(1.81)，1.554
(1.77)，1.578(1.72)，1.584(1.69)，1.607(0.64)，1.615(0.65)，1.667(0.98)，1.687
(0.69)，1.697(0.90)，1.747(1.55)，1.754(2.05)，1.763(1.59)，1.777(1.47)，1.786
(1.72)，1.795(1.18)，1.835(0.53)，1.866(1.39)，1.892(1.52)，1.923(0.67)，1.974
(1.94)，1.980(1.94)，2.006(1.71)，2.068(0.06)，2.173(2.14)，2.206(1.73)，2.322
(0.15)，2.361(0.20)，2.398(0.08)，2.560(10.95)，2.665(0.17)，2.705(0.23)，2.718
(0.08)，2.787(0.45)，2.796(0.86)，2.805(0.53)，2.815(0.93)，2.824(1.65)，2.833
(0.86)，2.843(0.51)，2.852(0.80)，2.860(0.36)，3.080(0.85)，3.109(1.66)，3.139
(0.97)，3.375(2.38)，3.406(1.88)，3.562(13.87)，3.605(0.45)，3.739(0.04)，6.109
(0.47)，8.773(0.31)，8.912(0.39)，11.327(0.03)，11.507(0.12)，12.721(0.04).
(0.86)，1.268(0.46)，1.282(0.64)，1.290(1.18)，1.298(0.62)，1.312(0.46)，1.320
(0.75)，1.349(0.82)，1.356(0.57)，1.379(1.93)，1.387(1.24)，1.410(1.92)，1.432
(0.48)，1.440(0.79)，1.448(0.47)，1.517(0.73)，1.525(0.76)，1.549(1.81)，1.554
(1.77)，1.578(1.72)，1.584(1.69)，1.607(0.64)，1.615(0.65)，1.667(0.98)，1.687
(0.69)，1.697(0.90)，1.747(1.55)，1.754(2.05)，1.763(1.59)，1.777(1.47)，1.786
(1.72)，1.795(1.18)，1.835(0.53)，1.866(1.39)，1.892(1.52)，1.923(0.67)，1.974
(1.94)，1.980(1.94)，2.006(1.71)，2.068(0.06)，2.173(2.14)，2.206(1.73)，2.322
(0.15)，2.361(0.20)，2.398(0.08)，2.560(10.95)，2.665(0.17)，2.705(0.23)，2.718
(0.08)，2.787(0.45)，2.796(0.86)，2.805(0.53)，2.815(0.93)，2.824(1.65)，2.833
(0.86)，2.843(0.51)，2.852(0.80)，2.860(0.36)，3.080(0.85)，3.109(1.66)，3.139
(0.97)，3.375(2.38)，3.406(1.88)，3.562(13.87)，3.605(0.45)，3.739(0.04)，6.109
(0.47)，8.773(0.31)，8.912(0.39)，11.327(0.03)，11.507(0.12)，12.721(0.04).
[6723] 实施例351
[6724] 7-(哌啶-4-基)-3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6725]
[6726] 将4-{5-氧代-3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(34.5mg，73.5μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(3ml)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(180μl，4.0M，730μmol))处理16h。除去溶剂。真空干燥得到产物。
所得量为35.0mg(100％纯度，理论的108％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(180μl，4.0M，730μmol))处理16h。除去溶剂。真空干燥得到产物。
所得量为35.0mg(100％纯度，理论的108％)。
[6727] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝370[M+H]+
[6728] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.146(0.70)，1.230(1.37)，1.945(8.44)，1.972(9.26)，2.222(12.83)，2.252(10.78)，2.327(1.23)，2.365(1.26)，2.666(1.26)，
2.710(1.03)，3.106(9.23)，3.131(9.61)，3.400(13.57)，3.427(11.87)，6.411(2.68)，
8.369(16.00)，8.599(10.97)，8.874(3.72)，9.011(4.64)，12.650(0.63).
2.710(1.03)，3.106(9.23)，3.131(9.61)，3.400(13.57)，3.427(11.87)，6.411(2.68)，
8.369(16.00)，8.599(10.97)，8.874(3.72)，9.011(4.64)，12.650(0.63).
[6729] 实施例352
[6730] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3-氟丙基酯盐酸盐
[6731]
[6732] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3-氟丙基酯(88.0mg，208μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐
酸/1，4-二氧杂环己烷(780μl，4.0M，3.1mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀
并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为65.8mg(100％纯度，理论的88％)。
酸/1，4-二氧杂环己烷(780μl，4.0M，3.1mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀
并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为65.8mg(100％纯度，理论的88％)。
[6733] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos)：m/z＝323[M+H]+
[6734] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.65)，-0.009(5.54)，0.007(5.13)，0.145(0.67)，1.109(0.14)，1.146(0.53)，1.236(0.14)，1.412(0.65)，1.594(1.13)，1.752
(0.14)，1.839(2.80)，1.871(3.06)，1.901(1.25)，2.030(1.11)，2.045(3.88)，2.060
(5.98)，2.075(4.07)，2.091(1.37)，2.096(1.30)，2.112(3.98)，2.127(6.27)，2.142
(7.88)，2.181(4.07)，2.327(0.43)，2.366(0.84)，2.523(1.18)，2.584(0.14)，2.664
(0.36)，2.669(0.46)，2.674(0.36)，2.709(0.87)，3.065(2.92)，3.091(3.06)，3.370
(4.99)，3.401(4.02)，3.481(1.28)，3.512(2.24)，3.541(1.16)，3.566(8.65)，4.324
(7.76)，4.340(16.00)，4.356(7.57)，4.502(5.08)，4.517(9.78)，4.531(4.84)，4.620
(4.99)，4.635(9.78)，4.650(4.92)，6.014(2.72)，8.234(5.88)，8.707(0.60)，8.911
(0.75)，11.696(1.45).
(0.14)，1.839(2.80)，1.871(3.06)，1.901(1.25)，2.030(1.11)，2.045(3.88)，2.060
(5.98)，2.075(4.07)，2.091(1.37)，2.096(1.30)，2.112(3.98)，2.127(6.27)，2.142
(7.88)，2.181(4.07)，2.327(0.43)，2.366(0.84)，2.523(1.18)，2.584(0.14)，2.664
(0.36)，2.669(0.46)，2.674(0.36)，2.709(0.87)，3.065(2.92)，3.091(3.06)，3.370
(4.99)，3.401(4.02)，3.481(1.28)，3.512(2.24)，3.541(1.16)，3.566(8.65)，4.324
(7.76)，4.340(16.00)，4.356(7.57)，4.502(5.08)，4.517(9.78)，4.531(4.84)，4.620
(4.99)，4.635(9.78)，4.650(4.92)，6.014(2.72)，8.234(5.88)，8.707(0.60)，8.911
(0.75)，11.696(1.45).
[6735] 实施例353
[6736] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟乙基酯盐酸盐
[6737]
[6738] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟乙基酯(83.3mg，195μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(730μl，4.0M，2.9mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为68.7mg(100％纯度，理论的97％)。
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(730μl，4.0M，2.9mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得
沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为68.7mg(100％纯度，理论的97％)。
[6739] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝327[M+H]+
[6740] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.155(0.16)，-0.013(1.49)，0.141(0.15)，1.143(0.22)，1.591(0.48)，1.876(1.48)，1.902(4.25)，1.908(4.27)，1.934(4.87)，1.964
(2.12)，2.134(7.11)，2.167(5.38)，2.327(0.21)，2.331(0.16)，2.365(0.35)，2.585
(0.09)，2.664(0.14)，2.669(0.19)，2.673(0.13)，2.709(0.36)，3.040(4.00)，3.067
(4.13)，3.092(1.91)，3.160(0.14)，3.372(7.91)，3.486(1.91)，3.516(3.40)，3.545
(1.74)，3.563(7.31)，4.487(5.26)，4.496(5.79)，4.524(10.87)，4.533(11.27)，4.561
(5.40)，4.570(5.13)，6.017(3.95)，6.246(1.63)，6.255(3.37)，6.264(1.58)，6.383
(3.15)，6.392(6.75)，6.401(3.23)，6.520(1.43)，6.529(3.07)，6.538(1.55)，7.676
(15.12)，7.679(16.00)，7.927(0.08)，8.258(12.93)，8.497(0.09)，9.115(6.78)，9.221
(1.43)，9.288(1.91)，11.918(0.16)，14.592(0.21).
(2.12)，2.134(7.11)，2.167(5.38)，2.327(0.21)，2.331(0.16)，2.365(0.35)，2.585
(0.09)，2.664(0.14)，2.669(0.19)，2.673(0.13)，2.709(0.36)，3.040(4.00)，3.067
(4.13)，3.092(1.91)，3.160(0.14)，3.372(7.91)，3.486(1.91)，3.516(3.40)，3.545
(1.74)，3.563(7.31)，4.487(5.26)，4.496(5.79)，4.524(10.87)，4.533(11.27)，4.561
(5.40)，4.570(5.13)，6.017(3.95)，6.246(1.63)，6.255(3.37)，6.264(1.58)，6.383
(3.15)，6.392(6.75)，6.401(3.23)，6.520(1.43)，6.529(3.07)，6.538(1.55)，7.676
(15.12)，7.679(16.00)，7.927(0.08)，8.258(12.93)，8.497(0.09)，9.115(6.78)，9.221
(1.43)，9.288(1.91)，11.918(0.16)，14.592(0.21).
[6741] 实施例354
[6742] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2，2-三氟乙基酯盐酸盐
[6743]
[6744] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2，2-三氟乙基酯(110mg，247μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(930μl，4.0M，3.7mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为86.2mg(100％纯度，理论的92％)。
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(930μl，4.0M，3.7mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为86.2mg(100％纯度，理论的92％)。
[6745] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+
[6746] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.153(0.04)，0.143(0.05)，1.070(0.02)，1.088(0.04)，1.105(0.02)，1.145(0.06)，1.593(0.11)，1.859(0.26)，1.885(0.76)，1.916
(0.84)，1.948(0.34)，2.072(0.13)，2.141(1.24)，2.173(0.95)，2.327(0.05)，2.365
(0.08)，2.590(0.02)，2.669(0.06)，2.709(0.09)，3.035(0.59)，3.065(1.12)，3.096
(0.63)，3.353(1.53)，3.385(1.10)，3.492(0.33)，3.522(0.60)，3.565(16.00)，3.640
(0.02)，3.730(0.04)，3.741(0.03)，3.774(0.05)，4.885(0.90)，4.908(2.53)，4.930
(2.39)，4.953(0.73)，6.054(0.44)，7.434(0.02)，8.288(1.57)，8.851(0.03)，9.101
(0.21)，12.050(0.06).
(0.84)，1.948(0.34)，2.072(0.13)，2.141(1.24)，2.173(0.95)，2.327(0.05)，2.365
(0.08)，2.590(0.02)，2.669(0.06)，2.709(0.09)，3.035(0.59)，3.065(1.12)，3.096
(0.63)，3.353(1.53)，3.385(1.10)，3.492(0.33)，3.522(0.60)，3.565(16.00)，3.640
(0.02)，3.730(0.04)，3.741(0.03)，3.774(0.05)，4.885(0.90)，4.908(2.53)，4.930
(2.39)，4.953(0.73)，6.054(0.44)，7.434(0.02)，8.288(1.57)，8.851(0.03)，9.101
(0.21)，12.050(0.06).
[6747] 实施例355
[6748] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3，3，3-三氟丙基酯盐酸盐
[6749]
[6750] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3，3，3-三氟丙基酯(72.1mg，157μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.5ml，18mmol)，并在室温
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为59.2mg(100％纯度，理论的95％)。
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(590μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为59.2mg(100％纯度，理论的95％)。
[6751] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
[6752] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.153(0.12)，-0.012(1.15)，0.143(0.14)，0.918(0.15)，1.070(0.41)，1.088(0.86)，1.105(0.43)，1.145(0.16)，1.753(0.39)，1.833
(1.01)，1.842(1.24)，1.867(3.34)，1.874(3.43)，1.898(3.79)，1.906(3.70)，1.930
(1.68)，1.939(1.43)，2.142(5.35)，2.175(4.23)，2.327(0.16)，2.366(0.20)，2.669
(0.17)，2.674(0.13)，2.710(0.22)，2.776(0.93)，2.791(1.90)，2.804(3.33)，2.819
(5.53)，2.834(4.86)，2.848(5.42)，2.863(3.42)，2.876(1.82)，2.892(0.95)，3.065
(3.47)，3.093(2.04)，3.174(0.08)，3.356(5.72)，3.371(2.40)，3.389(4.98)，3.479
(1.45)，3.509(2.65)，3.538(1.33)，3.565(4.45)，3.590(0.10)，4.269(0.08)，4.445
(8.23)，4.461(16.00)，4.476(7.98)，4.646(0.08)，6.013(4.22)，8.214(14.71)，8.948
(0.93)，9.079(1.14)，11.729(1.15).
(1.01)，1.842(1.24)，1.867(3.34)，1.874(3.43)，1.898(3.79)，1.906(3.70)，1.930
(1.68)，1.939(1.43)，2.142(5.35)，2.175(4.23)，2.327(0.16)，2.366(0.20)，2.669
(0.17)，2.674(0.13)，2.710(0.22)，2.776(0.93)，2.791(1.90)，2.804(3.33)，2.819
(5.53)，2.834(4.86)，2.848(5.42)，2.863(3.42)，2.876(1.82)，2.892(0.95)，3.065
(3.47)，3.093(2.04)，3.174(0.08)，3.356(5.72)，3.371(2.40)，3.389(4.98)，3.479
(1.45)，3.509(2.65)，3.538(1.33)，3.565(4.45)，3.590(0.10)，4.269(0.08)，4.445
(8.23)，4.461(16.00)，4.476(7.98)，4.646(0.08)，6.013(4.22)，8.214(14.71)，8.948
(0.93)，9.079(1.14)，11.729(1.15).
[6753] 实施例356
[6754] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸环丁酯盐酸盐
[6755]
[6756] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸环丁酯(120mg，288μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，
4-二氧杂环己烷(1.1ml，4.0M，4.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为70.7mg(100％纯度，理论的70％)。
4-二氧杂环己烷(1.1ml，4.0M，4.3mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为70.7mg(100％纯度，理论的70％)。
[6757] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝317[M+H]+
[6758] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.61)，-0.010(5.64)，0.006(6.12)，0.144(0.69)，0.344(0.26)，0.359(0.29)，0.516(0.24)，0.536(0.21)，1.146(0.71)，1.567
(0.58)，1.594(2.19)，1.613(4.24)，1.639(4.88)，1.660(2.77)，1.665(2.19)，1.685
(1.08)，1.738(1.42)，1.744(1.08)，1.763(3.82)，1.787(3.69)，1.805(2.27)，1.813
(2.69)，1.837(4.85)，1.869(5.38)，1.901(2.24)，2.072(0.55)，2.147(7.70)，2.180
(6.27)，2.219(3.87)，2.224(3.95)，2.244(6.75)，2.249(6.38)，2.269(7.12)，2.274
(7.01)，2.281(5.25)，2.294(7.96)，2.299(8.28)，2.313(4.88)，2.320(5.98)，2.343
(1.71)，2.366(1.03)，2.664(0.50)，2.669(0.61)，2.674(0.47)，2.709(0.98)，3.065
(4.27)，3.086(4.40)，3.368(7.93)，3.399(6.48)，3.480(2.06)，3.509(3.74)，3.538
(1.92)，3.566(16.00)，4.074(0.45)，4.092(0.47)，4.292(0.21)，5.076(1.24)，5.095
(4.72)，5.114(6.93)，5.133(4.61)，5.151(1.19)，5.793(0.21)，5.867(0.18)，6.015
(5.11)，7.800(0.21)，8.194(12.02)，8.718(1.13)，8.904(1.40)，11.656(1.98).
(0.58)，1.594(2.19)，1.613(4.24)，1.639(4.88)，1.660(2.77)，1.665(2.19)，1.685
(1.08)，1.738(1.42)，1.744(1.08)，1.763(3.82)，1.787(3.69)，1.805(2.27)，1.813
(2.69)，1.837(4.85)，1.869(5.38)，1.901(2.24)，2.072(0.55)，2.147(7.70)，2.180
(6.27)，2.219(3.87)，2.224(3.95)，2.244(6.75)，2.249(6.38)，2.269(7.12)，2.274
(7.01)，2.281(5.25)，2.294(7.96)，2.299(8.28)，2.313(4.88)，2.320(5.98)，2.343
(1.71)，2.366(1.03)，2.664(0.50)，2.669(0.61)，2.674(0.47)，2.709(0.98)，3.065
(4.27)，3.086(4.40)，3.368(7.93)，3.399(6.48)，3.480(2.06)，3.509(3.74)，3.538
(1.92)，3.566(16.00)，4.074(0.45)，4.092(0.47)，4.292(0.21)，5.076(1.24)，5.095
(4.72)，5.114(6.93)，5.133(4.61)，5.151(1.19)，5.793(0.21)，5.867(0.18)，6.015
(5.11)，7.800(0.21)，8.194(12.02)，8.718(1.13)，8.904(1.40)，11.656(1.98).
[6759] 实施例357
[6760] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯盐酸盐
[6761]
[6762] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(127mg，336μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.1ml，25mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-
二氧杂环己烷(1.3ml，4.0M，5.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为56.8mg(100％纯度，理论的54％)。
二氧杂环己烷(1.3ml，4.0M，5.0mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为56.8mg(100％纯度，理论的54％)。
[6763] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝277[M+H]+
[6764] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.122(0.03)，-0.009(0.26)，0.114(0.03)，1.089(0.02)，1.146(0.08)，1.176(0.02)，1.191(0.05)，1.206(0.02)，1.232(0.08)，1.829
(0.30)，1.836(0.36)，1.856(0.93)，1.862(0.94)，1.881(1.02)，1.887(0.98)，1.907
(0.44)，1.914(0.37)，2.012(0.01)，2.150(1.39)，2.176(1.16)，2.358(0.05)，2.361
(0.07)，2.635(0.07)，2.638(0.05)，3.032(0.36)，3.057(1.00)，3.079(1.05)，3.104
(0.40)，3.365(1.63)，3.387(1.68)，3.448(0.05)，3.460(0.08)，3.483(0.38)，3.506
(0.68)，3.530(0.34)，3.625(0.09)，3.653(0.02)，3.665(0.04)，3.668(0.03)，3.677
(0.04)，3.700(0.04)，3.710(0.04)，3.722(0.02)，3.775(16.00)，3.826(0.02)，3.920
(0.08)，4.018(0.03)，6.002(0.76)，8.227(2.42)，8.804(0.32)，8.822(0.33)，8.983
(0.42)，9.000(0.36)，11.798(0.45).
(0.30)，1.836(0.36)，1.856(0.93)，1.862(0.94)，1.881(1.02)，1.887(0.98)，1.907
(0.44)，1.914(0.37)，2.012(0.01)，2.150(1.39)，2.176(1.16)，2.358(0.05)，2.361
(0.07)，2.635(0.07)，2.638(0.05)，3.032(0.36)，3.057(1.00)，3.079(1.05)，3.104
(0.40)，3.365(1.63)，3.387(1.68)，3.448(0.05)，3.460(0.08)，3.483(0.38)，3.506
(0.68)，3.530(0.34)，3.625(0.09)，3.653(0.02)，3.665(0.04)，3.668(0.03)，3.677
(0.04)，3.700(0.04)，3.710(0.04)，3.722(0.02)，3.775(16.00)，3.826(0.02)，3.920
(0.08)，4.018(0.03)，6.002(0.76)，8.227(2.42)，8.804(0.32)，8.822(0.33)，8.983
(0.42)，9.000(0.36)，11.798(0.45).
[6765] 实施例358
[6766] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯盐酸盐
[6767]
[6768] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯(84.0mg，208μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，
4-二氧杂环己烷(780μl，4.0M，3.1mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为68.8mg(100％纯度，理论的97％)。
4-二氧杂环己烷(780μl，4.0M，3.1mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为68.8mg(100％纯度，理论的97％)。
[6769] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)：m/z＝305[M+H]+
[6770] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.121(0.04)，-0.008(0.38)，0.115(0.04)，0.777(0.02)，0.792(0.03)，0.807(0.02)，0.853(0.02)，0.870(0.02)，0.905(2.87)，0.920
(6.40)，0.935(3.09)，1.028(0.02)，1.043(0.03)，1.058(0.02)，1.089(0.02)，1.146
(0.13)，1.234(0.11)，1.412(0.02)，1.663(0.25)，1.678(1.05)，1.692(2.02)，1.706
(2.02)，1.721(0.97)，1.735(0.22)，1.753(0.04)，1.813(0.22)，1.820(0.26)，1.840
(0.69)，1.846(0.70)，1.865(0.74)，1.871(0.72)，1.890(0.32)，1.898(0.27)，1.934
(0.02)，2.002(0.02)，2.018(0.02)，2.072(2.05)，2.152(1.02)，2.179(0.87)，2.321
(0.05)，2.343(0.03)，2.358(0.08)，2.361(0.12)，2.365(0.08)，2.631(0.09)，2.635
(0.12)，2.639(0.09)，3.067(0.60)，3.088(0.62)，3.110(0.28)，3.218(0.04)，3.372
(1.08)，3.397(0.90)，3.430(0.06)，3.486(0.26)，3.510(0.45)，3.534(0.25)，3.566
(16.00)，3.698(0.02)，3.707(0.02)，3.715(0.02)，3.737(0.02)，4.018(0.04)，4.045
(0.02)，4.142(0.02)，4.180(1.68)，4.194(3.49)，4.208(1.65)，4.274(0.02)，4.339
(0.02)，6.011(0.49)，6.167(0.02)，7.061(0.02)，7.163(0.02)，7.267(0.02)，7.669
(0.48)，8.209(1.53)，8.680(0.21)，8.884(0.26)，9.045(0.17)，11.662(0.11).
(6.40)，0.935(3.09)，1.028(0.02)，1.043(0.03)，1.058(0.02)，1.089(0.02)，1.146
(0.13)，1.234(0.11)，1.412(0.02)，1.663(0.25)，1.678(1.05)，1.692(2.02)，1.706
(2.02)，1.721(0.97)，1.735(0.22)，1.753(0.04)，1.813(0.22)，1.820(0.26)，1.840
(0.69)，1.846(0.70)，1.865(0.74)，1.871(0.72)，1.890(0.32)，1.898(0.27)，1.934
(0.02)，2.002(0.02)，2.018(0.02)，2.072(2.05)，2.152(1.02)，2.179(0.87)，2.321
(0.05)，2.343(0.03)，2.358(0.08)，2.361(0.12)，2.365(0.08)，2.631(0.09)，2.635
(0.12)，2.639(0.09)，3.067(0.60)，3.088(0.62)，3.110(0.28)，3.218(0.04)，3.372
(1.08)，3.397(0.90)，3.430(0.06)，3.486(0.26)，3.510(0.45)，3.534(0.25)，3.566
(16.00)，3.698(0.02)，3.707(0.02)，3.715(0.02)，3.737(0.02)，4.018(0.04)，4.045
(0.02)，4.142(0.02)，4.180(1.68)，4.194(3.49)，4.208(1.65)，4.274(0.02)，4.339
(0.02)，6.011(0.49)，6.167(0.02)，7.061(0.02)，7.163(0.02)，7.267(0.02)，7.669
(0.48)，8.209(1.53)，8.680(0.21)，8.884(0.26)，9.045(0.17)，11.662(0.11).
