本发明涉及可流动组合物的眼部送递，该组合物适于用作控释植入 物。该组合物包括：(a)可生物降解的、生物相容的热塑性聚合物，该 聚合物至少基本上不溶于水性介质、水或体液中；(b)生物药剂、其代 谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药；(c)生物相容性有机液体， 在标准温度和压强下，所述热塑性聚合物可溶于其中。该热塑性聚合物 至少基本上，优选基本完全可溶于有机溶剂中，并且至少基本上，优选 完全不溶于水性介质、体液和水。有机溶剂至少微溶于水，优选在水中 中度可溶，特别优选基本可溶于水。可流动组合物从生物药剂学上来看 适于注射入机体，它在机体中会形成生物药剂学上可接受的固体基质， 它通常为单体植入物或药物送递系统。植入物会以受控的速率释放生物 药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药。通过包含速率 调节剂可改变释放速率使之更快或更慢。
在说明书中提及的“一个实施方案”“实施方案”“实例实施方案” 等，是指所述的实施方案可包括具体的特征、结构或特性，但每个实施 方案并不必需包括具体的特征、结构或特性。而且，该用语并不一定指 同一个实施方案。另外，当关于一个实施方案描述了具体的特征、结构 或特性时，应该认为，将这些特征、结构或特性应用于其它可能并未明 确描述的实施方案是在本领域技术人员的能力范围内的。
本文中所使用的“眼部”或“眼部区域”(550)是指眼、眼周围的 组织以及眼区域内的体液。具体而言，该术语包括角膜(350)或(250)、 巩膜(310)或(210)、葡萄膜(320)、结膜(330)(例如球结膜(220)、 睑结膜(230)和睑板部结膜(270))、前房(340)、泪囊、泪管(130)、 泪小管(110)、内眦(120)、鼻泪管(150)和眼睑(例如上眼睑(240) 和下眼睑(260))。另外，该术语包括眼的内表面(覆在巩膜(310) 或(210)和眼睑内表面(睑结膜)的结膜)。
本文使用的“结膜”是指衬在眼睑内表面和巩膜(310)或(210) 的前部的黏膜。“睑结膜”衬在眼睑的内表面，较厚、不透明并且高度 血管化。“球结膜”呈疏松连接，薄且透明，覆盖眼前部三分之一的巩 膜(310)或(210)。
本文中所使用的“巩膜”是指凸出的透明的眼前部，包括眼球最外 层1/6被膜。它可使光通过并达到晶状体。角膜(350)或(250)为纤 维性结构，具有五层：前角膜上皮，续接结膜；前界层(Bowman膜)； 固有基质(substantial propria)；后界层(Descemet膜)和前房(340) (角膜(keratoderma))的内皮细胞。它致密，厚度均匀且无血管，并 且凸出得犹如巩膜(310)或(210)上的圆顶，巩膜形成眼的最外层另 5/6被膜。不同的个体间角膜的曲率度不同，并且对于同一个人在不同的 年龄时角膜的曲率度也不同；年轻人的曲率比上年纪的人的曲率更明显。
本文中所使用的“眼”是指一对视觉器官中的一只，它包含于颅骨 前部的骨眶内，嵌入眼眶脂肪中并受四种颅神经即视神经、动眼神经、 滑车神经和展神经的神经支配。与眼相连接的是某些辅助结构，例如肌 肉、筋膜、眉毛、眼睑、结膜(330)和泪腺。眼的球部由两个具有近似 平行轴线的部分球面组成，该球面构成了外层被膜和三层纤维层之一， 这三层纤维层包围被晶状体分隔的两个内腔。晶状体前方的较小腔被虹 膜分成两个室，两室均充满房水。后腔比前腔大，含有被玻璃体管所分 界的胶状玻璃体。球部的外层被膜由前部的透明角膜和后部的不透明巩 膜构成，前部角膜占被膜的1/5，后部巩膜占被膜的5/6。中层血管色素 被膜由脉络膜、睫状体和虹膜构成。内层神经组织被膜为视网膜。通过 晶状体的光波投射向视网膜的视杆视锥层，从而产生冲动，这种冲动再 通过视神经传递给脑。眼球部的横径和前后径比垂直径稍大，女性的球 部通常比男性的小。眼的运动是受到六种肌肉控制，即上斜肌和下斜肌 和上直肌、下直肌、内直肌和外直肌。眼球也被称为Bulbus oculi。
本文中所使用的“眼睑”是指眼上方的可活动的较薄的成褶皮肤， 它带有睫毛且沿其周缘具有纤毛和睑板腺。它由含衬有黏膜(结膜)的 薄片纤维组织的疏松结缔组织构成。由眼轮匝肌和动眼神经控制眼睑的 张开与闭合。上眼睑和下眼睑通过睑裂隔开。眼睑也被称作palpebra。
本文中所使用的“眦”是指眼角，也就是处于眼睑内侧缘和外侧缘 的角。内眦(120)朝含有开口于泪小管的较小隙开口。也被称作睑连合 (palpebral commissure)。
本文中所使用的“黏液”是指黏膜和腺体的黏性湿滑的分泌物，含 有黏蛋白、白细胞、水、无机盐和脱落的细胞。
本文中所使用的“鼻窦”是指颅骨的各骨间的众多腔隙中的任意一 个，并衬有与鼻腔续接的带纤毛黏膜。该膜非常敏感；易被刺激，从而 可导致肿胀而阻塞鼻窦。鼻窦可包括例如额窦(410)和蝶窦(420)。
本文中所使用的“泪”是指眼泪。
本文中所使用的“泪小管”是指使眼泪从泪湖至各眼泪囊的一对通 道之一。
本文中所使用的“睑结膜”是指衬于眼睑内表面和巩膜(310)或(210) 前部分的黏膜。“睑结膜”衬于眼睑的内表面，较厚、不透明并且高度 血管化。“球结膜”呈疏松连接，薄且透明，覆盖眼前部三分之一的巩 膜(310)或(210)。
本文中所使用的“视网膜”是指分有10层结构的眼精细神经组织膜， 它与视神经相连续，可接收外部物体的影像并通过视神经将视觉冲动传 输至脑。视网膜较软，呈半透明，含有视紫红质。它由外部色素层和分 为九层的视网膜固有结构构成。从最内层开始，上述九层为内界膜、视 层、神经节细胞层、内网层、内核层、外网层、外核层、外界膜和视杆 视锥层。视网膜外表面与脉络膜相接触，内表面与玻璃体相接触。视网 膜前部较薄，这样它几乎可延展至睫状体；而后部较厚，仅在后部表面 的正中心为较薄的点，此处为最佳聚焦点。光感受器前方终止于睫状体 的锯齿状锯状缘，但视网膜的膜可延及睫状突和虹膜的背部。如果将视 网膜暴露于直射阳光下，它就会变得模糊、不透明。还可观察雅各布氏 膜、黄斑、视神经盘。
本文中所使用的“视网膜脉络膜”是指眼视网膜和脉络膜层的炎症。
本文中所使用的“巩膜”是指覆盖后5/6眼球的较硬的无弹性不透 明膜。它维持眼球的大小和形状，与使眼球活动的肌肉相连。在其后部， 它被视神经穿透，并与透明的角膜共同形成覆盖眼球的三层被膜的最外 层。
本文中所使用的“窦”为一种腔或通道，例如骨内腔、膨胀的静脉 血通道或使得脓性物质流出的腔或通道。
本文中所使用的“睑板腺”是指位于眼睑内表面的许多已有改变的 皮脂腺的任一种。睑板腺的急性局部细菌感染可能导致睑腺炎或睑板腺 囊肿。
本文中所使用的“眼泪”是指由泪腺分泌以湿润结膜的含盐或含碱 的水样流体。
本文中所使用的“葡萄膜”是指巩膜(310)或(210)以下的纤维 被膜，包括眼虹膜、睫状体和脉络膜。
本文中所使用的“脉管系统”是指器官或组织中的血管分布。
生物药剂
生物药剂应适用于眼部局部送递。或者，所述生物药剂应适于经眼进 行全身给药。
生物药剂可包括单一的生物药剂或生物药剂的组合。单独使用或组 合使用的生物药剂种类的实例包括：肾上腺素能药(adrenergic agent)、 肾上腺皮质类固醇(adrenocortical steroid)、肾上腺皮质抑制药 (adrenocortical suppressant)、醇抑制剂(alcohol deterrent)、 醛固酮拮抗剂(aldosterone antagonist)、氨基酸(amino acid)、 氨解毒剂(ammonia detoxicant)、同化激素类药(anabolic)、苏醒 药(analeptic)、镇痛药(analgesic)、雄激素(androgen)、抗血 管生成药(anti-angiogenic)、麻醉辅药(anesthesia，adjunt to)、 麻醉药(anesthesic)、厌食药(anorectic)、拮抗剂(antagonist)、 垂体前叶抑制药(anterior pituitary suppressant)、驱肠虫药 (anthelmintic)、抗痤疮药(antiacne agent)、抗肾上腺素能药 (anti-adrenergic)、抗变应药(anti-allergic)、抗阿米巴药 (anti-amebic)、抗雄激素药(antiandrogen)、抗贫血药(anti-anemic) 抗心绞痛药(antianginal)、抗焦虑药(anti-anxiety)、抗关节炎药 (anti-arthritic)、抗哮喘药(anti-asthmatic)、抗动脉粥样硬化 药(antiatherosclerotic)、抗菌剂(antibacterial)、抗胆石药 (anticholelithic)、抗胆结石形成药(anticholelithogenic)、抗 胆碱能药(anticholinergic)、抗凝血药(anticoagulant)、抗球虫 药(anticoccidal)、抗惊厥药(anticonvulsant)、抗抑郁药 (antidepressant)、抗糖尿病药(antidiabetic)、止泻药 (antidiarrheal)、抗利尿药(antidiurietic)、解毒药(antidote)、 止吐药(anti-emetic)、抗癫痫药(anti-epileptic)、抗雌激素药 (anti-estrogen)、抗纤维蛋白溶解药(antifibronolytic)、抗真菌 药(antifungal)、抗青光眼药(antiglaucoma agent)、抗血友病药 (antihemophilic)、抗出血药(antihermorrhagic)、抗组胺药 (antihistamine)、抗高血脂药(antihyperlipidemia)、抗高脂蛋白 药(antihyperlipoproteinemic)、抗高血压药(antihypertensive)、 抗低血压药(antihypotensive)、抗感染药(antlinfective)、局部 抗感染药(anti-infective，topical)、抗炎药(anti-inflammatory)、 抗角质化剂(antikeratinizing agent)、抗疟药(antimalarial)、 抗微生物药(antimicrobial)、抗偏头痛药(antimigraine)、抗霉菌 药(antimycotic)、止恶心药(antinausant)、抗肿瘤药 (antineoplastic)、抗中性白细胞减少药(antineutropenic)、抗肥 胖药(antiobessional agent)、抗寄生虫药(antiparasitic)、抗震 颤麻痹药(antiparkinsonian)、抗蠕动药(antiperistaltic)、抗肺 囊虫药(antipneumocystic)、抗增殖剂(antiproliferative)、抗前 列腺肥大药(antiprostatic hypertrophy)、抗原虫药(antiprotozoal)、 止痒药(antipruritic)、抗精神病药(antipsychotic)、抗风湿药 (antirheumatic)、抗血吸虫药(antischistosomal)、抗脂溢药 (antiseborrheic)、抗分泌药(antisecretory)、解痉药 (antispasmodic)、抗血栓药(antithrombotic)、镇咳药(antitussive)、 抗溃疡药(anti-ulcerative)、抗尿结石药(antiurolithic)、抗病 毒药(antiviral)、食欲抑制药(appetite suppressant)、良性前列 腺增生治疗剂(benign prostatic hyperplasia therapy agent)、血 糖调节剂(blood glucose regulator)、骨再吸收抑制剂(bone resorption inhibitor)、支气管扩张药(bronchodilator)、碳酸酐酶抑制剂 (carbonic anhydrase inhibitor)、心抑制药(cardiac depressant)、 保心药(cardioprotectant)、强心药(cardiotonic)、心血管药 (cardiovascular agent)、利胆药(choleretic)、胆碱能药 (cholinergic)、胆碱能诊断辅助药(cholinergie diagnostic aid)、 利尿药(diuretic)、多巴胺能药(dopaminergic agent)、杀外寄生 虫药(ectoparasiticide)、催吐药(emetic)、酶抑制剂(enxzyme inhibitor)、雌激素(estrogen)、溶纤维蛋白药(fibrinolytic)、 荧光剂(flourescent agent)、氧自由基清除剂(free oxygen radical scavenger)、胃肠蠕动效应物(gastrointestinal motility effector)、 糖皮质激素(glucocorticoid)、促性腺物质(gonad-stimulating principle)、毛发生长刺激物(hair growth stimulant)、止血药 (hemostatic)、组胺H2受体拮抗剂(histamine H2 receptor antagonist)、激素(hormone)、降胆固醇药(hypocholesterolemic)、 降血糖药(hypoglycemic)、降血脂药(hypolipidemic)、降血压药 (hypotensive)、显像剂(imaging agent)、免疫剂(immunizing agent)、 免疫调质(immunomodulator)、免疫调节剂(immunoregulator)、免 疫刺激剂(immunostimulant)、免疫抑制剂(immunosuppressant)、 阳痿治疗剂(impotence therapy)、抑制剂(inhibitor)、角质软化 剂(keratolytic)、LNRN激动剂(LNRN agonist)、肝疾病治疗剂(liver disorder treatment)、黄体溶解素(luteolysin)、记忆辅药(memory adjuvant)、心理表现增强剂(mental performance enhancer)、情绪 调节剂(mood regulator)、黏液溶解药(mucolytic)、黏膜保护剂(mucosal protective agent)、扩瞳药(mydriatic)、鼻黏膜充血消除药(nasal decongestant)、神经肌肉阻断剂(neuromuscular blocking agent)、 神经保护剂(neuroprotective)、NMDA拮抗剂(NMDA antagonist)、 非激素甾醇衍生物(non-hormonal sterol derivative)、催产药 (oxytocic)、纤溶酶原激活药(plasminogen activator)、血小板活 化因子拮抗剂(platelet activating factor antagonist)、血小板聚 集抑制剂(platelet aggregaton inhibitor)、中风后和头部创伤后治 疗剂(post-stroke and post-head trauma treatment)、强化因子 (potentiator)、黄体酮(progestin)、前列腺素(prostaglandin)、 前列腺生长抑制剂(prostate growth inhibitor)、促甲状腺素原 (prothyrotropin)、精神药物(psychotropic)、放射性药物 (radioactive agent)、调节剂(regulator)、松弛剂(relaxant)、 重分配剂(repartitioning agent)、杀芥螨药(scabicide)、硬化剂 (sclerosing agent)、镇静药(sedative)、镇静催眠药 (sedative-hypnotic)、选择性腺苷A1拮抗剂(selective adenosine A1 antagonist)、5-羟色胺拮抗剂(serotonin antagonist)、5-羟色 胺抑制剂(serotinin inhibitor)、5-羟色胺受体拮抗剂(serotinin receptor antagonist)、类固醇(steroid)、刺激物(stimulant)、 抑制药(suppressant)、症状性多发性硬化(symptomatic multiple sclerosis)、增效剂(synergist)、甲状腺激素(thyroid hormone)、 甲状腺抑制剂(thyroid inhibitor)、拟甲状腺素药(thyromimetic)、 安定药(tranquilizer)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症治疗剂(treatment of amyotrophic lat erial sclerosis)、脑缺血治疗剂(treatment of cerebral ischemia)、佩吉特病治疗剂(treatment of Paget′s disease)、 不稳定型心绞痛治疗剂(treatment of unstable angina)、排尿酸药 (uricosuric)、血管收缩药(vasoconstrictor)、血管扩张药 (vasodilator)、创伤药(vulnerary)、伤口愈合药(wound healing agent)和黄嘌呤氧化酶抑制剂(zxanthine oxidase inhibitor)。
