达拉菲尼抑制程序性坏死和保护肝脏的应用
阅读：672发布：2023-03-07
专利汇可以提供达拉菲尼抑制程序性坏死和保护肝脏的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，具体地，涉及达拉菲尼、其药学上可接受的盐、其前药或其药物组合物在制备用于 治疗 或 预防 与程序性 坏死 相关的 疾病 或病理状态的药物中的用途。，下面是达拉菲尼抑制程序性坏死和保护肝脏的应用专利的具体信息内容。
1.具有式I结构的达拉菲尼、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗或预防与程序性坏死相关的疾病或病理状态的药物中的用途：
式I。
2.根据权利要求1所述的用途，
其中，所述疾病或病理状态为：肝损伤；炎症性皮肤病；上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎；急性坏死性胰腺炎；视网膜脱落或色素性视网膜炎；动脉粥样硬化；胚胎死亡或胚胎心血管系统发育异常；或者T细胞程序性坏死或T细胞增殖功能下降。
3.根据权利要求2所述的用途，
其中，所述肝损伤为药物引起的肝损伤或酒精性肝损伤。
4.根据权利要求3所述的用途，
其中，所述药物为非甾体类解热镇痛药。
5.根据权利要求4所述的用途，
其中，所述非甾体类解热镇痛药为醋氨酚。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，具有式I结构的达拉菲尼、其药学上可接受的盐或其前药作为RIP3抑制剂。
7.包含治疗有效量的具有权利要求1中式I结构的达拉菲尼、其药学上可接受的盐或其前药的药物组合物在制备治疗或预防与程序性坏死相关的疾病或病理状态的药物中的用途。
达拉菲尼抑制程序性坏死和保护肝脏的应用
技术领域
背景技术
[0002] 达拉菲尼是一种由葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司研发的突变的B-RAFV600E抑制剂，于2013年5月29日，由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗携带突变V600E的B-RAF 转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤患者，同时其也可用于诊断该类V600E
患者是否适合接受治疗。III期临床实验结果显示，达拉菲尼能够显著改善B-RAF 突变阳性转移性黑色素瘤患者和不能行手术治疗的黑色素瘤患者的无进展生存期。从733名筛选出的患者中随机选取250名，其中接受达拉菲尼干预187名，氮烯唑胺(Dacarbazine)干预63名，中位无进展生存期分别为：达拉菲尼(5.1月)；Dacarbazine(2.7月)(Lancet
2012;380:358–65)。除了抑制突变B-RAF、抗肿瘤作用外，迄今未报道达拉菲尼具有其它治疗用途。
患者是否适合接受治疗。III期临床实验结果显示，达拉菲尼能够显著改善B-RAF 突变阳性转移性黑色素瘤患者和不能行手术治疗的黑色素瘤患者的无进展生存期。从733名筛选出的患者中随机选取250名，其中接受达拉菲尼干预187名，氮烯唑胺(Dacarbazine)干预63名，中位无进展生存期分别为：达拉菲尼(5.1月)；Dacarbazine(2.7月)(Lancet
2012;380:358–65)。除了抑制突变B-RAF、抗肿瘤作用外，迄今未报道达拉菲尼具有其它治疗用途。
[0003] 受体相互作用蛋白3(receptor-interacting protein3；RIP3)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其底物包括同家族激酶RIP1及参与氧化磷酸化等重要过程的代谢酶类等(Nat Rev Mol Cell Biol.2010;11:700-14)。RIP3对细胞存活、个体发育、免疫、内外源性刺激的生理性和病理性应答反应等过程具有深刻影响(Nature.2011;471:368-72；Proc Natl Acad Sci USA.2011;108:15312-17；Nat Immunol.2011;12:1143-1149)。特别是近年发现RIP3在决定细胞凋亡和程序性坏死(necroptosis)方向性选择中发挥关键 作 用 (Science.2009;325:332-6；Cell.2009;137:1100-11；Nature.2011;471:363-7；
