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生产镇痛药的改进方法

阅读：933发布：2020-05-13

专利汇可以提供生产镇痛药的改进方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且生产镇痛药的改进方法。含有低于10ppm的α，β不饱和酮的改进的镇痛药盐酸羟吗啡酮，和含有这种盐酸羟吗啡酮的药物制剂。通过利用氢气，在特殊的酸性、溶剂系统和温度条件下，还原起始材料盐酸羟吗啡酮而制得这种盐酸羟吗啡酮。可以通过水合得到这种盐酸羟吗啡酮的特定多晶型物。，下面是生产镇痛药的改进方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种经高效液相色谱检测含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮产品。
2.根据权利要求1的产品，其中α，β不饱和酮的含量低于5ppm。
3.根据权利要求1或2的产品，其中所述酮包括14-羟基吗啡酮。
4.根据权利要求1、2或3的产品用作药物。
5.一种药物配方，包含至少一种药学上可接受的赋形剂和如权利要求1到3中任一项所述的盐酸羟吗啡酮产品。
6.一种纯化盐酸羟吗啡酮以得到根据权利1、2或3的产品的方法，包括在强酸性的水和醇溶剂反应介质中，利用氢气在温度范围为60-70℃还原起始材料盐酸羟吗啡酮。
7.根据权利要求6的方法，其中还原反应进行至少20个小时。
8.根据权利要求6或7的方法，其中还原反应进行1-20个小时。
9.根据权利要求6、7或8的方法，其中反应介质的pH值小于1。
10.根据权利要求6到9中任一项的方法，其中酸是盐酸。
11.根据权利要求6到10中任一项的方法，其中温度约为65℃。
12.根据权利要求6到11中任一项的方法，其中起始材料盐酸羟吗啡酮没有在形成它的反应混合物中分离出来。
13.根据权利要求12的方法，其中起始材料盐酸羟吗啡酮是通过在盐酸和醇/水反应介质存在下加热羟吗啡酮游离碱得到的。
14.根据权利要求6到13中任一项的方法，其中起始材料盐酸羟吗啡酮是通过还原
14-羟基吗啡酮制备的。
15.根据权利要求14的方法，其中起始材料14-羟基吗啡酮是通过羟基化东罂粟碱制备的。
16.根据权利要求15的方法，其中起始材料东罂粟碱来自于浓缩的罂粟杆。
17.根据权利要求16的方法，其中浓缩的罂粟杆来源于高产二甲基吗啡的罂粟株系。
18.根据权利要求6到17中任一项的方法，包括附加步骤：通过在水蒸气存在下干燥盐酸羟吗啡酮，除去盐酸羟吗啡酮晶体结构中残存的醇分子，从而残存的醇分子被水分子替代。
19.根据权利要求18的方法，其中残存的醇分子通过真空水合盐酸羟吗啡酮而除去，从而残存的醇分子被水分子替代。
20.根据权利要求18或19的方法，包括附加步骤：通过在真空状态下在50到55℃的温度范围内加热盐酸羟吗啡酮，除去盐酸羟吗啡酮晶体结构中的一些水分子。
21.一种水合的盐酸羟吗啡酮产品，根据权利要求18、19或20的方法制备，通过高效液相色谱检测含有低于10ppm的α，β不饱和酮并且其KF为6-8wt％。
22.一种水合的盐酸羟吗啡酮产品，根据权利要求18、19或20的方法制备，通过高效液相色谱检测含有低于10ppm的α，β不饱和酮，并且通过粉末X射线衍射分析在如下的2θ范围内有峰：8.5-9.5、11.0-12.0、11.5-12.5、12.4-13.4、15.2-16.2、17.6-18.6、
19.3-20.3、19.9-20.9、24.6-25.6、24.9-25.9、29.0-30.0和31.0-32.0。

说明书全文

生产镇痛药的改进方法

[0001] 本申请是申请日为2007年12月14日，申请号为200780051132.5，名称为“生产镇痛药的改进方法”的发明专利申请的分案申请。

[0002] 本发明涉及一种生产镇痛药的改进方法，尤其是生产作为盐酸盐的鸦片制剂(opiate)羟吗啡酮的改进方法。

[0003] 羟吗啡酮(oxymorphone)，通常以盐酸盐的形式使用，是一种有效的半合成的阿片类镇痛药(opiate analgesic)，用于缓解中度至重度的疼痛，其于1959年获准使用。其可被作为一种注射剂、栓剂、片剂或者延时释放片剂来使用。发展高纯度形式的羟吗啡酮以及其合成的方法是完全有必要的。

[0004] 已知的一些合成羟吗啡酮的方法是以罂粟中分离出来的化合物或者此类化合物的衍生物为起始原料的，例如从吗啡、二甲基吗啡或者羟可酮(oxycodone)起始。仍然需要含有低α，β不饱和酮污染的生产羟吗啡酮的方法。本发明提供了一种改进的羟吗啡酮制品以及生产这种羟吗啡酮制品的方法。

[0005] 美国专利US7,129,248公开了一种通过氢化含有超过100ppm的14-羟可待因酮的羟可酮来生产含有低于25ppm的14-羟可待因酮的盐酸羟可酮的方法。在美国专利248中介绍的合成羟可酮的路线是以二甲基吗啡为起始原料，生产出中间产物14-羟可待因酮，以及由于二甲基吗啡过度氧化而生产出的副产物8，14-二羟基-7，8-二氢可待因酮。在将羟可酮游离碱转化为盐酸盐时，其副产物可以经酸催化脱水生成14-羟可待因酮。因此在最终的羟可酮盐酸盐产物中会含有未反应的14-羟可待因酮以及由副产物8，14-二羟基-7，8-二氢可待因酮转化而来的14-羟可待因酮。氢化步骤据宣称可以将14-羟可待因酮的含量从至少100ppm降到低于25ppm。

[0006] 本发明提供含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮(oxymorphone hydrochloride)产品。

[0007] 本发明也提供一种纯化盐酸羟吗啡酮从而获取一种含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮产品的方法，此方法包括：利用氢气，在温度范围为60到70℃，在强酸性的水和醇溶剂中还原起始原料盐酸羟吗啡酮。还原反应适宜的反应时间是至少20个小时，但是在另外的实施方式中，还原反应可以在1-20个小时内进行。

[0008] 尽管可以使用其他可与水混溶的醇，例如异丙醇和正丙醇，但优选溶剂是乙醇/水。反应的介质是强酸性的，优选通过掺入至少两当量的盐酸。pH值小于1是合适的。

[0009] 反应温度最优选的是保持在约65℃。氢气以2.41bar的压力便利地供入反应容器中。

[0010] 本发明的方法能够将原料盐酸羟吗啡酮中含有的很高的α，β不饱和酮含量(大约在0.3％-0.5％级别，或者3000到5000ppm)降低到少于10ppm，在很多情况下降低到无法检测的水平(通过高效液相色谱检测)。

[0011] 起始原料盐酸羟吗啡酮可以是分离的或者没有分离的原料。理想地，这种原料盐酸羟吗啡酮是通过在盐酸和醇/水反应介质存在下加热羟吗啡酮游离碱生成盐酸盐而获得的。合适的温度在60-70℃。可以看出反应的介质可以十分理想地应用于本发明的还原方法，因此通常来讲没有必要分离盐酸羟吗啡酮。但是起始的盐酸羟吗啡酮原料可以是从反应介质中分离出来或者来源于其它来源。

[0012] 羟吗啡酮游离碱本身优选由14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)还原而得。这可以通过一步或者两步过程来进行。还原反应优选于醋酸中，利用氢气在钯碳催化下进行。优选的温度在30℃级别。碱通过添加氨水(NH4OH)来沉淀出来。