作为以上公开的各类生物药剂的实例的具体生物药剂包括但不限 于：醋丁洛尔(Acebutolol)、醋丁洛尔(Acebutolol)、阿昔洛韦 (Acyclovir)、沙丁胺醇(Albuterol)、阿芬太尼(Alfentanil)、 阿莫曲普坦(Almotriptan)、阿普唑仑(Alprazlam)、胺碘酮 (Amiodarone)、氨来呫诺(Amlexanox)、两性霉素B(Amphotericin B)、 醋酸阿奈可他(Anecortave Acetate)、阿托伐他汀(Atorvastatin)、 阿托品(Atropine)、金诺芬(Auranofin)、金硫葡糖(Aurothioglucose)、 贝那普利(Benazepril)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、溴苄胺(Bretylium)、 布芬太尼(Brifentanil)、溴隐亭(Bromocriptine)、丁丙诺啡 (Buprenorphine)、布托啡诺(Butorphanol)、丁螺环酮(Buspirone)、 降钙素(Calcitonin)、坎地沙坦(Candesartan)、卡芬太尼 (Carfentanil)、卡维地洛(Carvedilol)、氯苯那敏 (Chlorpheniramine)、氯噻嗪(Chlorothiazide)、对氯苯丁胺 (Chlorphentermine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、克林霉素 (Clindamycin)、可乐定(Clonidine)、可待因(Codeine)、环孢菌 素(Cyclosporine)、地昔帕明(Desipramine)、去氨加压素 (Desmopressin)、地塞米松(Dexamethasone)、地西泮(Diazepam)、 双氯芬酸(Diclofenac)、地高辛(Digoxin)、双氢可待因 (Digydrocodeine)、多拉司琼(Dolasetron)、多巴胺(Dopamine)、 多塞平(Doxepin)、多西环素(Doxycycline)、屈大麻酚(Dronabinol)、 氟哌利多(Droperidol)、达克罗宁(Dyclonine)、依来曲普坦 (Eletriptan)、依那普利(Enalapril)、依诺肝素(Enoxaparin)、 麻黄碱(Ephedrine)、肾上腺素(Epinephrine)、麦角胺(Ergotamine)、 依托咪酯(Etomidate)、法莫替丁(Famotidine)、非洛地平(Felodipine)、 芬太尼(Fentanyl)、非索非那定(Fexofenadine)、氟康唑(Fluconazole)、 氟西汀(Fluoxetine)、氟奋乃静(Fluphenazine)、氟比洛芬 (Flurbiprofen)、氟伐他汀(Fluvastatin)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、 夫罗曲普坦(Frovatriptan)、呋塞米(Furosemide)、更昔洛韦 (Ganciclovir)、金硫丁二钠(Gold sodium thiomalate)、格拉司琼 (Granisetron)、灰黄霉素(Griseofulvin)、氟哌啶醇(Haloperidol)、 乙肝病毒疫苗(Hepatitis B Virus Vaccine)、肼屈嗪(Hydralazine)、 氢吗啡酮(Hydromorphone)、胰岛素(Insulin)、异丙托铵(Ipratropium)、 伊拉地平(Isradipine)、硝酸异山梨酯(Isosorbide Dinitrate)、 氯胺酮(Ketamine)、酮咯酸(Ketorolac)、拉贝洛尔(Labetalol)、 左啡诺(Levorphanol)、赖诺普利(Lisinopril)、氯雷他定(Loratadine)、 劳拉西泮(Lorazepam)、氯沙坦(Losartan)、洛伐他汀(Lovastatin)、 褪黑激素(Melatonin)、甲基多巴(Methyldopa)、哌甲酯 (Methylphenidate)、美托洛尔(Metoprolol)、咪达唑仑(Midazolam)、 米氮平(Mirtazapine)、吗啡(Morhpine)、纳多洛尔(Nadolol)、 纳布啡(Nalbuphine)、纳洛酮(Naloxone)、纳曲酮(Naltrexone)、 那拉曲坦(Naratriptan)、新斯的明(Neostigmine)、尼卡地平 (Nicardipine)、硝苯地平(Nifedipine)、去甲肾上腺素 (Norepinephrine)、去甲替林(Nortriptyline)、奥曲肽(Octreotide) 及其类似物、奥氮平(Olanzapine)、奥美拉唑(Omeprazole)、昂丹 司琼(Ondansetron)、奥昔布宁(Oxybutynin)、羟考酮(Oxycodone)、 羟吗啡酮(Oxymorphone)、缩宫素(Oxytocin)、去氧肾上腺素 (Phenylephrine)、苯丙醇胺(Phenylpropanolaimine)、苯妥英 (Phenytoin)、匹莫齐特(Pimozide)、吡格列酮(Pioglitazone)、 吡罗昔康(Piroxicam)、普伐他汀(Pravastatin)、哌唑嗪(Prazosin)、 丙氯拉嗪(Prochlorperazine)、普罗帕酮(Propafenone)、丙氯拉嗪 (Prochlorperazine)、丙酰马嗪(Propiomazine)、丙泊酚(Propofol)、 普萘洛尔(Propranolol)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、吡斯的明 (Pyridostigmine)、喹硫平(Quetiapine)、雷洛昔芬(Raloxifene)、 瑞芬太尼(Remifentanil)、重组人Fab V2(rhuFab V2)、罗非考昔 (Rofecoxib)、瑞格列奈(Repaglinide)、利培酮(Risperidone)、 利扎曲普坦(Rizatriptan)、罗匹尼罗(Ropinirole)、生长抑素 (Somatostatin)及其类似物、东莨菪碱(Scopolamine)、司来吉兰 (Selegiline)、舍曲林(Sertraline)、西地那非(Sildenafil)、 辛伐他汀(Simvastatin)、西罗莫司(Sirolimus)、螺内酯 (Spironolactone)、舒芬太尼(Sufentanil)、舒马普坦(Sumatriptan)、 他克莫司(Tacrolimus)、他莫昔芬(Tamoxifen)、特比萘芬 (Terbinafine)、特布他林(Terbutaline)、睾酮(Testosterone)、 破伤风类毒素(Tetanus toxoid)、THC托特罗定(THC Tolterodine)、 氨苯蝶啶(Triamterene)、三唑仑(Triazolam)、三甲氧苯醋酰胺 (Tricetamide)、缬沙坦(Valsartan)、文拉法辛(Venlafaxine)、 维拉帕米(Verapamil)、维速达尔(Visudyne)、扎来普隆(Zaleplon)、 扎那米韦(Zanamivir)、扎鲁司特(Zafirlukast)、佐米曲普坦 (Zolmitriptan)和唑吡坦(Zolpidem)。
与组合物一起给出的生物药剂的量根据给药所需治疗剂量而定，但 通常存在的生物药剂组分为可流动组合物重量的约0.001％至约50％，更 特别地为可流动组合物重量的约0.005％至约35％。
在一个实施方案中，本发明的可流动组合物可包括作为生物药剂的 抗偏头痛药。抗偏头痛药可包括例如那拉曲坦、佐米曲普坦、利扎曲普 坦、夫罗曲普坦、奥曲肽、舒马普坦或其他“曲普坦类”生物药剂。
在另一个实施方案中，本发明的可流动组合物可包括作为生物药剂 的抗血管生成药。该可流动组合物可将抗血管生成药送递至视网膜脉络 膜，以有效治疗糖尿病性视网膜病患者或黄斑变性患者。
在另一个实施方案中，本发明的可流动组合物可包括作为生物药剂 的免疫抑制剂，以有效治疗葡萄膜炎患者。
在另一个实施方案中，本发明的可流动组合物可包括作为生物药剂 的免疫抑制剂或抗炎药。该可流动组合物可将免疫抑制剂或抗炎药局部 送递至睑板部结膜(270)，以有效治疗春季角结膜炎。
在另一个实施方案中，本发明的可流动组合物可包括作为生物药剂 的伤口愈合药。该可流动组合物可有效维持该生物药剂与角膜伤口的直 接接触。
在另一实施方案中，本发明的可流动组合物可包括抗病毒药、抗生 素、抗真菌剂或其组合。该可流动组合物可有效治疗感染性疾病(例如 细菌、病毒或真菌)。
在另一个实施方案中，本发明的可流动组合物可包括抗病毒药。该 可流动组合物可将抗病毒药送递至角膜(350)或(250)，以有效治疗 患有疱疹性结膜炎或睑缘炎的患者。
本文中所使用的“治疗”或“处理”是指(i)防止病理性疾患的发 生(例如预防)或其相关症状；(ii)抑制病理性疾患或阻止其发展或 抑制其相关症状；或者(iii)缓解病理性疾患或其相关症状。
应当理解的是，本领域技术人员知道术语“可溶”和“不溶”是相 对意义的术语。例如，水中溶解度为约1×10-45mg/L的物质是相对不溶 于水的。但它还是具有一定的(即离散且有限的)水中溶解度。由于这 种用辞不严密，申请人使用了“从任意部分的完全不溶至所有部分完全 可溶的溶解性”、“至少部分水溶性”和“完全水溶性”的用语来描述 有机溶剂/液体。
还应当理解的是，本领域技术人员知道有机溶剂/液体在体液中的溶 解性是可以变化的，例如对于具体的体液以及对于具体的个体而言可以 不同。由于申请人并不知晓以在体液中的溶解性来定义有机液体/溶剂的 任意普遍接受的参数，因此申请人根据在水中的溶解性来描述有机液体/ 溶剂。因此，在提及有机液体/溶剂在水中的溶解性时，应理解为本领域 技术人员知道这对于在体液中具有同等溶解性的有机液体/溶剂给出了 指导和指引。尽管知道，相比于体液中的溶解性而言，不是所有的有机 液体/溶剂都具有相同的水溶性，但这还是给出了指导和指引。
术语“酯键”是指-OC(＝O)-或-C(＝O)O-；术语“硫酯键”是指-SC(＝O)- 或-C(＝O)S-；术语“酰胺键”是指-N(R)C(＝O)-或-C(＝O)N(R)-；术语“磷 酸酯”是指-OP(＝O)2O-；术语磺酸酯是指-SO2O-或-OSO2-，其中各个R为 合适的有机基，例如氢、(C1-C20)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环 烷基(C1-C20)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C20)烷基或杂芳基(C1-C20) 烷基。
术语“氨基酸”包括D或L形式的天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、 Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、 Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)残基以及非天然氨基酸(例如磷酸丝 氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酰胺、马尿酸、 八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸(statine)、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧 酸、青霉胺、鸟氨酸、瓜氨酸、α-甲基-丙氨酸、对苯甲酰苯丙氨酸、 苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔丁基甘氨酸)残基。该术语还 包括具有常见氨基保护基团(例如酰基或苄氧羰基)的天然和非天然氨 基酸，以及羧基端(例如作为(C1-C6)烷基、苯基或苄基酯或酰胺；或 者作为α-甲基苄基酰胺)被保护的天然和非天然氨基酸。本领域技术人 员已知其他合适的氨基和羧基保护基团(参见例如Greene，T.W.；Wutz， P.G.M.＂Protecting Groups In Organic Synthesis＂second edition， 1991，New York，John Wiley & sons，Inc.，并引用该文献)。
术语“肽”描述的是具有2-35个氨基酸(例如，如上文定义的)或 肽基残基的序列。该序列可以是线性的或者是环状的。例如环状肽可通 过在序列的两个半胱氨酸间形成二硫桥来制备或获得。优选地，肽包括3 至20或者5至15个氨基酸。肽衍生物可按美国专利4,612,302、 4,853,371和4,684,620所公开的内容制备，或者按本文下文的实施例中 所述来制备。本文具体所述的肽序列以氨基端在左侧、羧基端在右侧的 方式书写。
术语“糖”是指任意的糖或其他碳水化合物，尤其指较简单的糖或 碳水化合物。糖是活细胞的基本结构组分，也是动物的基本能量来源。 该术语包括小分子的简单糖，也包括大分子物质。可根据糖中所含的单 糖基团数目来对糖进行分类。
术语“多糖”是指一类含有以化学方式即通过糖苷键连接在一起的 糖分子的碳水化合物。该术语是指一类碳水化合物种的任意一种，这类 碳水化合物是由简单的糖所形成的链构成的碳水化合物。多糖是由多个 单糖(简单的糖)单元构成的聚合物。
术语“脂肪酸”是指一类脂肪族单羧酸，它们构成脂质分子的一部 分，并可通过水解脂肪而获得。该术语是指存在于脂肪、油中和作为动 物细胞膜的磷脂和糖脂的组分存在的许多长链脂肪羧酸中的任意一种。
术语“多醇”是指含有一个或多个(例如2，3，4或5个)羟基的 烃。
术语“碳水化合物”指的是活细胞的基本结构组分和动物的基本能 量来源；它包括小分子的简单的糖以及大分子物质；可根据它们所含的 单糖基团的数目来进行分类。该术语指的是下述化合物之一，所述化合 物包括糖、淀粉和树胶，它含有六个(或六的倍数)碳原子，碳原子与 数目可变氢原子和氧原子结合，但但是氢原子和氧原子总是以形成水的 比例存在，如葡萄糖{C6H12O6}。该术语是指由比例为2H:1C:1O的氢、碳 和氧组成的化合物和分子。碳水化合物可以是简单的糖例如蔗糖和果糖， 或者是复杂的多糖聚合物例如甲壳质。
本文中所使用的“淀粉”是指存在于植物中的、由α-(1，4)-D-葡萄 糖重复亚单元和α-(1，6)-糖苷键形成的复杂多糖。
本文中所使用的“糊精”是指通过热、酸、酶或其组合使淀粉部分 降解而产生的中等链长的葡萄糖聚合物。
本文中所使用的“麦芽糖糊精”或“葡萄糖聚合物”是指由主要通 过α-1，4键连接的D-葡萄糖单元组成、并且DE(葡萄糖当量)小于20 的无甜味营养性糖聚合物。参见例如美国食品药品管理局(21C.C.R. 184.1444章节)。麦芽糖糊精为淀粉部分水解产物。淀粉水解产物通常 用其水解程度表征，以葡萄糖当量(DE)来表示，DE是按干重计算成葡 萄糖的糖被还原的百分比。
本文中所使用的“环糊精”是指天然存在的包合物和通过浸麻芽孢 杆菌淀粉酶(Bacillus macerans amylase)作用于淀粉而得的产物，例 如α-、β-和γ-环糊精。
可流动组合物
根据本发明，提供一种可流动组合物，其中生物相容的、可生物降 解的热塑性聚合物和生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐 或其前药被溶于或分散于生物相容性有机溶剂中。
与水性介质、体液或水接触后，该可流动组合物固体化以形成植入 物或可植入的物质。由本发明的可流动聚合物组合物所形成的植入物和 可植入的物质被用于控制药物释放。当可流动组合物进行向植入物或可 植入物质转化时，生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或 其前药被包含在固化的聚合物基质内。当该植入物存在于体内时，其代 谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药，通过在植入物表面直接溶 出和通过热塑性聚合物的降解和蚀解，穿过聚合物基质经过扩散以持续 的方式释放。
聚合物
根据本发明使用的、生物相容的、可生物降解的热塑性聚合物可由 形成聚合物链的多种单体或通过连接基团连接在一起的单体单元制得。 这些聚合物包括具有含如下连接基团的聚合物链和聚合物主链的聚合 物，所述连接基团例如酯、酰胺、氨基甲酸酯、酸酐、碳酸酯、脲、酯 酰胺、缩醛、缩酮和原碳酸酯基团，以及任意其他可通过酶促反应或水 解反应(即通过这种水解作用可生物降解)而水解的有机官能团。这些 聚合物通常是通过含有反应物基团的起始单体的反应而形成的，所述反 应基团可形成这些主链连接基团。例如，醇和羧酸可形成酯连接基团。 异氰酸和胺或醇分别可形成脲或氨基甲酸酯连接基团。
根据本发明，这些起始单体之一的某部分至少为三官能的，优选为 多官能的。这种多官能特征可为所得的聚合物链提供至少一些分支。例 如，当所选择的聚合物沿该聚合物主链含有酯连接基团时，起始单体通 常会是羟羧酸、羟羧酸的环状二聚体、羟羧酸的环状三聚体、二醇或二 羧酸。本发明的聚合物可通过将起始单体的某部分包括在内而获得，所 述起始单体至少是多官能的。此外，本发明的聚合物，每个聚合物分子 可包含一个以上的多官能单元，通常包括多个多官能单元，这根据聚合 反应的化学计量而定。优选地，本发明的聚合物，每个聚合物分子包含 至少一个多官能单元。当每个聚合物分子中均包含有一个多官能单元时 就形成了所谓的星形聚合物或支化聚合物。本发明的可生物降解的、生 物相容的热塑性聚合物可以是线性聚合物，或者本发明的可生物降解的、 生物相容的热塑性聚合物可以是支化聚合物。
例如，对于上述酯连接基团聚合物，第一种起始单体可包括二羟基 羧酸，或者第二种起始单体可包括三醇和/或三羧酸。类似地，第一种起 始单体可包括三醇、四醇、五醇或六醇例如山梨糖醇或葡萄糖。对于聚 酰胺可适用相同原理。二胺和二羧酸起始单体可包括三胺和/或三元酸。 第二种起始单体氨基酸可包括氨基二羧酸、二氨基羧酸或三胺。根据本 发明，任何具有具体官能团的脂肪族、芳基或芳烷基起始单体可用来制 备本发明的带支链的热塑性聚合物，前提是该聚合物和它们降解产物是 生物相容的。对这类起始单体的生物相容性技术指标在本领域是已知的。
具体而言，用于制备本发明的生物相容的热塑性带支链的聚合物的 单体可生产出生物相容的和可生物降解的聚合物或共聚物。适于用作本 发明的生物相容的热塑性带支链的聚合物的生物相容的、可生物降解的 聚合物的实例包括聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚酐、聚酰 胺、聚氨基甲酸酯、聚酯酰胺、聚对二氧杂环己酮、聚缩醛、聚缩酮、 聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚原酸酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚羟丁酸酯、 聚羟缬氨酸酯、聚草酸亚烷基酯(polyalkylene oxalate)、聚琥珀酸 亚烷基酯(polyalkylene succinate)、聚苹果酸、聚氨基酸和上述物 质的共聚物、三元共聚物或其组合物或混合物。
本发明的聚合物组合物还可包括本发明聚合物与其他生物相容性聚 合物的掺合物，条件是它们不对该组合物的可生物降解特征产生不良干 扰。本发明的聚合物与所述其他聚合物的掺合物，在设计靶向药物送递 所需的精确释放曲线，或结构植入物(例如用于矫形外科用途)所需的 生物降解的精确速率中更具灵活性。
本发明优选的生物相容的热塑性聚合物或共聚物具有较低结晶度以 及较高疏水性。与高结晶聚合物例如聚乙交酯或甲壳质相比，这些聚合 物和共聚物更易溶于生物相容的有机溶剂，所述高结晶聚合物具有较高 程度的氢键。具有理想溶解性参数的优选物质为带支链的聚丙交酯、聚 己内酯和它们与乙交酯的共聚物，这些物质中有更多非晶态区域从而增 强了溶解性。一般而言，生物相容的、可生物降解的热塑性聚合物基本 上溶于有机溶剂，以使得可以制备的混合物最多含50-60重量％的固体。 优选地，根据本发明使用聚合物基本完全溶于有机溶剂，以使得可以制 备的混合物最多含85-98重量％的固体。该聚合物也至少基本不溶于水， 使得每毫升水中溶解或分散的聚合物少于0.1g。优选地，根据本发明使 用的聚合物基本上完全不溶于水，使得每毫升水中溶解或分散的聚合物 少于0.001g。在此优选的水平上，含完全水混溶性溶剂的可流动组合物 几乎可直接转化为固体聚合物。
溶剂/液体
适用于可流动组合物的液体为生物相容的，并至少微溶于水性介质、 体液或水。有机液体优选地至少在水性介质、体液或水中中度可溶，更 优选极易溶、最优选以任意浓度均可溶。至少微溶于水性介质或体液的 有机液体可使水在数秒至数周时间内渗入聚合物溶液中，使其凝固或固 化。微溶液体可从可流动组合物缓慢地扩散出来，通常使得在数日至数 周的时间段内例如在约一天至几周内发生转化。中度可溶至极易溶的有 机液体会在数分钟至数日的时间内从可流动组合物中扩散出，从而迅速 发生转化，但这期间有足够的空隙时间来进行柔性植入物放置后的操作。 高度可溶的有机液体可在数秒至数小时内从可流动组合物中扩散出以使 得几乎立即就发生转化。优选有机液体为极性非质子有机溶剂或极性质 子有机溶剂。优选地，有机溶剂的分子量为约30至约1000。
虽然可流动组合物向固体的转变被认为是有机液体从可流动组合物 逸散至周围水性介质或体液中以及水从周围水性介质或体液浸入可流动 组合物内有机液体中的结果，但这并不意味是对本发明的限制。在转变 过程中，认为可流动组合物中热塑性聚合物和有机液体被分配至了富集 聚合物的区域和缺乏聚合物的区域。缺乏聚合物的区域逐渐被水浸入， 从而形成所得固体结构多孔的性质。
可用于形成本发明组合物的生物相容性有机液体的实例包括在室温 和生理温度下为液体或至少可流动的并含有以下官能团的脂肪族、芳基 和芳烷基线性、环状和带支链的有机化合物，所述官能团如醇、酮、醚、 酰胺、酯、碳酸酯、亚砜、砜和与活组织相容的其他官能团。
至少微溶于水性介质或体液的优选的生物相容性有机液体包括：N- 甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮；C1-C15醇、二醇、三醇和四醇，例如乙 醇、甘油、丙二醇、丁醇；C3-C15烷基酮，例如丙酮、二乙酮和甲基乙基 酮；C3-C15酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乳酸乙酯；C1-C15酰胺，例如 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和己内酰胺；C3-C20醚，例如四氢呋喃或丙 酮缩甘油(solketal)；吐温类、三醋精、碳酸异丙烯酯、癸基甲基亚 砜、二甲基亚砜、油酸和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。其他优选的有机液 体为苯甲醇、苯甲酸苄酯、双丙甘醇、三丁精、油酸乙酯、甘油、四氢 呋喃聚乙二醇醚(glycofural)、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、油 酸、聚乙二醇、碳酸丙烯酯和柠檬酸三乙酯。鉴于其溶剂化能力和它们 的相容性，最优选的溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基亚 砜、三醋精和碳酸丙烯酯。
