本发明领域

本发明涉及药用活性化合物、其制备过程、含该化合物的组合 物以及将该化合物用于治疗动物，尤其是人类的某些疾病状态。更 具体的是，本发明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑 -5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其盐形式，尤其是甲磺酸盐，和L-精氨酸 的电荷中和复合体。最特别的是，本发明涉及1∶1至1∶3摩尔的(E)- α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸 或其单甲磺酸盐和L-精氨酸的电荷中和复合体(本文称为(E)-α-[2-正 丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电 荷中和复合体或依普沙坦(eprosartan)精氨酰电荷中和复合体)，制备 所述电荷中和复合体的湿粒加工过程，含该电荷中和复合体的组合 物，和采用(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲 基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体阻断血管紧张素II(AII)受体并 治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的方法。

                   本发明背景

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2- 噻吩丙酸已知名称为依普沙坦，而其甲硫酸盐(methanesulfate)的已 知名称为甲磺酰基依普沙坦。依普沙坦和甲磺酰基依普沙坦是1993 年2月9日发布的美国专利号5185351(’351专利)的主题。该专利 在实施例41中公开了无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲 基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的制备过程。此 外，’351专利还公开了制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]- 1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐的常规技术，而实施例 108-111特别详述了某些制剂的制备。权利要求书称该化合物具有阻 断血管紧张素II受体的作用并有益于治疗高血压、充血型心力衰竭 和肾衰竭。

人类临床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪 唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐是安全的，并且能很好地耐受 甚至高达每天800mg的剂量。达到最大浓度的时间在禁食状态下是 1-2.5小时，而在进食状态下是2.5-4小时。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧 基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐表现出的 平均的绝对生物利用度约为13％。

惊奇的是，已经发现，与其一甲磺酸盐相比，(E)-α-[2-正丁基-1- [(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐 的精氨酸电荷中和复合体的亲油性增加，溶解特性更佳并且对体外 免结肠的通透性增加。这对于(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]- 1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐制剂应用于治疗非 常重要。

                    本发明概述

本发明提供新的L-精氨酸和(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲 基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐的电荷中和复合 体的药用组合物以治疗那些适应症为阻断血管紧张素II受体的疾病， 例如治疗高血压、充血型心力衰竭及肾衰竭。

本发明还提供在L-精氨酸存在下，以水和无水形式的(E)-α-[2- 正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺 酸盐湿法制粒的过程中制备(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H- 咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的方法。

                    图示简述

图1和2分别表示无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲 基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸、其一甲磺酸盐和L-精氨酸的 差示扫描量热(DSC)温谱图和粉末X-光衍射(XRD)图谱。无水形式的 (E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙 酸[称为依普沙坦两性离子]约在269℃显示出熔化吸热单峰(single thermal event)，随后药物分解[图1(a)]。无水形式的(E)-α-[2-正丁基- 1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐[称 为甲磺酰基依普沙坦或其甲磺酸盐]约在251℃显示出熔化吸热单 峰，随后药物分解[图1(b)]。在其热重量分析法中未见显著的熔化前 的重量减少，提示所述化合物不含显著量的表面吸附水分和/或残留 的溶剂。L-精氨酸(样品不是100％的L型异构体)在246℃出现熔化， 随后此盐剧烈降解。还观察到约在223℃的少量吸热，其代表精氨 酸异构体的熔化[图1(c)]。粉末的X-光衍射图谱[图2]表明两性离子 特征性衍射线的对应的2θ值为6.5、7.25、16.6、21.8、22.7和27度[图 2(a)]而其甲磺酸盐的对应2θ值为7、14、18.9、22.2和29度[图2(b)]。 L-精氨酸的特征性X-光衍射峰(2θ值)在18、18.7、19.2、22.8和27.2°[图 2(c)]。

1∶1摩尔或1∶2摩尔的精氨酸-两性离子电荷中和复合体和1∶1和 1∶3摩尔的精氨酸-甲磺酸盐电荷中和复合体的DSC热分析图见图3。 1∶1摩尔或1∶2摩尔的L精氨酸-两性离子电荷中和复合体在约213℃ 有少量吸热。1∶1和1∶3摩尔的精氨酸-甲磺酸盐电荷中和复合体在213 和252℃显示出两个吸热峰。见于图4的精氨酸电荷中和复合体的 XRD谱图与其1∶1摩尔的物理混合物[见图5]显著不同。