[0013] 这个还原反应可以在添加了二氯甲烷的甲醇、硅酸镁(Florasil)和正丙醇的反应介质中发生。

[0014] 14-羟基吗啡酮本身最适合于在甲酸条件下利用过氧化氢将东罂粟碱羟基化来制备。

[0015] 东罂粟碱是一种已知的化合物，它是从罂粟杆中提取出来的。在塔斯马尼亚(Tasmania)产出的株系是一种能高产二甲基吗啡的株系，同样能产出比一般水平高的东罂粟碱。

[0016] 本发明的过程具有高度灵活性，允许很多反应步骤的进行而且无需分离中间产物，同时仍然保持从东罂粟碱取得高的总收率(在百分之五十的级别)，和很高的纯度。在有利的条件下，用例如高效液相色谱的常规方法检测不到α，β不饱和酮的存在，但技术人员能容易地取得低于10ppm污染的结果。本发明的方法已经成功地应用于千克级别的生产。

[0017] 含有低于 10ppm的α，β 不饱和酮的盐酸羟吗啡酮 (oxymorphone hydrochloride)可掺入药物剂型，例如，通过将含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮和常规赋形剂即药学上可接受的有机或无机载体物质混合。对口服制剂而言，剂型可以提供活性成分的缓释。合适的药学上可接受的载体包括但不局限于：醇、阿拉伯树胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、凝胶、糖类例如乳糖、直链淀粉(amylose)或者淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等等。可将药物制剂灭菌，如果需要可与辅料混合，辅料例如润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压缓冲液的盐、着色剂、调味剂和/或芳香剂等。用于口服的组合物可以根据本领域已知的工艺方法来制备，这种组合物可以含有一种或者多种选自适合于生产片剂的惰性、无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂包括，例如，惰性稀释剂如乳糖；粒化和崩解剂如玉蜀黍淀粉；粘合剂如淀粉；还有润滑剂如硬脂酸镁；片剂可以没有包衣或用已知的用于美观或延迟释放活性成分的技术来包衣。口服的药剂可以以硬胶囊的形式出现，其中活性成分与惰性稀释剂混合在一起。本发明的口服剂型可以以片剂(缓释和/或立即释放)、含片(troches)、锭剂(lozenges)、粉剂或者粒剂、硬胶囊或者软胶囊、微粒(例如微胶囊、微球体等)、口腔片(buccal tablet)、溶液、悬液等形式出现。

[0018] 在某些实施方式中，本发明提供了一种通过给予病人如上所述的药物剂型来治疗疼痛的方法。

[0019] 当药物剂型为口服时，本发明的药物剂型含有约1毫克到约40毫克的盐酸羟吗啡酮，该盐酸羟吗啡酮含有低于10ppm的α，β不饱和酮。特别优选剂量为大约5毫克，大约10毫克，大约20毫克或大约40毫克，但也可使用其他剂量。含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮也可以与合适的药学上可接受的赋形剂一起配制，以提供含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮的缓释。这样的配方制剂可以依据US2003/129230A1、US 2003/129234A1和US 2003/157167A1来制备。

[0020] 含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮可以作为缓释的口服制剂配制成本领域技术人员所知的任何合适的片剂、包衣片剂或者多颗粒制剂。这种缓释剂型可以包含缓释材料，这种材料与羟吗啡酮的盐共同掺入到基质(matrix)中。

[0021] 缓释(sustained release)剂型可以任选含有颗粒，该颗粒含有含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮。某些实施方式中，这种颗粒的直径为约0.1毫米到约2.5毫米，优选约为0.5毫米到约2毫米。优选地，这种颗粒由允许活性成分在水性介质中以持续(sustained)速率释放的材料进行薄膜包衣。选择薄膜包衣以获得(结合其它特定的性质)理想的释放特性。本发明的缓释包衣制剂优选能够生成稳固的、连续的膜，而且该膜是光滑和美观的，能够负载染料和其它包衣添加剂，无毒，惰性以及无粘性(tack-free)。

[0022] 包被的珠子(coated beads)

[0023] 本发明某些实施方式中，用疏水材料包被惰性的药用珠子例如nu pariel18/20珠子，然后将得到的多个固体缓释珠子置于胶囊中，珠子的数量使其在被环境流体例如胃液或溶解介质消化或接触时足以提供有效的缓释剂量。

[0024] 本发明的缓释珠子制剂缓慢释放本发明中的活性成分，例如当被胃液消化或者暴露于胃液然后暴露于肠液时。本发明制剂的缓释性质可以被改变，例如通过改变外面包被的疏水材料的量，通过改变在疏水材料中加入增塑剂的方式，通过改变增塑剂相对于疏水材料的量，通过包括其他成分或者赋形剂，通过改变制造的方法等等。最终产品的溶解性质也可以被改变，例如，通过增加或者减少延缓(retardant)包衣的厚度。

[0025] 制备被本发明的一种或多种药物包被的球状体或珠子，例如将药物溶到水里然后使用Wuster插入物(insert)把溶液喷到基材例如nu pariel 18/20珠子上。任选地，在包被珠子之前还加入其他成分以辅助活性物质粘合至珠子上，和/或使溶液着色等等。例如TM一种包含羟丙基甲基纤维素等的产品(含有或者没有染料)(如Opadry ，可以在Colorcon公司买到)，可以被加入到溶液之中，溶液在施用到珠子之前预先混匀(例如约一小时)。以这些珠子为例，得到的包被的基材然后可用屏障物质任选覆盖(overcoat)，将活性成分和疏水性缓释涂层分离开来。例如，一种合适的屏障物质包含羟丙基甲基纤维素。但是，本领域所知的任何成膜剂均可使用。优选这种屏障物质不影响最终产物的溶解速率。

[0026] 然后可用疏水材料的水分散体覆盖珠子。疏水材料的水分散体优选进一步包含有效量的增塑剂，例如，柠檬酸三乙酯。可以使用预配制的乙基纤维素水分散体，例如TM TM TMAquacoat 或者Surelease 。如果用Surelease ，就没有必要单独加增塑剂。或者，可以TM
使用预配制的丙烯酸类聚合物水分散体如Eudragit 。

[0027] 除了成膜剂之外，本发明的包衣(coating)溶液优选包含增塑剂、以及溶液系统(即水)、提供美观和产品特性(distinction)的颜料。颜料可以被添加到治疗活性剂溶液而非疏水材料的水分散体中，或者既添加到治疗活性剂溶液又添加到疏水材料的水分散体中。例如可以通过使用醇基或者丙二醇基的颜料分散体、磨碎了的铝色淀(milled TMaluminium lake)以及遮光剂(opacifiers)例如二氧化钛将颜料加入到Aquacoat 中，其中在剪切下将颜料加入到水溶性聚合物溶液中，然后用低剪切力将颜料加入增塑的TM
Aquacoat 中。或者，为本发明制剂提供颜色的任何合适方法均可使用。当使用丙烯酸聚合物的水分散剂时，为本发明制剂提供颜色的合适成分包括二氧化钛和色素例如氧化铁色素。但是颜料的引入可能会增加包衣的延缓效果。

[0028] 可以利用本领域所知的任何合适的喷雾设备通过喷雾将增塑的疏水材料应用到含有本发明药物的基材上。一种优选的方法是使用Wurster流化床系统，其中在喷雾聚合物涂层时，用从下面喷射的空气喷嘴流化核心材料并进行干燥。可施加足够量的疏水材料，当涂覆的基材暴露在水溶液例如胃液中时，足以获得预定的药物缓释。当涂覆疏水材料后，TM任选将另外的成膜剂覆盖层例如Opadry 施加于珠子。如果提供覆盖层(overcoat)的话，其目的是用于显著减少珠子的聚集。

[0029] 通过添加一种或者多种改变释放的物质，或者提供一种或者多种通过包衣的通道，可进一步影响药物从本发明缓释配方中的释放，即调整到所需的速率。疏水材料和水溶性材料的比例取决于(除其他因素外)所需的释放速率以及所选材料的溶解特性。

