作为磷酸二酯酶10的抑制剂的芳基和杂芳基稠合的咪唑
并[1，5-a]吡嗪
技术领域
[0001] 本
发明涉及咪唑并[1，5-a]吡嗪衍
生物，涉及制备它们的方法，涉及包含这些化合物的药物制剂且涉及这些化合物作为活性化合物用于
治疗包括人在内的
哺乳动物的
疾病的药物用途，这些化合物是磷酸二酯酶10的抑制剂，所述疾病可以通过使用根据本发明的化合物在中枢神经系统中抑制磷酸二酯酶10活性被影响。更具体地，本发明涉及神经和
精神病症的治疗，所述病症例如精神病和包括认知
缺陷为症状的病症。
背景技术
[0002]
精神障碍，尤其是
精神分裂症是非常损害日常生活的严重的精神障碍。精神病的症状可以被分成两部分。在急变期，被称作
阳性症状的幻觉和妄想占优势。当激动期(agitated phase)缓和时，所谓的
阴性症状变得明显。它们包括认知缺陷、社会恐怖、警惕降低、冷漠以及语言学习和记忆、语言流畅和运动功能中的缺陷。
[0003] 虽然以前几种抗精神病药是可获得的，但是目前的精神病的治疗不令人满意。经典的抗精神病药诸如氟哌啶醇，具有对多巴胺D2受体较高的亲和
力，显示了极度的
副作用诸如锥体外症状(＝EPS)且不改善精神分裂症的阴性症状以致它们不能使患者返回日常生活。
[0004] 作为减轻精神分裂症的阳性、阴性和
认知症状且没有EPS的基准治疗剂出现的氯氮平显示粒细胞缺乏症为主要的潜在的致命性副作用(Capuano等，Curr Med Chem9：521-548，2002)。另外，仍然存在大量的治疗抗性病例(Lindenmayer等，J Clin Psychiatry63：931-935，2002)。
[0005] 总之，仍然存在对于开发减轻精神病的阳性、阴性和认知症状并具有较好的副作用概况的新的抗精神病药的需要。
[0006] 精神病的确切的病理机制仍是未知的。已经显示几种神经递质系统的功能障碍。牵涉的两个主要的神经递质系统是多巴胺能系统和谷
氨酸能系统。急性精神病症状可以受多巴胺能药物刺激(Capuano等，Curr Med Chem 9：521-548，2002)且经典的抗精神病药(像氟哌啶醇)具有对多巴胺D2受体的较高的亲和力(Nyberg等，Psychopharmacology162：37-41，2002)。基于多巴胺能神经递质系统的活动过强的动物模型(安非他命活动过强，阿扑吗啡攀爬)被用于模仿精神分裂症的阳性症状。
[0007] 还存在谷氨酸能神经递质系统在精神分裂症的发展中起到重要作用的增长的证据(Millan，Prog Neurobiol 70：83-244，2005)。因此，NMDA拮抗剂(像苯环利定和氯胺
酮)能够在人类和啮齿类中刺激精神分裂症的症状(Abi-Saab等，Pharmacopsychiatry 31增刊2：104-109，1998；Lahti等，Neuropsychopharmacology 25：455-467，2001)。苯环利定和MK-801的急性施用在模仿精神病症状的大鼠中诱发活动过强、刻板症和
共济失调。此外，对照多巴胺能模型，基于NMDA拮抗剂的精神病的动物模型不仅模仿精神病的阳性症状而且模拟精神病的阴性和认知症状(Abi-Saab等，Pharmacopsychiatry 31增刊2：104-109，1998；Jentschand Roth，Neuropsychopharmacology 20：201-225，1999)。因此，NMDA拮抗剂，又诱导认知缺陷和社会相互作用缺陷。
[0008] 迄今已经在哺乳动物中鉴定了磷酸二酯酶的十一个家族(Essayan，J Allergy ClinImmunol 108：671-680，2001)。PDE在细胞
信号级联中的作用是使环核苷酸cAMP和/或cGMP失活(Soderling和Beavo，Proc Natl Acad USA 96(12)：7071-7076，2000)。因为cAMP和cGMP在G蛋白偶联受体的信号级联中是重要的第二信使，PDE被牵涉在生物体的内稳态中起作用的广范的生理机制中。
[0009] PDE家族在它们对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感度方面不同。此外，它们在生物体中、器官的细胞之间和甚至细胞之内差别化集中。这些差别导致在不同生理功能中PDE家族的差别化的牵涉。
[0010] PDE10(PDE10A)主要表达于脑且其中的伏核和尾状壳核中。适度表达的区域是丘脑、海
马、额皮质和嗅结(Menniti等，William Harvey Research Conference，Porto，2001年12月6-8日)。描述所有的这些脑区域以参加精神分裂症的病理机制(Lapiz等，Neurosci Behav Physiol 33：13-29，2003)以致酶的
位置表明精神病的病理机制中的主导作用。
[0011] 在纹状体中PDE10A主要存在于中型多棘神经元(medium spiny neuron)中且它们主要与这些神经元的突触后膜关联(Xie等，Neuroscience 139：597-607，2006)。通过这一
定位，PDE10A可以对信号级联具有重要的影响，信号级联由中型多棘神经元上多巴胺能和谷氨酸能输入诱导，这两种神经递质系统在精神病的病理机制中起主要作用。
[0012] 磷酸二酯酶(PDE)10A，具体地，
水解cAMP和cGMP，对cAMP(Km＝0.05μM)比对cGMP(Km＝3μM)具有更高的亲和力(Soderling等，Curr.Opin.CellBiol 12：174-179，1999)。
[0013] 精神病患者已经显示具有cGMP和cAMP水平及其下游底物的功能障碍(Kaiya，Prostag landins Leukot Essent Fatty Acids 46：33-38，1992；Muly，Psychopharmacol Bull36：92-105，2002；Garver等，LifeSci 31：1987-1992，1982)。此外，氟哌啶醇治疗已经分别关联大鼠和患者中提高的cAMP和cGMP水平(Leveque等，JNeurosci 20：4011-4020，2000；Gattaz 等，BiolPsychiatry 19：1229-1235，1984)。 因 为 PDE10A 水 解 cAMP 和cGMP(Kotera等，Biochem Biophys Res Commun261：551-557，1999)，PDE10A的抑制也将诱导cAMP和cGMP的提高且因此具有与氟哌啶醇相似的对环核苷酸水平的作用。
[0014] PDE10A抑制剂的抗精神病药潜力进一步受Kostowski等的研究(Pharmaco lBiochem Behav 5：15-17，1976)的支持，其显示罂粟
碱，一种中度选择性PDE10A抑制剂，在精神病的动物模型大鼠中降低了阿扑吗啡诱导的刻板症并在大鼠中提高了氟哌啶醇诱导的僵住症，同时降低大鼠脑部的多巴胺浓度，那是用经典抗精神病药也观察到的活性。这进一步受确立罂粟碱为PDE10A抑制剂用于治疗精神病的
专利申请(美国专利申请公布第2003/0032579号)的支持。
[0015] 除了主要减轻精神病的阳性症状的经典抗精神病药，PDE10A也具有改善精神病的阴性和认知症状的潜力。
[0016] 集中在中型多棘神经元上的多巴胺能输入上，PDE10A抑制剂通过上调cAMP和cGMP水平用作D1激动剂和D2拮抗剂，因为Gs-蛋白偶联的多巴胺D1受体的激活提高了细胞内cAMP，而通过抑制腺苷酸环化酶活性Gi-蛋白偶联的多巴胺D2受体的激活降低了细胞内cAMP水平(Mutschler等，Mutschler Arzneimittelwirkungen.第8版.Stuttgart：Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH，2001)。
[0017] 由D1受体信号传导介导的升高的细胞内cAMP水平似乎调节在前额皮质中负责工作记忆的一系列神经元过程(Sawaguchi，Parkinsonism Relat Disord 7：9-19，2000)，且据报道在精神分裂症患者中D1受体激活可以改善工作记忆受损(Castner等，Science287：2020-2022，2000)。因此，似乎可能的是这种途径的进一步的增强也可以改善精神分裂症的认知症状。
[0018] Rodefer等给出了PDE10A抑制对精神病的阴性症状的作用的进一步的指示(Eur.J Neurosci21：1070-1076，2005)，其可以显示在大鼠中罂粟碱逆转由苯环利定的亚慢性施用诱导的注意定势转移缺陷。包括转移注意向新的刺激物的损伤在内的注意缺陷属于精神分裂症的阴性症状。在研究中注意缺陷由施用苯环利定7天随后清除期诱导。PDE10A抑制剂罂粟碱能够逆转由亚慢性治疗诱导的持久的缺陷。
[0019] 咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮的合成和一些药物用途在专利和文献中很好地描述。
[0020] 来自Berlex Laboratories，Inc.的文献EP0400583和US5,055,465报道了一组咪唑并喹喔啉酮，它们的氮杂类似物和它们的制备方法。已经发现这些化合物具有
纤维扩张(inodilatory)、血管舒张和静脉扩张(yenodilatory)作用。治疗活性基于磷酸二酯酶3(PDE3)的抑制。
[0021] EP0736532报道吡啶并[3，2-e]吡嗪酮和它们的制备方法。描述这些化合物具有抗哮喘和抗敏性质。本发明的实例是PDE4和PDE5的抑制剂。
[0022] WO00/43392报道了咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮的用途，其是PDE3和PDE5抑制剂用于治疗伴随不足的血液供给的勃起机能障碍、心衰竭、
肺张力过强和
血管疾病。
[0023] 在WO01/68097中报道的另一组吡啶并[3，2-e]吡嗪酮是PDE5的抑制剂且可以被用于勃起机能障碍的治疗。
[0024] 制备咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪酮的进一步的方法也被D.Norris等描述(Tetrahedron Letters 42(2001)，4297-4299)。
[0025] WO92/22552涉及通常在位置3用
羧酸基团取代的咪唑并[1，5-a]喹喔啉及其衍生物。这些化合物被描述为用作抗焦虑剂和
镇静催眠药。
[0026] 相反，已经公开了仅有限数目的咪唑并[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪和它们的药物用途。
[0027] WO99/45009描述了一组式(I)的咪唑并吡嗪
[0028]
[0029] 这些化合物被描述为蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于治疗蛋白酪氨酸激酶相关的病症诸如免疫学病症。在P.Chen等，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)，1361-1364和P.Chen等，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)，3153-3156中报道了SAR数据。
[0030] 具有类似取代基的咪唑并喹喔啉在US6235740B1中被要求保护。再次这些化合物被描述为可以用于治疗例如免疫学病症的酪氨酸激酶抑制剂。
[0031] 另一组咪唑并喹喔啉在US6239133B1中要求保护，其中氨基取代(US6235740B1)被经
氧、硫或单键连接的多个取代基代替。宣称这些化合物也将用于治疗基于激酶抑制的免疫疾病。
发明内容
[0032] 本发明提供式(II)的化合物及其药学上可接受的盐：
[0033]
[0034] 其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、X、m和n如本文任一处所定义。
[0035] 本发明进一步提供式(IIa)的化合物及其药学上可接受的盐：
[0036]
[0037] 其中变量R1、R2、R3、R4和R5如本文任一处所定义。
[0038] 本发明进一步提供制备本文描述的化合物的方法。
[0039] 本发明进一步提供药物组合物，其包含任选地与药学上可接受的载体一起的作为活性剂的一种或者多种描述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
[0040] 本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或
预防磷酸二酯酶10活动过强关联的，伴随磷酸二酯酶10活动过强和/或由磷酸二酯酶10活动过强引起的病症和/或病症的药物的用途。
[0041] 本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防中枢神经系统病症的药物的用途。
[0042] 本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备在哺乳动物中提高学习和记忆能力的药物的用途。
[0043] 本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防肥胖、2型糖尿病、代谢综合征或
葡萄糖耐受不良的药物的用途。
[0044] 本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备在患者中降低体脂肪或体重的药物的用途。
[0045] 本发明进一步提供药物组合物或药盒，其包含至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种其他的药学活性化合物。
[0046] 本发明进一步提供用于治疗的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
[0047] 本发明进一步提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗的药物的用途。
[0048] 本发明的一个或多个实施方式的细节在以下附随的描述中列出。本发明的其它特征、目标和优势从
说明书和
附图，以及从
权利要求书将是明显的。
具体实施方式
[0049] 本发明涉及式(II)的化合物并涉及其药学上可接受的盐、
溶剂化物和衍生物诸如前药和代谢产物。
[0050]
[0051] 其中A和N之间的键是单键或双键，
[0052] 其中当该键是双键时A是C，并且当该键是单键时A是CH，
[0053] 其中m是0或1，
[0054] 其中n是0或1，
[0055] 其中X、Y和Z独立地选自C和N，其中X、Y和Z中不多于一个可以是N，
[0056] 其中R1和R2独立地选自
[0057] H、卤代、
[0058] 环状基团、
[0059] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-8烷基、[0060] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C2-8烯基、[0061] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C2-8炔基、[0062] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的O-C1-6烷基、和[0063] 具有3至8个环
原子的饱和的、单不饱和的或多不饱和的
碳环系统例如苯基，或具有5至15个环原子的包含选自包括N-氧化物的N、O和S的至少一个杂原子的杂环系统，各个用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、OCF3、7 7
COOH、CONH2、CONHR、CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代，
[0064] 其中在每种情况中R7独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基或具有5至6个环原子的含有选自N、N-氧化物、O和S的至少一个杂原子的杂环系统，各个用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代，
[0065] 或N(R7)2中两个R7基团与它们连接的N原子一起可以形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，该环可以含有选自N、N-氧化物、S和O的多达3个杂原子，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基或芳基-C1-5-烷基任选地单或多取代，其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基或O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基，
[0066] 其中R3选自R8、OR8、SR8、SOR8、SO2R8、NH2和N(R8)2，
[0067] 其中在每种情况中R8独立地选自：
[0068] 环状基团、
[0069] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-5烷基、[0070] 其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基、OC1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基的芳基-C1-5-烷基，
[0071] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的(C＝O)-C1-5烷基，或[0072] 或N(R8)2形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，其可以包含选自N、N-氧化物、S和O的多达3个杂原子，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基和/或O-C1-3烷基任选地单或多取代的苯基的芳基-C1-5-烷基，和/或环状基团任选地单或多取代，且
[0073] 其中在每种情况中R4和R5独立地选自：
[0074] H、
[0075] 卤代、
[0076] 环状基团、
[0077] R9、
[0078] OH或OR9、
[0079] 用卤代、OH、O-C1-3烷基或环状基团任选地单或多取代的NH(C＝O)-C1-3烷基，或[0080] NH2、NHR9和/或NR9R10，
[0081] 其中R9和R10独立地选自
[0082] 环状基团、
[0083] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-6烷基或C3-6环(杂)烷基，
[0084] 其中芳基是用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、NH(CO)NHCH3和/或环状基团任选地单或多取代的苯基的芳基-C1-5-烷基，[0085] 或NR9R10形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，其可以包含选自N、N-氧化物、S和O的多达3个的杂原子，用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或芳基-C1-5-烷基任选地单或多取代，其中芳基是用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基，且
[0086] 其中R6选自：
[0087] H、卤代、C1-5烷基、C3-6环烷基和(CO)-C1-5烷基，用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代，
[0088] 或其药学上可接受的盐和衍生物。
[0089] 在一些实施方式中，本发明的化合物具有式(II)
[0090]
[0091] 其中A和N之间的键是单键或双键，
[0092] 其中当该键是双键时A是C，且当该键是单键时A是CH，
[0093] 其中m是0或1，
[0094] 其中n是0或1，
[0095] 其中X、Y和Z独立地选自C和N，其中X、Y和Z中不多于一个可以是N，
[0096] 其中R1和R2独立地选自：
[0097] H、卤代、
[0098] 环状基团、
[0099] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-8烷基、[0100] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C2-8烯基、[0101] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C2-8炔基、[0102] 具有3至8个环原子的饱和的、单不饱和的或多不饱和的碳环系统或具有5至15个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的至少一个杂原子的杂环系统，其中各个环系统用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、COOH、CONH2、7 7
CONR、CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代；
[0103] 其中在每种情况中R7独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基或具有5至6个环原子的含有至少一个选自包括N-氧化物的N、O和S的杂原子的杂环系统，各个用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代，
[0104] 或N(R7)2形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，其可以包含选自N、N-氧化物、S和O的多达3个杂原子，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基或其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基或O-C1-3烷基任选地单或多取代的的苯基的芳基-C1-5-烷基，和/或环状基团任选地单或多取代，
[0105] 其中R3选自：
[0106] R8、OR8、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8和N(R8)2
[0107] 其中在每种情况中R8独立地选自：
[0108] 环状基团、
[0109] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-5烷基、[0110] 其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基、OC1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基的芳基-C1-5-烷基，
[0111] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的(C＝O)-C1-5烷基，[0112] 或N(R8)2形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，其可以包含选自N、N-氧化物、S和O的多达3个杂原子，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基和/或O-C1-3烷基任选地单或多取代的的苯基的芳基-C1-5-烷基，和/或环状基团任选地单或多取代，和
[0113] 其中在每种情况中R4和R5独立地选自：
[0114] H、
[0115] 卤代、
[0116] 环状基团、
[0117] R9、
[0118] OH或OR9、
[0119] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的NH(C＝O)-C1-3烷基，[0120] NH2、NHR9和NR9R10；
