作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
阅读：379发布：2021-09-19
专利汇可以提供作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 描述为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物。本申请还描述包含本申请描述的化合物的药物组合物和药物以及用所述拮抗剂单独或与其它化合物 联合 治疗 LPA-依赖性或LPA-介导的病症或 疾病 的方法。，下面是作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物专利的具体信息内容。
1.具有式(I)结构的化合物或其药用溶剂化物、药用盐、前药或代谢物：
其中
3 5
R 为 和R 为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；或
R5为 和R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
m为0、1或2；n为0、1或2；
L1不存在或L1为C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-或-[C(R1a)(R1b)]q-；q为1、2或3；
R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；
R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2、-C(＝O)NH-OH、-C(＝O)NH-CN、-CN、P(＝O)(OH)2、P(＝O)(ORD)2、-OPO3H2、-SO2NHC(＝O)RE、四唑基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHC(＝O)RE或羧酸生物电子等排体；RD为H或C1-C6烷基；RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
L3为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C1-C6亚杂烷基，其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13；每个R13独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和取代或未取代的苯基；
或
L3为-L4-X1-L5-；
L4不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则L4取代有1、
2或3个R14；每个R14独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
X1不存在或X1为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)CH2O-、-NR8C( ＝ O)-CH(CH3)O-、-NR8C( ＝ O)-C(CH3)2O-、-N(R8)S( ＝ O)2-、-S( ＝O)2N(R8)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)N(R8)-、-NR8C(＝O)O-或-NR8C(＝O)N(R8)-；条件是当L4不存在时，则X1不是-NR8C(＝O)O-；
R7为H、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2N(R9)2、-C(＝O)R10、-CO2R9、-C(＝O)N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；
R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
L5不存在或L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，则L5取代有1、
2或3个R15；每个R15独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
6
R 为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基或取代
6 6 C
或未取代的二环杂芳基，其中如果R 为取代的，则R 取代有1、2或3个R ；
A B C 9 9
R、R 和 R 各 种 独 立 地 选 自 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-SR、-S( ＝ O)
10 10 9 10 9 10
R 、-S( ＝ O)2R 、-N(R)S( ＝ O)2R 、-S( ＝ O)2N(R)2、-C( ＝ O)R 、-OC( ＝ O)
10 9 10 9 9 9 9 9 9
R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)N(R)2、-NRC(＝
10 9 10
O)R 、-NRC(＝O)OR 、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
9
每个R 独立地选自H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
9
与相同N原子连接的两个R 基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
10
R 选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(II)的结构：
其中，
1 D E D
R 为-CO2R、-C(＝O)NHSO2R、-C(＝O)N(R)2、-CN或四唑基；
D
R 为H或C1-C6烷基；
E
R 为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
1 1
L 不存在或L 为C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4
1a 1b
亚烷基-、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C(R )(R )-；
1a 1b
R 和R 各自独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；
A
每个R 独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
B
每个R 独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
5
R 为H或C1-C4烷基；
m为0或1；
n为0或1。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(III)的结构：
其中，
1 D E D
R 为-CO2R、-C(＝O)NHSO2R、-C(＝O)N(R)2、-CN或四唑基；
D
R 为H或C1-C6烷基；
E
R 为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
1 1
L 不存在或L 为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-、-C1-C4
1a 1b
亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C(R )(R )-；
1a 1b
R 和R 各自独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；
A
每个R 独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
B
每个R 独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
3
R 为H或C1-C4烷基；
m为0或1；
n为0或1。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
1 D E
R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R ；
1 1
L 不存在或L 为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙基-1，
1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，1-二基、环戊基-1，1-二基、环己基-1，1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-；
6 6
R 为C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，其中如果R
6 C C 9
为取代的，则R 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR、-S(＝
10 10 9 9 9 9 10
O)2R 、-C(＝O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)R 、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
5.权利要求4的化合物，其中：
1
L 为-CH2-、环丙基-1，1-二基或-C(CH2CH2)CH2-；
3
L 为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代
3 3 13 13
的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
6.权利要求5的化合物，其中：
3
L 为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-S-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-；其中如
3 3 13
果L 为取代的，则L 取代有1或2个R 。
7.权利要求6的化合物，其中：
3
L 为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-；其中如
3 3 13
果L 为取代的，则L 取代有1或2个R 。
8.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
1 D E
R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R ；
1
L 为-CH2-、环丙基-1，1-二基或-C(CH2CH2)CH2-；
3 4 1 5
L 为-L-X-L-；
4 4 4 14
L 为取代或未取代的C1-1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
14
每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3；
1 7 8 8 8
X 为 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC( ＝ O)-、-NRC( ＝ O)
8 8
CH2O-、-NRC(＝O)-CH(CH3)O-、-NRC(＝O)-C(CH3)2O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)
8 8 8 8
O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；
7 10
R 为H、-C(＝O)R 或C1-C4烷基；
8
R 为H或C1-C4烷基；
5 5 5 5
L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1
15 15
或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
9.权利要求8的化合物，其中：
5 5 5 5 15
L 为取代或L 未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
15
每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
10.权利要求8或权利要求9的化合物，其中：
1 7
X 为-O-、-S-或-NR-。
11.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
1 D E
R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R ；
1
L 为-CH2-、环丙基-1，1-二基或-C(CH2CH2)CH2-；
3 4 1 5
L 为-L-X-L-；
4
L 不存在；
1 7
X 为-NR-；
7
R 为H或C1-C4烷基；
5 5 5 5
L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1
15 15
或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)的结构或其药用盐：
其中，
1 D E D
R 为-CO2R、-C(＝O)NHSO2R、-C(＝O)N(R)2或四唑基；
D
R 为H或C1-C6烷基；
E
R 为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基；
3
L 为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代
3 3 13 13
的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
A B C 9 9
R、R 和R 各种独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
5
R 为H或C1-C4烷基；
9
每个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；或
9
与相同N原子连接的两个R 基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的
C1-C5杂环；
m为0或1；
n为0或1；
p为0、1或2。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VII)的结构或其药用盐：
其中，
R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2或四唑基；
RD为H或C1-C6烷基；
RE为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基；
L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13；每个R13独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
RA、RB和RC各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
R3为H或C1-C4烷基；
每个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；或
与相同N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的
C1-C5杂环；
m为0或1；
n为0或1；
p为0、1或2.
14.权利要求12或权利要求13的化合物，其中：
R1为-CO2RD或-C(＝O)NHSO2RE；
RD为H或C1-C4烷基；
RE为C1-C4烷基。
L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13；每个R13独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3和-OH；
m为0；
n为0。
15.权利要求14的化合物，其中：
L3为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁基或取代或未取代的二氟亚丁基；其中如果L3为取代的，则L3取代有1或2个R13。
16.权利要求14的化合物，其中：
3 3 3 13
L 为取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R 。
17.权利要求16的化合物，其中：
3
L 为-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-S-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-。
18.权利要求17的化合物，其中：
3 3 3 13
L 为-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)；其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。
19.权利要求17的化合物，其中：
3
L 为-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-或-(取
3
代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-；其中如果L 为取代的，
3 13
则L 取代有R 。
20.权利要求19的化合物，其中：
3
L 为-(取代或未取代的亚乙基)-O-(取代或未取代的亚甲基)-或-(取代或未取代
3 3 13
的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-；其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。
21.权利要求12-20中任一项的化合物，其中：
为
22.化合物，其选自：
4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化合物
1-1)；
4′-[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化合物1-2)；
1-{4′-[3-甲基-4-(3-甲基-丁酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-3)；
1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-4)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-5)；
1-{4′-[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
(化合物1-6)；
1-{4′-[4-(3-叔丁基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-7)；
1-{4′-[4-(3-异丙基-3-甲基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-8)；
1-(4′-{3-甲基-4-[3-甲基-3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-9)；
1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丁基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-10)；
1-(4′-{3-甲基 -4-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲 基]-异噁唑-5-基}- 联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-11)；
1-(4′-{4-[3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-12)；
1-(4′-{3-甲基 -4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲 基]-异噁唑-5-基}- 联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-13)；
1-{4′-[4-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-14)；
1-(4′-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-15)；
1-(4′-{4-[3-(2，6-二氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-16)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-17)；
1-{4′-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-18)；
1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-19)；
1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-20)；
1-[4′-(4-苄基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙
烷羧酸(化合物1-21)；
1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-22)；
1-[4′-(4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环
丙烷羧酸(化合物1-23)；
1-(4′-{4-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-24)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-25)；
1-{4′-[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-26)；
1-(4′-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-27)；
1-(4′-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-28)；
1-{4′-[4-(苄基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-29)；
1-(4′-{4-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-30)；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-31)；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
(化合物1-32)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-33)；
1-{4′-[4-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-34)；
1-{4′-[4-(2-环丙基甲氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-35)；
1-{4′-[4-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-36)；
1-{4′-[4-(2-二苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-37)；
1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氨甲酰基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
(化合物1-38)；
1-{4′-[4-(2-环丙基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-39)；
1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-40)；
1-{4′-[3-甲基-4-(3-氧代-3-(吡咯烷-1-基)-丙基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-41)；
1-{4′-[4-(2-苄基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-42)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基氨甲酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-43)；
1-[4′-(4-{2-[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-3- 甲基-异噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-44)；
1-[4′-(4-苄基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化
合物1-45)；
1-{4′-[4-(2-氯-苄基氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-46)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-47)；
1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
(化合物1-48)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-49)；
1-[4′-(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化
合物1-50)；
1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
(化合物1-51)；
1-[4′-(3-甲基-4-苯基甲亚磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷
羧酸(化合物1-52)；
1-[4′-(3-甲基-4-苯基甲磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧
酸(化合物1-53)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙亚磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-54)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-55)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-丙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-56)；
1-{4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-57)；
1-{4′-[3-甲基-4-(苯基乙酰基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-58)；
1-{4′-[4-(3-苄基-脲基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-59)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(3-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-60)；
1-(4′-{4-[(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-61)；
1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-62)；
1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-63)；
1-[4′-(3-甲基-4-{[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联
苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-64)；
1-{4′-[4-(茚满-1-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-65)；
1-(4′-{4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-66)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-67)；
1-(4′-{4-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-68)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-69)；
1-[4′-(4-{[乙酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联
苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-70)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-71)；
1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-异噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-72)；
1-[4′-(4-{[环丙烷羰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-73)；
1-[4′-(4-{[苯甲酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-74)；
1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-75)；
1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-76)；
1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-77)；
1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-苯基-乙氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-78)；
1-(4′-{4-[2-(2-氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-79)；
1-(4′-{4-[2-(3-氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-80)；
1-(4′-{4-[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-81)；
1-(4′-{3-甲基-4-[2-(甲基-苯基-氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-82)；
1-{4′-[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-83)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-84)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-85)；
1-{4′-[4-(2-羟基-2-苯基-丙氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-86)；
1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联
苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-87)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-88)；
1-{4′-[4-(2-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-89)；
1-{4′-[4-(茚满-2-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-90)；
1-[4′-(4-{[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联
苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-91)；
1-(4′-{4-[((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-92)；
1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-93)；
1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-94)；
1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-95)；
1-[4′-(4-异丁基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
(化合物1-96)；
1-(4′-{3-甲基-4-[1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-97)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-98)；
1-{4′-[4-((S)-茚满-1-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-99)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯氧基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-100)；
(1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-101)；
(1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-102)；
1-(4′-{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-103)；
1-[4′-(4-{[乙 基-((R)-2-苯基 -丙基)-氨 基]-甲基}-3- 甲基-异 噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-104)；
1-[4′-(3-甲基-4-{2-[(R)-甲基-(1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-105)；
1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-106)；
1-(4′-{4-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-107)；
[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(化合物
1-108)；
{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸
(化合物1-109)；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-110)；
1-(4′-{4-[4-(4-异 丙基-苯 基)-3-甲基 -丁-1-烯基]-3- 甲基-异 噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-111)；
1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-112)；
1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-113)；
1-{4′-[4-(3-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-114)；
1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-115)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-116)；
1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-117)；
1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-(1-甲基-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异
噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-118)；
1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-119)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基硫基甲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-120)；
1-{4′-[4-(2-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-121)；
2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸(化合
物1-122)；
2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合
物1-123)；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-124)；
{1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙
酸(化合物1-125)；
1-{4′-[4-(1-羟基-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-126)；
1-(4′-{4-[2-(环丙基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-127)；
(反式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁 唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-128)；
(顺式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁 唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-129)；
(反式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环
丙烷羧酸(化合物1-130)；
(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环
丙烷羧酸(化合物1-131)；
1-{4′-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-132)；
2-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙
酸(化合物1-133)；
1-[4′-(4-{2-[羟基亚基]-4-苯基-丁基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联
苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-134)；
(1R，2S)-2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-135)；
2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙
酸(化合物1-136)；
3-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁
酸(化合物1-137)；
1-(4′-{4-[3-(乙酰基-苄基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-138)；
1-(4′-{4-[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-丙烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-139)；
(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-140)；
1-{4′-[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸(化合物1-141)；
1-(4′-{4-[2-(乙酰基-苄基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-142)；
1-(4′-{4-[2-(苄基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-143)；
(顺式)-2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-144)；
2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-3-苯基-丙
酸(化合物1-145)；
1-{4′-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-146)；
1-{4′-[4-(1-乙氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-147)；
1-{4′-[4-(1-甲氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-148)；
(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环
丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-149)；
(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环
丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-150)；
1-{4′-[4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-151)；
1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合
物1-152)；
1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-153)；
1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-154)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-155)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-156)；
1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-157)；
1-{4′-[4-((E)-1-羟基-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-158)；
1-{4′-[4-(1-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-159)；
1-(4′-{3-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-160)；
1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-161)；
1-(4′-{4-[1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-162)；
1-(4′-{4-[1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-163)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-间甲苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-164)；
(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-乙酸(化合物1-165)；
1-{4′-[4-(1-羟基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
(化合物1-166)；
1-{4′-[4-(2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-167)；
1-(4′-{4-[1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-168)；
1-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-169)；
{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙
酸(化合物1-170)；
2-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-丁酸(化合物1-171)；
1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-172)；
1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-173)；
{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸
(对映异构体A)(化合物1-174)；
(1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-175)；
(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(对映异构体A)(化合物1-176)；
(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(对映异构体B)(化合物1-177)；
1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-178)；
1-{4′-[4-(1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-179)；
1-{4′-[4-(1-羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-180)；
(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-乙酸(化合物1-181)；
(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-乙酸(化合物1-182)；
[1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-183)；
[1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-184)；
[1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-185)；
1-{4′-[4-(1，1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-186)；
1-(4′-{4-[1-羟基-2-((S)-茚满-1-基氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-187)；
2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-3-苯
基-丙酸(化合物1-188)；
1-{4′-[4-(1-苄基氨基-2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-189)；
1-{4′-[4-(2-氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-190)；
3-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合
物1-191)；
3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-192)；
3-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-丙酸(化合物1-193)；
1-{4′-[3-甲基-4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-194)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-195)；
1-{4′-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-196)；
3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙
酸(化合物1-197)；
1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-198)；
1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-199)；
3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-丙
酸(化合物1-200)；
3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-丙
酸(化合物1-201)；
1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-202)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-203)；
(1-{4′-[4-(1，5-二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-204)；
1-{4′-[4-(1，5-二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-205)；
(1-{4′-[3-甲基-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-206)；
(1-{4′-[4-(1-羟基-5-苯基-戊基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-207)；
[1-(4′-{4-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-戊基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-208)；
1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-209)；
1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-210)；
[1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-211)；
1-{4′-[3-甲基-4-(5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-212)；
(1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-213)；
1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-214)；
(顺式)-2-{4′-[4-((R)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-215)；
(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-216)；
(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-217)；
[1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-218)；
[1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-219)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-220)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-221)；
[1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-222)；
1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-223)；
1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-224)；
1-(4′-{4-[3-(2-氯 -6-氟-苯基)-1-甲 基-丙基 氨基]-3- 甲基-异 噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-225)；
(1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙基)-乙酸(化合物1-226)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-227)；
{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙
酸(化合物1-228)；
(1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异 噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-229)；
1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-230)；
{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙
酸(化合物1-231)；
{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁
唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物1-232)；
(1-{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异
噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-233)；
3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体A)(化合物1-234)；
3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体B)(化合物1-235)；
[1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-236)；
1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-237)；
(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-2-基)-乙酸(化合物1-238)；
1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-239)；
1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-240)；
(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-乙酸(化合物1-241)；
3-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-242)；
1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-243)；
[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-244)；
4-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-4-氧
代-丁酸(化合物1-245)；
(1-{4′-[4-(1-羟基-3-甲基-3-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-246)；
[1-(4′-{4-[1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-247)；
1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-248)；
1-{4′-[4-(羟基-苯乙基氨甲酰基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-249)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基甲基}-环
丙烷羧酸(化合物1-250)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基甲基}-环
丙烷羧酸(化合物1-251)；
1-{4′-[4-(苄基氨甲酰基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-252)；
1-(4′-{4-[羟基-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-253)；
1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-254)；
1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-255)；
(1-{4′-[4-(1-乙酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-256)；
1-{4′-[4-(1-甲磺酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-257)；
1-(4′-{4-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-258)；
1-{4′-[3-甲基-4-((E)-2-苯基甲磺酰基-乙烯基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-259)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-3-基-丁基)-3-甲基-异噁 唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-260)；
1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-4-基-丁基)-3-甲基-异噁 唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-261)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-262)；
1-(4′-{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-263)；
1-(4 ′-{4-[2，2-二 氟-4-(4-氟 -苯 基)-1-羟 基-丁 基]-3- 甲基 -异 噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-264)；
1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-265)；
(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-乙酸(化合物1-266)；
1-(4′-{3-甲基-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联
苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-267)；
1-(4′-{4-[2，2-二氟-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-268)；
1-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-269)；
1-{4′-[3-甲基 -4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨 基)-异噁唑-5-基]- 联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-270)；
1-{4′-[4-(茚满-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-271)；
{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-乙酸(化合物1-272)；
3-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-丙酸(化合物1-273)；
3-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-274)；
1-{4′-[4-(2-叔丁基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-275)；
1-(4′-{4-[1-羟基-2-(2，2，2-三 氟-乙基硫 基)-乙基]-3-甲基-异 噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-276)；
1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-277)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-278)；
1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-279)；
1-{4′-[3-甲基-4-(喹啉-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-280)；
1-{4′-[4-(1-乙基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-281)；
1-{4′-[4-(2-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体A)(化合物1-282)；
1-{4′-[4-(2-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体B)(化合物1-283)；
1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-284)；
1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-285)；
(1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-286)；
(1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-287)；
1-{4′-[3-甲基-4-((E)-1-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-288)；
1-{4′-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-289)；
1-{4′-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-290)；
1-{4′-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-291)；
1-{4′-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙
烷羧酸(化合物1-292)；
1-{4′-[3-甲基-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-293)；
1-{4′-[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-294)；
1-{4′-[4-(6-丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-295)；
1-{4′-[3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧
酸(化合物1-296)；
1-{4′-[4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-297)；
6-{5-[4′-(1-羧基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基氨基}-吡
啶--2-羧酸(化合物1-298)；
1-(4′-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-299)；
1-(4′-{4-[6-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-300)；
1-{4′-[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-301)；
1-{4′-[4-(6-羟基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-302)；
1-{4′-[4-(6-十二烷基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-303)；
1-{4′-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-304)；
4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化
合物1-305)；
{1-[4′-(5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-3-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙
酸(化合物1-306)；
(4′-{3-甲基-4-[(S)-1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-丙炔酸(化合物1-307)；
1-(4′-{4-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸(化合物1-308)；
1-{4′-[4-(6-异丙氧基-1-氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-309)；
1-{4′-[4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-310)；
1-{4′-[4-(6-乙酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-311)；
1-{4′-[4-(6-氨甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-312)；
1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羧酸(化合物1-313)；
N-{1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰
基}-甲磺酰胺(化合物2-1)；
N-[1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-2)；
N-(1-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-3)；
N-磺酰基甲基氨基甲酸(S)-2-苄基氧基-1-{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-乙基酯(化合物2-4)；
4-甲基-N-(1-{4′-[3-甲基-4-(3-对甲苯磺酰基-脲基)-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-苯磺酰胺(化合物2-5)；
环丙烷磺酸(1-{4′-[4-(3-环丙基磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-酰胺(化合物2-6)；
N-(1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-7)；
N-(1-{4 ′-[4-(2，2-二 氟-4-苯 基- 丁基 )-3-甲 基-异 噁 唑-5-基]- 联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-8)；
N-(1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-9)；
N-(1-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-10)；
N-(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环
丙烷羰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物2-11)；
环丙烷磺酸(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-酰胺(化合物2-12)；
N-(1-{4′-[4-(1-羟基-2-间甲苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联
苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-13)；
N-[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁
唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-14)；
N-磺酰基甲基氨基甲酸1-(5-{4′-[1-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-环丙
基]-联苯-4-基}-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-苯基-丁基酯(化合物2-15)；
N-[2-(1-{4′-[4-(1-羟基 -4-苯基-丁基)-3-甲 基-异噁唑-5-基]- 联
苯-4-基}-环丙基)-乙酰基]-甲磺酰胺(化合物2-16)；
或其药用盐。
23.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物其药用盐。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述药物组合物被配制为用于静脉注射、皮下注射、口服给药、吸入给药、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。
25.权利要求23的药物组合物，其中所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻腔喷雾溶液剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
26.在哺乳动物中抑制LPA的生理活性的方法，包括向有此需要的所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物或其药用盐。
27.在哺乳动物中治疗或预防LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症的方法，包括向有此需要的所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物或其药用盐。
28.权利要求27的方法，其中所述LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症选自肺纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肾纤维化、急性肾损伤、慢性肾病、肝纤维化、皮肤纤维化、肠纤维化、乳癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、癌症性疼痛、肿瘤转移、移植器官排斥、硬皮病、眼部纤维化、与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、胶原血管病、动脉粥样硬化、雷诺现象征或神经性疼痛。
29.在哺乳动物的组织中控制LPA受体激活的方法，包括向哺乳动物给予权利要求
1-22中任一项的化合物。
30.权利要求29的方法，其中哺乳动物组织中的LPA受体激活导致纤维化。
31.在哺乳动物中治疗或预防纤维化的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1-22中任一项的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述纤维化包括肺纤维化，肾纤维化，肝纤维化或皮肤纤维化。
33.控制哺乳动物组织中细胞、纤连蛋白、胶原或增加的成纤维细胞募集的异常累积或激活的方法，包括向哺乳动物给予权利要求1-22中任一项的化合物。
34.权利要求33的方法，其中组织中的所述细胞、纤连蛋白、胶原或增加的成纤维细胞募集的异常累积或激活导致纤维化。
35.权利要求26-34中任一项的方法包括向所述哺乳动物给予一种或多种额外的治疗活性药物，所述治疗活性药物选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血药、抗组胺药、粘液溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β-2激动剂。
作为溶血磷脂酸受体拮抗剂的化合物
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2009年10月1日提交的题目为“COMPOUNDS AS LYSOPHOSPHATIDIC ACID RECEPTOR ANTAGONISTS”的美国临时专利申请61/247,861的权益，在此将其引入本申请作为参考。
技术领域
[0003] 本申请描述了化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物和药物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与一种或多种溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)受体相关的疾病、障碍或病症的方法。
背景技术
[0004] 溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂影响包括增殖、分化、存活、迁移、黏附、侵袭及形态发生的基本细胞功能。这些功能影响许多生物进程，其包括但不限于神经发生、血管发生、伤口愈合、纤维化、免疫及致癌作用。
[0005] 溶血磷脂酸(LPA)为已显示经特异性G-蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌及旁分泌方式起作用的溶血磷脂。LPA结合至其同源GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)活化细胞内信号传导途径以产生各种生物反应。发现LPA受体的拮抗剂用于治疗LPA起作用的疾病、障碍或病症。发明内容
[0006] 在一方面，本申请提供式(I)的化合物，其抑制溶血磷脂酸(LPA)的生理活性且因此用作治疗或预防其中抑制LPA的生理活性可有效治疗的疾病的药物，所述疾病诸如涉及LPA受体的疾病、疾病的病因或病理涉及LPA受体的疾病，或LPA受体与疾病的至少一种症状相关的疾病。在相关方面中，所述化合物用作治疗或预防与使用不同治疗剂或用在疾病或病症治疗中的治疗作用(例如，放射、外科手术等)相关的副作用、并发症或不良反应的药物。
[0007] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物用于治疗下述疾病：器官(肝、肾、肺、心脏等)的纤维化、肝病(急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化、门静脉高血压、再生衰竭、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝机能减退、肝血液流动病症等)、细胞增殖性疾病(癌症(实体瘤、实体瘤转移、血管纤维瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卡波西肉瘤、白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)等)及癌细胞的侵袭性转移等)、炎性疾病(牛皮癣、肾病、肺炎等)、胃肠道疾病(肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰脏分泌异常等)、肾脏疾病、与泌尿道相关的疾病(良性前列腺增生或与神经性膀胱疾病相关的症状、脊髓瘤、椎间盘突出、椎管狭窄症、衍生自糖尿病的症状、下泌尿道疾病(下泌尿道阻塞等)、下泌尿道的炎性疾病、排尿困难、尿频等)、胰脏疾病、与异常血管发生相关的疾病(动脉阻塞等)、硬皮病、与脑相关的疾病(脑梗塞、脑出血等)、神经性疼痛、外周神经病等、眼部疾病(与年龄相关的黄斑退行性改变(AMD)、糖尿病性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、疤痕性类天疱疮、青光眼滤过手术瘢痕形成等)。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物用于治疗纤维性疾病或病症。
[0008] 在一方面，本申请描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物、其药用盐、药用溶剂化物及前药。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5及LPA6的LPA受体中至少一种的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为LPA1的拮抗剂。在一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为LPA1和/或LPA3的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为LPA1和/或LPA2的拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的化合物为针对相对于其它LPA受体的至少一种LPA受体的选择性拮抗剂。
在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA1受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA2受体具有选择性。在一些实施方案中，所述选择性拮抗剂对LPA3受体具有选择性。
[0009] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在治疗通过LPA激活至少一种LPA受体助长疾病、障碍或病症的症状或进展的所述疾病、障碍或病症中。这些疾病、障碍或病症可由一种或多种遗传性、医源性、免疫性、传染性、代谢性、肿瘤学性、毒性、外科手术性和/或创伤性病因学引起。在一方面，本申请描述的方法、化合物、药物组合物和药物包括LPA受体的拮抗剂。在一方面，本申请描述的方法、化合物、药物组合物和药物包括LPA1的拮抗剂。
[0011]
[0012] 其中
[0013] R3为 和R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
[0014] 或
[0015] R5为 和R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
[0016] m为0、1或2；n为0、1或2；1 1
[0017] L 不存在或L 为C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷1a 1b
基-C1-C4亚烷基-或-[C(R )(R )]q-；q为1、2或3；
基-C1-C4亚烷基-或-[C(R )(R )]q-；q为1、2或3；
[0018] R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；
[0019] R1 为 -CO2RD、-C( ＝ O)NHSO2RE、-C( ＝ O)N(RD)2、-C( ＝ O)NH-OH、-C( ＝ O)D ENH-CN、-CN、P(＝O)(OH)2、P(＝O)(OR)2、-OPO3H2、-SO2NHC(＝O)R、四唑基、-C(＝NH)E D E
NH2、-C(＝NH)NHC(＝O)R 或羧酸生物电子等排体；R 为H或C1-C6烷基；R 为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
NH2、-C(＝NH)NHC(＝O)R 或羧酸生物电子等排体；R 为H或C1-C6烷基；R 为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
[0020] L3为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟代亚烷基或取代或未3 3 13 13
取代的C1-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和取代或未取代的苯基；或
取代的C1-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和取代或未取代的苯基；或
[0021] L3为-L4-X1-L5-；
[0022] L4不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则L4取代14 14
有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
[0023] X1 不 存 在 或 X1 为 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C( ＝8 8 8 8
O)-、-NRC( ＝ O)CH2O-、-NRC( ＝ O)-CH(CH3)O-、-NRC( ＝ O)-C(CH3)2O-、-N(R)S( ＝
8
O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8 4 1 8
N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；条件是当L 不存在时，X 不是-NRC(＝O)
O-；
O)-、-NRC( ＝ O)CH2O-、-NRC( ＝ O)-CH(CH3)O-、-NRC( ＝ O)-C(CH3)2O-、-N(R)S( ＝
8
O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8 4 1 8
N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；条件是当L 不存在时，X 不是-NRC(＝O)
O-；
[0024] R7为H、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2N(R9)2、-C(＝O)R10、-CO2R9、-C(＝O)N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；
[0025] R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
[0026] L5不存在或L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，则L5取代15 15
有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
[0027] R6为C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基6 6 C
或取代或未取代的二环杂芳基，其中如果R 为取代的，则R 取代有1、2或3个R ；
或取代或未取代的二环杂芳基，其中如果R 为取代的，则R 取代有1、2或3个R ；
[0028] RA、RB和RC各 自 独 立 地 选 自 卤 素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝ O)10 10 9 10 9 10
R 、-S( ＝ O)2R 、-N(R)S( ＝ O)2R 、-S( ＝ O)2N(R)2、-C( ＝ O)R 、-OC( ＝ O)
10 9 10 9 9 9 9 9 9
R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)N(R)2、-NRC(＝
10 9 10
O)R 、-NRC(＝O)OR 、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
R 、-S( ＝ O)2R 、-N(R)S( ＝ O)2R 、-S( ＝ O)2N(R)2、-C( ＝ O)R 、-OC( ＝ O)
10 9 10 9 9 9 9 9 9
R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)N(R)2、-NRC(＝
10 9 10
O)R 、-NRC(＝O)OR 、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0029] 每个R9独立地选自H、C1-C12烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；或
[0030] 与相同N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
[0031] R10选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)。
[0032] 对于任意和所有实施方案，取代基选自所列可选择基团的亚组。例如，在一些实1 D E 1 D
施方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实施
1 1 E E
方案中，R 为-CO2H。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，RE D
为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H、-CH3D
或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H。
施方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实施
1 1 E E
方案中，R 为-CO2H。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在一些实施方案中，RE D
为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H、-CH3D
或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为H。
[0033] 在一些实施方案中，所述化合物具有式(II)的结构：
[0034]
[0035] 其中，
[0036] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2、-CN或四唑基；
[0037] RD为H或C1-C6烷基；
[0038] RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
[0039] L1不存在或L1为C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷1a 1b
基-C1-C4亚烷基-、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C(R )(R )-；
基-C1-C4亚烷基-、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C(R )(R )-；
[0040] R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；
[0041] 每个RA独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0042] 每个RB独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0043] R5为H或C1-C4烷基；
[0044] m为0或1；n为0或1。
[0045] 在一些实施方案中，所述化合物具有式(III)的结构：
[0046]
[0047] 其中，
[0048] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2、-CN或四唑基；
[0049] RD为H或C1-C6烷基；
[0050] RE为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
[0051] L1不存在或L1为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-、-C1-C4亚烷基-C3-C6亚环烷基-或-C(R1a)(R1b)-；
[0052] R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和苄基；
[0053] 每个RA独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0054] 每个RB独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0055] R3为H或C1-C4烷基；
[0056] m为0或1；n为0或1。
[0057] 在一些实施方案中，L1不存在或L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-、-CH(CH(CH3)2)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C≡C-、-CH(CH2苯基)-、环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，1-二基、环戊基-1，1-二基、环己基-1，1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-。
[0058] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD或-C(＝O)NHSO2RE；L1不存在或L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，1-二基、环戊基-1，1-二基、环己基-1，1-二基、-C(CH2CH2)CH2-或-CH2C(CH2CH2)-；R6为C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基，其中如果R6为取代的，则R6取代有1、2或3个RC；每个RC独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR9、-S(＝O)2R10、-C(＝O)R10、-CO2R9、-N(R9)2、-C(＝O)N(R9)2、-NR9C(＝O)R10、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
[0059] 在一些实施方案中，L1为-CH2-、环丙基-1，1-二基或-C(CH2CH2)CH2-；L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L3为取代的，则L3取代有1、2或3个R13；每个R13独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和苯基。
[0060] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-S-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷
基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代
3 3 13
的C3-C4亚烷基)-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R 。
基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代
3 3 13
的C3-C4亚烷基)-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R 。
[0061] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-NH-(取代或未取代的C3-C43 13
亚烷基)-；其中如果L3为取代的，则L 取代有1或2个R 。
亚烷基)-；其中如果L3为取代的，则L 取代有1或2个R 。
[0062] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD或-C(＝O)NHSO2RE；L1为-CH2-、环丙基-1，1-二基3 4 1 5 4 4
或-C(CH2CH2)CH2-；L 为-L-X-L-；L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代
4 14 14
的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3
1 7 8 8 8
和-OCF3；X 为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRC(＝O)
8 8
CH2O-、-NRC(＝O)-CH(CH3)O-、-NRC(＝O)-C(CH3)2O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)
8 8 8 8 7
O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；R 为H、-C(＝
10 8 5 5
O)R 或C1-C4烷基；R 为H或C1-C4烷基；L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其
5 5 15 15
中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
或-C(CH2CH2)CH2-；L 为-L-X-L-；L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代
4 14 14
的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3
1 7 8 8 8
和-OCF3；X 为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRC(＝O)
8 8
CH2O-、-NRC(＝O)-CH(CH3)O-、-NRC(＝O)-C(CH3)2O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)
8 8 8 8 7
O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；R 为H、-C(＝
10 8 5 5
O)R 或C1-C4烷基；R 为H或C1-C4烷基；L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其
5 5 15 15
中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
[0063] 在一些实施方案中，L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，5 15 15
则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
[0064] 在一些实施方案中，X1为-O-、-S-或-NR7-。
[0065] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD或-C(＝O)NHSO2RE；L1为-CH2-、环丙基-1，1-二3 4 1 5 4 1 7 7 5
基或-C(CH2CH2)CH2-；L 为-L-X-L-；L 不存在；X 为-NR-；R 为H或C1-C4烷基；L 不存
5 5 5 15
在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
15
每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
基或-C(CH2CH2)CH2-；L 为-L-X-L-；L 不存在；X 为-NR-；R 为H或C1-C4烷基；L 不存
5 5 5 15
在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
15
每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3、羟基、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
[0066] 在一些实施方案中，所述化合物具有式(VI)的结构或其药用盐：
[0067]
[0068] 其中，
[0069] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2或四唑基；
[0070] RD为H或C1-C6烷基；
[0071] RE为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基；
[0072] L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未3 3 13 13
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
[0073] RA、RB和RC各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0074] R5为H或C1-C4烷基；
[0075] 每个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；或
[0076] 与相同N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的C1-C5杂环；
[0077] m为0或1；n为0或1；p为0、1或2。
[0078] 在一些实施方案中，所述化合物具有式(VII)的结构或其药用盐：
[0079]
[0080] 其中，
[0081] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2或四唑基；
[0082] RD为H或C1-C6烷基；
[0083] RE为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基；
[0084] L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未3 3 13 13
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
[0085] RA、RB和RC各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0086] R3为H或C1-C4烷基；
[0087] 每个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；或
[0088] 与相同N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的C1-C5杂环；
[0089] m为0或1；n为0或1；p为0、1或2。
[0090] 在一些实施方案中，R1为-CO2RD或-C(＝O)NHSO2RE；RD为H或C1-C4烷基；RE为3
C1-C4烷基；L 为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基或取代或
3 3 13 13
未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3和-OH；m为0；n为0。
C1-C4烷基；L 为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基或取代或
3 3 13 13
未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3和-OH；m为0；n为0。
[0091] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁基或3 3 13
取代或未取代的二氟亚丁基；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R 。
取代或未取代的二氟亚丁基；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R 。
[0092] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C6亚杂烷基；其中如果L3为取代的，3 13
则L 取代有1或2个R 。
则L 取代有1或2个R 。
[0093] 在一些实施方案中，L3为-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-S-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷
基)-或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-。
基)-或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-。
[0094] 在一些实施方案中，L3为-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)；其中如果L3为取3 13 3
代的，则L 取代有R 。在一些实施方案中，L 为-NH-(取代或未取代的亚丙基)；其中如果
3 3 13
L 为取代的，则L 取代有R 。
代的，则L 取代有R 。在一些实施方案中，L 为-NH-(取代或未取代的亚丙基)；其中如果
3 3 13
L 为取代的，则L 取代有R 。
[0095] 在一些实施方案中，L3为-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-或-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-；3 3 13
其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。
其中如果L 为取代的，则L 取代有R 。
[0096] 在一些实施方案中，L3为-(取代或未取代的亚乙基)-O-(取代或未取代的亚甲3
基)-或-(取代或未取代的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-；其中如果L 为取代
3 13
的，则L 取代有R 。
基)-或-(取代或未取代的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-；其中如果L 为取代
3 13
的，则L 取代有R 。
[0097] 在一些实施方案中， 为6
在一些实施方案中，R 为
在一些实施方案中，R 为
[0099] 一个方面提供的是表1或表2中呈现的化合物或其药用盐。
[0100] 在一些实施方案中，所述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物为LPA受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物为LPA1拮抗剂。在一些实施方案中，所述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物为LPA2拮抗剂。在一些实施方案中，所述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物为LPA3拮抗剂。
[0101] 在一些实施方案中，本申请的化合物选自式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的活性代谢物、互变异构体、药用溶剂化物、药用盐或前药。
[0102] 一些实施方案提供的是含有治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物也含有至少一种药用无活性成分。
[0103] 一些实施方案提供的是药物组合物，其含有治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物或其药用盐和至少一种药用无活性成分。在一方面，所述药物组合物经配制用于静脉注射、皮下注射、口服给药、吸入、鼻腔给药、局部给药、眼部给药或耳部给药。在一些实施方案中，所述药物组合物为片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻腔喷雾溶液剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂。
[0104] 在一些实施方案中，所述药物组合物还包含一种或多种选自以下的额外的治疗活性剂：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血药、抗组胺药、粘液溶解药(mucolytics)、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β-2激动剂。
[0105] 一些实施方案提供的是方法，包括向患有LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症的患者给予式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。在一些实施方案中，所述患者已被给予非式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的一种或多种其它治疗活性药物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予非式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的一种或多种其它治疗活性药。
[0106] 在一些实施方案中，所述非式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的一种或多种其它治疗活性药物选自：皮质类固醇、免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂和溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、自分泌运动因子抑制剂、解充血药、抗组胺药、粘液溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β-2激动剂。
[0107] 可将本申请描述的药物制剂通过多种给药途径以各种方式给予至受试者，所述给药途径包括但不限于口服给药途径、非经肠给药途径(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻腔内给药途径、含服给药途径、局部给药途径或透皮给药途径。本申请描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液剂(solid solution)、脂质体分散剂、气雾剂(aerosol)、固体剂型、散剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔化制剂、片剂、胶囊、丸剂、延时释放制剂(delayed release formulation)、延长释放制剂(extended release formulation)、脉冲式释放制剂(pulsatile release formulation)、多颗粒制剂(multiparticulate formulation)和立即释放与控制释放的混合型制剂。
[0108] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物为口服给予的。
[0109] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物为局部给予的。在所述实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物配制成各种可局部给予的组合物，例如溶液剂、混悬剂、凝胶剂、糊剂、洗发剂(shampoo)、擦洗剂(scrub)、涂擦剂(rub)、涂抹剂(smear)、药棒(medicated stick)、药用绷带(medicated bandage)、香膏剂(balm)、乳膏剂(cream)或软膏剂(ointment)。所述药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。在一方面，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物局部给予至皮肤。
[0110] 在另一个方面中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物通过吸入给药。在一个实施方案中，将式(I)化合物通过直接靶向肺系统的吸入方式给药。
[0111] 在另一个方面中，配制式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于鼻腔内给药。所述制剂包括鼻腔喷剂(nasal spray)、鼻腔喷雾剂(nasal mist)等。
[0112] 在另一个方面中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物配制成滴眼剂。
[0113] 另一个方面为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在制备用于治疗至少一种LPA受体的活性助长疾病或病症的病理学和/或症状的所述疾病、障碍或病症的药物中的用途。该方面的一个实施方案中，所述LPA选自LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5和LPA6。在一方面，所述LPA受体为LPA1。在一方面，所述疾病或病症为本申请详细说明的疾病或病症中的任一种。
[0114] 上述任一方面包括进一步的实施方案，其中：(a)将有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物全身给予至哺乳动物；和/或(b)将有效量的所述化合物口服给予至哺乳动物；和/或(c)将有效量的所述化合物静脉给予至哺乳动物；和/或(d)将有效量的所述化合物通过吸入给药；和/或(e)将有效量的所述化合物通过鼻腔给药给予；或和/或(f)将有效量的所述化合物通过注射给予至哺乳动物；和/或(g)将有效量的所述化合物局部给予至哺乳动物；和/或(h)将有效量的所述化合物通过眼部给予来给药；和/或(i)将有效量的所述化合物直肠给予至哺乳动物；和/或(j)将所述有效量局部或
非全身给予至哺乳动物。
非全身给予至哺乳动物。
[0115] 上述任一方面包括进一步的实施方案，包括单一给药有效量的所述化合物的方案，其中(i)将所述化合物给药一次；(ii)在历时一天的跨度内将所述化合物多次给予至哺乳动物；(iii)频繁给药；或(iv)连续给药。
[0116] 上述任一方面包括进一步的实施方案，包括多次给予有效量的所述化合物，其中(i)将所述化合物连续或间歇给药：当为单一剂量形式时；(ii)多次给药间的时间为每6小时；(iii)将所述化合物每8小时给予至哺乳动物；(iv)将所述化合物每12小时给予至哺乳动物；(v)将所述化合物每24小时给予至哺乳动物。在进一步或可选择的实施方案中，所述方法包括休药期(drug holiday)，其中将所述化合物的给药临时停止或将所给药化合物的剂量临时减少；在休药期结束时，恢复给药所述化合物。在一个实施方案中，休药期的长短在2天至1年内变化。
[0117] 还提供的是在哺乳动物中抑制LPA生理活性的方法，包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物或其药用盐。
[0118] 一个方面提供的是用于在哺乳动物中治疗LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症的药物，其包含治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0119] 本申请一些情况下披露的是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在制备用于治疗LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0120] 本申请一些情况下披露的是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在治疗或预防LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症中的用途。
[0121] 一个方面为在哺乳动物中治疗或预防LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症的方法，包括给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0122] 在一方面，LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症包括但不限于器官或组织的纤维化、瘢痕形成、肝病、皮肤病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病症、炎症性疾病、胃肠道疾病、肾病、尿路相关疾病、下泌尿道炎症性疾病、排尿困难、小便频数、胰腺疾病、动脉阻塞、脑梗塞、脑出血、疼痛、外周神经病和纤维肌痛。
[0123] 在一方面，LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症为呼吸疾病或病症。在一些实施方案中，所述呼吸疾病或病症为哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肺动脉高压或急性呼吸窘迫综合征。
[0124] 在一些实施方案中，所述LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症选自特发性肺纤维化；其它不同病因的弥散性实质性肺病，包括医源性药物诱导的纤维化、职业和/或环境诱导的纤维化、肉芽肿病(granulomatous disease)(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病(collagen vascular disease)、肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)、兰格汉斯细胞肉芽肿病(langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症
(lymphangioleiomyomatosis)、遗传病(赫-普综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome))、结节性硬化症(tuberous sclerosis)、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、代谢蓄积障碍(metabolic storage disorder)、家族间质性肺部(familial interstitial lung disease))；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎(glomerular nephritis)；病灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis)；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征(Alport)；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒物/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着病(hemochromatosis)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤(biliary duct injury)；
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪皮特病(Duputren disease)、瘢痕疙瘩(keloids)、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄(vascular restenosis)；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)；佩伦涅病(Peyronie′s disease)、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移(tumor metastasis)、移植器官排斥(transplant organ rejection)、子宫内膜异位症(endometreosis)、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome)和神经性疼痛。
(lymphangioleiomyomatosis)、遗传病(赫-普综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome))、结节性硬化症(tuberous sclerosis)、神经纤维瘤病(neurofibromatosis)、代谢蓄积障碍(metabolic storage disorder)、家族间质性肺部(familial interstitial lung disease))；辐射诱发的纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博来霉素诱发的肺纤维化；慢性哮喘；硅肺病；石棉诱发的肺纤维化；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；肾纤维化；肾小管间质纤维化；肾小球肾炎(glomerular nephritis)；病灶性节段性肾小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis)；IgA肾病；高血压；奥尔波特综合征(Alport)；肠纤维化；肝纤维化；肝硬化；酒精诱导的肝纤维化；毒物/药物诱导的肝纤维化；血色素沉着病(hemochromatosis)；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；胆管损伤(biliary duct injury)；
原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)；感染诱导的肝纤维化；病毒诱导的肝纤维化；和自身免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪皮特病(Duputren disease)、瘢痕疙瘩(keloids)、皮肤纤维化；皮肤硬皮病；脊髓损伤/纤维化；骨髓纤维化；血管再狭窄(vascular restenosis)；动脉粥样硬化；动脉硬化；韦格纳肉芽肿病(Wegener′s granulomatosis)；佩伦涅病(Peyronie′s disease)、慢性淋巴细胞性白血病、肿瘤转移(tumor metastasis)、移植器官排斥(transplant organ rejection)、子宫内膜异位症(endometreosis)、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome)和神经性疼痛。
[0125] 在一方面，所述LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症在本申请中描述。
[0126] 一个方面提供的是在哺乳动物细胞中治疗或预防器官纤维化的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物或其药用盐。
[0127] 在一方面，所述器官纤维化包括肺纤维化、肾纤维化或肝纤维化。
[0128] 一个方面提供的是在哺乳动物中提高肺功能的方法，包括向有此需要的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物或其药用盐。在一方面，所述哺乳动物已被诊断患有肺纤维化。
[0129] 在一方面，本申请披露的化合物用于在哺乳动物中治疗特发性肺纤维化(寻常性间质肺炎(usual interstitial pneumonia))。
[0130] 在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于在哺乳动物中治疗治疗弥散性实质性间质肺病(diffuse parenchymal interstitial lung diseases)：医源性药物诱导的肺病、职业/环境诱导的(农民肺)、肉芽肿病(结节病、超敏性肺炎)、胶原血管病(硬皮病和其它)、肺泡蛋白沉积症、朗格汉斯细胞肉芽肿病(langerhans cell granulonmatosis)、淋巴管平滑肌增多症、赫-普综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤病、代谢蓄积障碍、家族性间质性肺病。
[0131] 在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于在哺乳动物中治疗与慢性排斥相关的移植后纤维化：肺移植的闭塞性细支气管炎。
[0132] 在一些实施方案中，本申请披露的化合物用于在哺乳动物中治疗皮肤纤维化：皮肤硬皮病、迪皮特病(Dupuytren disease)、瘢痕疙瘩。
[0133] 在一方面，本申请披露的化合物用于在哺乳动物中治疗伴有或未伴有肝硬化的肝纤维化：毒物/药物诱导的肝纤维化(血色素沉着病)、酒精性肝病、病毒性肝炎(乙型肝炎、丙型肝炎、HCV)、非酒精性肝病(NASH)、代谢性和自身免疫性肝纤维化。
[0134] 在一方面，本申请披露的化合物用于在哺乳动物中治疗肾纤维化：肾小管间质纤维化、肾小球硬化。
[0135] 在上述牵涉治疗LPA依赖性疾病或病症的任一方面中进一步包括以下实施方案，包括除给予具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)结构的化合物外还给予至少一种额外药物。在不同实施方案中，以任意顺式给予每种药物，包括同时给予。
[0136] 在本申请披露的任一实施方案中，所述哺乳动物为人。
[0137] 在一些实施方案中，将本申请提供的化合物给予至人。
[0138] 在一些实施方案中，口服给予本申请提供的化合物。
[0139] 在一些实施方案中，将本申请提供的化合物用作至少一种LPA受体的拮抗剂。在一些实施方案中，本申请提供的化合物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病症。在一方面，所述LPA受体为LPA1。
[0140] 在其它实施方案中，本申请提供的化合物用于配制用于抑制LPA1活性的药物。
[0141] 本申请提供制品，其包括包装材料、置于包装材料内的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和标签，所述标签指示所述化合物或组合物或所述化合物的药用盐、互变异构体、药用N-氧化物、药物活性代谢物、药用前药或药用溶剂化物用于抑制至少一种LPA受体的活性或用于治疗、预防或改善受益于抑制至少一种LPA受体的活性的疾病或病症的一种或多种症状。
[0142] 本申请描述的化合物、方法和组合物的其它目标、特征和优点通过下面详细说明会变得显而易见。然而，应当理解的是，尽管所述详细说明和具体实施例说明了具体的实施方案，但它们仅以说明的方式给出，因为通过该详细说明，在本申请精神和范围内的各种变化和改变对本领域技术人员是显而易见的。
具体实施方式
[0143] 发明详述
[0144] 溶血磷脂为膜衍生的生物活性脂质介质。溶血磷脂包括但不限于溶血磷脂酸(1-酰基-2-羟基-sn-甘油基-3-磷酸酯；LPA)、鞘氨醇1-磷酸酯(S 1P)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)和鞘氨醇磷脂酰胆碱(sphingosylphosphorylcholine)(SPC)。溶血磷脂影响基础细胞功能，所述基础细胞功能包括增殖、分化、存活、迁移、粘着、侵入和形态发生。这些功能影响多种生物过程，包括神经发生、血管发生、伤口愈合、免疫和癌症发生。
[0145] LPA通过特异性G蛋白偶联受体(GPCR)组以自分泌和旁分泌方式发挥作用。与其关联GPCR(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)结合的LPA激活细胞内信号传导途径，从而产生多种生物应答。
[0146] 溶血磷脂例如LPA与它们的主要对应体(例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和鞘磷脂)相比是数量上较少的脂质类。LPA具有作为生物效应分子的作用并具有种类不同的生理学作用范围，例如但不限于影响血压、血小板激活和平滑肌收缩和多种细胞作用，包括细胞生长、细胞变圆、轴突退缩(neurite retraction)和肌动蛋白张力丝形成及细胞迁移。LPA的作用主要是受体介导的。
[0147] 用LPA激活LPA受体(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)介导一定范围的下游信号级联放大。这些包括但不限于促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶(AC)2+
抑制/激活、磷脂酶C(PLC)激活/Ca 动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB激活和小GTPases、Rho、ROCK、Rac和Ras的激活。受LPA受体激活影响的其它途径包括但不限于环腺苷酸
(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶
Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合酶激酶3b(GSK3b)、c-jun N-端激酶(JN)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒杆菌毒素1(RAC1)。实际的途径和实现终点依赖于一定范围内的变量，所述变量包括受体用途、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织和器官共表达数种LPA-受体亚型，这表明LPA受体以协同方式传导信号。LPA1、LPA2和LPA3具有高度的氨基酸序列相似性。
抑制/激活、磷脂酶C(PLC)激活/Ca 动员、花生四烯酸释放、Akt/PKB激活和小GTPases、Rho、ROCK、Rac和Ras的激活。受LPA受体激活影响的其它途径包括但不限于环腺苷酸
(cAMP)、细胞分裂周期42/GTP-结合蛋白(Cdc42)、原癌基因丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶
Raf(c-RAF)、原癌基因酪氨酸-蛋白激酶Src(c-src)、细胞外信号调节激酶(ERK)、粘着斑激酶(FAK)、鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)、糖原合酶激酶3b(GSK3b)、c-jun N-端激酶(JN)、MEK、肌球蛋白轻链II(MLC II)、核因子kB(NF-kB)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、ras-相关C3肉毒杆菌毒素1(RAC1)。实际的途径和实现终点依赖于一定范围内的变量，所述变量包括受体用途、细胞类型、受体或信号传导蛋白的表达水平和LPA浓度。几乎所有哺乳动物细胞、组织和器官共表达数种LPA-受体亚型，这表明LPA受体以协同方式传导信号。LPA1、LPA2和LPA3具有高度的氨基酸序列相似性。
[0148] LPA由活化的血小板、活化的脂肪细胞、神经细胞和其它类型细胞产生。血清LPA由牵涉单酰甘油激酶、磷脂酶A1、分泌性磷脂酶A2和溶血磷脂酶D(lysoPLD)的多酶途径(包括自分泌运动因子)产生。LPA的降解牵涉数种酶：溶血磷脂酶、脂质磷酸酯磷酸酶和LPA酰基转移酶例如吞蛋白。LPA在人血清中的浓度据推测为1-5μM。血清LPA与白蛋白、低密度脂蛋白或其它蛋白结合，这可保护LPA不发生快速降解。具有不同酰基链长度和饱和度的LPA分子类型天然存在，包括1-棕榈酰基(16:0)LPA、1-棕榈油酰基(16:1)LPA、1-硬脂酰基(18:0)LPA、1-油酰基(18:1)LPA、1-亚麻油酰基(linoleoyl)(18:2)LPA和1-花生酰基(20:4)LPA。数量上较少的烷基LPA具有与酰基LPA相似的生物活性，不同种类的LPA以不同的效力激活LPA受体亚型。
[0149] LPA受体
[0150] LPA1(现有技术中称作VZG-1/EDG-2/mrec1.3)与三种类型的G蛋白即Gi/o、Gq和G12/13偶联。LPA通过这些G蛋白的激活经由LPA1诱导一定范围的细胞应答，包括但不限于：细胞增殖、血清-应答元素(SRE)激活、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活、腺苷酸环化酶
2+
(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)激活、Ca 动员、Akt激活和Rho激活。
2+
(AC)抑制、磷脂酶C(PLC)激活、Ca 动员、Akt激活和Rho激活。
[0151] 在成年小鼠中观察到LPA1的广泛表达，其明确存在于睾丸、脑、心脏、肺、小肠、胃、脾、胸腺和骨骼肌中。类似地，人组织也表达LPA1；其存在于脑、心脏、肺、胎盘、结肠、小肠、前列腺、睾丸、卵巢、胰腺、脾、肾脏、骨骼肌和胸腺中。
[0152] LPA2(EDG-4)也与三种类型的G蛋白即Gi/o、Gq和G12/13偶联，从而介导LPA-诱导的细胞信号传导。在成年小鼠的睾丸、肾脏、肺、胸腺、脾和胃以及在人的睾丸、胰腺、前列腺、胸腺、脾和外周血液白细胞中观察到LPA2的表达。LPA2在多种癌症细胞系中的表达是上调的，并且已观察到在3′-非翻译区中具有突变的数种人LPA2转录变体。定向去除小鼠中的LPA2未显示任何明显的表型异常，但已证明在小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)的初级培养2+
物中明显缺少正常的LPA信号传导(例如，PLC激活、Ca 动员和应力纤维形成)。lpa1-/-)lpa2-/-)双缺陷小鼠(double-null mice)的建立揭示了在双缺陷MEF中缺乏多种LPA-诱
2+
导的应答(包括细胞增殖、AC抑制、PLC激活、Ca 动员、JNK和Akt激活和应力纤维形成)或所述应答严重降低。所有这些应答(除AC抑制外(AC抑制在LPA1(-/-)MEFs中几乎废
除))在LPA1-/-)或LPA2(-/-)MEF中仅部分受影响。在至少一些细胞类型中，LPA2有助于正常的LPA-介导的信号传导应答(Choi et al，Biochemica et Biophysica Acta 2008，
1781，p531-539)。
物中明显缺少正常的LPA信号传导(例如，PLC激活、Ca 动员和应力纤维形成)。lpa1-/-)lpa2-/-)双缺陷小鼠(double-null mice)的建立揭示了在双缺陷MEF中缺乏多种LPA-诱
2+
导的应答(包括细胞增殖、AC抑制、PLC激活、Ca 动员、JNK和Akt激活和应力纤维形成)或所述应答严重降低。所有这些应答(除AC抑制外(AC抑制在LPA1(-/-)MEFs中几乎废
除))在LPA1-/-)或LPA2(-/-)MEF中仅部分受影响。在至少一些细胞类型中，LPA2有助于正常的LPA-介导的信号传导应答(Choi et al，Biochemica et Biophysica Acta 2008，
1781，p531-539)。
[0153] LPA3(EDG-7)因其与Gi/o和Gq而不与G12/13偶联的能力并对具有饱和酰基链的LPA种类具有较低反应性而与LPA1和LPA2不同。LPA3可介导多效性LPA-诱导的信号传导(包2+
括PLC激活、Ca 动员、AC抑制/激活和MAPK激活)。LPA3在成神经瘤细胞中的过表达导
致轴突伸长，而LPA1或LPA2在成神经瘤细胞中的过表达导致轴突退缩和当用LPA刺激时细胞变圆。在成年小鼠的睾丸、肾脏、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到LPA3的表达。在人的心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(额皮质、海马和扁桃腺)中观察到LPA3的表达。
括PLC激活、Ca 动员、AC抑制/激活和MAPK激活)。LPA3在成神经瘤细胞中的过表达导
致轴突伸长，而LPA1或LPA2在成神经瘤细胞中的过表达导致轴突退缩和当用LPA刺激时细胞变圆。在成年小鼠的睾丸、肾脏、肺、小肠、心脏、胸腺和脑中观察到LPA3的表达。在人的心脏、胰腺、前列腺、睾丸、肺、卵巢和脑(额皮质、海马和扁桃腺)中观察到LPA3的表达。
[0154] 与LPA1、LPA2和LPA3相比，LPA4(p2y9/GPR23)为反向序列，其与血小板-活化因子2+
(PAF)受体具有很近的相似性。LPA4介导LPA诱导的Ca 动员和cAMP累积，并与G蛋白Gs
功能性偶联用以AC激活，并且与其它G蛋白偶联。所述LPA4基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾脏和骨骼肌中表达。
(PAF)受体具有很近的相似性。LPA4介导LPA诱导的Ca 动员和cAMP累积，并与G蛋白Gs
功能性偶联用以AC激活，并且与其它G蛋白偶联。所述LPA4基因在卵巢、胰腺、胸腺、肾脏和骨骼肌中表达。
[0155] LPA5(GPR92)为GPCR嘌呤簇的成员，其结构上与LPA4紧密相关。LPA5在人的心脏、胎盘、脾、脑、肺和肠中表达。LPA5在胃肠道的CD8+淋巴细胞腔隙中也表现出非常高度的表达。
[0156] LPA6(p2y5)为GPCR嘌呤簇的成员，其其结构上与LPA4紧密相关。LPA6为与G12/13-Rho信号传导途径偶联的LPA受体并且在人毛囊的毛根内鞘中表达。
[0157] 生物活性的举例说明
[0158] 伤口愈合
[0159] 正常的伤口愈合需要一连串高度配合的事件，其中细胞、可溶因子和基质组分一起发挥作用以修复损伤。愈合应答可被描述为分四个宽的、重叠的阶段进行-止血、发炎、增殖和重塑。多种生长因子和细胞因子被释放到受伤处以引发和保全伤口愈合过程。
[0160] 当受伤时，受损的血管激活血小板。激活的血小板在随后的修复过程中通过以下方式发挥关键作用，所述方式为释放生物活性介质以诱导细胞增殖、细胞迁移、血液凝固和血管发生。LPA为从激活的血小板中释放的介质；这诱导血小板聚集和对周围细胞(例如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和角质形成细胞)的促有丝分裂/迁移作用。
[0161] 将LPA局部应用至小鼠的皮肤伤口，其通过增强细胞增殖/迁移而不感染继发的炎症来促进修复过程(伤口闭合和神经上皮厚度增加)。
[0162] 由生长因子和细胞因子激活皮肤成纤维细胞导致它们随后从所述伤口的边缘迁移至由血纤蛋白凝块形成的临时基质中，所述成纤维细胞随即增殖并通过分泌和组织特征性皮肤细胞外基质(ECM)而开始修复真皮。成纤维细胞数目在伤口内的增加和ECM的连续沉淀通过向新形成的肉芽组织施加小的牵引力而增强基质刚度。机械应激增加与转化生长因子β(TGFβ)共同诱导α-平滑肌激动蛋白(α-SMA)的表达和成纤维细胞随后转化成肌成纤维细胞。经由肌成纤维细胞收缩和通过ECM组分的产生来促进肉芽组织重塑。
[0163] LPA在伤口愈合中调节成纤维细胞的多种重要功能，包括增殖、迁移、分化和收缩。伤口愈合过程中需要成纤维细胞增殖，目的是填充开放性伤口。相反，纤维化的特征为积极合成ECM和促炎细胞因子的肌成纤维细胞的激烈增殖和累积。LPA可增加或抑制伤口愈合中重要的细胞类型的增殖，所述重要的细胞类型为例如上皮细胞和内皮细胞(EC)、巨噬细胞、角质形成细胞和成纤维细胞。通过以下观察提供LPA1在LPA-诱导的增殖中的作用，所述观察为：从LPA1受体缺陷的小鼠中分离出的成纤维细胞的LPA-刺激性增殖变弱(Mills et al，Nat Rev.Cancer 2003；3：582-591)。LPA诱导成纤维细胞粘着、迁移、分化和收缩中不可缺少的细胞骨架变化。
[0164] 纤维化
[0165] 组织损伤引发一系列复杂的宿主创伤-愈合应答；如果成功，这些应答修复正常的组织结构和功能。如果不成功，这些应答可导致组织纤维化和功能丧失。
[0166] 对于大多数器官和组织，纤维化的发展牵涉大批事件和因子。纤维化发展中牵涉的分子包括蛋白或肽(促纤维变性细胞因子、趋化因子、金属蛋白酶等)和磷脂。纤维化发展中牵涉的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷脂酰胆碱、鞘氨醇-1磷酸酯(S1P)和溶血磷脂酸(LPA)。
[0167] 许多肌营养不良的特征为进行性衰弱和肌肉组织萎缩以及广泛性纤维化。已经证明，用LPA处理经培养的成肌细胞诱导结缔组织生长因子(CTGF)的显著表达。
CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整联蛋白的表达并诱导这些成肌细胞的去分化。用
LPA处理多种细胞类型诱导CTGF的可重现和高水平诱导作用(J.P.Pradere，et al.，
LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis，J.Am.Soc.