[0030] 作为微孔形成剂的释放调节物质，其可以是有机的或是无机的，包括在使用环境中能够从包衣中溶出、提取出或者滤出的材料。这种微孔形成剂可以包括一种或多种疏水材料例如羟丙基甲基纤维素。

[0031] 本发明的缓释包衣也可含有加速侵蚀的物质如淀粉和胶质。

[0032] 本发明的缓释包衣也可含有用于在使用环境中形成微孔片层的材料，例如包含线性碳酸聚酯的聚碳酸酯，其中在聚合物链中反复出现碳酸基团。

[0033] 释放调节物质也可以包含半渗透性聚合物。

[0034] 在某些优选实施方式中，释放调节物质选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、金属硬脂酸盐类及任何前述物质的混合物。

[0035] 本发明中的缓释包衣也可以包括排出工具(exit means)，包括至少一个通道、孔等。通道可以通过美国专利US3,845,770、美国专利3,916,899、美国专利4,063,064和美国专利4,088,864中已公开的方法形成。

[0036] 基质配方(Matrix Formulations)

[0037] 在本发明的其它实施形式中，缓释配方是通过任选含有本文所述缓释包衣的基质来实现的。适合包含在缓释基质中的材料可取决于形成基质所用的方法。

[0038] 例如，除了含少于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮之外，基质还可包含：亲水的和/或疏水的材料，例如胶质、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白质衍生材料。列表不是唯一的，能够带来药物的缓释(特性)和能够熔化(或者软化至能够被挤出的程度)的任何药学上可接受的疏水或者亲水材料都可应用于本发明。

[0039] 优选可消化的、长链(C8-C50，尤其是C12-C40)、取代或者未取代的烃类，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物和植物油以及蜡、硬脂醇；和聚亚烷基二醇。在这些聚合TM物中，优选丙烯酸聚合物尤其是Eudragit ，纤维素醚尤其是羟烷基纤维素和羧基烷基纤维素。口服剂型包含1％到80％(按重量)的至少一种亲水或者疏水的材料。

[0040] 当疏水材料是烃类时，优选烃类的熔点在25℃到90℃之间。在长链烃类材料中，脂肪(脂肪族的)醇类是优选的。口服剂型可以含有多达60％(按重量)的至少一种可消化的长链烃类。

[0041] 优选地，口服剂型含有多达60％(按重量)的至少一种聚亚烷基二醇。

[0042] 疏水材料优选选自烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、紫胶、玉米醇溶蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油、或者它们的混合物。在本发明某些优选实施方式中，疏水材料是药学上可接受的丙烯酸类聚合物，包括但并不局限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰乙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在另外的实施方式中，疏水材料选自例如羟烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素和上述的混合物的材料。

[0043] 优选的疏水材料是不溶于水的而且或多或少带有显著的亲水和/或疏水的倾向。本发明中所用的优选的疏水材料的熔点为约25℃到约200℃，优选的是在约45℃到约90℃。特别是，疏水材料可以含有天然的或者合成的蜡，脂肪族醇类(例如月桂基、肉豆蔻基、硬脂酰基、鲸蜡基或者优选十六十八烷基(cetostearyl)醇)，脂肪酸，包括但是并不局限于脂肪酸酯，脂肪酸甘油酯(单、二、和三甘油酯)，硬化油酯，烃类，常规的蜡类，硬脂酸，硬脂醇，和含有烃类骨架的疏水和亲水材料。合适的蜡包括，例如蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡(castor wax)以及加拿巴(carnauba)蜡。为了本发明的目的，蜡样物质被定义为在室温下一般为固态、熔点从约25℃到约100℃的任何物质。

[0044] 依据本发明可以用到的合适的疏水材料包括可以消化的、长链(C8-C50，尤其是C12-C40)的、取代或未取代的烃类，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油以及天然的和合成的蜡类。熔点在25℃到90℃之间的烃类是优选的。在长链的烃类材料中，脂肪(脂肪族的)醇在某些实施方式里是优选的。口服药物剂型可以含有多达60％(按重量)的至少一种可消化的长链烃。

[0045] 优选基质配方中含有两种或者多种疏水材料的组合。如果要包含一种附加的疏水材料，优先选自天然的或者合成的蜡类、脂肪酸、脂肪醇和它们的混合物。实例包括蜂蜡、加拿巴蜡、硬脂酸和硬脂醇。这份列表不是唯一的。

[0046] 一种特别适合的基质含有至少一种水溶性的羟烷基纤维素，至少一种C12-C36、优选C14-C22的脂肪醇，和任选的至少一种聚亚烷基二醇。所述至少一种羟烷基纤维素优选是羟基(C1-C6)烷基纤维素，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及特别的羟乙基纤维素。在本发明口服剂型中的至少一种羟烷基纤维素的量特别是由盐酸羟吗啡酮释放所需的精确速率决定的。至少一种脂肪醇可以是，例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。但是在本发明口服剂型的特别优选的实施方式中，所述至少一种脂肪醇是鲸蜡醇或者十六十八烷基醇(cetostearyl alcohol)。在本发明口服剂型中所述的至少一种脂肪醇的量也是由阿片类羟吗啡酮(opioidoxycmorphone)释放所需的精确速率决定的。其还取决于口服剂型中是否加入了至少一种聚亚烷基二醇。在不含有至少一种聚亚烷基二醇时，本发明口服剂型优选含有约20％到50％(按重量)的至少一种脂肪醇。当本发明口服剂型里含有至少一种聚亚烷基二醇时，则至少一种脂肪醇和至少一种聚亚烷基二醇组合的量优选地占总剂量的20％到50％(按重量)。

[0047] 在一种实施方式中，例如至少一种羟烷基纤维素或者丙烯酸树脂与至少一种脂肪醇/聚亚烷基二醇的比例是，至少一种羟烷基纤维素和至少一种脂肪醇/聚亚烷基二醇的重量比优选在1∶2和1∶4之间，特别优选重量比在1∶3和1∶4之间。

[0048] 至少一种聚亚烷基二醇可以是，例如，聚丙二醇或者，优选是聚乙二醇。所述至少一种聚亚烷基二醇的数均分子量优选地在1,000到15,000之间，特别在1,500到12,000。

[0049] 另外一种合适的缓释基质可含有烷基纤维素(特别是乙基纤维素)、C12到C16的脂肪醇以及任选的聚亚烷基二醇。

[0050] 在另外一种优选的实施方式中，基质含有至少两种疏水材料的药学上可接受的组合。

[0051] 除上述成分之外，缓释基质还可以包含合适数量的其他材料，例如，在制药领域里常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂(granulating aid)、颜料、调味剂以及助流剂。

[0052] 基质-颗粒

[0053] 为了有助于制备根据本发明的固体、缓释的口服剂型，可使用本领域技术人员所知的用于制备基质配方的任何方法。例如，可通过以下步骤实现基质掺入，(a)形成含有至少一种水溶性羟烷基纤维素和含低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮的颗粒；(b)将含有羟烷基纤维素的颗粒与至少一种C12至C36的脂肪醇混合；以及(c)任选地，将颗粒压制和整形。优选地，通过用水将羟烷基纤维素湿法造粒而形成颗粒。

[0054] 然而在其他可选的实施方式中，可将成球剂(spheronising agent)和活性成分一起团成球状以形成球状体。微晶纤维素是优选的成球剂。合适的微晶纤维素是，例如，作为Avicel PH 101(商标，FMC公司)出售的材料。在本实施方式中，除了活性成分和成球剂外，球状体还可以含有粘合剂。合适的粘合剂，诸如低粘度、水溶性的聚合物，对于制药领域的技术人员是公知的。但是，优选水溶性的羟基低级烷基纤维素，例如羟丙基纤维素。另外的(或者可选的)，球状体可以含有水不溶性的聚合物，尤其是丙烯酸类聚合物，丙烯酸类共聚物，例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，或者乙基纤维素。在本实施方式里，缓释包衣一般含有疏水材料例如(a)蜡，可以是单独的或者混合了脂肪醇；或者(b)紫胶或者玉米醇溶蛋白。

