治疗利多卡因无效病症和低钾血病症的治疗方法
阅读：334发布：2020-05-17
专利汇可以提供治疗利多卡因无效病症和低钾血病症的治疗方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供通过给予单独或与附加药剂组合的 钾 提升剂或钾而 治疗 具有利多卡因无效病症或低钾血病症的人类患者的方法。适合本文所述的 治疗方案 的患者包括被诊断为低钾血病症、注意 力 障碍、阿斯伯格综合征、感觉过度刺激综合征（SOS）、感觉处理障碍、感觉统合障碍、 纤维 肌痛、各种 疼痛 综合征和/或经前期综合征的患者。本发明另外提供用于治疗此类病症的药物组合物和药盒。，下面是治疗利多卡因无效病症和低钾血病症的治疗方法专利的具体信息内容。
1.治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的在食物输送物中或在药盒中配制为延长释放的钾或治疗有效量的钾和一种或多种附加治疗剂。
2.治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的钾提升剂。
3.治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的配制在食物输送物中或药盒中的钾或治疗有效量的钾和一种或多种附加治疗剂。
4.治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述方法包括向患者给予配制在食物输送物中或药盒中的钾提升剂或治疗有效量的钾提升剂和一种或多种附加治疗剂。
5.权利要求1或2所述的方法，其中在给予所述治疗前患者被诊断为麻醉剂利多卡因部分或完全无效。
6.权利要求1或3的方法，其中所述钾包括葡萄糖酸钾或氯化钾。
7.权利要求1或2的方法，其中给药是口服、皮下、经眼、经耳、阴道、直肠、IV、鼻内或透皮。
8.权利要求1或3的方法，其中所述钾配制在丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物中。
9.权利要求1或3的方法，其中给予90 mg至5,000 mg的元素钾。
10.权利要求1或3的方法，其中所述钾在1至30个剂型中给药于患者。
11.权利要求1或3的方法，其中所述钾包装在药盒中。
12.权利要求1或3的方法，其中所述钾配制为延长释放。
13.权利要求2或4的方法，其中所述钾提升剂配制为延长释放。
14.权利要求1或2的方法，其中所述利多卡因无效病症是感觉过度刺激综合征。
15.权利要求2的方法，其进一步包括给予附加治疗剂。
16.权利要求1或15的方法，其中所述附加治疗剂是TAAR1激动剂，去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的神经递质再摄取抑制剂，α-2肾上腺素能受体激动剂，单胺氧化酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，巴比妥酸盐；苯二氮䓬类；催眠剂；抗组胺剂、吡唑并嘧啶类；
5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂（SARI）；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；β-阻滞剂；
5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；三环类抗抑郁药（TCA）；四环类抗抑郁药；抗精神病药；阿片类物质；叶酸治疗剂；躁狂症治疗剂；5-羟色胺调节剂和刺激剂（SMS）；维生素B3复合成分；甲状腺功能减退治疗剂；肌肉松弛剂；抗惊厥剂；利尿剂；或胃药。
17.权利要求16的方法，其中所述TAAR1激动剂选自安非他明、左旋安非他明、右旋安非他明和赖氨酸安非他明；和/或
所述再摄取抑制剂选自哌甲酯、右哌甲酯、atomexetine、莫达非尼、阿莫达非尼、安非他酮和文拉法辛；和/或
其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自可乐定和胍法辛；和/或
其中所述单胺氧化酶抑制剂是司来吉兰、反苯环丙胺或苯乙肼；和/或
其中所述附加治疗剂选自卡马西平、匹莫林、丁螺环酮、对乙酰氨基酚和美他多辛；和/或
其中所述腺苷受体拮抗剂选自咖啡因、茶碱和可可碱；和/或
其中所述附加治疗剂选自acontium napellus、巧克力、金鸡纳、咖啡、多头鼠曲草、瓜拉那、冬青茶、杜香、magnesia phosphorica、rhus toxicodendron、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青和阿拉伯茶；和/或
其中所述附加治疗剂是非甾体抗炎药（NSAID）；和/或
其中所述NSAID是阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔和罗美昔布；和/或
其中所述巴比妥酸盐是司可巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥或仲丁巴比妥；
和/或