图6描述的图示代表具最低能量的依普沙坦精氨酸电荷中和复 合体的分子模型。

图7描绘依普沙坦及其精氨酸电荷中和复合体的溶解分布图。

图8描绘200mg的依普沙坦：精氨酸颗粒在pH4和pH5的环 境下的溶解对比数据。

                       本发明祥述

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻 吩丙酸一甲磺酸盐已知以无水形式存在。该化合物具有下列结构：

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻 吩丙酸一甲磺酸盐，即依普沙坦甲磺酸盐的专利保护权属于美国专 利号5185351。所述专利的全部公开内容，包括制备和使用该化合物 的方法，被列为参考文献。’351专利公开的全部内容作为参考文献 并入本文中。

人类临床研究表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪 唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐是安全的，并能很好地耐受甚 至高达每天800mg的剂量。(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H- 咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐显示出低而不稳定的生物利 用度，其平均的绝对生物利用度约为13％。所观察到的低而不稳定 的生物利用度可能归因于十二指肠和空肠的吸收部位。

依普沙坦是含有两个酸性(烯丙基羧酸，AH；和苯基羧酸，PH) 和一个碱性(咪唑，I)功能基的两性分子。该药物的离子化行为可图 示如下：

在低pH值(低于2)时咪唑中的氮原子将质子化(i)。随着pH值升 高，烯丙基羧基将去质子化(iii)。测得的烯丙基羧基的pKa为2.9。 随着pH值进一步升高，苯基羧基将去质子化(iv)，其后质子化的咪 唑基去质子化(v)。测得的苯基羧基的pKa为5.9而咪唑基的pKa为 6.8。根据吸收的pH-分配理论，仅未电离类型(ii)或中性离子(iii)可经 被动扩散而吸收。因此，通过离子配对或与具有和该药物离子特性 的相反的两亲化合物形成电荷中和复合体，则未电离的或电中性离 子类型的浓度可达最多，由此吸收增加。碱性氨基酸如精氨酸、赖 氨酸、鸟氨酸具有这种需要的特性。评价选择精氨酸为生物促进剂 是因为它在多数生物学相关的pH值下是与药物离子特征相反的两性 物质，因此增加了配对离子或电荷中和复合体强烈结合的可能性。

根据本发明，已经发现在L-精氨酸存在下以无水形式的(E)-α-[2- 正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸与水湿 制法粒的过程中原位形成所述化合物的稳定的电荷中和复合体。依 普沙坦的精氨酸电荷中和复合体由此被用于制备药物的固体剂型(例 如，胶囊和片剂)。含有(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪 唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的颗粒的制备是将 无水形式的该化合物和精氨酸或任何这样类似的两性物质及一种或 一种以上的药学上可接受的载体混合，接着以水制粒。

在湿粒制备过程中原位形成的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲 基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸或其一甲磺酸盐的精氨酸电荷中 和复合体的制备，是在精氨酸存在下以旋转式(planetary)/高剪切制粒 机将无水形式的所述化合物和水制备成固体剂型。当采用挤压或滚 压式制粒机制备的干粒或采用流化床制粒机制备的颗粒合用于固体 制剂时，精氨酸/依普沙坦电荷中和复合体仅在接触水或流体时形成， 且电荷中和复合体溶解于介质中。

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻 吩丙酸或其一甲磺酸盐与精氨酸的摩尔比的变化范围为1∶1-1∶5，最 优选的摩尔比变化范围为1∶1-1∶3。

精氨酸和依普沙坦或依普沙坦甲磺酸盐的复合体(真复合体或真 盐)性质不完全清楚。例如，可以想象精氨酸和依普沙坦甲磺酸盐间 形成真盐或复合体，而过量的游离精氨酸，如果存在的话，帮助预 先形成的或在与水或流体接触时原位形成的电荷中和复合体快速溶 解，并在稀释过程中使之保留在溶液中。过量存在的精氨酸在任何 剂型中均可进一步促进溶液在胃肠道变化的pH环境中的稳定性，并 且，由此促进生物活性物质的生物利用度。

本发明通过不同摩尔比的依普沙坦两性离子或依普沙坦甲磺酸 盐和L-精氨酸混合而制备的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]- 1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的鉴定数据 见图3和4。