[0055] 熔融挤出基质

[0056] 合适的缓释基质也能够通过熔融制粒或者熔融挤出技术来制取。一般情况下，熔融制粒技术包括熔化一般情况下为固态的疏水材料，例如蜡类，和在其中掺入药物粉末。为了得到缓释的药物剂型，可能需要向熔融的蜡类疏水材料中掺入其他疏水材料，例如，乙基纤维素或者水不溶性的丙烯酸类聚合物。通过熔融制粒技术制取缓释成分的实例可以在美国专利US4,861,598中找到。

[0057] 其他疏水材料可包括一种或多种水不溶性的蜡样热塑性物质，这些物质可能混有一种或多种比所述的一种或多种水不溶性的蜡样物质的疏水性小的蜡样热塑性物质。为了取得持续的释放，配方中的各蜡样物质应当在起始的释放阶段基本上不会在胃肠道液体里被降解和溶解。有用的水不溶性蜡样物质在水中的溶解度可以低于约1∶5,000(w/w)。

[0058] 除了上述组分，缓释基质还可以含有合适数量的其他材料，例如在制药领域里常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂(granulating aid)、颜料、调味剂以及助流剂。添加材料的数量足以为所需的配方提供所需的效果。

[0059] 除了上述组分，包含熔融挤出多颗粒的缓释基质还可以含有合适数量的其他材料，例如在制药领域里常用的稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂(granulating aid)、颜料、调味剂以及助流剂，需要的话，其数量按重量计可达到颗粒重量的约50％。

[0060] 可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体及赋形剂的具体例子在美国药学学会药用赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(1986))中有所描述。

[0061] 熔融挤出多颗粒

[0062] 根据本发明的合适的熔融挤出基质的制备，可以例如包括步骤：将含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮与至少一种疏水材料和优选地另外的疏水材料混合，以获得均质混合物。然后将这种均质混合物加热到足够的温度，至少使该混合物软化至足够挤出。由此得到的均质混合物接着被挤出成条状(strands)。挤出物优选冷却并用本领域已知的任何方法切割成多颗粒。条状物冷却并切割成多颗粒。这种多颗粒然后被分成单位剂量。这种挤出物优选的直径从约0.1毫米到约0.5毫米，能够提供活性治疗组分的约8小时到约24小时的缓释。

[0063] 制备本发明熔融挤出物的一种任选的方法包括：直接将疏水材料、含有低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮和任选的粘合剂计量供给(metering)挤出机；加热该均质混合物；挤出该均质混合物从而形成条状物；冷却含有均质混合物的条状物；将条状物切割成尺寸约0.1毫米到约12毫米的颗粒；和，将上述颗粒分成单位剂量。在本发明该方面，实现了一种相对持续的制造过程。

[0064] 挤出机小孔或者出口的直径同样能被调整以改变挤出条的厚度。而且，挤出机的出口部分不需要是圆的；它可以是椭圆形的或者长方形的等等。出来的条状物通过使用热的剪钳、剪切机(guillotine)等等来切成颗粒。

[0065] 这种熔融挤出的多颗粒体系可以是，例如以颗粒、球状体或者丸剂的形式，这取决于挤出机的出口孔。对于本发明的目的来说，术语“熔融挤出多颗粒”和“熔融挤出多颗粒体系”以及“熔融挤出颗粒”都指多个单元，优选在类似的粒径和/或形状范围内并包含一种或多种活性成分和一种或多种赋形剂，优选包含本文所述的疏水材料。在这方面，这种熔融挤出多颗粒应该在长度上介于约0.1毫米到约12毫米，直径约为0.1毫米到约5毫米之间。除此之外，可以理解的这种熔融挤出多颗粒可以为这样尺寸大小的任何几何形状。或者，这种挤出物可以被简单地切割成想要的长度以及不需要经团成球状这一步骤即分成含有治疗活性剂的单位剂量。

[0066] 在一种优选的实施方式中，制备口服剂型以使胶囊中含有有效量的熔融挤出多颗粒。例如，可将多个熔融挤出多颗粒置于胶囊中，所述熔融挤出多颗粒的数量足以在其被胃液消化或者接触胃液时提供有效的缓释剂量。

[0067] 在另外的优选实施方式里，利用常规的压片设备以及标准的技术将合适量的多颗粒挤出物压成口服片剂。本领域技术人员了解很多制造片剂(压制和模塑)、胶囊(硬的和软的胶囊)以及丸剂的技术和组成。

[0068] 在另一种优选的实施方式里，如美国专利US4,957,681所述，挤出物可以被制成片剂，上文有更详细地描述。

[0069] 任选地，可以用缓释包衣例如如上所述的缓释包衣包被缓释的熔融挤出多颗粒系统或者片剂，或者进一步包被含有多颗粒的胶囊。这种包衣优选地含有足够量的疏水材料以得到约2％到约30％的重量增加水平，尽管根据所需的释放速率以及其他因素，覆盖层(overcoat)可以更大。

[0070] 本发明的熔融挤出单位剂型可以在包入胶囊前进一步包括熔融挤出颗粒的组合。而且，单位剂型也可包含一定量的立即释放组分用于速效(prompt)释放。这种迅速释放组分可以例如作为胶囊中的单独团块(pellet)而掺入，或可以在制备制剂后涂在多颗粒表面上(例如缓释包衣或者基于基质)。本发明的单位剂型也可以包含缓释珠子与基质多颗粒的组合以取得所需的效果。

[0071] 本发明的缓释组分优选缓慢释放药物，例如，当被消化或者暴露在胃液中，然后暴露于肠液中。本发明的熔融挤出制剂的缓释特征可以被改变，例如，通过改变延缓剂(retardant)即疏水材料的量，通过改变增塑剂相对于疏水材料的量，通过加入附加成分或赋形剂，通过改变生产方法等等。

[0072] 在本发明的其它实施方式中，熔融挤出材料的制备不包括含低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮，其可以在熔融挤出材料制备后加入到挤出物中。这种制剂通常将药物和挤出基质材料混合在一起，然后将混合物制成片剂以提供缓慢释放的制剂。

[0073] 包衣

[0074] 本发明的剂型可以任选地包被一种或多种合适的用来调节释放或者保护制剂的材料。在其中一种实施方式中，包衣允许依赖于pH值或不依赖于pH值的释放。pH依赖的包衣用于在胃肠(GI)道想要的区域例如胃或者小肠里释放活性成分，从而这种吸收模型能够给病人提供至少约8小时优选约12个小时至多达约24个小时的止痛效果。当需要不依赖于pH值的包衣时，包衣被设计成不管环境液体例如胃肠(GI)道液体pH值的变化而实现最优的释放。也可以配制组合物，其在胃肠(GI)道里一个想要的区域，例如胃，释放一部分剂量，在胃肠道另一个区域，例如小肠，释放剩下的剂量。

[0075] 使用pH依赖的包衣来获得制剂的本发明制剂还可引入重复作用效果，因而，将不受保护的药物涂覆在肠溶衣上并在胃里释放，而其余的被肠溶衣保护，从而在更下游的肠道里释放。依据本发明用到的pH依赖的包衣包括紫胶、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate phthalate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米醇溶蛋白等等。

[0076] 在某些优选的实施方式中，用选自以下的疏水材料包被含有包含低于10ppmα，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮的基材(例如片剂核心珠子、基质颗粒)：(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸类聚合物；或者(iii)它们的混合物。包衣可以以有机或水溶液或分散体的形式来施用。可施用包衣以获得占基材约2％到约25％的重量增加，以获得所需的缓释特征。来源于水分散剂的包衣在美国专利US5,273,760、US5,286,493、US5,324,351、US5,356,467和US5,472,712中有具体描述。