Nephrol.18(2007)3110-3118；N.Wiedmaier，et al.，Int J Med Microbiol；298(3-4)：
231-43，2008)。CTGF为促纤维变性细胞因子，向下游传导信号并与TGFβ并行。
CTGF随后诱导胶原、纤连蛋白和整联蛋白的表达并诱导这些成肌细胞的去分化。用
LPA处理多种细胞类型诱导CTGF的可重现和高水平诱导作用(J.P.Pradere，et al.，
LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis，J.Am.Soc.
Nephrol.18(2007)3110-3118；N.Wiedmaier，et al.，Int J Med Microbiol；298(3-4)：
231-43，2008)。CTGF为促纤维变性细胞因子，向下游传导信号并与TGFβ并行。
[0168] 经发现，通过LPA处理加剧了牵涉在牙龈纤维瘤病发展中的牙龈上皮细胞进行的CTGF表达(A.Kantarci，et al.，J.Pathol.210(2006)59-66)。
[0169] LPA与肝纤维化的进展相关。在体外，LPA诱导星形细胞和肝细胞增殖。这些经激活的细胞为肝脏中负责ECM累积的主要细胞类型。此外，LPA血浆水平在啮齿动物CCl4-诱导的肝纤维化过程中和在人丙型肝炎-诱导的肝纤维化过程中升高(N.Watanabe，et al.，Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity，Life Sci.81(2007)1009-1015；N.Watanabe，et al.，J.Clin.Gastroenterol.41(2007)616-623).
[0170] 已报道，在注射有博来霉素的兔和啮齿动物的支气管肺泡灌洗液中，磷脂浓度增加(K.Kuroda，et al.，Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis，Inhal.Toxicol.18(2006)389-393；K.Yasuda，et al.，Lung172(1994)91-102)。
[0171] LPA与心脏病和心肌重塑相关。在心肌梗塞后的患者中血清LPA水平增加，并且LPA刺激大鼠心成纤维细胞增殖和胶原产生(Chen et al.FEBS Lett.2006 Aug 21；
580(19)：4737-45)。
580(19)：4737-45)。
[0172] 肺纤维化
[0173] 在肺中，针对损伤的异常伤口愈合应答助长了纤维变性性肺病的发病。纤维变性性肺病例如特发性肺纤维化(IPF)与高发病率和死亡率相关。
[0174] LPA为肺纤维化中成纤维细胞募集的重要介质。LPA和LPA1在肺纤维化中发挥关键的致病作用。成纤维细胞的化学引诱物活性在患有肺纤维化的患者的肺中发挥重要作用。LPA1-受体刺激的促纤维变性作用被解释为LPA1-受体-介导的血管渗漏和成纤维细胞募集的增加，二者都是促纤维变性事件。在IPF中，LPA-LPA1途径在介导成纤维细胞迁移和血管渗漏中发挥作用。最终结果为以该纤维变性条件为特征的异常愈合过程。
[0175] LPA1受体为在从患有IPF的患者中获得的成纤维细胞上极高程度表达的LPA受体。此外，从IPF患者获得的BAL诱导人胎儿肺成纤维细胞的趋化性，所述趋化性可被双重LPA1-LPA3受体拮抗剂Ki16425阻断。在实验性博来霉素-诱导的肺损伤小鼠模型中，支气管肺泡灌洗样品中的LPA水平经证明与未暴露的对照(unexposed control)相比为高的。
对博来霉素激发后的LPA1敲除的小鼠进行保护以免发生纤维化，其具有降低的成纤维细胞累积和血管渗漏。在患有IPF的人受试者中，在支气管肺泡灌洗样品中观察到与健康对照相比高的LPA水平。成纤维细胞趋化活性在这些样品中的增加被Ki16425抑制，这些说明成纤维细胞迁移由LPA-LPA受体途径介导(Tager et al.Nature Medicine，vol.14，no.1，
45-54，2008)。
对博来霉素激发后的LPA1敲除的小鼠进行保护以免发生纤维化，其具有降低的成纤维细胞累积和血管渗漏。在患有IPF的人受试者中，在支气管肺泡灌洗样品中观察到与健康对照相比高的LPA水平。成纤维细胞趋化活性在这些样品中的增加被Ki16425抑制，这些说明成纤维细胞迁移由LPA-LPA受体途径介导(Tager et al.Nature Medicine，vol.14，no.1，
45-54，2008)。
[0176] 在肺纤维化中，LPA-LPA1途径在成纤维细胞募集和血管渗漏中是至关重要的。
[0177] 通过avβ6整联蛋白进行的潜在TGF-β的激活在肺损伤和纤维化的发展中发挥至关重要的作用(Munger et al.Cell，vol.96，319-328，1999)。在人肺上皮细胞中，LPA诱导avβ6-介导的TGF-β激活(Xu et al.Am.J.Pathology，vol.174，no.2，1264-1279，2009)。LPA-诱导的avβ6-介导的TGF-β激活由LPA2受体介导。与正常的人肺组织相
比，LPA2受体在来自IPF患者肺纤维化区域的上皮细胞和间充质细胞中的表达增加。在肺纤维化中，LPA-LPA2途径助长了TGF-β途径的激活。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物在肺纤维化的治疗中显示出效力。在一些实施方案中，抑制LPA1和LPA2的化合物与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比在肺纤维化的治疗中显示出提高的效力。
比，LPA2受体在来自IPF患者肺纤维化区域的上皮细胞和间充质细胞中的表达增加。在肺纤维化中，LPA-LPA2途径助长了TGF-β途径的激活。在一些实施方案中，抑制LPA2的化合物在肺纤维化的治疗中显示出效力。在一些实施方案中，抑制LPA1和LPA2的化合物与仅抑制LPA1或LPA2的化合物相比在肺纤维化的治疗中显示出提高的效力。
[0178] 肾纤维化
[0179] LPA和LPA1牵涉在肾纤维化的病因学中。LPA对肾小球系膜细胞(glomerularmesangial cell)的增殖和收缩都有影响，并因此牵涉在增生性肾小球肾炎中(C.N.Inoue，et al.，Clin.Sci.(Colch.)96，431-436，1999)。在肾纤维化的动物模型即单侧输尿管梗阻(UUO)中发现，肾LPA受体在基础条件下表达，表达顺序为LPA2＞LPA3＝LPA1＞＞LPA4。
该模型以加速方式模拟肾纤维化的发展，包括肾发炎、成纤维细胞激活和细胞外基质在肾小管间质的累积。UUO显著诱导LPA1-受体的表达。这在来自肾外植体的条件培养基中与肾LPA产生(增加3.3倍)并行。对侧肾在LPA释放和LPA-受体表达方面未呈现出显著变
化。这表明LPA在纤维化中起作用的先决条件得到满足：产生配体(LPA)并诱导其受体中的一种(LPA1受体)(J.P.Pradere et al.，Biochimica et Biophysica Acta(2008)，doi：
10.1016/j.bbalip.2008.04.001)。
该模型以加速方式模拟肾纤维化的发展，包括肾发炎、成纤维细胞激活和细胞外基质在肾小管间质的累积。UUO显著诱导LPA1-受体的表达。这在来自肾外植体的条件培养基中与肾LPA产生(增加3.3倍)并行。对侧肾在LPA释放和LPA-受体表达方面未呈现出显著变
化。这表明LPA在纤维化中起作用的先决条件得到满足：产生配体(LPA)并诱导其受体中的一种(LPA1受体)(J.P.Pradere et al.，Biochimica et Biophysica Acta(2008)，doi：
10.1016/j.bbalip.2008.04.001)。
[0180] 在LPA1受体无效的小鼠(LPA1(-/-)中，肾纤维化的发展被显著削弱。用LPA受体拮抗剂Ki16425处理的UUO小鼠与所述LPA1(-/-)小鼠非常相似。
[0181] LPA可参予单核细胞/巨噬细胞的腹膜内累积(intraperitonialaccumulation)，并且在人成纤维细胞的初级培养物中LPA可诱导促纤维变性细胞因子CTGF的表达(J.S.Koh，et al.，J.Clin.Invest.102(1998)716-727)。
[0182] 用LPA处理小鼠上皮肾细胞系MCT诱导促纤维变性细胞因子CTGF表达的快速增加。CTGF在UUO-诱导的肾小管间质性纤维化(TIF)中发挥至关重要的作用，并且牵涉在TGFβ的促纤维变性活性中。用LPA-受体拮抗剂Ki16425共处理几乎完全抑制了所述诱导作用。在一方面，LPA在肾脏中的促纤维变性活性是由LPA对牵涉诱导CTGF的肾脏细胞的直接作用导致的。
[0183] 肝纤维化
[0184] LPA牵涉在肝病和纤维化中。血浆LPA水平和血清自体毒素(负责LPA产生的酶)在肝炎患者和与增加的纤维化相关联的肝损伤动物模型中升高。LPA也调节肝细胞功能。LPA1和LPA2受体由小鼠肝星形细胞表达，并且LPA刺激肝肌成纤维细胞的迁移。
[0185] 眼纤维化
[0186] LPA参予在眼的伤口愈合中。LPA1和LPA3受体在正常的兔角膜上皮细胞、角膜细胞和内皮细胞中是可检测的，并且在损伤后的角膜上皮细胞中LPA1和LPA3的表达增加。
[0187] LPA及其同系物存在于兔眼的房水和泪腺液中，并且在兔角膜损伤模型中这些物质的水平增加。
[0188] LPA诱导兔角膜内皮细胞和上皮细胞中肌动蛋白应力纤维形成，并促进角膜成纤维细胞收缩。LPA也刺激人视网膜色素上皮细胞的增殖。
[0189] 心脏纤维化
[0190] LPA牵涉在心肌梗塞和心脏纤维化中。在心肌梗塞(MI)后的患者中血清LPA水平增加，并且LPA刺激大鼠心脏成纤维细胞的增殖和胶原产生(纤维化)。LPA1和LPA3受体在人心脏组织中都高度表达。
[0191] 治疗纤维化
[0192] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在人中治疗或预防纤维化。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在哺乳动物中治疗器官或组织的纤维化。一个方面为在哺乳动物中预防纤维化病症的方法，所述方法包括向处于发展成一种或多种纤维化病症风险中的哺乳动物给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。在一方面，所述哺乳动物已被暴露于已知增加器官或组织纤维化风险的环境条件。在一方面，所述哺乳动物已被暴露于一种或多种已知增加肺、肝或肾脏纤维化风险的环境条件。在一方面，所述哺乳动物具有发展成器官或组织纤维化的遗传倾向。在一方面，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物给予至哺乳动物以预防损伤后的瘢痕形成或使损伤后的瘢痕形成最小化。在一方面，损伤包括外科手术。
[0193] 本申请使用的术语“纤维化”或“纤维性障碍，”是指与细胞和/或纤连蛋白和/或胶原和/或增加的成纤维细胞募集的异常累积有关的病症并包括但不限于单独器官或组织例如心脏、肾脏、肝脏、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼和消化道的纤维化。
[0194] 牵涉纤维化的示例性疾病、障碍或病症包括但不限于：与纤维化相关的肺病，例如特发性肺纤维化、继发于全身性炎症性疾病例如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮的肺纤维化、隐原性纤维化肺泡炎、辐射诱发的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱发的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎诱导的、创伤诱导的、病毒性肺炎诱导的、通气器诱导的、非-肺脓毒症诱导的和吸引诱导的)；与损伤/纤维化相关的慢性肾病(肾纤维化)，例如继发于全身性炎症性疾病例如狼疮和硬皮病的肾小球肾炎、糖尿病、肾小球肾炎、病灶性节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、同种异体移植物和奥尔波特综合征；肠纤维化，例如硬皮病和辐射诱发的肠纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精诱导的肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒诱导的肝纤维化(例如，慢性HCV感染)和自身免疫性肝炎；头和颈纤维化，例如，辐射诱发的头和颈纤维化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(激光辅助的原位屈光性角膜移植术)、角膜移植和小梁切除术；肥大性瘢痕形成和瘢痕疙瘩，例如，烧伤诱导的或外科手术性的肥大性瘢痕形成和瘢痕疙瘩；和其它纤维变性疾病，例如，结节病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿病、混合的结缔组织疾病和佩伦涅病。
[0195] 在一方面，患有以下非限定示例性疾病、障碍或病症之一的哺乳动物受益于用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物进行的治疗：动脉粥样硬化、血栓形成、心脏病、血管炎、瘢痕组织形成、再狭窄、静脉炎(phlobitis)、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺动脉高压、肺纤维化、肺部炎症、肠粘连、膀胱纤维化和膀胱炎、鼻道纤维化、鼻窦炎、由嗜中性粒细胞介导的炎症和由成纤维细胞介导的纤维化。
[0196] 在一方面，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与一种或多种用于治疗纤维化的其它药物一起给予至患有器官或组织纤维化的哺乳动物或给予至具有发展成器官或组织纤维化倾向的哺乳动物。在一方面，所述一种或多种药物包括皮质类固醇。在一方面，所述一种或多种药物包括免疫抑制剂。在一方面，所述一种或多种药物包括B-细胞拮抗剂。在一方面，所述一种或多种药物包括子宫珠蛋白。
[0197] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗皮肤病(dermatological disorder)。本申请使用的术语“皮肤病，”是指皮肤障碍。所述皮肤病包括但不限于皮肤的增殖性或炎症性障碍例如特应性皮炎、大疱性障碍、胶原病、银屑病、银屑病样皮损(psoriatic lesion)、硬皮病、皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、伤口愈合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕疙瘩、川崎病(Kawasaki Disease)、酒渣鼻、舍-拉综合征(Sjogren-Larsso Syndrome)、荨麻疹。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于治疗全身性硬化症。
[0198] 疼痛
[0199] 既然LPA是在组织损伤后释放的，因此LPA1在引发神经性疼痛中发挥重要作用。与LPA2或LPA3不同，LPA1在背根神经节(DRG)和背根神经元中都表达。针对LPA1
和LPA1-缺陷小鼠使用反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)后发现，LPA-诱导的机械性异常疼痛(mechanical allodynia)和痛觉增敏是按LPA1-依赖性方式介导的。LPA1和下游Rho-ROCK激活在神经性疼痛信号传导的引发中发挥作用。用肉毒梭状芽胞杆菌C3外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)预处理完全废除了神经受损小鼠中的异常疼痛和
痛觉增敏。LPA也诱导背根脱髓鞘，BoTXC3阻止所述背根脱髓鞘。在LPA1-缺陷小鼠或注射AS-ODN的野生型小鼠中未观察到由损伤引起的背根脱髓鞘。LPA信号传导看上去以LPA1和Rho-依赖性方式诱导重要的神经性疼痛标志物例如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控
钙通道α2δ1亚单元(Caα2δ1)(M.Inoue，et al.，Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling，Nat.Med.10(2004)712-718)。
和LPA1-缺陷小鼠使用反义寡脱氧核苷酸(AS-ODN)后发现，LPA-诱导的机械性异常疼痛(mechanical allodynia)和痛觉增敏是按LPA1-依赖性方式介导的。LPA1和下游Rho-ROCK激活在神经性疼痛信号传导的引发中发挥作用。用肉毒梭状芽胞杆菌C3外酶(BoTXC3，Rho抑制剂)或Y-27632(ROCK抑制剂)预处理完全废除了神经受损小鼠中的异常疼痛和
痛觉增敏。LPA也诱导背根脱髓鞘，BoTXC3阻止所述背根脱髓鞘。在LPA1-缺陷小鼠或注射AS-ODN的野生型小鼠中未观察到由损伤引起的背根脱髓鞘。LPA信号传导看上去以LPA1和Rho-依赖性方式诱导重要的神经性疼痛标志物例如蛋白激酶Cγ(PKCγ)和电压门控
钙通道α2δ1亚单元(Caα2δ1)(M.Inoue，et al.，Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling，Nat.Med.10(2004)712-718)。
[0200] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗疼痛。在一方面，所述疼痛为急性疼痛或慢性疼痛。在另一个方面中，所述疼痛为神经性疼痛。
[0201] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在治疗纤维肌痛中。在一方面，纤维肌痛源自收缩性(随意的)肌肉中纤维性瘢痕组织的形成。纤维化与所述组织结合并抑制血流，导致疼痛。
[0202] 癌症
[0203] 溶血磷脂受体信号传导在癌症的病因学中发挥作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶联受体(GPCR)LPA1、LPA2和/或LPA3在数种类型癌症的发展中发挥作用。癌症的引发、进展和转移牵涉数种并发和连续的过程，包括细胞增殖和生长、存活和抗细胞凋亡、细胞迁移、外源细胞渗入到确定的细胞层和/或器官中和血管发生的增进。在生理和病理生理条件下通过LPA信号传导对这些过程中的每一种的控制凸显调节LPA信号传导途径(特别是在LPA受体或ATX/lysoPLD水平)对癌症治疗的潜在治疗有用性。自分泌运动因子(ATX)为最初从人黑色素瘤细胞的条件培养基中分离出的促转移酶(prometastatic enzyme)，其刺激无数生物活性，包括血管发生和通过产生LPA促进细胞生长、迁移、存活和分化(Mol Cancer Ther 2008；7(10)：3352-62)。
[0204] LPA通过其自己的GPCR进行的信号传导导致激活多个下游效应物途径(effector pathway)。所述下游效应物途径在癌症中发挥作用。LPA及其GPCR通过主要的致癌信号传导途径与癌症联系在一起。
[0205] LPA通过增加细胞的运动性和侵入力而助长了肿瘤发生。LPA已牵涉在卵巢癌的引发或进展中。LPA以显著浓度(2-80μM)存在于卵巢癌患者的腹水中。与正常卵巢表面的上皮细胞相比，卵巢癌细胞组成性产生增加量的LPA，其为卵巢上皮癌的前体。与对照相比，在患有早期卵巢癌的患者的血浆中也检测到高LPA水平。与正常卵巢表面上皮细胞相比，LPA受体(LPA2和LPA3)在卵巢癌细胞中也过表达。LPA通过转录激活和转录后增强卵巢癌细胞中的Cox-2mRNA而刺激Cox-2表达。由Cox-2产生的前列腺素牵涉在多种人类癌症中，药理性抑制Cox-2活性降低结肠癌发展并减小患有家族性腺瘤性息肉病患者中的腺瘤的尺寸和数目。LPA也牵涉在前列腺癌、乳癌、黑素瘤、头颈癌、肠癌(结肠直肠癌)、甲状腺癌和其它癌症的引发或进展中(Gardell et al，Trends in Molecular Medicine，vol.12，no.2，p 65-75，2006；Ishii et al，Annu.Rev.Biochem，73，321-354，2004；Mills et al.，Nat.Rev.Cancer，3，582-591，2003；Murph et al.，Biochimica et BiophysicaActa，1781，
547-557，2008)。
547-557，2008)。
[0206] 对LPA的细胞应答是通过溶血磷脂酸受体介导的。例如，LPA受体介导胰腺癌细胞系的迁移和侵入：LPA1和LPA3拮抗剂(Ki16425)和LPA1-特异性siRNA有效阻断响应于LPA和来自胰腺癌患者的腹膜液(腹水)的体外迁移；此外，Ki16425阻断高腹膜转移性胰腺癌细胞系的LPA-诱导的和腹水-诱导的侵入活性(Yamada et al，J.Biol.Chem.，279，6595-6605，2004)。
[0207] 结肠直肠细胞系表现出LPA1mRNA的显著表达并通过细胞迁移和产生生血管因子来响应LPA。LPA受体的过表达在甲状腺癌的发病学中发挥作用。LPA3最初是从前列腺癌细胞克隆的，与LPA诱导前列腺癌细胞自分泌增殖的能力一致。
[0208] LPA在多种类型的癌症的癌症进展中具有刺激作用。LPA是由前列腺癌细胞系产生的并诱导前列腺癌细胞系的增殖。LPA通过LPA1信号传导诱导人结肠癌DLD1细胞的增殖、迁移、粘着和生血管因子的分泌。在其它人结肠癌细胞系(HT29和WiDR)中，LPA增强细胞增殖和生血管因子的分泌。在其它结肠癌细胞系中，LPA2和LPA3受体激活导致细胞增殖。遗传或药理学操纵LPA代谢、特异性阻断受体信号传导和/或抑制下游信号转导途径代表了癌症治疗的方法。
[0209] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在治疗癌症中。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在治疗恶性和良性增殖性疾病中。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于预防或降低肿瘤细胞的增殖、癌的侵入和转移、胸膜间皮瘤(Yamada，Cancer Sci.，2008，99(8)，1603-1610)或腹膜间皮瘤、癌症性疼痛、骨转移(bone metastase)(Boucharaba et al，J.Clin.Invest.，2004，114(12)，1714-1725；Boucharaba et al，Proc.Natl.acad.Sci.，
2006，103(25)9643-9648)。一个方面为在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和另一种治疗药物，其中所述另一种治疗药物为抗癌药。
2006，103(25)9643-9648)。一个方面为在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和另一种治疗药物，其中所述另一种治疗药物为抗癌药。
[0210] 本申请使用的术语“癌症”是指倾向于以未受控方式增殖并且在一些情况下倾向于转移(扩散)的异常细胞生长。癌症的类型包括但不限于处于疾病任意阶段的伴有或不伴有转移的实体瘤(例如为膀胱癌、肠癌、脑癌、乳癌、子宫内膜癌、心癌(heart)、肾癌、肺癌、淋巴组织癌(淋巴瘤)、卵巢癌、胰腺癌或其它内分泌器官(甲状腺)癌、前列腺癌、皮肤癌(黑素瘤或基底细胞癌)或血液性肿瘤(例如白血病)。
[0211] 癌症的其它非限定实例包括极性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(atypical teratoid/rhabdoid tumor)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干神经胶质瘤、脑瘤、脑和脊髓瘤、乳癌、支气管瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、胚组织瘤(embryonal tumor)、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤(ependymoblastoma)、室管膜细胞瘤(ependymoma)、食管癌、肿瘤的尤因肉瘤家族(ewing sarcoma family oftumor)、眼癌、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(gastric)(胃部(stomach))癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胃肠道基质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝脏)癌症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、咽喉癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、极性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( macroglobulinemia)、成神经管细胞瘤、
髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中分化松果体细胞瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂体瘤、浆细胞新生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃部(胃)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、原发性巨球蛋白血症、维尔姆斯瘤(Wilms tumor)。
髓上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口腔癌、慢性骨髓性白血病、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰腺癌、乳头状瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、中分化松果体细胞瘤(pineal parenchymal tumors of intermediate differentiation)、成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、垂体瘤、浆细胞新生物/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾脏)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤因肉瘤家族、肉瘤、卡波西肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃部(胃)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、原发性巨球蛋白血症、维尔姆斯瘤(Wilms tumor)。
[0212] 来自卵巢癌患者的腹水和乳癌渗出液中具有增加浓度的LPA和泡囊，这说明其可为早期诊断标志物、预测性指标或对治疗的应答指标(Mills et al、Nat.Rev.Cancer.、3、582-591、2003；Sutphen et al.、Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.13、1185-1191、
2004)。腹水样品中的LPA的浓度始终比配对血浆样品中的浓度高。
2004)。腹水样品中的LPA的浓度始终比配对血浆样品中的浓度高。
[0213] 呼吸和变态反应性障碍
[0214] 在一方面，LPA助长了呼吸疾病的发病。在一方面，所述呼吸疾病为哮喘。LPA的促炎症作用包括肥大细胞的脱粒、平滑肌细胞的收缩和细胞因子从树突细胞的释放。气道平滑肌细胞、上皮细胞和肺成纤维细胞全部显示出对LPA的应答。LPA诱导IL-8从人支气管上皮细胞的分泌。发现来自患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺结节病和急性呼吸窘迫综合征的患者的BAL液中的IL-8的浓度增加，并且Il-8已被证明加剧哮喘的气道炎症和气道重塑。LPA1、LPA2和LPA3受体全部被证明助长LPA-诱导的IL-8产生。克隆被LPA激活的多GPCR的研究证明在肺中存在针对的LPA1、LPA2和LPA3的mRNA(J.J.A.Contos，et al.，Mol.Pharmacol.58，1188-1196，2000)。
[0215] LPA从在损伤位点被激活的血小板的释放及其促进成纤维细胞增殖和收缩的能力是LPA为伤口修复介质的特征。在气道疾病的情况下，哮喘为炎症性疾病，其中不适当的气道“修复”过程导致气道的结构性“重塑”。在哮喘中，气道细胞由于多种刺激包括变应原、污染物、其它吸入性环境因素、细菌和病毒而经历不间断的损伤，导致以哮喘为特征的慢性炎症。
[0216] 在一方面，在患哮喘的个体中，正常修复介质包括LPA的释放被放大或者所述修复介质的作用被不适当地延长，导致不适当的气道重塑。在哮喘中观察到的重塑气道的主要结构特征包括网状板(恰位于气道上皮细胞下面的基底膜-样结构)增厚、肌成纤维细胞的数目增多并激活、平滑肌层增厚、粘液腺数目增多并分泌粘液和结缔组织及贯穿气道壁的毛细血管床中发生变化。在一方面，LPA助长了气道中的这些结构变化。在一方面，LPA牵涉在哮喘的急性气道高反应性中。重塑的哮喘性气道的腔因气道壁增厚而变得更窄，由此减小了气流。在一方面，LPA助长了哮喘性气道的长期结构性重塑和急性高反应性。在一方面，LPA助长了为哮喘急性加重的主要特征的高反应性。
[0217] 除了由LPA介导的细胞应答外，导致这些应答的LPA信号传导途径组分中的数种也与哮喘有关。EGF受体上调是通过LPA诱导的并且在哮喘性气道中也见到(M.Amishima，et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.157，1907-1912，1998)。慢性炎症助长了哮喘，并且被LPA激活的转录因子中的数种也已知牵涉在炎症中(Ediger et al.，Eur Respir J 21：759-769，2003)。
[0218] 在一方面，由LPA刺激的成纤维细胞增殖及收缩和细胞外基质分泌助长了其它气道疾病的纤维增殖性特征，例如慢性支气管炎、肺气肿和间质性肺病中存在的细支气管周围纤维化。肺气肿也与肺泡壁的轻度纤维化相关，所述轻度纤维化被认为是修复肺泡损害的一种尝试。在另一个方面中，LPA在纤维变性性间质性肺病和闭塞性细支气管炎中发挥作用，其中胶原和肌成纤维细胞都增加。在另一个方面中，LPA牵涉在构成慢性阻塞性肺病的数种不同综合征中。
[0219] 体内给予LPA诱发气道高反应性、瘙痒-搔抓应答、浸润和嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞的激活、血管重塑和伤害性屈肌反应。LPA也诱导从小鼠和大鼠的肥大细胞释放组胺。在急性变态反应中，组胺诱发各种应答，例如平滑肌收缩、血浆渗出和粘液产生。在气道中，血浆渗出重要的，因为渗漏和随后的气道壁水肿助长了气道高反应性的发展。在眼变态反应性障碍中，血浆渗出发展成结膜肿胀，和在过敏性鼻炎中，血浆渗出发展成鼻塞(Hashimoto et al.，JPharmacol Sci 100，82-87，2006)。在一方面，由LPA诱导的血浆渗出通过由肥大细胞释放的组胺经由一种或多种LPA受体介导。在一方面，所述LPA受体包括LPA1和/或LPA3。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗多种变态反应性障碍。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗呼吸疾病、障碍或病症。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗哮喘。在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗慢性哮喘。
[0220] 本申请使用的术语“呼吸疾病，”是指影响呼吸中牵涉的器官的疾病，所述呼吸中牵涉的器官为例如鼻、咽(throat)、喉(larynx)、咽鼓管(eustachian tube)、气管(trachea)、支气管、肺、相关肌肉(例如，横膈膜(diaphragm)和肋间肌(intercostals))和神经。呼吸疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合征和过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床性哮喘、夜间哮喘、变应原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、二氧化碳过度通气(isocapnic hyperventilation)、儿童期发作的哮喘(child-onset asthma)、成人期发作的哮喘
(adult-onset asthma)、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、甾体抗性哮喘(steroid-resistant asthma)、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
(adult-onset asthma)、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、甾体抗性哮喘(steroid-resistant asthma)、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化和缺氧。
[0221] 本申请使用的术语“哮喘”是指以与各种原因(内源性的、外源性的或二者；过敏性的或非过敏性的)的气道收缩有关的肺气流变化为特征的肺的任意障碍。术语哮喘可与一种或多种形容词一起使用以指明原因。
[0222] 本发明一个方面为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在哺乳动物中治疗或预防慢性阻塞性肺病的用途，包括向所述哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。此外，慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
[0223] 神经系统
[0224] 神经系统为LPA1表达的主要位点；在整个脑发育过程中，LPA1表达在神经系统中被空间性和临时性调节。少突胶质细胞(中枢神经系统(CNS)中的成髓鞘细胞)在哺乳动物中表达LPA1。此外，施万细胞(Schwann cell)(外周神经系统的成髓鞘细胞)也表达LPA1(其牵涉于调节施万细胞的存活和形态)。这些观察结果确证了受体-介导的LPA信
号传导在神经发生、细胞存活和髓鞘形成中的重要功能。
号传导在神经发生、细胞存活和髓鞘形成中的重要功能。
[0225] 将外周神经系统细胞系暴露于LPA使它们的细胞突产生快速退缩，导致细胞变圆，这部分是由肌动蛋白-细胞骨架的聚合作用介导的。在一方面，LPA在病理状态下(此时，血脑屏障受到破坏并且血清组分渗漏到脑中)造成神经元变性(Moolenaar，Curr.Opin.Cell Biol.7：203-10，1995)。来自大脑皮质的无限增殖化CNS成神经细胞细胞系在暴露于LPA时也通过Rho激活和肌动球蛋白相互作用而表现出退缩应答。在一方面，LPA与缺血后神经损伤有关(J.Neurochem.61，340，1993；J.Neurochem.，70：66，1998)。
[0226] 一个方面提供的是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物，其用于在哺乳动物中治疗或预防神经系统障碍。本申请使用的术语“神经系统障碍”是指改变脑、脊髓或外周神经系统的结构或功能的病症，包括但不限于阿尔茨海默氏病、脑水肿、脑缺血、中风、多发性硬化症、神经病、帕金森氏病、钝伤或手术创伤后发现的那些病症(包括术后认知功能紊乱(post-surgical cognitive dysfunction)和脊髓或脑干损伤)以及神经学方面的障碍例如退行性风险疾病和坐骨神经痛。
[0227] 一个方面提供的是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物，其用于在哺乳动物中治疗或预防CNS障碍。CNS障碍包括但不限于多发性硬化症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、中风、脑缺血、视网膜缺血、术后认知功能紊乱、偏头痛、外周神经病/神经性疼痛、脊髓损伤、脑水肿和颅脑损伤(head injury)。
[0228] 心血管障碍
[0229] 定向去除溶血磷脂受体后观察到心血管表型，这揭示了溶血磷脂信号传导在血管成熟、动脉粥样硬化斑块形成和心率维持中的重要作用(Ishii，I.et al.Annu.Rev.Biochem.73，321-354，2004)。在缺血性损伤后的伤口愈合、组织生长和心肌血管发生中通常引发血管发生(由预先存在的脉管系统形成新的毛细血管网)。肽生长因子(例如，血管内皮细胞生长因子(VEGF))和溶血磷脂控制血管内皮细胞(VEC)和外围血管平滑肌细胞(VSMC)的协调增殖、迁移、粘着、分化和装配。在一方面，介导血管发生的过程的失调导致动脉粥样硬化、高血压、肿瘤生长、类风湿性关节炎和糖尿病性视网膜病(Osborne，N.and Stainier，D.Y.Annu.Rev.Physiol.65，23-43，2003)。
[0230] 由溶血磷脂受体诱发的下游信号传导途径包括Rac-依赖性片状伪足形成(Rac-dependent lamellipodia formation)(例如，LPA1)和Rho-依赖性应力纤维形成
(例如，LPA1)，其在细胞迁移和粘着中是重要的。血管内皮机能障碍可将平衡从血管舒张转变为血管收缩并导致高血压和血管重塑，高血压和血管重塑是动脉粥样硬化的危险因子(Maguire，J.J.et al.，Trends Pharmacol.Sci.26，448-454，2005)。
(例如，LPA1)，其在细胞迁移和粘着中是重要的。血管内皮机能障碍可将平衡从血管舒张转变为血管收缩并导致高血压和血管重塑，高血压和血管重塑是动脉粥样硬化的危险因子(Maguire，J.J.et al.，Trends Pharmacol.Sci.26，448-454，2005)。
[0231] 除了动脉粥样硬化的整体进展外，LPA对动脉粥样硬化的早期(内皮的屏障机能障碍和单核细胞粘着)和晚期(血小板激活和动脉内血栓形成)都有助长作用。在早期，多种来源的LPA在损伤处累积并激活其在血小板上表达的关联GPCR(LPA1和LPA3)(Siess，W.Biochim.Biophys.Acta 1582，204-215，2002；Rother，E.et al.Circulation 108，741-747，2003)。这引起血小板性质变化和聚集，导致动脉内血栓形成和潜在的心肌梗塞和中风。为了支持其致动脉粥样硬化活性，LPA也可为VSMC的促细胞分裂原和运动因子，并且可为内皮细胞和巨噬细胞的激活剂。在一方面，患有心血管疾病的哺乳动物受益于预防血栓和新血管内膜斑块形成的LPA受体拮抗剂。
[0232] LPA的特异性作用是受体-介导的
[0233] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗或预防心血管疾病。
[0234] 本申请使用的术语“心血管疾病，”是指影响心脏或血管或二者的疾病，包括但不限于：心律不齐(房性心律不齐或或室性心律不齐或二者)；动脉粥样硬化及其后遗症；咽峡炎；心率失调；心肌缺血；心肌梗塞；心或血管动脉瘤；血管炎，中风；四肢、器官或组织的外周阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病(valvular heart disease)、心力衰竭、异常血压；中风；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；限于单器官或组织的血管异常、炎症、功能不全。
[0235] 本申请一个方面提供的是预防或治疗血管收缩、动脉粥样硬化及其后遗症、心肌缺血、心肌梗塞、主动脉瘤、血管炎和中风的方法，包括向哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物或其药物组合物或药物。
[0236] 本申请一个方面提供的是减少心肌缺血后心脏再灌注损伤和/或内毒素性中风的方法，包括向哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0237] 本申请一个方面提供的是在哺乳动物中减少血管收缩的方法，包括向哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0238] 本申请一个方面提供的是降低或预防哺乳动物血压增加的方法，包括向所述哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物、
[0239] 炎症
[0240] LPA已被证明通过调节免疫细胞例如T-/B-淋巴细胞和巨噬细胞的活性/功能来调节免疫应答。在激活的T细胞中，LPA通过LPA1激活IL-2产生/细胞增殖(Gardell et al，TRENDS in Molecular Medicine Vol.12No.2February2006)。LPA-诱导的炎症应答基因的表达是由LPA1和LPA3介导的(Biochem Biophys Res Commun.363(4)：1001-8，2007)。此外，LPA调节炎症细胞的趋化性(Biochem Biophys Res Commun.，1993，15；193(2)，497)。
免疫细胞应答LPA时的增殖和细胞因子-分泌活性(J.Imuunol.1999，162，2049)、应答LPA时的血小板聚集活性、单核细胞中迁移活性的加速、成纤维细胞中NF-κB的激活、纤连蛋白与细胞表面的结合的增强等是已知的。因此，LPA与各种炎症性/免疫疾病相关。
免疫细胞应答LPA时的增殖和细胞因子-分泌活性(J.Imuunol.1999，162，2049)、应答LPA时的血小板聚集活性、单核细胞中迁移活性的加速、成纤维细胞中NF-κB的激活、纤连蛋白与细胞表面的结合的增强等是已知的。因此，LPA与各种炎症性/免疫疾病相关。
[0241] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗或预防炎症。在一方面，LPA1和/或LPA3拮抗剂用于在哺乳动物中治疗或预防炎症性/免疫障碍。在一方面，所述LPA1拮抗剂为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0242] 炎症性/免疫障碍的实例包括银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎症性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎症性肌病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、湿疹、同种异体或异种移植(器官、骨髓、干细胞和其它细胞和组织)移植物排斥、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、红斑狼疮、炎症性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、斯耶格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、甲状腺炎(例如，桥本甲状腺炎(Hashimoto′s)和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎和特应性皮炎。
[0243] 其它疾病、障碍或病症
[0244] 一个方面为通过向哺乳动物给予式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物来自治疗、预防、逆转、停止或减慢LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症(一旦其成为临床事件)的进展或治疗与LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症相关或有关的症状的方法。在一些实施方案中，所述受试者在给予时已患有LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症或处于发展成LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症的风险中。
[0245] 在一些方面中，LPA1在哺乳动物中的活性是直接或间接通过给予(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物调节的。所述调节包括但不限于减少和/或抑制LPA1的活性。在其它方面中，LPA在哺乳动物中的活性是直接或间接通过给予(至少一次)治疗有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物调节的(包括减少和/或抑制)。所述调节包括但不限于减少和/或抑制LPA受体的量和/或活性。在一方面，所述LPA受体为LPA1。
[0246] 在一方面，LPA对从膀胱分离出的膀胱平滑肌细胞具有收缩作用并促进前列腺源的上皮细胞的生长(The Journal of Urology，1999，vol.162，pp.1779-1784；The Journal of Urology，2000，vol.163，pp.1027-1032)。在另一个方面中，LPA在体外使尿道和前列腺收缩并在体内增加尿道内压力(WO02/062389)。
[0247] 一些方面为预防或治疗嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或T-细胞募集，包括向哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0248] 一些方面为治疗膀胱炎(包括例如间质性膀胱炎)的方法，包括向哺乳动物至少一次给予治疗有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0249] 根据一个方面，本申请描述的方法包括通过以下方式诊断或确定患者是否患有LPA-依赖性或LPA介导的疾病或病症，所述方式为向所述受试者给予治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物并确定所述患者是否对所述治疗有响应。
[0250] 本申请一个方面提供的是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物、其药用盐、药用前药和药用溶剂化物，其为LPA1拮抗剂并用于治疗患有一种或多种LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病的患者，所述LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病包括但不限于肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、间质性肺纤维化、关节炎、变态反应、银屑病、炎症性肠病、成人呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、疼痛、增殖性障碍和炎症性病症。在一些实施方案中，LPA-依赖性病症或疾病包括存在和/或观察到相对过量LPA的那些病症或疾病。
[0251] 在上述任一方面中，所述LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症包括但不限于器官纤维化、哮喘、变态反应性障碍、慢性阻塞性肺病、肺动脉高压、肺或胸膜纤维化、腹膜纤维化、关节炎、变态反应、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫综合征(alt respiratory distress syndrome)、心肌梗塞、动脉瘤、中风和癌症.
[0252] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于改善由角膜手术例如激光辅助的原位屈光性角膜移植术(LASIK)或白内障手术造成的角膜敏感性疾病、由角膜变性造成的角膜敏感性疾病及由它们造成的干眼症。
[0253] 本发明一个方面为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在哺乳动物中治疗或预防眼部炎症和变应性结膜炎、春季角膜结膜炎和乳头状结膜炎的用途，包括向所述哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0254] 本发明一个方面为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在治疗或预防伴有干眼的斯耶格伦病(Sjogren disease)或炎症性疾病中的用途，包括向所述哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0255] 在一方面，LPA和LPA受体(例如，LPA1)牵涉在骨关节炎的发病中(Kotani et al，Hum.Mol.Genet.，2008，17，1790-1797)。本发明一个方面为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在哺乳动物中治疗或预防骨关节炎的用途，包括向所述哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0256] 在一方面，LPA受体(例如，LPA1，LPA3)助长了类风湿性关节炎的发病(Zhao et al，Mol.Pharmacol.，2008，73(2)，587-600)。本发明一个方面为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在哺乳动物中治疗或预防类风湿性关节炎的用途，包括向所述哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0257] 在一方面，LPA受体(例如，LPA1)助长了脂肪形成。(Simon et al，J.Biol.Chem.，2005，vol.280，no.15，p.14656)。本发明一个方面为式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物在哺乳动物中促进脂肪组织形成的用途，包括向所述哺乳动物至少一次给予有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0258] 化合物
[0259] 在一方面，在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物包括其药用盐、药用前药和药用溶剂化物拮抗或调节LPA1并用于治疗患有LPA1-依赖性的或LPA1-介导的病症或疾病的患者。
[0260] 本申请一个方面提供的是式(I)化合物或其药用溶剂化物、药用盐、前药或代谢物：
[0261]
[0262] 式(I)
[0263] 其中3 5
[0264] R 为 和R 为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；或
[0265] R5为 和R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
[0266] m为0、1或2；n为0、1或2；
[0267] L1不存在或L1为C1-C4亚烷基、C1-C4氟代亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷1a 1b
基-C1-C4亚烷基-或-[C(R )(R )]q-；q为1、2或3；
基-C1-C4亚烷基-或-[C(R )(R )]q-；q为1、2或3；
[0268] R1a和R1b各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；
[0269] R1 为 -CO2RD、-C( ＝ O)NHSO2RE、-C( ＝ O)N(RD)2、-C( ＝ O)NH-OH、-C( ＝ O)D ENH-CN、-CN、P(＝O)(OH)2、P(＝O)(OR)2、-OPO3H2、-SO2NHC(＝O)R、四唑基、-C(＝NH)E D E
NH2、-C(＝NH)NHC(＝O)R 或羧酸生物电子等排体；R 为H或C1-C6烷基；R 为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
NH2、-C(＝NH)NHC(＝O)R 或羧酸生物电子等排体；R 为H或C1-C6烷基；R 为C1-C6烷基或取代或未取代的苯基；
[0270] L3为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟代亚烷基或取代或未3 3 13 13
取代的C1-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；或
取代的C1-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；或
[0271] L3为-L4-X1-L5-；
[0272] L4不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则L4取代14 14
有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和取代或未取代的苯基；
有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和取代或未取代的苯基；
[0273] X1 不 存 在 或 X1 为 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C( ＝8 8 8 8
O)-、-NRC( ＝ O)CH2O-、-NRC( ＝ O)-CH(CH3)O-、-NRC( ＝ O)-C(CH3)2O-、-N(R)S( ＝
8
O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8 4 1 8
N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；条件是当L 不存在时，则X 不是-NRC(＝
O)O-；
O)-、-NRC( ＝ O)CH2O-、-NRC( ＝ O)-CH(CH3)O-、-NRC( ＝ O)-C(CH3)2O-、-N(R)S( ＝
8
O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8 4 1 8
N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；条件是当L 不存在时，则X 不是-NRC(＝
O)O-；
[0274] R7为H、-S(＝O)2R10、-S(＝O)2N(R9)2、-C(＝O)R10、-CO2R9、-C(＝O)N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；
[0275] R8为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；
[0276] L5不存在或L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，则L5取代有15 15
1至3个R ；每个R 独立地选自F，C1-C4烷基，C1-C4氟代烷基，羟基，C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
1至3个R ；每个R 独立地选自F，C1-C4烷基，C1-C4氟代烷基，羟基，C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
[0277] R6为C1-C6烷基，C1-C6氟代烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基6 6 C
或取代或未取代的二环杂芳基，其中如果R 为取代的，则R 取代有1至3个R ；
或取代或未取代的二环杂芳基，其中如果R 为取代的，则R 取代有1至3个R ；
[0278] RA，RB和RC中的每一个独立地选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝10 10 9 10 9 10
O)R 、-S( ＝ O)2R 、-N(R)S( ＝ O)2R 、-S( ＝ O)2N(R)2、-C( ＝ O)R 、-OC( ＝ O)
10 9 10 9 9 9 9 9 9
R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)N(R)2、-NRC(＝
10 9 10
O)R 、-NRC(＝O)OR 、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
O)R 、-S( ＝ O)2R 、-N(R)S( ＝ O)2R 、-S( ＝ O)2N(R)2、-C( ＝ O)R 、-OC( ＝ O)
10 9 10 9 9 9 9 9 9
R 、-CO2R、-OCO2R 、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、-OC(＝O)N(R)2、-NRC(＝O)N(R)2、-NRC(＝
10 9 10
O)R 、-NRC(＝O)OR 、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0279] 每个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)或-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；活
[0280] 与相同N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
[0281] R10选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的单环杂芳基、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的C2-C6杂环烷基)、-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的苯基)和-C1-C4亚烷基-(取代或未取代的杂芳基).