Cell.2009;137:1112-23)，极大地促进了对RIP3的研究。目前认为，RIP3和RIP1可经RIP同型相互作用区(RHIM)，共同被募集到由TRADD(TNFRSF1A-associated via death domain)、FADD(FAS-associated protein with a death domain)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8(caspase8)组成的超分子复合物。caspase-8的激活将抑制RIP3的活性而触发凋亡；相反，caspase-8酶活性抑制或缺失，RIP3的抑制解除，将启动程序性坏死(Nature.2011;471:363-7)。
Cell.2009;137:1112-23)，极大地促进了对RIP3的研究。目前认为，RIP3和RIP1可经RIP同型相互作用区(RHIM)，共同被募集到由TRADD(TNFRSF1A-associated via death domain)、FADD(FAS-associated protein with a death domain)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8(caspase8)组成的超分子复合物。caspase-8的激活将抑制RIP3的活性而触发凋亡；相反，caspase-8酶活性抑制或缺失，RIP3的抑制解除，将启动程序性坏死(Nature.2011;471:363-7)。
[0004] 研究表明，多种疾病或病理状态与RIP3介导的程序性坏死有关：
[0005] 1)RIP3介导了非甾体类解热镇痛药醋氨酚(acetaminophen，扑热息痛)过量引起的坏死性肝损伤；消除RIP3可以减轻或防止醋氨酚诱导的肝损伤(Hepatology.2013 Jun6.doi:10.1002/hep.26547)；
[0006] 2)在RIP3-/-小鼠，酒精不能引起肝细胞促炎症细胞因子的表达、不会导致肝细胞损伤以及脂肪变性。因此，消除RIP3可以防止酒精诱导的肝损伤(Hepatology.2013;57:1773–83)；
[0007] 3)表 皮 角 质 细 胞 FADD或 caspase-8 缺 失 引 起 RIP3介 导 的 炎 症性 皮 肤 病，敲 除 RIP3可 使 之 得 以 恢 复 正 常 (J Exp Med.2009;206:2161–77;Immunity.2011;35:572–82)；
[0008] 4)RIP3可以介导上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎(Nature.2011;477:330–4)；
[0009] 5)敲 除 RIP3 可 以 减 轻 雨 蛙 肽 诱 导 的 急 性 坏 死 性 胰 腺 炎(Science.2009;325:332-6.；Cell.2009;137:1100-11)；
[0010] 6)RIP3缺失可抑制视网膜脱落模型中光受体细胞死亡及发生色素性视网膜炎Rd10小鼠的锥形细胞死亡(Proc Natl Acad Sci.2010;107:21695–700;Proc Natl Acad Sci.2012;109:14598–603)；
[0011] 7)在动脉粥样硬化病人和动物模型中，均在动脉粥样硬化灶中发现巨噬细胞坏死-/- -/-(Nat Rev Immunol.2010;10:36–46)；在易患动脉粥样硬化的LDL-R 或ApoE 小鼠中，敲除RIP3可以减轻晚期动脉粥样硬化灶中的巨噬细胞坏死(Cell Rep.2013;3:200–10)，表明RIP3依赖的坏死是动脉粥样硬化性炎症的关键驱动因素；
[0012] 8)在个体发育过程中，FADD和caspase-8协同抑制程序性坏死。FADD和caspase-8缺失导致小鼠胚胎死于妊娠中期，伴随血液细胞和心血管细胞缺陷。FADD-/- -/-和caspase-8缺失(Fadd 、Casp8 )小鼠胚胎死亡的发生机制是RIP3失去抑制、引-/- -/- -/-
起RIP1-RIP3依赖的程序性坏死，因为将Fadd 小鼠或Casp8 小鼠与Rip1 小鼠或-/- -/- -/-
Rip3 小鼠交配，可以防止子代小鼠胚胎死亡；而且Casp8 Rip3 双突变的胚胎心血管系统功能也正常。此外，RIP3缺失还能够完全防止因caspase-8缺失引起T细胞发生抗原受体诱导的程序性坏死并恢复FADD缺陷T细胞的增殖能力(Nat Immunol.2011;12:1143-9；
