用于脊椎施用的可注射过饱和对乙酰氨基酚溶液
阅读：233发布：2023-03-03
专利汇可以提供用于脊椎施用的可注射过饱和对乙酰氨基酚溶液专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及对乙酰 氨 基酚可注射 水 溶液，用于在通过脊椎施用 治疗 或 预防 疼痛 中使用，其中所述对乙酰氨基酚可注射溶液是过饱和的。在特定实施方案中，对乙酰氨基酚可注射水溶液与局部麻醉剂通过脊椎施用同时、单独、或依次地施用。，下面是用于脊椎施用的可注射过饱和对乙酰氨基酚溶液专利的具体信息内容。
1.一种稳定的对乙酰氨基酚过饱和可注射水溶液，所述稳定的对乙酰氨基酚过饱和可注射水溶液通过脊椎施用用于镇痛用途，其中所述过饱和可注射水溶液不含防腐剂并包含脱气的或不含氧气或空气的溶剂并包含大于或等于1.8％w/v浓度的对乙酰氨基酚。
2.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚过饱和可注射水溶液，其中所述对乙酰氨基酚浓度范围从1.8至8.0％w/v。
3.根据权利要求1所述的对乙酰氨基酚过饱和可注射水溶液，其通过经惰性气体流使水脱气并以提供过饱和溶液的量向其中溶解对乙酰氨基酚而获得。
4.对乙酰氨基酚用于制备用于通过脊椎施用治疗疼痛的如权利要求1或2所述的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的用途。
5.根据权利要求4所述的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的用途，包括与局部麻醉剂的同时的、单独的或依次的脊椎施用。
6.根据权利要求5所述的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的用途，其中将所述对乙酰氨基酚溶液添加至用于脊椎施用的局部麻醉剂溶液或与其混合。
7.根据权利要求5或6所述的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的用途，其中所述局部麻醉剂是选自利多卡因、阿替卡因、奥布卡因、氯普鲁卡因的短效局部麻醉剂，或选自丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因的中效局部麻醉剂，或选自罗哌卡因、布比卡因、辛可卡因、左布比卡因、丙美卡因、丁卡因的长效局部麻醉剂。
8.根据权利要求5所述的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的用途，用于联合的镇痛-麻醉处理。
9.根据权利要求5所述的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的用途，其中对乙酰氨基酚的镇痛效果具有比所述局部麻醉剂的镇痛效果更长的持续时间。
10.根据权利要求5所述的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的用途，其中所述局部麻醉剂和对乙酰氨基酚甚至在由所述局部麻醉剂引起的麻醉效果结束后还发挥镇痛效果。
用于脊椎施用的可注射过饱和对乙酰氨基酚溶液
发明领域
[0001] 本发明涉及用于脊施用的对乙酰氨基酚可注射溶液。
[0002] 本发明起源于适用于脊施用的呈液体形式的药物领域。
[0004] 对乙酰氨基酚(乙酰基-对-氨基酚)，通常称为扑热息痛(CAS号：103-90-2)，是具有镇痛和退热活性的活性成分，广泛地用于医疗实践以减轻急性和慢性疼痛并当体温超过生理值时降低体温。
[0005] 由于其几乎不含抗聚集和抗炎活性，扑热息痛与大多数通常使用的镇痛药物相反，并不是NSAID(非甾体抗炎药物)。尽管该分子在1878年首次合成且其在医疗领域中的用途已经建立超过100年，但其作用机制至今仍不清楚。
[0006] 在临床领域，对乙酰氨基酚主要用作治疗轻度和中度疼痛中的镇痛剂以及作为治疗成人和儿童中发热状态的退热剂。
[0007] 用于这种活性成分的最常见的药物形式是固体形式。最典型的基于扑热息痛的药物制剂是呈固体片剂形式、呈颗粒剂形式或呈栓剂形式的那些。此外，在市场上还可以发现包含对乙酰氨基酚的呈溶液形式用于静脉输注的制剂。这些是适用于中等强度的疼痛、特别是手术治疗后经历的疼痛类型的短期治疗的制剂。从临床角度，在其中对治疗急性疼痛和/或体温过热存在需求的情况下或在其中实施其他施用方法是不可能的情况下保留静脉施用。
[0008] 通过替代常规方法的方法施用对乙酰氨基酚仍有待广泛探索，且在镇痛疗法领域中基本上未发现特定的应用。
[0009] 由于对乙酰氨基酚缺乏麻醉作用，其还未被用于全身、局部或局部区域(locoregional)麻醉例如脊麻醉的领域。脊麻醉是一种麻醉技术，其中将包括具有局部麻醉活性的活性成分的可注射溶液注射穿过硬脊膜(dura mater)，即保护脊髓的外脊膜(outer meningeal membrane)，进入其髓腔(medullary canal)。脊注射通常由高素质医务人员在通常位于腰区(lumbar zone)的两块骨的棘突之间，使用长且纤细的特定的针完成。