[0121] 其中R9和R10独立地选自：
[0122] 环状基团、
[0123] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-6烷基或C3-6环(杂)烷基、
[0124] 芳基-C1-5烷基，其中芳基是用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基，
[0125] 或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，其包含选自N、N-氧化物、S和O的多达3个的杂原子，用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或芳基-C1-5-烷基任选地单或多取代，其中芳基是用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基，且
[0126] 其中R6选自：
[0127] H、卤代、C1-5烷基、C3-6环烷基和(CO)-C1-5烷基，用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代，
[0128] 或其药学上可接受的盐和衍生物。
[0129] 在一些实施方式中，A和N之间的键是双键。
[0130] 在一些实施方式中，m是0或n是0或m和n都是0。
[0131] 在一些实施方式中，m是0。
[0132] 在一些实施方式中，n是0。
[0133] 在一些实施方式中，m和n都是0。
[0134] 在一些实施方式中，X和Y是C且Z是N，X和Z是C且Y是N，或Y和Z是C且X是N。在一些实施方式中，X、Y和Z是碳原子。
[0135] 在一些实施方式中，R1选自：
[0136] H、
[0137] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-4烷基，特别是C2-4烷基，
[0138] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C3-C8环烷基，[0139] 用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基。
[0140] 在一些实施方式中，R1是C2-4-烷基、环己基或苯基，其中苯基是任选地例如用7 7
CONH2、CONHR 或CON(R)2取代的。
[0141] 在一些实施方式中，R1不是H。
[0142] 在一些实施方式中，R2是H或任选取代的C1-4烷基，例如甲基。
[0143] 在一些实施方式中，R2是H、CF3、CHF2、CF2H或甲基。
[0144] 在一些事实方式中，R2不是H。
[0145] 在一些实施方式中，R1和R2都不是H。
[0146] 在一些实施方式中，R3是C1-3烷基例如甲基、NH2、NHR8或N(R8)2。
[0147] 在一些实施方式中，R3是C1-3烷基例如甲基、NH2或N(R8)2。
[0148] 在一些实施方式中，R3是NH2或N(R8)2。
[0149] 在一些实施方式中，R3是R8、OR8或SR8。
[0150] 在一些实施方式中，R3是用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-5烷基。
[0151] 在其它实施方式中，R3是C1-3烷基。
[0152] 在进一步的实施方式中，R3是甲基。
[0153] 在一些实施方式中，R4和R5独立地选自：
[0154] H、卤代诸如F或Cl、C1-3烷基、O-C1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基，其中烷基用卤代、OH、O-C1-3烷基或环状基团任选地单或多取代，
[0155] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的NH(C＝O)-C1-3烷基、[0156] 用卤代、OH、C1-5烷基或O-C1-3烷基和/或芳基-C1-5-烷基任选地单或多取代的四氢吡咯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基，其中芳基是用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基，例如，以下中的任一个：
[0157]
[0158] 在一些实施方式中，R4和R5选自H、卤代、C1-3烷基和O-C1-3烷基，例如任选地用环4 5
状基团例如C3-8环烷基取代的O-甲基。例如，R 和/或R 可以是H、F、Cl、OCH3或环丙基甲氧基(O-CH2-环丙基)。
[0159] 在一些实施方式中，不同于H的取代基R4或R5位于系统的6位、7位和/或8位，4 5
即，连接至Z、Y和/或8位。在其它实施方式中，不同于H的取代基R 和/或R 连接至环系统的8位，即，连接至X。
[0160] 本发明还提供式(IIa)的化合物：
[0161]
[0162] 其中R1和R2独立地选自：
[0163] H、卤代、
[0164] 环状基团、
[0165] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-8烷基、[0166] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C2-8烯基、[0167] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C2-8炔基、[0168] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的O-C1-6烷基，和[0169] 具有3至8个环原子的饱和的、单不饱和的或多不饱和的碳环系统或具有5至15个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的至少一个杂原子的杂环系统，其中各个环系统用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、OCF3、COOH、7 7
CONH2、CONR、CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代；
[0170] 其中在每种情况中R7独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、苯基或具有5至6个环原子的含有至少一个选自N、N-氧化物、O和S的杂原子的杂环系统，各个用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代，
[0171] 或CON(R7)2中两个R7基团与它们连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，该环含有选自N、N-氧化物、S和O的多达3个杂原子，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或芳基-C1-5-烷基任选地单或多取代，其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基；
[0172] 其中R3选自R8、OR8、SR8、NH2、NHR8和N(R8)2；
[0173] 其中在每种情况中R8独立地选自：
[0174] 环状基团、
[0175] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-5烷基、[0176] 其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基、OC1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基的芳基-C1-5烷基、
[0177] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的(C＝O)-C1-5烷基，[0178] 或基团N(R8)2中两个R8基团与它们连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，该环含有选自N、N-氧化物、S和O的多达3个杂原子，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或芳基-C1-5-烷基任选地单或多取代，其中芳基是用卤代、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基；
[0179] 其中在每种情况中R4和R5独立地选自：
[0180] H、
[0181] 卤代、
[0182] 环状基团、
[0183] R9、
[0184] OH或OR9，
[0185] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的NH(C＝O)-C1-3烷基，[0186] NH2、NHR9和NR9R10；
[0187] 其中R9和R10独立地选自：
[0188] 环状基团、
[0189] 用卤代、OH、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的C1-6烷基或C3-6环(杂)烷基、
[0190] 芳基-C1-5烷基，其中芳基是用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、NH(CO)NHCH3和/或环状基团任选地单或多取代的苯基、[0191] 或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成饱和的或不饱和的五-、六-或七-元环，其包含选自N、N-氧化物、S和O的多达3个的杂原子，用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或芳基-C1-5-烷基任选地单或多取代，其中芳基是用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或环状基团任选地单或多取代的苯基；
[0192] 及其药学上可接受的盐。
[0193] 在一些实施方式中，R1是C1-8烷基。
[0194] 在一些实施方式中，R1是甲基、乙基或丙基。
[0195] 在一些实施方式中，R1是具有3至8个环原子的饱和的、单不饱和的或多不饱和的碳环系统或具有5至15个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的至少一个杂原子的杂环系统，其中各个环系统用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、7 7
O-C1-3烷基、CF3、OCF3、COOH、CONH2、CONR、CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代。
[0196] 在一些实施方式中，R1是具有3至8个环原子的饱和的、单不饱和的或多不饱和的碳环系统，用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、7 7
OCF3、COOH、CONH2、CONR、CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代。
[0197] 在一些实施方式中，R1是具有3至8个环原子的饱和的碳环系统。
[0198] 在一些实施方式中，R1是环己基。
[0199] 在一些实施方式中，R1是具有3至8个环原子的多不饱和的碳环系统，用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、OCF3、COOH、CONH2、7 7
CONR、CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代。
[0200] 在一些实施方式中，R1是具有3至8个环原子的多不饱和的碳环系统，用卤代、氨7
基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、COOH、CONH2、CONR、
7
CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代。
[0201] 在一些实施方式中，R1是用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、OCF3、COOH、CONH2、CONR77
和/或CON(R)2任选地单或多取代的苯基。
[0202] 在一些实施方式中，R1是用卤代任选地单或多取代的苯基。
[0203] 在一些实施方式中，R1是用氯单取代的苯基。
[0204] 在一些实施方式中，R1是用C1-3烷基任选地单或多取代的苯基。
[0205] 在一些实施方式中，R1是用甲基单取代的苯基。
[0206] 在一些实施方式中，R1是2-甲基苯基。
[0207] 在一些实施方式中，R1是具有5至15个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的至少一个杂原子的饱和的、单不饱和的或多不饱和的杂环系统，用卤代、氨基、C1-3烷基氨7 7
基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CF3、COOH、CONH2、CONR、CON(R)2和/或环状基团任选地单或多取代。
[0208] 在一些实施方式中，R1是具有5至7个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的7
至少一个杂原子的多不饱和的杂环系统，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CONH2、CONR 和/或
7
CON(R)2任选地单或多取代。
[0209] 在一些实施方式中，R1是具有5个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的至少一7 7
个杂原子的多不饱和的杂环系统，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CONH2、CONR 和/或CON(R)2任选地单或多取代。
[0210] 在一些实施方式中，R1是具有5个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的至少一个杂原子的多不饱和的杂环系统，用C1-3烷基任选地单或多取代。
[0211] 在一些实施方式中，R1是用C1-3烷基任选地单或多取代的噻吩基和异噁唑基。
[0212] 在一些实施方式中，R1是具有5个环原子含有1或3个氮原子的多不饱和杂环系统，用C1-3烷基任选地单或多取代。
[0213] 在一些实施方式中，R1是具有5个环原子含有1或3个氮原子的多不饱和杂环系统，用甲基任选地单或多取代。
[0214] 在一些实施方式中，R1是用甲基任选地单或多取代的吡唑基。
[0215] 在一些实施方式中，R1是用甲基多取代的吡唑基。
[0216] 在一些实施方式中，R1是1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基。
[0217] 在一些实施方式中，R1是具有6个环原子的包含选自N、N-氧化物、O和S的至少7 7
一个杂原子的多不饱和的杂环系统，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CONH2、CONR、或CON(R)2任选地单或多取代。
[0218] 在一些实施方式中，R1是具有6个环原子的包含1或3个氮原子的多不饱和的杂7 7
环系统，用卤代、C1-3烷基、O-C1-3烷基、CONH2、CONR 或CON(R)2任选地单或多取代。
[0219] 在一些实施方式中，R1是具有6个环原子含有1或3个氮原子的多不饱和杂环系统，用C1-3烷基任选地单或多取代。
[0220] 在一些实施方式中，R1是具有6个环原子含有1或3个氮原子的多不饱和杂环系统，用甲基任选地单或多取代。
[0221] 在一些实施方式中，R1是用甲基任选地单或多取代的吡啶基。
[0222] 在一些实施方式中，R1是用甲基单取代的吡啶基。
[0223] 在一些实施方式中，R1是3-甲基吡啶-4-基。
[0224] 在一些实施方式中，R1是2-甲基吡啶-3-基或4-甲基吡啶-3-基。
[0225] 在一些实施方式中，R2是用卤代、O-C1-3烷基或环状基团任选地单或多取代的C1-8烷基。
[0226] 在一些实施方式中，R2是C1-6烷基。
[0227] 在一些实施方式中，R2是甲基。
[0228] 在一些实施方式中，R3是NH2、NHR8或N(R8)2。
[0229] 在一些实施方式中，R3是NH2。
[0230] 在一些实施方式中，R3是R8、OR8或SR8。
[0231] 在一些实施方式中，R3是用卤代、OH、O-C1-3烷基或环状基团任选地单或多取代的C1-5烷基。
[0232] 在一些实施方式中，R3是C1-5烷基。
[0233] 在一些实施方式中，R3是甲基。
[0234] 在一些实施方式中，R4和R5独立地选自：H、卤代、环状基团、C1-6烷基和O-C1-6烷基，其中C1-6烷基和O-C1-6烷基用卤代、OH、O-C1-3烷基或环状基团任选地单或多取代。
[0235] 在一些实施方式中，R4和R5独立地选自：H、卤代、环状基团、C1-3烷基和O-C1-3烷基，其中C1-3烷基和O-C1-3烷基用卤代或环状基团任选地单或多取代。
[0236] 在一些实施方式中，R4和R5之一是O-C1-3烷基，且R4和R5中另一个是H、卤代、C1-3烷基或O-C1-3烷基，其中O-C1-3烷基用饱和碳环或芳族碳环任选地单或多取代。在进一步的实施方式中，饱和的碳环是环丙基。
[0237] 在一些实施方式中，R4和R5之一是O-C1-3烷基，且R4和R5中另一个是H、卤代、C1-3烷基或O-C1-3烷基，其中O-C1-3烷基用卤代任选地多取代。
[0238] 在一些实施方式中，R4和R5之一是OCF3，且R4和R5中的另一个是H。
[0239] 在一些实施方式中，R4和R5之一是C1-3烷基，且R4和R5中另一个是H、卤代、C1-3烷基或O-C1-3烷基，其中C1-3烷基和O-C1-3烷基用卤代任选地多取代。
[0240] 在一些实施方式中，R4和R5之一是CF3，且R4和R5中的另一个是H。
[0241] 在一些实施方式中，R4和R5之一是O-C1-3烷基，且R4和R5中另一个是卤代或O-C1-3烷基。
[0242] 在一些实施方式中，R4和R5之一是OCH3，且R4和R5中的另一个是氟。
[0243] 在一些实施方式中，R4和R5都是OCH3。
[0244] 在一些实施方式中，本发明的化合物具有式(IIb)
[0245]1 2 3 4 5
[0246] 其中R、R、R、R 和R 如本文任一处所定义。
[0247] 在一些实施方式中，本发明的化合物具有式(IIc)
[0248]1 2 3 4 5
[0249] 其中R、R、R、R 和R 如本文任一处所定义。4 5
[0250] 在一些实施方式中，R 是OCF3或CF3，且R 是H。4 5
[0251] 在一些实施方式中，R 是OCH3，且R 是氟或OCH3。4 5
[0252] 在一些实施方式中，R 是F且R 是OCH3。4 5
[0253] 在一些实施方式中，R 是F且R 是H。
[0254] 在一些实施方式中，本发明的化合物具有式(IIb)
[0255]
[0256] 其中
[0257] R1选自：
[0258] C1-8烷基、O-C1-6烷基、C3-8环烷基、
[0259] 用卤代、CF3、OCF3、C1-3烷基、O-C1-3烷基和/或CONH2任选地单或多取代的苯基，和[0260] 具有5至6个环原子的含有1至3个氮原子的杂环系统，其中杂环系统用卤代、C1-3烷基和/或O-C1-3烷基任选地单或多取代；
[0261] R3是C1-5烷基；
[0262] 在每种情况中R4和R5独立地选自：
[0263] H、
[0264] 卤代、
[0265] C1-6烷基或C3-6环(杂)烷基、
[0266] OH或OR9、
[0267] 其中R9是：
[0268] 用卤代和/或环状基团任选地单或多取代的C1-6烷基，或其中芳基是用卤代、氨基、硝基、C1-3烷基、OH、O-C1-3烷基、NH(CO)NHCH3和/或环状基团任选地单或多取代的苯基的芳基-C1-5烷基，
[0269] 或其药学上可接受的盐。
[0270] 式(II)的具体的化合物的实例包括以下：
[0271] 1-乙基-3-甲基-8-哌啶-1-基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0272] 1-环己基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0273] 1-乙基-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0274] 3-甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0275] 1-乙基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0276] 8-氟-3-甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0277] 8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0278] 1-(2-氯苯基)-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0279] 1-环己基-8-甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-基胺
[0280] 8-环丙基甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-基胺
[0281] 1-环己基-8-环丙基甲氧基-3-甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-基胺
[0282] 7-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-4-基胺
[0283] 3，4-二甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0284] 8-氯-1-环己基-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0285] 3，4-二甲基-1-乙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0286] 3，4-二甲基-1-乙基-8-氟-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0287] 3，4-二甲基-8-氟-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0288] 1-环己基-3，4-二甲基-8-氟-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0289] 1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基-8-氟-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0290] 3，4-二甲基-8-甲氧基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0291] 3，4-二甲基-1-乙基-8-(哌啶-1-基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0292] 8-氟-4-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0293] 1-(2，5-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0294] 1-(3，5-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0295] 1-(3-氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0296] 1-(2，4-二氟苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0297] 8-氟-1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0298] 8-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0299] 8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0300] 8-氟-3，4-二甲基-1-(3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0301] 8-氟-3，4-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0302] 8-氟-3，4-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1，5-a]喹喔林