其中所述苯二氮䓬类是阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、氟西泮、阿地唑仑、艾司唑仑、flubromazolam、硝唑仑、pyrazolam、三唑仑或扎吡唑仑；和/或
其中所述催眠剂是水合氯醛、右佐匹克隆、他司美琼、唑吡坦、雷美替胺、SAR、褪黑素、阿戈美拉汀、他司美琼、TIK-301或苏沃雷生；和/或
其中所述抗组胺剂是阿伐斯汀、氮卓斯汀、阿伐斯汀、西替利嗪、苯海拉明、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、安其敏、卡比沙明、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、氯雷他定、羟嗪、氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、卢帕他定、曲吡那敏或曲普利啶；和/或
其中所述吡唑并嘧啶类是扎来普隆、茚地普隆、奥西普隆、地伐普隆或lorediplon；和/或
其中所述SARI是曲唑酮、萘法唑酮、美吡哌唑、鲁巴唑酮、loriprazole或依托哌酮；和/或
其中所述SSRI是舍曲林、艾司西酞普兰、氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀；和/或其中所述β-阻滞剂是普萘洛尔或阿替洛尔；和/或
其中所述SNRI是度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、atomozetine、米那普仑或左米那普仑；和/或
其中所述TCA是去甲替林、丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、二苯并环庚二烯、三甲丙咪嗪、多塞平、阿米替林/利眠宁、氯米帕明、阿米替林/奋乃静或普罗替林；和/或
其中所述四环类抗抑郁药是米氮平、马普替林或piperazino-azepine；或
其中所述抗精神病药是阿立哌唑、奥氮平、利培酮、帕利哌酮或依匹哌唑；和/或其中所述阿片类物质是可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲基去氧吗啡、二苯甲酰吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、mppp、烯丙苯哌啶、安依痛、pepap、二甲哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、消旋甲啡烷、利非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多、艾沙度林、AP-237和7-羟基帽柱木碱；和/或
其中所述叶酸治疗剂是维生素B12或叶酸；和/或
其中所述躁狂症治疗剂是锂、喹硫平或丙戊酸盐；和/或
其中所述SMS是维拉佐酮或沃替西汀；和/或
其中所述维生素B3复合成分是烟酸（尼克酸）或烟酰胺（尼克酰胺）；和/或
其中所述甲状腺功能减退治疗剂是干粉甲状腺剂；和/或
其中所述肌肉松弛剂是环苯扎林或替扎尼定；和/或
其中所述抗惊厥剂是拉莫三嗪、普瑞巴林或加巴喷丁；和/或
其中所述利尿剂选自(a) 噻嗪类利尿剂；(b) 袢类利尿剂；(c) 保钾利尿剂；(d) 帕马溴；和(e) 甘露糖醇；和/或
其中所述胃药选自次水杨酸铋、碳酸钙和雷尼替丁。
18.权利要求17的方法，其中所述抗组胺剂与非甾体抗炎药（NSAID）组合给药。
19.权利要求17的方法，其中所述噻嗪类利尿剂是吲达帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、美托拉宗、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、泊利噻嗪或氢氟噻嗪；和/或
其中所述袢类利尿剂是布美他尼、thacrynic acid、托拉塞米或依他尼酸；和/或其中所述保钾利尿剂是氨苯蝶啶、螺内酯或阿米洛利。
20.权利要求17的方法，其中所述保钾利尿剂与噻嗪类一起给药。
21.权利要求20的方法，其中所述噻嗪类是氢氯噻嗪。
22.权利要求2或4的方法，其中所述钾提升剂配制在丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物中。
23.权利要求2或4的方法，其中所述钾提升剂是肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂。
24.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的剂量为大约
0.05至大约600毫克/天。
25.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂在1至30个剂型中给药于患者。
26.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂是ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂或肾素抑制剂。
