布洛芬组合物
专利汇可以提供布洛芬组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且以足以减少通常与丙酸衍 生物 有关的烧灼感余味的量加入富 马 酸。，下面是布洛芬组合物专利的具体信息内容。
1．口服给药的组合物，它在不存在水胶体下，包含镇痛有效量的 丙酸和约50-约150％(重量)的富马酸。
2．权利要求1的组合物，其中所述丙酸为布洛芬。
3．权利要求1的组合物，其中富马酸/丙酸是以可咀嚼片剂的形 式提供的。
4．权利要求2的组合物为可咀嚼片剂的形式。
5．权利要求1的组合物，其中布洛芬和富马酸以液体形式摄入。
6．减少丙酸组合物余味烧灼感的方法，该方法包括：
提供镇痛有效量的丙酸衍生物；
根据丙酸衍生物的重量混入约50-约150％(重量)的富马酸；
其中所述富马酸和丙酸衍生物在不存在水胶体下混合。
7．权利要求6的方法，其中所述丙酸衍生物为布洛芬。
8．权利要求6的方法，其中所述富马酸和丙酸衍生物在制粒过程 中混合。
9．权利要求8的方法，其中所述制粒过程用非-水胶体粘合剂进 行。
本发明涉及布洛芬组合物，更具体地讲涉及减少烧灼特性的布洛 芬组合物。
人们向药物中加入多种矫味剂和甜味剂，以便使其更适口并掩蔽 许多药物中常有的烧灼感。尽管人们为发现更有效的减少这种烧灼感 的方法付出了大量的努力，但是仍然需要有效减少药物的烧灼感的方 法，优选可以将烧灼感降低至这样一个水平，以可以提供可咀嚼的组 合物。
布洛芬是熟知的在摄入后，在口和咽喉中具有味道差的烧灼感的 药物。
日本专利申请9(1997)-2949(转让给Amencan Home Products)通过 仅仅提供一种对映体以试图消除令人不快的余味。该专利申请公开从 其外消旋的混合物中分离布洛芬，以形成仅仅含有S(+)-布洛芬而基本 上不含有R(-)-布洛芬的口服药物组合物。尽管该途径可以提供更适口 形式的布洛芬，但是所述对映体的分离和纯化是很困难的。
美国专利4762702公开用水胶体和富马酸包衣物包封的布洛芬颗 粒。优选的水胶体组合物含有黄原胶和/或麦芽糖糊精。得到的产物为 真空干燥的泡腾混合物。该专利公开的此方法由于在富马酸存在下用 水胶体包封布洛芬颗粒，因此克服了先有技术制剂的缺点。
尽管有上述专利和申请的公开内容，但是一种更简单、费用更低 廉的方法可以提供掩蔽味道的布洛芬组合物。
本发明提供丙酸衍生物及为该丙酸衍生物量的约50-约150％量 的富马酸。本发明提供在不存在水胶体试剂时足以减少丙酸的烧灼感 余味的富马酸。在优选的实施方案中，所述丙酸衍生物-富马酸组合物 是以可咀嚼形式提供的。
本发明也提供通过提供有效量的富马酸抑制丙酸衍生物烧灼感 余味的方法。
丙酸衍生物是一类熟知的镇痛化合物。如在此所用，可以理解丙 酸衍生物包括(但不限于)布洛芬、萘普生、苯噁丙酸、萘普生钠、氟 苯布洛芬、苯氧苯丙酸、fenbuprofen、苯酮苯丙酸、茚酮苯丙酸、吡 丙吩、卡布洛芬、oxaprofen、双吡苯丙酸、microprofen、苯噁硫丙 酸、suproprofen、烯氨苯丙酸、苯噻丙酸、氟联苯丙酸和氯环己苯酰 丙酸。其结构式在美国专利4923898中提出，在此引入作参考。如在 此所定义的丙酸衍生物定义为具有游离的-CH(CH3)COOH或 -CH2CH2COOH或药学上可接受的盐基团例如-CH(CH3)COO-Na+或 CH2CH2COONa+(一般直接或通过羰基官能度连接于芳环体系)的药学 上可接受的镇痛/非甾体抗炎药物。
