本发明涉及取代吡唑啉化合物、它们的制备方法、含这些化合 物的药物，和它们在制备用于治疗人和动物的药物中的用途。

甘油三酯是大多数脂肪在食物和体内存在的化学形式。甘油三 酯和胆固醇存在于血浆，一起形成血浆脂质。血浆中的甘油三酯源 自直接消耗的脂肪或由例如糖类合成。过量的食物摄取转化为甘油 三酯，并转运至脂肪细胞储存。高甘油三酯也可能是疾病的结果， 例如未经治疗的糖尿病。血浆中过量的甘油三酯(高甘油三酯血症)与 冠状动脉疾病有关，并可能与其它疾病发生有关。

因此，对甘油三酯，尤其血浆中的甘油三酯有作用的化合物可 用于预防和/或治疗有关疾病。

因此，本发明的目的是提供用作药物活性物质的新化合物，这 些药物特别适用于调节降低血浆中甘油三酯水平。

通过提供下列通式I的取代吡唑啉化合物、其立体异构体、相 应的盐和相应的溶剂合物，达到所述目的。

已发现，这些化合物对血浆中甘油三酯水平有显著的作用。

因此，在其一个方面中，本发明涉及以下通式的取代吡唑啉化 合物，

其中

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或 支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、 SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8 或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6 烷基，

彼此独立的R5和R6代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6- 烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、 SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10 和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支 链C1-6烷基；

R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤 原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R10、SH、SR10、 SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR10和- (C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独立代表直链或支链 C1-6烷基。

该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形 式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以 任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或 其相应的溶剂合物。

如果这些式I化合物适用以下条件，则非常优选这些化合物，

条件是：

如果R1和R7是H，则R5和R6两者代表苯环3-位和4-位上的Cl， 如果R2、R3和R4中的另外两个均代表H，则R2、R3和R4中任何一 个都不可代表苯环4-位上的F。

这些化合物对饮食相关物质，例如甘油三酯的血液水平有出乎 意料之外的作用。

优选的可被一个或多个取代基取代的直链或支链、饱和或不饱 和的脂族基团，可优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正 壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基、丙炔基、丁烯基和丁炔 基。

在本发明上下文中，应理解烷基和环烷基表示饱和和不饱和的 (但不是芳族)支链、无支链和环状烃，它们可以未被取代，或被单取 代或多取代。在这些基团中，C1-2-烷基代表C1-或C2-烷基、C1-3-烷 基代表C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基代表C1-、C2-、C3-或C4-烷 基，C1-5-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基代表C1-、 C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、 C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、 C7-或C8-烷基，C1-10-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、 C8-、C9-或C10-烷基，和C1-18-烷基代表C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、 C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、 C17-或C18-烷基。另外，C3-4-环烷基代表C3-或C4-环烷基，C3-5-环 烷基代表C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基代表C3-、C4-、C5-或 C6-环烷基，C3-7-环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8- 环烷基代表C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基代 表C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基代表C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7- 环烷基代表C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基代表C5-或C6- 环烷基，和C5-7-环烷基代表C5-、C6-或C7-环烷基。对于环烷基而 言，该术语还包括饱和环烷基，其中1或2个碳原子被S、N或O 杂原子置换。但是，单-或多-不饱和，优选单不饱和的、环中无杂原 子的环烷基，只要环烷基不是芳族系统，也特别落入术语环烷基中。 烷基和环烷基优选是甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、 1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基 乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己 基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环 戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基、(如果被 取代，也为CHF2、CF3或CH2OH)以及吡唑啉酮、氧代吡唑啉酮、[1，4]- 二烷或二氧戊环。

在本文中，除另有定义外，本发明上下文中与烷基和环烷基有 关的术语“取代”理解为表示至少一个氢被F、Cl、Br、I、NH2、SH 或OH取代，“多取代”基团理解为表示在不同或相同原子上被相同 或不同取代基进行几次取代，例如在同一C原子上取代三次，如CF3 情形，或在不同位置取代，如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情形。在本 文中，特别优选的取代基是F、Cl和OH。对于环烷基，氢也可被OC1-3- 烷基或C1-3-烷基，尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、CF3、甲氧基 或乙氧基取代(在每种情形中，可被单取代或多取代或未被取代)。

术语(CH2)3-6理解为表示-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4理解 为表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-， (CH2)4-5理解为表示-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 等。

芳基理解为表示具有至少一个芳环，但所有环中均无杂原子的 环系统。实例是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基或 茚满基，尤其9H-芴基或蒽基，它们可未被取代或被单取代或多取代。

杂芳基理解为表示杂环系统，这类系统具有至少一个不饱和环， 和可含有一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，且可被单取代或 多取代。杂芳基可提及的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、 吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、苯并-1，2，5- 噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二烷、 咔唑和喹唑啉。

在本文中，与芳基和杂芳基有关的“取代”理解为表示芳基或杂 芳基被R、OR、卤素，优选F和/或Cl、CF3、CN、NO2、NRR、 C1-6- 烷基(饱和的)、C1-6烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷基或C2-6-亚烷 基取代。

术语“盐”理解为表示按本发明使用的活性化合物的任何形式， 其中它采用离子形式，或带电荷和与反荷离子(阳离子或阴离子)结 合，或为溶液。此时，也可理解为它是活性化合物与其它分子和离 子的络合物，尤其是通过离子相互作用络合的络合物。

在本发明上下中，术语“生理上可接受的盐”表示如果适当用 于治疗，尤其如果用于或施用于人和/或哺乳动物时，生理上可耐受 的任何盐(通常表示无毒，尤其反荷离子不会导致毒性)。

可由阳离子或碱形成这些生理上可接受的盐，在本发明上下文 中，理解为表示按本发明使用的至少一种化合物-通常(去质子化)酸- 作为阴离子与至少一种优选无机阳离子形成的盐，该阳离子是生理 上可耐受的，尤其如果用于人和/或哺乳动物。特别优选碱金属和碱 土金属的盐，和含NH4的那些盐，但尤其是(一)或(二)钠、(一)或(二) 钾、镁或钙盐。