可生物降解的热塑性聚合物依据它们的结晶性、它们的亲水性、氢 键结合以及分子量，在不同的有机液体剂中的溶解性不同。分子量较低 的聚合物通常比高分子量的聚合物更易溶于有机液体。因此，根据聚合 物的类型及其分子量，聚合物溶解于不同有机液体中的浓度不同。而且， 与较低分子量的物质相比，较高分子量的聚合物易产生较高的溶液黏度。
通常，根据本发明，聚合物在有机液体中的浓度范围为约0.01g/ml 有机液体至饱和浓度。一般来说，饱和浓度为80-95重量％的固体或者为 每毫升有机液体有4至约5gm(假设溶剂重约1gm/ml)。
对于不易快速凝固的聚合物，可使用溶剂混合物来增加凝固速度。 基本上，溶剂混合物的一种组分为聚合物的良好溶剂，而溶剂混合物的 另一种组分为较差的溶剂或者为非溶剂。两种液体以这样一种比例混合， 所述比例可使得聚合物仍可溶，但在非溶剂(例如生理环境中的水)的 量稍微增加时即沉淀。该溶剂系统必须可与聚合物和水均混溶，这一点 是必然的。这种二元溶剂系统的一个实例是N-甲基吡咯烷酮和乙醇。向 NMP/聚合物溶液中加入乙醇则增大其凝固速度。
如果使用组合物的有机液体某子群时，则在组合物作为植入物的整 个寿命期间基本可维持组合物的柔性。这种有机液体还可用作热塑性聚 合物的增塑剂，并且至少有部分可保持在组合物中而不是分散于体液中， 尤其是当有机液体水中溶解度较低时更是如此。除了高水溶性的有机液 体外，组合物中还可包括这种具有所述较低水中溶解度以及具有增塑性 质的有机液体。对于后一种情形，第一种有机液体优选快速分散于体液 中。
低水溶性的有机液体，即形成在水中不超过5重量％的水性溶液的有 机液体，也可用作植入物组合物的有机液体。这类有机液体也可用作热 塑性聚合物的增塑剂。当有机液体具有这些性质时，它就成为被本文称 作“增塑剂有机液体”的有机溶剂子群的成员。增塑剂有机溶剂对植入 物组合物的柔性和模压性能有影响，因而在将它植入时可使患者感到更 舒适。而且增塑剂有机液体可影响生物活性药剂的持续释放速率，因而 可根据掺入植入物组合物中的增塑剂有机液体的特性使速率增大或减 小。虽然具有低水溶性和增塑能力的有机液体可单独用作植入物组合物 的有机液体，但优选按如下方式组合使用。当选择高水溶性有机液体以 主要用于植入物组合物中时，可通过使用具有低水溶性和增塑能力的第 二种有机液体来实现增塑剂作用。在这种情形中，第二种有机液体是有 机液体子群的成员，并且至少在一段持续时间内有一部分维持在植入物 组合物内。通常，用作增塑剂的有机液体被认为在固体热塑性基质中可 促进分子运动。增塑性可使基质的聚合物分子相对于彼此运动，从而提 供了柔性和易于模压的性能。增塑性也可使生物活性药剂较容易地运动， 从而在某些情形中，可以正面或负面地影响持续释放的速率。
高水溶性有机液体/溶剂
通常高水溶性有机液体可用于植入物组合物中，尤其在将植入物组 合物植入后不存在柔性问题时。使用高水溶性有机液体可生产具有可流 动组合物的物理特性的植入物和通过直接插入可流动组合物而完成的植 入物。这类植入物和前体可流动组合物描述于例如美国专利4,938,763 和5,278,201中，其公开内容通过引用的方式纳入本文。
可用的高水溶性有机液体包括，例如，取代的杂环化合物，例如N- 甲基-2-吡咯烷酮(NMP)和2-吡咯烷酮；C2至C10链烷酸，例如乙酸和乳 酸；羟酸酯，例如乳酸甲酯、乳酸乙酯、柠檬酸烷基酯等；多元羧酸的 单酯，例如琥珀酸单甲酯、柠檬酸单甲酯等；醚醇，例如四氢呋喃聚乙 二醇醚(glycofurol)、甘油缩甲醛(glycerol formal)、异亚丙基二 醇、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊二烯酮-4-甲醇；丙酮缩甘油；二烷基 酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺；二甲基亚砜(DMSO)和二甲 砜；内酯，例如ε-己内酯和丁内酯；环状烷基酰胺，例如己内酰胺；以 及它们的混合物和组合物。优选的有机液体包括N-甲基-2-吡咯烷酮、2- 吡咯烷酮、二甲基亚砜、乳酸乙酯、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油缩甲醛 和异亚丙基二醇。
低水溶性有机液体/溶剂
如上所述，低水溶性液体也可用于植入物组合物中。优选地，当需 要保持柔性并可被挤压的植入物时使用低水溶性液体。而且，通过使用 低水溶性有机液体，在某些情况下可影响生物活性药剂的释放速率。通 常，这类情况包括有机液体在植入物产物内迟滞时以及它起到增塑剂的 作用时。
低水溶性有机液体的实例包括碳酸和芳基醇的酯，例如苯甲酸苄酯； C4-C10烷基醇；C2-C6链烷酸C1-C6烷基酯；碳酸和烷基醇的酯，例如碳酸 丙酯、碳酸亚乙酯和碳酸二甲酯；单羧酸、二羧酸和三羧酸的烷基酯， 例如乙酸-2-乙氧基乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙 酯、谷氨酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、三丁精、肉豆蔻酸 异丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬酸二甲酯、 柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰三丁酯、三乙酸甘油酯；烷基酮，例如甲乙 酮；以及其他具有一定程度水溶性的含有其他羰基、醚、羧酸酯、酰胺 和羟基的液体有机化合物。鉴于其生物相容性和对生物药剂的接受性， 优选碳酸丙酯、乙酸乙酯、柠檬酸三乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和三乙酸甘 油酯。
此外，为形成基质的物质提供不同溶解度的前述高水溶性和低水溶 性有机液体的混合物可用于改变植入物组合物的硬化速度。实例包括N- 甲基吡咯烷酮与碳酸丙酯的组合，可提供比单独的N-甲基吡咯烷酮更具 疏水性的溶剂；以及N-甲基吡咯烷酮与聚乙二醇的组合，可提供比单独 的N-甲基吡咯烷酮更具亲水性的溶剂。
前药包括本领域技术人员熟知的羟基和氨基衍生物，例如由母体羟 基化合物与合适的羧酸反应制得的酯，或由母体氨基化合物与合适的羧 酸反应制得的酰胺。本发明所使用的从化合物羟基侧链获得的简单脂肪 酯或芳香酯为优选的前药。在某些情况中需要制备双酯类型的前药，例 如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羰基)氧)烷基酯。作为前药的合适的 具体酯包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和吗 啉代乙基酯。
Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry， Biochemistry，and Enzymology，by Bernard Testa and Joachim Mayer； Vch Verlagsgesellschaft Mbh(August 2003)对药物和前药水解中涉及 的代谢反应和酶作了全面的综述。该文还描述了生物转化的意义并讨论 了水解酶、酰胺的水解和内酰胺的水解的生理作用。可用于设计本发明 所使用的前药的其他参考文献包括，例如，Biological Approaches to the Controlled Delivery of Drugs(Annals of the New York Academy of Sciences，Vol.507)，R.L.Juliano(editor)(February 1988)；Design of Biobiological agent Properties through Prodrugs and Analogs， Edward B.Roche(editor)，Amer Biological agent Assn(MacK)(June 1977)；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery(Drugs and the Biological agent Sciences，Vol.53)，Kenneth B.Sloan(editor)， Marcel Dekker(March17，1992)；Enzyme-Prodrug Strategies for Cancer Therapy，Roger G.Melton(editor)，Richard J.Knox(editor)， Plenum Press(February 1999)；Design of Prodrugs，Hans Bundgaard (editor)，Elsevier Science(February 1986)；Textbook of Drug Design and Development，Povl Krogsgaard-Larsen，Hans Bundgaard (editor)，Hardwood Academic Pub(May 1991)；Conversion of Non-Toxic Prodrugs to Active，Anti-Neoplastic Drugs Selectively in Breast Cancer Metastases，Basse，Per H.(September 2000)和 Marine lipids for prodrugs，of compounds and other biological agent applications，M.Másson，T.Loftsson and G.30G.Hàraldsson， Die Pharmazie，55(3)，172-177(2000)。
本发明所使用的前药包括可通过溶剂解作用或在生理条件下以化学 方式或代谢方式裂解的任意合适的官能团，从而提供生物活性化合物。 合适的官能团包括例如羧酸酯、酰胺和硫代酸酯。依据生物活性化合物 的反应性官能团，合适的连接物前体的相应官能团可选自下表中的官能 团，以形成前药中的例如酯键、硫酯键或酰胺键。
  生物活性化合物上 的官能团         连接物前体上 的官能团     前药中所得的键 -COOH -OH 酯 -COOH -NHR 酰胺 -COOH -SH 硫代酸酯 -OH -COOH 羧酸酯 -SH -COOH 硫代酸酯 -NHR -COOH 酰胺 -OH -OP(＝O)(OH)2 磷酸酯 -OH -OP(＝O)(OR)2 磷酸酯 -OH -SO2OH 磺酸酯
连接物前体和连接基团
生物活性化合物可与合适连接物前体相连以提供前药。如上所示， 生物活性化合物上存在的反应性官能团通常会对需存在于连接物前体上 的官能团有影响。连接物前体的性质并不关键，条件是本发明所使用的 前药具有所选的治疗应用需要的力学性质和释放动力学。连接物前体通 常为分子量为约25道尔顿至约400道尔顿的二价有机根。更优选地，连 接物前体分子量为约40道尔顿至约200道尔顿。
存在于前药上的所得连接基团可以是无生物活性的，或者它自身具 有生物活性。连接基团还可包括可用于改变前药的性质(例如在前药上 附加其他分子，改变前药的溶解性或者影响前药的生物分布)的其他官 能团(包括羟基、巯基、胺基、羧酸等)。
具体而言，连接基团可以是具有1-50个碳原子的二价的、分支或不 分支的、饱和或不饱和的烃链，其中一个或多个(例如1，2，3或4个) 碳原子任选被(-O-)或(-NR-)取代，其中R可以是氢、烷基、环烷基 或芳烷基，其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1，2，3或4个) 取代基取代，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的 环烷基、烷酰基、烷酰氧基、烷氧羰基、烷基硫、取代的烷基硫、羟基 羰基、叠氮基、氰基、硝基、卤代、羟基、氧代、羧基、芳基、取代的 芳基、芳基氧基、取代的芳基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基氧 基、取代的杂芳基氧基、COOR或NRR，其中每个R可独立地为氢、烷基、 环烷基芳基或芳基烷基。
术语“烷基”是指优选具有1至40个碳原子、更优选1至10个碳 原子、再更优选1至6个碳原子的单价根的分支或不分支饱和烃链。以 下列基团来举例说明该术语，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、正己基、正癸基、十四烷基等。
烷基可任选被一个或多个下列基团所取代：烷氧基、卤代、卤代烷 基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧羰 基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和氰基。
术语“亚烷基”是指优选具有1至40个碳原子、更优选具有1至10 碳原子、再更优选1至6个碳原子的二价根的分支或不分支的饱和烃链。 以下列基团来举例说明该术语，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚 丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、正亚己基、正亚癸基、亚十四 烷基等。
亚烷基可任选被一个或多个下列基团所取代：烷氧基、卤代、卤代 烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧 羰基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧 基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和 氰基。
术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基为本文所定义的烷基。优选 的烷氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
烷氧基可任选被一个或多个下列基团所取代：卤代、卤代烷基、羟 基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、氨 基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧基 烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和氰基。
术语“芳基”是指具有6至20个碳原子的单环(例如苯基)或多缩 合(稠合)环的不饱和芳香碳环基，其中至少一个环为芳香族的(例如 萘基、二氢菲基(dihydrophenanthrenyl)、芴基或蒽基)。优选的芳 基包括苯基、萘基等。
芳基可任选被一个或多个下列基团所取代：烷基、烷氧基、卤代、 卤代烷基、羟基、羟基烷基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧羰 基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、 羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和氰基。
术语“环烷基”是指具有3-20个碳原子的单环或多缩合环的环状烷 基。这类环烷基包括，例如，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等 的单环结构，或者诸如金刚烷基(adamantanyl)等的多环结构。
环烷基可任选被一个或多个下列基团所取代：烷基、烷氧基、卤代、 卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、烷酰基、烷氧羰基、 氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧 基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和氰基。
术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。同样，术语“卤素” 是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指被1-4个本文所定义的卤代基团所取代的本文所 定义的烷基，所述卤代基团可以相同，也可以不同。代表性的卤代烷基 包括，例如三氟甲基、3-氟十二烷基、12，12，12-三氟十二烷基、2-溴辛 基、3-溴-6-氯庚基等。
术语“杂芳基”在本文被定义为含有一个、二个或三个芳环的、且 在芳环中含有至少一个氮、氧、或硫原子的单环、二环或三环系统，它 可以是未取代的或是取代的，例如，具有一个或多个取代基，尤其具有 一个至三个取代基，例如卤代、烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧 基烷基、卤代烷基、硝基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、烷基硫代、烷 基亚磺酰基和烷基磺酰基。杂芳基的实例包括代不限于：2H-吡咯基 (2H-pyrrolyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)、4H-喹嗪基 (4H-quinolizinyl)、4nH-咔唑基(4nH-carbazolyl)、吖啶基 (acridinyl)、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thienyl)、苯并噻唑基 (benzothiazolyl)、□-咔啉基(□-carbolinyl)、咔唑基(carbazolyl)、 苯并吡喃基(chromenyl)、噌啉基(cinnaolinyl)、二苯并[b，d]呋喃 基(dibenzo[b，d]furanyl)、呋咱基(furazanyl)、呋喃基(furyl)、 咪唑基(imidazolyl)、酰亚胺基(imidizolyl)、吲唑基(indazolyl)、 中氮茚基(indolisinyl)、吲哚基(indolyl)、异苯并呋喃基 (isobenzofuranyl)、异吲哚基(isoindolyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、 异噻唑基(isothiazolyl)、异噁唑基(isoxazolyl)、萘啶基 (naphthyridinyl)、萘并[2，3-b]噁唑基(naptho[2，3-b]oxazolyl)、 萘嵌间二氮(杂)苯基(perimidinyl)、菲啶基(phenanthridinyl)、 菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、吩嗪基 (phenazinyl)、吩噻嗪基(phenothiazinyl)、吩噁噻基 (phenoxathiinyl)、噻噁嗪基(phenoxazinyl)、2，3-二氮杂萘基 (phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基(purinyl)、吡喃 基(pyranyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、哒嗪基 (pyridazinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嘧啶 基(pyrimidinyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、 喹啉基(quinolyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、噻二唑基 (thiadiazolyl)、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基(thiazolyl)、 噻吩基(thienyl)、三唑基(triazolyl)和呫吨基(xanthenyl)。在 一个实施方案中，术语“杂芳基”是指含有包括碳和1、2、3或4个杂 原子的5个或6个环原子的单环芳香环，所述杂原子独立地选自非过氧 化形式的氧、硫和N(Z)，其中Z不存在或为H、O、烷基、苯基或苄基。 在另一个实施方案中，杂芳基是指约8至10个环原子的单边稠合的二环 杂环，该杂环由尤其是苯衍生物衍生或者通过将其与亚丙基或四亚甲基 二价根稠合而获得。