[0282] 对于任意和所有实施方案，取代基选自所列可选择基团的亚组。例如，在一些实1 D E D
施方案中，R 为-CO2R、-C(＝O)NHSO2R、-C(＝O)N(R)2、-CN或四唑基。在一些实施方案
1 D E 1 D
中，R 为-CO2R、-C(＝O)NHSO2R 或四唑基。在一些实施方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)E 1 D 1 E
NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在
1 E
一些实施方案中，R 为羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，R 为C1-C6烷基。在一些
1 D D
实施方案中，R 为-CO2H或-CO2(R)。在一些实施方案中，R 为H，-CH3或-CH2CH3。在一些
1
实施方案中，R 为-CO2H。
施方案中，R 为-CO2R、-C(＝O)NHSO2R、-C(＝O)N(R)2、-CN或四唑基。在一些实施方案
1 D E 1 D
中，R 为-CO2R、-C(＝O)NHSO2R 或四唑基。在一些实施方案中，R 为-CO2R 或-C(＝O)E 1 D 1 E
NHSO2R。在一些实施方案中，R 为-CO2R。在一些实施方案中，R 为-C(＝O)NHSO2R。在
1 E
一些实施方案中，R 为羧酸生物电子等排体。在一些实施方案中，R 为C1-C6烷基。在一些
1 D D
实施方案中，R 为-CO2H或-CO2(R)。在一些实施方案中，R 为H，-CH3或-CH2CH3。在一些
1
实施方案中，R 为-CO2H。
[0283] 在一些实施方案中，R3为 和R5为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基。在一些实施方案中，R3为 在一些实施方案中，R5为C1-C4烷
5 5
基。在一些实施方案中，R 为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。
5 5 5
在一些实施方案中，R 为-CH3。在一些实施方案中，R 为H。在一些实施方案中，R 为-H、-CH3
1 D D
或-CH2CH3；R 为-CO2R ；R 为H或C1-C6烷基。
5 5
基。在一些实施方案中，R 为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。
5 5 5
在一些实施方案中，R 为-CH3。在一些实施方案中，R 为H。在一些实施方案中，R 为-H、-CH3
1 D D
或-CH2CH3；R 为-CO2R ；R 为H或C1-C6烷基。
[0284] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(II)的结构：
[0285]
[0286] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物具有以下结构：
[0287]
[0288] 在一些实施方案中，R5为 和R3为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代5 3
烷基。在一些实施方案中，R 为 在一些实施方案中，R 为C1-C4烷
3 3
基。在一些实施方案中，R 为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。
3 3 3
在一些实施方案中，R 为-CH3。在一些实施方案中，R 为H。在一些实施方案中，R 为-H、-CH3
1 D D
或-CH2CH3；R 为-CO2R ；R 为H或C1-C6烷基。
烷基。在一些实施方案中，R 为 在一些实施方案中，R 为C1-C4烷
3 3
基。在一些实施方案中，R 为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施方案中，R 为-CH3或-CH2CH3。
3 3 3
在一些实施方案中，R 为-CH3。在一些实施方案中，R 为H。在一些实施方案中，R 为-H、-CH3
1 D D
或-CH2CH3；R 为-CO2R ；R 为H或C1-C6烷基。
[0289] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(III)的结构：
[0290]
[0291] 在一些实施方案中，所述式(III)化合物具有以下结构：
[0292]
[0293] 在一些实施方案中，每个RA独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、AC1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R 独立地选自卤A
素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 独立地为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，每A
个R 独立地为卤素、-OH或-CH3。
素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 独立地为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，每A
个R 独立地为卤素、-OH或-CH3。
[0294] 在一些实施方案中，每个RB独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、BC1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R 独立地选自卤B
素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 独立地为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，每B
个R 独立地为卤素、-OH或-CH3。
素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。在一些实施方案中，每个R 独立地为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施方案中，每B
个R 独立地为卤素、-OH或-CH3。
[0295] 在一些实施方案中，L1不存在或L1为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷1a 1b 1a 1b
基-C1-C4亚烷基-或-C(R )(R )-；R 和R 各自独立地选自H、C1-C4烷基和苄基。在一些
1
实施方案中，L 为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-、-C1-C4亚
1a 1b
烷基-C3-C6亚环烷基-或-C(R )(R )-。
基-C1-C4亚烷基-或-C(R )(R )-；R 和R 各自独立地选自H、C1-C4烷基和苄基。在一些
1
实施方案中，L 为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基-、-C1-C4亚
1a 1b
烷基-C3-C6亚环烷基-或-C(R )(R )-。
[0296] 在一些实施方案中，R6取代有1、2或3个RC。在一些实施方案中，R6取代有1或2C 6 C 6个R。在一些实施方案中，R 取代有R。在一些实施方案中，R 为未取代的。在一些实施
6 6 C 6
方案中，如果R 为取代的，则R 取代有1，2或3个R。在一些实施方案中，如果R 为取代
6 C 6 6 C
的，则R 取代有1或2个R。在一些实施方案中，如果R 为取代的，则R 取代有R。在一
6
些实施方案中，R 为未取代的。
6 6 C 6
方案中，如果R 为取代的，则R 取代有1，2或3个R。在一些实施方案中，如果R 为取代
6 C 6 6 C
的，则R 取代有1或2个R。在一些实施方案中，如果R 为取代的，则R 取代有R。在一
6
些实施方案中，R 为未取代的。
[0297] 在一些实施方案中，每个RC独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR9、-SR9、-S(＝O)10 10 10 9 9 9
R 、-S(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C
C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R 独立地选自卤素、-CN、-OH、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)
2、-C(＝O)NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCC
H3、-CH2OCH2CH3或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个R 为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个C
R 独立地选自卤素、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
R 、-S(＝O)2R 、-C(＝O)R 、-CO2R、-N(R)2、-C(＝O)N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C
C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R 独立地选自卤素、-CN、-OH、-S(＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)
2、-C(＝O)NH2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCC
H3、-CH2OCH2CH3或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个R 为卤素、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2N(CH3)2。在一些实施方案中，每个C
R 独立地选自卤素、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3和-OCH2CH3。
[0298] 在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基，C1-C6氟代烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未6
取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，
6 6
R 为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的苯基。
取代的单环杂芳基或取代或未取代的二环杂芳基。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，
6 6
R 为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的苯基。
[0299] 在一些实施方案中，R6为C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基或取代或未取代的6 6 C C
单环杂芳基，其中如果R 为取代的，则R 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自H、卤
素、-CN、-NO2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
单环杂芳基，其中如果R 为取代的，则R 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自H、卤
素、-CN、-NO2、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基。
[0300] 在一些实施方案中，R6为取代或未取代的苯基，其中如果R6为取代的，则R6取代有C1至3个R。
[0301] 在一些实施方案中，L1不存在或L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，1-二基、环戊基-1，1-二基、环己基-1，1-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
[0302] 在一些实施方案中，L1为-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，1-二基、环戊基-1，1-二基、环己基-1，1-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
[0303] 在一些实施方案中，L1为环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基或-C(CH2CH2)CH2-。1
在一些实施方案中，L 为环丙基-1，1-二基。
在一些实施方案中，L 为环丙基-1，1-二基。
[0304] 在一些实施方案中，每个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代9
的苯基和-CH2-(取代或未取代的苯基)；或与相同N原子连接的两个R 基团与它们所连接
10
的N原子一起形成取代或未取代的杂环；R 选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基和-CH2-(取代或未取代的苯基)。
的苯基和-CH2-(取代或未取代的苯基)；或与相同N原子连接的两个R 基团与它们所连接
10
的N原子一起形成取代或未取代的杂环；R 选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基和-CH2-(取代或未取代的苯基)。
[0305] 在一些实施方案中，L3取代有1、2或3个R13。在一些实施方案中，L3取代有1或13 3 13 3
2个R 。在一些实施方案中，L 取代有R 。在一些实施方案中，L 为未取代的。在一些实
3 3 13 3
施方案中，如果L 为取代的，则L 取代有1，2或3个R 。在一些实施方案中，如果L 为取
3 13 3 3 13
代的，则L 取代有1或2个R 。在一些实施方案中，如果L 为取代的，则L 取代有R 。在
3 13
一些实施方案中，L 为未取代的。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和取代或未取代的苯基。在一些实施
13
方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代
13
烷氧基。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH。在
13 13
一些实施方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基和-OH。在一些实施方案中，每个R 独
13
立地选自C1-C4烷基和-OH。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3
13
和-OH。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、-CH3和-OH。在一些实施方案中，每个
13 13
R 独立地选自-CH3和-OH。在一些实施方案中，R 为F、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-OH。在一
13 13
些实施方案中，R 为F、-CH3、-CH2CH3或-OH。在一些实施方案中，R 为-CH3或-OH。在一
13
些实施方案中，R 为C1-C4烷基或-OH。
2个R 。在一些实施方案中，L 取代有R 。在一些实施方案中，L 为未取代的。在一些实
3 3 13 3
施方案中，如果L 为取代的，则L 取代有1，2或3个R 。在一些实施方案中，如果L 为取
3 13 3 3 13
代的，则L 取代有1或2个R 。在一些实施方案中，如果L 为取代的，则L 取代有R 。在
3 13
一些实施方案中，L 为未取代的。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基和取代或未取代的苯基。在一些实施
13
方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代
13
烷氧基。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH。在
13 13
一些实施方案中，每个R 独立地选自F、C1-C4烷基和-OH。在一些实施方案中，每个R 独
13
立地选自C1-C4烷基和-OH。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、-CH3、-CH2CH3、-CF3
13
和-OH。在一些实施方案中，每个R 独立地选自F、-CH3和-OH。在一些实施方案中，每个
13 13
R 独立地选自-CH3和-OH。在一些实施方案中，R 为F、-CH3、-CH2CH3、-CF3或-OH。在一
13 13
些实施方案中，R 为F、-CH3、-CH2CH3或-OH。在一些实施方案中，R 为-CH3或-OH。在一
13
些实施方案中，R 为C1-C4烷基或-OH。
[0306] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代3 3 13
亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1至3个R ；
13
每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1至3个R ；
13
每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
[0307] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基，其中如果L3为取代的，则3 13 13
L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
[0308] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基，其中如果L3为取代3 13 13
的，则L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
的，则L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
[0309] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L3为取代的，3 13 13
则L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
则L 取代有1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基。
[0310] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C1-C6亚烷基、取代或未取代的C1-C6氟代亚烷基、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-O-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-O-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-S-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-S-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-SO-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-SO-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-SO-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-SO2-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-SO2-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-SO2-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C6亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-NH-C1-C6亚烷基-、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-NCH3-、取代或未取代的-C1-C2亚烷基-NCH3-C1-C2亚烷基-、取代或未取代的-NCH3-C1-C4亚烷基-、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-NCH2CH3-、取代或未取代的-C1-C2亚烷基-NCH2CH3-C1-C2亚烷基-或取代或未取代的-NCH2CH3-C1-C4亚3 3 13 13
烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
[0311] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C1-C4氟代亚烷基、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-O-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-O-C1-C4亚烷基-、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-S-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-S-C1-C4亚烷基-、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代3 3 13 13
的-NH-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选
自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-NH-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选
自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0312] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基、取代或未取代的-C2-C4亚烷基-O-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-O-C2-C4亚烷基-、取代或未取代的-C2-C4亚烷基-S-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-S-C2-C4亚烷基-、取代或未取代的-C2-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代3 3 13 13
的-NH-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选
自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-NH-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选
自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0313] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C4亚烷基或取代或未取代的C4氟代亚烷3 3 13 13
基；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
基；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0314] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的-C1-C4亚烷基-O-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-O-C1-C4亚烷基-、取代或未取代
的-C1-C4亚烷基-S-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-、取代或未取代
的-S-C1-C4亚烷基-、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷
3 3
基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-NH-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取
13 13
代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-C1-C4亚烷基-S-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-、取代或未取代
的-S-C1-C4亚烷基-、取代或未取代的-C1-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷
3 3
基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-NH-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取
13 13
代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0315] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的-C2-C4亚烷基-O-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-O-C2-C4亚烷基-、取代或未取代
的-C2-C4亚烷基-S-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-、取代或未取代
的-S-C2-C4亚烷基-、取代或未取代的-C2-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷
3 3
基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-NH-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取
13 13
代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-C2-C4亚烷基-S-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-、取代或未取代
的-S-C2-C4亚烷基-、取代或未取代的-C2-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷
3 3
基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-NH-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取
13 13
代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0316] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的-C1-C4亚烷基-O-、取代或未取代3
的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-O-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-O-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0317] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的-C2-C4亚烷基-O-、取代或未取代3
的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-O-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-C1-C3亚烷基-O-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-O-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0318] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的-C1-C4亚烷基-S-、取代或未取代3
的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-S-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-S-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0319] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的-C2-C4亚烷基-S-、取代或未取代3
的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-S-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-C1-C3亚烷基-S-C1-C3亚烷基-或取代或未取代的-S-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0320] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的-C1-C4亚烷基-NH-、取代或未取代3
的-C1-C3亚烷基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-NH-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。在一些实施方案
3
中，L 为取代或未取代的-C2-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-NH-C1-C3亚烷
3 3 13
基-、取代或未取代的-NH-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
13
每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
的-C1-C3亚烷基-NH-C1-C3亚烷基-、取代或未取代的-NH-C1-C4亚烷基-；其中如果L 为取
3 13 13
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。在一些实施方案
3
中，L 为取代或未取代的-C2-C4亚烷基-NH-、取代或未取代的-C1-C3亚烷基-NH-C1-C3亚烷
3 3 13
基-、取代或未取代的-NH-C2-C4亚烷基-；其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
13
每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3和羟基。
[0321] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C4氟代亚烷基或取代或未取代的C3-C6亚杂烷基。
[0322] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的亚丙基、取代或未取代的亚丙烯基、取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的亚丁烯基、取代或未取代的亚戊基、取代或未取代的亚3
戊烯基。在一些实施方案中，L 为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的亚丁烯基、取代或未取代的氟代亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁烯基、取代或未取代的二氟亚丁基或取
3
代或未取代的二氟亚丁烯基。在一些实施方案中，L 为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁基或取代或未取代的二氟亚丁基。
戊烯基。在一些实施方案中，L 为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的亚丁烯基、取代或未取代的氟代亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁烯基、取代或未取代的二氟亚丁基或取
3
代或未取代的二氟亚丁烯基。在一些实施方案中，L 为取代或未取代的亚丁基、取代或未取代的氟代亚丁基或取代或未取代的二氟亚丁基。
[0323] 在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C6亚杂烷基。在一些实施方案中，L3为取代或未取代的C3-C4亚杂烷基。
[0324] 在一些实施方案中，L3为-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-O-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-O-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-S-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-、-S-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-、-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-NH-、-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-NH-(取代或未取代的C1-C3亚烷
基)-或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-。
基)-或-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)-。
[0325] 在一些实施方案中，L3为-NH-(取代或未取代的C3-C4亚烷基)。
[0326] 在一些实施方案中，L3为-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-O-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-或-(取代或未取代的C1-C3亚烷基)-S-(取代或未取代的C1-C3亚烷
3
基)-。在一些实施方案中，L 为-(取代或未取代的亚乙基)-O-(取代或未取代的亚甲
基)-或-(取代或未取代的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-。
3
基)-。在一些实施方案中，L 为-(取代或未取代的亚乙基)-O-(取代或未取代的亚甲
基)-或-(取代或未取代的亚乙基)-S-(取代或未取代的亚甲基)-。
[0327] 在一些实施方案中，L3为-L4-X1-L5-。
[0328] 在一些实施方案中，L4不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为4 14 14 1
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3；X
7 8 8 8 8
为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRC(＝O)CH2O-、-NRC(＝
8
O)-CH(CH3)O-、-NRC(＝O)-C(CH3)2O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8 7 10
O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；R 为H、-C(＝O)R 或C1-C4烷
8 5 5 5
基；R 为H或C1-C4烷基；L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取
5 15 15
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3；X
7 8 8 8 8
为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRC(＝O)CH2O-、-NRC(＝
8
O)-CH(CH3)O-、-NRC(＝O)-C(CH3)2O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8 7 10
O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；R 为H、-C(＝O)R 或C1-C4烷
8 5 5 5
基；R 为H或C1-C4烷基；L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取
5 15 15
代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
[0329] 在一些实施方案中，X1为-O-、-S-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(＝O)-、-C(＝8 8 8 8
O)-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-。
O)-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-。
[0330] 在一些实施方案中，L4不存在；L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为5 15 15
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
[0331] 在一些实施方案中，L4不存在；L5为取代或未取代的C2-C4亚烷基，其中如果L5为5 15 15
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。
[0332] 在一些实施方案中，L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则4 14 14 5
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3；L 不存在。
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3；L 不存在。
[0333] 在一些实施方案中，L4为取代或未取代的C2-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则4 14 14 5
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基；L 不存在。
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基；L 不存在。
[0334] 在一些实施方案中，L4为取代或未取代的C2-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则4 14 14 5
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基；L 为取代或未取代的C2-C4
5 5 15 15
亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基；L 为取代或未取代的C2-C4
5 5 15 15
亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。
[0335] 在一些实施方案中，X1为-O-、-S-或-NR7-。
[0336] 在一些实施方案中，m为0或1。在一些实施方案中，n为0或1。
[0337] 在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0。
[0338] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(IV)或其药用溶剂化物或药用盐或前药或代谢物的结构：
[0339]
[0340] 式(IV)1 1
[0341] L 不存在或L 为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷1a 1b
基-或-C(R )(R )-；
1a 1b
基-或-C(R )(R )-；
1a 1b
[0342] R 和R 各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；4 4 4 4
[0343] L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代14 14
有1至3个R ；每个R 独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
1 1 7 8 8
有1至3个R ；每个R 独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
1 1 7 8 8
[0344] X 不 存 在 或 X 为 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC( ＝8 8
O)-、-N(R)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8
O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；
7 10 9 10 9 9
O)-、-N(R)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8
O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；
7 10 9 10 9 9
[0345] R 为H、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2N(R)2、-C(＝O)R 、-CO2R、-C(＝O)N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；8
[0346] R 为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；5 5 5 5
[0347] L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有15 15
1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
[0348] m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；A B C 9 9
[0349] R、R 和R 各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；9
[0350] 每个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；或9
[0351] 与相同N原子连接的两个R 基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
[0352] R10选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基和取代或未取代的苯基。
[0353] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(V)或其药用溶剂化物或药用盐或前药或代谢物的结构：
[0354]
[0355] 式(V)1 1
[0356] L 不存在或L 为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷1a 1b
基-或-C(R )(R )-；
1a 1b
基-或-C(R )(R )-；
1a 1b
[0357] R 和R 各自独立地选自H、C1-C4烷基和取代或未取代的苄基；4 4 4 4
[0358] L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代14 14
有1至3个R ；每个R 独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
1 1 7 8 8
有1至3个R ；每个R 独立地选自H、F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
1 1 7 8 8
[0359] X 不 存 在 或 X 为 -O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC( ＝8 8
O)-、-N(R)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8
O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；
7 10 9 10 9 9
O)-、-N(R)S(＝O)2-、-S(＝O)2N(R)-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)
8 8 8 8
O-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-；
7 10 9 10 9 9
[0360] R 为H、-S(＝O)2R 、-S(＝O)2N(R)2、-C(＝O)R 、-CO2R、-C(＝O)N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基或C1-C4杂烷基；8
[0361] R 为H、C1-C4烷基或C1-C4氟代烷基；5 5 5 5
[0362] L 不存在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有15 15
1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
1至3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4氟代烷氧基；
[0363] m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；A B C 9 9
[0364] R、R 和R 各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR、-N(R)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；9
[0365] 每个R 独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；或9
[0366] 与相同N原子连接的两个R 基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的杂环；
10
10
[0367] R 选自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C6环烷基和取代或未取代的苯基.1
[0368] 在一些实施方案中，L 为C1-C4亚烷基、C3-C6亚环烷基、-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚1a 1b
烷基-或-C(R )(R )-。
烷基-或-C(R )(R )-。
[0369] 在一些实施方案中，L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(取代或未取代的苄基)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，1-二基、环戊基-1，1-二基、环己基-1，1-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
[0370] 在一些实施方案中，L1为-CH(CH3)-、-CH(取代或未取代的苄基)-、-C(CH3)2-、环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
[0371] 在一些实施方案中，L1为环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基或-C(CH2CH2)CH2-。
[0372] 在一些实施方案中，L1为C3-C6亚环烷基或-C3-C6亚环烷基-C1-C4亚烷基。
[0373] 在一些实施方案中，L1为C3-C6亚环烷基。
[0374] 在一些实施方案中，L1为环丙基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，1-二基、环戊基-1，1-二基、环己基-1，1-二基。
[0375] 在一些实施方案中，L4不存在或L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为4 14 14 1
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3；X
7 8 8 8 8
为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRC(＝O)CH2O-、-NRC(＝
8 8 8
O)-CH(CH3)O-、-NRC( ＝ O)-C(CH3)2O-、-C( ＝ O)-、-OC( ＝ O)N(R)-、-NRC( ＝ O)
8 8 7 10 8 5
O-或-NRC(＝O)N(R)-；R 为H、-C(＝O)R 或C1-C4烷基；R 为H或C1-C4烷基；L 不存
5 5 5 15
在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
15
每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3；X
7 8 8 8 8
为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR-、-C(O)NR-、-NRC(＝O)-、-NRC(＝O)CH2O-、-NRC(＝
8 8 8
O)-CH(CH3)O-、-NRC( ＝ O)-C(CH3)2O-、-C( ＝ O)-、-OC( ＝ O)N(R)-、-NRC( ＝ O)
8 8 7 10 8 5
O-或-NRC(＝O)N(R)-；R 为H、-C(＝O)R 或C1-C4烷基；R 为H或C1-C4烷基；L 不存
5 5 5 15
在或L 为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；
15
每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
[0376] 在一些实施方案中，X1为-O-、-S-、-NR7-、-C(O)NR8-、-NR8C(＝O)-、-C(＝8 8 8 8
O)-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-。
O)-、-OC(＝O)N(R)-、-NRC(＝O)O-或-NRC(＝O)N(R)-。
[0377] 在一些实施方案中，L4不存在。
[0378] 在一些实施方案中，L5为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L5为取代的，则5 15 15
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
[0379] 在一些实施方案中，L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则4 14 14
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3、羟基、-OCH3和-OCF3。
[0380] 在一些实施方案中，L5不存在。
[0381] 在一些实施方案中，L4为取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L4为取代的，则4 14 14 5
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。在一些实施方案中，L 为
5 5 15 15
取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。
L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。在一些实施方案中，L 为
5 5 15 15
取代或未取代的C1-C4亚烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1或2个R ；每个R 独立地选自F、-CH3、-CF3或羟基。
[0382] 在一些实施方案中，X1为-O-、-S-或-NR7-。在一些实施方案中，X1为-O-或-S-。1 7
在一些实施方案中，X 为-NR-。
在一些实施方案中，X 为-NR-。
[0383] 在一些实施方案中，RA、RB和RC各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-NH2、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3。
[0384] 在一些实施方案中，m为0或1；n为0或1。在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0。
[0385] 在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为1或2。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。
[0386] 在一些实施方案中，每个RC独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3和-OCH3。
[0387] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(VI)的结构或其药用盐：
[0388]
[0389] 式(VI)
[0390] 其中，
[0391] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2或四唑基；
[0392] RD为H或C1-C6烷基；
[0393] RE为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基；
[0394] L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未3 3 13 13
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
[0395] RA、RB和RC各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0396] R5为H或C1-C4烷基；
[0397] 每个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；活
[0398] 与相同N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的C1-C5杂环；
[0399] m为0或1；
[0400] n为0或1；
[0401] p为0、1或2。
[0402] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有式(VII)的结构或其药用盐：
[0403]
[0404] 式(VII)
[0405] 其中，
[0406] R1为-CO2RD、-C(＝O)NHSO2RE、-C(＝O)N(RD)2或四唑基；
[0407] RD为H或C1-C6烷基；
[0408] RE为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或取代或未取代的苯基；
[0409] L3为取代或未取代的C3-C6亚烷基、取代或未取代的C3-C6氟代亚烷基或取代或未3 3 13 13
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
取代的C3-C6亚杂烷基，其中如果L 为取代的，则L 取代有1、2或3个R ；每个R 独立地选自F、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基和-OH；
[0410] RA、RB和RC各自独立地选自H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR9、-N(R9)2、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4杂烷基；
[0411] R3为H或C1-C4烷基；
[0412] 每个R9独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、取代或未取代的苯基或-CH2-(取代或未取代的苯基)；或
[0413] 与相同N原子连接的两个R9基团与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的C1-C5杂环；
[0414] m为0或1；
[0415] n为0或1；
[0416] p为0、1或2。
[0417] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物具有以下结构之一：
[0418]
[0419]
[0420] 在一方面，R6如表1和/或2中所述。在一方面，L1如表1和/或2中所述。在3 E
一方面，L 如表1和/或2中所述。在一方面，R 如表2中所述。
一方面，L 如表1和/或2中所述。在一方面，R 如表2中所述。
[0421] 上述就各种变量所描述的基团的任意组合在本申请范围内。在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，从而得到稳定的部分和化合物。
[0422] 在一方面，式(I)化合物包括但不限于表1和表2中描述的那些化合物：
[0423] 表1：
[0424]
[0425]
[0426]
[0427]
[0428]
[0429]
[0430]
[0431]
[0432]
[0433]
[0434]
[0435]
[0436]
[0437]
[0438]
[0439]
[0440] *质谱数据
[0441] 表2
[0442]
[0443]
[0444]
[0445] *质谱数据
[0446] 化合物的合成
[0447] 使用标准合成技术或使用本领域已知的方法并结合本申请描述的方法来合成本申请描述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物。此外，本申请提供的溶剂、温度和其它反应条件可发生变化。
[0448] 用于合成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物的起始物质为合成的或由商业来源获得，所述商业来源为例如但不限于Sigma-Aldrich，Fluka，Acros Organics，Alfa Aesar等。本申请描述的化合物和具有不同取代基的其它相关化合物是使用本申请描述的技术和物质或已知的技术或物质合成的，所述已知的技术或物质包括在以th下文献中找到的那些：March，Advanced Organic Chemistry 4 Ed.，(Wiley 1992)；Carey th
and Sundberg，Advanced OrganicChemistry 4 Ed.，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)rd
和Green and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 3 Ed.，(Wiley 1999)。
可通过以下方式对制备化合物的一般方法进行修饰：使用用于引入在本申请提供的通式中发现的各种部分的适当试剂和条件。
and Sundberg，Advanced OrganicChemistry 4 Ed.，Vols.A and B(Plenum 2000，2001)rd
和Green and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 3 Ed.，(Wiley 1999)。
可通过以下方式对制备化合物的一般方法进行修饰：使用用于引入在本申请提供的通式中发现的各种部分的适当试剂和条件。
[0449] 在一些实施方案中，如以下方案中所述制备式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物。
[0450] 方案1：
[0451]
[0452] 在一方面，本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物的合成开始于烷基乙酰乙酸酯与甲胺的反应，从而得到结构1-II的化合物。结构1-II的化合物与取代或未取代的4-卤代-苯甲酰氯(结构1-III)反应，从而得到结构1-IV的化合物。
[0453] 用羟胺和乙酸处理结构1-IV的化合物得到结构1-V的异噁唑。结构1-V的异噁唑的酯基团水解得到结构1-VI的羧酸。在羟基结构的化合物1-VII的存在下，结构1-VI的羧酸库尔修斯(Curtius)重排得到氨基甲酸酯结构的化合物1-VIII。叔丁氧基羰基脱保护得到结构1-IX的胺，所述胺被进一步官能化成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。在一些实施方案中，化合物1-V被还原成醇，然后进一步官能化成式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0454] 在一方面，如方案2中所述制备结构2-V的脲。
[0455] 方案2
[0456]
[0457] 结构2-I的羧酸在叔丁醇存在下的库尔修斯重排得到氨基甲酸酯结构的化合物2-II。用酸除去叔丁基得到结构2-III的胺。结构2-III的胺与结构2-IV的异氰酸酯反应得到结构2-V的脲。结构2-V的脲用在合成本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物中。
[0458] 用于合成异氰酸酯的常见方法包括酰基叠氮化物的库尔修斯重排和氧肟酸的罗森(Lossen)重排。脲的合成包括以下方法：C.Han，J.A.Porco，Jr，Org.Lett.，2007，
9，1517-1520；H.Lebel，O.Leogane，Org.Lett.，2006，8，5717-5720；M.B.Bertrand，J.P.Wolfe，Tetrahedron，2005，61，6447-6459；M.McLaughlin，M.Palucki，I.W.Davies，Org.Lett.，2006，8，3311-3314；J.A.Fritz，et al.，Org.Lett.，2006，8，2531-2534；
L.Marinescu，et al.，J.Org.Chem.，2003，68，9453-9455；S.-H.Lee，et al.，Tetrahedron，
2004，60，3439-3443。
9，1517-1520；H.Lebel，O.Leogane，Org.Lett.，2006，8，5717-5720；M.B.Bertrand，J.P.Wolfe，Tetrahedron，2005，61，6447-6459；M.McLaughlin，M.Palucki，I.W.Davies，Org.Lett.，2006，8，3311-3314；J.A.Fritz，et al.，Org.Lett.，2006，8，2531-2534；
L.Marinescu，et al.，J.Org.Chem.，2003，68，9453-9455；S.-H.Lee，et al.，Tetrahedron，
2004，60，3439-3443。
[0459] 在一方面，如方案3中所述制备结构3-III的酰胺。
[0460] 方案3
[0461]
[0462] 结构2-III的胺与结构3-II的酰氯反应得到结构3-III的酰胺。结构3-III的酰胺用在合成本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物中。
[0463] 在一些实施方案中，在适当碱和适当溶剂存在下，结构2-III的胺与(但不限于)6 5
羧酸(R-L-CO2H)和偶联剂例如EDC、EDC、DCC、BOP、HATU等反应或与羧酸活化的酯或酰氯(即，结构3-II的化合物)反应，得到结构3-III的化合物。
羧酸(R-L-CO2H)和偶联剂例如EDC、EDC、DCC、BOP、HATU等反应或与羧酸活化的酯或酰氯(即，结构3-II的化合物)反应，得到结构3-III的化合物。
[0464] 在一方面，如方案3中所述制备结构3-III的胺。
[0465] 方案4
[0466]
[0467] 结构2-III的胺与结构4-II的醛在还原氨化条件下反应得到结构4-III的胺。结构4-III的仲胺任选与酰氯、烷基氯化物等或与醛(R7-C(＝O)H)在还原氨化条件下反应得到结构4-IV的化合物。结构4-IV的化合物用在本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的合成中。
[0468] 在一些实施方案中，胺、酰胺、氨基甲酸酯和脲如下所述制备。
[0469] 方案5
[0470]
[0471] 醇1-X氧化得到结构5-I的醛。醛与胺(例如R6-L5-NH2)还原氨化得到结构5-III7
的仲胺。所述仲胺烷基化、乙酰化得到结构5-IV的化合物。可选择地，醛5-I与胺R-NH2还
7
原氨化得到结构5-V的胺。在一些实施方案中，R 为任选除去的保护基。结构5-V的胺与酰氯、异氰酸酯或氯甲酸酯反应得到结构5-VI的化合物，其为Y不存在或Y为O或NH。结构5-IV和5-VI的化合物用在本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的合成中。
的仲胺。所述仲胺烷基化、乙酰化得到结构5-IV的化合物。可选择地，醛5-I与胺R-NH2还
7
原氨化得到结构5-V的胺。在一些实施方案中，R 为任选除去的保护基。结构5-V的胺与酰氯、异氰酸酯或氯甲酸酯反应得到结构5-VI的化合物，其为Y不存在或Y为O或NH。结构5-IV和5-VI的化合物用在本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的合成中。
[0472] 在一些实施方案中，结构4-I的醛烯化得到异噁唑，异噁唑烯化得到结构8-I的化3
合物，其中L 包括亚烯基。
合物，其中L 包括亚烯基。
[0473] 在一些实施方案中，如方案6中所示制备醚和硫醚。
[0474] 方案6
[0475]
[0476] 结构1-X的醇随后烷基化得到结构6-I的化合物。可选择地，将结构1-X的醇溴化、氯化或用活化剂(例如，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等)活化，然后与醇或硫醇化合物反应得到结构6-III的化合物。结构6-I和6-III的化合物用在本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的合成中。
[0477] 在一些实施方案中，结构1-X的醇如方案7中所示用于制备酯、氨基甲酸酯、碳酸酯等。
[0478] 方案7.
[0479]
[0480] 结构1-X的醇与酰氯、异氰酸酯和氯甲酸酯等反应得到结构7-I的化合物，其中Y不存在或Y为O或NH。结构7-I的化合物用在本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的合成中。
[0481] 在一方面，如方案8，方案9，方案10和方案11中所述，金属介导的偶联用于得到式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0482] 方案8
[0483]
[0484] 在一方面，结构8-I的化合物与结构8-II的化合物之间的苏楚基反应用于得到结构8-III的化合物。预期用于制备结构8-III的化合物的其它金属介导的偶联反
应包括但不限于苏楚基反应、Stille交叉偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、Ullmann反应、Hiyama偶联和它们的变体(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Armin de Meijere(Editor)， Diederich(Editor)，John Wiley & Sons；2nd edition，2004；
et al.，Tetrahedron，2005，61，9791-9798；Ackermann，et al.，Org.Lett.，
2006，8，3457-3460；Blakey，et al.，J.Am.Chem.Soc.，2003，125，6046-6047；Dai，et al.，Org.Lett.，2004，6，221-224；Yoshikai，et al，J.Am.Chem.Soc.，2005，127，17978-17979；
Tang，et al，J.Org.Chem.，2006，71，2167-2169；Murata，et al.，Synthesis，2001，
2231-2233)。
应包括但不限于苏楚基反应、Stille交叉偶联、Negishi偶联、Kumada偶联、Ullmann反应、Hiyama偶联和它们的变体(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions，Armin de Meijere(Editor)， Diederich(Editor)，John Wiley & Sons；2nd edition，2004；
et al.，Tetrahedron，2005，61，9791-9798；Ackermann，et al.，Org.Lett.，
2006，8，3457-3460；Blakey，et al.，J.Am.Chem.Soc.，2003，125，6046-6047；Dai，et al.，Org.Lett.，2004，6，221-224；Yoshikai，et al，J.Am.Chem.Soc.，2005，127，17978-17979；
Tang，et al，J.Org.Chem.，2006，71，2167-2169；Murata，et al.，Synthesis，2001，
2231-2233)。
[0485] 在一方面，金属介导的反应条件中的偶联配偶体包括方案9中所述的那些。
[0486] 方案9
[0487]
[0488] 在一方面，使用过渡金属介导的反应条件使结构8-I的卤化物与硼化剂反应，形成硼酸酯结构的化合物9-I。硼酸酯结构的化合物9-I与结构9-III的化合物在钯介导的偶联条件下反应，形成结构9-IV的联苯醛。
[0489] 在另一个方面中，如方案10中所述制备式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0490] 方案10
[0491]
[0492] 按照与方案1中所述的操作相似的操作，结构10-I的化合物用于制备式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。在一方面，使用本申请描述的方法或本领域已知的方法制备结构10-I的化合物。
[0493] 合成结构10-I的化合物的非限定实例显示在方案11中。
[0494] 方案11
[0495]
[0496] 在一些实施方案中，如方案12所述制备本申请任意方案中描述的异噁唑。
[0497] 方案12
[0498]
[0499] 在一些实施方案中，本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的合成开始于烷基乙酰乙酸酯与甲胺的反应，从而得到结构12-II的化合物。12-II的反应得到化合物12-IV，所述化合物12-IV随后用羟胺处理，得到结构12-V的异噁唑。然后将结构12-V的异噁唑加工成本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0500] 在整个说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，从而得到稳定的部分和化合物。
[0501] 对适于产生保护基及将它们去除的技术的详细描述描述于Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.，John Wiley & Sons，New York，NY，1999和Kocienski，Protective Groups，Thieme Verlag，New York，NY，1994中，将这些文献并入本申请作为参考。
[0502] 化合物的其它形式
[0503] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物具有一个或多个立体中心并且每个立体中心独立地按R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式及它们的适当混合物。本申请提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、顺(E)和反(Z)异构体以及它们的适当混合物。在一些实施方案中，通过以下方式以它们单独的立体异构体形式制备式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物：使所述化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应，从而形成一对非对映异构化合物/盐，分离所述非对映异构体并回收光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，使用本申请所述化合物的共价非对映异构形式衍生物拆分对映异构体。在另一个实施方案中，通过基于溶解性方面差异的分离/拆分技术来分离非对映异构体。在其它实施方案中，通过以下方式分离立体异构体：色谱法或形成非对映异构盐并通过重结晶或色谱法分离，或它们的任意组合。Jean Jacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“Enantiomers，Racemates and Resolutions”，John Wiley And Sons，Inc.，1981。在一方面，通过立体选择性合成获得立体异构体。
[0504] 本申请所述的方法和组合物包括使用无定形形式及结晶形式(也称作多晶型物)。在一方面，本申请描述的化合物为药用盐形式。具有相同活性类型的这些化合物的活性代谢物也包括在本发明范围内。此外，本申请描述的化合物可按非溶剂化物以及与药用溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化物形式存在。本申请提供的化合物的溶剂化形式也被认为由本申请披露。
[0505] 在一些实施方案中，将本申请描述的化合物按前药形式制备。“前药”是指在体内转变成母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们比母体化合物更易给药。例如，它们通过口服给药可为生物可利用的，而母体化合物则不是。所述前药在药物组合物中也可具有优于母体药物的改进的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效水溶性。前药的实例(非限定性)为本申请描述的化合物，将其以酯的形式(“前药”)给药以促进递送通过细胞膜(此处水溶性对运动性不利)，但一旦进入水溶性有利的细胞内，所述前药随后被代谢水解成活性实体羧酸。前药的另一个实例可为与酸基团连接的短肽(聚氨基酸)，其中所述肽可被代谢以露出活性部分。在一些实施方案中，一经体内给药，前药被化学转化成所述化合物的生物学、药学或治疗学活性形式。在一些实施方案中，前药经由一个或多个步骤或方法被酶法代谢成所述化合物的生物学、药物学或治疗学活性形式。
[0506] 在一方面，前药被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特征、掩盖副反应或毒性、改善药物的味道或或改变药物的其它特征或性质。一旦知道了药物活性化合物，则基于药代动力学、药效学方法和药物体内代谢的知识可设计所述化合物的前药。(参见，例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，pages 388-392；Silverman(1992)，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.，San Diego，pages 352-401，Rooseboom et al.，Pharmacological Reviews，56：53-102，2004；Aesop Cho，“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”，Annual Reports in Medicinal Chemistry，Vol.41，395-407，2006；T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Deliveryy Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series)。
[0507] 本申请描述的化合物的前药形式(其中所述前药体内代谢产生本申请所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，本申请所述化合物中的一些可为另一种衍生物或活性化合物的前药。
[0508] 在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物芳族环部分上的位点易发生各种代谢反应。因此，在所述芳族环结构上结合适当的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，减少或消除所述芳族环发生代谢反应的易感性的适当取代基为(仅举例而言)卤素或烷基。
[0510] 本申请描述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本申请提供的各种通式和结构中描述的那些化合物相同，但其中一个或多个原子被具有与通常天然发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可结合到本发明化合物中的同位素的实例包2 3 13 14 15 18 17 35 18 36
括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如 H、H、C、C、N、O、O、S、F、Cl。在一方面，本
3 14
申请描述的同位素标记的化合物(例如其中结合了放射活性同位素例如 H和 C的那些化合物)用在药物中和/或底物组织分布测定中。在一方面，用同位素例如氘取代得到由较大代谢稳定性所带来的一些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求减小。
括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如 H、H、C、C、N、O、O、S、F、Cl。在一方面，本
3 14
申请描述的同位素标记的化合物(例如其中结合了放射活性同位素例如 H和 C的那些化合物)用在药物中和/或底物组织分布测定中。在一方面，用同位素例如氘取代得到由较大代谢稳定性所带来的一些治疗优点，例如体内半衰期增加或剂量需求减小。
[0512] 本申请使用的“药用的”是指物质例如载体或稀释剂，其不破坏所述化合物的生物活性或性质并且为相对无毒的，即可将所述物质给予个体而不造成不期望的生物作用或不与所述组合物含有的任意组分以有害方式相互作用。
[0513] 术语“药用盐”是指化合物的一种形式(formulation)，其对将其给予的有机体不造成显著的刺激并且不破坏所述化合物的生物活性和性质。在一些实施方案中，通过式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与酸反应获得药用盐。也通过式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与碱反应以形成盐的方式获得药用盐。
[0514] 本申请描述的化合物可按药用盐形式形成和/或按药用盐形式使用。药用盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其是通过所述化合物的游离碱形式与药用酸反应形成的，所述药用酸为：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸，萘-2-磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸，苯基丁酸、丙戊酸等；(2)当母体化合物中村中的酸性质子被金属离子替换时形成的盐，所述金属离子为例如，碱金属离子(例如，锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如，镁或钙)或铝离子。在一些情况下，本申请所述的化合物可与有机碱配位，所述有机碱为例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、二环己基胺、三(羟基甲基)甲基胺。在其它情况下，本申请描述的化合物可与氨基酸形成盐，所述氨基酸为例如但不限于精氨酸、赖氨酸等。用于与包括酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。在一些实施方案中，本申请描述的化合物按钠盐的形式制备。
[0515] 应当理解的是，当提及药用盐时包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非-化学计量量的溶剂并可在用药液溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当所述溶剂为水时形成水合物，或当所述溶剂为醇时形成醇化物。本申请所述的溶剂化物可在本申请所述方法的过程中便利地制备或形成。此外，本申请提供的化合物可按非溶剂化形式及溶剂化形式存在。大体上，出于本申请提供的化合物和方法的目的，所述溶剂化形式被认为等同于所述非溶剂化形式。
[0516] 本申请描述的化合物例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物可为各种形式，包括但不限于无定形形式、研磨形式(milled form)和纳米颗粒形式。此外，本申请描述的化合物包括结晶形式，也称作多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。多种因素例如重结晶溶剂、结晶速度和存储问题可导致单一晶体形式占优势。
[0517] 在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，从而得到稳定的部分和化合物。
[0518] 一些术语
[0519] 除非另有说明，在本申请(包括说明书和权利要求)中使用的以下术语具有下面所给出的定义。必须注意的是，除非上下文明显给出相反指示，否则说明书和随附权利要求中使用的单数形式包括其复数形式。除非另有说明，使用常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。此外，使用术语“包括”并不是限制性的。本申请使用的章节标题仅出于组织学目的并不能将其理解为限制所描述的主题。
[0520] “烷基”是指脂肪族烃基。所述烷基可为饱和烷基(其是指所述基团不含有任何碳碳双键或碳碳叁键)或所述烷基可为不饱和烷基(其是指所述基团含有至少一个碳碳双键或碳碳叁键)。所述烷基部分，不论其是饱和的或是非饱和的，都可为支链或直链的。
[0521] 所述“烷基”可具有1至10个碳原子(无论其在本申请中何时出现，数值范围例如“1至10”是指所给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指所述烷基可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子，等等，最高至并且包括10个碳原子，但本定义也涵盖存在未被指定数值范围的术语“烷基”)。本申请所述化合物的烷基可为指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。仅举例而言，“C1-C6烷基”表明在烷基链中存在一个、两个、三个、四个、五个或六个碳原子。在一方面，所述烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。常见的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯丙基、丁-2-烯基、丁-3-烯基等。在一方面，烷基为C1-C6烷基。
[0522] 术语“亚烷基”是指二价烷基。通过从上述单价烷基中除去另一个氢原子可使所述烷基为亚烷基。在一方面，亚烷基为C1-C6亚烷基。在另一个方面中，亚烷基为C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基。常见的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
[0523] “烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本申请所定义。
[0524] 术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。在一些实施方案中，当x＝2和y＝0时，所述烷基与它们连接的氮原子一起形成环状环系。
[0525] 术语“芳族的”是指具有离域π-电子系统(含4n+2π电子，其中n为整数)的平面环。芳族环可由五个、六个、七个、八个、九个、十个或多于十个原子形成。芳族基团为任选取代的。术语“芳族的”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族的”)基团(例如，吡啶-)。所述术语包括单环或稠环多环状(即，共享相邻碳原子对的环)基团。
[0526] 术语“碳环的”或“碳环”是指形成所述环骨架的原子全部为碳原子的环系。因此，该术语将碳环与其中环骨架含有至少一个不同于碳的原子的杂环区分开。
[0527] 本申请使用的术语“芳基”是指形成所述环的每个原子为碳原子的芳族环。芳基环是由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个的碳原子形成的。芳基为任选取代的。在一方面，芳基为苯基或萘基。在一方面，芳基为苯基。在一方面，芳基为C6-C10芳基。根据所述结构，芳基可为单基(monoradical)或二基(即，亚芳基)。示例性亚芳基包括但不限于1，2-亚苯基，1，3-亚苯基，1，4-亚苯基。
[0528] 术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族、非-芳族基团，其中形成所述环的每个原子(即，骨架原子)为碳原子。环烷基可为饱和的或部分不饱和的。环烷基可与芳族环稠和，并且连接点在不是芳族环碳原子的碳原子处。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。环烷基可为取代或未取代的。根据所述结构，环烷基可为单基或二基(即，亚环烷基，例如但不限于环丙烷-1，1-二基、环丁烷-1，1-二基、环戊烷-1，1-二基、环己烷-1，1-二基、环己烷-1，4-二基、环庚烷-1，1-二基等)。在一方面，环烷基为C3-C6环烷基。
[0529] 术语“卤代”或可选择地“卤素”或“卤根”是指氟、氯、溴或碘。
[0530] 术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替换的烷基。在一方面，卤代烷基为C1-C4卤代烷基。
[0531] 术语“卤代亚烷基”是指一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替换的亚烷基。在一方面，卤代亚烷基为C1-C6卤代亚烷基。在另一个方面中，卤代亚烷基为C1-C4卤代亚烷基。
[0532] 术语“氟代烷基”是指一个或多个氢原子被卤原子替换的烷基。在一方面，卤代烷基为C1-C4氟代烷基。
[0533] 术语“氟代亚烷基”是指一个或多个氢原子被氟原子替换的亚烷基。在一方面，氟代亚烷基为C1-C6氟代亚烷基。在另一个方面中，氟代亚烷基为C1-C4氟代亚烷基。
[0534] 术语“杂烷基”是指烷基的一个或多个骨架原子选自非碳原子例如氧、氮(例如，NH，N烷基)或硫的烷基。在一方面，杂烷基为C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基是指所述烷基的一个骨架原子为氧、氮(例如，NH，N烷基)或硫的烷基。
[0535] 术语“亚杂烷基”是指所述烷基的一个或多个骨架原子选自非碳原子例如氧、氮(例如，NH、N烷基)或硫的亚烷基。在一些实施方案中，亚杂烷基是指所述亚烷基的一个骨架原子为O、NH或S的亚烷基。在一方面，亚杂烷基为C1-C6亚杂烷基。在另一个方面中，亚杂烷基为C1-C4亚杂烷基。示例性亚杂烷基包括但不限于-OCH2-、-OCH(CH3)-、-OC(CH3)2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH(CH3)O-、-C(CH3)2O-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-SCH2-、-SCH(CH3)-、-SC(CH3)2-、-SCH2CH2-、-CH2S-、-CH(CH3)S-、-C(CH3)2S-、-CH2CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2SCH2CH2-、-CH2CH2SCH2-、-SO2CH2-、-SO2CH(CH3)-、-SO2C(CH3)2-、-SO2CH2CH2-、-CH2SO2-、-CH(CH3)SO2-、-C(CH3)2SO2-、-CH2CH2SO2-、-CH2SO2CH2-、-CH2SO2CH2CH2-、-CH2CH2SO2CH2-、-NHCH2-、-NHCH(CH3)-、-NHC(CH3)2-、-NHCH2CH2-、-NHCH2CH2CH2-，-CH2NH-、-CH(CH3)NH-、-C(CH3)2NH-、-CH2CH2NH-、-CH2CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-、-CH2CH2NHCH2-等。
[0536] 术语″杂环″或“杂环的”是指在环中含有一至四个杂原子的杂芳族环(也称作杂芳基)和杂环烷基环(也称作杂脂环族基团)，其中所述环中的每个杂原子选自O，S和N，其中每个杂环基在其环系中具有4至10个原子，条件是任何环不含有两个相邻的O或S原子。非-芳族杂环基(也称作杂环烷基)包括在它们环系中仅具有3个原子的基团，但芳族杂环基团在它们的环系中必须具有至少5个原子。所述杂环基团包括苯并-稠和环系。3-元杂环基团的实例为氮丙啶基。4-元杂环基团的实例为氮杂环丁烷基。5-元杂环基团的实例为噻唑基。6-元杂环基团的实例为吡啶基和10-元杂环基团的实例为喹啉基。非-芳族杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、环氧丙烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂 基、二氮杂 基、硫杂 基、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。如果可能，前述基团可为C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团可为咪唑-1-基或咪唑-3-基(都是N-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基
或咪唑-5-基(全部为C-连接的)。所述杂环基团包括苯并-稠和环系。非-芳族的杂环
可取代有一个或两个氧代(＝O)部分，例如吡咯烷-2-酮。
或咪唑-5-基(全部为C-连接的)。所述杂环基团包括苯并-稠和环系。非-芳族的杂环
可取代有一个或两个氧代(＝O)部分，例如吡咯烷-2-酮。
[0537] 术语“杂芳基”或可选择地，“杂芳族的”是指包括一个或多个选自氮，氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的示例性实例包括以下部分：
[0538]
[0539] 等。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。在一方面，杂芳基含有0-3个N原子。在另一个方面中，杂芳基含有1-3个N原子。在另一个方面中，杂芳基含有0-3个N原子，0-1个O原子和0-1个S原子。在另一个方面中，杂芳基为单环或二环
杂芳基。在一方面，杂芳基为C1-C9杂芳基。在一方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一方面，单环杂芳基为5-元或6-元杂芳基。在一方面，二环杂芳基为C6-C9杂芳基。根据所述结构，杂芳基可为单基或二基(即，亚杂芳基)。
杂芳基。在一方面，杂芳基为C1-C9杂芳基。在一方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一方面，单环杂芳基为5-元或6-元杂芳基。在一方面，二环杂芳基为C6-C9杂芳基。根据所述结构，杂芳基可为单基或二基(即，亚杂芳基)。
[0540] “杂环烷基”或“杂脂环族”基团是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。所述基团可与芳基或杂芳基稠和。杂环烷基(也称作非-芳族杂环)的示例性实例包括：
[0541]
[0542] 等。在一些实施方案中，所述杂环烷基选自噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。术语杂脂环族也包括糖的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一方面，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。在另一个方面中，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在另一个方面中，杂环烷基为C2-C6杂环烷基。在一方面，杂环烷基含有0-2个N原子。在另一个方面中，杂环烷基含有0-2个N原子、0-2个O原子或0-1个S原子。
[0543] 术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当通过所述键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时是指两个部分之间的化学键。在一方面，当本申请描述的基团为键，则所提及的基团不存在，从而使键在剩余的确定基团之间形成。
[0544] 术语“...元环”包括任意环状结构。术语“...元”意欲表示构成所述环的骨架原子的数目。因此，例如环己基、吡啶基、吡喃基和噻喃基为6-元环，和环戊基、吡咯基、呋喃基和噻吩基为5-元环。
[0545] 术语“部分”是指分子的具体片段或官能团。化合部分通常被认为是嵌入在分子中或与分子连接的化学实体。
[0546] 本申请使用的“羧酸生物电子等排体”是指表现出与羧酸部分相似的物理、生物和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：
[0547]
[0548] 等。
[0549] 术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可取代有一个或多个额外基团，所述额外基团单独且独立地选自烷基、环烷基、芳基，杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、硝基、卤代烷基、氟代烷基、氟代烷氧基和氨基(包括单-和二-取代的氨基)及它们经保护的衍生物。举例而言，任选的取代基可为卤素、-CN、-NO2或LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(＝O)NH-、-NHC(＝O)O-或-(C1-C6亚烷基)-；并且每个Rs选自H、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、芳基，杂芳基或杂环烷基。可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基可在资料例如上面的Greene and Wuts中找到。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-N(CH3)2、烷基、氟代烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基，杂芳基、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。
在一些实施方案中，任选的取代基为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、氟代烷氧基、-S-烷基或-S(＝O)2烷基。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。在一些实施方案中，经取代的基团取代有一个或两个前述基团。在一些实施方案中，经取代的基团取代有一个前述基团。在一些实施方案中，在脂肪族碳原子(非环状的或环状的、饱和或不饱和碳原子，不包括芳族碳原子)上的任选取代基包括氧代(＝O)。
在一些实施方案中，任选的取代基为卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基、氟代烷基、杂烷基、烷氧基、氟代烷氧基、-S-烷基或-S(＝O)2烷基。在一些实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。在一些实施方案中，经取代的基团取代有一个或两个前述基团。在一些实施方案中，经取代的基团取代有一个前述基团。在一些实施方案中，在脂肪族碳原子(非环状的或环状的、饱和或不饱和碳原子，不包括芳族碳原子)上的任选取代基包括氧代(＝O)。
[0550] 在一些实施方案中，本申请提供的化合物具有一个或多个立体中心，并且每个中心独立地按R或S构型存在。本申请提供的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及它们的适当混合物。如果需要，通过例如以下方法获得立体异构体：立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体。
[0551] 本申请描述的方法和制剂包括使用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)结构的化合物的N-氧化物(如果适当)，结晶形式(也称作多晶型物)或药用盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可按互变异构体形式存在。所有互变异构体包括在本申请提供的化合物的范围内。在具体实施方案中，本申请描述的化合物可按与药用溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。在其它实施方案中，本申请描述的化合物可按非溶剂化形式存在。
[0552] 本申请就制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对被治疗的受试者的一般健康状况无持续的有害作用。
[0553] 本申请使用的术语“调节”是指与靶标直接或间接发生相互作用，从而改变靶标的活性，包括(仅举例而言)增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或扩大靶标的活性。
[0554] 本申请使用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接发生相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反相激动剂和拮抗剂的相互作用。在一个实施方案中，调节剂为拮抗剂。
[0555] 本申请使用的术语“激动剂，”是指与特定受体结合并在细胞中引发应答的分子例如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂模拟与相同受体结合的内源性配体(例如LPA、前列腺素、激素或神经递质)的作用。
[0556] 本申请使用的术语“拮抗剂，”是指减小、抑制或预防另一个分子的作用或受体位点的活性的分子例如化合物。拮抗剂包括但不限于竞争性拮抗剂、非-竞争性拮抗剂、反竞争性拮抗剂、部分激动剂和反相激动剂。
[0557] 本申请使用的术语“LPA-依赖性”是指在缺少LPA的情况下不会发生或不会发生至相同程度的病症或障碍。
[0558] 本申请使用的术语“LPA-介导的”是指在缺少LPA的情况下可能发生但在存在LPA的情况下可发生的病症或障碍。
[0559] 本申请使用的术语“共同给药(co-administration)”等意欲涵盖向单个患者给予所选择的治疗剂，并且预期包括通过相同或不同的给药途径或同时或不同时给予所述药物的治疗方案。
[0560] 本申请使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指会在一定程度上缓解被治疗的所述疾病或病症的一种或多种症状的足量的所被给予的药物或化合物。结果可为减少和/或减轻疾病的征兆(sign)、症状或原因或生物系统任意其它期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”为含有本申请所披露的提供临床显著减少疾病症状所需的化合物的组合物的量。可使用技术例如剂量递增研究来确定任意个体情况下的适当“有效”量。
[0561] 本申请使用的术语“增强(enhance)”或“提高(enhancing)，”是指就效力或持续时间而言增加或延长所期望的作用。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“提高”是指就效力或持续时间而言增加或延长其它治疗剂对系统的作用的能力。“本申请使用的“增强有效量，”是指足以增强另一种治疗剂在所期望的系统中的作用的量。
[0562] 术语“试剂盒”和“制品”作为同义词使用。
[0563] 本申请披露的化合物的“代谢物”为当化合物被代谢时形成的所述化合物的衍生物。术语“活性代谢物”为当化合物被代谢时形成的所述化合物的生物活性衍生物。本申请使用的术语“代谢的”是指过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和，特定物质通过所述过程被有机体改变。因此，酶可使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖苷酸基转移酶催化经激活的葡糖醛酸分子转化成芳族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离巯基。任选通过以下方式鉴别本申请披露的化合物的代谢物：将化合物给予至宿主并分析来自所述宿主的组织样品，或将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物。
[0564] 本申请使用的术语“药物组合”是指通过将不止一种活性成分混合或组合得到的产物，并包括所述活性成分的固定组合和非-固定组合。术语“固定组合”是指将活性成分例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和共试剂(co-agent)以单一实体或剂量的形式同时给予至患者。术语“非-固定组合”是指将活性成分例如式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和共试剂以分开的实体形式同时、共同或按顺序给予至患者，无具体间隔时间的限制，其中所述给药在所述患者的体内提供有效水平的两种化合物。后者也可用于鸡尾酒疗法(cocktail therapy)，例如三种或更多种活性成分的给药.