[0010] 包含具有局部麻醉活性的活性成分的溶液在原位注射后，与脑脊液即覆盖(bathe)脊髓并位于脊髓和硬膜之间的生物液体混合。在脊注射期间，引起神经损伤的风险受脊柱被软脊膜(pia mater)、脊膜的最内层保护的事实所限制。
[0011] 在输注过程中，包含局部麻醉剂的溶液与脑脊液混合，由此阻断经由脉冲至脑的神经系统的传导，并引起可伴随运动麻痹的可逆的感觉丧失。因此，麻醉在运动神经起源的脊髓前部，以及在感觉神经进入的后部都能实施。然后，包含麻醉剂的溶液的施用引起来自出问题的神经根的受神经支配区域的感觉的丧失，并同时抑制肌肉和感官活动。
[0012] 一般而言，脊麻醉用于干预小骨盆的器官和下肢。使用脊麻醉的典型的实例是阑尾切除术、疝修补术、剖腹产、关节镜术、下肢的矫形手术等。
[0013] 在脊麻醉技术中，将硬膜外注射和鞘内(IT)注射区分开已是可能的。在后者情况下，将包含局部麻醉剂的溶液注射入称为蛛网膜下腔。
[0014] 然而，由于注射在脊的更深区域中进行，鞘内技术比硬膜外技术更具有侵入性，其具有需要可比地更低剂量的局部麻醉剂的优势。通常，由于局部麻醉剂具有一定的神经毒性，这方面构成了优势。
[0015] 取决于使用的局部麻醉剂，脊麻醉可大概持续1至3小时。该作用停止后，患者逐步地恢复运动性和感觉；由于手术程序的效应，疼痛的感知随时间推移而增加。
[0016] 因此，局部麻醉剂的镇痛作用基本上仍然限于手术治疗的时间段，由于这个原因，在手术后阶段即刻建立适当的镇痛治疗是必要的。在手术治疗后的最初几个小时，普遍疼痛的感觉位于创伤区域，且事实上特别强烈，并因此有必要建立有效和迅速的镇痛疗法。
[0017] 然而，在医疗实践中，已经观察到为了获得合适的手术后镇痛效应，必需施用大量镇痛剂或可选地借助阿片类药物的施用。
[0018] 这两种治疗方法不仅将患者暴露于根据施用的药物种类和量而变化的一系列可能的副作用，而且在很多情况下并未提供适合的镇痛反应。
[0019] 因此，目前对提供与局部或局部区域麻醉匹配以在局部麻醉效应减弱或停止时提供有效镇痛作用的新的镇痛疗法存在需求。
[0020] 因此，本发明的一个目的是提供用于脊施用的药物制剂，其使得在急性手术后疼痛的情况下获得有效的镇痛作用成为可能。
[0021] 本发明的另一个目的是提供包含镇痛活性成分的可注射溶液，所述溶液适合于在局部区域麻醉情况下的脊施用，所述溶液在局部麻醉作用消失时对患者具有有效的和持续的镇痛作用。
[0022] 发明简述
[0024] 根据第一方面，本发明提供了用于通过脊施用的镇痛用途的对乙酰氨基酚过饱和的可注射水溶液，其中所述过饱和的可注射水溶液包括1.3至8％w/v范围的浓度的对乙酰氨基酚。
[0025] 根据本发明的具有1.3至8％w/v浓度的对乙酰氨基酚过饱和的水溶液预料不到地稳定，即使在超过18个月的储存期后。
[0026] 发明人发现通过脊施用对乙酰氨基酚过饱和的可注射水溶液，获得通常等于或大于24小时的预料不到地延长的持续时间的有效镇痛效果是可能的。特别地，根据本发明，脊施用对乙酰氨基酚过饱和溶液在角叉 菜胶(carrageenan)诱导的炎性疼痛和手术后疼痛的情况下的小鼠和大鼠中产生至少24小时的有效镇痛。
[0027] 发明人还发现对乙酰氨基酚过饱和水溶液与局部麻醉剂的常规溶液相容，并因此可以通过脊施用来共施用。由于根据本发明的溶液具有比不饱和的对乙酰氨基酚溶液更少的溶剂量，在任何情况下，与局部麻醉剂的共施用都是可能的，或是方便的。
[0028] 通过脊施用的可注射溶液的施用通常存在局限。由于在脊麻醉的情况下，药物被灌注在其中可输注有限量的溶液的限定并密闭的空间中，第一个局限在于物理类型。在对乙酰氨基酚超饱和(hypersaturated)溶液的情况下，由于将治疗有效量的活性成分溶解于与相同活性成分的不饱和常规溶液相比减少的溶剂体积中，该局限被克服。
[0029] 获得镇痛治疗反应需要的低体积的过饱和溶液允许与局部麻醉溶液同时施用。
[0030] 例如，具有约0.5-1.5ml体积的水的对乙酰氨基酚过饱和溶液可以被添加至等体积局部麻醉剂的溶液中，以获得约1-6ml的总溶液，其可以通过脊施用来施用而不超过由硬膜下腔(鞘内)强加的生理限制。
[0031] 因此，对乙酰氨基酚过饱和溶液可被添加到局部麻醉剂的常规溶液中，和/或与其混合，以获得比麻醉剂的活性期更长的时间段的有效镇痛，特别是在所述麻醉剂是短效的或中效的麻醉剂的情况下。
[0032] 此外，对乙酰氨基酚溶液和局部麻醉溶液具有增强的化学物理相容性，其使得这些溶液被伴随地或以混合物使用。
[0033] 根据本发明的第二方面，提供了用于镇痛用途的对乙酰氨基酚过饱和水溶液，包括其与局部麻醉剂的同时的、单独的或依次的脊施用。
[0034] 由于对乙酰氨基酚过饱和水溶液本身或与常规局部麻醉剂的混合的增加的稳定性，对乙酰氨基酚过饱和水溶液与局部麻醉剂同时的、单独的或依次的脊施用也是可行的。