[0303] 8-氟-3，4-二甲基-1-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0304] 1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0305] 6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0306] 6-氟-1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0307] 1-(2-氯-4-氟苯基)-6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0308] 4-氟-3-(6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0309] 1-(2，5-二氯苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0310] 3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0311] 1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0312] 8-环丙基甲氧基-3，4-二甲基-1-丙基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0313] 1-环己基-8-甲氧基-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0314] 1-环己基-8-环丙基甲氧基-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0315] 6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-丙基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0316] 3，4-二甲基-1-丙基-6，8-双-(2，2，2-三氟-乙氧基)-咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0317] 1-(2-氯-苯基)-7-甲氧基-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0318] 7-甲氧基-3，4-二甲基-1-丙基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0319] 3，4-二甲基-1-丙基-7-(喹啉-2-基甲氧基)-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0320] 1-(2-氯-苯基)-6，8-双-环丙基甲氧基-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0321] 1-环己基-6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0322] 6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-邻
甲苯基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0323] 1-(2-氯-苯基)-6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0324] 3，4-二甲基-1-邻甲苯基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-6，8-二醇
[0325] 1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-醇
[0326] 6，8-双-二氟甲氧基-3，4-二甲基-1-邻甲苯基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0327] 1-(2-氯-苯基)-7-(2，6-二氟-苄氧基)-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0328] 1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-7-(喹啉-2-基甲氧基)-咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0329] 1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-7-(3-硝基-苄氧基)-咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0330] 3-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-基氧基甲基]-苯基胺
[0331] 1-{3-[1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-基oxy甲基]-苯基}-3-甲基-脲
[0332] 8-氯-1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0333] 8-氯-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0334] 3-(8-氯-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0335] 8-氯-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0336] 8-氯-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0337] 8-氯-1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0338] 5-(8-氯-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)-2-氟苯甲酰胺
[0339] 8-氯-3，4-二甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0340] 6，8-二氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0341] 6，8-二氟-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0342] 6，8-二氟-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0343] 6，8-二氟-1-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0344] 6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0345] 6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0346] 6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0347] 1-(2-氯苯基)-6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0348] 2-氟-5-(6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0349] 6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0350] 8-氟-6-甲氧基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0351] 8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0352] 8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0353] 8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0354] 8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0355] 1-(2-氯苯基)-8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0356] 2-氟-5-(8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0357] 1-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0358] 8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0359] 8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-6-醇
[0360] 6-(环丙基甲氧基)-8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0361] 8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0362] 6-乙氧基-8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0363] 6-(二氟甲氧基)-8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0364] 6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0365] 6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0366] 6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0367] 4-(6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基)吗啉
[0368] 4-(6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基)吗啉
[0369] 3，4-二甲基-1-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0370] 1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0371] 3-(3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0372] 3-(3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)-4-氟苯甲酰胺
[0373] 1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0374] 3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0375] 1-(2-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0376] 1-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0377] 1-(5-氯-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0378] 1-(4-氟-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0379] 1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0380] 8-甲氧基-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0381] 8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0382] 3-(8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0383] 1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0384] 4-氟-3-(8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0385] 8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0386] 3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0387] 1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二甲基-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0388] 3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0389] 3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0390] 3-[3，4-二甲基-8-(三氟甲氧基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基]苯甲酰胺[0391] 3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0392] 3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0393] 1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0394] 3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0395] 3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0396] 8-氯-7-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0397] 8-氯-7-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0398] 8-氯-7-甲氧基-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0399] 8-氯-1-(2-氯苯基)-7-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0400] 8-氯-7-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0401] 8-氯-7-甲氧基-3，4-二甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0402] 8-氯-7-乙氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0403] 6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0404] 3-(8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)-4-甲基苯甲酰胺
[0405] 2-氟-5-(8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0406] 3-氟-5-(8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0407] 4-氟-3-(8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0408] 8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0409] 8-氟-1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0410] 8-氟-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0411] 8-氟-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0412] 8-氟-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0413] 8-氟-3，4-二甲基-1-吡啶-4-基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0414] 8-氟-3，4-二甲基-1-吡啶-3-基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0415] 及其药物盐和衍生物。
[0416] 本发明也提供制备式(II)的化合物的方法，其包括使式(IV)的中间体与烷基、烯基或炔基有机金属
试剂反应
[0417]
[0418] 其中L是Cl或Br且R1、R2、R4和R5如文中任一处所定义；
[0419] 在一些实施方式中，有机金属试剂是烷基溴化镁。
[0420] 在一些实施方式中，有机金属试剂是乙基溴化镁。
[0421] 在一些实施方式中，有机金属试剂是甲基溴化镁。
[0422] 定义
[0423] 在本说明书的各处，本发明的化合物的取代基以组或范围公开。特别期望的是本发明包括这类组和范围的成员的每一个亚组合。例如，术语“C1-6烷基”特别意欲单独公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
[0424] 进一步期望的是本发明的化合物是稳定的。如本文所用“稳定”是指足够强健以经受从反应混合物分离成有用的纯度和优选地能够配制成有效的治疗剂的化合物。
[0425] 进一步理解的是出于清楚在不同实施方式的上下文中描述的本发明的一些特征也可以在单个实施方式中以组合提供。相反，出于简洁在单个实施方式的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独地或以任何合适的亚组合提供。
[0426] 术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。
[0427] 术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指具有达8个碳原子、优选地达6个碳原子和更优选地达5个碳原子的直链的或支链的
烃基团，诸如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、烯丙基、丙炔基、丁基、异丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基等，如上面所示其可以任选地被取代。“烷基”基团是饱和的；“烯基”基团包含至少一个碳碳双键；且“炔基”基团包含至少一个碳碳三键。
[0428] 如本文所用，“环状基团”是指饱和的、不饱和的或芳族碳环或杂环，用卤代、氨基、C1-3烷基氨基、二-C1-3烷基氨基、硝基、C1-3烷基、OH或O-C1-3烷基任选地单或多取代。环状基团可以是3至24元单或多环状环。在一些实施方式中，环状基团是3-、4-、5-、6-或7-元环。环状基团可以包括3至20，或在一些实施方式中4至10个形成环的碳原子。环状基团包括如下面定义的环(杂)烷基、芳基和杂芳基。“环(杂)烷基”是指环烷基和环杂烷基。环杂烷基和杂芳基可以例如包括选自O、N、S和/或P的1至6，或在一些实施方式中1至3个形成环的杂原子。环状基团可以经碳原子或任选地经N、O、S、SO或SO2基团连接。芳基环状基团的一个实例是苯基。环烷基环状基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。杂芳基环状基团的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基及类似物。环杂烷基环状基团的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基和咪唑烷基。环状基团的其它实例在下面提供。
[0429] 如本文所用，“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)芳族烃诸如，例如，苯基、
萘基、蒽基、菲基等等。在一些实施方式中，芳基具有6至约20个碳原子。
[0430] 如本文所用“芳基烷基”是指用芳基取代的烷基。芳基烷基的实例包括苄基和苯乙基。
[0431] 如本文所用，“环烷基”是指包括环化的烷基、烯基和炔基在内的非芳族碳环。环烷基可以包括包含螺环在内的单或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)的环系统。在一些实施方式中，环烷基可以具有3至约20个碳原子，3至约14个碳原子，3至约10个碳原子或3至7个碳原子。环烷基可以进一步具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个三键。环烷基的定义中还包括具有一个或多个稠合(即具有共同的键)到环烷基的环的芳族环的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷及类似物的苯并衍生物。具有一个或多个稠合的芳族环的环烷基可以通过芳族部分或非芳族部分连接。环烷基的一个或多个成环碳原子可以被氧化，例如，具有氧代或硫代(sulfido)取代基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降