[0077] 烷基纤维素聚合物

[0078] 纤维素物质以及聚合物，包括烷基纤维素，依据本发明提供了很合适地用来包被珠子的疏水材料。仅仅作为例子，一种优选的烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，尽管本领域技术人员知晓其他的可以容易被利用的纤维素和/或烷基纤维素聚合物，它们单独或者以任意组合，作为本发明中疏水包衣的全部或部分。

[0079] 丙烯酸类聚合物

[0080] 本发明的其它优选实施方式，包括缓释包衣的疏水材料是药学上可接受的丙烯酸类聚合物，包括但是不限于，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰乙基甲基丙烯酸酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。

[0081] 在某些优选的实施方式中，丙烯酸类聚合物包括一种或多种胺基甲基丙烯酸酯共聚物。胺基甲基丙烯酸酯共聚物是本领域公知的，其被描述成含有少量季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯充分聚合的共聚物。

[0082] 为了取得想要的溶解特征，可能有必要掺入两种或多种有不同物理特性(例如不同摩尔比例的季铵基团和中性的(甲基)丙烯酸酯)的胺基甲基丙烯酸酯共聚物。

[0083] 某些甲基丙烯酸酯类聚合物对于制备依赖于pH值的包衣是有用的，依据本发明可使用这种包衣。例如有一族的共聚物是由二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯和其他中性的甲基丙烯酸酯合成的，也称为甲基丙烯酸共聚物或者聚合的甲基丙烯酸酯，可以作为TM TM TMEudragit 在Rohm Tech公司买到。有几种不同类型的Eudragit ，例如Eudragit E是一TM
种示例性的甲基丙烯酸共聚物，可以在酸性介质中膨胀并且溶解。Eudragit L是一种甲基TM
丙烯酸共聚物，在约pH小于5.7时不会膨胀，在约pH大于6时可溶。Eudragit S在约pHTM TM
值小于6.5时不会膨胀，在约pH值大于7时可溶。Eudragit RL和Eudragit RS是遇TM
水膨胀，而且这种聚合物吸收水的量是依赖于pH值的，而使用Eudragit RL和Eudragit TM
RS包衣的制剂是不依赖于pH值的。

[0084] 在某些优选的实施方式中，这种丙烯酸包衣含有可以在Rohm Pharma买到的两种丙烯酸树脂漆(acrylic resin lacquer)的混合物，这两种丙烯酸树脂漆的商标名分别是TM TM TM TMTradenames Eudragit RL30D和Eudragit RS30D。Eudragit RL30D和Eudragit RS30D是含有低含量的季铵基团的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中铵基和余下的中TM TM
性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在Eudragit RL30D里是1∶20，在Eudragit RS30D中是1∶40。其平均分子量约是150,000。代号RL(高渗透性)和代号RS(低渗透性)指的TM
是这类组分的渗透性质。Eudragit RL/RS混合物在水里以及消化液中均不可溶。但是，由此种材料形成的包衣在水溶液中和消化液中是可膨胀并且可渗透的。

[0085] 本发明的Eudragit TM RL/RS分散体可以以各种所需比例混合以最终取得有所TM TM需溶解特征的缓释配方。例如，可通过衍生自100％的Eudragit RL、50％Eudragit TM TM TM
RL和50％Eudragit RS、或者10％Eudragit RL和90％Eudragit RS的延缓性(retardant)包衣获得合乎需要的缓释配方。当然，本领域技术人员将认识到其他的丙烯酸TM
聚合物也可以被使用，例如，Eudragit L。

[0086] 增塑剂

[0087] 在包衣包括疏水材料的水分散体的本发明实施方式中，疏水材料的水分散体中包含的有效量的增塑剂将进一步改进缓释包衣的物理性质。例如，因为乙基纤维素具有相对高的玻璃转化温度并且在通常的包衣条件下不会形成柔性的膜，所以优选在使用包含乙基纤维素包衣的缓释包衣(ethylcellulose coating containing sustained release coating)作为包衣材料前在其中加入增塑剂。一般而言，增塑剂在包衣溶液中的量基于成膜剂的浓度，例如，通常在成膜剂中占重量的约1％到约50％。而增塑剂的浓度，需要在对具体的包衣溶液和施用方法进行仔细的试验后适当地决定。

[0088] 对于乙基纤维素而言合适的增塑剂的实例包括水不溶性增塑剂例如癸二酸二丁酯、酞酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三醋精，尽管也可能使用其他的水不溶性增塑剂(如乙酰单酸甘油乙酯、邻苯二甲酸酯，蓖麻油等等)。柠檬酸三乙酯是本发明中用于乙基纤维素的水分散体的特别优选的增塑剂。

[0089] 本发明中用于丙烯酸聚合物的合适的增塑剂的实例包括，但并不限制于，柠檬酸酯例如柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯，邻苯甲二酸二丁酯以及可能的1，2-丙二醇。已证明TM适合于增强由诸如Eudragit RL/RS漆溶液的丙烯酸膜形成的膜的弹性的其他增塑剂包括聚乙二醇、丙二醇、酞酸二乙酯、蓖麻油和三醋精。柠檬酸三乙酯是用于本发明中乙基纤维素的水分散体的特别优选的增塑剂。

[0090] 加入少量的滑石也可以帮助减少水分散体在处理过程中粘结(stick)的趋势，也可以作为抛光剂。

[0091] 缓释渗透性(osmotic)药物剂型

[0092] 依据本发明缓释的药物剂型也可以制备为渗透性剂量配方。渗透性药物剂型优选地包括双层核，该双层核含有药物层(包含含有低于10ppm α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮)和递送或者推动层，其中双层核被半渗透的壁围绕，任选其上具有至少一条通道(the bilayer core is surrounded by a semipermeable wall and optionally having at least one passageway disposed therein)。

[0093] 用于本发明目的的术语“通道”，包括缝隙、孔、钻孔、小孔、多孔元件，通过它们，含低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮能被泵出，通过纤维、毛细管、多孔覆盖物(overlay)、多孔插入物、微孔元件、或者多孔组分扩散或迁移。通道也可包括在使用的液体环境中侵蚀所述壁或者从壁中滤出(leach)从而产生至少一条通道的化合物。典型的用于形成通道的化合物包括：壁中可侵蚀性的聚(乙醇)酸(poly(glycolic)acid)或者聚(乳)酸；凝胶细丝；可除水的聚(乙烯醇)；可滤出的化合物，例如，可除液体并形成孔的多糖类、酸、盐或者氧化物。通道也可以通过从壁上滤出化合物来形成，例如山梨醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或者果糖，从而形成缓释的二维孔通道。可以生产在药物剂型的一个或多个表面上带有呈空间分离关系的一个或多个通道的药物剂型。通道以及形成通道的设备公开于美国专利US3,845,770、US3,916,899、US4,063,064和US4,088,864。美国专利US4,200,098和美国专利US4,285,987公开了包含有适合于缓释的大小、形状以及由水溶液滤出形成的释放孔从而提供缓释速率的释放孔的通道。

[0094] 在某些实施方式中，药物层也可以包含至少一种聚合物凝胶。这种聚合物凝胶的平均分子量在约500到约6,000,000。聚合物凝胶的例子包括但并不限制于包括分子式(C6H12O5)nH2O的麦芽糖糊精聚合物，其中的n＝3到7,500，并且麦芽糖糊精聚合物包含了500到1,250,000的数均分子量；以例如重均分子量为50,000到750,000的聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)为代表的聚(环氧烷)，其中以重均分子量为100,000、200,000、300,000或者400,000中至少一个的聚(环氧乙烷)更为特别代表；碱羧基烷基纤维素，其中的碱是钠或者钾，烷基是甲基、乙基、丙基或者丁基，其重均分子量为10,000到175,000；和乙烯丙烯酸共聚物，包括数均分子量为10,000到500,000的甲基丙烯酸和利尿酸(ethacrylic acid)。