[0035] 在一些实施方案中，在感知疼痛之前，通常在手术治疗之前实施对乙酰氨基酚过饱和溶液的脊施用。由对乙酰氨基酚确定的镇痛作用相对于 由局部麻醉剂产生的麻醉具有正向的加性效应，而非协同效应。感觉和运动阻碍的持续时间保持不变。因此，麻醉剂的药代动力学保持不变，使得在临床实践中与短效麻醉剂联合施用的情况下向患者快速释放成为可能。
[0036] 根据本发明的第三方面，提供了用于制备对乙酰氨基酚过饱和水溶液，特别是上述类型的对乙酰氨基酚过饱和水溶液的方法。
[0038] 根据本发明的这个方面，用于制备对乙酰氨基酚过饱和溶液的方法包括将对乙酰氨基酚溶解于通过例如用惰性气体通常氮气流和/或惰性气体例如氩进行脱气的脱氧水基溶剂中。
[0039] 根据本发明的方法获得的对乙酰氨基酚过饱和溶液是高度稳定的，具有对乙酰氨基酚在溶剂中增加的浓度，且可与常规局部麻醉剂的溶液混合，以获得具有与通过在单次施用过程中的脊施用的可注射体积相容的总体积的溶液。
[0040] 根据本发明的另外的方面，提供了用于治疗疼痛，特别是急性手术后疼痛的方法，包括脊输注具有从1.3至8％w/v浓度的治疗有效量的对乙酰氨基酚过饱和可注射水溶液。对乙酰氨基酚过饱和溶液的脊施用可以在与局部麻醉剂施用同时地、单独地或依次地实施。
[0041] 在一些实施方案中，根据本发明的镇痛治疗方法包括在感知疼痛之前，通常在手术治疗之前施用治疗有效量的对乙酰氨基酚过饱和溶液。在这些情况下，获得的镇痛效果具有预料不到地延长的持续时间，例如超过24小时。
[0043] -图1示出了说明分别包含10和100μg的对乙酰氨基酚的两种溶液在外周炎症的诱导引起的痛觉过敏(hyperalgesia)中随时间推移的镇痛效果的图，
[0044] -图2示出了说明由外周炎症引起的测量为实验小鼠的爪子的体积增加的水肿的发展的图，
[0045] -图3示出了说明包含200μg对乙酰氨基酚的溶液在大鼠手术后疼痛模型中随时间推移的镇痛效果的图，
[0046] -图4示出了对乙酰氨基酚(200μg)和3％氯普鲁卡因(20μL)的溶液的共施用的效果。
[0047] 发明详述
[0048] 根据第一方面，本发明涉及用于通过脊 施用的镇痛用途的对乙酰氨基酚可注射水溶液，其中所述可注射溶液是过饱和的且方便地包括以从1.3至8％w/v范围的浓度溶解于水的对乙酰氨基酚。
[0049] 根据一些实施方案，对乙酰氨基酚可注射水溶液是过饱和的，并具有从1.8至8.0％w/v范围的浓度的对乙酰氨基酚。
[0050] 根据一些实施方案，对乙酰氨基酚可注射水溶液是过饱和的，并具有从1.3至2.3％w/v范围的浓度。
[0051] 申请人发现使用对乙酰氨基酚过饱和溶液使减少待被施用于鞘内空间的溶剂的体积成为可能，因此使与常规的局部麻醉剂的可注射溶液共施用成为可能。
[0052] 在本发明的范围中可以使用具有等于或大于1.3％的浓度的对乙酰氨基酚溶液。这些可注射溶液提供了使用的良好相容性和易用性。
[0053] 在一些实施方案中，对乙酰氨基酚过饱和溶液具有1.3至8％w/v、1.8至8％w/v、1.8至3％w/v、1.3至2.3％w/v的浓度。
[0054] 在一些实施方案中，本发明的对乙酰氨基酚过饱和溶液具有1.8％w/v或大于1.8％w/v的浓度。
[0055] 在本发明的范围中，实施对乙酰氨基酚溶液以便施用治疗活性量的活性成分。
[0056] 术语“治疗活性”意指在施用对乙酰氨基酚过饱和溶液的受试者中引 起显著的镇痛反应的剂量。该剂量根据患者的状况、年龄和体重而变化。
[0057] 根据一些实施方案，由对乙酰氨基酚引起的镇痛效果相对于由局部麻醉剂产生的麻醉具有正向的加性作用，而非协同作用。感觉和运动阻碍的持续时间保持不变。因此，麻醉剂的药代动力学保持不变，使得在人类临床实践中与短效麻醉剂联合施用的情况下向患者快速释放成为可能。
[0058] 在本发明的范围中，术语“饱和溶液”意指在特定的温度，通常设置在20℃下其中溶解了可能的最大量的溶质的溶液。
[0059] 术语“过饱和”溶液意指在20℃的温度下，具有大于可溶解于用于药物用途的水、特别是蒸馏水中的溶质的浓度的溶液。
[0060] 通常，在根据本发明的过饱和溶液中，对乙酰氨基酚代表不会通过结晶自发地分离的过量的溶质。这是物理学中广泛认可的“滞后”现象，并由对立因素(contrasting factor)之间的“冲突”引起，其中的一些因素试图将该现象向一个方法拉动(例如热力学，其会促进过量溶质的结晶)，而其中的其他因素反而是阻碍性的(例如溶液的粘度和最重要的使能够结晶的去核中心的缺失，这些都成为推迟结晶过程的因素)。
[0061] 具体地，在本发明的范围中，术语“对乙酰氨基酚过饱和溶液”意指在20℃的温度下具有等于或大于在水中约13mg/ml或1.3％w/v的对乙酰氨基酚的浓度的溶液。
[0062] 术语“对乙酰氨基酚剂量”意指在通过脊施用的灌注后可有效地引起中枢局部区域麻醉的对乙酰氨基酚和/或其盐或衍生物的量。
[0063] 对乙酰氨基酚过饱和溶液可以具有不大于100mg/ml，相应于10％w/v的对乙酰氨基酚浓度，超过其可发生活性成分的重结晶。