Proc Natl Acad Sci USA.2011;108:15312-7)。
起RIP1-RIP3依赖的程序性坏死，因为将Fadd 小鼠或Casp8 小鼠与Rip1 小鼠或-/- -/- -/-
Rip3 小鼠交配，可以防止子代小鼠胚胎死亡；而且Casp8 Rip3 双突变的胚胎心血管系统功能也正常。此外，RIP3缺失还能够完全防止因caspase-8缺失引起T细胞发生抗原受体诱导的程序性坏死并恢复FADD缺陷T细胞的增殖能力(Nat Immunol.2011;12:1143-9；
Proc Natl Acad Sci USA.2011;108:15312-7)。
[0013] 以上研究表明，采用RIP3抑制剂能够抑制RIP3活性，进而抑制相关的程序性坏死，减轻或延缓因程序性坏死引起的疾病或病理状态，产生治疗或预防作用。所述疾病或病理状态可包括：肝损伤，特别是非甾体类解热镇痛药醋氨酚及酒精性肝损伤；炎症性皮肤病；上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎；急性坏死性胰腺炎；视网膜脱落和色素性视网膜炎；动脉粥样硬化；胚胎死亡或胚胎心血管系统发育异常；T细胞程序性坏死和T细胞增殖功能下降等。
[0014] 因此，需要开发有效的PIP3抑制剂，PIP3抑制剂将具有广阔的临床应用前景。
发明内容
[0015] 本发明人通过建立筛选方法筛选RIP3抑制剂，在研究RIP3抑制剂的过程中，首次发现抗肿瘤药物达拉菲尼能够抑制RIP3酶活性、抑制相关的程序性坏死，减轻或延缓因程序性坏死引起的疾病或病理状态。
[0016] 因此，本发明的一个目的是提供具有式I结构的达拉菲尼、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗或预防与程序性坏死相关的疾病或病理状态的药物中的用途：
[0017]
[0018] 式I
[0019] 达拉菲尼的化学名：(N-[3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(tert-butyl)-4-thiazolyl]-2-fluorophenyl]-2,6-difluorobenzenesulfonamide；N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2,6-二氟苯磺酰胺)；
[0020] 达拉菲尼的分子式：C23H20F3N5O2S2；
[0021] 达拉菲尼的分子量：519.56；
[0022] 达拉菲尼的CAS登录号：1195765-45-7。
[0023] 其中，所述疾病或病理状态可包括：肝损伤，特别是非甾体类解热镇痛药引起的肝损伤或酒精性肝损伤；炎症性皮肤病；上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎；急性坏死性胰腺炎；视网膜脱落和色素性视网膜炎；动脉粥样硬化；胚胎死亡或配体心血管系统发育异常；T细胞程序性坏死和T细胞增殖功能下降等。
[0024] 在所述用途中，具有式I结构的达拉菲尼、其药学上可接受的盐或其前药作为RIP3抑制剂。
[0025] 本发明的另一目的为提供包含治疗有效量的具有式I结构的达拉菲尼的药物组合物在制备治疗或预防与程序性坏死相关的疾病或病理状态的药物中的用途。
[0026] 其中，所述疾病或病理状态可包括：肝损伤，特别是非甾体类解热镇痛药引起的肝损伤或酒精性肝损伤；炎症性皮肤病；上皮细胞坏死和慢性(小)肠炎；急性坏死性胰腺炎；视网膜脱落和色素性视网膜炎；动脉粥样硬化；胚胎死亡或配体心血管系统发育异常；T细胞程序性坏死和T细胞增殖功能下降等。
[0027] 在所述用途中，具有式I结构的达拉菲尼、其药学上可接受的盐或其前药作为RIP3抑制剂。
[0029] 图1显示了达拉菲尼分别抑制RIP1、RIP2、RIP3和RIP5酶活性的强度（IC50）以及达拉菲尼抑制RIP3酶活性强度相对于其抑制RIP1、RIP2、和RIP5酶活性强度的倍数。
[0030] 图2显示了三种细胞（HT29、U937和A375）中RIP3mRNA及蛋白的表达水平。
[0031] 图3显示了达拉菲尼浓度依赖地防止TNFα+Smac mimetic+z-VAD（TSZ）处理引起的细胞死亡，其作用与RIP1抑制剂necrostatin-1的作用相似；酪氨酸激酶抑制剂SU11248不能防止TSZ处理引起的细胞死亡。
[0032] 图4显示了达拉菲尼防止TSZ处理引起的细胞坏死形态学变化。
