本发明涉及螺环状环己烷衍生物，其制备方法，含有这些化合物的 药物和螺环状环己烷衍生物用于制备药物的用途。

十七肽(heptadecapeptide)孤啡肽(nociceptin)是ORL1(类阿片 (opioid)受体样)受体的内源性配体(Meunier等，Nature 377，1995，532-535 页)，其属于类阿片受体家族，在脑和脊髓的多个区域中被发现，并对 ORL1受体具有高的亲合性。所述ORL1受体与μ、κ和δ类阿片受体同 源并与孤啡肽的氨基酸序列显示出与公知类阿片肽的氨基酸序列强烈 的相似性。孤啡肽引起的受体活化经由与Gi/o蛋白质偶联导致腺苷酸环 化酶的抑制(Meunier等，Nature 377，1995，第532-535页)。

在脑室间(intercerebroventicular)施加后，所述孤啡肽在许多动物模 型中显示出致痛的(pronociceptive)且痛觉过敏的活性(Reinscheid等， Science 270，1995，第792-794页)。这些发现可解释为对应激引起的止痛 的抑制(Mogil等，Neuroscience 75，1996，第333-337页)。孤啡肽的抗焦 虑活性也可以在这一点上得到展现(Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94， 1997，14854-14858)。

另一方面，孤啡肽的抗痛(antinociceptive)效应也可以在许多动物 模型中得到展现，特别是在鞘内施加后。孤啡肽在许多疼痛模型中具有 抗痛效应，例如在小鼠的甩尾试验中(King等，Neurosci.Lett.，223，1997， 113-116)。在神经性疼痛模型中，孤啡肽的抗痛效应同样可以被检测到 且由于脊神经的轴突切断后孤啡肽的效果提高而特别有益。这与常规类 阿片形成对照，其中常规类阿片的效果在这些条件下降低(Abdulla和 Smith，J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694页)。

所述ORL1受体还牵涉到其它生理和病理生理学过程的调整。这些 尤其包括学习和记忆(Manabe等，Nature，394，1997，第577-581页)， 听力(Nishi等，EMBO J.16，1997，第1858-1864页)和众多其它过程。Calo 等的简介(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)提供了其中ORL1受 体充当要素或很可能充当要素的适应症或生物进程的综述。尤其提到的 是：镇痛药、食物摄入的刺激和调整、对μ-激动剂如吗啡的影响、戒断 症状的治疗、成瘾潜力的降低、焦虑缓解(anxiolysis)、运动活动的调 节、记忆障碍、癫痫症；神经递质释放的调节，特别是谷氨酸、5-羟色 胺和多巴胺，以及由此的神经变性疾病；对心血管系统的影响、勃起的 触发、利尿、尿钠排泄抑制、电解质平衡、动脉血压、水分保持障碍、 肠运动(腹泻)、呼吸道舒张、排尿反射(尿失禁)。还论述了激动剂和拮抗 剂作为减食欲剂、镇痛药(还在与类阿片共同给药时)或促智药 (nootropics)的用途。

结合至ORL1受体和将其活化或抑制的化合物可能的应用相应地是 多样的。但另外，类阿片受体如μ-受体以及这些类阿片受体的其它亚型 (即δ和κ)在疼痛治疗领域以及上述其它适应症中起重要作用。因此， 如果所述化合物还对这些类阿片受体有效，则是有益的。

WO 2004043967公开了具有高的ORL1受体以及μ-类阿片受体亲合 性的螺环环己烷衍生物。WO 2004043967也概况地描述了其中R3表示 烷基或者环烷基一类物质。然而、没有公开作为该子类型的一部分的示 例性化合物。

溶解性是对于生物利用率的重要性质和与有效性相关的一个重要 因素，因此也是对于药物成功的重要性质。复杂方法用来增加溶解性、 例如制备微颗粒或者纳米颗粒(例如Exp.Op.Dug Disc.2007，2，145)；然 而，开发具有较高的溶解性且同样有效的化合物更容易和更可预期。

在WO 2004043967公开的示例性的化合物的缺点是该化合物的溶 解性差。

本发明的目的是提供作用于痛敏肽/ORL1受体体系且与公开在 WO 2004043967的化合物相比溶解性更高的药物。

意外地，现在发现概括地描述在WO 2004043967中但是没有用示 例性的化合物公开的一些化合物具有比在那里公开的示例性化合物更 高的溶解性。

本发明因此提供通式I的螺环环己烷衍生物

                           I

其中

R1与R2彼此独立地表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、 支化或非支化的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基；在每一 情况下饱和或者不饱和的、单或多取代或者未被取代的C3-8环烷基； 未被取代的或者单或者多取代的芳基；或者在每一情况下单或多取 代或者未被取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

或者基团R1与R2共同表示CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR11CH2CH2或者(CH2)3-6，

其中R11表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、 支化或非支化的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基； 在每一情况下饱和或者不饱和的、单或多取代或者未被取 代的C3-8环烷基；在每一情况下单或多取代或者未被取代 的芳基或者杂芳基；或者在每一情况下单或多取代或者未 被取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

R3表示在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或非支化 的、单或多取代或者未被取代的C1-8烷基；在每一情况下饱和 或者不饱和的、单或多取代或者未被取代的C3-8环烷基；

R5表示＝O；氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或非支 化的未被取代的或者单或者多取代的C1-5烷基；COOR13、CONR13、 OR13；在每一情况下饱和或者不饱和的、未被取代的或者单或者 多取代的C3-8环烷基；未被取代的或者单或者多取代的芳基或者杂 芳基；或者未被取代的或者单或者多取代的经C1-3烷基结合的芳基、 C3-8环烷基或者杂芳基；

R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、 CN、COOR13、NR14R15；饱和或不饱和、支链或非支链的、未取代的或 者单或多取代的C1-5烷基；饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的 C3-8环烷基；未取代的或者单或多取代的芳基或杂芳基；或未取代的或 者单或多取代的经由C1-3烷基连接的芳基、C3-8环烷基或杂芳基；

或R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或6，其中各 个氢原子还可以由F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷 基替代；

R7、R8、R9和R10彼此独立地表示

H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、 NHC(＝O)NR14R15、SO2NR14R15、CN、COOR13、NR14R15；未被取 代的或者经单或多取代的C1-5-烷基、C3-8-环烷基；未被取代的或 者经单或多取代的芳基或杂芳基；或未被取代的或者经单或多取 代的C1-3-烷基-结合的芳基、C3-8-环烷基或杂芳基；

其中R13表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化 或非支化的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基；在每一情 况下饱和或者不饱和的、单或多取代或者未被取代的C3-8环烷 基；未被取代的或者单或者多取代的芳基或者杂芳基；或者未 被取代的或者单或多取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基 或者杂芳基；

R14与R15彼此独立地表示氢；在每一情况下饱和或者不 饱和的、支化或非支化的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷 基；在每一情况下饱和或者不饱和的、单或多取代或者未被取 代的C3-8环烷基；未被取代的或者单或者多取代的芳基或者杂 芳基；或者未被取代的或者单或者多取代的经C1-3烷基结合的 芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

或者R14与R15共同形成CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR16CH2CH2或者(CH2)3-6，

其中R16表示氢；饱和或者不饱和的、支化或非支化的、 未被取代的或者单或多取代的C1-5烷基；

X表示O、S、SO、SO2或NR17；

R17表示氢；饱和或者不饱和的、支化或非支化的C1-5 烷基；COR12或者SO2R12，

其中R12表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、 支化或非支化的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基； 在每一情况下饱和或者不饱和的、单或多取代或者未被取 代的C3-8环烷基；在每一情况下单或多取代或者未被取代 的芳基或者杂芳基；或者在每一情况下单或多取代或者未 被取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基； OR13；NR14R15；

以外消旋物；对映异构体、非对映异构体、对映异构体或者非对 映异构体的混合物或者单个对映体或者非对映异构体；碱和/或生理学 可接受的酸或者阳离子的盐的形式。

当组合不同的基团时，例如R7、R8、R9与R10，和当组合在它们的 取代基上的基团时，例如OR13、SR13、SO2R13或者COOR13，在一物质 内取代基(例如R13)对于两个或更多个基团(例如R7、R8、R9与R10) 可以有不同含义。

根据本发明的化合物显示出与ORL1受体以及其它的类阿片受体好 的结合性。

在本发明含义内，表达“C1-8烷基(alkyl)”、“C1-5烷基”和“C1-3烷 基”涵盖无环的饱和或不饱和烃基团，其可以是支链或直链的和未取代 的或者单或多取代的，具有1、2、3、4、5、6、7或8个C原子或1、2、 3、4或5个C原子或1、2或3个C原子，即C1-8烷基(alkanyls)， C2-8烯基和C2-8炔基或C1-5烷基，C2-5烯基和C2-5炔基或C1-3烷基，C2-3 烯基和C2-3炔基。烯基具有至少一个C-C双键且炔基具有至少一个C-C 三键。烷基(alkyl)有利地选自包含以下的组：甲基、乙基、正丙基、2- 丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、 正己基、2-己基；乙基烯基(ethylenyl、乙烯基)、乙炔基、丙烯基 (-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH、 -C≡C-CH3)、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、丁烯基、丁炔基、戊烯 基、戊炔基、己基、己烯基、己炔基、庚基、庚烯基、庚炔基、辛基、 辛烯基或辛炔基。本发明范围内特别优选甲基、乙基、正丙基和正丁基。

为了本发明目的，表达“环烷基”或“C3-8环烷基”表示具有3、4、5、6、 7或8个碳原子的环烃，其中所述烃可以是饱和或不饱和的(但不是芳族 的)，未取代的或者单或多取代的。C3-8环烷基有利地选自包含以下的组： 环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己己 烯基、环庚烯基和环辛烯基。本发明范围内特别优选环丁基、环戊基和环 己基。

术语(CH2)3-6理解为表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。

在本发明范围内，表达“芳基”表示具有至少一个芳环但在仅仅一个 环中没有杂原子的碳环系统，尤其是苯基、萘基和菲基、荧蒽基、芴基、 2，3-二氢化茚基和1，2，3，4-四氢化萘基。所述芳基残基也可以稠合至其它 饱和的、(部分)不饱和的或芳族的环系统。各芳基残基可以以未取代的 或者单或多取代的形式存在，其中所述芳基取代基可以相同或不同并可 以在芳基的任何所需和可能位置。苯基或萘基残基是特别有益的。

表达“杂芳基”表示含有至少1个、还任选2、3、4或5个杂原子的 5、6或7元环状芳基，其中所述杂原子可以相同或不同且该杂环可以是 未取代的或者单或多取代的；如果所述杂环是取代的，则取代基可以相 同或不同并且可以在所述杂芳基的任何所需和可能位置。所述杂环还可 以是双环或多环体系的一部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选杂芳 基残基选自包含以下的组：吡咯基，吲哚基，呋喃基(呋喃基)，苯并呋 喃基，噻吩基(苯硫基)，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯 并三唑基，苯并二氧戊环基，苯并二氧杂环己烷基，2，3-二氮杂萘基， 吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶 基，吡嗪基，吡喃基，吲唑基，嘌呤基，中氮茚基，喹啉基，异喹啉基， 喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基或噁二唑基，其中与具有通式结 构I的化合物的结合可经由所述杂芳基的任何所需和可能环成员进行。

关于取代基的定义，“烷基”表示“C1-5烷基”，除非另作说明。

关于“烷基“和“环烷基“，所述术语“取代的”在本发明范围内理解为 表示所述一个或多个氢基被以下取代：F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH- 烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-芳基、NH-烷基- 杂芳基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N(烷基-杂芳基)2、 N(环烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-杂芳基、S- 烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、 O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、 O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S) 芳基、C(＝O)C1-6烷基-芳基、C(＝S)C1-6烷基-芳基、C(＝O)-杂芳基、C(＝S)- 杂芳基、C(＝O)-环烷基、C(＝S)-环烷基、CO2H、CO2烷基、CO2烷基- 芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-环烷基、 C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基-芳基)2、C(＝O)N(烷基-杂芳基)2、C(＝O)N(环 烷基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2NH2、SO3H、PO(O-C1-6烷基)2＝O、＝S， 其中多取代的基团理解为表示在不同或相同原子处取代多次，例如两次 或三次，例如在相同C原子处取代三次，如CF3或-CH2CF3的情况中， 或者在不同位点取代多次，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况中。所述 多取代可以由相同或不同取代基进行。取代基自身还可以任选被取代， 因此-O烷基还尤其包含-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH。在本发明范围内， 优选烷基或环烷基被F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、 CF3、OH、OCH3、环戊基、环己基、OC2H5或N(CH3)2取代，优选被F、 Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OC2H5或N(CH3)2 取代。最特别优选烷基或环烷基由OH、OCH3或OC2H5取代。

关于“芳基”或“杂芳基”，“单或多取代的”在本发明范围内理解为表 示环体系中的一个或多个氢原子在一个或任选不同原子处(其中取代基 自身可以任选被取代)被以下单或多取代，例如取代两次、三次、四次或 五次：F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-杂芳基、NH- 烷基-芳基、NH-烷基-杂芳基、NH-环烷基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、 N(烷基-芳基)2、N(烷基-杂芳基)2、N(环烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、 S-烷基、S-环烷基、S-芳基、S-杂芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-杂芳基、 S-环烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-环烷基、O-芳基、 O-杂芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-环烷基、O-烷基-OH、CHO、 C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)-C1-6 烷基-芳基、C(＝S)C1-6烷基-芳基、C(＝O)-杂芳基、C(＝S)-杂芳基、C(＝O)- 环烷基、C(＝S)-环烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基-芳基、C(＝O)NH2、 C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH-芳基、C(＝O)NH-环烷基、C(＝O)N(烷基)2、 C(＝O)N(烷基-芳基)2、C(＝O)N(烷基-杂芳基)2、C(＝O)N(环烷基)2、S(O)- 烷基、S(O)-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、CF3；烷基、 环烷基、芳基和/或杂芳基。所述多取代可以由相同或不同取代基进行。 在本发明范围内，特别优选芳基或环芳基被F、Cl、Br、I、CN、CH3、 C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2取代。

术语盐理解为表示本发明活性成分呈现离子形式或带电荷并偶联 至抗衡离子(阳离子或阴离子)或在溶液中的任何形式。在本文中还包含 活性成分与其它分子和离子的络合物，特别是借助于离子相互作用络合 的络合物。其特别表示(且这还成为本发明的一个优选实施方案)生理学 相容的盐，特别是含阳离子或碱的生理学相容的盐和含阴离子或酸的生 理学相容的盐，或者与生理学相容的酸或生理学相容的阳离子形成的 盐。

在本发明范围内，术语“含阴离子或者酸的生理学相容的盐”理解为 表示至少一种本发明化合物(大多为质子化了的，例如在氮上)作为阳 离子与至少一种阴离子的盐，其为生理学相容的，特别是在人和/或哺乳 动物中使用时。在本发明范围内，这特别理解为表示与生理学相容的酸 形成的盐，即各个活性成分与无机或有机酸的盐，其为生理学相容的， 特别是在人和/或哺乳动物中使用时。特定酸的生理学相容的盐的实例为 以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二 酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、糖酸、 单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲 酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水杨酸、马尿 酸和/或天冬氨酸。特别优选盐酸盐、柠檬酸盐和半柠檬酸盐 (hemicitrate)。

在本发明范围内，术语“与生理学相容的酸形成的盐”理解为表示各 个活性成分与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸为生理学相容的， 特别是在人和/或哺乳动物中使用时。特别优选盐酸盐和柠檬酸盐。生理 学相容的酸的实例为：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草 酸、丁二酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨 酸、糖酸、单甲基癸二酸、5-羟脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或 4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰基甘氨酸、乙酰水 杨酸、马尿酸和/或天冬氨酸。

在本发明范围内，术语“含阳离子或碱的生理学相容的盐”理解为表 示至少一种本发明化合物(大多为(去除质子化了的)酸)作为阴离子与 至少一种阳离子(优选无机阳离子)的盐，该盐为生理学相容的，特别 是在人和/或哺乳动物中使用时。特别优选的是碱金属和碱土金属的盐， 以及铵盐，但特别是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、镁或钙盐。 在本发明范围内，术语“与生理学相容性阳离子形成的盐”理解为表示 至少一种化合物作为阴离子与至少一种无机阳离子的盐，该无机阳离子 为生理学相容的，特别是在人和/或哺乳动物中使用时。特别优选的是碱 金属和碱土金属的盐，以及铵盐，但特别是(单)或(二)钠、(单)或(二)钾、 镁或钙盐。

优选通式I的化合物

其中

R1与R2彼此独立地表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、支 化或非支化的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基；在每一情况下饱 和或者不饱和的、单或多取代或者未被取代的C3-8环烷基；未被取代的 或者单或多取代的芳基；或者在每一情况下单或多取代或者未被取代的 经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

或者基团R1与R2共同表示CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR11CH2CH2或者(CH2)3-6，

其中R11表示H；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或非支化 的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基；在每一情况下饱和或者不饱 和的、单或多取代或者未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下单或多取 代或者未被取代的芳基或者杂芳基；或者在每一情况下单或多取代或者 未被取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

R3表示在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或非支化的、单或多 取代或者未被取代的C1-8烷基；在每一情况下饱和或者不饱和的、单或 多取代或者未被取代的C3-8环烷基；

R5表示＝O；H；饱和或者不饱和的、支化或非支化的未被取代的或 者单或者多取代的C1-5烷基；COOR13、CONR13、OR13；饱和或者不饱 和的、未被取代的或者单或者多取代的C3-8环烷基；未被取代的或者单 或者多取代的芳基或者杂芳基；或者未被取代的或者单或者多取代的经 C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

R6表示H；F，Cl，NO2，CF3，OR13，SR13，SO2R13，SO2OR13，CN， COOR13，NR14R15；饱和或者不饱和的、支化或非支化的未被取代的或者 单或者多取代的C1-5烷基；饱和或者不饱和的、未被取代的或者单或多 取代的C3-8环烷基；未被取代的或者单或多取代的芳基或者杂芳基；或 者未被取代的或者单或者多取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基 或者杂芳基；或者R5与R6共同表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或者6， 其中各个氢原子可以经F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5- 烷基替代；

R7、R8、R9与R10彼此独立地表示

H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、 NHC(＝O)NR14R15、SO2NR14R15、CN、COOR13、NR14R15；未被取代的 或者单或多取代的C1-5烷基、C3-8环烷基；未被取代的或者单或多取代 的芳基或者杂芳基；或者未被取代的或者单或多取代的经C1-3烷基结合 的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

其中R13表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或非支化 的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基；在每一情况下饱和或者不饱 和的、未被取代的或者单或多取代的C3-8环烷基；未被取代的或者单或 者多取代的芳基或者杂芳基；或者未被取代的或者单或多取代的经C1-3 烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

R14与R15彼此独立地表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、 支化或非支化的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基；在每一情况下 饱和或者不饱和的、单或多取代或者未被取代的C3-8环烷基；未被取代 的或者单或者多取代的芳基或者杂芳基；或者未被取代的或者单或者多 取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；

或者R14与R15共同形成CH2CH2OCH2CH2、 CH2CH2NR16CH2CH2或者(CH2)3-6，

其中R16表示氢；饱和或者不饱和的、支化或非支化的、未被取代 的或者单或多取代的C1-5烷基；

X表示O、S、SO、SO2或NR17；

R17表示氢；饱和或者不饱和的、支化或非支化的C1-5烷基；COR12 或者SO2R12，

其中R12表示氢；在每一情况下饱和或者不饱和的、支化或非支化 的、单或多取代或者未被取代的C1-5烷基；在每一情况下饱和或者不饱 和的、单或多取代或者未被取代的C3-8环烷基；在每一情况下单或多取 代或者未被取代的芳基或者杂芳基；或者在每一情况下单或多取代或者 未被取代的经C1-3烷基结合的芳基、C3-8环烷基或者杂芳基；OR13； NR14R15；

其中“经取代的烷基”或者“经取代的环烷基”表示经F、Cl、Br、I、 CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、环戊基、环己基、 OC2H5或N(CH3)2取代的烷基或环烷基，和

其中“经取代的芳基”或者“经取代的杂芳基”表示经F、Cl、Br、I、 CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2 取代的芳基或杂芳基，

以消旋物；对映体、非对映异构体、对映体或者非对映异构体的混合 物或者单个对映体或者非对映异构体；碱和/或生理学可接受的酸或者阳离 子的盐的形式。

在根据本发明的的螺环环己烷衍生物的优选实施方案中，

R1与R2彼此独立地表示氢、支化或非支化的、饱和或者不饱和的、 未被取代的或者单或多取代的C1-5烷基、或者未被取代的或者单或多取代 的苯基或者苯甲基，

或者共同代表环并表示(CH2)3-6，

特别地

R1与R2彼此独立地表示氢，甲基，乙基，正丙基，或者共同表示 -CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中优选基团R1和R2仅一个表示氢。

特别优选地，R1与R2彼此独立地表示氢，CH3或者C2H5，其中基团 R1与R2两者均不表示氢，

或者R1与R2形成环并表示-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。

最特别优选地，R1与R2表示氢或者CH3，其中R1和R2不同时表示 CH3；特别R1和R2表示CH3。

还优选通式I的螺环环己烷衍生物，其中

R3表示乙基，正丙基，2-丙基，烯丙基，正丁基，异丁基，仲丁基， 叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，甲基环戊基，甲基环己基， 环戊基或者环己基，在每一情况下是未被取代的或者被OH，OCH3或者 OC2H5单或多取代。