[0064] 通常，根据本发明的对乙酰氨基酚过饱和溶液具有从1.3至2.3％范围的对乙酰氨基酚浓度。
[0065] 在根据本发明的对乙酰氨基酚过饱和溶液中，溶剂相是水基的，通常是无菌的和不致热的。
[0066] 根据一些实施方案，对乙酰氨基酚过饱和溶液基本上不含防腐剂、和 /或添加剂、和/或助溶剂。
[0067] 根据一些实施方案，根据本发明的过饱和溶液具有从4.5至6.5范围的pH。在一些实施方案中，该pH范围通过添加合适量的缓冲剂来调节。
[0068] 根据一些实施方案，根据本发明的对乙酰氨基酚溶液具有基本上等于5.5的pH。
[0069] 根据本发明的一些实施方案，根据本发明的对乙酰氨基酚过饱和溶液包括一种或更多种缓冲剂。
[0070] 为了在预定范围内调节根据本发明的溶液的pH，使用在通过脊施用可注射的溶液制剂中使用的任何缓冲剂是可能的。例如，合适的缓冲剂包括羧酸诸如柠檬酸、或碱性或碱土磷酸盐或磷酸氢盐(biphosphates)诸如磷酸二氢钠(Na2HPO4)。
[0071] 根据一些实施方案，根据本发明的对乙酰氨基酚溶液具有在80和310mOsm/kg之间范围的渗透压。为了调整溶液自身的渗透压，使用等渗剂是可能的。
[0072] 在一些实施方案中，根据本发明的对乙酰氨基酚溶液具有在20℃下范围在1.003和1.075g/ml之间的相对密度。
[0073] 通常，将根据本发明的对乙酰氨基酚过饱和水溶液用于治疗和/或预疼痛，且特别是用于手术后镇痛治疗。例如，将对乙酰氨基酚过饱和溶液用于手术治疗诸如阑尾切除术、疝修补术、剖腹产、关节镜术、下肢的矫形手术等的手术后镇痛疗法中。
[0074] 在一些实施方案中，为了获得有效的镇痛效果，通过脊施用注射从6至60mg通常从8至40mg范围的量的对乙酰氨基酚。
[0075] 例如，施用包含1.8％w/v对乙酰氨基酚的从0.5至1.3ml范围的过饱和溶液的量以获得这些治疗剂量是可能的。
[0076] 脊施用比获得相同反应的其他施用方法所需的显著地更低的对乙酰氨基酚的量实现的治疗效果代表了本发明的优点之一。
[0077] 例如，通过脊施用施用的呈根据本发明的过饱和溶液形式的对乙酰 氨基酚有效剂量是口服施用获得相同镇痛反应所必需的对乙酰氨基酚的剂量的约1/100。事实上，在人中，24小时内允许的最大的口服剂量等于4g。设计用于人类临床实践的最大脊剂量等于40mg，这是还可用于患有肝脏病理(hepatic pathologies)的患者的剂量。
[0078] 这种获得镇痛反应所必需的活性成分的剂量的显著减少包括在药物全身毒性和副作用减少方面的一系列的优点。特别地，通过脊 施用根据本发明的制剂获得的镇痛效应所必需的对乙酰氨基酚的低剂量显著降低了与对乙酰氨基酚的施用相关的肝脏毒性(hepatotoxicity)的风险。
[0079] 此外，获得合适治疗反应所需的对乙酰氨基酚过饱和溶液的低体积允许所述溶液与呈可由脊施用注射的溶液形式的其他活性成分混合或同时施用，因为脑脊液体积的注射后增加回到生理限制之内。
[0080] 根据一些实施方案，鞘内施用对乙酰氨基酚过饱和溶液。
[0081] 在一些实施方案中，根据本发明的对乙酰氨基酚过饱和溶液具有少于200ppb的溶解于水溶剂中的空气或氧气含量。
[0082] 氧气的显著缺少增加了根据本发明的对乙酰氨基酚溶液的稳定性，使得将其长期、直到超过18个月的存储成为可能。还通过在4℃、40℃和60℃下进行研究确认了在低温和高温下的稳定性，且溶液自身分别展示在持续至少3个、6个和3个月是稳定的。
[0083] 在一些实施方案中，对乙酰氨基酚过饱和溶液包含脱氧水作为溶剂。
[0084] 根据本发明的第二个方面，提供了用于生产对乙酰氨基酚过饱和溶液的方法，包括将对乙酰氨基酚以大于或等于13mg/ml(1.3％w/v)的量通过吹氮处理(nitrogen flushing)溶解于脱氧水中。
[0085] 在一些实施方案中，根据本发明用于制备溶液的方法包括在氮气气氛或在氮气气流的存在下通过注射将水与对乙酰氨基酚混合，其中对乙酰氨基酚以给予对乙酰氨基酚过饱和含药溶液的量来提供。
[0086] 根据特定实施方案，用于制备本发明的对乙酰氨基酚溶液的方法包括氧气的消除步骤或溶剂的脱气步骤，所述溶剂通常是水。
[0087] 在一些实施方案中，氧气的消除或水的脱气包括使用惰性气体通常是氮气和/或稀有气体(noble gas)例如氩气处理水的步骤。
[0088] 根据一些实施方案，用于生产对乙酰氨基酚过饱和溶液的方法包括以下步骤：
[0089] a)通过氮气流的通过方便地将对乙酰氨基酚溶解于脱氧或脱气水中，[0090] b)在氮气流中过滤获得的对乙酰氨基酚溶液，
[0091] c)在氮气流中分配溶液，
[0092] d)灭菌溶液。
[0093] 在一些实施方案中，步骤a)在高于室温、例如从55℃至70℃范围的温度下进行，以产生对乙酰氨基酚的过饱和溶液。