[0033] 图5显示了达拉菲尼防止TSZ诱导的RIP3功能完善的N细胞和对照小干扰RNA（shNC）稳定转染N细胞的死亡，但不影响TSZ对RIP3缺陷的A细胞和RIP3小干扰RNA（shRIP3）稳定转染N细胞的作用。
[0034] 图6显示了达拉菲尼对TSZ处理引起的细胞死亡（程序性坏死，由RIP3介导）具有抑制作用，但对TS处理引起细胞死亡（凋亡，不需要RIP3参与）没有影响，表明达拉菲尼能够特异性地保护细胞免于或减轻由RIP3介导的程序性坏死引起的损伤。*表示P<0.05(学生t检验；Student’s t test)，有统计学显著性差异。
[0035] 图7显示了达拉菲尼显著抑制TSZ处理引起碘化丙啶（Propidium Iodide，PI）染色阳性细胞（代表死亡细胞）数的增加，表明达拉菲尼对TSZ处理的细胞具有保护作用；而达拉菲尼不能明显防止TS处理引起碘化丙啶（Propidium Iodide，PI）染色阳性细胞数的增加，说明达拉菲尼对TS处理的细胞没有保护作用。左：碘化丙啶染色细胞照片；右：碘化丙啶染色阳性细胞占总细胞的百分率。所用细胞为HT29细胞。
[0036] 图8显示了达拉菲尼防止Trail+Smac mimetic+z-VAD（Trail+SZ）和FAS配体+Smac mimetic+z-VAD（FAS+SZ）处理引起的细胞死亡。
[0037] 图9显示了达拉菲尼抑制醋氨酚引起两株人正常肝细胞的死亡。
[0038] 图10显示了达拉菲尼抑制醋氨酚引起两株人正常肝细胞损伤的形态学变化。
具体实施方式
[0039] 以下实施例旨在解释说明本发明而不是限制本发明的范围。
[0040] 除非另有说明，本发明中采用的测试方法以及设备等为本领域中常规的方法和设备。文中所用达拉菲尼、维罗菲尼（vemurafenib）、GDC-0879、SU11248购自美国Selleck公司；zVAD.fmk购自英国Abcam公司；necrostatin-1购自英国Tocris公司；醋氨酚购自美国Sigma-Aldrich公司。HT29细胞、A375细胞、U937细胞购自美国模式培养物保藏所（American Type Culture Collection,ATCC)。人正常肝细胞株QSG-7701和HL-7702购自中国科学院上海生命科学研究院细胞库。A细胞和N细胞来自厦门大学。肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factorα,TNFα)、z-VAD、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein，MBP)购自美国Invitrogen公司；Fas配体购自北京义翘神州生物技术有限公司；Trail购自美国Novoprotein公司；人RIP1抗体和RIP3抗体分别购自美国BD Biosciences公司和美国R&D公司；人B-Raf、MEK、p-MEK、ERK和p-ERK抗体分别购自美国Cell Signaling Technology公司；小鼠RIP3抗体、小鼠GAPDH抗体、人GAPDH抗体购自美国Santa Cruz公司。其它常用试剂购自美国Sigma-Aldrich公司。7500Fast real-time PCR System购自美国Applied Biosystems公司；小干扰RNA（siRNA）由上海吉玛制药技术有限公司合成。
[0041] 实施例1达拉菲尼抑制RIP3激酶活性及选择性
[0042] 使用同位素标记体外激酶活性检测体系检测达拉菲尼、维罗菲尼、GDC-0879、SU11248和necrostatin-1对RIP3蛋白的抑制活性，并检测达拉菲尼对RIP家族其它蛋白RIP1、RIP2及RIP5的抑制活性，该项研究委托美国Reaction Biology Corporation公司(Malvern,PA)执行。结果显示在表1和图1中。
[0043] 表1显示了所列出的5种化合物对RIP3的体外抑制活性及文献报道的对B-RAF、V600EB-RAF 和C-RAF的抑制活性，其中，达拉菲尼对RIP3和3种Raf激酶均有很强的抑制作用，但维罗菲尼和GDC-0879虽然对RAF激酶抑制作用强，但对RIP3无明显抑制作用。此外，酪氨酸激酶抑制剂SU11248和RIP1抑制剂necrostatin-1也没有RIP3抑制作用。
[0044] 从表1中可以看出，达拉菲尼对RIP3的激酶活性抑制作用最强，IC50为0.002μM；维罗菲尼对RIP3的激酶活性抑制作用很弱IC50为14.3μM；其余3种化合物未显示RIP3的激酶活性抑制作用，IC50均在测试的最高浓度100μM以上。
[0045] 表1.