也可由阴离子或酸形成这些生理上可接受的盐，在本发明上下 文中，理解为表示按本发明使用的至少一种化合物-通常质子化的， 例如在氮上质子化的-作为阳离子与至少一种阴离子形成的盐，该阴 离子是生理上可耐受的，尤其如果用于人和/或哺乳动物。此时，在 本发明上下文中，尤其理解为与生理上可耐受的酸形成的盐，就是 说，与生理上可耐受的无机酸或有机酸形成的具体活性化合物的盐， 尤其如果用于人和/或哺乳动物。具体酸的生理上可耐受的盐的实例 是以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、 琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

按照本发明，术语“溶剂合物”理解为表示本发明活性化合物 的任何形式，其中该化合物通过非共价键与其它分子(多数可能是极 性溶剂)连接，尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物。

除非另外说明，本发明化合物也表示包括仅在一种或多种同位 素富集的原子存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构、不同 之处在于氢被氘或氚置换，或碳被13C-或14C-富集的碳置换或15N-富 集的氮的化合物，在本发明范围内。

在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R2、R3或R4中 的至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中的至少一个不同于氢。

在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R7代表氢。

在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R2、 R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独 立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R5 和R6代表直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R5 和R6代表甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R2代表苯环4- 位上的氯原子，而R3和R4代表氢。

在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R5和R6各自代 表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。

在优选的本发明实施方案中，对于式I化合物，R1代表氢、甲 基或乙基，优选氢。

在非常优选的本发明的再一方面，通式I化合物由通式II化合 物代表，

其中：

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R12或R13代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6- 烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、 氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，

彼此独立的R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6- 烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、SH、NH2、 甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，

该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形 式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以 任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或 其相应的溶剂合物。

在优选的本发明式II化合物实施方案中，彼此独立的R12和R13 代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R12 和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明式II化合物实施方案中，彼此独立的R14和R15 代表直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立的R14和R15 代表甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明式II化合物实施方案中，R13代表Cl，R12代表 氢。

在优选的本发明式II化合物实施方案中，R14和R15各自代表Cl。

在优选的本发明式II化合物实施方案中，R1代表氢、甲基或乙 基，优选氢。

在另一个优选的实施方案中，式I或II化合物选自：

5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，

任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。

本发明的另一个优选的实施方案还包括上述本发明化合物的任 何前药，和含该前药的任何药物以及其任何用途；尤其包括它们的 酯和醚。给定作用化合物前药的熟知制备方法实例对本领域技术人 员而言是已知的，可在例如Krogsgaard-Larsen等，Textbook of Drugdesign and Discovery，Taylor & Francis(2002年4月)中找到。

本发明的另一方面是化合物组合物，该组合物含至少一种通式I 的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立 体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体 的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、 其相应的盐或其相应的溶剂合物，

其中

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或 支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、 SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8 或-(C＝O)-NR8R9，其中每个取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6 烷基，

彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或 支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、- (C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、 -(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中每个取代基的R10和任选R11 独立代表直链或支链C1-6烷基；

和至少一种通式X的取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选 对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优 选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形 式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，

其中

R16代表任选至少单取代的苯基，

R17代表任选至少单取代的苯基，

R18代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原 子环成员的环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环 系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂芳基，其可与任选至少单 取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，

R19和R20相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不 饱和的任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取 代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至 少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂 芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过 直链或支链亚烷基结合；-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，条件是R19 和R20不同时代表氢，

R21代表直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的脂族基 团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成 员的环状脂族基团，其可与单环或多环环系统稠合；或任选至少单 取代的芳基或杂芳基，其可与单环或多环环系统稠合，和/或通过直 链或支链亚烷基结合；

R22和R23相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不 饱和、任选至少单取代的脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取 代、任选含至少一个杂原子环成员的环状脂族基团，其可与任选至 少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的芳基或杂 芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合，和/或通过 直链或支链亚烷基结合。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物， R2、R3或R4中的至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中的至少一个 不同于氢。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物， R5、R6或R7中的至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中的至少一个 不同于氢。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物， 彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3， 优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物， 彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3， 优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物， R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物， R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式I化合物， R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，通式I化合物由 通式II化合物代表，任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之 一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构 体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的 盐或其相应的溶剂合物，

其中

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直 链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、 SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物， 彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3， 优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物， 彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3， 优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物， R13代表Cl，R12代表氢。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物， R14和R15各自代表Cl。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式II化合物， R1代表氢、甲基或乙基，优选氢。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，式I或II化合物 选自：