特别地

R3表示乙基，正丙基，2-丙基，烯丙基，正丁基，异丁基，仲丁基， 叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，正己基，环戊基或者环己基，在每一 情况下是未被取代的或者经OH，OCH3或者OC2H5单或多取代的。

特别优选通式I的经取代环己烷衍生物，其中R3表示未被取代的或者 由OCH3，OH或者OC2H5，特别由OCH3单或多取代的乙基，正丙基或者 正丁基。

在根据本发明的的螺环环己烷衍生物的优选实施方案中，

所述基团R5表示H、CH3、COOH、COOCH3、CH2O苯基，其中所 述苯基残基可以由F、Cl、Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、 CF3、OH、OCH3、OC2H5或N(CH3)2、或CH2OH取代。

特别优选经取代的环己烷衍生物，其中R5表示氢。

还优选具有所述通式I的取代环己烷衍生物，其中R6可以表示H；甲 基、乙基、CF3、苄基或苯基，其中所述苄基或苯基残基可以由F、Cl、 Br、I、CN、CH3、C2H5、NH2、NO2、SH、CF3、OH、OCH3、OC2H5或 N(CH3)2取代。

特别优选螺环环己烷衍生物，其中R6表示氢。

还优选螺环状环己烷衍生物，其中R7，R8，R9和R10彼此独立地表示 H；支链或非支链的，未取代的或者单或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、 I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3、噻吩基、嘧啶基、 吡啶基、N(CH3)2或NO2，

优选地

R7、R8、R9和R10中的一个表示H；支链或非支链的，未取代的或者 单或多取代的C1-5烷基；F，Cl，Br，I，OH，OCH3，COOH， COOCH3，NH2，NHCH3或N(CH3)2或NO2，而其它基团是H，

或者

基团R7，R8，R9与R10中的两个彼此独立地表示氢；支化或非支化 的、未被取代的或者单或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、OH、 OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2，而剩余基团 是氢。

特别优选螺环环己烷衍生物，其中R7，R8，R9与R10表示H，F，OH， Cl或者OCH3。

非常特别优选的是其中X表示O的化合物。此外，非常特别优选的 是其中X表示NR17的通式I的化合物。

优选螺环环己烷衍生物，其中R17表示COR12且R12表示H；C1-5 烷基；C3-8环烷基；或者在每一情况下单或多取代或者未被取代的经C1-3 烷基结合的芳基，C3-8环烷基或者杂芳基；NR14R15；

特别地，R12表示H；苯甲基，苯乙基，苯乙烯基；在每一情况下 未被取代或者由OCH3取代；CH3，2，2-二甲基丙基或者环戊基。

最特别优选的化合物选自下面群组：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-羟基-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2，2，2-三氟乙酸酯

6′-羟基-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-甲基羰基-螺[环己烷-1，1′(1′H)- 吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-环戊基羰基-螺[环己 烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-(2，2)-二甲基丙烷羰基-螺[环己 烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-(3，4-二甲氧基苯甲基羰基)-螺 [环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-乙基氨基羰基-螺[环己 烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-4-甲氧基苯甲基氨基羰基-螺 [环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-甲基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶 并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N-乙基-N-甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苯甲基-N-甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苯基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺

4-丁基-6′-氟-4-(N-吗啉代)-1′，3′，4′，9′-四氢螺[环己烷-1，1′-吡喃并 [3，4-b]吲哚]

4-丁基-6′-氟-4-(N-吗啉代)-1′，3′，4′，9′-四氢螺[环己烷-1，1′-吡喃并 [3，4-b]吲哚]

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-甲氧基丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-甲氧基丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(3-甲氧基丙基)-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)-螺[环己烷-1，1′(3′H)- 吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)--螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环戊基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-环戊基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环己基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环己基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-环己基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(3-甲氧基丙基)--螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐6′-氟-4′，9′-二氢-N，N- 二甲基-4-甲氧基丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟 基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-乙基氨基羰基-螺[环己 烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)--螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苯甲基-4-烯丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苯基-4-烯丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺

6′-氟-4′，9′-二氢-N-(4-甲氧基苯甲基)-4-烯丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)- 吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-哌啶

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-哌啶，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-n-甲基哌嗪，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-羟基-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环戊基甲基-螺[环己烷1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-(2-苯乙烯羰基)-螺[环己烷 -1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐

任选地也以混合物的形式。

本发明的物质例如对与多种疾病有关的ORL1受体起作用，使得它们 适合作为药物中的药学活性成分。本发明因此还提供了含有至少一种本 发明的螺环状环己烷衍生物的药物，任选连同合适的添加剂和/或辅助物 质和/或任选其它活性成分。

本发明的药物除了至少一种根据本发明的螺环状环己烷衍生物之外， 还任选含有合适的添加剂和/或辅助物质，包括载体材料、填料、溶剂、 稀释剂、染料和/或粘结剂，并可以作为形式为注射溶液、滴剂或浆汁 (juices)的液体剂型，作为形式为粒剂、片剂、丸粒、贴剂、胶囊、膏 药/喷雾膏药或气雾剂的半固体剂型给药。辅助物质等等及其使用量的选 择取决于所述药物是否通过口服、经口的、非经肠的、静脉内、腹膜内、 皮内、肌内、鼻内、经颊、直肠或局部手段如在皮肤、粘膜上或在眼睛 中给药。片剂、锭剂、胶囊、粒剂、滴剂、浆汁和糖浆形式的制剂适合 于口服给药；溶液、悬浮液、可容易重构的干燥制剂和喷雾剂适合于非 经肠、局部和吸入给药。任选添加有促进皮肤渗透的试剂的贮库配制剂、 于溶解形式或膏药中的本发明螺环状环己烷衍生物对经皮给药是合适 的制剂。适用于口服或经皮给药的制剂形式可以在延迟释放的基础上输 送本发明的螺环状环己烷衍生物。本发明的螺环状环己烷衍生物还可以 以非经肠的长期贮库形式使用，例如植入物或植入的泵。本领域技术人 员公知的其它附加活性成分原则上可以加入至本发明的药物中。

给药于患者的活性成分的量根据患者的重量、给药的类型、适应症和 病症的严重性而变化。本发明的至少一种螺环状环己烷衍生物通常给药 0.00005-50毫克/千克，优选0.001-0.5毫克/千克。

在所述药物的一种优选形式中，其中所含的本发明的螺环状环己烷衍 生物以纯的非对映异构体和/或对映异构体形式、以外消旋体或者以非对映 异构体和/或对映异构体的非等摩尔或等摩尔的混合物的形式。

如关于现有技术的介绍中提到的，ORL1受体已经得到识别，特别是在 疼痛机理中。本发明的螺环状环己烷衍生物因此可以用于制备用以治疗 疼痛，特别是急性、神经性或慢性疼痛的药物。

本发明因此还提供了本发明的螺环状环己烷衍生物用于制备治疗 疼痛，特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛的药物的用途。

本发明还提供了本发明的螺环状环己烷衍生物来制备以下药物的用 途：用于治疗焦虑状况、应激和应激相关的综合征、抑郁、癫痫症、阿尔 茨海默氏病、老年性痴呆、一般性认知机能障碍、学习和记忆障碍(如促智 药(nootropic))、戒断症状、酒精和/或药物和/或处方药物滥用和/或依赖 性、性功能障碍、心血管疾病、低血压、高血压、耳鸣、瘙痒、偏头痛、 听力损伤、胃肠运动性障碍、食物摄入障碍、厌食、肥胖、运动障碍、腹 泻、恶病质、尿失禁，或作为肌肉松弛药、抗惊厥剂或麻醉剂，或用于由 类阿片镇痛药或麻醉剂进行的治疗中的辅助给药，用于利尿或尿钠排泄抑 制、缓解焦虑，用于调节运动活动，用于调节神经递质释放和相关的神经 变性疾病的治疗，用于治疗戒断症状和/或用于降低类阿片的成瘾潜力。

在上述用途之一中，可优选螺环状环己烷衍生物以纯非对映体和/或对 映体、非对映体和/或对映体的外消旋物或非等摩尔或等摩尔混合物的形式 使用。

本发明还提供了用于在所需治疗的非人哺乳动物或人中治疗(特别是 上述适应症之一中的)疼痛、特别是慢性疼痛的方法，通过给药治疗活性 剂量的本发明的螺环状环己烷衍生物或本发明药物进行。

本发明还提供了用于制备本发明的螺环状环己烷衍生物的方法，如 以下描述和实施例中所述。在用于制备本发明螺环状环己烷衍生物的一 种特别合适的方法中，具有通式E的环己酮衍生物与具有通式F或H的 吲哚衍生物反应。

F(Y＝O)类型的色醇类化合物可以在氧杂-Pictet-Spengler反应中而H 类型的色胺类化合物在Pictet-Spengler反应中与酮在添加的至少一种合 适试剂条件下反应以形成具有式I的产物，所述试剂选自包含酸、酸酐、 酯或弱酸反应性盐或路易斯酸的组。对于X＝SH，反应以类似方式进行。

优选，使用选自包含以下物质的组的至少一种试剂：羧酸、磷酸或 磺酸或其酸酐，羧酸三烷基甲硅烷基酯、酸反应性盐、无机酸或路易斯 酸，所述路易斯酸选自三氟化硼、氯化铟(III)、四氯化钛)、氯化铝(III) 或通过加入至少一种过渡金属盐，优选加入至少一种过渡金属三氟甲基 磺酸盐(过渡金属三氟甲磺酸盐)，特别优选加入至少一种过渡金属三氟 甲磺酸盐，选自三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)和三氟甲磺酸铟 (III)，任选加入C盐(Celite)，与固相所结合的反应物或试剂在升高或降 低的温度下反应，有或者没有微波辐射，任选在合适的溶剂或溶剂共混 物中，例如氯化的或未氯化的、优选芳族的烃，乙腈；在醚性的溶剂中， 优选在乙醚或THF中；或在硝基甲烷中，在适当情况下还在醇或水中。

特别优选使用吡啶鎓对甲苯磺酸盐、C盐存在下的五氧化二磷、三 氟化硼醚合物、三氟乙酸、原钛酸四异丙基酯连同三氟乙酸、三氟甲磺 酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、乙酸、磷酸、 聚磷酸、多磷酸酯、对甲苯磺酸、盐酸HCl气体、硫酸连同乙酸盐缓 冲液、四氯化锡。

I类型的仲胺可以通过本领域技术人员公知的方法酰基化、磺酰基 化或氨基甲酰基化以形成L/M/N类型的化合物。这些反应优选在升高的 温度，特别优选在微波辐射下实施。

本领域技术人员公知的这种方法可以是与酸酐或酰基氯通过添加 碱如三乙胺进行的反应。

酮结构单元的合成

具有式E的化合物可以从相应的缩醛C或从它们的盐D通过本领 域技术人员公知的方法通过使用酸脱保护释放出来。此处的X选自烷 基、烷基/烷叉基(alkylidene)/(饱和/不饱和)芳基-或烷基-取代的烷叉基。

在氮原子上具有至多一个取代基的氨基缩醛Cb可以根据本领域技 术人员已知的方法(例如通过还原胺化)转变为相应的在氮上具有一个 或两个额外的取代基的氨基缩醛Ca。

在氮原子上具有至多一个取代基的氨基缩醛Cb可以通过本领域 技术人员已知的方法，通过向亚胺Q添加碳亲核试剂获得，优选在惰 性的溶剂中的金属有机化合物，特别优选的是优选在醚中的格利雅试剂 或者有机锂化合物，优选在从-100到室温的温度。

在氮原子处具有两个取代基的氨基缩醛C也可以通过本领域技术 人员公知的方法通过向烯胺Qa的盐添加碳亲核试剂，优选通过有机金 属化合物在惰性溶剂中获得，

亚胺的制备是根据文献已知的。

缩醛C也可以通过式B结构中适当离去基团Z的取代获得。适当 的离去基团优选为氰基；1，2，3-三唑-1-基。其它适当的离去基团为1H- 苯并[d][1，2，3]三唑-1-基和吡唑-1-基(Katritzky等，Synthesis 1989，66-69)。

得到具有结构C的化合物的一种特别优选途径是氨基腈B与相应有 机金属化合物，优选格利雅化合物，优选在醚中，优选在室温下反应。 所述有机金属化合物可商购或者可以通过公知的方法制备。

得到具有结构C的化合物的另一个特别优选途径是氨基三唑B与相 应有机金属化合物，优选格利雅化合物，优选在醚中，优选在室温下反 应。

所述有机金属化合物可商购或者可以由文献中已知的方法制备。

式B的结构可以通过酮A与胺和酸反应物Z-H反应制得。合适的 反应物Z-H例如为氰化氢、1，2，3-三唑、苯并三唑或吡唑。

得到结构B化合物的一种特别优选途径是酮与金属氰化物和相应 胺在酸的存在下，优选在醇中，在-40至60℃的温度，优选在室温下， 与甲醇中的碱金属氰化物反应。

得到结构B化合物的另一特别优选途径是酮与1，2，3-三唑和相应胺 在脱水条件下，优选使用水分离器，在升高的温度下在惰性溶剂中或使 用分子筛或其它干燥剂反应。具有苯并三唑或吡唑基团而不是三唑基团 的类似结构可以以类似方式引入B中。

通式F和H的化合物可商购或者它们的制备是现有技术已知的或者可 以以对本领域技术人员来说显而易见的方式得自现有技术。就此而言以 下文献是特别相关的：Jirkovsky等人，J.Heterocycl.Chem.，12，1975， 937-940；Beck等人，J.Chem.Soc.Perkin 1，1992，813-822；Shinada等 人，Tetrahedron Lett.，39，1996，7099-7102；Garden等人，Tetrahedron，58， 2002，8399-8412；Lednicer等人，J.Med.Chem.，23，1980，424-430； Bandini等人.J.Org.Chem.67，15；2002，5386-5389；Davis等人， J.Med.Chem.35，1，1992，177-184；Yamagishi等人，J.Med.Chem.35，11， 1992，2085-2094；Gleave等人.；Bioorg.Med.Chem.Lett.8，10，1998， 1231-1236；Sandmeyer，Helv.Chim.Acta；2；1919；239；Katz等 人.；J.Med.Chem.31，6，1988；1244-1250；Bac等人.Tetrahedron Lett. 1988，29，2819；Ma等人.J.Org.Chem.2001，66，4525；Kato等人.J. Fluorine Chem.99，1，1999，5-8。

溶解性试验

溶解性试验使用根据本发明的五种化合物与五种示例性的化合物 进行。数据由一系列除在R3上的基团外具有大的相似性的化合物获得， 以便确保可比较性。人们发现在R3上具有烷基的化合物比那些在R3上 具有苯基或者噻吩基残基的化合物相比明显更好地溶解。意外地，甚至 这个结构变化带来溶解性的增加。在R8处引入OH基团，也即由活生 物体通过肾脏进行的用于增加溶解性以便加以排泄的典型的衍生化(新 陈代谢)，没有产生可比较的溶解性增加(化合物V-4与V-5)。

实施例

以下实施例用来更详细地描述本发明但不会限制本发明的总体思 想。

所制造化合物的产率没有进行优化。

所有温度都是未校正的。

术语“醚”表示乙醚，“EE”表示乙酸乙酯和“DCM”表示二氯甲烷。“当 量”表示物质的当量量，“mp”表示熔点或熔化范围，“decomp”表示分解， “RT”表示室温，“abs”表示绝对的(无水的)，“rac”表示外消旋的，“conc” 表示浓缩的，“min”表示分钟，“h“表示小时，“d”表示天，“vol％”表示体 积百分比，“m％”表示质量百分比和“M”表示以摩尔/升给出的浓度。

选自E Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063毫米)用作柱色谱法 的固定相。

使用HPTLC薄层色谱板，来自E.Merck，Darmstadt的硅胶60 F 254 实施薄层色谱分析。

用于色谱分析的移动溶剂混合比总是以体积/体积给出。

酮

结构单元B-1：

8-二甲基氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈(B-1)

在用冰冷却的条件下，将40％二甲胺水溶液(116毫升，0.92摩尔)， 环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮(30.0克，0.192摩尔)与氰化钾(30.0克， 0.46摩尔)添加到4N盐酸(50ml)与甲醇(30ml)的混合物中。在室温下搅 拌该混合物72小时；添加水(80毫升)，并且然后用醚(4x100毫升)萃取 该混合物。将在溶液浓缩后获得的残余物容纳在二氯甲烷(200ml)中，并 用硫酸镁干燥过夜。有机相经浓缩，并且获得白色固体形式的缩酮B-1。

收率：38.9g(96％)

熔点：86-88℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.57(2H，m)；1.72(2H；m)；1.85(2H，m)；1.99 (2H，m)；2.25(6H，s)；3.87(4H，m)。

13C-NMR(DMSO-d6)：30.02；31.32；60.66；63.77；106.31；118.40。

结构单元B-2：

8-(乙基甲基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈(B-2)

在用冰冷却的条件下，向4N盐酸(15毫升，60mmol)与甲醇(10ml) 的混合物，首先添加乙基甲基胺(16.0克，23毫升，262mmol)与水(10ml)， 然后添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(9.40克，60mmol)与氰化钾(9.20克， 141mmol)。在室温下搅拌该反应混合物5天。然后添加水(100ml)，并 且用乙醚(5x50毫升)萃取该溶液。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空 浓缩。

收率：10.8g(80％)，黄色油

1H-NMR(DMSO-d6)：1.04(t，3H，J＝7.1Hz)；1.50-1.59(m，2H)； 1.68-1.77(m，2H)；1.89-1.95(m，2H)；1.98-2.06(m，2H)；2.23(s，3H)； 2.42-2.48(m，2H，与DMSO信号重叠1)；3.87(s，4H)。

结构单元E-1：

代替所需的目标产物，获得了这个结构单元。显然还能有目的地从 乙基镁化溴与B-1制备D-1。

(8-乙基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(D-1)

将乙基溴(30.0克，0.3摩尔)与3-溴吡啶(16.0克，0.1摩尔)的混合 物滴加到在乙醚(50ml)的镁粉(10.0克)中。当格利雅形成完成后，在0℃ 在15分钟的过程中将在THF(80ml)中的氨基腈B-1(10.5克，47.6mmol) 添加至该灰色溶液中，且在室温下搅拌该反应溶液过夜。然后，在用冰 冷却的条件下将20％氯化铵溶液(50ml)与水(50ml)添加到该反应溶液 中。用乙醚(100ml)稀释反应溶液，分离出有机相并用Et2O(100ml)萃 取水相2次。合并的有机相用水(50ml)和NaCl溶液(50ml)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中除去溶剂。剩余物容纳在2-丁酮(200ml) 中，并且在0℃添加Me3SiCl(10ml)。在排除湿气的情况下搅拌该反应 溶液5小时，并且抽吸过滤出所得固体。

收率：6.8g(64％)，浅褐色固体

1H-NMR(DMSO-d6)：0.94(3H，t)；1.51-1.60(2H，m)；1.77-1.86(8H， m)；2.64(6H，2s)；3.83-3.89(4H，m)。

4-二甲基氨基-4-乙基环己酮(E-1)

将盐酸盐D-1(6.67克，0.026mmol)溶解在6N HCl(40ml)中并在室 温下搅拌过夜。用乙醚(100ml)萃取该反应混合物两次。然后用5N NaOH 将该混合物碱化，并且再用Et2O(100ml)萃取三次。合并的有机相用Na2SO4 干燥，过滤，并且在真空中除去溶剂。

收率：4.16g(92％)，褐色油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.81(3H，t)；1.43-1.50(2H，q)；1.67-1.89(2H， m)；1.83-1.89(2H，m)；1.99-2.06(2H，m)；2.22(6H，2s)；2.39-2.43(4H， m)。

13C-NMR(DMSO-d6)：8.71；21.99；30.41；36.17；37.07；38.66；55.53； 210.57。

结构单元E-2：

变体1：

(8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺盐酸盐(D-2)

在氩气下和在用冰冷却的条件下，将8-二甲基氨基-1，4-二氧杂-螺 [4.5]癸烷-8-腈B-1(10.5克，50mmol)至于THF(150ml)中。在15分钟的 过程中，滴加在四氢呋喃(62.5ml，125mmol)中的2M丁基-氯化镁，并 且在室温下搅拌该混合物16小时。

在用冰冷却的条件下，将20％氯化铵溶液(37ml)和水(50ml)添加 至该混合物，并且用醚(3x50ml)进行萃取。有机相经水(1x50ml)和 饱和氯化钠溶液(1x50ml)洗涤，并且有机相经Na2SO4干燥和真空浓 缩。

将粗产物(2.05克)溶解在乙基甲基酮(75ml)中；在用冰冷却的条件 下添加ClSiMe3(9.5ml，75mmol)，并且在室温下搅拌6h。所得白色沉 淀物经抽吸过滤出并在真空中干燥。

收率：3.1g(22％)

1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(3H，t)；1.31(4H，m)；1.56(2H，m)；1.75 (8H，m)；2.64(6H，s)；3.87(4H，s)；9.87(1H，s)。

变体1：

4-丁基-4-二甲基氨基-环己酮(E-2)

将8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺盐酸盐D-2(3.10克， 11.1mmol)置于H2O(4.7ml)和浓HCl(7ml)中，并在室温下搅拌24小 时。用醚(1x15ml)萃取该混合物，并且在用冰冷却的条件下，水相用 5N NaOH碱化和用二氯甲烷(3x20ml)萃取。有机相用Na2SO4干燥和 真空浓缩。

收率：1.96g(89％)，油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(3H，t)；1.23(4H，m)；1.40(2H，m)；1.68 (2H，m)；1.91(2H，m)；2.31(2H，m)；2.22(6H，s)；2.42(2H，m)。

