谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的重要兴奋性神经递质。通 过激活以下两种受体家族介导中枢神经系统(CNS)中谷氨酸突触响 应：称为离子型谷氨酸受体的配体门控的阳离子通道，和称为代谢 型谷氨酸受体(mGluR)的G-蛋白-偶联受体。迄今为止，已克隆8种 mGluR亚型和剪接变体，并在功能研究中表征(Schoepp 等.Neuropharmacology，1999，38，1431-1476)。按照结构同源性、药理 学和信号转导机理，这8种mGluR分为3类。
I组受体(mGluR1和mGluR5)通过Gq/11蛋白与激活的磷脂酶C (PLC)偶联，导致磷酸肌醇(P1)水解，从细胞内储库释放钙。而II组 (mGluR2和mGluR3)和III组(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) 通过G1/G0蛋白与腺苷酸环化酶(AC)负性偶联，因而抑制环 AMP(cAMP)形成(Francesconi and Duvoisin，1998)。
谷氨酸和疼痛
慢性疼痛是远未满足医疗需要的领域。对大多数通常使用镇痛 药包括阿片类药物的患者而言，目前的疗法不恰当，且慢性疼痛经 常难以控制。谷氨酸在感受伤害的处理中起主要作用。包括多个 mGluR在内的谷氨酸受体在脑的相关部位、脊髓和涉及疼痛感觉和 传导的周围表达。
慢性疼痛可能是由组织损伤和疾病(炎性疼痛)或中枢和周围神经 系统(神经病性疼痛)所致，并与严重的特征在于以下的慢性感觉紊乱 有关：自发性疼痛、痛觉过敏(对疼痛刺激反应过度)和异常性疼痛(将 无害刺激错误地感觉为疼痛)。人患者的普遍症状包括冷痛觉过敏、 机械性异常性疼痛和不常见的热痛觉过敏。
慢性疼痛是真正的疾病。据认为，它是感受伤害处理中心的突 触可塑性的结果，即一种称为“中枢性致敏”的现象，它由脊髓后角神 经元增加的兴奋性组成。经鉴别，谷氨酸受体在中枢性致敏中起主 要作用。涉及感受伤害处理的突触可塑性需要激活离子型谷氨酸受 体NMDA，且这种可塑性受包括mGluR1在内的多种mGluR的调节。 在预防和治疗损伤后持续性疼痛的多种实验疗法中对NMDA受体拮 抗剂进行测试。但是，存在与使用NMDA拮抗剂有关的明显的不需 要副作用，大部分原因是因为那些受体在通过神经系统的正常兴奋 性突触传递中的关键作用所致。这些副作用包括精神病(pyschosis)、 功能亢进、疲劳、头晕，且在NMDA拮抗剂水平较高的情况，会出 现遗忘和神经元毒性。设计针对负责感受伤害持续改变的mGluR的 药物，例如mGluR1拮抗剂可减少兴奋性传导作用，因为它们在后角 中起NMDA受体-依赖性可塑性调节剂的作用，同时将传递思维异常 增加有效调节为持续疼痛状态的基础。因此，mGluR拮抗剂可在慢 性疼痛状态中充分发挥临床治疗作用，而无NMDA受体拮抗剂固有 的副作用。
mGluR1和疼痛
许多行为(Fisher等Neuroreport，1998，20，1169-1172；Fundytus等 Neuroreport.1998，9，731-735；Bhave等Nature Neurosci.，2001，4，417- 423；Dolan等.Neuropharmacology，2002，43，319-326；Dolan等Pain， 2003，106，501-512)和电生理(Young等Neuropharmacology，1994，33， 141-144；和Young等Brain Res.，1997，777，161-169)研究证实I组 mGluR，尤其mGluR1受体在包括痛觉过敏和炎症机理在内的CNS 中感受伤害处理中具有特殊作用。在脊髓中，mGluR1似乎主要位于 遍布后角和前角的突触后元件(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24， 550-552)。经拮抗剂、抗体和反义寡核苷酸证实，在慢性感受伤害中， 脊髓mGluR1被内在激活。鞘内给予mGluR1拮抗剂后，在福尔马林 诱发感受伤害行为第2期中产生镇痛作用(Neugebauer，Trends Neurosci.，2001，24，550-552)。行为研究还证实脊髓mGluR1受体在 脊髓损伤和神经病性疼痛的结扎模型中起作用。在脊髓损伤后的大 鼠中，mGluR1表达增加，这可能介导由损伤诱发的慢性中枢性痛 (Mills和Hulsebosch，Neurosci.Lett，2002，319，59-62)。通过鞘内输注 反义寡核苷酸击倒脊髓mGluR1，可减轻神经病性大鼠的冷痛觉过敏 和机械性异常性疼痛(Fundytus等Br.J.Pharmacol.，2001，132，354- 367；和Fundytus等Pharmacol.Biochem.Behav.，2002，73，401-410)。 此外，通过脊髓给予抗mGluR1 IgG抗体可减少神经病性大鼠的冷痛 觉过敏，但对机械性异常性疼痛无效(Fundytus等Neuroreport，1998，9， 731-735)。通过在麻醉动物中进行的电生理体内研究表明，mGluR1 受体在与疼痛有关的中枢性致敏中关键作用在单个细胞水平上被加 强。在辣椒碱疼痛模型中，脊髓内给予mGluR1拮抗剂，可抑制灵长 类动物脊髓丘脑束神经元对短暂有害但无大碍的机械性皮肤刺激和 中枢性致敏产生反应(Neugebauer等J.Neurophysiol.，1999，82，272- 282)。在mGluR1表达击倒的大鼠中，多种感觉后角神经元对在局部 重复使用C-纤维刺激性芥末油引起的有害输入的反应比控制神经元 明显减少；对无害性皮肤刺激的反应无明显不同(Young等J.Neurosci.， 1998，18，10180-10188)。
发明概述
在其许多实施方案中，本发明提供新的一类可用作代谢型谷氨 酸受体(mGluR)拮抗剂，尤其用作选择性mGluR1拮抗剂的三环化合 物；制备此类化合物的方法；含一种或多种此类化合物的药用组合 物；制备含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；和用此类化 合物或药用组合物治疗、预防、抑制或缓解与mGluR，尤其mGluR1 有关的一种或多种疾病的方法。
在一个方面，本发明申请公开式I化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物或酯：

式I
其中：
J1、J2、J3和J4独立为N、N→O或C(R)，条件是J1、J2、J3和J4 中的0-2个为N或N→O；
为单键或双键；
R选自H、卤基、-NR6R7、-OR6、-SR6、-CF3、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-CN、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、- N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6、- N(R6)C(O)NR6R7、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选 被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或 (＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(=S)取代的环烷基烷基 和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中所述烷基、 芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基 和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、 任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳 基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取 代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、- OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、 -OCOR6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、- S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基 连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
X为O、S、N(R8)、C(O)或C(RaRb)；
R1选自H、-OR6、-SR6、-NR6R7、卤基、烷基、芳基、杂芳基、 芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任 选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或 (＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基 烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、 杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多 个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一 个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任 选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂 环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、 -NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、 -OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7， 或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R2选自H、卤基、烷基、-N(R12)2、-OR12和-SR12，其中所述烷 基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、羟基或烷 氧基；或R1和R2任选连在一起形成(＝O)或(＝S)；
R3选自H、-NR6R7、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、 任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O) 或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷 基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中所述烷 基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基 烷基和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代： 卤基、任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取 代的芳基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个 R11取代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、 -OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、 -OC(O)R6、-C(O)NR6R7、-N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、- S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基 连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R4选自H、-OR6、(＝O)、(＝S)、-SR6、-NR6R7、卤基、烷基、芳 基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代 的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(=S)取代的杂环基、任选被一个 或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S) 取代的杂环基烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳 烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基和杂环基烷基任选被独立选自 以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的 烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取 代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多 个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、 -OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、-OC(O)R6、-C(O)NR6R7、 -N(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、-S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或 -N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二 氧基；或R3和R4任选与插入的原子连接在一起形成5元-8元杂环， 除插入的氮外，该杂环具有0-3个独立选自O、N或S的杂原子；
当 为单键时，R5为R3，且当 为双键时，R5不存在；
R6和R7独立选自H、烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳基、 杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环 烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基、任选被一个或多 个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代 的杂环基烷基；其中除H以外的R6和R7中的各成员任选被独立选自 以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被一个或多个R11取代的 烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任选被一个或多个R11取 代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂芳基、任选被一个或多 个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、 -OR10、-SR10、-NR9R10、-C(O)R10、-C(O2)R10、-OC(O)R10、-C(O)NR9R10、 -N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、-S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10 或-N(R9)C(O)NR9R10，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙 二氧基；或当与同一氮原子连接时，R6和R7任选与该氮原子连接在 一起形成3元-7元杂环，除所述氮原子外，该杂环含独立选自O、N 或S的0-3个杂原子；
Ra选自H、卤基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和N(R12)2；
Rb选自H、卤基、烷基、羟基烷基和烷氧基烷基；
R8选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被 一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S) 取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基和任 选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中除H以外的各R8 成员任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被 一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任 选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂 芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、 -OCH2F、-CN、-NO2、-OR10、-SR10、-NR10R10、-C(O)R10、-C(O2)R10、 -OC(O)R10、-C(O)NR9R10、-N(R9)C(O)R10、-OS(O2)R10、-S(O2)R10、- S(O2)NR9R10、-N(R9)S(O2)R10或-N(R9)C(O)NR9R10，或两个相邻取代 基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；
R9为H或烷基；
R10选自H、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选被 一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S) 取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基、任 选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基，其中除H以外的各R11 成员任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、任选被 一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳基、任 选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取代的杂 芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCHF2、-OCH2F、 -OCF3、-CN、-NO2、-OR12、-SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、 -OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、 -S(O2)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)，或两个 相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；或当与同一氮原子 连接时，R9和R10任选与所连接的氮原子连接在一起形成3元-7元杂 环，除所连接的氮外，该杂环含有独立选自O、N或S的0-3个杂原 子；且与同一氮原子连接的两个R12任选与所连接的氮原子结合在一 起形成3元-7元杂环，除所连接的氮外，该杂环含有独立选自O、N 或S的0-3个杂原子；
R11为卤基、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR12、 -SR12、-N(R12)(R12)、-C(O)R12、-C(O2)R12、-OC(O)R12、-C(O)N(R12)(R12)、 -N(R12)C(O)R12、-OS(O2)R12、-S(O2)R12、-S(O2)N(R12)(R12)、- N(R12)S(O2)R12或-N(R12)C(O)N(R12)(R12)；且
R12为H或烷基。
式I化合物可用作选择性代谢型谷氨酸受体1拮抗剂，因此可 用于治疗和预防疼痛(亲神经性或炎性)、偏头痛、焦虑症、尿失禁和 神经变性疾病如早老性痴呆。
详述
在一个实施方案中，本发明公开结构式I代表的三环化合物， 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各部分如上所述。
在另一个实施方案中，本发明公开式I三环化合物，或其药学 上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各部分如上所述，并具备下列 条件1-11中之一：
条件1：当 为双键；R5不存在；R1和R2结合在一起为(＝O)； X为O、S或NR12时；则R3不为H；
条件2：当 为双键；R5不存在；R1和R2结合在一起为(＝O) 时；则
(a)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；
X为S或O；
R3为3-(3-羟基哌啶-2-基)-2-氧代-丙基；且
R4不为H；
或(b)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；
X为NH；
R3为C1-C3烷基或NH2；且
R4不为H、-(CH2)4-N-(任选取代的哌嗪)或-S-(CH2)3-N-(任选取代 的哌嗪)；
或(c)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；
X为NH，
R3为-NH2、-(CH2)2-3-OH、-(CH2)2-3-卤基或-(CH2)2-3-N-(任选取代 的哌嗪)；且
R4不为H或C1-C3烷基；
或(d)(i)J1为N、J2和J3各自为C(H)，且J4为C(N(CH3)2)；
X为S；
R4为H；且
R3不为苄基、苯基、对氯苯基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；
或(d)(ii)J1为N，J2为C(CH3)或C(NH2)，J3为C(H)、C(NO2)或 C(C(O)CH3)，且J4为C(CH3)或C(任选取代的苯基)；
X为S；
R4为H或CH3；且
R3不为苄基、苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或 2-甲基-4-硝基苯基；
或(e)J1为N，且J2、J3和J4各自为C(R13)，其中R13为H、CF3、 C1-C3烷基、-CONH(C1-C6烷基)、-CO2Et、任选取代的苯基或苄基；
X为O或S；
R4为H、卤基、-NR6R7、C1-C4烷基或苯基；且
R3不为-NH2、-NH(苯基)或任选被以下基团取代的C1-C4烷基： 卤基、OH、吡啶基、-NR6R7、CO2R12、COR12、-S-(CH2)2-3OH、-SH 或-S(CH2)2-3CO2R12；
或(f)J4为N，且J1、J2和J3各自为C(R12)；
X为S；
R3为C1-C4烷基、NH2或NH-(苯基)；且
R4不为H、C1-C4烷基或NH2；
或(g)J1和J2各自为N，且J3和J4各自为C(苯基)或C(2-呋喃基)；
X为S；
R3为NH2、任选取代的苯基或任选被CN或C(O)-苯基取代的 C1-C4烷基；且
R4不为H、甲基或-NR6R7；
或(h)J2为C(R)，且J4为C(H)；
X为S；
R4为H、C1-C3烷基、NH2、N(CH3)2、NH-(苯基)；和
J1和J3不都为N；
条件3：当 为双键；R5不存在；R1和R2结合在一起为(＝S)； J1为N；J2为C(H)、C(CH3)或C(苯基)；J3为C(H)，且J4为C(CH3) 或C(N(CH3)2)；X为S；且R4为H或CH3时；则R3不为H、NH2、 苯基、卤基取代的苯基，或任选被N(C1-C3烷基)2或OH取代的C1-C6 烷基；
条件4：当 为双键；R5不存在；R1为-CH2CO2Et或-CH2CN； R2为H；J1和J2为N，且J3和J4为C(苯基)；X为S；且R3为苯基或 对-氟苯基时；则R4不为-NR6R7；
条件5：当 为单键；R4为(＝O)；且R1和R2结合在一起为(＝O) 时；则
(a)X为O、S或N(R8)；且
R3不为被以下基团取代的烷基：N-3a，4-二氢苯并吡喃并[3，4-c] 吡咯烷或N-3a，4-二氢苯并吡喃并[3，4-c]哌啶、N-1，2，3，4，4a，5-六氢吡 嗪并[2，1-c][1，4]苯并_嗪或N-(2-苯基)吡咯烷，其中所述稠合的苯基 或苯基任选被取代；
或(b)J1、J2、J3和J4各自为C(R14)，其中R14为H、卤基、烷氧 基、NO2、NHSO2-烷基或NH2；
X为O、S、N(H)、N(CH3)或N-(任选取代的苄基)；且
R3和R5不都为H、OH或烷基；
或(c)J1、J2、J3和J4各自为C(H)或C(卤基)；
X为S、N(CH3)或N(苄基)；
R5为H或卤基取代的苄基；且R3不为-CH2CO2R12；或
R5为H或-CH2CO2R12，且R3不为苄基或卤基取代的苄基；
或(d)J1、J2、J3和J4各自为C(H)；
X为NH、N(CH3)或S；
R5为H或CH3；且
R3不为-(CH2)2-3-N-(任选取代的哌嗪)、-(CH2)2-3-N(C1-C3烷基)2、 -(CH2)2-3-N-吡咯烷、-(CH2)2-3-N-哌啶或-(CH2)2-3-N-吗啉；
或(e)J1为N，且J2、J3和J4各自为C(R)；
X为S；
R5为H；且
R3不为NH2、任选取代的苯基、-(CH2)2NH(CH2)2NH2、任选： 以下基团取代的烷基：卤基、羟基或氨基；
或(f)J1、J2和J3各自为CH，且J4为N；
X为S；
R5为H；且
R3不为被N-1，3，3a，4，5，9b-六氢-2H-苯并[e]异吲哚取代的烷基， 其中所述稠合的苯基任选被取代；
或(g)J1和J2各自为N，且J3和J4各自为C(2-呋喃基)；
X为S；
R3为苯基；且
R5不为H；
或(h)J1和J4各自为N，且J2和J3各自为C(H)；
X为S；
R3和R5不都为H；
条件6：当 为单键；R4为(＝O)；R1为任选取代的苯基；R2为 H；且X为CO时；则R3和R5不都为H；
条件7：当 为单键；R1和R2结合在一起为(＝O)；J1和J2各自 为N，且J3和J4各自为C(苯基)；X为S；且R4为任选取代的苯基时； 则R3和R5不都为H；
条件8：当 为单键；R4为(＝S)；R1和R2结合在一起为(＝O)或 (＝S)；X为S；R5为H；且(i)J1和J3为N或(ii)J1为N，J2为C(R15)，J3 为C(R16)或N，且J4为C(CH3)或C(任选取代的苯基)，其中R15为CH3、 NH2、苯基或2-噻吩基，且R16为H、CN、-C(O)CH3或-CO2Et时； 则R3不为H或苯基；
条件9：当J1、J2、J3和J4各自为C(H)；R1和R2结合在一起为(＝O)； X为NH或S；且R4为(＝S)或-SR6时；则R3不为-NH2；
条件10：当J1为N，J3为C(H)，J4为C(CH3)或C(苯基)，且J2 为C(CH3)、C(任选取代的苯基)或C(2-噻吩基)；X为S；且R4为H、 (＝S)或-SR6时；则R3不为NH2、C1-C4烷基、-CH2CO2Et或任选取代 的苯基；和
条件11：当J1、J2、J3和J4各自为C(H)；且R3和R4与插入的 原子形成环时；则X不为NH或S。
在一个实施方案中，X为O、S或NR8。
在另一个实施方案中，J1-J4中的至少一个为N或N→O。
在另一个实施方案中，J1-J4中之一为N或N→O，且R1选自H、 -OR6、-SR6、卤基、烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、任选 被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基、任选被一个或多个(＝O)或 (＝S)取代的杂环基、任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的环烷基烷基 和任选被一个或多个(＝O)或(＝S)取代的杂环基烷基；其中所述烷基、 芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基 和杂环基烷基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、 任选被一个或多个R11取代的烷基、任选被一个或多个R11取代的芳 基、任选被一个或多个R11取代的环烷基、任选被一个或多个R11取 代的杂芳基、任选被一个或多个R11取代的杂环基、-CF3、-OCF3、- OCHF2、-OCH2F、-CN、-NO2、-OR6、-SR6、-NR6R7、-C(O)R6、-C(O2)R6、 -OCOR6、-C(O)NR6R7、-(R6)C(O)R6、-OS(O2)R6、-S(O2)R6、- S(O2)NR6R7、-N(R6)S(O2)R6或-N(R6)C(O)NR6R7，或两个相邻取代基 连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在另一个实施方案中，R1和R2结合在一起形成(＝O)或(＝S)。
在另一个实施方案中， 为双键，且R1和R2结合在一起为(＝O)， 由式Ia代表。在另一个实施方案中，X为S(式IIa)或O(式IIb)。在 还另一个实施方案中，X为S(式IIa)。