[0094] 根据该方法的一些实施方案，在将对乙酰氨基酚溶解在水中的最初步骤中，添加一种或更多种缓冲剂通常是柠檬酸和/或磷酸二氢钠以调节所述水溶液的pH例如在从4.5至6.5的范围内。
[0096] 在一些实施方案中，分配的步骤c)在高于室温、例如从55℃至75℃范围的温度下进行。
[0097] 根据一些实施方案，灭菌对乙酰氨基酚溶液的步骤d)通过加热、通常至高于100℃的温度下持续适合于灭菌的时间段例如等于或大于15分钟来进行。
[0098] 根据一些实施方案，本发明的对乙酰氨基酚过饱和溶液用包括以下步骤的方法来获得：
[0099] a)在高于室温、方便地从55℃至70℃范围的温度下在氮气流中将对乙酰氨基酚溶解于例如通过脱气的脱氧水中；
[0100] b)在高于室温、例如从70℃至80℃范围的温度下在氮气流中过滤溶液；
[0101] c)在高于室温、例如从55℃至75℃范围的温度下在氮气流中分配溶 液。
[0102] 根据一些实施方案，在惰性气体通常氮气的存在下将对乙酰氨基酚过饱和溶液包装在合适的无菌小瓶中，以防止氧化现象，所述氧化现象可损害溶液的稳定性。
[0103] 根据本发明的第三方面，提供了用于镇痛使用的对乙酰氨基酚过饱和水溶液，所述镇痛使用包括与局部麻醉剂同时地、单独地或依次地脊 施用。
[0104] 根据另一方面，本发明提供了镇痛治疗方法，包括脊 施用根据任何一个前述实施方案的对乙酰氨基酚过饱和溶液。
[0105] 由申请人进行的动物模型的实验结果已表明，前述类型的扑热息痛的水溶液的脊 施用确定扑热息痛在由角叉菜胶的足底施用引起的疼痛模型诸如手术后和急性炎性疼痛中的抗痛觉过敏效果和抗异常性疼痛效果。
[0106] 实验数据表明在炎性或手术后疼痛模型中，本发明的扑热息痛溶液的施用发挥了从文献数据中预测不到的有效的和延长的镇痛和抗异常性疼痛的作用。
[0107] 特别地，在其中测试本发明的对乙酰氨基酚溶液的实验条件下，神经元放电的活化在受影响的区域中激活，其中扑热息痛有效地控制增加的刺激的强度，降低致痛意识和敏感度的阈值，因此确定预料不到的延长的镇痛效应。
[0108] 在一些实施方案中，对乙酰氨基酚过饱和溶液与局部麻醉剂的施用同时施用。
[0109] 在一些实施方案中，同时施用需要将对乙酰氨基酚溶液与局部麻醉剂溶液混合。
[0110] 通过在在减少体积的溶剂中具有提高含量的活性成分的可能性，提供对乙酰氨基酚过饱和溶液的优点之一。根据本发明的对乙酰氨基酚溶液通常包含1.3至2.3mg/ml的溶剂，通常是注射用水。
[0111] 这些溶液可以与常规的局部麻醉剂的溶液混合，其通常具有1和2.5ml 之间范围的体积，以获得用于输注的具有方便地从2至4ml范围的总体积的最终混合物。
[0112] 局部麻醉剂和对乙酰氨基酚过饱和溶液的同时的脊 施用使得通过进行单次脊 注射获得组合的麻醉和镇痛效果成为可能，因此限制了对患者脊髓损伤的风险，并增加了与组合的麻醉-镇痛治疗的相容性。
[0113] 根据另外的方面，本发明提供了组合的麻醉-镇痛治疗的方法，其包括对乙酰氨基酚过饱和溶液和局部麻醉剂溶液的同时的、单独的或依次的施用。
[0114] 根据本发明的对乙酰氨基酚溶液的另外的优点在于其与常规局部麻醉剂的相容性。
[0115] 然而，在本发明的范围中，使用可通过独立于其作用时间段的脊 施用而被施用的任何麻醉剂是可能的。
[0116] 例如，在本发明的范围中使用了短效局部麻醉剂诸如利多卡因、阿替卡因、奥布卡因、氯普鲁卡因，或选自丙胺卡因、甲哌卡因、依替卡因的中效局部麻醉剂，或选自罗哌卡因、布比卡因、辛可卡因、左布比卡因、丙美卡因和丁卡因的长效局部麻醉剂。
[0117] 本发明要求2012年6月29日的意大利专利申请MI2012A001154的优先权，其内容通过引用充分并入本文。
[0118] 现将参考以下实施例描述本发明，所述实施例仅以说明的目的来提供，而不应理解为限制本发明。
[0119] 实施例1
[0120] 通过脊 施用可注射的对乙酰氨基酚过饱和溶液，具有以下配方：
[0121] 对乙酰氨基酚 15mg
[0122] 可注射无菌水 1ml
[0123] 溶液具有5.7的pH
[0124] 实施例2
[0125] 通过脊施用可注射的对乙酰氨基酚过饱和缓冲溶液，具有以下配方：
[0126]
[0127] 实施例3
[0128] 通过脊施用可注射的对乙酰氨基酚过饱和缓冲溶液，具有以下配方：
[0129]
[0130] 实施例4
[0131] 通过脊施用可注射的组合的麻醉-镇痛制剂，具有以下配方：
[0132] 对乙酰氨基酚 20mg
[0133] 氯普鲁卡因 10mg
[0134] 可注射无菌水 5ml
[0135] 实施例5
[0136] 研究了具有不同浓度的3种对乙酰氨基酚溶液：
[0137] 包含10mg/ml(1.0％)对乙酰氨基酚的不饱和溶液，
[0138] 包含15mg/ml(1.5％)对乙酰氨基酚的过饱和溶液，
[0139] 包含20mg/ml(2.0％)对乙酰氨基酚的过饱和溶液，
[0140] 包含25mg/ml(2.5％)的以下两种配方的超饱和溶液：在水中的对乙酰氨基酚和在水+柠檬酸盐缓冲液中的对乙酰氨基酚。