杂芳基可任选被一个或多个下列基团所取代：烷基、烷氧基、卤代、 卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧羰基、 氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羧 基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基和氰基。
术语“杂环”是指的饱和或部分不饱和的环系统，该环系统含有至 少一个选自氧、氮和硫的杂原子，该环系统任选被烷基或C(＝O)ORb取代， 其中Rb为氢或烷基。通常，杂环为含有一个或多个选自氧、氮和硫的杂 原子的单环、二环或三环基团。杂环基团还可包括连接至环上的氧代基 团(＝O)。杂环基团的非穷举的实例包括：1，3-二氢苯并呋喃、1，3-二 氧戊环、1，4-二噁烷、1，4-二噻烷、2H-吡喃、2-吡唑啉、4H-吡喃、苯 并二氢吡喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并二氢吡喃基、 异二氢氮(杂)茚基、吗啉、哌嗪基、哌啶、哌啶基、吡唑烷、吡唑烷 基、吡唑啉基、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环和硫吗啡啉。
杂环可任选被一个或多个下列基团所取代：烷基、烷氧基、卤代、 卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰氧基、 烷氧羰基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、 羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基 和氰基。
氮杂环和氮杂芳基的实例包括但不限于：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、 吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹 啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔 唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩 噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、吗啉代、哌啶基、四 氢呋喃糖基等以及含N-烷氧基-氮的杂环。
已知另一类杂环为“冠状化合物”，即指具有一个或多个式[-(CH2)aA-] 重复单元的特殊类别的杂环化合物，其中a大于等于2，A在独立各次出 现时可为O、N、S或P。冠状化合物的实例包括，例如：[-(CH2)3-NH-]3、 [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2]等。通常这类冠状化合物可具有4至10个杂 原子和8至40个碳原子。
术语“烷酰氧基”是指C(＝O)R，其中R为如前文定义的烷基。
术语“烷氧羰基”是指C(＝O)OR，其中R为如前文定义的烷基。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指-NR2，其中至少一个 R为烷基，第二个R为烷基或氢。术语“酰基氨基”是指RC(＝O)N，其中R 为烷基或芳基。
术语“硝基”是指-NO2。
术语“三氟甲基”是指-CF3。
术语“三氟甲氧基”是指-OCF3。
术语“氰基”是指-CN。
术语“羟基”是指-OH。
“取代的”意在指在使用“取代的”表述中所指原子上的一个或多 个氢被选自下列的表示基团代替，条件是不超出所指原子的常价，并且 取代得到的是稳定的化合物。合适的表示基团包括，例如，烷基、烷氧 基、卤代、卤代烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、 烷酰氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷基硫代、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基和氰基。当取代基是酮基(即＝O)或硫代基团时，则该原子 上有两个氢被取代。
对于含有一个或多个取代基的任意上述基团，则应理解的是，理所 当然地这类基团不包括立体化学上不能实施的和/或合成上不可行的任 意取代或取代形式。此外，本发明的化合物包括由这些化合物的取代而 得的所有立体化学异构体。
特别地，连接基团可以是二价肽、氨基酸、脂肪酸、糖、多糖、多 元醇(例如PEG或PVA)、淀粉、糊精、麦芽糖糊精、环糊精或碳水化合 物。例如，连接基团可以是二价肽、氨基酸、糖、多糖或多元醇。
在本发明的一个具体实施方案中，连接基团自身可以具有生物活性。 例如，连接基团可以是二价生物活性肽，例如生长激素释放肽(GHRP)、 促黄体生成激素释放肽(LHRH)、醋酸亮丙瑞林、促生长素抑制素、铃 蟾肽、胃泌素释放肽(GRP)、降钙素、缓激肽、甘丙肽、促黑素细胞激 素(MSH)、生长激素释放因子(GRF)、支链淀粉、速激肽、促胰液素、 甲状旁腺素(PTH)、脑啡肽、内皮缩血管肽、降钙素基因释放肽(CGRP)、 神经调节肽、甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)、胰高血糖素、神经降压 肽、促肾上腺皮质激素(ACTH)、肽YY(PYY)、胰高血糖素释放肽(GLP)、 舒血管肠肽(VIP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽(PACAP)、促胃动素、P 物质、神经肽Y(NPY)、TSH，以及它们的类似物和片段。参见例如，美 国专利6,221,958、6,113,943、和5,863,985。
在本发明的一个具体实施方案中，连接基团可以是亲脂性的。在本 发明的另一个具体实施方案中，连接基团可以是亲水性的。
合适的一类前药包括式(I)的化合物：
D-X1-L1      (I)
其中，
D为本文公开的生物活性化合物的单价根；
X1为羧酸酯键、酰胺键、硫酯键、磷酸酯键或磺酸酯键；以及
L1为连接基团。
另一类合适的前药包括式(II)的化合物：

其中，
每个D独立地为本文公开的生物活性化合物的单价根或二价根；
每个X1独立地为羧酸酯键、酰胺键、硫酯键、磷酸酯键或磺酸酯键；
每个L1独立地为一个连接基团。
X2为羧酸酯、酰胺、硫酯、磷酸酯或磺酸酯；以及
n为约1至约10,000。
如上所示，合适的前药类型包括本文公开的生物活性化合物的聚合 前药。根据生物活性化合物的反应性官能团，可选择生物活性化合物的 一个或多个位置用于将连接物前体与生物活性化合物以重复的方式连 接，由此提供聚合前药。
剂量
可流动组合物是适于对患者的眼部区域进行注射的液体或凝胶组合 物。给予可流动组合物的量通常依据所需的控释植入物的性质而定。例 如，可流动组合物的量可影响生物药剂、其代谢物或其前药从控释植入 物中释放的时间长短。此外，给予可流动组合物的量通常依据具体的目 的用途(例如，疾病或病症的性质或分期/进程)而定。此外，给予可流 动组合物的量通常依据所形成的控释植入物的数目(即给予的可流动组 合物的数目)而定。具体而言，可给予最多至约200、最多至约100、最 多至约50、最多至约25或最多至约10个可流动组合物，通过给予那些 可流动组合物可形成最多至约200、最多至约100、最多至约50、最多至 约25或最多至约10个控释植入物。通常，当给予的可流动组合物的数 目增加，则给予的可流动组合物的量会减少。类似地，当给予的可流动 组合物的数目减少，则给予的可流动组合物的量会增加。
特别地，组合物可用于制成生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上 可接受的盐或其前药的一年送递系统。组合物还可用于制成生物药剂、 其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药的半年送递系统。组合 物还可用于制成生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其 前药的三个月送递系统。组合物还可用于制成生物药剂、其代谢物、其 生物药剂学上可接受的盐或其前药的两个月送递系统。组合物还可用于 制成生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药的一个 月送递系统。
特别地，可给予最多达约10mL的可流动组合物。更特别地，可给 予最多达约5mL、最多达约1mL或最多达约0.5mL可流动组合物。
如上所述，当形成多个控释植入物时(即给予多个可流动组合物)， 每个可流动组合物可包括相同量的生物药剂、其代谢物、其生物药剂学 上可接受的盐或其前药。或者，当如上所述形成多个控释植入物(即给 予多个可流动组合物)时，每个可流动组合物可包括不同量的生物药剂、 其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药。可给予任意合适量的 每个可流动组合物。特别地，每个可流动组合物给予量最多达约10mL、 最多达约5mL、最多达约1mL、最多达约0.5mL或最多达约0.1mL。
生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药可以以 任意有效的、合适的、恰当的量存在。例如存在的生物药剂、其代谢物、 其生物药剂学上可接受的盐或其前药可占到可流动组合物的最多达约70 重量％、可流动组合物的最多达约60重量％、可流动组合物的最多达约40 重量％或可流动组合物的最多达约20重量％。特别地，存在的生物药剂、 其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药可占到可流动组合物的 最多达约10重量％、可流动组合物的最多达约5重量％、可流动组合物的 最多达约1重量％或可流动组合物的最多达约0.1重量％。
如上所述，当形成多个控释植入物(即给予多个可流动组合物)时， 给予的可流动组合物可包括相同量的生物药剂、其代谢物、其生物药剂 学上可接受的盐或其前药。或者，当形成多个控释植入物时(即给予多 个可流动组合物)，给予的每个可流动组合物可包括不同量的可流动组 合物、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药。在任意情况中， 给予的每个可流动组合物包含的生物药剂、其代谢物、其生物可接受的 盐或其前药，可独立地占到最多达可流动组合物的约10重量％、最多达 可流动组合物的约5重量％、最多达可流动组合物的约1重量％或者最多 达可流动组合物的约0.1重量％。
特别地，可流动组合物的体积大于约0.001mL。此外，可流动组合 物的体积可最大达到约20.0mL。特别地，可流动组合物的体积可为约 0.01至约10mL，约0.05mL至约1.5mL，约0.1mL至约1.0mL或者 约0.2mL至约0.8mL.
特别地，可流动组合物可被配制为用于少于约每天一次的给药。更 特别地，可流动组合物可被配制为用于少于约每周一次的给药，少于约 每月一次多于约每年一次的给药，约每周一次至约每年一次的给药，或 者约每月一次至约每年一次的给药。
可流动组合物可有效地将生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可 接受的盐或其前药以合适的、有效的、安全的和恰当的剂量送递至哺乳 动物组织。例如，可流动组合物向哺乳动物组织有效送递的生物药剂、 其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药的剂量大于约0.001 pg/kg/日、大于约0.01pg/kg/日、大于约0.1pg/kg/日或者大于约1 pg/kg/日。或者，可流动组合物可向哺乳动物组织有效送递的生物药剂、 其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药的剂量最高达约100 mg/kg/日、最高达约50mg/kg/日、最高达约10mg/kg/日或者最高达约 1mg/kg/日。
更特别地，可流动组合物可向哺乳动物有效送递的生物药剂、其代 谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药的剂量为约0.001pg/kg/日 至约100mg/kg/日；约0.01pg/kg/日至约50mg/kg/日；约0.1pg/kg/ 日至约10mg/kg/日；约1pg/kg/日至约1mg/kg/日。
生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药可以任 意合适的方式从控释植入物中释放出来。例如，生物药剂、其代谢物、 其生物药剂学上可接受的盐或其前药可线性地或以一级动力学模式从控 释植入物中释放。或者，生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受 的盐或其前药可以以持续零级模式从控释植入物中释放。此外，生物药 剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药在从控释植入物中 释放时可伴随极少的药物突发释放或无药物突发释放。
将生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药向哺 乳动物组织的送递可以是全身性的和/或局部性的。特别地，可局部送递 剂量。更特别地，可局部送递剂量最长达约1年的时间。更特别地，可 局部送递剂量最长达约1个月、最长达约一周或大于约一天的时间。
除了生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药以 外，本发明的可流动组合物和/或植入物可任选含有至少一种镇痛药、麻 醉药、抗感染药、抗偏头痛药、肌松药或镇静催眠药。镇痛药、麻醉药、 抗感染药、胃肠药、抗偏头痛药、肌松药或镇静催眠药可以以任何合适 的量存在。参见例如Physician′s Desk Reference，55th Edition(2001)。
合适的镇痛药包括，例如：对乙酰氨基酚(acetaminophen)、盐酸 苯丙醇胺(phenylpropanolamine HCl)、马来酸氯苯那敏 (chlorpheniramine maleate)、重酒石酸氢可酮(hydrocodone bitartrate)、对乙酰氨基酚酏剂(acetaminophen elixir)、盐酸苯 海拉明(diphenhydramine HCl)、盐酸伪麻黄碱(pseudoephedrine HCl)、 氢溴酸右美沙芬(dextromethorphan HBr)、愈创甘油醚(guaifenesin)、 琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)、帕马溴(pamabron)、盐 酸可乐定(clonidine hydrochloride)、盐酸曲马多(tramadol hydrochloride)、卡马西平(carbamazepine)、透明质酸钠(sodium hyaluronate)、利多卡因(lidocaine)、玻尿酸(hylan)、蒙大纳山 金车(Arnica Montana)、根(radix)(山金车(mountain arnica))、 金盏菊(Calendula officinalis)(金盏菊(marigold))、北美金缕 梅(Hamamelis(witch hazel))、蓍草(Millefolium(milfoil))、 颠茄(Belladonna(deadly nightshade))、乌头(Aconitum napellus (monkshood))、甘菊(Chamomilla(chamomile)))、西门肺草(Symphytum officinale(comfrey))、雏菊(Bellis perennis(daisy))、窄叶 紫锥花(Echinacea angustifolia)(窄叶锥形花)、贯叶连翘(Hypericum perforatum)(金丝桃(St.John′s wort))、钙硫化钾(Hepar sulphuris calcareum)(硫化钙)、盐酸丁丙诺啡(buprenorphine hydrochloride)、 盐酸纳布啡(nalbuphine hydrochloride)、盐酸喷他佐辛(pentazocine hydrochloride)、阿司匹林(acetylsalicylic acid)、水杨酸(salicylic acid)、盐酸纳洛酮(naloxone hydrochloride)、口服经黏膜枸橼酸 芬太尼(oral ransmucosal fentanyl citrate)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、萘磺酸丙氧芬(propoxyphene napsylate)、盐酸丙氧芬 (propoxyphene hydrochloride)、盐酸哌替啶(meperidine hydrochloride)、盐酸氢吗啡酮(hydromorphone hydrochloride)、 芬太尼经皮系统(fentanyl transdermal system)、酒石酸左啡诺 (levorphanol tartrate)、盐酸异丙嗪(promethazine HCl)、盐酸 羟吗啡酮(oxymorphone hydrochloride)、盐酸左醋美沙朵(levomethadyl acetate hydrochloride)、盐酸羟考酮(oxycodone HCl)、羟考酮 (oxycodone)、磷酸可待因(codeine phosphate)、半乳糖二酸异美 汀(isometheptene mucate)、氯醛比林(dichloralphenazone)、布 他比妥(butalbital)、甲氧萘丙酸钠(naproxen sodium)、双氯酚酸 钠(diclofenac sodium)、米索前列醇(misoprostol)、双氯芬酸钾 (diclofenac potassium)、塞来考昔(celecoxib)、舒林酸(sulindac)、 奥沙普秦(oxaprozin)、双水杨酯(salsalate)、二氟尼柳(diflunisal)、 萘普生(naproxen)、吡罗昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、 三水合吲哚美辛钠(indomethacin sodium trihydrate)、依托度酸 (etodolac)、美洛昔康(meloxicam)、布洛芬(ibuprofen)、苯氧布 洛芬钙(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、甲芬那酸 (mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、托美丁钠(tolmetin sodium)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、三水杨酸胆碱镁 (choline magnesium trisalicylate)和罗非考昔(rofecoxib)。