5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，

任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物， R16代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：直链 或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、 CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NH2、NHR′、 NR′R″、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR′和-(C＝O)-NR′R″，其中各取代基 的R′和R″独立代表直链或支链C1-6烷基，优选R16代表任选被一个 或多个选自以下的取代基取代的苯基：甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3， 更优选R16代表在4-位被氯原子单取代的苯基。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物， R17代表任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：直链 或支链C1-6-烷基、直链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、 CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R′、SH、SR′、SOR′、SO2R′、NH2、NHR′、 NR′R″、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR′和-(C＝O)-NR′R″，其中各取代基 的R′和任选R″独立代表直链或支链C1-6烷基，优选R17代表任选被 一个或多个独立选自以下的取代基取代的苯基：甲基、乙基、F、Cl、 Br和CF3，更优选R17代表在其2-位和4-位被两个氯原子二取代的苯 基。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物， R18代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环 成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系 统稠合；或任选至少单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与任 选至少单取代的单环或多环环系统稠合；或-NR19R20-部分，优选R18 代表饱和、任选至少单取代、任选含一个或多个氮原子环成员的C3-8 环状脂族基团，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合； 或-NR19R20-部分，更优选R18代表吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基，其中 这些基团各自可被一个或多个C1-6-烷基取代；或-NR18R19-部分。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物， R19和R20相同或不同，代表氢原子、无支链或支链、饱和或不饱和、 任选至少单取代的C1-6-脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、 任选含至少一个杂原子环成员的C3-8-环状脂族基团，其可与任选至 少单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6 元芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合， 和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；-SO2-R21-部分或- NR22R23-部分，优选这些基团R19和R20中的一个代表氢原子，而这些 基团R19和R20中的另一个代表饱和或不饱和、任选至少单取代、任 选含至少一个杂原子环成员的C3-8-环状脂族基团，其可与任选至少 单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元 芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合；- SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，或R19和R20相同或不同，各自代表C1-6 烷基，更优选这些基团R19和R20中的一个代表氢原子，而这些基团 R19和R20中的另一个代表任选至少单取代的吡咯烷基、任选至少单 取代的哌啶基、任选至少单取代的哌嗪基、任选至少单取代的三唑 基、-SO2-R21-部分或-NR22R23-部分，或R19和R20相同或不同，代表 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物， R21代表直链或支链、饱和或不饱和、任选至少单取代的C1-6脂族基 团；饱和或不饱和、任选至少单取代、任选含至少一个杂原子环成 员的C3-8环状脂族基团，其可与单环或多环环系统稠合；或任选至少 单取代的5元或6元芳基或杂芳基，其可与单环或多环环系统稠合， 和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；优选R21代表C1-6- 烷基；饱和、任选至少单取代、可与单环或多环环系统稠合的环状 脂族基团；或任选被一个或多个C1-6烷基取代的苯基。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，对于式X化合物， R22和R23相同或不同，代表氢原子；无支链或支链、饱和或不饱和、 任选至少单取代的C1-6脂族基团；饱和或不饱和、任选至少单取代、 任选含至少一个杂原子环成员的C3-8环状脂族基团，其可与任选至少 单取代的单环或多环环系统稠合；或任选至少单取代的5元或6元 芳基或杂芳基，其可与任选至少单取代的单环或多环环系统稠合， 和/或通过亚甲基(-CH2-)或亚乙基(-CH2-CH2)-结合；优选R22和R23相 同或不同，代表氢原子或C1-6烷基。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，通式X化合物由 以下结构代表，其中：

R16代表在其4-位被卤原子，优选氯原子单取代的苯环，

R17代表在其2-位和4-位被两个卤原子，优选氯原子二取代的苯 环，

R18代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或-NR19R20- 部分，

R19代表氢原子或直链或支链C1-6-烷基，

R20代表直链或支链C1-6烷基，-SO2-R21-部分、吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、三唑基，其中每个杂环可被一个 或多个相同或不同的C1-6-烷基取代，和

R21代表任选被一个或多个可相同或不同的C1-6烷基取代的苯 基，

该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形 式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以 任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或 其相应的溶剂合物。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，化合物组合物包 含至少一种选自以下的式X化合物：

1)N-哌啶基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3- 甲酰胺，

2)N-([1，2，4]-三唑-4-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢- 1H-吡唑-3-甲酰胺，

3)N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢 -1H-吡唑-3-甲酰胺，

4)N，N-二乙基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑- 3-甲酰胺，

5)[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶- 1-基-甲酮，

6)N-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]- 4-甲基苯磺酰胺，

任选其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。

在优选的本发明化合物组合物的实施方案中，化合物组合物包 含至少一种选自以下的式X化合物：

5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，和

N-哌啶基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲 酰胺；

各自任选其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。

在另一方面，本发明也提供制备上述给出其中R1是氢的通式I 或II取代吡唑啉化合物的方法，在该方法中，使至少一种通式III苯 甲醛化合物

其中R2、R3和R4具有上述含义，

与通式(IV)丙酮酸酯(盐)化合物反应

其中G代表OR基团，R是支链或无支链的C1-6烷基，或G代 表O-K基团，且K是阳离子，优选无机阳离子，更优选碱金属阳离 子，最优选钠，

得到通式(V)化合物

任选将该化合物分离和/或任选纯化，在惰性气氛下，使该化合 物与通式(VI)的任选取代苯肼或其相应的盐反应，

其中R5、R6和R7具有以上含义，

得到通式(VII)化合物

其中R2、R3、R4、R5、R6和R7具有以上给出含义，任选将该化 合物分离和/或任选纯化，和如果在本发明通式I或II取代吡唑啉化 合物中，R1是直链或支链C1-4-烷基，则任选将它酯化为烷基酯。

还用以下流程I举例说明本发明方法：

流程I：

按例如Synthetic communications，26(11)，2229-33，(1996)中所 述，优选在至少一种碱的存在下，更优选在碱金属氢氧化物，例如 氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属甲醇盐如甲醇钠的存在下，使通式III 苯甲醛化合物与通式IV丙酮酸酯(盐)化合物进行反应。各自的阐述 通过引用结合到本文中，并形成本发明公开的一部分。优选所述反 应在质子反应介质，例如C1-4烷醇或其混合物中进行。

反应温度和反应时间可在很宽范围变化。优选的反应温度范围 为-10℃至反应介质的沸点。适宜的反应时间可以从例如几分钟至几 小时变化。

还优选按例如Synlett，(1)，147-149，2001中所述，使通式III苯 甲醛化合物与通式IV丙酮酸酯(盐)化合物的反应，在酸催化条件下 进行，更优选在三氟甲磺酸铜(II)的存在下，将混合物在二氯甲烷中 回流进行。各自的阐述通过引用结合到本文中，并形成本发明公开 的一部分。