[6771] 实施例359
[6772] 3-(7-氧杂-1-氮杂螺[3.5]壬-1-基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮三氟乙酸盐
[6773]
[6774] 将4-[3-(7-氧杂-1-氮杂螺[3.5]壬-1-基羰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(57.9mg，123μmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)，并在室温下用三
氟乙酸(47μl，610μmol)处理16h。加入另外250μl三氟乙酸，并在室温下搅拌混合物6h。通过
反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物。将残留物溶于二氯甲烷(1.0ml)并加入250μl三
氟乙酸。真空除去溶剂以得到产物。所得量为14.3mg(90％纯度，理论的22％)。
氟乙酸(47μl，610μmol)处理16h。加入另外250μl三氟乙酸，并在室温下搅拌混合物6h。通过
反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲
酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，
19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物。将残留物溶于二氯甲烷(1.0ml)并加入250μl三
氟乙酸。真空除去溶剂以得到产物。所得量为14.3mg(90％纯度，理论的22％)。
[6775] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
[6776] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.121(1.15)，-0.008(10.23)，0.006(10.60)，0.116(1.15)，0.853(0.32)，1.146(1.36)，1.235(2.35)，1.258(1.02)，1.298(0.37)，1.351
(0.80)，1.602(0.37)，1.814(1.39)，1.821(1.74)，1.840(4.49)，1.847(4.91)，1.853
(4.09)，1.865(7.13)，1.873(7.51)，1.882(7.16)，1.891(6.06)，1.901(5.53)，1.910
(3.74)，2.013(5.16)，2.041(3.77)，2.182(9.75)，2.196(11.99)，2.207(10.20)，2.358
(0.83)，2.361(1.18)，2.365(0.85)，2.635(1.50)，2.638(1.23)，2.890(0.32)，3.087
(2.11)，3.112(5.13)，3.134(5.29)，3.160(2.43)，3.415(7.99)，3.440(7.35)，3.582
(6.54)，3.606(8.31)，3.629(6.94)，3.679(11.35)，3.691(16.00)，3.703(11.06)，3.718
(7.67)，3.726(10.07)，3.741(9.22)，3.750(12.13)，3.758(7.99)，3.810(7.37)，3.814
(8.04)，3.833(10.18)，3.852(5.56)，3.857(5.26)，4.376(0.43)，5.753(14.80)，6.385
(3.63)，8.439(1.55)，8.458(1.68)，8.590(6.46)，8.727(2.06)，8.750(1.90).
(0.80)，1.602(0.37)，1.814(1.39)，1.821(1.74)，1.840(4.49)，1.847(4.91)，1.853
(4.09)，1.865(7.13)，1.873(7.51)，1.882(7.16)，1.891(6.06)，1.901(5.53)，1.910
(3.74)，2.013(5.16)，2.041(3.77)，2.182(9.75)，2.196(11.99)，2.207(10.20)，2.358
(0.83)，2.361(1.18)，2.365(0.85)，2.635(1.50)，2.638(1.23)，2.890(0.32)，3.087
(2.11)，3.112(5.13)，3.134(5.29)，3.160(2.43)，3.415(7.99)，3.440(7.35)，3.582
(6.54)，3.606(8.31)，3.629(6.94)，3.679(11.35)，3.691(16.00)，3.703(11.06)，3.718
(7.67)，3.726(10.07)，3.741(9.22)，3.750(12.13)，3.758(7.99)，3.810(7.37)，3.814
(8.04)，3.833(10.18)，3.852(5.56)，3.857(5.26)，4.376(0.43)，5.753(14.80)，6.385
(3.63)，8.439(1.55)，8.458(1.68)，8.590(6.46)，8.727(2.06)，8.750(1.90).
[6777] 实施例360
[6778] N-甲基-5-氧代-N-[(1S)-1-苯基乙基]-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[6779]
[6780] 将4-(3-{甲基[(1S)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(79.7mg，166μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(620μl，4.0M，2.5mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为15.1mg(95％纯
度，理论的21％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(620μl，4.0M，2.5mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为15.1mg(95％纯
度，理论的21％)。
[6781] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝380[M+H]+
[6782] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-1.264(0.07)，-0.150(0.75)，-0.023(0.14)，-0.020(0.27)，-0.015(0.75)，-0.009(6.58)，0.007(6.92)，0.015(0.88)，0.018(0.61)，
0.021(0.47)，0.026(0.34)，0.030(0.27)，0.052(0.20)，0.145(0.81)，0.212(0.07)，0.885
(0.27)，1.127(0.27)，1.146(1.02)，1.234(0.54)，1.355(5.83)，1.563(7.73)，1.579
(7.86)，1.751(0.14)，1.834(2.64)，1.865(2.92)，1.897(1.22)，2.169(4.14)，2.202
(3.46)，2.322(0.54)，2.327(0.75)，2.331(0.54)，2.366(1.29)，2.522(2.17)，2.524
(2.03)，2.560(0.95)，2.567(0.68)，2.578(0.47)，2.582(0.47)，2.665(0.75)，2.669
(0.95)，2.674(0.75)，2.709(1.49)，2.847(4.34)，3.075(2.64)，3.104(2.85)，3.202
(0.07)，3.263(0.27)，3.359(1.63)，3.379(5.15)，3.410(4.34)，3.445(0.75)，3.450
(0.81)，3.455(0.81)，3.461(1.90)，3.473(2.44)，3.489(2.51)，3.514(2.37)，3.544
(1.15)，3.567(4.88)，3.624(0.27)，3.640(0.47)，3.650(0.54)，3.654(0.75)，3.661
(0.81)，3.666(1.63)，3.670(1.29)，3.677(1.76)，3.680(2.10)，3.698(1.97)，3.700
(1.83)，3.707(1.22)，3.711(1.63)，3.716(0.81)，3.723(0.75)，3.728(0.47)，3.810
(0.20)，3.838(0.20)，3.860(0.20)，4.018(1.15)，4.141(0.14)，4.187(0.20)，4.208
(0.14)，4.233(0.14)，4.310(0.14)，4.436(0.14)，4.608(0.27)，5.415(0.07)，5.561
(0.14)，5.682(0.20)，5.835(0.41)，5.923(0.27)，5.989(5.08)，6.348(0.27)，6.632
(0.27)，6.869(0.41)，7.150(0.07)，7.271(1.42)，7.288(4.14)，7.305(2.92)，7.309
(2.64)，7.333(3.46)，7.350(11.80)，7.357(16.00)，7.374(9.22)，7.394(2.58)，7.565
(0.07)，8.147(0.81)，8.537(0.88)，8.794(1.08)，11.389(0.61)，17.644(0.07).
0.021(0.47)，0.026(0.34)，0.030(0.27)，0.052(0.20)，0.145(0.81)，0.212(0.07)，0.885
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(3.46)，2.322(0.54)，2.327(0.75)，2.331(0.54)，2.366(1.29)，2.522(2.17)，2.524
(2.03)，2.560(0.95)，2.567(0.68)，2.578(0.47)，2.582(0.47)，2.665(0.75)，2.669
(0.95)，2.674(0.75)，2.709(1.49)，2.847(4.34)，3.075(2.64)，3.104(2.85)，3.202
(0.07)，3.263(0.27)，3.359(1.63)，3.379(5.15)，3.410(4.34)，3.445(0.75)，3.450
(0.81)，3.455(0.81)，3.461(1.90)，3.473(2.44)，3.489(2.51)，3.514(2.37)，3.544
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(0.81)，3.666(1.63)，3.670(1.29)，3.677(1.76)，3.680(2.10)，3.698(1.97)，3.700
(1.83)，3.707(1.22)，3.711(1.63)，3.716(0.81)，3.723(0.75)，3.728(0.47)，3.810
(0.20)，3.838(0.20)，3.860(0.20)，4.018(1.15)，4.141(0.14)，4.187(0.20)，4.208
(0.14)，4.233(0.14)，4.310(0.14)，4.436(0.14)，4.608(0.27)，5.415(0.07)，5.561
(0.14)，5.682(0.20)，5.835(0.41)，5.923(0.27)，5.989(5.08)，6.348(0.27)，6.632
(0.27)，6.869(0.41)，7.150(0.07)，7.271(1.42)，7.288(4.14)，7.305(2.92)，7.309
(2.64)，7.333(3.46)，7.350(11.80)，7.357(16.00)，7.374(9.22)，7.394(2.58)，7.565
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[6783] 实施例361
[6784] N-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
[6785]
[6786] 将4-{3-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基甲酰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，239μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(900μl，4.0M，3.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为20.2mg(95％纯度，理论的
18％)。
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(900μl，4.0M，3.6mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈
并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为20.2mg(95％纯度，理论的
18％)。
[6787] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝367[M+H]+
[6788] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.26)，0.006(0.41)，1.146(0.23)，1.234(0.24)，1.354(1.90)，1.833(0.39)，1.865(1.10)，1.891(1.22)，1.922(0.52)，1.986
(0.10)，2.001(0.07)，2.158(1.70)，2.190(1.40)，2.327(0.19)，2.365(0.26)，2.669
(0.25)，2.709(0.31)，2.737(0.07)，3.036(0.66)，3.058(1.63)，3.063(1.56)，3.090
(1.56)，3.123(0.88)，3.166(4.32)，3.297(0.51)，3.368(2.45)，3.387(2.58)，3.400
(2.49)，3.449(2.59)，3.460(3.55)，3.473(4.61)，3.491(6.45)，3.501(7.48)，3.544
(10.54)，3.566(16.00)，3.645(2.78)，3.654(2.39)，3.660(2.17)，3.665(2.39)，3.669
(2.15)，3.679(2.26)，3.697(1.90)，3.699(1.86)，3.706(1.50)，3.711(1.61)，3.715
(1.21)，3.722(1.11)，3.727(1.00)，3.839(0.52)，3.858(0.51)，4.018(0.21)，4.131
(0.33)，4.186(0.31)，4.207(0.28)，4.327(0.09)，4.851(4.29)，5.966(0.46)，5.985
(3.56)，6.346(0.31)，6.868(0.15)，7.565(0.95)，8.061(0.56)，8.141(0.93)，8.163
(1.48)，8.665(1.24)，8.677(1.16)，8.770(0.37)，8.956(0.46).
(0.10)，2.001(0.07)，2.158(1.70)，2.190(1.40)，2.327(0.19)，2.365(0.26)，2.669
(0.25)，2.709(0.31)，2.737(0.07)，3.036(0.66)，3.058(1.63)，3.063(1.56)，3.090
(1.56)，3.123(0.88)，3.166(4.32)，3.297(0.51)，3.368(2.45)，3.387(2.58)，3.400
(2.49)，3.449(2.59)，3.460(3.55)，3.473(4.61)，3.491(6.45)，3.501(7.48)，3.544
(10.54)，3.566(16.00)，3.645(2.78)，3.654(2.39)，3.660(2.17)，3.665(2.39)，3.669
(2.15)，3.679(2.26)，3.697(1.90)，3.699(1.86)，3.706(1.50)，3.711(1.61)，3.715
(1.21)，3.722(1.11)，3.727(1.00)，3.839(0.52)，3.858(0.51)，4.018(0.21)，4.131
(0.33)，4.186(0.31)，4.207(0.28)，4.327(0.09)，4.851(4.29)，5.966(0.46)，5.985
(3.56)，6.346(0.31)，6.868(0.15)，7.565(0.95)，8.061(0.56)，8.141(0.93)，8.163
(1.48)，8.665(1.24)，8.677(1.16)，8.770(0.37)，8.956(0.46).
[6789] 实施例362
[6790] 3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6791]
[6792] 将4-{3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(39.0mg，83.8μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(1.0ml，12mmol)，并在
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(310μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为5.60mg(100％纯度，理论的17％)。
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(310μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉
淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为5.60mg(100％纯度，理论的17％)。
[6793] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos)：m/z＝366[M+H]+
[6794] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(2.41)，0.007(1.75)，0.145(0.22)，1.146(1.32)，1.234(0.66)，1.801(0.66)，1.830(1.97)，1.856(2.19)，1.888(1.10)，2.000
(2.41)，2.018(3.51)，2.033(4.38)，2.048(3.51)，2.068(2.41)，2.167(3.29)，2.201
(2.85)，2.248(0.22)，2.327(1.10)，2.331(0.88)，2.366(1.75)，2.405(0.22)，2.523
(2.19)，2.569(0.44)，2.575(0.44)，2.586(0.22)，2.660(0.44)，2.669(1.10)，2.673
(0.88)，2.709(1.53)，3.064(1.75)，3.091(3.29)，3.125(1.97)，3.194(0.22)，3.234
(0.44)，3.262(0.66)，3.272(1.53)，3.294(10.30)，3.363(1.97)，3.382(4.60)，3.414
(3.51)，3.510(1.32)，3.566(16.00)，3.592(1.10)，3.635(6.14)，3.649(8.77)，3.663
(6.14)，3.699(0.66)，4.645(0.44)，5.941(1.97)，8.054(2.41)，8.683(0.44)，11.773
(0.44).
(2.41)，2.018(3.51)，2.033(4.38)，2.048(3.51)，2.068(2.41)，2.167(3.29)，2.201
(2.85)，2.248(0.22)，2.327(1.10)，2.331(0.88)，2.366(1.75)，2.405(0.22)，2.523
(2.19)，2.569(0.44)，2.575(0.44)，2.586(0.22)，2.660(0.44)，2.669(1.10)，2.673
(0.88)，2.709(1.53)，3.064(1.75)，3.091(3.29)，3.125(1.97)，3.194(0.22)，3.234
(0.44)，3.262(0.66)，3.272(1.53)，3.294(10.30)，3.363(1.97)，3.382(4.60)，3.414
(3.51)，3.510(1.32)，3.566(16.00)，3.592(1.10)，3.635(6.14)，3.649(8.77)，3.663
(6.14)，3.699(0.66)，4.645(0.44)，5.941(1.97)，8.054(2.41)，8.683(0.44)，11.773
(0.44).
[6795] 实施例363
[6796] 3-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6797]
[6798] 将4-(3-{[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.8mg，30.8μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，
并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(120μl，4.0M，460μmol)处理。真空除去溶剂以得到产物。所得
量为9.30mg(95％纯度，理论的82％)。
并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(120μl，4.0M，460μmol)处理。真空除去溶剂以得到产物。所得
量为9.30mg(95％纯度，理论的82％)。
[6799] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos)：m/z＝316[M+H]+
[6800] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.10)，-0.009(0.97)，0.007(0.71)，0.145(0.09)，1.146(0.18)，1.235(0.12)，1.266(0.07)，1.293(0.24)，1.310(0.24)，1.362
(0.23)，1.389(2.06)，1.405(2.06)，1.436(0.09)，1.505(0.05)，1.571(0.13)，1.595
(0.30)，1.605(0.20)，1.614(0.29)，1.626(0.27)，1.637(0.20)，1.646(0.28)，1.669
(0.14)，1.820(0.29)，1.851(0.73)，1.873(0.72)，1.883(0.74)，1.906(0.50)，2.064
(0.07)，2.150(0.68)，2.185(0.63)，2.206(0.33)，2.225(0.27)，2.239(0.18)，2.327
(0.16)，2.365(0.21)，2.669(0.12)，2.674(0.09)，2.709(0.16)，2.796(0.06)，2.825
(0.06)，3.065(0.62)，3.093(0.74)，3.375(0.81)，3.400(0.80)，3.473(0.21)，3.504
(0.33)，3.534(0.18)，3.567(16.00)，3.666(0.04)，3.679(0.06)，3.698(0.06)，4.139
(0.24)，4.156(0.27)，4.174(0.31)，4.191(0.30)，4.304(0.04)，4.347(0.05)，4.449
(0.33)，4.457(0.33)，4.483(0.28)，4.492(0.26)，5.889(0.67)，7.571(0.09)，7.583
(0.08)，8.036(0.83)，8.734(0.15)，8.903(0.17)，10.165(0.10)，11.106(0.05)，12.468
(0.06)，12.518(0.50).
(0.23)，1.389(2.06)，1.405(2.06)，1.436(0.09)，1.505(0.05)，1.571(0.13)，1.595
(0.30)，1.605(0.20)，1.614(0.29)，1.626(0.27)，1.637(0.20)，1.646(0.28)，1.669
(0.14)，1.820(0.29)，1.851(0.73)，1.873(0.72)，1.883(0.74)，1.906(0.50)，2.064
(0.07)，2.150(0.68)，2.185(0.63)，2.206(0.33)，2.225(0.27)，2.239(0.18)，2.327
(0.16)，2.365(0.21)，2.669(0.12)，2.674(0.09)，2.709(0.16)，2.796(0.06)，2.825
(0.06)，3.065(0.62)，3.093(0.74)，3.375(0.81)，3.400(0.80)，3.473(0.21)，3.504
(0.33)，3.534(0.18)，3.567(16.00)，3.666(0.04)，3.679(0.06)，3.698(0.06)，4.139
(0.24)，4.156(0.27)，4.174(0.31)，4.191(0.30)，4.304(0.04)，4.347(0.05)，4.449
(0.33)，4.457(0.33)，4.483(0.28)，4.492(0.26)，5.889(0.67)，7.571(0.09)，7.583
(0.08)，8.036(0.83)，8.734(0.15)，8.903(0.17)，10.165(0.10)，11.106(0.05)，12.468
(0.06)，12.518(0.50).
[6801] 实施例364
[6802] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸环丁酯盐酸盐
[6803]
[6804] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸环丁酯(92.7mg，215μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(810μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为61.1mg(100％纯度，理论的77％)。
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(810μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用
乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为61.1mg(100％纯度，理论的77％)。
[6805] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+
[6806] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.15)，-0.010(1.41)，0.006(1.24)，0.144(0.15)，0.349(0.05)，0.353(0.04)，0.362(0.05)，0.506(0.04)，0.530(0.04)，0.924
(0.06)，1.146(0.09)，1.569(0.12)，1.594(0.41)，1.616(0.92)，1.642(1.00)，1.663
(0.60)，1.688(0.22)，1.712(0.04)，1.735(0.16)，1.742(0.31)，1.758(0.38)，1.767
(0.76)，1.774(0.57)，1.791(0.87)，1.831(0.92)，1.861(0.99)，1.893(0.39)，2.072
(0.83)，2.133(1.64)，2.166(1.33)，2.213(0.22)，2.218(0.20)，2.237(0.81)，2.242
(0.86)，2.261(1.71)，2.266(1.63)，2.281(1.88)，2.286(2.35)，2.294(2.03)，2.299
(1.81)，2.303(1.78)，2.312(1.37)，2.321(1.24)，2.365(0.15)，2.422(16.00)，2.436
(0.55)，2.582(0.12)，2.664(0.07)，2.669(0.09)，2.709(0.13)，3.051(0.70)，3.081
(1.43)，3.113(0.81)，3.356(1.77)，3.388(1.40)，3.466(0.49)，3.496(0.90)，3.526
(0.44)，3.566(1.75)，4.078(0.08)，4.097(0.08)，5.076(0.26)，5.095(1.03)，5.114
(1.53)，5.132(1.01)，5.151(0.25)，5.933(1.90)，8.922(0.25)，11.211(0.17).
(0.06)，1.146(0.09)，1.569(0.12)，1.594(0.41)，1.616(0.92)，1.642(1.00)，1.663
(0.60)，1.688(0.22)，1.712(0.04)，1.735(0.16)，1.742(0.31)，1.758(0.38)，1.767
(0.76)，1.774(0.57)，1.791(0.87)，1.831(0.92)，1.861(0.99)，1.893(0.39)，2.072
(0.83)，2.133(1.64)，2.166(1.33)，2.213(0.22)，2.218(0.20)，2.237(0.81)，2.242
(0.86)，2.261(1.71)，2.266(1.63)，2.281(1.88)，2.286(2.35)，2.294(2.03)，2.299
(1.81)，2.303(1.78)，2.312(1.37)，2.321(1.24)，2.365(0.15)，2.422(16.00)，2.436
(0.55)，2.582(0.12)，2.664(0.07)，2.669(0.09)，2.709(0.13)，3.051(0.70)，3.081
(1.43)，3.113(0.81)，3.356(1.77)，3.388(1.40)，3.466(0.49)，3.496(0.90)，3.526
(0.44)，3.566(1.75)，4.078(0.08)，4.097(0.08)，5.076(0.26)，5.095(1.03)，5.114
(1.53)，5.132(1.01)，5.151(0.25)，5.933(1.90)，8.922(0.25)，11.211(0.17).
[6807] 实施例365
[6808] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯盐酸盐
[6809]
[6810] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯(78.3mg，187μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(700μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为49.2mg(100％纯度，理论的74％)。
盐酸/1，4-二氧杂环己烷(700μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙
腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为49.2mg(100％纯度，理论的74％)。
[6811] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+
[6812] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.21)，-0.010(1.79)，0.006(1.69)，0.144(0.22)，0.765(0.05)，0.906(4.55)，0.924(10.38)，0.943(5.04)，1.072(0.14)，
1.079(0.06)，1.089(0.27)，1.107(0.13)，1.146(0.13)，1.412(0.05)，1.594(0.05)，1.658
(0.38)，1.676(1.60)，1.693(3.17)，1.712(3.10)，1.729(1.51)，1.747(0.35)，1.827
(0.82)，1.856(0.88)，1.887(0.35)，2.072(0.06)，2.137(1.59)，2.170(1.29)，2.263
(0.08)，2.327(0.11)，2.331(0.08)，2.365(0.17)，2.427(16.00)，2.523(0.26)，2.525
(0.27)，2.570(0.09)，2.579(0.08)，2.585(0.13)，2.664(0.09)，2.669(0.12)，2.673
(0.09)，2.709(0.18)，3.054(0.73)，3.085(1.52)，3.117(0.85)，3.358(1.72)，3.391
(1.50)，3.469(0.48)，3.498(0.87)，3.528(0.44)，3.566(1.60)，4.184(2.58)，4.201
(5.36)，4.217(2.53)，5.929(1.63)，8.857(0.20)，11.258(0.10).