合适的麻醉药包括：丙泊酚(propofol)、氟烷(halothane)、地 氟醚(desflurane)、盐酸咪达唑仑(midazolam HCl)、肾上腺素 (epinephrine)、左布比卡因(levobupivacaine)、盐酸依替卡因 (etidocaine hydrochloride)、盐酸罗哌卡因(ropivacaine HCl)、 盐酸氯普鲁卡因(chloroprocaine HCl)、盐酸布比卡因(bupivacaine HCl)和盐酸利多卡因(lidocaine HCl)。
合适的抗感染药包括，例如：甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺甲 噁唑(sulfamethoxazole)、克拉霉素(clarithromycin)、更昔洛韦 钠(ganciclovir sodium)、更昔洛韦(ganciclovir)、枸橼酸柔红霉 素脂质体(daunorubicin citrate liposome)、氟康唑(fluconazole)、 盐酸多柔比星脂质体(doxorubicin HCl liposome)、膦甲酸钠(foscarnet sodium)、干扰素α-2b(interferon alfa-2b)、阿托伐醌(atovaquone)、 利福布汀(rifabutun)、葡糖酸三甲曲沙(trimetrexate glucoronate)、 伊曲康唑(itraconazole)、西多福韦(ciclofovir)、阿奇霉素 (azithromycin)、甲磺酸地拉韦啶(delavirdine mesylate)、依法 韦仑(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)、拉米夫定(lamivudine) /齐多夫定(zidovudine)、扎西他滨(zalcitabine)、去羟肌苷 (didanosine)、司他夫定(stavudine)、硫酸阿巴卡韦(abacavir sulfate)、氨普奈韦(amprenavir)、硫酸茚地那韦(indinavir sulfate)、 沙奎那韦(saquinavir)、甲磺酸沙奎那韦(saquinavir mesylate)、 利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、盐酸氯喹(chloroquine hydrochloride)、双唑泰栓(metronidazole)、盐酸双唑泰栓 (metronidazole hydrochloride)、双碘喹啉(iodoquinol)、阿苯达 唑(albendazole)、吡喹酮(praziquantel)、噻苯达唑(thiabendazole)、 伊维菌素(ivermectin)、硫酸甲苯达唑(mebendazole sulfate)、硫 酸妥布霉素(tobramycin sulfate)、妥布拉霉素(tobramycin)、氨 曲南(azetreonam)、头孢替坦二钠(cefotetan disodium)、头孢替 坦(cefotetan)、氯碳头孢(loracarbef)、头孢西丁(cefoxitin)、 美罗培南(meropenem)、亚胺培南西司他丁(imipenemand cilastatin)、 头孢唑林(cefazolin)、头孢克洛(cefaclor)、头孢布烯(ceftibuten)、 头孢唑肟(ceftizoxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、cefuroxumeaxetil、 头孢丙烯(cefprozil)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢噻肟钠 (cefotaxime sodium)、头孢羟氨苄一水合物(cefadroxil monohydrate)、头孢氨苄(cephalexin)、盐酸头孢氨苄(cephalexin hydrochloride)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢唑林(cefazolin)、 头孢孟多酯钠(cefamandole nafate)、盐酸头孢匹林(cefapime hydrochloride)、头孢地尼(cefdinir)、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、头孢克肟(cefixme)、头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil)、 地红霉素(dirithromycin)、红霉素(erythromycin)、琥乙红霉素 (erythromycin ethylsuccinate)、红霉素硬脂酸盐(erythromycin stearate)、红霉素(erythromycin)、磺胺乙酰异噁唑(sulfisoxazole acetyl)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、阿奇霉素(azithromycin)、 克林霉素(clindamycin)、盐酸克林霉素(clindamycin hydrochloride)、 多粘菌素E甲磺酸钠(colistimethate sodium)、奎奴普丁 (quinupristin)/达福普汀(dalfopristin)、盐酸万古霉素(vancomycin hydrochloride)、阿莫西林(amoxicillin)、阿莫西林(amoxicillin) /克拉维酸钾(calvulanate potassium)、苄星青霉素G(penicillin G benzathine)、普鲁卡因青霉素G(penicillin G procaine)、青霉 素G钾(penicillin G potassium)、卡茚西林钠(carbenicillin indanyl sodium)、哌拉西林钠(piperacillin sodium)、替卡西林二钠 (ticarcillin disodium)、克拉维酸钾(clavulanate potassium)、 氨苄西林钠(ampicillin sodium)/青霉烷砜钠(sulbactam sodium)、 三唑巴坦钠(tazobactam sodium)、盐酸四环素(tetracycline HCl)、 盐酸地美环素(demeclocycline hydrochloride)、海克多西环素 (doxycycline hyclate)、盐酸米诺环素(minocycline HCl)、多西 环素单水合物(doxycycline monohydrate)、盐酸土霉素 (oxytetracycline HCl)、醋酸氢可的松(hydrocortisone acetate)、 多西环素钙(doxycycline calcium)、两性霉素B脂质(amphotericin B lipid)、氟胞嘧啶(flucytosine)、灰黄霉素(griseofulvin)、 盐酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)、酮康唑(ketoconazole)、 盐酸氯喹(chloroquine hydrochloride)、磷酸氯喹(chloroquine phosphate)、乙胺嘧啶(pyrimethamine)、盐酸甲氟喹(mefloquine hydrochloride)、阿托伐醌和氯胍盐酸盐(atovaquone and proguanil hydrochloride)、硫酸羟氯喹(hydroxychloroquine sulfate)、盐酸 乙胺丁醇(ethambutol hydrochloride)、对氨水杨酸(aminosalicylic acid)、利福喷汀(rifapentine)、利福平(rifampin)、异烟肼 (isoniazid)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙硫异烟胺(ethionamide)、 干扰素α-n3(interferon alfa-n3)、泛昔洛韦(famciclovir)、盐 酸金刚乙胺(rimantadine hydrochloride)、膦甲酸钠(foscarnet sodium)、干扰素α-1(interferon alfacon-1)、利巴韦林(ribavirin)、 扎那米韦(zanamivir)、盐酸金刚脘胺(amantadine hydrochloride)、 帕利珠单抗(palivizumab)、磷酸奥塞米韦(oseltamivir phosphate)、 盐酸伐昔洛韦(valacyclovir hydrochloride)、甲磺酸奈非那韦 (nelfinavir mesylate)、司他夫定(stavudine)、阿昔洛韦(acyclovir)、 阿昔洛韦钠(acyclovir sodium)、利福布汀(rifabutin)、葡糖酸三 甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、利奈唑胺(linezolid)、莫西 沙星(moxifloxacin)、盐酸莫西沙星(moxifloxacin hydrochloride)、 环丙沙星(ciprofloxacin)、盐酸环丙沙星(ciprofloxacin hydrochloride)、氧氟沙星(ofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、 盐酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、萘啶酸(nalidixic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、依诺沙星(enoxacin)、加替沙星 (gatifloxacin)、甲磺酸曲伐沙星(trovafloxacin mesylate)、阿 拉曲沙星(alatrofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、氨曲南 (aztreonam)、nitrofirantoin monohydrate/大块结晶、盐酸头孢吡 肟(cefepime hydrochloride)、磷霉素氨丁三醇(fosfomycin tromethamine)、硫酸新霉素(neomycin sulfate)-硫酸多粘菌素B (polymyxin B sulfate)、亚胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、 乌洛托品(methenamine)、扁桃酸乌洛托品(methenamine mandelate)、 水杨酸苯酯(phenyl salicylate)、硫酸阿托品(atropine sulfate)、 硫酸莨菪碱(hyoscyamine sulfate)、苯甲酸(benzoic acid)、盐酸 土霉素(oxytetracycline hydrochloride)、磺胺甲二唑 (sulfamethizole)、盐酸非那吡啶(phenazopyridine hydrochloride) 和磷酸二氢钠一水合物(sodium acid phosphate，monohydrate)。
合适的顺势治疗药包括，例如：印度防己(cocculus indicus)、 毒芹(conium maculatum)、龙涎香(ambra grisea)和石油(petroleum)。
合适的抗偏头痛药包括，例如：马来酸噻吗洛尔(timololmaleate)、 盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、甲磺酸双氢麦角胺 (dihydroergotamine mesylate)、酒石酸麦角胺(ergotamine tartrate)、咖啡因(caffeine)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、 对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(acetylsalicylic acid)、 水杨酸(salicylic acid)、盐酸那拉曲坦(naratriptan hydrochloride)、 琥珀酸舒马曲坦(sumatriptan succinate)、舒马普坦(sumatriptan)、 苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptan benzoate)和佐米曲普坦 (zolmitriptan)。
合适的肌松药包括，例如：氯琥珀胆碱(succinylcholine chloride)、 维库溴铵(vecuronium bromide)、雷帕库溴铵(rapacuronium bromide)、 罗库溴铵(rocuronium bromide)、丹曲林钠(dantrolene sodium)、 盐酸环苯扎林(cyclobanzaprine HCl)、枸橼酸奥芬那君(or phenadrine citrate)氯唑沙宗(chlorzoxazone)、美索巴莫(methocarbamol)、 阿司匹林(acetylsalicylic acid)、水杨酸(salicylic acid)、美 他沙酮(metaxalone)、卡立普多(carisoprodol)、磷酸可待因(codeine phosphate)、地西泮(diazepam)和盐酸替扎尼定(tizanidine hydrochloride)。
合适的镇静催眠药包括，例如：甲苯比妥(mephobarbital)、戊巴 比妥钠(pentobarbital sodium)、劳拉西泮(lorazepam)、三唑仑 (triazolam)、艾司唑仑(estazolam)、地西泮(diazepam)、盐酸 咪达唑仑(midazolam HCl)、洒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate)、 褪黑激素(melatonin)、维生素B12(vitamin B 12)、叶酸(folic acid)、 异丙酚(propofol)、盐酸哌替啶(meperidine HCl)、盐酸异丙嗪 (promethazine HCl)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine HCl)、扎来 普隆(zaleplon)和琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)。
眼的疾病或病症
本发明所述的可流动组合物可经眼部区域局部给药以治疗一种或多 种眼疾病或病症。适用于的眼疾病或病症包括例如：急性带状隐匿性外 层视网膜病变(Acute Zonal Occult Outer Retinopathy)、埃迪综合 征(Adie Syndrome)、年龄相关的黄斑变性(Age Related Macular Degeneration，AMD)、白化病(Albinism)、一过性黑矇(Amaurosis Fugax)、弱视(Amblyopia)、无虹膜(Aniridia)、瞳孔不等(Anisocoria)、 无眼畸形(Anophthalmos)、无晶状体(Aphakia)、动脉阻塞(Artery Occlusion)、散光(Astigmatism)、基底细胞癌(Basal Cell Carcinoma)、 睑缘炎(Blepharitis)、分支视网膜动脉阻塞(Branch Retinal Artery Occlusion)、分支视网膜静脉阻塞(Branch Retinal Vein Occlusion)、 睑下垂(Blepharoptosis)、睑痉挛(Blepharospasm)、盲(Blindness)、 白内障(Cataract)、玻璃纸样视网膜病变(Cellophane Retinopathy)、 视网膜中央静脉阻塞(Central Retinal Vein Occlusion)、中心性浆 液性脉络膜视网膜病变(Central Serous Chorioretinopathy)、睑板 腺囊肿(Chalazion)、化学烧伤(Chemical Burn)、脉络膜新生血管 膜(Choroidal Neovascular Membrane)、脉络膜痣(Choroidal Nevus)、 Cogan营养不良(Cogan’s Dystrophy)、色盲(Color Blindness)、电 脑视觉综合征(Computer Vision Syndrome)、结膜炎(Conjunctivitis)、 角膜营养不良(Corneal Dystrophy)、角膜水肿(Corneal Edema)、 角膜溃疡(Corneal Ulcer)、囊样黄斑水肿(Cystoid Macular Edema)、 巨细胞病毒(Cytomegalovirus)、脉络膜视网膜炎(Chorioretinitis)、 无脉络膜(Choroideremia)、缺损(Coloboma)、泪囊炎(Dacryocystitis)、 糖尿病视网膜病(Diabetic Retinopathy)、眼睑下垂(Droopy Eyelid)、 干眼(Dry Eye)、复视(Diplopia)、双行睫(Distichiasis)、眼球 后退综合征(Duane Retraction Syndrome)、睑外翻(Ectropion)、 睑内翻(Entropion)、视网膜前膜(Epiretinal membrane)、巩膜外 层炎(Episcleritis)、内斜视(Esotropia)、表皮剥脱综合征 (Exfoliation Syndrome)、外斜视(Exotropia)、眼出血(Eye Hemorrhage)、眼肿瘤(Eye Neoplasms)、远视(Farsightedness)、 闪光和悬浮物(Flashes & Floaters)、异物(Foreign Body)、富克 斯氏营养不良(Fuchs’Dystrophy)、巨细胞动脉炎(Giant Cell Arteritis)、青光眼(Glaucoma)、广泛纤维化综合征(General Fibrosis Syndrome)、回旋形萎缩(Gyrate Atrophy)、头痛(Headache)、单 纯疱疹(Herpes Simplex)、带状疱疹(Herpes Zoster)、眼内高压(High Pressure in the Eye)、(眼部)组织胞浆菌病((Histoplasmosis (Ocular))、隐性远视(Hyperopia)、前房积血(Hyphema)、偏盲 (Hemianopsia)、Hermanski-Pudlak综合征、睑腺炎(Hordeolum)、 Homer综合征、眼睑内翻(Inward Turned Eyelid)、虹膜新生血管形 成(Iris Neovascularization)、虹膜痣(Iris Nevus)、虹膜炎(Iritis)、 圆锥角膜(Keratoconus)、Kearns-Sayer综合征、角膜炎(Keratitis)、 泪器病(Lacrimal Apparatus Disease)、泪小管闭塞(Lacrimal Duct Obstruction)、黄斑变性(Macular Degeneration)、黄斑水肿(Macular Edema)、黄斑裂孔(Macular Hole)、黄斑皱褶(Macular Pucker)、 睑缘炎(Marginal Blepharitis)、近视(Myopia)、小眼(Microphthalmos)、 近视(Myopia)、眼震(Nystagmus)、近视(Nearsightedness)、角 膜新生血管形成(Neovascularization of the Cornea)、视神经乳头 新生血管形成(Neovascularization of the Optic Nerve Head)、痣 (脉络膜)(Nevus(Choroidal))、痣(虹膜)(Nevus(Iris))、眼 组织胞浆菌病(Ocular Histoplasmosis)、眼红斑痤疮(Ocular Rosacea)、 视神经炎(Optic Neuritis)、眼睑外翻(Outward Turned Eyelid)、 眼肌麻痹(Ophthalmoplegia)、视神经萎缩(Optic Atrophies)、视 神经病变(Optic Neuropathy)、眶蜂窝织炎(Orbital Cellulitis)、 睑裂斑(Pinguecula)、红眼病(Pink Eye)、后囊混浊(Posterior Capsular Opacification)、老视(Presbyopia)、翼状胬肉(Pterygium)、上 睑下垂(Ptosis)、视神经盘水肿(Papilledema)、Peter异常(Peter’s Anomaly)、复发性角膜糜烂(Recurrent Corneal Erosion)、红眼症 (Red Eye)、视网膜撕裂(Retinal Tear)、视网膜剥离(Retinal Detachment)、视网膜色素变性(Retinitis Pigmentosa)、早产儿视 网膜病(Retinopathy of Prematurity)、晶状体后纤维组织增生症 (Retrolental Fibroplasia，ROP)、发红(Rubeosis)、视网膜静脉闭 塞(Retinal Vein Occlusion)、视网膜劈裂症(Retinoschisis)、巩 膜炎(Scleritis)、斜视(Strabismus)、睑腺炎(Stye)、结膜下出 血(Subconjunctival Hemorrhage)、暗点(Scotoma)、斜视(Strabismus)、 颞动脉炎(Temporal Arteritis)、Thygeson表层点状角膜炎(Thygeson′s Superficial Punctate Keratitis)、沙眼、葡萄膜炎、静脉阻塞(Vein Occlusion)和玻璃体脱离(Vitreous Detachment)。