优选使通式(V)化合物与通式(VI)的任选取代苯肼的反应，在适 宜的反应介质例如C1-4-醇，或醚例如二烷或四氢呋喃或这些前述 化合物中至少两种的混合物中进行。还优选所述反应可在酸的存在 下进行，其中酸可以是有机酸，例如乙酸和/或无机酸例如盐酸。另 外，反应还可在碱例如哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠 或乙醇钠的存在下进行，或也可使用这些碱中至少两种的混合物。

反应温度和反应时间可在很宽范围变化。适宜的反应温度范围 为室温，即约25℃至反应介质的沸点。适宜的反应时间可以从例如 几分钟至几小时变化。

可按本领域技术人员熟知的常规方法，通过引入适宜的离去基 团，将通式(VII)化合物的羧基活化以进一步反应。优选将通式(VII) 化合物转化为酰氯、酸酐、混合酸酐、C1-4烷基酯、活化酯例如对-硝 基苯酯。活化酸的其它熟知的方法包括用N，N-二环己基碳二亚胺或 六氟磷酸苯并三唑-N-氧代三(二甲氨基)(BOP))活化。

如果所述活化的通式(VII)化合物是酰氯，优选通过使通式(VII) 的相应酸与亚硫酰氯或草酰氯反应制备它，其中所述氯化剂也用作 溶剂。还优选使用另一种溶剂。适宜的溶剂包括烃，例如苯、甲苯 或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如乙 醚、二烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷。也可使用两种或多种同类 溶剂的混合物，或两种或多种不同种类的溶剂混合物。优选的反应 温度范围为0℃至溶剂的沸点，反应时间为几分钟至几小时。

如果所述活化的通式(VII)化合物是混合酸酐，优选，例如在碱 例如三乙胺或吡啶的存在下，在适宜的溶剂中，可通过使通式(VII) 的相应酸与氯甲酸乙酯反应，制备所述酸酐。

随后，可使活化化合物与烷基-醇反应，得到通式I或II化合物， R1是直链或支链C1-4-烷基。

在上述过程中，可能必须和/或需要保护敏感基团或试剂。可通 过本领域技术人员熟知的方法，引入和除去常规保护基团。

如果得到的通式I或II取代吡唑啉化合物本身是立体异构体， 尤其对映体或非对映体的混合物形式，可通过本领域技术人员熟知 的标准方法，例如层析方法或用手性试剂分级结晶，将所述混合物 分离。也可以通过立体选择性合成，得到纯立体异构体。

在再一方面，本发明还提供制备通式I或II取代吡唑啉化合物 及其立体异构体的盐的方法，其中优选在适宜的反应介质存在下， 使至少一种具有至少一个碱性基团的通式I或II化合物与至少一种 无机和/或有机酸反应。适宜的反应介质包括例如任何上述溶剂。适 宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸。硫酸、硝酸；适宜的有机酸 是例如柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或其衍生物、对-甲苯磺酸、 甲磺酸或樟脑磺酸。

在还再一方面，本发明还提供制备通式I或II取代吡唑啉化合 物或其立体异构体的盐的方法，其中优选在适宜的反应介质存在下， 使至少一种具有至少一个酸性基团的通式I或II化合物与一种或多 种适宜的碱反应。适宜的碱是例如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，它们 包括例如由碱金属、碱土金属衍生的合适阳离子或有机阳离子，例 如[NHnR4-n]+，其中n是0、1、2、3或4，R代表支链或无支链C1-4- 烷基。适宜的反应介质是例如任何上述介质。

也可通过本领域技术人员熟知的标准方法，得到通式I或II取 代吡唑啉化合物，其相应的立体异构体、相应的N-氧化物或相应的 盐的溶剂合物，优选水合物。

也可通过本领域技术人员熟知的方法，以它们的N-氧化物形式， 得到包含含氮原子的饱和、不饱和或芳环的通式I或II取代吡唑啉 化合物。

可酌情通过本领域技术人员熟知的常规方法，例如层析方法或 重结晶，将本发明通式I或II取代吡唑啉化合物、其相应的立体异 构体或盐，或溶剂合物或其任何中间体进行纯化和分离。

下列通式I和II取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、其相 应的N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物是毒理学上可接受的， 因此，适宜用作制备药物的药用活性物质。

发现以下通式(I)和(II)取代吡唑啉化合物、其立体异构体、其N- 氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物，具有调节血浆中甘油三酯水 平的性质。

含以下通式(I)和(II)取代吡唑啉化合物、它们的立体异构体、其 相应的N-氧化物、相应的盐和相应的溶剂合物，和以下通式(X)取代 吡唑啉化合物、它们的立体异构体、其相应的N-氧化物、相应的盐 和相应的溶剂合物的化合物组合物是毒理学上可接受的，因此，适 宜用作制备药物的药用活性物质。

发现以下通式X取代吡唑啉化合物、其立体异构体、其N-氧化 物、相应的盐和相应的溶剂合物，对大麻素受体、尤其大麻素1(CB1)- 受体具有高亲和力，即它们对这些受体起拮抗剂作用。在尤其关于 食物摄取的治疗期间，这些吡唑啉化合物尤其显示极少产生或不产 生耐受性。用吡唑啉化合物治疗结束后，发现与治疗前水平相比， 体重增加减小。

因此，本发明的另一方面涉及药物，该药物包含至少一种本发 明通式I或II取代吡唑啉化合物，和任选一种或多种药学上可接受 的赋形剂。

因此，本发明的另一方面涉及药物，该药物包含至少一种通式I 取代吡唑啉化合物，该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体 异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的 立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、 其相应的盐或其相应的溶剂合物，

其中

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或 支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、 SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8 或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6 烷基，

彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或 支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、- (C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、 -(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独 立代表直链或支链C1-6烷基；

和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R2、R3或R4中至 少一个代表氢，并且R2、R3或R4中至少一个不同于氢。

在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R5、R6或R7中至 少一个代表氢，并且R5、R6或R7中至少一个不同于氢。