13C-NMR(DMSO-d6)：13.91；23.21；26.06；29.53；31.07；37.04；38.88； 55.36；210.37。

变体2：

(8-丁基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺盐酸盐(D-2)

在氩气下和在用冰/氯化钠混合物冷却条件下，将在四氢呋喃(228 毫升，0.456摩尔)中的2M正丁基氯化镁溶液缓慢添加到氨基腈B-1(38.3 克，0.182摩尔)在无水四氢呋喃(420毫升)的溶液中。在添加期间，反应 温度不得超过10℃。然后在室温下搅拌混合物16小时。形成澄清的褐 色溶液。为了后处理反应混合物，在用冰冷却的条件下(0到10℃)滴加 饱和氯化铵溶液(150ml)。形成白色固体和通过添加水(约250毫升)溶解 该白色固体。用乙醚(4x100毫升)萃取反应混合物。有机相用水(100ml) 和饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，干燥和浓缩。留下除了所需丁基化合物 还包含腈原始材料的黄色油(44.5克)。将粗产物溶解在乙基甲基酮(275 毫升)中；在用冰冷却的条件下添加ClSiMe3(32毫升，0.245摩尔)，并 且在室温下在开口烧瓶中搅拌。通过在2小时间隔过滤若干次分离出盐 酸盐D-2。在6-8h的反应时间以后，可以分离出白色固体形式的盐酸盐 D-2，收率为82％(41.8克)。

变体2：

4-丁基-4-二甲基氨基-环己酮(E-2)

在搅拌下和在用冰冷却的条件下，将盐酸盐D-2(41.8克，0.15mmol) 溶解在水(78毫升)中，并且添加37％盐酸(100ml，1.2摩尔)。在室温下 搅拌澄清的反应混合物7天。当水解完全后，用乙醚(2x70ml)萃取反 应混合物。弃去该有机萃取物。在用冰冷却和强烈搅拌条件下，水相用 5N氢氧化钠溶液(约250毫升)碱化。溶液用乙醚萃取(3x100毫升)。将 归并的有机萃取物用水洗涤(2x70毫升)，干燥并浓缩。获得浅褐色油 形式的酮E-2，收率为96％(28.4g)。基于在第一个阶段中使用的缩酮， 酮E-2的收率是75％。

构造单元E-3：

1-氯-4-甲氧基-丁烷

将氢化钠(24.0克，1.0摩尔)和碘代甲烷(142克，1.0摩尔)置于无水 四氢呋喃(350毫升)中。在氩气下和在用冰冷却的条件下，在1.5小时的 过程中滴加4-氯丁烷-1-醇(54克，0.5摩尔)在无水四氢呋喃(50ml)中的 溶液，因此发生轻微的气体形成。在室温下搅拌该混合物24小时。

将20％NH4Cl溶液(130毫升)滴加至反应溶液。有机相经分离出和 用Na2SO4干燥，并且滤出干燥剂。

在常压下蒸馏有机相。

沸点150-162℃

收率：10.4g(17％)

1H-NMR(DMSO-d6)：1.93(2H，m)；3.23(3H；s)；3.44(2H，t)；3.66 (2H，t)。

[8-(4-甲氧基-丁基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(C-3)

在氩气氛下和用间歇加热条件下，将1-氯-4-甲氧基-丁烷(8.19克， 66.8mmol)在无水醚(12毫升)中的溶液添加至在无水乙醚(25毫升)中的 镁(1.62克，66.8mmol)和I2中。在回流条件下搅拌该混合物1h直到镁 已经大量地溶解。

在用冰冷却的条件下，滴加8-二甲基氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷- 8-腈B-1(10.5克，50.1mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的溶液。形成粘 稠沉淀，并且进一步添加无水四氢呋喃(20m)以进行更好的混合。在室 温下搅拌该混合物24小时。

在用冰冷却的条件下，将NH4Cl溶液(20％，80毫升)和水(100ml) 添加至该混合物，分离出有机相和水相用醚(3x100毫升)萃取。

合并的有机相用饱和NaCl溶液(80ml)和水(80ml)洗涤，用Na2SO4 干燥和真空浓缩。

粗产物用氯仿/甲醇(50∶120∶19∶1)通过快速色谱法提纯。

收率：6.44g(59％)，黄色油

13C-NMR(DMSO-d6)：19.81；27.10；29.26；30.34；35.79；37.48；57.76： 63.72；64.07；71.35；106.46。

4-二甲基氨基-4-(4-甲氧基丁基)-环己酮(E-3)

将[8-(4-甲氧基丁基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(C-3) (6.44克，23.7mmol)溶解在水(9.3ml)中；添加浓盐酸(14.6ml)，并且在 室温下搅拌该混合物4天。

反应混合物用醚(2x50毫升)洗涤。然后该溶液用5N NaOH碱化和用 二氯甲烷(3x50毫升)萃取。合并的有机相用水(50ml)洗涤，用Na2SO4干 燥和过滤，并且在真空中除去溶剂。

收率：4.91g(91％)，黄色油

13C-NMR(DMSO-d6)：20.56；29.75；29.83；30.98；36.92；37.06；55.40： 57.73；71.76；210.39。

结构单元E-4：

1-氯-3-甲氧基丙烷

将3-甲氧基丙烷-1-醇(47.1克，50毫升，0.523摩尔)溶解在吡啶(41.3 克，42.6毫升，0.523摩尔)中；将该溶液冷却到10℃，在强烈搅拌下在 10-30℃滴加到亚硫酰氯(93.3克，56.9毫升，0.784摩尔)中。形成固体 沉淀物，然后在65℃再搅拌该混合物3小时。

将混合物倾倒到冰(130克)和浓盐酸(26毫升)的混合物之上。水溶 液用醚(2x20毫升)萃取，并且合并的有机相用K2CO3溶液洗涤。在添 加干燥剂K2CO3时，观察到强烈形成气体和因此让溶液静置过夜。

除去干燥剂，并且有机相用K2CO3溶液洗涤直到反应是碱性的。分 离出有机相，用水洗涤和在K2CO3上干燥，过滤和在常压蒸馏。

沸点：113℃

收率：41.2g(72％)，无色液体

1H-NMR(DMSO-d6)：1.93(2H，m)；3.23(3H；s)；3.44(2H，t)；3.66 (2H，t)。

[8-(3-甲氧基丙基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-二甲基胺(C-4)

在氩气氛下和间歇加热下，将1-氯-3-甲氧基丙烷(10.0克，92mmol) 在无水醚(15毫升)的溶液滴加到在无水乙醚(30ml)中的镁(10.0克，92 mmol)和I2中。然后在回流条件下搅拌该混合物60分钟，其后镁没有完 全地溶解。

在用冰冷却的条件下，滴加8-二甲基氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷- 8-腈B-1(9.68克，46mmol)在无水四氢呋喃(30ml)中的溶液。形成粘稠 沉淀，然后添加100ml的四氢呋喃以更好地混合。在室温下搅拌该混合 物24小时。

在用冰冷却的条件下，将NH4Cl溶液(100ml)和水(120ml)添加至该 混合物，分离出有机相和水相用醚(3x120毫升)萃取。

合并的有机相用NaCl溶液(120ml)和水(120ml)洗涤，用Na2SO4干 燥，并且真空浓缩。粗产率是10.8g的褐色油。

9.8g的粗产物借助快速色谱法用CHCl3/甲醇提纯(50∶120∶1 9∶1)提纯。

收率：8.11g(75％)，黄色油

1H-NMR(DMSO-d6)：1.44(8H，m)；1.62(4H；m)；2.25(6H，s)；3.21 (3H，s)；3.31(2H，m)；3.82(4H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：23.99；26.52；28.87；29.88；36.97；55.24：57.67； 63.40；72.62；108.07。

4-二甲基氨基-4-(3-甲氧基丙基)-环己酮(E-4)

将胺C-4(8.11克，31.5mmol)溶解在水(12毫升)中；在用冰冷却的条 件下，添加浓盐酸(19.5毫升)和整体在室温下搅拌3天。反应混合物用 醚(2x75毫升)洗涤。然后该溶液用5N NaOH碱化和用二氯甲烷(3x75 毫升)萃取。合并的有机相用水(75ml)洗涤，用Na2SO4干燥和过滤，并 且在真空中除去溶剂。

收率：6.03g(90％)，黄色油

1H-NMR(DMSO-d6)：1.44(4H，m)；1.68(2H；m)；1.88(2H，m)；2.00 (1H，m)；2.05(1H，m)；2.20(6H，s)；2.41(2H，m)；3.22(3H，s)；3.28(2 H，m)。

13C-NMR(DMSO-d6)：24.01；26.34；30.88；36.15；37.06；55.26：57.70； 72.55；210.39。

结构单元E-5：

(8-环己基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二甲基胺(C-5)

在5-10℃，在15分钟的过程中，在氩气下和在用冰冷却的条件下， 将在醚(62.5毫升，125mmol)中的2M环己基氯化镁溶液滴加至氨基腈 B-1(10.5克，50mmol)在无水四氢呋喃(150ml)的溶液中，并且在室温下 整体搅拌过夜。为了后处理反应混合物，在用冰冷却的条件下，添加20％ 氯化铵溶液(50ml)和水(50ml)，并且用醚(3x100毫升)进行萃取。有机 相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩。剩余的剩 余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)提纯。

收率：1.18g(9％)，无色油

1H-NMR(DMSO-d6)：1.05(6H，m)；1.43(5H；m)；1.61(8H，m)，2.35 (6H，s)；3.86(4H，s)。

4-环己基-4-二甲基氨基-环己酮(E-5)

将6N盐酸(7毫升)添加至(8-环己基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-二 甲基胺(C-5)(1.18克，4.41mmol)，并且在室温下搅拌该混合物过夜。 当水解完成时，在用冰冷却的条件下，反应混合物用醚(2x10毫升)萃 取，水溶液用5N氢氧化钠溶液碱化，反应混合物用二氯甲烷(3x 20毫 升)萃取，并且有机相在硫酸钠上干燥并真空浓缩。粗产物(637毫克)通 过快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1)提纯。

收率：366mg(37％)，无色油

1H-NMR(DMSO-d6)：1.08(5H，m)；1.68(8H；m)；1.99(4H，m)；2.29 (2H，s)，2.41(6H，s)。

结构单元E-6：

(8-环戊基-1，4-二氧杂-螺[4.6]癸-8-基)-二甲基胺(C-6)

在5-10℃，在15分钟的过程中，在氩气下和在用冰冷却的条件下， 将在醚(62.5毫升，125mmol)中的2M环戊基溴化镁溶液滴加至氨基腈 B-1(10.5克，50mmol)在无水四氢呋喃(150ml)的溶液中，并且在室温下 整体搅拌72小时。为了后处理反应混合物，在用冰冷却条件下，添加 20％氯化铵溶液(50ml)和水(50ml)，并且用醚(3x100毫升)进行萃取。有 机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和真空浓缩。剩余的 剩余物经由快速色谱法用CHCl3/甲醇分离(40∶20∶1)。因为所需产物 仍然不干净，用CHCl3/甲醇(40∶1)进行额外的柱色谱法。

收率：692mg(5％)，无色油

1H-NMR(DMSO-d6)：1.23(2H，m)；1.46(9H；m)；1.69(4H，m)；2.04 (1H，m)；2.23(6H，s)；3.86(4H，s)。

4-环戊基-4-二甲基氨基-环己酮(E-6)

将6N盐酸(5ml)添加至缩酮C-6(0.68克，2.68mmol)，并且在室温 下搅拌该混合物过夜。当水解完成时，在用冰冷却的条件下，反应混合 物用醚(2x20毫升)萃取，水溶液用5N氢氧化钠溶液碱化，用二氯甲烷 (3x10毫升)萃取，并且有机相在硫酸钠上干燥并真空浓缩。

收率：424mg(76％)，无色油

1H-NMR(DMSO-d6)：1.28(2H，m)；1.54(8H；m)；1.99(4H，m)；2.14 (1H，m)；2.29(6H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：24.58；28.13；29.24；36.07；37.79；42.97；57.07； 210.67。

结构单元E-7：

(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基甲基胺(C-7)

在0℃，在氩气下，将B-2(3.50克，15.6mmol)在四氢呋喃(50ml) 中的溶液滴加到丁基氯化镁在四氢呋喃(20毫升，40mmol)中的2M溶 液中，并且在室温下搅拌该混合物过夜。在用冰冷却的条件下，然后将 饱和氯化铵溶液(60ml)小心地添加到反应混合物，pH值用氢氧化钠溶液 修正到10，并且用乙醚(3x50毫升)进行萃取。合并的有机相用硫酸钠 干燥并真空浓缩。

粗产物未经提纯即进行反应。

4-丁基-4-(乙基甲基氨基)环己酮(E-7)

首先将水(2.5ml)和随后将浓盐酸(2.5ml)添加到C-7(4.43克，17.3 mmol)在丙酮(15毫升)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过周末。 然后反应混合物用2M碳酸钾溶液碱化(pH值10)，用乙醚(3x40毫升) 进行萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物借助快 速色谱法(200克，20x5.7厘米)用环己烷/乙酸乙酯(2∶1)提纯。

收率：2.08g(57％)，黄色油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，3H，J＝7.0Hz)；1.00(t，3H，J＝7.0Hz)； 1.20-1.29(m，4H)；1.38-1.42(m，2H)；1.63-1.71(m，2H)；1.92-2.00(m， 4H)；2.20(s，3H)；2.36-2.47(m，4H)。

结构单元E-8

苄基甲基-[8-(4H-[1，2，3]三嗪-1-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基]胺

在回流条件下在水分离器(Dean-Stark)中，将1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8- 酮(3.9克，25mmol)，正苄基甲基胺(3.32克，3.54ml，27.5mmol)和 1，2，3-三唑(2.07g，30mmol)在甲苯(40ml)中的溶液加热8小时。冷却至 室温后，直接进一步使用该反应溶液。

苄基-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲胺(D-8)

在0℃，在氩气流下，将苄甲基-[8-(4H-[1，2，3]三嗪-1-基)-1，4-二氧杂螺 [4.5]癸-8-基]胺(20毫升，大约25mmol)的反应溶液滴加到正丁基氯化镁 在四氢呋喃(50毫升，100mmol)中的2M溶液中。将混合物温热到室温 和搅拌2h，然后倾倒到饱和氯化铵溶液(60ml)中。所述相经分离；水相 用乙醚(3x30毫升)萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。 粗产物容纳在二氯甲烷中，不溶组分经滤出，在真空中再次浓缩该滤液， 并且剩余物(6.31克)通过快速色谱法(400克，20x7.6厘米)用环己烷/乙 酸乙酯(9∶1)提纯。

收率：3.4g(43％经两阶段)，无色油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.90(t，3H，J＝6.8Hz)；1.18-1.33(m，4H)； 1.36-1.47(m，4H)；1.51-1.59(m，2H)；1.70-1.93(m，4H)；2.03(3H，s)； 3.57(s，2H)；3.85(s，4H)；7.15-7.25(m，1H)；7.27-7.36(m，4H)。

4-(苄基甲基氨基)-4-丁基环己酮(E-8)

将水(10ml)和37％盐酸(14.1毫升)添加到D-8(3.40克，10.7mmol) 在丙酮(70毫升)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物5.5小时。然 后将饱和碳酸钾溶液慢慢地滴加到该混合物中，直到pH值达到10。混 合物用乙醚(4x40毫升)萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空 浓缩。

收率：2.3g(74％)，浅黄色油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(t，3H，J＝6.74Hz)；1.20-1.37(m，5H)； 1.48-1.59(m，2H)；1.78(dt，2H，J＝13.7和5.5Hz)；2.00-2.17(m，4H)； 2.09(s，3H)；2.50-2.60(m，1H)；3.66(s，2H)；7.12-7.26(m，1H)；7.26-7.38 (m，4H)。

结构单元E-9：

1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)-(4-甲氧基苄基)胺

将分子筛(20克)和4-甲氧基苄基胺(11.8克，83mmol)添加到1，4- 二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(10.0克，64mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。 在室温下搅拌悬浮液16小时，然后过滤，并且该滤液未经进一步后处 理即用于下一阶段。

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.81(t，J＝6.3Hz，2H)；1.89(t，J＝6.3 Hz，2H)；2.50(t，J＝6.3Hz，4H)；3.74(s，3H)；3.95(s，4H)；4.45(s，2H)； 6.83(d，J＝8.6Hz，2H)；7.18(d，J＝8.6Hz，2H)。

13C-NMR(100MHz，CDCl3)：25.0；34.0；34.8；36.2；53.8；55.1；64.3； 108.3；113.7；128.0；128.6；158.2；171.2。

(8-烯丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-(4-甲氧基苄基)胺(C-9)

将在乙醚中的1M烯丙基溴化镁(100毫升，100mmol)的溶液滴加 到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)-(4-甲氧基苄基)胺(17.6克，64mmol)在二 氯甲烷(120ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌该反应混合物4小时。 在用冰冷却的条件下，然后将该混合物倾倒到饱和氯化铵溶液(100ml) 上，并且用二氯甲烷(3x40毫升)进行萃取。合并的有机相用硫酸钠干 燥并真空浓缩。剩余物通过快速色谱法(400克，20x7.6厘米)用氯仿/ 甲醇(10∶0.1)提纯。

收率：10.8g(53％)，褐色油

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.30(br s，1H)；1.42(t，J＝11.5Hz， 4H)；1.51-1.64(m，2H)；1.72-1.86(m，2H)；2.18(d，J＝7.3Hz，2H)；3.51 (s，2H)；3.72(s，3H)，3.83(s，4H)；4.99-5.16(m，2H)；5.76-5.93(m，1H)； 6.82-6.89(m，2H)；7.24(m，2H)。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：29.9；32.1；41.8；44.3；52.6；54.9； 63.4；108.3；113.4；117.2；128.9；133.6；134.8；157.9。

4-烯丙基-4-(4-甲氧基苄基氨基)环己酮(E-9)

将浓盐酸(0.5毫升)添加到(8-烯丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-(4- 甲氧基苄基)胺(C-9)(1.0克，3.15mmol)在丙酮(10ml)和水(0.5升)中 的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物16小时。然后将饱和碳酸氢钠 溶液(40ml)添加至该溶液，并且用二氯甲烷(3x40毫升)进行萃取。合并 的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。

收率：864mg(100％)，褐色油

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.64(dt，J＝13.2，4.6Hz，2H)；1.89 (d，J＝13.0Hz，2H)；2.04(d，J＝14.9Hz，2H)；2.30(d，J＝7.2Hz，2H)； 2.45-2.63(m，2H)；3.61(s，2H)；3.72(s，3H)；5.12(dd，J＝13.1，11.2Hz， 2H)；5.90(dt，J＝17.1，7.3Hz，1H)；6.86(d，J＝8.3Hz，2H)；7.28(d，J＝ 8.2Hz，2H)。不能识别出NH信号。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：-3.1；-0.9；4.4；7.4；15.7；17.9；76.4； 80.5；92.1；96.4；97.5；120.9；174.1。

结构单元E-10：

苯基-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)胺

类似于酮E-13的合成，合成对应的N-苯基取代酮E-10。类似于苄 基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)胺(参见结构单元E-13)的合成，在去除 水的情况下，让1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮定量地与苯胺反应，而得到亚 胺苯基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)胺。

(8-烯丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-苯基-胺(C-10)

在随后的苯基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)胺与烯丙基溴化镁(类似 于C-13)的反应中，可以以好的收率分离所需(8-烯丙基-1，4-二氧杂螺[4.5] 癸-8-基)-苯基-胺(C-10)。

4-烯丙基-4-苯基氨基环己酮(E-10)

将浓盐酸(0.5毫升)添加到C-10(333毫克，1.22mmol)在丙酮(10ml) 和水(0.5毫升)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物2天。然后将饱 和碳酸氢钠反应混合物(40ml)添加至该反应混合物，并且用二氯甲烷(3x 40毫升)进行萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。

收率：285mg(100％)，无色晶体

熔点：76-78℃

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.78(dt，J＝13.0，4.6Hz，2H)； 2.06-2.29(m，4H)；2.49(m，4H)；5.00(dd，J＝10.1，1.9Hz，2H)；5.30(s， 1H)；5.65-5.87(m，1H)；6.58(t，J＝7.2Hz，1H)；6.82(dd，J＝8.5Hz，2H)； 7.07(m，2H)。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：34.5；36.3；41.0；53.8；115.3；116.4； 117.5；128.7；134.3；147.2；210.4。

结构单元E-11：

变体1：

(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)苯基亚胺

将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(5.46克，35mmol)和苯胺(3.35克，3.28 ml，36mmol)在甲苯(100ml)中的溶液在水分离器中加热15小时，该水 分离器中还额外添加了无水硫酸钠(2克)。为了监控转化，取出样品和 进行真空浓缩，并且立即在DMSO中测量1H-NMR谱。

当反应完成时，在真空中浓缩反应溶液并将剩余物溶解在无水四氢 呋喃中。

1H-NMR(DMSO-d6)：1.70(t，2H，J＝6.7Hz)；1.86-1.94(m，2H)；2.21 (t，2H，J＝6.8Hz)；2.35(t，2H，J＝7.0Hz)；3.91-3.94(m，4H)；6.67-6.71 (m，2H)；6.96-7.04(m，1H)；7.24-7.31(m，2H)。