当经眼部区域局 部给予本文所述的可流动组合物以治疗一种或多种眼疾病或病症时，该 可流动组合物一般包括一种或多种已知可治疗这类眼疾病或病症的生物 药剂。这类合适的生物药剂包括，例如：乙酰胆碱阻断剂(例如，botox 纯化的神经毒素复合物)、肾上腺素能激动药(例如，阿法根P(alphagan p)、那素达(naphcon-a))、抗生素(例如，硫酸多粘菌素B和甲氧 苄啶滴眼液(polytrim)、点必舒(tobradex))、抗青光眼药(例如， betimol、倍他洛尔眼液(betoptic)、cosopt、timoptic in ocudose、 青眼露(timoptic)、马来酸噻吗洛尔凝胶(timoptic-xe)、派立明 (azopt)、cosopt、daranide、舒净露(trusopt)、lumigan、travatan、 适利达(xalatan)、阿法根P、那素达、rev-eyes)、抗组胺药和肥大 细胞稳定剂的组合物(例如，elesat、patanol、zaditor)、抗组胺药及 组合物(例如，那素达、optivar)、抗感染药(例如，polytrim，点必 舒，盐酸环丙沙星溶液(ciloxan)、quixin、vigamox、zymar、磺胺醋 酰钠和醋酸泼尼松龙眼液(blephamide))、抗炎药(例如，安贺拉 (acular))、安贺拉ls(acular ls)、安贺拉pf(acular pf)、扶 他林片(voltaren)、磺胺醋酰钠和醋酸泼尼松龙眼液(blephamide)、 点必舒)、人工泪液/润滑剂及组合物(例如，bion tears、羟丙基纤维 素插入片(lacrisert)、restasis、tears naturale forte、tears naturale free)、β肾上腺素能阻断剂(例如，betimol、betoptic s、cosopt、 timoptic in ocudose、青眼露、马来酸噻吗洛尔凝胶)、β肾上腺素能 阻断剂和碳酸酐酶抑制药组合物(例如cosopt)、碳酸酐酶抑制药(例 如azopt、cosopt、daranide、trusopt)、减充血药(例如，阿法根P、 那素达)、用于青光眼的药剂(例如，betimol、倍他洛尔眼液、cosopt、 timoptic in ocudose、青眼露、马来酸噻吗洛尔凝胶、派立明、cosopt、 daranide、舒净露、lumigan、travatan、适利达、阿法根P、那素达、 rev-eyes)、润滑剂(例如，bion tears、羟丙基纤维素插入片、restasis、 tears naturale forte、tears naturale free)、肥大细胞稳定剂(例 如，alamast)、光动力学治疗剂(例如，visudyne)、前列腺素类(例 如，lumigan、travatan、适利达)、拟交感神经药及组合物(例如，阿 法根P、那素达)、血管收缩药(例如，阿法根P、那素达)、维生素及 组合物(例如catasod-ocuxtra/optigold/macutein、visutein)、抗生 素及组合物(例如，polytrim、点必舒)、喹诺酮类(例如，盐酸环丙 沙星溶液、quixin、vigamox、zymar)、磺胺类药和组合物(例如，磺 胺醋酰钠和醋酸泼尼松龙眼液)、缩瞳药(例如，rev-eyes)、非甾体抗 炎药(例如，安贺拉、安贺拉ls、安贺拉pf、扶他林片)和甾体抗炎 药及组合物(例如，磺胺醋酰钠和醋酸泼尼松龙眼液、点必舒)。
本发明的可流动组合物和/或植入物还可包括至少一种：控制生物药 剂在体内从植入物基质释放的释放速率调节剂(modification agent)、 成孔剂、可生物降解的结晶控制剂、增塑剂、浸取剂、渗透促进剂、吸 收改变剂、遮光剂和着色剂。
释放速率调节剂
可将速率调节剂、增塑剂和可浸取剂包括在内，以控制生物活性药 剂的释放速率和基质的柔性。和柔性调节物和浸取剂一样，适于聚合物 系统中的二级假键合(pseudobongding)的已知增塑剂以及有机化合物 是可接受的。通常这些物质是一元、二元和三元酸的酯、二元醇和多元 醇、聚合酯、非离子型表面活性剂、脂肪酸、油例如植物油等。这类物 质在固体基质中的浓度范围为相对于基质总重最高达60重量％的量，优 选最高达30重量％，更优选最高达15重量％。一般地，这些浸取剂、增 塑剂和柔性调节物和它们的应用在美国专利5,702,716和5,447,725中 有所描述，这些文献中公开的内容通过引用的方式纳入本文，前提是所 使用的聚合物为本发明的生物相容的、可生物降解的、热塑性聚合物。
可流动组合物中还可包括释放速率调节剂，以控制植入物基质的分 解速率和/或生物活性药剂在体内从植入物基质中释放的速率。速率调节 剂可增大或减缓释放的速率，这依据包含在根据本发明的固体基质中的 速率调节剂的性质而定。所包含的作为速率调节剂的合适物质的实例包 括柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、庚酸乙酯、甘油、己二醇等。
聚合物溶液可包括释放速率调节剂以提供生物活性药剂从植入物基 质中的受控的、持续的释放。虽然并不意在对本申请公开内容进行限制， 但是认为，释放速率调节剂可通过改变聚合物植入物的疏水性而改变生 物活性药剂从植入物基质中释放的速率。
与无释放速率调节剂时的生物活性药剂从固体基质中的释放相比， 使用释放速率调节剂可在多个数量级(即1至10至100)范围内减少或 增加生物活性药剂的释放，优选最大达十倍的改变。例如聚乙二醇的亲 水性释放速率调节剂可增加生物活性药剂的释放。通过对聚合物分子量 和释放速率调节剂有效量的恰当选择，可改变生物活性药剂从植入物基 质中释放的释放速率和释放程度，例如可从相对较快至相对较慢。
可用的释放速率调节剂包括例如水溶性、水互溶的或水不溶性(即 不与水互溶)的有机物质，优选水不溶性物质。
释放速率调节剂优选为这样的有机化合物，该有机化合物可替代作 为聚合物分子间的次级化学价键合的补充分子，并增强聚合物分子彼此 间滑动的弹性和能力。这类有机化合物优选包括疏水和亲水区域以影响 次级化学价键合。优选地，释放速率调节剂与用于配制成聚合物溶液的 聚合物以及溶剂相容。更优选地，释放速率调节剂为生物药剂学上可接 受的物质。
可用的释放速率调节剂包括，例如：脂肪酸、甘油三酯、其他类似 疏水性化合物、有机溶剂、增塑化合物和亲水性化合物。合适的释放速 率调节剂包括，例如：一元酸、二元酸和三元酸的酯，例如乙酸2-乙氧 乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、 邻苯二甲酸二丁酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、柠檬 酸二甲酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三 乙酸甘油酯、癸二酸二正丁酯等；多羟基醇，例如丙二醇、聚乙二醇、 甘油、山梨糖醇等；脂肪酸；甘油的三酯，例如甘油三酯、环氧化大豆 油和其他环氧化植物油；从植物或树的种子、花、水实、叶或茎中获得 的植物油，例如芝麻油、大豆油、棉籽油、杏仁油、葵花油和花生油； 甾醇，例如胆固醇；醇，例如C6-C12链烷醇、2-乙氧乙醇等。释放速率 调节剂可单一使用或与其他类似物质组合使用。释放速率调节剂的合适 组合包括例如：甘油/丙二醇、山梨糖醇/甘油、环氧乙烷/环氧丙烷、丁 二醇/己二酸等。优选的释放速率调节剂包括柠檬酸二甲酯、柠檬酸三乙 酯、庚酸乙酯、甘油和己二醇。
聚合物溶液中包含的释放速率调节剂的量可根据所需的生物活性药 剂从聚合物基质中释放速率而改变。优选地，聚合物溶液含约0.5-15％、 优选约5-10％的释放速率调节剂。
成孔剂/添加剂
本发明的可流动组合物可用于以植入、注射或其他方式被完整地或 部分地置于体内。组合物的一种生物活性物质和本发明的聚合物可形成 均质基质，或者一种生物活性物质可以某种方式被包封在聚合物内。例 如，一种生物活性物质可首先被包封在微球内，然后以可维持至少部分 微球结构的方式与聚合物组合。或者，一种生物活性物质与本发明的聚 合物基本上不互溶，以至于它可以以微小的小滴形式分散于而不是溶解 于本发明的聚合物中。以上两种形式的任一种均可被接受，但优选地， 不论组合物的均质性如何，生物活性物质在体内的释放速率都保持受控， 至少部分为生物降解时聚合物酯键水解的作用结果。
添加剂可用于帮助进一步控制固体基质中的孔的大小，这可影响基 质的结构和生物活性药剂的释放速率或体液的扩散速率。例如，如果可 流动组合物对于水性介质、水或组织向内生长物而言无法透过，可加入 成孔剂以在基质中产生额外的孔。任意的生物相容的水溶性物质均可用 作成孔添加剂。这些添加剂可以是可溶于可流动组合物中的，也可以是 单纯地分散在其中。它们能够溶解、扩散或分散在其上产生了孔和微孔 通道的两种凝固聚合物基质之外。可流动组合物内成孔添加剂的量(和 这类孔形成剂分散颗粒的大小(如果恰当))直接影响聚合物基质中孔 的大小和数目。
成孔添加剂包括基本与水和体液混溶的任意生物药剂学上可接受有 机物或无机物，并且这些添加剂应可从正在形成的和已形成的基质中散 逸至水性介质或体液中或者散逸至可迅速降解成水溶性物质的水不互溶 性物质中。更优选地，成孔添加剂在有机溶剂中可混溶或可分散于其中 以形成均一的混合物。合适的成孔剂包括，例如：糖例如蔗糖和葡萄糖、 盐例如氯化钠和碳酸钠、以及聚合物例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、 聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。通过改变包含于可流动组合物中的成孔添 加剂的分子量和百分比，孔的大小和范围可在较大的范围内变化。
如本文所述，在与体液接触后，溶剂和任选的孔形成添加剂散逸至 组织液体中。这就使得在凝固的聚合物基质内形成微孔通道。任选地， 孔形成添加剂可以慢于溶剂散逸的速率从基质中散逸至周围组织液体 中，或者通过基质的生物降解或生物蚀解，随时间从基质中释放。优选 地，孔形成添加剂在植入后的短时间内从凝固的植入物基质中散逸出， 以形成具有一定空隙率和孔结构的基质，从而有效实现植入物作为例如 组织再生位点的屏障系统、定时释放药物或药剂的基质等的具体目的。
固体聚合物基质的空隙率可随水溶性或水互溶的成分的浓度改变， 所述成分例如在聚合物组合物中的溶剂和/或孔形成剂。例如，水溶性物 质在可流动组合物中的高浓度可产生具有高空隙度的聚合物基质。可以 改变组合物中孔形成剂相对于聚合物的浓度，以获得基质中不同程度的 孔形成率或空隙率。通常，聚合物组合物可含有约每克聚合物0.01-1g 的孔形成剂。
植入物基质中形成的孔的大小和直径可根据聚合物基质内孔形成剂 的大小和/或分布而改变。例如，可根据颗粒大小，将相对不溶于聚合物 混合物的孔形成剂选择性地包括在聚合物组合物内，以产生孔直径与孔 形成剂的大小相应的孔。通过将孔形成剂分布和/或聚集在聚合物混合物 内以及凝固的或固体聚合物基质内的方式，可将溶于聚合物混合物中的 孔形成剂用于改变植入物的孔大小和空隙率。
可例如根据扫描电子显微镜的方法通过检测聚合物基质的交联部分 来测量植入物的聚合物基质内的孔直径和分布。可以根据本领域已知的 合适的方法来测量聚合物基质的空隙率，例如汞侵入孔隙率测定法、比 重或密度比较法、从扫描电子显微镜的图像计算的方法等。此外，可根 据聚合物组合物中包含的水溶性物质的比例或百分比来计算空隙率。例 如，含有约30％聚合物和约70％溶剂和/或其他水溶性组分的聚合物组合 物可生成具有约70％空隙率聚合物基质的植入物。
组合物的生物活性物质和本发明的聚合物可形成均质的基质，或者 生物活性物质可以某种方式包封于聚合物内。例如，生物活性物质可首 先包封在微球内，然后以可维持至少部分微球结构的方式与聚合物组合。 或者，一种生物活性物质与本发明的聚合物基本上不互溶，以至于它可 以以微小的小滴形式分散于而不是溶解于聚合物中。以上两种形式的任 一种均可被接受，但优选地，不论组合物的均质性如何，生物活性物质 在体内的释放速率都保持受控，至少部分为生物降解时聚合物酯键水解 的作用结果。
本发明的物件是为向哺乳动物的体内植入或注射而设计的。尤其重 要的是，当被植入或注射至血管化的组织中时，这类物件引起的组织刺 激最小。作为结构医疗装置，本发明的聚合物组合物提供了具有特定的 化学、物理和机械性质的物理形式，所述性质对于上述应用和在体内降 解成非毒性残基的组合物而言是足够的。
可注射聚合物溶液内形成的植入物应在体内缓慢降解，使得天然组 织能够在植入物逐渐消失时生长并能够弥合其影响。从可注射系统形成 的植入物应以受控的速率释放包含于其基质中的药物，直至药物被释放 完。对于某些药物，聚合物将在药物完全释放后降解。对于其他药物例 如肽或蛋白质而言，只有当聚合物降解至已使非扩散的药物与体液接触 的程度时，药物才可得到完全释放。
可生物降解的结晶控制剂
结晶控制剂可任选与聚合物组合以得到均质的聚合物块，亦即基本 均一分布的聚合物结晶部分，以得到具有有效用于骨和其他组织时所需 的模压性能、内聚性和稳定性物理特征的均一物块。结晶控制可以是组 合物中的分散固体颗粒的形式，例如，无机盐如碳酸钙或磷酸钙，聚合 物例如聚(乙烯醇)、淀粉或葡聚糖以及其他类似物质。其他可用的结 晶控制剂或者为在混合过程中与聚合物一起熔融的那些物质，或者为可 溶于融化的聚合物中的那些物质。这些物质的实例包括低分子量有机化 合物例如棕榈酸甘油酯或乳酸乙酯、聚合物例如聚(乙二醇)或聚(丙 交酯-共-己内酯)和其他类似物质。含有结晶控制剂的配制的组合物包 含约40-95重量％聚合物、优选约60-90重量％和约5-60重量％的结晶控 制剂，优选约10-40重量％。
适用于本发明组合物的结晶控制剂主要可分为两类，一类为存在于 融化的组合物中固体粒子形式，一类为熔融于或溶解于融化的聚合物组 合物的形式。
以固体颗粒或填充物形式存在于组合物中的结晶控制剂包括无机或 有机盐和聚合物。合适的有机盐包括，例如：碳酸钙、羟磷灰石、磷酸 钙、钙磷灰石、硫酸钙、碳酸氢钙、氯化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化 钠和其他类似的盐类。合适的有机盐包括，例如：硬脂酸钙、棕榈酸钙、 硬脂酸钠、C10-C50脂肪酸衍生物的其他金属盐以及其他类似的盐类。在组 合物中以分散的颗粒形式或填充物形式存在的、适用于组合物中的聚合 物包括，例如：多糖、纤维素衍生物和聚(乙烯醇)。合适的多糖的实 例包括，例如：葡聚糖、麦芽糖糊精、来源于玉米、小麦、稻米等的淀 粉以及淀粉衍生物例如羟基乙酸淀粉钠。合适的纤维素衍生物的实例包 括例如：羧甲基纤维素钠、交联的羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羟 基纤维素等。合适的聚(乙烯醇)的分子量为约5,000至20,000，优选 约10,000-15,000，并且水解百分比为约80-100％。
在混合过程中与聚合物一起熔融的或溶解于融化的聚合物中结晶控 制剂也可用于本发明的聚合物组合物中。这些组合物在冷却过程中可能 会发生或不会发生一定程度的相分离。此类型的结晶控制剂包括低分子 量有机化合物或聚合物。合适的低分子量化合物包括，例如：棕榈酸甘 油酯、硬脂酸甘油酯和其他类似甘油衍生物、柠檬酸三乙酯和其他类似 柠檬酸衍生物、乳酸乙酯和其他类似的酯类等等。
组合物中包含的结晶控制剂的量可有效使得聚合物软化至可模压和 /或可涂抹的稠度。优选地，结晶控制剂为非溶剂固体物质。一种结晶控 制剂可单独地或者以与另一种结晶控制剂组合的方式包含于组合物中。 这类物质的优选组合的实例为聚(丙交酯-共-己内酯)和硬脂酸钙。
渗透促进剂
组合物还可包括相对于缺乏渗透促进剂的组合物而言可有效促进生 物药剂渗透入并且遍及身体组织的渗透促进剂。渗透促进剂通常可以为 任意的渗透促进剂，优选为油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮卓酮、 链烷羧酸、二甲基亚砜、极性脂质或N-甲基-2-吡咯烷酮，更优选为油酸 或油醇。渗透促进剂可以任意合适和恰当的量(例如在约1重量％和约10 重量％之间)存在于可流动组合物中。
吸收改变剂
本发明中可使用任意合适的和恰当的吸收改变剂。例如，吸收改变 剂可选自丙二醇、甘油、脲、二乙基癸二酸钠、硫酸月桂酯、十二烷基 硫酸钠、山梨聚糖乙氧基化物、油酸、吡咯烷酮羧酸酯、N-甲基吡咯烷 酮、N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺(tolumide)、二甲基亚砜、烷基甲基 亚砜，以及它们的组合。
遮光剂
本发明中可使用任意合适和恰当的遮光剂。例如，遮光剂可选自钡、 碘、钙以及它们的混合物。
着色剂
还可向液体组合物中加入有效量的着色剂，以便可以有效地随时间 监测微孔薄膜的生物降解性或生物蚀解性。合适且恰当的着色剂应无毒 性、无刺激性并且与液体组合物中的溶剂无反应性。已被FDA批准用于 化妆品、食品和药品的着色剂包括：D & C Yellow No.7；D & C Red No.17； D & C Red No.7、9和34；FD & C Red No.4；Orange D & C No.4；FD & C Blue2；FD & C Green No.3等。
可模压植入物前体
按照美国专利No.5,487,897所公开的技术，通过将可流动组合物与 水性介质例如水或盐水接触或者与体液例如血清、淋巴等接触，可以使 得可流动组合物形成可模压植入物前体，所述文献的公开内容通过引用 其说明书的方式纳入本文，在该说明书中’897专利的热塑性聚合物为本 文所述的生物相容的、生物降解的热塑性聚合物。
简而言之，通过’897专利公开的技术将含有或不含生物活性药剂的 组合物转变成包括具有可流动内容物的外囊的两部分结构。该技术将有 限量的水性介质等应用于一些生物药剂系统中，以仅将系统外部表面转 变为固体，因此形成了内部具有可流动内容物的囊。植入物前体重可流 动的内容物的稠度可在水样的至粘稠的范围内。外囊的稠度可在凝胶状 至可塑的、可模压的以及蜡样的范围内。然后可将得到的装置或植入物 前体应用与植入位点。植入后，溶剂从植入前体扩散至周围组织体液中， 以形成具有固体聚合物基质的植入物。优选地，植入物前体在植入0.5-4 小时内、优选地在约1-3小时内、优选地在约2小时内在原位固化为固 体聚合物基质。这样，当将植入物前体置于体内植入位点时，植入物前 体最终凝固成固体微孔的基质结构。