[0141] 使用通过吹氮处理脱氧的水制备对乙酰氨基酚溶液(氧气残留＜200ppb)；在单独对乙酰氨基酚溶液的情况下，获得了独立于对乙酰氨基酚本身的浓度的约6.0的初始pH值，在任何情况下获得4.5和6.5之间范围的pH值。
[0142] 活性成分在规定条件下的加热的水中溶解(约50℃)。因此，获得的溶液可在宽范围的温度内长期储存而无需二次沉淀和/或化学改变对乙酰氨基酚。
[0143] 对乙酰氨基酚在20℃的溶解度为约13mg/ml(1.3％w/v)。
[0144] 通过需要以下示意的步骤的方法获得对乙酰氨基酚溶液：
[0145] a)在氮气流中将活性成分和当存在时用于制剂的赋形剂溶解于通过脱气脱氧的水中
[0146] b)在氮气流中过滤溶液
[0147] c)在氮气流中分配溶液
[0148] d)在121℃持续15分钟灭菌小瓶。
[0149] 获得了以下可注射溶液：
[0150]
[0151] 解置后，用水通过煮沸来脱气，并然后冷却至60℃添加对以及针对缓冲的柠檬酸和磷酸二钠在搅拌、保持恒定氮气流的情况下放置25分钟
[0152] 在此处制备方法中测量的pH值显示以下结果：
[0153]
[0154] 在添加活性成分和赋剂25分钟后并达到40℃，将溶液在氮气压力下过滤，并收集在先前用氮气(N2)净化的烧瓶中。在氮气流中将溶液分配到小瓶中，并在过度灭杀条件下使小瓶在高压灭菌锅中经受最后的灭菌(121℃，15分钟)。
[0155] 对灭菌后的小瓶进行的分析提供了以下结果：
[0156]
[0157] 究的溶液的稳定性
[0158] 稳定性：将分别具有1％、1.5％和2％w/v浓度的的3个批次放置在4℃、25℃、30℃、40℃和60℃下。
[0159] 不4℃下的样品进行化学物理分析。在低温下储存的目的在于确认活性成分的任何重结晶。为了该目的，使所述样品经受每周视觉分析。在3个月后，在任何被测试的溶液中都没有发现沉淀物的存在。
[0160] 在25℃和30℃下的9个月后、40℃下的6个月后、以及60℃下的3个月后，按照化学物理的角度溶液没有变化。
[0161] 未缓冲的溶液的pH显示了升高的趋势，从约6.0的值开始并达到在最大压力的条件下(60℃)的6.5。
[0162] 度保持不变。氧化产物4-一直保持在用于分析的HPLC方法的检测极限之下。二聚的浓度一直保持小于0.10％。没有观察到其他杂质。
[0163] 实施例6
[0164] 分析了具有不同浓度的5种对乙酰氨基酚溶液：
[0165] 具有20mg/ml(2.0％)对乙酰氨基酚含量的过饱和溶液，5ml小瓶中填充至3ml；
[0166] 具有25mg/ml(2.5％)对乙酰氨基酚含量的过饱和溶液，5ml小瓶中填充至3ml；
[0167] 具有30mg/ml(3.0％)对乙酰氨基酚含量的过饱和溶液，5ml小瓶中填充至3ml；
[0168] 具有50mg/ml(5.0％)对乙酰氨基酚含量的过饱和溶液，5ml小瓶中填充至3ml；
[0169] 具有80mg/ml(8.0％)对乙酰氨基酚含量的过饱和溶液，5ml小瓶中填充至3ml。
[0170] 使用经硝化脱氧的水制备对乙酰氨基酚溶液(氧气残留＜200ppb)。获得了约5.5的初始pH值，不管对乙酰氨基酚本身的浓度是多少，在任一情况下都在4.5和6.5之间。
[0171] 活性成分在用水中的溶解保持在55℃和70℃之间的温度下进行。因此获得的溶液最终以储存在这些条件下且没有对乙酰氨基酚的沉淀和/或化学改变。
[0172] 用以下示意的步骤提供的方法获得对乙酰氨基酚溶液：
[0173] a)在55℃和70℃之间范围的温度下，在氮气流中将活性成分溶解于通过脱气的脱氧水中；
[0174] b)在70℃至80℃范围的温度下，在氮气流中过滤溶液；
[0175] c)在55℃至75℃范围的温度下，在氮气流中分配溶液；
[0176] d)在121℃持续15分钟灭菌小瓶。
[0177] 制备了以下溶液：
[0178]
[0179] 溶解置后，注射用水通过煮沸脱气，且然后冷却至70℃。加对乙酰氨基酚。在搅拌、同时保持恒定的氮气流和高于55℃的温度下放置溶液25分钟。
[0180] 此处的制品在约55℃下测量的pH值显示以下结果：
[0181] RD036 RD037 RD039 RD040 RD042
pH 5.49 5.48 5.40 5.25 5.10
pH 5.49 5.48 5.40 5.25 5.10
[0182] 加活性成分25分钟后，将所述溶液加热至80℃，在氮气压力下过滤，并收集于预先用惰性气体(N2)净化的烧瓶中。在氮气流中将所述溶液分配到小瓶中，并在过度灭杀条件下使小瓶在高压灭菌锅中经受最后的灭菌(121℃，15分钟)。
[0183] 对灭菌后的小瓶进行的分析提供了以下结果：
[0184]
[0185] *忽略限度(disregarded limit)
[0186] 究酚溶液稳定性
[0187] 稳定性：将分别具有2％、2.5％、3％、5％和8％w/v浓度酚5个批次放置在4℃、25℃、和40℃下。