[0095] 在本发明某些实施方式中，递送或者推动层包含渗透性聚合物(osmopolymer)。渗透性聚合物的实例包括但是不限制于聚环氧烷和羧基烷基纤维素。聚环氧烷的重均分子量为1,000,000到10,000,000。聚环氧烷可以选自聚环氧甲烷、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷，平均分子量1,000,000的聚环氧丙烷，包括平均分子量5,000,000的聚环氧乙烷，包括平均分子量7,000,000的聚环氧乙烷，平均分子量1,000,000的交联的聚环氧甲烷，和平均分子量1,200,000的聚环氧丙烷。典型的渗透性聚合物羧基烷基纤维素包括选自以下组的成员：
碱羧基烷基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾、羧乙基纤维素钠、羧甲基纤维素锂、羧乙基纤维素钠、羧烷基羟烷基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羧乙基羟乙基纤维素和羧甲基羟丙基纤维素。用来作为置换层的渗透性聚合物显示跨越半渗透壁的渗透压梯度。渗透性聚合物将液体吸收入药剂，膨胀和扩大为渗透性的水凝胶(也称为渗透胶(osmogel))，从而它们将包含少于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮从渗透性药剂中推出。

[0096] 推动层也可以包括一种或多种在渗透压方面有效的化合物，它们也称作渗透剂，可作为渗透压方面有效的溶质。它们将环境中的液体例如胃肠道中的液体吸收到药物剂型中，有利于置换层的递送动力学。在渗透压方面有活性的化合物的实例包括选自下组的成员：渗透性盐和渗透性糖。具体的渗透剂的实例包括但并不限制于氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸锂、氯化锂、磷酸钠、硫酸钾、硫酸钠、磷酸钾、葡萄糖、果糖和麦芽糖。

[0097] 推动层可以任选包括数均分子量为9,000到450,000的羟丙基烷基纤维素。羟丙基烷基纤维素的代表性例子是羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素。

[0098] 推动层可以任选包含无毒的颜料或染料。颜料或染料的实例包括但不限于食品和药物管理局认可的颜料(FD&C)，例如FD&C No.1蓝色染料，FD&CNo.4红色染料、红色氧化铁、黄色氧化铁、二氧化钛，炭黑和靛蓝。

[0099] 推动层也可以任选地包含抗氧化剂以抑制成分的氧化。一些抗氧化剂的实例包括但不限制于选自下组的成员：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸盐、丁羟茴醚、2-和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚(hydroxyanisole)的混合物、丁基羟基甲苯、异抗坏血酸钠、二氢愈创木酸、山梨酸钾、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠(sodium metabisulfate)、山梨酸、抗坏血酸钾、维他命E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α生育酚和丙基没食子酸(propylgallate)

[0100] 在某些可选实施方式中，药物剂型中包含均质核心，其含有含低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮、药学上可接受的聚合物(例如聚环氧乙烷)、任选的崩解剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、任选的吸收增强剂(例如脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆汁盐等等)。该均质核被半渗透壁围绕，壁上有通道(如上所定义的)用来释放含低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮。

[0101] 在某些实施方式中，半渗透壁包括选自下组的成员：纤维素酯聚合物、纤维素醚聚合物和纤维素酯-醚聚合物。代表性的壁聚合物包括选自下组的成员：酰化纤维素(cellulose acylate)、二酰化纤维素(cellulose diacylate)、三酰化纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单-、二-、三纤维素烯基酯(cellulose alkenylates)和单-、二-、三纤维素炔基酯(alkinylate)。用于本发明的聚(纤维素)包括数均分子量为20,000至7,500,000。

[0102] 用于本发明目的的另外的半渗透性的聚合物包括：乙醛二甲基纤维素醋酸酯(acetaldehyde dimethycellulose acetate)、醋酸纤维素乙基氨基甲酸酯、醋酸纤维素甲基氨基甲酸酯、二醋酸纤维素、丙基氨基甲酸酯、醋酸纤维素二乙氨基醋酸酯(cellulose acetate diethylaminoacetate)；半渗透性聚酰胺；半渗透性聚氨酯；半渗透性磺化聚苯乙烯；由多聚阴离子和多聚阳离子共沉淀形成的半渗透性交联聚合物，半渗透性交联聚苯乙烯，半渗透性交联聚(苯乙烯磺酸钠)，半渗透性交联聚(乙烯基苯基三甲基氯化铵)和表示为跨过半渗透性壁的每大气压的流体静力学或者渗透压压力差的流体渗透率为-8 -2 22.5×10 到2.5×10 (cm/hr atm)的半渗透性聚合物。本发明用到的其他聚合物是本领域已知的，包括在Handbook of Common Polymers，Scott，J.R.和W.J.Roff，1971，CRC出版社，Cleveland，Ohio中提及的那些。

[0103] 在某些实施方式中，优选的半渗透壁是无毒、惰性的，并且在药物的分配寿命(dispensing life)内保持其物理和化学完整性。在某些实施方式中，药物剂型包含粘合剂。粘合剂的例子包括但并不限制于治疗上可接受的5,000到350,000粘均分子量的烯类聚合物，代表性成员是选自下组的成员：聚-n-乙烯胺、聚-n-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)(也称作聚-n-乙烯基吡咯烷酮)、聚-n-乙烯基己内酯、聚-n-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、和聚-n-乙烯基-吡咯烷酮与选自下组的成员的共聚物：醋酸乙烯酯、乙烯醇、氯代乙烯、氟代乙烯、丁酸乙烯酯(vinyl butyrate)、月桂酸乙烯酯(vinyl laureate)和硬脂酸乙烯酯。其它粘合剂包括例如阿拉伯胶、淀粉、明胶和平均分子量为9,200至250,000的羟丙基烷基纤维素。

[0104] 在某些实施方式中，药物剂型包括润滑剂，其可以在药物剂型生产时用于防止其粘附在模壁或者压印器(punch)表面上。润滑剂的例子包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂富马酸钠(sodium stearyl fumarate)和棕榈酸镁。

[0105] 在某些实施方式中，本发明包括一种治疗性组合物，包含含低于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮的量等价于10-40毫克的盐酸羟吗啡酮，25毫克-500毫克的平均分子量为150,000到500,000的聚(环氧烷)，1毫克到50毫克的平均分子量为40,000的聚烯基吡咯烷酮和0毫克到约7.5毫克的润滑剂。

[0106] 栓剂

[0107] 本发明的缓释配方可以制备为用于直肠给药的药用栓剂，其包含合适的栓剂基体(base)，和含少于10ppm α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮。缓释的栓剂配方的制备在例如美国专利US5,215,758中有描述。

[0108] 在吸收以前，药物必须处于溶液中。至于栓剂，在溶液之前，必须先溶解栓剂基体，或者熔融基体，随后将药物与栓剂基体隔开(partition)并进入直肠液中。药物进入人体的吸收可以通过栓剂基体得到改变。因此，在选择用于特定药物的特定栓剂基体时必须考虑药物的物理性质。例如，脂溶性的药物不易(与栓剂基体)隔开并进入直肠液中，但是在脂质基体中仅能轻微溶解的药物将会容易地隔开并进入直肠液中。

[0109] 影响药物的溶解时间(或者释放速率)的不同因素包括：药物物质与溶解溶剂介质接触的表面积、溶液的pH值、物质在具体溶剂介质中的溶解度、在溶剂介质中已溶解的材料的饱和浓度的推动力。一般的，影响从栓剂中吸收经直肠给药的药物的因素包括栓剂运载体、吸收处的pH值、药物的pKa、离子化的程度以及脂溶性。

[0110] 选择的栓剂基体应当和本发明的活性成分相容。并且，栓剂基体优选无毒、对粘膜无刺激、在直肠液中能熔融或者溶解、储存时稳定。

[0111] 在本发明的水溶性和非水溶性的药物的某些优选实施方式中，栓剂基体包含选自下组的脂肪酸蜡：C12至C18的饱和、天然脂肪酸的甘油单酯、二酯、和三酯。

[0112] 在制备本发明的栓剂时可使用其他赋形剂。例如，蜡类可以用来形成直肠道用药的合适形状。这个系统也可以不用蜡类，但是要添加装在胶囊中用于直肠和口服给药的稀释剂。