多孔结构
固体基质(例如本发明的原位形成的植入物、植入物、可植入物件、 可生物降解物件和装置)的多孔结构，受有机溶剂和热塑性聚合物的性 质的影响，受它们在水、水性介质或体液(在每种介质中可能不同)溶 解度的影响，以及受存在的其他物质(例如成孔部分)的影响。多孔结 构被认为是通过几种机制以及它们的组合而形成的。溶剂从固化中的可 流动组合物散逸、越出或扩散至邻近的液体中可在聚合物基质内形成孔， 包括孔通道。水性介质、水或体液也可侵入可流动组合物中，这也部分 地导致了孔的形成。一般认为，孔结构是在可流动组合物向植入物、物 件等转化的过程中形成的。如以上所阐释的，在此过程中，认为有机溶 剂和热塑性聚合物在可流动组合物内分配出了富集或缺乏热塑性聚合物 的区域。这种分配的发生被认为是水浸入和溶剂散逸的动力相互作用的 结果。浸入包括水性介质、水或体液向可流动组合物中的运动，散逸包 括有机液体向可流动组合物周围介质中散逸的运动。可流动组合物缺乏 热塑性聚合物的区域逐渐被有机溶剂和水、水性基质或体液的混合物所 浸注。这些区域被认为最终形成植入物、物件等的多孔网状系统。
通常固体基质的宏观结构包括核和表皮。通常核和表皮为微孔性的， 但除了如下文所述的使用可独立的孔形成剂以外，表皮孔的大小小于核 孔的大小。优选地，固体基质的外部表皮部分的孔的直径大小显著小于 内部核部分的孔的直径大小。核的孔优选为基本一致的，与核的多孔性 相比表皮通常为功能性无孔的。植入物、物件、装置等的孔的大小范围 在约4-1000微米，优选表皮层的孔的大小为约1-500微米。这类基质的 孔隙率在美国专利5,324,519中有所描述，其公开内容通过引用的方式 纳入本文。
固体微孔植入物、物件、装置等的孔隙率的范围应在约5-95％，该百 分比是通过测量固体体积的固体百分比测得。形成的孔隙度应受到有机 溶剂和热塑性聚合物的水中溶解度的至少部分控制。如果有机溶剂的水 中溶解度较高，而聚合物的水中溶解度又极低或不存在，则可形成相当 高的孔隙度，通常为30-95％的级别。如果有机溶剂的水中溶解度较低， 并且聚合物具有较低的至不存在的水中溶解度，则形成较低的孔隙度， 通常为5-40％的级别。认为当可流动组合物接触水性介质等时，孔隙度受 到聚合物-溶剂分配的部分控制。对孔隙度的控制有利于产生本发明的不 同种类的可生物降解物件、植入物和装置。例如，当对该物件、植入物 或装置等的强度有要求时，具有较低的孔隙度是有利的。
固体可生物降解物件
可生物降解药物送递产物可通过使用水或水性介质或体液以导致固 体化作用的转化过程制备。通常这些产物为离体固体基质。如果离体固 体基质具有特定形状，则可按照上述模压植入物前体技术通过将可流动 组合物在合适的模中进行转化来获得该基质。形成前体后，它可与其他 水性介质接触以完成转化。或者，可将可流动组合物置于可让水性介质 渗透的封闭模中，使装有组合物的模与水性基质接触例如可使其浸没于 水浴中。优选地，在这种情形中的可流动组合物应具有中度至高度的黏 度。
微囊和微粒可通过本领域已知技术形成。简言之，微囊制备包括在 可流动组合物中形成生物活性药剂载体胶束的乳化液，其中该载体对于 本发明生物相容的、可生物降解的、带支链的热塑性聚合物而言为非溶 剂。过滤胶束，然后将其悬于水性介质中。之后，胶束表面的可流动组 合物的包被层被固化以形成多孔微囊。用类似的方法形成微粒。通过喷 雾、滴注、烟雾化方式或通过其他类似技术将可流动组合物和生物活性 药剂的混合物逐滴加至对于可流动组合物而言的非溶剂中。控制微滴的 大小和形状，以产生所需形状和大小的多孔微粒。可通过将可流动组合 物加至合适的非溶剂上并使得发生转化来生产片层、膜、薄膜。类似地， 可对可流动组合物的黏度进行调节，以在喷雾或烟雾化时形成丝线而非 微滴。可将这些丝线加至对于可流动组合物而言的非溶剂上以生产丝状 支架或膜。缝合材料或其他类似材料也可通过将可流动组合物挤压至非 溶剂浴中而形成。挤出口应可控制被挤压产物的大小和形状。形成这些 离体固体基质的技术在美国专利4,652,441、4,917,893、4,954,298、 5,061,492、5,330,767、5,476,663、5,575,987、5,480,656、5,643,607、 5,631,020、5,631,021、5,651,990中有述，其公开内容可通过引用的方 式纳入本文，条件是所使用的聚合物为本发明所公开的生物相容的、可 生物降解的、热塑性聚合物。
可根据这些离体固体基质的已知功能使用它们。此外，可使用本领 域已知的技术例如通过切口或用套针将植入物和其他固体物件插入体 内。
本发明可提供一种植入物，该植入物包括至少基本不溶于水性介质、 水或体液中的可生物降解的、生物相容的热塑性聚合物；以及生物药剂、 其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药。植入物具有固体或凝 胶状微孔基质，其中基质为有表皮包围的核。植入物可进一步包括生物 相容性有机液体，在标准温度和压强下，所述热塑性聚合物可溶于其中。 若存在生物相容性有机液体，它的量优选地较少，例如占组合物的约0 重量％至约20重量％。另外，生物相容性有机液体的量优选地随着时间而 逐渐减少。所述核优选包含直径为约1至约1000微米的孔。所述表皮优 选包含直径小于核孔的孔。此外，表皮孔的大小优选使得表皮与核比较 而言为功能性无孔的。植入物可具有任意合适的形状，可具有任意合适 的形式。例如，植入物可以是固体的、半固体的、蜡样的、黏稠的，或 者植入物可以是凝胶状的。
本文中所使用的“处理”或“治疗”包括(i)防止病理性疾患(例 如实体瘤)的发生(例如预防)；(ii)抑制病理性疾患(例如实体瘤) 或阻止其发展；以及(iii)缓解病理性疾患(例如缓解与实体瘤相关的 症状)。
“代谢物”是指经生物化学过程得到的任意物质，当将活性母体药 物或其他制剂或本发明的组合物被给予哺乳动物受试者时，活细胞在体 内通过所述生物化学过程与这类活性母体药物或其他制剂或本发明的组 合物相互作用。代谢物包括由任意代谢途径而得的产物或中间体。
“代谢途径”是指将一种化合物转化为另一种化合物并为细胞功能 提供中间体和能量的连续一系列酶介导反应。代谢途径可以是线性的， 或者是循环的。
“治疗有效量”意在包括例如为治疗或预防潜在病症或疾病，或者 为治疗与宿主的潜在病症或疾病相关的症状，而可用于本发明的一定量 的生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药，或者一 定量的生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药的组 合物。生物药剂、其代谢物、其生物药剂学上可接受的盐或其前药的组 合物优选为协同作用组合物。如同例如Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.22：27-55(1984)中所述，当联合给予生物药剂、其代谢物、其生 物药剂学上可接受的盐或其前药的作用大于生物药剂、其代谢物、其生 物药剂学上可接受的盐或其前药作为单一药剂单独给予的作用的加和 时，就产生了协同作用。通常，协同作用通过生物药剂、其代谢物、其 生物药剂学上可接受的盐或其前药次于最佳浓度得到最明确的证实。协 同作用与单独的组分相比可体现在更低的毒性、增加的活性或者某些其 他有益效果的方面。
本文中所使用的“生物药剂学上可接受的盐”是指其中母体化合物 通过制备其酸或碱盐被修饰的衍生物。生物药剂学上可接受的盐包括但 不限于：碱性残基例如胺的矿物盐或有机盐；酸性残基例如羧酸的碱盐 或有机盐等。生物药剂学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸 所形成的母体化合物的常见无毒性盐或季铵盐。例如，这类常见无毒盐 包括：来源于无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸 等的盐；和由下述有机酸制备而得的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、 琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血 酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨 酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙 磺酸、草酸、羟乙磺酸等。特别地，生物药剂学上可接受的盐可包括天 然存在于哺乳动物体内的盐。
可用于本发明的生物药剂学上可接受的盐可通过常规化学方法从含 有碱性或酸性部分的母体化合物合成得到。一般而言，这类盐可通过在 水中或在有机溶剂中，或者在两者的混合物中，将这些化合物的游离酸 或碱形式与化学计算量的恰当的碱或酸反应而制备；通常优选非水性介 质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表可在 Remington′s Biological agent Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418中查到，其公开内容通过引用的方 式纳入本文。
用语“生物药剂学上可接受的”在本文用于指在合理的医学判断的 范围内，适用于与人或动物的组织接触，而无过多毒性、刺激、变应性 反应或者其他问题或并发症的、与合理的获益/风险比例相适应的那些化 合物(例如化学治疗药物)。
生物药剂试剂盒
本发明提供生物药剂试剂盒。这类试剂盒适于在体内原位形成可生 物降解的植入物。试剂盒可包括含有可流动组合物的第一容器。所述组 合物包括至少基本不溶于水性介质、水或体液中的可生物降解的、生物 相容的热塑性聚合物；和生物相容性有机液体，在标准温度和压强下， 所述热塑性聚合物可溶于其中。该试剂盒还可包括含有生物药剂、其代 谢、其生药剂上可接受的盐或其前药的第二容器。该生物药剂试剂盒可 任选地还包含用于组装和/或使用该生物药剂试剂盒的说明书和印制标 记。
特别地，第一容器可包含注射器或导管；第二容器可独立地包含注 射器或导管。此外，第一容器可包含注射器，第二容器可包含注射器， 并且两注射器被装配为彼此直接相连。
具体的范围、值和实施方案
在本发明的一个具体实施方案中，可生物降解的、生物相容的热塑 性聚合物可具有包括选自下列的单体单元的结构式，所述单体单元选自 丙交酯、乙交酯、己内酯、甘油酯、酸酐、酰胺、氨基甲酸酯、酯酰胺、 原酸酯、对二氧杂环己酮、缩醛、缩酮、碳酸酯、磷腈、羟丁酸酯、羟 戊酸酯、亚烷基草酸酯、亚烷基琥珀酸酯、氨基酸，以及它们的任意组 合；该结构式包含随机顺序或嵌段顺序的单体单元。
在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑 性聚合物可以是丙交酯单体单元、己内酯单体单元、乙交酯单体单元或 它们的任意组合的聚合物或共聚物。
在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑 性聚合物可包括选自下列的聚合物，所述聚合物选自：聚丙交酯、聚乙 交酯、聚己内酯、聚对二氧杂环己酮、聚碳酸酯、聚羟丁酸酯、聚亚烷 基草酸酯、聚酐、聚酰胺、聚酯酰胺、聚氨基甲酸酯、聚缩醛、聚缩酮、 聚原碳酸酯、聚磷腈、聚羟戊酸酯、聚亚烷基琥珀酸酯、聚(苹果酸)、 聚(氨基酸)、甲壳质、脱乙酰壳多糖、聚原酸酯、聚(甲基乙烯基醚)、 聚酯、聚烷基二醇、它们的共聚物、它们的嵌段共聚物、它们的三元共 聚物、它们的组合物或混合物。
在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑 性聚合物可包括至少一种聚酯。
在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑 性聚合物可以是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、它们的共聚物、它们 的三元共聚物或它们的任意组合中的至少一种。
在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑 性聚合物可以是聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。在本发明的另一个具体实 施方案中，可生物降解、生物相容的热塑性聚合物可以是具有羧基端基 的聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。在本发明的另一个具体实施方案中，可 生物降解、生物相容的热塑性聚合物可以是无羧基端基的聚(DL-丙交酯 -共-乙交酯)。在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物 相容的热塑性聚合物可以是具有羧基端基的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙 交酯)。在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的 热塑性聚合物可以是无羧基端基的75/25聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。
在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑 性聚合物可以以最高达组合物的约80重量％存在。在本发明的另一个具 体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑性聚合物可以以超过组合 物的约10重量％存在。在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、 生物相容的热塑性聚合物可以以组合物的约10重量％至约80重量％存在。 在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑性聚 合物可以以组合物的约30重量％至约50重量％存在。
在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的热塑 性聚合物的平均分子量可超过约15,000。在本发明的另一个具体实施方 案中，可生物降解、生物相容的热塑性聚合物的平均分子量可最高达约 45,000。在本发明的另一个具体实施方案中，可生物降解、生物相容的 热塑性聚合物的平均分子量可为约15,000至约45,000。
在本发明的一个实施方案中，生物相容性有机液体的水溶性可从以 任意比例完全不溶至以所有比例完全可溶。在本发明的另一个实施方案 中，生物相容性有机液体在水中可完全不溶但可扩散至人体液中。在本 发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可为至少部分水溶性的。 在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可为完全水溶性的。 在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可分散于水性介质、 水或体液中。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可以为极性质 子液体。在本发明的另一个具体实施方案中，生物相容性有机液体可以 为极性非质子液体。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可以是环状脂 肪族、线性脂肪族、带支链的脂肪族或芳族有机化合物，它在室温和生 理温度时为液体，并且含有至少一种下列官能团，所述官能团选自醇、 酮、醚、酰胺、胺、烷基胺、酯、碳酸、亚砜、砜和磺酸。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可选自：取代 的杂环化合物、碳酸和烷基醇的酯、一元羧酸的烷基酯、一元羧酸的芳 基酯、一元羧酸的芳烷基酯、二元羧酸的烷基酯、二元羧酸的芳基酯、 二元羧酸的芳烷基酯、三元羧酸的烷基酯、三元羧酸的芳基酯、三元羧 酸的芳烷基酯、烷基酮、芳基酮、芳烷基酮、醇、多元醇、烷基酰胺、 二烷基酰胺、烷基亚砜、二烷基亚砜、烷基砜、二烷基砜、内酯、环状 烷基酰胺、环状烷基胺、芳香酰胺、芳香胺、它们的混合物或它们的组 合物。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可选自：N-甲 基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、(C2-C8)脂肪醇、甘油、四甘醇、甘油缩 甲醛、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊二烯酮-4-甲醇、乙酸乙酯、乳酸乙 酯、丁酸乙酯、丙二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三正己酯、 琥珀酸二乙酯、戊二酸二乙酯、丙二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、三醋精、 三丁精、碳酸二乙酯、碳酸丙烯酯、丙酮、甲乙酮、二甲基乙酰胺、二 甲基甲酰胺、己内酰胺、二甲基亚砜、二甲基砜、四氢呋喃、己内酰胺、 N，N-二乙基-间-甲苯酰胺、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、1，3-二甲基 -3，4，5，6-四氢-2-(1H)-嘧啶酮、苯甲酸苄酯，以及它们的组合物。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体分子量范围可 为约30至约500。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性有机液体可以是N-甲基 -2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、碳酸丙烯 酯、己内酰胺、三醋精或它们的任意组合物。在本发明的另一个实施方 案中，生物相容性有机液体可以是N-甲基-2-吡咯烷酮。
在本发明的另一个实施方案中，生物相容性液体可以以超过组合物 的约40重量％存在。在本发明的另一个实施方案中，生物相容性液体可 以以最高达组合物的约80重量％存在。在本发明的另一个实施方案中， 生物相容性液体可以以组合物的约50重量％至约70重量％存在。
实施例
利用送递系统的药物向眼的持续释放
药物送递技术的介绍
QLT公司的子公司QLT USA开发出了一种用于持续释放小分子、肽和 蛋白质的液体可生物降解送递系统该送递系统包括溶解 于生物相容性溶剂中的可生物降解聚合物，例如丙交酯/乙交酯共聚物。 该溶液中包含药物，可使用标准注射器和针头皮下注射所得的混合物。 与体液接触后，送递系统固化并将药物限制在固体植入物中。 当植入物降解时，药物以预定的速率释放。
利用送递系统，Atrix送递了从小分子到重组的生物药物 的多种药物，药物送递的持续时间范围从1周至6个月。目前，Atrix 已拥有多种应用送递系统的FDA批准的上市产品，包括牙科产 品(和)和药物产品( 7.5 mg， 22.5mg和 30mg)以及处于临床试验中的几 种产品。
送递系统的优势
送递系统提供了一些优于其他肠胃外持续释放送递系统的 显著优势。例如，微球必须用可能包括使用卤代溶剂的无菌方法生产。 而且，药物和微球的比例是由包囊的效率控制的，这种方法可导致在生 产药物产品的过程中无法弥补地损失25-50％的API。相比之下， 送递系统由生物相容的成分构成，它是通过将恰当的可生物降解聚合物 溶解于生物相容性溶剂中制备的。与微球不同的是，送递系统 可采用包括γ辐照在内的常规方法最后灭菌。这种独特的生产方法和专 有的产品结构基本上消除了在生产过程中的药物损失。而且，相比于微 球的用较大的注射体积送递较小剂量，送递系统可以用较小的 注射体积送递较大计量的API。最重要的一点，储库可保护敏 感的生物药物免受体内降解和酶灭活。