冰片基(norbornyl)、norpinyl、降蒈基(norcarnyl)、金刚烷基等等。
[0432] 如本文所用“杂芳基”基团是指具有诸如硫、氧或氮的至少一个杂原子环成员的芳族杂环。杂芳基包括单环和多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)系统。杂芳基中任何形成环的N原子也可以被氧化以形成N-氧代部分。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、N-氧代吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基及类似物。在一些实施方式中，杂芳基基团具有1至约20个碳原子，且在进一步的实施方式中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方式中，杂芳基基团包括3至约14个，3至约7个或5至6个形成环的原子。在一些实施方式中，杂芳基基团具有1至约4个，1至约3个或1至2个杂原子。
[0433] 如本文所用，“杂芳基烷基”基团是指用杂芳基取代的烷基。杂芳基烷基的实例是吡啶基甲基。
[0434] 如本文所用，“环杂烷基”是指非芳族杂环，其中一个或多个形成环的原子是诸如O、N或S原子的杂原子。环杂烷基可以包括单或多环(例如，具有2、3或4个稠合环)的环系统以及螺环。环杂烷基的实例包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、苯并-1，4-二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基和咪唑烷基及类似物。环杂烷基的定义中还包含具有一个或多个稠合(即，具有共同的键)至非芳族杂环状环的芳族环的部分，例如邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基和杂环的苯并衍生物。具有一个或多个稠合的芳族环的环杂烷基可以通过芳族部分或非芳族部分连接。环杂烷基的定义中还包括其中一个或多个形成环的原子用1或2个氧代或硫代基团取代的部分。在一些实施方式中，环杂烷基具有1至约20个碳原子，且在进一步的实施方式中具有约3至约20个碳原子。在一些实施方式中，环杂烷基包括3至约20个、3至约14个，3至约7个或5至6个形成环的原子。在一些实施方式中，环杂烷基具有1至约4个，1至约3个或1至2个杂原子。在一些实施方式中，环杂烷基包含0至3个双键。在一些实施方式中，环杂烷基包含0至2个三键。
[0435] 如本文所用，术语“取代的”是指在分子或基团中用非氢部分置换氢部分。分子或基团可以是单取代的。分子或基团也可以是用相同或不同达分子或基团的原子价的取代基多取代的。在一些实施方式中，多取代的分子或基团具有2、3、4或5个取代基。在提供取代基选择的列表之处，多取代的分子或基团可以用独立地选自该列表的两个或多个取代基取代。
[0436] 术语“反应”意指表明的试剂以允许它们的分子根据化学系统的
热力学和动力学相互作用和化学转化的方式合在一起。特别是对于固体试剂，通过使用其中至少一种试剂至少是部分可溶的合适的溶剂或溶剂混合物，促进反应。通常持续合适的时间和在适合带来期望的化学转化的条件下进行反应。
[0437] 此外本发明涉及本发明的化合物的生理学上可接受的盐、
溶剂化物和衍生物。本发明的化合物的衍生物是例如酰胺、酯和醚。此外，术语“衍生物”也包括本发明的化合物的前药和
代谢物。
[0438] 本发明也包括本文描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指其中通过将存在的酸或碱部分转
化成其盐形式而修饰母体化合物的公开的化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基诸如胺的
无机酸或
有机酸盐；酸残基诸如羧酸的碱盐或有机盐；以及类似物。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从包含碱或酸部分的母体化合物合成。通常，可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适的碱或酸在水中或在
有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备那些盐；通常，非水媒介物像乙醚、乙酸乙酯、
乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表参见Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，第1418页和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，其各个通过引用全部并入本文。
[0439] 生理上可接受的盐可以通过用无机酸或有机酸中和碱或通过用无机碱或有机碱中和酸获得。合适的无机酸的实例是
盐酸、
硫酸、磷酸或
氢溴酸，而合适的有机酸的实例是羧酸、硫代酸(sulpho acid)或磺酸(sulphonic acid)，诸如乙酸、
酒石酸、乳酸、丙酸、羟基乙酸、
丙二酸、马来酸、富马酸、鞣酸、
琥珀酸、褐藻酸、苯
甲酸、2-苯氧基
苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、
肉桂酸、
扁桃酸、
柠檬酸、马来酸、水杨酸、3-氨基水杨酸、
抗坏血酸、双羟萘酸、烟酸、异烟酸、
草酸、葡糖酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸或萘-2-磺酸。合适的无机碱的实例是氢氧化钠、氢氧化
钾和
氨水，而合适的有机碱的实例是胺，然而优选叔胺，诸如三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、喹啉、异喹啉、α-甲基吡啶、β-甲基吡啶、γ-甲基吡啶、喹哪啶和嘧啶。
[0440] 文中使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物组织
接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/
风险比相匹配的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
[0441] 此外，可以通过使用季铵化试剂以本身已知的方法将具有叔氨基的衍生物转化成相应的季铵盐而获得本发明的化合物的生理上可接受的盐。合适的季铵化剂的实例是烷基卤化物诸如甲基碘、乙基溴和正丙基氯，和芳烷基卤化物诸如苄基氯或2-苯乙基溴。
[0442] 此外，在含有不对称碳原子的本发明的化合物的情况下，本发明涉及D型、L型和D，L混合物，且在存在多于一个不对称碳原子之处涉及非对映体形式。含有不对称碳原子且作为外消旋化合物获得的本发明的化合物可以以已知方法例如使用旋光的酸被分离成旋光异构体。然而，还可能的是从开始使用旋光起始物质，然后获得相应的旋光或非对映化合物作为终产物。
[0443] 本发明的化合物也包括互变异构形式。互变异构形式产生自单键与邻接的双键的交换同时伴随质子迁移。互变异构形式包括具有相同经验式和总电荷的异构质子状态的质子转移互变异构体。质子转移互变异构体的实例包括酮-烯醇对，酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和其中质子可以占用杂环系统的两个或多个位置的环形式，例如1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1，2，4-三唑，1H-和2H-异吲哚和1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以处于平衡或通过适当的取代立体上
锁定为一种形式。
[0444] 本文描述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外表明，否则所有的立体异构体，诸如对映体和非对映体，是预期的。包含不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以旋光形式或外消旋形式分离。关于如何从旋光的起始材料制备旋光形式的方法是本领域已知的，诸如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键及类似物的许多几何异构体也可以存在于本文描述的化合物中，且所有那些稳定的异构体被包括在本发明中。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体被描述且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构体形式分离。
[0445] 本发明的化合物也可包括中间体或终产物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同
质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
[0446] 如本文所用术语“化合物”意欲包括描述的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
[0447] 所有的化合物及其药学上可接受的盐意欲包括溶剂化形式或水合形式。
[0448] 在一些实施方式中，本发明的化合物及其盐基本上被分离。“基本上分离”意指化合物至少部分或基本上从形成或检测其的环境中分离。部分分离可以包括例如富集了本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包括包含按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的本发明的化合物或其盐的组合物。
[0449] 制药方法
[0450] 已经发现根据本发明的化合物具有可以在治疗上使用的药理学的重要性质。本发明的化合物可以被单独使用，相互组合使用或与其它活性化合物组合使用。根据本发明的化合物是磷酸二酯酶10的抑制剂。因此本发明的一部分主题是本发明的化合物及其盐和包含这些化合物或其盐的药物制剂可以被用于治疗或预防与磷酸二酯酶活动过强和/或其中抑制磷酸二酯酶10是有价值的病症关联、伴随磷酸二酯酶活动过强和/或其中抑制磷酸二酯酶10是有价值的病症和/或磷酸二酯酶活动过强和/或其中抑制磷酸二酯酶10是有价值的病症涵盖的病症。
[0451] 令人惊奇地，本发明的化合物是酶PDE10的有力的抑制剂。
[0452] 在本发明的实施方式中，有效抑制PDE10的包括它们的盐、溶剂化物和前药的本发明的化合物和包含一定量的本发明的化合物或其盐、溶剂化物或前药之一的药物组合物可以被用于包括人类在内的哺乳动物的中枢神经系统病症的治疗。
[0453] 更具体地，本发明涉及治疗神经学和
精神病学病症，其包括但不限于(1)精神分裂症和其它精神障碍；(2)心境(情感)障碍；(3)包括
焦虑症在内的神经质的、应激相关的和躯体形的病症；(4)
进食障碍；包括过强的性驱力在内的性功能障碍；(5)成人人格和行为障碍；(6)通常首次在婴儿期、儿童期和青少年期诊断的病症；(7)智力迟钝和(8)心理发展障碍；(9)包括人类在内的哺乳动物中的认知缺陷症状的病症；(10)造作性障碍。
[0454] (1)可以根据本发明治疗的精神分裂症和其它精神障碍的实例包括但不限于，不同类型的连续性或阶段性精神分裂症(例如妄想狂样、青春型、紧张性、未分化的、后遗症样和精神分裂症样精神障碍)；分裂型障碍(诸如边缘型、潜伏型、精神病前、前驱型、假神经症型、假病态型精神分裂症和分裂型
人格障碍)；持久的妄想性障碍；急性、暂时的和持久的精神障碍；感应性妄想性障碍；不同类型(例如狂躁抑郁型或混合型)的情感分裂型精神障碍；产后精神病和其它以及未详细说明的非器质性精神病。
[0455] (2)可以根据本发明治疗的心境(情感)障碍的实例包括但不限于，与
双相障碍相关的狂躁性发作和单狂躁性发作，轻性狂躁、具有精神病症状的狂躁症；双相情感障碍(包括例如具有目前的轻狂躁的双相情感障碍和具有或不具有精神病症状的狂躁性发作，双相I障碍或双相II障碍)；
抑郁症，诸如轻度、中度或严重类型的单次发作或复发性主要抑郁症、产后开始的抑郁症、精神病症状的抑郁症；持久性心境(情感)障碍，诸如循环性精神病、心情恶劣；月经前焦虑障碍。
[0456] (3)可以根据本发明治疗的属于神经症性、应激-相关的和躯体形式障碍的病症的实例包括但不限于：主要但非排他性地与精神病相关的恐惧性焦虑症，例如旷野恐怖和社交恐怖；其它焦虑症诸如惊恐性障碍和一般焦虑症；强制性障碍；对严重应激的反应和适应障碍，诸如
创伤后应激障碍；分离性障碍和其它神经质障碍诸如人格解体-现实感丧失综合征。
[0457] (5)可以根据本发明治疗的成人人格和行为的病症的实例包括，但不限于：妄想狂样型、精神分裂样型、分裂型、厌恶社交型、边缘型、表演性、自爱欲型、回避型、非社会型、情绪不稳定型、强迫性、焦虑型和依赖型的具体人格障碍；混合型人格障碍；习惯与冲动障碍(诸如拔毛狂、纵火狂、适应不良性攻击(maladaptive aggression))；性取向障碍。
[0458] (6)可以根据本发明治疗的通常首次在婴儿期、儿童期和青少年期诊断的病症的实例包括，但不限于：活动过度病症、注意缺陷/活动过强病症(AD/HD)、行为紊乱；行为和
情绪障碍的混合病症；非器质性遗尿症、非器质性
大便失禁；刻板性
运动障碍；和其它具体的行为情感病症，诸如无活动过强的注意缺陷病症，过度手淫、咬甲癖、挖鼻和吸拇癖；心理发展障碍特别是儿童分裂样障碍和广泛性发展障碍诸如与Asperger综合征相关的精神病发作。
[0459] 示例性神经病症包括神经变性障碍，其包括但不限于：
帕金森病、亨延顿病、痴呆(例如阿尔茨海默病、多发梗死性痴呆、AIDS相关的痴呆，或额颞叶痴呆)，与脑外伤相关的神经变性、与中风相关的神经变性、与脑梗死相关的神经变性、低血糖诱发的神经变性、与
癫痫发作相关的神经变性、与神经毒性中毒或多系统萎缩相关的神经变性。
[0460] (8)心理发展的病症的实例包括但不限于言语和语言发展障碍、学习技能发展障碍，诸如具体的算术技能障碍、
阅读障碍和拼写障碍以及其它
学习障碍。这些障碍大多数在婴儿期、儿童期或青少年期诊断。
[0461] (9)在“包括认知缺陷作为症状的病症”中使用的短语“认知缺陷”指相比于相同的一般年龄群中的其它个体，在具体的个体中在一个或多个认知方面诸如记忆、智力、学习和逻辑能力或注意力中低于正常的机能或次佳的机能。
[0462] 可以根据本发明治疗的包括认知缺陷作为症状的病症的实例包括但不限于：主要但非排他性地与精神病有关的认知缺陷，所述精神病包括精神分裂症、抑郁、年龄相关的记忆受损、孤独症、
自闭症候群、脆性X
染色体综合征、帕金森病、阿尔茨海默病、多发梗死性痴呆、脊髓损伤、CNS缺氧、路易体痴呆、中风、额颞骨痴呆、进行性核上性麻痹、亨延顿病和HIV疾病中，脑外伤、心血管疾病、
药物滥用、糖尿病相关的认知缺损和轻度
认知障碍。
[0463] (11)此外，本发明涉及具有基底神经节机能障碍的运动失调。可以根据本发明治疗的具有基底神经节机能障碍的运动失调的实例包括但不限于：肌张力不全的不同亚型，诸如局灶性肌张力不全、多局灶性或节段性肌张力不全、
变形性肌张力不全、半球形、普遍性和迟发型运动障碍(心理药理学药物诱发的)，静坐不能、运动障碍诸如亨延顿病、帕金森病、路易体疾病和腿多动综合征，PLMS。
[0464] (12)此外本发明涉及器质性病症的治疗，包括症状性神经障碍，尤其涉及器质性妄想性(精神分裂症样)病症，与痴呆、癫痫和帕金森病中精神病和其它器质性和症状性精神病相关的早老性或老年性精神病；妄想；传染性精神病；和起因于脑疾病、损伤和机能障碍的人格和行为障碍。
[0465] (13)本发明涉及治疗起因于对精神起作用的化合物的精神和行为障碍，更具体地涉及治疗精神障碍和由酒精、阿片样物质、大麻素、可卡因、致幻剂、其它兴奋药，包括咖啡因、挥发性溶剂和其它对精神起作用的化合物诱发的后遗症以及迟发的精神障碍。
[0466] (14)本发明进一步涉及包括人类在内的哺乳动物的学习和记忆能力的普遍提高。当前用于治疗精神分裂症的化合物已经伴随几种不期望的副作用。这些副作用包括体重增加、高催乳素血症、增高的甘油三酯水平、代谢综合征(标志：糖尿病、高脂血症、
高血压和
肥胖症)、葡萄糖异常(诸如高血糖、提高的血糖和葡萄糖耐受不良)和椎体外系症状的显示。用常规的非典型抗精神病药诸如利培酮和奥氮平观察到的体重增加已经伴随心血管疾病和糖尿病的提高的风险。
[0467] 本发明的化合物用于治疗精神分裂症以影响临床上相关的改善诸如患者中的PANSS总分的减少，同时维持体重，维持或改善葡萄糖水平和/或耐受性，维持和/或改善甘油三酯水平和/或总胆固醇水平和/或维持EPS概况类似于施用前的基线测量。
[0468] 本发明的PDE10抑制剂进一步用于预防和治疗肥胖、2型糖尿病(非胰岛素依赖的糖尿病)、代谢综合征、葡萄糖耐受不良和相关的健康危险、症状或病症。像这样，该化合物还可以用于减低超重或肥胖个体的体脂或体重。在一些实施方式中，PDE10抑制剂对于PDE10是选择性的，意指相比任何其它PDE是更好的PDE10抑制剂。在一些实施方式中，与其它PDE相比，选择性PDE10抑制剂可以降低PDE10的活性至少10倍或至少100倍。
[0469] 如本文所用，术语“超重”和“肥胖”意指18岁或年长的成年具有大于体重指数(BMI)度量的理想体重(或体脂)的体重(或体脂)。BMI通过以千克计的体重除以除以米2
计的身高的平方(kg/m)计算，或可选地通过以磅计的体重乘以703，除以以英寸计的身高
2
的平方(lbsx703/in)。超重个体通常具有25和29之间的BMI，然而肥胖个体通常具有30或更高的BMI(参见，例如，National Heart，Lung，and Blood institute(国立心脏、肺和血液研究所)，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults(对鉴定、评价和治疗成人中体重过重和肥胖的临床指导)，The Evidence Report，Washington，DC：U.S.Department of Health and Human Services(卫生与人类服务部)，NIH发行号98-4083，1998)。用于表明体重过度、体脂过度和肥胖的其它方法包括直接的体脂测量和/或腰臀比例测量。
[0470] 术语“代谢综合征”根据本领域其通常的含义使用。美国心脏病协会认为代谢综合征的特征为具有5个下面症状中的至少3个：1)提高的
腰围(男性＞102cm(40英寸)；女性＞88cm(35英寸))，2)升高的甘油三酯(＞150mg/dL(＞1.7mmol/L)或用于升高的甘油三酯的药物治疗)，3)降低的HDL-C(男性＜40mg/dL(1.03mmol/L)女性＜50mg/dL(1.3mmol/L)或用于降低的HDL-C的药物治疗，4)高血压(＞130/85mmHg或用于高血压的药物治疗)，和5)升高的空腹血糖(＞100mg/dL或用于升高的葡萄糖的药物治疗)。
参见，Grundy，S.M.等，Circulation，2005，112(17，e285(在线circ.ahajournals.org/cgi/reprint/112/17/e285))。根据世界卫生组织代谢综合征(参见Alberti等，Diabet.Med.15，539-553，1998)包括患有糖尿病、乳糖耐受不良、低空腹血糖或胰岛素抵抗+下述两个或更多的患者：1)高血压(＞160/90mmHg)，2)高脂血症(甘油三酯≥150mg/dL或HDL胆固醇男性＜35mg/dL和女性＜39mg/dL)，3)中心肥胖(腰臀比男性＞0.90和女性
2
＞0.85或BMI＞30kg/m)，和4)微
白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白比肌酸≥20μg/kg)。
[0471] 可以通过施用一种或多种本发明的化合物进行涉及降低体脂或体重以及治疗或预防肥胖、2型糖尿病(非胰岛素依赖糖尿病)、代谢综合征、葡萄糖耐受不良和相关的健康危险、症状或病症的本方法。在一些实施方式中，可以施用一种或多种其他治疗剂诸如抗肥胖剂。抗肥胖剂的实例包括载脂蛋白B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD型1)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、缩胆囊素-A(CCK-A)激动剂、单胺摄取抑制剂(诸如西布曲明)、大麻素受体-I拮抗剂(诸如利莫那班、拟交感神经药、P3肾上腺素能受体激动剂、5多巴胺激动剂；(诸如溴隐亭)、刺激黑素细胞的
激素受体类似物、5HT2C激动剂、黑色素聚集激素拮抗剂、来普汀(OB蛋白)、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(诸如四氢尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)，即，奥利司他)、厌食药(诸如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y受体激动剂(例如，NPYY5受体拮抗剂，诸如描述在美国专利第6,566,367号；第61649,624号；第61638,942号；第61605,720号；第61495,569号；第61462,053号；
第61388,077号；第6,335,345号；和第6,326,375号；美国专利申请公开第2002/0151456号和第20031036652号；以及PCT公开第WO031010175号、第WO03/082190号中的化合物和受体激动剂或拮抗剂，阿立新受体拮抗剂，高血糖素类肽1受体激动剂，纤毛状神经营养因子，人类刺鼠相关的蛋白(AGRP)，生长素释放肽受体拮抗剂，组胺3受体拮抗剂或反激动剂，神经调节肽U受体激动剂及类似物。其他抗肥胖药对于本领域普通技术人员是十分显然的。
[0472] 在WO2005/120514中报道了使用PDE10抑制剂用于降低体脂或体重，以及治疗或预防肥胖症、2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、代谢综合征、葡萄糖耐受不良和相关的健康风险、症状的代表性方法。
[0473] 本发明也包括治疗
疼痛病状和病症的方法。所述疼痛病状和病症的实例包括但不限于：炎性疼痛、痛觉增敏、炎性痛觉增敏、偏头痛、癌症疼痛、骨关节炎疼痛、手术后疼痛、非炎性疼痛、神经性疼痛、包括外周神经性疼痛综合征的神经疼痛的亚类、化疗诱发的神经病变、复杂区域性疼痛综合征、HIV感觉神经病变、
肿瘤侵润后续发的神经病变、疼痛的糖尿病性神经病变、假性肢痛、孢疹后神经痛、乳腺
切除后疼痛、三叉神经痛、中枢神经疼痛综合征、中风后中枢疼痛、多发性疼痛、帕金森病疼痛和脊髓损伤疼痛。
[0474] 在进一步的实施方式中，本发明的化合物结合对于治疗疼痛有效的一种或多种其他药剂施用。这些药剂包括
镇痛药、非甾体抗炎药(NSAID)、阿片样物质和抗抑郁药。在各种实施方案中，一种或多种药剂选自以下组成的组：丁丙诺啡、纳洛酮、美沙酮、左旋乙酰美沙酮、L-α醋美沙朵(LAAM)、羟嗪、地芬诺酯、阿托品、氯氮卓、卡马西平、米安色林、苯二氮卓类、吩噁嗪(phenoziazine)、二硫龙、阿坎酸、托吡酯、昂丹司琼、舍曲林、丁氨苯丙酮、金刚烷胺、阿米洛利、伊拉地平、噻加宾、巴氯芬、普萘洛尔、三环抗抑郁药、地昔帕明、卡马西平、丙戊酸盐、拉莫三嗪、多塞平、氟西汀、丙咪嗪、吗氯贝胺、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林、
色氨酸、文法拉辛、曲唑酮、喹硫平、唑吡坦、佐必克隆、扎来普隆、加巴喷丁、美金刚、普加巴林、大麻素、曲马多、度洛西汀、米那普仑、纳曲酮、对乙酰氨基酚、甲氧氯普胺、洛哌丁胺、可乐定、洛非西定和地西泮。
[0475] 本发明也包括用本发明的化合物与一种或者多种抗精神病药的组合治疗如上所述神经分裂症和其它精神障碍的方法。用于与本发明的化合物组合的合适的抗精神病药的实例包括，但不限于，抗精神病药物的吩噻嗪(氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪)，噻吨酮(氯普噻吨、替沃噻吨)，杂环二苯并氮卓(氯氮平、奥氮平和阿立哌唑)，苯丁酮(氟哌啶醇)，二苯基丁基哌啶(匹莫齐特)和吲哚酮(莫林酮)类。在与本发明的化合物的组合中具有潜在治疗价值的其它抗精神病药包括洛沙平、舒必利和利培酮。