变体2：

(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)苯基亚胺

将分子筛(12.5克)和苯胺(3.80克，3.73毫升，40.8mmol)添加 到1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(6.20克，39.6mmol)在二氯甲烷中(65ml) 的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过周末。为了监控转化，取出样 品和进行真空浓缩，并且立即记录在CDCl3中的1H-NMR谱。当反应完 成时，反应混合物经过滤和在真空中浓缩该滤液。

1H-NMR(CDCl3)：1.76(t，2H，J＝6.6Hz)；1.93-2.05(m，2H)；2.35(t， 2H，J＝6.7Hz)；2.64(t，2H，J＝6.6Hz)；3.96-4.02(m，4H)；6.71(d，2H，J ＝7.8Hz)；7.05(t，1H，J＝7.2Hz)；7.29(t，2H，J＝7.9Hz)。

变体1：

(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(C-11)和4-丁基-4-苯基氨基 环己酮(E-11)

在0℃，在氩气下，将(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)苯基亚胺(17 mmol)在无水四氢呋喃中的溶液滴加到正丁基锂在正己烷(27毫升，42 mmol)中的1.6M的溶液中。然后将反应混合物慢慢地温热到室温和搅 拌过夜。然后在用冰冷却的条件下，将水(40ml)添加到该反应混合物， 并且用乙醚(3x50ml)进行萃取。合并的有机相经真空浓缩和剩余物借 助于快速色谱法(100克，20x4.0厘米)用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)和1％三 乙胺提纯。

C-11：收率：645mg(13％)，褐色油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.78(t，3H，J＝6.8Hz)；1.17-1.22(m，4H)； 1.42-1.71(m，8H)；1.94-2.03(m，2H)；3.83(s，4H)；4.93(s，1H)；6.49(t， 1H，J＝7.3Hz)；6.71(d，2H，J＝8.0Hz)；7.01(t，2H，J＝7.8Hz)。

E-11：

收率：1.01g(24％)，褐色油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.78(t，3H，J＝7.0Hz)；1.12-1.30(m，4H)； 1.57-1.87(m，4H)；2.04-2.15(m，2H)；2.19-2.31(m，2H)；2.40-2.60(m， 2H，与DMSO信号重叠)；5.25(s，1H)；6.55(t，1H，J＝7.2Hz)；6.77(d， 2H，J＝8.6Hz)；7.00-7.09(m，2H)。

另外，还获得C-11和E-11(816毫克，大约20％)的混合物。

变体2：

(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯胺(C-11)

在0℃，在氩气下，将(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)苯基亚胺(39.6 mmol)在无水四氢呋喃中的溶液滴加到正丁基锂在正己烷(63毫升，98 mmol)中的1.6M的溶液中。然后将反应混合物慢慢地温热到室温和搅 拌过夜。然后在用冰冷却条件下，将水(40ml)添加到该反应混合物，并 且用乙醚(3x50ml)进行萃取。合并的有机相经用硫酸钠干燥和浓缩， 剩余物借助于快速色谱法(100克，20x4.0厘米)用环己烷/乙酸乙酯(9∶1) 和1％三乙胺提纯。

收率：2.83g(25％)，褐色油

4-丁基-4-苯基氨基环己酮(E-11)

将水(2.5ml)和浓盐酸(2.5ml)添加到C-11(645毫克，2.23mmol)在丙 酮(15毫升)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过周末。然后反应 混合物用碳酸钾溶液碱化(pH值10)，用乙醚(3x30毫升)进行萃取，并 且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。

收率：547mg(100％)；褐色油

1H-NMR(DMSO-d6)：0.78(t，3H，J＝7.0Hz)；1.16-1.26(m，4H)； 1.65-1.78(m，4H)；2.04-2.13(m，2H)；2.21-2.29(m，2H)；2.42-2.58(2H， 与DMSO信号重叠)；5.25(s，1H)；6.55(t，1H，J＝7.2Hz)；6.77(d，2H，J ＝7.7Hz)；7.03(d，2H，J＝7.3Hz)；7.07(d，2H，J＝7.3Hz)。

结构单元E-12：

4-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吗啉(C-12)

在彻底加热的烧瓶中，在水分离器在回流条件下加热吗啉(4.79克， 4.8毫升，55mmol)，1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(7.8克，50mmol)和1，2，3- 三唑(4.14克，60mmol)在甲苯(50ml)中的溶液达7小时。在氩气下，将 溶液冷却到0℃，然后滴加正丁基氯化镁在四氢呋喃(100毫升，200mmol) 中的溶液，以使得内部温度保持在30℃之下的方式进行。在室温下搅拌 反应混合物2小时，然后在用冰-水冷却的条件下，滴加到20％氯化铵溶 液(120毫升)中。分离出有机相，并且水相经乙酸乙酯(3x100毫升)萃 取。合并的有机相用2N氢氧化钠溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，用硫 酸钠干燥和真空浓缩。粗产物(7.67克)经快速色谱法(400克，20x7.5cm) 用乙酸乙酯/环己烷(1∶2)提纯。

收率：3.86g(27％)，无色油

1H-NMR(CDCl3)：0.88(t，J＝6.9Hz，3H)；1.14-1.73(m，12H)；1.88 (dt，J＝12.6，3.4Hz，2H)；2.44-2.61(m，4H)；3.56-3.73(m，4H)；3.93(m， 4H)。

4-丁基-4-吗啉-4-基环己酮(E-12)

将6M盐酸(5ml)添加到C-12(3.40克，12mmol)在丙酮(20ml)中的 溶液中。在24小时以后，将额外6M盐酸(2.5ml)添加至该反应溶液中， 在室温下再搅拌20小时，然后混合物用25％碳酸钾溶液碱化(pH值～10) 和用乙醚(3x25毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。 粗产物借助快速色谱法(200克，20x5.6厘米)用乙酸乙酯/环己烷(1∶4) 提纯。

收率：2.18g(76％)，无色油

1H-NMR(CDCl3)：0.90(t，3H，J＝7.0Hz)；1.09-2.23(m，12H)；2.55 (dd，2H，J＝14.3，5.8Hz)；2.59-2.65(m，4H)；3.67-3.73(m，4H)。

结构单元E-13：

苄基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)胺

将分子筛(20克)和苯甲基胺(8.90克，83mmol)添加到1，4-二氧杂 螺[4.5]癸-8-酮(10.0克，64mmol)在二氯甲烷中(100ml)中的溶液中，并 且在室温下搅拌反应混合物16小时。然后悬浮液被过滤和在真空中浓 缩该滤液。

收率：15.6g(99％)，浅黄色油

1H-NMR(300MHz，CDCl3)：1.83(t，J＝6.3Hz，2H)；1.92(t，J＝6.6 Hz，2H)；2.53(s，4H)；3.98(s，4H)；4.54(s，2H)；7.25(m，5H)。

13C-NMR(100MHz，CDCl3)：25.6；34.2；34.9；36.3；54.6；64.4；108.0； 126.6；127.9；128.4；140.2；171.7。

(8-烯丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-苄基胺(C-13)

将1M烯丙基溴化镁(127毫升，127mmol)的溶液滴加到苄基-(1，4- 二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)胺(15.6克，63.7mmol)在二氯甲烷(120ml)中的 溶液中，并且在室温下搅拌该反应混合物72小时。在用冰冷却的条件 下，然后将该混合物小心地倾倒在饱和氯化铵溶液(100ml)上，并且用二 氯甲烷(3x40毫升)进行萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩， 并且剩余物通过快速色谱法(400克，20x7.6厘米)用氯仿/甲醇(10∶0.2) 提纯。

收率：5.92g(32％)，褐色油

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.25-1.52(m，4H)；1.53-1.66(m，2H)； 1.74-1.87(m，2H)；2.20(d，J＝7.4Hz，2H)；3.59(s，2H)；3.83(s，4H)； 4.89-5.19(m，2H)；5.86(tdd，J＝14.9，10.4，7.3Hz，1H)；7.20(t，J＝7.0 Hz，1H)；7.20-7.35(m，4H)。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：29.9；32.0；41.9；44.9；52.7；63.4； 63.4；108.3；117.2；126.3；127.8；127.9；134.8；141.8。

4-烯丙基-4-苄基氨基环己酮(E-13)

将浓盐酸(2ml)添加到C-13(500毫克，1.74mmol)在丙酮(20ml)和水 (2ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物16小时。然后将饱和碳 酸氢钠溶液(40ml)添加到该反应混合物中，并且用乙酸乙酯(3x40毫升) 进行萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。

收率：423mg(100％)，褐色油

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.64(dt，J＝13.2，4.9Hz，2H)； 1.75-1.97(m，2H)；2.04(dd，J＝14.8，3.4Hz，2H)；2.31(d，J＝7.3Hz，2H)； 2.46-2.65(m，2H)；3.68(s，2H)；5.03-5.20(m，2H)；5.81-6.00(m，1H)； 7.14-7.26(m，1H)；7.26-7.35(m，2H)；7.39(m，2H)。不能识别出NH信 号。

13C-NMR(100.4MHz，d6-DMSO)：33.8；36.4；41.4；45.0；52.8；117.2； 117.5；126.4；127.9；134.5；141.5；211.1。

结构单元E-14：

1-(8-吡咯烷-1-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-[1，2，3]三唑

将吡咯烷(1.95克，2.29毫升，27.5mmol)、1，2，3-三唑(2.07克，30 mmol)和分子筛(7.14克)添加到1，4-二氧杂螺[4，5]癸-8-酮(3.9克，25 mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中。在90℃搅拌该混合物7小时。然后溶 液经滗析和立即进一步反应。

1-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷(C-14)

在氩气下和在用冰冷却的条件下，将刚制备的三唑衍生物(约6.9 克，25mmol)在甲苯(38毫升)中的溶液滴加到正丁基氯化镁(25毫升， 50mmol)在四氢呋喃中的2M溶液中。在室温下搅拌反应混合物过夜， 然后将其倾倒到饱和氯化铵溶液(60ml)中。所述相经分离和水相用乙醚 (3x70毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩，并且剩余 物(12克)通过快速色谱法(400克，20x7.6厘米)用乙酸乙酯/甲醇(9∶1) 提纯。

收率：2.70g(40％，经两阶段)，褐色油(C-14)

1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，3H，J＝7.1Hz)；1.12-1-29(m，4H)； 1.30-1.45(m，4H)；1.46-1.60(m，4H)；1.61-1.75(m，6H)；1.93(t，1H，J＝ 7.1Hz)；2.36(t，1H，J＝7.0Hz)，2.58(br s，2H)，3.83(s，4H)。

4-丁基-4-吡咯烷-1-基-环己酮(E-14)

将水(10.0毫升)和37％盐酸(14.0毫升)添加到C-14(2.70克，10.1 mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过夜。然 后将4M氢氧化钠溶液慢慢地滴加到该混合物中，直到pH值到达10。 混合物用乙醚(4x40毫升)萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真 空浓缩。粗产物(2.6克)借助快速色谱法(260克，30x5.6厘米)用乙 酸乙酯/甲醇(9∶1)提纯。

收率：1.06g(47％)，褐色油(E-14)

1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)；1.14-1.34(m，4H)； 1.40-1.50(m，2H)；1.62-1.88(m，8H)；2.04(dt，2H，J＝15.0，3.9Hz)；2.42 (ddd，2H，J＝6.3，11.8，15.5Hz)；2.63(t，4H，J＝6.0Hz)。

结构单元E-15：

4-(8-[1，2，3]三唑-1-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶

在彻底加热的烧瓶中，将分子筛添加到哌啶(1.87克，2.17毫升， 22mmol)，1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.12克，20mmol)和1，2，3-三唑(1.66 克，24mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中，并且在回流条件下在104℃搅 拌该混合物7小时。然后该溶液经滗析以除去分子筛。分子筛用甲苯洗 涤和滤出。合并的液体相作为0.6M溶液进一步地反应。

4-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌啶(C-15)

在0℃，在1小时的过程中，在氩气下，在彻底加热的烧瓶中，将 刚制备的三唑衍生物在甲苯(18毫升，11mmol)中的0.6M溶液滴加到 正丁基氯化镁在四氢呋喃(22毫升，44mmol)中的2M溶液中。在室温 下搅拌混合物2小时，然后在用冰-水冷却的条件下，滴加到20％氯化铵 溶液(24毫升)中。分离出有机相，并且水相经乙醚(4x20毫升)萃取。 合并的有机相用2N氢氧化钠溶液(30ml)和水(20ml)洗涤，用硫酸钠干 燥和真空浓缩。粗产物(1.9克)经快速色谱法(100克，22x4厘米)用乙 酸乙酯/环己烷(1∶2)提纯。

收率：1.03g(33％)，无色油(C-15)

1H-NMR(DMSO-d6)：0.86(t，3H，J＝6.9Hz)；1.09-1.52(m，16H)； 1.60-1.79(m，4H)；2.44(br s，4H)，3.82(s，4H)。

4-丁基-4-哌啶-4-基环己酮(E-15)

将6M盐酸(5ml)添加到C-15(1.0克，15mmol)在丙酮(15ml)中的 溶液中。在室温下搅拌反应溶液6天，然后用25％碳酸钾溶液碱化(pH 值～9)和用乙醚(3x20毫升)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓 缩。

收率：860mg(100％)，无色油(E-15)

1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，3H，J＝6.9Hz)；1.06-1.54(m，14H)； 1.54-1.74(m，3H)；1.88-2.07(m，4H)；2.21-2.46(m，3H)。

结构单元E-16：

1-甲基-4-(8-[1，2，3]三唑-1-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)哌嗪

在彻底加热的烧瓶中，在回流条件下在水分离器中，加热正丁基哌 嗪(2.60g，2.88ml，26mmol)，1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.90克，25mmol) 和1，2，3-三唑(1.87g，27mmol)在甲苯(25ml)中的溶液6小时。

然后将该反应溶液传入到可关闭量筒中，粗产物进一步地使用。

1-(8-丁基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基哌嗪(C-16)

在氩气下，将在四氢呋喃(15毫升，30mmol)中的2M正丁基氯化 镁溶液滴加到刚制备的三唑衍生物(12.5mmol)在甲苯(12毫升)的溶液 中，所用方式使得内部温度保持低于24℃。当添加完成时，在室温下搅 拌该反应混合物2小时，然后冷却到0℃和滴加到20％氯化铵溶液(50ml) 中；水相用乙醚(3x40毫升)萃取，并且合并的有机相用2N氢氧化钠 溶液(70毫升)和水(70毫升)洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。

粗产物C-16(3.57克)进一步地反应。

4-丁基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)环己酮(E-16)

首先将水(2.5ml)和随后将浓盐酸(2.5ml)添加到C-16(3.57克，12.0 mmol)在丙酮(15毫升)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过周末。 然后反应混合物用2M碳酸钾溶液碱化(pH值10)，用乙醚(3x40毫升) 进行萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物借助于 快速色谱法(200克，20x5.7厘米)用甲醇进行提纯。

收率：2.04g(67％)，黄色油(E-16)

1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，3H，J＝7.0Hz)；1.16-1.28(m，4H)； 1.37-1.43(m，2H)；1.66(dt，2H，J＝13.5，4.5Hz)；1.90-2.02(m，4H)；2.15 (s，3H)；2.28-2.43(m，6H)；2.53-2.57(m，4H)。

13C-NMR：13.9；23.2；26.3；31.0(2C)；31.9；36.1(2C)；44.0(2C)；45.7； 55.5；55.8；210.4。

结构单元E-17：

8-(环戊基甲基)-N，N-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺

将碘甲基环戊烷(31.5克，150mmol)在无水醚(150ml)中的溶液滴 加到镁(3.64克，150mmol)在无水醚(30ml)的混合物中，所用方式使得 醚稍许沸腾。然后反应溶液在回流条件下沸腾30分钟并冷却到室温， 并且向其中滴加8-二甲基氨基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-腈B-1(10.5克， 50mmol)在无水四氢呋喃(100ml)中的溶液。反应溶液开始沸腾和沉淀出 白色固体。在回流条件下沸腾6小时，继之以在室温搅拌过夜。为了后 处理反应混合物，在用冰冷却的条件下，添加20％NH4Cl溶液(200ml)， 并且用醚(3x100毫升)进行萃取。有机相用Na2SO4干燥和真空浓缩。 剩余的剩余物通过快速色谱法用EA/EtOH(20∶1)提纯。

收率：13.4g(100％)

1H-NMR(DMSO-d6)：1.04(2H，m)；1.37(4H，m)；1.45-1.78(17H， m)；2.13(6H，s)；3.62(4H，s)。

4-环戊基甲基-4-二甲基氨基-环己酮(E-17)

在室温下将5％硫酸(600毫升)添加到(8-环戊基甲基-1，4-二氧杂-螺 [4.5]癸-8-基)-二甲基胺(13.4克，50mmol)，并且在室温下搅拌该混合物 3天。反应混合物用醚(2x50毫升)萃取。然后在用冰浴冷却条件下，水 相用5N NaOH碱化，并且用二氯甲烷(3x50毫升)进行萃取。有机相用 Na2SO4干燥和在真空中浓缩至干燥。

收率：8.46g(76％)，无色晶体。

1H-NMR(DMSO-d6)：1.04(2H，m)；1.48(6H，m)；1.83(5H，m)；1.93 (4H，m)；2.20(6H，s)；2.44(2H，m)。

13C-NMR(DMSO-d6)：24.7；31.7；34.6；35.4；36.1；36.2；36.9；55.9； 210.4。

吲哚结构单元F & H

结构单元F-1：

色醇(F-1)(CAS.：526-55-6)，商业上可获得的

结构单元F-2：

(5-氟-3-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯1

将5-氟靛红(10mmol)溶解在乙醇/吡啶/乙酸(50毫升，15∶5∶2)混合物 中；添加丙二酸乙酯钾(1.87克，11mmol)，并且在回流下加热该混合物 14小时。反应进程由TCL监测(洗提液：乙酸乙酯/己烷1∶1)。为进行后 处理，在真空中馏出溶剂混合物。将剩余物容纳在乙酸乙酯(50ml)中和 通过用水(50ml)摇动进行萃取。在相分离以后，水相用乙酸乙酯(每次30 毫升)萃取两次。合并的有机相用2N HCl(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥和 在真空中浓缩到20ml。将己烷添加至溶液中，直到所需产物开始结晶。 为了结晶完全，在10℃冷却该混合物12小时。抽吸过滤出固体和在真 空中干燥。收率：89％.

2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇(F-2)2

在氩气氛下，将刚获得的羟醛缩合产物(10mmol)溶解在无水四氢呋 喃(20ml)中。然后在用水浴冷却条件下，将BH3×THF(40ml，1M溶液， 40mmol)添加到混合物中，并且在室温下搅拌14小时。反应进程由TLC 监控。当反应完成时，将反应溶液添加至乙酸乙酯(50ml)和H2O(50ml) 的混合物中。在相分离以后，水相用乙酸乙酯(每次30毫升)萃取两次。 合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。剩余物在硅胶上用乙酸乙酯 过滤。在除去溶剂后获得的产物(F-2)在大多数情况下为足够纯的油形 式和自发结晶。在必要时，在硅胶上通过柱色谱法进行提纯。收率95％。

结构单元F-3：

3-(2-羟基乙基)-1H-吲哚(F-3)

在氩气下，将LiAlH4(1.99克，52.3mmol)置于无水四氢呋喃(60ml) 中，并在30分钟的过程中添加在无水四氢呋喃(100ml)中的(5-羟基1H- 吲哚-3-基)-乙酸(5.00克，26.2mmol)。在回流条件下让混合物沸腾3小 时。为了后处理，在用冰冷却的条件下，将四氢呋喃(10ml)和H2O(4ml) 添加至该混合物，并且搅拌30分钟。混合物在C盐上过滤和用二氯甲 烷(150ml)漂洗，并且在真空中浓缩该滤液。

收率：2.17g(47％)

1H-NMR(DMSO-d6)：2.74(2H，m)；3.60(3H，m)；6.58(1H，m)；6.78 (1H，s)；6.99(1H，s)；7.08(1H，d)；10.5(1H，bs)。

实施例AA-1：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)(两种可能的非对映异构体之 一)将色醇F-1(484毫克，3.00mmol)和酮E-1(507毫克，3.00mmol)溶解 在二氯甲烷(25毫升)中，并添加甲磺酸(316毫克，3.30mmol)。且在室温 下搅拌该反应溶液过夜。再次添加甲磺酸(316毫克，3.30mmol)并再搅拌 3小时。反应溶液用1N NaOH碱化，分离出有机相，并且水相用二氯甲烷 (15毫升)萃取三次。合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤，并且在减压 下除去溶剂。粗产物通过柱色谱法用CHCl3/EtOH(10∶1)提纯。

收率：672mg(72％)；白色固体

1H-NM(DMSO-d6)：0.85(3H，t)；1.23-1.75(8H，br.m)；2.14(2H， br.m)；2.28(6H，br.s)；2.01(6H，s)；2.66(2H，t)；3.89(2H，t)；6.93(1H， t)；7.01(1H，t)；7.29-7.37(2H，2d)；10.80(br，1H)。

对应的柠檬酸盐形成用在热的EtOH(10ml)中的刚制备的螺醚(0.66 克，2.11mmol)和溶于热的EtOH(2ml)中的柠檬酸(405毫克，2.11mmol) 进行。在室温下搅拌2小时。抽吸过滤出所得固体AA-1并干燥。

收率：889mg(82％)，白色固体(AA-1)

熔点：240-242℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.89(3H，t)；1.53(2H，m)；1.62(4H，br.t)； 1.67(2H，br.t)；2.12(2H，br.t)；2.55(6H，s)；2.57-2.70(4H，m)；3.90(2 H，t)；6.97(1H，t)；7.05(1H，t)；7.35-7.39(2H，2d)；10.73(1H，br)。