27.权利要求26的方法，其中所述ACE抑制剂选自卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽；和/或
其中所述血管紧张素受体拮抗剂选自氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan；和/或
其中所述醛固酮拮抗剂选自螺内酯和依普利酮；和/或
其中所述肾素抑制剂是阿利吉仑。
28.权利要求23的方法，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂不显著降低血压。
29.权利要求23的方法，其进一步包括给予通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物。
30.权利要求29的方法，其中所述提高血压的药物是氟氢可的松或米多君。
31.权利要求1-4任一项的方法，其中所述食物输送物是粉末、食品或饮料。
32.权利要求1-4任一项的方法，其中所述食物输送物在1至10个剂型中给予患者。
33.权利要求2或4的方法，其中所述钾提升剂包装在药盒中。
34.组合物，其包含有效治疗利多卡因无效病症的量的钾，其中所述钾配制在食物输送物中。
35.药盒，其包含有效治疗利多卡因无效病症的量的多个钾的制剂。
36.组合物，其包含钾和附加治疗剂，它们一起为有效治疗利多卡因无效病症的量。
37.药盒，其包含钾和附加治疗剂，其中所述钾和附加治疗剂分开并以有效治疗利多卡因无效障碍的量配制或其中所述钾和附加治疗剂一起配制成有效治疗利多卡因无效障碍的量的多个剂型。
38.组合物，其包含钾提升剂和附加治疗剂，它们一起为有效治疗利多卡因无效病症的量。
39.药盒，其包含钾提升剂和附加治疗剂，其中所述钾提升剂和附加治疗剂分开并以有效治疗利多卡因无效障碍的量配制或其中所述钾提升剂和附加治疗剂一起配制成有效治疗利多卡因无效障碍的量的多个剂型。
40.权利要求36或38的组合物或权利要求37或39的药盒，其中所述附加治疗剂是TAAR1激动剂，去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的神经递质再摄取抑制剂，α-2肾上腺素能受体激动剂，单胺氧化酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，巴比妥酸盐；苯二氮䓬类；催眠剂；抗组胺剂、吡唑并嘧啶类；5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂（SARI）；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；β-阻滞剂；5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；三环类抗抑郁药（TCA）；四环类抗抑郁药；抗精神病药；阿片类物质；叶酸治疗剂；躁狂症治疗剂；5-羟色胺调节剂和刺激剂（SMS）；维生素B3复合成分；甲状腺功能减退治疗剂；肌肉松弛剂；抗惊厥剂；利尿剂；或胃药。
41.权利要求40的组合物或药盒，其中所述TAAR1激动剂选自安非他明、左旋安非他明、右旋安非他明和赖氨酸安非他明；
所述再摄取抑制剂选自哌甲酯、右哌甲酯、atomexetine、莫达非尼、阿莫达非尼、安非他酮和文拉法辛；和/或
其中所述α-2肾上腺素能受体激动剂选自可乐定和胍法辛；和/或
其中所述单胺氧化酶抑制剂是司来吉兰、反苯环丙胺或苯乙肼；和/或
其中所述附加治疗剂选自卡马西平、匹莫林、丁螺环酮、对乙酰氨基酚和美他多辛；和/或
其中所述腺苷受体拮抗剂选自咖啡因、茶碱和可可碱；和/或
其中所述附加治疗剂选自acontium napellus、巧克力、金鸡纳、咖啡、多头鼠曲草、瓜拉那、冬青茶、杜香、magnesia phosphorica、野葛、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青和阿拉伯茶；和/或
其中所述附加治疗剂是非甾体抗炎药（NSAID）；和/或
其中所述NSAID是阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔和罗美昔布；和/或
其中所述巴比妥酸盐是司可巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥或仲丁巴比妥；
和/或
其中所述苯二氮䓬类是阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、氟西泮、阿地唑仑、艾司唑仑、flubromazolam、硝唑仑、pyrazolam、三唑仑或扎吡唑仑；和/或
其中所述催眠剂是水合氯醛、右佐匹克隆、他司美琼、唑吡坦、雷美替胺、SAR、褪黑素、阿戈美拉汀、他司美琼、TIK-301或苏沃雷生；和/或
其中所述抗组胺剂是阿伐斯汀、氮卓斯汀、阿伐斯汀、西替利嗪、苯海拉明、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、安其敏、卡比沙明、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、氯雷他定、羟嗪、氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、卢帕他定、曲吡那敏或曲普利啶；和/或