1.079(0.06)，1.089(0.27)，1.107(0.13)，1.146(0.13)，1.412(0.05)，1.594(0.05)，1.658
(0.38)，1.676(1.60)，1.693(3.17)，1.712(3.10)，1.729(1.51)，1.747(0.35)，1.827
(0.82)，1.856(0.88)，1.887(0.35)，2.072(0.06)，2.137(1.59)，2.170(1.29)，2.263
(0.08)，2.327(0.11)，2.331(0.08)，2.365(0.17)，2.427(16.00)，2.523(0.26)，2.525
(0.27)，2.570(0.09)，2.579(0.08)，2.585(0.13)，2.664(0.09)，2.669(0.12)，2.673
(0.09)，2.709(0.18)，3.054(0.73)，3.085(1.52)，3.117(0.85)，3.358(1.72)，3.391
(1.50)，3.469(0.48)，3.498(0.87)，3.528(0.44)，3.566(1.60)，4.184(2.58)，4.201
(5.36)，4.217(2.53)，5.929(1.63)，8.857(0.20)，11.258(0.10).
[6813] 实施例366
[6814] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯盐酸盐
[6815]
[6816] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯(66.8mg，160μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为55.1mg(100％纯度，理论的97％)。
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为55.1mg(100％纯度，理论的97％)。
[6817] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+
[6818] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.48)，0.006(0.50)，1.315(15.80)，1.330(16.00)，1.796(0.25)，1.827(0.81)，1.859(0.89)，1.890(0.36)，2.072(0.95)，
2.134(1.35)，2.168(1.09)，2.366(0.14)，2.419(14.50)，2.578(0.12)，2.709(0.14)，
3.038(0.33)，3.068(0.90)，3.098(0.94)，3.126(0.39)，3.387(1.15)，3.467(0.41)，3.497
(0.76)，3.526(0.37)，5.084(0.43)，5.100(1.14)，5.116(1.55)，5.131(1.13)，5.147
(0.41)，5.931(1.74)，8.790(0.22)，8.936(0.29)，11.027(0.75).
2.134(1.35)，2.168(1.09)，2.366(0.14)，2.419(14.50)，2.578(0.12)，2.709(0.14)，
3.038(0.33)，3.068(0.90)，3.098(0.94)，3.126(0.39)，3.387(1.15)，3.467(0.41)，3.497
(0.76)，3.526(0.37)，5.084(0.43)，5.100(1.14)，5.116(1.55)，5.131(1.13)，5.147
(0.41)，5.931(1.74)，8.790(0.22)，8.936(0.29)，11.027(0.75).
[6819] 实施例367
[6820] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2，2-三氟乙基酯盐酸盐
[6821]
[6822] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2，2-三氟乙基酯(109mg，237μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.4ml，28mmol)，并
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(890μl，4.0M，3.6mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为93.4mg(100％纯度，理论的
100％)。
在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(890μl，4.0M，3.6mmol)处理3h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为93.4mg(100％纯度，理论的
100％)。
[6823] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝359[M+H]+
[6824] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(1.33)，0.006(0.78)，1.145(0.14)，1.832(1.31)，1.863(1.37)，2.072(0.27)，2.136(2.31)，2.170(1.81)，2.327(0.15)，2.366
(0.27)，2.431(16.00)，2.518(0.83)，2.709(0.19)，3.073(1.48)，3.101(1.47)，3.129
(0.62)，3.360(2.37)，3.390(1.80)，3.474(0.59)，3.503(0.98)，3.532(0.52)，3.566
(3.73)，4.884(1.79)，4.907(4.96)，4.929(4.62)，4.952(1.39)，5.976(1.08)，8.754
(0.30)，8.912(0.43)，11.645(0.94).
(0.27)，2.431(16.00)，2.518(0.83)，2.709(0.19)，3.073(1.48)，3.101(1.47)，3.129
(0.62)，3.360(2.37)，3.390(1.80)，3.474(0.59)，3.503(0.98)，3.532(0.52)，3.566
(3.73)，4.884(1.79)，4.907(4.96)，4.929(4.62)，4.952(1.39)，5.976(1.08)，8.754
(0.30)，8.912(0.43)，11.645(0.94).
[6825] 实施例368
[6826] 3-环丙基-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6827]
[6828] 在室温下将化合物4-(3-环丙基-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(758mg，2.04mmol)与盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，15ml)一
起搅拌过夜。用乙醚(15mL)稀释混合物，并过滤。将恢复的固体溶于水并冻干以得到标题化
合物。所得量为639mg(98％纯度，理论的100％)。
起搅拌过夜。用乙醚(15mL)稀释混合物，并过滤。将恢复的固体溶于水并冻干以得到标题化
合物。所得量为639mg(98％纯度，理论的100％)。
[6829] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.53min；MS(ESIneg)：m/z＝271[M-H-xHCl]-
[6830] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.447(0.60)，0.458(2.19)，0.462(2.16)，0.471(2.34)，0.474(2.20)，0.485(0.72)，0.778(0.82)，0.789(2.21)，0.793(2.18)，0.799
(1.14)，0.804(1.14)，0.809(2.33)，0.814(2.17)，0.825(0.78)，1.450(0.33)，1.463
(0.67)，1.470(0.70)，1.475(0.47)，1.483(1.25)，1.491(0.45)，1.496(0.65)，1.504
(0.61)，1.517(0.28)，1.805(0.30)，1.831(0.90)，1.862(1.02)，1.892(0.41)，2.115
(1.45)，2.146(1.16)，2.229(16.00)，3.020(0.36)，3.051(1.00)，3.078(1.03)，3.110
(0.41)，3.336(1.39)，3.366(1.13)，3.440(0.25)，3.446(0.45)，3.453(0.31)，3.469
(0.53)，3.476(0.87)，3.484(0.51)，3.498(0.31)，3.506(0.43)，3.514(0.25)，5.635
(3.30)，8.969(0.33)，9.030(0.46)，11.774(0.04).
(1.14)，0.804(1.14)，0.809(2.33)，0.814(2.17)，0.825(0.78)，1.450(0.33)，1.463
(0.67)，1.470(0.70)，1.475(0.47)，1.483(1.25)，1.491(0.45)，1.496(0.65)，1.504
(0.61)，1.517(0.28)，1.805(0.30)，1.831(0.90)，1.862(1.02)，1.892(0.41)，2.115
(1.45)，2.146(1.16)，2.229(16.00)，3.020(0.36)，3.051(1.00)，3.078(1.03)，3.110
(0.41)，3.336(1.39)，3.366(1.13)，3.440(0.25)，3.446(0.45)，3.453(0.31)，3.469
(0.53)，3.476(0.87)，3.484(0.51)，3.498(0.31)，3.506(0.43)，3.514(0.25)，5.635
(3.30)，8.969(0.33)，9.030(0.46)，11.774(0.04).
[6831] 实施例369
[6832] 3-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6833]
[6834] 在室温下将化合物4-(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(115mg，169μmol)与盐
酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，4.0ml)一起搅拌过夜。加入另一份盐酸(4N 1，4-二氧杂环
己烷溶液，4.0ml)，并继续搅拌。用乙醚(16mL)稀释混合物并过滤。将恢复的固体与甲醇/乙
醚的1/2混合物一起搅拌过夜，并再次过滤，然后溶于水并冻干以得到标题化合物。所得量
为58.9mg(100％纯度，理论的70％)。
酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，4.0ml)一起搅拌过夜。加入另一份盐酸(4N 1，4-二氧杂环
己烷溶液，4.0ml)，并继续搅拌。用乙醚(16mL)稀释混合物并过滤。将恢复的固体与甲醇/乙
醚的1/2混合物一起搅拌过夜，并再次过滤，然后溶于水并冻干以得到标题化合物。所得量
为58.9mg(100％纯度，理论的70％)。
[6835] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝460[M+H-xHCl]+
[6836] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.844(1.46)，1.881(3.92)，1.912(4.51)，1.941(2.12)，2.224(5.84)，2.256(5.31)，3.081(1.86)，3.111(4.71)，3.138(4.91)，3.170
(2.32)，3.572(2.12)，5.921(1.13)，7.864(14.01)，7.885(16.00)，8.123(14.87)，8.144
(12.22)，8.522(1.86)，8.787(2.32)，12.222(1.33).
(2.32)，3.572(2.12)，5.921(1.13)，7.864(14.01)，7.885(16.00)，8.123(14.87)，8.144
(12.22)，8.522(1.86)，8.787(2.32)，12.222(1.33).
[6837] 实施例370
[6838] 3-乙酰基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6839]
[6840] 在室温下将化合物4-{3-乙酰基-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(72.0mg，150μmol)与盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，2.0ml)一
起搅拌过夜。用乙醚(10mL)和甲醇(1.0mL)稀释混合物并搅拌，然后过滤。真空干燥恢复的
固体以得到标题化合物。所得量为39.0mg(100％纯度，理论的88％)。
起搅拌过夜。用乙醚(10mL)和甲醇(1.0mL)稀释混合物并搅拌，然后过滤。真空干燥恢复的
固体以得到标题化合物。所得量为39.0mg(100％纯度，理论的88％)。
[6841] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.64min；MS(ESIpos)：m/z＝261[M+H-xHCl]+
[6842] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.800(0.73)，1.833(2.43)，1.866(2.57)，1.898(1.22)，2.157(3.90)，2.193(3.06)，2.435(8.77)，3.048(0.83)，3.080(2.78)，3.110
(2.78)，3.135(1.25)，3.380(4.28)，3.410(3.34)，3.524(1.29)，6.049(1.22)，8.431
(16.00)，8.542(0.83)，8.782(1.08)，11.413(0.97).
(2.78)，3.135(1.25)，3.380(4.28)，3.410(3.34)，3.524(1.29)，6.049(1.22)，8.431
(16.00)，8.542(0.83)，8.782(1.08)，11.413(0.97).
[6843] 实施例371
[6844] 7-(哌啶-4-基)-3-丙酰基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6845]
[6846] 在室温下将化合物4-(5-氧代-3-丙酰基-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85.0mg，227μmol)与盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，4.3ml)一起搅拌
过夜。用乙醚(30mL)和甲醇(1.0mL)稀释混合物并搅拌30min，然后过滤。真空干燥恢复的固
体以得到标题化合物。所得量为66.0mg(99％纯度，理论的93％)。
过夜。用乙醚(30mL)和甲醇(1.0mL)稀释混合物并搅拌30min，然后过滤。真空干燥恢复的固
体以得到标题化合物。所得量为66.0mg(99％纯度，理论的93％)。
[6847] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝275[M+H-xHCl]+
[6848] 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.062(7.32)，1.077(16.00)，1.092(7.76)，1.821(0.54)，1.828(0.66)，1.848(1.67)，1.853(1.74)，1.873(1.86)，1.878(1.80)，1.897
(0.79)，1.904(0.69)，2.159(2.43)，2.185(2.15)，2.851(1.39)，3.090(1.80)，3.113
(1.10)，3.377(3.22)，3.403(2.62)，3.500(0.60)，3.522(0.92)，3.541(0.57)，6.029
(0.88)，8.439(10.64)，8.626(0.50)，8.864(0.60)，11.389(0.28).
(0.79)，1.904(0.69)，2.159(2.43)，2.185(2.15)，2.851(1.39)，3.090(1.80)，3.113
(1.10)，3.377(3.22)，3.403(2.62)，3.500(0.60)，3.522(0.92)，3.541(0.57)，6.029
(0.88)，8.439(10.64)，8.626(0.50)，8.864(0.60)，11.389(0.28).
[6849] 实施例372
[6850] 3-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6851]
[6852] 在室温下将化合物4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(168mg，289μmol)与盐酸(4N 1，4-二氧杂环己
烷溶液，5.0ml)一起搅拌过夜。用乙醚(16mL)稀释混合物并过滤。真空干燥恢复的固体以得
到标题化合物。所得量为91.3mg(100％纯度，理论的79％)。
烷溶液，5.0ml)一起搅拌过夜。用乙醚(16mL)稀释混合物并过滤。真空干燥恢复的固体以得
到标题化合物。所得量为91.3mg(100％纯度，理论的79％)。
[6853] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H-xHCl]+
[6854] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.832(1.07)，1.864(2.90)，1.896(3.09)，1.929(1.26)，2.210(4.28)，2.240(3.09)，3.071(1.45)，3.103(3.40)，3.134(3.21)，3.161
(1.32)，3.401(5.17)，3.433(4.54)，5.945(1.32)，7.551(2.77)，7.560(16.00)，7.566
(14.80)，7.574(9.26)，7.578(9.39)，7.587(2.77)，8.081(6.55)，8.086(7.24)，8.095
(6.80)，8.097(5.86)，8.105(5.80)，8.259(3.34)，8.549(1.20)，8.648(1.64)，8.779
(1.39)，11.755(0.63).
(1.32)，3.401(5.17)，3.433(4.54)，5.945(1.32)，7.551(2.77)，7.560(16.00)，7.566
(14.80)，7.574(9.26)，7.578(9.39)，7.587(2.77)，8.081(6.55)，8.086(7.24)，8.095
(6.80)，8.097(5.86)，8.105(5.80)，8.259(3.34)，8.549(1.20)，8.648(1.64)，8.779
(1.39)，11.755(0.63).
[6855] 实施例373
[6856] 7-(哌啶-4-基)-3-(1，2-噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6857]
[6858] 4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1，2-噻唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(58.0mg，111μmol)
[6859] 盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，2.1ml)
[6860] 根据与实施例371相同的程序制备标题化合物。所得量为36.0mg(100％纯度，理论的96％)。
[6861] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H-xHCl]+
[6862] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.856(3.26)，1.886(7.34)，1.917(7.78)，1.948(3.42)，2.176(10.59)，2.208(8.48)，3.032(3.43)，3.064(7.81)，3.092(7.88)，
3.123(4.39)，3.356(10.71)，3.384(8.69)，3.594(3.22)，3.630(3.95)，3.650(2.95)，
6.276(2.66)，7.708(13.45)，8.468(16.00)，8.807(3.03)，8.954(3.78).
3.123(4.39)，3.356(10.71)，3.384(8.69)，3.594(3.22)，3.630(3.95)，3.650(2.95)，
6.276(2.66)，7.708(13.45)，8.468(16.00)，8.807(3.03)，8.954(3.78).
[6863] 实施例374
[6864] 2-溴-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲腈盐酸盐
[6865]
[6866] 4-(2-溴-3-氰基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，474μmol)
[6867] 盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，1.2ml)
[6868] 根据与实施例373相同的程序制备标题化合物。所得量为169mg(99％纯度，理论的98％)。
[6869] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.25min；MS(ESIpos)：m/z＝322[M+H-xHCl]+
[6870] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.789(3.04)，1.818(8.83)，1.851(9.63)，1.881(4.05)，2.118(14.19)，2.149(11.37)，3.062(3.62)，3.095(9.27)，3.122(10.21)，
3.150(4.27)，3.369(16.00)，3.399(12.52)，3.482(3.55)，3.510(6.08)，3.543(4.34)，
6.284(3.26)，8.544(2.90)，8.793(4.42)，13.455(2.97).
3.150(4.27)，3.369(16.00)，3.399(12.52)，3.482(3.55)，3.510(6.08)，3.543(4.34)，
6.284(3.26)，8.544(2.90)，8.793(4.42)，13.455(2.97).
[6871] 实施例375
[6872] 3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6873]
[6874] 在室温下将化合物4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg，405μmol)与盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷
溶液，9.6ml)和1，4-二氧杂环己烷(5.0ml)一起搅拌过夜。用乙醚(16mL)稀释混合物，搅拌
并过滤。真空干燥恢复的固体以得到标题化合物。所得量为148mg(86％纯度，理论的93％)。
溶液，9.6ml)和1，4-二氧杂环己烷(5.0ml)一起搅拌过夜。用乙醚(16mL)稀释混合物，搅拌
并过滤。真空干燥恢复的固体以得到标题化合物。所得量为148mg(86％纯度，理论的93％)。
[6875] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.22min；MS(ESIpos)：m/z＝299[M+H-xHCl]+
[6876] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.903(0.33)，1.912(0.43)，1.936(1.07)，1.944(1.11)，1.968(1.22)，1.975(1.19)，2.000(0.55)，2.008(0.47)，2.188(1.75)，2.221
(1.33)，3.039(0.46)，3.070(1.22)，3.098(1.23)，3.129(0.49)，3.365(1.65)，3.396
(1.34)，3.577(0.73)，3.584(0.98)，3.607(0.34)，3.614(0.46)，3.772(16.00)，5.983
(1.76)，6.405(2.80)，7.506(3.25)，8.062(3.45)，9.161(0.43)，9.255(0.54).
(1.33)，3.039(0.46)，3.070(1.22)，3.098(1.23)，3.129(0.49)，3.365(1.65)，3.396
(1.34)，3.577(0.73)，3.584(0.98)，3.607(0.34)，3.614(0.46)，3.772(16.00)，5.983
(1.76)，6.405(2.80)，7.506(3.25)，8.062(3.45)，9.161(0.43)，9.255(0.54).
[6877] 实施例376
[6878] 3-[2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6879]
[6880] 在室温下将化合物4-{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-3-[2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(139mg，229μmol)与盐酸(4N 1，4-二
氧杂环己烷溶液，4.0ml)一起搅拌过夜。加入另一份盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，
4.0ml)并继续搅拌。用乙醚(16mL)稀释混合物并过滤。将恢复的固体溶于水并冻干以得到
标题化合物。所得量为103mg(93％纯度，理论的99％)。
氧杂环己烷溶液，4.0ml)一起搅拌过夜。加入另一份盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，
4.0ml)并继续搅拌。用乙醚(16mL)稀释混合物并过滤。将恢复的固体溶于水并冻干以得到
标题化合物。所得量为103mg(93％纯度，理论的99％)。
[6881] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.58min；MS(ESIneg)：m/z＝385[M-H-xHCl]-
[6882] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.836(1.00)，1.868(3.03)，1.900(3.00)，1.933(1.17)，2.185(4.00)，2.217(3.47)，3.058(1.10)，3.086(3.27)，3.116(3.53)，3.142
(1.40)，3.384(5.00)，3.422(12.17)，3.431(13.40)，3.445(10.30)，3.566(3.17)，3.728
(12.70)，3.741(16.00)，3.752(10.63)，6.045(0.80)，7.485(2.00)，8.058(0.87)，8.665
(1.17)，8.859(1.80).
(1.40)，3.384(5.00)，3.422(12.17)，3.431(13.40)，3.445(10.30)，3.566(3.17)，3.728
(12.70)，3.741(16.00)，3.752(10.63)，6.045(0.80)，7.485(2.00)，8.058(0.87)，8.665
(1.17)，8.859(1.80).
[6883] 实施例377
[6884] 3-(2，2-二甲基丁酰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6885]
[6886] 在40℃搅拌4-[3-(2，2-二甲基亚氨代丁酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(26.0mg，62.6μmol)、盐酸(1N水溶液，130μl)和乙腈(520μ
l)的混合物过夜。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化反应混合物。浓缩合并
的产物级分，用盐酸(1N水溶液，1.0ml)稀释并冻干。由于存在氯化铵，在水中稀释物质，用
饱和碳酸氢钠水溶液使pH＝7，并再次通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。
蒸发合并的产物级分，溶于盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，50μl)并冻干以得到标题化合
物。所得量为15.0mg(100％纯度，理论的68％)。
l)的混合物过夜。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化反应混合物。浓缩合并
的产物级分，用盐酸(1N水溶液，1.0ml)稀释并冻干。由于存在氯化铵，在水中稀释物质，用
饱和碳酸氢钠水溶液使pH＝7，并再次通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。
蒸发合并的产物级分，溶于盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，50μl)并冻干以得到标题化合
物。所得量为15.0mg(100％纯度，理论的68％)。
[6887] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝317[M+H-xHCl]+
[6888] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：11.02(bs，1H)，8.88(bs，1H)，8.67(bs，1H)，8.58(s，1H)，6.05(s，1H)，3.51(t，1H)，3.39(d，2H)，3.09(t，2H)，2.17(d，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.79(q，2H)，1.23(s，6H)，0.75(t，3H).
[6889] 实施例378
[6890] 3-(5-异丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6891]
[6892] 用3ml(12.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理65mg(0.15mmol)4-[3-(5-异丁基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁
酯。室温搅拌反应混合物4天。滤出固体，用乙醚冲洗并风干以得到45mg(0.12mmol；理论的
81％，纯度：98％)靶标化合物。
酯。室温搅拌反应混合物4天。滤出固体，用乙醚冲洗并风干以得到45mg(0.12mmol；理论的
81％，纯度：98％)靶标化合物。
[6893] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.24min；m/z＝343(M+1)+
[6894] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝8.35(s，1H)，6.08(s，1H)，3.68-3.50(m，1H)，3.41(d，J＝12.1Hz，2H)，3.10(t，J＝12.3Hz，2H)，2.89(d，J＝6.9Hz，2H)，2.29-2.10(m，
3H)，1.89(d，J＝11.7Hz，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H).
3H)，1.89(d，J＝11.7Hz，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，6H).
[6895] 实施例379
[6896] 3-(5-己基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6897]
[6898] 用8ml(32.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理166mg(0.35mmol)4-[3-(5-己基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁
酯。室温搅拌反应混合物4天。滤出固体，用乙醚冲洗并风干以得到93mg(0.23mmol；理论的
65％，纯度：100％)靶标化合物。
酯。室温搅拌反应混合物4天。滤出固体，用乙醚冲洗并风干以得到93mg(0.23mmol；理论的
65％，纯度：100％)靶标化合物。
[6899] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.60min；m/z＝371(M+1)+
[6900] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.32(s，2H)，8.32(s，1H)，6.06(s，1H)，3.55(t，J＝11.4Hz，1H)，3.38(d，J＝12.5Hz，2H)，3.09(d，J＝12.9Hz，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，
2H)，2.19(d，J＝12.5Hz，2H)，1.99-1.58(m，4H)，1.42-1.20(m，6H)，0.86(t，3H).
2H)，2.19(d，J＝12.5Hz，2H)，1.99-1.58(m，4H)，1.42-1.20(m，6H)，0.86(t，3H).
[6901] 实施例380
[6902] 3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6903]
[6904] 用6ml(24.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理122mg(0.29mmol)4-[3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁
酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在40℃干燥16小时
以得到95mg(0.26mmol；理论的92％，纯度：98％)靶标化合物。
酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在40℃干燥16小时
以得到95mg(0.26mmol；理论的92％，纯度：98％)靶标化合物。
[6905] LC-MS(方法14B)：Rt＝1.92min；m/z＝327(M+1)+
[6906] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.26(br.s，2H)，8.30(s，1H)，6.05(s，1H)，3.57(t，J＝11.8Hz，1H)，3.39(d，J＝12.6Hz，2H)，3.09(t，J＝12.0Hz，2H)，2.45-2.32(m，
1H)，2.20(d，J＝13.7Hz，2H)，2.03-1.81(m，2H)，1.36-1.18(m，4H).
1H)，2.20(d，J＝13.7Hz，2H)，2.03-1.81(m，2H)，1.36-1.18(m，4H).