[0476] 本发明进一步包括用本发明的化合物与一种或多种抗抑郁剂的组合治疗抑郁症或抗治疗的抑郁症的方法。用于与本发明的化合物组合的合适的抗抑郁药的实例包括但不限于：去甲肾上腺素摄取抑制剂(三环叔胺和仲胺)、选择性5-羟色胺摄取抑制剂(SSRI)(例如，氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林)，单胺
氧化酶抑制剂(MAOI)(异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰)，单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)(吗氯贝胺)，5-羟色胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRI)(文法拉辛)，促皮质释放因子(CRF)受体拮抗剂，α-肾上腺素能受体拮抗剂和非典型抗抑郁药(丁氨苯丙酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙嗪)。
[0477] 组合物和施用
[0478] 除了生理上可接受的载体、稀释剂和/或佐剂，使用有效剂量的根据本发明的化合物或它们的盐制备药物组合物。有效化合物的剂量可以根据施用途径、患者年龄和体重、治疗的疾病的性质和严重程度以及类似因素而不同。日用剂量可以以一次施用的或再分成两个或多个日用剂量的单剂量给予，且通常0.001-2000mg。具体选择施用0.1-500mg例如0.1-100mg的日用剂量。
[0479] 合适的施用形式是口服、肠胃外、静脉内、透皮、局部、吸入、鼻内和舌下制剂。具体选择使用根据本发明的化合物的口服、肠胃外、例如静脉或肌内、鼻内制剂，例如，干粉或舌下制剂。使用惯常的加仑制剂形式，诸如片剂、糖包衣片剂、胶囊、分散粉末、颗粒剂、水溶液、含醇水溶液、水或油悬浮剂、糖浆、汁或滴剂。
[0480] 固体药物形式可以包括惰性组分和载体物质，诸如碳酸
钙、磷酸钙、磷酸钠、乳糖、
淀粉、甘露醇、藻酸盐、明胶、瓜尔胶、
硬脂酸镁、硬脂酸
铝、甲基
纤维素、滑石、高度分散的
硅酸、硅油、较大分子量的
脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂或
植物或动物脂肪和油，或固体高分子量
聚合物(诸如聚乙二醇)；如果需要，适合口服施用的制剂可以包括附加的
调味剂和/或
甜味剂。
[0481] 液体药物形式可以被灭菌和/或，在适合时，包括辅助物质诸如
防腐剂、稳定剂、润湿剂、渗透剂、乳化剂、展开剂、增溶剂、盐、用于调节渗透压或用于缓冲的糖或糖醇和/或
粘度调节剂。
[0482] 那些添加剂的实例是酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂、乙醇和掩蔽剂(诸如
乙二胺四乙酸及其无毒的盐)。高分子量聚合物，诸如液体聚氧化乙烯、微晶纤维素、
羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖或明胶适合用于调节粘度。固体载体物质的实例是淀粉、乳糖、甘露醇、甲基纤维素、滑石、高度分散的
硅酸、高分子量的脂肪酸(诸如硬脂酸)、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪以及固体高分子量聚合物诸如聚乙二醇。
[0483] 用于肠胃外或表面施用的油状悬浮剂可以是植物的合成的或半合成的油，诸如在各个情况下脂肪酸链中具有8至22个C原子的液体脂肪酸酯，例如用具有1至6个C原子的一元醇至三元醇诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或它们的异构体，乙二醇或甘油酯化的软脂酸、月桂酸、十三烷酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、肉豆蔻酸、山嵛酸、十五酸、亚油酸、反油酸、brasidic acid、芥酸或油酸。那些脂肪酸酯的实例是商业上可获得的miglyol、肉豆蔻酸异丙基酯、棕榈酸异丙基酯、硬脂酸异丙基酯、PEG6-癸酸、饱和脂肪醇的辛酸/癸酸酯、聚氧乙烯甘油三油酸酯、油酸乙酯、蜡状脂肪酸酯，诸如人造ducktailgl腺脂肪、椰子脂肪酸异丙基酯、油酸油酯、油酸癸酯、乳酸乙酯、酞酸二丁酯、
己二酸二异丙基酯、多元醇脂肪酸酯等等。不同粘度的硅油或脂肪醇诸如异十三烷醇、2-辛基十二烷醇、十六醇或油醇，或脂肪酸诸如油酸也是合适的。此外可能使用
植物油，诸如
蓖麻油、
杏仁油、
橄榄油、芝麻油、
棉籽油、
花生油或
大豆油。
[0484] 合适的溶剂，凝胶剂和增溶剂是水或可与水互溶的溶剂。合适的物质的实例是醇诸如乙醇或异丙醇、苄基醇、2-辛基十二烷醇、聚乙二醇、酞酸盐、己二酸盐、丙二醇、甘油、丙二或三醇、
石蜡、甲基溶纤剂、溶纤剂、酯、吗啉、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、环己酮等等。
[0485] 可以在水中或在有机溶剂中溶解或膨胀的纤维素醚，诸如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素，或可溶性淀粉可以被用作成膜剂。
[0486] 凝胶化剂和成膜剂的混合物也是完全可能的。在这一情况下，作出特别是离子大分子的使用：例如羧甲基纤维素钠、聚
丙烯酸、聚甲基丙烯酸和他们的盐，支链淀粉半乙醇酸钠、褐藻酸或褐藻酸丙二醇酯为钠盐、阿拉伯胶、黄胞胶、瓜尔胶或
角叉菜胶。以下可以用作附加的制剂助剂：甘油、不同粘度的石蜡、三乙醇胺、胶原、尿囊素和novantisolic acid。制剂也可以需要使用
表面活性剂、乳化剂或润湿剂，例如月桂基硫酸钠、脂肪醇醚
硫酸盐、二-Na-N-月桂基-β-亚氨基二丙酸盐、聚乙氧基化蓖麻油或去水山梨醇单油酸酯、去水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯(例如Tween)、鲸蜡醇、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、烷基酚聚乙二醇醚、鲸蜡基三甲基
氯化铵或单/二烷基聚乙二醇醚正磷酸单乙醇胺盐。稳定剂，诸如蒙脱石或胶体硅酸，用于稳定乳剂或防止活性物质的分解，诸如抗
氧化剂，例如生育酚或丁羟基茴香醚，或防腐剂，诸如对羟基苯甲酸酯，同样可以被用于制备期望的制剂。
[0487] 用于肠胃外施用的制剂可以存在于单独的剂量单位形式中，诸如安瓶或小瓶。优选地使用活性化合物的溶液，优选地水溶液和具体地等渗溶液和悬浮液。这些注射形式可制备为即用型制剂或使用前仅通过混合活性化合物直接制备例如冻干粉剂(lyophilisate)，在合适时包含其他固体载体物质与期望的溶剂或助悬剂。
[0488] 鼻内制剂可以存在为水或油溶液或为水或油悬浮液。它们还可以存在为使用合适的溶剂或助悬剂在使用前制备的冻干粉剂。
[0489] 吸入制剂可以存在为粉末、溶液或悬浮液。优选地，吸入制剂处于粉末的形式，例如，作为活性成分与合适的制剂助剂诸如乳糖的混合物。
[0490] 在惯常的抗菌和无菌条件下制剂被制备、等分并封装。
[0491] 如上面所示，本发明的化合物可以与其它活性剂例如用于治疗中枢神经系统病症的治疗上的活性化合物
联合治疗施用。这些其它的化合物可以是PDE10抑制剂或不基于PDE10抑制诸如多巴胺D2受体调节剂或NMDA调节剂的具有活性的化合物。
[0492] 对于联合治疗，活性成分可以被配制为在单个剂量形式中包含几种活性成分的组合物和/或在分开剂量形式中包含单个活性成分的药盒。在联合治疗中使用的活性成分可以是共同施用的或单独施用的。
[0494] 式(II)的化合物的合成可以从式(III)的咪唑并[1，5-a]吡嗪酮开始：
[0495]
[0496] 其中X、Y、Z、R1、R2、R4和R5如上面所描述。
[0497] 式(III)的化合物的制备被描述在例如J.Med.Chem.1991，34，2671-2677中。
[0498] 根据文献已知的和WO99/45009中已经使用的标准程序，通过用卤代试剂像POCl3、PCl3、PCl5、SOCl2、POBr3、PBr3或PBr5处理而卤化式(III)的化合物，得到例如式(IV)的4-氟或4-溴-咪唑并[1，5-a]吡嗪。
[0499]
[0500] 其中L是Cl或Br，且R1、R2、R4和R5如上面所定义；
[0501] 中间体B1：4-氯-8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并[1，5-a]喹唑啉
[0502]
[0503] 将3.8g的8-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并[1，5-a]喹唑啉-4-酮和30ml的POCl3混合并加热至回流持续7小时。冷却至室温之后将反应混合物用400ml碎冰/
水处理并搅拌1小时。将产物用2x300ml二氯甲烷萃取。将合并的有机层用300ml水、200ml碳酸钠溶液(5％)、100ml水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在减压下除去。
[0504] 收率：4.0g
[0505] m.p.：137-140℃
[0506] 中间体B2：4-氯-1-乙基-3-甲基-8-哌啶-1-基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0507]
[0508] 2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-4-哌啶-基-硝基苯
[0509] 在100℃将5g的2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-4-氟-硝基苯和10g哌啶加热30分钟。冷却后加入150ml乙酸乙酯。将溶液用50ml水萃取三次。将有机层蒸干。通过色谱法纯化残余物(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5)。
[0510] 收率：5.5g
[0511] 2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-4-哌啶-基-苯胺
[0512] 将5.0g的2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-哌啶-基-硝基苯溶解在50ml乙醇中，并加入0.5gPd/C5％。在45℃和20巴氢气下将反应搅拌5小时。除去催化剂并将溶液蒸干。
[0513] 收率：4.5g
[0514] 1-乙基-3-甲基-8-哌啶-基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-酮
[0515] 在170℃将4.8g的2-(2-乙基-4-甲基-咪唑基)-4-哌啶-基苯胺和16g脲加热8小时。冷却至80℃之后加入80ml水。搅拌1小时之后，将产物滤出并在60℃干燥。
[0516] 收率：4.2g
[0517] m.p.：313-317℃
[0518] 4-氯-1-乙基-3-甲基-8-哌啶-1-基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0519] 将3.5g的1-乙基-3-甲基-8-哌啶-1-基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-酮与25ml磷酰氯回流8小时。两次提供25ml甲苯并馏干。然后加入100ml冰水和50ml碳酸钠溶液(20％)。将混合物用100ml二氯甲烷萃取两次。将有机层蒸干，将残余物在硅胶上纯化，二氯甲烷/甲醇＝95/5。
[0520] 收率：0.99g
[0521] m.p.160-163℃
[0522] 式(IV)的其它中间体B可以根据这一程序制备。以下是一些实施例：
[0523]5
[0524] X，Y，Z＝C；L＝Cl；R ＝H
[0525]]
8 0 5 0 0 8 8 5 5 8
℃ 2 1 6 3 1 9 4 0 1 0 6
[ 1 0 1 1 2 1 2 1 2 1 1 6
. - 1 - - - - - - - - - 9
p 5 - 7 3 5 9 4 5 2 3 5 -
. 2 9 5 3 0 8 4 0 1 0 6 5
m 1 9 1 1 2 1 2 1 2 1 1 9
氧
乙
基 基
氟
基 氧 氧
-1 甲 甲 三-
- 基 基 4，
啶 H3 丙 丙 3，
H H F F F F lC 哌 CO 环 环 2( )
4 - - - - - - - - - - - -
R 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 基
乙
氟
三
-
4
，
3， )
2
( 基
5 -
R H H H H H H H H H H H 6 氧
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
H H H H H H H H H H H H
2 C C C C C C C C C C C C
R - - - - - - - - - - - -
)
l
C
基 -2 基 基 基
1 HC52 HC73 HC52 HC73 己环 (HC46 己环 HC73 己环 HC73 己环 HC73
R - - - - - - - - - - - -
体
间 0 1 2 3 4
3 4 5 6 7 8 9 1 1 1 1 1
中 B B B B B B B B B B B B
9 9
5 5
1 1
- -
4 7
5 5
1 1
3
H
C l
O C
- -
7 8
H H
3
H
C
- H
7 5
H3 H2
C C
- -
5 6
1 1
B B
[0526]
[0527] 实施例1：1-乙基-3-甲基-8-哌啶-1-基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基胺
[0528]
[0529] 将1.65g的4-氯-1-乙基-3-甲基-8-哌啶-1-基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉和40ml氨水溶液(32％)在密封的容器中在135-140℃加热10小时。冷却之后加入50ml水和100ml二氯甲烷。将约1.3g起始材料滤出。将有机层蒸干并将残余物用硅胶纯化，二氯甲烷/甲醇＝9/1。
[0530] 收率：0.52g
[0531] m.p.199-203℃
[0532] 实施例2：1-环己基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基-胺
[0533]
[0534] 2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-4-氟-硝基苯
[0535] 将15.9g(0,1mol)2，4-二氟-硝基苯、16.5g 2-环己基-4-甲基咪唑、30g碳酸钾和150ml乙腈在60℃加热24小时。冷却之后将产物滤出，用100ml乙腈洗涤，蒸干并在硅胶上用5％MeOH/CH2Cl2进行色谱法分离。
[0536] 收率：15.25g
[0537] m.p.：275-280℃
[0538] 2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-4-氟-苯胺
[0539] 将3.03g的2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-4-氟-硝基苯(10mmol)溶解在50ml乙醇中，加入0.5g阮内镍并将混合物在密封的容器中在40-45℃和10巴氢气下加热5小时。冷却之后除去催化剂并将滤液蒸干。
[0540] 收率：2.61g
[0541] 1-环己基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-酮
[0542] 在180℃将2.73g的2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-4-氟-苯胺(10mmol)和9g脲加热7小时。冷却至80℃之后提供50ml水，将反应搅拌1小时并滤出产物。
[0543] 收率：2.1g
[0544] 4-氯-1-环己基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0545] 将2.1g的1-环己基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-酮(7mmol)和15ml磷酰氯回流7小时。将冷却的溶液倒入300ml冰水中搅拌1小时，并用100ml二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用50ml水、50m 15％碳酸钠水溶液和50ml水洗涤。将有机层在硫酸钠上干燥并蒸馏至干。
[0546] 收率：1.55g
[0547] m.p.205-210℃
[0548] 1-环己基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-基-胺
[0549] 将640mg 4-氯-1-环己基-8-氟-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉(2mmol)和30ml 32％氨水溶液在130-135℃加热7小时。冷却之后将产物滤出，用水洗涤，干燥并在硅胶上用2％MeOH/CH2Cl2进行色谱法分离。
[0550] 收率：410mg
[0551] m.p.275-280℃
[0552] 使用像上面为实施例2描述的相同的合成途径和反应条件制备实施例3-8：
[0553] 表1：实施例3-8和38-41
[0554]
[0555] X、Y、Z＝C；R5＝H
[0556]实施例 R1 R2 R4 m.p.[℃]
3 乙基 甲基 H 192-195
4 丙基 甲基 H 187-188
5 乙基 甲基 8-F 238-239
6 丙基 甲基 8-F 240-243
7 丙基 甲基 8-O-甲基 201-203
8 2-氯苯基 甲基 8-F 193-197
38 环己基 甲基 8-OCH3 211-212
39 丙基 甲基 8-环丙基甲氧基 163-167
40 环己基 甲基 8-环丙基甲氧基 241-242
41 丙基 甲基 8-OCH3 175-177
[0557]
[0558] 实施例9：3，4-二甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0559]
[0560] 将2.6g 4-氯-3-甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉(10mmol)溶解在50ml四氢呋喃中。在室温下加入12ml 3M乙醚中的MeMgBr溶液(36mmol)，然后搅拌8小时。通过TLC控制反应完全之后，加入0.5ml水并将乙醚
蒸发。将残余物在100ml二氯甲烷、25ml水和25ml 10％氨水溶液之间分配。滤出有机层，并蒸馏至干。将残余物(2.5g)在硅胶上用5％MeOH/CH2Cl2进行色谱法分离。
[0561] 收率：1.65g
[0562] m.p.：107-109℃
[0563] 实施例10：8-氯-1-环己基-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0564]
[0565] 4-氯-2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-硝基苯
[0566] 将3.75g 4-氯-2-氟-硝基苯、3.4g 2-环己基-4-甲基-咪唑、50ml乙腈和5ml三乙胺在60℃加热6小时。蒸发溶剂然后用100ml乙酸乙酯萃取和用50ml水萃取两次。蒸发有机层并将残余物在硅胶上用5％MeOH/CH2Cl2进行色谱法分离。
[0567] 收率：3.3g
[0568] 4-氯-2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺
[0569] 将3.2g 4-氯-2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-硝基苯、50ml乙醇和0.5g阮内镍在具有10巴氢气的密封的容器中在40-45℃加热。滤出催化剂并通过蒸馏除去溶剂。
[0570] 收率：2.8g
[0571] 8-氯-1-环己基-3-甲基-5H-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-4-酮
[0572] 将1.45g 4-氯-2-(2-环己基-4-甲基-咪唑-1-基)-苯胺在25ml甲苯中搅拌。加入1.0g羰基二咪唑并将混合物回流6小时。冷却之后加入25ml水，将产物滤出，用20ml水和25ml甲苯洗涤并干燥。
[0573] 收率：1.4g
[0574] m.p.：343-345℃
[0575] 4，8-二氯-1-环己基-3-甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0576] 类似于中间体B1进行该合成。
[0577] 收率：1.2g
[0578] m.p.：244-248℃
[0579] 8-氯-1-环己基-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0580] 类似于实施例15进行该合成。
[0581] 收率：0.55g
[0582] m.p.：228-234℃
[0583] 使用像上面为实施例10描述的相同的合成途径和反应条件制备实施例11-17：
[0584] 表2：实施例11-17
[0585]
[0586] X、Y、Z＝C
[0587] 烷基＝甲基，R5＝H
[0588]1 2 4
实施例 R R R m.p.[℃]
11 乙基 甲基 8-H 123-125
12 乙基 甲基 8-F 139-142
13 丙基 甲基 8-F 140-144
14 环己基 甲基 8-F 195-200
15 2-氯苯基 甲基 8-F 207-212
16 丙基 甲基 8-O-甲基 99-101
17 乙基 甲基 8-哌啶-1-基 132-134
[0589] 式(II)的化合物，其中m和n是0，A和N之间的键是双键且R3选自如上面描述的OR6或SR6，可以通过用相应的醇或硫醇HOR6或HSR6处理式(IV)的中间体制备。
[0590] 实施例18：8-氟-4-甲氧基-3-甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0591]
[0592] 将560mg4-氯-8-氟-3-甲基-1-丙基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉(2mmol)溶解在10ml甲醇中并加入500mg氢氧化钾。将反应加热至回流持续2小时，冷却，并在50ml二氯甲烷和20ml水之间分配。将分离的水相用50ml二氯甲烷再次萃取。将合并的有机层用
25ml水洗涤并蒸馏至干。
[0593] 收率：0.512g
[0594] m.p.：158-160℃
[0595] 式(II)的化合物，其中m和n是0，A和N之间的键是双键，R1是芳族环或杂芳族3
环(Ar)且R 是甲基，可以通过根据方案I的合成制备。
[0596] 方案I：
[0597]
[0598] 中间体的合成：
[0599] 1-(5-氟-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(1A)
[0600] 将2，4-二氟-1-硝基苯(50g，314mmol)、4-甲基-1H-咪唑(25.7g，314mmol)和碳酸钾(100g，725mmol)在二氯甲烷(600mL)中的混合物在室温搅拌4天。将混合物用水洗涤然后在
硫酸镁上干燥。在减压下除去溶剂并将残余物在乙酸乙酯中重结晶以得到黄色固体状产物1A(35g，50％收率)。EIMS 221.9[M+H]+.