在另一个实施方案中，J1为N或N→O，且J2、J3和J4各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为由式IIIa代表的吡啶并 [3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在还另一个实施方案中，本发明化合物由式IVa、式Va或式Vb (在式Va和Vb中，R15均为本文中定义的苯环的合适取代基)代表。
在另一个实施方案中，J2为N或N？O，且J1、J3和J4各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式IIIb代表的吡啶并 [4′，5′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J3为N或N？O，且J1、J2和J4各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式IIIc代表的吡啶并 [5′，4′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4酮。
在另一个实施方案中，J4为N或N？O，且J1、J2和J3各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式IIId代表的吡啶并 [2′，3′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J1和J4各自为N，且J2和J3各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式IIIe代表的吡嗪并 [3′，2′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J1和J2各自为N，且J3和J4各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式IIIf代表的哒嗪并 [4′，3′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J1和J3各自为N，且J2和J4各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式IIIg代表的嘧啶并 [5′，4′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。
在另一个实施方案中，J2和J4各自为N，且J1和J3各自为C(R)。
在另一个实施方案中，本发明化合物为式IIIh代表的嘧啶并 [4′，5′:4，5]噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-酮。

在还另一个实施方案中，J2和J3为C(H)或C(卤基)。
在另一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R为H、卤基、烷基、烷氧基、环烷基、 杂芳基、-OSO2R6或-NR6R7，其中R6和R7任选与氮原子结合在一起 形成4元-7元杂环，除所述氮原子外，该杂环含有独立选自O或N 的0-1个杂原子。
在另一个实施方案中，R为H、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷 基)、卤基、-C1-C6烷氧基、-OSO2CF3、-NH-(C3-C6环烷基)、-NH-苯 基、N-哌啶基、N-吗啉基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、N-吡咯基、N- 吡唑基、N-哌嗪基或N-吡咯烷基，所述基团任选被羟基或(＝O)取代。
在另一个实施方案中，所述-NH(C1-C6烷基)的(C1-C6烷基)任选 被-OH或-CF3取代。
在另一个实施方案中，R3为烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂芳 基、杂芳烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳基、杂环基或杂环基烷基； 其中各R3成员任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤基、 -CN、-OR12、烷基、烷氧基、-OCF3、-OCHF2、氨基、烷基氨基、二 烷基氨基、羟烷基、-NR12C(O)R12、-C(O)N(R12)2、氰基烷基、-CO2R12、 -CF3，或两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；且所述 杂环基另外并任选被(＝O)取代。
在另一个实施方案中，R3为C1-C6烷基、C3-C7单环环烷基、9 元环烷基芳基、9元环烯基芳基、6元单环杂芳基或杂环基、9元-10 元双环杂芳基或杂环基、C6环烷基(C1-C6)烷基、芳(C1-C6)烷基或芳 基；其中所述芳基任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代： 卤基、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OCF3、-OCHF2、氨 基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基，或所述 芳基的两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。在另一 个实施方案中，R3的芳基被对位取代。
在还另一个实施方案中，R3为环丁基、环戊基、环己基、环庚 基、苄基、α-苯乙基、吡啶基、正丁基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并 咪唑基、苯并_唑基、环己基甲基、吡喃基(pyrano)、茚满基、茚基、 苯基或3，4-二氢苯并[1，4]_嗪基；其中所述苯基任选被以下基团取 代：卤基、-CN、-OMe、-OCF3、-OCHF2、-NMe2、-OH、-CH2OH、 甲基、乙基，或所述苯基的两个相邻取代基连接形成亚甲二氧基或 亚乙二氧基；且所述3，4-二氢苯并[1，4]_嗪基任选被(＝O)取代。在另 一个实施方案中，R3的苯基被对位取代。
以下表1列出本发明代表性化合物，或其药学上可接受的盐、 溶剂合物或酯。
表1


































优选的化合物包括
7A，7B，7D，7G，7H，7K，7L，7Q，7W，7X，7Y， 7Z，7AA，7AC，7AJ，7AK，7AM，7AP，7AS，7AV，7AX，7AY，7BF，7BG，7BI，7BJ，7BL， 7BM，7BN，7BO，7BS，7BW，7BY，7BZ，7CA，7CB，7CC，7CD，7CE，7CF，7CG，7CK， 7CM，7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7CZ，7DB，7DC，7DE，7DF，7DG，7DH，7DI， 7DJ，7DK，7DL，7DO，7DQ，7DR，7DU，7DV，7DW，7DX，7DZ，7EA，15C，15Q，15Y， 15Z，15AA，15AB，15AG，28I， 28P，28S，28X，28Y，28Z，28AA，28AB，28AC，28AE， 28AI，28AK，28AL，28AN，28AO，28AP，28AR，28AS，28AT，28AU，28AV，28AW， 28AZ，28BB，28BC，37E，37F，45，46，51，58，60A，60B，60C，60D，60E，60G，66A， 66D，71A，72A，72B，72C，72G，72H，72I，95A，95B，96C，95D，95E，95F，95G，95H， 95I，95K，95L，95N，95O，95P，95Q，95R，95S，95T， 95U，95W，95X，95Y，95Z， 95AA，95AC，95AD，113A，113B，113D，113E，113F，113G，113H，113I，113K，116D， 131A，131B，131C，131D，131E，131G，136，137A，137B，138，148，151，和152， 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
更优选的化合物包括
7A，7B，7H，7L，7Q，7AC，7AP，7AS，78I， 7BJ，7BL，7BM，7BS，7BY，7CC，7CE，7CG，7CQ，7CR，7CT，7CU，7CV，7CY，7DG， 7DH，7DK，7DL，7DR，7DU，7DV，7DW，15Q，15Z，15AA，15AG，28X，28Y，28Z， 28AA，28AE，28AI，28AK，28AL，37E，37F，60A，60D，60E，71A，72G，72H，95A， 95B，95C，95E，95F，95G，95H，95K，95L，95P，95Q，95S，95T，95Z，95AA，95AC， 131C，131D，131E，136，148，和152，
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
按照以上和本说明书全文所使用，除非另外说明，以下术语应 理解为具有以下含义：
“患者”包括人和动物两者。
“哺乳动物”表示人和其它哺乳类动物。
“烷基”表示脂族烃基，它可以为直链或支链，且在链中含有约1- 约20个碳原子。优选的烷基在链中含约1-约12个碳原子。更优选 的烷基在链中含约1-约6个碳原子。支链表示与线性烷基链连接的 一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”表示链中 具有约1-约6个碳原子的基团，它可以为直链或支链。术语“取代的 烷基”表示可被可相同或不同的一个或多个取代基取代的烷基，各取 代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、 烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O- 烷基和-S(烷基)。合适烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、 异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、 三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”表示含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，且它可以为直链 或支链，并在链中含约2-约15个碳原子。优选的烯基在链中具有约 2-约12个碳原子；且更优选链中具有约2-约6个碳原子。支链表示 与线性烯基链连接的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。 “低级烯基”表示链中具有约2-约6个碳原子的烯基，其可为直链或 支链。术语“取代的烯基”表示可被一个或多个可相同或不同的取代基 取代的烯基，各取代基独立选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、 烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、 正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”表示含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且它可为直链或 支链，其链中含约2-约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2-约 12个碳原子；更优选链中具有约2-约4个碳原子。支链表示与线性 炔基链连接的一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级 炔基”表示链中具有约2-约6个碳原子的炔基，其可为直链或支链。 合适炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁 炔基、正戊炔基和癸炔基。术语“取代的炔基”表示可被可相同或不同 的一个或多个取代基取代的炔基，各取代基独立选自烷基、芳基和 环烷基。
“亚烷基”表示通过从以上定义的烷基上除去氢原子得到的双官 能团。亚烷基的非限定性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“芳基”(有时简写为″芳″)表示含约6-约14个碳原子，优选约6- 约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可任选被一个或多个 “环系统取代基”取代，此类环系统取代基可相同或不同，且定义同本 文。合适芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”表示含约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子 的芳族单环或多环环系统，其中一个或多个环原子是非碳元素，例 如单独的氮、氧或硫或它们的组合。优选的杂芳基含约5-约6个环 原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，此类环系 统取代基可相同或不同，且定义同本文。杂芳基根名前的前缀氮杂、 氧杂或硫杂分别表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂 芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限 定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异_唑 基、异噻唑基、_唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑 基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、2，3-二氮 杂萘基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、 吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、 噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并 吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-，其中芳基和烷基同前所 述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限定性实例包括 苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基键合至母体部分。
“烷基芳基”表示烷基-芳基-，其中烷基和芳基同前所述。优选的 烷基芳基含低级烷基。合适烷基芳基的非限定性实例包括邻-甲苯基、 对甲苯基和二甲苯基。通过芳基键合至母体部分。
“环烷基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子 的非芳族单环或多环环系统。优选的环烷基环含约5-约7个环原子。 环烷基可任选被一个或多个“环系统取代基”取代，此类环系统取代基 可相同或不同，且定义同上。合适的单环环烷基的非限定性实例包 括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限 定性实例包括1-萘烷基、降冰片烷基、金刚烷基等。“环烷基”包括 以下定义的“芳基环烷基”和“环烷基芳基”。
“卤基”表示氟、氯、溴或碘基。优选氟、氯或溴，更优选氟和 氯。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“卤代烷基”表示定义同上的烷基，其中该烷基上的一个或多个 氢原子被以上定义的卤基置换。
“氰基烷基”表示定义同上的烷基，其中该烷基上的一个或多个 氢原子被氰基置换。
“氧代”表示(＝O)和“硫代”表示(＝S)。
“环系统取代基”表示与芳族或非芳族环系统连接的取代基，它 例如置换环系统上可用的氢。环系统取代基可相同或不同，各自独 立选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷 基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳 烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、 芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺 酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、 芳硫基、杂芳硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、杂 环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-， 其中Y1和Y2可相同或不同，且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。 “环系统取代基”还表示具有3-7个环原子的环，其中1-2个可以是杂 原子，通过同时取代在所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上 两个环氢原子而与芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环连接。非限 定性实例包括：
等
“环烯基”表示含约3-约10个碳原子，优选约5-约10个碳原子 的非芳族单环或多环环系统，该系统含至少一个碳-碳双键。优选的 环烯基环含约5-约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个“环系统 取代基”取代，此类环系统取代基可相同或不同，且定义同上。合适 的单环环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基 等。合适的多环环烯基的非限定性实例是降冰片烯基。“环烯基”包括 以下定义的“芳基环烯基”和“环烯基芳基”。
“杂环烯基”表示含约3-约10个环原子，优选约5-约10个环原 子的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一个或多个原子为 非碳元素，例如单独的氮、氧或硫原子或它们的组合，该环系统含 至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系统中不存在相邻的氧和/或硫原 子。优选的杂环烯基环含约5-约6个环原子。杂环烯基根名前的前 缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一个氮、氧或硫原子作为环 原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系 统取代基”定义同上。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的 N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂杂环烯基的非 限定性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶 基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉 基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂杂环烯基的非限定性实 例包括3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。合适 的多环氧杂杂环烯基的非限定性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合 适的单环硫杂杂环烯基环的非限定性实例包括二氢噻吩基、二氢噻 喃基等。
“杂环基”(或杂环烷基)表示含约3-约10个环原子，优选约5-约 10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个 或多个原子是非碳元素，例如单独的氮、氧或硫或它们的组合。环 系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基含约5-约6个环 原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至少一 个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选被一个或多个“环系统 取代基”取代，此类环系统取代基可相同或不同，定义同本文。杂环 基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。合适的单环杂环基环的非限定性实例包括哌啶基、吡咯 烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、 1，4-二_烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。“杂环基” 包括以下定义的“杂芳基环烷基”和“环烷基杂芳基”。
“芳基环烯基”表示按本文定义通过自环烯基部分除去氢原子， 由稠和芳基和环烯基衍生的基团。优选的芳基环烯基是其中芳基为 苯基，且环烯基由约5-约6个环原子组成的那些。芳基环烯基可任 选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”定义同上。 合适的芳基环烯基的非限定性实例包括1，2-二氢萘、茚等。通过非芳 族碳原子键合至母体部分。
“环烯基芳基”表示按本文定义通过自芳基部分除去氢原子，由 稠和芳基环烯基衍生的基团。合适的环烯基芳基的非限定性实例同 本文芳基环烯基中所述，所不同的是通过芳族碳原子键合至母体部 分。
“芳基环烷基”表示按本文定义通过自环烷基部分除去氢原子， 由稠合芳基和环烷基衍生的基团。优选的芳基环烷基是其中芳基是 苯基，和环烷基由约5-约6个环原子组成的那些。芳基环烷基可任 选被一个或多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”定义同上。 合适的芳基环烷基的非限定性实例包括1，2，3，4-四氢萘基等。通过非 芳族碳原子键合至母体部分。
“环烷基芳基”表示按本文定义通过自芳基部分除去氢原子，由 稠合芳基环烷基衍生的基团。合适的环烷基芳基的非限定性实例同 本文芳基环烷基中所述，不同的是通过芳族碳原子键合至母体部分。
“杂芳基环烷基”表示按本文定义通过自环烷基部分除去氢原 子，由稠合杂芳基和环烷基衍生的基团。优选的杂芳基环烷基是其 中其杂芳基由约5-约6个环原子组成，和环烷基由约5-约6个环原 子组成的那些。杂芳基前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别表示存在至 少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基环烷基可任选被一个或 多个环系统取代基取代，其中“环系统取代基”定义同上。杂芳基环烷 基的杂芳基部分的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的 杂芳基环烷基的非限定性实例包括5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢 异喹啉基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、4，5，6，7-四 氢-1H-苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并_唑基、1H-4-氧杂-1，5-二氮杂 萘-2-酮基、1，3-二氢咪唑-[4，5]-吡啶-2-酮基等。通过非芳族碳原子键 合至母体部分。
“环烷基杂芳基”表示按本文定义通过自杂芳基部分除去氢原 子，由稠合杂芳基环烷基衍生的基团。合适的环烷基杂芳基的非限 定性实例同本文杂芳基环烷基中所述，所不同的是通过芳族碳原子 键合至母体部分。
“芳烯基”表示芳基-烯基-，其中芳基和烯基同前所述。优选的芳 烯基含低级烯基。合适的芳烯基的非限定性实例包括2-苯乙烯基和2- 萘基乙烯基。通过烯基键合至母体部分。
“芳炔基”表示芳基-炔基-，其中芳基和炔基同前所述。优选的芳 炔基含低级炔基。通过炔基键合至母体部分。合适的芳炔基的非限 定性实例包括苯乙炔基和萘乙炔基。
“杂芳烷基”表示杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基同前所述。优 选的杂芳烷基含低级烷基。合适的芳烷基的非限定性实例包括吡啶 基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-3-基甲基。通过烷基键合至母体部 分。
“杂芳烯基”表示杂芳基-烯基-，其中杂芳基和烯基同前所述。优 选的杂芳烯基含低级烯基。合适的杂芳烯基的非限定性实例包括2-(吡 啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基键合至母体部分。
“杂芳炔基”表示杂芳基-炔基-，其中杂芳基和炔基同前所述。优 选的杂芳炔基含低级炔基。合适的杂芳炔基的非限定性实例包括吡 啶-3-基乙炔基和喹啉-3-基乙炔基。通过炔基键合至母体部分。
“羟烷基”表示HO-烷基-，其中烷基定义同前。优选的羟烷基含 低级烷基。合适的羟烷基的非限定性实例包括羟甲基和2-羟基乙基。
“酰基”表示H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环 烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-或环炔基-C(O)-，其中各基团同前所述。 通过羰基键合至母体部分。优选的酰基含低级烷基。合适的酰基的 非限定性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基 和环己酰基。
“芳酰基”表示芳基-C(O)-，其中芳基同前所述。通过羰基键合至 母体部分。合适基团的非限定性实例包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰 基。
“杂芳酰基”表示杂芳基-C(O)-，其中杂芳基同前所述。合适基团 的非限定性实例包括烟酰基和吡咯-2-基羰基。通过羰基键合至母体 部分。
“烷氧基”表示烷基-O-，其中烷基同前所述。合适烷氧基的非限 定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和 庚氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“芳氧基”表示芳基-O-，其中芳基同前所述。合适芳氧基的非限 定性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧键合至母体部分。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-，其中芳烷基同前所述。合适芳烷氧 基的非限定性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。通过醚氧键合至 母体部分。
“烷基氨基”表示-NH2或-NH3+，其中氮上的一个或多个氢原子被 定义同上的烷基置换。
“芳基氨基”表示-NH2或-NH3+，其中氮上的一个或多个氢原子被 定义同上的芳基置换。
“烷硫基”表示烷基-S-，其中烷基同前所述。合适烷硫基的非限 定性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫键合至 母体部分。
“芳硫基”表示芳基-S-，其中芳基同前所述。合适芳硫基的非限 定性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫键合至母体部分。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-，其中芳烷基同前所述。合适芳烷硫 基的非限定性实例是苄硫基。通过硫键合至母体部分。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-CO-。合适烷氧基羰基的非限定性实 例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“芳氧基羰基”表示芳基-O-C(O)-。合适芳氧基羰基的非限定性实 例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(O)-。合适芳烷氧基羰基的非限 定性实例是苄氧基羰基。通过羰基键合至母体部分。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O2)-。优选的基团是其中烷基是低级烷 基的那些。通过磺酰基键合至母体部分。
“烷基亚磺酰基”表示烷基-S(O)-。优选的基团是其中烷基是低级 烷基的那些。通过亚磺酰基键合至母体部分。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O2)-。通过磺酰基键合至母体部分。
“芳基亚磺酰基”表示芳基-S(O)-。通过亚磺酰基键合至母体部 分。
术语“任选取代”表示任选被特定的基团、原子团或部分在可用 的一个或多个位置取代。
当涉及到化合物中部分(例如取代基、基团或环)的数目时，除另 有定义外，短语“一个或多个”和“至少一个”表示可为化学上允许的最 多部分，且确定此类部分的最大数目完全在本领域技术人员的知识 范围内。
本文中使用的术语“组合物”将包括含指定量的指定成分的产 品，和由指定量的指定成分的组合直接或间接形成的任何产品。
画入环系统中的线，例如：