此外，通过分子模型和紫外光谱进一步鉴定了该电荷中和复合 体形成。图6描述的图示表示以能量最低原理导出的分子模型(1∶1摩 尔的两性离子-精氨酸复合体)。该模型表明(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧 基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸和L-精氨酸通过药物 的两个羧基和精氨酸的胍基之间的氢键以及药物的咪唑氮原子和精 氨酸羧基之间的强烈的静电作用而紧密结合。与单独的药物紫外光 谱比较，发现药物精氨酸电荷中和复合体光谱的λmax从274移至 306。还发现该电荷中和复合体的亲油性比无水药物大，这点为辛醇 中的溶解度增加证实；电荷中和复合体为1.023mg/ml而对比的无水 药物为0.494mg/ml。

评价实验表明，与(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪 唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐颗粒相比，以本发明方法制备 的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸精氨酰电荷中和复合体颗粒改善了体外溶解特性。采用在 8ml/min流速、37℃和下列pH梯度

 pH         时间          组成

1.2         45分钟        SGF

3.0         45分钟        0.05M磷酸缓冲液

4.0         30分钟        0.05M磷酸缓冲液

5.0         30分钟        0.05M磷酸缓冲液

6.0         30分钟        0.05M磷酸缓冲液

7.5         45分钟        0.05M磷酸缓冲液 通过溶解仪的流量作为溶解流量的研究结果，该结果总结于下表中。

        表1：依普沙坦及其精氨酰电荷中和复合体

                 的溶解流量数据总结 时间     从颗粒中溶出的依普沙坦百分率 (min)    依普沙坦颗粒       精氨酰电荷中和复合体 0            0.00                 0.00 45           17.77                32.81 90           19.43                35.82 120          19.64                36.24 150          20.16                37.44 180          24.05                46.70 225          58.52                100.63

图7是依普沙坦甲磺酸盐及其精氨酰电荷中和复合体的溶解分 布图。

与单独的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚 甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐相比，在L-精氨酸存在时(E)-α-[2-正丁 基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐 的溶液对兔结肠浆膜的渗透率增加50％，说明溶液中的(E)-α-[2-正丁 基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷 中和复合体的亲油性和被动扩散增加了。

按照本发明，在采用高剪切湿法制粒加工方法制备无水(E)-α-[2- 正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺 酸盐的固体剂型中，电荷中和复合体的形成通常在2-10分钟完成。 以此制备的含有以精氨酰电荷中和复合体形式存在的药物的颗粒 剂，在干燥时，药物可以继续以精氨酰电荷中和复合体形式存在。

制备含有该化合物的固体剂型的过程包括：(i)在水、精氨酸和/ 或一个或一个以上的药学上可接受的载体存在下制备含有以其精氨 酰电荷中和复合体形式存在的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]- 1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸颗粒，和(ii)所述颗粒与其它药学 上可接受的载体混合而被填充到胶囊或压制成片剂使之具有迅速释 放(在适当的溶解介质中于短时间内100％释放)或改进的释放(缓释或 延释)特性。含(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚 甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体的固体剂型制备过程包括在 湿粒制粒过程中原位形成稳定的精氨酰电荷中和复合体，所述原位 形成任选赋形剂进行易化或稳定化。电荷中和复合体约在2分钟-1 小时、优选在约2-10分钟内形成。

为制备以其精氨酰电荷中和复合体形式存在的(E)-α-[2-正丁基-1- [(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸的颗粒，应在有 或无药学上可接受的载体，如填充剂、稀释剂、崩解剂和粘合剂时， 使无水形式的该化合物和L-精氨酸充分混合，以水制粒并干燥至预 定的水含量(干燥失重)。按照本发明，精氨酸的存在量约为依普沙坦 的1％至约2倍。根据本发明的湿粒制粒方法，可采用所需比例的任 何药学上可接受的载体，如，稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂的 任何组合。制药工业中常用载体在文献中有详细的叙述[参见 Handbook Pharmaceutical Carrier(药用载体手册)，A.Wade和 P.J.Weller(编辑)，American Pharmaceutical Association(美国药学会) (1994)]。药学上可接受的填充剂和稀释剂包括，但不限于下列物质： 乳糖(含水或无水)、淀粉[未修饰(玉米淀粉)或修饰的(例如，可得自 Colorcon的淀粉1500)]、甘露醇、山梨醇、纤维素、无机硫酸盐和磷 酸盐。崩解剂包括，但不限于下列物质：羟乙酸淀粉钠、羧甲醚纤 维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，而粘合剂包括，但不限于下列物质： 明胶、玉米淀粉、修饰淀粉(淀粉1551、预凝胶淀粉)、羟丙基甲基纤 维素(HPMC)和羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠。适用于调整 释放的载体实例包括，但不限于下列物质：高分子量的HPMCs、名 为Eudragits的聚甲基丙烯酸酯聚合物、氧化聚乙烯，Polyox(Union Carbide Corporation)、修饰的乙基纤维素，Surelease(Colorcon)、交 联丙烯酸聚合物，Carbopol(BF Goodrich Speciality Chemicals)和蜡 质，例如二十二酸甘油酯(Compritol)、棕榈酸硬酯酸甘油酯(Precirol) 和Gelucires[均产自法国的Gattefosse S.a.]和巴西棕榈蜡。