其中所述吡唑并嘧啶类是扎来普隆、茚地普隆、奥西普隆、地伐普隆或lorediplon；和/或
其中所述SARI是曲唑酮、萘法唑酮、美吡哌唑、鲁巴唑酮、loriprazole或依托哌酮；和/或
其中所述SSRI是舍曲林、艾司西酞普兰、氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀；和/或其中所述β-阻滞剂是普萘洛尔或阿替洛尔；和/或
其中所述SNRI是度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、atomozetine、米那普仑或左米那普仑；和/或
其中所述TCA是去甲替林、丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、二苯并环庚二烯、三甲丙咪嗪、多塞平、阿米替林/利眠宁、氯米帕明、阿米替林/奋乃静或普罗替林；和/或
其中所述四环类抗抑郁药是米氮平、马普替林或piperazino-azepine；和/或
其中所述抗精神病药是阿立哌唑、奥氮平、利培酮、帕利哌酮或依匹哌唑；和/或其中所述阿片类物质是可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲基去氧吗啡、二苯甲酰吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、mppp、烯丙苯哌啶、安依痛、pepap、二甲哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、消旋甲啡烷、利非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多、艾沙度林、AP-237和7-羟基帽柱木碱；和/或
其中所述叶酸治疗剂是维生素B12或叶酸；和/或
其中所述躁狂症治疗剂是锂、喹硫平或丙戊酸盐；和/或
其中所述SMS是维拉佐酮或沃替西汀；和/或
其中所述维生素B3复合成分是烟酸（尼克酸）或烟酰胺（尼克酰胺）；和/或
其中所述甲状腺功能减退治疗剂是干粉甲状腺剂；和/或
其中所述肌肉松弛剂是环苯扎林或替扎尼定；和/或
其中所述抗惊厥剂是拉莫三嗪、普瑞巴林或加巴喷丁；和/或
其中所述利尿剂选自(a) 噻嗪类利尿剂；(b) 袢类利尿剂；(c) 保钾利尿剂；(d) 帕马溴；和(e) 甘露糖醇；和/或
其中所述胃药选自次水杨酸铋、碳酸钙和雷尼替丁。
42.权利要求41的组合物或药盒，其中所述抗组胺剂与非甾体抗炎药（NSAID）组合给药。
43.权利要求41的组合物或药盒，其中所述噻嗪类利尿剂是吲达帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、美托拉宗、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、泊利噻嗪或氢氟噻嗪；和/或
其中所述袢类利尿剂是布美他尼、thacrynic acid、托拉塞米或依他尼酸；和/或其中所述保钾利尿剂是氨苯蝶啶；螺内酯或阿米洛利。
44.权利要求43的组合物或药盒，其中所述保钾利尿剂与噻嗪类一起给药。
45.权利要求44的组合物或药盒，其中所述噻嗪类是氢氯噻嗪。
46.权利要求38的组合物或权利要求39的药盒，其中所述钾提升剂是肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂。
47.权利要求46的组合物或药盒，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的剂量为大约0.05至大约600毫克/天。
48.权利要求39的药盒，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂存在于2至30个剂型中。
49.权利要求38的组合物或权利要求39的药盒，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂是ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂或肾素抑制剂。
50.权利要求49的组合物或药盒，其中所述ACE抑制剂选自卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽；和/或其中所述血管紧张素受体拮抗剂选自氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan；和/或
其中所述醛固酮拮抗剂选自螺内酯和依普利酮；和/或
其中所述肾素抑制剂是阿利吉仑。
51.权利要求46的组合物或药盒，其中所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂不显著降低血压。
52.权利要求46的组合物或药盒，其进一步包括给予通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物。
53.权利要求52的组合物或药盒，其中所述提高血压的药物是氟氢可的松或米多君。