表示该指示线(键)可与任何可取代的环碳原子连接。
如本领域所熟知的那样，除非另外说明，由其中未在键末端画 线的部分中特定原子画出的键，表示甲基通过该键与该原子键合。 例如：
代表
还应注意，在本文中正文、流程、实施例、结构式和任何表格 中的具有不饱和价的任何碳或杂原子，假定具有满足化合价的氢原 子或原子。
本文中也考虑本发明化合物的前药和溶剂合物。本文中使用的 术语“前药”表示作为药物前体给予患者后，经历通过代谢或化学处理 的化学转化，产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物的化合物。有关 前药的论述见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series和 Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，该两篇文献 通过引用结合到本文中。
“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔 合物。该物理缔合涉及不同程度的离子和包括氢键在内的共价键合。 在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子结合至结晶固体的晶格 中时，溶剂合物能够分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合 物两者。合适溶剂合物的非限定性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。 “水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
“有效量”或“治疗有效量”用于描述本发明化合物或组合物在合适 的患者中有效拮抗mGluR，尤其mGluR1，因而产生需要的治疗、缓 解、抑制或预防作用的量。
式I化合物形成的盐也在本发明范围内。除非另外说明，本文 中提及式I化合物应理解为包括提及其盐。本文中使用的术语“盐”表 示由无机和/或有机酸形成的酸式盐，和由无机和/或有机碱形成的碱 式盐。此外，当式I化合物含有碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑 和酸性基团，例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(“内盐”)，并包 括在本文中使用的“盐”术语中。尽管其它盐也有用，但优选药学上可 接受的(即无毒、生理上可接受的)盐。例如可通过使式I化合物与一 定量例如一当量的酸或碱，在介质例如其中盐沉淀的介质或在水性 介质中反应，随后冷冻干燥形成式I化合物的盐。通常认为适用于由 碱性(或酸性)药用化合物形成药学上有用盐的酸(和碱)在例如以下文 献中均有论述：S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J. of Pharmaceutics(1986)33 201- 217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food&Drug Administration， Washington，D.C.在其网站上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G. Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330-331 页。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、 天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、 柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、 十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、 半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基 乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、 烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯 基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥 珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文中提及的那些)、酒石酸盐、硫氰 酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
示例性碱式盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土 金属盐，例如钙和镁盐、铝盐、锌盐；有机碱(例如有机胺)的盐，例 如苯乍生、二乙胺、二环己胺、哈胺青霉素G(hydrabamines)(由N，N- 二(脱氢枞基(abietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡 糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇的盐；和 氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。可用试剂，例如低级烷基卤化 物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二 烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例 如癸基、十二烷基、十四烷基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物)、 芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)和其它试剂，将含氮的碱性 基团季铵化。
所有此类酸盐和碱盐将为本发明范围内的药学上可接受的盐， 且对于本发明的目的而言，所有酸盐和碱盐均视为等同于相应化合 物的游离形式。
式I化合物及其盐、溶剂合物和前药可存在其互变异构体形式(例 如酰胺或亚胺基醚)。本文期望所有此类互变异构体形式作为本发明 的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物和前药，以及前药的 盐和溶剂合物的那些化合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋 光异构体等)，例如因各种取代基上的不对称碳可能存在的那些立体 异构体，包括对映异构体(其甚至无不对称碳时也可能存在)、旋转异 构体、阻转异构体和非对映异构体均包括在本发明范围内。本发明 化合物的单一立体异构体可例如基本上不合其它异构体，或例如可 混合成为外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本 发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义的S或R 构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用将同样适用于本发明 化合物对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体 或前药的盐、溶剂合物和前药。
式I化合物以及式I化合物的盐、溶剂合物和前药的多晶型将包 括在本发明范围内。
本发明化合物具有药理学性质；尤其式I化合物可为mGluR(代 谢型谷氨酸受体)拮抗剂，更尤其选择性mGluR1拮抗剂。因此，本 发明化合物可用于治疗或预防通过抑制mGluR，更尤其mGluR1功能 可治疗或预防的病症。此类病症包括与兴奋性氨基酸传递的过度或 不适刺激有关的各种急性和慢性神经病性障碍，和导致谷氨酸缺乏 功能的病症。
可治疗或预防的急性神经病性障碍的实例包括但不限于心脏分 流术和移植后脑缺陷、脑缺血、中风(局部缺血性或出血性)、脊髓损 伤(由于创伤、梗塞形成/局部缺血或炎症引起)、头创伤、围生期缺氧、 心搏停止和低血糖性神经元损伤。可治疗或预防的慢性神经病性障 碍的实例包括但不限于早老性痴呆、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索 硬化症(ALS)、AIDS-诱发的痴呆、遗传性共济失调、眼损害和视网 膜病、认知障碍和自发性或药物诱发的帕金森病。可通过式I化合物 治疗或预防的与谷氨酸功能障碍有关的其它病症包括但不限于肌肉 痉挛、惊厥(例如癫痫)、痉挛状态、偏头痛(包括月经性偏头痛)、精 神病(例如精神分裂症和双相性精神障碍)、尿失禁、焦虑症和有关病 症(例如惊恐发作)、呕吐、脑水肿、迟发性运动障碍、抑郁症、药物 耐受性和戒断症状(例如阿片类药物、苯并二氮杂_类、烟碱、可卡 因或乙醇)以及戒烟。
式I化合物也可用于治疗或预防可能是神经病性(神经损害)或炎 性(组织损害)疼痛。这些化合物尤其可用于治疗或预防神经病性疼 痛。本文中使用的神经病性疼痛是指疼痛感觉的异常状态，其中因 伴随由伤口、压迫、感染、癌症、局部缺血等，或代谢病例如糖尿 病等导致的神经、神经丛或神经周软组织损害或变性的功能异常， 疼痛阈值等持续下降。神经病性疼痛包括由中枢或周围神经损害导 致的疼痛。它还包括由单神经病或多神经病导致的疼痛。在某些实 施方案中，神经病性疼痛由糖尿病引起。在其它实施方案中，神经 病性疼痛由压迫神经引起。
可用本发明化合物治疗或预防的神经病性疼痛的实例包括但不 限于异常性疼痛(由正常情况下不会引起疼痛的机械或热刺激引起的 疼痛感觉)、痛觉过敏(对正常疼痛刺激的过度反应)、感觉过敏(对接 触刺激过度反应)、糖尿病性多神经病、陷夹神经病、癌症疼痛、中 枢疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、中风后疼痛、胰疼痛、结肠疼 痛、肌肉疼痛、术后疼痛、与重症护理有关的疼痛、牙周病有关的 疼痛(包括龈炎和牙周炎)、月经痛、偏头痛、持续头痛(例如丛集性 头痛或慢性紧张性头痛)、持续疼痛状态(例如纤维肌痛或肌筋膜痛)、 三叉神经痛、疱疹后神经痛、关节炎性疼痛(例如骨关节炎或类风湿 性关节炎引起的疼痛)、滑囊炎、与AIDS有关的疼痛、内脏痛(例如 间质性膀胱炎和过敏性肠综合征(IBS))、脊髓创伤和/或变性引起的疼 痛、灼伤疼痛、感应性疼痛、疼痛和涉及处理疼痛的神经元机理的 记忆增强。本发明化合物尤其可用于治疗或预防异常性疼痛和痛觉 过敏。
式I化合物还可用于治疗或预防与哺乳动物炎症或炎性疾病有 关的疼痛。与可用本发明化合物治疗或预防的炎症或炎性疾病有关 的疼痛可从可能是局部炎性反应和/或全身炎症的身体组织发炎部位 产生。例如，可用本发明化合物治疗或预防与炎性疾病有关的疼痛， 这些炎性疾病包括但不限于器官移植排斥；器官移植产生的再充氧 损伤，所述器官移植包括心脏、肺、肝或肾移植；慢性关节炎性疾 病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨重吸收增加有 关的骨病；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性堵塞 性气道病；炎性眼病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡 萄膜炎、交感神经性眼炎和眼内炎；慢性炎性牙床疾病，包括龈炎 和牙周炎；肺结核；麻风；炎性肾病，包括尿毒症性并发症、肾小 球性肾炎和肾病；炎性皮肤病，包括硬皮病、银屑病和湿疹；炎性 中枢神经系统疾病，包括慢性神经系统脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS 相关的神经变性和早老性痴呆、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森 病、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症和病毒性或自身免疫性脑 炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病性并发症， 包括糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病(例如微白蛋白尿 (microaluminuria)和进行性糖尿病性肾病)、多神经病、单神经病、自 主性神经病、足坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、周围动脉疾 病、非酮症性高血糖-高渗透性昏迷、足溃疡、关节病和皮肤或粘膜 并发症(例如感染、胫前斑、念株菌感染和糖尿病脂性渐进性坏死)； 免疫-综合征性脉管炎和全身性红斑狼疮(SLE)；炎性心脏病，例如心 肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化；以及可能具 有明显炎性成分的各种其它疾病，包括子痫前期、慢性肝衰竭、脑 和脊髓创伤及癌症。
还可用本发明化合物治疗或预防与涉及身体全身炎症的炎性疾 病有关的疼痛，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏 性休克、癌症化疗引起的响应促炎细胞因子的休克(例如与促炎细胞 因子有关的休克)和用于治疗癌症给药的化疗药物引起的休克。
本发明的一个方面涉及在有需要的细胞中选择性拮抗mGluR1 的方法，该方法包括使所述细胞与至少一种式I化合物或其药学上可 接受的盐或溶剂合物接触。
术语“代谢型谷氨酸受体(例如mGluR1)拮抗剂”是指与代谢型谷 氨酸受体(例如mGluR1)结合，但未引起反应，因而阻滞激动剂作用， 即抑制mGluR(例如mGluR1)功能的化合物。因此，可用mGluR(例 如mGluR1)拮抗剂抑制mGluR(例如mGluR1)介导的过程和反应。优 选，拮抗剂选择性拮抗I组mGluR。更优选，本发明拮抗剂为选择 性mGluR1拮抗剂。选择性mGluR1拮抗剂是拮抗mGluR1，但仅微 弱或基本上不拮抗其它mGluR，或至少拮抗其它mGluR的IC50比它 拮抗mGluR1的IC50至少大10倍或甚至100或1000倍的拮抗剂。最 优选的拮抗剂是在低浓度下可选择性拮抗mGluR1的那些拮抗剂，例 如在100nM或更低浓度下，产生50％或更高拮抗水平的那些拮抗剂。
本发明的另一方面涉及治疗或预防有需要的哺乳动物(例如人)的 与mGluR1有关的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物 治疗有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合 物。
优选的式III化合物的剂量为约0.001-500mg/kg体重/日。尤其 优选的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的剂量为约 0.01-25mg/kg体重/日。
本发明化合物也可与一种或多种用于治疗以上疾病或病症的其 它治疗药物联合(一起或序贯给药)。此类其它治疗药物可以是治疗疼 痛的药物，包括非阿片类镇痛药例如乙酰水杨酸、三水杨酸胆碱镁、 对乙酰氨基酚、布洛芬、非诺洛芬、二氟尼柳(diflusinal)和萘普生； 和阿片类镇痛药，例如吗啡、氢吗啡酮、美沙酮、左啡诺、芬太尼、 羟考酮和羟吗啡酮。其它此类治疗药物可以为非甾体类抗炎药、抗 偏头痛药、Cox-II抑制剂、止吐药、β-肾上腺素能阻滞剂、抗惊厥药、 抗抑郁药、Ca2+-通道阻滞剂、抗癌药、治疗或预防UI的药物、治疗 早老性痴呆的药物、治疗或预防IBD的药物、治疗或预防IBS的药 物、治疗帕金森病和帕金森氏综合征的药物、治疗焦虑症的药物、 治疗癫痫的药物、治疗中风的药物、治疗精神病的药物、治疗亨廷 顿舞蹈症的药物、治疗ALS的药物、治疗呕吐的药物、治疗运动障 碍的药物或治疗抑郁症的药物及其混合物。
如果配制成固定剂量，此类组合产品使用本文中所述剂量范围 内的本发明化合物，和在其剂量范围内的其它活性药物。当组合制 剂不合适时，可序贯给予式I化合物和已知治疗药物。本发明不限于 序贯给药；可在给予已知治疗药物前或后，给予式I化合物。此类技 术在本领域技术人员和主治医师的技能范围内。
因此，在一个方面，本发明包括联合药物，此类联合药物含一 定量的至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和一 定量的一种或多种以上所列其它治疗药物，其中化合物/治疗药物的 量产生需要的疗效。
可通过许多药理测定证实本发明化合物的药理学性质。可通过 本领域中已知方法，例如用实施例中所述方法测定本发明化合物对 代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)的选择性拮抗活性。
可通过各种动物模型，例如通过以下试验评价式I化合物治疗 或预防疼痛的作用：
福尔马林试验：将小鼠温和隔离，用带27号针头的微量注射器， 将30μl福尔马林溶液(1.5％的盐水溶液)皮下注射到小鼠右后爪的足 底面。注射福尔马林后，立即将小鼠放回Plexiglas观察室(30×20×20 cm)中，观察动物对福尔马林注射液的疼痛反应，持续60min。在整 个观察期间，每隔5min记录注射爪的舔和畏缩的持续时间并定量。 早期(第一期)记录立即开始并持续5min。后期(第二期)在注射福尔马 林后约10-15min开始。
结扎坐骨神经的L5和L6脊神经(神经病性疼痛模型)：按照仅 作稍许变化后的Kim和Chung(1992)前述方法，通过结扎右坐骨神 经的L5和L6脊神经制备周围神经病。简而言之，用水合氯醛(400 mg/kg，i.p.)将大鼠麻醉，按卧姿放置，在L4-S2水平使右脊髓侧肌肉 与棘突分离。用小咬骨钳小心除去L5横突，以鉴别L4-L5脊神经。 分离右L5和L6脊神经，并用7/0丝线牢固结扎。确认完全止血后， 缝合伤口。
慢性坐骨神经压迫损伤(CCI)(神经病性疼痛模型)：按照Bennett& Xie(1987)所述方法实施手术。用水合氯醛(400mg/kg，i.p.)麻醉大鼠， 将总坐骨神经在大腿中水平上暴露。在距三叉神经约1cm处，将间 隔1mm的4条松结扎线(4/0丝线)绕神经包扎。结扎线伸展但不绷 紧，通过表面神经弓上的脉管循环往复。在第二组动物上实施相同 手术，但不进行结扎线布置(假手术)。
角叉菜胶(炎性疼痛模型)：在亚足底水平上，给每只动物的右后 爪注射0.1ml角叉菜胶(25GA针头)。在给予角叉菜胶或药物前，进 行预试验。按照POST-TREATMENT方案，用角叉菜胶处理3小时 后，测试大鼠，建立痛觉过敏的存在，然后在给药后不同的时间点 测试。按照PRE-TREATMENT方案，给药后1小时，用角叉菜胶处 理大鼠，从3小时后开始测试它们。
弗氏佐剂诱导的关节炎模型(炎性疼痛模型)：给动物单次亚足底 注射100ml 500mg剂量的在石蜡油和乳化剂单油酸二缩甘露醇混合 物(完全弗氏佐剂)中的热灭活并干燥的结核杆菌(Mycobacterium tuberculosis)(H37 Ra，Difco Laboratories，Detroit，MI，USA)。给对照动 物注射0.1ml矿物油(不完全弗氏佐剂)。
测量接触性异常性疼痛(行为试验)：在光照循环期间进行观察者 对治疗盲性的行为试验，以避免近昼夜节律波动。用一系列经校正 的弯曲力为0.25-15g的Semmes-Weinstein(Stoelting，IL)von Frey细 丝评价触觉灵敏性。将大鼠置于安装金属网地板的透明塑料盒中， 让动物习惯该环境，然后开始实验。将von Frey丝垂直地施用至同 侧后爪的足底中表面，通过顺序增加和减少刺激强度(使丝“上下”移 动)测定机械性异常性疼痛。用Dixon非参数检验(Chaplan等，1994) 分析数据。刺激后舔爪或爪剧列振动视为疼痛样反应。
热痛觉过敏(行为试验)：通过测量作为热痛觉指数的缩回潜伏期 评价辐射热引起的热痛觉过敏(Hargreaves等，1998)。选择足底试验 (Basile，Comerio，Italy)，因为它对痛觉过敏灵敏。简而言之，该试验 包括置于玻璃平面之下的可移动的红外光源，将大鼠置于玻璃平面 上。将3只待测大鼠同时放入3个独立的有机玻璃盒中。将红外光 源直接置于后爪的足底面下，爪缩回潜伏期(PWL)定义为大鼠从热源 移开其后爪所花费的时间。将每只大鼠的两条后爪PWL记录3次， 每只爪的平均值代表大鼠的热疼痛阈值。将辐射热源调节至产生10- 12秒基础潜伏期。将仪器的切断点固定在21秒，以防止组织伤害。
负重(行为试验)：用失能(incapacitance)测试装置测定后爪的重量 分布。将大鼠放入倾斜的有机玻璃室中，有机玻璃室的放置使每只 后爪停留在独立的施力板上。负重试验表示在不施加任何应力或刺 激下直接测量关节炎大鼠的病理状况，因此该试验测量动物的自发 性疼痛行为。
虽然可以单独给予活性成分，但优选其作为药用组合物提供。 本发明组合物含至少一种以上定义的活性成分，以及一种或多种可 接受的载体、其助剂或溶媒和任选其它治疗药物。每种载体、助剂 或溶媒在与组合物中其它成分相容的含义上必须被接受，且对需要 治疗的哺乳动物无害。
因此，本发明还涉及药用组合物，该药用组合物含至少一种式I 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种药学上 可接受的载体、助剂或溶媒。
当由本发明中所述化合物制备药用组合物时，惰性的药学上可 接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、 可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可含约5％-约95％ 活性成分。合适的固体载体例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或 乳糖在本领域中已知。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可用作适合口 服给药的固体剂型。药学上可接受的载体实例和制备各种组合物的 方法可在A.Gennaro(编辑)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第 18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可提及的实例为用 于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液剂或向口服溶液剂、混悬剂和乳 剂中加入甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还可包括鼻内给药的溶液 剂。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液剂和固体粉末形式，它可 与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体例如氮气组合。
还包括预备临用前转化为液体形式制剂，用于口服或肠胃外给 药的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
还可透皮释放本发明化合物。透皮组合物可采用软膏剂、洗剂、 气雾剂和/或乳剂的形式，且可按本领域中用此目的的常规方法，将 其包含在基质或储库类型的透皮贴剂中。
还可皮下释放本发明化合物。
优选通过口服给予化合物。
优选，药物制剂为单位剂型。在这种形式中，制剂被分成合适 大小的单位剂量，含适当量的活性成分，例如达到预定目的的有效 量。
根据具体的用途，单位剂量制剂中的活性化合物的量可在约1 mg-约100mg，优选约1mg-约50mg，更优选约1mg-约25mg范围 内变化或调节。
实际使用的剂量可根据患者的需要和所治疗病症的严重性改 变。具体情况中合适剂量方案的确定在本领域的技能范围内。为方 便起见，可将总日剂量分开，按需要在一天内分次给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的给药 量和频率，由主治医师考虑此类因素如患者的年龄、状况和体重以 及所治疗的症状严重性，根据判断进行调节。推荐的典型口服给药 日剂量方案可为约1mg/日-约500mg/日，优选1mg/日-200mg/日， 以2-4个分剂量给药。
本发明的另一方面是药剂盒，该药剂盒包含治疗有效量的至少 一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和至少一种 药学上可接受的载体、助剂或溶媒。
本发明的还另一方面是药剂盒，该药剂盒包含一定量的至少一 种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，和一定量的至 少一种上述所列其它治疗药物，其中两种或多种成分的量产生需要 的疗效。
通过以下制备和实施例举例说明本文中公开的本发明，这些制 备和实施例不应视为限定本公开的范围。备选的机理路线和相似的 结构对本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例
一般而言，可按照本领域技术人员已知的方法和以下举例说明 的那些方法，由已知或易于制备的原料制备本发明化合物。考虑这 些化合物所有的立体异构体和互变异构体。
流程1