[0188] 不4℃下样品进行物理化学分析。在低温下储存目在确认活性成分任何重结晶。为了该目，使所述样品经受每周视觉分析。2个月后，在被测试溶液中没有沉淀物存在证据。
[0189] 在25℃、40℃和4℃下2个月后，按照化学物理角度溶液没有变化。
[0190] 溶液pH显示了升高趋势，从约5.5值开始并达到在最大压力条件下(40℃)6.0。
[0191] 酚度保持不变。4-酚杂质一直保持在分析HPLC方法检测极限之下。二聚体浓度一直小0.1％。没有检测到其他杂质。
[0192] 实例7
[0193] 用于用途的对乙酰氨基酚和局部麻醉剂的混合物的化学物理稳定性[0194] 将实例5的1.5％和2％w/v浓度的对乙酰氨基酚的溶液与用于用途的各种麻醉剂(来自酰胺和酯类，例如盐酸布比卡因、盐酸利多卡因、盐酸丙胺卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸罗哌卡因)以各种比例混合，以覆盖这些麻醉剂的每个的全部已知的剂量范围，且从10mg至60mg的对乙酰氨基酚的剂量范围。
[0195] 使用麻醉师通常使用的设备和方法(注射器、针头和这些组分添加的顺序)制备这些混合物。
[0196] 进行的测试包括用于用途的以下麻醉剂：
[0197] -1％氯普鲁卡因：最小剂量：4ml；最大剂量5ml；
[0198] -3％氯普鲁卡因：最小剂量：1.3ml；最大剂量1.7ml；
[0199] -2％高比重丙胺卡因(hyperbaric prilocaine)：最小剂量：2ml；最大剂量3ml；
[0200] -2％丙胺卡因：最小剂量：2.5ml；最大剂量4ml；
[0201] -5mg/ml罗哌卡因：最小剂量：3ml；最大剂量5ml；
[0202] -10mg/ml罗哌卡因：最小剂量：1.5ml；最大剂量2.5ml；
[0203] -0.5％高比重布比卡因：最小剂量：1.5ml；最大剂量4ml；
[0204] -2％甲哌卡因：最小剂量：1ml；最大剂量3ml；
[0205] -4％甲哌卡因：最小剂量：0.5ml；最大剂量1.5ml；
[0206] -0.5％利多卡因：最小剂量：8ml；最大剂量16ml；
[0207] -2％利多卡因：最小剂量：2ml；最大剂量4ml；
[0208] 对于用于用途的各麻醉剂的最小和最大两者的各剂量，制备具有从10mg至60mg剂量的对乙酰氨基酚1.5％和2％的溶液的混合物：
[0209] -1.5％对乙酰氨基酚：最小剂量：0.7ml；最大剂量4ml
[0210] -2％对乙酰氨基酚：最小剂量：0.5ml；最大剂量3ml
[0211] 根据麻醉剂领域通常使用的手术操作混合两种产品(麻醉剂和对乙酰氨基酚)。通过18G直径的针头使用相同的无菌注射器吸溶液，并因此通过使用用于麻醉的针头(使用的直径为24G、25G和27G)分配混合物而建立到玻璃小瓶中。
[0212] 所述溶液吸的顺序(首先为麻醉剂且然后是对乙酰氨基酚，反之亦然)变化了很多次，以评价记录和所得的混合物两者，其被监控10天以评价沉淀物的不存在。
[0213] 直到制备的第10天，在制备的溶液中没有显示出沉淀物的存在。
[0214] 0.5％高比重布比卡因的最小剂量(1.5ml)和2％对乙酰氨基酚的最大剂量(3ml)的混合物被制备3次。第一次根据通常的手术操作，第二次将混合物留在注射器中并在4℃下放置10天，以及第三次在15℃的温度下制备混合物。在这些情况下均未观察到晶体和/或沉淀物的存在。
[0215] 还进行了没有添加麻醉剂，仅吸2％对乙酰氨基酚的两次实验。在第一次实验中，对乙酰氨基酚通过18G针头的注射器吸，并通过27G针头分散至玻璃小瓶中。在分散所述溶液后的1小时，没有出现结晶和/或沉淀物的迹象；在制备后的19小时，观察到了针状的结晶的存在。
[0216] 在第二个实验中，通过18G针头的注射器吸了2％的对乙酰氨基酚，并留在注射器中。30分钟后观察到了溶液中结晶的形成。
[0217] 对于对乙酰氨基酚和对于麻醉剂的活性成分两者，从化学角度分析了这样制备的所有混合物。在24小时内在任何例子中都没有观察到降解的 显著实例。
[0218] 实施例8
[0219] 通过脊施用(IT)施用的对乙酰氨基酚过饱和溶液的效力通过在小鼠炎性疼痛模型中的探索性实验被测试，所述小鼠炎性疼痛模型是通过角叉菜胶(50μl 1％)的足底注射(在左后爪中注射，下面称为“炎症部位”)诱导的。
[0220] 机械性刺激后的疼痛阈值(以克表示)在炎症诱导后的2、4、6和24小时后测量。该阈值被认为是炎性疼痛的指标。
[0221] 测定了炎症部位的水肿的发展，并表示为炎症部位的体积(mL)的增加。
[0222] 按照Fairbanks(2003)的描述在小鼠中进行脊施用。
[0223] 实验组：
[0224] N＝5只接受脊媒介物(IT；应被理解为安慰剂)和角叉菜胶的足底施用的小鼠。
[0225] N＝7只接受对乙酰氨基酚IT(10μg)和角叉菜胶的足底施用的小鼠。
[0226] N＝7只接受对乙酰氨基酚IT(100μg)和角叉菜胶的足底施用的小鼠。
[0227] 结果