[0565] 术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物和非-哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲任一成员：人，非-人灵长类动物例如猩猩和其它猿和猴子类；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜例如兔、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人。
[0566] 本申请使用的术语“治疗(treat)”或“处理(treatment)，”包括以下任意一种(或它们的组合)：缓解、减轻或改善疾病或病症的至少一种症状、预防其它症状、抑制所述疾病或病症，例如，阻止所述疾病或病症的发展、减轻所述疾病或病症、使所述疾病或病症消退、减轻由所述疾病或病症造成的状况或使所述疾病或病症的症状预防性地和/或治疗性地停止。
[0567] 给药途径
[0568] 适当的给药途径包括但不限于口服给药、静脉给药、直肠给药、气雾剂给药、非经肠给药、眼部给药、肺部给药、透粘膜给药、透皮给药、阴道给药、耳部给药、鼻腔给药和局部给药。此外，仅举例而言，非经肠递送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射，以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、淋巴管内注射和鼻内注射。
[0569] 在一些实施方案中，将本申请披露的化合物以局部方式而非全身方式给药，例如通过将所述化合物直接注射到器官中，通常于埋入库制剂或持续释放制剂中。在具体的实施方案中，通过植入(例如，皮下植入或肌内植入)或通过肌内注射给药长效制剂。此外，在其它实施方案中，在靶向药物递送系统例如涂覆有器官特异性抗体的脂质体中递送所述药物。在所述实施方案中，所述脂质体靶向所述器官并被所述器官选择性吸收。在其它实施方案中，按以下形式提供本申请描述的化合物：快速释放制剂形式、延长释放制剂形式或间歇释放制剂形式(intermediate release formulation)。在其它实施方案中，将本申请描述的化合物局部给药。
[0570] 药物组合物/制剂
[0571] 在一些实施方案中，将本申请描述的化合物配制成药物组合物。可按常规方式使用一种或多种药用无活性成分来配制药物组合物，所述药用无活性成分利于所述活性化合物加工成可药学上使用的制剂。合适的制剂依赖于所选择的给药途径。本申请描述的药物组合物的总结可在例如以下文献中找到：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Nineteenth Ed(Easton，Pa.：Mack Publishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania1975；Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug De肝脏y Systems，Seventh Ed.(Lippincott Williams & Wilkins1999)，将这些文献并入本申请作为参考。
[0572] 本申请提供药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和至少一种药用无活性成分。在一些实施方案中，将本申请描述的化合物作为药物组合物给予，其中式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与其它活性成分混合，如在联合疗法中。在其它实施方案中，所述药物组合物包含其它医用或药用试剂、载体、助剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂(solution promoter)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其它实施方案中，所述药物组合物包含其它治疗学有价值的物质。
[0573] 本申请使用的药物组合物是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与其它化合组分(即，药用无活性成分)的混合物，所述其它化合组分为例如载体、赋形剂、粘合剂、填充剂、助悬剂、调味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。所述药物组合物有利于将所述化合物给予至有机体。在实施本申请提供的治疗方法或使用方法时，将治疗有效量的本申请描述的化合物于药物组合物中给予至患有所要治疗的疾病、障碍或病症的哺乳动物。在一些实施方案中，所述哺乳动物为人。治疗有效量可根据以下因素在很宽范围内变化：疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素。所述化合物可单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。
[0574] 可通过适当的给药途径将本申请描述的药物制剂给予至受试者，所述给药途径包括但不限于口服给药途径、非经肠给药途径(例如，静脉、皮下、肌内)、鼻内给药途径、含服给药途径、局部给药途径、直肠给药途径或透皮给药途径。本申请描述的药物制剂包括但不限于水性液体分散剂、自乳化分散剂、固体溶液剂、脂质体分散剂、气雾剂、固体剂型、散剂、立即释放制剂、控制释放制剂、快速熔化制剂、片剂、胶囊、丸剂、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和立即释放与控制释放的混合型制剂。
[0575] 按常规方式制备包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的药物组合物，所述常规方式为例如(仅举例而言)通过常规混合、制粒、制糖衣
(dragee-making)、水飞(levigating)、乳化、封装(encapsulating)、包埋(entrapping)或压制方法。
(dragee-making)、水飞(levigating)、乳化、封装(encapsulating)、包埋(entrapping)或压制方法。
[0576] 所述药物组合物包含至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物作为活性成分，所述化合物为游离酸形式或游离碱形式或药用盐形式。此外，本申请描述的方法药物组合物包括使用具有相同类型活性的这些化合物的N-氧化物(如果适当)、结晶形式、无定形相和活性代谢物。在一些实施方案中，本申请描述的化合物按非溶剂化形式或按与药用溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化形式存在。本申请提供的化合物的所述溶剂化形式也被本申请披露。
[0577] 在一些实施方案中，本申请提供的组合物包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适当的防腐剂包括含汞的物质例如硼酸苯汞硫柳汞；稳定态二氧化氯；和季铵化合物例如氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基三甲基铵和氯化十六烷基吡啶鎓。
[0578] 在一些实施方案中，本申请描述的制剂有益于抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物和其它常用的稳定剂。所述稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v蛋氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v寡苷甘油
(monothioglycerol)，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，
(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨酯20，(h)
精氨酸，(i)肝素，(j)糖酐酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯(pentosan polysulfate)和其它类肝素，(m)二价阳离子例如镁和锌；或(n)它们的组合。
(monothioglycerol)，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，
(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨酯20，(h)
精氨酸，(i)肝素，(j)糖酐酯，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯(pentosan polysulfate)和其它类肝素，(m)二价阳离子例如镁和锌；或(n)它们的组合。
[0579] 将本申请描述的包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的药物组合物配制成任意适当的剂型，包括但不限于水性口服分散剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆液剂(slurry)、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控制释放制剂、快速熔化制剂、泡腾剂、冻干剂、片剂、散剂、丸剂、糖锭剂(dragee)、胶囊、延时释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和立即释放和控制释放混合型制剂.
[0580] 通过以下方式获得口服使用的药物制剂：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本申请描述的化合物混合，任选研磨所得混合物并将所得混合物加工成颗粒，在根据需要加入适当的辅料后得到片剂或或糖锭剂核。适当的赋形剂包括例如填料如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠；或其它例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。根据需要加入崩解剂例如交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。在一些实施方案中，将染料或色素加至片剂或糖衣中用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0581] 口服给药的药物制剂包括由明胶制备的推入配合型胶囊及软胶囊、由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制备的锁口胶囊。所述推入配合型胶囊含有活性成分与以下物质的混合物：填料例如乳糖，粘合剂例如淀粉，和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊中，将活性化合物溶解或悬浮在适当液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中加入稳定剂。
[0582] 用于口服给药的所有制剂为适于所述给药的剂型。
[0583] 在一方面，通过以下方式制备固体口服剂型：将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与一种或多种以下物质混合：抗氧化剂、矫味剂和载体物质例如粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。
[0584] 在一些实施方案中，本申请披露的固体剂型为片剂形式(包括混悬片 剂 (suspension tablet)、速 熔 片 剂(fast-melt tablet)、咀 嚼 崩 解 片 剂(bite-disintegration tablet)、快速崩解片剂(rapid-disintegration tablet)、泡腾片(effervescent tablet)或小胶囊(caplet))、丸剂、散剂、胶囊、固体分散剂、固体溶液剂、生物蚀解剂型、控制释放制剂、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型、珠子(beads)、小药丸(pellet)、颗粒。在其它实施方案中，所述药物制剂为散剂形式。在其它实施方案中，所述药物制剂为片剂形式。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的药物制剂为胶囊形式。
[0585] 在一些实施方案中，通过以下方式制备固体剂型例如片剂、泡腾片和胶囊：将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的颗粒与一种或多种药物赋形剂混合，从而形成散装共混组合物(bulk blend composition)。所述散装共混物可被容易地再分成等同有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。在一些实施方案中，各个单位剂型包括膜包衣。通过常规配制技术制备这些制剂。
[0586] 常规的配制技术包括例如以下方法中的一种或组合：(1)干混，(2)直接压片，(3)研磨，(4)干法或非-水性制粒，(5)湿法制粒或(6)融合。其它方法包括例如，喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣(wurster coating))、切向包衣(tangential coating)、顶部喷雾(top spraying)、压片、挤出等。
[0587] 用在本申请描述的固体剂型中的适当载体包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸二钾、硬脂酰乳酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)、角叉菜胶、甘油一酯、甘油二酯、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素、醋酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇等。
[0588] 用在本申请描述的固体剂型中填充剂包括但不限于乳糖、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素散剂、葡萄糖、葡萄糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶化淀粉、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、醋酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠、聚乙二醇等。
[0589] 用在本申请描述的固体剂型中的适当崩解剂包括但不限于天然淀粉例如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉乙醇酸钠、纤维素例如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素例如交联羧基甲基纤维素钠、交联羧基甲基纤维素或交联交联羧甲纤维素、交联淀粉例如淀粉乙醇酸钠、交联聚合物例如交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸类例如海藻酸或海藻酸的例如海藻酸钠、胶质例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉胶(Karaya)、果胶或西黄耆胶、淀粉乙醇酸钠、膨润土、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合，等等。
[0590] 粘合剂使固体口服剂型制剂具有粘着性：对于粉末填充的胶囊制剂，它们助于形成可被填充到软壳或硬壳胶囊中的栓状物(plug)，并且对于片剂，它们保证片剂在压片后保持完整并确保压片或填充步骤前的共混均匀性。适于在本申请描述的固体剂型中用作粘合剂的物质包括但不限于羧基甲基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙酸羟基丙基甲基纤维素硬脂酸酯、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、乙基纤维素和微晶纤维素、微晶葡萄糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、西黄耆胶、糊精、糖例如蔗糖、葡萄糖(glucose)、右旋糖(dextrose)、糖蜜、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖、天然或合成胶质例如阿拉伯胶、西黄耆胶、印度胶、依莎贝果壳粘液(mucilage ofisapol husk)、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、落叶松聚阿拉伯半乳糖(larch arabogalactan)、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠等。
[0591] 大体上，粉末填充的明胶胶囊制剂中使用的粘合剂水平为20-70％。片剂中的粘合剂使用水平随是否是直接压片、湿法制粒、碾压或是否使用其它赋形剂例如填料(其本身可用作适度粘合剂)而变化。片剂中的粘合剂水平通常至多70％。
[0592] 本申请描述的固体剂型中使用的适当润滑剂或助流剂包括但不限于硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂基富马酸钠、碱金属和碱土金属盐例如铝盐、钙盐、镁盐、锌盐、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、 硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化TM钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇例如Carbowax 、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、甘油山嵛酸酯(glyceryl behenate)、甘油棕榈酸硬脂酸酯(glyceryl palmitostearate)、甘油苯甲酸酯、十二烷基硫酸镁或十二烷基硫酸钠，等等。
[0593] 本申请描述的固体剂型中使用的适当稀释剂包括但不限于糖(包括乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖(包括葡萄糖结合剂和糊精-麦芽糖复合剂)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)、环糊精，等等。
[0594] 本申请描述的固体剂型中使用的适当润湿剂包括例如油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如， )、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、丁二酸二辛基磺酸钠、甘油三醋酸酯、维生素E TPGS，等等。
[0595] 本申请描述的固体剂型中使用的适当表面活性剂包括例如十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、Polaxomers、胆汁酸盐、甘油单硬脂酸酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物、例如， (BASF)，等等。
[0596] 本申请描述的固体剂型中使用的适当助悬剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇(例如，所述聚乙二醇可具有约300至约6000，或约3350至约4000，或约7000至约5400的分子量)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、羟基乙基纤维素、海藻酸钠、胶质例如西黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原类包括黄原胶、糖、纤维质类例如例如，羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、聚山梨醇酯-80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚维酮，等等。
[0597] 本申请描述的固体剂型中使用的适当抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠和生育酚。
[0598] 应当理解的是，在本申请描述的固体剂型中使用的添加剂之间存在大量重叠。因此，上面所列添加剂应被理解为仅为可包括在本申请描述的药物组合物固体剂型中的添加剂类型的示例性而非限定性说明。所述添加剂的量可容易地由本领域技术人员根据所期望的特定性质确定。
[0599] 压制片剂是通过压缩上述制剂的散装共混物制备的固体剂型。
[0600] 在各种实施方案中，片剂包括一种或多种矫味剂。
[0601] 在其它实施方案中，所述片剂包括围绕在最终压制片剂周围的膜。在一些实施方案中，膜包衣可提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物从所述制剂中的延时释放。在其它实施方案中，所述膜包衣有助于患者顺应(例如， 包衣或糖包衣)。膜包衣(包括 )通常为片剂重量的约1％至约3％。
[0602] 可例如通过将上述化合物制剂的散装共混物置于胶囊中来制备胶囊。在一些实施方案中，将所述制剂(非-水性混悬剂和溶液剂)置于软明胶胶囊中。在其它实施方案中，将所述制剂置于标准的明胶胶囊或非-明胶胶囊(例如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施方案中，将所述制剂置于喷撒式胶囊(sprinkle capsule)，其中将所述胶囊整个吞咽下去或将胶囊在进食前打开并将内容物喷撒在食物上。
[0603] 在各种实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物可颗粒与一种或多种赋形剂干燥共混并压制成块状物例如片剂，口服给药后，所述块状物具有的硬度足以提供在以下时间内大量崩解的药物组合物：小于约30分钟、小于约35分钟、小于约40分钟、小于约45分钟、小于约50分钟、小于约55分钟或小于约60分钟，从而将所述制剂释放到胃肠液中。
[0604] 在其它实施方案中，对包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的散剂进行配制以包含一种或多种药物赋形剂和调味剂。通过例如以下方式制备所述散剂：将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和任选的药物赋形剂混合物，从而形成散装共混组合物。其它实施方案也包含助悬剂和/或润湿剂。将该散装共混物均匀分成单位剂量包装或多剂量包装单位。
[0605] 在其它实施方案中，也可制备泡腾散剂。泡腾盐已被用于将药物分散在水中以进行口服给药。
[0606] 在一些实施方案中，配制药用固体口服剂型以提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的控制释放。控制释放是指式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物历时延长的一段时间从所述化合物结合的剂型中根据所期望的分布进行释放。控制释放分布包括例如持续释放部分、延长释放分布、脉冲式释放分布和延时释放分布。与立即释放组合物不同的是，控制释放组合物实现历时延长的一段时间根据预定的分布将药物递送至受试者。与常规快速释放剂型相比，所述释放速度可延长时间提供药物治疗有效水平，并因此提供较长时间药理学应答，同时使副反应最小。所述较长时间应答提供多种固有益处，这些益处用相应的短效、立即释放制剂是不能实现的。
[0607] 在一些实施方案中，将本申请描述的固体剂型配制成肠溶包衣的延时释放口服剂型，即其为利用肠溶包衣的本申请所述药物组合物的口服剂型，从而在小肠或大肠中引起释放。在一方面，所述肠溶包衣剂型为含有活性成分的颗粒、粉末、小丸、珠子或微粒和/或其它组合物组分(它们本身为包衣或未包衣的)的压制或模制或挤出片剂/模子(包衣的或未包衣的)。在一方面，所述肠溶包衣口服剂型为含小丸、珠子或颗粒的胶囊，其包含包衣或未包衣的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
[0608] 任何包衣应被施以足够的厚度，从而使整个包衣在pH小于5的胃肠液中不溶解，但在pH为约5或更高溶解。包衣通常选自以下的任一种：
[0609] 虫胶(Shellac)-该包衣在pH＞7的介质中溶解；丙烯酸(酯)聚合物-适当的丙烯酸(酯)聚合物实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。可获得Eudragit系列E、L、S、RL、RS和NE(Rohm Pharma)，其溶解在有机溶剂中，为水性分散体或为干燥粉末。所述Eudragit系列RL、NE和RS在胃肠道中不溶但为可渗透的并主要用于结肠靶向。
所述Eudragit系列E溶解在胃中。所述Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶但溶解在
肠中；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)-PVAP在pH＞5时溶解，并且其对水蒸气和胃液为较低可渗透的。
所述Eudragit系列E溶解在胃中。所述Eudragit系列L、L-30D和S在胃中不溶但溶解在
肠中；邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)-PVAP在pH＞5时溶解，并且其对水蒸气和胃液为较低可渗透的。
[0610] 可使用常规的包衣技术例如喷雾包衣或锅包衣来施加包衣。所述包衣的厚度必须足以保证所述口服剂型保持完整直到达到位于肠道中的所期望的局部递送位点。
[0611] 在其它实施方案中，使用脉冲式剂型递送本申请描述的制剂。所述脉冲式剂型能够在受控的停滞期后或在特定的位点，在预定的时间点提供一个或多个立即释放脉冲。示例性脉冲式剂型和它们的制备方法披露在美国专利5,011,692，5,017,381，5,229,135，
5,840,329和5,837,284中。在一个实施方案中，所述脉冲式剂型包括至少两组颗粒(即，多颗粒)，每组颗粒含有本申请描述的制剂。一旦被哺乳动物摄入后，第一组颗粒提供大量即时剂量(immediate dose)的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。第一组颗粒可为未包衣的或包括包衣和/或密封层。在一方面，第二组颗粒包含包衣颗粒。摄入后，第二组颗粒上的包衣在第二剂量释放前提供约2小时至约7小时的延时。用于本申请描述的药物组合物的适当包衣为本领域已知的。
5,840,329和5,837,284中。在一个实施方案中，所述脉冲式剂型包括至少两组颗粒(即，多颗粒)，每组颗粒含有本申请描述的制剂。一旦被哺乳动物摄入后，第一组颗粒提供大量即时剂量(immediate dose)的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。第一组颗粒可为未包衣的或包括包衣和/或密封层。在一方面，第二组颗粒包含包衣颗粒。摄入后，第二组颗粒上的包衣在第二剂量释放前提供约2小时至约7小时的延时。用于本申请描述的药物组合物的适当包衣为本领域已知的。
[0612] 一些实施方案提供的是用于口服给予至受试者的药物制剂，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的颗粒和至少一种分散剂或混悬剂。所述制剂可为用于悬浮的散剂和/或颗粒，一旦与水混合时即获得基本均匀的混悬液。
[0613] 在一方面，用于口服给药的液体制剂剂型为水性混悬液形式，所述水性混悬液选自(但不限于)药用水性口服分散剂、乳剂、溶液剂、酏剂、凝胶剂和糖浆剂。参
见，例 如，Singh et al..，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，2nd Ed.，pp.754-757(2002)。除了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的颗粒外，所述液体剂型还包含添加剂例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种增甜剂和(g)至少一种矫味剂。在一些实施方案中，所述水性分散剂可进一步包含结晶抑制剂。
见，例 如，Singh et al..，Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，2nd Ed.，pp.754-757(2002)。除了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的颗粒外，所述液体剂型还包含添加剂例如：(a)崩解剂；(b)分散剂；(c)润湿剂；(d)至少一种防腐剂；(e)粘度增强剂；(f)至少一种增甜剂和(g)至少一种矫味剂。在一些实施方案中，所述水性分散剂可进一步包含结晶抑制剂。
[0614] 此外，药物组合物任选包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸例如乙酸、硼酸、枸橼酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱例如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、枸橼酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟基甲基氨基甲烷；并且缓冲剂为例如枸橼酸盐/葡萄糖、碳酸氢钠和氯化铵。所包括的酸、碱和缓冲剂的量是维持所述组合物的pH在可接受范围内所需的量。
[0615] 此外，药物组合物任选包含一种或多种盐，其量为使所述组合物具有可接受范围的渗透压所需的量。所述盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、枸橼酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；适当的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
[0616] 其它药物组合物任选包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。适当的防腐剂包括含汞物质例如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定态二氧化氯；和季铵化合物例如氯化苯甲烃铵、氯化十六烷基三甲基铵和氯化十六烷基吡啶鎓。
[0617] 在一个实施方案中，本申请描述的水性混悬液和分散液保持为均质状态(如The USP Pharmacists′Pharmacopeia(2005edition，chapter 905)中所定义)至少4小时。在一个实施方案中，通过持续小于1分钟的物理性搅动将水性混悬液重新悬浮在均质混悬液中。在另一个实施方案中，没有必要搅动来维持均质水性分散液。
[0618] 用在所述水性混悬液和分散液中的崩解剂的实例包括但不限于淀粉例如天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶化淀粉或淀粉乙醇酸钠；纤维素如甲基结晶纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素或交联纤维素如交联羧基甲基纤维素钠、交联羧基甲基纤维素或交联的交联羧甲纤维素；交联淀粉例如淀粉乙醇酸钠；交联聚合物例如交聚维酮；交联聚乙烯吡咯烷酮；海藻酸类例如海藻酸或海藻酸盐如海藻酸钠；胶质如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、卡拉胶、果胶或西黄耆胶；淀粉乙醇酸钠；膨润土；天然海绵；表面活性剂；树脂如阳离子交换树脂；柑橘渣；十二烷基硫酸钠；十二烷基硫酸钠与淀粉的组合；等等。
[0619] 在一些实施方案中，适于本申请描述的水性混悬液和分散液的分散剂包括例如亲水聚合物、电解质、 或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮和基于碳水化合物的分散剂例如羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚、羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚、羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基乙基纤维素，羟基丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟基丙基甲基-纤维素硬脂酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称作泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆；和泊洛沙胺.在其它实施方案中，所述分散剂选自不含以下试剂之一的组：亲水聚合物；电解质； 或80；
PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚；羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚；羧基甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟基乙基纤维素；羟基丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸羟基丙基甲基-纤维素硬脂酸酯；非-结晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。
PEG；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素醚；羟基丙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素醚；羧基甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟基乙基纤维素；羟基丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸羟基丙基甲基-纤维素硬脂酸酯；非-结晶纤维素；硅酸镁铝；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物；泊洛沙姆；或泊洛沙胺。
[0620] 适于本申请描述的水性混悬液和分散液的润湿剂包括但不限于鲸蜡醇、甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，商购的 例如， 和和聚乙二醇、油酸、甘油单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单
月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、十二烷基硫酸钠、丁二酸二辛基磺酸钠、甘油三醋酸酯、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱等等。
月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸钠、十二烷基硫酸钠、丁二酸二辛基磺酸钠、甘油三醋酸酯、维生素E TPGS、牛磺胆酸钠、二甲硅油、磷脂酰胆碱等等。
[0621] 用于本申请描述的水性混悬液和分散液的适当防腐剂包括例如山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其它酯例如对羟基苯甲酸丁酯、醇例如乙醇或苯甲醇、酚化合物例如苯酚或季铵化合物例如氯化苯甲烃铵。将本申请使用的防腐剂以足以抑制微生物生长的浓度结合到所述剂型中。
[0622] 用于本申请描述的水性混悬液和分散液的适当粘度增强剂包括但不限于甲基纤维素、黄原胶、羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、 S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、阿拉伯胶、壳多糖和它们的组合。粘度增强剂的浓度依赖于所选的试剂和所期望的粘度。
[0623] 适于本申请描述的水性混悬液和分散液的增甜剂的实例包括例如阿拉伯胶糖浆、双氧噻嗪钾(acesulfame K)、甜肽胺(alitame)、天冬甜素(aspartame)、巧克
力、肉桂、柑橘、可可、环己烷基氨基磺酸盐(cyclamate)、葡萄糖、果糖、姜、甘草次酸酯(glycyrrhetinate)、甘草(glycyrrhiza)(甜甘草(licorice))糖浆、甘草酸单铵
麦芽糖醇、甘露醇、薄荷醇、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、 粉
末、糖精、山梨糖醇、甜菊、氯化蔗糖衍生物(sucralose)、蔗糖，糖精钠、糖精、天冬甜素、双氧噁噻嗪钾(acesulfame potassium)、甘露醇、羟糖铝、塔格糖(tagatose)、竹芋蛋白(thaumatin)、香草、木糖醇或它们的任意组合。
力、肉桂、柑橘、可可、环己烷基氨基磺酸盐(cyclamate)、葡萄糖、果糖、姜、甘草次酸酯(glycyrrhetinate)、甘草(glycyrrhiza)(甜甘草(licorice))糖浆、甘草酸单铵
麦芽糖醇、甘露醇、薄荷醇、新橙皮苷DC、纽甜(neotame)、 粉
末、糖精、山梨糖醇、甜菊、氯化蔗糖衍生物(sucralose)、蔗糖，糖精钠、糖精、天冬甜素、双氧噁噻嗪钾(acesulfame potassium)、甘露醇、羟糖铝、塔格糖(tagatose)、竹芋蛋白(thaumatin)、香草、木糖醇或它们的任意组合。
[0624] 在一些实施方案中，所述液体制剂也包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂。示例性乳化剂为乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、胆固醇、胆固醇酯、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、油类例如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、失水山梨糖醇脂肪酸酯或这些物质的混合物，等等。
[0625] 代表性鼻内制剂描述于例如美国专利Nos.4,476,116，5,116,817和6,391,452中。使用以下物质制备包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的制剂，其为于盐水中的溶液：苯甲醇或其它适当的防腐剂、碳氟化合物和/或本领域公知的其它增溶剂或分散剂。参见，例如Ansel，H.C.et al.，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，Sixth Ed.(1995)。优选地，用适当的无毒药用成分制备这些组合物和制剂。这些成分是本领域技术人员在制备鼻用剂型时已知的并且它们中的一些可在REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，21st edition，2005中找到。对适当载体的选择依赖于所期望的鼻用剂型(例如溶液剂、混悬剂、软膏剂或凝胶剂)的确切性质。鼻用剂型除活性成分外通常还含有大量的水。任选存在少量其它成分例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂和其它稳定剂和增溶剂。优选地，所述鼻用剂型应当与鼻分泌物等渗。
[0626] 对于通过吸入给药，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物被配制为以气雾剂、喷雾剂或散剂使用。常规地，按从加压包装或喷雾器呈递的气雾剂喷雾形式递送本申请描述的药物组合物，其中使用适当的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适当的气体。在加压气雾剂的情况下，可通过提供用于递送经计量量的阀来确定剂量单位。可对吸入器或吹入器中使用的例如明胶(仅举例而言)胶囊和药筒(cartridge)进行配制，其含有本申请描述的化合物和适当的粉末底物例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0627] 使用本领域已知的多种制剂给药包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的含服制剂。例如，所述制剂包括但不限于美国专利4,229,447，4,596,795，4,755,386和5,739,136。此外，本申请描述的含服剂型可进一步包含可生物蚀解的(可水解的)聚合载体，所述载体也用于将所述剂型粘附在颊粘膜上。对于含服或舌下给药，所述组合物可采用以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂形式。
[0628] 在一些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物制备成。透皮剂型。在一个实施方案中，本申请描述的透皮制剂包含至少三种组分：(1)式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的制剂；(2)渗透促进剂；和(3)水性助剂。在一些实施方案中，所述透皮制剂包含额外组分例如(但不限于)胶凝剂、乳油和软膏基质等。在一些实施方案中，所述透皮制剂还包含纺织的或无纺基底材料以增强吸收和防止透皮制剂从皮肤上脱除。在其它实施方案中，本申请描述的所述透皮制剂可保持为饱和或过饱和状态以促进扩散到皮肤中。
[0629] 在一方面，适于透皮给予本申请描述的化合物的制剂使用透皮递送装置和透皮递送贴剂并且可为亲脂性乳液或溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的经缓冲的水性溶液。在一方面，所述贴剂被构造为用于连续、脉冲或根据需要递送药用试剂。此外，本申请描述的化合物的透皮递送可通过离子电渗贴剂等来完成。在一方面，透皮贴剂提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的受控递送。在一方面，透皮装置为绷带形式，其包括衬件(backing member)、含有所述化合物和任选载体的储库、任选的速度控制隔栏(barrier)(从而将所述化合物历时延长的一段时间以受控的和预定的速度递送至宿主的皮肤)和保证所述装置与皮肤相连的工具(means)。
[0630] 在一方面，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物配制成适于肌内注射、皮下注射或静脉注射的药物组合物。在一方面，适于肌内注射、皮下注射或静脉注射的制剂包括生理性可接受的无菌水性或非-水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和用于重建成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、Cremophor等)和它们的适当混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯例如油酸乙酯。可例如通过以下方式维持恰当的流动性：使用包衣例如卵磷脂、在分散剂的情况下维持所需粒径和使用表面活性剂。在一些实施方案中，适于皮下注射的制剂也含有添加剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。多种抗菌剂和抗真菌剂可确保对微生物的生长进行预防，所述抗菌剂和抗真菌剂为例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。在一些情况下，期望的是包含等渗剂例如糖，氯化钠等。可通过使用延长吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶实现对可注射药用形式的延长吸收。
[0631] 对于静脉注射，本申请描述的化合物被配制成水性溶液剂，优选于生理学相容的缓冲剂例如汉克斯溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中的水性溶液剂。对于透粘膜给药，在所述制剂中使用适于所要渗透过的隔栏的渗透剂。所述渗透剂通常为本领域已知的。对于其它非经肠注射，适当的制剂包含水性或非水性溶液，优选含有生理学相容的缓冲剂或赋形剂。所述赋形剂是已知的。
[0632] 非经肠注射可包括推注或连续输注。注射用制剂可按添加有防腐剂的单位剂型存在，例如，于安瓿瓶中或多剂量容器中。本申请描述的药物组合物可为适于非经肠注射的形式，其为于油性或水性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液并且可含有配制用试剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。在一方面，所述活性成分为用于在使用前用适当媒介物例如无菌性无热原水构建的粉末形式。
[0633] 在一些实施方案中，可使用用于药物化合物的递送系统例如脂质体和乳液。在一些实施方案中，本申请提供的组合物也可包含粘膜粘着剂聚合物，其选自例如羧基甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖。
[0634] 在一些实施方案中，可将本申请描述的化合物局部给药并且可将其配制成多种可局部给药的组合物，例如溶液剂、混悬剂、洗剂、凝胶剂、糊剂、药棒(medicated stick)、药膏剂(balm)、乳膏剂或软膏剂。所述药物化合物可含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0635] 在一些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物配制成直肠用组合物，例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻样栓剂或保留型灌肠剂(retention enemas)，它们含有常规的栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯，以及含有合成性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡例如(但不限于)任选与可可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物首选熔化。
[0636] 给药方法和治疗方案
[0637] 在一个实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用在制备治疗LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症的药物中。此外，在需要所述治疗的受试者中治疗本申请描述的任一种疾病或病症的方法包括向所述受试者给药治疗有效量的包含至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物或其药用盐、药物活性代谢物、药用前药或药用溶剂化物的药物组合物。
[0638] 在一些实施方案中，含有本申请描述的化合物的组合物被给予用于预防性和/或治疗性处理。在一些治疗性应用中，将所述组合物给予至已患有疾病或病症的患者，其量足以治愈或至少部分阻止所述疾病或病症的至少一种症状。用于该用途的有效量依赖于所述疾病或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答及治疗医生的判断。治疗有效量任选通过以下方法确定，所述方法包括但不限于剂量递增临床试验。
[0639] 在预防性应用中，将含有本申请描述的化合物的组合物给予至易患有特定疾病、障碍或病症的患者或处于特定疾病、障碍或病症风险中的患者。这样的量被定义为″预防有效量或剂量″。在该用途中，精确量也依赖于患者的健康情况、体重等。在在患者中使用时，用于该用途的有效量依赖于疾病、障碍或病症的严重程度和病程、之前的治疗、患者的健康状况、体重和对药物的应答及治疗医生的判断。在一方面，预防性治疗包括向哺乳动物给药含有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的药物组合物，目的是阻止所述疾病或病症的症状复发，其中所述患者之前经历了所治疗疾病的至少一种症状并且目前处于缓解状态。
[0640] 在患者的病症没有改善的一些实施方案中，经医生慎重考虑后，所述化合物的给药为慢性给药，即保持延长的一段时间包括贯穿患者的整个生命期，目的是改善或控制或限制患者疾病或病症的症状。
[0641] 在患者的状况未改善的一些实施方案中，可临时减小所给予的药物剂量或可临时暂停一定长的时间(即，“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的长短为2天至1年，包括(仅举例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或不止28天。休药期间的剂量减少为(仅举例而言)10％-100％，包括(仅举例而言)10％、15％、20％、
25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和
100％。
25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和
100％。
[0642] 在患者存在需要增强LPA活性以有助于伤口愈合的状况的一些实施方案中，可临时减小所给予的药物剂量或可临时暂停一定长的时间(即，“药物转移(drug diversion)”)。在具体的实施方案中，药物转移的长短为2天至1年，包括(仅举例而言)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或不止28天。药物转移期间的剂量减少为(仅举例而言)10％-100％，包括(仅举例而言)10％、15％、20％、25％、30％、
35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。一旦需要增强LPA活性的状况得到改善，则任选恢复为正常的给药方案。
35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。一旦需要增强LPA活性的状况得到改善，则任选恢复为正常的给药方案。
[0643] 一旦患者的病症已发生改善，则根据需要给予维持剂量。随后，在具体的实施方案中，给药剂量和频率都降低至维持经改善的疾病、障碍或病症的水平。然而，在一些实施方案中，所述患者需要长期的间歇治疗以防症状的任意复发。
[0644] 对应于所述量的给定药物的量随因素变化，所述因素为例如具体化合物、疾病病症及其严重程度、受试者需要治疗的宿主的个性(例如，体重、性别)，但仍然可根据所述病例的具体情况来确定，包括例如所给予的具体药物、给药途径、所治疗的病症和所治疗的受试者或宿主。然而，大体上，用于成人治疗的剂量通常在0.01mg-5000mg/天范围内。在一方面，用于成人治疗的剂量为约1mg至约1000mg/天。在一个实施方案中，所期望的剂量便利地按单一剂量存在或按分份剂量存在，其中同时(或历时一段短的时间)或以适当的间隔给予所述分份剂量，例如每天给予两次、三次、四次或更多次亚剂量。
[0645] 在一个实施方案中，适于本申请描述的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的每日剂量为约0.01至约10mg/kg体重。在具体实施方案中，在大型哺乳动物包括但不限于人中的所指示的每日剂量范围为约0.5mg至约1000mg，便利地按分份剂量给药，包括但不限于一天高至四次。在一个实施方案中，以延长释放形式给予所述每日剂量。在一些实施方案中，用于口服给药的适当单位剂型包含约1至500mg活性成分。在其它实施方案中，所述每日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本申请所示的范围，基于就单独治疗方案而言的多个变量。在多种实施方案中，每日剂量和单位剂量随多种变量变化，所述变量包括但不限于所用化合物的活性、所治疗的疾病或病症、给药模式、个体受试者的需求、所治疗疾病或病症的严重程度和执业医师的判断。
[0646] 通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中确定所述治疗方案的毒性和治疗效力，包括但不限于确定LD50和ED50。毒性作用与治疗作用之间的剂量比例为治疗指数并且其被表达为LD50与ED50之间的比例。在一些实施方案中，由细胞培养测定和动物研究获得的数据用在制定用于在哺乳动物包括人中使用的每日治疗有效剂量范围和/或治疗有效单位剂量中。在一些实施方案中，本申请描述的化合物的每日剂量位于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。在一些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在该范围内根据所采用的剂型和所使用的给药途径而变化。
[0647] 患者的选择
[0648] 在上述牵涉预防或治疗LPA-介导的疾病或病症的任一方面中包括进一步的实施方案，包括通过筛选LPA受体基因SNP来识别患者。在两组独立的群组中，位于LPA1启动子区中的SNP显示出与膝骨关节炎的显著相关性(Mototani et al.Hum.Mol.Genetics，vol.17，no.12，2008)。可基于LPA受体在感兴趣组织中的表达增加来进一步选择患者。例如，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的特征在于CD19+/CD5+B-淋巴细胞在外周血液、骨髓和淋巴样器官中的累积，其发生是阻断B-淋巴细胞凋亡的结果。LPA可保护一些CLL细胞不发生凋亡并且被LPA保护的细胞具有高水平LPA1mRNA。在一些实施方案中，基于LPA1R的表达选择CLL患者。通过以下方法确定LPA受体表达，所述方法包括但不限于Northern印迹法、Western印迹法、定量PCR(qPCR)、流式细胞计量法、放射自显影法(使用小分子放射配体或PET配体)。在一些实施方案中，基于通过质谱测量的血清浓度或组织LPA来选择患者。在卵巢癌腹水和在一些乳癌渗出液中，LPA浓度是高的。在一些实施方案中，基于上述标志(LPA浓度增加和LPA受体表达增加)的组合来选择患者。
[0649] 联合治疗
[0650] 在一些情况下，将至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与另一种治疗剂联合给药是适当的。仅举例而言，如果患者接受本申请的一种化合物后所经历的副反应之一为炎症，则将抗炎药物与最初的治疗药物联合给药是适当的。或者在另一个实例中，患者出现了拮抗LPA受体提供潜在危害的情况(例如如果患者受伤，拮抗LPA受体可导致伤口愈合延迟)。在这样的事件中，在一些实施方案中，所述患者受益于局部给药创伤-愈合药(在受伤位点)与共存给药式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物的组合。
[0651] 或者，在一个实施方案中，本申请描述的化合物之一的治疗有效性通过给予助剂而得到增强(即，所述助剂自身可能具有微小的治疗益处，但当与另一只治疗剂联合时，对患者的整体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，通过给予本申请描述的化合物之一与也具有治疗益处的另一种治疗药物(也包括治疗方案)使患者经历的益处得到增加。
[0652] 在一个具体的实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与另一种治疗药物共同给药，其中所述式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和所述另一种治疗药物调节所治疗疾病、障碍或病症的不同方面，从而与单独给予任一种治疗药物相比提高更大的总益处。
[0653] 在任一种情况下，不论所治疗的疾病、障碍或病症是什么，所述患者经历的总益处可为两种治疗药物的简单叠加或所述患者可经历协同益处。
[0654] 在一些实施方案中，在配制药物组合物和/或在本申请披露的化合物与一种或多种其它药物(例如额外的治疗有效药物、助剂等)被联合给药的治疗方案中会使用不同治疗有效剂量的本申请描述的化合物。用在联合治疗方案中的药物和其它试剂的治疗有效剂量可通过与本申请上面就活性成分本身描述的那些手段类似的手段来确定。此外，本申请描述的预防/治疗方法涵盖使用节律给药，即提供更频繁更低剂量，目的是使毒性副反应最小。在一些实施方案中，联合治疗方案涵盖以下治疗方案，其中在用本申请描述的另一种药物治疗前、治疗过程中或治疗后开始给药式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物并继续给药直到用所述另一种药物治疗过程中的任意时间为止或直到用所述另一种药物治疗结束后的任意时间为止。还包括以下治疗，其中将联合使用的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和另一种药物同时给药或在不同时间给药和/或在所述治疗过程中以降低或增加的间隔给药。联合治疗进一步包括在不同时间开始和停止的周期治疗，从而有助于患者的临床管理。
[0655] 本申请提供用于联合疗法的组合物和方法。根据一个方面，本申请披露的药物组合物用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症。
[0656] 应当理解的是，根据多种因素对治疗、预防或改善寻求得到缓解的病症的剂量方案进行改变。这些因素包括所述受试者患有的疾病、障碍或病症以及所述受试者的年龄、性别、饮食和医疗状况。因此，在一些情况下，实际采用的剂量方案会发生变化并且在一些实施方案中偏离本申请所述的剂量方案。
[0657] 对于本申请描述的联合治疗，共给药化合物的剂量随所采用的共给药物的类型、所采用的具体药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在其它实施方案中，当与一种或多种其它治疗药物共同给药时，将本申请提供的化合物与所述一种或多种其它治疗药物同时给药或相继给药。
[0658] 在联合治疗中，将多种治疗药物(其中之一为本申请描述的化合物)按任意顺序或甚至是同时给药。如果同时给药，则仅举例而言所述多种治疗药物按单一的统一形式或按多种形式提供(例如，其为单一的丸剂或为两个单独的丸剂)。在一个实施方案中，所述治疗药物之一以多剂量形式给出并且另一种、另两种(或者(如果存在)另外多种)以多剂量形式给出。在非同时给药的一些实施方案中，多次剂量之间的时间在不止0周和小于四周内变化。此外，所述联合方法、组合物和制剂并不限于仅使用两种药物；也可使用多治疗组合。
[0659] 在疾病或病症出现前、发病过程中或出现后给予式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和联合疗法，并且给予含有化合物的组合物的时刻会发生变化。因此，在一个实施方案中，本申请描述的化合物被用作预防药并被连续给予至具有发展成病症或疾病倾向的受试者，目的是防止所述疾病或病症的出现。在另一个实施方案中，将所述化合物和组合物在所述症状过程中或在所述症状开始后尽快给予至受试者。在具体的实施方案中，将本申请描述的化合物在检测或怀疑患有疾病或病症开始后尽可能快地给予，并且保持治疗所述疾病所必需的一段时间。在一些实施方案中，治疗所需的时间会发生变化并且对治疗时间进行调整以适应每位受试者的具体需要。例如，在具体的实施方案中，将本申请描述的化合物或含有所述化合物的制剂给予至少2周、约1个月至约5年。
[0660] 举例而言，本申请涵盖将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与LPA合成抑制剂或LPA受体拮抗剂(同时发挥作用或在LPA合成或信号传导途径中的其它点发挥作用)联合的疗法，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的疾病或病症。
[0661] 联合中使用的示例性药物
[0662] 在本申请描述的另一个实施方案中，治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如增殖性障碍包括癌症的方法包括向哺乳动物给予式(I)、(II)、(III)、
(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举
例而言)阿仑珠单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶
(asparaginase)(PEG化或非-PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、基于铂的化合物例如
顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、aunorubicin/多柔比星(doxorubicin)/伊达比星(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉姆单抗(gemtuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、PaclitaxelTM、紫杉醇(taxol)、替莫唑胺(temozolomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)或以下药物类包
括激素(雌激素对抗剂(antiestrogen)、抗雄激素物质(antiandrogen)或促性腺素释
放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue)、干扰素例如α-干扰素
(alpha interferon)、氮芥类例如白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或双氯乙
基甲胺(mechlorethamine)、类视黄醇类例如维A酸(tretinoin)、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼
(gefinitinib)或伊马替尼(imatinib)或治疗被所述疗法诱导的征兆或症状的药物，包括别嘌醇(Allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举
例而言)阿仑珠单抗(alemtuzumab)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶
(asparaginase)(PEG化或非-PEG化)、贝伐单抗(bevacizumab)、基于铂的化合物例如
顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、aunorubicin/多柔比星(doxorubicin)/伊达比星(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、吉姆单抗(gemtuzumab)、甲氨蝶呤(methotrexate)、PaclitaxelTM、紫杉醇(taxol)、替莫唑胺(temozolomide)、硫鸟嘌呤(thioguanine)或以下药物类包
括激素(雌激素对抗剂(antiestrogen)、抗雄激素物质(antiandrogen)或促性腺素释
放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue)、干扰素例如α-干扰素
(alpha interferon)、氮芥类例如白消安(busulfan)或美法仑(melphalan)或双氯乙
基甲胺(mechlorethamine)、类视黄醇类例如维A酸(tretinoin)、拓扑异构酶抑制剂例如伊立替康(irinotecan)或托泊替康(topotecan)、酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼
(gefinitinib)或伊马替尼(imatinib)或治疗被所述疗法诱导的征兆或症状的药物，包括别嘌醇(Allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司琼(granisetron)/昂丹司琼(ondansetron)/帕洛诺司琼(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol)。
[0663] 在一方面，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与一种或多种抗癌药联合给药或与一种或多种抗癌药组合配制。在一些实施方案中，抗癌药中的一种或多种为凋亡前体药物(proapoptotic agent)。抗癌药的实例包括但不限于以下中的任一种：棉酚(gossypol)、Genasense、多酚E、Chlorofusin、全反式视黄酸(all trans-retinoic acid)(ATRA)、苔藓抑素(bryostatin)；肿瘤坏死因子-相关凋亡-诱导配体(TRAIL)、5-氮杂-2’-去氧胞苷、全反式视黄酸、多柔比星(doxorubicin)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)、吉西他滨(gemcitabine)、甲磺酸伊马替尼(imatinib)、格尔德霉素(geldanamycin)、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-AAG)、夫拉平
度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(Bortezomib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、BAY TM TM
11-7082、PKC412或PD184352、Taxol (紫杉醇(paclitaxel))和Taxol 的类似物例如
TM
Taxotere 。具有紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也被证明由于稳定化微管而具有使处于G2-M期的细胞停滞的能力并可用于与本申请描述的化合物联合治疗癌症。
度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(Bortezomib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、BAY TM TM
11-7082、PKC412或PD184352、Taxol (紫杉醇(paclitaxel))和Taxol 的类似物例如
TM
Taxotere 。具有紫杉烷骨架作为共同结构特征的化合物也被证明由于稳定化微管而具有使处于G2-M期的细胞停滞的能力并可用于与本申请描述的化合物联合治疗癌症。
[0664] 用于与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物联合的其它抗癌药包括促分裂原活化蛋白激酶信号传导抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；和抗体(例如，Rituxan)。
[0665] 用于与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物联合的其它抗癌药包括以下中的一种或多种：阿霉素(adriamycin)放线菌素D(dactinomycin)、博来霉素、长春碱(vinblastine)、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；盐酸阿考达唑(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；
阿那曲唑(anastrozole)；蒽霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；
巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸
比生群(bisantrene hydrochloride)；甲磺酸双萘法特(bisnafide dimesylate)；
比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明
(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；
达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨
(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍
宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；
达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine
hydrochloride)；依 沙 芦 星(elsamitrucin)；恩 洛 铂 (enloplatin)；恩 普 氨 酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；
厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀
(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；
iimofosine；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素
α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；
醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone
hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦生(maytansine)；盐酸双氯乙基甲胺
(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑
孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；
米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星
(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；麦考酚酸(Mycophenolic Acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；
培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；溴新斯的明(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；
哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉
素(plicamycin)；普 洛 美 坦 (plomestane)；卟 菲 尔(porfimer sodium)；泊 非 霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine
hydrochloride)；嘌罗霉素(puromycin)；盐酸嘌罗霉素(puromycin hydrochloride)；
吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；
沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；
磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺
(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；
链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉
素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽
醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；
替罗昔隆(teroxirone)；睾内酪(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；
枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；乌拉莫司汀(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫
酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地
辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘
酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春
瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春
利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁
(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
阿那曲唑(anastrozole)；蒽霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷(azacitidine)；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；
巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺(bicalutamide)；盐酸
比生群(bisantrene hydrochloride)；甲磺酸双萘法特(bisnafide dimesylate)；
比折来新(bizelesin)；硫酸博来霉素；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明
(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀(carmustine)；盐酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨(cladribine)；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺(cyclophosphamide)；阿糖胞苷(cytarabine)；
达卡巴嗪(dacarbazine)；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨
(decitabine)；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍
宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；枸橼酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；
达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine
hydrochloride)；依 沙 芦 星(elsamitrucin)；恩 洛 铂 (enloplatin)；恩 普 氨 酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；
厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀
(estramustine)；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷(etoposide)；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺(etoprine)；盐酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；芬维A胺(fenretinide)；氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨(gemcitabine)；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺(ifosfamide)；
iimofosine；白细胞介素Il(包括重组白细胞介素II或rlL2)、干扰素α-2a；干扰素
α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-1a；干扰素γ-1b；异丙铂；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑(letrozole)；
醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone
hydrochloride)；马索罗酚(masoprocol)；美坦生(maytansine)；盐酸双氯乙基甲胺
(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑
孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；
米托卡星(mitocarcin)；丝裂红素(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星
(mitomalcin)；丝裂霉素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；麦考酚酸(Mycophenolic Acid)；诺考达唑(nocodazoie)；诺拉霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；
培门冬酶(pegaspargase)；培利霉素(peliomycin)；溴新斯的明(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；
哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡霉
素(plicamycin)；普 洛 美 坦 (plomestane)；卟 菲 尔(porfimer sodium)；泊 非 霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀(prednimustine)；盐酸丙卡巴肼(procarbazine
hydrochloride)；嘌罗霉素(puromycin)；盐酸嘌罗霉素(puromycin hydrochloride)；
吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；
沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；
磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸锗螺胺
(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；
链黑菌素(streptonigrin)；链佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉
素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；盐酸替洛蒽
醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；
替罗昔隆(teroxirone)；睾内酪(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；
枸橼酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；乌拉莫司汀(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫
酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地
辛(vindesine)；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春甘
酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗新(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春
瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春
利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁
(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。
[0666] 用于与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物联合的其它抗癌药物包括烷化剂、抗代谢药、天然产物或激素，例如，氮芥(例如，me氯ethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等)、烷基磺酸酯(例如，白消安)、亚硝脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0667] 用于与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物联合的天然产物的实例包括但不限于长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱)、鬼臼乙叉甙
(epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、博来霉素(bleomycin))、酶(例如，L-天冬酰胺酶)或生物应答调节剂(例如，干扰素α)。
(epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷)、抗生素(例如，柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、博来霉素(bleomycin))、酶(例如，L-天冬酰胺酶)或生物应答调节剂(例如，干扰素α)。
[0668] 用于与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物联合的烷化剂的实例包括但不限于氮芥(例如，mechloroethamine、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑等)、乙撑亚胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylmelamine)(例如，六甲蜜胺
(hexamethlymelamine)、塞替派)、烷基磺酸酯类(例如，白消安)、亚硝脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
(hexamethlymelamine)、塞替派)、烷基磺酸酯类(例如，白消安)、亚硝脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链佐星等)或三氮烯类(氨烯咪胺等)。抗代谢药的实例包括但不限于叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。
[0669] 用于与式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物联合的激素和拮抗剂的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇(例如，泼尼松(prednisone))、黄体酮(例如，己酸羟孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羟孕酮)、雌激素类(例如，己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素药(例如，他莫昔芬)、雄激素类(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素类(例如，氟他胺)、促性腺激素释放激素类似物(例如，亮丙瑞林(leuprolide))。可用在本申请描述的用于治疗或预防癌症的方法和组合物中的其它药物包括铂配合物复合物(platinum coordinationcomplexe)(例如，顺铂、卡铂(carboblatin))、蒽二酮(anthracenedione)(例如，米托蒽醌(mitoxantrone))、取代的脲(例如，羟基脲)、甲基肼衍生物(例如，丙卡巴肼(procarbazine))、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)。
[0670] 通过使处于G2-M期的细胞由于稳定化微管而停滞来发挥作用的抗癌药的实例包括但不限于以下市售药物和开发中的药物：厄布洛唑(Erbulozole)、多拉司他
汀10(Dolastatin 10)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)、长春新碱、
NSC-639829、盘皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑素类(spongistatins)(例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)、埃坡霉素类(Epothilones)(例如埃坡霉素
A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素D、
26-氟埃坡霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、隐藻素类52(Cryptophycin
52)、Vitilevuamide、TubulysinA、Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin)、Oncocidin A1、Fijianolide B、Laulimalide、那可丁(Narcosine)、那可汀(Nascapine)、哈米特林 (Hemiasterlin)、Vanadocene acetylacetonate、Indanocine Eleutherobins( 例如，Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A 和
Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B(Halichondrin B)、含氯环肽A(Diazonamide A)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、Diozostatin、(-)-phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin phosphate sodium。
汀10(Dolastatin 10)、羟乙基磺酸米伏布林(Mivobulin isethionate)、长春新碱、
NSC-639829、盘皮海绵内酯(Discodermolide)、ABT-751、Altorhyrtins(例如Altorhyrtin A和Altorhyrtin C)、海绵抑素类(spongistatins)(例如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8和海绵抑素9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)、埃坡霉素类(Epothilones)(例如埃坡霉素
A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、埃坡霉素E、埃坡霉素F、埃坡霉素B N-氧化物、埃坡霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃坡霉素B、21-氨基埃坡霉素B、21-羟基埃坡霉素D、
26-氟埃坡霉素、Auristatin PE、Soblidotin、硫酸长春新碱、隐藻素类52(Cryptophycin
52)、Vitilevuamide、TubulysinA、Canadensol、矢车菊黄素(Centaureidin)、Oncocidin A1、Fijianolide B、Laulimalide、那可丁(Narcosine)、那可汀(Nascapine)、哈米特林 (Hemiasterlin)、Vanadocene acetylacetonate、Indanocine Eleutherobins( 例如，Desmethyleleutherobin、Desaetyleleutherobin、lsoeleutherobin A 和
Z-Eleutherobin)、Caribaeoside、Caribaeolin、软海绵素B(Halichondrin B)、含氯环肽A(Diazonamide A)、根薯酮内酯A(Taccalonolide A)、Diozostatin、(-)-phenylahistin、Myoseverin B、Resverastatin phosphate sodium。
[0671] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与以下药物共同给药：血栓溶解药(例如，阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)或组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue
plasminogen activator))、肝素、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如，达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(draparinux)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷
(clopidogrel)、CS-747(普拉雷格(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。
plasminogen activator))、肝素、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如，达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素(fondaparinux)、艾卓肝素(draparinux)、瑞瓦若西班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷
(clopidogrel)、CS-747(普拉雷格(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。
[0672] 免疫抑制剂
[0673] 在一方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物用于在哺乳动物中治疗或降低纤维化。在一方面，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与一种或多种免疫抑制剂联合给药。免疫抑制疗法临床用于治疗或预防移植器官和组织(例如，骨髓、心脏、肾脏、肝脏)排斥；治疗自身免疫性疾病或最可能起源于自身免疫的疾病(例如，类风湿性关节炎、重症肌无力、全身性红斑狼疮、克罗恩病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis))；和治疗一些其它非-自身免疫性炎症性疾病(例如，长期控制过敏性哮喘)和治疗纤维变性病症。
[0674] 在一些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物皮质类固醇一起给药。在一些实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与选自以下的治疗剂一起给药：钙依赖磷酸酶(Calcineurin)抑制剂(例如但不限于环胞菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus))；mTOR抑制剂(例如但不限于西罗莫司、依维莫司(everolimus))；抗增殖药(例如但不限于硫唑嘌呤(azathioprine)、麦考酚酸)；皮质类固醇(例如但不限于泼尼松(prednisone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸去氧皮质酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone)、氢化可的松(hydrocortisone))；抗体(例如但不限于单克隆抗-IL-2Rα受体抗体(巴利昔单抗(basiliximab)、达珠单抗(daclizumab))、多克隆抗-T-细胞抗体(抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocyte globulin)(ATG)、抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin)(ALG))、B-细胞拮抗剂、利妥昔单抗(rituximab)、那他珠单抗(natalizumab)。
[0675] 其它治疗剂包括但不限于：环磷酰胺、青霉胺(penicillamine)、环胞菌素、亚硝脲、顺铂、卡铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、嘧啶类似物、蛋白合成抑制剂、放线菌素D(dactinomycin)、蒽环类抗生素(anthracycline)、丝裂霉素C、博来霉素、光辉霉素(mithramycin)、Atgam(R)、 巴利昔单抗、达珠单抗、环胞菌素、他克莫司、西罗莫司、干扰素(IFN-β、IFN-γ)、阿片样物质(opioids)、TNF结合蛋白(英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗
(adalimumab)、golimumab)、来氟米特(leflunomide)、硫葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代苹果酸金(gold thiomalate)、aurofin、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、羟氯喹
(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamicin)、麦考酚酸、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、FTY720以及US 7,060,697中所列的那些。
(adalimumab)、golimumab)、来氟米特(leflunomide)、硫葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代苹果酸金(gold thiomalate)、aurofin、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、羟氯喹
(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、雷帕霉素(rapamicin)、麦考酚酸、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、FTY720以及US 7,060,697中所列的那些。
[0676] 在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与环胞菌素A(CsA)或他克莫司(FK506)联合给药。在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与抗炎药物联合给予至哺乳动物，所述抗炎药物包括但不限于非-甾体抗炎药物(NSAIDs)和皮质类固醇类(糖皮质激素类(glucocorticoids))。
[0677] NSAID包括但不限于：阿司匹林、水杨酸、龙胆酸(gentisic acid)、水杨酸胆碱镁(choline magnesium salicylate)、水杨酸胆碱、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、二氟尼柳(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、nabutone、酮洛酸(ketolorac)、酮洛酸氨丁三醇、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯灭酸(meclofenamate)、甲氯灭酸钠、甲芬那酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(例如但不限于塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、鲁米拉考昔(lumiracoxib0、CS-502、JTE-522、L-745,337和NS398)。
[0678] 皮质类固醇类，包括但不限于：倍他米松、泼尼松、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松、倍他米松、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、可的松、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、去氧皮质酮、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮、地塞米松、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯缩松(fluclorolone)、氟氢可的松、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumetasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟可丁(fluocortin)、氟可 龙(fluocortolone)、氟
米 龙(fluorometholone)、氟 培 龙(fluperolone)、氟 泼 尼定 (fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、卤米松
(halometasone)、氢化可的松/皮质醇(cortisol)、醋丙氢化可的松、氢化可的松丁
丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼
松(meprednisone)、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙
(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙和乌倍他索(ulobetasol)。
米 龙(fluorometholone)、氟 培 龙(fluperolone)、氟 泼 尼定 (fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、卤米松
(halometasone)、氢化可的松/皮质醇(cortisol)、醋丙氢化可的松、氢化可的松丁
丙酸酯、氢化可的松丁酸酯、氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼
松(meprednisone)、甲泼尼龙、醋丙甲泼尼龙、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙、利美索龙
(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙和乌倍他索(ulobetasol)。
[0679] 在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与白三烯受体拮抗剂联合给药，所述白三烯受体拮抗剂包括但不限于BAYu9773(参见EP00791576；1997年8月27日公开)、DUO-LT(Tsuji et al、Org.Biomol.Chem.、1、3139-3141、
2003)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(prankulast)和它们的衍生物或类似物。
2003)、扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(prankulast)和它们的衍生物或类似物。
[0680] 其它联合疗法
[0681] 在本申请描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外药物，所述至少一种额外药物选自(仅举例而言)HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，为它们内酯化形式或二羟基开发酸形式的他汀类即它们的药用盐和酯，包括但不限于洛伐他汀(lovastatin)；辛伐他汀(simvastatin)；二羟基开放酸辛伐他汀，特别是其铵盐或钙盐；普伐他汀(pravastatin)，特别是其钠盐；氟伐他汀(fluvastatin)，特别是其钠盐；阿托伐他汀(atorvastatin)，特别是其钙盐；尼伐他汀(nisvastatin)，也称作NK-104；罗苏伐他汀(rosuvastatin))；具有脂质改变作用和其它药物活性的药物；HMG-CoA合酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝(ezetimibe)；胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂例如JTT-705和CP529、414；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也称作角鲨烯合酶(squalene synthase)抑制剂)；酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂
包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯
转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考(probucol)；烟酸(niacin)；胆汁酸多价螯合剂(bile acid sequestrant)；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(human peroxisome proliferator activated受体gamma)(PPARγ)激动剂，包括通常被称作的格列酮类(glitazone)的化合物，例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)并包括被称作噻唑烷二酮的结构类型所包括的那些化合
物和除所述噻唑烷二酮结构类型外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯
(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)包括微粒化非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；
PPAR双重α/γ激动剂例如5-[(2、4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三
氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺(称作KRP-297)；维生素B6(也称作维生素B6)及其药
用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴维他命(cyanocobalamin))；叶酸或其药用盐或酯例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦(losartan)；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂例如硝苯地平(nifedipine)和地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelian antagonist)；增强ABC1基因表达的药物；FXR和LXR配体包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠(alendronate sodium)；和环氧合酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔。
包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂和ACAT-1和-2的双重抑制剂；微粒体甘油三酯
转移蛋白(MTP)抑制剂；普罗布考(probucol)；烟酸(niacin)；胆汁酸多价螯合剂(bile acid sequestrant)；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板聚集抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖物活化受体γ(human peroxisome proliferator activated受体gamma)(PPARγ)激动剂，包括通常被称作的格列酮类(glitazone)的化合物，例如曲格列酮(troglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)并包括被称作噻唑烷二酮的结构类型所包括的那些化合
物和除所述噻唑烷二酮结构类型外的那些PPARγ激动剂；PPARα激动剂例如氯贝丁酯
(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)包括微粒化非诺贝特和吉非贝齐(gemfibrozil)；
PPAR双重α/γ激动剂例如5-[(2、4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三
氟甲基)苯基]甲基]-苯甲酰胺(称作KRP-297)；维生素B6(也称作维生素B6)及其药
用盐例如HCl盐；维生素B12(也称作氰钴维他命(cyanocobalamin))；叶酸或其药用盐或酯例如钠盐和甲基葡萄糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β-胡萝卜素；β-阻断剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦(losartan)；血管紧张素转化酶抑制剂例如依那普利(enalapril)和卡托普利(captopril)；钙通道阻断剂例如硝苯地平(nifedipine)和地尔硫卓(diltiazam)；内皮素拮抗剂(endothelian antagonist)；增强ABC1基因表达的药物；FXR和LXR配体包括抑制剂和激动剂；二膦酸盐化合物例如阿仑膦酸钠(alendronate sodium)；和环氧合酶-2抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔。
[0682] 在本申请描述的另一个实施方案中，治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗中风的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物与至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例而言)COX-2抑制剂；一氧化氮合酶抑制剂、例如N-(3-(氨基甲基)苄基)乙脒；Rho激酶抑制剂、例如法舒地尔(fasudil)；血管紧张素II1型受体拮抗剂，包括坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦、厄贝沙坦(irbesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；糖原合酶激酶3抑制剂；钠或钙通道阻断剂，包括克罗奈汀(crobenetine)；p38MAP激酶抑制剂，包括SKB239063；血栓素AX-合成酶抑制剂，包括伊波格雷(isbogrel)、奥扎格雷(ozagrel)、利多格雷(ridogrel)和达唑氧苯(dazoxiben)；他汀类(HMG CoA还原酶抑制剂)包括洛伐他汀、辛伐他汀、二羟基开放酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、尼伐他汀和罗苏伐他汀；神经保护剂，包括自由基清除剂、钙通道阻断剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、生长因TM
子、抗氧化剂、例如依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOX 、胞磷胆碱(citicoline)和米诺环素(minicycline)和反应性星形胶质细胞抑制剂(reactive astrocyte inhibitor)，例如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻断剂(beta andrenergic blocker)，例如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔
(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂，包括美金刚(memantine)；NR2B拮抗剂，例如曲索罗地(traxoprodil)；5-HTlA激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗血栓药，例如阿加曲班(argatroban)；抗高血压药物，例如依那普利；血管扩张药，例如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA 5反相激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
子、抗氧化剂、例如依达拉奉(edaravone)、维生素C、TROLOX 、胞磷胆碱(citicoline)和米诺环素(minicycline)和反应性星形胶质细胞抑制剂(reactive astrocyte inhibitor)，例如(2R)-2-丙基辛酸；β-肾上腺素能阻断剂(beta andrenergic blocker)，例如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、拉贝洛尔(labetalol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、艾司洛尔
(esmolol)和醋丁洛尔(acebutolol)；NMDA受体拮抗剂，包括美金刚(memantine)；NR2B拮抗剂，例如曲索罗地(traxoprodil)；5-HTlA激动剂；受体血小板纤维蛋白原受体拮抗剂，包括替罗非班(tirofiban)和拉米非班(lamifiban)；凝血酶抑制剂；抗血栓药，例如阿加曲班(argatroban)；抗高血压药物，例如依那普利；血管扩张药，例如环扁桃酯(cyclandelate)；痛敏肽拮抗剂；DPIV拮抗剂；GABA 5反相激动剂；和选择性雄激素受体调节剂。
[0683] 在本申请描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗间质性膀胱炎的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例而言)二甲基亚砜、奥马珠单抗(omalizumab)和戊聚糖多硫酸酯。
[0684] 在本申请描述的另一个实施方案中，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗呼吸障碍(例如，哮喘、COPD和鼻炎)的方法包括向患者联合给予本申
请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种用于治疗呼吸病症的药物。用于治疗呼吸病症的药物包括但不限于支气管扩张药(例如，拟交感神经药和黄嘌呤衍生物)、白
三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻腔解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药(例如，美吡拉敏(mepyramine)(pyrilamine)、安他唑啉(antazoline)、苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、
氯马斯汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那 敏(chlorphenamine)(chlorpheniramine)、右 氯 苯 那 敏 (dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、
赛克力嗪(cyclizine)、氯环力嗪(chlorcyclizine)、羟嗪(hydroxyzine)、美克洛嗪