流程2

流程3

流程4

流程5

流程6

流程7

流程8

流程9

流程10

流程11

流程12

流程13

流程14

流程15

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流程25

流程26

流程27

流程28

流程29

流程30

流程31

流程32

流程33

流程34

流程35

流程36

流程37

流程38

流程39

流程40

实验方法
方法A：(参见：H.Zipse和L.-H.Wang，Liebigs Ann.1996，1501- 1509)。
在氮气氛下，将氰基乙酰胺(8.4g，0.1mol)和二甲基乙酰胺二甲 基缩醛(14.6mL，0.1mol)的混合物在无水乙醇(150ml)中加热回流2.5 h。将得到的2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺白色结晶(10.0g，0.068 mol)过滤，用乙醇洗涤，真空干燥。向该固体加入N，N-二甲基-甲酰 胺二甲基缩醛(8.1g，0.068mol)，并将混合物在无水甲苯(100mL)中 加热回流1h，然后减压蒸发溶剂。将残渣在150℃下均匀加热30min， 冷却，用丙酮洗涤两次，真空干燥，得到化合物2。1H NMR(DMSO-d6) δ7.22(d，1H)，5.86(d，1H)，3.13(s，6H)；质谱(M+1)：m/z C8H10N3O+理论 值＝164.1，实测值m/z＝164.2。
或者，在氮气氛下，将中间体2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰 胺(2.5g，0.0163mol)(得自以上的中间体)和二甲基乙酰胺二甲基缩醛 (2.2ml，0.0163mol)在无水甲苯(25ml)中加热回流2.5h，然后将溶剂 减压蒸发。然后将残渣在150℃下均匀加热30分钟，冷却，用丙酮 洗涤两次，真空干燥，得到化合物119。1H NMR(DMSO-d6)δ11.12(br. s，1H)，5.74(s，1H)，3.10(s，6H)，2.14(s，3H)。
方法B：(参见：M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A. V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal， 1997，31(11)，44-47)。
向化合物2(9.34g，0.057mol)加入亚磷酰氯(95mL，1.02mol)， 并向混合物中滴加三乙胺(4mL，0.029mol)。将得到的混合物加热回 流3h，冷却至室温，用冰-水淬灭。然后用40％氢氧化钠溶液将混合 物碱化，将得到的沉淀过滤，用水洗至中性，在真空干燥箱中干燥， 得到氯代吡啶化合物3。1H NMR(CDCl3)：δ7.95(d，1H)，6.48(d，1H)， 3.20(s，6H)。
也可分别由119和127类似地制备以下化合物120和128。


方法C：(参见：M.Yu.Yakovlev，O.B.Romanova，S.I.Grizik，A. V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal， 1997，31(11)，44-47)。
在氮气氛下，将化合物3(6.02g，0.033mol)、巯基乙酸甲酯(7.05g， 0.066mol)和碳酸钾(6.88g，0.050mol)的DMF(50mL)溶液在室温下 搅拌5h。加入水(200mL)，将得到的沉淀过滤，在真空干燥箱中干 燥，得到酯4。1H NMR(CDCl3)：δ 7.97(d，1H)，6.28(d，1H)，3.93(s，2H)， 3.70(s，3H)，3.18(s，6H)。
类似地制备以下化合物：

方法D：
在氮气氛下，将化合物4(8.33g，0.033mol)和甲醇钠(3.77g，0.070 mol)的甲醇溶液加热回流3h。将反应物冷却至室温，加入水，通过 二氯甲烷(150mL)萃取将产物分离。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤， 减压蒸发，得到需要的产物5。1H NMR(CDCl3)：δ8.41(d，1H)，6.8l(d， 1H)，6.70(br.s，2H)，3.82(s，3H)，2.81(s，6H)。质谱(M+1)：m/z C11H14N3O2S+理论值＝252.1，实测值m/z＝252.1。
类似地制备以下化合物：

方法E：(参见：N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik， Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43)。
向双环酯5(7.24g，0.029mol)加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩 醛(7.7ml，0.058mol)，在氮气氛下，将混合物在甲苯中加热回流5-24 h。将溶剂减压蒸发，通过质子NMR和质谱确证，得到脒产物6。1H NMR(CDCl3)：δ8.24(d，1H)，7.35(s，1H)，6.54(d，1H)，3.76(s，3H)， 3.11(s，3H)，3.01(s，3H)，2.92(s，6H)。
类似地制备以下化合物：


方法F：(参见：N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik， Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43)。
在80-100℃下，将脒6(0.22g，0.7mmol)和3，4-(亚甲二氧基)苯 胺(0.20g，1.4mmol)在10％乙酸的甲苯溶液或100％乙酸中加热30分 钟-24h。将反应物冷却至室温，加入冰-水。用饱和碳酸氢钠或浓氢 氧化铵溶液使混合物呈碱性，将得到的固体过滤。将固体溶于二氯 甲烷，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残渣用乙醚、乙酸乙酯 或己烷/乙酸乙酯研磨，得到需要的化合物7A。1H NMR(CDCl3)：δ8.40 (d，1H)，8.22(s，1H)，6.91(d，2H)，6.82(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.04(s， 2H)，3.11(s，6H)。质谱(M+1)+：m/z C18H15N4O3S+理论值＝367.1，实测 值m/z＝367.2。
或者，将碱性含水混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥，过 滤，减压浓缩。残渣经制备TLC或硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙 酸乙酯洗脱，得到需要的化合物。
类似地制备以下化合物。





















方法G：

(参见：(a)A.D.Dunn，R.Norrie，J.Heterocyclic Chem.1987，24， 85；(b)J.A.VanAllan，J.Amer.Chem.Soc.1947，69，2914)。
向5.00g(36.1mmol)2-氯-3-吡啶甲腈(8)的75ml DMF溶液中 依次加入6.04g硫醇9(36.1mmol)、1.95g甲醇钠(36.1mmol)。将 反应混合物在室温下搅拌1小时，随后倾入H2O(300mL)中。将得 到的悬浮液过滤，使黄色固体在无水乙醇中重结晶，得到5.30g 10A， 为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.66(dd，1H)，8.49(dd， 1H)，7.69(d，1H)，7.67(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.38(bs，2H)，7.30(dd， 2H)，7.06(t，1H)。MS m/z C14H12N3OS+理论值＝270.1；实测值m/z＝ 270.1。
类似地制备以下化合物：


方法H：
向化合物10A(5.00g，18.5mmol)加入原甲酸三甲酯(116ml)。将 得到的混合物加热回流，并搅拌过夜。然后将反应物冷却，将溶剂 真空除去。粗固体经硅胶层析纯化，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到 2.52g三环11，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.82(dd，1H)，8.59(dd， 1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.47(d，2H)。MS m/z C15H10N3OS+ 理论值＝280.1；实测值m/z＝280.1。
方法I：
在0℃下，搅拌下，向化合物11(1.42g，5.07mmol)的二氯甲烷(34 ml)溶液中加入MCPBA(70％)(1.88g，7.61mmol)。将反应混合物在0 ℃下搅拌，使其升温至室温过夜。将混合物用NaHCO3(饱和水溶液)(50 ml)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，将溶剂真空除去。粗灰白 色固体经硅胶层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到902mg纯 12A，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.71(d，1H)，8.71(s，1H)，8.26 (d，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.72(dd，1H)，7.61-7.50(m，4H)。MS m/z C14H12N3O2S+理论值＝296.1；实测值m/z＝296.1。
类似地制备以下化合物。


方法J：
向化合物12(902mg，3.04mmol)加入POCl3(30ml)。将反应混 合物回流下搅拌4h。然后将溶剂真空除去，将残渣溶于二氯甲烷(50 mL)，用20％NaOH(50ml)洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥， 真空浓缩。得到的残渣经硅胶层析，用5％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到 含2和4氯代吡啶(13、14)混合物的白色固体产物。1H NMR(CDCl3) (13)δ8.51(d，1H)，8.29(s，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.48-7.43(m，2H)。 MSm/z C15H9ClN3OS+理论值＝314.0；实测值m/z＝314.1。
1H NMR(CDCl3)(14)&8.67(bs，1H)，8.36(s，1H)，7.64-7.50(m， 4H)，7.50-7.43(m，2H)。MS m/z C15H9ClN3OS+理论值＝314.0；实测值 m/z＝314.1。
类似地制备以下类似物：


方法K：
将化合物6(0.150g，0.49mmol)和乙醇胺(0.120g，1.96mmol)在 10％乙酸的甲苯溶液或100％乙酸(～0.20M)中混合，在300W功率 微波炉中，在160℃下辐照10分钟。将混合物真空浓缩，用冰-水稀 释，用浓NH4OH(水溶液)碱化。将得到的固体过滤收集。然后将固 体溶于二氯甲烷，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残渣用Et2O 研磨。将得到的固体过滤收集，用Et2O洗涤，干燥，得到化合物15A， 为固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.37(d，1H)，8.23(s，1H)，6.74(d，1H)，4.23 (t，2H)，4.00(q，2H)，3.09(s，6H)，2.29(t，1H)。
MS m/z C13H15N4O2S+理论值＝291.1；实测值m/z＝291.1。
或者，将碱性含水混合物用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过 滤，真空浓缩。经制备TLC或硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙 酯(1∶1)或甲醇/二氯甲烷(1∶10)洗脱，得到需要的化合物。
类似地制备以下化合物：