在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R2、R3 和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立 的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，彼此独立的R5、R6 和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立 的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R2代表苯环4-位 上的氯原子，而R3和R4代表氢。

在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R5和R6各自代表 苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢。

在本发明药物实施方案中，对于式I化合物，R1代表氢、甲基 或乙基，优选氢。

在本发明药物实施方案中，式I化合物由通式(II)化合物代表， 任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外消旋体或 至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混合比例的 混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合 物，

其中

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直 链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、 SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，彼此独立的R2 和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立 的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，彼此独立的R14 和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或CF3，优选彼此独立 的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3。

在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，R13代表Cl，R12 代表氢。

在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，R14和R15各自代 表Cl。

在本发明药物实施方案中，对于式II化合物，R1代表氢、甲基 或乙基，优选氢。

在本发明药物实施方案中，式I或II化合物选自：

5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，

任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式。

本发明的另一个方面是药物，该药物含至少一种本发明化合物 组合物，和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在本发明药物实施方案中，药物用于调节血浆中甘油三酯水平， 和用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾 病和食物摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型 糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

在含本发明式I或II化合物的药物实施方案中，药物用于预防 和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内 分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。

在含本发明组合物的药物实施方案中，药物用于调节大麻素受 体，优选大麻素1(CB1)受体；用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、 免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、 胃肠道疾病或生殖性障碍。

在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗食物摄取性 疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛 素依赖性糖尿病)，优选肥胖症。

在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗精神病。

在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗酒精滥用和/ 或瘾癖、烟碱滥用和/或瘾癖、毒品滥用和/或瘾癖和/或药物滥用和/ 或瘾癖，优选毒品滥用和/或瘾癖和/或烟碱滥用和/或瘾癖。

在本发明药物实施方案中，药物用于预防和/或治疗一种或多种 选自以下的疾病：精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、神经变 性疾病、小脑性疾病、脊髓小脑性疾病、认知障碍、颅创伤、惊恐 发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、 早老性痴呆、雷诺氏病、震颤病、强迫性障碍、老年性痴呆、胸腺 病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍；包括骨质疏松症的骨病或 佩吉特骨病；癌症，优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型 癌症：脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、 胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌 和前列腺癌，更优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种类型的癌 症：结肠癌、肠癌和前列腺癌；药物引起的运动障碍、张力障碍、 内毒素血性休克、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、硬 化性斑块、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、搔痒症、疼痛或增强麻 醉性和非麻醉性镇痛药的镇痛效果，或影响肠通过。

所述药物还可含一种或多种上述通式I取代吡唑啉化合物、其 立体异构体、其相应的N-氧化物、其生理上可接受的盐或其生理上 可接受的溶剂合物的任何组合。

特别优选所述药物适用于预防和/或治疗酒精滥用、毒品滥用和/ 或药物滥用，优选毒品滥用和治疗肥胖症。

经常是滥用目标的药物和/或毒品包括阿片类、巴比妥类、大麻、 可卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯并二氮杂类药物。

本发明药物可以是适宜人和/或动物，优选包括婴儿、儿童和成 人的人使用的任何形式，并可由本领域技术人员已知的标准方法制 备。药物的组合物可根据给药途径而变化。

可例如经肠胃外给予本发明药物和用于组合的常规注射液体载 体，例如水或适宜的醇。用于注射的常规药用赋形剂，例如稳定剂、 增溶剂和缓冲剂可包括在此类注射用组合物内。可例如肌内、腹膜 内或静脉内注射这些药物。

可通过常规混合、填充或压片方法，制备固体口服组合物(优选 液体组合物)。可用大量填充剂，用重复混合操作使活性药物分布在 那些组合物中。此类操作是本领域中的常规方法。可例如通过湿法 或干法制粒制备片剂，任选按通常药学实践中熟知的方法，尤其用 肠溶衣包衣。

用标准方法，例如在西班牙和美国药典和类似的参考教材中阐 述或参考的那些方法，制备所述制剂。

还可将本发明药物配制成固体或液体形式的口服给药组合物， 该组合物含一种或多种生理上配伍的载体或赋形剂。这些组合物可 含常用的组分，如粘合剂、填充剂、润滑剂和可接受的湿润剂。这 些组合物可采用任何常规形式，例如片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂、 水性或油性溶液、混悬液、乳液，或适宜使用前用水或其它适宜的 液体介质溶解，用于即释或延缓释放的干粉形式。

用于给药的液体口服形式还可含某些添加剂，例如甜味剂、矫 味剂、防腐剂和乳化剂。还可配制成含食用油的、用于口服给药的 非水液体组合物。还可按单位剂量，便利地将此类液体组合物用例 如明胶胶囊风囊。

还可局部或通过栓剂给予本发明组合物。

人和动物用日剂量，可根据具有在各自物种中基础的因素或其 它因素，例如年龄、性别、重量或病情程度等而变化。人用日剂量 范围可优选1-2000，优选1-1500，更优选1-1000mg活性物质，每 日一次或几次给药。

本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉 化合物，或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上 可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油 三酯水平和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系 统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、 II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉 化合物(和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用 途，该药物用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、 心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或 生殖性障碍。

本发明的另一优选方面是至少一种本发明化合物组合物(和任选 一种或多种药学上可接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用 于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体；预防和/或治疗中枢神 经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、 呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖性障碍。

本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉 化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可 接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗食物 摄取性疾病，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非 胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症。

本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉 化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可 接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗精神 病。

本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉 化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可 接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗酒精 滥用和/或瘾癖、烟碱滥用和/或瘾癖、药物滥用和/或瘾癖和/或毒品 滥用和/或瘾癖，优选毒品滥用和/或瘾癖或烟碱滥用和/或瘾癖。