在本发明湿粒制粒过程中用作粘合剂、稀释剂和填充剂的药学 上可接受的载体优选乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(玉米淀粉、可溶 淀粉、或淀粉1551)、明胶、黄原胶、藻酸钠、聚乙烯吡啶酮(PVP)、 和微晶或粉末纤维素，它们中的每一种都是形成稳定的依普沙坦的 精氨酰电荷中和复合体的促进剂。更优选的载体是乳糖、淀粉1551、 纤维素、和聚乙烯吡啶酮(PVP)。最优选的是乳糖、纤维素和淀粉 1551。

对于取决于所需依普沙坦的单位剂量的基础重量，湿法制粒过 程中采用的载体的重量百分比优选0-70％。在湿法制粒过程中采用的 载体的重量对于基础重量的最优选的百分比低至0-7％，以使制备的 湿粒中药物含量较高。

在制备根据本发明的固体剂型的过程中可以采用行星式混合 器、V型混合筒、高剪切制粒机、流化床制粒机或压片机。任选采 用常规制粒设备首先将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲 基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体与适当的 赋形剂制粒，所述赋形剂能稳定约在约2-10分钟(高剪切制粒的时间) 里形成的电荷中和复合体。颗粒干燥任选避免采用在制粒过程中失 水，而由此制备的颗粒适用于直接压片的制剂或改进释放的剂型。 干粒或湿粒可填充硬胶囊或压制成片剂。即刻释放的片芯可以任选 用聚合物膜进行包衣以获得缓释或延释的性质。例如，胶囊剂或片 剂可用一组缓制/调整释放或肠溶聚合物进行包衣以产生靶向释放剂 型。

由此，本发明提供由(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H- 咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体和药学上可接受 的载体组成的药用组合物。以单位剂量形式存在的药用组合物含有 约50mg-约1.0g的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5- 基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体，优选约200-400mg。 这样的组合物每天通常用药1-4次，优选每天1-2次。优选单位剂型 包括片剂和胶囊剂。本发明组合物的制剂可用常规混合方法如搅拌、 填充和压片配制。用于本发明的适当的药学上可接受的载体包括稀 释剂、填充剂、贴合剂和崩解剂。

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻 吩丙酸精氨酰电荷中和复合体可以与其它药学上的活性化合物联 用，如物理结合或顺次用药。将本发明化合物与其它活性化合物制 备成药用组合物较为方便。因此，本发明还涉及由(E)-α-[2-正丁基-1- [(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和 复合体、药学上可接受的载体、及选自一组包括利尿剂、钙通道阻 断剂、β-肾上腺素能受体阻断剂、肾素抑制剂和血管紧张素转化酶抑 制剂的第二种药学活性化合物组成的药用组合物。可以与(E)-α-[2-正 丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电 荷中和复合体联合组成药用组合物的化合物的实例包括利尿剂，尤 其是噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪，或袢性(Loop)利尿剂，如呋喃苯胺 酸，钙通道阻断剂，尤其是二氢吡啶拮抗剂类，如硝苯地平，β-肾上 腺素能受体阻断剂，如普萘洛尔，肾素抑制剂，如enalkinen，和血 管紧张素转化酶抑制剂，如甲巯丙脯酸或苯酯丙脯酸。药用组合物 优选含有200-400mg的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪 唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体和6.25-25mg的氢 氯噻嗪。

根据本发明给予(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑- 5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中和复合体预期没有不可接受的 毒性作用。

(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻 吩丙酸精氨酰电荷中和复合体有利于治疗那些阻断血管紧张素II受 体有益的疾病。该化合物优选单独或与所述第二种药用活性化合物 联合治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭。此外，(E)-α-[2-正丁基 -1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸精氨酰电荷中 和复合体有益于治疗左心室肥大性功能衰退、糖尿病性肾病、糖尿 病性视网膜病、肌肉退化、失血性休克，初级或二级预防梗塞，预 防进行性动脉粥样化或减轻动脉粥样化，预防血管成形术后或旁路 循环手术中的再狭窄，改善认知功能、心绞痛、青光眼、和中枢神 经系统疾病，如焦虑。