在此所用的乙酸衍生物包括(但不限于)消炎痛、舒林酸、甲苯酰 吡酸、双氯酚酸钠、二氯苯氧苯乙酸、alsoclofenac、异丁苯乙酸、氧 乙酸、乙氧茚乙酸、噻庚乙酸、叠氮吲酸、acemmetacm、双苯噻 酸、环氯茚酸和噁庚乙酸。包括在本发明范围内具有类似镇痛和抗炎 性质的结构相关的乙酸衍生物包括甲苯酰吡酸、舒林酸、消炎痛、双 氯酚酸钠、阿氯芬酸、氯苯噻唑乙酸和异丁苯乙酸。
丙酸衍生物每天给药的量一般为约50-约2000mg，优选约100- 1600mg，更优选约200-约1200mg。
布洛芬为广泛使用、熟知的非甾体抗炎的已知丙酸衍生物。布洛 芬的化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸。如在此所用，布洛芬可以理解 为包括2-(4-异丁基苯基)丙酸以及其药学上可接受的盐。适当的布洛芬 盐包括精氨酸盐、赖氨酸盐、hystadine盐以及美国专利4279926、 4873231、5424075、5510385(在此引入其内容作参考)中所述的其它 的盐。
富马酸是广泛使用的药学上可接受的酸。存在的抑制丙酸衍生物 烧灼感的富马酸的浓度根据所需减少烧灼感的量而变化。富马酸的量 通常为丙酸衍生物剂量的约50-约150％(重量)。一般而言，富马酸的 量为丙酸衍生物剂量的约60-约100％(重量)，最优选为丙酸衍生物剂 量的约70-约90％(重量)。
与以前公开的内容相反，本发明不需要加入水胶体物质以使其更 有效。本发明可以结合到下列实施方案中。
最简单和优选的实施方案为在基质中加入富马酸，即以混合物的 形式自由和随意地提供富马酸。在该实施方案中，所述丙酸衍生物优 选布洛芬和富马酸以在caplet、片剂或胶囊剂中的基质形式提供。
在本发明的另一个实施方案中，以颗粒形式提供布洛芬和富马 酸。一般而言，这包括用本领域熟知的设备将丙酸衍生物、富马酸以 及糖、粘合剂、水和其它成分一起混合。例如，美国专利5429825号 公开旋转熔融(rotomelt)制粒的方法，在此引入其全部内容作参考。然 后将该混合物干燥并研磨。接着将适当形式的研磨产物压成片剂。优 选向所述混合物中加入崩解剂，以帮助活性成分释放给使用者。在其 更优选的实施方案中，将丙酸和富马酸以可咀嚼片剂的形式提供给那 些吞咽片剂困难的患者。
在本发明的另一个实施方案中，在存在非-水胶体粘合剂的情况下 提供富马酸/丙酸。优选非-水胶体粘合剂为药学上可接受的蜡或脂肪。 适当的蜡和脂肪包括一硬脂酸甘油酯、氢化的牛脂、十四烷醇、十四 酸、十八醇、取代的一甘油酯、取代的二甘油酯、取代的三甘油酯、 蜂蜡、巴西棕榈蜡、日本蜡乙酰化一甘油酯等。可以使用二种或多种 非-胶体粘合剂的混合物。优选本发明非-胶体粘合剂的熔点为约30-约 100℃，最优选约40-约85℃。
可以通过首先将蜡或脂肪融化，然后与布洛芬和富马酸的组合物 混合制备所述非-水胶体粘合剂。接着将所述组合物研磨成适当大小， 然后用本领域技术人员熟知的技术压制成片剂。
本发明的制剂也可以含有药学上可接受的赋形剂、填充剂、矫味 剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、悬浮剂、稳定剂、粘合剂、着色剂、 载体等。