本发明的另一优选方面是至少一种本发明式I或II取代吡唑啉 化合物或至少一种本发明化合物组合物(和任选一种或多种药学上可 接受的赋形剂)在制备药物中的用途，该药物用于预防和/或治疗一种 或多种选自以下的疾病：精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫症、 神经变性疾病、小脑性疾病、脊髓小脑性疾病、认知障碍、颅创伤、 惊恐发作、周围神经病、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿舞蹈 病、早老性痴呆、雷诺氏病、震颤病、强迫性障碍、老年性痴呆、 胸腺病、迟发性运动障碍、双相性精神障碍；包括骨质疏松症的骨 病或佩吉特骨病；癌症，优选预防和/或治疗选自以下的一种或多种 类型癌症：脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食管癌、胃癌、肝癌、膀胱 癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、 肠癌和前列腺癌，更优选预防和/或治疗一种或多种类型选自以下的 癌症：结肠癌、肠癌和前列腺癌；药物引起的运动障碍、张力障碍、 内毒素血性休克、出血性休克、低血压、失眠症、免疫性疾病、硬 化性斑块、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、搔痒症、疼痛或增强麻 醉性和非麻醉性镇痛药的镇痛效果，或影响肠通过。

本发明的另一优选方面是至少一种通式I的取代吡唑啉化合物， 该化合物任选为优选对映体或非对映体的立体异构体之一形式、外 消旋体或至少两种优选对映体和/或非对映体的立体异构体以任何混 合比例的混合物形式，或其相应的N-氧化物、其相应的盐或其相应 的溶剂合物，

其中

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或 支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、-(C＝O)-R8、 SH、SR8、SOR8、SO2R8、NH2、NHR8、NR8R9、-(C＝O)-NH2、-(C＝O)-NHR8 或-(C＝O)-NR8R9，其中各取代基的R8和R9独立代表直链或支链C1-6 烷基，

彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、直链或 支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、- (C＝O)-R10、SH、SR10、SOR10、NH2、NHR10、NR10R11、-(C＝O)-NH2、 -(C＝O)-NHR10和-(C＝O)-NR10R11，其中各取代基的R10和任选R11独 立代表直链或支链C1-6烷基；

和任选一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用 途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神 经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其 贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖 尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式I取代吡唑啉化合物，其 中R2、R3或R4中至少一个代表氢，并且R2、R3或R4中至少一个不 同于氢，在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水 平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾 病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型 糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物， 其中R5、R6或R7中至少一个代表氢，并且R5、R6或R7中至少一个 不同于氢，在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯 水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统 疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II 型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物， 其中彼此独立的R2、R3和R4代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子 或CF3，优选彼此独立的R2、R3和R4代表氢、甲基、乙基、F、Cl、 Br和CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯 水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统 疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II 型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物， 其中彼此独立的R5、R6和R7代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子 或CF3，优选彼此独立的R5、R6和R7代表氢、甲基、乙基、F、Cl、 Br和CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯 水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统 疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II 型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物， 其中R2代表苯环4-位上的氯原子，而R3和R4代表氢；在制备药物 中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗 中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病， 尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖 性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物， 其中R5和R6各自代表苯环2-位和4-位上的氯原子，而R7代表氢； 在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预 防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物 摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非 胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式I的取代吡唑啉化合物， 其中R1代表氢、甲基或乙基，优选氢；在制备药物中的用途，该药 物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾 病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、 厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优 选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一优选方面是至少一种式(I)的取代吡唑啉化合物， 其中通式(I)化合物由通式(II)化合物代表，任选为优选对映体或非对 映体的立体异构体之一形式、外消旋体或至少两种优选对映体和/或 非对映体的立体异构体以任何混合比例的混合物形式，或其相应的 N-氧化物、其相应的盐或其相应的溶剂合物，

其中

R1代表氢或直链或支链C1-4-烷基，

彼此独立的R12、R13、R14或R15代表直链或支链C1-6-烷基、直 链或支链C1-6-烷氧基、卤原子、CH2F、CHF2、CF3、CN、OH、NO2、 SH、NH2、氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和CF3，

在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平， 和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和 食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿 病(非胰岛素依赖性糖尿病)、优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物， 其中彼此独立的R12和R13代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或 CF3，优选彼此独立的R12和R13代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和 CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平， 和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和 食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿 病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物， 其中彼此独立的R14和R15代表氢、直链或支链C1-6-烷基、卤原子或 CF3，优选彼此独立的R14和R15代表氢、甲基、乙基、F、Cl、Br和 CF3；在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平， 和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和 食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿 病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合物， 其中R13代表Cl，R12代表氢；在制备药物中的用途，该药物用于调 节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其 中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、 恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症 和糖尿病。

本发明的另一优选实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合 物，其中R14和R15各自代表Cl；在制备药物中的用途，该药物用于 调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤 其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、 恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症 和糖尿病。

本发明的另一优选实施方案是至少一种式II的取代吡唑啉化合 物，其中R1代表氢、甲基或乙基，优选氢；在制备药物中的用途， 该药物用于调节血浆中甘油三酯水平，和预防和/或治疗中枢神经系 统疾病，尤其中风；心血管系统疾病和食物摄取性疾病，尤其贪食 症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)， 优选肥胖症和糖尿病。

本发明的另一实施方案是至少一种式I或II的取代吡唑啉化合 物，其中式I或II化合物选自：

5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸，

任选相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物形式；

在制备药物中的用途，该药物用于调节血浆中甘油三酯水平， 以及预防和/或治疗中枢神经系统疾病，尤其中风；心血管系统疾病 和食物摄取性疾病，尤其贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症、II型糖 尿病(非胰岛素依赖性糖尿病)，优选肥胖症和糖尿病。