方法L：
在氮气氛下，将化合物3(1.0g，5.5mmol)、甘醇酸甲酯(methyl glyocate)(2.47g，0.028mol)和氢化钠(1.10g，0.028mol 60％的矿物油分 散液)的乙二醇二甲醚(20ml)溶液在60℃下加热4h。将反应物冷却 至室温，加入冰-水，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤，减压 蒸发，得到需要的酯16。1H NMR(CDCl3)：&7.71(d，1H)，6.21(d，1H)， 4.87(s，2H)，3.70(s，3H)，3.20(s，6H)。MS m/z C11H14N3O3+理论值＝ 236.1；实测值m/z＝236.1。
方法M：
在氮气氛下，将16(1.00g，0.004mol)和甲醇钠(2.30g，0.043mol) 的甲醇溶液加热回流3h。将反应物冷却至室温，使其在水和二氯甲 烷(150mL)之间分配。将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压 蒸发，得到需要的双环酯17。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(d，1H)，6.56(d， 1H)，5.21(br.s，2H)，3.89(s，3H)，2.94(s，6H)。
方法E：(备选方法)
向化合物17(0.04g，0.20mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩 醛(0.20g，1.7mmol)，并在氮气氛下，将混合物在甲苯(10mL)中加热 回流11/2h。然后将溶剂减压蒸发，得到产物18，其使用时无需纯 化。MS m/z C14H19N4O3+理论值＝291.1；实测值m/z＝291.1。
方法F：(备选方法1)
在80℃下，将化合物18(0.049g，0.2mmol)和4-氯苯胺(0.033g， 2.6mmol)在乙酸(3mL)中加热5h。将反应物冷却至室温，加入冰-水， 用浓氢氧化铵溶液将混合物碱化。然后将混合物用二氯甲烷萃取， 用硫酸钠干燥。过滤，减压蒸发。用制备硅胶TLC纯化，用二氯甲 烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到产物19°1H NMR(CDCl3)：δ8.17(d，1H)， 8.08(s，1H)，7.50(d，2H)，7.36(d，2H)，6.49(d，1H)，3.37(s，6H)。MS m/z C17H14ClN4O2+理论值＝341.1；实测值m/z＝341.1。
方法N：
参见：(a)S.Yano，T.Ohno，K.Ogawa，Heterocycles 1993，36，145. (b)M.Mittelbach，G.Kastner，H.Junek，Arch.Pharm.1985，318，481。
按照Mittelbach和Yano的方法，使(1-乙氧基亚乙基)丙二腈(20) (40.0g，294mmol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(63.0ml，470 mmol)反应，得到23.5g 21，为黄色-橙色固体。1H NMR (DMSO-d6) δ12.12(bs，1H)，7.77(d，1H)，6.33(d，1H)，3.95(s，3H)。
方法B：(备选方法)
向化合物21(23.5g，157mmol)中加入POCl3(300ml)和Et3N(15 mL)。将反应混合物回流下搅拌2h，将溶剂真空除去。滴加水将得 到的棕色固体淬灭，并用40％NaOH水溶液碱化。将水悬浮液用二 氯甲烷萃取三次，每次100mL，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到23.9 g化合物22，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，1H)，6.89(d，1H)， 4.03(s，3H)。
方法O：
向化合物22(10.0g，59.2mmol)的200mL DMF溶液中加入巯基 乙酸甲酯(7.15mL，65.0mmol)和甲醇钠(3.60g，65.0mmol)。将反应物 在室温下搅拌2h，倾入500mL水中。将固体滤出，在乙醇中重结晶， 得到10.0g化合物23，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.37(d，1H)， 6.64(d，1H)，4.02(s，2H)，3.97(s，3H)，3.74(s，3H)。
方法E：(备选方法2)(参见：N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和 V.G.Granik，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40- 43)。
将化合物23(10.0g，42.0mmol)和N，N-二甲基-甲酰胺二甲基缩 醛(25.0mL，187mmol)的无水乙醇(36mL)溶液回流下搅拌3h。将溶 剂真空除去，将得到的固体在乙醇中重结晶，得到7.50g化合物24， 为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.46(d，1H)，7.55(s，1H)，6.65(d，1H)， 3.94(s，3H)，3.82(s，3H)，3.10(bd，6H)。
方法F：(备选方法2)

(参见：N.P.Solov′eva，A.V.Kadushkin和V.G.Granik，Khimiko- Farmatsevticheskii Zhurmal，1993，27(3)，40-43)。
向化合物24(3.00g，10.2mmol)在冰乙酸(11mL)中的混合物中加 入环己胺(2.40mL，20.5mmol)。将反应物在80℃下搅拌过夜。然后 将反应混合物倾入水(100mL)中，用浓NH4OH碱化，用二氯甲烷萃 取几次，每次3-25mL。将有机层分离，经MgSO4干燥，真空浓缩。 然后将粗固体经硅胶层析纯化，用10％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到2.07 g化合物25A，为白色固体。
1H NMR (CDCl3)δ 8.62(d，1H)，8.34(s，1H)，6.91(d，1H)，4.90(tt，1H)，4.16(s，3H)，2.06(d， 2H)，1.96(d，2H)，1.81(d，1H)，1.69-1.47(m，5H)，1.34-1.21(m，1H).
C16H18N3O2S+＝316.1；实测值m/z＝316.1。
类似地制备以下化合物：


方法P：

(参见：C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E. Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S. Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO03/103661(2003))。
向化合物25A(2.07g，6.55mmol)中加入33％HBr的乙酸(26.0 ml)溶液。在100℃下，将反应混合物在密封管中搅拌2h，冷却至室 温，过滤，用水洗涤。将得到的白色固体真空干燥过夜，得到1.90g 26A，为白色固体。1H NMR(CD3OD)δ8.70(s，1H)，8.69(d，1H)，7.22 (d，1H)，4.80(tt，1H)，2.08-1.75(m，7H)，1.62-1.49(m，2H)，1.43-1.30(m， 1H)。MS m/z C15H16N3O2S+理论值＝302.1；实测值m/z＝302.1。
类似地制备以下化合物：


方法Q：

(参见：C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E. Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S. Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物26A(1.90g，6.30mmol)的1，4-二_烷(17ml)溶液中加 入N，N-二异丙基乙胺(1.91mL，10.9mmol)和N-苯基三氟甲烷磺酰亚 胺(3.79g，10.6mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(50 mL)稀释。然后将混合物用50mL水、50mL饱和NH4Cl水溶液和50 mL饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥，真 空浓缩。将得到的粗灰白色固体经硅胶层析纯化，用5％丙酮/二氯甲 烷洗脱，得到1.20g化合物27A，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.84(d，1H)，8.35 (s，1H)，7.35(d，1H)，4.89(tt，1H)，2.09(d，2H)，1.98(d，2H)，1.82(d，1H)，1.71-1.68 (m，2H)，1.62-1.47(m，2H)，1.34-1.21(m，1H).
MS m/z C16H15F3N3O4S2+理论值＝434.1；实测值m/z＝434.1。
类似地制备以下化合物：


方法R：

(参见：C.L.Cywin，Z.Chen，J.Emeigh，R.W.Fleck，M.Hao，E. Hickey，W.Liu，D.R.Marshall，T.Morwick，P.Nemoto，R.J.Sorcek，S. Sun，J.Wu，PCT Int.Appl.WO 03/103661(2003))。
向化合物27A(100mg，.231mmol)的3ml THF溶液中加入吡咯 烷(95δ1，1.15mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1h。反应完成后(按 TLC显示)，将反应物用20mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤4次，每次 25mL。将有机层分离，经MgSO4干燥，真空浓缩。将得到的粗白 色固体点在2000微米硅胶制备板上，用10％丙酮/二氯甲烷展开两 次。将产物带用50％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到26mg产物28A，为 白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ
8.26(d，1H)，8.19(s，1H)，6.58(d，1H)，4.89(tt，1H)，3.73(t，4H)，2.13-1.99 (m，6H)，1.95(d，2H)，1.81(d，1H)，1.73-1.46(m，4H)，1.33-1.19(m，1H).
MS m/z C19H23N4OS+理论值m/z＝355.2；实测值m/z＝355.1。
类似地，向化合物27C(300mg，.680mmol)的9mL THF溶液中 加入乙醇胺(90δ1，1.36 mmol)。将反应混合物回流下搅拌3h。反应 完成后(按TLC显示)，将溶剂真空除去。得到的残渣经硅胶层析纯 化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到180mg产物28AV，为白色固 体。
1H
NMR(CDCl3)δ8.11(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.95(bt，1H)，7.24(d，2H)，7.22(d，2H)， 6.39(d，1H)，3.95(t，2H)，3.52(q，2H)，2.39(s，3H).
MS m/z C18H16N4O2S+理论值m/z＝353.1；实测值m/z＝353.2。
类似地制备以下其它化合物：









方法R(备选方法)：

向化合物112A(50mg，0.11mmol)的1.4mL THF溶液中加入2M 二甲胺的THF溶液(0.55mL，1.1mmol)。将反应混合物回流下搅拌11/2 h。反应完成后(通过TLC指示)，将反应混合物真空浓缩。将得到的 黄色油状物经制备硅胶TLC纯化，用11％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到 36mg化合物113A，为白色泡沫状物。1H NMR(CDCl3)：δ8.37(d，1H)， 7.33(d，2H)，7.12(d，2H)，6.72(d，1H)，3.14(s，6H)，2.41(s，3H)，2.30(s， 3H)。MSm/z C19H19N4OS+理论值＝351.1；实测值m/z＝351.1。
类似地制备以下化合物：



方法S：
在室温下，向0.063g(0.2mmol)化合物25A的4ml甲苯悬浮液 中加入0.2ml(0.4mmol)异丙基溴化镁。搅拌2h后，将其用30ml水 淬灭，用二氯甲烷萃取2次，每次30mL。将合并的有机萃取液用15 mL盐水洗涤，浓缩。残渣经制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗 脱，得到0.019g化合物29A。MS m/z C19H22N3OS+理论值m/z＝328.1； 实测值m/z＝328.1。
类似地制备以下化合物：

方法T：
在0℃下，向0.04g(0.6mmol)吡咯的3mL THF溶液中加入0.38 mL(0.6mmol)n-BuLi。搅拌15min后，加入0.063g化合物25A固 体(0.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，回流18h，然后冷却至室 温。将其用0.2mL水淬灭，浓缩。残渣经制备TLC纯化，用含0.2％ NH4OH的4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.038g化合物30A。MS m/z C19H19N4OS+理论值m/z＝351.1；实测值m/z＝351.1。
类似地制备以下化合物：

方法U：
在0℃下，向5.21g(37.2mmol)二异丙胺的10ml THF溶液中加 入23.1ml(37mmol)n-BuLi的己烷溶液。30min后，将其用30ml THF 稀释，冷却至-78℃。向该溶液中加入5.00g(33.8mmol)3，5-二氯吡 啶的60ml THF溶液。1h后，在30min内，滴加3.14ml(50.7mmol) N，N-二甲基甲酰胺(formate)的15ml THF溶液。将反应物在-78℃下 搅拌2h，倾入400ml碳酸氢钠中。将混合物剧烈搅拌，并用600-700 ml乙酸乙酯分配。将合并的有机萃取液用两份100mL碳酸氢钠、100 mL盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩。残渣经SiO2层析， 用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.81g(81％)产物31。1H NMR(CDCl3) δ0.42(s，1H)，8.61(s，2H)。
方法V：
将4.71g(26.8mmol)醛31、20mL甲酸、2.42g(34.8mmol)盐 酸羟胺和2-3滴浓硫酸的混合物加热回流4h。将反应物冷却至室温， 将甲酸真空蒸发。将残渣在80mL乙醚和40mL水之间分配。将有 机层用两份50mL饱和碳酸氢钠和40mL盐水洗涤。有机层经无水 硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩，得到4.48g(96％)化合物32。1H NMR(CDCl3)δ8.70(s，2H)。
方法W：
在1h内，让含6-8mL二甲胺和4.18g(24.2mmol)化合物32的 密封管由-78℃升温至室温，然后再在50℃下加热1h。将反应混合物 冷却至0℃，并使其在20mL水和50mL乙酸乙酯之间分配。将有 机层用10mL水、20mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤，将滤液 浓缩，得到4.37g(98％)化合物33。MS C8H9ClN3理论值＝182.1；实 测值＝182.1。
方法X：
向0.13g(0.40mmol)化合物7Q的5mL乙腈溶液中加入0.10g (0.8mmol)N-氯琥珀酰亚胺(NCS)。将混合物回流下搅拌18h，浓缩。 残渣经层析纯化，用加1％氢氧化铵的1-3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得 到0.11g化合物41。MS C17H20ClN4OS理论值＝363.1；实测值m/z＝ 363.1。
类似地制备化合物42。MS C16H18ClN4OS理论值＝349.1；实测 值m/z＝349.2。


方法Y：
向0.16g(0.5mmol)化合物7Q的4ml THF溶液中加入0.086g (0.3mmol)1，3-二溴乙内酰脲。将混合物在室温下搅拌30min，用20ml 饱和碳酸氢钠淬灭。将其用两份30ml二氯甲烷萃取。将合并的有机 萃取液用10ml盐水洗涤，然后浓缩。残渣经制备TLC纯化，用3％ 甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.060g化合物43和0.022g化合物44。 化合物43，MS C76H20BrN4OS理论值＝409.1；实测值m/z＝409.2。化 合物44，MS C16H18BrN4OS理论值＝395.1；实测值m/z＝395.2。
方法Z：
在-78℃，搅拌下，向0.10g(0.25mmol)化合物43的4ml乙醚 溶液中加入0.25mL(0.4mmol)n-BuLi。1h后，加入0.1mL DMF的 1mL乙醚溶液。将混合物搅拌3h，用30mL水淬灭。将其用两份30 mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用20mL盐水洗涤，浓缩。 残渣经制备TLC纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.03g化合 物45。MS C18H21N4O2S理论值＝357.1；实测值m/z＝357.2。
方法AA：
将0.285g(0.7mmol)化合物43、0.082g(0.7mmol)氰化锌和0.025 g(0.021mmol)Pd(PPh3)4在5mL DMF中的混合物用微波辐照 (PersonalChemistry)，在120℃下加热5min，浓缩。残渣经层析纯化， 用加1％氢氧化铵的1-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.225g化合物46。 MS C18H20N5OS理论值＝354.1；实测值m/z＝354.2。
由化合物54可类似地制备化合物55：

方法AB：
在密封管中，将0.04g(0.1mmol)化合物43、0.02g(0.135mmol) 3-氰基苯基硼酸、0.015g(催化)Pd(PPh3)4在4mL甲苯-甲醇(1∶1)和 0.2mL 2N碳酸钠中的混合物用微波辐照(Personalchemistry)，在120 ℃下加热5min。将其用25mL甲醇稀释，过滤。将滤液浓缩；残渣 经制备TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.036g化合物 47A。MS C24H24N5OS理论值＝430.2；实测值m/z＝430.2。
类似地制备化合物47B。

由化合物57或83类似地制备以下化合物。

方法AC：
向0.042g(0.12mmol)化合物46的4ml乙腈溶液中加入0.023g (0.13mmol)N-溴琥珀酰亚胺(NBS)溶液。将混合物在相同温度下搅拌 3h，浓缩。残渣经制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到 0.03g化合物48。MS C17H18N5OS理论值＝340.1；实测值m/z＝340.1。
类似地由化合物51制备化合物52。MS C16H18N5O3S理论值＝ 360.1；实测值m/z＝360.1。

方法AD：
将0.036g(0.1mmol)化合物46的1.5ml浓硫酸溶液在60℃下搅 拌18h，倾入40ml水中。将其用碳酸氢钠碱化，用两份40mL二氯 甲烷萃取。将合并的有机萃取液用20mL盐水洗涤，浓缩。残渣经 制备TLC纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.021g化合物49。 MS C18H22N5O2S理论值＝372.2；实测值m/z＝372.2。
方法AE：
在密封管中，将0.039g(0.11mmol)化合物46和0.5mL(1mmol) 乙胺(2.0M THF溶液)的2mL乙腈溶液在80℃下加热18h，在120℃ 加热16h，浓缩。残渣经制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到0.030g化合物50。MS C18H20N5OS理论值＝354.1；实测值m/z＝ 354.2。
方法AF：
在0℃下，向0.066g(0.2mmol)化合物7Q的2mL浓硫酸溶液 中加入0.2mL浓硝酸。将混合物在室温下搅拌1h，倾入20mL冰- 水中。将其用碳酸钠碱化，用两份30mL二氯甲烷萃取。将合并的 有机萃取液用20mL盐水洗涤，浓缩。残渣经制备TLC纯化，用4％ 甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.021g化合物51。MS C17H20N5O3S理论 值＝374.1；实测值m/z＝374.1。
方法AG：
在封闭管中，将0.075g(0.2mmol)化合物57、0.11g(2mmol)甲 醇钠在3ml甲醇中的混合物在80℃加热50h，冷却至室温。将其用 30ml 95％甲醇淬灭，浓缩。残渣经制备TLC纯化，用4％甲醇/二氯 甲烷洗脱，得到0.05g化合物58。MS C19H19N4O2S理论值＝367.1；实 测值m/z＝367.1。
方法AH：
在密封管中，将0.022g(0.06mmol)化合物57、0.02g(0.2mmol)1- 甲基哌嗪在3mL乙醇中的混合物在120℃下加热90h，冷却至室温。 将其浓缩；残渣经制备TLC纯化，用加1％氢氧化铵的10％甲醇/二 氯甲烷洗脱，得到0.027g化合物59A。MSC23H27N6OS理论值＝435.2； 实测值m/z＝435.1。
可类似地制备化合物59B和59C。可以氯代吡啶78为原料类似 地制备化合物79。


方法AI：
将0.092g(0.3mmol)化合物C18、0.04g(0.2mmol)1-氨基哌啶 和0.1ml乙酸在5mL甲苯中的混合物加热回流2h，冷却至室温。 将其浓缩；残渣经制备TLC纯化，用加1％氢氧化铵的5％甲醇/二氯 甲烷洗脱，得到0.083g化合物60A。MSC16H20N5OS理论值＝330.1； 实测值m/z＝330.1。
由合适的原料可类似地制备以下化合物：