[6907] 实施例381
[6908] 外消旋-3-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6909]
[6910] 用5ml(20.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理90mg(0.20mmol)外消旋-4-{3-[5-(1-甲基环丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌
啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在
40℃干燥16小时以得到60mg(0.16mmol；理论的78％，纯度：99％)靶标化合物。
啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在
40℃干燥16小时以得到60mg(0.16mmol；理论的78％，纯度：99％)靶标化合物。
[6911] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.15min；m/z＝341(M+1)+
[6912] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.59(br.s，2H)，8.30(s，1H)，6.04(s，1H)，3.57(t，J＝11.9Hz，1H)，3.39(d，J＝13.1Hz，2H)，3.09(t，J＝11.7Hz，2H)，2.20(d，J＝
12.6Hz，2H)，2.03-1.79(m，2H)，1.56(s，3H)，1.52-1.33(m，2H)，1.27-0.99(m，2H).
12.6Hz，2H)，2.03-1.79(m，2H)，1.56(s，3H)，1.52-1.33(m，2H)，1.27-0.99(m，2H).
[6913] 实施例382
[6914] 相对-3-{5-[(1R，2S)-2-甲基环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6915]
[6916] 用5ml(20.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理84mg(0.19mmol)相对-4-(3-{5-[(1R，2S)-2-甲基环丙基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱
中在40℃干燥16小时以得到56mg(0.15mmol；理论的78％，纯度：99％)靶标化合物。
基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱
中在40℃干燥16小时以得到56mg(0.15mmol；理论的78％，纯度：99％)靶标化合物。
[6917] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.15min；m/z＝341(M+1)+
[6918] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.37(br.s，2H)，8.60-8.07(m，1H)，6.04(s，1H)，3.65-3.49(m，1H)，3.39(d，J＝12.6Hz，2H)，3.09(t，J＝12.0Hz，2H)，2.29-2.07(m，
3H)，2.06-1.79(m，2H)，1.78-1.58(m，1H)，1.51-1.35(m，1H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，1.17-
1.08(m，1H).
3H)，2.06-1.79(m，2H)，1.78-1.58(m，1H)，1.51-1.35(m，1H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)，1.17-
1.08(m，1H).
[6919] 实施例383
[6920] 3-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6921]
[6922] 用1ml(4.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理19mg(0.04mmol)4-{3-[5-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌
啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在
40℃干燥16小时以得到12mg(0.03mmol；理论的74％，纯度：99％)靶标化合物。
啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在
40℃干燥16小时以得到12mg(0.03mmol；理论的74％，纯度：99％)靶标化合物。
[6923] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.24min；m/z＝341(M+1)+
[6924] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.56(br.s，2H)，8.34(s，1H)，6.44(s，1H)，6.07(s，1H)，3.75-3.51(m，1H)，3.40(d，J＝12.2Hz，2H)，3.10(t，J＝11.9Hz，2H)，2.32(s，
3H)，2.21(d，J＝12.8Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.04-1.76(m，2H).
3H)，2.21(d，J＝12.8Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.04-1.76(m，2H).
[6925] 实施例384
[6926] 3-[5-(亚环戊基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6927]
[6928] 用5ml(20.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理73mg(0.16mmol)4-{3-[5-(亚环戊基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲
酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用二氯甲烷(4ml)和热甲醇(3ml)研磨，
滤出，用乙醚冲洗并风干以得到43mg(0.11mmol；理论的68％，纯度：96％)靶标化合物。
酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用二氯甲烷(4ml)和热甲醇(3ml)研磨，
滤出，用乙醚冲洗并风干以得到43mg(0.11mmol；理论的68％，纯度：96％)靶标化合物。
[6929] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.40min；m/z＝367(M+1)+
[6930] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.48(br.s，2H)，8.35(s，1H)，6.08(s，1H)，5.60(s，1H)，3.86(s，2H)，3.71-3.49(m，1H)，3.40(d，J＝12.2Hz，2H)，3.10(t，J＝11.9Hz，
2H)，2.32(t，J＝7.4Hz，4H)，2.21(d，J＝14.3Hz，2H)，2.04-1.76(m，4H).
2H)，2.32(t，J＝7.4Hz，4H)，2.21(d，J＝14.3Hz，2H)，2.04-1.76(m，4H).
[6931] 实施例385
[6932] 3-(5-环戊基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6933]
[6934] 用6ml(24.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理147mg(0.32mmol)4-[3-(5-环戊基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁
酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在40℃干燥16小时
以得到109mg(0.28mmol；理论的86％，纯度：99％)靶标化合物。
酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在40℃干燥16小时
以得到109mg(0.28mmol；理论的86％，纯度：99％)靶标化合物。
[6935] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.40min；m/z＝355(M+1)+
[6936] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.48(br.s，2H)，8.33(s，1H)，6.07(s，1H)，3.65-3.37(m，4H)，3.09(t，J＝11.8Hz，2H)，2.29-2.04(m，4H)，2.02-1.83(m，4H)，1.83-
1.60(m，4H).
1.60(m，4H).
[6937] 实施例386
[6938] 外消旋-3-[5-(1-甲基环戊基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6939]
[6940] 用5ml(20.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理112mg(0.24mmol)外消旋-4-{3-[5-(1-甲基环戊基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌
啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在
40℃干燥16小时。将固体悬浮于乙腈(3ml)并加入水(5ml)，获得澄清溶液，将其冻干20小时
以得到79mg(0.20mmol；理论的82％，纯度：100％)靶标化合物。
啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在
40℃干燥16小时。将固体悬浮于乙腈(3ml)并加入水(5ml)，获得澄清溶液，将其冻干20小时
以得到79mg(0.20mmol；理论的82％，纯度：100％)靶标化合物。
[6941] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.43min；m/z＝369(M+1)+
[6942] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.58(s，2H)，8.33(s，1H)，6.06(s，1H)，3.64-3.50(m，1H)，3.40(d，J＝12.5Hz，2H)，3.19-3.01(m，2H)，2.35-2.12(m，4H)，2.00-1.83(m，
2H)，1.83-1.70(m，6H)，1.47(s，3H).
2H)，1.83-1.70(m，6H)，1.47(s，3H).
[6943] 实施例387
[6944] 相对-3-{5-[(1R，2S)-2-甲基环戊基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6945]
[6946] 用8ml(32.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理171mg(0.37mmol)相对-4-(3-{5-[(1R，2S)-2-甲基环戊基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧
啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真
空烘箱中在40℃干燥16小时以得到133mg(0.33mmol；理论的90％，纯度：99％)靶标化合物。
啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真
空烘箱中在40℃干燥16小时以得到133mg(0.33mmol；理论的90％，纯度：99％)靶标化合物。
[6947] LC-MS(方法14B)：Rt＝2.45min；m/z＝369(M+1)+
[6948] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.58(br.s，2H)，8.34(s，1H)，6.07(s，1H)，3.69-3.50(m，1H)，3.40(d，J＝12.3Hz，2H)，3.17-2.94(m，3H)，2.39-2.10(m，4H)，2.08-
1.84(m，4H)，1.83-1.69(m，2H)，1.45-1.22(m，1H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H).
1.84(m，4H)，1.83-1.69(m，2H)，1.45-1.22(m，1H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H).
[6949] 实施例388
[6950] 7-(哌啶-4-基)-3-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6951]
[6952] 用5ml(20.0mmol)4M HCl/1，4-二氧杂环己烷处理120mg(0.26mmol)4-{5-氧代-3-[5-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-
甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在40℃干
燥16小时以得到91mg(0.23mmol；理论的88％，纯度：100％)靶标化合物。
甲酸叔丁酯。室温搅拌反应混合物16小时。滤出固体，用乙醚冲洗并在真空烘箱中在40℃干
燥16小时以得到91mg(0.23mmol；理论的88％，纯度：100％)靶标化合物。
[6953] LC-MS(方法14B)：Rt＝1.99min；m/z＝369(M+1)+
[6954] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝9.01(br.s，2H)，8.39(s，1H)，6.14(s，1H)，4.52(q，J＝10.7Hz，2H)，3.72-3.52(m，1H)，3.40(d，J＝12.4Hz，2H)，3.10(t，J＝11.8Hz，
2H)，2.22(d，J＝13.0Hz，2H)，2.05-1.80(m，2H).
2H)，2.22(d，J＝13.0Hz，2H)，2.05-1.80(m，2H).
[6955] 实施例389
[6956] 外消旋-7-(哌啶-4-基)-3-(5-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6957]
[6958] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置169mg(0.370mmol)外消旋-4-(5-氧代-3-(5-(四氢呋喃-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯和4625μl(18.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在室温搅拌
所得悬浮液3小时。在玻璃过滤器(Pore 3)上收集沉淀并在真空烘箱(40℃/20mbar)中干燥
18小时。分离101mg(0.247mmol，理论的66％，纯度：96％)为浅黄色粉末的标题化合物。
甲酸叔丁酯和4625μl(18.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在室温搅拌
所得悬浮液3小时。在玻璃过滤器(Pore 3)上收集沉淀并在真空烘箱(40℃/20mbar)中干燥
18小时。分离101mg(0.247mmol，理论的66％，纯度：96％)为浅黄色粉末的标题化合物。
[6959] LC-MS(方法16B)：Rt＝2.15min；m/z＝357(M+1)+
[6960] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝9.19(br.s，2H)，8.35(s，1H)，6.08(s，1H)，5.28(dd，J＝7.9，5.3Hz，1H)，4.06-3.81(m，2H)，3.65-3.52(m，2H)，3.44-3.28(m，2H)，
3.16-3.00(m，2H)，2.46-2.14(m，4H)，2.13-1.85(m，4H).
3.16-3.00(m，2H)，2.46-2.14(m，4H)，2.13-1.85(m，4H).
[6961] 实施例390
[6962] 7-(哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6963]
[6964] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置135mg(0.3mmol)7-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-3-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮和
7500μl(30.0mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在80℃搅拌无色溶液19小
时。冷却至RT后，发生结晶/沉淀。用30ml乙醚稀释反应混合物并搅拌30分钟。在玻璃过滤器
(pore 3)上收集沉淀并在真空烘箱(40℃/20mbar)中干燥3小时。获得114mg(0.292mmol，理
论的97％，纯度：100％)为白色自由流动的粉末的标题化合物。
7500μl(30.0mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在80℃搅拌无色溶液19小
时。冷却至RT后，发生结晶/沉淀。用30ml乙醚稀释反应混合物并搅拌30分钟。在玻璃过滤器
(pore 3)上收集沉淀并在真空烘箱(40℃/20mbar)中干燥3小时。获得114mg(0.292mmol，理
论的97％，纯度：100％)为白色自由流动的粉末的标题化合物。
[6965] LC-MS(方法16B)：Rt＝2.41min；m/z＝355(M+1)+
[6966] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝12.30(br.s，1H)，9.17(br.s，2H)，8.50(s，1H)，6.23(s，1H)，3.62(t，J＝11.9Hz，1H)，3.40(d，J＝12.5Hz，2H)，3.10(t，J＝12.0Hz，
2H)，2.22(d，J＝13.1Hz，2H)，1.96(qd，J＝13.2，3.6Hz，2H).
2H)，2.22(d，J＝13.1Hz，2H)，1.96(qd，J＝13.2，3.6Hz，2H).
[6967] 实施例391
[6968] 7-(哌啶-4-基)-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6969]
[6970] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置199mg(0.400mmol)4-(5-氧代-3-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-
1-甲酸叔丁酯和5ml(20.00mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在环境温度下
搅拌所得悬浮液2.5小时。向反应混合物中加入4ml乙醚，然后搅拌另外2小时。在玻璃过滤
器(pore 31)上收集沉淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。
获得171mg(0.395mmol；理论的99％，纯度：100％)为白色粉末的标题化合物。
1-甲酸叔丁酯和5ml(20.00mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在环境温度下
搅拌所得悬浮液2.5小时。向反应混合物中加入4ml乙醚，然后搅拌另外2小时。在玻璃过滤
器(pore 31)上收集沉淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。
获得171mg(0.395mmol；理论的99％，纯度：100％)为白色粉末的标题化合物。
[6971] LC-MS(方法16B)：Rt＝2.66min；m/z＝397(M+1)+
[6972] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝9.48-9.12(m，2H)，8.37(s，1H)，6.09(s，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.38(d，J＝12.3Hz，2H)，3.08(q，J＝12.4Hz，2H)，2.20(d，J＝12.6Hz，
2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.72(s，6H).
2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.72(s，6H).
[6973] 实施例392
[6974] 3-(5-(3，3-二氟环丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6975]
[6976] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置233mg(0.490mmol)4-(3-(5-(3，3-二氟环丁基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯和6125μl(24.50mmol)盐酸(40M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在室温下搅拌所得悬
浮液2.5小时。加入4ml乙醚并继续搅拌2小时。然后在玻璃过滤器(pore 31)上收集沉淀，用
5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。分离166mg(0.398mmol；理论
的81％，纯度：99％)为白色粉末的标题化合物。
丁酯和6125μl(24.50mmol)盐酸(40M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在室温下搅拌所得悬
浮液2.5小时。加入4ml乙醚并继续搅拌2小时。然后在玻璃过滤器(pore 31)上收集沉淀，用
5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。分离166mg(0.398mmol；理论
的81％，纯度：99％)为白色粉末的标题化合物。
[6977] LC-MS(方法16B)：Rt＝2.39min；m/z＝377(M+1)+
[6978] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝11.42(br.s，1H)，9.19(br.s，2H)，8.35(s，1H)，6.06(s，1H)，3.85(pd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.39(d，J＝12.8Hz，2H)，3.25-
3.00(m，6H)，2.20(d，J＝13.2Hz，2H)，1.94(qd，J＝13.2，3.6Hz，2H).
3.00(m，6H)，2.20(d，J＝13.2Hz，2H)，1.94(qd，J＝13.2，3.6Hz，2H).
[6979] 实施例393
[6980] 3-(5-(4，4-二氟环己基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6981]
[6982] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置247mg(0.490mmol)4-(3-(5-(4，4-二氟环己基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔
丁酯和6125μl(24.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在环境温度下搅拌
所得悬浮液2.5小时。向反应混合物中加入4ml乙醚并继续搅拌2小时。在玻璃过滤器(pore
3)上收集沉淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。分离187mg
(0.416mmol，理论的85％，纯度：98％)为白色粉末的标题化合物。
丁酯和6125μl(24.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在环境温度下搅拌
所得悬浮液2.5小时。向反应混合物中加入4ml乙醚并继续搅拌2小时。在玻璃过滤器(pore
3)上收集沉淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。分离187mg
(0.416mmol，理论的85％，纯度：98％)为白色粉末的标题化合物。
[6983] LC-MS(方法16B)：Rt＝2.61min；m/z＝405(M+1)+
[6984] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]11.35(br.s，1H)，9.15(br.s，2H)，8.33(s，1H)，6.06(s，1H)，3.65-3.51(m，1H)，3.44-3.27(m，3H)，3.08(t，J＝11.7Hz，2H)，2.26-1.82(m，
12H).
12H).
[6985] 实施例394
[6986] 3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6987]
[6988] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置99mg(0.230mmol)4-(3-(5-(甲氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和
2875μl(11.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在室温下搅拌所得悬浮液
2.5小时。向反应混合物中加入4ml乙醚并继续搅拌2小时。在玻璃过滤器(pore 31)上收集
沉淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。获得85mg
(0.225mmol；理论的98％，纯度：97％)为白色粉末的标题化合物。
2875μl(11.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在室温下搅拌所得悬浮液
2.5小时。向反应混合物中加入4ml乙醚并继续搅拌2小时。在玻璃过滤器(pore 31)上收集
沉淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。获得85mg
(0.225mmol；理论的98％，纯度：97％)为白色粉末的标题化合物。
[6989] LC-MS(方法16B)：Rt＝1.91min；m/z＝331(M+1)+
[6990] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝9.29(br.s，3H)，8.38(s，1H)，6.10(s，1H)，4.82(s，2H)，3.57(d，J＝7.1Hz，1H)，3.47-3.28(m，5H)，3.16-3.01(m，2H)，2.21(d，J＝
13.3Hz，2H)，2.05-1.83(m，2H).
13.3Hz，2H)，2.05-1.83(m，2H).
[6991] 实施例395
[6992] 3-(5-(3-甲氧基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[6993]
[6994] 在装备有搅拌子的8ml螺口小瓶中放置105mg(0.230mmol)4-(3-(5-(3-甲氧基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁
酯和2875μl(11.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在环境温度下搅拌所
得悬浮液2.5小时。加入4ml乙醚并再继续搅拌2小时。然后在玻璃过滤器(pore 3)上收集沉
淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。获得88mg(0.221mmol；
理论的96％，纯度：99％)为白色粉末的标题化合物。
酯和2875μl(11.50mmol)盐酸(4.0M于二氧杂环己烷中)。关闭小瓶并在环境温度下搅拌所
得悬浮液2.5小时。加入4ml乙醚并再继续搅拌2小时。然后在玻璃过滤器(pore 3)上收集沉
淀，用5ml乙醚洗涤两次并在真空烘箱(40℃/15mbar)中干燥48小时。获得88mg(0.221mmol；
理论的96％，纯度：99％)为白色粉末的标题化合物。
[6995] LC-MS(方法16B)：Rt＝2.17min；m/z＝359(M+1)+
[6996] 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ[ppm]＝9.30(br.s，3H)，8.34(s，1H)，6.06(s，1H)，3.66-3.51(m，1H)，3.47-3.28(m，5H)，3.24(s，3H)，3.15-2.96(m，4H)，2.20(d，J＝12.8Hz，
2H)，2.10-1.85(m，4H).
2H)，2.10-1.85(m，4H).
[6997] 实施例396
[6998] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
[6999]
[7000] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(37.6mg，0.1mmol)溶于0.4ml DMF，并加入至96深孔板中的1eq.2-甲基哌啶
(9.9mg，0.1mmol)，然后加入HATU(57.0mg，0.15mmol)的0.4ml DMF溶液和4-甲基吗啉
(46.0mg，0.46mmol)。密封板并在40℃摇动过夜，然后蒸发至干燥。用0.6ml TFA处理残留物
并室温摇动过夜。蒸发混合物至干燥，并用0.6ml DMF处理粗产物，滤出并通过LC-MS方法5A
纯化滤液。
(9.9mg，0.1mmol)，然后加入HATU(57.0mg，0.15mmol)的0.4ml DMF溶液和4-甲基吗啉
(46.0mg，0.46mmol)。密封板并在40℃摇动过夜，然后蒸发至干燥。用0.6ml TFA处理残留物
并室温摇动过夜。蒸发混合物至干燥，并用0.6ml DMF处理粗产物，滤出并通过LC-MS方法5A
纯化滤液。
[7001] 用100μl aq.HCl(36％)处理含有产物的级分，并用离心干燥器真空蒸发，溶于0.6ml DMSO，然后合并并再次蒸发以得到终产物。
[7002] 所得量为6.9mg(89％纯度，理论的16％)。
[7003] 类似地，合成表4显示的实施例。
[7004] 表4：实施例397-437，类似于实施例397制备
[7005]
[7006]
[7007]
[7008]
[7009]
[7010]
[7011]
[7012]
[7013]
[7014] 实施例437
[7015] 3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7016]
[7017] 将4-{3-[3-(2-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(89.9mg，177μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(670μl，4.0M，2.7mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为82.8mg
(100％纯度，理论的105％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(670μl，4.0M，2.7mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为82.8mg
(100％纯度，理论的105％)。
[7018] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
[7019] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.145(0.13)，1.867(0.31)，1.899(0.94)，1.931(1.03)，1.963(0.42)，2.072(0.18)，2.191(1.50)，2.224(1.19)，2.322(0.08)，2.327
(0.11)，2.365(0.20)，2.461(0.12)，2.591(0.10)，2.624(10.69)，2.664(0.10)，2.669
(0.12)，2.709(0.18)，3.074(0.37)，3.104(1.00)，3.132(1.05)，3.161(0.43)，3.384
(1.52)，3.414(1.16)，3.596(0.75)，3.626(0.38)，3.710(0.14)，3.730(0.15)，3.742
(0.15)，3.753(0.13)，3.828(0.15)，3.838(0.15)，3.894(16.00)，4.073(1.04)，4.115
(1.06)，6.120(0.94)，7.081(0.06)，7.125(1.01)，7.144(2.07)，7.163(1.14)，7.229
(1.88)，7.250(2.14)，7.551(0.78)，7.555(0.81)，7.573(1.36)，7.591(0.65)，7.594
(0.65)，8.131(0.72)，8.149(0.70)，9.027(0.34).
(0.11)，2.365(0.20)，2.461(0.12)，2.591(0.10)，2.624(10.69)，2.664(0.10)，2.669
(0.12)，2.709(0.18)，3.074(0.37)，3.104(1.00)，3.132(1.05)，3.161(0.43)，3.384
(1.52)，3.414(1.16)，3.596(0.75)，3.626(0.38)，3.710(0.14)，3.730(0.15)，3.742
(0.15)，3.753(0.13)，3.828(0.15)，3.838(0.15)，3.894(16.00)，4.073(1.04)，4.115
(1.06)，6.120(0.94)，7.081(0.06)，7.125(1.01)，7.144(2.07)，7.163(1.14)，7.229
(1.88)，7.250(2.14)，7.551(0.78)，7.555(0.81)，7.573(1.36)，7.591(0.65)，7.594
(0.65)，8.131(0.72)，8.149(0.70)，9.027(0.34).
[7020] 实施例438
[7021] 3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7022]
[7023] 将4-{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(88.5mg，179μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(670μl，4.0M，2.7mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为70.3mg(100％纯
度，理论的91％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(670μl，4.0M，2.7mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为70.3mg(100％纯
度，理论的91％)。
[7024] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.61min；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
[7025] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.153(0.03)，-0.012(0.32)，0.142(0.03)，1.145(0.05)，1.193(0.06)，1.227(0.04)，1.352(0.05)，1.423(0.13)，1.871(0.25)，1.880
(0.31)，1.905(0.82)，1.912(0.84)，1.936(0.92)，1.944(0.89)，1.968(0.40)，1.977
(0.34)，2.072(1.97)，2.192(1.28)，2.225(1.02)，2.326(0.04)，2.366(0.07)，2.475
(0.10)，2.638(10.34)，2.709(0.08)，2.798(0.06)，3.109(0.73)，3.133(0.75)，3.386
(1.33)，3.417(1.05)，3.472(0.04)，3.490(0.03)，3.565(16.00)，3.598(0.65)，3.628
(0.32)，3.664(0.03)，3.679(0.03)，3.730(0.03)，6.144(0.98)，7.429(1.85)，7.449
(3.10)，7.469(1.14)，7.476(1.03)，7.642(0.41)，7.647(0.45)，7.655(0.49)，7.661
(0.75)，7.667(0.65)，7.677(0.66)，7.681(0.70)，7.686(0.38)，7.694(0.33)，7.699
(0.30)，8.346(0.40)，8.364(0.70)，8.382(0.39)，8.952(0.29)，9.031(0.40)，11.933
(0.09).