[0113] 合适的可买到的甘油单酯、二酯和三酯包括Henkel制造的商品名为NovataTM(类型有AB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、D和299)和Dynamit Nobel制造的商品名为TMWitepsol (类型有H5、H12、H15、H175、H 185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76和E85)的12-18个碳原子链的饱和天然脂肪酸。

[0114] 另外的药学上可接受的栓剂基体可以全部或者部分被上面提及的甘油单酯、二酯和三酯替代。栓剂中基体的量由药物剂型的大小(即实际重量)、所用药物和基体(例如藻酸盐)的量所决定。一般情况下，栓剂基体的量按重量约占栓剂总重量的约20％到约90％。优选地，栓剂基体的量按重量计占栓剂总重量的约65％到约80％。

[0115] 其它实施方式

[0116] 含少于10ppm的α，β不饱和酮的盐酸羟吗啡酮可用作任何现有的商品例如TM TM TMOpana 、Opana ER 和Numorphan 中的盐酸羟吗啡酮的替代品。这些配方列在FDA Organge Book中。

[0117] 本发明现在将由以下的实施例来阐述，从东罂粟碱开始合成高纯度的羟吗啡酮，并参考附图，其中：

[0118] 图1是依据实施例3.2D制备的水合盐酸羟吗啡酮的粉末X射线衍射图谱。

[0119] 实施例1.1A

[0120] 羟化东罂粟碱形成14-羟基吗啡酮(14-hydroxymorphinone)

[0121] 将1千克东罂粟碱在搅拌的情况下加入到含有2.76千克甲酸和0.53千克水的反应器中，持续搅拌直至东罂粟碱完全溶解，温度保持在20℃到30℃之间。接着，加入0.36千克35wt％的过氧化氢溶液，反应液搅拌三小时或三小时以上，温度保持在20到35℃。反应器冷却到10℃并且缓慢加入7.12升稀释的氨水，同时保持反应混合物的温度低于40℃。如果有必要的话，通过适当地加入更多的稀氨水溶液或者加入盐酸液将反应混合物的pH值调到8到10，持续搅拌3到5小时。

[0122] 形成产物14-羟基吗啡酮的沉淀物并且滤出。沉淀物用水洗至无色然后干燥成湿饼并且收集用于下一步。

[0123] 实施例1.1B

[0124] 形成羟吗啡酮的碱

[0125] 向氢化反应器中加入千克升的水和0.73千克醋酸，然后加入照实施例1.1A制备的1kg14-羟基吗啡酮，混合物搅拌至澄清。在氮气环境下加入40克含10％的钯的湿钯碳催化剂，氢气供应量在35到40psi(2.41-2.76bar)。温度维持在30±5℃直至氢气吸收停止，然后反应器维持35-40psi(2.41-2.76bar)和30±5℃的条件3-4个小时。反应器冷却到低于25℃并且样品用高效液相色谱检测14-羟基吗啡酮。如果经高效液相色谱检测14-羟基吗啡酮的面积大于0.1％，则重复氢化过程。

[0126] 一旦评估到反应完全，滤出催化剂，滤出液的pH值用氨水溶液调到9，产物沉淀后经过滤分离真空干燥。产物溶解在二氯甲烷/甲醇中(体积比为9∶1)并且在硅酸镁(florisil)中制成浆液，过滤，滤液蒸馏并换为正丙醇。正丙醇混合物冷却并且产物沉淀，过滤收集得到66％的收率。产物样品用高效液相色谱检测其中的α，β不饱和酮，发现用峰面积计算约含有0.51％的αβ不饱和酮。

[0127] 实施例1.1C

[0128] 形成高纯度的盐酸羟吗啡酮

[0129] 将按照实施例1.1B制备的1千克羟吗啡酮碱装入反应器，加入2.05千克无水乙醇和0.66千克水。混合物加热到60±2℃并且搅拌形成浆液。将由0.66kg的浓缩盐酸、0.24kg水和0.31kg的无水乙醇制备的盐酸溶液加入到羟吗啡酮碱的浆液中，检测pH值确保其低于1.0。40克含10％钯的用水湿润成糊状的钯碳催化剂在氮气流下加入到反应混合物中，混合物在35±5psi(2.41bar)下氢化20个小时同时保持温度为65±3℃。反应混合物经过硅藻土(Celite)和0.2微米精良滤膜(polish filter)趁热过滤。滤出液在2-3小时内冷却到0-5℃，继续搅拌2小时以形成盐酸羟吗啡酮沉淀。沉淀物用无水乙醇洗涤后干燥。收率为80％。

[0130] 产物样品用高效液相色谱检测其中的α，β不饱和酮，发现含量为6.2ppm。

[0131] 实施例1.2A

[0132] 羟化东罂粟碱形成14-羟基吗啡酮

[0133] 40克的东罂粟碱搅拌着加入到含有30克的水和85克甲酸的反应器中，继续搅拌直到东罂粟碱完全溶解。温度保持在20-30℃。接着，加入17.72克30wt％的过氧化氢溶液，反应混合物搅拌三小时或更长时间，同时保持温度在20-35℃。反应混合物冷却到＜20℃，慢慢加入335毫升稀氨水，同时保持反应混合物温度低于32℃。如果必要的话，通过适量地加入更多的稀氨水溶液或者盐酸将反应混合物的pH值调到9，在20℃下继续搅拌2小时以及在4-5℃搅拌2小时。

[0134] 形成14-羟基吗啡酮沉淀物，然后滤出。沉淀经水洗后干燥成湿饼然后收集用于下一步。

[0135] 实施例1.2B

[0136] 形成羟吗啡酮碱

[0137] 将148克水、90.6克醋酸和250克湿的按实施例1.2A制备的14-羟基吗啡酮(含48％的水)装入氢化反应器。混合物搅拌至澄清然后在氮气流下加入1.34克含10％钯的糊状形式的钯碳催化剂(干重)。氢化反应器分别充以氮气和氢气，然后反应混合物在30℃和
35psi(2.41bar)的条件下氢化5个小时。用高效液相色谱进行的过程中检测(in process test)显示14-羟基吗啡酮的峰面积为0.07％。

[0138] 一旦评估到反应完全，通过硅藻土垫滤除催化剂，硅藻土块用25毫升水冲洗。滤出液冷却到0-5℃，pH值用体积比为1∶1的氨水(ammonium hydroxide)和水的混合物调到9.5±0.5。沉淀物在0-5℃下搅拌1小时，过滤分离。粗产品在50℃真空炉中干燥得到113克(86.9％的收率)浅褐色固体。产物样品用高效液相色谱检测α，β不饱和酮，发现按其峰面积算其中含有0.27％的量。

[0139] 将113克粗的羟吗啡酮碱置于1.13升二氯甲烷/甲醇(9∶1的体积比)中。113克硅酸镁加入到该溶液中，并将混合物搅拌12个小时。将混合物滤过113克的硅酸镁垫，硅酸镁块用120毫升二氯甲烷/甲醇漂洗。蒸馏除去溶剂，然后转移到正丙醇中。混合物冷却到0-5℃，搅拌1小时沉淀出羟吗啡酮碱，滤出，用冷的正丙醇洗涤，在真空干燥箱中干燥得到67.2克(59.47％)的白色固体。