由化合物23可类似地制备以下化合物。

方法AJ：
将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.1ml 37％甲醛和0.05g(0.23 mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在2.5ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅 拌18h。将其经层析纯化，用加1％氢氧化铵的1-7％甲醇/二氯甲烷 洗脱，得到0.039g化合物61A。MS C20H26N5OS理论值＝384.2；实 测值m/z＝384.1。
可类似地制备化合物61B：


方法AK：
将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.02g(0.2mmol)乙酸酐和0.05 g(0.5mmol)三乙胺在2ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌70h。 将其经层析纯化，用加1％氢氧化铵的1-7％甲醇/二氯甲烷洗脱，得 到0.037g化合物62。MSC21H26N5O2S理论值＝412.2；实测值m/z＝ 412.2。
方法AL：
将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.028g(0.2mmol)甲磺酰氯和 0.05g(0.5mmol)三乙胺在2ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌70 h。将其经层析纯化，用加1％氢氧化铵的1-6％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到0.036g化合物63。MS C20H26N5O3S2理论值＝448.2；实测值m/z＝ 448.2。
方法AM：
将0.037g(0.1mmol)化合物28U、0.027g(0.2mmol)N，N-二乙 基氨基碳酰氯和0.05g(0.5mmol)三乙胺在2ml二氯甲烷中的混合物 在室温下搅拌70h。将其经层析纯化，用加1％氢氧化铵的1-6％甲 醇/二氯甲烷洗脱，得到0.036g化合物64。MS理论值C24H33N6O2S＝ 469.2；实测值m/z＝469.3。
方法AN：

向5(0.2g，0.796mmol)的乙醇(2mL)溶液加入水合肼(0.5mL，过 量)，在密封管中，将混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物 冷却至室温，将酰肼沉淀过滤分离。将产物用戊烷洗涤几次，得到 中间体酰肼。1H NMR(CDCl3)：δ8.45(d，1H)，6.88(d，1H)，6.87(s，2H)， 6.8(s，1H)，4.03(s，1H)，2.87(s，6H)。MSC10H14N5OS+m/z理论值＝ 252.09，实测值m/z＝252.1
将该酰肼(0.1g，0.398mmol)溶于冰乙酸(10mL)，在100℃下加 热48h。将溶剂真空除去，将产物通过柱层析分离，用0-5％甲醇/二 氯甲烷作洗脱液，得到化合物65A。1H NMR(CDCl3)：δ8.83(s，1H)， 8.35(d，1H)，6.74(d，1H)，3.18(s，6H)，2.64(s，3H)，2.30(s，3H)。MS C14H16N5O2S+理论值＝318.1，实测值m/z＝318.1
可类似地制备以下化合物：


方法AO：

将羟基吡啶26C(0.05g，0.16mmol)溶于DMF(2ml，依次用 K2CO3(0.05g，0.36mmol)、炔丙基氯(0.05g，0.67mmol)处理，将反应 混合物在室温下搅拌过夜。加入水，将混合物用二氯甲烷萃取。将 有机层干燥，真空浓缩。产物经硅胶层析分离，用0-10％甲醇/二氯 甲烷洗脱，得到化合物66A。1H NMR(CDCl3)：δ8.68(d，1H)，8.34(s， 1H)，7.33(m，4H)，7.11(d，1H)，5.10(s，2H)，2.65(s，1H)，2.45(s，3H)。 MSC19H14N3O2S+理论值＝348.1，实测值m/z＝348.1
可类似地制备以下化合物：

方法AP：

在0℃下，向对甲苯胺(2.5g，0.0233mol)的甲苯(50mL)溶液中加 入三甲基铝(2M的THF溶液，12mL)，将反应物搅拌10分钟。将化 合物67(5g，0.0219mol)加入以上溶液中，将内容物在120℃下加热 16h。将反应混合物冷却至室温，加入水(5ml)淬灭，用二氯甲烷和 乙酸乙酯萃取几次。将合并的萃取液用Rochelle盐洗涤，干燥，将 溶剂真空除去。残渣68A无需进一步纯化即可用于下一步骤。1H NMR (CDCl3)：δ7.32(d，2H)，7.11(d，2H)，6.82(s，1H)，6.00(s，2H)，2.63(s， 3H)，2.30(s，3H)。MS C14H14N3OS2+理论值＝304.06，实测值m/z＝304.1
方法AQ：

将68A固体悬浮于原甲酸三乙酯(50ml)，用乙酸酐(10ml)处理。 将内容物在100℃下加热7小时。将溶剂真空除去，产物经柱层析分 离，用0-5％MeOH/二氯甲烷作洗脱液，得到化合物69A。1H NMR (CDCl3)：δ8.52(s，1H)，7.40(m，4H)，2.87(s，3H)，2.39(s，3H)。MS C15H12N3OS2+理论值＝314.04，实测值m/z＝314.2    
方法AR：

将化合物69A(2.5g，7.98mmol)溶于冰乙酸(50ml)，用10ml 30％ 过氧化氢处理。将反应混合物在100℃下加热2h。将反应混合物冷 却至0℃，将砜70A沉淀用水和乙醚洗涤几次。1H NMR(CDCl3)：δ8.70 (s，1H)，7.42(m，4H)，3.66(s，3H)，2.40(s，3H)。MS C15H12N3O3S2+理论 值＝346.03，实测值m/z＝346.1
方法AS：

将化合物70A(0.05g，0.1449mmol)和盐酸胍(0.02g，0.2mmol)的 DMF溶液在100℃下加热16h。将溶剂真空除去，产物经反相HPLC 分离，用CH3CN/H2O作洗脱液，得到化合物71A。1H NMR(CDCl3)：δ 8.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，6.9(s，1H)，6.76(s， 1H)，2.33(s，3H)。MS C15H13N6OS+理论值＝325.09，实测值m/z＝325.1
备选方法T：

向化合物25A(0.60g，0.0019mol)中加入乙酸铵(5g)，在密封管 中，将内容物在150℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温， 加入水(50ml)。将固体沉淀过滤收集，真空干燥。粗固体经硅胶柱 层析纯化，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液，得到化合物72A。1H NMR (CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.11(d，1H)，6.64(d，1H)，3.31-3.29(m，3H)， 1.99-1.36(m，10H)。MS m/z C15H16N4OS+理论值＝301.4；实测值m/z＝ 301.2。
可类似地制备以下化合物：


方法AT：

将化合物72A(0.010g，0.033mmol)的二氯乙烷(1ml)溶液用三乙 胺(0.025mL，0.018mmol)和丙酰氯(0.040ml，0.46mmol)处理，且在室 温下搅拌3小时。将溶剂真空蒸发，将得到的残渣经制备TLC纯化， 用5％甲醇/94.5％二氯甲烷/0.5％氢氧化铵洗脱，得到化合物73A。
1H NMR(CDCl3)δ
8.61(d，1H)，8.51(d，1H)，8.30(s，1 H)，2.62-2.11(q，2H)，2.11-2.09(d，2H)， 2.00-1.95(d，2H)，1.80-1.82(d，1H)，1.55-1.68(m，5H)，1.36-1.32(t，3H).
MS m/z C18H20N4O2S+理论值＝357.4；实测值m/z＝357.1。
可类似地制备以下化合物：


方法AU：

在氮气氛下，将化合物26C(0.020g，0.045mmol)的DMF(1mL) 溶液用氰化锌(0.005g，0.043mmol)、dppf(0.005g，0.009mmol)、水 (5μl)，然后用三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(0.004g，0.0044mmol)处 理，在密封管中，将内容物在130℃下加热3小时。使反应混合物 通过硅藻土短柱，将所有溶剂减压蒸发。将残渣再溶于二氯甲烷(10 mL)，用水(10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。得到的 残渣经制备TLC纯化，用二氯甲烷洗脱，得到化合物74A。1H NMR (CDCl3)δ8.94(d，1H)，8.40(s，1H)，7.80(d，1H)，7.38-7.26(m，4H)， 2.47(s，3H)。MS m/z C17H10N4OS+理论值＝319.4；实测值m/z＝ 319.1。
方法AV：

将化合物74A(0.025g，0.079mmol)悬浮于甲醇(10mL)，使HCl 气体在0℃下鼓泡通入5分钟。将反应混合物在室温下搅拌20分钟， 然后加热回流10分钟。将反应混合物冷却，将溶剂真空除去。将残 渣再溶于二氯甲烷(20mL)，用碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。将有机层 用硫酸钠干燥，减压蒸发。得到的残渣经制备TLC纯化，用2％甲 醇/97.5％二氯甲烷/0.5％氢氧化铵洗脱，得到化合物75A。1H NMR (CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.20(s，1H)，7.47(d，1H)，7.33-7.26(m，4H)， 4.02(s，3H)，2.41(s，3H)。MS m/z C18H13N3O3S+理论值＝352.4；实测值 m/z＝352.1。
方法AW：

向化合物74A(0.038g，0.11mmol)中加入PPA(0.25mL)，在130 ℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释。将 白色沉淀过滤收集，真空干燥。将固体溶于1mL 60％DMSO/30％ MeCN/10％甲酸，经BHKαC-18柱纯化，由95％水/5％MeCN/0.1％ 甲酸-5％水/95％MeCN/0.1％甲酸梯度洗脱12分钟，流速20mL/min， 得到化合物76和77。化合物761H NMR(DMSO)δ8.88-8.85(m，1H)， 8.60(d，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.47-7.37(m，4H)，2.48(s，3H)。MS m/z C17H12N4O2S+理论值＝337.4；实测值m/z＝337.1。化合物771H NMR (DMSO)δ8.88-8.85(m，1H)，8.60(d，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.47- 7.37(m，4H)，2.48(s，3H)。MS m/z C17H11N3O3S+理论值＝338.4；实测 值m/z＝338.1。
方法AX：

在130-135℃下，搅拌下，将化合物78(0.400g，1.21mmol)和乙 酸酐(5.00ml)的混合物加热3h。通过用饱和碳酸氢钠淬灭样品，用 乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯经tlc(5％丙酮/二氯甲烷)分析来监控反应。 反应完成后，搅拌下，将反应物分批加入冰冷却的饱和碳酸氢钠溶 液(200ml)中。将水相用二氯甲烷(150ml)分配。将有机萃取液用饱和 碳酸氢钠(100ml)和盐水(50ml)洗涤。二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥， 蒸发至固体(0.440g)。该物质经硅胶(20g)闪柱层析纯化。用1％丙酮/ 二氯甲烷-5％丙酮/二氯甲烷溶剂梯度洗脱，得到乙酰氧基类似物，为 固体(0.174g，40％)。搅拌下，在室温下，将该乙酸酯(0.100g，0.268 mmol)的MeOH(15ml)悬浮液用1N-NaOH(1ml)处理，得到溶液。 将溶液继续搅拌20min，用tlc(5％丙酮/二氯甲烷)分析。滴加1N-HCl (1mL)，产生沉淀。随后加入饱和碳酸氢钠直至弱碱性(pH8)。将该 物质真空过滤收集，用水(1-2mli)洗涤。将该羟基产物真空干燥，得 到化合物80，为固体(0.075g，85％)。MS m/z C16H18N3O3S+理论值＝ 332.1；实测值m/z＝332.1。
方法AY：

在室温下，将甲氧基化合物78(0.101g，0.286mmol)的二氯甲烷 (10mL)溶液通过滴加1M三溴化硼的二氯甲烷(1.15mL，1.15mmol) 溶液来处理。将反应物在室温下搅拌20h。将其冷却至0℃，滴加甲 醇(1mL)。然后将溶液在室温下搅拌20min，然后加热回流1h。将 反应物冷却，真空浓缩。将固体在水(3mL)中搅拌，用饱和碳酸氢钠 调成碱性。将固体搅拌，过滤收集。将该物质用水洗涤，真空干燥， 得到羟基产物81，为粉末(0.082g，85％)。MS m/z C15H15ClN3O2S+理 论值＝336.0(M+1)+；实测值m/z＝336.0。
方法Q(备选方法1)：

在室温下，搅拌下，将羟基化合物81(0.050g，0.149mmol)和三 乙胺(0.030g，0.298mmol)在二氯甲烷(1.50ml)中的混合物通过滴加三 氟甲磺酸酐(0.084g，0.298mmol)来处理。将反应物在室温下搅拌4h。 将反应物用二氯甲烷(5ml)稀释，用饱和碳酸氢钠(3ml)洗涤。将各层 分离，将水层用二氯甲烷(5ml)洗涤。合并的二氯甲烷萃取液经无水 硫酸钠干燥，过滤，蒸发至半固体(0.097g)。该物质经硅胶(5g)闪柱 层析纯化，用100％二氯甲烷洗脱，得到三氟甲磺酸酯82，为固体(0.059 g，84％)。MS m/z C16H14ClF3N3O4S2+理论值＝468.0(M+1)+；实测值m/z ＝467.9。
方法AZ：

在室温下，搅拌下，将2M-二甲胺/MeOH(0.555ml，1.11mmol) 加入三氟甲磺酸酯82(0.400g，0.855mmol)在甲醇(6ml)中的混合物 中。在室温下，将悬浮液继续搅拌3h。将甲醇真空蒸发，将固体残 渣在二氯甲烷(70ml)和饱和碳酸氢钠(15ml)之间分配。将有机相用水 (15ml)和盐水(15ml)洗涤。二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥，蒸发至 固体，经硅胶(10g)闪柱层析纯化，用100％二氯甲烷-2％丙酮/二氯甲 烷溶剂梯度洗脱，得到二甲氨基产物83，为固体(0.200g，65％)。MS C17H20ClN4OS+理论值m/z＝363.1，实测值m/z＝363.1。
方法AA(备选方法1)：

在180℃下，使氯代化合物83(0.010g，0.028mmol)、氰化锌 (0.0033g，0.028mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.005g，0.0043mmol)的 DMF(1.50mL)溶液经历微波条件，保持10min。将DMF真空蒸发。 将得到的固体残渣用二氯甲烷洗涤几次。将合并的洗涤液蒸发至固 体(0.018g)。该粗固体经硅胶(1g)闪柱层析纯化，用1％丙酮/二氯甲 烷洗脱，得到氰基产物84，为固体(0.009g，90％)。MS C18H20N5OS+ 理论值m/z＝354.1，实测值m/z＝354.1。
方法AH(备选方法1)：

搅拌下，将氯代化合物83(0.010g，0.028mmol)和吡咯烷(0.100g， 1.41mmol)在甲醇(0.80mL)中的混合物在100℃油浴中加热1.50h。 将反应物冷却，真空浓缩，得到油状残渣(0.013g)。该物质经硅胶(1g) 闪柱层析纯化，用1％丙酮/二氯甲烷-4％丙酮/二氯甲烷溶剂梯度洗 脱，得到吡咯烷基产物85(0.009g，81％)。MS C21H28N5OS+理论值m/z ＝398.2，实测值m/z＝398.2。
方法AH(备选方法2)：

在140℃下，搅拌下，使氯代化合物57(0.020g，0.054mmol)在 MeOH(1ml)/2M甲胺的甲醇(2.50ml)溶液中的混合物经历微波条 件，保持1h。将溶剂真空蒸发。残渣经硅胶(2g)闪柱层析纯化，用100％ 二氯甲烷-8％丙酮/二氯甲烷溶剂梯度洗脱，得到甲氨基产物59D，为 固体(0.014g，70％)。MS C19H20N5OS+理论值m/z＝366.1，实测值m/z＝ 366.2。
方法AH(备选方法3)：

搅拌下，将氯代化合物57(0.250g，0.674mmol)在7N氨的甲醇 溶液(50ml)中的混合物密封在Parr钢反应容器中，在180-185℃油浴 中加热20h。将反应物冷却至室温，真空浓缩至固体(0.269g)。该固 体经硅胶(25g)闪柱层析纯化，用100％二氯甲烷-2％甲醇/二氯甲烷溶 剂梯度洗脱，得到59E，为固体(0.101g，43％)。MS C18H18N5OS+理论 值m/z＝352.1，实测值m/z＝352.1。
方法BA

在室温下，将氯代化合物57(0.015g，0.040mmol)溶于含NMP (0.20ml)的THF(2ml)。加入乙酰基丙酮酸铁(III)(1.4mg，0.004 mmol)。得到橙色-红色溶液。滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(0.034 ml，0.068mmol)。将反应物在室温下搅拌40min。将反应物用饱和碳 酸氢钠(1-2ml)淬灭，用水(3-4mL)稀释。将其用乙酸乙酯(15mL)萃 取。将乙酸乙酯萃取液用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸 发至油状物。粗物质经硅胶(10g)闪柱层析纯化，用100％二氯甲烷-3％ 丙酮/二氯甲烷溶剂梯度洗脱。得到异丙基衍生物87A，为固体(0.003g， 20％)。
以57或83为原料类似地制备以下化合物：