(0.31)，1.905(0.82)，1.912(0.84)，1.936(0.92)，1.944(0.89)，1.968(0.40)，1.977
(0.34)，2.072(1.97)，2.192(1.28)，2.225(1.02)，2.326(0.04)，2.366(0.07)，2.475
(0.10)，2.638(10.34)，2.709(0.08)，2.798(0.06)，3.109(0.73)，3.133(0.75)，3.386
(1.33)，3.417(1.05)，3.472(0.04)，3.490(0.03)，3.565(16.00)，3.598(0.65)，3.628
(0.32)，3.664(0.03)，3.679(0.03)，3.730(0.03)，6.144(0.98)，7.429(1.85)，7.449
(3.10)，7.469(1.14)，7.476(1.03)，7.642(0.41)，7.647(0.45)，7.655(0.49)，7.661
(0.75)，7.667(0.65)，7.677(0.66)，7.681(0.70)，7.686(0.38)，7.694(0.33)，7.699
(0.30)，8.346(0.40)，8.364(0.70)，8.382(0.39)，8.952(0.29)，9.031(0.40)，11.933
(0.09).
[7026] 实施例439
[7027] 3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7028]
[7029] 将4-{3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(44.2mg，84.2μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(320μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为32.3mg
(95％纯度，理论的79％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(320μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为32.3mg
(95％纯度，理论的79％)。
[7030] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+
[7031] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.13)，-0.009(1.72)，0.007(1.23)，0.145(0.15)，1.146(0.32)，1.234(0.16)，1.753(0.54)，1.827(0.84)，1.858(1.98)，1.883
(2.08)，1.915(0.87)，2.175(2.95)，2.207(2.29)，2.276(0.11)，2.327(0.29)，2.366
(0.55)，2.409(1.43)，2.639(0.25)，2.664(0.27)，2.669(0.28)，2.709(0.55)，3.114
(1.89)，3.379(3.22)，3.410(2.48)，3.462(0.23)，3.474(0.25)，3.566(1.97)，3.585
(0.92)，3.665(0.20)，3.678(0.20)，3.697(0.19)，3.711(0.16)，4.261(16.00)，4.425
(0.08)，5.411(0.71)，5.962(0.20)，6.145(0.39)，7.312(0.46)，7.319(0.88)，7.331
(4.86)，7.337(3.40)，7.342(5.15)，7.348(3.85)，7.354(6.03)，7.367(1.10)，7.373
(0.39)，7.382(0.34)，7.473(3.27)，7.483(4.97)，7.490(3.18)，7.494(4.13)，7.506
(2.61)，7.519(0.24)，8.679(0.60)，8.859(0.76)，11.500(0.16).
(2.08)，1.915(0.87)，2.175(2.95)，2.207(2.29)，2.276(0.11)，2.327(0.29)，2.366
(0.55)，2.409(1.43)，2.639(0.25)，2.664(0.27)，2.669(0.28)，2.709(0.55)，3.114
(1.89)，3.379(3.22)，3.410(2.48)，3.462(0.23)，3.474(0.25)，3.566(1.97)，3.585
(0.92)，3.665(0.20)，3.678(0.20)，3.697(0.19)，3.711(0.16)，4.261(16.00)，4.425
(0.08)，5.411(0.71)，5.962(0.20)，6.145(0.39)，7.312(0.46)，7.319(0.88)，7.331
(4.86)，7.337(3.40)，7.342(5.15)，7.348(3.85)，7.354(6.03)，7.367(1.10)，7.373
(0.39)，7.382(0.34)，7.473(3.27)，7.483(4.97)，7.490(3.18)，7.494(4.13)，7.506
(2.61)，7.519(0.24)，8.679(0.60)，8.859(0.76)，11.500(0.16).
[7032] 实施例440
[7033] 2-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7034]
[7035] 将4-{2-甲基-3-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，211μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(790μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为81.1mg
(98％纯度，理论的88％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(790μl，4.0M，3.2mmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为81.1mg
(98％纯度，理论的88％)。
[7036] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos)：m/z＝391[M+H]+
[7037] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.06)，-0.011(0.52)，0.005(0.49)，0.144(0.06)，1.108(0.13)，1.146(0.10)，1.228(0.05)，1.424(0.78)，1.593(0.10)，1.859
(0.35)，1.868(0.43)，1.892(1.11)，1.900(1.15)，1.924(1.25)，1.931(1.20)，1.956
(0.55)，1.965(0.46)，2.072(0.08)，2.197(1.73)，2.230(1.39)，2.322(0.06)，2.327
(0.08)，2.331(0.06)，2.365(0.16)，2.455(0.10)，2.616(16.00)，2.644(13.66)，2.669
(0.20)，2.709(0.16)，2.774(0.09)，2.803(0.08)，3.125(1.04)，3.390(1.80)，3.421
(1.44)，3.566(2.20)，3.575(0.46)，3.605(0.82)，3.635(0.40)，6.150(0.99)，7.393
(0.74)，7.413(2.74)，7.432(3.41)，7.468(1.66)，7.472(1.73)，7.487(1.76)，7.505
(0.61)，7.509(0.59)，8.171(1.01)，8.189(1.01)，8.847(0.33)，8.968(0.42)，11.869
(0.11).
(0.35)，1.868(0.43)，1.892(1.11)，1.900(1.15)，1.924(1.25)，1.931(1.20)，1.956
(0.55)，1.965(0.46)，2.072(0.08)，2.197(1.73)，2.230(1.39)，2.322(0.06)，2.327
(0.08)，2.331(0.06)，2.365(0.16)，2.455(0.10)，2.616(16.00)，2.644(13.66)，2.669
(0.20)，2.709(0.16)，2.774(0.09)，2.803(0.08)，3.125(1.04)，3.390(1.80)，3.421
(1.44)，3.566(2.20)，3.575(0.46)，3.605(0.82)，3.635(0.40)，6.150(0.99)，7.393
(0.74)，7.413(2.74)，7.432(3.41)，7.468(1.66)，7.472(1.73)，7.487(1.76)，7.505
(0.61)，7.509(0.59)，8.171(1.01)，8.189(1.01)，8.847(0.33)，8.968(0.42)，11.869
(0.11).
[7038] 实施例441
[7039] 3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7040]
[7041] 将4-{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(76.6mg，150μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(560μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为56.9mg(97％纯
度，理论的82％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(560μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为56.9mg(97％纯
度，理论的82％)。
[7042] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+
[7043] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.17)，-0.010(1.46)，0.006(1.44)，0.144(0.20)，1.146(0.25)，1.229(0.09)，1.424(2.84)，1.594(0.23)，1.855(0.65)，1.885
(1.81)，1.912(1.99)，1.944(0.83)，2.015(0.09)，2.072(2.28)，2.195(2.85)，2.229
(2.31)，2.327(0.24)，2.366(0.38)，2.522(0.53)，2.524(0.50)，2.574(0.13)，2.639
(16.00)，2.668(0.42)，2.709(0.39)，2.799(0.09)，3.139(1.63)，3.392(2.93)，3.424
(2.37)，3.566(3.29)，3.592(1.19)，3.622(0.60)，6.140(1.00)，7.610(2.21)，7.630
(5.28)，7.649(4.10)，7.682(2.66)，7.684(3.31)，7.686(3.23)，7.690(2.87)，7.702
(1.51)，7.707(1.82)，7.710(1.47)，8.142(2.46)，8.161(2.27)，8.273(1.85)，8.769
(0.55)，8.917(0.70)，12.007(0.25).
(1.81)，1.912(1.99)，1.944(0.83)，2.015(0.09)，2.072(2.28)，2.195(2.85)，2.229
(2.31)，2.327(0.24)，2.366(0.38)，2.522(0.53)，2.524(0.50)，2.574(0.13)，2.639
(16.00)，2.668(0.42)，2.709(0.39)，2.799(0.09)，3.139(1.63)，3.392(2.93)，3.424
(2.37)，3.566(3.29)，3.592(1.19)，3.622(0.60)，6.140(1.00)，7.610(2.21)，7.630
(5.28)，7.649(4.10)，7.682(2.66)，7.684(3.31)，7.686(3.23)，7.690(2.87)，7.702
(1.51)，7.707(1.82)，7.710(1.47)，8.142(2.46)，8.161(2.27)，8.273(1.85)，8.769
(0.55)，8.917(0.70)，12.007(0.25).
[7044] 实施例442
[7045] 2-甲基-7-(哌啶-4-基)-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7046]
[7047] 将4-(2-甲基-5-氧代-3-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(48.5mg，89.1μmol)溶于1，4-二氧杂环己
烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(330μl，4.0M，1.3mmol)处理
16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
39.5mg(93％纯度，理论的86％)。
烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(330μl，4.0M，1.3mmol)处理
16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为
39.5mg(93％纯度，理论的86％)。
[7048] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]+
[7049] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.011(0.89)，1.145(0.18)，1.424(8.00)，1.577(0.17)，1.593(0.23)，1.870(0.60)，1.903(1.65)，1.927(1.81)，1.958(0.80)，1.968
(0.71)，2.011(0.22)，2.072(0.73)，2.195(2.56)，2.228(2.07)，2.327(0.15)，2.365
(0.23)，2.650(16.00)，2.709(0.28)，3.113(1.47)，3.138(1.51)，3.392(2.65)，3.422
(2.15)，3.566(1.24)，3.599(1.17)，3.628(0.58)，4.089(0.16)，4.122(0.15)，6.152
(1.21)，6.205(0.27)，7.962(5.43)，7.983(5.89)，8.416(4.11)，8.436(3.74)，8.865
(0.56)，8.980(0.72)，12.022(0.19).
(0.71)，2.011(0.22)，2.072(0.73)，2.195(2.56)，2.228(2.07)，2.327(0.15)，2.365
(0.23)，2.650(16.00)，2.709(0.28)，3.113(1.47)，3.138(1.51)，3.392(2.65)，3.422
(2.15)，3.566(1.24)，3.599(1.17)，3.628(0.58)，4.089(0.16)，4.122(0.15)，6.152
(1.21)，6.205(0.27)，7.962(5.43)，7.983(5.89)，8.416(4.11)，8.436(3.74)，8.865
(0.56)，8.980(0.72)，12.022(0.19).
[7050] 实施例443
[7051] 3-[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7052]
[7053] 将4-{3-[4-甲基-5-(2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(31.5mg，66.8μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(330μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。加入盐
酸/1，4-二氧杂环己烷后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
45ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％
B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化混合物
以得到产物。所得量为16.5mg(95％纯度，理论的53％)。
23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(330μl，4.0M，1.3mmol)处理16h。加入盐
酸/1，4-二氧杂环己烷后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：
45ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％
B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化混合物
以得到产物。所得量为16.5mg(95％纯度，理论的53％)。
[7054] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+
[7055] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.18)，-0.010(1.98)，0.006(1.72)，0.144(0.18)，0.805(0.20)，0.822(0.20)，0.832(0.16)，0.849(0.16)，0.933(15.68)，
0.949(16.00)，0.987(0.17)，1.045(0.18)，1.062(0.18)，1.149(0.62)，1.166(0.53)，
1.780(0.14)，1.796(0.45)，1.812(0.87)，1.829(1.10)，1.846(0.86)，1.863(0.45)，1.897
(0.45)，1.929(1.20)，1.954(1.32)，1.985(0.56)，2.203(1.81)，2.237(1.42)，2.356
(13.27)，2.382(0.27)，2.401(0.46)，2.660(3.71)，2.678(3.57)，2.692(0.60)，2.709
(0.26)，3.063(0.45)，3.092(1.27)，3.121(1.30)，3.150(0.54)，3.390(1.78)，3.421
(1.44)，3.566(2.55)，3.599(0.48)，3.629(0.81)，3.656(0.45)，3.699(0.15)，6.288
(0.53)，8.594(0.23)，8.628(0.44)，8.908(0.43)，9.023(0.59).
0.949(16.00)，0.987(0.17)，1.045(0.18)，1.062(0.18)，1.149(0.62)，1.166(0.53)，
1.780(0.14)，1.796(0.45)，1.812(0.87)，1.829(1.10)，1.846(0.86)，1.863(0.45)，1.897
(0.45)，1.929(1.20)，1.954(1.32)，1.985(0.56)，2.203(1.81)，2.237(1.42)，2.356
(13.27)，2.382(0.27)，2.401(0.46)，2.660(3.71)，2.678(3.57)，2.692(0.60)，2.709
(0.26)，3.063(0.45)，3.092(1.27)，3.121(1.30)，3.150(0.54)，3.390(1.78)，3.421
(1.44)，3.566(2.55)，3.599(0.48)，3.629(0.81)，3.656(0.45)，3.699(0.15)，6.288
(0.53)，8.594(0.23)，8.628(0.44)，8.908(0.43)，9.023(0.59).
[7056] 实施例444
[7057] 3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7058]
[7059] 将4-{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.0mg，44.2μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(10ml，120mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(170μl，4.0M，660μmol)处理1h。除
去溶剂。真空干燥得到产物。所得量为14.0mg(100％纯度，理论的66％)。
(10ml，120mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(170μl，4.0M，660μmol)处理1h。除
去溶剂。真空干燥得到产物。所得量为14.0mg(100％纯度，理论的66％)。
[7060] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+
[7061] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.39)，-0.009(3.50)，0.007(3.24)，0.145(0.39)，1.146(0.33)，1.233(0.26)，1.417(0.32)，1.843(0.44)，1.876(1.18)，1.905
(1.24)，1.937(0.51)，2.184(1.79)，2.217(1.39)，2.327(0.29)，2.365(0.33)，2.669
(0.25)，2.709(0.36)，3.054(0.47)，3.084(1.25)，3.112(1.29)，3.142(0.54)，3.387
(1.83)，3.417(1.46)，3.541(0.52)，3.566(1.28)，3.600(0.53)，3.711(0.37)，3.882
(0.82)，3.905(16.00)，3.994(0.86)，4.085(0.68)，4.306(9.65)，6.109(0.56)，7.193
(0.27)，7.201(0.53)，7.215(4.08)，7.238(4.25)，7.252(0.52)，7.260(0.31)，8.405
(2.12)，8.696(0.31)，8.902(0.41).
(1.24)，1.937(0.51)，2.184(1.79)，2.217(1.39)，2.327(0.29)，2.365(0.33)，2.669
(0.25)，2.709(0.36)，3.054(0.47)，3.084(1.25)，3.112(1.29)，3.142(0.54)，3.387
(1.83)，3.417(1.46)，3.541(0.52)，3.566(1.28)，3.600(0.53)，3.711(0.37)，3.882
(0.82)，3.905(16.00)，3.994(0.86)，4.085(0.68)，4.306(9.65)，6.109(0.56)，7.193
(0.27)，7.201(0.53)，7.215(4.08)，7.238(4.25)，7.252(0.52)，7.260(0.31)，8.405
(2.12)，8.696(0.31)，8.902(0.41).
[7062] 实施例445
[7063] 3-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7064]
[7065] 将4-{3-[5-(2-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(29.5mg，59.7μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(220μl，4.0M，890μmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为16.3mg
(99％纯度，理论的62％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(220μl，4.0M，890μmol)处理16h。
除去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为16.3mg
(99％纯度，理论的62％)。
[7066] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.55mm；MS(ESIpos)：m/z＝395[M+H]+
[7067] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.862(0.39)，1.894(1.19)，1.926(1.32)，1.957(0.55)，2.190(1.89)，2.222(1.49)，2.365(0.21)，2.574(16.00)，2.709(0.21)，
3.073(0.47)，3.102(1.28)，3.132(1.31)，3.161(0.54)，3.384(1.84)，3.413(1.47)，3.565
(5.51)，3.585(1.01)，3.616(0.49)，4.510(0.33)，6.048(2.05)，7.461(1.25)，7.481
(2.84)，7.499(1.77)，7.506(1.59)，7.512(1.27)，7.534(1.36)，7.683(0.61)，7.697
(1.06)，7.717(0.98)，7.731(0.44)，7.735(0.41)，8.180(0.85)，8.184(0.88)，8.199
(1.67)，8.202(1.70)，8.218(0.88)，8.222(0.84)，8.921(0.34)，9.019(0.48).
3.073(0.47)，3.102(1.28)，3.132(1.31)，3.161(0.54)，3.384(1.84)，3.413(1.47)，3.565
(5.51)，3.585(1.01)，3.616(0.49)，4.510(0.33)，6.048(2.05)，7.461(1.25)，7.481
(2.84)，7.499(1.77)，7.506(1.59)，7.512(1.27)，7.534(1.36)，7.683(0.61)，7.697
(1.06)，7.717(0.98)，7.731(0.44)，7.735(0.41)，8.180(0.85)，8.184(0.88)，8.199
(1.67)，8.202(1.70)，8.218(0.88)，8.222(0.84)，8.921(0.34)，9.019(0.48).
[7068] 实施例446
[7069] 3-[3-(4-羟基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7070]
[7071] 将4-{3-[3-(4-羟基苄基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(74.8mg，148μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(550μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。
加入盐酸/1，4-二氧杂环己烷后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/
流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min
＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。
所得量为31.5mg(100％纯度，理论的48％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(550μl，4.0M，2.2mmol)处理16h。
加入盐酸/1，4-二氧杂环己烷后，通过反相HPLC(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/
流速：50ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙腈/梯度：0.00-5.00min＝10％B，6.50min
＝20％B，17.0-19.75min＝100％B，19.75.00-23.00min＝90％B)纯化混合物以得到产物。
所得量为31.5mg(100％纯度，理论的48％)。
[7072] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos)：m/z＝407[M+H]+
[7073] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.05)，-0.010(0.48)，0.006(0.48)，0.144(0.05)，1.146(0.08)，1.861(0.30)，1.891(0.84)，1.917(0.90)，1.948(0.39)，2.193
(1.28)，2.226(1.03)，2.327(0.07)，2.366(0.11)，2.633(8.03)，2.709(0.13)，3.093
(0.53)，3.124(1.03)，3.154(0.60)，3.388(1.38)，3.420(1.11)，3.564(0.32)，3.592
(0.59)，3.622(0.29)，3.670(0.08)，3.739(0.06)，3.853(16.00)，4.032(0.07)，5.753
(1.12)，6.124(0.63)，7.116(3.63)，7.139(3.78)，8.119(2.40)，8.141(2.26)，8.937
(0.24)，11.871(0.07).
(1.28)，2.226(1.03)，2.327(0.07)，2.366(0.11)，2.633(8.03)，2.709(0.13)，3.093
(0.53)，3.124(1.03)，3.154(0.60)，3.388(1.38)，3.420(1.11)，3.564(0.32)，3.592
(0.59)，3.622(0.29)，3.670(0.08)，3.739(0.06)，3.853(16.00)，4.032(0.07)，5.753
(1.12)，6.124(0.63)，7.116(3.63)，7.139(3.78)，8.119(2.40)，8.141(2.26)，8.937
(0.24)，11.871(0.07).
[7074] 实施例447
[7075] 3-[5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7076]
[7077] 将4-{3-[5-(3-氟-4-甲氧基苄基)-1，3，4-噁二唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.5mg，20.0μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(75μl，4.0M，300μmol)处理16h。除
去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为9.80mg
(92％纯度，理论的98％)。
(2.0ml，23mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(75μl，4.0M，300μmol)处理16h。除
去溶剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为9.80mg
(92％纯度，理论的98％)。
[7078] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+
[7079] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.55)，-0.009(5.23)，0.007(4.36)，0.145(0.58)，1.146(0.78)，1.234(0.58)，1.250(0.41)，1.266(0.44)，1.416(11.24)，
1.833(0.73)，1.862(1.86)，1.893(1.95)，1.922(0.84)，1.977(0.38)，2.183(2.82)，2.215
(2.24)，2.322(0.44)，2.327(0.61)，2.331(0.44)，2.365(1.02)，2.523(1.54)，2.665
(0.55)，2.669(0.67)，2.709(1.07)，3.056(0.75)，3.086(2.00)，3.114(2.09)，3.145
(0.93)，3.387(3.22)，3.419(2.47)，3.480(0.64)，3.567(1.83)，3.599(1.60)，3.707
(7.23)，3.732(6.94)，3.998(0.41)，4.090(0.38)，4.236(0.41)，4.261(16.00)，6.113
(0.67)，7.124(0.61)，7.145(5.98)，7.153(5.58)，7.158(7.67)，7.173(0.52)，7.254
(2.70)，7.287(2.82)，8.361(0.44)，8.389(1.92)，8.615(0.64)，8.830(0.84).
1.833(0.73)，1.862(1.86)，1.893(1.95)，1.922(0.84)，1.977(0.38)，2.183(2.82)，2.215
(2.24)，2.322(0.44)，2.327(0.61)，2.331(0.44)，2.365(1.02)，2.523(1.54)，2.665
(0.55)，2.669(0.67)，2.709(1.07)，3.056(0.75)，3.086(2.00)，3.114(2.09)，3.145
(0.93)，3.387(3.22)，3.419(2.47)，3.480(0.64)，3.567(1.83)，3.599(1.60)，3.707
(7.23)，3.732(6.94)，3.998(0.41)，4.090(0.38)，4.236(0.41)，4.261(16.00)，6.113
(0.67)，7.124(0.61)，7.145(5.98)，7.153(5.58)，7.158(7.67)，7.173(0.52)，7.254
(2.70)，7.287(2.82)，8.361(0.44)，8.389(1.92)，8.615(0.64)，8.830(0.84).
[7080] 实施例448
[7081] 3-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮乙酸盐
[7082]
[7083] 将4-{3-[4-(2-甲基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，285μmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(5.6ml)，并在室温
下用氢溴酸/水(32μl，48％，280μmol)处理16h。在加入乙酸并除去溶剂后，通过反相HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙
腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝
100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为47.4mg(100％纯
度，理论的37％)。
下用氢溴酸/水(32μl，48％，280μmol)处理16h。在加入乙酸并除去溶剂后，通过反相HPLC
(方法：柱：Reprosil C18；10μm；125x30mm/流速：45ml/min/溶剂：A＝水(0,1％甲酸)，B＝乙
腈/梯度：0.00-4.25min＝10％B，4.50min＝20％B，15.50min＝85％B，16.00-18.50min＝
100％B，18.75.00-22.00min＝20％B)纯化混合物以得到产物。所得量为47.4mg(100％纯
度，理论的37％)。
[7084] LC-MS(方法11B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+
[7085] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.147(0.27)，1.813(0.56)，1.842(1.39)，1.869(1.60)，1.908(12.50)，2.072(0.20)，2.208(2.06)，2.240(1.69)，2.327(0.28)，
2.365(0.44)，2.464(16.00)，2.669(0.30)，2.709(0.37)，3.072(1.35)，3.101(2.41)，
3.132(1.55)，3.309(3.65)，3.397(3.25)，3.430(2.44)，3.513(0.87)，3.542(1.23)，3.570
(0.67)，5.995(2.28)，7.269(2.15)，7.278(2.71)，7.284(3.25)，7.292(5.23)，7.300
(3.60)，7.559(4.38)，7.681(1.49)，7.690(1.63)，7.703(1.28)，8.180(2.13)，8.369
(3.50).