[0601] 4-氟-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯胺(2A)
[0602] 中间体1A(20.2g，91.4mmol)、10％Pd/C(5.0g，4.57mmol)和甲酸铵(34.7g，502.7mmol)的反应得到类白色固体状产物2A(18.34g，99％收率)。EIMS 192.0[M+H]+.[0603] N-(4-氟-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酰胺(3A)
[0604] 中间体2A(17.5g，91.4mmol)和乙酸酐(90mL，914mmol)的反应得到类白色粉末状产物3A(13.5g，64％收率)。EIMS 234.1[M+H]+.
[0605] 8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(4A)
[0606] 中间体3A(13.4g，57.5mmol)、P2O5(16.3g，115mmol)和POCl3(100mL)的反应得到类白色粉末状产物4A(1.6g，22％收率)。EIMS 216.1[M+H]+.
[0607] 1-溴-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(5A)
[0608] 中间体4A(1.55g，7.2mmol)和NBS(1.92g，10.8mmol)的反应得到类白色固体产物5A(1.87g，89％收率)。EIMS 293.9[M+H]+.
[0609] Suzuki偶合的通用实验
[0610] 将含有溴化物(1当量)5A、芳基
硼酸(1.5～2当量)、K2CO3(3当量)和Pd(PPh3)4(0.05当量)的混合物的小管或RB烧瓶抽
真空并充入氮，然后加入二氧六环和H2O(反应浓度0.05M，溶剂比例3∶1)。将最终混合物在90℃搅拌1小时并冷却至室温。
将反应用饱和NH4Cl淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。使用二氯甲烷中的20-50％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱得到期望的偶合产物。
[0611] 实施例19：1-(2，5-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0612] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、2，5-二氯苯基硼酸(58mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(23mg，25％收率)。EIMS 360.0[M+H]+.
[0613] 实施例20：1-(3，5-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0614] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、3.5-二氯苯基硼酸(58mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(70mg，78％收率)。EIMS 360.0[M+H]+.
[0615] 实施例21：1-(3-氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0616] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、3-氯苯基硼酸(48mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(78mg，96％收率)。EIMS 326.0[M+H]+.
[0617] 实施例22：1-(2，4-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0618] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、2.4-二氟苯基硼酸(48mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(41mg，50％收率)。EIMS 328.0[M+H]+.
[0619] 实施例23：8-氟-1-(2-甲氧基苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0620] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、2-甲氧基苯基硼酸(46mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(72mg，90％收率)。EIMS 322.1[M+H]+.
[0621] 实施例24：8-氟-1-(3-甲氧基苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0622] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(46mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(40mg，50％收率)。EIMS 322.1[M+H]+.
[0623] 实施例25：8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0624] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、2-甲基苯基硼酸(42mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(65mg，86％收率)。EIMS 306.1[M+H]+.
[0625] 实施例26：8-氟-3，4-二甲基-1-(3-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0626] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、3-甲基苯基硼酸(42mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(70mg，92％收率)。EIMS 306.1[M+H]+.
[0627] 实施例27：8-氟-3，4-二甲基-1-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0628] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(58mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(44mg，49％收率)。EIMS 360.0[M+H]+.
[0629] 实施例28：8-氟-3，4-二甲基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0630] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、2-三氟甲氧基苯基硼酸(62mg，0.30mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(80mg，85％收率)。EIMS 376.0[M+H]+.
[0631] 实施例29：8-氟-3，4-二甲基-1-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0632] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、3-甲基-2-噻吩基硼酸(178mg，1.25mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(78mg，100％收率)。EIMS 312.0[M+H]+.
[0633] 实施例30：1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0634] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物5A(75mg，0.25mmol)、3，5-二甲基异噁唑硼酸(178mg，1.25mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)的反应得到白色粉末状偶合产物(60mg，77％收率)。EIMS 311.1[M+H]+.
[0635] 如方案1中显示使用未取代的或取代的硝基苯作为起始材料制备苯环上无取代或具有其它取代的实施例。
[0636] 1-溴-6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(6A)
[0637] 根据溴化物5A的制备，将1，3-二氟-5-甲氧基-2-硝基苯(参见专利：WO03/075921)转化成类白色粉末状1-溴-6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉6A。EIMS324.0[M+H]+.
[0638] 实施例31：6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0639] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物6A(65mg，0.2mmol)、2-甲基苯基硼酸(40mg，0.3mmol)、K2CO3(82mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)的反应得到类白色粉末状偶合产物(20mg，30％收率)。EIMS 336.1[M+H]+.
[0640] 实施例32：6-氟-1-(3-氟-2-甲基苯基)-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0641] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物6A(65mg，0.2mmol)、3-氟-2-甲基苯基硼酸(46mg，0.3mmol)、K2CO3(82mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)的反应得到类白色粉末状偶合产物(30mg，43％收率)。EIMS 354.1[M+H]+.
[0642] 实施例33：1-(2-氯-4-氟苯基)-6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0643] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物6A(65mg，0.2mmol)、2-氯-4-氟苯基硼酸(52mg，0.3mmol)、K2CO3(82mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)的反应得到类白色粉末状偶合产物(15mg，20％收率)。EIMS 374.1[M+H]+.
[0644] 实施例34：4-氟-3-(6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0645] 根据通用的Suzuki偶合程序，溴化物6A(65mg，0.2mmol)、2-氟-5-氨基甲酰基苯基硼酸(55mg，0.3mmol)、K2CO3(82mg，0.6mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.004mmol)的反应得到类白色粉末状偶合产物(8mg，11％收率)。EIMS 383.1[M+H]+.
[0646] 实施例35：1-(2，5-二氯苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0647] 以类似于1-(2，5-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉的方法用2-氟-4-氯硝基苯开始合成1-(2，5-二氯苯基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉。+
回收白色固体(0.04g)30％收率。MS(ES)m/z342.0[M+1]
[0648] 实施例36：3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0649] 以类似于1-(2，5-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉的方法用2-氟-4-氯硝基苯开始合成3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉。回+收白色固体(0.07g)62％收率。MS(ES)m/z288.1[M+1]
[0650] 实施例37：1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0651] 以类似于1-(2，5-二氯苯基)-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉的方法用2-氟-4-氯硝基苯开始合成1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹+喔啉。回收白色固体(0.03g)25％收率。MS(ES)m/z305.1[M+1]
[0652] 使用像上面为实施例2描述的相同的合成途径和反应条件制备实施例38-41：
[0653] 表3：实施例38-41
[0654]
[0655] X、Y、Z＝C5
[0656] R ＝H
[0657]1 2 4
实施例 R R R m.p.[℃]
38 环己基 甲基 8-OCH3 211-212
39 丙基 甲基 8-环丙基甲氧基 163-167
40 环己基 甲基 8-环丙基甲氧基 241-242
41 丙基 甲基 8-OCH3 175-177
[0658] 使用像上面为实施例9描述的相同的合成途径和反应条件制备实施例42-53：
[0659] 表4：实施例42-53
[0660]
[0661] X、Y、Z＝C
[0662] R3＝甲基
[0663]1 4 5
实施例 R R R m.p.[℃]
42 丙基 8-环丙基甲氧基 H 110-112
43 环己基 8-甲氧基 H 165-169
44 环己基 8-环丙基甲氧基 H 154-157
45 丙基 8-甲氧基 6-甲氧基 185-187
46 丙基 8-(2，2，2-三氟-乙氧基) 6-(2，2，2-三氟-乙氧基) 200-206
47 2-氯苯基 7-甲氧基 H 186-188.5
48 丙基 7-甲氧基 H 111-117
50 2-氯苯基 8-环丙基甲氧基 6-环丙基甲氧基 180-195
51 环己基 8-甲氧基 6-甲氧基 219-222
52 邻甲苯基 8-甲氧基 6-甲氧基 168-169
53 2-氯苯基 8-甲氧基 6-甲氧基 183-189
[0664] 实施例54：6，8-二羟基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉[0665]
[0666] 将0.3g 6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉、30mL二氯甲烷和5mL BBr3在密封的容器中在130℃加热3小时。冷却之后将悬浮液倒入
250mL冰冷的碳酸钾水溶液中。搅拌30分钟之后在pH7-9时滤出沉淀，用水洗涤并用硅胶纯化，二氯甲烷/甲醇9/1。
[0667] 收率：0.08g
[0668] m.p.＞360℃
[0669] 实施例55：1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基-7-羟基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0670]
[0671] 将5g 1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基-7-甲氧基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉、100mL二氯甲烷和12mLBBr3在密封的容器中在110℃加热3小时。冷却之后将悬浮液倒入600mL冰冷的碳酸钾水溶液中。搅拌30分钟之后在pH7-9时滤出沉淀，用水洗涤并干燥。
[0672] 收率：4.52g
[0673] m.p.314-317℃
[0674] 实施例56：6，8-双-二氟甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0675]
[0676] 将0.8g 6，8-二羟基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉、4.06g碳酸铯、40mL N，N-二甲基甲酰胺和5mL水搅拌10分钟然后加入1.92g氯代二氟乙酸钠。将混合物在120℃加热3小时，加入新的1.92g氯代二氟乙酸钠，然后在130℃加热
4小时。冷却并用150mL水搅拌之后，滤出沉淀，用水洗涤，在减压下干燥并用硅胶纯化，二氯甲烷/甲醇95/5。
[0677] 收率：0.25g
[0678] m.p.150-153℃
[0679] 实施例57：1-(2-氯-苯基)-7-(2，6-二氟苄氧基)-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0680]
[0681] 将1g1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-7-羟基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉、2.24g碳酸铯、50mL N，N-二甲基甲酰胺和6mL水搅拌10分钟然后加入0.83g 2，6-二氟苄基溴。在130℃搅拌3小时之后将反应混合物倒入150mL水中，滤出，用水洗涤，在减压下干燥，并用硅胶纯化，二氯甲烷/甲醇＝95/5。
[0682] 收率：0.97g
[0683] m.p.211-214℃
[0684] 实施例58：1-(2-氯-苯基)-7-(喹啉-2-基甲氧基)-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0685]
[0686] 将1g1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-7-羟基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉、2.24g碳酸铯、50mL N，N-二甲基甲酰胺、6mL水搅拌和0.86g盐酸2-氯-甲基喹啉在130℃搅拌3小时。将反应混合物倒入150mL水中，滤出，用水洗涤，在减压下干燥，并用硅胶纯化，二氯甲烷/甲醇＝95/5。
[0687] 收率：0.98g
[0688] m.p.162-163.5℃
[0689] 使用像上面为实施例58描述的相同的合成途径和反应条件制备以下实施例：
[0690] 实施例49：3，4-二甲基-1-丙基-7-(喹啉-2-基甲氧基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0691]
[0692] 收率：25％
[0693] m.p.134-136℃
[0694] 实施例59：1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-7-(3-硝基苄氧基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0695]
[0696] 将1.5g1-(2-氯-苯基)-3，4-二甲基-7-羟基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉、3.36g碳酸铯、80mLN，N-二甲基甲酰胺和9mL水搅拌10分钟然后加入1.3g 3-硝基苄基溴。在120℃搅拌3小时之后将反应混合物倒入250mL水中，滤出，用水洗涤，在减压下干燥。
[0697] 收率：2.1g
[0698] m.p.211-214℃
[0699] 实施例60：7-(3-氨基苄氧基)-1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉
[0700]
[0701] 将2.0g1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基-7-(3-硝基苄氧基)-咪唑并(1，5-a)喹喔啉溶解在50mL甲醇中，加入0.4g阮内镍然后滴加2.1mL水合肼。将反应混合物在40℃搅拌1小时并回流10分钟。冷却之后将催化剂滤出，通过蒸馏除去溶剂并将残余物从2-丙醇中重结晶。
[0702] 收率：1.1g
[0703] m.p.168-170℃
[0704] 实施例61：N-1-{3-[1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉-7-基氧基甲基]-苯基}-N’-甲基-脲
[0705]
[0706] 在0℃向1.23g7-(3-氨基苄氧基)-1-(2-氯苯基)-3，4-二甲基-咪唑并(1，5-a)喹喔啉在50mL乙腈和0.7mL三乙胺中的悬浮液加入0.5g甲氨基甲酰氯。在室温搅拌1小时之后通过蒸馏除去溶剂，将残余物在100mL水中搅拌30分钟，过滤，并在减压下干燥。
[0707] 收率：1.1g
[0708] m.p.136-139℃
[0709] 1-溴-8-氯-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(7A)
[0710]
[0711] 根据方案1实施例19将4-氯-2-氟-1-硝基苯转化成1-溴-8-氯-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(7A)且获得类白色粉末。EIMS 309.9[M+H]+.