用以下实施例帮助说明本发明。给出这些示例性实施例仅为举 例，并无意限制本发明。

注：在以下实施例的试验数据中：

and＝和

film＝薄膜

实施例：

实施例0代表式I或II化合物。

实施例0：

5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸

a)4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸

在三颈烧瓶中，将对-氯苯甲醛(13,3g，95mmol)丙酮酸乙酯(10g， 86mmol)溶于150ml无水乙醇。将溶液冰冷却至0℃，滴加入NaOH 水溶液(3.8g溶于45mL水)，保持温度低于或等于10℃，由此形成 黄-橙色沉淀。在0℃下，将反应混合物搅拌1小时，在室温下(约25 ℃)，再搅拌1.5小时。随后，将反应混合物冷却至约5℃，过滤，将 不溶性4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸钠盐分离。

将滤液置于冰箱过夜，由此形成更多沉淀物，将其滤出，与第 一部分盐合并，用乙醚洗涤。然后用2N HCl溶液处理4-(4-氯苯基)- 2-氧代-3-丁烯酸钠盐，搅拌若干分钟，过滤，将4-(4-氯苯基)-2-氧代 -3-丁烯酸固体分离，干燥，得到12.7g需要的产物(理论收率的70％)。

IR(KBr，cm-1)：3500-2500，1719,3，1686,5，1603,4，1587,8，1081,9.

1H NMR(CDCl3，δ)：7,4(d，J＝8,4Hz，2H)，7,5(d，J＝16,1Hz，1H)，7,6(d，J＝8,4Hz， 2H)，8,1(d，J＝16,1Hz，1H).

a2)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸

在备选路线中，用CH3-C(O)-C(O)-O-Na+(丙酮酸钠)代替丙酮酸 乙酯，溶于乙醇水溶液。

b)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸

在氮气氛下，将按步骤a)得到的4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-丁烯酸 (12.6g，60mmol)、2，4-二氯苯肼盐酸盐(12.8g，60mmol)和冰乙酸(200 mL)混合，加热回流4小时，冷却至室温(约25℃)，放入冰水中，由 此得到粘稠块状物，用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷部分用水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到浅黄色固体(12.7g，理 论收率的57％)。

IR(KBr，cm-1)：3200-2200，1668,4，1458，1251,4，1104,8.

1H NMR(CDCl3，δ)：3,3(dd，1H)，3,7(dd，1H)，5,9(dd，1H)，7,09-7,25(m，7H).

实施例1-6代表式X化合物。

实施例1：

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲 酰胺

(a)5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯

在氮气氛下，将按实施例0得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯 基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸(2.5g，6.8mmol)溶于4mL亚硫酰氯，加热 回流2.5小时。将过量的亚硫酰氯从反应混合物中减压除去，得到的 粗残余物(2.6g)使用时无须任何进一步纯化。

IR(KBr，cm-1)：1732,3，1700，1533,3，1478,1，1212,9，826,6.

可以该化合物为原料，使该化合物与适宜的烷醇反应，制备其 中R1是直链或支链C1-4-烷基的通式I和II化合物。

(b)N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰 胺

在氮气氛下，将N-氨基哌啶(0.6mL，5.6mmol)和三乙胺(4mL) 溶于二氯甲烷(25mL)。将所得混合物冰冷却至0℃，滴加入步骤(c) 中得到的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酰氯的二 氯甲烷(15mL)溶液。将得到的反应混合物在室温下(约25℃)搅拌过 夜。随后，将反应混合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪中蒸发至干。使得到的粗固体 在乙醇中结晶。将结晶固体过滤滤出，将母液浓缩，得到第二份结 晶产物。将两部分合并，得到总量1.7g(理论收率的57％)N-哌啶基- 5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺，熔点183-186 ℃。

IR(KBr，cm-1)：3222,9，2934,9，1647,4，1474,7，1268,3，815,6.

1H NMR(CDCl3，δ)：1,4(m，2H)，1,7(m，4H)，2,8(m，4H)，3,3(dd，J＝6,1 y 18,3Hz， 1H)，3,7(dd，J＝12,5 and 18,3Hz，1H)，5,7(dd，J＝8,1 and 12,5Hz，1H)，7,0-7,2(m， 6H)，7,4(s，1H).

按类似于实施例1所述方法，并结合实施例0，制备以下实施例 2-6化合物。

实施例2：

N-([1，2，4]三唑-4-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢- 1H-吡唑-3-甲酰胺

熔点：134-138℃。

IR(KBr，cm-1)：3448，1688，1477，1243，1091，821.

1H NMR(CDCl3，δ)：3,1(dd，J＝6,2 and 17,9Hz，1H)，3,7(dd，J＝12,3 and 17,9Hz，1H)，5,9(dd，J＝6,2 and 12,3Hz，1H)，7,2-7,5(m，7H)，8,7(s，2H)，12,0 (bs，1H)，

实施例3：

N-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢- 1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐

熔点：150-155℃。

IR(KBr，cm-1)：3433，1685，1477，1296，1246，1088，1014，825.

1H NMR(CDCl3，δ)：2,7(d，J＝4,2Hz，3H)，3,0-3,4(m，9H)，3,6(dd，J＝11,9 and 17,9Hz，1H)，5,8(dd，J＝5,5 and 11,9Hz，1H)，7,1(d，J＝8,4Hz，2H)，7,25(2d， J＝8,4 and 8,7Hz，3H)，7,4(d，J＝2,2Hz，1H)，7,5(d，J＝8,7Hz，1H)，9,8(s，1H)， 11,2(bs).

实施例4：

N，N-二乙基-5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑- 3-甲酰胺

以油状物形式，得到该化合物。

IR(film，cm-1)：2974，1621，1471，1274，1092，820.

1H NMR(CDCl3，δ)：1,2(m，6H)，3,3-3,9(m，6H)，5,6(dd，J＝5,8 and 11,7Hz， 1H)，7-7,25(m，7H).

实施例5：

[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基]-哌啶-1- 基-甲酮

熔点：105-110℃。

IR(KBr，cm-1)：2934，1622，1470，1446，1266，1010，817，

1H NMR(CDCl3，δ)：1,7(m，6H)，3,4(dd，J＝5,7 and 17,9Hz，1H)，3,7(m，3H)， 3,9(m，2H)，5,6(dd，J＝6,1 y 11,9Hz，1H)，7-7,25(m，7H).