与可植入或贮存装置相比，技术是对患者友好的送递平台。 药物产品为皮下注射，所得的植入物在预定的时间间隔内释放 药物。通常，植入物生物降解的速率与药物释放速率相同；因此，注射 位点基本上在下一次注射时能及时地恢复。相比而言，机械性植入物必 须通过外科手术的方式移除，并在药物贮存耗尽后必须被替换或再填充。 当用于向眼给予生物药剂时，送递系统应用有效和适量的 物质来减少对眼和周围组织的刺激的发生率和/或减小其严重性。
实施例1
施行眼内注射后对送递系统的耐受性
为测定眼内给药后对送递系统的耐受性，进行了一系列临 床前研究。在这些研究中，给新西兰白兔注射三种载体中的一 种。可直接在眼内(玻璃体内注射)、于结膜下(结膜下注射)或者穿 过眼球背部覆盖于肌肉和神经上的膜(筋膜囊下(subtenon)注射)来 进行注射。定期观察兔的局部反应和眼视敏度，观察28天。此外，进行 玻璃体液取样以评价每个载体的细胞病理学影响。
和任意眼内给药方式所预期的一样，对于所有的溶液均观 察到了轻微的结膜充血；然而这种暂时的反应在72小时内就消除了。在 整个研究中，眼内压和视敏度保持不变。给药后第3天、14天和28天的 细胞病理性评价显示，白细胞计数(WBC)和蛋白质水平均正常。另外， 在给药后任何时间，对于任意治疗的眼，未观测到炎症细胞或畸形细胞 或感染性物质。
这些结果表明送递系统的耐受良好，在眼内注射后它似乎 是惰性的。事实上，药物产品可减弱某些药物的局部反应。例 如，在随后的研究中，将由载体和已知的眼部刺激剂(苄索氯 铵)混合而制备的制剂的耐受性与同一物质的水溶液的耐受性进行比较。 总体观察和细胞病理学评价证实，单用的刺激剂在玻璃体内注射一天后 产生了显著的结膜肿胀、严重的房水和细胞闪耀(cellular flare)并 且几乎完全丧失角膜透明性。然而，/刺激剂制剂在相同的给药 时间内，仅表现出轻度至中度的结膜肿胀，中度房水和细胞闪耀并且未 丧失角膜透明性。因此储库缓慢释放的特征使得敏感眼部组织 接触的刺激物水平较低，由此将局部不良反应发生的可能性降到最小。 综上所述，送递系统非常适于将治疗剂持续送递至眼。
实施例2
利用兔眼，在三天内通过玻璃体内或结膜下的方式，评价了含有 PEG300、mPEG350、PEG400、NMP、三醋精、DMSO以及纯DMSO的几种 制剂和BEC水溶液。采用上述两种中的任一种给药途径，在短时间内发 现几种制剂对于眼部植入而言是可接受的，具体而言，这些制 剂包括含有PEG300、mPEG350、PEG400和NMP的制剂。因此，用含有PEG300、 mPEG350和NMP的制剂，采用两种给药途径进行了长期刺激作 用研究。长期研究的结果表明，聚合物如预期的一样发生了降解，并且 未观察到延长的刺激作用。因此，可认为含有PEG300、mPEG350和NMP 的制剂是玻璃体内或结膜下植入以及随后的药物送递的可接 受的载体。
该项目计划的目标是对将送递系统作为眼部药物缓释载 体的可行性进行评价。出于该计划的最终目的，载体将被注射 至眼内和眼周围的各个部位，以确定临床上可接受的载体和注射技术以 及形成不干扰眼的功能或者不导致严重的组织反应的植入物。如果该研 究工作的初步阶段取得成功，则会产生随后的方案以评价向眼部的药物 送递。
对兔的一系列临床前研究可对载体范围内的各种注射技 术和部位进行研究。注射位点以及眼的各组织结构的组织反应也将得到 评价。注射位点可包括对着眼外侧的结膜下注射和穿过眼巩膜(坚硬的 外侧膜)的玻璃体内注射。由此有希望得到一种固定于巩膜并形成防止 玻璃体液损失的栓塞的植入物。玻璃体内注射的植入物具有与眼内部直 接接触的优点，由此可最有效地送递药物。然而，这种给药途径具有明 显较高的发生不良作用的可能性。
研究这些注射技术和部位的初步研究可在少量兔上进行，这些兔在 72小时后被处死。完成初步研究后，可鉴定出可接受的制剂， 就可进行长期刺激研究。在所有的研究中，密切观察兔的不良反应；如 果适当，可对兔进行安乐死。可利用改进的McDonald-Shadduck评分系 统对评价前房特征的裂隙灯观察结果进行多等级评分。还可对注射位点 和重要组织尤其是视网膜的组织学以及玻璃体液的细胞病理学进行评 价。细胞病理学报告可包括白细胞计数、蛋白质计数和比重值。
鉴于眼组织的敏感性，在初步研究中仅使用载体以及最具 有生物相容性的溶剂。所研究的初始溶剂包括聚乙二醇300(PEG 300)、 PEG400、聚乙二醇一甲基醚350(mPEG350)、n-甲基吡咯烷酮(NMP)、 二甲基亚砜(DMSO)和三乙酸甘油酯(三醋精)。另外，对已知的眼部 刺激物苄索氯铵(BEC)进行评价来观察阳性反应。在研究的全过程中使 用固有黏度为0.18dL/g的单一聚合物50/50聚(丙交酯-乙交酯) (PLGH)，还使用了50μL的恒量注射体积以及25号5/8英寸的针头。
4.1 ATRS917
首项兔体内研究于2003年6月19日完成，它对6种载体 制剂的玻璃体内注射途径进行了评价。使用Vicryl可生物降解缝合线作 为对照测试物品。制剂列于下表：

PEG400制剂(组E和F)最为粘稠，并且对于通过25号针头注射来 说有点硬，然而全部注射均可毫无困难的顺利进行。注射24小时后，对 于组A-D未见与治疗眼相关的刺激作用或眼部异常。在组E和F中，三 分之一的治疗眼表现出结膜分泌物增多(conjunctival discharge)， 但并未观察到其他异常。注射后72小时，对于组A、D和E未见刺激作 用或眼部异常，然而，组B、C和F显示出三分之一的眼具有轻微的房水 和细胞闪耀，但未观察到其他异常。在动物中未观察到瞳孔反应，这归 因于由托品酰胺(tropicamide)散瞳溶液引起的药理学阻断作用，所述 溶液用于帮助对眼后部部分进行分级。在所有的将来的研究中也可预计 出该结果，并且缺少瞳孔反应与植入物并无关联。
眼压、比重、白细胞和蛋白质计数均为正常水平，并且在所有的治 疗眼中均未观察到炎症、畸形细胞或感染性物质。这种玻璃体内注射非 常干净利落，当针头从眼移出时有的穿刺孔可自动封闭。尸检 显示植入物附着于眼的内表面而不是漂浮在玻璃体液中。
该研究结果表明的PEG和mPEG制剂在注射入眼时耐受良 好。对于所有测试物件均未观察到眼部/组织刺激作用。作出该研究的 Biological Test Center(BTC)Labs的眼科医师仅担心的一点是，对于 固体储库植入物而言注射尺寸有点大。他们认为，采用该注射体积会损 伤兔的视力。由于本研究关心的是眼部和组织刺激而不是植入物的大小， 因而我们未对注射体积进行优化。这个问题将在进一步继续的研究中得 到关注。
4.2 ATRS929
第二项兔体内研究完成于2003年8月20日。评价了四种经玻璃体 内注射的制剂和两种经结膜下注射的制剂。再次使用7-0 Vicryl可生物降解缝合线作为对照测试物品。制剂列于下表：

组A-D为玻璃体内注射，组E和F为结膜下注射。(注：组E和F 制剂在ATRS917中还进行了玻璃体内评价(用于参比))根据BTC实验 室的报告，所有注射均毫无困难地顺利进行。
注射后24小时，大多数动物的治疗眼(左眼)表现出轻度至中度结 膜充血和肿胀。在三只治疗眼(A组两只眼，C组一只眼)中观察到房水 和细胞闪耀。在三只治疗眼(C组两只眼，D组一只眼)中观察到核性白 内障。在组C和D(三醋精制剂)中，测试物件在前部和后部包 封晶状体，并迁移至晶状体核。观察到三只治疗眼和一只对照眼(组A) 在玻璃体房具有一些散在的不透明体。未见其他异常眼部观测现象。
注射72小时后，仅有一只动物(组A)的治疗眼表现出结膜充血。 72小时后未见房水或细胞闪耀，观察到组C动物的仅一只治疗眼有核性 白内障。组C动物的两只治疗眼中的测试物件定位于后段眼球下部。测 试物件形状为圆锥形。在一只动物中，测试物件的较小的1至2mm节段 迁移至视神经乳头的周围区。观察到一只治疗眼(组D)具有轻度脉络膜 /视网膜炎症。
和初步眼部研究(ATRS917)一样，这些注射非常干净利 落，并且当针头从眼移出时有的穿刺孔可自动封闭。尸检显示 组A和B植入物附着于眼的内表面而不是漂浮在玻璃体液中。发现组C 和D植入物与晶状体相连并显示出很薄的薄膜样形态。发现组E和F植 入物附着于眼的外侧表面。研究中的所有制剂的比重、眼压、白细胞和 蛋白质计数均为正常水平。但发现组C的一只动物具有较低数目的炎症 细胞。
此研究的结果表明，三醋精并不是眼部植入物的可接受载 体溶剂。然而，NMP制剂表现出了可接受的结果，该结果与首项体内 (ATRS917)评价中所研究的玻璃体内注射的PEG300和400相当，即观 察到相似的细胞病理学和眼部观测现象。PEG300和400植入物的较低的 眼部/组织刺激作用也促进并提供了系统作为眼部药物送递装 置的额外灵活性，PEG300和400植入物为结膜下注射并附着于眼的外侧 表面。
4.3 ATRS939
第三项兔体内研究完成于2003年9月23日。评价了经玻璃体注射 的四种制剂和经结膜下注射的两种制剂。与前两项体内研究相 同，使用7-0 Vicryl可生物降解缝合线作为对照测试物品。 制剂列于下表：

组A-D为玻璃体内注射，组E和F为结膜下注射。(注：在ATRS929 中也评价了组E和F制剂(用于参比)。)根据BTC实验室的报告，所 有注射均毫无困难地顺利进行。
注射后24小时，组A和E的一只动物显示出轻度结膜充血。组C、D 和F的所有动物至少表现出结膜充血，结膜充血颜色为明亮红色，伴随 角膜缘周充血，并覆盖了角膜缘周区域的至少75％周缘。组C的结膜肿胀 也很明显，而组F为轻度。除了上述异常，组C中还观察到了角膜的透 明性几乎完全丧失，这涉及约76-100％的表面。组C还表现出严重的房水 和细胞闪耀。组C和D显示出虹膜第三级血管极轻度至中度充血，并伴 有虹膜间质轻微肿胀，此外，在玻璃体中观察到许多不透明体和基底细 微结构明显模糊，以及轻度至中度的脉络膜/视网膜炎症。注射后24小 时，组A、B、E和F未见其他观测现象。
注射72小时后，组B、E和F中所有动物除了缺少瞳孔反应，未显 示出其他异常眼部观测现象，而缺少瞳孔反应也是预料之中的。组A的 一只动物表现出轻度视网膜出血和炎症。组C和D的动物仍表现出轻度 至中度的结膜充血，组C动物还表现出分泌物增多和肿胀。组C动物还 显示出角膜透明性丧失、虹膜性疾病(iris involvement)、核性和成 熟白内障以及导致基底细微结构显著模糊的不透明体。未在组C和D中 对视网膜剥离、出血和炎症进行评价。
对组A-D中的玻璃体液进行的细胞病理学研究结果表明组C和D中 2/3的动物的比重和蛋白质水平升高。组C和D的所有动物以及组A中一 只动物中均观察到了显著炎症。发现所有的视网膜细胞外观正常，未观 测到畸形细胞或者感染性物质。
与初步眼部研究(ATRS917和939)一样，这些注射非常 干净利落，当针头从眼移出时有的穿刺孔可自动封闭。尸检表 明，含40％聚合物的组B比仅含25％聚合物的组D中包含的植入物大得多。 这部分地归因于聚合物在固化后的膨胀以及聚合物浓度本身，人们可预 计更高的聚合物浓度会产生更大的植入物。发现这些玻璃体内注射的 植入物与眼侧边相连，但还不清楚它们是否是“锚定”于眼。 发现组E和F植入物附着于眼的外侧表面，并且与球形形状的玻璃体内 注射植入物相比具有扁平、圆盘状形态。
本研究的结果表明，BEC确实不出所料地导致显著的眼部刺激作用， BEC在(组D)中的制剂确缓解了细胞闪耀、结膜肿胀、分泌 物增多和充血，但并不能减轻玻璃体液中实际的炎症。在整个系列的研 究测试物件中，NMP制剂显示出的刺激作用最小，而三醋精导致了显著的 结膜充血。发现DMSO制剂和纯溶剂未表现出其炎症多于第一和第二项体 内研究(ATRS917和929)中所研究的测试物件。
5. 28天可行性研究，ATRS948
第四项兔体内研究在2003年10月28日启动。该研究评价了28天 时间内三种载体制剂的玻璃体内和结膜下注射途径。为评价 植入物的长期刺激作用以及为研究植入物的降解动力学进行了 此项研究。列于下表：

组A-B、E-F和I-J为玻璃体内注射，组C-D、G-H和K-L为结膜下 注射。根据BTC实验室的报告，所有注射均毫无困难地顺利进行。
注射后24小时，组A、C、D、E、H和K显示出轻度结膜充血，并在 组C、D和E中还观察到轻度结膜肿胀。此外，组D中的一只动物表现出 大量的结膜分泌。在组C中的一只动物中观察到房水闪耀，在组A和C 中的一只动物中观察到细胞闪耀。在组A的一只动物中观察到虹膜性疾 病。未见其他异常眼部观测现象。
植入后一周，仅观察到一例异常眼部现象。这包括组D的一只动物 的角膜透明性轻微损失。虽然明显有些混浊，涉及角膜的1-25％，但眼内 部结构仍清晰可见。发现此异常观测现象是由于动物抓挠眼睛而并非由 于测试物件造成。
在植入后2、3和4周的检查时间点未观察到任何异常观测现象。然 而，组J的一只动物的晶状体似乎轻微地向前推进。此外，对组A-B、E-F 和I-J的玻璃体液的细胞病理学研究结果表明，对于这些玻璃体内注射 的制剂，比重、眼压、白细胞和蛋白质计数均为正常水平。另外，未观 察到畸形或炎症细胞。
对所选择的眼进行尸检，以评估在第14天和第28天的聚合物降解 和植入物形态。在第14天，组A、E和I植入物呈现软的胶冻样半透明 结构。发现这些玻璃体内注射的植入物与眼的侧边相连，但还 不清楚它们是否“锚定”于眼。发现组C、G和K植入物附着于眼的外侧， 呈现为具有完整性但表现出降解的迹象。到第28天，仅存在对应于组B 的一种植入物，该植入物非常软、呈半透明并且明显降解。在第28天未 发现其他植入物，并且未观察到先前存在过植入物的迹象。
本研究的结果表明，和在前三项短期眼部评价研究中的观 测现象一样，观察到类似的24小时观测现象。这些观测现象大多限于结 膜充血，此为对玻璃体内或结膜下注射的典型反应。植入后直到第28天 也未见延长的刺激作用或异常细胞病理学。尸检显示，第14天发现的植 入物已明显降解，在第28天时间点仅发现了一种植入物。此结果非常令 人鼓舞，因为希望的是在此时间界限内聚合物完全降解。此外，整个28 天内无刺激作用，表明降解产物不导致刺激作用并且从眼部被 清除。
5.2 ATRS1012
第五项兔体内研究在2004年8月18日启动。该研究评价了在28天 时间内三种载体制剂的筋膜囊下注射途径。为评价眼部 植入物的长期刺激作用以及为了研究植入物的降解动力学进行 了此项研究。制剂列于下表：


在第1天和/或第3天，36只眼中有17只表现出结膜充血。以PEG300 中含25％的50/50 PLGH 0.18给药的12只眼中的6只，以mPEG350中含 30％的50/50 PLGH 0.18给药的12只眼中的7只，以NMP中含45％的50/50 PLGH 0.18给药的12只眼中的4只表现出结膜充血。以PEG300中含25％ 的50/50 PLGH 0.18给药的这些眼中的一只在第1天还表现出结膜肿胀。 以mPEG350中含30％的50/50PLGH 0.18给药的眼中有一只在第3天表现 出结膜分泌物增多；在研究过程中未观察到该眼有结膜充血。以NMP中 含45％的50/50 PLGH 0.18给药的眼中有两只表现出结膜充血的部位附近 的角膜透明性有一定程度的丧失；此观测现象仅在注射后的一天(第1 天)发生。
在第1天、第3天、第7天和/或第14天，在36只眼中的9只被观 察到测试物件从注射位点漏出或移位。以PEG300中含25％的50/50 PLGH 0.18给药的12只眼中的1只，以mPEG350中含30％的50/50 PLGH 0.18 给药的12只眼中的3只，以NMP中含45％的50/50 PLGH 0.18给药的12 只眼中的5只均被观察到测试物件漏出或移位。对于这些眼，测试物件 存在于结膜区域、角膜表面和/或第三眼睑。
在第21天，观察到给予两种PEG物件制剂之一的所有剩余眼中仅存 在有痕量的测试物件；在给予NMP制剂的所有剩余眼中，测试物件明显 存在并在这些位点有正常的血管反应。
对所有组的玻璃体液进行的细胞病理学研究结果表明，对于这些注 射制剂，比重、眼压、白细胞和蛋白质计数均为正常水平。此外，未观 察到畸形或炎症细胞。顾问病理学家认为，液体细胞学的研究结果与正 常玻璃体是一致的。
为评估聚合物降解和植入物的形态，在第3天、第14天和第28天 进行了所选择眼的尸检。在第3天，发现植入物附着于眼巩膜并且很牢 固。在第14天，发现植入物附着于眼的外侧，呈现为具有完整性但表现 出降解的迹象(软)。在第28天未发现植入物，并且未观察到先前存在 过植入物的迹象。
此项研究的结果表明，和在前四项评价玻璃体内和结膜下给药途径 的眼部评价研究中的观测现象一样，观察到类似的24小时观 测现象。这些观测现象大多限于结膜充血，这是对玻璃体内、结膜下或 筋膜囊下注射的典型反应。植入后直到第28天也未见延长的刺激作用或 异常细胞病理学。尸检显示，第14天存在的植入物稍有水解，并且正如 预计的一样，在第28天时间点未发现植入物。整个28天内无刺激作用， 表明筋膜囊下部位可接受并耐受植入物。
6.讨论
前三项短期体内眼部可行性研究的结果表明PEG300、PEG400、 mPEG350和NMP对于玻璃体内或结膜下的植入均是合适的载体 溶剂。采用这两种注射途径的任一种，在3天时间内这些载体溶剂表现 出极小的眼部和组织刺激作用。制剂未表现出大于进行了 玻璃体内评价的前述测试物件的刺激作用，并且可能为结膜下耐受的， 然而DMSO的生物相容性还可能有问题。此外，三醋精就被发现与眼部植 入不能相容，这归因于植入物构成较差以及刺激作用的问题。 已知在3天内PEG300、mPEG350和NMP 制剂与眼部植入物 相容后，用这些载体完成了两项长期刺激研究。长期刺激研究 的结果表明，对于与玻璃体内、结膜下或筋膜囊下注射的植入物而言， 在28天时间段内不存在显著刺激作用。而且，完成研究时不存在 表明了的降解如期进行，眼对降解产物也没有存留。
研究结果还表明，玻璃体内注射的植入物附着于眼的内表面而不是 漂浮在玻璃体液中。玻璃体内注射的眼的尸检表明，有的注射 孔的自动封闭导致其余的植入物锚定于眼内表面，这可以限制植入物在 玻璃体液内活动，这种活动会导致视力损伤。类似地，由于植 入物的黏着性，结膜下和筋膜囊下注射的植入物附着于眼的外侧表面。 这表明，由于植入物与眼的表面接触，可增加药物穿过外侧膜的大量转 运。由于为了满足更长的送递时间的需要，注射体积、聚合物浓度或药 物载量可能会增大，因而结膜下和筋膜囊下注射途径所表现出的可接受 性还增加了送递系统的灵活性。
总结：为确定在眼和眼周围注射后的送递系统的耐受性， 进行了一系列动物研究。在这些研究中，给兔注射几种溶液之 一。可对眼进行直接注射(玻璃体内注射)，或在结膜下(结膜下注射) 或穿过眼球背部的覆盖肌肉和神经的膜(筋膜囊下注射)进行注射。定 期观察了兔的局部反应和视力损失或损伤。此外，对眼内液体中损害的 任意指标进行了分析。
和预计用任意物质注射入眼一样，对于所有的溶液都观察 到很少的发红；然而这种发红在72小时内消失。在整个研究过程中眼内 压保持不变。更重要的是视力未受损害。显微镜下的眼内液体评价显示 白细胞计数(WBC)在整个研究过程中保持正常。该正常的WBC计数表明 眼无损伤、感染和/或炎症。而且，化学分析表明溶解于液体中的物质的 量保持正常。在研究过程的任意时间在任意治疗眼中均未观测到感染的 迹象或者感染性物质的出现。
这些研究结果证明在注射至眼和眼周围后，送递系统耐受 良好并且似乎为生物惰性。事实上，药物产品可减轻某些药物 的毒性作用。例如在随后的研究中，将通过将送递系统与对眼 产生刺激作用的化合物混合制备的制剂与溶解于水的相同化合物的影响 进行比较。直接观察表明溶解于水的刺激物产生显著肿胀、严重发红以 及眼有水样分泌物。此外，眼前部的覆盖层(角膜)从透明变为混浊。 角膜的这种变化导致视力部分丧失或完全丧失。然而注射含刺激物的 送递系统表现出仅为轻度至中度肿胀，中度发红以及眼覆盖层 保持透明。与眼瞬时暴露于水溶液中高浓度刺激物下比较而言，这种刺 激作用的减轻是送递系统在长时间内向眼内缓慢释放刺激物 的结果。这种缓慢释放减轻了刺激物的毒性作用，并将永久损伤的可能 性降至最小。
总之，含PEG300、mPEG350和NMP的制剂为玻璃体内或结 膜下植入可接受的载体。
本文所引述的所有出版物、专利和专利文件通过引用的方式纳入本 文，如同单独地通过引用的方式被纳入一样。通过参照各种具体的和优 选的实施方案和技术对本发明进行了描述。然而，应理解的是，在不脱 离本发明精神和范围的情况下可作出许多变换和修改方案。
应理解，为了清楚起见而在分别的实施方案中描述的本发明的某些 特征，也可以在一个单独的实施方案中组合起来。反而言之，为了简要 起见而在一个单独的实施方案中描述的本发明的各种特征，也可以分开 应用或以任意的子集组合的方式应用。