13C-NMR(DMSO-d6)：8.86；22.15；23.47；25.22；37.17；44.19；59.08； 71.23；72.07；99.65；105.28；111.35；117.62；118.39；120.65；126.38； 135.61；139.04；171.84。

实施例AA-2：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较低的非对映 异构体)

在氩气下，将4-二甲基氨基-4-乙基环己酮E-1(600毫克，3.55mmol) 和5-氟色醇F-2(852毫克，3.55mmol)置于无水CH2Cl2(15ml)中，然 后添加甲磺酸(250微升，3.89mmol)。在室温下搅拌该混合物72小时； 添加1N NaOH直到反应是碱性的，并且用CH2Cl2(3x20毫升)进行萃 取。有机相用Na2SO4干燥和真空浓缩。剩余物通过快速色谱法用CHCl3 /甲醇(20∶1，4∶1，1∶1+1％TEA)提纯。

将由此获得的极性较低的环化产物(164毫克，0.496mmol)溶解在热 乙醇(5ml)中，并且添加溶于热乙醇中的柠檬酸(90毫克，0.496mmol)。 将混合物冷却至室温，并且所得沉淀物AA-2抽吸过滤出和在真空中干 燥。

收率：124mg(7％)(AA-2)

熔点：233-236℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(3H，t)；1.47(2H，m)；1.53-1.87(8H，m)； 2.05(2H，t)；2.48(6H，m)；2.60(4H，m)；3.91((2H，t)；6.83(1H，m)； 7.12(1H，m)；7.35(1H，m)；10.74(1H，s)。

实施例AA-3：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映异构体) 之一

将色胺H-1(528毫克，3.30mmol)和酮E-1(507毫克，3.30mmol)溶 解在甲醇(15ml)中和搅拌过夜。在减压下除去甲醇，将剩余物容纳在二氯 乙烷(15毫升)中，并且添加三氟乙酸(494毫克，3.30mmol)。反应溶液在 室温下搅拌72小时，用1N NaOH碱化，分离出有机相，并且水相用二氯 甲烷(15毫升)萃取三次。合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤，并且在 减压下除去溶剂。粗产物通过柱色谱法用CHCl3/MeOH(1∶4)提纯。

收率：265mg(26％)，白色固体

1H-NMR(DMSO-d6)：0.85(3H，t)；1.32-1.48(6H，br.m)；1.82(2H，br. t)；2.11(2H，br.t)；2.25(6H，s)；2.53(2H，t)；2.96(2H，t)；6.78(2H，dt)； 6.95(1H，dt)；7.29(2H，d)；10.49(br，1H，)。

13C-NMR(DMSO-d6)：9.25；22.87；23.47；26.21；30.66；38.66；51.31； 55.49；106.23；110.85；116.94；117.64；119.76；126.77；135.35；144.85。

对应的柠檬酸盐形成用在热的EtOH(10ml)中的刚制备的螺胺(0.25 克，0.80mmol)和溶于热的EtOH(1ml)中的柠檬酸(0.15克，0.80mmol) 进行。在室温下搅拌2小时。抽吸过滤出所得固体AA-3并干燥。

收率：347mg(86％)，白色固体

熔点：228-230℃

1H-NMR(DMSO-d6)：清晰、但是非常宽的信号，因此没有配置。

13C-NMR(DMSO-d6)：9.01；23.77；25.62；28.83；37.09；44.23；55.47； 71.23；105.42；111.22；117.64；118.52；121.22；125.82；135.76；171.01。

实施例AA-4：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映异构体之 一)

在氩气下，将环己酮E-2(394毫克，2mmol)和色醇F-1(322毫克， 2mmol)置于无水CH2Cl2(15ml)中。然后添加甲磺酸(142μl，2.2mmol) 并在室温下搅拌24小时。

为了后处理，将1N NaOH添加至该混合物，并且用CH2Cl2(3x15 毫升)进行萃取。有机相用Na2SO4干燥和真空浓缩。剩余物通过快速色 谱法用CHCl3/甲醇(9∶1)提纯，然后从乙醇重结晶。

收率：330mg(49％)

评价了该游离碱的NMR谱，因为该柠檬酸盐的谱解析得不好。

1H-NMR(DMSO-d6)：0.91(3H，t)；1.25(6H，m)；1.55(4H，m)；1.73 (2H，m)；2.11(2H，m)；2.26(6H，s)；2.66(2H，t)；3.91(2H，t)；6.98(2H， m)；7.32(2H，m)；10.72(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：14.04；18.50；22.18；23.37；26.61；26.99；29.93； 30.79；37.24；55.14；55.97；58.75；71.99；104.90；111.21；117.41；118.19； 120.33；126.42；135.81；139.74。

对应的柠檬酸盐的形成用刚制备的螺醚(150毫克，0.44mmol)进行， 将其溶解在热的乙醇(5ml)中，并向其中添加溶于热的乙醇(1ml)中的柠 檬酸(84毫克，0.44mmol)。然后使该溶液冷却至室温和搅拌2小时。所 得白色沉淀物AA-4经抽吸过滤出和在真空中干燥。

收率：180mg(77％)(AA-4)

熔点：210-214℃

实施例AA-5：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

在氩气下，将4-丁基-4-二甲基氨基环己酮E-2(394毫克，2mmol) 和5-氟色醇F-2(482毫克，2mmol)置于无水CH2Cl2(15ml)中，然后添 加三氟甲磺酸(194微升，2.2mmol)。

在室温下搅拌该混合物72小时。为了后处理，将1N NaOH添加 至该溶液，并且用CH2Cl2(3x15毫升)进行萃取。有机相用Na2SO4干 燥和真空浓缩。剩余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1到1∶1)提纯。 为了进一步提纯，产物从乙醇重结晶。

收率：119mg(16％)

评价了该游离碱的NMR谱，因为该柠檬酸盐谱解析得不好。

1H-NMR(DMSO-d6)：0.90(3H，t)；1.19(6H，m)；1.54(4H，m)；1.67 (2H，m)；2.12(2H，m)；2.24(6H，s)；2.59(2H，t)；3.88(2H，t)；6.83(1H， m)；7.12(1H，m)；7.28(1H，m)；10.85(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：14.03；18.49；22.10；23.36；26.59；26.93；29.87； 30.74；37.22；55.12；55.97；58.69；72.01；102.16；102.39；105.39；108.00； 108.26；111.90；111.99；126.55；126.65；132.43；141.93；155.56；157.85。

对应的柠檬酸盐形成用刚制备的螺醚进行。将该螺环化合物(119毫 克，0.33mmol)溶解在热的乙醇(5ml)中，并且添加溶于热乙醇中的柠 檬酸(63毫克，0.33mmol)。将该混合物冷却至室温，并且抽吸过滤出所 得白色沉淀物(AA-5)和在真空中干燥。

收率：106mg(58％)(AA-5)

熔点：217-220℃

实施例AA-6：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

类似于实施例AA-5制备实施例AA-6。然而，在柠檬酸盐沉淀中， 分离出柠檬酸盐而不是半柠檬酸盐。在氩气下，将E-2(4.0克/20.3mmol) 和氟代色醇F-2(4.89克/20.3mmol)置于无水CH2Cl2(50ml)中。然后添 加甲磺酸(1.44ml/22.33mmol)，并在室温下搅拌该混合物48小时。为 了后处理，将1N NaOH添加至该混合物，并且将其强烈搅拌10分钟。 分离各相，并且水相用CH2Cl2(1x30ml)萃取，由此沉淀出固体，将其 抽吸过滤出和从乙醇中重结晶。有机相用Na2SO4干燥和在真空中浓缩。 剩余物同样地从乙醇中重结晶。两种固体都是目标产物。

收率：1.9g(26％)

将刚获得的环化产物(1.0克，2.77mmol)溶解在热乙醇(5ml)中。添 加溶于热的乙醇中的柠檬酸(0.528克，2.77mmol)。将该混合物冷却至 室温，由此形成白色沉淀物。沉淀物(AA-6)经抽吸过滤出和在真空中干 燥。

收率：1.5g(98％)(AA-6)

实施例AA-7：

6’-羟基-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2，2，2-三氟乙酸盐(1∶1)(两种可能的非对映异构体之 一)

在氩气下，3-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚F-3(620毫克，3.49mmol)和 酮E-2(680毫克，3.49mmol)置于无水CH2Cl2(100ml)中；添加在CH2Cl2 (2ml)中的TMS三氟甲基磺酸盐(686微升，3.55mmol)，并且在室温下 搅拌该混合物30分钟。在室温下再搅拌该混合物16小时。为了后处理， 添加H2O(22毫升)和K2CO3(490毫克，3.55mmol)并在室温下搅拌20 分钟。所述相经分离。水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取。有机相用Na2SO4 干燥和真空浓缩。

将刚获得的环化产物(100毫克，0.273mmol)溶解在热的乙醇(5ml) 中。添加溶于热的乙醇中的柠檬酸(52毫克，0.273mmol)。将该混合物 冷却至室温，由此形成白色沉淀物。在真空中干燥沉淀物AA-7。

收率：48mg(31％)，根据NMR，不存在柠檬酸盐信号

注解：很可能错误地输送了三氟乙酸，使得获得三氟乙酸盐而不是所 需柠檬酸盐。

收率：109mg(9％)(AA-7)

熔点：265-269℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.94(3H，t)；1.29(4H，m)；1.60(2H，m)；1.81 (4H，t)；1.96(2H，t)；2.40(4H，m)；2.59(6H，m)；3.87(2H；t)；6.55(1H， d)；6.70(1H，s)；7.04(1H，d)；8.54(1H，s)；9.45(1H，bs)：10.98(1H， bs)。

13C-NMR(DMSO-d6)：13.77；22.14；22.70；24.86；26.07；29.10； 30.94；37.12；59.36；66.16；70.51；101.97；104.52；110.81；111.05；126.74； 129.56；138.88；150.28(游离碱)。

实施例AA-8：

6’-羟基-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶3)(两种可能的非对映异构体 之一)

在氩气下，将3-(2-羟基-乙基)-1H-吲哚F-3(2.68克，15.09mmol) 和酮E-2(2.94克，15.09mmol)置于无水CH2Cl2(100ml)中；在用冰冷 却的条件下，添加在CH2Cl2(5ml)中的三氟甲基磺酸盐(2.96ml，15.34 mmol)，并且在室温下搅拌该混合物30分钟。在室温下再搅拌该混合物 16h。为了后处理，添加H2O(110毫升)和K2CO3(2.45克)并在室温下搅 拌20分钟。所述相经分离。水相用二氯甲烷(2x20ml)萃取。有机相用 Na2SO4干燥和真空浓缩。剩余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1)提 纯，然后从乙酸乙酯重结晶。

收率：476mg(9％)

将刚获得的螺醚(471毫克，1.32mmol)溶解在热的乙醇(5ml)中。 添加溶于热的乙醇中的柠檬酸(245毫克，1.32mmol)。将该混合物冷却 至室温，由此没有形成白色沉淀物。在真空中将该混合物浓缩至干燥。

收率：524mg(72％)(AA-8)

实施例AA-9：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较低的非对映异构体)

在氩气下，将色胺H-1(2.43克，15.2mmol)和酮E-2(3.0克，15.2mmol) 溶解在无水甲醇(90毫升)中，并且在室温下搅拌该溶液25小时。然后 浓缩反应混合物。将剩余物溶解在无水1，2-二氯乙烷(150ml)中；将三氟 乙酸(10.4毫升，15.5g，136mmol)迅速地添加至其中，并在室温下搅拌 3天。在用冰冷却的条件下，将1N氢氧化钠溶液(130毫升)添加至该褐 色溶液，并且在室温下搅拌该混合物20分钟。所述溶液相经分离。水 相用1，2-二氯乙烷(2x70毫升)萃取。有机相经合并，用水(50ml)洗 涤，干燥和浓缩。将甲醇(60ml)添加至油状的褐色剩余物中，这引起了 结晶。再搅拌该悬浮液10分钟。抽吸过滤出无色晶体和用甲醇(60ml) (1.28g)洗涤。这是纯的、极性较低的螺胺。该滤液经浓缩；再次将甲醇 (50ml)添加到所得褐色固体中，并且在冰浴中搅拌该混合物1小时。在 抽吸过滤和用冷甲醇(20ml)洗涤后，得到673毫克的极性较低的螺胺。 该滤液经浓缩和经由色谱法[硅胶60(130克)；甲醇(500ml)，甲醇/三乙 胺(100∶1，1.5升)]分离剩余物(2.4克)。和少量杂质一起得到极性较低的 螺胺(1.02克)。将冷甲醇(10ml)添加到该级分中，并进行抽吸过滤。 所得固体(332毫克)是纯的非极性的产物。获得极性较低的螺胺，总收 率为44％(2.28克)，熔点为180-182℃。在另一级分中获得极性较大的 螺胺，收率为12％(622毫克)，熔点为93-96℃。

将刚制备的极性较低的螺胺(92毫克，0.27mmol)溶解在热的乙醇 (5ml)中。添加溶于热的乙醇中的柠檬酸(51毫克，0.27mmol)。将该混 合物冷却至室温，由此形成白色沉淀物。沉淀物AA-9经滤出并在真空 中干燥。

收率：58mg(40％)(AA-9)

实施例AA-10：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-甲基羰基-螺[环己烷-1，1′(1′H)- 吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较低的 非对映异构体)

在氩气下，将乙酰氯(0.126毫升，139毫克，1.77mmol)溶解在无水 二氯甲烷(5ml)中，并且在30分钟的过程中，在室温下添加溶于二氯甲 烷(15毫升)中的该极性较低的螺胺AA-9的游离碱(200毫克，0.59 mmol)。在15分钟以后，可见到沉淀物，其在添加结束时再次溶解。 在30min.反应时间以后，再次形成沉淀物。在室温下再搅拌21小时。 为了后处理，将水(10ml)和1N氢氧化钠溶液(5ml)添加至该无色混合物 中，并且搅拌1小时。所述相经分离。水相用二氯甲烷(20ml)萃取。合 并的有机相用水(20ml)洗涤，干燥和浓缩。获得米色油(277毫克)，并 由色谱法[硅胶60(35克)；乙酸乙酯/甲醇(20∶1，300毫升)]分离。

收率：56％(125mg)

熔点：163-166℃

在50℃将刚制备的极性较低的酰胺(125毫克，0.327mmol)溶解在 乙醇(5ml)中，并添加柠檬酸(70毫克，0.36mmol)的乙醇溶液(3ml)。在 室温下反应3小时以后，通过过滤分离出无色的柠檬酸盐AA-10并用乙 醇(2x3毫升)洗涤。获得柠檬酸盐形式的极性较低的酰胺，收率为63％ (118毫克)，熔点为220-222℃。

实施例AA-11：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-环戊基羰基-螺[环己烷 -1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)极 性较低的非对映异构体

在氩气下，将环戊烷酰基氯(0.215毫升，234毫克，1.77mmol)溶解 在无水二氯甲烷(5ml)中，并且在45分钟的过程中，在室温下添加溶于 二氯甲烷(15毫升)中的该极性较低的螺胺(AA-9的游离碱，200毫克， 0.59mmol)。在室温下再搅拌1.5小时。为了后处理，将水(10ml)和1N 氢氧化钠溶液(5ml)添加至该无色混合物中，并且搅拌1小时。所述相经 分离。水相用二氯甲烷(20ml)萃取。合并的有机相用水(20ml)洗涤， 干燥和浓缩。由此获得米色油(325毫克)，并经色谱法[硅胶60(40克)； 乙酸乙酯(350ml)]分离。以无色的吸湿性固体形式分离出酰胺，收率为 87％(222毫克)。

在60℃将刚获得的酰胺(186毫克，0.427mmol)溶解在乙醇(8ml) 中，并添加柠檬酸(90毫克，0.47mmol)的乙醇溶液(3ml)。立即开始沉 淀。在室温下反应2小时以后，通过过滤分离出无色的柠檬酸盐AA-11 并用乙醇(2x3毫升)洗涤。获得柠檬酸盐形式的极性较低的酰胺，收率 为69％(183毫克)，熔点为228-230℃。

实施例AA-12：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-(2，2)-二甲基丙烷羰基-螺[环己 烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1) (极性较低的非对映异构体)

在氩气下，将3，3-二甲基丁酰氯(0.246毫升，238毫克，1.77mmol) 溶解在无水二氯甲烷(5ml)中，并且在30分钟的过程中，在室温下添加 溶于二氯甲烷(15毫升)中的该极性较低的螺胺AA-9的游离碱(200毫 克，0.59mmol)。在反应24h以后，将水(10ml)和1N氢氧化钠溶液(5ml) 添加至该黄色反应溶液，并且搅拌1小时。所述相经分离。水相用二氯 甲烷(20ml)萃取。合并的有机相用水(20ml)洗涤，干燥和浓缩。由此获 得米色油(322毫克)，并由色谱法[硅胶60(40克)；乙酸乙酯(250ml)， 乙酸乙酯/甲醇(4∶1，400毫升)，甲醇(300ml)]分离。获得无色油形式的 酰胺，收率仅为7％(40毫克)。

如上所述重复进行酰基化。反应溶液保持为无色的。但是，反应在 仅仅1.5小时以后即停止。由色谱法[硅胶60(40克)；乙酸乙酯(250ml)] 分离反应混合物之后，获得无色固体形式的酰胺，收率为78％(200毫 克)，熔点为220-222℃。

在50℃将获得的极性较低的酰胺(230毫克，0.525mmol)溶解在乙 醇(8ml)中，并添加柠檬酸(111毫克，0.578mmol)的乙醇溶液(4ml)。在 室温下反应16小时以后，通过过滤分离出无色的柠檬酸盐并用乙醇(2x 3毫升)洗涤。获得柠檬酸盐形式的螺胺AA-12，收率为66％(219毫克)， 熔点为216-218℃。

实施例AA-13：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-(3，4-二甲氧基苄基羰基)-螺[环 己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1) (极性较低的非对映异构体)

在氩气下，将3，4-二甲氧基苯基乙酰氯(380毫克，1.77mmol)溶解 在无水二氯甲烷(5ml)中，并且在50分钟的过程中，在室温下添加溶于 二氯甲烷(15毫升)中的该极性较低的螺胺AA-9的游离碱(200毫克， 0.59mmol)。立即形成沉淀物。在室温下再搅拌1.5小时。为了后处理， 将水(10ml)和1N氢氧化钠溶液(5ml)添加至该混合物中，并且搅拌1小 时。所述相经分离。水相用二氯甲烷(20ml)萃取。合并的有机相用水(20 ml)洗涤，干燥和浓缩。由此获得米色油(357毫克)，并由色谱法[硅胶 60(40克)；乙酸乙酯(250ml)，乙酸乙酯/甲醇(8∶1，200毫升)]分离。 分离出无色的固体形式的酰胺，收率为75％(230毫克)，熔点为135- 140℃。

在60℃将刚获得的极性较低的酰胺(216毫克，0.417mmol)溶解在 乙醇(11ml)中，并添加柠檬酸(89毫克，0.46mmol)的乙醇溶液(3ml)。 在室温下反应5小时以后，通过过滤分离出无色的柠檬酸盐并用乙醇(2x 3毫升)洗涤。获得柠檬酸盐形式的极性较低的酰胺AA-13，收率为92％ (270毫克)，熔点为188-190℃。

实施例AA-14：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-乙基氨基羰基-螺[环己烷 -1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极 性较低的非对映异构体，旋转异构体的总和大约95％)

将极性较低的螺胺AA-9的游离碱(204毫克，0.6mmol)悬浮在无水 乙腈(30ml)中，并添加异氰酸乙酯(0.052毫升，47毫克，0.66mmol)。 在回流下加热该反应混合物6小时。然后浓缩该透明溶液。将油状剩余 物容纳在乙醚(20ml)和用水(5ml)洗涤。在干燥和浓缩后，获得无色的固 体形式的极性较低的脲，收率为57％(139毫克)，熔点为154-158℃。

将刚获得的极性较低的脲(139毫克，0.4mmol)溶解在乙醇(10ml) 中，并添加柠檬酸(85毫克，0.44mmol)的乙醇溶液(5ml)。在室温下反 应20小时后，通过过滤分离出无色的柠檬酸盐。因为产物具有油状稠 度，将其用乙醚(2x3毫升)洗涤。不能从该滤液得到进一步的产物。获 得柠檬酸盐形式的极性较低的脲AA-14，收率为38％(90毫克)，熔点为 215-231℃。

实施例AA-15：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-4-甲氧基苄基氨基羰基-螺[环 己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺(极性较大的非对映异构体)

将4-甲氧基苯甲基异氰酸酯(0.75mmol)溶解在无水乙腈(30ml)中； 添加三乙胺(0.07毫升，511毫克，5mmol)和极性较低的螺胺AA-9的 游离碱(170毫克，0.5mmol)。反应混合物在沸腾下加热6小时，反应溶 液变得澄清。因为由TLC检测不到反应，在回流条件下进一步加热7 小时。浓缩混合物。将乙醚添加至该无色固体剩余物中，并且搅拌该悬 浮液15分钟，然后将其抽吸过滤出来。获得极性较低的脲AA-15，收 率为92％(200毫克)。

实施例AA-16：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-甲基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶 并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较低的非对 映异构体)