下列实施例说明本发明。这些实施例不限制此前定义的和此后 权利要求中的本发明的范围。

下列实施例1-13中，术语“内含物(internals)”是指制粒组分而 术语“外加物(externals)”是指与颗粒混合的配料。

                        实施例

                       实施例1-2 (E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸精氨酰电荷中和复合体的制备和制剂

         表II

       制剂概述                  实施例1 实施例2                  (％)    (％) 内含物 化合物A*        30-75   30-75** L-精氨酸         10-25   10-25 纯水             ***     *** 外加物 微晶纤维素PH102  10-20   10-20 硬脂酸镁         0.5-1.5 0.5-1.5 *(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸一甲磺酸盐，无水形式 **(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸(两性离子) ***组合物没有计算在制粒过程中形成的电荷中和复合体。

上述表II概括了化合物A和载体在下列实施例1-2中详述的所 用制剂的总重中的重量比。

                        实施例1

在Collette高剪切制粒机中，用无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4- 羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐和L-精 氨酸装料，加水(部分水)于低速和低切设置下制粒10分钟再于高速 和高剪切设置下混合2分钟。而后将此颗粒碾磨通过适当的药筛并 干燥至LOD为1.5至3.0％。将该干粒碾磨过筛。该过筛颗粒被证明 含有精氨酰电荷中和复合体。此过筛颗粒或者与或不与外加物混合 而填充到硬胶囊中或者压制成片。片剂和胶囊内物质被证明含有为 精氨酰电荷中和复合体的药物。

                    实施例2

将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5- 基]亚甲基-2-噻吩丙酸(两性离子)和L-精氨酸在研钵中混合并制粒， 加水(部分水)研磨并持续混合直至获得适当湿度的颗粒团。将此颗粒 碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为1.5至3.0％。将该干粒碾磨过 筛。过筛的颗粒被证明含有精氨酰电荷中和复合体。

                    实施例3-7 (E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸精氨酰电荷中和复合体制备和制剂

                             表III

                            制剂概述                      实施例3      实施例4       实施例5     实施例6     实施例7                       (％)          (％)         (％)       (％)         (％) 颗粒内含物 化合物A*              50           49            48        47.5         47.5  L-精氨酸              50           49            48        47.5         47.5 淀粉1551               0            2             2         0            0 微晶纤维素PH102        0            0             2         5            5 纯水                   **           **            **        **           ** 片剂片芯 颗粒内含物            80-96         80-96         80-96     80-96        80-96 微晶纤维素PH102       0-10          0-10          0-10      0-10         0-10 Ac-Di-Sol             0-4           0-4           0-4       0-4          0-4 硬脂酸镁              0-1           0-1           0-1       0-1          0-1 包衣片剂 片芯                 每片芯         每片芯        每片芯    每片芯       每片芯 Opdry包衣            2-3            2-3           2-3       2-3          2-3 Sureteric            2.5-1.5        2.5-1.5       2.5-1.5   2.5-1.5      2.5-1.5 Eudragit L30D        2.5-1.5        2.5-1.5       2.5-1.5   2.5-1.5      2.5-1.5 *(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸一甲磺酸盐，无水形式 **组合物没有计算在制粒过程中形成的电荷中和复合体。

比率为1∶1(w/w)的依普沙坦和精氨酸的相应摩尔比约为1∶3。

上述表III概括了化合物A和载体在下列实施例3-8中详述的所 用制剂的总重中的重量比。

                     实施例3

将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5- 基]亚甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐和精氨酸在研钵中混合制粒，加水 (部分水)研磨并持续混合直至获得适当湿度的颗粒团。然后将此颗粒 碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为1.5至3.0％。将此干粒碾磨过 筛。将此过筛颗粒填充到硬明胶胶囊中使其含有剂量相当于每粒胶 囊含依普沙坦200mg。体外溶解作用采用100rpm下的USP(美国药 典)搅拌浆式释放仪(paddle apparatus)或8mL/min流速的循环式溶解 仪并采用pH4或pH5的磷酸缓冲液。溶解作用的结果概括于表8。 狗生物利用度的比较研究表明，与甲磺酸盐的十二指肠或口服给药 相比，依普沙坦三精氨酰制剂合体十二指肠给药的生物利用度提高。