[0046]
[0047] a.S.Laquerre et al.,EORTC International Conference.Abst B88.,(2009)[0048] b.G.Bollag et al.,Nature467,596(2010).
[0049] c.H.Wong et al.,J Pharmacol Exp Ther329,360(2009).
[0050] 从图1可以看出，达拉菲尼对4种RIP家族蛋白中的RIP3抑制作用最强，分别是对RIP1、RIP2及RIP5抑制活性的26600倍、38倍和14675倍；因此，达拉菲尼对RIP3的抑制作用具有高度的选择性。
[0051] 实施例2RIP3在不同细胞中的差异性表达
[0052] 为考察达拉菲尼能否抑制RIP3依赖的细胞程序性坏死，对3种细胞（HT29、U937和A375）中RIP3mRNA及蛋白表达进行检测。如图2所示，RIP3在3种细胞中表达差异显著，其中HT29细胞中RIP3的mRNA和蛋白水平表达最高，U937细胞次之，而A375细胞中几乎未检测到RIP3表达。
[0053] 实施例3达拉菲尼选择性抑制RIP3依赖的细胞程序性坏死
[0054] 用20ng/ml肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factorα,TNFα)+100nM Smac 模拟物（Smac mimetic）+20μM caspase抑制剂z-VAD（TSZ）和达拉菲尼/SU11248(阴性对照)/necrostatin-1(阳性对照)分别处理RIP3表达的HT29细胞和U937细胞，24h后发现达拉菲尼显著抑制TSZ处理引起的细胞死亡，具有浓度依赖的细胞保护作用。对于HT29细胞和U937细胞，在达拉菲尼+TSZ组中，10μM达拉菲尼使80%以上的细胞得以存活，EC50约0.4μM，与阳性对照化合物RIP1抑制剂Necrostatin-1相当，与阴性对照化合物SU11248有显著差异（图3）。
[0055] 以HT29细胞为研究对象在光学显微镜下观察，与未处理组（对照）相比，TSZ处理24h可引起细胞体积膨胀、膜破裂，呈现典型的细胞程序性坏死特征。达拉菲尼（10μM）单独处理对细胞表型无显著影响。达拉菲尼（10μM）+TSZ处理组中细胞形态完整，无膨大和膜破裂等现象，达拉菲尼明显抑制TSZ引起的细胞程序性坏死（图4）。
[0056] 为证明达拉菲尼抑制的细胞死亡确为RIP3依赖的细胞程序性坏死，用TSZ分别处理表达RIP3的N细胞与shNC N细胞和不表达RIP3的A细胞(Science.2009;325:332-6)以及用RNA干扰技术干扰RIP3表达（shRIP3）的N细胞，发现TSZ可诱导N细胞与shNC N细胞大量死亡，而对A细胞和shRIP3N细胞无明显作用。而用TSZ+达拉菲尼处理后发现，达拉菲尼（10μM）显著抑制TSZ处理诱导的RIP3依赖的细胞坏死，对A细胞存活无影响（图5）。
[0057] 为区别达拉菲尼对TSZ处理和TS(20ng/ml TNFα+100nM Smac模拟物)处理引起细胞死亡的不同影响，对HT29细胞给予不同处理，并在不同时间点检测细胞活力。结果显示，TSZ处理在12h即引起40%的细胞死亡，24h引起60%以上的细胞死亡，至48h可引起约80%的细胞死亡；而TS处理在12h内对细胞存活率无显著影响，之后呈时间依赖地引起细胞死亡，至48h导致约60%的细胞死亡（图6）。该结果表明在HT29细胞中，TSZ处理可造成比TS处理更为早期和剧烈的细胞死亡，两种不同的处理方式引起的细胞死亡特点存在显著差异。