将水(0.04毫升)添加至极性较低的螺胺AA-9的游离碱(200mg， 0.59mmol)中，并且在0℃将该混合物溶解在95％甲酸(0.6ml，732毫克， 15.9mmol)中。在该温度，添加37％甲醛水溶液(0.46毫升，178毫克， 5.9mmol)，在冰浴中搅拌10分钟，并且在100℃加热该混合物1小时。 在用冰冷却的条件下，将水(5ml)和1N氢氧化钠溶液(15毫升)添加至该 米色溶液。在室温下搅拌该浑浊混合物30分钟；添加二氯甲烷(20ml) 并再搅拌30min。所述相经分离。水相用二氯甲烷(15毫升)萃取。合并 的有机相用水(15ml)洗涤，干燥和浓缩。剩余物(225毫克)是米色油， 其通过色谱法[硅胶60(40克)；乙酸乙酯(250ml)]分离。获得无色固体 形式的螺胺，收率为25％(51mg)。

在60℃，将刚获得的极性较低的螺胺(51毫克，0.144mmol)溶解 在乙醇(2ml)中，并且添加柠檬酸(64毫克，0.316mmol)的乙醇溶液(2ml)。 在反应6小时以后，抽吸过滤出无色固体形式的柠檬酸盐5/6并用乙醇 (2x2毫升)和乙醚(2x5毫升)洗涤。获得吸湿性的柠檬酸盐形式的极性 较低的螺胺AA-16，收率为47％(37毫克)。

实施例AA-17：

6′-氟-4′，9′-二氢-N-乙基-N-甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

在用冰冷却的条件下，将三氟甲磺酸(450毫克，265微升，3mmol) 添加到E-7(500毫克，2mmol)和5-氟色醇F-2(430毫克，2.4mmol)在无 水二氯甲烷(25毫升)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过夜。然 后将0.5N氢氧化钠溶液(10ml)添加到该反应混合物中，在室温下搅拌2 小时，分离出有机相，并且水相用二氯甲烷(2x20毫升)萃取。合并的 有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物借助快速色谱法(100克，20x 4.0厘米)用环己烷/乙酸乙酯(9∶1)和1％三乙胺提纯。

收率：469mg(53％)，白色固体

熔点：112-121℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.89(t，3H，J＝6.8Hz)；1.13(t，3H，J＝6.9Hz)； 1.18-1.33(m，4H)；1.51-1.58(m，4H)；1.65-1.73(m，2H)；1.65-1.73(m， 2H)；2.04-2.13(m，2H)；2.22(s，3H)；2.40-2.48(m，2H)；2.62(t，2H，J＝5.3 Hz)；3.88(t，2H，J＝5.3Hz)；6.80-6.88(m，1H)；7.11(dd，1H，J＝9.8，2.3 Hz)；7.31(dd，1H，J＝8.8，4.6Hz)；10.67(s，1H)。

13C-NMR：14.0；14.9；20.0；22.1，23.4；26.6；27.3(2C)；29.9(2C)；32.7； 42.5；56.1；58.6；72.1；102.3(d，J＝23Hz)；105.4(d，J＝4Hz)；108.2(d，J ＝26Hz)；111.9(d，J＝10Hz)；126.1(d，J＝10Hz)；132.4；141.9；156.7(d， J＝231)。

将在异丙醇(5ml)中的柠檬酸(232毫克，1.21mmol)添加至在热的异 丙醇(60ml)中的所制备螺醚(366毫克，0.98mmol)中。所得沉淀物AA-17 经滤出并在真空中干燥。

收率：203mg(37％)，白色固体AA-17

熔点：206-209℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.86(t，3H，J＝6.9Hz)；1.12-1.29(m，7H)； 1.31-1.81(m，6H)；1.98-2.09(m，2H)；2.36(s，3H)；2.46-2.69(m，10H)， 3.85(t，2H，J＝5.4Hz)；6.82(dt，1H，J＝9.3，2.6Hz)；7.09(dd，1H，J＝9.8， 2.4Hz)；7.30(dd，1H，J＝8.7，4.6Hz)；10.55(s，1H)。

实施例AA-18：

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苄基-N-甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺(两种可能的非对映异构体之一)

在用冰冷却的条件下，将三氟甲磺酸(346毫克，204微升，2.30 mmol)添加到E-8(500毫克，1.73mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇 F-2(311毫克，1.73mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的溶液中，并且在室 温下搅拌该混合物过夜。然后将0.5M氢氧化钠溶液(17毫升)添加到该 反应混合物中并在室温下搅拌1小时。所述相经分离，水相用二氯甲烷 (3x20毫升)萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产 物(954毫克)借助快速色谱法(100克，20x3.6厘米)用环己烷/乙酸乙酯 (9∶1)提纯。

收率：424mg(56％)，非晶态白色固体AA-18

熔点：58-62℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.97(t，3H，J＝6.79Hz)；1.38-1.49(m，6H)； 1.77-1.87(m，4H)；1.88-1.96(m，4H)；2.10(s，3H)；2.63(t，2H，J＝5.2Hz)； 3.62(s，2H)；3.89(t，2H，J＝5.2Hz)；6.87(dt，1H，J＝9.1and 2.5Hz)；7.13 (dd，2H，J＝9.8 and 2.4Hz)；7.24-7.35(m，5H)；11.03(s，1H)。

13C-NMR(DMSO-d6)：14.3；22.1；23.1；25.1；25.4；26.3；30.4；31.5； 34.1；53.4；56.5；58.8；71.7；102.4(d，J＝23Hz)；105.6(d，J＝5Hz)；108.3 (d，J＝26Hz)；111.6(d，J 11Hz)；126.2；126.6(d，J＝10Hz)；127.8；128.＝； 132.2；141.7；141.9；156.7(d，J＝231Hz)。

实施例AA-19：

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苯基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺(两种可能的非对映异构体之一)

在10℃，将三氟甲磺酸(300毫克，177微升，2.0mmol)尽快地添加 到E-11(368毫克，1.5mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇F-2(269毫克， 1.5mmol)在无水二氯甲烷中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过 夜。为了监视转化，取出样品(0.5毫升)和用0.5N氢氧化钠溶液洗涤， 并且有机相用硫酸钠干燥。当反应完成时，将0.5N氢氧化钠溶液(10ml) 添加到该反应混合物，在室温下搅拌2小时，分离出有机相，水相用二 氯甲烷(2x20毫升)萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。 然后粗产物借助快速色谱法(18克，20x2.0厘米)用环己烷/乙酸乙酯(9∶1) 和1％三乙胺提纯。

收率：327mg(54％)，白色固体AA-19

熔点：150-162℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.87(t，3H，J＝6.9Hz)；1.25-1.35(m，4H)； 1.77-1.97(m，10H)；2.64(t，2H，J＝5.2Hz)；3.90(t，2H，J＝5.3Hz)；4.92 (s，1H)；6.50(t，1H，J＝7.1Hz)；6.75(d，2H，J＝7.9Hz)；6.83-6.90(m，1H)； 7.02(t，2H，J＝7.8Hz)；7.14(dd，1H，J＝9.8，2.5Hz)；7.30(dd，1H，J＝8.7， 4.6Hz)；11.03(s，1H)。

13C-NMR：14.2；22.0；22.7；25.1；30.7；30.9；31.1；54.0；58.8；71.6； 102.5(d，J＝23Hz)；105.6(d，J＝5Hz)；108.3(d，J＝26Hz)；111.6(d，J＝ 11Hz)；115.2；126.6(d，J＝10Hz)；128.5；132.2；141.6；147.5；156.7(d，J ＝237Hz)。

实施例AA-20：

4-丁基-6′-氟-4-(N-吗啉代)-1′，3′，4′，9′-四氢螺[环己烷-1，1′-吡喃并 [3，4-b]吲哚](极性较低的非对映异构体)

在用冰-水冷却的条件下，将三氟甲磺酸(400毫克，236微升，2.66 mmol)滴加到E-12(479毫克，2mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇 F-2(358毫克，2mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中。在室温下搅拌该反 应混合物20小时，然后添加0.5M氢氧化钠溶液(20ml)，接着在室温下 搅拌3小时。分离出有机相，水相用二氯甲烷(3x20毫升)萃取，并且 合并的有机相用氯化钠溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。异 构体混合物(815毫克)由快速色谱法(100克，22x4厘米)用乙酸乙酯/环 己烷(1∶3)分离。

级分1：非极性的非对映异构体，AA-20

收率：259mg(32％)，白色固体

熔点：＞250℃

1H-NMR(CDCl3)：0.92(t，3H，J＝6.5Hz)；1.19-2.10(m，14H)； 2.58-2.65(m，4H)；2.75(t，2H，J＝5.3Hz)；3.75-3.81(m，4H)；3.99(t，2H， J＝5.4Hz)；6.91(dt，1H，J＝8.8，1.8Hz)；7.12(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)； 7.30-7.26(m，1H)，7.55(s，1H)。

13C-NMR(CDCl3)：14.1；22.5；23.8；26.7(2C)；26.9；30.3(2C)；33.4； 45.1(2C)；56.1；59.6；68.5(2C)；72.3；103.3(d，J＝23Hz)；107.5(d，J＝4 Hz)；109.7(d，J＝26Hz)；111.3(d，J＝10Hz)；127.6(d，J＝10Hz)；132.1； 141.2；157.9(d，J＝235Hz)。

级分2：极性较大的非对映异构体，参见实施例AA-21

收率：335mg(42％)，白色固体

熔点238-241℃

1H-NMR(CDCl3)：0.98(t，3H，J＝6.4Hz)；1.30-2.05(m，14H)； 2.63-2.68(m，4H)；2.75(t，2H，J＝5.3Hz)；3.68-3.72(m，4H)；3.99(t，2H， J＝5.4Hz)；6.90(dt，1H，J＝9.3，2.4Hz)；7.12(dd，1H，J＝9.4，2.0Hz)； 7.24(dd，1H，J＝8.8，4.3Hz)；7.63(s，1H)。

13C-NMR(CDCl3)：14.4；22.4；23.6；25.3；25.6(2C)；30.7；32.4(2C)； 45.7(2C)；56.4；59.6；68.2(2C)；71.9；103.4(d，J＝24Hz)；107.8；109.8 (d，J＝27Hz)；111.3(d，J＝9Hz)；127.5；132.1；140.7；158.0(d，J＝234 Hz)。

实施例AA-21：

4-丁基-6′-氟-4-(N-吗啉代)-1′，3′，4′，9′-四氢螺[环己烷-1，1′-吡喃并 [3，4-b]吲哚](极性较大的非对映异构体)

实施例AA-20中获得的极性较大的非对映异构体被进一步用作实 施例AA-21。

AA-21(极性较大的非对映异构体)

收率：335mg(42％)，白色固体

熔点：238-241℃

1H-NMR(CDCl3)：0.98(t，3H，J＝6.4Hz)；1.30-2.05(m，14H)； 2.63-2.68(m，4H)；2.75(t，2H，J＝5.3Hz)；3.68-3.72(m，4H)；3.99(t，2H， J＝5.4Hz)；6.90(dt，1H，J＝9.3，2.4Hz)；7.12(dd，1H，J＝9.4，2.0Hz)； 7.24(dd，1H，J＝8.8，4.3Hz)；7.63(s，1H)。

13C-NMR(CDCl3)：14.4；22.4；23.6；25.3；25.6(2C)；30.7；32.4(2C)； 45.7(2C)；56.4；59.6；68.2(2C)；71.9；103.4(d，J＝24Hz)；107.8；109.8 (d，J＝27Hz)；111.3(d，J＝9Hz)；127.5；132.1；140.7；158.0(d，J＝234 Hz)。

实施例AA-22：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-甲氧基丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

将酮E-4(275毫克，1.26mmol)和色醇F-1(206毫克，1.26mmol) 溶解在无水二氯甲烷(10ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.13毫升，2.05 mmol)，并且在室温下搅拌20小时。

在添加1N NaOH(10ml)和CH2Cl2(20ml)以后，再搅拌10分钟，所 述相经分离，水相用CH2Cl2萃取两次，合并的有机相用水洗涤和用 Na2SO4干燥，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通过快速色谱法用 CHCl3/甲醇(20∶1)提纯。

收率：327mg(73％)

在与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸反应中，沉淀出固体形式的柠檬酸 盐AA-22。

收率：281mg(AA-22)

熔点207-208℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.35-1.56(8H，m)；1.71(2H；t)；2.14(2H，t)； 2.26(6H，s)；2.64(2H，t)；3.25(3H，s)；3.36(2H s)；3.89(2H，t)；6.95(2 H，m)；7.32(2H，m)；10.72(1H，bs)，游离碱。

13C-NMR(DMSO-d6)：22.13；24.27；25.80；27.78；29.26；37.16；44.12； 57.81；59.09：71.16；72.18；105.25；111.38；117.58；118.35；120.62；126.36； 135.63；138.96；171.95；177.09，柠檬酸盐。

实施例AA-23：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-甲氧基丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较低的非对 映异构体)

将酮E-4(426毫克，2mmol)和5-氟色醇F-1(362毫克，2mmol) 溶解在无水二氯甲烷(10ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.14毫升，2.2 mmol)，并且在室温下搅拌24小时。在添加1N NaOH(10ml)以后，所 述相经分离，水相用CH2Cl2(3x10毫升)萃取，合并的有机相用水(10ml) 洗涤和用Na2SO4干燥，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通过快速 色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1纯甲醇)提纯。

收率：408mg(54％)极性较低的化合物

218mg(29％)极性较大的化合物

在该极性较低的化合物与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸的反应中，沉 淀出无色固体形式的柠檬酸盐。

收率：384mg，非极性化合物AA-23

熔点：210-213℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.52(4H，m)；1.70(4H，m)；1.83(2H；m)；2.14 (2H，m)；2.60-2.73(12H，m)；3.25(3H，s)；3.35(2H m)；3.89(2H，t)； 6.83(1H，m)；7.13(1H，m)；7.36(1H，m)；10.91(1H，bs)。

实施例AA-24：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(3-甲氧基丙基)--螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较低的非 对映异构体)

将酮E-4(426毫克，2mmol)和色胺H-1(320毫克，2mmol)溶解在 无水甲醇(10ml)中，并且在室温下搅拌20小时。然后在真空中除去溶剂， 将剩余物溶解在DCE(20ml)中，添加三氟乙酸(2ml)，并且在室温下搅拌 5h。在添加1N NaOH(10ml)和CH2Cl2(10ml)以后，再搅拌20分钟，所 述相经分离，水相用CH2Cl2(2x10毫升)萃取，合并的有机相用水(10ml) 洗涤和用Na2SO4干燥，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通过快速 色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1，不含三乙胺4∶1+1％三乙胺)提纯。

收率：350mg(49％)极性较低的化合物，被起始的酮污染

321mg(45％)极性较大的化合物，被污染

在该非极性化合物与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸的反应中，沉淀出 无色固体形式的柠檬酸盐AA-24。

收率：264mg，非极性的非对映异构体AA-24(干净的)

熔点：247-248℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.44-1.55(4H，m)；1.79(6H；m)；2.33-2.63(12 H，m)；2.86(2H，m)；3.25(3H，s)；3.38(4H m)；7.00(1H，m)；7.07(1H， m)；7.39(2H，m)；11.04(1H，bs)。

实施例AA-25：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

将酮E-3(455毫克，2mmol)和色醇F-1(326毫克，2mmol)溶解在 无水二氯甲烷(10ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.14毫升，2.2mmol)， 并且在室温下搅拌24小时。在添加1N NaOH(15ml)和CH2Cl2(25ml) 以后，再搅拌10分钟，然后所述相经分离，水相用CH2Cl2(10毫升)萃 取两次，合并的有机相用水(10ml)洗涤和用Na2SO4干燥，并且溶液经 真空浓缩。剩余的剩余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)提纯。

收率：687mg(93％)

在与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸反应中，沉淀出无色固体形式的柠 檬酸盐AA-25。

收率：152mg，白色固体

熔点：214-215℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.33(2H，m)；1.51(4H；m)；1.75(4H，m)1.95 (2H，t)；2.14(2H，t)；2.66(10H，m)；3.31(3H，s)；3.36(2H t)；3.90(2H， s)；6.98(2H，m)；7.38(2H，m)；10.88(1H，bs)，柠檬酸盐。

13C-NMR(DMSO-d6)：21.04；22.16；26.93；29.90；30.23；30.91；37.19； 55.17；57.74；58.75；71.85；104.91；111.18；117.41；118.18；120.33；126.40； 135.81；139.71，游离碱。

实施例AA-26：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)-螺[环己烷-1，1′(3′H)- 吡喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的 非对映异构体)

将酮E-3(426毫克，2mmol)和5-氟色醇F-1(362毫克，2mmol) 溶解在无水二氯甲烷(10ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.14毫升，2.2 mmol)，并且在室温下搅拌24小时。在添加1N NaOH(10ml)至反应溶 液以后，所述相经分离，水相用CH2Cl2(3x10毫升)萃取，合并的有机 相用水(10ml)洗涤和用Na2SO4干燥并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物 通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)分离。

收率：613mg(79％)

在与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸反应中，沉淀出无色固体形式的柠 檬酸盐AA-26。

熔点：216-218℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.12(2H，m)；1.50(4H；m)；1.68(4H，m)1.86 (2H，t)；2.06(2H，t)；2.56(10H，m)；3.22(3H，s)；3.34(5H m)；3.87(2H， s)；4.34(1H，bs)；6.81(1H，t)；7.11(1H，m)；7.34(1H，m)；10.81(1H， bs)，柠檬酸盐。

13C-NMR(DMSO-d6)：21.04；22.08；26.88；29.84；30.23；30.86；37.10； 55.16；57.74；58.69；71.84；72.00；102.16；102.38；105.37；108.00；111.89； 111.98；126.65；132.44；141.91；155.56；157.85，游离碱。

实施例AA-27：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较低的非 对映异构体)

将酮E-3(455毫克，2mmol)和色胺H-1(320毫克，2mmol)溶解 在无水甲醇(10ml)中，并且在室温下搅拌20小时。然后在真空中除去溶 剂，将剩余物溶解在DCE(20ml)中，添加三氟乙酸(2ml)，并且在室温下 搅拌5h。在添加1N NaOH(10ml)和CH2Cl2(10ml)以后，再搅拌30分钟， 所述相经分离，水相用CH2Cl2(2x10毫升)萃取，合并的有机相用水 (10ml)洗涤和用Na2SO4干燥，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通过 快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1，不含三乙胺4∶1+1％三乙胺)提纯。

收率：273mg(37％)，极性较低的化合物

335mg(48％)，极性较大的化合物，被污染

在非极性的非对映异构体与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸反应中，沉 淀出无色固体形式的柠檬酸盐AA-27。

收率：204mg，非极性的非对映异构体AA-27

熔点：236-240℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.40(2H，m)；1.63(4H，m)；1.80-2.08(8H；m)； 2.52-266(10H，m)；3.12(2H，t)；3.26(3H s)；3.41(2H，m)；6.94(1H，m)； 7.06(1H，m)；7.37(2H，m)；10.86(1H，bs)。

实施例AA-28：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环戊基-螺[环己烷-1，l′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)(两种可能的非对映异构体 之一)

将酮E-6(235毫克，1.1mmol)和色醇F-1(180毫克，1.12mmol)溶解 在无水二氯甲烷(5ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.1毫升，1.5mmol)， 并且在室温下搅拌20小时。在添加1N NaOH(5ml)和CH2Cl2(10ml)以 后，再搅拌10分钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2(2x10毫升)萃取 两次，合并的有机相用水洗涤和干燥(Na2SO4)，并且溶液经真空浓缩。 剩余的剩余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)提纯。

收率：361mg，获得物质混合物，在与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸 的反应中，沉淀出无色固体形式的柠檬酸盐AA-28。

收率：302mg(50％)，1种非对映异构体AA-28

熔点：200-202℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.35(6H，m)；1.61(8H，m)；1.98(3H，m)；2.36 (8H；m)；2.84(1H，m)；2.59(2H；s)；3.74(2H，m)；6.83(2H，m)；7.23(2 H，m)；10.63(1H，s).