(meclizine)、氯雷他定(loratadine)、desloratidine、异丙嗪(promethazine)、阿利马嗪(alimemazine)(trimeprazine)、赛庚啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奥洛他定(olopatadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine))、粘液溶解药、皮质类固醇、抗胆碱能药、镇咳药、镇痛药、祛痰药、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、fomoterol、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松(propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、茶碱(theophylline)、孟鲁司特(孟鲁司特)、扎鲁司特(扎鲁司特)、安贝生坦(Ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、treprostinil、吡非尼酮(pirfenidone)、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂、FLAP调节剂和5-LO抑制剂。
请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种用于治疗呼吸病症的药物。用于治疗呼吸病症的药物包括但不限于支气管扩张药(例如，拟交感神经药和黄嘌呤衍生物)、白
三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、白三烯调节剂、鼻腔解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药(例如，美吡拉敏(mepyramine)(pyrilamine)、安他唑啉(antazoline)、苯海拉明(diphenhydramine)、卡比沙明(carbinoxamine)、多西拉敏(doxylamine)、
氯马斯汀(clemastine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、非尼拉敏(pheniramine)、氯苯那 敏(chlorphenamine)(chlorpheniramine)、右 氯 苯 那 敏 (dexchlorpheniramine)、溴苯那敏(brompheniramine)、曲普利啶(triprolidine)、西替利嗪(cetirizine)、
赛克力嗪(cyclizine)、氯环力嗪(chlorcyclizine)、羟嗪(hydroxyzine)、美克洛嗪
(meclizine)、氯雷他定(loratadine)、desloratidine、异丙嗪(promethazine)、阿利马嗪(alimemazine)(trimeprazine)、赛庚啶(cyproheptadine)、阿扎他定(azatadine)、酮替芬(ketotifen)、阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、西替利嗪(cetirizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、特非那定(terfenadine)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、奥洛他定(olopatadine)、左西替利嗪(levocetirizine)、非索非那定(fexofenadine))、粘液溶解药、皮质类固醇、抗胆碱能药、镇咳药、镇痛药、祛痰药、沙丁胺醇(albuterol)、麻黄碱(ephedrine)、肾上腺素(epinephrine)、fomoterol、奥西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、布地奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松(propionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、茶碱(theophylline)、孟鲁司特(孟鲁司特)、扎鲁司特(扎鲁司特)、安贝生坦(Ambrisentan)、波生坦(bosentan)、恩拉生坦(enrasentan)、塞塔生坦(sitaxsentan)、替唑生坦(tezosentan)、伊洛前列素(iloprost)、treprostinil、吡非尼酮(pirfenidone)、5-脂氧合酶-活化蛋白(FLAP)抑制剂、FLAP调节剂和5-LO抑制剂。
[0685] 在本申请描述的具体实施方案中，用于治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗哮喘和/或COPD的方法包括向患者给予抗炎药物。在一些实施方暗中，治疗的方法LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗哮喘和/或COPD的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自但不限于肾上腺素、异丙肾上腺素(isoproterenol)、奥西那林(orciprenaline)、支气管扩张药、糖皮质激素、白三烯调节剂、肥大细胞稳定剂、黄嘌呤类、抗胆碱能药、β-2激动剂、FLAP抑制剂、FLAP调节剂或5-LO抑制剂。β-2激动剂包括但不限于短效β-2激动剂(例如，沙丁胺醇(salbutamol)(albuterol)、levalbuterol、特布他林(terbutaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、奥西那林、非诺特罗(fenoterol)和甲磺酸比托特罗)和长效β-2激动剂(例如，沙丁胺醇、福莫特罗(formoterol)、班布特罗(bambuterol)和克仑特罗(clenbuterol))。FLAP抑制剂和/或FLAP调节剂包括但
不限于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲
氧基)-1H-吲唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡
啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、
MK-886、MK-0591、BAY-x1005和在US2007/0225285、US 2007/0219206、US 2007/0173508、US 2007/0123522和US2007/0105866(将它们各自并入本申请作为参考)中找到的化合
物。糖皮质激素包括但不限于倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替卡松和莫米松.抗胆碱能药包括但不限于异丙托铵(ipratropium)和噻托铵(tiotropium)。肥大细胞稳定剂包括但不限于色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。黄嘌呤类包括但不限
于amminophylline、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特(tomelukast)、普仑司特(pranlukast)和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括但不限于齐留通(zileuton)、VIA-2291(ABT761)、AZ-4407和ZD-2138和在US 2007/0149579、WO2007/016784中找到的化合物。
不限于3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-5-(吡啶-2-基甲
氧基)-1H-吲唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡
啶-3-基)-苄基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲唑-2-基]-2，2-二甲基-丙酸、
MK-886、MK-0591、BAY-x1005和在US2007/0225285、US 2007/0219206、US 2007/0173508、US 2007/0123522和US2007/0105866(将它们各自并入本申请作为参考)中找到的化合
物。糖皮质激素包括但不限于倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟替卡松和莫米松.抗胆碱能药包括但不限于异丙托铵(ipratropium)和噻托铵(tiotropium)。肥大细胞稳定剂包括但不限于色甘酸盐(cromoglicate)和奈多罗米(nedocromil)。黄嘌呤类包括但不限
于amminophylline、可可碱(theobromine)和茶碱。白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特(tomelukast)、普仑司特(pranlukast)和扎鲁司特。5-LO抑制剂包括但不限于齐留通(zileuton)、VIA-2291(ABT761)、AZ-4407和ZD-2138和在US 2007/0149579、WO2007/016784中找到的化合物。
[0686] 在本申请描述的另一个具体实施方案中，治疗LPA-依赖性或LPA-介导的病症或疾病例如治疗过敏性疾病或病症的方法包括向患者联合给予本申请描述的化合物、药物组合物或药物和至少一种额外的药物，所述额外的药物选自(仅举例而言)抗组胺药，白三烯拮抗剂，皮质类固醇和解充血药.白三烯拮抗剂包括但不限于孟鲁司特、托鲁司特、普仑司特和扎鲁司特。
[0687] 在一方面，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与一种或多种用于治疗哮喘的药物联合给予，所述联合包括但不限于：联合吸入剂(氟替卡松与和沙美特罗口腔吸入剂(例如，Advair))；吸入性β-2激动剂(沙丁胺醇吸入剂；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；异丙肾上腺素；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾剂吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松(beclomethasone)口腔吸入剂；布地奈德吸入溶液；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；吸入性气雾剂；用于口腔吸入的散剂；莫米松吸入性散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；白三烯调节剂(孟鲁司特；扎鲁司特；齐留通)；肥大细胞稳定剂(色甘酸钠(cromolyn)吸入剂；奈多罗米口腔吸入剂)；单克隆抗体(奥马珠单抗)；口服β-2激动剂(沙丁
胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱
(aminophylline)；胆茶碱(oxtriphylline)；茶碱)。
胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱
(aminophylline)；胆茶碱(oxtriphylline)；茶碱)。
[0688] 在一方面，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与一种或多种用于治疗变态反应的药物联合给予，所述联合包括但不限于：抗组胺药物与解充血药联合(西替利嗪和伪麻黄碱；地氯雷他定(desloratadine)和伪麻黄碱ER；非索非那定和伪麻黄碱；氯雷他定和伪麻黄碱)；抗组胺药物(氮卓斯汀鼻腔喷雾剂；溴苯那敏；溴苯那敏口服混悬剂；卡比沙明；西替利嗪；氯苯那敏；氯马斯汀；地氯雷他定；右氯苯那敏ER；右氯苯那敏口服糖浆；苯海拉明口服制剂；非索非那定；氯雷他定；异丙嗪)；解充血药(伪麻黄碱)；白三烯调节剂(孟鲁司特；孟鲁司特颗粒)；鼻腔用抗胆碱能药(异丙托铵)；鼻腔用皮质类固醇(倍氯米松鼻腔吸入剂；布地奈德鼻腔吸入剂；氟尼缩松鼻腔吸入剂；鼻腔吸入剂；莫米松鼻腔喷雾剂；曲安西龙鼻腔吸入剂；曲安西龙鼻腔喷雾剂)；鼻腔用解充血药(去氧肾上腺素(phenylephrine))；鼻腔用肥大细胞稳定剂(色甘酸钠鼻腔喷雾剂)。
[0689] 在一方面，将本申请描述的LPA受体拮抗剂与一种或多种用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的药物联合给予，所述联合包括但不限于：抗胆碱能药-异丙托溴铵口腔吸入剂)；联合吸入剂(沙丁胺醇和异丙托铵(例如，Combivent、DuoNeb)；氟替卡松和沙美特罗口腔吸入剂(例如，Advair))；皮质类固醇(地塞米松片剂；醋酸氟氢可的松；氢化可的松片剂；甲泼尼龙；泼尼松龙液体剂；泼尼松口服制剂；曲安西龙口服制剂)；吸入性β-2激动剂(沙丁胺醇吸入器；沙丁胺醇喷雾溶液；福莫特罗；异丙肾上腺素口腔吸入剂；异丙肾上腺素；奥西那林吸入剂；醋酸吡布特罗口腔吸入剂；沙美特罗气雾剂吸入剂；沙美特罗粉末吸入剂；特布他林吸入剂)；吸入性皮质类固醇(倍氯米松口腔吸入剂；布地奈德吸入性溶液剂；布地奈德吸入剂；氟尼缩松口腔吸入剂；氟替卡松吸入性气雾剂；用于口腔吸入的氟替卡松散剂；曲安西龙口腔吸入剂)；mukolytics(愈创甘油醚(guaifenesin))；口服β-2激动剂(沙丁胺醇口服糖浆剂；沙丁胺醇口服片剂；奥西那林；特布他林)；支气管扩张药(氨茶碱；胆茶碱；茶碱)。
[0690] 在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与吸入性皮质类固醇联合给予至患者。
[0691] 在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与β2-肾上腺素能受体激动剂联合给予至患者。在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与短效β2-肾上腺素能受体激动剂联合给予至患者。在一个实施方案中，将式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物与长效β2-肾上腺素能受体激动剂联合给予至患者。
[0692] 试剂盒/制品
[0693] 为了用在本申请描述的治疗应用中，本申请还描述了试剂盒和制品。所述试剂盒可包括载体、包装或被区划为容纳一个或多个容器(container)例如小瓶、管等的容具(container)，每个容器包括一个单独的用在本申请方法中的元素。适当的容器包括瓶、小瓶、注射器和试管。所述容器是由任意可接受的材料包括玻璃或塑料形成的。
[0694] 例如，所述容器可包含一种或多种本申请所述的化合物，其任选在组合物中任选与本申请披露的另一种药物联合。所述容器任选具有一个无菌存取口(例如，所述容器可为具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的静脉溶液袋或小瓶)。含有化合物的所述试剂盒任选包含与所述化合物在本申请描述的方法中使用有关的鉴定说明(identifying description)或标签或说明书。
[0695] 试剂盒通常包含一个或多个额外的容器，每个容器含有一种或多种不同物质(例如任选为浓缩形式的试剂和/或设备)，从商业和使用者角度来看所述物质对于本申请描述的化合物的用途是期望使用的。所述物质的非限定实例包括但不限于稀释剂、滤器、针头、注射器；载体、包装、容具、小瓶和/或列明内容物和/或使用说明的管式标签和带有使用说明的包装说明书。通常还包括一套说明。
[0696] 标签可在所述容器上或伴随(associate)所述容器，当形成标签的字母、数字或其它特征被贴在、模制或蚀刻在所述容器本身内部时，所述标签可在容器上；当标签存在于储器(receptacle)或容具内时，所述标签伴随着容器(例如作为包装内嵌物)，其中所述储器或容具也容纳所述容器。标签可用于指明所述内容物用于特定治疗应用。所述标签也可指明所述内容物的使用目的，例如用在本申请描述的方法中。
[0697] 实施例
[0698] 提供这些实施例仅用于说明目的而非限定本申请提供的权利要求的范围。
[0699] 实施例1：4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化合物1-1)的合成
[0700]
[0701] 步骤1：3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯
[0702] 在室温，向乙酰乙酸甲酯(29.4g，253mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中滴加甲胺(33％w/w于EtOH中，48mL，385mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩并干燥，得到标题化合物，其为白色结晶固体。
[0703]
[0704] 步骤2：2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯
[0705] 向3-甲基氨基-丁-2-烯酸甲酯(5.0g，39.1mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入吡啶(3.7mL，47mmol)。将混合物冷却至0℃，历时2分钟滴加4-溴苯甲酰氯(8.55g，
39.1mmol)/THF(30mL)。将反应混合物历时1小时温热至室温并搅拌过夜。水后处理，得到标题化合物。
39.1mmol)/THF(30mL)。将反应混合物历时1小时温热至室温并搅拌过夜。水后处理，得到标题化合物。
[0706]
[0707] 步骤3：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯
[0708] 向2-(4-溴-苯甲酰基)-3-氧代-丁酸甲酯(11g，39mmol)于乙酸(50mL)中的混合物中加入羟胺盐酸盐(2.66g，39mmol)，将反应混合物在115℃搅拌1小时。冷却后，水后处理，得到标题化合物，将其直接用于水解步骤。
[0709]
[0710] 步骤4：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸
[0711] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯(39mmol)/MeOH(50mL)和H2O(10mL)用氢氧化锂(2g，48mmol)处理，将反应混合物在60℃搅拌1小时。将混合物酸化并经标准后处理，得到标题化合物。
[0712]
[0713] 步骤5：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺
[0714] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1.1g，4.1mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(1.2mL，4.3mmol)和三乙胺(1.14mL，8.2mmol)合并在甲苯中并在120℃搅拌25分钟。冷却至室温后，加入H2O(2mL)/THF(2mL)，将反应混合物在88℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。合并的有机层浓缩，得到标题化合物。
[0715]
[0716] 步骤6：N-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-苯基-丙酰胺
[0717] 氢化肉桂酰氯(0.73mL，4.9mmol)加至5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺(4.1mmol)、三乙胺(1.14mL，8.2mmol)和数滴DMF/CH2Cl2的混合物中，将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释，分离有机层，用盐水洗涤并浓缩。残余物通过干法负载的硅胶色谱法纯化(28-48％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[0718]
[0719] 步骤7：4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸
[0720] N-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-苯基-丙酰胺(0.100g，0.26mmol)、3-羧基苯基硼酸(0.052g，0.31mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.030g，
0.03mmol)和碳酸钾(0.072g，0.52mmol)合并在2∶1DME∶H2O中。将混合物用氮气吹洗并在密封容器中在88℃搅拌1小时。水后处理后，粗制物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
0.03mmol)和碳酸钾(0.072g，0.52mmol)合并在2∶1DME∶H2O中。将混合物用氮气吹洗并在密封容器中在88℃搅拌1小时。水后处理后，粗制物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[0721] 实施例2：4′-[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸(化合物1-2)的合成
[0722]
[0723] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
[0724] 5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1.6g，6.0mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(1.6g，6.0mmol)和三乙胺(1.3mL，9.3mmol)合并在t-BuOH中并回流过夜。冷却后，将混合物浓缩并将残余物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化(16-18％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[0725]
[0726] 步骤2：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺
[0727] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.38g，1.07mmol)用50％三氟乙酸/CH2Cl2处理并搅拌3小时。一旦通过分析性LCMS未观察到起始物质，则浓缩混合物得到标题化合物。
[0728]
[0729] 步骤3：1-苄基-3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-脲
[0730] 将氢化钠(60％于矿物油中，0.040g，1.00mmol)加至5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺(0.170g，0.67mmol)于DMF中的溶液中，将混合物在室温搅拌5分钟。
加入异氰酸苄基酯(0.08mL，0.67mmol)，将反应混合物在80℃搅拌2小时。水后处理后，将粗制物直接用在偶联步骤中。
加入异氰酸苄基酯(0.08mL，0.67mmol)，将反应混合物在80℃搅拌2小时。水后处理后，将粗制物直接用在偶联步骤中。
[0731]
[0732] 步骤4：4′-[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸
[0733] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-苄基-3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-脲和3-羧基苯基硼酸来制备。
[0734] 实施例3：1-{4′-[3-甲基-4-(3-甲基-丁酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-3)的合成
[0735]
[0736] 步骤1：1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈
[0737] 氢氧化钾(14.3g，255mmol)溶解在H2O(5mL)和甲苯(40mL)中。加入4-溴苯基乙腈(5.0g，25.5mmol)和四丁基溴化铵(0.41g，1.3mmol)，并历时10分钟滴加1，2-二溴乙烷(3.25mL，38mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后使其经历标准水后处理，得到标题化合物。
[0738]
[0739] 步骤2：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸
[0740] 将1-(4-溴-苯基)-环丙烷甲腈(5g，22.5mmol)和氢氧化钾(5g，89.3mmol)合并在乙二醇(70mL)中并将反应混合物在180℃搅拌4小时。将混合物倒入H2O中，酸化并过滤，得到标题化合物。
[0741]
[0742] 步骤3：1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
[0743] 将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(5g，20.7mmol)/EtOH(50mL)用硫酸(2mL)处理，将反应混合物在75℃搅拌1小时。标准的水后处理，得到标题化合物。
[0744]
[0745] 步骤4：1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
[0746] 氮气中，将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(3g，13.mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(3.37g，16.1mmol)和乙酸钾(2.8g，29.0mmol)合并在1，4-二噁烷(30mL)中。将溶液用氮气吹洗10分钟，然后加入(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)(0.50g，0.65mmol)，将反应混合物加热至80℃，保持2小时。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[0747]
[0748] 步骤5：1-[4′-(4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[0749] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.6mmol)、1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
(1.78g，5.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.65g，0.56mmol)和碳酸氢钠(1.4g，16.8mmol)合并在DME(30mL)和H2O(10mL)中，将混合物用氮气吹洗。将反应混合物在80℃搅拌过夜，水后处理后，将粗制物经硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
(1.78g，5.6mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.65g，0.56mmol)和碳酸氢钠(1.4g，16.8mmol)合并在DME(30mL)和H2O(10mL)中，将混合物用氮气吹洗。将反应混合物在80℃搅拌过夜，水后处理后，将粗制物经硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[0750]
[0751] 步骤6：1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯将1-[4′-(4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷
羧酸乙酯(1.5g，3.2mmol)/CH2Cl2(10mL)用三氟乙酸(4mL)处理。将反应混合物搅拌1小时。将混合物中和并使其经历标准后处理，得到标题化合物。
羧酸乙酯(1.5g，3.2mmol)/CH2Cl2(10mL)用三氟乙酸(4mL)处理。将反应混合物搅拌1小时。将混合物中和并使其经历标准后处理，得到标题化合物。
[0752]
[0753] 步骤7：1-{4′-[3-甲基-4-(3-甲基-丁酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0754] 将1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.10g，0.28mmol)和三乙胺(0.1mL，0.66mmol)合并在CH2Cl2(2mL)中。加入异戊酰氯(0.04mL，0.33mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[0755]
[0756] 步骤8：1-{4′-[3-甲基-4-(3-甲基-丁酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0757] 将1-{4′-[3-甲基-4-(3-甲基-丁酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.060g，0.13mmol)于MeOH和H2O中的溶液用氢氧化锂(0.100g，2.4mmol)处理并在60℃搅拌1小时。使混合物经历标准后处理，得到标题化合物。
[0758] 实施例4：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-4)的合成
[0759]
[0760] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0761] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和氢化肉桂酰氯来制备。
[0762]
[0763] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0764] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0765] 实施例5：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-5)的合成
[0766]
[0767] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0768] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和苯氧基乙酰氯来制备。
[0769]
[0770] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0771] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-乙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0772] 实施 例6：1-{4′-[4-(3- 苄基- 脲基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-6)的合成
[0773]
[0774] 步骤1：1-{4′-[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0775] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和异氰酸苄基酯来制备。
[0776]
[0777] 步骤2：1-{4′-[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0778] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-苄基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0779] 实施例7：1-{4′-[4-(3-叔丁基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-7)的合成
[0780]
[0781] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-叔丁基-脲将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(1.0g，3.53mmol)和三乙胺(0.56mL，3.9mmol)合并在甲苯(20mL)中。加入叠氮化磷酸二苯酯(0.84mL，3.9mmol)，将反应混合物在80℃搅拌1小时。然后加入叔丁基胺(0.38g，5.3mmol)，将反应混合物在80℃搅拌1小时。水后处理后得到标题化合物。
[0782]
[0783] 步骤 2：1-{4 ′-[4-(3-叔 丁基- 脲基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0784] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-叔丁基-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0785]
[0786] 步骤 3：1-{4 ′-[4-(3-叔 丁基- 脲基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0787] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-叔丁基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0788] 实施例8：1-{4′-[4-(3-异丙基-3-甲基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-8)的合成
[0789]
[0790] 步骤1：3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-1-异丙基-1-甲基-脲
[0791] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和N-甲基异丙基胺来制备。
[0792]
[0793] 步骤2：1-{4′-[4-(3-异丙基-3-甲基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0794] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-1-异丙基-1-甲基-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0795]
[0796] 步骤3：1-{4′-[4-(3-异丙基-3-甲基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0797] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-异丙基-3-甲基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0798] 实施例9：1-(4′-{3-甲基-4-[3-甲基-3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-9)的合成
[0799]
[0800] 步骤1：3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-1-甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-脲
[0801] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和(R)-(+)-N，α-二甲基苄基胺来制备。
[0802]
[0803] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[3-甲基-3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0804] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-1-甲基-1-((R)-1-苯基-乙基)-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0805]
[0806] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[3-甲基-3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0807] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[3-甲基-3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[0808] 实施例10：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丁基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-10)的合成
[0809]
[0810] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丁基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0811] 将1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.1g，0.27mmol)、3-苯基-丁醛(0.048g，0.33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，
0.54mmol)混合在CH2Cl2中并搅拌过夜。加入氢氧化锂一水合物(0.100g，2.38mmol)/MeOH/H2O，将反应混合物在60℃搅拌1小时。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
0.54mmol)混合在CH2Cl2中并搅拌过夜。加入氢氧化锂一水合物(0.100g，2.38mmol)/MeOH/H2O，将反应混合物在60℃搅拌1小时。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
[0812] 实施例11：1-(4′-{3-甲基-4-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-11)的合成
[0813]
[0814] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0815] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(R)-(+)-异氰酸α-甲基苄基酯来制备。
[0816]
[0817] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0818] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[3-((R)-1-苯基-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0819] 实施例12：1-(4′-{4-[3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-12)的合成
[0820]
[0821] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2-氟-苄基)-脲
[0822] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和2-氟苄基胺来制备。
[0823]
[0824] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0825] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2-氟-苄基)-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0826]
[0827] 步骤3：1-(4′-{4-[3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0828] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(2-氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0829] 实施例13：1-(4′-{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-13)的合成
[0830]
[0831] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲[0832] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和2，2，2-三氟乙基胺来制备。
[0833]
[0834] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0835] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0836]
[0837] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0838] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0839] 实施例14：1-{4′-[4-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-14)的合成
[0840]
[0841] 步骤1：1-{4′-[4-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0842] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-氯苄基磺酰氯来制备。
[0843]
[0844] 步骤2：1-{4′-[4-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0845] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0846] 实施例15：1-(4′-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-15)的合成
[0847]
[0848] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲
[0849] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和2-氟-5-(三氟甲基)苄基胺来制备。
[0850]
[0851] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0852] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0853]
[0854] 步骤3：1-(4′-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0855] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0856] 实 施例 16：1-(4 ′-{4-[3-(2，6-二 氟 -苄 基)-脲 基]-3-甲 基 -异 噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-16)的合成
[0857]
[0858] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2，6-二氟-苄基)-脲
[0859] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和2，6-二氟苄基胺来制备。
[0860]
[0861] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(2，6-二氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0862] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(2，6-二氟-苄基)-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0863]
[0864] 步骤3：1-(4′-{4-[3-(2，6-二氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0865] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(2，6-二氟-苄基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0866] 实施例17：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-17)的合成
[0867]
[0868] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0869] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯氧基丙酰氯来制备。
[0870]
[0871] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0872] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯氧基-丙酰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0873] 实施例18：1-{4′-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-18)的合成
[0874]
[0875] 步骤1：1-苯磺酰基-3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-脲
[0876] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和异氰酸苯磺酰基酯来制备。
[0877]
[0878] 步骤2：1-{4′-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0879] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用1-苯磺酰基-3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-脲和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0880]
[0881] 步骤3：1-{4′-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0882] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-苯磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0883] 实施例19：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-19)的合成
[0884]
[0885] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇
[0886] 5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸甲酯(5g，16.8mmol)和硼氢化锂(1.85g，84.1mmol)合并在EtOH中并在60℃搅拌。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0887]
[0888] 步骤2：((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯
[0889] [5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.120g，0.45mmol)和(R)-(+)-异氰酸α-甲基苄基酯(0.17mL，1.2mmol)合并在甲苯中并在90℃搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释并经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0890]
[0891] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0892] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用((R)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0893]
[0894] 步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0895] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0896] 实施例20：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-20)的合成
[0897]
[0898] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺
[0899] 5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺(0.300g，1.19mmol)、氢化肉桂醛(0.192g，1.43mmol)和氰基硼氢化钠(0.188g，2.99mmol)合并在CH2Cl2中，在室温搅拌过夜。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0900]
[0901] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0902] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(3-苯基-丙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0903]
[0904] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0905] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0906] 实施例21：1-[4′-(4-苄基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-21)的合成
[0907]
[0908] 步骤1：苄基-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯
[0909] 根据实施例19，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和异氰酸苄基酯来制备。
[0910]
[0911] 步骤2：1-[4′-(4-苄基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[0912] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用苄基-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0913]
[0914] 步骤3：1-[4′-(4-苄基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[0915] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-苄基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0916] 实施例22：1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-22)的合成
[0917]
[0918] 步骤1：((S)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯
[0919] 根据实施例19，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和(S)-(-)-异氰酸α-甲基苄基酯来制备。
[0920]
[0921] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0922] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用((S)-1-苯基-乙基)-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0923]
[0924] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0925] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙基氨甲酰基氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0926] 实施例23：1-[4′-(4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-23)的合成
[0927]
[0928] 步骤1：环戊基-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯
[0929] 根据实施例19，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和异氰酸环戊基酯来制备。
[0930]
[0931] 步骤2：1-[4′-(4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[0932] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用环戊基-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0933]
[0934] 步骤3：1-[4′-(4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[0935] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0936] 实施例24：1-(4′-{4-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-24)的合成
[0937]
[0938] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基]-胺
[0939] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺(0.300g，1.19mmol)和3-(4-异丙基苯基)异丁醛(0.272g，1.43mmol)合并在甲苯(3mL)中，在110℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空除去甲苯，将混合物用THF(4mL)稀释。加入氰基硼氢化钠(0.188g，2.98mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[0940]
[0941] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0942] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0943]
[0944] 步骤3：1-(4′-{4-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0945] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0946] 实施例25：1-{4 ′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-25)的合成
[0947]
[0948] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0949] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和苄基丙酮来制备。
[0950]
[0951] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0952] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0953] 实施例26：1-{4′-[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-26)的合成
[0954]
[0955] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛
[0956] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(1.2g，4.5mmol)用4-甲基吗啉N-氧化物(0.786g，6.7mmol)和四丙基过钌酸铵(催化量)/CH2Cl2处理。标准后处理操作得到标题化合物。
[0957]
[0958] 步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-苯乙基-胺
[0959] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-苯基乙基胺来制备。
[0960]
[0961] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0962] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-苯乙基-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0963]
[0964] 步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0965] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0966] 实施例27：1-(4′-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-27)的合成
[0967]
[0968] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-环丙基甲基-胺
[0969] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和(氨基甲基)环丙烷来制备。
[0970]
[0971] 步骤2：1-(4′-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0972] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-环丙基甲基-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0973]
[0974] 步骤3：1-(4′-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0975] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0976] 实施例28：1-(4′-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-28)的合成
[0977]
[0978] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-环己基甲基-胺
[0979] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和环己基甲基胺来制备。
[0980]
[0981] 步骤2：1-(4′-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[0982] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-环己基甲基-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0983]
[0984] 步骤3：1-(4′-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[0985] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0986] 实施例29：1-{4′-[4-(苄基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-29)的合成
[0987]
[0988] 步骤1：苄基-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺
[0989] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和苄基胺来制备。
[0990]
[0991] 步骤2：1-{4′-[4-(苄基氨 基-甲基)-3-甲 基-异噁唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[0992] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用苄基-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0993]
[0994] 步骤3：1-{4′-[4-(苄基氨 基-甲基)-3-甲 基-异噁唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[0995] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(苄基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[0996] 实施例30：1-(4′-{4-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-30)的合成
[0997]
[0998] 步骤1：N-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-N-苯乙基-乙酰胺
[0999] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-苯乙基-胺(0.055g，0.15mmol)、乙酰氯(0.05mL，0.75mmol)和三乙胺(0.13mL，0.95mmol)合并，在室温搅拌30分钟。将混合物直接负载在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(30-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1000]
[1001] 步骤2：1-(4′-{4-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1002] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用N-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-N-苯乙基-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1003]
[1004] 步骤3：1-(4′-{4-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1005] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[(乙酰基-苯乙基-氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1006] 实施例31：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-31)的合成
[1007]
[1008] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑
[1009] 在-78℃，向(3-苯基丙基)三苯基溴化鏻(0.956g，2.07mmol)于THF(5mL)中的溶液中缓慢加入正丁基锂(2.5M于己烷中，0.83mL，2.07mmol)，将混合物搅拌15分钟。加入5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.500g，1.88mmol)/THF(3mL)，将反应混合物温热至0℃并搅拌1小时。将溶液用1N HCl水溶液稀释并用EtOAc萃取两次。合并的有机层用Na2SO4干燥，滗出并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1010]
[1011] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1012] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1013]
[1014] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1015] 将1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.072g，0.15mmol)于THF(2mL)和EtOH(1mL)中的溶液用3N NaOH水溶
液(0.75mL，2.25mmol)处理，将反应混合物在75℃搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液(2.25mL)酸化并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
液(0.75mL，2.25mmol)处理，将反应混合物在75℃搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液(2.25mL)酸化并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1016] 实施例32：1-{4 ′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁基)-异噁 唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-32)的合成
[1017]
[1018] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1019] 将1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(0.030g，0.07mmol)溶解在EtOAc和MeOH中。加入10％钯/炭(铲尖量)，将反
应混合物在氢气囊条件下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩，得到标题化合物。
应混合物在氢气囊条件下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩，得到标题化合物。
[1020] 实施例33：1-(4′-{3-甲基-4-[(1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-33)的合成
[1021]
[1022] 步骤1：4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑
[1023] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(2.88g，10.74mmol)/DME(23mL)用三溴化磷(1.5mL，16.11mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理，得到标题化合物。
[1024]
[1025] 步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙腈
[1026] 向4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(10.74mmol)/DMF(30mL)中加入氰化钾(0.729g，10.74mmol)，将反应混合物在65℃搅拌过夜。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1027]
[1028] 步骤3：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸
[1029] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙腈(1.652g，5.96mmol)/EtOH(9mL)用4N NaOH水溶液(6mL，23.85mmol)处理，将反应混合物在75℃搅拌3小时。将混合物用2N HCl水溶液(12mL)酸化，当溶液冷却至室温时形成析出物。过滤混合物，干燥固体物质得到标题化合物。
[1030]
[1031] 步骤4：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺
[1032] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸(0.154g，0.52mmol)、α-甲基苄基胺(0.07mL，0.52mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.120g，0.62mmol)、1-羟基苯并三唑(0.087g，0.62mmol)和三乙胺(0.22mL，1.56mmol)合并在CH2Cl2(1.5mL)中。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1033]
[1034] 步骤5：1-(4′-{3-甲基-4-[(1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1035] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-N-(1-苯基-乙基)-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1036]
[1037] 步骤6：1-(4′-{3-甲基-4-[(1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1038] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1039] 实施例34：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-34)的合成
[1040]
[1041] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸乙酯
[1042] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸(0.405g，1.37mmol)/EtOH(4mL)用亚硫酰氯(0.2mL，2.73mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌直到通过分析性TLC没看见起始物质。碱性后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1043]
[1044] 步骤2：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇
[1045] 在0℃，向[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸乙酯(1.37mmol)/THF(3mL)中加入氢化铝锂(0.060g，1.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc和1N HCl水溶液稀释，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1046]
[1047] 步骤3：1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1048] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1049]
[1050] 步骤4：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1051] 向1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.080g，0.19mmol)于DMF(1mL)中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，
0.010g，0.24mmol)，然后加入苄基溴(0.024mL，0.20mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
0.010g，0.24mmol)，然后加入苄基溴(0.024mL，0.20mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-15％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1052]
[1053] 步骤5：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1054] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1055] 实施例35：1-{4′-[4-(2-环丙基甲氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-35)的合成
[1056]
[1057] 步骤1：1-{4′-[4-(2-环丙基甲氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1058] 向1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.144g，0.37mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.04mL，0.44mmol)于DMF(1.4mL)中的溶液中加入氢化钠(60％于矿物油中，0.022g，0.55mmol)，将反应混合物在室温搅拌。分析性LCMS表明存在产物混合物(包括水解的酸)，因此使混合物经历水后处理操作并经硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)。将含有所需产物的馏分经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1059] 实施例36：1-{4′-[4-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-36)的合成
[1060]
[1061] 步骤1：(E)-3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙烯酸甲酯
[1062] 在0℃，向氢化钠(60％于矿物油中，0.471g，11.03mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入三甲基膦酰基乙酸酯(trimethyl phosphonoacetate)(1.1mL，7.58mmol)。加入更多THF(15mL)以促进搅拌，将溶液历时15分钟温热至室温。冷却至0℃后，加入5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.834g，6.89mmol)/THF(8mL)，将反应混合物在室温搅拌10分钟。将混合物用EtOAc和NH4Cl水溶液萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1063]
[1064] 步骤2：1-{4′-[4-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1065] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用(E)-3-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙烯酸甲酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1066]
[1067] 步骤3：1-{4′-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1068] 将1-{4′-[4-((E)-2-甲氧基羰基-乙烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(1.249g，2.89mmol)和10％钯/炭(0.135g)合并在
EtOAc(25mL)中，在氢气气氛中搅拌4小时。加入EtOH(25mL)和更多10％钯/炭(一刮
铲)，将反应混合物在氢气中搅拌2天，根据需要替换氢气囊。当通过分析性LCMS没看到起始物质时，用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液得到标题化合物。
EtOAc(25mL)中，在氢气气氛中搅拌4小时。加入EtOH(25mL)和更多10％钯/炭(一刮
铲)，将反应混合物在氢气中搅拌2天，根据需要替换氢气囊。当通过分析性LCMS没看到起始物质时，用硅藻土过滤混合物并浓缩滤液得到标题化合物。
[1069]
[1070] 步骤4：1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1071] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1072]
[1073] 步骤5：1-{4′-[4-(2-氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1074] 将1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.825g，1.97mmol)、叔丁醇(0.21mL，2.16mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(0.47mL，
2.16mmol)和三乙胺(0.3mL，2.16mmol)合并在甲苯(8mL)中，在100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至80℃，加入更多的叔丁醇(0.21mL，2.16mmol)。在80℃搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温并使其经历水后处理。粗制物经硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)。
然后，将分离的产物用4NHCl/1，4-二噁烷处理并在60℃搅拌过夜。过滤溶液并浓缩，得到标题化合物。
2.16mmol)和三乙胺(0.3mL，2.16mmol)合并在甲苯(8mL)中，在100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至80℃，加入更多的叔丁醇(0.21mL，2.16mmol)。在80℃搅拌过夜后，将反应混合物冷却至室温并使其经历水后处理。粗制物经硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)。
然后，将分离的产物用4NHCl/1，4-二噁烷处理并在60℃搅拌过夜。过滤溶液并浓缩，得到标题化合物。
[1075]
[1076] 步骤6：1-{4′-[4-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1077] 将1-{4′-[4-(2-氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.031g，0.08mmol)、苯甲酰氯(0.01mL，0.09mmol)和三乙胺(0.03mL，0.24mmol)合并在CH2Cl2(0.5mL)中，在室温搅拌1小时。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1078]
[1079] 步骤7：1-{4′-[4-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1080] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苯甲酰基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1081] 实施例37：1-{4′-[4-(2-二苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-37)的合成
[1082]
[1083] 步骤1：1-{4′-[4-(2-二苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1084] 将1-{4′-[4-(2-氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.131g，0.34mmol)和乙酸钠(0.086g，1.01mmol)合并在MeOH(1.5mL)中。加入苯甲醛(0.04mL，0.40mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(0.041g，0.60mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1085]
[1086] 步骤2：1-{4′-[4-(2-二苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1087] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-二苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1088] 实施例38：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氨甲酰基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-38)的合成
[1089]
[1090] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸苯乙基-酰胺
[1091] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和2-苯基乙基胺来制备。
[1092]
[1093] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氨甲酰基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1094] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸苯乙基-酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1095]
[1096] 步骤3：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氨甲酰基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1097] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氨甲酰基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1098] 实施例39：1-{4′-[4-(2-环丙基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-39)的合成
[1099]
[1100] 步骤1：1-{4′-[4-(2-环丙基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1101] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和环丙基胺来制备。
[1102]
[1103] 步骤2：1-{4′-[4-(2-环丙基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1104] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-环丙基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1105] 实施例40：1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-40)的合成
[1106]
[1107] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1108] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和(氨基甲基)环丙烷来制备。
[1109]
[1110] 步骤2：1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1111] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1112] 实施例41：1-{4′-[3-甲基-4-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-41)的合成
[1113]
[1114] 步骤1：1-{4′ -[3-甲基-4-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1115] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和吡咯烷来制备。
[1116]
[1117] 步骤2：1-{4′ -[3-甲基-4-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1118] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(3-氧代-3-吡咯烷-1-基-丙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1119] 实施例42：1-{4′-[4-(2-苄基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-42)的合成
[1120]
[1121] 步骤1：1-{4′-[4-(2-苄基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1122] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和苄基胺来制备。
[1123]
[1124] 步骤2：1-{4′-[4-(2-苄基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1125] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1126] 实施例43：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基氨甲酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-43)的合成
[1127]
[1128] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基氨甲酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1129] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和苯胺来制备。
[1130]
[1131] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基氨甲酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1132] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基氨甲酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1133] 实施例44：1-[4′-(4-{2-[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-44)的合成
[1134]
[1135] 步骤1：1-[4′-(4-{2-[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1136] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-氟-N-甲基苄基胺来制备。
[1137]
[1138] 步骤2：1-[4′-(4-{2-[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1139] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-{2-[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-乙基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1140] 实施例45：1-[4′-(4-苄基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-45)的合成
[1141]
[1142] 步骤1：1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1143] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1144]
[1145] 步骤2：1-[4′-(4-苄基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1146] 将1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.100g，0.265mmol)和苄基溴(0.031mL，0.265mmol)溶解在二噁烷中。加入氢化钠(60％于矿物油中，0.016g，0.398mmol)，将反应混合物加热至60℃，过夜。一旦冷却，使反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，用1N HCl(水溶液)酸化并用EtOAc萃取。干燥后，残余物经硅胶色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1147] 实施例46：1-{4′-[4-(2-氯-苄基氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-46)的合成
[1148]
[1149] 步骤1：1-{4′-[4-(2-氯-苄基氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1150] 根据实施例45，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-溴甲基-2-氯-苯来制备。
[1151] 实施例47：1-{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-47)的合成
[1152]
[1153] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1154] 根据实施例45，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(1-溴-乙基)-苯来制备。
[1155] 实施例48：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-48)的合成
[1156]
[1157] 步骤1：1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1158] 在0℃，将三溴化磷(0.43mL，4.53mmol)加至1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.14g，3.02mmol)于DME(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并用饱和NaHCO3水溶液中和至pH 7。
使混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
使混合物在CH2Cl2和H2O之间分配，水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1159]
[1160] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基氧基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1161] 将氢化钠(60％于矿物油中，0.027g，0.68mmol)加至1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.200g，0.45mmol)和苯乙基醇(0.06mL，0.45mmol)于DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在55℃搅拌过夜，然后在EtOAc和H2O之间分配，用1N HCl水溶液酸化。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1162] 实施例49：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-49)的合成
[1163]
[1164] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基-乙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1165] 根据实施例48，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-苯基-丙-2-醇来制备。
[1166] 实施例50：1-[4′-(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-50)的合成
[1167]
[1168] 步骤1：1-[4′-(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1169] 根据实施例48，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和苄基硫醇来制备。
[1170]
[1171] 步骤2：1-[4′-(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1172] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1173] 实施例51：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-51)的合成
[1174]
[1175] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1176] 将氢化钠(60％于矿物油中，0.070g，1.70mmol)加至1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.500g，1.13mmol)和2-苯基乙硫醇(0.15mL，1.13mmol)于DMF中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在EtOAc和H2O之间分配并用1N HCl水溶液酸化。水层用EtOAc萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。分析性LCMS表明存在标题化合物与水解酸的混合物，因此将粗制物直接用于水解步骤。
[1177]
[1178] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1179] 向1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.13mmol)于MeOH和H2O中的溶液中加入氢氧化锂(过量)，将反应混合物在
70℃搅拌3小时。酸性后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
70℃搅拌3小时。酸性后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1180] 实施例52：1-[4′-(3-甲基-4-苯基甲亚磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-52)的合成
[1181]
[1182] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-苯基甲亚磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1183] 将间氯过氧苯甲酸(0.024g，0.11mmol)加至1-[4′-(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(0.050g，0.11mmol)于CH2Cl2中的溶液
中。搅拌15分钟后，将混合物浓缩，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
中。搅拌15分钟后，将混合物浓缩，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1184] 实施例53：1-[4′-(3-甲基-4-苯基甲磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-53)的合成
[1185]
[1186] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-苯基甲磺酰基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1187] 将间氯过氧苯甲酸(0.048g，0.22mmol)加至1-[4′-(4-苄基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(0.050g，0.11mmol)于CH2Cl2中的溶液
中。搅拌15分钟后，将混合物浓缩，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
中。搅拌15分钟后，将混合物浓缩，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1188] 实施例54：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙亚磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-54)的合成
[1189]
[1190] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙亚磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1191] 将间氯过氧苯甲酸(0.023g，0.11mmol)加至1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(0.050g，0.11mmol)于CH2Cl2中的溶液中。搅拌15分钟后，将混合物浓缩，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1192] 实施例55：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-55)的合成
[1193]
[1194] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1195] 将间氯过氧苯甲酸(0.047g，0.21mmol)加至1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(0.050g，0.11mmol)于CH2Cl2中的溶液中。搅拌15分钟后，浓缩混合物，残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1196] 实施例56：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-丙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-56)的合成
[1197]
[1198] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-丙氧基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1199] 根据实施例48，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯基-丙-1-醇来制备。
[1200] 实施例57：1-{4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-57)的合成
[1201]
[1202] 步骤1：4-叠氮基甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑
[1203] 向4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(3.68g，11.12mmol)/DMF(30mL)中加入叠氮化钠(1.83g，27.79mmol)，将反应混合物在80℃搅拌1小时。水后处理后，浓缩混合物得到标题化合物。
[1204]
[1205] 步骤2：C-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺
[1206] 将4-叠氮基甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(3.18g，10.85mmol)/THF(30mL)和H2O(10mL)用三苯基膦(2.85g，10.86mmol)处理，将反应混合物在室温搅拌过夜。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1207]
[1208] 步骤3：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯
[1209] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用来C-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺和氯甲酸苄基酯制备。
[1210]
[1211] 步骤4：1-{4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1212] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1213]
[1214] 步骤5：1-{4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1215] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1216] 实施例58：1-{4′-[3-甲基-4-(苯基乙酰基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-58)的合成
[1217]
[1218] 步骤1：1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1219] 将1-{4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.462g，0.90mmol)用三氟乙酸(10mL)处理，将反应混合物在85℃搅拌1小时。浓缩混合物得到标题化合物。
[1220]
[1221] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(苯基乙酰基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1222] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和苯基乙酰氯来制备。
[1223]
[1224] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(苯基乙酰基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1225] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(苯基乙酰基氨基-甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1226] 实施例59：1-{4′-[4-(3-苄基-脲基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-59)的合成
[1227]
[1228] 步骤1：1-{4′-[4-(3-苄基-脲基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1229] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和异氰酸苄基酯来制备。
[1230]
[1231] 步骤2：1-{4′-[4-(3-苄基-脲基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1232] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-苄基-脲基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1233] 实施例60：1-(4′-{3-甲基-4-[(3-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-60)的合成
[1234]
[1235] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[(3-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1236] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-苯基-丙酰氯来制备。
[1237]
[1238] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[(3-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1239] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(3-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1240] 实施例61：1-(4′-{4-[(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-61)的合成
[1241]
[1242] 步骤1：1-(4′-{4-[(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1243] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(2-氯-苯基)-甲磺酰氯来制备。
[1244]
[1245] 步骤2：1-(4′-{4-[(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1246] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[(2-氯-苯基甲磺酰基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1247] 实施例62：1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸(化合物1-62)的合成
[1248]
[1249] 步骤1：1-(2-溴-苯基)-环丙烷甲腈
[1250] 根据实施例3，步骤1中描述的操作使用(2-溴-苯基)-乙腈和1，2-二溴乙烷来制备。
[1251]
[1252] 步骤2：1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸
[1253] 根据实施例3，步骤2中描述的操作使用1-(2-溴-苯基)-环丙烷甲腈来制备。
[1254]
[1255] 步骤3：1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
[1256] 根据实施例3，步骤3中描述的操作使用1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸来制备。
[1257]
[1258] 步骤4：1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
[1259] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1260]
[1261] 步骤5：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1262] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑和1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1263]
[1264] 步骤6：1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸
[1265] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。反应后，使用制备性HPLC分离两种异构体，对于该实施例，分离出“Z-”异构体。
[1266] 实施例63：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸(化合物1-63)的合成
[1267]
[1268] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸
[1269] 根据实施例62，步骤6中描述的操作使用来制备，然而对于该实施例，分离出“E-”异构体。
[1270] 实施例64：1-[4′-(3-甲基-4-{[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-64)的合成
[1271]
[1272] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-{[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1273] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-苯基-环丙烷羧酸来制备。
[1274]