2.365(0.44)，2.464(16.00)，2.669(0.30)，2.709(0.37)，3.072(1.35)，3.101(2.41)，
3.132(1.55)，3.309(3.65)，3.397(3.25)，3.430(2.44)，3.513(0.87)，3.542(1.23)，3.570
(0.67)，5.995(2.28)，7.269(2.15)，7.278(2.71)，7.284(3.25)，7.292(5.23)，7.300
(3.60)，7.559(4.38)，7.681(1.49)，7.690(1.63)，7.703(1.28)，8.180(2.13)，8.369
(3.50).
[7086] 实施例449
[7087] 7-(哌啶-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7088]
[7089] 在室温下将化合物4-[3-(2-羟基丙-2-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(124mg，329μmol)与盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，2.1ml)
一起搅拌过夜。将混合物与乙醚(10ml)和甲醇(0.5ml)一起搅拌，然后过滤。回收固体得到
标题化合物。所得量为71.3mg(100％纯度，理论的73％)。
一起搅拌过夜。将混合物与乙醚(10ml)和甲醇(0.5ml)一起搅拌，然后过滤。回收固体得到
标题化合物。所得量为71.3mg(100％纯度，理论的73％)。
[7090] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos)：m/z＝259[M+H-xHCl]+
[7091] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：11.88(bs，1H)，8.93(bs，1H)，8.84-8.66(m，1H)，(7.85，7.61，s x 2，1H)，(5.76，5.64，s x 2，1H)，3.59-3.25(m，3H)，3.17-3.01(m，
2H)，2.26-1.76(m x 2，6H)，(1.37，1.11，s x 2，3H).
2H)，2.26-1.76(m x 2，6H)，(1.37，1.11，s x 2，3H).
[7092] 实施例450
[7093] 3-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7094]
[7095] 在室温下将化合物4-[3-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.50mg，15.3μmol)与盐酸(4N 1，4-二氧杂环
己烷溶液，2.0ml)一起搅拌2h。用水稀释混合物并冻干以得到标题化合物。所得量为7.00mg
(95％纯度，定量)。
己烷溶液，2.0ml)一起搅拌2h。用水稀释混合物并冻干以得到标题化合物。所得量为7.00mg
(95％纯度，定量)。
[7096] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H-xHCl]+
[7097] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：11.33(s，1H)，8.80-8.69(m，1H)，8.55-8.41(m，1H)，8.21(s，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.56-7.47(m，3H)，5.95(s，1H)，3.59(t，1H)，3.43(d，
2H)，3.13(q，2H)，2.56(s，3H)，2.25(d，2H)，1.89(q，2H).
2H)，3.13(q，2H)，2.56(s，3H)，2.25(d，2H)，1.89(q，2H).
[7098] 实施例451
[7099] 3-(环戊基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7100]
[7101] 在40℃搅拌4-[3-(环戊基亚氨代甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(147mg，355μmol)和盐酸(1N水溶液，23ml)的乙腈(23ml)混合物
过夜。然后冷冻反应混合物并冻干。由于存在氯化铵，将物质溶于水并通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分，溶于盐酸(1N水溶液，3.0ml)并冻干
以得到标题化合物。所得量为109mg(100％纯度，理论的87％)。
过夜。然后冷冻反应混合物并冻干。由于存在氯化铵，将物质溶于水并通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分，溶于盐酸(1N水溶液，3.0ml)并冻干
以得到标题化合物。所得量为109mg(100％纯度，理论的87％)。
[7102] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.50min；MS(ESIpos)：m/z＝315[M+H-xHCl]+
[7103] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：11.33(bs，1H)，8.98(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.48(s，1H)，6.03(s，1H)，3.61-3.46(m，2H)，3.38(d，2H)，3.08(t，2H)，2.17(d，2H)，1.95-
1.82(m，4H)，1.80-1.69(m，2H)，1.68-1.56(m，4H).
1.82(m，4H)，1.80-1.69(m，2H)，1.68-1.56(m，4H).
[7104] 实施例452
[7105] 3-(2-甲基丁酰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7106]
[7107] 在40℃搅拌4-[3-(2-甲基亚氨代丁酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(144mg，359μmol)和盐酸(1N水溶液，11ml)的乙腈(11ml)混合物
过夜。然后冷冻反应混合物并冻干。由于存在氯化铵，将物质溶于水并通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分，溶于盐酸(1N水溶液，3.0ml)并冻干
以得到标题化合物。所得量为105mg(100％纯度，理论的86％)。
过夜。然后冷冻反应混合物并冻干。由于存在氯化铵，将物质溶于水并通过制备HPLC(梯度
的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分，溶于盐酸(1N水溶液，3.0ml)并冻干
以得到标题化合物。所得量为105mg(100％纯度，理论的86％)。
[7108] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.47min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H-xHCl]+
[7109] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：11.35(bs，1H)，8.87(bs，1H)，8.67(bs，1H)，8.50(s，1H)，6.04(bs，1H)，3.58-3.46(m，1H)，3.39(d，2H)，3.24-3.03(m，1H)，3.09(t，2H)，
2.17(d，2H)，1.87(q，2H)，1.75-1.62(m，1H)，1.42(sept，1H)，1.08(d，3H)，0.86(t，3H).
2.17(d，2H)，1.87(q，2H)，1.75-1.62(m，1H)，1.42(sept，1H)，1.08(d，3H)，0.86(t，3H).
[7110] 实施例453
[7111] 3-(环丙基羰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7112]
[7113] 在40℃搅拌4-[3-(环丙基亚氨代甲酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(44.0mg，114μmol)和盐酸(1N水溶液，3.4ml)的乙腈(3.4ml)混合
物过夜。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化反应混合物。蒸发合并的产
物级分，溶于盐酸(1N水溶液，2.0ml)并冻干以得到标题化合物。所得量为32.0mg(93％纯
度，理论的81％)。
物过夜。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化反应混合物。蒸发合并的产
物级分，溶于盐酸(1N水溶液，2.0ml)并冻干以得到标题化合物。所得量为32.0mg(93％纯
度，理论的81％)。
[7114] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝287[M+H-xHCl]+
[7115] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：11.29(bs，1H)，8.88(bs，1H)，8.79-8.53(m，1H)，8.64(s，1H)，6.05(bs，1H)，3.54(t，1H)，3.45-3.29(d，2H，在水信号下)，3.09(q，2H)，
2.75-2.59(m，1H)，2.18(d，2H)，1.87(q，2H)，1.03-0.95(m，4H).
2.75-2.59(m，1H)，2.18(d，2H)，1.87(q，2H)，1.03-0.95(m，4H).
[7116] 实施例454
[7117] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯盐酸盐
[7118]
[7119] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(50.0mg，113μmol)的乙腈(5.0ml)溶液中加入盐酸(1N水溶液，
5.0ml)。在40℃搅拌混合物过夜。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化该物
质。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为36.0mg(95％纯度，理论的80％)。
5.0ml)。在40℃搅拌混合物过夜。通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化该物
质。蒸发合并的产物级分得到标题化合物。所得量为36.0mg(95％纯度，理论的80％)。
[7120] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H-xHCl]+
[7121] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(5.09)，0.007(4.66)，1.776(0.28)，1.813(0.76)，1.843(0.88)，1.871(0.38)，2.129(1.35)，2.165(1.09)，3.073(0.31)，3.102
(0.88)，3.132(0.90)，3.160(0.38)，3.371(1.49)，3.402(1.14)，3.455(0.36)，3.485
(0.62)，3.515(0.33)，3.817(16.00)，6.188(0.76)，8.547(0.19)，8.792(0.28)，12.008
(0.26).
(0.88)，3.132(0.90)，3.160(0.38)，3.371(1.49)，3.402(1.14)，3.455(0.36)，3.485
(0.62)，3.515(0.33)，3.817(16.00)，6.188(0.76)，8.547(0.19)，8.792(0.28)，12.008
(0.26).
[7122] 实施例455
[7123] 2-(甲基硫烷基)-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
[7124]
[7125] 向7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(50.0mg，115μmol)的乙腈(2.0ml)溶液中加入盐酸(1N水溶液，
1.0ml)。在40℃搅拌混合物过夜，然后冻干。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲
酸)纯化该物质，并冻干合并的产物级分以得到标题化合物。所得量为23.6mg(100％纯度，
理论的55％)。
1.0ml)。在40℃搅拌混合物过夜，然后冻干。然后通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲
酸)纯化该物质，并冻干合并的产物级分以得到标题化合物。所得量为23.6mg(100％纯度，
理论的55％)。
[7126] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos)：m/z＝337[M+H-xHCl]+
[7127] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.10)，0.007(0.99)，1.253(3.77)，1.271(8.60)，1.289(3.90)，1.798(0.25)，1.831(0.77)，1.863(0.83)，1.894(0.33)，2.167
(1.18)，2.200(0.97)，2.512(16.00)，3.025(0.27)，3.054(0.71)，3.081(0.74)，3.109
(0.32)，3.372(1.25)，3.404(1.05)，3.450(0.61)，3.472(0.30)，3.480(0.31)，4.246
(1.01)，4.264(3.30)，4.281(3.26)，4.299(0.99)，5.917(0.77)，8.641(0.19)，8.895
(0.24)，11.512(0.43).
(1.18)，2.200(0.97)，2.512(16.00)，3.025(0.27)，3.054(0.71)，3.081(0.74)，3.109
(0.32)，3.372(1.25)，3.404(1.05)，3.450(0.61)，3.472(0.30)，3.480(0.31)，4.246
(1.01)，4.264(3.30)，4.281(3.26)，4.299(0.99)，5.917(0.77)，8.641(0.19)，8.895
(0.24)，11.512(0.43).
[7128] 实施例456
[7129] 3-(2，2-二甲基丙酰基)-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7130]
[7131] 在室温下搅拌4-[3-(2，2-二甲基丙酰基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.5mg，81％纯度，137μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶
液，340μl)的混合物过夜。将反应混合物溶于水/乙腈，并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分以得到标题化合物。所得量为16.3mg(100％纯度，理
论的35％)。
液，340μl)的混合物过夜。将反应混合物溶于水/乙腈，并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含
0.1％甲酸)纯化。蒸发合并的产物级分以得到标题化合物。所得量为16.3mg(100％纯度，理
论的35％)。
[7132] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos)：m/z＝303[M+H-xHCl]+
[7133] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.41)，0.007(0.86)，1.292(16.00)，1.617(0.09)，1.650(0.29)，1.653(0.29)，1.681(0.32)，1.714(0.13)，2.006(0.43)，2.037
(0.36)，2.798(0.24)，2.829(0.47)，2.860(0.27)，3.189(0.66)，3.220(0.73)，5.971
(1.17)，8.236(0.62)，8.501(1.44).一个质子不可见并且认为在水峰下。
(0.36)，2.798(0.24)，2.829(0.47)，2.860(0.27)，3.189(0.66)，3.220(0.73)，5.971
(1.17)，8.236(0.62)，8.501(1.44).一个质子不可见并且认为在水峰下。
[7134] 实施例457
[7135] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸盐酸盐
[7136]
[7137] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50.0mg，116μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，500μ
l)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物过夜。用水(5.0ml)稀释反应混合物并冻干以得到标
题化合物。所得量为42.0mg(100％纯度，理论的99％)。
l)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物过夜。用水(5.0ml)稀释反应混合物并冻干以得到标
题化合物。所得量为42.0mg(100％纯度，理论的99％)。
[7138] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.25min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H-xHCl]+
[7139] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.007(6.07)，1.787(2.71)，1.796(3.04)，1.827(8.53)，1.855(9.27)，1.885(3.94)，1.893(3.45)，2.132(13.21)，2.165(10.58)，
3.071(3.20)，3.098(8.45)，3.127(9.11)，3.157(4.02)，3.367(16.00)，3.400(11.73)，
3.459(3.53)，3.488(6.15)，3.517(3.28)，6.171(6.97)，8.631(2.87)，8.840(3.53)，
11.369(1.39)，13.354(1.23).
3.071(3.20)，3.098(8.45)，3.127(9.11)，3.157(4.02)，3.367(16.00)，3.400(11.73)，
3.459(3.53)，3.488(6.15)，3.517(3.28)，6.171(6.97)，8.631(2.87)，8.840(3.53)，
11.369(1.39)，13.354(1.23).
[7140] 实施例458
[7141] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
[7142]
[7143] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(85.0mg，185μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，
1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物2h。冻干反应混合物以得到标题化合物。所得量
为74.0mg(95％纯度，理论的96％)。
1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物2h。冻干反应混合物以得到标题化合物。所得量
为74.0mg(95％纯度，理论的96％)。
[7144] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.74min；MS(ESIneg)：m/z＝357[M-H-xHCl]-
[7145] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.265(7.13)，1.282(16.00)，1.300(7.28)，1.804(0.48)，1.836(1.46)，1.868(1.59)，1.901(0.64)，2.123(2.30)，2.156(1.82)，3.064
(0.54)，3.093(1.51)，3.122(1.59)，3.151(0.68)，3.364(2.70)，3.395(1.96)，3.457
(0.68)，3.487(1.22)，3.507(0.85)，4.298(1.89)，4.315(6.23)，4.333(6.15)，4.351
(1.89)，6.183(1.51)，8.738(0.37)，8.907(0.62)，11.876(0.32).
(0.54)，3.093(1.51)，3.122(1.59)，3.151(0.68)，3.364(2.70)，3.395(1.96)，3.457
(0.68)，3.487(1.22)，3.507(0.85)，4.298(1.89)，4.315(6.23)，4.333(6.15)，4.351
(1.89)，6.183(1.51)，8.738(0.37)，8.907(0.62)，11.876(0.32).
[7146] 实施例459
[7147] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯盐酸盐
[7148]
[7149] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯(98.0mg，207μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，
1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物2h。冻干反应混合物以得到标题化合物。所得量
为85.0mg(99％纯度，理论的99％)。
1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物2h。冻干反应混合物以得到标题化合物。所得量
为85.0mg(99％纯度，理论的99％)。
[7150] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.82min；MS(ESIneg)：m/z＝371[M-H-xHCl]-
[7151] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.902(6.97)，0.920(16.00)，0.939(7.64)，1.652(0.57)，1.669(2.36)，1.687(4.68)，1.705(4.60)，1.722(2.20)，1.740(0.51)，1.803
(0.45)，1.813(0.55)，1.845(1.54)，1.869(1.68)，1.901(0.72)，1.909(0.63)，2.124
(2.39)，2.157(1.89)，3.064(0.55)，3.092(1.51)，3.121(1.59)，3.147(0.68)，3.364
(2.67)，3.394(2.00)，3.461(0.93)，3.473(0.81)，3.489(1.46)，3.517(0.67)，4.221
(3.95)，4.238(8.36)，4.255(3.86)，6.188(1.51)，8.766(0.51)，8.909(0.68)，11.802
(0.34).
(0.45)，1.813(0.55)，1.845(1.54)，1.869(1.68)，1.901(0.72)，1.909(0.63)，2.124
(2.39)，2.157(1.89)，3.064(0.55)，3.092(1.51)，3.121(1.59)，3.147(0.68)，3.364
(2.67)，3.394(2.00)，3.461(0.93)，3.473(0.81)，3.489(1.46)，3.517(0.67)，4.221
(3.95)，4.238(8.36)，4.255(3.86)，6.188(1.51)，8.766(0.51)，8.909(0.68)，11.802
(0.34).
[7152] 实施例460
[7153] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯盐酸盐
[7154]
[7155] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-2-(三氟甲基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯(73.0mg，155μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷
溶液，1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物2h。冻干反应混合物以得到标题化合物。
所得量为63.0mg(98％纯度，理论的98％)。
溶液，1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物2h。冻干反应混合物以得到标题化合物。
所得量为63.0mg(98％纯度，理论的98％)。
[7156] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.82min；MS(ESIneg)：m/z＝371[M-H-xHCl]-
[7157] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.010(0.37)，0.006(0.34)，1.303(15.90)，1.318(16.00)，1.796(0.23)，1.804(0.29)，1.829(0.77)，1.835(0.80)，1.860(0.88)，
1.867(0.86)，1.892(0.38)，1.901(0.33)，2.123(1.25)，2.156(1.00)，3.064(0.30)，3.093
(0.78)，3.121(0.83)，3.150(0.36)，3.364(1.36)，3.396(1.05)，3.459(0.35)，3.488
(0.62)，3.507(0.31)，3.517(0.30)，5.087(0.06)，5.103(0.40)，5.118(1.07)，5.134
(1.47)，5.150(1.06)，5.165(0.39)，5.180(0.07)，6.194(0.77)，8.733(0.26)，8.889
(0.37)，11.640(0.14).
1.867(0.86)，1.892(0.38)，1.901(0.33)，2.123(1.25)，2.156(1.00)，3.064(0.30)，3.093
(0.78)，3.121(0.83)，3.150(0.36)，3.364(1.36)，3.396(1.05)，3.459(0.35)，3.488
(0.62)，3.507(0.31)，3.517(0.30)，5.087(0.06)，5.103(0.40)，5.118(1.07)，5.134
(1.47)，5.150(1.06)，5.165(0.39)，5.180(0.07)，6.194(0.77)，8.733(0.26)，8.889
(0.37)，11.640(0.14).
[7158] 实施例461
[7159] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟丙基酯盐酸盐
[7160]
[7161] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟丙基酯(83.5mg，184μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(160μl，1.9mmol)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(690μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.3mg(100％纯度，理论的
101％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(690μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.3mg(100％纯度，理论的
101％)。
[7162] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.51min；MS(ESIpos)：m/z＝355[M+H]+
[7163] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.12)，-0.009(1.03)，0.006(1.01)，0.145(0.11)，1.146(0.20)，1.664(4.34)，1.712(8.68)，1.760(3.97)，1.830(1.18)，1.861
(1.27)，2.072(0.29)，2.140(2.19)，2.174(1.79)，2.327(0.18)，2.365(0.30)，2.437
(16.00)，2.597(0.15)，2.669(0.18)，2.709(0.30)，3.095(1.35)，3.363(2.34)，3.394
(1.85)，3.475(0.58)，3.505(1.01)，3.536(0.54)，3.566(3.33)，4.521(2.38)，4.555
(4.72)，4.588(2.22)，4.852(0.21)，4.869(0.14)，4.887(0.24)，5.970(1.17)，8.899
(0.32)，11.332(0.61).
(1.27)，2.072(0.29)，2.140(2.19)，2.174(1.79)，2.327(0.18)，2.365(0.30)，2.437
(16.00)，2.597(0.15)，2.669(0.18)，2.709(0.30)，3.095(1.35)，3.363(2.34)，3.394
(1.85)，3.475(0.58)，3.505(1.01)，3.536(0.54)，3.566(3.33)，4.521(2.38)，4.555
(4.72)，4.588(2.22)，4.852(0.21)，4.869(0.14)，4.887(0.24)，5.970(1.17)，8.899
(0.32)，11.332(0.61).
[7164] 实施例462
[7165] 3-[(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-7-(哌啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐
[7166]
[7167] 将4-{3-[(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)羰基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.5mg，80.0μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(72μl，840μ
mol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。除去溶剂，加
入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.2mg(100％纯度，理
论的99％)。
mol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(300μl，4.0M，1.2mmol)处理16h。除去溶剂，加
入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为30.2mg(100％纯度，理
论的99％)。
[7168] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.49min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+
[7169] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.06)，-0.010(0.63)，0.006(0.63)，0.145(0.08)，0.922(0.08)，1.081(16.00)，1.146(0.13)，1.236(0.11)，1.414(0.06)，
1.594(0.12)，1.653(0.49)，1.671(0.91)，1.688(0.53)，1.777(0.48)，1.794(0.87)，1.812
(0.55)，1.858(0.82)，1.890(0.89)，1.920(0.36)，2.072(0.06)，2.161(1.34)，2.194
(1.08)，2.327(0.09)，2.365(0.18)，2.669(0.10)，2.709(0.19)，3.060(0.59)，3.087
(1.04)，3.119(0.59)，3.259(1.95)，3.372(1.44)，3.404(1.19)，3.460(1.53)，3.495
(0.42)，3.524(0.74)，3.542(0.70)，3.558(1.16)，3.566(2.39)，3.576(0.55)，3.797
(0.49)，3.815(0.86)，3.832(0.48)，5.995(0.97)，8.141(0.31)，8.198(1.11)，8.255
(1.17)，8.752(0.17)，8.944(0.19)，10.913(0.19)，10.945(0.18).
1.594(0.12)，1.653(0.49)，1.671(0.91)，1.688(0.53)，1.777(0.48)，1.794(0.87)，1.812
(0.55)，1.858(0.82)，1.890(0.89)，1.920(0.36)，2.072(0.06)，2.161(1.34)，2.194
(1.08)，2.327(0.09)，2.365(0.18)，2.669(0.10)，2.709(0.19)，3.060(0.59)，3.087
(1.04)，3.119(0.59)，3.259(1.95)，3.372(1.44)，3.404(1.19)，3.460(1.53)，3.495
(0.42)，3.524(0.74)，3.542(0.70)，3.558(1.16)，3.566(2.39)，3.576(0.55)，3.797
(0.49)，3.815(0.86)，3.832(0.48)，5.995(0.97)，8.141(0.31)，8.198(1.11)，8.255
(1.17)，8.752(0.17)，8.944(0.19)，10.913(0.19)，10.945(0.18).
[7170] 实施例463
[7171] 5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟丙基酯盐酸盐
[7172]
[7173] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟丙基酯(70.3mg，160μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(140μl，1.7mmol)，并在室
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过
滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为58.3mg(100％纯度，理论的97％)。
温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过
滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为58.3mg(100％纯度，理论的97％)。
[7174] LC-MS(方法1B)：Rt＝0.45min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
[7175] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.31)，-0.010(2.53)，0.007(2.43)，0.144(0.27)，1.147(0.43)，1.413(0.16)，1.670(7.97)，1.718(16.00)，1.766(7.25)，
1.813(0.82)，1.846(2.35)，1.877(2.66)，1.908(1.08)，2.072(1.29)，2.153(3.84)，2.187
(3.11)，2.322(0.29)，2.327(0.35)，2.332(0.31)，2.365(0.72)，2.669(0.39)，2.709
(0.74)，3.057(1.45)，3.085(2.82)，3.114(1.63)，3.373(4.11)，3.404(3.33)，3.495
(0.88)，3.523(1.45)，3.548(0.86)，3.566(6.48)，4.507(4.37)，4.541(8.70)，4.574
(4.01)，4.847(0.45)，4.883(0.49)，4.902(0.18)，4.921(0.22)，6.047(1.19)，8.276
(3.27)，8.707(0.49)，8.894(0.57)，11.764(0.55).