[0140] 产物样品用高效液相色谱检测α，β不饱和酮，发现其按峰面积算约为0.027％。

[0141] 实施例1.2C

[0142] 形成高纯度的盐酸羟吗啡酮

[0143] 将50.1克照实施例1.2B制备的羟吗啡酮碱和120克无水乙醇一起装入反应器中。混合物加热到60±2℃并且搅拌形成浆液，由32.7克浓盐酸和33.6克水配成的盐酸溶液加入羟吗啡酮碱浆液中，检测pH值确保其低于1.0。2克含10％钯的水湿润的钯碳催化剂糊在氮气流下加入到反应混合物中，混合物在35psi(2.41bar)下氢化20个小时同时保持温度为65℃。反应混合物通过硅藻土趁热过滤。滤出液冷却2-3小时到0-5℃，继续搅拌2个小时以形成盐酸羟吗啡酮的沉淀。沉淀过滤后，用无水乙醇洗涤，然后干燥以77％的收率得到白色晶体。

[0144] 产物样品通过高效液相色谱检测其中的α，β不饱和酮，发现其含量为1.1ppm。

[0145] 上述方法可以被技术人员改动，同时依然能保持盐酸羟吗啡酮极好的纯度，下面就是此类改动的实施例。

[0146] 实施例2.1B

[0147] 还原14-羟基吗啡酮形成羟吗啡酮碱

[0148] 2.5千克的水和0.73千克的醋酸装入氢化反应器中，加入1千克的14-羟基吗啡酮。反应混合物搅拌至澄清之后，40克含10％的钯的湿的钯碳催化剂在氮气流下加入到反应体系中。氢气以35-40psi(2.41-2.76bar)的压力供应。温度维持在30±5℃直至停止吸收氢气，然后反应器维持压力为35-40psi(2.41-2.76bar)、温度为30±5℃的条件3-4个小时。反应器冷却到低于25℃并且样品用高效液相色谱检测14-羟基吗啡酮。如果经高效液相色谱检测出的14-羟基吗啡酮的峰面积大于0.1％，再重复氢化反应。

[0149] 一旦评估到反应完成，催化剂被过滤出来，二氯甲烷/甲醇(9∶1的体积比)加入到滤出液中并且通过加入氨水溶液将混合物pH值调至9-10。二氯甲烷/甲醇相被分离，在硅酸镁中形成浆液，过滤，滤液蒸馏后加入正丙醇。正丙醇混合物冷却，产物沉淀出来后经过滤收集得到73％的收率。产物样品经高效液相色谱检测其中的α，β不饱和酮，发现其峰面积为0.32％。

[0150] 实施例2.2B

[0151] 还原14-羟基吗啡酮形成羟吗啡酮碱

[0152] 35克水、17克醋酸和38.08克按照实施例1.2A制备的14-羟基吗啡酮装入氢化反应器中。反应混合物搅拌至澄清之后，在氮气流下加入1.8克含钯5％的湿的钯碳催化剂。氢气在压力为35-40psi(2.41-2.76bar)下供应。温度维持在30±5℃直至停止吸收氢气，然后反应器维持压力为35-40psi(2.41-2.76bar)、温度为30±5℃的条件4个小时。反应器冷却到低于25℃并且样品经高效液相色谱检测其中的14-羟基吗啡酮。14-羟基吗啡酮经高效液相色谱检测出的峰面积为0.26％。

[0153] 一旦评估到反应完全，滤出催化剂，用15毫升水洗涤固体块。180毫升的二氯甲烷/甲醇(9∶1的体积比)加入到滤出液中并且混合物pH值通过加入浓氨水溶液调至9-10。二氯甲烷/甲醇层被分离，在约20克硅酸镁中形成浆液来纯化。浆液过滤，滤液蒸馏后加入正丙醇。正丙醇混合物冷却到0-5℃，搅拌1到2个小时沉淀羟吗啡酮碱，过滤分离。羟吗啡酮碱然后从正丙醇浆液中分离出来(the oxymorphone base is then slurried from n-propanol)以74％的收率得到产品。产物样品经高效液相色谱检测其中的α，β不饱和酮，发现根据其峰面积计算的含量为0.32％。

[0154] 实施例2.2C

[0155] 形成高纯度的盐酸羟吗啡酮

[0156] 2.5克照实施例2.2B制备的羟吗啡酮碱、7.5毫升的无水乙醇、2.5克水和1.66克浓盐酸装入反应器。混合物加热到50-60℃形成溶液。检测pH值确保其低于1.0。0.111克含10％钯的水湿润的钯碳催化剂糊在氮气流下加入到反应混合物中，混合物在
35±5psi(2.41bar)下氢化21个小时同时保持温度为65±3℃。反应混合物通过0.45微米的滤膜趁热过滤。滤出液冷却2-3小时到0-5℃，继续搅拌2个小时以形成盐酸羟吗啡酮的沉淀。沉淀过滤后，用冷的无水乙醇洗涤，真空干燥后以77％的收率得到白色晶体。

[0157] 产物样品通过高效液相色谱检测其中的α，β不饱和酮，发现其含量为2.8ppm。

[0158] 实施例3.1B

[0159] 还原14-羟基吗啡酮形成盐酸羟吗啡酮

[0160] 制备羟吗啡酮游离碱的过程按照上文所述，但是不将游离碱从二氯甲烷/甲醇溶液中分离出来，而是加入0.35体积当量的3N盐酸(与二氯甲烷/甲醇溶液的体积相比)，反应混合物搅拌，静置，水相层(含有产物)与有机层分离。水相层通过真空蒸馏除去约35％的体积，剩余溶液冷却2个小时到20-25℃，搅拌1-2个小时，冷却到0-5℃并且搅拌2-3个小时。搅拌过程形成的白色固体经过滤和冷的异丙醇洗涤。收率为64％，产物含有α，β不饱和酮的量为0.34％。

[0161] 实施例3.1C

[0162] 纯化盐酸羟吗啡酮

[0163] 使用如实施例1.1C的类似方法，但是以实施例3.1B中的产物作为起始物，纯化盐酸羟吗啡酮可以取得92％的收率，并且α，β不饱和酮的含量检测不到。

[0164] 实施例3.2C

[0165] 制备高纯度的盐酸羟吗啡酮

[0166] 5.05克照实施例3.1B制备的盐酸羟吗啡酮、13.5毫升的无水乙醇、4.5毫升水和1.51克浓盐酸装入反应器。混合物加热到50-60℃形成溶液。检测pH值确保其低于1.0。0.21克含10％钯的水湿润的钯碳催化剂糊在氮气流下加入到反应混合物中，混合物在35±5psi(2.41bar)下氢化20个小时同时保持温度为65±3℃。反应混合物通过0.45微米的滤膜趁热过滤。滤出液冷却2-3小时到0-5℃，继续搅拌2个小时以形成沉淀。沉淀过滤收集，用冷的无水乙醇洗涤后干燥。收率为92％。

[0167] 产物样品通过高效液相色谱检测，发现其中含α，β不饱和酮的量无法检测到。

[0168] 在没有改变基本过程步骤，仅仅稍微改变过程步骤的起始材料(例如分离或者不分离所述起始材料)的情况下，利用生成纯化的盐酸羟吗啡酮的最后一步中本发明的必要(essential)还原要求(utilising the essential reduction requirements of the invention for the final step to the purified oxymorphone hydrochloride)，获得了其它产物，其中α，β不饱和酮的水平为3.8ppm、1.7ppm、6.2ppm、6.9ppm、2.8ppm、3.1ppm、0.9ppm、6.0ppm，另一个检测不到或者为零。

[0169] 实施例3.2D

[0170] 盐酸羟吗啡酮的水合

[0171] 干燥的皿中加入按实施例1.1C、1.2C、2.2C、3.1C或者3.2C制备的盐酸羟吗啡酮，其含有约5-13wt％的乙醇。样品和装有100毫升水的皿同时放入到真空干燥箱中。真空度在24-29汞柱，干燥箱维持在20-40℃的温度24个小时。得到无乙醇的或者含有少量乙醇(约0.04wt％)的含水量约为10-13wt％的产物。样品吸收的水可以通过真空干燥箱在50-55℃下除掉。当产物的KF为6-8wt％时停止干燥。最终水合的盐酸羟吗啡酮提供均匀的多晶型物(uniform polymorph)，其具有恒定的X线衍射图样。

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