54.权利要求36的组合物或权利要求37的药盒，其中所述钾配制为延长释放。
55.权利要求36或38的组合物，其配制为食物输送物。
56.权利要求37或39的药盒，其中将药剂配制为食物输送物。
57.权利要求36的组合物或权利要求37的药盒，其中所述组合物包含90 mg至5,000 mg的元素钾。
58.权利要求37或39的药盒，其包含1至30剂的钾或钾提升剂。
治疗利多卡因无效病症和低钾血病症的治疗方法
[0002] 许多具有这些障碍的患者不能充分补偿；他们经常发展出低自尊并且必须接受适当的治疗才能实现他们的完整智力和社会潜力。伴有或没有多动症的注意力缺陷可导致在
学校和工作中的表现不佳。如果不治疗，这些病症可能对患者、亲人和整个社会造成严重的
困难。
学校和工作中的表现不佳。如果不治疗，这些病症可能对患者、亲人和整个社会造成严重的
困难。
[0003] 注意力缺陷目前用兴奋剂（通常安非他明）治疗。尽管此类兴奋剂已表明改善专注力，但这些处方药是成问题的。它们伴随着明显的副作用，如睡眠不佳和体重减轻、滥用和
成瘾风险以及提高的早逝风险（Dalsgaard等人2015）。尽管如此，被诊断为注意力缺陷的
70%的儿童和40%的成年人被给予兴奋剂（Burcu等人2016）。身体通常适应兴奋剂药物，如安非他明，以导致需要越来越高的剂量。此外，兴奋剂不治疗影响30%患者的ADHD亚型中存在
的其它症状。需要新的方法。
成瘾风险以及提高的早逝风险（Dalsgaard等人2015）。尽管如此，被诊断为注意力缺陷的
70%的儿童和40%的成年人被给予兴奋剂（Burcu等人2016）。身体通常适应兴奋剂药物，如安非他明，以导致需要越来越高的剂量。此外，兴奋剂不治疗影响30%患者的ADHD亚型中存在
的其它症状。需要新的方法。
[0005] 经前期综合征，与月经周期有关的一组症状，可影响在青春期和绝经期之间的任何年龄的经期女性并可能对每个女性表现不同。经前期综合征可表现出从轻微失调到难以
度过一天的状态波动的严重程度，并可包括绞痛、偏头痛和其它头痛。经前期综合征的成因
不明。
度过一天的状态波动的严重程度，并可包括绞痛、偏头痛和其它头痛。经前期综合征的成因
不明。
[0006] 疼痛综合征和经前期综合征都经常导致开出具有显著成瘾风险的止痛药处方。需要更好的治疗方法。
[0007] 发明概述本发明提供用于治疗利多卡因无效病症的患者的组合物和方法。这些治疗也可用于低
钾血病症。如下文详细描述，在对超过180名患者的研究中，发现具有利多卡因无效病症包
括感觉过度刺激综合征（SOS）的患者通常被诊断为注意力障碍，如注意力缺陷多动障碍
（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）。适合本文所述的治疗范式的病症包括符合利
多卡因无效病症的特征的这些和其它病症。在本发明的方法的某些实施方案中，患者可能
具有或没有共病神经精神病学病症。例如，患有经前期综合征的女性经常没有共病神经精
神病学病症。不希望受制于理论，但相信，这样的利多卡因无效病症可能由一种或多种离子
通道病或转运体疾病造成。
钾血病症。如下文详细描述，在对超过180名患者的研究中，发现具有利多卡因无效病症包
括感觉过度刺激综合征（SOS）的患者通常被诊断为注意力障碍，如注意力缺陷多动障碍
（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）。适合本文所述的治疗范式的病症包括符合利
多卡因无效病症的特征的这些和其它病症。在本发明的方法的某些实施方案中，患者可能
具有或没有共病神经精神病学病症。例如，患有经前期综合征的女性经常没有共病神经精
神病学病症。不希望受制于理论，但相信，这样的利多卡因无效病症可能由一种或多种离子
通道病或转运体疾病造成。
[0008] 如下文详细描述，发现可用钾相关药物治疗这些患者。本文所述的相关组合物和使用方法涉及(1) 钾补充，(a) 独自或(b) 与用于治疗ADHD、抑郁、焦虑、失眠或疼痛的药
物和草药补充剂组合，或(c) 含有或不含附加矿物质、针对生物利用率的包衣、赋形剂、调
味剂或改善胃耐受性的添加剂；和(2) 钾提升剂，包括肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂，如
对降低血压无效的那些，(a) 独自；(b) 与升血压药物组合；或(c) 与用于治疗ADHD、抑郁、焦虑、失眠或疼痛的药物和草药补充剂组合，含有或不含附加矿物质或针对生物利用率的
包衣。组合物可为丸剂、片剂、粉剂、液体或食物输送物（food conveyance）的形式。组合物可配制为常规释放或延长释放，以能够较低频率给药，这在多项研究中已表明显著提高患
者依从性。组合物也可以是成套药盒（如避孕药的情况那样）以改进依从性。
物和草药补充剂组合，或(c) 含有或不含附加矿物质、针对生物利用率的包衣、赋形剂、调
味剂或改善胃耐受性的添加剂；和(2) 钾提升剂，包括肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂，如
对降低血压无效的那些，(a) 独自；(b) 与升血压药物组合；或(c) 与用于治疗ADHD、抑郁、焦虑、失眠或疼痛的药物和草药补充剂组合，含有或不含附加矿物质或针对生物利用率的