[1275] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-{[(1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1276] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-{[1-苯基-环丙烷羰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1277] 实施例65：1-{4′-[4-(茚满-1-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-65)的合成
[1278]
[1279] 步骤1：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-N-(R)-茚满-1-基-乙酰胺
[1280] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸和(R)-茚满-1-基胺来制备。
[1281]
[1282] 步骤2：1-{4′-[4-((R)-茚 满-1-基氨 甲酰 基甲基)-3- 甲基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1283] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-N-(R)-茚满-1-基-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1284]
[1285] 步骤3：1-{4′-[4-(茚满-1-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1286] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-((R)-茚满-1-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1287] 实施例66：1-(4′-{4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-66)的合成
[1288]
[1289] 步骤1：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮
[1290] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸和2，3-二氢-1H-异吲哚来制备。
[1291]
[1292] 步骤2：1-(4′-{4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1293] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-1-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酮和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1294]
[1295] 步骤3：1-(4′-{4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1296] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[1297] 实施例67：1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-67)的合成
[1298]
[1299] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-甲基-苯乙基-胺
[1300] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.150g，0.56mmol)和N-甲基-苯乙基胺(0.10mL，0.67mmol)合并在MeOH中，在室温搅拌过夜。一旦通过分析性LCMS看不到起始物质，则加入硼氢化钠(0.064g，1.69mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。加入H2O，混合物用EtOAc萃取。干燥合并的有机层并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1301]
[1302] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1303] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-甲基-苯乙基-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1304]
[1305] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1306] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1307] 实施例68：1-(4′-{4-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-68)的合成
[1308]
[1309] 步骤1：2-{[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-1-苯基-乙醇
[1310] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-氨基-1-苯基-乙醇来制备。
[1311]
[1312] 步骤2：1-(4′-{4-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1313] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用2-{[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基}-1-苯基-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1314]
[1315] 步骤3：1-(4′-{4-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1316] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1317] 实施例69：1-(4 ′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异 噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-69)的合成
[1318]
[1319] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(2-苯基-丙基)-胺
[1320] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-苯基-丙基胺来制备。
[1321]
[1322] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1323] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(2-苯基-丙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1324]
[1325] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1326] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1327] 实施例70：1-[4′-(4-{[乙酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-70)的合成
[1328]
[1329] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(2-苯基-丙基)-胺
[1330] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和β-甲基苯乙基胺来制备。
[1331]
[1332] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1333] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-(2-苯基-丙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1334]
[1335] 步骤3：1-[4′-(4-{[乙酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1336] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯和乙酰氯来制备。
[1337]
[1338] 步骤4：1-[4′-(4-{[乙酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1339] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-{[乙酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1340] 实施例71：1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-71)的合成
[1341]
[1342] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-甲基-胺
[1343] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和甲胺来制备。
[1344]
[1345] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-甲基氨基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1346] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-甲基-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1347]
[1348] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1349] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-甲基氨基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和苯基-乙酰氯来制备。
[1350]
[1351] 步骤4：1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1352] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(甲基-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1353] 实施例72：1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-72)的合成
[1354]
[1355] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1356] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-甲基氨基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯氧基-丙酰氯来制备。
[1357]
[1358] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1359] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯氧基-丙酰基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1360] 实施例73：1-[4′-(4-{[环丙烷羰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-73)的合成
[1361]
[1362] 步骤1：1-[4′-(4-{[环丙烷羰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1363] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯和环丙烷甲酰氯来制备。
[1364]
[1365] 步骤2：1-[4′-(4-{[环丙烷羰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1366] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-{[环丙烷羰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1367] 实施例74：1-[4′-(4-{[苯甲酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-74)的合成
[1368]
[1369] 步骤1：1-[4′-(4-{[苯甲酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1370] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯和苯甲酰氯来制备。
[1371]
[1372] 步骤2：1-[4′-(4-{[苯甲酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1373] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-{[苯甲酰基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1374] 实施例75：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-75)的合成
[1375]
[1376] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1377] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2-溴甲基-吡啶来制备。
[1378]
[1379] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1380] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-2-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1381] 实施例76：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-76)的合成
[1382]
[1383] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1384] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-溴甲基-吡啶-来制备。
[1385]
[1386] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1387] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1388] 实施例77：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-77)的合成
[1389]
[1390] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1391] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和4-溴甲基-吡啶来制备。
[1392]
[1393] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1394] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1395] 实施 例78：1-(4 ′-{3-甲基-4-[2-(1- 苯基-乙 氧基)-乙 基]-异 噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-78)的合成
[1396]
[1397] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-苯基-乙氧基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1398] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和(1-溴乙基)苯来制备。
[1399] 实施 例79：1-(4 ′-{4-[2-(2-氯-苄 基氧 基)-乙基]-3-甲 基-异 噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-79)的合成
[1400]
[1401] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(2-氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1402] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-溴甲基-2-氯-苯来制备。
[1403] 实施 例80：1-(4 ′-{4-[2-(3-氯-苄 基氧 基)-乙基]-3-甲 基-异 噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-80)的合成
[1404]
[1405] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(3-氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1406] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-溴甲基-3-氯-苯来制备。
[1407] 实施 例81：1-(4 ′-{4-[2-(4-氯-苄 基氧 基)-乙基]-3-甲 基-异 噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-81)的合成
[1408]
[1409] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(4-氯-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1410] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-溴甲基-4-氯-苯来制备。
[1411] 实施例82：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(甲基-苯基-氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-82)的合成
[1412]
[1413] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(甲基-苯基-氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1414] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用THF作为溶剂和以下起始物质来制备：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基氨甲酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷
羧酸和碘甲烷。
羧酸和碘甲烷。
[1415] 实施例83：1-{4′-[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-83)的合成
[1416]
[1417] 步骤1：甲磺酸2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙基酯
[1418] 在0℃，向2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇(0.100g，0.35mmol)和三乙胺(0.10mL，0.71mmol)于THF中的溶液中加入甲磺酰氯(0.05mL，
0.62mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取，合并的有机层用H2O，NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
0.62mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1小时。将混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取，合并的有机层用H2O，NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1419]
[1420] 步骤2：4-(2-苄基硫基-乙基)-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑
[1421] 将苄基硫醇(0.06mL，0.45mmol)和氢氧化钠(0.030g，0.76mmol)合并在EtOH中。加入甲磺酸2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙基酯(0.161g，0.45mmol)，
将反应混合物在70℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释并分离。有机层用H2O和
盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
将反应混合物在70℃搅拌2小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释并分离。有机层用H2O和
盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
[1422]
[1423] 步骤3：1-{4′-[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1424] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用4-(2-苄基硫基-乙基)-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1425]
[1426] 步骤4：1-{4′-[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1427] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1428] 实施例84：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-84)的合成
[1429]
[1430] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1431] 根据实施例52，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1432]
[1433] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1434] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1435] 实施例85：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-85)的合成
[1436]
[1437] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1438] 根据实施例53，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1439]
[1440] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1441] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲磺酰基-乙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1442] 实施例86：1-{4′-[4-(2-羟基-2-苯基-丙氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-86)的合成
[1443]
[1444] 步骤1：1-{4′-[4-(2-羟基-2-苯基-丙氧基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1445] 根据实施例48，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯基-丙烷-1，2-二醇来制备。
[1446] 实施例87：1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-87)的合成
[1447]
[1448] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1449] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用三乙酰氧基硼氢化钠代替硼氢化钠和使用以下起始物质来制备：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯和甲醛。
[1450]
[1451] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1452] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-{[甲基-(2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1453] 实施例88：1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-88)的合成
[1454]
[1455] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1456] 将1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.343g，0.718mmol)和间氯过氧苯甲酸(0.181g，0.79mmol)在CH2Cl2中搅拌过夜。加入另外一部分间氯过氧苯甲酸，将反应混合物再次搅拌过夜。标准水后处理和硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1457]
[1458] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1459] 向1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.421g，0.85mmol)于苯(4.2mL)中的溶液中加入三氟化
硼·乙醚(1M于Et2O中，0.94mL，0.94mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释，分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
硼·乙醚(1M于Et2O中，0.94mL，0.94mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将混合物用EtOAc和H2O稀释，分离，水层用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1460]
[1461] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1462] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1463] 实施例89：1-{4′-[4-(2-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-89)的合成
[1464]
[1465] 步骤1：1-{4′-[4-(2-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1466] 将1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(0.015g，0.03mmol)/MeOH用硼氢化钠(0.001g，0.03mmol)处理，在室温搅拌5分钟。水后处理，得到标题化合物。
[1467] 实施例90：1-{4′-[4-(茚满-2-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-90)的合成
[1468]
[1469] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸苄基酯
[1470] 将苄基溴(0.491mL，4.13mmol)和碳酸铯(1.68g，5.16mmol)加至[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸(1.02g，3.44mmol)中，将反应混合物在室温搅拌。2小时后，加入第二等份苄基溴(0.100mL)。当通过分析性LCMS表明反应结束时，使其经历标准水后处理，得到标题化合物。
[1471]
[1472] 步骤2：1-[4′-(4-苄基氧基羰基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1473] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸苄基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1474]
[1475] 步骤3：1-[4′-(4-羧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1476] 将1-[4′-(4-苄基氧基羰基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.171g，0.35mmol)在THF(3mL)和MeOH(3mL)中搅拌，加入1NNaOH水溶液(1mL)。1.5小时后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
[1477]
[1478] 步骤4：1-{4′-[4-(茚满-2-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1479] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-羧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和茚满-2-基胺来制备。
[1480]
[1481] 步骤5：1-{4′-[4-(茚满-2-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1482] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(茚满-2-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1483] 实施例91：1-[4′-(4-{[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-91)的合成
[1484]
[1485] 步骤1：1-[4′-(4-{[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1486] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-羧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(2-氟-苄基)-甲基-胺来制备。
[1487]
[1488] 步骤2：1-[4′-(4-{[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1489] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-[4′-(4-{[(2-氟-苄基)-甲基-氨甲酰基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1490] 实施例92：1-(4′-{4-[((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-92)的合成
[1491]
[1492] 步骤1：1-(4′-{4-[((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1493] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-羧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(1S，2R)-1-氨基-茚满-2-醇来制备。
[1494]
[1495] 步骤2：1-(4′-{4-[((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1496] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[((1S，2R)-2-羟基-茚满-1-基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[1497] 实施例93：1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-93)的合成
[1498]
[1499] 步骤1：1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1500] 向1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.182g，0.37mmol)于苯(1.5mL)中的溶液中加入(二乙基
氨基)三氟化硫(DAST)(0.11mL，0.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在65℃再搅拌24小时。加入更多的(二乙基氨基)三氟化硫(0.11mL，0.81mmol)，但通过分析性LCMS为观察到产物。然后加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(50％于甲苯中，5mL)，将反应混合物在65℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2饱和NaHCO3水溶液萃取。粗制物经硅胶色谱法纯化(0-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
氨基)三氟化硫(DAST)(0.11mL，0.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在65℃再搅拌24小时。加入更多的(二乙基氨基)三氟化硫(0.11mL，0.81mmol)，但通过分析性LCMS为观察到产物。然后加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(50％于甲苯中，5mL)，将反应混合物在65℃搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用CH2Cl2饱和NaHCO3水溶液萃取。粗制物经硅胶色谱法纯化(0-25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1501]
[1502] 步骤2：1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1503] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1504] 实施例94：1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-94)的合成
[1505]
[1506] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1507] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。反应后，经制
备性HPLC纯化粗制物，得到两种可分离的异构体，其中较少的产物为标题化合物。
备性HPLC纯化粗制物，得到两种可分离的异构体，其中较少的产物为标题化合物。
[1508] 实施例95：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-95)的合成
[1509]
[1510] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1511] 根据实施例94，步骤1中描述的操作来制备，主要异构体为标题化合物。
[1512] 实施例96：1-[4′-(4-异丁基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-96)的合成
[1513]
[1514] 步骤1：1-[4′-(4-异丁基硫基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1515] 根据实施例48，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-甲基-丙烷-1-硫醇来制备。
[1516] 实施例97：1-(4′-{3-甲基-4-[1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-97)的合成
[1517]
[1518] 步骤1：1-{4′-[4-(1-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1519] 根据实施例82，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-苄基氧基羰基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和碘甲烷来制备。
[1520]
[1521] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1522] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-苯基-乙基胺来制备。
[1523]
[1524] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1525] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[1-(1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1526] 实施例98：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-98)的合成
[1527]
[1528] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1529] 将1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.038g，0.1mmol)、α，α-二甲基苯基乙酸(0.020g，0.12mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)(0.023g，0.12mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.016g，
0.12mmol)和三乙胺(0.56mL，0.4mmol)合并在CH2Cl2(1mL)中，在室温搅拌过夜。浓缩混合物，残余物经硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
0.12mmol)和三乙胺(0.56mL，0.4mmol)合并在CH2Cl2(1mL)中，在室温搅拌过夜。浓缩混合物，残余物经硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1530]
[1531] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1532] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(2-甲基-2-苯基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1533] 实施例99：1-{4′-[4-((S)-茚满-1-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-99)的合成
[1534]
[1535] 步骤1：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-N-(S)-茚满-1-基-乙酰胺
[1536] 根据实施例98，步骤1中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酸和(S)-(+)-1-氨基茚满来制备。
[1537]
[1538] 步骤2：1-{4′-[4-((S)-茚 满-1-基氨 甲酰 基甲基)-3- 甲基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1539] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-N-(S)-茚满-1-基-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1540]
[1541] 步骤3：1-{4′-[4-((S)-茚 满-1-基氨 甲酰 基甲基)-3- 甲基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1542] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-((S)-茚满-1-基氨甲酰基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1543] 实施例100：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯氧基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-100)的合成
[1544]
[1545] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯氧基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1546] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-苯氧基-丙酰氯来制备。
[1547]
[1548] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯氧基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1549] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[(2-苯氧基-丙酰基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1550] 实 施 例 101：(1-{4 ′-[3-甲 基-4-((Z)-4-苯 基-丁 -1-烯 基)-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-101)的合成
[1551]
[1552] 步骤1：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲醇
[1553] 在0℃，向1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯(10.0g，37.2mmol)/THF(100mL)中加入氢化铝锂(2.11g，55.7mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。先后用H2O(2mL)、4N NaOH水溶液(2mL)和更多的H2O(6mL)粹灭混合物。搅拌15分钟后，过滤除去固体析出物，浓缩滤液并干燥，，得到标题化合物。
[1554]
[1555] 步骤2：1-溴-4-(1-溴甲基-环丙基)-苯
[1556] 根据实施例33，步骤1中描述的操作使用[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-甲醇和三溴化磷来制备。.
[1557]
[1558] 步骤3：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙腈
[1559] 根据实施例33，步骤2中描述的操作使用1-溴-4-(1-溴甲基-环丙基)-苯和氰化钾来制备。
[1560]
[1561] 步骤4：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸
[1562] 将[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙腈(3.95g，16.73mmol)和氢氧化钾(3.75g，66.92mmol)合并在乙二醇(24mL)中，在180℃搅拌过夜。用6N HCl水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取三次。干燥合并的有机层并浓缩，得到标题化合物。
[1563]
[1564] 步骤5：[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸乙酯
[1565] 在80℃，将[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸(16.73mmol)用浓硫酸(2mL)/EtOH处理过夜。浓缩混合物并使其经历标准水后处理。粗制物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1566]
[1567] 步骤6：{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯
[1568] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用[1-(4-溴-苯基)-环丙基]-乙酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1569]
[1570] 步骤7：(1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[1571] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁 唑和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧杂硼杂 戊
环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[1572]
[1573] 步骤8：(1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[1574] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。反应后，
粗制物经制备性HPLC纯化，得到两种可分离的异构体，其中较少的产物为标题化合物。
粗制物经制备性HPLC纯化，得到两种可分离的异构体，其中较少的产物为标题化合物。
[1575] 实 施 例 102：(1-{4 ′-[3-甲 基-4-((E)-4-苯 基-丁 -1-烯 基)-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-102)的合成
[1576]
[1577] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1578] 根据实施例101，步骤8中描述的操作来制备，主要异构体为标题化合物。
[1579] 实施例103：1-(4′-{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-103)的合成
[1580]
[1581] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-((R)-2-苯基-丙基)-胺
[1582] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和(R)-(+)-β-甲基苯乙基胺来制备。
[1583]
[1584] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1585] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-((R)-2-苯基-丙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1586]
[1587] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1588] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1589] 实施例104：1-[4′-(4-{[乙基-((R)-2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-104)的合成
[1590]
[1591] 步骤1：1-[4′-(4-{[乙基-((R)-2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1592] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[((R)-2-苯基-丙基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯和乙醛来制备。
[1593]
[1594] 步骤2：1-[4′-(4-{[乙基-((R)-2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1595] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-{[乙基-((R)-2-苯基-丙基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1596] 实施例105：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[(R)-甲基-(1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-105)的合成
[1597]
[1598] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1599] 根据实施例98，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和(R)-(+)-N，α-二甲基苄基胺来制
备。
备。
[1600]
[1601] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1602] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧
酸乙酯来制备。
酸乙酯来制备。
[1603] 实施例106：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-106)的合成
[1604]
[1605] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1606] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-甲基-1-苯基-乙基胺来制备。
[1607]
[1608] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1609] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1610] 实施例107：1-(4′-{4-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-107)的合成
[1611]
[1612] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1613] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和2，3-二氢-1H-异吲哚来制备。
[1614]
[1615] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1616] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-3-氧代-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[1617] 实施例108：[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸(化合物1-108)的合成
[1618]
[1619] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑
[1620] 根据实施例51，步骤1中描述的操作使用4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑和2-苯基乙硫醇来制备。
[1621]
[1622] 步骤2：[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯
[1623] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)-二氯化钯(II)作为催化剂和以下起始物质来制备：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫
基甲基-异噁唑和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
基甲基-异噁唑和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯。
[1624]
[1625] 步骤3：[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸
[1626] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯来制备。
[1627] 实施例109：{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-109)的合成
[1628]
[1629] 步骤1：{4′-[3-甲基-4-(2-苯基-乙磺酰基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸
[1630] 根据实施例53，步骤1中描述的操作使用[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸来制备。
[1631] 实施例110：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-110)的合成
[1632]
[1633] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-三苯基-溴化鏻
[1634] 将4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(0.8066g，2.44mmol)和三苯基膦(0.7026g，2.68mmol)合并在甲苯(8mL)中，加热至75℃，保持75分钟。分析性LCMS表明完全转化，因此将反应混合物冷却，过滤(用甲苯冲洗)并浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用在下一步骤中。
[1635]
[1636] 步骤2：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑
[1637] 在0℃，将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-三苯基-溴化鏻(0.2678g，0.451mmol)溶解在THF(2.7mL)中。加入叔丁醇钾(1M于THF中，0.5mL，
0.50mmol)，搅拌15分钟后，加入3-苯基-丁醛(0.074mL，0.50mmol)并移去冰浴。15分钟后，分析性LCMS表明反应结束。标准水后处理，然后硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
0.50mmol)，搅拌15分钟后，加入3-苯基-丁醛(0.074mL，0.50mmol)并移去冰浴。15分钟后，分析性LCMS表明反应结束。标准水后处理，然后硅胶色谱法(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1638]
[1639] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1640] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用二氯二(三苯基膦)钯(II)作为催化剂和以下起始物质来制备：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑和
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯。
1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯。
[1641]
[1642] 步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1643] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1644] 实施例111：1-(4′-{4-[4-(4-异丙基-苯基)-3-甲基-丁-1-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-111)的合成
[1645]
[1646] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-3-甲基-丁-1-烯基]-3-甲基-异噁唑
[1647] 根据实施例110，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-三苯基-溴化鏻和3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-丙醛来制备。
[1648]
[1649] 步骤2：1-(4′-{4-[4-(4-异丙基-苯基)-3-甲基-丁-1-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1650] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用二(三苯基膦)二氯化钯(II)作为催化剂和以下起始物质来制备：5-(4-溴-苯基)-4-[4-(4-异丙基-苯基)-3-甲基-丁-1-烯
基]-3-甲基-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯。
基]-3-甲基-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯。
[1651]
[1652] 步骤3：1-(4′-{4-[4-(4-异丙基-苯基)-3-甲基-丁-1-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1653] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[4-(4-异丙基-苯基)-3-甲基-丁-1-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[1654] 实施例112：1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-112)的合成
[1655]
[1656] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-((Z)-4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1657] 根据实施例110，步骤4中描述的操作来制备，反应后，经制备性HPLC纯化物质得到两种可分离的异构体，其中较少的异构体为标题化合物。
[1658] 实施例113：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-113)的合成
[1659]
[1660] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-4-苯基-戊-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1661] 根据实施例110，步骤4中描述的操作来制备，反应后，经制备性HPLC纯化物质，得到两个可分离的异构体，其中较多的产物为标题化合物。
[1662] 实施例114：1-{4′-[4-(3-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-114)的合成
[1663]
[1664] 步骤1：1-{4′-[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1665] 氮气气氛中，将1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.336g，0.8mmol)和三乙胺(0.145mL，1.04mmol)溶解在
THF(6.6mL)中并冷却至0℃。加入氯甲酸异丁基酯(0.126mL，0.96mmol)，将反应混合物搅拌40分钟，然后过滤，用二噁烷和THF冲洗，收集滤液并浓缩。将粗制物溶解在THF(10mL)、H2O(4.4mL)和EtOH(1.9mL)中，然后加入硼氢化钠(0.176g，4.6mmol)。将反应混合物加热至50℃，保持5小时，然后冷却并使其经历标准后处理。在硅胶上纯化残余物(0-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
THF(6.6mL)中并冷却至0℃。加入氯甲酸异丁基酯(0.126mL，0.96mmol)，将反应混合物搅拌40分钟，然后过滤，用二噁烷和THF冲洗，收集滤液并浓缩。将粗制物溶解在THF(10mL)、H2O(4.4mL)和EtOH(1.9mL)中，然后加入硼氢化钠(0.176g，4.6mmol)。将反应混合物加热至50℃，保持5小时，然后冷却并使其经历标准后处理。在硅胶上纯化残余物(0-80％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1666]
[1667] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(3-氧代-丙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1668] 根据实施例26，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1669]
[1670] 步骤3：1-{4′-[4-(3-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1671] 氮气中，将1-{4′-[3-甲基-4-(3-氧代-丙基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.250g，0.62mmol)溶解在THF中并冷却至0℃。加入苄基溴化镁(19％于THF中，0.62mL，0.62mmol)，使反应混合物缓慢温热至室温。1.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入更多的苄基溴化镁(19％于THF中，0.1mL，0.10mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。干燥合并的有机
层并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
层并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1672]
[1673] 步骤4：1-{4′-[4-(3-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1674] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1675] 实施例115：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-115)的合成
[1676]
[1677] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇
[1678] 氮气气氛中，将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.375g，1.41mmol)溶解在THF(3.75mL)中并冷却至0℃。加入烯丙基溴化镁(1M于Et2O中，1.55mL，1.55mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。加入更多的烯丙基溴化镁(1M于Et2O，0.8mL，0.80mmol)，将反应混合物在0℃搅拌30分钟。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。干燥合并的有机层并浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1679]
[1680] 步 骤 2：(E)-1-[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 ]-4- 苯基-丁-3-烯-1-醇
[1681] 1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇(0.152g，0.49mmol)、碘苯(0.06mL，0.49mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.034g，0.05mmol)和三乙胺(0.68mL，4.9mmol)合并在DMF(4mL)中，将混合物用氮气吹洗5分钟。然后将反应混合物密封并在100℃搅拌过夜。水后处理后，粗制物经硅胶色谱法纯化(0-50％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1682]
[1683] 步骤3：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1684] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-3-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1685]
[1686] 步骤4：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1687] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1688] 实施例116：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-116)的合成
[1689]
[1690] 步骤1：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1691] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1692]
[1693] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1694] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1695] 实施例117：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-117)的合成
[1696]
[1697] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-((S)-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1698] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-羧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和甲基-((S)-1-苯基-乙基)-胺来
制备。
制备。
[1699]
[1700] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-((R)-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1701] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-((S)-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧
酸乙酯来制备。
酸乙酯来制备。
[1702] 实施例118：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-(1-甲基-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-118)的合成
[1703]
[1704] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-{2-[甲基-(1-甲基-1-苯基-乙基)-氨甲酰基]-乙基}-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1705] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[2-(1-甲基-1-苯基-乙基氨甲酰基)-乙基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸和碘甲烷来制备。
[1706] 实施例119：1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-119)的合成
[1707]
[1708] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1709] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-(4′-{4-[2-(环丙基甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸和碘甲烷来制备。
[1710] 实施例120：1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基硫基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-120)的合成
[1711]
[1712] 步骤1：1-[4′-(3-甲基-4-三异丙基硅烷基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1713] 将1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.0g，2.27mmol)和三异丙基硅烷硫醇(0.488mL，2.27mmol)溶解在DMF(25mL)中，将溶液用氮气脱气10分钟。加入碳酸铯，将反应混合物在氮气气氛中搅拌过夜。标准水后处理得到所需产物与脱保护的游离硫醇的混合物，将其直接用在下一步骤中。
[1714]
[1715] 步骤2：1-[4′-(4-巯基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1716] 将步骤1的混合物溶解在THF中，加入四丁基氟化铵(1.0M于THF中，2.27mL，2.27mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，然后使其经历标准水后处理并经硅胶色谱法纯化，得到标题化合物。
[1717]
[1718] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基硫基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1719] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-[4′-(4-巯基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-1-苯基-乙酮来制备。
[1720] 实施例121：1-{4′-[4-(2-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-121)的合成
[1721]
[1722] 步骤1：1-{4′ -[4-(2-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1723] 根据实施例115，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸和甲基碘化镁来制备。
[1724] 实施例122：2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸(化合物1-122)的合成
[1725]
[1726] 步骤1：2-(4-溴-苯基)-丁酸乙酯
[1727] 根据实施例3，步骤3中描述的操作使用2-(4-溴-苯基)-丁酸来制备。
[1728]
[1729] 步骤2：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丁酸乙酯
[1730] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用2-(4-溴-苯基)-丁酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1731]
[1732] 步骤3：2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸乙酯
[1733] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丁酸乙酯来制备。
[1734]
[1735] 步骤4：2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸
[1736] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸乙酯来制备。
[1737] 实施例123：2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物1-123)的合成
[1738]
[1739] 步骤1：2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯
[1740] 将(4-溴-苯基)-乙酸乙酯(6g，24.7mmol)溶解在THF(60mL)中并冷却至-78℃。加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1M于THF中，32.11mL，32.11mmol)，将反应混合物
在-78℃搅拌1小时。加入碘甲烷(2.0mL，32.11mmol)/THF(8mL)，使反应混合物温热至室温。使反应混合物经历标准水后处理，然后经硅胶色谱法纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
在-78℃搅拌1小时。加入碘甲烷(2.0mL，32.11mmol)/THF(8mL)，使反应混合物温热至室温。使反应混合物经历标准水后处理，然后经硅胶色谱法纯化(0-10％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1741]
[1742] 步骤2：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯
[1743] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用2-(4-溴-苯基)-丙酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1744]
[1745] 步骤3：2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯
[1746] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯来制备。
[1747]
[1748] 步骤4：2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸
[1749] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯来制备。
[1750] 实施例124：1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-124)的合成
[1751]
[1752] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-酮
[1753] 将1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇(1.76g，5.69mmol)、碘苯(0.638mL，5.69mmol)和三乙胺(1.59mL，11.38mmol)溶解在ACN(17mL)中，将溶液用鼓泡的氮气吹洗。加入醋酸钯(II)(0.064g，0.28mmol)，将反应容器密封并将反应混合物加热至85℃，过夜。冷却后，使反应混合物经历标准水后处理，然后在硅胶上纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到两种化合物可分离的混合物，其中之一为标题化合物。
[1754]
[1755] 步骤 2：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(4-苯 基-丁 酰基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1756] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-酮和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1757]
[1758] 步骤 3：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(4-苯 基-丁 酰基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1759] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1760] 实施例125：{1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸(化合物1-125)的合成
[1761]
[1762] 步骤1：{1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯
[1763] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[1764]
[1765] 步骤2：{1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸
[1766] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用{1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[1767] 实施例126：1-{4′-[4-(1-羟基-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-126)的合成
[1768]
[1769] 步骤1：1-{4′ -[4-(1-羟基-1-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1770] 根据实施例114，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸和甲基碘化镁来制备。
[1771] 实施例127：1-(4′-{4-[2-(环丙基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-127)的合成
[1772]
[1773] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(环丙基-甲基-氨甲酰基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1774] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-环丙基氨甲酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸和碘甲烷来制备。
[1775] 实施例128：(反式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-128)的合成
[1776]
[1777] 步骤1：(反式)-2-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
[1778] 将乙酰基丙酮酸铜(II)(0.156g，0.6mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)，然后加入苯基肼(3滴，催化量)。5分钟后，加入4-溴苯乙烯(2.6mL，20mmol)，将反应混合物加热至40℃。用注射泵缓慢加入重氮基乙酸乙酯(3.1mL，30mmol)/CH2Cl2(40mL)。将反应混合物在40℃搅拌过夜，然后冷却并使其经历标准水后处理。粗制物在硅胶上纯化(0-10％EtOAc/己烷)两次，得到两种环丙基异构体(顺式-和反式-)的可分离混合物，极性较小的异构体经确定为标题化合物。
[1779]
[1780] 步骤2：(反式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
[1781] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用(反式)-2-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1782]
[1783] 步骤3：(反式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1784] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑和(反式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1785]
[1786] 步骤4：(反式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1787] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(反式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1788] 实施例129：(顺式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-129)的合成
[1789]
[1790] 步骤1：(顺式)-2-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
[1791] 根据实施例128，步骤1中描述的操作来制备，其中较大极性的异构体为标题化合物。
[1792]
[1793] 步骤2：(顺式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯
[1794] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用(顺式)-2-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1795]
[1796] 步骤3：(顺式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1797] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑和(顺式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1798]
[1799] 步骤4：(顺式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1800] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(顺式)-2-{4′-[3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1801] 实施例130：(反式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-130)的合成
[1802]
[1803] 步骤1：(反式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1804] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和(反式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1805]
[1806] 步骤2：(反式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1807] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(反式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1808] 实施例131：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-131)的合成
[1809]
[1810] 步骤1：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1811] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和(顺式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1812]
[1813] 步骤2：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1814] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1815] 实施例132：1-{4′-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-132)的合成
[1816]
[1817] 步骤1：4-烯丙基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑
[1818] 将碘化亚铜(I)(0.187g，0.98mmol)悬浮在THF(43mL)，然后在氮气气氛中冷却至-40℃。历时4分钟加入乙烯基溴化镁(1M于THF中，9.74mL，9.74mmol)，将反应混合物继续搅拌18分钟。接下来，历时15分钟加入4-溴甲基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑(2.15g，6.5mmol)/THF(11mL)。将反应混合物在-20℃放置过夜。温热后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
[1819]
[1820] 步骤2：1-[4′-(4-烯丙基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1821] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用4-烯丙基-5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1822]
[1823] 步骤3：1-[4′-(3-甲基-4-环氧乙烷基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1824] 将间氯过氧苯甲酸(77％，0.565g，2.52mmol)用磷酸氢二钠溶液(0.1M水溶液，7mL)洗涤四次，然后溶解在CH2Cl2(4mL)中。将溶液加至1-[4′-(4-烯丙基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.244g，0.63mmol)/CH2Cl2(3mL)中，然后加入磷酸氢二钠(0.1M水溶液，7mL)。3.5小时后，将额外一份间氯过氧苯甲酸(0.55g)用磷酸氢二钠(0.1M水溶液，7mL)冲洗4次并加至反应混合物中，继续搅拌过夜。然后使反应混合物经历标准水后处理并经硅胶色谱法纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1825]
[1826] 步骤4：1-{4′-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1827] 1-[4′-(3-甲基-4-环氧乙烷基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.160g，0.40mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(5mL)中，然后加入苄基胺(0.130mL，
1.2mmol)。将反应混合物加热至85℃，过夜，然后冷却并使其经历标准水后处理，得到标题化合物。
1.2mmol)。将反应混合物加热至85℃，过夜，然后冷却并使其经历标准水后处理，得到标题化合物。
[1828]
[1829] 步骤5：1-{4′-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1830] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1831] 实施例133：2-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物1-133)的合成
[1832]
[1833] 步骤1：2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯
[1834] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用2-(4-溴-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1835]
[1836] 步骤2：2-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸甲酯
[1837] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和2-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯来制备。
[1838]
[1839] 步骤3：2-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸
[1840] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用2-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸甲酯来制备。
[1841] 实施例134：1-[4′-(4-{2-[羟基亚氨基]-4-苯基-丁基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-134)的合成
[1842]
[1843] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑
[1844] 根据实施例132，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(4-苯基-丁-1-烯基)-异噁唑来制备。
[1845]
[1846] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-2-酮
[1847] 根据实施例88，步骤2中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-(3-苯乙基-环氧乙烷基)-异噁唑来制备。
[1848]
[1849] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1850] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-2-酮和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1851]
[1852] 步骤4：1-[4′-(4-{2-[羟基亚氨基]-4-苯基-丁基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1853] 将1-{4′-[3-甲基-4-(2-氧代-4-苯基-丁基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.0541g，0.11mmol)、羟胺盐酸盐(0.009g，0.13mmol)和乙酸钾(0.022g，0.22mmol)悬浮在乙酸中。将反应混合物用热空气吹风机温和加热直到所有物质进入溶液中，然后在室温搅拌2天。浓缩反应混合物，溶解在CH2Cl2中，然后用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物。
[1854]
[1855] 步骤5：1-[4′-(4-{2-[羟基亚氨基]-4-苯基-丁基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[1856] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-{2-[羟基亚氨基]-4-苯基-丁基}-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1857] 实施例135：(顺式)-2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-135)的合成
[1858]
[1859] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑
[1860] 将二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(50％于THF中，2.11mL，4.77mmol)加至1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-2-酮(0.833g，
2.2mmol)/苯(20mL)中，将反应混合物加热至75℃，保持4小时。加入额外一部分二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(50％于THF中，2mL)，将反应混合物继续加热过夜。加入另一部分二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(50％于THF中，2mL)，将反应混合物继续加热过夜。冷却后，使反应混合物经历标准水后处理并在硅胶上纯化。残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
2.2mmol)/苯(20mL)中，将反应混合物加热至75℃，保持4小时。加入额外一部分二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(50％于THF中，2mL)，将反应混合物继续加热过夜。加入另一部分二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(Deoxo-Fluor)(50％于THF中，2mL)，将反应混合物继续加热过夜。冷却后，使反应混合物经历标准水后处理并在硅胶上纯化。残余物经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[1861]
[1862] 步骤2：(顺式)-2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1863] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑和(顺式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1864]
[1865] 步骤3：(顺式)-2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1866] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(顺式)-2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1867] 实施例136：2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-136)的合成
[1868]
[1869] 步骤1：2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
[1870] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑和2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯来制备。
[1871]
[1872] 步骤2：2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸
[1873] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用2-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯来制备。
[1874] 实施例137：3-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸(化合物1-137)的合成
[1875]
[1876] 步骤1：2-(4-溴-苯基)-3-甲基-丁酸乙酯
[1877] 将4-溴苯基乙酸乙酯(3.0g，12.3mmol)和叔丁醇钾(1.38g，12.3mmol)合并在DMF(35mL)中。加入2-碘-丙烷(2.09g，12.3mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理，得到标题化合物。
[1878]
[1879] 步骤2：3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丁酸乙酯
[1880] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用2-(4-溴-苯基)-3-甲基-丁酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1881]
[1882] 步骤3：3-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸乙酯
[1883] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和3-甲基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丁酸乙酯来制备。
[1884]
[1885] 步骤4：3-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸
[1886] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-甲基-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丁酸乙酯来制备。
[1887] 实施例138：1-(4′-{4-[3-(乙酰基-苄基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-138)的合成
[1888]
[1889] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(乙酰基-苄基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1890] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和乙酰氯来制备。
[1891]
[1892] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(乙酰基-苄基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1893] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(乙酰基-苄基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1894] 实施例139：1-(4′-{4-[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-丙烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-139)的合成
[1895]
[1896] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1897] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-苄基氨基-2-羟基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和甲磺酰氯来制备。
[1898]
[1899] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-丙烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1900] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(苄基-甲磺酰基-氨基)-2-羟基-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1901] 实施例140：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-140)的合成
[1902]
[1903] 步 骤 1：(E)-1-[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 ]-4- 苯基-丁-3-烯-1-醇
[1904] 根据实施例124，步骤1中描述的操作来制备，其中所述标题化合物为经分离的两种可分离化合物中的另一种。
[1905]
[1906] 步骤2：(1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[1907] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-3-烯-1-醇和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[1908]
[1909] 步骤3：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[1910] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用(1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[1911]
[1912] 步骤4：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[1913] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[1914] 实施例141：1-{4′-[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-141)的合成
[1915]
[1916] 步骤1：1-{4′-[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1917] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和苯甲醛来制备。
[1918]
[1919] 步骤2：1-{4′-[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1920] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1921] 实施例142：1-(4′-{4-[2-(乙酰基-苄基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-142)的合成
[1922]
[1923] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(乙酰基-苄基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1924] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和乙酰氯来制备。
[1925]
[1926] 步骤2：1-(4′-{4-[2-(乙酰基-苄基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1927] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[2-(乙酰基-苄基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1928] 实施例143：1-(4′-{4-[2-(苄基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-143)的合成
[1929]
[1930] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(苄基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[1931] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氨基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和甲磺酰氯来制备。
[1932]
[1933] 步骤2：1-(4′-{4-[2-(苄基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[1934] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[2-(苄基-甲磺酰基-氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1935] 实施例144：(顺式)-2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-144)的合成
[1936]
[1937] 步骤1：(顺式)-2-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1938] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-3-烯-1-醇和(顺式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧
杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1939]
[1940] 步骤2：(顺 式)-2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1941] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用(顺式)-2-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[1942]
[1943] 步骤3：(顺 式)-2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1944] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(顺式)-2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1945] 实施例145：2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-3-苯基-丙酸(化合物1-145)的合成
[1946]
[1947] 步骤1：2-(4-溴-苯基)-3-苯基-丙酸乙酯
[1948] 将4-溴苯基乙酸乙酯(3.0g，12.3mmol)和叔丁醇钾(1.38g，12.3mmol)合并在DMF(35mL)中。加入苄基溴(2.1g，12.3mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。水后处理，得到标题化合物。
[1949]
[1950] 步骤2：3-苯基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯
[1951] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用2-(4-溴-苯基)-3-苯基-丙酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[1952]
[1953] 步骤 3：2-[4 ′-(3-甲 基-4-苯 乙基 硫 基 甲基- 异噁 唑-5-基)- 联苯-4-基]-3-苯基-丙酸乙酯
[1954] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和3-苯基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯来制备。
[1955]
[1956] 步骤 4：2-[4 ′-(3-甲 基-4-苯 乙基 硫 基 甲基- 异噁 唑-5-基)- 联苯-4-基]-3-苯基-丙酸
[1957] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-3-苯基-丙酸乙酯来制备。.