13C-NMR(DMSO-d6)：22.10；23.87；24.67；28.15；29.42；38.26；42.72； 43.46；59.14；71.29；72.08；105.32；111.24；117.64；118.41；120.71；126.36； 135.51；138.91；171.40；175.86。

实施例AA-29：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-环戊基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

将酮E-6(209毫克，1.0mmol)和色胺H-1(160毫克，1.0mmol)溶解 在无水甲醇(10ml)中和在室温下搅拌20小时。然后在真空中除去溶剂， 将剩余物溶解在二氯乙烷(10ml)中，添加三氟乙酸(1.0毫升)，并且在 室温下搅拌5天。在添加1N NaOH(10ml)和CH2Cl2(10ml)以后，再搅拌 20分钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2萃取两次，合并的有机相用水 洗涤和干燥(Na2SO4)，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通过快速 色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)提纯。在与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸的反 应中，沉淀出无色固体形式的柠檬酸盐AA-29。

收率：226mg(64％)1种非对映异构体AA-29

柠檬酸盐：熔点：229-230℃

因为柠檬酸盐的NMR谱难于解析，已经给出游离碱的NMR谱。

1H-NMR(DMSO-d6)：1.43(12H，m)；1.80(2H，t)；2.07(3H，m)；2.35 (6H，s)；2.55(2H，m)；3.00(2H，t)；3.37(1H，bs)；6.96(2H，m)；7.30(2 H，m)；10.55(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：22.53；24.57；24.81；28.04；30.72；37.85；38.66； 43.97；52.07；57.12；106.26；111.00；117.20；117.90；120.09；126.89； 135.59；141.62。

实施例AA-30：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环己基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)(两种可能的非对映异构体 之一)

将酮E-5(175毫克，0.78mmol)和色醇F-1(126毫克，0.78mmol) 溶解在无水二氯甲烷(5ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.07毫升，1.1 mmol)，并且在室温下搅拌72小时。在添加1N NaOH(5ml)和CH2Cl2 (10ml)以后，再搅拌10分钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2萃取两次， 合并的有机相用水洗涤和干燥(Na2SO4)，并且溶液经真空浓缩。剩余的 剩余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)提纯。在与在乙醇中的摩尔 量的柠檬酸的反应中，沉淀出无色固体形式的柠檬酸盐AA-30。

收率：110mg(39％)1种非对映异构体AA-30

柠檬酸盐：熔点：230-231℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.10(6H，m)；1.77(12H，m)；2.07(2H，m)； 2.66(10H；m)；3.88(2H，m)；6.97(2H，m)；7.36(2H，m)；10.72(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：22.16；24.64；26.00；28.77；30.09；43.01；43.62； 59.01；71.52；72.16；105.20；111.24；117.59；118.35；120.61；126.43； 135.64；139.26；171.56；176.14。

实施例AA-31：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环己基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

将酮E-5(137毫克，0.61mmol)和5-氟色醇F-2(109毫克，0.61mmol) 溶解在无水二氯甲烷(4ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.065毫升，1.0 mmol)，并且在室温下搅拌48小时。在添加1N NaOH(5ml)和CH2Cl2 (10ml)以后，再搅拌20分钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2萃取两次， 合并的有机相用水洗涤和干燥(Na2SO4)，并且溶液经真空浓缩。剩余的 剩余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)提纯。在与在乙醇中的摩尔 量的柠檬酸的反应中，沉淀出无色固体形式的柠檬酸盐AA-31。

收率：172mg(73％)，1种非对映异构体AA-31

柠檬酸盐：熔点：204-205℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.11(6H，m)；1.43(2H，m)；1.56(4H，m)；1.77 (6H，m)；2.06(2H，m)；2.57(7H；m)；3.00(2H，m)；6.90(1H，m)；6.98(1 H，m)；7.30(2H，m)；10.51(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：22.04；24.57；25.97；26.58；28.72；30.04；38.38； 43.25；58.93；71.52；72.11；102.35；102.58；105.64；108.52；112.03；126.56； 132.21；171.32；175.49。

实施例AA-32：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-环己基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

将酮E-5(175毫克，0.78mmol)和色胺H-1(125毫克，0.78mmol) 溶解在无水甲醇(8ml)中和在室温下搅拌20小时。然后在真空中除去溶 剂，将剩余物溶解在二氯乙烷(10ml)中，添加三氟乙酸(0.8毫升)，并且 在室温下搅拌4小时。在添加1N NaOH(5ml)和CH2Cl2(10ml)以后，再 搅拌20分钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2萃取两次，合并的有机相 用水洗涤和干燥(Na2SO4)，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通过快 速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1)提纯。

收率：160mg(56％)1种非对映异构体

柠檬酸盐：熔点：228-229℃

该游离碱的NMR谱：

1H-NMR(DMSO-d6)：1.13(6H，m)；1.72(10H，m)；1.97(2H，m)； 2.59(10H；m)；3.88(2H，m)；6.86(1H，t)；7.14(1H，m)；7.32(1H，m)； 10.74(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：22.58；25.06；26.32；26.81；28.85；31.26；38.22； 45.32；51.91；57.69；72.11；106.30；110.97；117.22；117.91；120.10；126.94； 135.58；141.69

将刚获得的螺醚(140毫克，0.38mmol)溶解在热的乙醇(4ml)中， 并且添加在乙醇(2ml)中的柠檬酸(73毫克，0.38mmol)溶液。在冰箱中 静置2小时以后，所得固体AA-32被抽吸过滤出和在真空中干燥。

收率：160mg(75％)(AA-32)

熔点：228-229℃

实施例AA-33：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的非对映异构体)

将在实施例AA-9中制备的极性较大的螺醚(90毫克，0.26mmol) 溶解在热的乙醇(5ml)中。添加溶于热的乙醇中的柠檬酸(48毫克，0.26 mmol)。将该混合物冷却至室温，由此形成白色沉淀物。沉淀物经滤出 并在真空中干燥。

收率：89mg(75％)(AA-33)

实施例AA-34：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-乙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并 [3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的非对映 异构体)

将来自实施例AA-2的极性螺醚的游离碱(142毫克，0.429mmol) 溶解在热的乙醇(5ml)中，并且添加溶于热的乙醇中的柠檬酸(78毫克， 0.429mmol)。将混合物冷却至室温和在真空中浓缩。

收率：212mg(11％)(AA-34)

熔点：72-75℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.05(3H，t)；1.64(2H，m)；1.94(6H，m)；2.48 (2H，m)；2.55(6H，s)；3.89(2H，t)；6.87(1H，m)；7.14(1H，m)；7.29(1H， m)；11.04(1H，s)。

实施例AA-35：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(3-甲氧基丙基)-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的非 对映异构体，纯度＜95％)

将酮E-4(426毫克，2mmol)和色胺H-1(320毫克，2mmol)溶解 在无水甲醇(10ml)中，并且在室温下搅拌20小时。然后在真空中除去溶 剂，将剩余物溶解在DCE(20ml)中，添加三氟乙酸(2ml)，并且在室温 下搅拌5小时。在添加1N NaOH(10ml)和CH2Cl2(10ml)以后，再搅拌 20分钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2(2x10毫升)萃取，合并的有机 相用水(10ml)洗涤和用Na2SO4干燥，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余 物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1，不含三乙胺4∶1+1％三乙胺) 提纯。

收率：350毫克(49％)极性较低的化合物，被起始酮污染

321毫克(45％)极性化合物，被污染

在该极性化合物与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸的反应中，沉淀出无 色固体形式的柠檬酸盐AA-35。

收率：267mg，极性非对映异构体AA-35

熔点：228-229℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.65(4H，m)；1.88(4H；m)；2.05(4H，m)； 2.47-2.59(10H，m)；2.69(2H，t)；3.18(2H，t)；3.30(3H s)；3.43(2H，m)； 6.97(1H，m)；7.07(1H，m)；7.33(2H，m)；10.95(1H，bs)。

实施例AA-36：

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-甲氧基丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的非对 映异构体)

将酮E-4(426毫克，2mmol)和5-氟色醇F-2(362毫克，2mmol) 溶解在无水二氯甲烷(10ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.14毫升，2.2 mmol)，并且在室温下搅拌24小时。在添加1N NaOH(10ml)以后，所 述相经分离，水相用CH2Cl2(3x10毫升)萃取，合并的有机相用水(10ml) 洗涤和用Na2SO4干燥，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通过快速 色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1纯甲醇)分离。

收率：408mg(54％)极性较低的化合物

218mg(29％)极性化合物

在该极性化合物与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸的反应中，未形成沉 淀物；溶液因此被浓缩并获得白色的无定形固体AA-36。

收率：239mg，极性化合物，AA-36

1H-NMR(DMSO-d6)：1.65(4H，m)；1.97(8H；m)；2.56-2.68(12H， m)；3.31(3H，s)；3.45(2H m)；3.89(2H，t)；6.88(1H，m)；7.17(1H，m)； 7.32(1H，m)；11.06(1H，bs)。

实施例AA-37

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-乙基氨基羰基-螺[环己烷 -1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺(极性较大的非对映异构体)

将极性较大的螺胺(来自AA-9的游离碱，133毫克，0.39mmol)悬 浮在无水乙腈(30ml)中，并添加异氰酸乙酯(0.034毫升，31毫克，0.43 mmol)。在回流下加热该反应混合物1.5小时。冷却至室温后，结晶出 无色固体。在抽吸过滤后，获得极性较大的脲AA-37，收率为46％(74 毫克)，熔点为182-184℃。

实施例AA-38：

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的非对映异构体)

在氩气下，将酮E-2(2.0克/10.15mmol)和色醇F-1(1.63克/10.15 mmol)置于无水二氯甲烷(70毫升)中，然后添加甲磺酸(720微升/11.16 mmol)。在室温下搅拌该混合物24小时。为了后处理，将1N NaOH添 加至该混合物，并且用二氯甲烷(3x15毫升)进行萃取。有机相用Na2SO4 干燥和真空浓缩。剩余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1，1∶1)提纯。

收率：级分1：极性较低的非对映异构体2.18克(被色醇污染)

级分2：极性较大的非对映异构体862毫克(25％)

将级分2(862毫克，2.52mmol)溶解在热的乙醇(5ml)中。添加溶于 热的乙醇中的柠檬酸(480mg，2.52mmol)。将该混合物冷却至室温，由 此形成白色沉淀物。沉淀物AA-38经滤出并在真空中干燥。

收率：476mg(35％)，极性AA-38

实施例AA-39：

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-(4-甲氧基丁基)-螺[环己烷-1，1′(1′H)-吡 啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的非 对映异构体)

将酮E-3(455毫克，2mmol)和色胺H-1(320毫克，2mmol)溶解在 无水甲醇(10ml)中，并且在室温下搅拌20小时。然后在真空中除去溶剂， 将剩余物溶解在DCE(20ml)中，添加三氟乙酸(2ml)，并且在室温下搅 拌5小时。在添加1N NaOH(10ml)和CH2Cl2(10ml)以后，再搅拌30分 钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2(2x10毫升)萃取，合并的有机相用 水(10ml)洗涤和用Na2SO4干燥，并且溶液经真空浓缩。剩余的剩余物通 过快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1，不含三乙胺4∶1+1％三乙胺)提纯。

收率：273mg(37％)，极性较低的化合物

335mg(48％)，极性化合物，被污染

在极性的非对映异构体与在乙醇中的摩尔量的柠檬酸反应中，沉淀 出无色固体形式的柠檬酸盐AA-39。

收率：223mg，极性非对映异构体AA-39

熔点：202-204℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.41(4H，m)；1.53(2H，m)；1.73(6H；m)； 2.31-2.61(10H，m)；2.84(2H，m)；3.35(7H，m)；7.01(1H，m)；7.09(1H， m)；7.41(2H，m)；10.95(1H，bs)。

实施例AA-40

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苄基-4-烯丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)(两种可能的非对映异构体 之一)

将三氟甲磺酸(328毫克，556微升，2.18mmol)添加到E-13(398 毫克，1.64mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇F-2(293毫克，1.64mmol) 在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物16小 时。然后将0.5M氢氧化钠溶液(10ml)添加到该反应混合物中并在室温 下搅拌2小时。所述相经分离和水相用二氯甲烷(3x30毫升)萃取。合 并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。

收率：649毫克(98％)，些微淡黄色的固体

熔点：45-48℃

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.49-1.73(m，6H)；1.84(t，J＝6.8Hz， 1H)；2.08(dd，J＝15.5，11.7Hz，2H)；2.21(d，J＝7.0Hz，2H)；2.63(t，J＝ 5.3Hz，2H)；3.67(d，J＝6.4Hz，2H)；3.88(t，J＝5.2Hz，2H)；4.95-5.16 (m，2H)；5.94(m，1H)；6.79-6.90(m，1H)；7.13(dd，J＝9.9，2.5Hz，1H)； 7.19-7.41(m，4H)；7.49(d，J＝7.0Hz，2H)；10.86(s，1H)。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：22.1；29.3；29.7；38.9；43.7；45.1； 52.4；58.8；71.8；102.4(d，J＝23Hz)；105.4；108.2(d，J 26Hz)；111.7； 116.8；126.4；126.7；127.9；128.1；132.1；135.1；141.8；142.0；156.4(d，J＝ 231Hz)。

在70℃，将柠檬酸(142毫克，0.74mmol)在异丙醇(1.2毫升)中的溶液 添加到在异丙醇中的所得螺醚之一(300毫克，0.74mmol)中。在低温下 沉淀出半柠檬酸盐AA-40形式的产物。

收率：389mg(100％)，无色晶体AA-40

熔点：133℃

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.58-1.80(m，6H)；1.96-2.18(m，2H)； 2.32(d，J＝7.2Hz，2H)；2.57(d，J＝15.2Hz，1H)；2.65(dd，J＝12.8，9.5 Hz，3H)；3.84(s，2H)；3.88(t，J＝5.2Hz，2H)；4.34(s，1H)；5.09-5.21(m， 2H)；5.95(tdd，J＝17.3，10.0，7.2Hz，1H)；6.80-6.92(m，1H)；7.14(dd，J ＝9.9，2.5Hz，1H)；7.24-7.45(m，4H)；7.49-7.57(m，2H)；10.72(s，1H)。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：22.0；28.6；29.5；38.8；42.9；43.5； 45.0；54.5；58.9；71.5；71.8；102.4(d，J＝23Hz)；105.6；108.3(d，J＝23 Hz)；111.8；117.8；126.7；127.0；128.2；128.8；132.0；134.2；141.7；156.3(d， J＝231Hz)；171.3；175.8。

实施例AA-41

6′-氟-4′，9′-二氢-N-苯基-4-烯丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]- 吲哚]-4-胺(两种可能的非对映异构体之一)

在室温下，将三氟甲磺酸(342毫克，580微升，2.28mmol)添加 到E-10(277毫克，1.14mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇F-2(170毫克， 1.14mmol)在无水二氯甲烷(20ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合 物16小时。然后将0.5M氢氧化钠溶液(10ml)添加到该反应混合物中， 并在室温下搅拌2小时。所述相经分离和水相用二氯甲烷(3x30毫升) 萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩，并且剩余物通过快速色 谱法(200克，20x5.6厘米)用环己烷/乙酸乙酯(5∶1→3∶2)提纯。

AA-41：

收率：296mg(66％)，无色固体

熔点：52-54℃

1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)：1.60-2.14(m，8H)；2.64(t，J＝5.1Hz， 2H)；2.77(d，J＝6.8Hz，2H)；3.90(t，J＝5.1Hz，2H)；4.98(s，1H)；5.11 (dd，J＝13.7，2.6Hz，2H)；5.73-5.91(m，1H)；6.53(t，J＝7.2Hz，1H)；6.80 (d，J＝7.7Hz，2H)；6.87(dd，J＝9.6，2.6Hz，1H)；7.04(t，J＝7.9Hz，2H)； 7.15(dd，J＝9.9，2.6Hz，1H)；7.30(dd，J＝8.7Hz，1H)；11.06(s，1H)。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：22.0；30.4；30.9；35.4；54.0；58.9； 71.4；102.5(d，J＝23Hz)；105.6；108.3(d，J＝26Hz)；111.6；115.5；115.9； 117.1；126.6；128.5；132.1；135.1；141.5；147.1；155.7(d，J＝230Hz)。

实施例AA-42

6′-氟-4′，9′-二氢-N-(4-甲氧基苄基)-4-烯丙基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡 喃并[3，4-b]吲哚]-4-胺(两种可能的非对映异构体之一)

在室温下，将三氟甲磺酸(600毫克，4.0mmol)添加到E-9(843毫克， 3.08mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇F-2(552mg，3.08mmol)在无水二 氯甲烷(30ml)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物72小时。然后添 加额外的三氟甲磺酸(300毫克，2.0mmol)，并且再搅拌16小时。然后 将0.5M氢氧化钠溶液(10ml)添加到该反应混合物中，并在室温下搅拌 2小时。所述相经分离和水相用二氯甲烷(3x30毫升)萃取。合并的有机 相用硫酸钠干燥并真空浓缩。

收率：1.32g(99％)，淡黄色固体AA-42

熔点：54-56℃

1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：1.50(d，J＝11.9Hz，2H)；1.72(m， 4H)；1.91(d，J＝14.4Hz，2H)；2.55(d，J＝5.0Hz，2H)；2.64(t，J＝5.0Hz， 2H)；3.63(d，J＝2.9Hz，2H)；3.72(s，3H)；3.88(dd，J＝5.2，4.8Hz，2H)； 5.18(m，3H)；5.88-6.04(m，1H)；6.80-6.93(m，4H)；7.08-7.17(m，1H)； 7.27(m，2H)；11.01(s，1H)。

13C-NMR(100MHz，d6-DMSO)：22.0；30.4；31.1；35.3；44.1；53.2； 54.9；58.8；71.8；102.4(d，J＝23Hz)；105.6；108.2(d，J＝25Hz)；108.5； 111.6；113.4；116.9；126.6；129.1；132.1；133.9；135.5；141.7；156.3(d，J＝ 233Hz)。

实施例AA-43

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-吡咯烷，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(两种可能的非对映 异构体之一)

在氩气下和在用冰冷却的条件下，将三氟甲磺酸(949毫克，552微 升，6.3mmol)添加到E-14(1.06克，4.7mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基) 乙醇F-2(854毫克，4.7mmol)在无水二氯甲烷(60ml)中的溶液中，并且在 室温下搅拌该混合物1天。然后添加额外的三氟甲磺酸(300毫克，173微 升，2.0mmol)，并且在室温下再搅拌1天。然后将0.5M氢氧化钠溶液 (48ml)添加到该反应混合物中，并且搅拌20分钟。所述相经分离，水 相用二氯甲烷(2x20毫升)萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥。粗 产物(1.8克)通过快速色谱法(180g，20x5.6厘米)用氯仿/甲醇(95∶5)提 纯。

收率：370mg(19％)，淡黄色固体(级分1)

产物以盐酸盐形式存在。氯化氢很可能来自用于色谱法的氯仿。

1H-NMR(CDCl3)：0.97(t，3H，J＝6.8Hz)，1.35-1.41(m，4H)； 1.46-1.52(m，2H)；1.57(d，2H，J＝14.6Hz)，1.89-1.98(m，4H)；2.22(dt， 2H，J＝14.6，6.0Hz)，2.35-2.45(m，2H)；2.72(t，2H，J＝5.3Hz)，2.78(dt， 2H，J＝14.6，3.5Hz)；3.10(dt，2H，J＝13.0，6.9Hz)，3.63(dt，2H，J＝12.2 和6.6Hz)，3.92(t，2H，J＝5.3Hz)，6.81(dt，1H，J＝9.2和2.5Hz)，7.06 (dd，1H，J＝9.7，2.4Hz)，7.37(dd，1H，J＝8.8，4.5Hz)；10.36(br s，1H)； 11.04(s，1H)。

13C-NMR(CDCl3)：13.9；22.6；23.4；25.1；26.6；27.0；29.5；32.6；48.2； 60.3；66.5；71.0；102.4(d，J＝23Hz)；106.1(d，J＝4Hz)；109.2(d，J＝10 Hz)；112.4(d，J＝10Hz)；126.3(d，J＝10Hz)；132.4；139.8；157.5(d，J＝ 233Hz)。

另外，获得被污染产物(级分2，322毫克，17％)和未反应的酮(级 分3，227毫克，23％)。

粗产物混合物的1H-NMR谱表明仅形成一种非对映异构体和链烯 烃，但是后者未被分离。

级分1(350毫克，0.83mmol)在氯仿(20ml)的溶液用碳酸氢钠溶液 洗涤，并且有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。

收率：204mg(70％)，无定形的淡黄色固体

熔点：70℃

1H-NMR(CDCl3)：0.93(t，3H，J＝6.7Hz)，1.21-1.38(m，4H)； 1.38-1.42(m，2H)；1.48(d，2H，J＝12.8Hz)；1.74(d，2H，J＝12.8Hz)； 1.74-1.84(m，4H)；1.88(dt，2H，J＝13.5，2.9Hz)；2.04(dt，2H，J＝13.2， 3.2Hz)；2.69(t，4H，J＝5.8Hz)；2.74(t，2H，J＝5.4Hz)；3.99(t，2H，J＝ 5.4Hz)；6.87(dt，1H，J＝9.1，2.5Hz)；7.11(dd，1H，J＝9.5，2.4Hz)；7.23 (dd，1H，J＝8.7，4.3Hz)；7.90(s，1H)。

13C-NMR(CDCl3)：14.2；22.5；24.0；24.1；24.8；27.0；28.6；30.8；31.1； 44.1；54.7；59.7；72.4；103.2(d，J＝24Hz)；107.1(d，J＝5Hz)；109.4(d，J ＝26Hz)；111.2(d，J＝10Hz)；127.6(d，J＝10Hz)；132.0；141.7；157.8(d， J＝234Hz)。

将柠檬酸(90毫克，0.46mmol)在乙醇(1.2毫升)中的热溶液添加到 刚获得的黄色固体(级分1的游离碱)(180毫克，0.46mmol)在热乙醇(15 毫升)中的溶液中。形成白色沉淀物，其在冷却后被滤出。

收率：137mg(50％)，白色固体(AA-43)

熔点：198-199℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(t，3H，J＝6.7Hz)；1.20-1.40(m，4H)； 1.44-1.64(m，4H)；1.71(br d，2H，J＝12.7Hz)；1.90(br s，6H)；2.12(br t， 2H，J＝12.7Hz)；2.57(d，2H，J＝15.0Hz)；2.63(t，2H，J＝4Hz)；2.66(d， 2H，J＝15.0Hz)；3.07(br s，4H)；3.89(t，2H，J＝5.1Hz)；6.87(dt，1H，J＝ 9.1，2.4Hz)；7.15(dd，1H，J＝9.9，2.3Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.5，4.4Hz)； 10.64(s，1H)；大约11-12(非常br s，2-3H)。

实施例AA-44

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-哌啶(极性较低的非对映异构体)