1.813(0.82)，1.846(2.35)，1.877(2.66)，1.908(1.08)，2.072(1.29)，2.153(3.84)，2.187
(3.11)，2.322(0.29)，2.327(0.35)，2.332(0.31)，2.365(0.72)，2.669(0.39)，2.709
(0.74)，3.057(1.45)，3.085(2.82)，3.114(1.63)，3.373(4.11)，3.404(3.33)，3.495
(0.88)，3.523(1.45)，3.548(0.86)，3.566(6.48)，4.507(4.37)，4.541(8.70)，4.574
(4.01)，4.847(0.45)，4.883(0.49)，4.902(0.18)，4.921(0.22)，6.047(1.19)，8.276
(3.27)，8.707(0.49)，8.894(0.57)，11.764(0.55).
[7176] 实施例464
[7177] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3-氟丙基酯盐酸盐
[7178]
[7179] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3-氟丙基酯(83.5mg，191μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(170μl，2.0mmol)，并在
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(720μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为58.2mg(100％纯度，理论的
82％)。
室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(720μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并
过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为58.2mg(100％纯度，理论的
82％)。
[7180] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝337[M+H]+
[7181] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.150(0.40)，-0.009(3.41)，0.007(3.23)，0.145(0.42)，1.147(0.34)，1.282(0.21)，1.595(0.24)，1.769(0.35)，1.801(1.01)，1.833
(1.12)，2.036(0.37)，2.051(1.36)，2.066(2.11)，2.081(1.42)，2.097(0.45)，2.103
(0.44)，2.118(1.46)，2.133(3.28)，2.148(2.68)，2.175(1.49)，2.322(0.20)，2.327
(0.30)，2.331(0.21)，2.366(0.41)，2.427(16.00)，2.523(0.61)，2.587(0.17)，2.665
(0.23)，2.669(0.30)，2.674(0.23)，2.709(0.41)，3.097(1.12)，3.366(1.90)，3.397
(1.50)，3.470(0.48)，3.500(0.89)，3.530(0.44)，3.567(1.94)，4.333(2.72)，4.349
(5.66)，4.365(2.68)，4.500(1.76)，4.514(3.40)，4.529(1.70)，4.618(1.74)，4.633
(3.38)，4.647(1.68)，5.940(1.55)，8.577(0.22)，8.786(0.29)，11.328(0.65).
(1.12)，2.036(0.37)，2.051(1.36)，2.066(2.11)，2.081(1.42)，2.097(0.45)，2.103
(0.44)，2.118(1.46)，2.133(3.28)，2.148(2.68)，2.175(1.49)，2.322(0.20)，2.327
(0.30)，2.331(0.21)，2.366(0.41)，2.427(16.00)，2.523(0.61)，2.587(0.17)，2.665
(0.23)，2.669(0.30)，2.674(0.23)，2.709(0.41)，3.097(1.12)，3.366(1.90)，3.397
(1.50)，3.470(0.48)，3.500(0.89)，3.530(0.44)，3.567(1.94)，4.333(2.72)，4.349
(5.66)，4.365(2.68)，4.500(1.76)，4.514(3.40)，4.529(1.70)，4.618(1.74)，4.633
(3.38)，4.647(1.68)，5.940(1.55)，8.577(0.22)，8.786(0.29)，11.328(0.65).
[7182] 实施例465
[7183] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟乙基酯盐酸盐
[7184]
[7185] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸2，2-二氟乙基酯(86.0mg，195μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(2.4ml，28mmol)，
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(730μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.8mg(100％纯度，理论的
99％)。
并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(730μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙
腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为72.8mg(100％纯度，理论的
99％)。
[7186] LC-MS(方法10B)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝341[M+H]+
[7187] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.15)，-0.011(1.25)，0.005(1.14)，0.143(0.14)，1.281(0.17)，1.299(0.08)，1.412(0.35)，1.593(0.41)，1.677(0.22)，1.680
(0.40)，1.683(0.23)，1.805(0.31)，1.814(0.38)，1.839(1.03)，1.846(1.05)，1.870
(1.16)，1.878(1.12)，1.902(0.49)，1.911(0.42)，2.133(1.64)，2.166(1.32)，2.267
(0.09)，2.327(0.08)，2.366(0.12)，2.431(16.00)，2.590(0.10)，2.709(0.10)，3.081
(0.99)，3.356(1.76)，3.387(1.39)，3.473(0.46)，3.503(0.82)，3.532(0.41)，3.566
(7.39)，4.489(1.24)，4.498(1.34)，4.526(2.55)，4.535(2.62)，4.563(1.26)，4.572
(1.17)，4.647(0.08)，5.954(1.37)，6.258(0.39)，6.267(0.81)，6.276(0.36)，6.395
(0.75)，6.404(1.63)，6.413(0.76)，6.533(0.34)，6.542(0.73)，6.551(0.36)，8.877
(0.31)，8.980(0.39)，11.543(0.46).
(0.40)，1.683(0.23)，1.805(0.31)，1.814(0.38)，1.839(1.03)，1.846(1.05)，1.870
(1.16)，1.878(1.12)，1.902(0.49)，1.911(0.42)，2.133(1.64)，2.166(1.32)，2.267
(0.09)，2.327(0.08)，2.366(0.12)，2.431(16.00)，2.590(0.10)，2.709(0.10)，3.081
(0.99)，3.356(1.76)，3.387(1.39)，3.473(0.46)，3.503(0.82)，3.532(0.41)，3.566
(7.39)，4.489(1.24)，4.498(1.34)，4.526(2.55)，4.535(2.62)，4.563(1.26)，4.572
(1.17)，4.647(0.08)，5.954(1.37)，6.258(0.39)，6.267(0.81)，6.276(0.36)，6.395
(0.75)，6.404(1.63)，6.413(0.76)，6.533(0.34)，6.542(0.73)，6.551(0.36)，8.877
(0.31)，8.980(0.39)，11.543(0.46).
[7188] 实施例466
[7189] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3，3，3-三氟丙基酯盐酸盐
[7190]
[7191] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸3，3，3-三氟丙基酯(75.0mg，159μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(1.9ml，
22mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为57.0mg(100％纯
度，理论的88％)。
22mmol)，并在室温下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(600μl，4.0M，2.4mmol)处理16h。除去溶
剂，加入乙腈并过滤所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为57.0mg(100％纯
度，理论的88％)。
[7192] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]+
[7193] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.152(0.12)，-0.011(1.03)，0.143(0.11)，1.146(0.06)，1.264(0.03)，1.281(0.07)，1.299(0.03)，1.593(0.04)，1.816(0.32)，1.847
(0.94)，1.875(1.03)，1.905(0.42)，2.072(0.04)，2.131(1.52)，2.164(1.22)，2.258
(0.08)，2.327(0.06)，2.366(0.10)，2.422(16.00)，2.582(0.10)，2.669(0.06)，2.710
(0.09)，2.780(0.27)，2.795(0.57)，2.808(0.99)，2.823(1.64)，2.838(1.43)，2.852
(1.60)，2.867(1.00)，2.880(0.53)，2.895(0.28)，3.048(0.78)，3.075(1.52)，3.080
(1.51)，3.108(0.89)，3.352(1.71)，3.384(1.36)，3.468(0.45)，3.497(0.83)，3.527
(0.41)，3.566(2.74)，4.277(0.03)，4.294(0.03)，4.445(2.34)，4.460(4.57)，4.475
(2.28)，5.937(2.16)，8.958(0.23)，11.379(0.08).
(0.94)，1.875(1.03)，1.905(0.42)，2.072(0.04)，2.131(1.52)，2.164(1.22)，2.258
(0.08)，2.327(0.06)，2.366(0.10)，2.422(16.00)，2.582(0.10)，2.669(0.06)，2.710
(0.09)，2.780(0.27)，2.795(0.57)，2.808(0.99)，2.823(1.64)，2.838(1.43)，2.852
(1.60)，2.867(1.00)，2.880(0.53)，2.895(0.28)，3.048(0.78)，3.075(1.52)，3.080
(1.51)，3.108(0.89)，3.352(1.71)，3.384(1.36)，3.468(0.45)，3.497(0.83)，3.527
(0.41)，3.566(2.74)，4.277(0.03)，4.294(0.03)，4.445(2.34)，4.460(4.57)，4.475
(2.28)，5.937(2.16)，8.958(0.23)，11.379(0.08).
[7194] 实施例467
[7195] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯盐酸盐
[7196]
[7197] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯(78.3mg，187μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温下
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(700μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为49.2mg(100％纯度，理论的74％)。
用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(700μl，4.0M，2.8mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤所
得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥得到产物。所得量为49.2mg(100％纯度，理论的74％)。
[7198] LC-MS(方法11B)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+
[7199] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.21)，-0.010(1.79)，0.006(1.69)，0.144(0.22)，0.765(0.05)，0.906(4.55)，0.924(10.38)，0.943(5.04)，1.072(0.14)，
1.079(0.06)，1.089(0.27)，1.107(0.13)，1.146(0.13)，1.412(0.05)，1.594(0.05)，1.658
(0.38)，1.676(1.60)，1.693(3.17)，1.712(3.10)，1.729(1.51)，1.747(0.35)，1.827
(0.82)，1.856(0.88)，1.887(0.35)，2.072(0.06)，2.137(1.59)，2.170(1.29)，2.263
(0.08)，2.327(0.11)，2.331(0.08)，2.365(0.17)，2.427(16.00)，2.523(0.26)，2.525
(0.27)，2.570(0.09)，2.579(0.08)，2.585(0.13)，2.664(0.09)，2.669(0.12)，2.673
(0.09)，2.709(0.18)，3.054(0.73)，3.085(1.52)，3.117(0.85)，3.358(1.72)，3.391
(1.50)，3.469(0.48)，3.498(0.87)，3.528(0.44)，3.566(1.60)，4.184(2.58)，4.201
(5.36)，4.217(2.53)，5.929(1.63)，8.857(0.20)，11.258(0.10).
1.079(0.06)，1.089(0.27)，1.107(0.13)，1.146(0.13)，1.412(0.05)，1.594(0.05)，1.658
(0.38)，1.676(1.60)，1.693(3.17)，1.712(3.10)，1.729(1.51)，1.747(0.35)，1.827
(0.82)，1.856(0.88)，1.887(0.35)，2.072(0.06)，2.137(1.59)，2.170(1.29)，2.263
(0.08)，2.327(0.11)，2.331(0.08)，2.365(0.17)，2.427(16.00)，2.523(0.26)，2.525
(0.27)，2.570(0.09)，2.579(0.08)，2.585(0.13)，2.664(0.09)，2.669(0.12)，2.673
(0.09)，2.709(0.18)，3.054(0.73)，3.085(1.52)，3.117(0.85)，3.358(1.72)，3.391
(1.50)，3.469(0.48)，3.498(0.87)，3.528(0.44)，3.566(1.60)，4.184(2.58)，4.201
(5.36)，4.217(2.53)，5.929(1.63)，8.857(0.20)，11.258(0.10).
[7200] 实施例468
[7201] 2-甲基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯盐酸盐
[7202]
[7203] 将7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯(82.5mg，191μmol)加入至1，4-二氧杂环己烷(2.0ml，23mmol)，并在室温
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(720μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥后，将残留物溶于甲醇，通过PL-HCO3MP-柱过滤，并真空
干燥。将残留物加入至1，4-二氧杂环己烷(5.0ml)，并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(200μl，
4.0M)处理。真空干燥得到产物。所得量为25.8mg(95％纯度，理论的35％)。
下用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(720μl，4.0M，2.9mmol)处理16h。除去溶剂，加入乙腈并过滤
所得沉淀并用乙腈洗涤。真空干燥后，将残留物溶于甲醇，通过PL-HCO3MP-柱过滤，并真空
干燥。将残留物加入至1，4-二氧杂环己烷(5.0ml)，并用盐酸/1，4-二氧杂环己烷(200μl，
4.0M)处理。真空干燥得到产物。所得量为25.8mg(95％纯度，理论的35％)。
[7204] LC-MS(方法10B)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+
[7205] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.151(0.09)，-0.010(0.79)，0.007(0.76)，0.145(0.09)，0.853(0.01)，1.146(0.05)，1.234(0.11)，1.384(0.06)，1.412(0.02)，1.545
(16.00)，1.701(0.06)，1.778(0.11)，1.810(0.32)，1.841(0.34)，1.868(0.14)，2.135
(0.50)，2.168(0.41)，2.235(0.03)，2.323(0.03)，2.327(0.04)，2.331(0.03)，2.366
(0.06)，2.398(5.62)，2.523(0.11)，2.525(0.11)，2.586(0.02)，2.664(0.04)，2.669
(0.05)，2.673(0.03)，2.709(0.06)，3.056(0.22)，3.087(0.45)，3.117(0.26)，3.361
(0.57)，3.393(0.47)，3.461(0.17)，3.490(0.28)，3.520(0.14)，3.566(10.63)，3.665
(0.03)，3.669(0.02)，3.680(0.03)，3.698(0.03)，3.707(0.02)，3.712(0.03)，3.732
(0.02)，3.743(0.02)，3.754(0.02)，4.328(0.02)，5.929(0.72)，7.481(0.04)，7.500
(0.08)，7.519(0.06)，7.605(0.03)，7.608(0.02)，7.623(0.04)，7.642(0.01)，7.932
(0.07)，7.935(0.08)，7.953(0.07)，8.683(0.05)，8.825(0.06)，10.658(0.06).
(16.00)，1.701(0.06)，1.778(0.11)，1.810(0.32)，1.841(0.34)，1.868(0.14)，2.135
(0.50)，2.168(0.41)，2.235(0.03)，2.323(0.03)，2.327(0.04)，2.331(0.03)，2.366
(0.06)，2.398(5.62)，2.523(0.11)，2.525(0.11)，2.586(0.02)，2.664(0.04)，2.669
(0.05)，2.673(0.03)，2.709(0.06)，3.056(0.22)，3.087(0.45)，3.117(0.26)，3.361
(0.57)，3.393(0.47)，3.461(0.17)，3.490(0.28)，3.520(0.14)，3.566(10.63)，3.665
(0.03)，3.669(0.02)，3.680(0.03)，3.698(0.03)，3.707(0.02)，3.712(0.03)，3.732
(0.02)，3.743(0.02)，3.754(0.02)，4.328(0.02)，5.929(0.72)，7.481(0.04)，7.500
(0.08)，7.519(0.06)，7.605(0.03)，7.608(0.02)，7.623(0.04)，7.642(0.01)，7.932
(0.07)，7.935(0.08)，7.953(0.07)，8.683(0.05)，8.825(0.06)，10.658(0.06).
[7206] 实施例469
[7207] 2-(甲基硫烷基)-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸盐酸盐
[7208]
[7209] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(50.0mg，122μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，
2.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物过夜。浓缩反应混合物，并悬浮于乙醚中。过滤
固体，然后冻干以得到标题化合物。所得量为35.6mg(100％纯度，理论的84％)。
2.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物过夜。浓缩反应混合物，并悬浮于乙醚中。过滤
固体，然后冻干以得到标题化合物。所得量为35.6mg(100％纯度，理论的84％)。
[7210] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.21min；MS(ESIpos)：m/z＝309[M+H-xHCl]+
[7211] 1H-NMR(500MHz，重水)δ[ppm]：-0.014(2.48)，1.874(0.68)，1.899(2.03)，1.923(2.03)，1.946(0.90)，2.393(2.70)，2.421(2.48)，2.502(16.00)，3.196(1.58)，3.221
(2.93)，3.246(1.58)，3.503(0.90)，3.527(1.35)，3.550(0.90)，3.587(2.93)，3.612
(2.70)，4.576(0.68)，4.579(0.68)，4.600(0.68)，4.610(0.90)，4.621(0.90)，4.872
(1.13)，4.874(1.13)，4.895(0.68)，4.902(0.68)，4.910(0.68)，6.004(5.18).
(2.93)，3.246(1.58)，3.503(0.90)，3.527(1.35)，3.550(0.90)，3.587(2.93)，3.612
(2.70)，4.576(0.68)，4.579(0.68)，4.600(0.68)，4.610(0.90)，4.621(0.90)，4.872
(1.13)，4.874(1.13)，4.895(0.68)，4.902(0.68)，4.910(0.68)，6.004(5.18).
[7212] 实施例470
[7213] 2-(甲基硫烷基)-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯盐酸盐
[7214]
[7215] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙酯(84.6mg，188μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶
液，1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物4h。浓缩反应混合物，并悬浮于乙醚中。过滤
固体，然后冻干以得到标题化合物。所得量为26.9mg(100％纯度，理论的37％)。
液，1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物4h。浓缩反应混合物，并悬浮于乙醚中。过滤
固体，然后冻干以得到标题化合物。所得量为26.9mg(100％纯度，理论的37％)。
[7216] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos)：m/z＝351[M+H-xHCl]+
[7217] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：0.912(3.28)，0.931(6.89)，0.949(3.70)，1.648(0.42)，1.665(1.45)，1.682(2.70)，1.700(2.69)，1.718(1.40)，1.734(0.39)，1.8l4
(0.53)，1.846(1.46)，1.878(1.58)，1.906(0.69)，2.137(0.49)，2.168(2.22)，2.200
(1.85)，2.519(16.00)，2.617(0.29)，3.068(1.64)，3.371(2.43)，3.402(2.07)，3.452
(1.14)，3.471(0.56)，3.480(0.62)，4.172(2.26)，4.188(4.27)，4.205(2.20)，5.924
(1.56)，8.669(0.29)，8.691(0.36)，8.700(0.35)，8.705(0.36)，8.708(0.35)，8.710
(0.35)，8.722(0.35)，8.727(0.35)，8.729(0.34)，8.742(0.32)，8.750(0.31)，8.905
(0.35)，8.925(0.45)，8.931(0.44)，8.942(0.42)，8.953(0.41)，8.962(0.38)，8.971
(0.34)，8.978(0.30)，11.410(0.32)，11.414(0.34)，11.422(0.33)，11.428(0.34)，11.438
(0.32)，11.451(0.28).
(0.53)，1.846(1.46)，1.878(1.58)，1.906(0.69)，2.137(0.49)，2.168(2.22)，2.200
(1.85)，2.519(16.00)，2.617(0.29)，3.068(1.64)，3.371(2.43)，3.402(2.07)，3.452
(1.14)，3.471(0.56)，3.480(0.62)，4.172(2.26)，4.188(4.27)，4.205(2.20)，5.924
(1.56)，8.669(0.29)，8.691(0.36)，8.700(0.35)，8.705(0.36)，8.708(0.35)，8.710
(0.35)，8.722(0.35)，8.727(0.35)，8.729(0.34)，8.742(0.32)，8.750(0.31)，8.905
(0.35)，8.925(0.45)，8.931(0.44)，8.942(0.42)，8.953(0.41)，8.962(0.38)，8.971
(0.34)，8.978(0.30)，11.410(0.32)，11.414(0.34)，11.422(0.33)，11.428(0.34)，11.438
(0.32)，11.451(0.28).
[7218] 实施例471
[7219] 2-(甲基硫烷基)-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯盐酸盐
[7220]
[7221] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-(甲基硫烷基)-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸丙-2-基酯(35.1mg，77.9μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环
己烷溶液，1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物过夜。浓缩反应混合物，并悬浮于乙
醚中。过滤固体并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。合并含有产物的级
分，用盐酸(1N水溶液)稀释并浓缩以得到标题化合物。所得量为14.9mg(100％纯度，理论的
49％)。
己烷溶液，1.0ml)的1，4-二氧杂环己烷(1.0ml)混合物过夜。浓缩反应混合物，并悬浮于乙
醚中。过滤固体并通过制备HPLC(梯度的乙腈/水，含0.1％甲酸)纯化。合并含有产物的级
分，用盐酸(1N水溶液)稀释并浓缩以得到标题化合物。所得量为14.9mg(100％纯度，理论的
49％)。
[7222] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos)：m/z＝351[M+H-xHCl]+
[7223] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：1.304(15.93)，1.319(16.00)，1.853(0.96)，1.884(1.04)，1.916(0.42)，2.158(1.48)，2.191(1.21)，3.028(0.71)，3.058(1.43)，3.089
(0.81)，3.363(1.66)，3.394(1.35)，3.450(0.81)，3.480(0.40)，5.073(0.43)，5.089
(1.16)，5.104(1.59)，5.120(1.15)，5.136(0.43)，5.918(1.52)，8.979(0.17).
(0.81)，3.363(1.66)，3.394(1.35)，3.450(0.81)，3.480(0.40)，5.073(0.43)，5.089
(1.16)，5.104(1.59)，5.120(1.15)，5.136(0.43)，5.918(1.52)，8.979(0.17).
[7224] 实施例472
[7225] 2-乙基-5-氧代-7-(哌啶-4-基)-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯盐酸盐
[7226]
[7227] 在室温下搅拌7-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-2-乙基-5-氧代-4，5-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(43.0mg，103μmol)和盐酸(4N 1，4-二氧杂环己烷溶液，2.0ml)
的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)混合物过夜。浓缩反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合
物。所得量为38.0mg(95％纯度，理论的99％)。
的1，4-二氧杂环己烷(2.0ml)混合物过夜。浓缩反应混合物，溶于水并冻干以得到标题化合
物。所得量为38.0mg(95％纯度，理论的99％)。
[7228] LC-MS(方法8B)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H-xHCl]+
[7229] 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ[ppm]：-0.009(1.65)，0.007(1.30)，1.146(0.26)，1.191(6.98)，1.210(15.99)，1.229(7.34)，1.265(7.02)，1.283(16.00)，1.300(7.19)，
1.787(0.53)，1.820(1.44)，1.843(1.57)，1.875(0.68)，2.150(2.19)，2.183(1.80)，2.366
(0.45)，2.710(0.45)，2.821(1.79)，2.839(5.50)，2.858(5.39)，2.877(1.66)，3.067
(1.07)，3.095(2.06)，3.126(1.21)，3.366(2.51)，3.397(2.02)，3.461(0.69)，3.491
(1.29)，3.566(0.58)，3.592(1.09)，3.684(0.31)，3.699(0.30)，3.732(0.35)，4.018
(0.21)，4.266(1.93)，4.284(6.30)，4.302(6.25)，4.319(1.93)，4.645(0.42)，5.933
(2.86)，8.778(0.27).
1.787(0.53)，1.820(1.44)，1.843(1.57)，1.875(0.68)，2.150(2.19)，2.183(1.80)，2.366
(0.45)，2.710(0.45)，2.821(1.79)，2.839(5.50)，2.858(5.39)，2.877(1.66)，3.067
(1.07)，3.095(2.06)，3.126(1.21)，3.366(2.51)，3.397(2.02)，3.461(0.69)，3.491
(1.29)，3.566(0.58)，3.592(1.09)，3.684(0.31)，3.699(0.30)，3.732(0.35)，4.018
(0.21)，4.266(1.93)，4.284(6.30)，4.302(6.25)，4.319(1.93)，4.645(0.42)，5.933
(2.86)，8.778(0.27).