[0712] 根据实施例19的通用Suzuki偶合程序使用1-溴-8-氯-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(7A)制备实施例62-69。
[0713] 表5：实施例62-69
[0714]
[0715] 符号 表示取代基R连接三环系统的点。
[0716]
[0717] 1-溴-6，8-二氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(8A)
[0718]
[0719] 根据方案1实施例19的中间体5A的制备，将1，3，5-三氟-2-硝基苯转化成类白色粉末状1-溴-6，8-二氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(8A)。EIMS 311.9[M+H]+.[0720] 根据实施例19的通用Suzuki偶合程序使用1-溴-6.8-二氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(8A)制备实施例70-73。实施例73从1-溴-6，8-二氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(8A)和甲醇获得6，8-二氟-1-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(在室温搅拌2小时)。
[0721] 表6：实施例70-73
[0722]
[0723] 符号 表示取代基R连接三环系统的点。
[0724]
[0725] 根据如方案2中显示的、实施例19的通用Suzuki偶合程序使用根据WO03/075921和方案1实施例19制备的1-溴-6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(6A)，制备实施例74-79。
[0726] 方案2
[0727]
[0728] 符号 表示取代基R连接三环系统的点。
[0729]
[0730]
[0731] 实施例76：6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
1
[0732] H NMR(400MHz，DMSO)δppm8.72(m，1H)，7.94(m，1H)，7.48(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.16(d，1H)，3.45(s，3H)，2.78(s，3H)，2.72(s，3H)，2.15(s，3H).
[0733] 实施例79：6-氟-8-甲氧基-3，4-二甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0734] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.00(dd，1H)，6.80(d，1H)，3.78(s，3H)，3.56(s，3H)，2.75(s，3H)，2.68(s，3H)，2.05(s，3H)，1.88(s，3H).
[0735] 中间体9A：1-溴-8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0736]
[0737] 在方案1实施例19的溴化物5A的制备之后，根据方案3将1，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯(参见美国专利申请公开第2005176726号)转化成类白色粉末状的
1-溴-8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(9A)，EIMS 324.0[M+H]+。
[0738] 方案3
[0739]
[0740] 根据方案1实施例19的通用Suzuki偶合程序使用1-溴-8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉(9A)制备实施例80-88。
[0741] 表8：实施例80-88
[0742]
[0743] 符号 表示取代基R连接三环系统的点。
[0744]
[0745] 还根据方案4制备化合物8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉(实施例82)。
[0746] 方案4
[0747]
[0748] 1，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯(A)
[0749] 在0℃向3，5-二氟茴香醚(30g，208mmol)在260mL二氯甲烷中的溶液滴加HNO3(＞90％发烟，60mL)。将产生的溶液在0℃搅拌3小时，然后用水洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。将有机相用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在旋蒸上浓缩。将残余物在己烷和乙酸乙酯中重结晶以得到类白色粉末状的1，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯28.5g(72％收率)。1
H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.20(m，2H)，3.91(s，3H).
[0750] 2-溴-1-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(B)
[0751] 将1，5-二氟-3-甲氧基-2-硝基苯(9g，47.6mmol)、2-溴-4-甲基咪唑(7.7g，47.6mmol)和碳酸钾(14.5g，104.7mmol)在240mLDMF中的混合物在室温搅拌过夜。通过旋蒸除去大部分溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将水相用乙酸乙酯萃取且将合并的有机相用水、盐水洗涤，在硫酸镁上干燥。浓缩并使用二氯甲烷中5-10％乙酸乙酯为洗脱液纯化得到黄色固体状2-溴-1-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪
1
唑4.8g(31％收率)。H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.60(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.21(s，1H)，
3.98(s，3H)，2.09(s，3H).EIMS 330.0[M+H]+。
[0752] 4-(1-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基吡啶(C)
[0753] 将250mL烧瓶中的溴化物中间体2-溴-1-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2.45g，7.4mmol)、3-甲基吡啶-4-硼酸(1.52g，11.1mmol)、K2CO3(3.06g，22.2mmol)和Pd(PPh3)4(420mg，0.37mmol)混合物抽真空并冲入氮，然后加入p-二噁烷(120mL)和水(40mL)。将最终混合物在90℃搅拌8小时，然后冷却至室温。将反应用NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤然后在硫酸镁上干燥。使用二氯甲烷中50％乙酸乙酯然后二氯甲烷中4～8％MeOH为洗脱剂的柱色谱得到黄色固体状
4-(1-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基吡啶1.83g(72％
1
收率)。HNMR(400MHz，DMSO)δppm8.49(s，1H)，8.26(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.23(dd，1H)，
7.21(s，1H)，6.94(d，1H)，3.89(s，3H)，2.31(s，3H)，2.18(s，3H).EIMS 343.1[M+H]+。
[0754] N-(4-氟-2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酰胺(D)
[0755] 步骤1：在氮气气氛下向4-(1-(5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基吡啶(1.83g，5.3mmol)和10％Pd/C(300mg，0.265mmol)的混合物加入30mL THF，然后加入30mLMeOH。向混合物加入HCO2NH4(2.0g，29.15mmol)并将最终的混合物在50℃搅拌2小时。将反应滤过
硅藻土垫并在真空下除去溶剂。TLC显示反应不完全且使残余物经受相同的条件并在50℃再搅拌4小时。现在基于TLC反应完全且是干净的。与上面相同的处理得到类白色固体，其直接被使用。
[0756] 步骤2：向步骤1的粗物质加入45mL甲苯，然后加入5mLAc2O(53mmol)。将产生的混合物在80℃搅拌4小时并冷却至室温。将反应用
碳酸氢钠溶液淬灭并用二氯甲烷(3X)萃取。浓缩并使用二氯甲烷中3-8％甲醇作为洗脱液的柱纯化得到类白色
泡沫状N-(4-氟-2-甲氧基-6-(4-甲基-2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酰胺1
1.58g(经2步84％收率)。H NMR(400MHz，DMSO)δppm9.06(s，1H)，8.44(s，1H)，8.15(d，
1H)，7.05-6.95(m，3H)，6.38(dd，1H)，3.78(s，3H)，2.35(s，3H)，2.15(s，3H)，1.82(s，3H).EIMS355.1[M+H]+.
[0757] 实施例82：8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0758] 在 氮 气下 向 中 间 体N-(4- 氟-2-甲 氧 基-6-(4-甲 基 -2-(3-甲 基 吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基)苯基)乙酰胺(1.58g，4.46mmol)和P2O5(3.16g，22.3mmol)的混合物中加入60mL POCl3。将产生的混合物在120℃搅拌6小时并冷却至室温。在真空下除去大部分溶剂并将残余物用乙酸乙酯稀释。将混合物非常小心地转移进入冰的50％NaOH溶液。将混合物搅拌10分钟(确保pH＞7)并用乙酸乙酯(3X)萃取。浓缩并使用二氯甲烷中4-8％MeOH为洗脱液柱纯化得到类白色粉末状8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲1
基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉880mg(60％收率)。H NMR(400MHz，DMSO)δppm8.68(s，1H)，8.60(d，1H)，7.48(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.16(dd，1H)，3.88(s，
3H)，2.75(s，3H)，2.69(s，3H)，1.98(s，3H).EIMS 337.1[M+H]+。
[0759] 实施例83：8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0760] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm8.72(m，1H)，7.92(m，1H)，7.46(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.08(dd，1H)，3.91(s，3H)，2.77(s，3H)，2.72(s，3H)，2.14(s，3H)。
[0761] 实施例84：8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-邻甲苯基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0762] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.58(m，1H)，7.48(m，1H)，7.41(m，2H)，6.96(dd，1H)，6.12(dd，1H)，3.89(s，3H)，2.76(s，3H)，2.71(s，3H)，1.93(s，3H)。
[0763] 实施例85：1-(2-氯苯基)-8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0764] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.68(m，3H)，7.59(m，1H)，6.96(dd，1H)，6.10(dd，1H)，3.88(s，3H)，2.75(s，3H)，2.69(s，3H)。
[0765] 实施例87：5-(8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)-2，4-二甲基噻唑
[0766] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm7.02(dd，1H)，6.58(dd，1H)，3.92(s，3H)，2.75(s，3H)，2.74(s，3H)，2.70(s，3H)，2.04(s，3H)。
[0767] 实施例88：8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0768] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm6.98(dd，1H)，6.80(dd，1H)，3.92(s，3H)，3.78(s，3H)，2.75(s，3H)，2.68(s，3H)，2.08(s，3H)，1.86(s，3H)。
[0769] 根据方案5使用相应的溴化物或碘化物为烷化剂制备实施例89-93。
[0770] 实施例93，使用氯二氟乙酸钠作为烷化剂制备6-(二氟甲氧基)-8-氟-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉。
[0771] 方案5
[0772]
[0773] 表9：实施例89-93
[0774]
[0775] 符号 表示取代基R连接三环系统的点。
[0776]
[0777] 根据方案6制备实施例94-96。
[0778] 方案6
[0779]
[0780] 2-溴-1-(3，5-二氟-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑
[0781]
[0782] 将1，3，5-三氟-2-硝基苯(2.2mL，18.6mmol)、2-溴-4-甲基咪唑(3g，18.6mmol)和K2CO3(5.66g，41mmol)在80mLDMF中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。标准的处理程序后使用二氯甲烷中10％乙酸乙酯为洗脱液的柱纯化得到黄色粉末状产物3.18g(54％收率)。EIMS 317.9[M+H]+.
[0783] 2-溴-1-(3，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑
[0784]
[0785] 在室温在氮气下向2-溴-1-(3，5-二氟-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(2.98g，9.4mmol)在40mLMeOH中的溶液加入刚
粉碎的KOH(2.5g，44.6mmol)。将产生的混合物在
55℃搅拌2小时，冷却至室温，用二氯甲烷稀释并倾入水中。标准的处理和在旋蒸上浓缩得到类白色固体状产物3.35g(100％收率)。EIMS 342.0[M+H]+.
[0786] 3-(1-(3，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡啶[0787]
[0788] 根据通用Suzuki偶合程序，2-溴-1-(3，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑(1.1g，3.2mmol)、4-甲基-3-吡啶基硼酸(876mg，6.4mmol)、K2CO3(1.32g，
9.6mmol)和Pd(PPh3)4(186mg，0.161mmol)的反应得到类白色粉末状期望产物788mg(69％收率)。EIMS355.1[M+H]+.
[0789] 与从中间体C合成化合物8-氟-6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉(实施例82)类似的方法将3-(1-(3，5-二甲氧基-2-硝基苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡啶转化成化合物6，8-二甲氧基-3，4-二甲
基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉(实施例94)。
[0790] 表10：实施例94-96
[0791]
[0792] 符号 表示取代基R连接三环系统的点。
[0793]
[0794] 实施例94：6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0795] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm8.66(d，1H)，8.60(s，1H)，7.51(d，1H)，6.60(d，1H)，6.00(d，1H)，3.87(s，3H)，3.36(s，3H)，2.74(s，3H)，2.71(s，3H)，2.01(s，3H)。
[0796] 实施例95：6，8-二甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0797] 1H NMR(400MHz，DMSO)δppm8.69(s，1H)，8.61(d，1H)，7.50(d，1H)，6.62(d，1H)，6.01(d，1H)，3.88(s，3H)，3.34(s，3H)，2.75(s，3H)，2.71(s，3H)，1.99(s，3H)。
[0798] 实施例97：4-(6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基)吗啉
[0799]
[0800] 根据合成实施例94的合成顺序，将4-(3，5-二氟-4-硝基苯基)吗啉(参见专利：WO2005087754)转化成淡黄色粉末状实施例97。EIMS 404.2[M+H]+.
[0801] 实施例98：4-(6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉-8-基)吗啉
[0802]
[0803] 根据合成实施例94的合成顺序，将4-(3，5-二氟-4-硝基苯基)吗啉(参见专利：WO2005087754)转化成淡黄色粉末状实施例98。EIMS 404.2[M+H]+.