                   实施例4-6

使用Strea-1 Niro-aeromatric流化床干燥机或Glatt 5/9流化床制 粒机。加工条件是： 加工参数     Strea-1      Glatt 5/9 喷嘴直径     1.2mm        18mm 喷速         8mL/min      50mL/min 入口气温     60℃         60℃ 出口气温     45℃         45℃ 雾化压力     1.2bar       1.2bar

药物和精氨酸过20目筛。流化床干燥器/制粒机转鼓中填充药 物、精氨酸和其它内含的制粒载体。喷水，适当控制流体化速率。 加水完成后，将颗粒干燥至最终含潮量为1.5-3％。颗粒碾磨通过适 当的药筛，与外加物混合并采用适当的冲头在旋转式压片机上压片。 采用Vector mini-hi包衣机将该片剂包衣。此加工条件为：

转速                         20rpm

自动化压力                   1.1bar

喷速                         3mL/min

入口气温                     70℃

出口气温                     40℃

喷洒液                       10％w/v Opadry Clear或

                             20％w/v Sureteric或

                             20％w/v Eudragit L30D

喷枪数                       1

包衣盘盛有片芯，床体预热10分钟并喷以包衣溶液而包衣。包 衣片剂完全包衣后在转鼓中干燥2分钟。其典型的溶解特性表明在 模拟胃液(pH1.2和pH2.0)中2小时有足够的肠溶保护作用而在pH5.0 的0.05M磷酸缓冲液中30分钟则完全释放。

                      实施例7

无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚 甲基-2-噻吩丙酸一甲磺酸盐和L-精氨酸、以及微晶纤维素PH102装 入Collette高剪切制粒机，于推进器和切刀片的高速设置下缓慢加水 制粒直至形成颗粒团中间体。然后将颗粒碾磨通过适当的药筛并干 燥至LOD为0.5-3％。将该干粒碾磨过筛。该过筛颗粒被证明含有依 普沙坦精氨酰电荷中和复合体药物。过筛颗粒被压制成片。该片剂 用Opadry clear做密封包衣而用Sureteric做肠溶包衣。采用USP溶 解实验进行肠溶包衣片剂的溶解实验。典型的溶解特性表明在模拟 胃液中有2小时的足够的肠溶保护而在模拟肠液中30分钟则完全释 放。

                    实施例8-13 (E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸精氨酰电荷中和复合体的制备和制剂

                           表IV

                          制剂概述                   例8      例9     例10    例11    例12   例13                   (％)     (％)    (％)    (％)    (％)   (％) 颗粒内含物 化合物A*         71.2     71.2    54.9    54.9   52.18   53.55 L-精氨酸          28.8     28.8    45.1    45.1   42.82   43.95 微晶纤维素PH102   0        0       0       0      5.0     2.5 纯水                       **      **      **     **      ** 片剂片芯 颗粒内含物        95.25   50-97    99.75   50-97  90-99.5 90-99.5 微晶纤维素PH102   0       0-40     0       0-40   0       0 Ac-Di-Sol         4       0-4      0       0-4    0-4     0-4 Polyplasdone XL10 4       0-4      0       0-4    0-4     0-4 Carbopol 971 NF   0       0-5              0      0       0 硬脂酸镁          0.75    0-1      0.75    0-1    0-1     0-1 *(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亚甲基-2-噻吩 丙酸两性离子，无水形式 **组合物没有计算在制粒过程中形成的电荷中和复合体。

依普沙坦(两性离子)对精氨酸的比率(53.55/43.95w/w)对应的摩 尔比为1∶3。

上述表IV概括了化合物A和载体与下列实施例8-13中详述的 所用制剂的总重量的重量比。

将无水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5- 基]亚甲基-2-噻吩丙酸(两性离子)和L-精氨酸、以及微晶纤维素 PH201(实施例12和13中)装入Key高剪切制粒机，于推进器和切刀 片的高速设置下缓慢加水制粒直至形成颗粒团中间体。然后将颗粒 碾磨通过适当的药筛并干燥至LOD为0.5-3％。将该干粒碾磨过筛。 该过筛颗粒被证明含有精氨酰电荷中和复合体。过筛颗粒被压制成 片。

应当理解本发明不受上述实例的限制且保留描述实例的权利而 全部修正均在下述权利要求书的范围内。