方法BB：

(参见：A.Gomtsyan，S.Didomenico，C-H.Lee，M.A.Matulenko， K.Kim，E.A.Kowaluk，C.T.Wismer，J.Mikusa，H.Yu，K.Kohlhass，M. F.Jarvis，S.S.Bhagwat；J.Med.Chem.，2002，45，3639-3648)。
在0℃下，将DMF(32mL)和POCl3(100ml)的混合物搅拌1h，用 4，6-二羟基嘧啶(25.0g，223mmol)处理，在室温下搅拌0.5h。然后将 非均相混合物加热至回流，搅拌3h。将反应物冷却至室温，将得到 的粘性黑色液体倾入冰水中，用乙醚(6×100mL)萃取。将有机相依 次用NaHCO3、水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到89，为黄色固 体(20.0g，57％收率)。1H NMR(CDCL3)δ10.41(s，1H)，8.85(s，1H)。
方法BC：

步骤1：(参见：A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser；J. Heterocyclic Chem.，1971，8，445-453)
通过加热至回流，将醛89(29.0g，164mmol)和盐酸羟胺溶于 AcOH(0.83M，198mL)。将反应物回流下搅拌0.5h，然后冷却至室 温。将溶剂真空除去。将得到的黄色固体溶于H2O，将产物滤出。 然后将固体产物真空干燥过夜，得到肟，为黄色固体，将其真空干 燥，在下一步骤直接使用该粗产物。
步骤2：(参见：A.A.Santilli，D.H.Kim和S.V.Wanser；J. Heterocyclic Chem.，1971，8，445-453)
将以上肟(5.00g，26.0mmol)的亚硫酰氯(104mL)溶液回流下搅拌 3h。将反应物冷却至室温，将溶剂真空除去。将得到的黄色-棕色固 体真空干燥过夜，得到90(3.90g，96％收率)。13C NMR(DMSO-d6)δ 164.7，159.5，152.3，117.4，102.2。

向化合物90(3.00g，19.2mmol)的THF(65mL)溶液中加入二甲 胺(2.0M的THF溶液，11.5mL)。将反应混合物回流下搅拌3h，随 后冷却至室温。然后将溶剂真空除去，得到91A，为黄色-棕色固体(3.0 g，95％收率)。质谱(M+1)：m/z C7H8N4O+理论值＝165.1，实测值m/z＝ 165.2。
类似地制备以下化合物：

方法BE：

向化合物91A(3.00g，18.2mmol)中加入POCl3(35.2ml)和Et3N (2.0ml)，将反应混合物回流下搅拌3h，将溶剂真空除去。滴加水， 将得到的棕色固体淬灭，用40％NaOH水溶液碱化。将水悬浮液用 二氯甲烷(100ml×3)萃取，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到2.50g 92A，为棕色固体。质谱(M+1)：m/z C7H7N4Cl+理论值＝183.1，实测值 m/z＝183.1。
类似地制备以下化合物：

方法BF：

向92A(2.50g，13.7mmol)的乙醇(70mL)溶液中加入巯基乙酸甲 酯(1.65mL，15.0mmol)和碳酸钠(2.20g，20.5mmol)。将反应物回流下 搅拌3h，冷却至室温。将溶剂真空除去。将得到的固体溶于H2O， 过滤，得到93A，为黄色固体(3.10g，90％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.56 (s，1H)，6.23(bs，2H)，3.83(s，3H)，3.03(s，6H)。
类似地制备以下化合物：


方法BG：

将93A(3.10g，12.3mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(8.21 mL，61.3mmol)的无水EtOH(13ml)溶液回流下搅拌3h。将溶剂真空 除去，将得到的固体用沸乙醇研磨，得到94A，为黄色固体(2.0g，53％ 收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.35(s，1H)，3.74(s，3H)，3.17(s， 6H)，3.10(s，3H)，3.02(s，3H)。
由化合物93类似地制备以下化合物：


方法F(备选方法3)：

向94A(200mg，.649mmol)在甲苯(2ml)和冰乙酸(400δL)中的 混合物中加入对氨基苯甲醚(160mg，1.30mmol)。将反应物在80℃下 搅拌1h。然后将反应混合物倾入水(100ml)中，用浓NH4OH碱化， 用二氯甲烷(25ml×3)萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，真空浓 缩。然后将粗固体经硅胶层析纯化，用10％丙酮/二氯甲烷洗脱，得 到95A，为白色固体(77.6mg，34％收率)。质谱(M+1)：m/z C17H16N5O2S+ 理论值＝354.1，实测值m/z＝354.1
由94或96可类似地制备以下化合物






方法BG：

向化合物90(2.50g，16.0mmol)中加入POCl3(31ml)和Et3N(2.0 mL)。将反应混合物回流下搅拌3h，将溶剂真空除去。滴加水，将 得到的棕色固体淬灭，用40％NaOH水溶液碱化。将水悬浮液用二 氯甲烷(100ml×3)萃取，经MgSO4干燥，真空浓缩，得到2.64g 97， 为棕色固体。质谱(M+1)：m/z C7H7N4Cl+理论值＝183.1，实测值m/z＝ 183.1。
方法BH：

参见：J.Clark，M.S.Shahhet，D.Korakas，G.Varvounis；J. Heterocyclic Chem.，1993，30，1065-1072
向化合物97(100mg，0.58mmol)和巯基乙酸甲酯(127 □L，1.16 mmol)的THF(2.5mL)溶液中加入Et3N(162δL，1.16mmol)。反应物 中迅速形成黄色沉淀，在室温下搅拌10min。随后将溶剂真空除去， 将得到的黄色固体溶于尽可能少量的H2O中。将水悬浮液在室温下 搅拌5min，过滤，得到150mg 98，为黄色固体。质谱(M+1)：m/z C11H11N3O4S2+理论值＝314.0，实测值m/z＝314.0。
方法BI：

参见：J.Clark，M.S.Shahhet，D.Korakas，G.Varvounis；J. Heterocyclic Chem.，1993，30，1065-1072
向化合物98(156mg，0.50mmol)的甲苯(3.1ml)溶液中加入Et3N (80 □L，0.55mmol)。将反应物回流下搅拌4小时。随后将混合物冷却 至室温，将溶剂真空除去，得到150mg 99，为黄色固体。1H NMR (CDCl3)δ8.71(s，1H)，6.43(bs，2H)，4.17(s，2H)，3.84(s，3H)，3.74(s， 3H)。
方法BJ：

向化合物99(1.34g，4.27mmol)的甲醇(14.5ml)溶液中加入乙醇 胺(7.0mL，113mmol)。将反应物回流下搅拌0.5h。将混合物冷却至 室温，将溶剂真空除去。将得到的残渣溶于1∶1的二氯甲烷∶水 (50mL)。将水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4 干燥，将溶剂真空除去，得到1.0g 93G，为黄色固体。质谱(M+1)：m/z C10H12N4O3S+理论值＝269.1，实测值m/z＝269.1
方法BK：

在室温下，向化合物100(9.5g，0.0578mol)的DMF(100ml)溶 液中加入K2CO3(10g，0.0723mol)。将巯基乙酸甲酯(5.5ml，0.0615 mol)加入以上溶液，在70℃下加热48小时。将反应混合物倾入500ml 冰水中，用乙酸乙酯萃取。将溶剂真空除去，得到101，它无需纯化 即可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)：δ7.32(t，1H)，6.94(d，1H)，6.78 (d，1H)，3.72(s，3H)，3.71(s，2H)，3.01(s，6H)。质谱(M+1)：m/z C12H14N2O2S+理论值＝251.1，实测值m/z＝251.0。
方法BL：

将以上油状物101溶于甲醇(200ml)，用25％甲醇钠的甲醇溶液 (50ml)处理，将内容物在80℃下加热1小时。将溶剂真空除去，将 沉淀用水洗涤几次，得到化合物102，为白色固体。1H NMR(CDCl3)： δ7.34(d，1H)，7.28(t，1H)，6.99(d，1H)，3.78(s，3H)，2.68(s，6H)。质谱 (M+1)：m/z C12H14N2O2S+理论值＝251.08，实测值m/z＝251.0。
方法BM：

将化合物102(0.1g，0.399mmol)溶于1ml原甲酸三乙酯，用乙 酸(0.1ml)和4-氯苯胺(0.15g，1.17mmol)处理。在密封管中，将内容 物在150℃下加热16h。将溶剂真空除去，产物经制备TLC分离， 用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物103A，为灰白色固体。1H NMR (CDCl3)：δ7.30(s，1H)，7.50(m，6H)，7.05(d，1H)，3.01(s，6H)。质谱 (M+1)：m/z C18H15ClN3OS+理论值＝356.1，实测值m/z＝356.2。
类似地制备以下化合物：

方法BN：

将化合物103B(0.05g，0.152mmol)溶于乙腈(2ml)，用NBS(0.03 g，0.168mmol)处理，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂真 空除去，产物经制备TLC分离，用4％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化 合物104，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.36(s，1H)，7.55(d，1H)， 6.91(d，1H)，4.92(m，1H)，2.99(s，6H)，2.09-1.25(m，10H)。质谱(M+1)： m/z C18H21BrN3OS+理论值＝406.1，实测值m/z＝406.2。
方法BO：

将化合物104(0.023g，0.0567mmol)溶于DMF(2ml)，依次用 Zn(CN)2(0.01g，0.0851mmol)、Pd(PPh3)4(0.01g，0.0086mmol)处理。 在微波炉中，在180℃下，将内容物加热10分钟。将溶剂真空除去， 产物经制备TLC分离，得到化合物105。1H NMR(CDCl3)：δ8.33(s， 1H)，7.72(d，1H)，6.97(d，1H)，4.91(m，1H)，3.10(s，6H)，2.09-1.25(m， 10H)。质谱(M+1)：m/z C19H21N4OS+理论值＝353.1，实测值m/z＝353.2。
方法BP：

在0℃下，将化合物103B(0.2g，0.61mmol)溶于甲酸(3mL)，用 浓HNO3(0.05mL，1.25当量)处理。在0℃下搅拌30分钟，升温至 室温。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂真空除去，产物 经制备TLC分离，用50％乙酸乙酯-己烷作洗脱液，得到化合物106。 1H NMR(CDCl3)：δ8.45(d，1H)，8.31(s，1H)，6.97(d，1H)，4.91(m，1H)， 3.18(s，6H)，2.10-1.26(m，10H)。质谱(M+1)：m/z C18H21N4O3S+理论值 ＝373.1，实测值m/z＝373.1。
方法BQ：

将巯基乙酸(20g，217mmol)、对甲苯胺(23.26g，217mmol)和苯 (110mL)在一个安装Dean Stark装置、回流冷凝器和N2插管的单颈 圆底烧瓶中混合。将混合物搅拌、加热回流7h，然后冷却至室温， 在N2下保存48h。将得到的固体通过真空过滤迅速收集，并立即用 110mL苯(用几滴浓HCl酸化)洗涤。然后，将固体迅速转移至含有 250mL水(用浓HCl酸化至pH＝3)的烧瓶中。将烧瓶用玻璃塞密封， 在室温下储存1周。将得到的白色结晶通过真空过滤收集，用水(用 浓HCl酸化至pH＝3)洗涤，干燥，得到13.56g 108A，将其在N2下 储存在密封深色玻璃瓶中。1H NMR(CDCl3)δ8.40(bs，1H)，7.38(d， 2H)，7.10(d，2H)，3.35(d，2H)，2.28(s，3H)，1.97(t，1H)。MS m/z C9H12NOS+理论值＝182.0；实测值m/z＝182.0。
类似地制备以下化合物。

方法BR：

在N2下，搅拌下，将化合物22(1.0g，5.92mmol)、化合物108A (1.18g，6.51mmol)、碳酸钾(1.23g，8.89mmol)和DMF(23ml)混合， 在～80℃下加热2h。将反应混合物倾入冰水中，剧烈搅拌。将得到 的固体通过真空过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到1.75g浅粉 红色固体，将它与甲醇钠(0.408g，7.55mmol)和甲醇(87ml)混合，在 N2下搅拌回流2h，然后在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并 与冰水剧烈混合。将得到的固体通过真空过滤收集，用水洗涤，在 真空干燥箱中，在40℃下干燥，得到1.59g化合物109A，为浅黄色 固体。
1H NMR(CDCl3)：
δ8.45(d，1H)，7.39(d，2H)，7.12(d，2H)，6.99(s，1H)，6.82(bs，H)，6.67(d，1H)，4.01 (s，3H)，2.29(s，3H).
质谱(M+1)：m/z C16H16N3O2S+理论值＝314.1，实测值m/z＝314.1。
类似地制备以下化合物。

流程BS：

将化合物109A(1.0g，3.20mmol)、原乙酸三乙酯(11.2mL)和乙 酸酐(5.60mL)混合，搅拌，在300W功率微波炉中，在180℃下辐 照20分钟。将混合物真空浓缩，用冰水稀释，用浓NH4OH(水溶液) 碱化，剧烈搅拌过夜。将得到的固体通过过滤收集，用水洗涤，干 燥，得到1.05g化合物110A，为浅棕褐色固体。
1H NMR(CDCl3)：
δ8.58(d，1H)，7.33(d，2H)，7.11(d，2H)，6.86(d，1H)，4.11(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33 (s，3H).
MS m/z C18H16N3O2S+理论值＝338.1；实测值m/z＝338.1。
类似地制备以下化合物。


方法BS(备选方法)：

将化合物115A(50mg，0.15mmol)、三氟乙酸酐(0.25ml)和甲苯(1 ml)混合，搅拌，在300W功率微波炉中，在150℃下辐照15分钟。 将混合物真空浓缩，用冰水稀释，用浓NH4OH(水溶液)碱化，剧烈 搅拌过夜。将得到的固体通过过滤收集，用水洗涤，在真空干燥箱 中，在40℃下干燥，得到30mg化合物117A，为浅黄色固体。
1H
NMR(CDCl3)：δ8.38(d，1H)，7.31(d，2H)，7.16(d，2H)，6.73(d，1H)，3.17(s，6H)， 2.42(s，3H).
MS m/z C19H16F3N4OS+理论值＝405.1；实测值m/z＝405.1。
用该方法制备以下化合物：

方法C(备选方法)：

在N2下，搅拌下，将化合物3(1.5g，8.26mmol)、化合物108A(1.65 g，9.09mmol)、碳酸钾(1.71g，12.4mmol)和DMF(20ml)混合，在65 ℃下加热3h。将反应混合物倾入冰水中，剧烈搅拌。将得到的固体 通过真空过滤收集，用水洗涤，在真空干燥箱中，在40℃下干燥， 得到2.62g化合物114A，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ9.65(bs，1H)，8.09(d，1H)，7.29(d，2H)， 7.04(d，2H)，6.39(d，1H)，3.86(s，2H)，3.23(s，6H)，2.24(s，3H).
MS m/z C17H19N4OS+理论值＝327.1；实测值m/z＝327.1。
类似地制备以下化合物：

方法D(备选方法)：

在N2下，搅拌下，将化合物114A(2.62g，8.03mmol)、甲醇钠(0.59 g，10.8mmol)和甲醇(125mL)混合，加热回流21/2h，然后在室温下 搅拌过夜。将混合物真空浓缩，和冰水剧烈混合。将得到的固体通 过真空过滤收集，用水洗涤，在真空干燥箱中，在40℃下干燥，得 到2.53g化合物115A，为浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ
8.42(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.12(d，2H)，7.02(s，1H)，6.96(bs，2H)，6.86(d，1H)， 2.84(s，6H)，2.30(s，3H).
MS m/z C17H19N4OS+理论值＝327.1；实测值m/z＝327.1。
类似地制备以下化合物：


方法BT：

在室温下，向化合物15AH(780mg，2.02mmol)的甲醇(35ml)溶 液中加入6N HCl(水溶液)(7mL)。在N2下，在90℃下，将反应混 合物加热搅拌18h，此时反应完成～50％(通过TLC指示)。随后， 再在110℃下继续回流6h，此时反应完成～90％(通过TLC指示)。 将6N HCl(水溶液)(1.5mL)再加入反应混合物，在110℃下再继续回 流15h。冷却至室温后，将水(3mL)加入反应混合物，在温度＝25℃ 下，将MeOH真空除去。将残渣在二氯甲烷和饱和NaHCO3之间分 配。将有机层除去，将水层用二氯甲烷再萃取。将有机液合并，用 饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到656mg化 合物15AI，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.38(d，1H)，8.21(s， 1H)，6.75(d，1H)，5.37(m，1H)，3.09(s，6H)，2.69-2.13(m，8H)。MS m/z C17H19N4O2S+理论值＝343.1；实测值m/z＝343.1。
方法BU