[1958] 实施例146：1-{4′-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-146)的合成
[1959]
[1960] 步骤1：1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1961] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1962]
[1963] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[1964] 将正丁基锂(1.6M于己烷中，2.3mL，3.69mmol)溶解在DMSO(8mL)中。加入碘化三甲基氧化锍(0.963g，4.29mmol)，然后加入1-[4′-(4-甲酰基-3-甲基-异噁
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.46g，1.23mmol)/DMSO(8mL)。将反应混合物在室温搅拌40分钟，然后倒在冰上。将混合物用EtOAc萃取三次，合并的有机层用H2O洗涤三次，干燥并浓缩。粗制物经硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.46g，1.23mmol)/DMSO(8mL)。将反应混合物在室温搅拌40分钟，然后倒在冰上。将混合物用EtOAc萃取三次，合并的有机层用H2O洗涤三次，干燥并浓缩。粗制物经硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[1965]
[1966] 步骤3：1-{4′-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1967] 将1-[4′-(3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.100g，0.26mmol)和苄基胺(0.034mL，0.31mmol)合并在NMP(5mL)中，将反应混合物在85℃搅拌过夜。加入更多苄基胺(0.05mL，0.46mmol)，将反应混合物在85℃搅拌两天。水后处理，得到标题化合物。
[1968]
[1969] 步骤4：1-{4′-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1970] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[1971] 实施例147：1-{4′-[4-(1-乙氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-147)的合成
[1972]
[1973] 步骤1：1-{4′-[4-(1-乙氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[1974] 将1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(0.209g，0.44mmol)溶解在EtOH(5mL)中，然后加入亚硫酰氯
(0.066mL，0.87mmol)，将反应混合物在室温搅拌。15分钟后，加入额外部分的亚硫酰氯(0.070mL)。在室温搅拌12分钟，将反应混合物加热至70℃，保持30分钟，然后冷却。然后使反应混合物经历标准水后处理并经硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到产物可分离的混合物，其中较多量的产物为标题化合物。
(0.066mL，0.87mmol)，将反应混合物在室温搅拌。15分钟后，加入额外部分的亚硫酰氯(0.070mL)。在室温搅拌12分钟，将反应混合物加热至70℃，保持30分钟，然后冷却。然后使反应混合物经历标准水后处理并经硅胶色谱法纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到产物可分离的混合物，其中较多量的产物为标题化合物。
[1975]
[1976] 步骤2：1-{4′-[4-(1-乙氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1977] 将1-{4′-[4-(1-乙氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.070g，0.133mmol)溶解在THF(3mL)和MeOH(0.3mL)中，然后加入NaOH(3N水溶液，0.150mL)。将反应混合物加热至70℃，过夜，然后加入额外部分的NaOH(3N水溶液，0.150mL)，将反应混合物再次加热过夜。冷却后，使反应混合物经历标准水后处理，然后经制备性HPLC纯化，得到产物可分离的混合物，其中较多量的产物为标题化合物。
[1978] 实施例148：1-{4′-[4-(1-甲氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-148)的合成
[1979]
[1980] 步骤1：1-{4′-[4-(1-甲氧基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[1981] 根据实施例147，步骤2中描述的操作来制备，其中较少量的产物为标题化合物。
[1982] 实施例149：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-149)的合成
[1983]
[1984] 步骤1：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
[1985] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和(顺式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。反应后，用手性制备性HPLC纯化所述物质(Chiralcel AS柱，5％EtOH/己烷，运行42分钟)。从所述柱上出来的第一个对映异构体为对映异构体A。
[1986]
[1987] 步骤2：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[1988] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)来制备。
[1989] 实施例150：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-150)的合成
[1990]
[1991] 步骤1：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
[1992] 根据实施例149，步骤1中描述的操作来制备，其中从所述柱上出来的第二个对映异构体为对映异构体B。
[1993]
[1994] 步骤2：(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[1995] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(顺式)-2-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)来制备。
[1996] 实施例151：1-{4′-[4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-151)的合成
[1997]
[1998] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(3，3-二甲基-丁基)-胺
[1999] 根据实施例20，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和3，3-二甲基-丁醛来制备。
[2000]
[2001] 步骤2：1-{4′-[4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2002] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(3，3-二甲基-丁基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2003]
[2004] 步骤3：1-{4′-[4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2005] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(3，3-二甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2006] 实施例152：1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(化合物1-152)的合成
[2007]
[2008] 步骤1：环戊基-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯
[2009] 将[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲醇(0.120g，0.45mmol)与异氰酸环戊基酯(0.075g，0.68mmol)混合在甲苯中，将反应混合物加热至120℃，过夜。冷却后，使粗制物直接经历硅胶纯化，得到标题化合物。
[2010]
[2011] 步骤2：1-[4′-(4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[2012] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用环戊基-氨基甲酸5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2013]
[2014] 步骤3：1-[4′-(4-羟基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸
[2015] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-[4′-(4-环戊基氨甲酰基氧基甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2016] 实施例153：1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-153)的合成
[2017]
[2018] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2019] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-(3-氟-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2020]
[2021] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2022] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2023] 实施例154：1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-154)的合成
[2024]
[2025] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2026] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2027]
[2028] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2029] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2030] 实施例155：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-155)的合成
[2031]
[2032] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体A)
[2033] 根据实施例114，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和3-(苯基)丙基溴化镁来制备。反应后，使所述物质经历手性制备性
HPLC(Chiralcel AS柱，2％EtOH/己烷，运行60分钟)。从所述柱上出来的第一个对映异构体为对映异构体A。
HPLC(Chiralcel AS柱，2％EtOH/己烷，运行60分钟)。从所述柱上出来的第一个对映异构体为对映异构体A。
[2034]
[2035] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
[2036] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2037]
[2038] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[2039] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)来制备。
[2040] 实施例156：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-156)的合成
[2041]
[2042] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体B)
[2043] 根据实施例155，步骤1中描述的操作来制备，其中从所述柱上出来的第二个对映异构体为对映异构体B。
[2044]
[2045] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
[2046] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2047]
[2048] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[2049] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)来制备。
[2050] 实施例157：1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-157)的合成
[2051]
[2052] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-烯-1-醇
[2053] 根据实施例114，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和乙烯基溴化镁来制备。
[2054]
[2055] 步骤 2：1-{4 ′-[4-(1-羟 基-烯 丙基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2056] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丙-2-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2057]
[2058] 步骤 3：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(3-苯 基-丙 酰基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2059] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和碘苯来制备。将粗制物在硅胶上纯
化(0-60％EtOAc/己烷)，得到两种化合物的可分离混合物，其中之一为标题化合物。
化(0-60％EtOAc/己烷)，得到两种化合物的可分离混合物，其中之一为标题化合物。
[2060]
[2061] 步骤 4：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(3-苯 基-丙 酰基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2062] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2063] 实施例158：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-158)的合成
[2064]
[2065] 步骤1：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2066] 根据实施例157，步骤3中描述的操作来制备，其中标题化合物为经分离的两种可分离化合物中的另一种。
[2067]
[2068] 步骤2：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2069] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2070] 实施例159：1-{4′-[4-(1-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-159)的合成
[2071]
[2072] 步骤1：1-{4′-[4-(1-羟基-3-苯基-丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2073] 根据实施例89，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(3-苯基-丙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸来制备。
[2074] 实施例160：1-(4′-{3-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-160)的合成
[2075]
[2076] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2077] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-烯丙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-碘-3-三氟甲基-苯来制备。将
粗制物在硅胶上纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到两种化合物的可分离混合物，其中之一为标题化合物。
粗制物在硅胶上纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到两种化合物的可分离混合物，其中之一为标题化合物。
[2078]
[2079] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2080] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2081] 实施例161：1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-161)的合成
[2082]
[2083] 步骤1：1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2084] 根据实施例160，步骤1中描述的操作来制备，其中标题化合物为经分离的两种可分离化合物中的另一种。
[2085]
[2086] 步骤2：1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2087] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2088] 实施例162：1-(4′-{4-[1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-162)的合成
[2089]
[2090] 步骤1：1-(4′-{4-[1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2091] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-3-(3-三氟甲基-苯基)-烯丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸来制备。
[2092] 实施例163：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-163)的合成
[2093]
[2094] 步骤1：1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2095] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-丁-3-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2096]
[2097] 步骤2：1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2098] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-碘-3-三氟甲基-苯
来制备。
来制备。
[2099]
[2100] 步骤3：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2101] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[2102]
[2103] 步骤4：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2104] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2105] 实施例164：1-{4′-[4-(1-羟基-4-间甲苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-164)的合成
[2106]
[2107] 步骤1：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-间甲苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2108] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-碘甲苯来制备。
[2109]
[2110] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-4-间甲苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2111] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-间甲苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2112]
[2113] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-4-间甲苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2114] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-4-间甲苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2115] 实施例165：(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-165)的合成
[2116]
[2117] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-胺
[2118] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(3-氟-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2119]
[2120] 步骤2：(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
[2121] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2122]
[2123] 步骤3：(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
[2124] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯来制备。
[2125] 实施例166：1-{4′-[4-(1-羟基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-166)的合成
[2126]
[2127] 步骤1：1-{4′-[4-(1-羟基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2128] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2129]
[2130] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2131] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2132] 实施例167：1-{4′-[4-(2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-167)的合成
[2133]
[2134] 步骤1：1-{4′-[4-(2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2135] 将1-[4′-(3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.100g，0.26mmol)和碳酸钾(0.054g，0.39mmol)在DMF(5mL)中搅拌，然后加入苄基硫醇(0.040mL，0.31mmol)。室温搅拌4小时后，加入额外一部分苄基硫醇(0.010mL)。1小时后，使反应混合物经历标准水后处理并在硅胶上纯化(0-40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[2136]
[2137] 步骤2：1-{4′-[4-(2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2138] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2139] 实施例168：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-168)的合成
[2140]
[2141] 步骤1：1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2142] 将1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(0.2518g，0.603mmol)、1-碘-4-三氟甲基-苯(0.089mL，0.603mmol)和碳酸铯(0.207g，11.38mmol)溶解在ACN(2.6mL)中，将溶液用鼓泡的氮气吹洗。加入醋酸钯(II)(0.008g，0.0302mmol)，将反应容器密封并将反应混合物加热至85℃，过夜。冷却后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
[2143]
[2144] 步骤2：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2145] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[2146]
[2147] 步骤3：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2148] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2149] 实施例169：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-169)的合成
[2150]
[2151] 步骤1：1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2152] 根据实施例168，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和1-碘-2-三氟甲基-苯
来制备。
来制备。
[2153]
[2154] 步骤2：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2155] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-(4′-{4-[(E)-1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来
制备。反应后，将两种产物的混合物回收，较多的产物为标题化合物。
制备。反应后，将两种产物的混合物回收，较多的产物为标题化合物。
[2156]
[2157] 步骤3：1-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2158] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2159] 实施例170：{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-170)的合成
[2160]
[2161] 步骤1：{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
[2162] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2163]
[2164] 步骤2：{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸
[2165] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯来制备。
[2166] 实施例171：2-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸(化合物1-171)的合成
[2167]
[2168] 步骤1：2-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸乙酯
[2169] 根据实施例169，步骤2中描述的操作来制备，较少的产物为标题化合物。
[2170]
[2171] 步骤2：2-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸
[2172] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用2-(4′-{4-[1-羟基-4-(2-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丁酸乙酯来制备。
[2173] 实施例172：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-172)的合成
[2174]
[2175] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2176] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-(3-氯-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2177]
[2178] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2179] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2180] 实施例173：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-173)的合成
[2181]
[2182] 步骤1：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2183] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和苄基醇来制备。
[2184]
[2185] 步骤2：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2186] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2187] 实施例174：{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(对映异构体A)(化合物1-174)的合成
[2188]
[2189] 步骤1：{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(对映异构体A)
[2190] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体A)和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2191]
[2192] 步骤2：{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(对映异构体A)
[2193] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯(对映异构体A)来制备。
[2194] 实 施例 175：(1-{4 ′-[4-(2，2-二 氟 -4-苯 基-丁 基)-3-甲 基 -异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-175)的合成
[2195]
[2196] 步骤1：(1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2197] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2198]
[2199] 步骤2：(1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2200] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2201] 实施例176：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(对映异构体A)(化合物1-176)的合成
[2202]
[2203] 步骤1：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯(对映异构体A)
[2204] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体A)和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2205]
[2206] 步骤2：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(对映异构体A)
[2207] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯(对映异构体A)来制
备。
备。
[2208] 实施例177：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(对映异构体B)(化合物1-177)的合成
[2209]
[2210] 步骤1：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯(对映异构体B)
[2211] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(对映异构体B)和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2212]
[2213] 步骤2：(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(对映异构体B)
[2214] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯(对映异构体B)来制
备。
备。
[2215] 实施例178：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-178)的合成
[2216]
[2217] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-丁-3-烯-1-醇将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(0.511g，1.92mmol)、3-溴-3，3-二氟-丙
烯(0.4977g，3.07mmol)、铟(0.357g，3.07mmol)和碘化钠(0.0142g，0.096mmol)合并在DMF(5mL)中并在室温搅拌过夜。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
烯(0.4977g，3.07mmol)、铟(0.357g，3.07mmol)和碘化钠(0.0142g，0.096mmol)合并在DMF(5mL)中并在室温搅拌过夜。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
[2218]
[2219] 步骤2：1-{4′ -[4-(2，2-二氟-1-羟 基-丁-3-烯 基)-3-甲 基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2220] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-丁-3-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2221]
[2222] 步骤3：1-{4′-[4-((E)-2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2223] 根据实施例168，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和碘苯来制
备。
备。
[2224]
[2225] 步骤4：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2226] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[2227]
[2228] 步骤5：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2229] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2230] 实施例179：1-{4′-[4-(1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-179)的合成
[2231]
[2232] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-甲基-丁-3-烯-1-醇
[2233] 根据实施例178，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和3-溴-丁-1-烯来制备。
[2234]
[2235] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-2-甲基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2236] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-甲基-丁-3-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2237]
[2238] 步骤3：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2239] 根据实施例168，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-2-甲基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和碘苯来制
备。
备。
[2240]
[2241] 步骤4：1-{4′ -[4-(1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2242] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[2243]
[2244] 步骤5：1-{4′ -[4-(1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基- 异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2245] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-2-甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2246] 实施例180：1-{4′-[4-(1-羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-180)的合成
[2247]
[2248] 步 骤 1：1-[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 ]-2，2- 二 甲基-丁-3-烯-1-醇
[2249] 根据实施例178，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和3-溴-3-甲基-丁-1-烯来制备。
[2250]
[2251] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-2，2-二甲基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2252] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二甲基-丁-3-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2253]
[2254] 步骤3：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2255] 根据实施例168，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-2，2-二甲基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和碘苯来制
备。
备。
[2256]
[2257] 步骤4：1-{4′-[4-(1-羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2258] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来
制备。
制备。
[2259]
[2260] 步骤5：1-{4′-[4-(1-羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2261] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-2，2-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2262] 实施例181：(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-181)的合成
[2263]
[2264] 步骤1：[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯
[2265] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2266]
[2267] 步骤2：(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
[2268] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯和4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2269]
[2270] 步骤3：(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
[2271] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯来制备。
[2272] 实施例182：(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-182)的合成
[2273]
[2274] 步骤1：(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
[2275] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-乙酸乙酯和4-(3-氯-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2276]
[2277] 步骤2：(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
[2278] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯来制备。
[2279] 实施例183：[1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-183)的合成
[2280]
[2281] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺
[2282] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2283]
[2284] 步骤2：[1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2285] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2286]
[2287] 步骤3：[1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2288] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[1-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来制备。
[2289] 实施例184：[1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-184)的合成
[2290]
[2291] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺
[2292] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(3-氯-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2293]
[2294] 步骤2：[1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2295] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2296]
[2297] 步骤3：[1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2298] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来制备。
[2299] 实施例185：[1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-185)的合成
[2300]
[2301] 步骤1：[1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2302] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2303]
[2304] 步骤2：[1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2305] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[1-(4′-{4-[3-(3-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来制备。
[2306] 实施例186：1-{4′-[4-(1，1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-186)的合成
[2307]
[2308] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-4-(1，1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑
[2309] 根据实施例135，步骤1中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-酮来制备。
[2310]
[2311] 步骤2：1-{4′-[4-(1，1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2312] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-4-(1，1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2313]
[2314] 步骤3：1-{4′-[4-(1，1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2315] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1，1-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2316] 实施例187：1-(4′-{4-[1-羟基-2-((S)-茚满-1-基氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-187)的合成
[2317]
[2318] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑
[2319] 根据实施例146，步骤2中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛来制备。
[2320]
[2321] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((S)-茚满-1-基氨基)-乙醇
[2322] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑(0.180g，0.64mmol)和(S)-茚满-1-基胺(0.171g，1.29mmol)混合在N-甲基吡咯烷酮(4.0mL)中，然后在85℃
加热过2个晚上，同时用分析性LCMS监测。使反应混合物经历标准水后处理，然后经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
加热过2个晚上，同时用分析性LCMS监测。使反应混合物经历标准水后处理，然后经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[2323]
[2324] 步骤3：1-(4′-{4-[1-羟基-2-((S)-茚满-1-基氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2325] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((S)-茚满-1-基氨基)-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2326]
[2327] 步骤4：1-(4′-{4-[1-羟基-2-((S)-茚满-1-基氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2328] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-羟基-2-((S)-茚满-1-基氨基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2329] 实施例188：2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-3-苯基-丙酸(化合物1-188)的合成
[2330]
[2331] 步骤1：2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-3-苯基-丙酸乙酯
[2332] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇和3-苯基-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸乙酯来制备。
[2333]
[2334] 步骤2：2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-3-苯基-丙酸
[2335] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用2-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-3-苯基-丙酸乙酯来制备。
[2336] 实施例189：1-{4′-[4-(1-苄基氨基-2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-189)的合成
[2337]
[2338] 步骤1：2-苄基氨基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇
[2339] 根据实施例187，步骤2中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑和苄基胺来制备。
[2340]
[2341] 步骤2：1-{4′-[4-(1-苄基氨基-2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2342] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用2-苄基氨基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2343]
[2344] 步骤3：1-{4′-[4-(1-苄基氨基-2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2345] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-苄基氨基-2-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2346] 实施例190：1-{4′-[4-(2-氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-190)的合成
[2347]
[2348] 步骤1：1-{4′-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2349] 根据实施例187，步骤2中描述的操作使用1-[4′-(3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和苄基胺来制备。
[2350]
[2351] 步骤2：1-{4′-[4-(2-氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2352] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氨基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。反应后，将粗制物
经制备性HPLC纯化，得到产物的可分离混合物，其中较少的产物为标题化合物。
经制备性HPLC纯化，得到产物的可分离混合物，其中较少的产物为标题化合物。
[2353] 实施例191：3-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸(化合物1-191)的合成
[2354]
[2355] 步骤1：3-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯
[2356] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸来制备。
[2357]
[2358] 步骤2：3-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸
[2359] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-丙酸乙酯来制备。
[2360] 实施例192：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-192)的合成
[2361]
[2362] 步骤1：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯
[2363] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯
基]硼酸来制备。
基]硼酸来制备。
[2364]
[2365] 步骤2：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸
[2366] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯来制备。
[2367] 实施例193：3-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-193)的合成
[2368]
[2369] 步骤1：3-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯
[2370] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼
酸来制备。
酸来制备。
[2371]
[2372] 步骤2：3-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸
[2373] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯来制备。
[2374] 实施例194：1-{4′-[3-甲基-4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-194)的合成
[2375]
[2376] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2377] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-甲基-1H-吡唑来制备。
[2378] 实施例195：1-(4′-{3-甲基-4-[(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-195)的合成
[2379]
[2380] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[(6-甲基-苯并噻唑-2-基氨基)-甲基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2381] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和6-甲基-苯并噻唑-2-基胺来制备。
[2382] 实施例196：1-{4′-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-196)的合成
[2383]
[2384] 步骤1：1-{4′-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2385] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-溴甲基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和4-溴-1H-吡唑来制备。
[2386]
[2387] 步骤2：1-{4′-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2388] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(4-溴-吡唑-1-基甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2389] 实施例197：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-197)的合成
[2390]
[2391] 步骤1：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
[2392] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸来制备。
[2393]
[2394] 步骤2：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸
[2395] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯来制备。
[2396] 实施例198：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-198)的合成
[2397]
[2398] 步骤1：2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇(对映异构体A)
[2399] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑和苄基醇来制备。反应后，使物质经历手性制备性HPLC(Chiralcel AS柱，2％EtOH/己烷，运行时间为65分钟)。从所述柱分离出的第一个对映异构体A。
[2400]
[2401] 步骤2：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
[2402] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2403]
[2404] 步骤3：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[2405] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)来制备。
[2406] 实施例199：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-199)的合成
[2407]
[2408] 步骤1：2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇(对映异构体B)
[2409] 根据实施例198，步骤1中描述的操作来制备，其中从所述柱分离出的第二个产物为对映异构体B。
[2410]
[2411] 步骤2：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
[2412] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2413]
[2414] 步骤3：1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[2415] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)来制备。
[2416] 实施例200：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-丙酸(化合物1-200)的合成
[2417]
[2418] 步骤1：3-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯
[2419] 根据实施例34，步骤1中描述的操作使用3-(3-溴-苯基)-丙酸和甲醇来制备。
[2420]
[2421] 步骤2：3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯
[2422] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用3-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[2423]
[2424] 步骤3：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-丙酸甲酯
[2425] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇和3-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯来制备。
环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯来制备。
[2426]
[2427] 步骤4：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-丙酸
[2428] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基}-丙酸甲酯来制备。
[2429] 实施例201：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-丙酸(化合物1-201)的合成
[2430]
[2431] 步骤1：3-(2-溴-苯基)-丙酸甲酯
[2432] 根据实施例34，步骤1中描述的操作使用3-(2-溴-苯基)-丙酸和甲醇来制备。
[2433]
[2434] 步骤2：3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯
[2435] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用3-(2-溴-苯基)-丙酸甲酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[2436]
[2437] 步骤3：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-丙酸甲酯
[2438] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇和3-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯来制备。
环-2-基)-苯基]-丙酸甲酯来制备。
[2439]
[2440] 步骤4：3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-丙酸
[2441] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用3-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-丙酸甲酯来制备。
[2442] 实施例202：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-202)的合成
[2443]
[2444] 步骤1：2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇
[2445] 根据实施例167，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑和苄基硫醇来制备。
[2446]
[2447] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲亚磺酰基-乙酮
[2448] 根据实施例26，步骤1中描述的操作使用2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇来制备。
[2449]
[2450] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2451] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲亚磺酰基-乙酮和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2452]
[2453] 步骤4：1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2454] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(2-苯基甲亚磺酰基-乙酰基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2455] 实施例203：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸(化合物1-203)的合成
[2456]
[2457] 步骤1：1-(2-溴-苯基)-环丙烷甲腈
[2458] 根据实施例3，步骤1中描述的操作使用(2-溴-苯基)-乙腈来制备。
[2459]
[2460] 步骤2：1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸
[2461] 根据实施例3，步骤2中描述的操作使用1-(2-溴-苯基)-环丙烷甲腈来制备。
[2462]
[2463] 步骤3：1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
[2464] 根据实施例3，步骤3中描述的操作使用1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸来制备。
[2465]
[2466] 步骤4：1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯
[2467] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用1-(2-溴-苯基)-环丙烷羧酸乙酯和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[2468]
[2469] 步骤5：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2470] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇和1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2471]
[2472] 步骤6：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸
[2473] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2474] 实施例204：(1-{4′-[4-(1，5-二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-204)的合成
[2475]
[2476] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-胺
[2477] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和6-甲基-庚-5-烯-2-酮来制备。
[2478]
[2479] 步骤2：(1-{4′-[4-(1，5-二 甲基- 己-4-烯基 氨基)-3-甲 基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2480] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2481]
[2482] 步骤3：(1-{4′-[4-(1，5-二 甲基- 己-4-烯基 氨基)-3-甲 基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2483] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1，5-二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2484] 实施例205：1-{4′-[4-(1，5-二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-205)的合成
[2485]
[2486] 步骤1：1-{4′-[4-(1，5-二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基-]联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2487] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2488]
[2489] 步骤2：1-{4′-[4-(1，5-二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2490] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1，5--二甲基-己-4-烯基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2491] 实施例206：(1-{4′-[3-甲基-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-206)的合成
[2492]
[2493] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-萘-2-基-乙基)-胺
[2494] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-萘-2-基-乙酮来制备。
[2495]
[2496] 步骤2：(1-{4′-[3-甲基-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2497] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-萘-2-基-乙基)-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2498]
[2499] 步骤3：(1-{4′-[3-甲基-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2500] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[3-甲基-4-(1-萘-2-基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2501] 实施例207：(1-{4′-[4-(1-羟基-5-苯基-戊基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-207)的合成
[2502]
[2503] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-戊-4-烯-1-醇
[2504] 根据实施例114，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和3-丁烯基溴化镁来制备。
[2505]
[2506] 步 骤 2：(E)-1-[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 ]-5- 苯基-戊-4-烯-1-醇
[2507] 根据实施例168，步骤1中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-戊-4-烯-1-醇和碘苯来制备。
[2508]
[2509] 步骤3：(1-{4′-[4-((E)-1-羟基-5-苯基-戊-4-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2510] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-5-苯基-戊-4-烯-1-醇和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2511]
[2512] 步骤4：(1-{4′-[4-(1-羟基-5-苯基-戊基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2513] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用(1-{4′-[4-((E)-1-羟基-5-苯基-戊-4-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2514]
[2515] 步骤5：(1-{4′-[4-(1-羟基-5-苯基-戊基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2516] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-羟基-5-苯基-戊基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2517] 实施例208：[1-(4′-{4-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-戊基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-208)的合成
[2518]
[2519] 步骤1：(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-5-(3，4-二氯-苯基)-戊-4-烯-1-醇
[2520] 根据实施例168，步骤1中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-戊-4-烯-1-醇和1，2-二氯-4-碘-苯来制备。
[2521]
[2522] 步骤2：[1-(4′-{4-[(E)-5-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-戊-4-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2523] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-5-(3，4-二氯-苯基)-戊-4-烯-1-醇和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2524]
[2525] 步骤3：[1-(4′-{4-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-戊基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2526] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用[1-(4′-{4-[(E)-5-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-戊-4-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙
酯来制备。
酯来制备。
[2527]
[2528] 步骤4：[1-(4′-{4-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-戊基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2529] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用[1-(4′-{4-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-羟基-戊基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来制
备。
备。
[2530] 实施例209：1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-209)的合成
[2531]
[2532] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙醇
[2533] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑和(R)-1-苯基-乙醇来制备。
[2534]
[2535] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙酮
[2536] 根据实施例26，步骤1中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙醇来制备。
[2537]
[2538] 步骤3：(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙醇
[2539] 将(S)-Corey-Bakshi-Shibata催化剂(0.012g，0.04mmol)溶解在THF(2mL)中并冷却至0℃。缓慢加入硼烷二甲硫醚复合物(2.0M于THF中，0.387mL，0.77mmol)，然后历时15分钟加入1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((R)-1-苯基-乙氧
基)-乙酮(0.172g，0.43mmol)/THF(3.3mL)。搅拌55分钟后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
基)-乙酮(0.172g，0.43mmol)/THF(3.3mL)。搅拌55分钟后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
[2540]
[2541] 步骤4：1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2542] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2543]
[2544] 步骤5：1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2545] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2546] 实施例210：1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-210)的合成
[2547]
[2548] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-胺
[2549] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2550]
[2551] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2552] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2553]
[2554] 步骤3：1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2555] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2556] 实施例211：[1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-211)的合成
[2557]
[2558] 步骤1：[1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2559] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2560]
[2561] 步骤2：[1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2562] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[1-(4′-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
来制备。
来制备。
[2563] 实施例212：1-{4′-[3-甲基-4-(5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-212)的合成
[2564]
[2565] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2566] 将1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.0583g，0.161mmol)和4-氯-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.0297g，0.161mmol)混
合物在异丙基醇(1mL)中并加入1滴浓HCl。将反应混合物加热至75℃，过夜，然后加入THF(5mL)，随后加入NaOH(3N水溶液，0.30mL)，将反应混合物继续加热并搅拌50分钟。加入额外一部分NaOH(3N水溶液，0.10mL)，将反应混合物加热1小时，然后冷却。使反应混合物经历标准水后处理，然后在硅胶上纯化(30-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
合物在异丙基醇(1mL)中并加入1滴浓HCl。将反应混合物加热至75℃，过夜，然后加入THF(5mL)，随后加入NaOH(3N水溶液，0.30mL)，将反应混合物继续加热并搅拌50分钟。加入额外一部分NaOH(3N水溶液，0.10mL)，将反应混合物加热1小时，然后冷却。使反应混合物经历标准水后处理，然后在硅胶上纯化(30-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[2567] 实施例213：(1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-213)的合成
[2568]
[2569] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，3-二苯基-丙基)-胺
[2570] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1，3-二苯基-丙烷-1-酮来制备。
[2571]
[2572] 步骤2：(1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2573] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，3-二苯基-丙基)-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2574]
[2575] 步骤3：(1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2576] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2577] 实施例214：1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-214)的合成
[2578]
[2579] 步骤1：1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2580] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，3-二苯基-丙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2581]
[2582] 步骤2：1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2583] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1，3-二苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2584] 实施例215：(顺式)-2-{4′-[4-((R)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-215)的合成
[2585]
[2586] 步骤1：2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
[2587] 根据实施例26，步骤1中描述的操作使用2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇来制备。
[2588]
[2589] 步骤2：2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇
[2590] 根据实施例209，步骤3中描述的操作使用2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮来制备。将粗制物在硅胶上纯化(0-40％EtOAc/己
烷)，得到对映异构体的混合物，将其直接用在下一步骤。
烷)，得到对映异构体的混合物，将其直接用在下一步骤。
[2591]
[2592] 步骤3：(顺式)-2-{4′-[4-((R)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2593] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和(顺式)-2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。反应后，将粗制物溶解在EtOH(3mL)中并通过制备性手性HPLC纯化(Chiralcel-AD柱，8％EtOH/己烷，70分钟)，得到三个单独的化合物。从所述柱分离出的第一个化合物(含有顺式-环丙基非对映异构体的混合物)为标题化合物。
[2594]
[2595] 步骤4：(顺式)-2-{4′-[4-((R)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2596] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(顺式)-2-{4′-[4-((R)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2597] 实施例216：(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-216)的合成
[2598]
[2599] 步骤1：(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
[2600] 根据实施例215，步骤3中描述的操作来制备，其中从所述柱分离出的第二个化合物为标题化合物。
[2601]
[2602] 步骤2：(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[2603] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异
构体A)来制备。
构体A)来制备。
[2604] 实施例217：(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-217)的合成
[2605]
[2606] 步骤1：(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
[2607] 根据实施例215，步骤3中描述的操作来制备，其中从所述柱分离出的第三个化合物为标题化合物。
[2608]
[2609] 步骤2：(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[2610] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(顺式)-2-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异
构体B)来制备。
构体B)来制备。
[2611] 实施例218：[1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-218)的合成
[2612]
[2613] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺
[2614] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(4-氯-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2615]
[2616] 步骤2：[1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2617] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2618]
[2619] 步骤3：[1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2620] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用[1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来制备。
[2621] 实施例219：[1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-219)的合成
[2622]
[2623] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-胺
[2624] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(2-氯-6-氟-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2625]
[2626] 步骤2：[1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2627] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2628]
[2629] 步骤3：[1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2630] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用[1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
来制备。
来制备。
[2631] 实施例220：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-220)的合成
[2632]
[2633] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(对映异构体A)
[2634] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-苯基-丁-2-酮来制备。反应后，将粗制物经制备性HPLC纯化(Chiralcel-AD柱，2％EtOH/己烷，25分钟)，得到两种单独的对映异构体。从所述柱上洗脱出的第一个对映异构体为标题化合物。
[2635]
[2636] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
[2637] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2638]
[2639] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[2640] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)来制备。
[2641] 实施例221：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-221)的合成
[2642]
[2643] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(对映异构体B)
[2644] 根据实施例220，步骤1中描述的操作来制备，其中从所述柱洗脱出的第二个对映异构体为标题化合物。
[2645]
[2646] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
[2647] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2648]
[2649] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[2650] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)来制备。
[2651] 实施例222：[1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-222)的合成
[2652]
[2653] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺
[2654] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(2-氯-苯基)-丁-2-酮来制备。
[2655]
[2656] 步骤2：[1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2657] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2658]
[2659] 步骤3：[1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2660] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用[1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来制备。
[2661] 实施例223：1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-223)的合成
[2662]
[2663] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2664] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]
二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2665]
[2666] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2667] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(2-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2668] 实施例224：1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-224)的合成
[2669]
[2670] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2671] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]
二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2672]
[2673] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2674] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(4-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2675] 实施例225：1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-225)的合成
[2676]
[2677] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2678] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2679]
[2680] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2681] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(2-氯-6-氟-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制
备。
备。
[2682] 实施 例226：(1-{4 ′-[3-甲基-4-(1- 甲基-戊-4- 烯基氨 基)-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-226)的合成
[2683]
[2684] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-戊-4-烯基)-胺
[2685] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和己-5-烯-2-酮来制备。
[2686]
[2687] 步骤2：(1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2688] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-戊-4-烯基)-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2689]
[2690] 步骤3：(1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2691] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2692] 实施例227：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-227)的合成
[2693]
[2694] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2695] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-戊-4-烯基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2696]
[2697] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2698] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2699] 实施例228：{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物1-228)的合成
[2700]
[2701] 步骤1：{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸乙酯
[2702] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-戊-4-烯基)-胺和[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2703]
[2704] 步骤2：{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸
[2705] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-戊-4-烯基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸乙酯来制备。
[2706] 实施例229：(1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-229)的合成
[2707]
[2708] 步骤1：4-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基氨基]-戊-1-醇
[2709] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和5-羟基-戊-2-酮来制备。
[2710]
[2711] 步骤2：(1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2712] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用4-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基氨基]-戊-1-醇和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2713]
[2714] 步骤3：(1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2715] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2716] 实施例230：1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-230)的合成
[2717]
[2718] 步骤1：1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2719] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用4-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基氨基]-戊-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2720]
[2721] 步骤2：1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2722] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2723] 实施例231：{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物1-231)的合成
[2724]
[2725] 步骤1：{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸乙酯
[2726] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用4-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基氨基]-戊-1-醇和[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2727]
[2728] 步骤2：{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸
[2729] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用{4′-[4-(4-羟基-1-甲基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸乙酯来制备。
[2730] 实施例232：{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸(化合物1-232)的合成
[2731]
[2732] 步骤1：(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺
[2733] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和胡椒基丙酮(piperonyl acetone)来制备。
[2734]
[2735] 步骤2：{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸乙酯
[2736] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和[2-(4，4，
5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2737]
[2738] 步骤3：{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸
[2739] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-2-基}-乙酸乙酯来制
备。
备。
[2740] 实施例233：(1-{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-233)的合成
[2741]
[2742] 步骤1：(1-{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2743] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和{1-[4-(4，
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2744]
[2745] 步骤2：(1-{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2746] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[4-(3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-1-甲基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2747] 实施例234：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体A)(化合物1-234)的合成
[2748]
[2749] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺(对映异构体A)
[2750] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(3-三氟甲基-苯基)-丁-2-酮来制备。硅胶色谱法后，将粗制物通过制备性手性HPLC纯化(Chiralcel-AD柱，2％EtOH/己烷，35分钟)，得到两种单独的对映异构体。从所述柱上洗脱出的第一个对映异构体为标题化合物。
[2751]
[2752] 步骤2：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(对映异构体A)
[2753] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺(对映异构体A)和[4-(2-乙
氧基羰基乙基)苯基]硼酸来制备。
氧基羰基乙基)苯基]硼酸来制备。
[2754]
[2755] 步骤3：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体A)
[2756] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(对映异构体A)
来制备。
来制备。
[2757] 实施例235：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体B)(化合物1-235)的合成
[2758]
[2759] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺(对映异构体B)
[2760] 根据实施例226，步骤1中描述的操作来制备，其中所述柱上洗脱出的第二个对映异构体为标题化合物。
[2761]
[2762] 步骤2：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(对映异构体B)
[2763] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺(对映异构体B)和[4-(2-乙
氧基羰基乙基)苯基]硼酸来制备。
氧基羰基乙基)苯基]硼酸来制备。
[2764]
[2765] 步骤3：3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(对映异构体B)
[2766] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯(对映异构体B)
来制备。
来制备。
[2767] 实施例236：[1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-236)的合成
[2768]
[2769] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-胺
[2770] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-2-酮来制备。
[2771]
[2772] 步骤2：[1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2773] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2774]
[2775] 步骤3：[1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2776] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
来制备。
来制备。
[2777] 实施例237：[1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-237)的合成
[2778]
[2779] 步骤1：1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2780] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2781]
[2782] 步骤2：1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2783] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2784] 实施例238：(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸(化合物1-238)的合成
[2785]
[2786] 步骤1：(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸乙酯
[2787] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-胺和[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2788]
[2789] 步骤2：(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸
[2790] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(4′-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-2-基)-乙酸乙酯来制备。
[2791] 实施例239：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-239)的合成
[2792]
[2793] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺(对映异构体A)
[2794] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-(3-氯-苯基)-丁-2-酮来制备。硅胶色谱法稠，将粗制物通过制备性手性HPLC纯化(Chiralcel-AD柱，1％EtOH/己烷，36分钟)，得到两种单独的对映异构体。从所述柱上洗脱出的第一个对映异构体为标题化合物。
[2795]
[2796] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
[2797] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺(对映异构体A)和1-[4-(4，4，5，5-四
甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2798]
[2799] 步骤3：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[2800] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体
A)来制备。
A)来制备。
[2801] 实施例240：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-240)的合成
[2802]
[2803] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺(对映异构体B)
[2804] 根据实施例231，步骤1中描述的操作来制备，其中从所述柱上洗脱出的第二个对映异构体为标题化合物。
[2805]
[2806] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
[2807] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基]-胺(对映异构体B)和1-[4-(4，4，5，5-四
甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2808]
[2809] 步骤3：1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[2810] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(3-氯-苯基)-1-甲基-丙基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体
B)来制备。
B)来制备。
[2811] 实施例241：(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-241)的合成
[2812]
[2813] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙醇
[2814] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑和(3-三氟甲基-苯基)-甲醇来制备。
[2815]
[2816] 步骤2：(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
[2817] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙醇和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[2818]
[2819] 步骤3：(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
[2820] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯来制备。
[2821] 实施例242：3-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-242)的合成
[2822]
[2823] 步骤1：3-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯
[2824] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙醇和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸来
制备。
制备。
[2825]
[2826] 步骤2：3-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸
[2827] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯来制备。
[2828] 实施例243：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-243)的合成
[2829]
[2830] 步骤1：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2831] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2832]
[2833] 步骤2：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2834] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2835] 实施例244：[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-244)的合成
[2836]
[2837] 步骤1：[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2838] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙醇和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2839]
[2840] 步骤2：[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2841] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来
制备。
制备。
[2842] 实施例245：4-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-4-氧代-丁酸(化合物1-245)的合成
[2843]
[2844] 步 骤1：1-{3-甲 基-5-[4-(4，4，5，5- 四 甲 基 -[1，3，2]二 氧 杂 硼 杂 戊环-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-4-苯基-丁-1-醇
[2845] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[2846]
[2847] 步骤2：4-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-4-氧代-丁酸甲酯
[2848] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-4-苯基-丁-1-醇和4-(4-溴-苯
基)-4-氧代-丁酸甲酯来制备。
基)-4-氧代-丁酸甲酯来制备。
[2849]
[2850] 步骤3：4-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-4-氧代-丁酸
[2851] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用4-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-4-氧代-丁酸甲酯来制备。
[2852] 实施例246：(1-{4′-[4-(1-羟基-3-甲基-3-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-246)的合成
[2853]
[2854] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-甲基-3-苯基-丁-1-醇
[2855] 根据实施例114，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和2-甲基-2-苯基丙基氯化镁来制备。
[2856]
[2857] 步骤2：(1-{4′-[4-(1-羟基-3-甲基-3-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2858] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-甲基-3-苯基-丁-1-醇和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2859]
[2860] 步骤3：(1-{4′-[4-(1-羟基-3-甲基-3-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2861] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-羟基-3-甲基-3-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2862] 实施例247：[1-(4′-{4-[1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸(化合物1-247)的合成
[2863]
[2864] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇
[2865] 根据实施例114，步骤3中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛和4-甲氧基苯基氯化镁来制备。
[2866]
[2867] 步骤2：[1-(4′-{4-[1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[2868] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[2869]
[2870] 步骤3：[1-(4′-{4-[1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[2871] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用[1-(4′-{4-[1-羟基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯来制备。
[2872] 实施例248：1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-248)的合成
[2873]
[2874] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯乙基氧基-乙醇
[2875] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑和2-苯基-乙醇来制备。
[2876]
[2877] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2878] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯乙基氧基-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2879]
[2880] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2881] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2882] 实施例249：1-{4′-[4-(羟基-苯乙基氨甲酰基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-249)的合成
[2883]
[2884] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-羟基-乙酸
[2885] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(1.160g，4.36mmol)、氰化三甲基硅烷(0.700mL，2.62mmol)和碘化锌(0.015g，0.01mmol)合并在CH2Cl2(10mL)中并在室温搅拌5天。然后浓缩反应混合物，加入浓HCl(2mL)。将反应混合物回流加热过夜，然后冷却，用H2O(10mL)稀释，用CH2Cl2(30mL)萃取3次，干燥并浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2886]
[2887] 步骤2：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-N-苯乙基-乙酰胺
[2888] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-羟基-乙酸和苯乙基胺来制备。
[2889]
[2890] 步骤3：1-{4′-[4-(羟基-苯乙基氨甲酰基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2891] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-N-苯乙基-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2892]
[2893] 步骤4：1-{4′-[4-(羟基-苯乙基氨甲酰基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2894] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(羟基-苯乙基氨甲酰基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2895] 实施例250：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基甲基}-环丙烷羧酸(化合物1-250)的合成
[2896]
[2897] 步骤1：1-(4-溴-苄基)-环丙烷甲腈
[2898] 在-78℃，将环丙烷甲腈(2.5g，37.3mmol)加至二异丙基氨基锂(41mmol)于THF(20mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌1小时。缓慢加入1-溴-4-溴甲基-苯(10.25g，
41mmol)/THF(50mL)，使反应混合物历时30分钟温热至室温。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
41mmol)/THF(50mL)，使反应混合物历时30分钟温热至室温。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[2899]
[2900] 步骤2：1-(4-溴-苄基)-环丙烷羧酸
[2901] 将1-(4-溴-苄基)-环丙烷甲腈(来自前一步骤)溶解在MeOH和NaOH(35％水溶液)中，将反应混合物回流加热8小时。冷却后，使反应混合物经历标准酸-碱后处理，得到标题化合物。
[2902]
[2903] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基甲基}-环丙烷羧酸
[2904] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-4-苯基-丁-1-醇和1-(4-溴-苄
基)-环丙烷羧酸来制备。
基)-环丙烷羧酸来制备。
[2905] 实施例251：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基甲基}-环丙烷羧酸(化合物1-251)的合成
[2906]
[2907] 步骤1：1-(3-溴-苄基)-环丙烷甲腈
[2908] 根据实施例240，步骤1中描述的操作使用1-溴-3-溴甲基-苯和环丙烷甲腈来制备。
[2909]
[2910] 步骤2：1-(3-溴-苄基)-环丙烷羧酸
[2911] 根据实施例240，步骤2中描述的操作使用1-(3-溴-苄基)-环丙烷甲腈来制备。
[2912]
[2913] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-基甲基}-环丙烷羧酸
[2914] 根据中实施例1，步骤7描述的操作使用1-(3-溴-苄基)-环丙烷羧酸和1-{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-异噁
唑-4-基}-4-苯基-丁-1-醇来制备。
唑-4-基}-4-苯基-丁-1-醇来制备。
[2915] 实施例252：1-{4′-[4-(苄基氨甲酰基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-252)的合成
[2916]
[2917] 步骤1：N-苄基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-乙酰胺
[2918] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-羟基-乙酸和苄基胺来制备。
[2919]
[2920] 步骤2：1-{4′-[4-(苄基氨甲酰基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2921] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用N-苄基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2922]
[2923] 步骤3：1-{4′-[4-(苄基氨甲酰基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2924] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(苄基氨甲酰基-羟基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2925] 实施例253：1-(4′-{4-[羟基-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-253)的合成
[2926]
[2927] 步骤1：2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-N-((R)-1-苯基-乙基)-乙酰胺
[2928] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-羟基-乙酸和(R)-1-苯基-乙基胺来制备。
[2929]
[2930] 步骤2：1-(4′-{4-[羟基-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2931] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-N-((R)-1-苯基-乙基)-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2932]
[2933] 步骤3：1-(4′-{4-[羟基-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2934] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[羟基-((R)-1-苯基-乙基氨甲酰基)-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2935] 实施例254：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-254)的合成
[2936]
[2937] 步骤1：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)
[2938] 根据实施例3，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸来制备。反应后，将粗制
物通过手性制备性HPLC纯化(Chiralcel AD柱，8％EtOH/己烷，35分钟)，得到两种单独的对映异构体。从所述柱上洗脱出的第一个对映异构体为标题化合物。
物通过手性制备性HPLC纯化(Chiralcel AD柱，8％EtOH/己烷，35分钟)，得到两种单独的对映异构体。从所述柱上洗脱出的第一个对映异构体为标题化合物。
[2939]
[2940] 步骤2：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[2941] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体A)来制备。
[2942] 实施例255：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-255)的合成
[2943]
[2944] 步骤1：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)
[2945] 根据实施例242，步骤1中描述的操作来制备，其中从所述柱上洗脱出的第二个对映异构体为标题化合物。
[2946]
[2947] 步骤2：1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[2948] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯(对映异构体B)来制备。
[2949] 实施例256：(1-{4′-[4-(1-乙酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-256)的合成
[2950]
[2951] 步骤1：(1-{4′-[4-(1- 乙酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[2952] 将(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯(0.20g，0.39mmol)溶解在MeCN(5mL)中并冷却至0℃。加
入浓H2SO4(0.3mL)。使反应混合物在室温搅拌过夜，然后使其经历标准水后处理。残余物经硅胶色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
入浓H2SO4(0.3mL)。使反应混合物在室温搅拌过夜，然后使其经历标准水后处理。残余物经硅胶色谱法纯化(0-70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[2953]
[2954] 步骤2：(1-{4′-[4-(1- 乙酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[2955] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-乙酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[2956] 实施例257：1-{4′-[4-(1-甲磺酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-257)的合成