而达拉菲尼可显著抑制TSZ引起的细胞死亡，24h内细胞几乎全部存活率，48h时细胞存活率也可达80%以上。但达拉菲尼对TS引起的细胞死亡则没有显著影响，细胞死亡率接近，未显示出细胞保护作用。该结果进一步得到了碘化丙啶（Propidium Iodide，PI）染色阳性细胞计数方法的证实（图7）。已知TSZ引起RIP3介导的程序性坏死，而TS则诱导与RIP3无关的细胞凋亡。因此，上述结果表明达拉菲尼能够选择性的保护或减轻细胞发生RIP3介导的程序性坏死，而对与RIP3无关的细胞凋亡则无明显影响。
[0058] 实施例4达拉菲尼抑制不同因素诱导的、RIP3介导的程序性坏死[0059] 达拉菲尼除对TSZ诱导的程序性坏死有抑制作用外，还对其它因素如Trail+SZ以及Fas配体+SZ处理细胞引起的RIP3介导的程序性坏死具有明显得抑制作用（图8），表明达拉菲尼对不同因素诱导的、RIP3介导的程序性坏死均有抑制作用。
[0060] 实施例5达拉菲尼抑制醋氨酚引起的肝细胞坏死
[0061] 醋氨酚(acetaminophen)，商品名为扑热息痛。是目前用于非甾体类解热镇痛的OTC药物。在美国醋氨酚是消耗量最大的非处方类镇痛药(每年大约有1亿人次服用)，有1000多个品种；在我国醋氨酚也被广泛应用于成人和儿童的感冒发热、头痛以及其它疾病所致的发热和疼痛。美、英、日等国《药典》和《中国药典》均已收载此药，是全世界应用最广泛的药物之一。醋氨酚过量或长期服用可引起肝脏损害、瘀胆型肝炎，严重者可致肝昏迷甚至死亡。1966年Davidson和Eastham首先报道醋氨酚引起肝坏死的案例。1998—2001年，美国研究人员对数家医院308例肝衰竭患者跟踪研究发现39％的急性肝衰竭病例与过量服用醋氨酚有关。在许多国家醋氨酚不但是引起中毒的常见因素，而且还是导致急性肝病患者肝移植失败死亡的相关毒性因素之一。
[0062] 研究表明醋氨酚可引起正常肝细胞坏死，敲除RIP3表达后可显著抑制醋氨酚造成的肝损伤和肝细胞死亡(Hepatology.2013Jun6.doi:10.1002/hep.26547)。用20mM醋氨酚分别处理人正常肝细胞QSG-7701和HL-7702细胞，可引起时间依赖的细胞死亡，12h细胞存活率约为80%，至36h时细胞几乎全部死亡。加入10μM达拉菲尼后，醋氨酚引起的细胞死亡被明显抑制。QSG-7701细胞在21h内细胞存活率几乎未受影响，21h后细胞存活率急速减少，至36h约有90%的细胞死亡。HL-7702细胞在21h内细胞死亡明显减少，与醋氨酚处理组存在显著差异，21h后细胞存活率明显降低，至36h约有80%的细胞死亡（图9）。该实验21h时在光学显微镜下观察发现，醋氨酚在QSG-7701和HL-7702细胞中引起类似的细胞形态变化，即细胞不再贴壁，细胞边缘皱化，进而破裂死亡；而达拉菲尼+醋氨酚组则未出现上述明显的细胞形态变化（图10）。上述结果表明，达拉菲尼可在21h内显著抑制醋氨酚造成的肝细胞死亡，但该细胞保护作用随时间延长而减弱，显示达拉菲尼对醋氨酚引起的肝细胞损伤有保护作用。
[0063] 从上述试验结果可以看出，达拉菲尼在多种不同的模型体系、对多种不同处理方式诱导的RIP3介导的程序性坏死均具有抑制作用，表明达拉菲尼能够治疗或预防与程序性坏死相关的疾病或病理状态，例如治疗或预防肝损伤，特别是非甾体类解热镇痛药引起的肝损伤、酒精性肝损伤等，因此具有较好的应用前景。
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