[7230] B.评估药理学活性
[7231] 使用下列缩写：
[7232] Brij 聚氧化乙烯十二烷基醚
[7233] CaCl2 氯化钙
[7234] CFT 凝块形成时间
[7236] CT 凝血时间
[7237] DMSO 二甲基亚砜
[7238] EDC N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
[7239] FVIII 因子VIII
[7240] HEPES 羟乙基-哌嗪乙烷磺酸
[7241] HCl 盐酸
[7242] IC50 半数最大抑制浓度
[7243] KD 解离常数
[7244] MCF 最大凝块硬度
[7245] ML 最大裂解
[7246] NaCl 氯化钠
[7247] NHS N-羟基琥珀酰亚胺
[7248] OD 光密度
[7249] PBS 磷酸盐缓冲液
[7250] P-20 hybond P20
[7251] Rmax 饱和浓度的响应
[7252] RU 响应单位
[7254] TF 组织因子
[7255] tPA 组织纤溶酶原激活物
[7256] v/v 体积/体积
[7257] 在下列测定中显示本发明式(I-A)或(I-B)的化合物的药理学作用：
[7258] B-1.Biacore测定
[7259] 测定描述表面等离子体共振纤溶酶原Inh.
[7260] 定义
[7261] 本文所用的术语“表面等离子体共振”是指允许在生物传感器基质内实时分析生物分子的可逆缔合的光学现象，例如使用 系统(GE Healthcare Biosciences，
Uppsala，Sweden)。 使用表面等离子体共振(SPR)的光学性质来检测缓冲液的折射
率的变化，随着溶液中的分子与固定在表面上的靶标相互作用而改变。简言之，蛋白质以已
知浓度共价结合到葡聚糖基质上，注射蛋白质的配体使其通过葡聚糖基质。被引导到传感
器芯片表面的相对侧上的近红外光被反射，并且还在金膜中引起消散波，这又在被称为共
振角的特定角度引起反射光强度下降。如果传感器芯片表面的折射率改变(例如通过化合
物结合到与表面结合的蛋白质上)，则共振角发生偏移。可以测量该角度偏移。沿传感图的y
轴相对于时间显示这些变化，其描绘了任何生物反应的缔合和解离。其他描述参见 U
等人，1993Ann Biol Clin.；51(1)：19-26.；Johnsson B等人，Anal Biochem.1991；198(2)：
268-77.；Day Y等人，Protein Science，2002；11，1017-1025；Myskza DG，Anal Biochem.，
2004；329，316-323。
Uppsala，Sweden)。 使用表面等离子体共振(SPR)的光学性质来检测缓冲液的折射
率的变化，随着溶液中的分子与固定在表面上的靶标相互作用而改变。简言之，蛋白质以已
知浓度共价结合到葡聚糖基质上，注射蛋白质的配体使其通过葡聚糖基质。被引导到传感
器芯片表面的相对侧上的近红外光被反射，并且还在金膜中引起消散波，这又在被称为共
振角的特定角度引起反射光强度下降。如果传感器芯片表面的折射率改变(例如通过化合
物结合到与表面结合的蛋白质上)，则共振角发生偏移。可以测量该角度偏移。沿传感图的y
轴相对于时间显示这些变化，其描绘了任何生物反应的缔合和解离。其他描述参见 U
等人，1993Ann Biol Clin.；51(1)：19-26.；Johnsson B等人，Anal Biochem.1991；198(2)：
268-77.；Day Y等人，Protein Science，2002；11，1017-1025；Myskza DG，Anal Biochem.，
2004；329，316-323。
[7262] 本文所用的术语“KD”意指特定化合物/靶蛋白复合物的解离常数。
[7263] 生物活性
[7264] 本发明化合物的生物活性(例如作为纤溶酶原的抑制剂)可以使用下面实施例中所述的测定来测量，例如实施例1中描述的表面等离子体共振(SPR)实验。SPR测定中给定的
化合物呈现的活性水平可以根据KD值来定义。
化合物呈现的活性水平可以根据KD值来定义。
[7265] 实施例1
[7266] 可以使用表面等离子体共振(SPR)测定本发明化合物结合人纤溶酶原蛋白的能力。KD值可以使用 T200或 4000仪器(GE Healthcare，Uppsala，Sweden)进
行测量。
行测量。
[7267] 重组人纤溶酶原kringle 1结构域蛋白的克隆、表达和纯化按照基于公开方法(Menhart et al，Biochemistry，1991，30，1948-1957)的方案进行，修改如下：简言之，合成
编码氨基酸序列MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAHHHHHHHHHHMDYDIPTTENLYFQG，接着是人纤溶酶
原kringle 1结构域蛋白序列氨基酸101至181(编号基于Uniprot acc no P00747)和终止
密码子的大肠杆菌表达构建体(GeneArt，Regensburg，Germany)，并克隆到修饰的pET22b载
体(Novagen，Darmstadt，Germany)中，允许在大肠杆菌中进行周质表达，并使用十-组氨酸
标签进行固定金属离子亲和色谱。将大肠杆菌BL21DE3细胞(Novagen)转化，生长并收获，并
使用包含50mM Tris pH 8和500mM蔗糖的缓冲液释放其周质级分(修改自Menhart et al，
Biochemistry，1991，30，1948-1957)。然后使用8μm，3μm和1.2μm硝酸纤维素过滤器
(Sartorius Stedim， Germany)依次过滤周质级分，并根据制造商的说明书将滤液
进行Ni-Sepharose HP色谱(GE Healthcare)。然后将得到的洗脱液进行在缓冲液(100mM磷
酸钠pH 8，300mM NaCl)中平衡的Desalting Hi Prep 26/10柱(GE Healthcare)，然后根据
制造商的说明书进行赖氨酸琼脂糖4B(GE Healthcare)色谱步骤。将浓度约为0.5mg/ml的
高纯度蛋白质的所得级份与缓冲液(100mM磷酸钠pH 8，300mM NaCl)进行缓冲液交换，并储
存在-80℃。
编码氨基酸序列MKYLLPTAAAGLLLLAAQPAMAHHHHHHHHHHMDYDIPTTENLYFQG，接着是人纤溶酶
原kringle 1结构域蛋白序列氨基酸101至181(编号基于Uniprot acc no P00747)和终止
密码子的大肠杆菌表达构建体(GeneArt，Regensburg，Germany)，并克隆到修饰的pET22b载
体(Novagen，Darmstadt，Germany)中，允许在大肠杆菌中进行周质表达，并使用十-组氨酸
标签进行固定金属离子亲和色谱。将大肠杆菌BL21DE3细胞(Novagen)转化，生长并收获，并
使用包含50mM Tris pH 8和500mM蔗糖的缓冲液释放其周质级分(修改自Menhart et al，
Biochemistry，1991，30，1948-1957)。然后使用8μm，3μm和1.2μm硝酸纤维素过滤器
(Sartorius Stedim， Germany)依次过滤周质级分，并根据制造商的说明书将滤液
进行Ni-Sepharose HP色谱(GE Healthcare)。然后将得到的洗脱液进行在缓冲液(100mM磷
酸钠pH 8，300mM NaCl)中平衡的Desalting Hi Prep 26/10柱(GE Healthcare)，然后根据
制造商的说明书进行赖氨酸琼脂糖4B(GE Healthcare)色谱步骤。将浓度约为0.5mg/ml的
高纯度蛋白质的所得级份与缓冲液(100mM磷酸钠pH 8，300mM NaCl)进行缓冲液交换，并储
存在-80℃。
[7268] 对于SPR测量，使用标准胺偶联固定重组人纤溶酶原kringle 1蛋白(Johnsson B等人，Anal Biochem.1991Nov 1；198(2)：268-77)。简言之，根据供应商的说明书，用N-乙
基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基
化葡聚糖生物传感器芯片(CM5，GE Healthcare)。将纯化的重组人纤溶酶原kringle 1蛋白
在10mM醋酸钠pH 4.5中稀释成10μg/ml，并注射到活化的芯片表面。随后，注射1M乙醇胺-
HCl(GE Healthcare)以封闭未反应基团，产生约400个响应单位(RU)的固定蛋白质。通过用
NHS-EDC和乙醇胺-HCl处理产生参考表面。将化合物溶解在1％v/v乙酸水溶液中至20mM的
浓度，然后加入1vol的100％二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich，Germany)，得到化合物浓度
为10mM，随后在运行缓冲液(PBS pH 7.4，0.05％v/v表面活性剂P-20(GE Healthcare)，1％
v/v DMSO)中稀释。对于亲和力测量，将化合物的5倍连续稀释液(0.64nM至10μM)注入固定
蛋白质。所得到的传感图针对参考表面以及针对空白注射被双参照。将双参照稳态响应与
测试化合物浓度作图，并使用方程响应＝Rmax*[化合物]/([化合物]+KD)+补偿产生拟合。
使用 评估软件(GE Healthcare)中实现的非线性最小二乘法拟合计算参数Rmax
(饱和浓度的响应)，KD(解离常数)和补偿参数。
基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基
化葡聚糖生物传感器芯片(CM5，GE Healthcare)。将纯化的重组人纤溶酶原kringle 1蛋白
在10mM醋酸钠pH 4.5中稀释成10μg/ml，并注射到活化的芯片表面。随后，注射1M乙醇胺-
HCl(GE Healthcare)以封闭未反应基团，产生约400个响应单位(RU)的固定蛋白质。通过用
NHS-EDC和乙醇胺-HCl处理产生参考表面。将化合物溶解在1％v/v乙酸水溶液中至20mM的
浓度，然后加入1vol的100％二甲基亚砜(DMSO，Sigma-Aldrich，Germany)，得到化合物浓度
为10mM，随后在运行缓冲液(PBS pH 7.4，0.05％v/v表面活性剂P-20(GE Healthcare)，1％
v/v DMSO)中稀释。对于亲和力测量，将化合物的5倍连续稀释液(0.64nM至10μM)注入固定
蛋白质。所得到的传感图针对参考表面以及针对空白注射被双参照。将双参照稳态响应与
测试化合物浓度作图，并使用方程响应＝Rmax*[化合物]/([化合物]+KD)+补偿产生拟合。
使用 评估软件(GE Healthcare)中实现的非线性最小二乘法拟合计算参数Rmax
(饱和浓度的响应)，KD(解离常数)和补偿参数。
[7269] B-2.基于血浆的凝块溶解测定(5％)
[7270] 凝块溶解测试系统配置体外凝块形成和降解的动力学，并允许通过选择的测试化合物量化调节该过程。
[7271] 将测试化合物溶于1％乙酸中，并进一步用等体积的DMSO补充。将所得储备溶液在0.5％乙酸/50％DMSO中连续稀释。将这些溶液的1μL等分试样置于384孔微孔板(Greiner，
黑色，透明底)中，然后加入30μL稀释的人柠檬酸盐血浆(贫血小板，终浓度：5％；补充有纤
维蛋白原，终浓度：3μM；稀释缓冲液：20mM HEPES，150mM NaCl，0,01％Brij(pH 7))。通过加
入在稀释缓冲液中的20μL的CaCl2(终浓度：10mM)和tPA(组织纤溶酶原激活物，终浓度：
0.2nM)开始反应，然后加入另外体积的20μL稀释缓冲液用于改善混合。将反应在37℃下孵
育。通过405nm处的动力学光密度测量用分光光度法监测凝块形成和降解。通过将所得时间
进程与空白对照反应的时间进程进行比较来确定IC50值。
黑色，透明底)中，然后加入30μL稀释的人柠檬酸盐血浆(贫血小板，终浓度：5％；补充有纤
维蛋白原，终浓度：3μM；稀释缓冲液：20mM HEPES，150mM NaCl，0,01％Brij(pH 7))。通过加
入在稀释缓冲液中的20μL的CaCl2(终浓度：10mM)和tPA(组织纤溶酶原激活物，终浓度：
0.2nM)开始反应，然后加入另外体积的20μL稀释缓冲液用于改善混合。将反应在37℃下孵
育。通过405nm处的动力学光密度测量用分光光度法监测凝块形成和降解。通过将所得时间
进程与空白对照反应的时间进程进行比较来确定IC50值。
[7272]
[7273] 结果B-2.
[7274]
[7275]
[7276]
[7277]
[7278]
[7279]
[7280] B-3.基于血浆的凝块溶解测定(85％)
[7281] 为了诱导凝块形成和随后的凝块溶解(纤维蛋白溶解)，将组织因子(1pM)和组织纤溶酶原激活物(tPA，0.04μM)的混合物加入到人血浆中(终浓度85％)。将测试化合物或盐
水对照同时加入到TF和tPA中。功能活性用CaCl2(12.5mM)触发，并通过测量405nM的光密度
(OD405)来监测。将纤维蛋白溶解评价为最大凝块形成后OD的相对降低(Sperzel M，Huetter
J，2007，J Thromb Haemost 5(10)：2113-2118)。
水对照同时加入到TF和tPA中。功能活性用CaCl2(12.5mM)触发，并通过测量405nM的光密度
(OD405)来监测。将纤维蛋白溶解评价为最大凝块形成后OD的相对降低(Sperzel M，Huetter
J，2007，J Thromb Haemost 5(10)：2113-2118)。
[7282] B-4.血栓弹力测定法
[7283] 进行全血血栓弹力测定法测量以确认化合物在抑制纤维蛋白溶解和改善凝块硬度方面的效力(如基于血浆的测定中所见)，例如使用 系统(Tem International
GmbH，Munich，Germany)。 系统是诊断(粘弹性)技术，提供止血信息。它包括四通道
仪器，电脑，激活剂和一次性杯和针。通过光学(光反射)检测血液样品中的动力学变化，然
后由集成电脑将由反射光获得的数据处理成图形输出。生成特征曲线和数值参数。
止血系统的血栓弹力图参数包括：凝血时间(CT)，其反映反应时间(启动数据收集
后获得2mm振幅所需的时间)以引发血液凝固；凝块形成时间(CFT)，其提供有关凝块形成动
力学的信息；α角，其反映凝血传播。最大凝块硬度(MCF)定义为反映凝块硬度(凝块质量)的
最大振幅，最大溶解(ML)表示纤维蛋白溶解。为了诱导凝块形成和随后的凝块溶解，将组织
因子(TF)和组织纤溶酶原激活物(tPA)的混合物加入到300μL新抽取的柠檬酸盐全血中。可
以使用来自患有凝血病症的患者的血液和针对凝血因子的抗体(例如中和FVIII活性并使
血液成为血友病血液)。TF和tPA浓度根据不同的条件和全血抽取物种进行调整。使用计算
机控制的 系统收集数据2小时。
GmbH，Munich，Germany)。 系统是诊断(粘弹性)技术，提供止血信息。它包括四通道
仪器，电脑，激活剂和一次性杯和针。通过光学(光反射)检测血液样品中的动力学变化，然
后由集成电脑将由反射光获得的数据处理成图形输出。生成特征曲线和数值参数。
止血系统的血栓弹力图参数包括：凝血时间(CT)，其反映反应时间(启动数据收集
后获得2mm振幅所需的时间)以引发血液凝固；凝块形成时间(CFT)，其提供有关凝块形成动
力学的信息；α角，其反映凝血传播。最大凝块硬度(MCF)定义为反映凝块硬度(凝块质量)的
最大振幅，最大溶解(ML)表示纤维蛋白溶解。为了诱导凝块形成和随后的凝块溶解，将组织
因子(TF)和组织纤溶酶原激活物(tPA)的混合物加入到300μL新抽取的柠檬酸盐全血中。可
以使用来自患有凝血病症的患者的血液和针对凝血因子的抗体(例如中和FVIII活性并使
血液成为血友病血液)。TF和tPA浓度根据不同的条件和全血抽取物种进行调整。使用计算
机控制的 系统收集数据2小时。
[7284] 为了诱导人全血或人因子VIII耗尽的全血中的凝块形成和随后的凝块溶解，将组织因子(终浓度0.5pM)和组织纤溶酶原激活物(tPA，终浓度10nM)的混合物加入到300μL柠
檬酸盐人全血中。将测试化合物或对照同时加入到TF和tPA中。
檬酸盐人全血中。将测试化合物或对照同时加入到TF和tPA中。
[7285] 为了诱导大鼠全血中的凝块形成和随后的凝块溶解(纤维蛋白溶解)，将组织因子(终浓度1pM)和组织纤溶酶原激活物(tPA，终浓度50nM)的混合物加入到300μL柠檬酸盐大
鼠全血中。将测试化合物或对照同时加入到TF和tPA中。或者在离体实验的情况下，将测试
化合物给予动物，在给药后不同时间点抽血，并加入到测试杯中。
鼠全血中。将测试化合物或对照同时加入到TF和tPA中。或者在离体实验的情况下，将测试
化合物给予动物，在给药后不同时间点抽血，并加入到测试杯中。
[7286] 为了诱导血友病A狗血浆或全血中凝块形成和随后的凝块溶解(纤维蛋白溶解)，将组织因子(TF)和组织纤溶酶原激活物(tPA)的混合物加入到300μL柠檬酸盐血友病A全血
或血浆中。TF和tPA浓度根据当前的需要和技术要求进行滴定和调整。在体外将不同浓度的
rFVIII加入到测试系统中(1-100％)。将测试化合物或对照同时加入到TF和tPA中。在离体
实验的情况下，将测试化合物给予动物，在给药后不同时间点抽血，并加入到测试杯中。
或血浆中。TF和tPA浓度根据当前的需要和技术要求进行滴定和调整。在体外将不同浓度的
rFVIII加入到测试系统中(1-100％)。将测试化合物或对照同时加入到TF和tPA中。在离体
实验的情况下，将测试化合物给予动物，在给药后不同时间点抽血，并加入到测试杯中。
[7287] B-5.体内测定
[7288] 为了确定在体内化合物对凝块稳定性和失血的保护作用，采用不同物种的不同出血模型。动物可以用不同的抗凝剂抗凝，以引起出血倾向。可以使用用于模拟凝血病症的转
基因动物，或者可以给予中和不同凝血因子的活性的抗体。将本发明的化合物在损伤之前
以不同的时间进程以各种指定的剂量口服或肠胃外给药。受伤和终点可能根据模拟的疾病
状态而异。
基因动物，或者可以给予中和不同凝血因子的活性的抗体。将本发明的化合物在损伤之前
以不同的时间进程以各种指定的剂量口服或肠胃外给药。受伤和终点可能根据模拟的疾病
状态而异。
[7289] B-5.1纤维蛋白溶解过度大鼠的尾部出血
[7290] 麻醉大鼠的纤维蛋白溶解过度是通过右颈静脉连续输注tPA(8mg/kg/h)二十五分钟诱导的。将右颈静脉暴露并用盐水填充的聚乙烯导管插管。将导管与注射泵(Braun，
Melsungen，Germany)连接，用于输注tPA。在大鼠出血模型中评价止血作用，其中连续输注
8mg/kg/h tPA以延长超出对照值的出血时间。在诱导麻醉之前的不同时间点通过口服灌胃
或在开始tPA输注后十分钟开始通过对侧颈静脉中的第二导管静脉内给予测试化合物或媒
介物。所有输注在tPA给药开始后二十五分钟停止。开始tPA输注后二十五分钟，将大鼠尾巴
从尾部顶端完全横切2mm。将尾巴浸没在37℃的生理盐水中，观察出血30分钟。出血时间定
义为初始横切与出血视觉停止之间的间隔。给在整个观察期间出血不停止的那些动物分配
30分钟的值。
Melsungen，Germany)连接，用于输注tPA。在大鼠出血模型中评价止血作用，其中连续输注
8mg/kg/h tPA以延长超出对照值的出血时间。在诱导麻醉之前的不同时间点通过口服灌胃
或在开始tPA输注后十分钟开始通过对侧颈静脉中的第二导管静脉内给予测试化合物或媒
介物。所有输注在tPA给药开始后二十五分钟停止。开始tPA输注后二十五分钟，将大鼠尾巴
从尾部顶端完全横切2mm。将尾巴浸没在37℃的生理盐水中，观察出血30分钟。出血时间定
义为初始横切与出血视觉停止之间的间隔。给在整个观察期间出血不停止的那些动物分配
30分钟的值。
[7291] B-5.2达比加群-抗凝大鼠的尾部出血
[7292] 在诱导出血之前的不同时间点经口处理动物。在麻醉中，通过推注和连续输注(颈静脉)凝血酶抑制剂达比加群(推注1mg/kg，然后输注0.3mg/kg/ml/h)15分钟诱导抗凝大鼠
出血。达比加群输注后15分钟，将大鼠尾巴从尾部顶端完全横切2mm。将尾巴浸没在37℃生
理盐水中后30分钟观察出血。使用评分系统(0＝无血流；1＝弱的间歇的至无血流(weak，
breaking to no blood flow)；2＝减少的血流；3＝连续血流；4＝强的连续血流)以30秒的
间隔目测评价失血。评价初始出血至首次出血视觉停止的时间以及在整个30分钟观察期间
的累计出血时间。
出血。达比加群输注后15分钟，将大鼠尾巴从尾部顶端完全横切2mm。将尾巴浸没在37℃生
理盐水中后30分钟观察出血。使用评分系统(0＝无血流；1＝弱的间歇的至无血流(weak，
breaking to no blood flow)；2＝减少的血流；3＝连续血流；4＝强的连续血流)以30秒的
间隔目测评价失血。评价初始出血至首次出血视觉停止的时间以及在整个30分钟观察期间
的累计出血时间。
[7293] C.药物组合物的示例性实施方案
[7294] 可以下列方式将本发明式(I-A)或(I-B)的化合物转化为药物制剂：
[7295] 片剂：
[7296] 组成：
[7297] 100mg本发明化合物，50mg乳糖(一水合物)，50mg玉米淀粉(天然)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。
[7298] 片重212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
[7299] 制备：
[7300] 用PVP在水中的5％浓度溶液(m/m)将本发明化合物，乳糖和淀粉的混合物造粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物在常规压片机中压缩(参见上述片剂形
式)。压缩的指导压缩力为15kN。
式)。压缩的指导压缩力为15kN。
[7301] 可口服给药的悬浮液：
[7302] 组成：
[7303] 1000mg本发明化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg (黄原胶，来自FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。
[7304] 10ml口服悬浮液相当于单一剂量的100mg本发明化合物。
[7305] 制备：
[7306] 将Rhodigel悬浮于乙醇中，并将本发明化合物加入悬浮液中。在搅拌下加入水。将混合物搅拌约6h，直到Rhodigel的溶胀完全。
[7307] 可口服给药的溶液：
[7308] 组成：
[7309] 500mg本发明化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于单一剂量的100mg本发明化合物。
[7310] 制备：
[7311] 在搅拌下将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌过程直到本发明化合物完全溶解。
[7312] i.v.溶液：
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