[2957]
[2958] 步骤1：N-[1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲-(E)-亚基]-甲磺酰胺
[2959] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲醛(2g，7.5mmol)，甲磺酰胺(0.714g，7.5mmol)和对甲苯磺酸(0.010g，0.06mmol)合并在甲苯中。将反应混合物回流加热24小时，将反应混合物用Dean-Stark装置原位回流加热24小时。冷却后，标题化合物从溶液中析出，过滤收集并直接用在下一步骤中。
[2960]
[2961] 步骤2：N-{1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁基}-甲磺酰胺
[2962] 根据实施例114，步骤3中描述的操作使用N-[1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲-(E)-亚基]-甲磺酰胺和3-(苯基)丙基溴化镁来制备。
[2963]
[2964] 步骤3：1-{4′-[4-(1-甲磺酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[2965] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用N-{1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁基}-甲磺酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2966]
[2967] 步骤4：1-{4′-[4-(1-甲磺酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[2968] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-甲磺酰基氨基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2969] 实施例258：1-(4′-{4-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-258)的合成
[2970]
[2971] 步骤1：N-苄基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-N-甲基-乙酰胺
[2972] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-羟基-乙酸和N-甲基-苄基胺来制备。
[2973]
[2974] 步骤2：1-(4′-{4-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[2975] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用N-苄基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-羟基-N-甲基-乙酰胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2976]
[2977] 步骤3：1-(4′-{4-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[2978] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[(苄基-甲基-氨甲酰基)-羟基-甲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[2979] 实施例259：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-2-苯基甲磺酰基-乙烯基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-259)的合成
[2980]
[2981] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰氯
[2982] 氮气中，将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸(4.2g，14.89mmol)溶解在CH2Cl2(42mL)中。加入草酰氯(2.6mL，29.78mmol)和DMF(5滴)，将反应混合物在室温搅拌2.5小时。然后加入更多的草酰氯(5mL，57.3mmol)。30分钟后，浓缩反应混合物并放置在高真空中。将粗制物直接用在下一步骤中。
[2983]
[2984] 步骤2：2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
[2985] 将5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-甲酰氯(来自前一步骤)溶解在ACN(30mL)中，然后缓慢加入三甲基甲硅烷基-重氮甲烷(2M于Et2O中，16.38mL，
32.76mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。小心加入氢溴酸(30％水溶液，7mL)，将反应混合物再搅拌1小时。使混合物经历标准水后处理，然后在硅胶上纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
32.76mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。小心加入氢溴酸(30％水溶液，7mL)，将反应混合物再搅拌1小时。使混合物经历标准水后处理，然后在硅胶上纯化(0-20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[2986]
[2987] 步骤3：2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮
[2988] 根据实施例120，步骤1中描述的操作使用2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮和苄基硫醇来制备。
[2989]
[2990] 步骤4：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲亚磺酰基-乙酮
[2991] 根据实施例52，步骤1中描述的操作使用2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮来制备。
[2992]
[2993] 步骤5：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲磺酰基-乙酮
[2994] 根据实施例52，步骤1中描述的操作使用2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮来制备。
[2995]
[2996] 步骤6：(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲磺酰基-乙醇
[2997] 根据实施例209，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲磺酰基-乙酮来制备。
[2998]
[2999] 步骤7：1-{4′-[4-((S)-1-羟基-2-苯基甲磺酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3000] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲磺酰基-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3001]
[3002] 步骤8：1-{4′-[3-甲 基-4-((E)-2-苯基 甲磺 酰基-乙 烯基)-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3003] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-((S)-1-羟基-2-苯基甲磺酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3004] 实施例260：1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-3-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-260)的合成
[3005]
[3006] 步骤1：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3007] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和3-溴吡啶-来制备。
[3008]
[3009] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-3-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3010] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-吡啶-3-基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制
备。
备。
[3011]
[3012] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-3-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3013] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-3-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3014] 实施例261：1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-4-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-261)的合成
[3015]
[3016] 步骤1：1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-吡啶-4-基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3017] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯和4-溴吡啶-来制备。
[3018]
[3019] 步骤2：1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-4-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3020] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-((E)-1-羟基-4-吡啶-4-基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制
备。
备。
[3021]
[3022] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-4-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3023] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-4-吡啶-4-基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3024] 实施例262：1-(4′-{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)(化合物1-262)的合成
[3025]
[3026] 步骤1：(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲亚磺酰基-乙醇
[3027] 根据实施例209，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲亚磺酰基-乙酮来制备。
[3028]
[3029] 步骤2：1-{4′-[4-((S)-1-羟基-2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3030] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基甲亚磺酰基-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3031]
[3032] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体A)
[3033] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-((S)-1-羟基-2-苯基甲亚磺酰基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。反应后，将粗制物经制备性HPLC纯化，得到两种单独的对映异构体。从所述柱上洗脱出的第一个对映异构体为标题化合物。
[3034] 实施例263：1-(4′-{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)(化合物1-263)的合成
[3035]
[3036] 步骤1：1-(4′-{3-甲基-4-[(E)-2-(苯基甲亚磺酰基)-乙烯基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(对映异构体B)
[3037] 根据实施例245，步骤3中描述的操作来制备，其中从所述柱上洗脱出的第二个对映异构体为对映异构体B。
[3038] 实施例264：1-(4′-{4-[2，2-二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-264)的合成
[3039]
[3040] 步 骤 1：(E)-1-[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 ]-2，2- 二氟-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-1-醇
[3041] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-丁-3-烯-1-醇和1-氟-4-碘-苯来制备。
[3042]
[3043] 步骤2：1-(4′-{4-[(E)-2，2-二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3044] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3045]
[3046] 步骤3：1-(4′-{4-[2，2-二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3047] 根据 实施例 32，步骤 1中描 述的操 作使 用1-(4′-{4-[(E)-2，2- 二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸乙酯来制备。
丙烷羧酸乙酯来制备。
[3048]
[3049] 步骤4：1-(4′-{4-[2，2-二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3050] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[2，2-二氟-4-(4-氟-苯基)-1-羟基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3051] 实施例265：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-265)的合成
[3052]
[3053] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙醇
[3054] 根据实施例167，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-4-环氧乙烷基-异噁唑和(3-三氟甲基-苯基)-甲硫醇来制备。
[3055]
[3056] 步骤2：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3057] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3058]
[3059] 步骤3：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3060] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3061] 实施例266：(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸(化合物1-266)的合成
[3062]
[3063] 步骤1：(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯
[3064] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙醇和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[3065]
[3066] 步骤2：(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸
[3067] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(4′-{4-[1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-乙酸乙酯来制备。
[3068] 实施例267：1-(4′-{3-甲基-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-267)的合成
[3069]
[3070] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺
[3071] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-苯基-丁-2-酮来制备。
[3072]
[3073] 步骤2：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺
[3074] 根据实施例123，步骤1中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺和碘甲烷来制备。
[3075]
[3076] 步骤3：1-(4′-{3-甲基-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3077] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3078]
[3079] 步骤4：1-(4′-{3-甲基-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3080] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[甲基-(1-甲基-3-苯基-丙基)-氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3081] 实施例268：1-(4′-{4-[2，2-二氟-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-268)的合成
[3082]
[3083] 步 骤 1：(E)-1-[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 ]-2，2- 二氟-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-1-醇
[3084] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-丁-3-烯-1-醇和1-碘-4-三氟甲基-苯来制备。
[3085]
[3086] 步骤2：1-(4′-{4-[(E)-2，2-二氟-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3087] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-4-(4-氟-苯基)-丁-3-烯-1-醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3088]
[3089] 步骤3：1-(4′-{4-[2，2-二氟-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3090] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-(4′-{4-[(E)-2，2-二氟-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-烯基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羧酸乙酯来制备。
丙烷羧酸乙酯来制备。
[3091]
[3092] 步骤4：1-(4′-{4-[2，2-二氟-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3093] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-(4′-{4-[2，2-二氟-1-羟基-4-(4-三氟甲基-苯基)-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧
酸乙酯来制备。
酸乙酯来制备。
[3094] 实施例269：1-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-269)的合成
[3095]
[3096] 步骤1：(S)-2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇
[3097] 根据实施例209，步骤3中描述的操作使用2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮来制备。
[3098]
[3099] 步骤2：1-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3100] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用(S)-2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3101]
[3102] 步骤3：1-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3103] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3104] 实施例270：1-{4′-[3-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-270)的合成
[3105]
[3106] 步 骤 1：[5-(4- 溴 - 苯 基 )-3- 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 ]-(1，2，3，4- 四氢-萘-2-基)-胺
[3107] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和3，4-二氢-1H-萘-2-酮来制备。
[3108]
[3109] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3110] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3111]
[3112] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3113] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(1，2，3，4-四氢-萘-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3114] 实施例271：1-{4′-[4-(茚满-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-271)的合成
[3115]
[3116] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-茚满-2-基-胺
[3117] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和2-茚满酮来制备。
[3118]
[3119] 步骤 2：1-{4 ′-[4-(茚 满-2-基 氨基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3120] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-茚满-2-基-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3121]
[3122] 步骤 3：1-{4 ′-[4-(茚 满-2-基 氨基)-3- 甲基- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3123] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(茚满-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3124] 实施例272：{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸(化合物1-272)的合成
[3125]
[3126] 步骤1：{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯
[3127] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用(S)-2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-乙酸乙酯来制备。
[3128]
[3129] 步骤2：{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸
[3130] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-乙酸乙酯来制备。
[3131] 实施例273：3-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸(化合物1-273)的合成
[3132]
[3133] 步骤1：3-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯
[3134] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用(S)-2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸来制备。
[3135]
[3136] 步骤2：3-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸
[3137] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-丙酸乙酯来制备。
[3138] 实施例274：3-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸(化合物1-274)的合成
[3139]
[3140] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙酮
[3141] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮和(3-三氟甲基-苯基)-甲硫醇来制备。
[3142]
[3143] 步骤2：(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙醇
[3144] 根据实施例209，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙酮来制备。
[3145]
[3146] 步骤3：3-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯
[3147] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用(S)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙醇和[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸来
制备。
制备。
[3148]
[3149] 步骤4：3-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸
[3150] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用3-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-(3-三氟甲基-苄基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙酸乙酯来制备。
[3151] 实施例275：1-{4′-[4-(2-叔丁基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-275)的合成
[3152]
[3153] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-叔丁基硫基-乙酮
[3154] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮和2-甲基-丙烷-2-硫醇来制备。
[3155]
[3156] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-叔丁基硫基-乙醇
[3157] 将1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-叔丁基硫基-乙酮(1当量)溶解在THF中并冷却至0℃。加入硼烷-二甲硫醚(2当量)，使反应混合物缓慢温热
至室温。搅拌2小时后，浓缩反应混合物，然后在硅胶上纯化，得到标题化合物。
至室温。搅拌2小时后，浓缩反应混合物，然后在硅胶上纯化，得到标题化合物。
[3158]
[3159] 步骤3：1-{4′-[4-(2-叔丁基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3160] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-叔丁基硫基-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3161]
[3162] 步骤4：1-{4′-[4-(2-叔丁基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3163] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-叔丁基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3164] 实施例276：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-276)的合成
[3165]
[3166] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙酮
[3167] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮和2，2，2-三氟-乙硫醇来制备。
[3168]
[3169] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙醇
[3170] 根据实施例275，步骤2中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙酮来制备。
[3171]
[3172] 步骤3：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3173] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3174]
[3175] 步骤4：1-(4′-{4-[1-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3176] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-羟基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3177] 实施例277：1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-277)的合成
[3178]
[3179] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基硫基-乙酮
[3180] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮和苯硫醇来制备。
[3181]
[3182] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基硫基-乙醇
[3183] 根据实施例275，步骤2中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基硫基-乙酮来制备。
[3184]
[3185] 步骤3：1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3186] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯基硫基-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3187]
[3188] 步骤4：1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3189] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3190] 实施例278：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-278)的合成
[3191]
[3192] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基)-胺
[3193] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-苯基硫基-丙烷-2-酮来制备。
[3194]
[3195] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3196] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3197]
[3198] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3199] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯基硫基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3200] 实施例279：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-279)的合成
[3201]
[3202] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-2-苯氧基-乙基)-胺
[3203] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-苯氧基-丙烷-2-酮来制备。
[3204]
[3205] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3206] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1-甲基-2-苯氧基-乙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3207]
[3208] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3209] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(1-甲基-2-苯氧基-乙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3210] 实施例280：1-{4′-[3-甲基-4-(喹啉-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-280)的合成
[3211]
[3212] 步骤 1：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(喹 啉-2-基 氨基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3213] 将1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.181g，0.5mmol)溶解在DMF中，然后加入氢化钠(60％于矿物油中，0.028g，0.7mmmol)。
20分钟后，加入2-氯喹啉(0.1145g，0.7mmol)，将反应混合物加热至60℃，保持3小时。通过分析性LCMS未观察到产物，因此将反应混合物加热至100℃，过夜。冷却后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
20分钟后，加入2-氯喹啉(0.1145g，0.7mmol)，将反应混合物加热至60℃，保持3小时。通过分析性LCMS未观察到产物，因此将反应混合物加热至100℃，过夜。冷却后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物。
[3214]
[3215] 步骤 2：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(喹 啉-2-基 氨基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3216] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(喹啉-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3217] 实施例281：1-{4′-[4-(1-乙基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基-]联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-281)的合成
[3218]
[3219] 步骤1：1-{4′-[4-(1-乙基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3220] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-苯基-戊-3-酮来制备。
[3221]
[3222] 步骤2：1-{4′-[4-(1-乙基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3223] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-乙基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3224] 实施例282：1-{4′-[4-(2-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体A)(化合物1-282)的合成
[3225]
[3226] 步骤1：乙酸1-苄基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基氨基]-丙基酯
[3227] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和乙酸1-苄基-2-氧代-丙基酯来制备。
[3228]
[3229] 步骤2：1-{4′-[4-(2-乙酰氧基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3230] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用乙酸1-苄基-2-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基氨基]-丙基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3231]
[3232] 步骤3：1-{4′-[4-(2-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体A)
[3233] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(2-乙酰氧基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。反应后，粗制物在硅胶上纯化(0-5％MeOH/CH2Cl2)，得到非对映异构体的可分离混合物。从所述柱上洗脱出的第一个非对映异构体为非对映异构体A。
[3234] 实施例283：1-{4′-[4-(2-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体B)(化合物1-283)的合成
[3235]
[3236] 步骤1：1-{4′-[4-(2-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(非对映异构体B)
[3237] 根据实施例258，步骤3中描述的操作来制备，其中从所述柱上洗脱出的第二个化合物为非对映异构体B。
[3238] 实施例284：1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-284)的合成
[3239]
[3240] 步骤1：(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺
[3241] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和1-苯并[b]噻吩-2-基-乙酮来制备。
[3242]
[3243] 步骤2：1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3244] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3245]
[3246] 步骤3：1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3247] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3248] 实施例285：1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-285)的合成
[3249]
[3250] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基)-胺
[3251] 根据实施例24，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-甲基-4-苯基-戊-2-酮来制备。
[3252]
[3253] 步骤2：1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3254] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3255]
[3256] 步骤3：1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3257] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3258] 实施例286：(1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-286)的合成
[3259]
[3260] 步骤1：(1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[3261] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基)-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[3262]
[3263] 步骤2：(1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[3264] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-苯并[b]噻吩-2-基-乙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[3265] 实施例287：(1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸(化合物1-287)的合成
[3266]
[3267] 步骤1：(1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯
[3268] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基)-胺和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[3269]
[3270] 步骤2：(1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸
[3271] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1，3-二甲基-3-苯基-丁基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸乙酯来制备。
[3272] 实施例288：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-1-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-288)的合成
[3273]
[3274] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(3-甲氧基-1-甲基-3-苯基-丙基)-胺
[3275] 根据实施例67，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基胺和4-羟基-4-苯基-丁-2-酮来制备。所述反应得到多个可分离的产物，其中之一为标题化合物。
[3276]
[3277] 步骤2：1-{4′-[4-(3-甲氧基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3278] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-(3-甲氧基-1-甲基-3-苯基-丙基)-胺和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3279]
[3280] 步骤3：1-{4′-[3-甲基-4-((E)-1-甲基-3-苯基-烯丙基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3281] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-甲氧基-1-甲基-3-苯基-丙基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3282] 实施例289：1-{4′-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-289)的合成
[3283]
[3284] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑
[3285] 将丙酮肟(4.85g，66.4mmol)溶解在THF(100mL)中，冷却至0℃。加入正丁基锂(1.6M于己烷中，81mL，129.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。加入4-溴-苯甲酸甲酯(9.4g，43.7mmol)/THF(30mL)，将反应混合物搅拌24小时。使混合物经历标准水后处理，然后用MgSO4干燥并蒸发。将残余物吸收在EtOH中，加入HCl(4N于二噁烷中，1mL)。将反应混合物加热至60℃并通过分析性TLC监测。当结束时，将反应混合物浓缩至干得到标题化合物，将其直接用在下一步骤中。
[3286]
[3287] 步骤2：1-[4′-(3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[3288] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3289]
[3290] 步骤3：1-[4′-(4-溴-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯
[3291] 将1-[4′-(3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(1.00g，2.88mmol)溶解在乙酸(12mL)中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.563g，3.2mmol)。在室温搅拌1小时后，使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[3292]
[3293] 步骤4：1-{4′-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3294] 将1-[4′-(4-溴-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯(0.100g，0.243mmol)溶解在THF(0.25M)中，冷却至-78℃。缓慢加入正丁基锂(2.5M于己烷中，0.1068mL，0.267mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入3，3-二甲基-4-苯基-丁醛(0.047g，0.254mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温并继续搅拌
1小时。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1小时。使反应混合物经历标准水后处理，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
[3295]
[3296] 步骤5：1-{4′-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3297] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3298] 实施例290：1-{4′-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-290)的合成
[3299]
[3300] 步骤 1：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(吡 啶-3-基 氨基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3301] 将1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯 (0.200g，0.552mmol)和3-溴- 吡啶 -(0.087g，0.552mmol)与Pd(dba)2(0.032g，
0.055mmol)，BINAP(0.069g，0.11mmol)和碳酸铯(0.270g，0.828mmol)一起溶解在甲苯中。
将反应混合物加热至110℃，过夜，然后使其冷却。用硅藻土过滤反应混合物，然后经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
0.055mmol)，BINAP(0.069g，0.11mmol)和碳酸铯(0.270g，0.828mmol)一起溶解在甲苯中。
将反应混合物加热至110℃，过夜，然后使其冷却。用硅藻土过滤反应混合物，然后经制备性HPLC纯化，得到标题化合物。
[3302]
[3303] 步骤 2：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(吡 啶-3-基 氨基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3304] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(吡啶-3-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3305] 实施例291：1-{4′-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-291)的合成
[3306]
[3307] 步骤1：1-{4′-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3308] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-甲氧基-吡啶-来制备。
[3309]
[3310] 步骤2：1-{4′-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3311] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3312] 实施例292：1-{4′-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-292)的合成
[3313]
[3314] 步骤1：1-{4′-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3315] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-苯甲酸来制备。
[3316]
[3317] 步骤2：1-{4′-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3318] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(3-溴-苯甲酰基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3319] 实施例293：1-{4′-[3-甲基-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-293)的合成
[3320]
[3321] 步骤1：1-{4′-[3-甲基-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3322] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-丙氧基-吡啶-来制备。
[3323]
[3324] 步骤2：1-{4′-[3-甲基-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3325] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-(6-丙氧基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3326] 实施例294：1-{4′-[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-294)的合成
[3327]
[3328] 步骤1：1-{4′-[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3329] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-乙氧基-吡啶-来制备。
[3330]
[3331] 步骤2：1-{4′-[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3332] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3333] 实施例295：1-{4′-[4-(6-丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-295)的合成
[3334]
[3335] 步骤1：1-{4′-[4-(6-丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3336] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-丁氧基-吡啶-来制备。
[3337]
[3338] 步骤2：1-{4′-[4-(6-丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3339] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3340] 实施例296：1-{4′-[3-甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-296)的合成
[3341]
[3342] 步骤1：1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3343] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2，6-二溴-吡啶-来制备。
[3344]
[3345] 步骤2：1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3346] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3347]
[3348] 步骤 3：1-{4 ′-[3-甲 基-4-(吡 啶-2-基 氨基)- 异噁 唑-5-基]- 联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3349] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。此外，向反应混合
物中加入水合肼(10当量)。
物中加入水合肼(10当量)。
[3350] 实施例297：1-{4′-[4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-297)的合成
[3351]
[3352] 步骤1：1-{4′-[4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3353] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-异丙氧基-吡啶-来制备。
[3354]
[3355] 步骤2：1-{4′-[4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3356] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3357] 实施例298：6-{5-[4′-(1-羧基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基氨基}-吡啶--2-羧酸(化合物1-298)的合成
[3358]
[3359] 步骤1：(6-溴-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
[3360] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用6-溴-吡啶--2-羧酸和1-甲基-哌嗪来制备。
[3361]
[3362] 步骤2：1-(4′-{3-甲基-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3363] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和(6-溴-吡啶-2-基)-(4-甲基-哌
嗪-1-基)-甲酮来制备。
嗪-1-基)-甲酮来制备。
[3364]
[3365] 步骤3：6-{5-[4′-(1-羧基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基氨基}-吡啶--2-羧酸
[3366] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{3-甲基-4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3367] 实施例299：1-(4′-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-299)的合成
[3368]
[3369] 步骤1：6-溴-吡啶--2-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
[3370] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用6-溴-吡啶--2-羧酸和N，N-二甲基乙二胺来制备。
[3371]
[3372] 步骤2：1-(4′-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3373] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和6-溴-吡啶--2-羧酸(2-二甲基氨基-乙
基)-酰胺来制备。
基)-酰胺来制备。
[3374]
[3375] 步骤3：1-(4′-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3376] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3377] 实施例300：1-(4′-{4-[6-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-300)的合成
[3378]
[3379] 步骤1：6-溴-吡啶--2-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺
[3380] 根据实施例33，步骤4中描述的操作使用6-溴-吡啶--2-羧酸和新戊基胺来制备。
[3381]
[3382] 步骤2：1-(4′-{4-[6-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3383] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和6-溴-吡啶--2-羧酸(2，2-二甲基-丙
基)-酰胺来制备。
基)-酰胺来制备。
[3384]
[3385] 步骤3：1-(4′-{4-[6-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3386] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[6-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-吡啶-2-基氨基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3387] 实施例301：1-{4′-[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-301)的合成
[3388]
[3389] 步骤1：1-{4′-[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3390] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-叔丁氧基-吡啶-来制备。
[3391]
[3392] 步骤2：1-{4′-[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3393] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3394] 实施例302：1-{4′-[4-(6-羟基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-302)的合成
[3395]
[3396] 步骤1：1-{4′-[4-(6-羟基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3397] 根据实施例2，步骤2中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-叔丁氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸来制备。
[3398] 实施例303：1-{4′-[4-(6-十二烷基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-303)的合成
[3399]
[3400] 步骤1：2-溴-6-十二烷基氧基-吡啶-
[3401] 将十二烷醇(1.118g，6mmol)溶解在甲苯(2mL)中，加入氢化钠(60％于矿物油中，0.120g，3mmol)。加入2，6-二溴吡啶-(0.710g，3mmol)，将反应混合物回流加热16小时。
冷却后，用硅藻土过滤反应混合物并在硅胶上纯化(0-5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
冷却后，用硅藻土过滤反应混合物并在硅胶上纯化(0-5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[3402]
[3403] 步骤2：1-{4′-[4-(6-十二烷基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3404] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-十二烷基氧基-吡啶-来制备。
[3405]
[3406] 步骤3：1-{4′-[4-(6-十二烷基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3407] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-十二烷基氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3408] 实施例304：1-{4′-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-304)的合成
[3409]
[3410] 步骤1：1-{4′-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3411] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和2-溴-6-甲氧基-吡啶-来制备。
[3412]
[3413] 步骤2：1-{4′-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3414] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3415] 实施例305：1-{4′-[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-305)的合成
[3416]
[3417] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯
[3418] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用C-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-甲基胺和氯甲酸苄基酯来制备。
[3419]
[3420] 步骤2：4′-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-3-羧酸
[3421] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯和3-羧基苯基硼酸来制备。
[3422] 实施例306：{1-[4′-(5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-3-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸(化合物1-306)的合成
[3423]
[3424] 步骤1：3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑
[3425] 根据实施例34，步骤4中描述的操作使用4-溴甲基-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-异噁唑和2-苯基-乙硫醇来制备。
[3426]
[3427] 步骤2：{1-[4′-(5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-3-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯
[3428] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[3429]
[3430] 步骤3：{1-[4′-(5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-3-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸
[3431] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用{1-[4′-(5-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-3-基)-联苯-4-基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[3432] 实施例307：(4′-{3-甲基-4-[(S)-1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙炔酸(化合物1-307)的合成
[3433]
[3434] 步骤1：{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺
[3435] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-胺和双(频哪醇合)二硼烷来制
备。
备。
[3436]
[3437] 步骤2：(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙炔酸乙酯
[3438] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用{3-甲基-5-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-异噁唑-4-基}-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯
基)-丙基]-胺和(4-溴-苯基)-丙炔酸乙酯来制备。
基)-丙基]-胺和(4-溴-苯基)-丙炔酸乙酯来制备。
[3439]
[3440] 步骤3：(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙炔酸
[3441] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用(4′-{3-甲基-4-[1-甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基氨基]-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-丙炔酸乙酯来制备。
[3442] 实施例308：1-(4′-{4-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(化合物1-308)的合成
[3443]
[3444] 步骤1：1-(4′-{4-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3445] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-苯甲酸来制备。
[3446]
[3447] 步骤2：1-(4′-{4-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3448] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[3-(3-溴-苯基)-脲基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3449] 实施例309：1-{4′-[4-(6-异丙氧基-1-氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-309)的合成
[3450]
[3451] 步骤1：1-{4′-[4-(6-异丙氧基-1-氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3452] 根据实施例53，步骤1中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-异丙氧基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸来制备。
[3453] 实施例310：1-{4′-[4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-310)的合成
[3454]
[3455] 步骤1：3-溴-5-异丙氧基-吡啶-
[3456] 根据实施例167，步骤1中描述的操作使用5-溴-吡啶-3-醇和2-氯-丙烷来制备。
[3457]
[3458] 步骤2：1-{4′-[4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3459] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和3-溴-5-异丙氧基-吡啶-来制备。
[3460]
[3461] 步骤3：1-{4′-[4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3462] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(5-异丙氧基-吡啶-3-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3463] 实施例311：1-{4′-[4-(6-乙酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-311)的合成
[3464]
[3465] 步骤1：1-{4′-[4-(6-乙酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3466] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和1-(6-溴-吡啶-2-基)-乙酮来制备。
[3467]
[3468] 步骤2：1-{4′-[4-(6-乙酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3469] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-乙酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3470] 实施例312：1-{4′-[4-(6-氨甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-312)的合成
[3471]
[3472] 步骤1：1-{4′-[4-(6-氰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3473] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和6-溴-吡啶--2-甲腈来制备。
[3474]
[3475] 步骤2：1-{4′-[4-(6-氨甲酰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3476] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-氰基-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3477] 实施例313：1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(化合物1-313)的合成
[3478]
[3479] 步骤1：2-溴-6-苯基-吡啶-
[3480] 根据实施例3，步骤5中描述的操作使用2，6-二溴-吡啶-和苯基硼酸来制备。纯化后，产物仍含有一些2，6-二溴-吡啶-起始物质。将混合物直接用在下一步骤中。
[3481]
[3482] 步骤2：1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3483] 根据实施例290，步骤1中描述的操作使用1-[4′-(4-氨基-3-甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸乙酯和混合物(2-溴-6-苯基-吡啶-和2，6-二
溴-吡啶-)来制备。在硅胶上纯化所述产物但不将彼此分离。将混合物用在下一步骤中。
溴-吡啶-)来制备。在硅胶上纯化所述产物但不将彼此分离。将混合物用在下一步骤中。
[3484]
[3485] 步骤3：1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3486] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[4-(6-溴-吡啶-2-基氨基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙基和1-{4′-[3-甲基-4-(6-苯
基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯的混合物来制备。
反应后，将产物通过制备性HPLC分离得到标题化合物。
基-吡啶-2-基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯的混合物来制备。
反应后，将产物通过制备性HPLC分离得到标题化合物。
[3487] 实施例314：N-{1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺(化合物2-1)的合成
[3488]
[3489] 将1-[4′-(3-甲基-4-苯乙基硫基甲基-异噁唑-5-基)-联苯-4-基]-环丙烷羧酸(0.2g，0.43mmol)与羰基二咪唑(0.2g，1.23mmol)、甲磺酰胺(0.14g，1.47mmol)和许尼希碱一起溶解在二噁烷中。将反应混合物回流加热过夜，然后冷却并使其经历标准水后处理。残余物经硅胶色谱法纯化(0-60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[3490] 实施例315：N-[1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-2)的
合成
合成
[3491]
[3492] 将1-(4′-{4-[(S)-1-羟基-2-((R)-1-苯基-乙氧基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸(0.022g，0.044mmol)溶解在THF(3mL)中，加入羰
基二咪唑(0.022g，0.14mmol)。15小时后，加入另外一部分羰基二咪唑(0.011g)。将反应混合物搅拌40分钟，然后加入羰基二咪唑(0.044g)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入羰基二咪唑(0.044g)，将反应混合物加热至50℃。搅拌3小时后，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.100mL，0.67mmol)和甲磺酰胺(0.050g，0.53mmol)，将反应混合物加热至100℃。通过分析性LCMS监测反应，当反应结束时将其冷却并在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物。
基二咪唑(0.022g，0.14mmol)。15小时后，加入另外一部分羰基二咪唑(0.011g)。将反应混合物搅拌40分钟，然后加入羰基二咪唑(0.044g)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入羰基二咪唑(0.044g)，将反应混合物加热至50℃。搅拌3小时后，加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.100mL，0.67mmol)和甲磺酰胺(0.050g，0.53mmol)，将反应混合物加热至100℃。通过分析性LCMS监测反应，当反应结束时将其冷却并在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物。
[3493] 实施例316：N-(1-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-3)的合成
[3494]
[3495] 步骤1：(S)-2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇
[3496] 根据实施例209，步骤3中描述的操作使用2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮来制备。
[3497]
[3498] 步骤2：1-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3499] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(S)-2-苄基氧基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3500]
[3501] 步骤3：1-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3502] 根据实施例31，步骤3中描述的操作使用1-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3503]
[3504] 步骤4：N-(1-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
[3505] 将1-{4′-[4-((S)-2-苄基氧基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(0.232g，0.49mmol)与4-二甲基氨基吡啶-(0.0065g，0.05mmol)和羰基二咪唑(0.200g，1.24mmol)一起溶解在THF(4.6mL)中。在室温搅拌3.5小时后，加入羰基二咪唑(0.040g，0.25mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入甲磺酰胺(0.117g，
1.23mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.242mL，1.62mmol)，将反应混合物加热至100℃。40分钟后，将反应混合物冷却并使其经历标准水后处理。将残余物在硅胶上纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到产物可分离的混合物，其中较少的产物为标题化合物。
1.23mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.242mL，1.62mmol)，将反应混合物加热至100℃。40分钟后，将反应混合物冷却并使其经历标准水后处理。将残余物在硅胶上纯化(0-100％EtOAc/己烷)，得到产物可分离的混合物，其中较少的产物为标题化合物。
[3506] 实施例317：N-磺酰基甲基氨基甲酸(S)-2-苄基氧基-1-{5-[4′-(1-甲磺酰基氨基羰基-环丙基)-联苯-4-基]-3-甲基-异噁唑-4-基}-乙基酯(化合物2-4)的合成
[3507]
[3508] 根据实施例316，步骤4中描述的操作来制备，其中从反应混合物中分离出的较多的产物为标题化合物。
[3509] 实施例318：4-甲基-N-(1-{4′-[3-甲基-4-(3-对甲苯磺酰基-脲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-苯磺酰胺(化合物2-5)的合成
[3510]
[3511] 步骤1：[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯
[3512] 根据实施例7，步骤1中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-羧酸和(S)-1-苯基-乙醇来制备。
[3513]
[3514] 步骤2：1-{4′-[3-甲 基-4-((S)-1-苯基- 乙氧基 羰基 氨基)-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯
[3515] 根据实施例108，步骤2中描述的操作使用[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-氨基甲酸(S)-1-苯基-乙基酯和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3516]
[3517] 步骤3：1-{4′-[3-甲 基-4-((S)-1-苯基- 乙氧基 羰基 氨基)-异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸
[3518] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3519]
[3520] 步骤4：4-甲基-N-(1-{4′-[3-甲基-4-(3-对甲苯磺酰基-脲基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-苯磺酰胺
[3521] 根据实施例315中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸和对甲苯磺酰胺来制备。
[3522] 实施例319：环丙烷磺酸(1-{4′-[4-(3-环丙基磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-酰胺(化合物2-6)的合成
[3523]
[3524] 步骤1：环丙烷磺酸(1-{4′-[4-(3-环丙基磺酰基-脲基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-酰胺
[3525] 根据实施例315中描述的操作使用1-{4′-[3-甲基-4-((S)-1-苯基-乙氧基羰基氨基)-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸和环丙烷磺酰胺来制备。
[3526] 实施例320：N-(1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-7)的合成
[3527]
[3528] 步骤1：N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺
[3529] 将1-(4-溴-苯基)-环丙烷羧酸(5.0g，20.7mmol)溶解在甲苯(30mL)中，然后小心加入亚硫酰氯(17.7mL，243mmol)。将反应混合物回流加热4小时，然后浓缩并与甲苯(2 x 30mL)共沸。将中间体酰氯溶解在甲苯(50mL)中，然后加入甲磺酰胺(11.41g，120mmol)和三乙胺(15mL，0.108mmol)。将反应混合物回流3小时，然后冷却并使其经历标准水后处理。粗制物在硅胶上纯化，得到标题化合物。
[3530]
[3531] 步骤2：N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺
[3532] 根据实施例3，步骤4中描述的操作使用N-[1-(4-溴-苯基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺和双(频哪醇合)二硼烷来制备。
[3533]
[3534] 步骤3：N-(1-{4′-[4-(1-羟基-2-苯乙基氧基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
[3535] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-苯乙基氧基-乙醇和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺来制备。
[3536] 实施例321：N-(1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-8)的合成
[3537]
[3538] 将1-{4′-[4-(2，2-二氟-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羧酸(0.225g，0.441mmol)溶解在CH2Cl2(2.3mL)中，加入亚硫酰
氯(0.07mL，0.971mmol)。30分钟后，浓缩反应混合物。单独地，将甲磺酰胺(0.124g，
1.30mmol)溶解在THF(2mL)中，加入氢化钠(60％于矿物油中，0.044g，1.103mmol)。将来自第一个反应的酰氯溶解在THF中，并小心加至第二个混合物中。通过分析性LCMS监测反应并加入过量氢化钠，直到反应结束。经过标准水后处理和硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
氯(0.07mL，0.971mmol)。30分钟后，浓缩反应混合物。单独地，将甲磺酰胺(0.124g，
1.30mmol)溶解在THF(2mL)中，加入氢化钠(60％于矿物油中，0.044g，1.103mmol)。将来自第一个反应的酰氯溶解在THF中，并小心加至第二个混合物中。通过分析性LCMS监测反应并加入过量氢化钠，直到反应结束。经过标准水后处理和硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。
[3539] 实施例322：N-(1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-9)的合成
[3540]
[3541] 步骤1：(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-4-苯基-丁-3-烯-1-醇
[3542] 根据实施例124，步骤1中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-丁-3-烯-1-醇和碘苯来制备。
[3543]
[3544] 步骤2：N-(1-{4′-[4-((E)-2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
[3545] 根据实施例110，步骤3中描述的操作使用(E)-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2，2-二氟-4-苯基-丁-3-烯-1-醇和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺来制备。
2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺来制备。
[3546]
[3547] 步骤3：N-(1-{4′-[4-(2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
[3548] 根据实施例32，步骤1中描述的操作使用N-(1-{4′-[4-((E)-2，2-二氟-1-羟基-4-苯基-丁-3-烯基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺来制备。
[3549] 实施例323：N-(1-{4′-[4-((S)-2-苄基硫基-1-羟基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-10)的合成
[3550]
[3551] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用(S)-2-苄基硫基-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙醇和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺来制备。
[3552] 实 施例 324：N-(1-{4 ′-[4-(1-羟 基 -4-苯 基-丁 基)-3-甲 基 -异 噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-4-甲基-苯磺酰胺(化合物2-11)的合成
[3553]
[3554] 步骤1：5-(4-溴-苯基)-4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑
[3555] 将1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-4-苯基-丁-1-醇(4.2g，10.9mmol)溶解在DMF(60mL)中。加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷(4.92g，7.93mmol)和咪唑(2.22g，32.6mmol)，将反应混合物在室温搅拌直到结束。使反应混合物经历水后处理，得到标题化合物。
[3556]
[3557] 步骤2：1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯
[3558] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑和1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羧酸乙酯来制备。
[3559]
[3560] 步骤3：1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸
[3561] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸乙酯来制
备。
备。
[3562]
[3563] 步骤4：N-[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-4-甲基-苯磺酰胺
[3564] 根据实施例315中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸和对甲苯磺酰
胺来制备。
胺来制备。
[3565]
[3566] 步骤5：N-(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-4-甲基-苯磺酰胺
[3567] 将N-[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(0.121g，0.165mmol)
溶解在THF(3mL)中，然后加入四丁基氟化铵(1.0M于THF中，0.500mL，0.500mmol)。将反应混合物在室温搅拌并通过分析性TLC监测直到结束。使混合物经历标准水后处理，然后在硅胶上纯化，得到标题化合物。
溶解在THF(3mL)中，然后加入四丁基氟化铵(1.0M于THF中，0.500mL，0.500mmol)。将反应混合物在室温搅拌并通过分析性TLC监测直到结束。使混合物经历标准水后处理，然后在硅胶上纯化，得到标题化合物。
[3568] 实施例325：环丙烷磺酸(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-酰胺(化合物2-12)的合成
[3569]
[3570] 步骤1：环丙烷磺酸[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-酰胺
[3571] 根据实施例315中描述的操作使用1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羧酸和环丙烷磺酰
胺来制备。
胺来制备。
[3572]
[3573] 步骤2：环丙烷磺酸(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-酰胺
[3574] 根据实施例324，步骤5中描述的操作使用环丙烷磺酸[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环
丙烷羰基]-酰胺来制备。
丙烷羰基]-酰胺来制备。
[3575] 实施例326：N-(1-{4′-[4-(1-羟基-2-间甲苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺(化合物2-13)的合成
[3576]
[3577] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-间甲苯基硫基-乙酮
[3578] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮和间甲硫酚来制备。
[3579]
[3580] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-间甲苯基硫基-乙醇
[3581] 根据实施例256，步骤3中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-间甲苯基硫基-乙酮来制备。
[3582]
[3583] 步骤3：N-(1-{4′-[4-(1-羟基-2-间甲苯基硫基-乙基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙烷羰基)-甲磺酰胺
[3584] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-间甲苯基硫基-乙醇和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺来制备。
[3585] 实施例327：N-[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺(化合物2-14)的合成
[3586]
[3587] 步骤1：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙酮
[3588] 根据实施例3，步骤7中描述的操作使用2-溴-1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-乙酮和3-甲氧基-苯硫醇来制备。
[3589]
[3590] 步骤2：1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙醇
[3591] 根据实施例275，步骤2中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙酮来制备。
[3592]
[3593] 步骤3：N-[1-(4′-{4-[1-羟基-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙烷羰基]-甲磺酰胺
[3594] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用1-[5-(4-溴-苯基)-3-甲基-异噁唑-4-基]-2-(3-甲氧基-苯基硫基)-乙醇和N-{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙烷羰基}-甲磺酰胺来制备。
[3595] 实施例328：N-磺酰基甲基氨基甲酸1-(5-{4′-[1-(2-甲磺酰基氨基-2-氧代-乙基)-环丙基]-联苯-4-基}-3-甲基-异噁唑-4-基)-4-苯基-丁基酯(化合物
2-15)的合成
2-15)的合成
[3596]
[3597] 根据实施例315中描述的操作使用(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酸和甲磺酰胺来制备。
[3598] 实施例329：N-[2-(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酰基]-甲磺酰胺(化合物2-16)的合成
[3599]
[3600] 步骤1：[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙酯
[3601] 根据实施例1，步骤7中描述的操作使用5-(4-溴-苯基)-4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑和{1-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-苯基]-环丙基}-乙酸乙酯来制备。
[3602]
[3603] 步骤2：[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸
[3604] 根据实施例3，步骤8中描述的操作使用[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸乙
酯来制备。
酯来制备。
[3605]
[3606] 步骤3：N-{2-[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酰基}-甲磺酰胺
[3607] 根据实施例315中描述的操作使用[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酸和甲磺酰
胺来制备。
胺来制备。
[3608]
[3609] 步骤4：N-[2-(1-{4′-[4-(1-羟基-4-苯基-丁基)-3-甲基-异噁唑-5-基]-联苯-4-基}-环丙基)-乙酰基]-甲磺酰胺
[3610] 根据实施例324，步骤5中描述的操作使用N-{2-[1-(4′-{4-[1-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-4-苯基-丁基]-3-甲基-异噁唑-5-基}-联苯-4-基)-环丙基]-乙酰基}-甲磺酰胺来制备。
[3611] 在一些实施方案中，质谱数据是用Shimadzu LCMS 2010A获得的。
[3612] 实施例330：稳定表达人类LPA1的CHO细胞系的建立
[3613] 由人类肺克隆编码人类LPA1受体的1.1kb cDNA。使用RETROscript试剂盒(Ambion公司)逆转录人类肺RNA(Clontech Laboratories公司，USA)并通过逆转录反应的PCR获得人类LPA1的全长cDNA。通过测序来确定克隆人类LPA1的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA1序列相同(An等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.231：619(1997))。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素(hygromycin)选择稳定表达人类LPA1的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
[3614] 实施例331：瞬时表达人类LPA2的细胞的产生
[3615] 由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA2受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA2的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA2的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA2序列相同(NCBI检索号NM 004720)。将cDNA克隆至pCDNA3.1表达质粒中，并通过在涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中以30,000-35,000个细胞/孔接种细胞以及0.2μl lipofectamine 2000及0.2μg LPA2表达载体来将该质粒转染至B103细胞(Invitrogen公司，USA)中。在测定LPA诱发的Ca-流入之前，将细胞在完全培养基中培养过夜。
[3616] 实施例332：稳定人类表达LPA3的CHO细胞系的建立
[3617] 由Missouri S&T cDNA Resource Center(www.cdna.org)获得含有人类LPA3受体cDNA的载体。通过由载体的PCR获得人类LPA3的全长cDNA片段。通过测序来确定克隆人类LPA3的核苷酸序列且证实与已公开人类LPA3序列相同(NCBI检索号NM 012152)。将cDNA克隆至pCDNA5/FRT表达质粒中并使用lipofectamine 2000(Invitrogen公司，USA)在CHO细胞中转染。使用潮霉素选择稳定表达人类LPA3的克隆并识别为显示与LPA应答的Ca流入的细胞。
[3618] 实施例333：LPA1及LPA3钙流入测定
[3619] 在测定前一天或两天将表达CHO细胞的人类LPA1或LPA3以20,000-45,000个细胞/孔接种于涂覆有聚-D-赖氨酸的96孔板中。在测定之前，将细胞用PBS洗涤一次然后在无2+ 2+
血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca 及Mg 的HBSS且含有20mM Hepes及0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium 4，Molecular Devices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5％DMSO中的
测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation
2+
3(Molecular Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
血清培养基中培养过夜。在测定当天，向各孔中加入在测定缓冲液(具有Ca 及Mg 的HBSS且含有20mM Hepes及0.3％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中的钙指示剂染料(Calcium 4，Molecular Devices)并于37℃继续培养1小时。向各孔中加入10μl在2.5％DMSO中的
测试化合物并于室温继续培养30分钟。通过加入10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation
2+
3(Molecular Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
[3620] 实施例334：LPA2钙流入测定
[3621] 在用lipofect胺2000和LPA2表达载体过夜培养后，将B103细胞用PBS洗涤一次，然后血清饥饿4小时。将在测定缓冲剂(HBSS，具有Ca2+和Mg2+，并含有20mM Hepes和0.3％无脂肪酸人血清白蛋白)中的钙指示染料(Calcium 4，Molecular Devices)添加至每孔并在37℃继续孵育1小时。将10μl在2.5％DMSO中的试验化合物添加至细胞并
在室温继续孵育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular
2+
Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
在室温继续孵育30分钟。通过添加10nM LPA刺激细胞并使用Flexstation 3(Molecular
2+
Devices)测量细胞内Ca 。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析测定IC50。
[3622] 实施例335：GTPγS结合测定
[3623] 经膜GTPγS测定评估化合物抑制GTP结合至LPA1的能力。将稳定表达重组人类LPA1受体的CHO细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(pH值为7.4)中，裂解
并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT及10％甘油的10mM
Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4，100mM NaCl，
10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)
35
与0.1nM[ S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes，7.5，100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard TopCount(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT及10％甘油的10mM
Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的测定缓冲液(50mM Hepes，pH 7.4，100mM NaCl，
10mM MgCl2、50μg/ml皂苷及0.2％无脂肪酸的人类血清白蛋白)中将各膜(约25μg/孔)
35
与0.1nM[ S]-GTPγS、900nM LPA、5μM GDP及测试化合物于30℃一起培养30分钟。通过Whatman GF/B玻璃纤维滤板快速过滤终止反应。将滤板用1ml冷的洗涤缓冲液(50mM Hepes，7.5，100mM NaCl及10mM MgCl2)洗涤3次并干燥。然后向各板中加入闪烁体并在Packard TopCount(Perkin Elmer)上确定各滤板上所保留的放射性。将特异性结合确定为在无配体(900nM LPA)情况下的总放射性结合减去非特异性结合。使用药物滴定曲线的Graphpad prism分析确定IC50。
[3624] 用于代表性式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)化合物的示例性体外生物学数据呈现在下表中。
[3625]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-1 C
1-2 C
1-3 C
1-4 C
1-5 C
1-6 A
1-7 A
1-8 C
1-9 C
1-10 A
1-11 A
1-12 A
1-13 D
1-14 B
化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-15 C
1-16 B
1-17 C
1-18 C
1-19 A
1-20 A
1-21 A
1-22 C
1-23 A
1-24 B
1-25 A
1-26 B
1-27 C
1-28 D
1-29 C
1-30 A
1-31 A
1-32 A
1-33 A
1-34 A
1-35 A
1-36 C
1-37 C
1-38 C
1-39 C
1-40 C
1-41 C
1-42 C
1-43 D
1-1 C
1-2 C
1-3 C
1-4 C
1-5 C
1-6 A
1-7 A
1-8 C
1-9 C
1-10 A
1-11 A
1-12 A
1-13 D
1-14 B
化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-15 C
1-16 B
1-17 C
1-18 C
1-19 A
1-20 A
1-21 A
1-22 C
1-23 A
1-24 B
1-25 A
1-26 B
1-27 C
1-28 D
1-29 C
1-30 A
1-31 A
1-32 A
1-33 A
1-34 A
1-35 A
1-36 C
1-37 C
1-38 C
1-39 C
1-40 C
1-41 C
1-42 C
1-43 D
[3626]
[3627]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-44 A
1-45 C
1-46 C
1-47 C
1-48 A
1-49 A
1-50 C
1-51 A
1-52 D
1-53 C
1-54 A
1-55 A
1-56 A
1-57 A
1-58 A
1-59 C
1-60 C
1-61 C
1-62 C
1-63 C
1-64 A
1-65 D
1-66 D
1-67 A
1-68 C
1-69 A
1-70 A
1-71 B
1-72 A
1-44 A
1-45 C
1-46 C
1-47 C
1-48 A
1-49 A
1-50 C
1-51 A
1-52 D
1-53 C
1-54 A
1-55 A
1-56 A
1-57 A
1-58 A
1-59 C
1-60 C
1-61 C
1-62 C
1-63 C
1-64 A
1-65 D
1-66 D
1-67 A
1-68 C
1-69 A
1-70 A
1-71 B
1-72 A
[3628]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-73 C
1-74 C
1-75 C
1-76 C
1-77 D
1-78 A
1-79 A
1-80 A
1-81 A
1-82 A
1-83 A
1-84 C
1-85 D
1-86 C
1-87 A
1-88 A
1-89 A
1-90 A
1-91 A
1-92 C
1-93 A
1-94 A
1-95 B
1-96 A
1-97 C
1-98 A
1-99 A
1-100 B
1-101 A
1-73 C
1-74 C
1-75 C
1-76 C
1-77 D
1-78 A
1-79 A
1-80 A
1-81 A
1-82 A
1-83 A
1-84 C
1-85 D
1-86 C
1-87 A
1-88 A
1-89 A
1-90 A
1-91 A
1-92 C
1-93 A
1-94 A
1-95 B
1-96 A
1-97 C
1-98 A
1-99 A
1-100 B
1-101 A
[3629]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-102 B
1-103 A
1-104 A
1-105 A
1-106 C
1-107 D
1-108 A
1-109 C
1-110 A
1-111 C
1-112 A
1-113 C
1-114 B
1-115 A
1-116 A
1-117 C
1-118 C
1-119 B
1-120 C
1-121 A
1-122 A
1-123 A
1-124 C
1-125 A
1-126 A
1-127 C
1-128 C
1-129 A
1-130 B
1-102 B
1-103 A
1-104 A
1-105 A
1-106 C
1-107 D
1-108 A
1-109 C
1-110 A
1-111 C
1-112 A
1-113 C
1-114 B
1-115 A
1-116 A
1-117 C
1-118 C
1-119 B
1-120 C
1-121 A
1-122 A
1-123 A
1-124 C
1-125 A
1-126 A
1-127 C
1-128 C
1-129 A
1-130 B
[3630]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-131 A
1-132 C
1-133 A
1-134 A
1-135 A
1-136 A
1-137 A
1-138 C
1-139 A
1-140 A
1-141 B
1-142 C
1-143 C
1-144 A
1-145 A
1-146 A
1-147 B
1-148 A
1-149 A
1-150 C
1-151 B
1-152 C
1-153 A
1-154 A
1-155 A
1-156 A
1-157 C
1-158 A
1-159 A
1-131 A
1-132 C
1-133 A
1-134 A
1-135 A
1-136 A
1-137 A
1-138 C
1-139 A
1-140 A
1-141 B
1-142 C
1-143 C
1-144 A
1-145 A
1-146 A
1-147 B
1-148 A
1-149 A
1-150 C
1-151 B
1-152 C
1-153 A
1-154 A
1-155 A
1-156 A
1-157 C
1-158 A
1-159 A
[3631]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-160 C
1-161 A
1-162 A
1-163 A
1-164 A
1-165 A
1-166 C
1-167 A
1-168 A
1-169 A
1-170 A
1-171 B
1-172 A
1-173 A
1-174 A
1-175 A
1-176 A
1-177 A
1-178 A
1-179 A
1-180 A
1-181 B
1-182 A
1-183 A
1-184 A
1-185 A
1-186 C
1-187 A
1-188 A
1-160 C
1-161 A
1-162 A
1-163 A
1-164 A
1-165 A
1-166 C
1-167 A
1-168 A
1-169 A
1-170 A
1-171 B
1-172 A
1-173 A
1-174 A
1-175 A
1-176 A
1-177 A
1-178 A
1-179 A
1-180 A
1-181 B
1-182 A
1-183 A
1-184 A
1-185 A
1-186 C
1-187 A
1-188 A
[3632]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-189 A
1-190 A
1-191 A
1-192 A
1-193 A
1-194 C
1-195 C
1-196 C
1-197 A
1-198 A
1-199 A
1-200 A
1-201 C
1-202 C
1-203 C
1-204 A
1-205 A
1-206 A
1-207 A
1-208 A
1-209 A
1-210 A
1-211 B
1-212 C
1-213 B
1-214 B
1-215 A
1-216 A
1-217 A
1-189 A
1-190 A
1-191 A
1-192 A
1-193 A
1-194 C
1-195 C
1-196 C
1-197 A
1-198 A
1-199 A
1-200 A
1-201 C
1-202 C
1-203 C
1-204 A
1-205 A
1-206 A
1-207 A
1-208 A
1-209 A
1-210 A
1-211 B
1-212 C
1-213 B
1-214 B
1-215 A
1-216 A
1-217 A
[3633]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-218 A
1-219 A
1-220 A
1-221 A
1-222 A
1-223 A
1-224 A
1-225 A
1-226 B
1-227 A
1-228 C
1-229 D
1-230 C
1-231 C
1-232 D
1-233 A
1-234 D
1-235 A
1-236 C
1-237 C
1-238 C
1-239 A
1-240 A
1-241 C
1-242 B
1-243 A
1-244 A
1-245 C
1-246 C
1-218 A
1-219 A
1-220 A
1-221 A
1-222 A
1-223 A
1-224 A
1-225 A
1-226 B
1-227 A
1-228 C
1-229 D
1-230 C
1-231 C
1-232 D
1-233 A
1-234 D
1-235 A
1-236 C
1-237 C
1-238 C
1-239 A
1-240 A
1-241 C
1-242 B
1-243 A
1-244 A
1-245 C
1-246 C
[3634]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-247 C
1-248 A
1-249 A
1-250 A
1-251 B
1-252 A
1-253 A
1-254 B
1-255 A
1-256 C
1-257 C
1-258 A
1-259 C
1-260 A
1-261 A
1-262 A
1-263 C
1-264 A
1-265 A
1-266 A
1-267 A
1-268 A
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1-270 A
1-271 B
1-272 A
1-273 A
1-274 A
1-275 A
1-247 C
1-248 A
1-249 A
1-250 A
1-251 B
1-252 A
1-253 A
1-254 B
1-255 A
1-256 C
1-257 C
1-258 A
1-259 C
1-260 A
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1-262 A
1-263 C
1-264 A
1-265 A
1-266 A
1-267 A
1-268 A
1-269 A
1-270 A
1-271 B
1-272 A
1-273 A
1-274 A
1-275 A
[3635]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-276 A
1-277 A
1-278 A
1-279 A
1-280 A
1-281 A
1-282 A
1-283 A
1-284 A
1-285 A
1-286 A
1-287 A
1-288 A
1-289 A
1-290 C
1-291 A
1-292 B
1-293 A
1-294 A
1-295 A
1-296 D
1-297 A
1-298 C
1-299 C
1-300 A
1-301 A
1-302 C
1-303 C
1-304 A
1-276 A
1-277 A
1-278 A
1-279 A
1-280 A
1-281 A
1-282 A
1-283 A
1-284 A
1-285 A
1-286 A
1-287 A
1-288 A
1-289 A
1-290 C
1-291 A
1-292 B
1-293 A
1-294 A
1-295 A
1-296 D
1-297 A
1-298 C
1-299 C
1-300 A
1-301 A
1-302 C
1-303 C
1-304 A
[3636]化合物编号 HLPA1Ca通量IC50
1-305 C
1-306 A
1-307 B
1-308 A
1-309 C
1-310 A
1-311 A
1-312 A
1-313 A
2-1 A
2-2 A
2-3 A
2-4 A
2-5 D
2-6 C
2-7 A
2-8 A
2-9 A
2-10 A
2-11 A
2-12 A
2-13 A
2-14 B
2-15 B
2-16 A
1-305 C
1-306 A
1-307 B
1-308 A
1-309 C
1-310 A
1-311 A
1-312 A
1-313 A
2-1 A
2-2 A
2-3 A
2-4 A
2-5 D
2-6 C
2-7 A
2-8 A
2-9 A
2-10 A
2-11 A
2-12 A
2-13 A
2-14 B
2-15 B
2-16 A
[3637] A＝小于0.3μM；B＝大于0.3μM和小于1μM；
[3638] C＝大于1μM和小于50μM；D＝大于50μM。
[3639] 实施例336.LPA1趋化作用测定
[3640] 使用Neuroprobe Chemo System板(孔径为8μm，位点直径为5.7mm)测量A2058人类黑素瘤细胞的趋化作用。在滤片位点涂覆20mM Hepes(pH7.4)中的0.001％纤连蛋白(Sigma)并使其干燥。使A2058细胞血清饥饿24小时，然后用细胞剥离器收集并再
6
悬浮于含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1×10/ml的浓度。将细胞
与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃培养15
分钟。将LPA(100nM，在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒介物加入至下层的各
孔中且将50μl细胞混悬液/测试化合物混合物施加至ChemoTx板的上部分中。将各板在
37℃培养3小时然后通过用PBS淋洗及刮擦由上部分移出细胞。干燥滤片，然后用HEMA 3染色系统(Fisher Scientific)对其进行染色。在590nM读取滤片的吸光度并使用Symyx Assay Explorer确定IC50。
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悬浮于含有0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA)的DMEM中至1×10/ml的浓度。将细胞
与等体积的测试化合物(2X)在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中混合并于37℃培养15
分钟。将LPA(100nM，在含有0.1％无脂肪酸的BSA的DMEM中)或媒介物加入至下层的各
孔中且将50μl细胞混悬液/测试化合物混合物施加至ChemoTx板的上部分中。将各板在
37℃培养3小时然后通过用PBS淋洗及刮擦由上部分移出细胞。干燥滤片，然后用HEMA 3染色系统(Fisher Scientific)对其进行染色。在590nM读取滤片的吸光度并使用Symyx Assay Explorer确定IC50。
[3641] 在该实验中，化合物1-25、1-93、1-116、1-153、1-155、1-156、1-167、1-172、1-173、1-178、1-198、1-209、1-220、1-221、1-224、1-240、1-255、1-269、2-2、2-3、2-9、2-10抑制人A2058黑色素瘤细胞LPA-驱动的趋化性(IC50小于100nM)。
[3642] 实施例337：在小鼠中博来霉素诱发的肺纤维化模型
[3643] 每个笼子圈养4只雌性CD-1小鼠(Harlan，25-30g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，用异氟烷(5％，在100％O2中)轻微麻醉小鼠并经气管内滴注给药硫酸博来霉素(0.01-5U/kg，Henry Schein)(Cuzzocrea S等人Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2007年5月；292(5)：L1095-104.Epub 2007年1月12日)。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在滴注博来霉素3天、7天、14天、21天或28天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在处死后，用连接至1ml注射器的20号血管导管对小鼠进行插管。用盐水灌洗肺以获得支气管肺泡灌洗液(BALF)然后移出并固定于10％中性缓冲福尔马林(formalin)中以用于后续组织病理学分析。将BALF于800×g离心10分钟以使细胞沉淀且移出细胞上清液并于-80℃冷冻以使
用DC蛋白测定试剂盒(Biorad，Hercules，CA.)进行后续蛋白分析及使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)进行可溶性胶原分析。使用市售ELISA分析BALF的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸，金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。将细胞沉淀重新悬浮于PBS中。然后使用Hemavet血液学系统(Drew Scientific，Wayne，PA.)获得总细胞计数并使用Shandon cytospin(Thermo Scientific，Waltham，MA.)确定差异细胞计数。使用苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)(H&E)及三色染色剂对肺组织进行染色并通过使用光学显微镜(放大10倍)进行半定量组织病理学评分(Ashcroft T.等人，J.Clin.Path.1988；
41；4，467-470)且通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
用DC蛋白测定试剂盒(Biorad，Hercules，CA.)进行后续蛋白分析及使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)进行可溶性胶原分析。使用市售ELISA分析BALF的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸，金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。将细胞沉淀重新悬浮于PBS中。然后使用Hemavet血液学系统(Drew Scientific，Wayne，PA.)获得总细胞计数并使用Shandon cytospin(Thermo Scientific，Waltham，MA.)确定差异细胞计数。使用苏木精(hematoxylin)和伊红(eosin)(H&E)及三色染色剂对肺组织进行染色并通过使用光学显微镜(放大10倍)进行半定量组织病理学评分(Ashcroft T.等人，J.Clin.Path.1988；
41；4，467-470)且通过使用光学显微镜对肺组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肺纤维化。使用Graphpad prism对数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
[3644] 实施例338：小鼠四氯化碳(CCl4)诱发的肝纤维化模型
[3645] 每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期后，小鼠经腹腔内注射接受于玉米油媒介物(100μL体积)中稀释的CCl4(0.5-1.0ml/kg体重)，一周两次，进行4-6周。(Higazi，A.A.等人，Clin Exp Immunol.2008年4月；152(1)：163-73.Epub 2008年2月14日)。对照小鼠仅接受等体积的玉米油媒介物。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。在研究结束时(首次腹腔内注射CCl4后4-6周)，利用可吸入异氟烷处死小鼠并经心脏穿刺采集血液以用于ALT/AST水平的后续分析。收集肝，并将一半肝在-80℃冷冻并将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肝纤维化的组织学评估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肝组织匀浆的胶原水平。使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肝组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肝纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肝组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1、基质金属蛋白酶-7的组织抑制剂、结缔组织生长因子及乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
[3646] 实施例339：小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放
[3647] 利用小鼠静脉内LPA诱发的组胺释放模型确定LPA受体拮抗剂的体内功效。在静脉内LPA激发(300μg/小鼠，于0.1％FAF BSA中)之前30分钟至24小时，向雌性CD-1小鼠(体重为25-35克)给药10ml/kg体积的化合物(经腹腔内、皮下或口服)。在LPA
激发之后立即将小鼠放置于密闭Plexiglas室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000Xg离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50％抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
激发之后立即将小鼠放置于密闭Plexiglas室中并暴露于异氟烷达2分钟的时期。将其取出，断头并将躯干血液采集至含有EDTA的管中。然后在4℃将血液以10,000Xg离心10分钟。通过EIA确定血浆中的组胺浓度。通过质谱确定血浆中的药物浓度。通过非线性回归(Graphpad Prism)计算实现50％抑制血液组胺释放的剂量并将其作为ED50进行绘图。将与该剂量相关的血浆浓度作为EC50进行绘图。
[3648] 实施例340：小鼠单侧输尿管梗阻肾纤维化模型
[3649] 每个笼子圈养4只雌性C57BL/6小鼠(Harlan，20-25g)，使其自由进食及饮水且在测试开始之前使其适应至少7天。在适应期之后，对小鼠实施单侧输尿管梗阻(UUO)手术或对左肾进行假手术(sham)。简单来说，进行纵向左上切口以暴露左肾。定位肾动脉并在动脉与输尿管之间穿过6/0丝线。使该线环绕输尿管并打结3次以确保完全结扎输尿管。将肾放回腹部，缝合腹肌并用U形钉闭合皮肤。将小鼠放回其笼子中并在实验过程中每天进行监测。每天经口服、经腹腔内或皮下递送测试化合物或媒介物。给药途径及频率基于先前确定的药物动力学性质。在UUO手术4天、8天或14天后，利用可吸入异氟烷处死所有动物。在经心脏穿刺采集处死动物的血液后，收集肾并将一半肾在-80℃冷冻并将另一半固定于10％中性缓冲福尔马林中以使用光学显微镜(放大10倍)进行肾纤维化的组织学评
估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、基质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
估。使用Sircol(Biocolor有限公司，UK)分析肾组织匀浆的胶原水平。还使用苏木精和伊红(H&E)及三色染色剂对固定的肾组织进行染色并通过使用光学显微镜对肝组织切片中的胶原进行计算机辅助的密度测定来确定肾纤维化。还使用市售ELISA分析血浆及肾组织裂解物的炎性、促纤维化及组织损伤生物标记(包括转化生长因子β1、透明质酸、金属蛋白酶-1的组织抑制剂、基质金属蛋白酶-7、结缔组织生长因子和乳酸脱氢酶活性)的浓度。使用Graphpad prism对所得数据进行绘图并确定各组间的统计学差异。
[3650] 实施例341：患有特发性肺纤维化(IPF)的人类中的临床试验
[3651] 目的
[3652] 该研究的目的为评估与安慰剂相比用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的患者的功效及评估与安慰剂相比用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物治疗患有IPF的患者的安全性。
[3653] 主要结果变量为由基线至第72周预计的用力肺活量(FVC)的绝对变化(以百分比表示)。
[3654] 次要结果测量包括：重要IPF相关事件的复合结果；无进展存活；由基线至第72周预计的FVC绝对变化(以百分比表示)的分类评估；由基线至第72周呼吸急促变化；由基线至第72周肺的预计血红蛋白(Hb)校正的一氧化碳扩散量(DLco)的变化(以百分比表示)；由基线至第72周在6分钟步行测试(6MWT)期间的氧饱和度变化；由基线至第72
周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
周高分辨率计算机断层扫描(HRCT)评估变化；由基线至第72周6MWT中的步行距离变化。
[3655] 标准
[3656] 适于该研究的患者包括那些满足下列选择标准的患者：诊断为IPF；年龄为40岁至80岁；FVC≥50％预计值；DLco≥35％预计值；FVC或DLco≤90％预计值；过去无改善；在6分钟内能步行150米且在补充供氧不大于6L/min时维持饱和度≥83％。
[3657] 若患者符合下列标准中的任意一种则其被排除在该研究之外：不能接受肺功能测试；出现显著阻塞性肺病或气道高反应性的迹象；依据研究者的临床意见，预期患者在随机化的72周内可能需要并适于肺移植；活性感染；肝病；在2年内可能导致死亡的癌症或其它医学病症；糖尿病；妊娠或泌乳；物质滥用；长QT综合征的个人或家族病史；其它IPF治疗；不能服用研究药物；其它IPF试验的戒断。
[3658] 对患者经口服给予安慰剂或一定量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物(1mg/天-1000mg/天)。主要结果变量应为由基线至第72周预计的FVC的绝对变化(以百分比表示)。患者将由随机化的时间接受盲法研究(blinded study)治疗直至随机化的最后一名患者已经治疗72周为止。数据监督委员会(Data Monitoring Committee)(DMC)将周期性查看安全性及功效数据，以确保患者安全。
[3659] 在第72周后，符合疾病进展(Progression ofDisease)(POD)定义的患者(该定义为预估的FVC的绝对下降百分比≥10％或预估的DLco的绝对下降百分比≥15％)除了适于接受盲法研究药物外，还适于接受认可的IPF疗法。允许的IPF疗法包括皮质激素、硫唑嘌呤、环磷酰胺及N-乙酰基-半胱氨酸疗法。
[3660] 实施例342：肠胃外药物组合物
[3661] 为制备适于通过注射(皮下、静脉内等)给药的肠胃外药物组合物，将100mg式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物的水溶性盐溶于无菌水中，然后与10mL0.9％无菌生理食盐水混合。将混合物混入适于通过注射给药的剂量单位形式中。
[3662] 在另一实施方案中，混合下述成分，形成可注射制剂：1.2g式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物、2.0mL乙酸钠缓冲溶液(0.4M)、HCl(1N)或NaOH(1M)(适量加至适宜pH)、水(经蒸馏，无菌)(适量加至20mL)。合并除水以外的所有上述成分并搅拌且若需要可稍微加热。然后加入足量的水。
[3663] 实施例343：口服组合物
[3664] 为制备经口服递送的药物组合物，将100mg式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)的化合物与750mg淀粉混合。将混合物混入适于口服给药的用于诸如硬明胶胶囊的口服剂量单位中。
[3665] 实施例344：经舌下(硬锭剂)组合物
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