[0804] 实施例99：3，4-二甲基-1-(3-甲基-2-噻吩基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0805]
[0806] 根据实施例37制备化合物。回收白色固体(0.007g)6％收率。MS(ES)m/+
z294.1[M+1]
[0807] 实施例100：1-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0808]
[0809] 根据实施例37制备化合物。回收白色固体(0.01g)8％收率。MS(ES)m/+
z293.1[M+1]
[0810] 实施例101：3-(3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)苯甲酰胺
[0811]
[0812] 根据实施例37制备化合物。回收白色固体(0.07g)56％收率。MS(ES)m/+
z317.1[M+1]
[0813] 实施例102：3-(3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1-基)-4-氟苯甲酰胺[0814]
[0815] 根据实施例37制备化合物。回收白色固体(0.016g)12％收率。MS(ES)m/+
z335.1[M+1]
[0816] 实施例103：1-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0817]
[0818] 根据实施例37制备化合物。回收白色固体(0.04g)33％收率。MS(ES)m/z307.1[M+1]+
[0819] 实施例104：3，4-二甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0820]
[0821] 根据实施例37制备化合物。回收白色固体(0.06g)53％收率。MS(ES)m/z289.2[M+1]+
[0822] 根据方案1提供的程序使用2-氟-4-甲氧基-硝基苯和适当的硼酸或频哪醇硼酸酯(pinnacle boronate)制备实施例105-115。
[0823] 表11：实施例105-115
[0824]
[0825] 符号“*”表示取代基R连接三环系统的点。
[0826]
[0827] 方法A
[0828] 方案7显示了用于制备中间体10A、11A、12A和13A的合成方法。
[0829] 方案7
[0830]
[0831] 步骤1.中间体10A和11A
[0832] 10A)2-氟-1-硝基-4-三氟甲氧基-苯
[0833] 11A)4-氟-1-硝基-2-三氟甲氧基-苯
[0834] 在0℃向1-氟-3-三氟甲氧基苯(1mL)加入浓硫酸(1mL)。向冷的溶液中滴加由浓
硝酸(1mL)和浓硫酸(1mL)制备的(0.7mL)溶液。允许反应缓慢升温至室温然后倒入冰中并用乙醚萃取。分离有机层并用氢氧化钠1N洗涤，然后盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。在减压下在室温除去溶剂。回收淡黄色油状物(1g)并不经进一步纯化使用。
[0835] 步骤2.中间体12A和13A
[0836] 12A)4-甲基-1-(2-硝基-5-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑
[0837] 13A)4-甲基-1-(4-硝基-3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑
[0838] 将来自方法A步骤1的粗产物(1g，4.4mmol)溶解在DMF(8mL)中。向此加入4-甲基咪唑(0.36g，0.44mmol)然后碳酸钾(1.2g，0.88mmol)。让反应在室温搅拌16小时然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并过滤。在减压下除去溶剂并在通过快速色谱法硅胶上在乙酸乙酯中粗纯化。回收黄色固体状中间体+12A(0.3g)，方法A。MS(ES)m/z288.0[M+1]
[0839] 根据方案1(实施例19)中提供的程序使用4-甲基-1-(2-硝基-5-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑(中间体12A，方法A)和适当的硼酸或频哪醇硼酸酯制备实施例
116-120。
[0840] 表12：实施例116-120
[0841]
[0842] 符号“*”表示取代基R连接三环系统的点。
[0843]
[0844] 方法B
[0845] 中间体14A
[0846] 2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-吡啶
[0847] 方案8
[0848]
[0849] 将3-溴-2-频哪醇(1g，5.8mmol)溶解在DMF(20mL)中。向此加入乙酸钾(2g，20.3mmol)然后4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-辛甲基-[2，2′]二[[1，3，2]二氧杂硼烷基](1.9g，7.5mmol)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂
铁]双亚甲基氯化钯(II)(0.47g，10％mol)。
[0850] 将反应加热至80℃持续16小时然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用盐水洗涤然后在镁上干燥。
[0851] 根据方案1(实施例19)提供的程序使用2-氟-4-三氟甲基硝基苯和适当的硼酸或频哪醇硼酸酯(方法B，中间体14A)制备实施例121-125。
[0852] 表13：实施例121-125
[0853]
[0854] 符号“*”表示取代基R连接三环系统的点。
[0855]
[0856] 方法C
[0857] 方案9显示用于制备中间体2C的合成方法。
[0858] 中间体1C：1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯
[0859] 方案9
[0860]
[0861] 将1-氯-5-氟-2-羟基-硝基-苯(0.5g，2.6mmol)溶解在DMF(5mL)中。向此加入甲基碘(0.4mL，5.2mmol)然后碳酸铯(1.2g，3.9mmol)。让反应在室温搅拌2小时然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层然后用稀释的碳酸钠溶液、水、盐水洗涤并在硫酸镁上干燥然后过滤。在减压下除去溶剂。不经进一步纯化回收淡黄色固体(0.43g)。MS(ES)m/z205.0[M+1]+
[0862] 中间体3C：4-氯-5-甲氧基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺
[0863] 方案10
[0864]
[0865] 将1-(5-氯-4-甲氧基-2-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑(1.0g，3.7mmol)(中间体2C，方法C)溶解在各自含有乙醇和乙酸(5mL)的溶液中。向此加入铁粉(1.25g，
18.5mmol)。将反应加热至100℃持续1小时然后滤过硅藻土并用乙酸乙酯萃取。然后用水、稀释的碳酸钾溶液、盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。然后将萃取液过滤并在减压下蒸发溶+
剂。不经进一步纯化回收白色固体(0.78g)。MS(ES)m/z238.1[M+1]
[0866] 根据方法C中提供的程序使用1-氯-5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(中间体1C，方法C)和适当的硼酸或频哪醇硼酸酯(方法B，中间体14A)制备实施例126-131。
[0867] 表14：实施例126-131
[0868]
[0869] 符号“*”表示取代基R连接三环系统的点。
[0870]
[0871]
[0872] 实施例132：8-氯-7-乙氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉
[0873]
[0874] 方法F
[0875] 方案11显示用于制备实施例132的化合物的合成方法。
[0876] 方案11
[0877]
[0878] 中间体1F：8-氯-3，4-二甲基-1-邻甲苯基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-7-醇[0879] 将实施例27(0.39g，1.1mmol)悬浮在二氯乙烷(5mL)中。然后向此加入三溴化硼(1.0mL，10mmol)。将反应加热至60℃持续1小时，倒入水中，用固体碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。分离有机层然后用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过+硅胶上快速色谱法在乙酸乙酯中粗纯化。回收黄色固体(0.03g)。MS(ES)m/z338.0[M+1][0880] 实施例132
[0881] 将方法F中间体1F(0.03g，0.08mmol)溶解在DMF(5mL)中。向此加入乙基碘(0.1mL，0.9mmol)然后碳酸铯(0.06g，0.16mmol)。让反应在室温搅拌16小时然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层然后用水、盐水洗涤，并在硫酸镁上干燥且过滤。在减压下除去溶剂。通过快速色谱法在硅胶上在1∶1己烷/乙酸乙酯中粗纯化。不经进一步纯+化回收淡黄色固体(0.015g)。MS(ES)m/z366.1[M+1]
[0882] 实施例133：6-甲氧基-3，4-二甲基-1-(2-甲基苯基)咪唑并[1，5-a]喹喔啉[0883]
[0884] 方法D
[0885] 方案12显示用于制备实施例133的化合物的合成方法。
[0886] 方案12
[0887]
[0888] 中间体1D：2-溴-1-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-4-甲基-1H-咪唑
[0889] 将2-溴-4-甲基咪唑(3.7g，23.4mmol)和2-氟-6-甲氧基-硝基苯溶解在DMF(80mL)中。然后向此加入碳酸钾(6.3g，46.8mmol)。将反应加热至90℃持续16小时然后倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并过滤。
在减压下除去溶剂并通过快速色谱法硅胶上在20∶1乙酸乙酯/二氯甲烷中粗纯化。回+
收褐色固体(2.6g)。MS(ES)m/z311.9[M+1]
[0890] 中间体2D：1-(3-甲氧基-2-硝基-苯基)-4-甲基-2-邻甲苯基-1H-咪唑
[0891] 将方法D中间体1D(0.6g，1.9mmol)和邻甲苯基苯基硼酸(0.56g，3.8mmol)溶解在包含1，4-二氧六环(16mL)和水(4mL)的溶液中。然后向此加入碳酸钾(0.56g，3.8mmol)。将氩气冲入反应持续3分钟并加入(三苯基膦)钯(0)(0.1g，5％mol)。将反应密封然后加热至115℃持续16小时，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法硅胶上在10∶1+
乙酸乙酯/二氯甲烷中粗纯化。回收白色固体(0.5g)。MS(ES)m/z324.1[M+1]
[0892] 实施例133：
[0893] 将方法D中间体4D(0.15g，0.43mmol)悬浮在乙腈(1.5mL)中。然后向此加入三氯氧磷(1.0mL，1.0mmol)。将反应加热至85℃持续3小时，倒入氢氧化钠水溶液(1N)中并用乙酸乙酯萃取。分离有机层并用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过快速色谱法在硅胶上在10∶1乙酸乙酯/己烷中粗纯化。回收白色固体(0.7g)。+
MS(ES)m/z318.1[M+1]
[0894] 根据实施例19制备实施例134-144。
[0895] 在钯催化条件下使方案1的中间体5A(1-溴-8-氟-3，4-二甲基咪唑并[1，5-a]喹喔啉)与相应的硼酸或硼酸频哪醇酯偶合。
[0896] 表15：实施例134-144
[0897]
[0898] 符号 表示取代基R连接三环系统的点。
[0899]
[0900]
[0901] 实施例A
[0902] PDE10的抑制
[0903] 方法A
[0904] 分别在大鼠、猪和豚鼠纹状体标本中测定磷酸二酯酶同工酶10(PDE10)活性。收集分别来自雄性Wistar大鼠(180-200g)、雄性杂交猪(150kg)和雄性豚鼠(CRL(HA)，500g)的纹状体并在-70℃冷冻。
[0905] 在制备当天将0.5g纹状体在10ml 50mM Tris/Mg-缓冲液中在4℃匀浆并在100000g离心一小时。上清液称作细胞溶质部分并取出且在冰上保存。将小球再悬浮在相同但含有1％Triton的缓冲液中，并在4℃孵育45分钟。将两部分独立地施加到 -FPLC的5ml Hi Trap TM QHP柱上。冲洗该柱之后，在4℃将结合的PDE蛋白用50mM Tris/Mg-缓冲液中递增的
氯化钠梯度(0mM-500mM氯化钠)洗脱得到细胞溶质级分且在1％Triton的存在下得到膜级分。在存在和特异性PDE抑制剂下在浓缩物中将洗脱和收集的级分用
100nM[3H]-cAMP测试PDE10-活性，其中期望100％抑制。将具有PDE10活性的级分收集并以等分在-20℃冷藏直到使用。
[0906] 在微量滴定板上在一步骤程序中测定PDE10活性。100μl的反应混合物包含50mMTris-HCl/5mM MgCl2缓冲液(pH＝7.4)(Sigma，Deisenhofen，Germany；Merck，Darmstadt，Germany)0.1μM[3H]-cAMP(Amersham，Buckinghamshire，UK)和酶。不用酶测试非特异性活性。通过加入底物溶液开始反应并在37℃进行反应30分钟。通过加入25μlYSi-SPA-珠(Amersham-Pharmacia)停止酶活性。一小时之后在微量滴定板的液体闪烁计数器(Microbeta Trilux)中测量混合物。为了移液孵育混合物，使用自动Biomek(Fa.Beckman)。对于底物cAMP的测定Km-值分别对于来自大鼠纹状体PDE10是78nM，对于猪纹状体是88nM和对于豚鼠纹状体是66.7nM。cGMP对于PDE10是第二底物。对于来自这些物种的PDE10，Km值是1800nM、2200nM和1700nM。对于cGMP测试，使用500nM的这一底物。
在化合物测试中使用酶之前分别为各个酶制品和底物测定并优化测试中酶的最佳量。对于IC50值的测定，使用希尔标绘法，2-参数模型。其它PDE-亚型的特异性抑制剂不显著抑制PDE10制剂。罂粟碱被用作最普遍的PDE10抑制剂并用142nM、110nM和77nM的IC50值分别抑制来自大鼠、猪和豚鼠的PDE10。
[0907] 方法B
[0908] 在人类重组体PDE10A和猪纹状体的PDE10的制品中分别测定磷酸二酯酶同工酶10(PDE10)活性。
[0909] 将 PDE10A1(AB020593，2340bp) 的 DNA 合 成 并 克 隆 进 入 载 体 pCR4.TOPO(Entelechon GmbH，Regensburg，Germany)。然后将该基因插入杆状病毒载体，与杆状病毒DNA连接。酶蛋白在SF21-细胞中表达。通过用于收集细胞的200g离心
收获细胞而从这些细胞分离酶。将细胞再悬浮在50mM Tris-HCl/5mM MgCl2缓冲液(pH＝7.4)中并通过细胞声裂法裂解。通过在48000g离心1小时在上清液中获得细胞溶质PDE10A并贮存在-70℃。
[0910] 收集来自雄性杂交猪(150kg)的纹状体并在-70℃冷藏。
[0911] 在制备当天将0.5g纹状体在10ml 50mM Tris/Mg-缓冲液中在4℃匀浆并在100000g离心一小时。除去上清液并将沉淀再悬浮在相同但含有1％Triton的缓冲液中，并在4℃孵育45分钟。将膜级分施加到 -FPLC的5ml Hi TrapTM QHP柱上。冲洗该
柱之后，在4℃在1％Triton存在下将结合的PDE蛋白用50mM Tris/Mg-缓冲液中递增的氯化钠梯度(0mM-500mM氯化钠)洗脱。在存在和不存在特异性PDE抑制剂下在浓缩物中将洗脱和收集的级分用100nM[3H]-cAMP测试PDE10-活性，其中期望100％抑制。将具有PDE10活性的级分收集并以等分在-20℃冷藏直到使用。
[0912] 在微量滴定板上在一步骤程序中测定PDE10活性。100μl的反应混合物包含50mMTris-HCl/5mM MgCl2缓冲液(pH＝7.4)(Sigma，Deisenhofen，Germany；Merck，Darmstadt，Germany)0.1μM[3H]-cAMP(Amersham，Buckinghamshire，UK)和酶。不用酶测试非特异性活性。通过加入底物溶液开始反应并在37℃进行反应30分钟。通过加入25μl YSi-SPA-珠(Amersham-Pharmacia)停止酶活性。一小时之后在微量滴定板的液体闪烁计数器(MicrobetaTrilux)中测量混合物。为了移液孵育混合物，使用自动Biomek(Fa.Beckman)。底物cAMP的测定的Km-值分别对于猪纹状体是88nM和对于人类重组体PDE10A是PDE10A。在化合物测试中使用酶之前为各个酶制品测定并优化测试中酶的最佳量。对于IC50值的测定，使用希尔标绘法，2-参数模型。其它PDE-亚型的特异性抑制剂不显著抑制PDE10制剂。罂粟碱被用作最普遍的PDE10抑制剂且对于来自人类重组体PDE10A和猪的纹状体的PDE10分别用89nM和103nM的IC50值抑制PDE10。
[0913] 根据本发明的化合物是具有IC50值＜1μM的有效的PDE10抑制剂。
[0914] 本发明的化合物显示对精神病的动物模型的MK-801诱导的活动过强和僵化的嗅觉的显著的抗精神病效果。
[0915] 测试程序：
[0916] 将重150至180g的雌性Wistar大鼠(Crl：(WI)BR，CharlesRiver，Sulzfeld，Germany)用于MK-801诱发的精神病。将动物在标准条件下在五个组中在12小时亮/暗周期(在0600小时灯亮)家养且随意获取食物(Pellets，ssniffM/R15，
Soest/Westfalen)和水。MK-801(地佐环平，MW337.37)由Tocris获得，
由BiotrendChemikalienGmbH， Germany分销。
[0917] 化合物的制备：
[0918] 将化合物新悬浮在0.5％羟乙基纤维素中以致对于每种底物和剂量达到0.5ml/100g的施用体积。将羟乙基纤维素溶解在蒸馏水中。
[0919] 将MK-801溶解在盐水中以致到达0.5ml/100g的施用体积。在
给药程序之前和过程中将悬浮液和溶液放置在磁力搅拌器中。
[0920] 由NMDA拮抗剂MK-801诱发的行为作为精神病的大鼠模型被普遍接受。在腹膜内施用之后MK-801在大鼠内诱发僵化的嗅觉、活动过强和共济失调。
[0921] 大鼠的自发活动通过MotiTest仪器(TSE，Bad Homburg，Germany)记录。测试区域由具有保护性有机玻璃墙(20cm高)的正方形活动场所(45x45cm)组成，其中大鼠可以自由移动。水平运动通过沿着活动场所的各个墙的底部排列的32个红外光电管记录。活动[sec]通过
计算机程序“ActiMot”(TSE，BadHomburg，Germany)测定。
[0922] 由实验者根据Andiné等人描述的方法(1999)在一小时内每五分钟(12个间隔)为僵化的嗅觉打分。在记录时间结束时将12间隔的分数求和。
[0923]分数 僵化的嗅觉
0 无僵化的嗅觉
不连续的嗅觉
1
(自由间隔＞5s)
2 连续嗅觉
[0924] 实验当天将雌性大鼠放置在实验室并在测试前在合适的时间接受测试化合物或媒介物。在测试前10分钟将MK-8010.1mg/kg腹膜内施用。
[0925] 在测试的开始将大鼠放置在MotiTest仪器的正方形活动场所的中心。持续一小时记录大鼠的行为。每次运行之后将动物移出并将盒子彻底清洁并干燥。
[0926] 统计学：
[0927] 通过单向方差分析(ANOVA)分析结果。Tukey测试被用于个体比较。认为P≤0.05是显著的。
[0928] 在口服或腹膜注射之后，根据本发明的化合物在此模型中以≤30mg/kg的剂量显示体内活性。
[0929] 实施例B
[0930] 化合物数据
[0931] 本发明的化合物是有效的PDE10抑制剂。如果其具有小于10μM，例如小于1μM的IC50，认为物质有效地抑制PDE10。选择的化合物的IC50值在下面表16中提供，其中“+”表示IC50值小于或等于10nM；“++”表示IC50值在10-100nM之间；且“+++”表示IC50值等于或大于100nM。
[0932] 表16：选择实施例的PDE10抑制IC50数据
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