在用冰-水冷却的条件下，将三氟甲磺酸(702毫克，408微升，4.68 mmol)滴加到E-15(860mg，3.6mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙醇 F-2(645mg，3.6mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液中。在室温下搅拌该反 应混合物20小时和然后添加0.5M氢氧化钠溶液(36ml)，接着在室温下 搅拌2.5小时。分离出有机相，而水相用二氯甲烷(3x20毫升)萃取。合 并的有机相用氯化钠溶液(40ml)洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。异构 体混合物(1.4克)经由快速色谱法(140克，23x5.4厘米)用乙酸乙酯/环 己烷(1∶3→1∶2)然后用乙酸乙酯分离。

级分1(非极性的非对映异构体)

收率：98mg(7％)，白色固体

熔点：126-130℃

1H-NMR(CDCl3)：0.92(t，3H，J＝6.8Hz)；1.20-1.83(m，18H)； 1.99-2.10(m，2H)；2.56(m，4H)；2.74(t，2H，J＝5.4Hz)；3.99(t，2H，J＝ 5.4Hz)；6.89(dt，1H，J＝9.0，2.5Hz)；7.11(dd，1H，J＝9.5，2.5Hz)； 7.29-7.25(m，1H)，7.62(s，1H)。

13C-NMR(CDCl3)：14.2；22.5；23.9；25.4；27.0；27.6(2)；28.0(2)；30.5 (2)；33.6；45.7；56.4；59.6；72.6；103.2(d，J＝23Hz)；107.3(d，J＝4Hz)； 109.5(d，J＝26Hz)；111.3(d，J＝10Hz)；127.6(d，J＝10Hz)；132.0； 141.6；157.9(d，J＝234Hz)。

级分2(极性的非对映异构体)

收率：360mg(25％)，无色油

1H-NMR(CDCl3)：0.97(t，3H，J＝6.4Hz)；1.29-1.80(m，18H)； 2.63-2.68(m，4H)；1.99(t，2H，J＝11.2Hz)；2.54-2.63(m，4H)；2.74(t，2H， J＝5.4Hz)；3.99(t，2H，J＝5.4Hz)；6.89(dt，1H，J＝9.0，2.4Hz)；7.12(dd， 1H，J＝9.4，2.2Hz)；7.21-7.25(m，1H)；7.63(s，1H)。

实施例AA-45

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-哌啶，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)(极性较大的非对映异 构体)

将柠檬酸在2-丙醇(1.38毫升，0.69mmol)中的0.5M的溶液添加至 在实施例AA-44中制备的极性较大的非对映异构体(级分2，220mg， 0.55mmol)在2-丙醇(25毫升)中的热溶液中。所得沉淀物经滤出并在真 空中干燥。

收率：160mg(49％)，白色固体(AA-45)

熔点：236-238℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.98(t，3H，J＝6.9Hz)；1.21-2.06(m，20H)； 2.56(d，2H，J＝15.1Hz)；2.47(d，2H，J＝15.1Hz)；2.65(t，2H，J＝5.1Hz)， 2.90(br s，4H)，3.90(t，2H，J＝5.1Hz，2H)，6.89(ddd，1H，J＝9.6，8.9，2.6 Hz)；7.16(dd，1H，J＝9.9，2.5Hz)；7.29-7.35(m，1H)；11.03(s，1H)。

实施例AA-46

N-{6′-氟-4′，9′-二氢-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-基}-N-甲基哌嗪，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶2)(两种可能的非 对映异构体之一)

在用冰冷却的条件下，将三氟甲磺酸(900mg，530微升，6mmol) 添加到E-16(631mg，2.5mmol)和5-氟色醇F-2(449mg，2.5mmol)在无 水二氯甲烷(25毫升)中的溶液中，并且在室温下搅拌该混合物过周末。 为了监视转化，取出样品(0.5毫升)和用0.5N氢氧化钠溶液洗涤，并且 有机相用硫酸钠干燥。当反应完成时，将0.5N氢氧化钠溶液(10ml)添 加到该反应混合物，在室温下搅拌2小时，水相用二氯甲烷(2x20毫升) 萃取，并且合并的有机相用硫酸钠干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色 谱法(200克，20x5.7厘米)用甲醇提纯。

级分1：

收率：144mg(14.0％)，白色固体

熔点：74-81℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.88(t，3H，J＝6.7Hz)；1.14-1.36(m，7H)；1.55 (t，4H，J＝12.2Hz)；1.68(t，2H，J＝12.2Hz)；2.04(t，2H，J＝13.0Hz)； 2.23(s，3H)；2.42-2.48(m，4H)；2.52-2.57(m，3H)；2.62(t，2H，J＝5.4Hz)； 3.88(t，2H，J＝5.4Hz)；6.86(dt，1H，J＝9.3，2.6Hz)；7.12(dd，1H，J＝9.9， 2.5Hz)；7.37(dd，1H，J＝8.7，4.6Hz)；10.57(s，1H)。

另外，获得黄色油形式的级分2&3的两种混合级分(652和213毫 克，84％)；这包含比率为大约9∶1的螺醚和副产品。

将柠檬酸(928毫克，4.8mmol)在热的乙醇(8ml)中的溶液添加到级 分2&3(796毫克，1.93mmol)在沸腾乙醇(15毫升)中的溶液中。不久 之后形成白色沉淀物，和其在冷却后被滤出。

收率：675mg(85％)，白色固体(AA-46)

熔点：213-220℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.90(t，3H，J＝6.9Hz)；1.15-1.37(m，7H)； 1.51-1.63(m，4H)；1.71(t，2H，J＝12.8Hz)；1.99(t，2H，J＝13.0Hz)； 2.46-2.80(m，16H，与DMSO信号重叠)；3.12(br s，4H)；3.89(t，2H，J＝ 5.4Hz)；6.89(dt，1H，J＝9.4，2.6Hz)；7.15(dd，1H，J＝9.8，2.4Hz)；7.35 (dd，1H，J＝8.7，4.5Hz)；10.49(s，1H)。

13C-NMR(DMSO-d6)：14.0；22.1；23.2；26.5；26.7(2C)；29.7(2C)； 34.1；42.0；42.8；44.2(2C)；54.3；55.8；58.7；71.5；72.0；102.5(d，J＝24 Hz)；105.8(d，J＝5Hz)；108.4(d，J＝26Hz)；111.8(d，J＝11Hz)；126.9(d， J＝10Hz)；132.3；141.8；156.8(d，J＝231Hz)；171.4(2C)；176.8。

实施例AA-47

4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b]吲 哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)极性较低的非对映异构体

实施例AA-47是实施例AA-38中获得的非极性非对映异构体柠檬 酸盐(级分1)。该柠檬酸盐由标准方法沉淀。

实施例AA-48

6’-羟基-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)非极性的非对映异构体 在氩气下，将吲哚F-3(2.17克，12.2mmol)和酮E-2(2.37克，12.2mmol) 置于无水二氯甲烷(100ml)中；在用冰冷却的条件下，添加在二氯甲烷 (5ml)中的TMS三氟甲磺酸盐(2.37毫升，14.4mmol)，并且在室温下搅 拌30分钟。在室温下再搅拌该混合物16小时。为了后处理，添加H2O (85毫升)和K2CO3(1.90克)并在室温下搅拌20分钟。所述相经分离。水 相用二氯甲烷(2x40毫升)萃取。有机相用Na2SO4干燥和真空浓缩。剩 余物通过快速色谱法用CHCl3/甲醇(9∶1，1∶1，MeOH)提纯。

收率：非极性的非对映异构体1.12克(26％)

极性非对映异构体0.911克(21％)

将刚获得的非极性非对映异构体(991毫克，2.78mmol)溶解在热乙 醇中，并且添加溶于乙醇(5ml)中的柠檬酸(529毫克，2.78mmol)。所得 沉淀物经抽吸过滤出和在真空中干燥。

收率：567mg(38％)

熔点：240-241℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.92(3H，t)；1.29(4H，m)；1.46(2H，m)；1.75 (4H，t)；1.85(2H，t)；2.10(2H，m)；2.54-2.69(10H，m)；3.87(2H；t)；6.54 (1H，d)；6.68(1H，s)；7.16(1H，d)；8.51(1H，s，OH)；10.53(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：13.91；22.20；23.05；25.90；26.29；29.29；30.65； 37.20；44.44；59.06；60.52；71.28；72.08；101.80；104.34；110.52；111.58； 127.02；130.11；139.56；150.27；172.05；177.47。

实施例AA-49

6’-羟基-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-丁基-螺[环己烷-1，1′(3′H)-吡喃并[3，4-b] 吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)极性较大的非对映异构体

将从实施例AA-48中获得的极性较大的非对映异构体(900毫克， 2.52mmol)溶解在热的乙醇/二氧杂环己烷(5毫升，30毫升)中(溶解得 差)。然后将柠檬酸(480毫克，2.52mmol)溶于热的乙醇(5ml)中并将其添 加。将该混合物冷却到室温；仅形成少量的沉淀物，因此添加醚。所得 沉淀物经抽吸过滤出和在真空中干燥。

收率：874mg(63％)

熔点：160-170℃

1H-NMR(DMSO-d6)：0.97(3H，t)；1.43(4H，m)；1.65(2H，m)；1.92 (9H，m)；2.51-2.67(10H，m)；3.88(2H；t)；6.58(1H，d)；6.70(1H，s)； 7.12(1H，d)；8.56(1H，s，OH)；10.63(1H，s)。

13C-NMR(DMSO-d6)：14.00；22.09；22.68；24.48；24.74；28.32；30.91； 37.46；44.27；59.13；64.84；70.64；71.1608；101.96；104.69；110.80；111.17； 127.03；129.96；138.62；150.36；171.21；176.86。

实施例AA-50

6′-氟-4′，9′-二氢-N，N-二甲基-4-环戊基甲基-螺[环己烷1，1′(3′H)-吡喃 并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)两种可能的非对 映异构体之一

将酮E-17(223毫克，1.0mmol)和5-氟色醇(179毫克，1.0mmol)溶 解在无水二氯甲烷(10ml)中；在氩气下，添加甲磺酸(0.1毫升，1.5mmol)， 并且在室温下搅拌3天。在添加1N NaOH(10ml)和CH2Cl2(20ml)以后， 再继续搅拌10分钟，所述相经分离，水相用CH2Cl2萃取两次，合并的 有机相用水洗涤、经干燥(Na2SO4)，并经真空浓缩。剩余的剩余物通过 快速色谱法用CHCl3/甲醇(20∶1)分离。

分离出388毫克的固体，其根据NMR以盐形式存在；将其溶解在 CH2Cl2中，用1N NaOH溶液洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩。

收率：310mg(81％)，仅形成1种非对映异构体

1H-NMR(DMSO-d6)：1.16(2H，m)；1.51-1.84(14H，m)；2.05(2H， m)；2.45(5H，m)；2.74(6H，s)；3.90(2H，m)；6.87(1H，t)；7.17(1H，m)； 7.26(1H，m)；8.44(1H，bs)；11.5(1H，bs)。盐？

将刚获得的胺(310毫克，0.81mmol)溶解在热的乙醇(10ml)中，并 且向其中添加柠檬酸(155毫克，0.81mmol)在热的乙醇(5ml)中的溶液。 在冰箱中静置2小时以后，所得固体经抽吸过滤出和在真空中干燥。

收率：316mg(81％)，形成半柠檬酸盐。

熔点：222-223℃

1H-NMR(DMSO-d6)：1.11(2H，m)；1.48-1.98(15H，m)；2.15(2H， m)；2.58(6H，s)；2.65(11H，m)；3.89(2H，m)；6.83(1H，m)；7.15(1H， m)；7.37(1H，m)；10.(1H，bs)；11.01(1H，s)，半柠檬酸盐。

13C-NMR(DMSO-d6)：20.1；24.6；26.3；29.2；34.4；35.6；36.9；44.2； 59.1；61.6；71.2；72.5；102.5；105.6；108.2；112.2；126.5；132.3；141.1；155.6； 157.9；172.1；177.3。

实施例AA-51

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-(2-苯乙烯羰基)-螺[环己烷 -1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(2∶1)极 性较低的非对映异构体

在氩气下，将肉桂酰氯(441毫克，2.65mmol)溶解在无水四氢呋喃 (30ml)中，并且在室温下，在20分钟的过程中，添加溶于无水四氢呋 喃(15毫升)中的在实施例AA-9制备的极性较低的螺胺的游离碱(300毫 克，0.88mmol)。发生强烈沉淀。在反应1.5小时以后，用水(10ml)稀释 反应混合物；在用冰冷却条件下，添加1N氢氧化钠溶液(10ml)，然后 搅拌2小时。在真空中除去四氢呋喃。固体经沉淀和经由过滤分离出并 用水(3x10毫升)洗涤。粗产物(408毫克)经由色谱法[硅胶60(50克)； 乙酸乙酯(500ml)]分离。获得无色固体形式的极性较低的酰胺，收率为 76％(314毫克)。

在80℃，将刚获得的极性较低的酰胺(296毫克，0.63mmol)悬浮在 乙醇(14ml)中，并添加柠檬酸(133毫克，0.69mmol)的乙醇溶液(3ml)。 在冷却至室温时，从透明溶液中沉淀出固体。在室温下搅拌16小时。 在5℃存放该混合物2小时。无色固体经由过滤分离出并用乙醚(3x3 毫升)洗涤。

这样获得半柠檬酸盐形式的极性较低的柠檬酸盐AA-51，收率为 85％(302毫克)，熔点为154-157℃。

13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)d ppm：(极性较低的非对映异构体) 13.9，22.2，23.0，26.2，27.5，29.5，30.6，37.3，42.4，44.0，59.0，71.6，105.9， 111.3，117.5，118.4，120.6，123.1，126.2，127.8，128.7，129.3，135.1，135.5， 139.9，140.2，169.4，171.4，176.6

实施例AA-52

2′，3′，4′，9′-四氢-N，N-二甲基-4-丁基-2′-(2-苯乙烯羰基)-螺[环己烷 -1，1′(1′H)-吡啶并[3，4-b]吲哚]-4-胺，2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸盐(1∶1)极 性较大的非对映异构体

在氩气下，将肉桂酰氯(C，441毫克，2.65mmol)溶解在无水四氢 呋喃(30ml)中，并且在室温下，在20分钟的过程中，添加溶于无水四 氢呋喃(15毫升)中的在实施例AA-9制备的极性较高的螺胺的游离碱 (300毫克，0.88mmol)。发生轻微的沉淀。在反应1.5小时以后，用水(10ml) 稀释反应混合物；在用冰冷却的条件下，添加1N氢氧化钠溶液(10ml)， 然后搅拌1小时。在真空中除去四氢呋喃。固体经沉淀和经由过滤分离 出并用水(3x10毫升)洗涤。粗产物(384毫克)经由色谱法[硅胶60(50 克)；乙酸乙酯/甲醇1∶4(750毫升)]分离。获得米色固体形式的极性较 大的酰胺，收率为43％(177毫克)。

13C-NMR(101MHz，CDCl3)d ppm：(极性较大的非对映异构体)14.0， 22.4，23.5，25.9，27.3，31.5，31.6，37.8，43.3，58.8，106.7，111.8，117.6， 119.3，121.6，122.1，126.6，127.7，128.8，129.6，135.0，136.0，138.8，141.9， 170.9

将刚获得的极性较大的酰胺(157毫克，0.334mmol)溶解在乙醇(5ml) 中，并添加柠檬酸(72毫克，0.37mmol)的乙醇溶液(2ml)。在室温下搅 拌16小时，由此没有观察到沉淀。混合物经浓缩和容纳在乙醇(2ml)中， 并且慢慢地添加乙醚(30ml)。在1.5小时以后，无色固体经由过滤分离 出来并用乙醚(3x3毫升)洗涤。这样获得极性柠檬酸盐AA-52，收率为 73％(161毫克)。

溶解性比较试验：

为了测定化合物的溶解性，基于用含水缓冲溶液稀释在DMSO中 的20mg/mL溶液进行了一系列试验。在药物通过消化道时，它们暴露 于不同的pH值。在胃中，预计pH值为1到3，而在胃通道之后在肠中， 预计pH值为6到8。因为溶解性可能取决于pH值，使用处于不同pH 值的含水缓冲液(pH值1，100mM HCl；pH值2，10mM HCl；pH 值4，50mM柠檬酸，用1N NaOH滴定；pH值6，50mM柠檬酸钠， 用1N HCl滴定；pH值7，50mM Tris.HCl；pH值8，Tris.HCl)，其 在室温下在最终溶液中维持预定pH值。

因为DMSO在浓度增加时促进形成亚稳态的过饱和水溶液，储备溶 液以1∶100在含水缓冲液中稀释。溶液在密闭容器振摇至少15小时。由 此将10微升的DMSO储备溶液稀释在990微升的含水缓冲液中和在适 当的容器(例如Eppendorf容器)中，以便浓度恒定在1％v/v。该溶液然 后被离心分离和样品的澄清上清液转移到包含在0.1N HCl中的两等量 的50％乙腈的样品容器中。

校准溶液通过将DMSO储备溶液稀释在甲醇(1∶100)中制备。由此 稀释，另外制备了在甲醇的稀释(1∶100，1∶200，1∶400和1∶800)。样品 通过RP-HPLC用紫外线探测分析。线性校准方程源自回归分析，通 常具有超过0.95的相关系数。在实验测定的校准方程的帮助下，测定 在缓冲溶液中的化合物的浓度。通过所述实验可以测定最高200微克/ ml浓度的物质。不能定量测定更高的溶解性。

溶解性和变量R3之间的相关性通过以下化合物显示。

R1，R2＝CH3；R5，R6，R7，R9，R10＝H，R8＝F，X＝O

根据本发明的化合物显示出非常高的对于ORL1或者μ-类阿片受体 的亲合性。亲合性与两种比较化合物的亲合性为同一数量级。但是，它 们有较高的溶解性。

在pH值1和pH值8之间，观察到溶解性有轻微的pH值依赖性。 低于pH值8时，化合物的溶解性下降。

根据本发明的化合物的有效性的试验：

在以下试验和模型中提到的数据总结在表1中。

ORL1结合的测量

在受体结合测定中，用3H-孤啡肽/痛敏肽(orphanin)FQ用重组体 CHO-ORL1细胞的膜研究具有通式I的环己烷衍生物。该测试系统根据 Ardati等(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824页)描述的方法进行。这 些测定中的3H-孤啡肽/痛敏肽FQ的浓度是0.5nM。用20微克量的膜蛋 白/200微升批料在50mM Hepes，pH7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA中 实施所述结合测定。使用1毫克量的WGA-SPA珠粒 (Amersham-Pharmacia，Freiburg，Germany)，通过在室温下培育所述批 料一小时并随后在Trilux闪烁计数器(Wallac，Finland)中测量来测定对 所述ORL1受体的结合。亲合性在表1以纳摩尔浓度Ki值或在c＝1μM 的％抑制给出。

μ结合的测量

受体对人μ-鸦片剂受体的亲合性在微量滴定板中的均匀批料中测定。 为此，将待测试的螺环状环己烷衍生物的系列稀释液用CHO-K1细胞(其 表达人μ-鸦片剂受体(来自NEN，Zaventem，Belgium的RB-HOM受体膜 制剂)的受体膜制剂(15-40微克蛋白质/250微升培养批料)在1nmol/l的放射 性配体[3H]纳洛酮(NET719，NEN，Zaventem，Belgium)和1毫克WGA-SPA 珠粒(小麦胚芽凝集素SPA珠粒，来自Amersham/Pharmacia，Freiburg， Germany)存在下以250微升的总体积培养90分钟。将补充有0.05wt％叠氮 化钠和0.06wt％牛血清白蛋白的50mmol/l的tris-HCl用作培养缓冲液。为 了测定非特异性的结合，还加入25微摩尔/升的纳洛酮。在90分钟培养期 末期，将微量滴定板在1000克离心20分钟并在β计数器(Microbeta-Trilux， PerkinElmer Wallac，Freiburg，Germany)中测量放射性。放射性配体从其 对人μ-鸦片剂受体的结合的百分比位移以1微摩尔/升的试验物质浓度测 定并以特异性结合的百分比抑制(％抑制)描述。在有些情况中，由于待测 试的通式I化合物的不同浓度造成的百分比位移用来计算IC50抑制浓度， 其引起放射性配体的百分之50位移。使用Cheng-Prusoff方程通过外推法 获得测试物质的Ki值。

在小鼠中的甩尾试验中的抗痛试验

将小鼠均单独置于试验笼中并将尾巴根部暴露于电灯的聚焦热射线 (甩尾型，50/08/1.bc，Labtec，Dr.Hess)。灯的强度经调节使得从打开灯到未 经处理的小鼠突然甩开尾巴的时间(疼痛潜伏时间)为3-5秒。在给药包 含本发明的化合物的溶液或特定对比溶液前，小鼠在五分钟过程中预先测 试两次，计算这些测量的平均值作为预先测试平均值。

静脉内给药根据本发明的通式I的化合物的溶液和对比溶液。在每一 情形下在静脉给药后10、20、40和60分钟进行测定。作为根据下式作为 疼痛潜伏时间的增加(最大可能的抗痛效果的百分比)测定抗痛活性：

[(T1-T0)/(T2-T0)]x100

其中时间T0是给药前的潜伏时间，时间T1是给药活性成分组合后 的潜伏时间，而时间T2是最大暴露时间(12秒)

在两种情况下，类似地在大鼠上进行了试验。

表1：

根据本发明的螺环环己烷衍生物的肠胃外溶液

在室温下，将38g的根据本发明的螺环环己烷衍生物之一，这里是 实施例3，溶解在1升的注射用水中，然后通过添加注射用无水葡萄糖 调节至等渗条件。