[0228] 以100μg/小鼠剂量的IT对乙酰氨基酚有效减少小鼠中的炎性疼痛。以100μg剂量施用IT对乙酰氨基酚的小鼠在炎症部位的机械性刺激后具有显著地更高的疼痛阈值(图1)。
[0229] 以100μg/小鼠剂量的IT对乙酰氨基酚在诱导后的最初2个小时期间仅对炎症部位的水肿发展产生微小的减小(约20％)(图2)。
[0230] 与对照组小鼠相比，以10μg/小鼠剂量的IT对乙酰氨基酚没有显著有效减少炎性疼痛(图1)。
[0231] 在所有测试的剂量下，IT对乙酰氨基酚未产生任何明显毒性迹象或明显的行为和运动变化。
[0232] 附图1显示了安慰剂、10μg对乙酰氨基酚和100μg对乙酰氨基酚的IT施用后，在炎症部位的机械性刺激后的疼痛阈值。
[0233] 图2显示了安慰剂、10μg对乙酰氨基酚和100μg对乙酰氨基酚的IT施用后，诱导之后的最初2个小时期间，在炎症部位的水肿发展。下面将展示实施例8的原始数据和相关统计分析。
[0234] 数据
[0235] 机械性痛觉过敏的阈值(以克表示的数值)
[0236]
[0237] 体积(水肿)(以mL表示的数值)
[0238]
[0239]
[0240] 每栏都代表不同的实验对象
[0241] 施例9
[0242] 通过脊施用(IT)施用的对乙酰氨基酚过饱和溶液的效力通过大鼠手术后疼痛模型中的探索性验进行测试。所述手术后疼痛是通过在左后的足底区切口以及随后的缝合来诱导的，如Timothy J.Brennan(1996)描述的。
[0243] 机械性刺激(以克表示)后的疼痛阈值在切口后2、4、6和24小时后测量。认为该阈值是受手术治疗影响的区域的疼痛和痛觉过敏的指标。
[0244] 验组
[0245] N＝5只临手术程序前接受脊媒介物(IT；应被理解为安慰剂)的大鼠。
[0246] N＝5只临手术程序前接受对乙酰氨基酚IT(200μg)的大鼠。
[0247] 结果
[0248] 以200μg/大鼠剂量的IT对乙酰氨基酚有效减少手术后疼痛，如图3所示。以200μg剂量施用IT对乙酰氨基酚的大鼠在切口部位的机械性刺激后具有显著地更高的疼痛阈值(图3)。以200μg剂量的IT对乙酰氨基酚经过24产生了显著的累积镇痛。
[0249] IT对乙酰氨基酚未产生任何明显毒性迹象或明显的行为或运动变化。下面将展示根据实施例的原始数据和相关统计分析。
[0250]
[0251] 实施例10
[0252] 通过脊施用(IT)施用的对乙酰氨基酚过饱和溶液的效力通过大鼠手术后疼痛模型中的探索性实验结合3％氯普鲁卡因进行了测试。
[0253] 手术后疼痛是通过在左后爪的足底区切口以及随后的缝合来诱导的，如Timothy J.Brennan(1996)描述的。
[0254] 机械性刺激后的疼痛阈值(以克表示)在切口后的4小时测量。脊氯普鲁卡因的麻醉效果被预期在这一时间段内完全减少。认为疼痛阈值的减少是受手术治疗影响的区域的疼痛和疼痛过敏的指标。
[0255] 实验组
[0256] N＝5只临手术程序前接受脊媒介物(IT；应被理解作为安慰剂)的大鼠。
[0257] N＝5只临手术程序前接受对乙酰氨基酚IT(200μg)的大鼠。
[0258] N＝4只临手术程序前接受氯普鲁卡因IT(3％，20μL)的大鼠。
[0259] N＝5只临手术程序前接受对乙酰氨基酚IT(200μg)+氯普鲁卡因IT(3％，20μL)的大鼠。
[0260] 结果
[0261] 以200μg/大鼠剂量的IT对乙酰氨基酚有效减少手术后疼痛，如图4所示。以200μg剂量施用IT对乙酰氨基酚的大鼠在切口部位的机械性刺激后具有显著地更高的疼痛阈值(图4)。
[0262] 用于大鼠的IT氯普鲁卡因(3％，20μL)在切口部位的机械性刺激后没有改变疼痛阈值，表明麻醉效果的终止。
[0263] 用于大鼠的200μg剂量的IT对乙酰氨基酚与氯普鲁卡因(3％，20μL)的共施用在切口部位的机械性刺激后产生显著上升的疼痛阈值，表明加性镇痛效应的趋势。
[0264] 以200μg/大鼠剂量的IT对乙酰氨基酚与氯普鲁卡因(3％，20μL)的共施用未产生任何明显毒性迹象或明显的行为或运动变化。接受氯普鲁卡因(3％，20μL)的大鼠在4小时后在行走和后肢的张力方面具有完全恢复。
[0265] 下面展示根据本实施例的原始数据。
[0266]大鼠编号 媒介物 氯普鲁卡因 对乙酰氨基酚 对乙酰氨基酚+氯普鲁卡因
1 20.25 23.60 22.75 37.00
2 17.00 22.75 24.90 28.75
3 28.75 19.75 24.00 37.00
4 17.75 24.25 28.00 23.50
5 27.25 38.75
1 20.25 23.60 22.75 37.00
2 17.00 22.75 24.90 28.75
3 28.75 19.75 24.00 37.00
4 17.75 24.25 28.00 23.50
5 27.25 38.75
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