将化合物15AI(70mg，0.21mmol)、DAST(0.08mL，0.62mmol) 和二氯乙烷(1.5mL)混合，搅拌，在300W功率微波炉中，在100℃ 下(高吸收)辐照10分钟。将反应混合物在二氯甲烷和1N NaOH之 间分配。将有机层除去，将水层用二氯甲烷再萃取。将有机液合并， 用饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到棕褐色 残渣，经制备硅胶TLC纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到35mg 含有少量其它杂质的化合物a16和a17的～1∶1混合物，为浅黄色泡 沫状物。使其在乙酸乙酯/己烷中结晶，得到25mg分析纯的化合物 15AJ和15AK的1∶1混合物，为浅黄色固体。15AJ1H NMR(CDCl3)： δ8.39(d，1H)，8.24(s，1H)，6.75(d，1H)，5.15(m，1H)，3.09(s，6H)，2.35 -1.95(m，8H)。MS m/z C17H19F2N4OS+理论值＝365.1；实测值m/z＝ 365.1。
15AK1H NMR(CDCl3)：δ8.38(d，1H)，8.23(s，1H)，6.74(d，1H)， 5.28(m，1H)，5.06(m，1H)，3.09(s，6H)，2.65-2.20(m，6H)。MS m/z C17H18FN4OS+理论值＝345.1；实测值m/z＝345.1。
方法BV：

参见：M.D.Meyer，I.Drizin，R.J.Altenbach等，J.Med.Chem. 2000，43，1586-1603。
在N2下，将化合物115A(100mg，0.31mmol)和Et3N(69mg，0.68 mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的混合物冷却至-78℃，向其中加入1.9M 光气的甲苯溶液(0.16mL，0.31mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2h， 然后在室温下搅拌48h。将反应混合物真空浓缩后，将残渣悬浮于THF (2 mL)，用1M KOtBu的THF溶液(0.37mL)处理，在N2下，在室温 下搅拌4天。通过过滤将反应混合物中的不溶物除去，用二氯甲烷 洗涤。将滤液真空浓缩，经制备硅胶TLC纯化，用40％乙酸乙酯/二 氯甲烷洗脱，得到22mg化合物118，为黄色-橙色固体。该固体经 制备硅胶TLC纯化，用40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到3.3mg 化合物118，为黄色固体。
1H NMR
(CDCl3)：δ9.28(bs，1H)，8.57(d，1H)，7.30(d，2H)，7.17(d，2H)，7.01(d，1H)，2.88 (s，6H)，2.38(s，3H).
MS m/z C18H17N4O2S+理论值＝353.1；实测值m/z＝353.1。
方法BW：

得自方法A    125
(参见：Chemistry of Heterocyclic Compounds，39(3)，2003，328- 334)
在室温下，将2-氰基-3-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(5g，0.0327 mol)(得自方法A的中间体)和乙胺(49ml 2.0M的THF溶液)在乙醇(40 ml)中的混合物搅拌22h。将沉淀过滤，得到产物125，为白色结晶。 1H NMR(DMSO-d6)：δ6.63(br.s，2H)，3.31(q，2H)，2.15(s，3H)，1.11(t， 3H)。
方法BX和BY：

在氮气氛下，将化合物125(5.0g，0.0327)和N，N-二甲基甲酰胺 二甲基缩醛(26.1ml)的乙醇(33ml)溶液加热回流30分钟。将反应混 合物减压浓缩，得到化合物126。将化合物126(7.12g，0.0327mol) 和5％氢氧化钠溶液(130ml)一起加热回流1h，冷却至室温，然后用 稀盐酸酸化至pH 6-7，将产物127通过过滤分离。在真空干燥箱中 干燥后，127无需进一步纯化即可直接使用。1H NMR(DMSO-d6)δ 11.04(br.s，1H)，7.31(br.s，2H)，5.86(m，1H)，3.26(m，2H)，1.08(t， 3H)。
方法D(备选方法2)：

将化合物128(1.42g，0.0079mol)、硫醇(1.41ml，0.0157mol)和 碳酸钾(1.63g，0.0118mol)的DMF(20ml)溶液在室温下搅拌。然后加 入水，将得到的沉淀过滤。然后将沉淀在真空干燥箱中干燥，得到 产物129，它在随后的反应中无需纯化可直接使用。1H NMR(CDCl3)δ 8.09(d，1H)，6.80(br.s，3H)，6.44(d，1H)，3.74(s，3H)，3.25(q，2H)，1.20 (t，3H)。
方法BG(备选方法1)：

将化合物129(1.44g，0.0057mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩 醛(1.53ml，0.0114mol)的甲苯(15ml)溶液加热回流2h。将反应物冷 却至室温，得到产物130沉淀，过滤收集。1H NMR(CDCl3)：δ8.36(d， 1H)，7.58(s，1H)，6.32(d，1H)，3.88(s，3H)，3.75(q，2H)，1.37(t，3H)。 MS m/z C12H12N3O2S+理论值＝262.1；实测值m/z＝262.1(M+1)。
方法BZ：

将对氨基苯甲醚(0.26g，0.0021mol)和氢化钠(0.132g，0.0033 mol，60％的矿物油浆状物)在THF(10ml)中的混合物在室温下搅拌30 分钟，然后加入化合物130(0.145g，0.00055mol)。将得到的混合物 加热回流3h，冷却至室温，加入冰-水。将沉淀过滤收集，溶于二氯 甲烷，干燥(Na2SO4)，蒸发，得到需要的产物131A。
1H NMR(CDCl3)：
δ8.27(d，1H)，8.16(s，1H)，7.60(br.s，1H)，7.31(d，2H)，7.02(d，2H)，6.42(d，1H)， 3.84(s，3H)，3.37(q，2H)，1.36(t，3H).
MS m/z C18H17N4O2S+理论值＝353.1；实测值m/z＝353.1(M+1)。
类似地制备以下化合物：


方法CA：

在135℃下，在氮气氛下，将化合物3(4.89g，0.0269mol)、N- 甲基甘氨酸乙酯(8.25g，0.0537mol)和碳酸钾(11.14g，0.0806mol)的 NMP(50mL)溶液加热过夜。将反应物冷却至室温，加入冰-水。将 其用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，将合并的组分用水洗涤，用硫酸钠
干燥，过滤，减压蒸发。经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶ 1-4∶1)洗脱，得到产物132A。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(d，1H)，6.36(d， 1H)，5.28(br.s，2H)，4.35(q，2H)，3.91(s，3H)，2.87(s，6H)，1.37(t， 3H)。MS m/z C13H19N4O2+理论值＝263.2；实测值m/z＝263.3(M+1)。
类似地制备以下化合物：

方法CB：

在微波炉中，在120℃下，将化合物134H(0.017g，0.00004mol) 的三氟乙酸(1.5ml)溶液搅拌2h。将溶剂蒸发后，将残渣转移到制备 TLC上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到产物135A。1H NMR (CDCl3)：δ8.33(br.s，1H)，8.03(s，1H)，7.31(m，4H)，6.40(d，1H)，(s， 6H)，2.41(s，3H)。MS m/z C18H18N5O+理论值＝320.2；实测值m/z＝ 320.2(M+1)。
方法CC：

在氮气氛下，将化合物7H(0.12g，0.3mmol)、乙烯基三丁基锡 (0.099g，0.31mmol)和四(三苯膦)合钯(0.017g，0.015mmol)在甲苯(10 ml)中的混合物加热回流16h。将反应混合物冷却至室温，转移到制 备TLC上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱几次，得到产物136。
1H NMR
(CDCl3)：δ8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，7.55(d，2H)，7.39(d，2H)，6.76(d，1H)，6.74 (dd，1H)，5.81(d，1H)，5.34(d，1H)，3.12(s，6H).
MS m/z C19H17N4OS+理论值＝349.1；实测值m/z＝349.1(M+1)。
方法CD：

(参见：Tetrahedron Lett.43，2002，6987-6990)
在氮气氛下，向溴化物7H(0.40g，0.99mmol)、环丙基硼酸(0.11 g，1.3mmol)、磷酸钾(0.74g，0.0035mol)和三环己基膦(0.028g，0.99 mmol)的甲苯(5ml)和水(200□L)悬浮液中加入乙酸钯(0.011g，0.05 mmol)。将混合物在100℃下加热3h，然后冷却至室温。将反应物转 移到制备TLC上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到产物137A。
1H NMR(CDCl3)：δ8.39(d，1H)，8.23(s，1H)，7.29(d，2H)， 7.19(d，2H)，6.76(d，1H)，3.13(s，6H)，1.94(m，1H)，1.02(m，2H)，0.73(m，2H).
MS m/z C20H19N4OS+理论值＝363.1；实测值m/z＝363.1(M+1)。
类似地制备以下化合物：

方法CE：

将化合物7AK(0.056g，0.17mmol)在乙酸酐(3ml)中加热回流15 分钟。将反应物冷却至室温，并转移到制备TLC上。用二氯甲烷/乙 酸乙酯(9∶1)洗脱，得到产物138。
1H NMR(CDCl3)：δ8.40(d，1H)，8.25(s，1H)，7.45(d，2H)，7.26(d，2H)，6.77 (d，1H)，3.13(s，6H)，2.31(s，3H).
MS m/z C19H17N4O3S+理论值＝381.1；实测值m/z＝381.1(M+1)。
方法CF：

(参见：Tetrahedron 59，2003，341-352)
在0℃下，向化合物139(10.54g，0.0752mol)的无水DMF(60ml) 溶液中加入亚磷酰氯(14ml，0.150mol)，将混合物在90℃下加热1h。 将溶剂减压蒸发，加入冰-水。将水性溶液用二氯甲烷萃取几次，得 到产物140，干燥(Na2SO4)，浓缩。1H NMR(CDCl3)：δ9.99(s，1H)，8.02 (s，1H)，3.49(s，3H)，3.45(s，3H)。
方法CG：

(参见：J.Org.Chem.1981，46，3949-3953)
将钠(4.78g)缓慢加入无水乙醇(600ml)，制备NaOEt的乙醇溶 液，向其中加入醛140(10.59g，0.063mol)和氰基乙酰胺(17.50g，0.208 mol)。然后将混合物加热回流2h，然后减压蒸发溶剂。然后将水加 入残渣中，通过缓慢加入浓HCl来酸化，直至开始形成结晶。将该 混合物在冰中冷却，过滤，得到产物141。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.41 (d，1H)，8.27(d，1H)，4.19(q，2H)，1.22(t，3H)。
方法CH：

(参见：Pharmaceutical Chemistry Joumal 31(11)，1997，615-618)
将141(6.75g，0.0352mol)的亚磷酰氯(40ml)溶液加热回流1h， 将过量的溶剂减压蒸发。然后加入水，用1N氢氧化钠将pH调至 pH～7.5。将得到的沉淀142收集，用水洗涤，真空干燥。1H NMR (CDCl3)：δ9.11(d，1H)，8.54(d，1H)，4.22(q，2H)，1.39(t，3H)。
方法CI：

将2-氯-3-吡啶甲腈衍生物142(1.97g，0.0094mol)、硫醇衍生物 108A(1.95g，0.0108mol)和碳酸钾(1.94g，0.014mol)在DMF(30ml) 中的混合物在60℃下搅拌2h。将反应物冷却至室温，然后加入冰- 水。将沉淀143过滤收集，用水洗涤，在真空干燥箱中干燥。
1H NMR(CDCl3)：δ9.22(d，1H)，
8.55(d，1H)，7.41(d，2H)，7.14(d，2H)，7.13(s，1H)，6.24(s，2H)，4.43(q，2H)，2.30 (s，3H)，1.41(t，3H).
MS m/z C18H18N3O3S+理论值＝356.1；实测值m/z＝356.1(M+1)。
方法CJ：

将化合物143A(3.06g，0.0086mol)和原甲酸三乙酯(7.2ml， 0.0431mol)在1％乙酸的甲苯溶液(30mL)中的混合物加热回流过夜。 将反应物冷却至室温，用乙醚稀释，将固体沉淀过滤。将固体再用 乙醚洗涤，在真空下干燥，得到需要的产物144A。
1H NMR(CDCl3)：δ9.37(d，1H)，9.15(d， 1H)，8.27(s，1H)，7.26-7.34(m，4H)，4.45(q，2H)，2.42(s，3H)，1.43(t，3H).
MS m/z C19H16N3O3S+理论值＝366.1；实测值m/z＝366.1(M+1)，
方法CK：

将化合物144A(1.02g，0.00279mol)和氢氧化钾(0.25g，0.0062 mol)在回流的乙醇中加热1h。将溶剂真空蒸发，然后用水淬灭。将 得到的溶液用浓HCl酸化，将沉淀过滤，用水洗涤，在真空干燥箱 中干燥，得到需要的酸145A。1H NMR(CDCl3)：δ9.24(d，1H)，8.91(d， 1H)，8.63(s，1H)，7.42(d，2H)，7.34(d，2H)，2.35(s，3H)。MS m/z C17H12N3O3S+理论值＝338.1；实测值m/z＝338.0(M+1)。
方法CL：

将化合物145A(0.656g，0.00195mol)在亚硫酰氯(10mL)中加热 回流2h。将溶剂减压蒸发，残渣在后续反应中使用时无需纯化。1H NMR(CDCl3)：δ9.34(d，1H)，9.22(d，1H)，8.27(s，1H)，7.33(d，2H)， 7.28(d，2H)，2.40(s，3H)。MS m/z C17H11ClN3O2S+理论值＝356.0；实测 值m/z＝356.0(M+1)。
方法CM：

在氮气氛下，在90℃下，将化合物146A(0.692g，0.00195mol) 和叠氮化钠(0.127g，0.00195mol)在甲苯和DMF的混合物(1∶1)中加 热2h。然后将溶剂减压蒸发，得到固体残渣。向该固体加入8N盐 酸(15ml)，将混合物加热回流1h。将反应物冷却至室温，过滤。将 滤液用浓氢氧化铵碱化，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(Na2SO4)， 真空蒸发。经制备TLC纯化，用二氯甲烷/丙酮(9∶1)洗脱，得到产物 147A。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.23(d，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(d， 2H)，5.72(s，2H)，2.34(s，3H).
MS m/z C16H13N4OS+理论值＝309.1；实测值m/z＝309.1(M+1)。
方法Y(备选方法)：

向化合物148(4.70g，0.0134mol)的乙酸(60ml)溶液中加入溴(1.4 ml，0.0267mol)，将混合物加热回流过夜。然后将溶剂减压蒸发，得 到固体残渣，向其中加入水。将该混合物用浓氢氧化铵碱化，用二 氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发。经硅胶柱层析纯化， 然后经制备TLC纯化，将化合物149-152分离。化合物149：
1H NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.19(s，1H)，7.62(d，1H)，7.37 (dd，1H)，7.02(d，1H)，3.94(s，3H)，3.20(s，6H).
化合物150：1H NMR(CDCl3)：δ8.51(d，1H)，8.31(s，1H)，7.69(d， 1H)，7.33(d，2H)，7.03(d，2H)，3.85(s，3H)。
化合物151：1H NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，8.22(s，1H)，7.33(d， 2H)，7.02(d，2H)，3.84(s，3H)，3.21(s，6H)。MS m/z C18H16BrN4O2S+理 论值＝433.0；实测值m/z＝433.1(M+1)。
化合物41：
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.38(s，1H)， 8.30(m，1H)，7.44(d，2H)，7.06(d，2H)，3.78(s，3H)，3.38(d，3H).
MS m/z C17H14BrN4O2S+理论值＝419.0；实测值m/z＝419.1 (M+1)。
IC50测定
建立稳定表达hmGluR1受体的CHO细胞系。在测定前一天， 按50,000细胞/孔浓度，以100μl体积将细胞用生长培养基均分，然 后接种到黑色透明底的96孔板中。2-6小时后，当细胞充分粘附板 时，用由补充GPT(1U/mL)和丙酮酸钠1mM的DMEM高浓度葡萄 糖组成的测定培养基(100μL)替换生长培养基。温育过夜后，除去培 养基，将细胞用Calcium3测定试剂盒(Assay Reagent Kit)(Molecular Devices，#R8033)的染料染色2h，按照生产商的说明制备。6秒钟基 准测量后，使用96吸头移液器/荧光成像板读出器(FLIPR 384； Molecular Devices)，通过测量激动剂使君子氨酸(Quisqualate)刺激引 起的荧光增加测定细胞内钙转移。在加入使君子氨酸前10分钟加入 测试化合物。在标准剂量反应曲线中，拮抗1μM使君子氨酸相当于 EC80的值，即产生测试化合物的IC50。
代表性化合物的IC50如下表2所示。IC50值大于1000nM的化 合物称为D类化合物。IC50值在150nM-1000nM之间的化合物称 为C类化合物。IC50值在50nM-150nM之间的化合物称为B类化合 物。IC50值小于50nM的化合物称为A类化合物。
表2




































代表性优选化合物具有如表3所示的IC50值。
表3
  化合物 mGluR1 IC50(nM)   化合物   mGluR1 IC50(nM)   7Q 0.35   95A   1.68   7X 0.68   7DV   1.71   95B 1   7DR   1.73   28AI 1.27   28AA   1.81   28Z 1.47   7AC   1.84   7BM 1.48   7DH   2.02