例如适当的载体包括乳糖、淀粉、磷酸二钙(disclaim phosphate)、 硫酸钙、高岭土、甘露醇和粉状蔗糖。一般粘合剂包括淀粉明胶、糖 如葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖糊精、果糖、蔗糖、糖 蜜、天然和合成树胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇、乙基纤维素和蜡。润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、 氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇等。一般的崩解剂包括来自木头、玉米、 马铃薯和大米的淀粉、甲基纤维素、硅酸镁、硅酸铝、蔗糖、葡萄糖、 malodextrose、琼脂、benoite、藻酸、木产物、瓜尔胶、柠檬酸浆、 十二烷基硫酸钠等。
本发明也可以以液体形式，如酏剂、悬浮剂或糖浆提供。用本领 域已知的生产方法和药学上可接受的表面活性剂、分散剂和稀释剂可 以制备液体制剂。本发明优选以caplet、胶囊剂和片剂形式提供，最 优选以可咀嚼形式提供。
如在整个说明书中所用，烧灼感理解为指服用布洛芬时的余味， 常常鉴定为金属样的、显著的感觉。该余味不同于苦味，因为加入甜 味剂不能有效地减少余味。
或者，可以将所述布洛芬、富马酸组合物以适当的浓度加至饮 料、食品和其它需要的可食用组合物中。也预期本发明的布洛芬/富马 酸组合物也可以用作兽用。
不希望受缚于任何理论，向丙酸衍生物中加入富马酸可以通过酸 化唾液以足以维持丙酸衍生物为质子化形式来减少余味烧灼感的特 性。丙酸衍生物的质子化形式溶解性低，因此对于咽喉粘膜刺激性低。 与其它的酸化剂不同，富马酸溶解很慢，因此在口中的酸味很小，但 是却足以酸化咽喉。其它药学上可接受的酸如柠檬酸、苹果酸、酒石 酸比富马酸更易溶解。这些酸和其它的酸在口中可以很快地产生不能 接受的酸味。其溶出太快以致于在唾液充分酸化前已经觉察到酸味。
通过下列实施例说明本发明，但是不用于限制本发明。在这些实 施例中，除另外指明外，可以理解所有的份数均指重量百分比。
实施例1
用70mg富马酸或不用富马酸制备含有100mg布洛芬的可咀嚼片 剂。将不含富马酸的可咀嚼片剂用作对照。请由18个受试者组成的品 尝组咀嚼两个对照片剂，并以1-9(最高水平)的等级记录咽喉的烧灼 感。1小时后，咀嚼含有布洛芬/富马酸组合物的片剂，并请受试者用 相同的1-9等级记录结果。
所述受试者记录的对照片剂为中等高度，在9个点等级中为7， 而含有布洛芬/富马酸组合物的片剂等级为中等低度，在9个点等级中 为3或4。
实施例2
发现下列制剂在去除烧灼感时有效：布洛芬100mg、着色剂 1.76mg、微晶纤维素84mg、甜味剂11mg、第二种甜味剂4mg、矫 味剂2mg、润滑剂6mg、赋形剂465mg、富马酸65mg。
实施例3
用两个受试者评价对100mg剂量的布洛芬有效的富马酸水平。用 下列等级使受试者对布洛芬/富马酸组合物进行评定。烧灼感强度：极 高：9；非常高：8；中高：7；微高6；不高不低：5；微低：4； 中低：3；很低：2；极低：1；无苦味或烧灼感：0。将实验的平 均结果报道如下：
30mg富马酸7
40mg富马酸6
50mg富马酸3
60mg富马酸1
该实施例证明每100mg布洛芬用50mg富马酸可有效减少布洛芬 烧灼感的余味。
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