实施例6：

N-[5-(4-氯-苯基)-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-羰基]-4- 甲基-苯磺酰胺

得到该化合物，为无定形固体形式。

IR(KBr，cm-1)：1697，1481，1436，1340，1169，1074，853.

1H NMR(CDCl3，δ)：2,4(s，3H)，3,2(dd，J＝6,6 and 18,3Hz，1H)，3,6(dd，J＝12,8 and 18,3Hz，1H)，5,8(dd，J＝6,6 and 12,8Hz，1H)，7(d，J＝8,2Hz，2H)，7,2(s，1H)，7,3-7,4 (m，6H)，8(d，J＝8,1Hz，2H)，9(s，1H).

实施例7：

N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺 的N-氧化物

在氮气惰性气氛下，将N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)- 4，5-二氢吡唑-3-甲酰胺(0.15g，332mmol)溶于7ml二氯甲烷。将得到 的溶液冰冷却至0℃，分几批加入间-氯过苯甲酸(0.204g，0.83mmol)。 搅拌15分钟后，通过薄层层析的控制表明已经无起始原料。然后缓 慢加入饱和碳酸氢钠溶液，将有机相分离，用水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤。将滤液蒸发至干，粗产物经柱层析纯化，得到78mg(理 论收率的50％)N-哌啶基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢吡唑 -3-甲酰胺的N-氧化物，为白色固体形式，熔点115-120℃。

IR(KBr，cm-1)：3202，1678，1654，1474，1309，1107.

1H-NMR(CDCl3，δ)：1.6(m，2H)，1,8-2.0(m，4H)，2.55(m，2H)，3.3(dd，J＝6,3Hz and 18,2Hz，1H)，3.7(m，3H)，5.8(dd，J＝6.3Hz and 12.5Hz，1H)，7,0-7.3(m，7H)， 8.5(s，1H)

药理数据/试验：

实施例0化合物是高血液甘油三酯水平抑制剂。在用高脂肪食 物饲养的肥胖小鼠中研究该作用。在下文中，阐述该研究方法和得 到的结果。

I.调节血浆中甘油三酯的体内试验

用得自Charles River(法国)的6周龄雄性小鼠B6Lep ob/ob进行 该研究。将小鼠分成3组：I(对照)、II(溶媒)、III(实施例0)。

I组：给予I组动物标准食物(D-12450B，Research Diets，NJ， USA)。

II组：用高脂肪食物(D-12492，Research Diets，NJ，USA)饲养II 和III组动物，两种情况均饲养7周(对比1和2)。

III组：用高脂肪食物(D-12492，Research Diets，NJ，USA)饲养III 组动物，两种情况均饲养7周(对比1和2)。

在7周饲养期结束后，开始处理期(14天)：经口给予II组小鼠 溶媒(10ml/kg/天，阿拉伯胶水溶液，5％W/V)。经口给予III组30 mg/kg/天本发明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二 氢-吡唑-3-甲酸。不对I组进行任何处理。三组小鼠的饮食与前期的 相同。

在14天处理期结束时，测定动物的血液甘油三酯水平。

用测试条“脂质板”和PA Instruments Polymer Technology Systems Indianapolis，IN-46268，USA的光度分析仪Cardio-Check测试系统(由 Novalab Iberica S.A.L，Madrid，Spain在西班牙分销)，进行全血样品 分析。

得到的结果如下：   组别   食物   处理   甘油三酯，全   血水平(mg/dl)   相对水平   I   标准   -   61   100％   II   高脂肪   溶媒   10ml/kg/日   po   122.4(*)   200.6％   III   高脂肪   实施例0   30mg/kg/日   po   67.5(N.S.)   110.6％

(*)：p＜0.05，先进行Anova，然后Bonferronl t-检验，与I组对比。

NS：与I组对比，无显著性差异。

结果表明，接受高脂肪食物的II组小鼠的甘油三酯血液水平明 显比对照组I高。但给予实施例0化合物(III组)，甘油三酯血液水平 改善，该水平与接受标准食物的I组水平没有不同。

图1表示血浆中甘油三酯水平明显降低。与未用实施例0化合 物处理的II组中发现明显升高水平相比，水平(III组)返回对照I组水 平。

因此，证明本发明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯 基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸，对高甘油三酯血液水平有抑制作用。

参考文献

1.-Lambert P.D.等“Cyllary neurotrophic factor activates leptin-like pathways and reduces body fat”(Cyllary神经营养因子激活瘦素样途径 和减少身体脂肪)

P.N.A.S.2001，28(8)：4652-4657

2.-Grasa M.M.等“Oleoyl-Estrone lowens the body weight of both ob/ob and db/db mice”(油酰基-雌酮减少ob/ob和db/db小鼠的体重)

Hozm.Metab.Res 2000.32：246-250

II.调节血浆中甘油三酯的体内试验

在进行与以上所示试验相似的第二组实验中，测定食物引起肥 胖小鼠的血液中TG(甘油三酯)水平。将接受高脂肪食物、经6天饲 养期后的小鼠用溶媒(0.5％HPMC)经口，或用实施例0化合物(30 mg/kg/天，经口)处理。

在开始处理第28天后，测定血中TG水平。

用溶媒处理组的TG(甘油三酯)水平为1.28±25mmol/l，用本发 明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲 酸处理组的TG仅为0.80±0.07mmol/l。结果的ANOVA析因分析有 非常显著性统计学意义，与溶媒组相比，Fisher事后(post-hoc)检验为 ***p＜0.005。

因此，再次证明本发明实施例0化合物5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯 苯基)-4，5-二氢-吡唑-3-甲酸，对高甘油三酯血液水平有抑制作用。