包衣。组合物可为丸剂、片剂、粉剂、液体或食物输送物（food conveyance）的形式。组合物可配制为常规释放或延长释放，以能够较低频率给药，这在多项研究中已表明显著提高患
者依从性。组合物也可以是成套药盒（如避孕药的情况那样）以改进依从性。
[0009] 如本文所述，该方法、组合物和药盒使用药剂提高有需要的对象的血清钾。一种这样的药剂是如本领域中已知的可以各种盐形式给药的钾，例如葡萄糖酸钾。其可独自或与
下述其它治疗剂组合使用。在利多卡因无效病症中，提高血清钾水平甚至在血清钾在正常
范围内的患者中也有益。另一方法是对下述病症使用钾提升剂，如肾素/血管紧张素/醛固
酮抑制剂，独自或与钾或其它治疗剂组合。相信使用本发明的方法和组合物提高钾水平甚
至在血清钾在正常范围内的患者中也可补偿可能构成这些利多卡因无效病症的根本原因
的基础离子通道病或转运体疾病。
下述其它治疗剂组合使用。在利多卡因无效病症中，提高血清钾水平甚至在血清钾在正常
范围内的患者中也有益。另一方法是对下述病症使用钾提升剂，如肾素/血管紧张素/醛固
酮抑制剂，独自或与钾或其它治疗剂组合。相信使用本发明的方法和组合物提高钾水平甚
至在血清钾在正常范围内的患者中也可补偿可能构成这些利多卡因无效病症的根本原因
的基础离子通道病或转运体疾病。
[0010] 本发明的方法和组合物也可提供治疗如作为化疗的副作用出现的患者的血清钾低于正常（< 3.5 mEq/L）的低钾血症的典型病症的新型方法。
[0011] 在一个方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的钾而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述钾直接，例如在食物输送物（food conveyance）或药盒中给予，或配制为延长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。
[0012] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的钾提升剂而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法，所述钾提升剂直接，例如在食物输送物或药盒中给予，
或配制为延长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。
或配制为延长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。
[0013] 在再一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的钾而治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述钾直接，例如在食物输送物或药盒中给予，或配制为延长释放，
含有或不含一种或多种附加治疗剂。
含有或不含一种或多种附加治疗剂。
[0014] 在另一方面中，本发明提供一种治疗人类患者的低钾血病症的方法，所述方法包含向患者给予钾提升剂，所述钾提升剂直接，例如在食物输送物或药盒中给予，或配制为延
长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。
长释放，含有或不含一种或多种附加治疗剂。
[0015] 在另一方面中，本发明提供有效治疗利多卡因无效病症或低钾血病症的上述药物之一的组合物，例如为食物输送物（例如粉末、食品或饮料）的形式，其包括一定量的钾或钾提升剂，含有或不含附加治疗剂。
[0016] 在另一方面中，本发明提供有助于有效治疗利多卡因无效病症或低钾血病症的药盒，将组分单独或一起（当存在多于一种组分时）配制成有效治疗利多卡因无效障碍的量的
多个剂型，包括以食物输送物的形式。
多个剂型，包括以食物输送物的形式。
[0017] 在一些实施方案中，在给予所述治疗前，患者可能被诊断为麻醉剂利多卡因部分或完全无效。患者可能已具有或已被诊断为具有利多卡因无效病症（例如感觉过度刺激综
合征、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）），无论是否已测试利多卡因效力。在治疗利多卡因无效病症的某些实施方案中，患者未患低钾血病症，如低
钾性周期性麻痹（HPP）。给药可以是口服、皮下、经眼、经耳、阴道、直肠、IV、鼻内、透皮或如本文所述的其它途径。
合征、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）），无论是否已测试利多卡因效力。在治疗利多卡因无效病症的某些实施方案中，患者未患低钾血病症，如低
钾性周期性麻痹（HPP）。给药可以是口服、皮下、经眼、经耳、阴道、直肠、IV、鼻内、透皮或如本文所述的其它途径。
[0018] 在所述方法、组合物和药盒的一些实施方案中，钾可包括钾盐（例如葡萄糖酸钾和氯化钾）。钾可配制为丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物。在一些实施方案中，钾以多剂自1至30个剂型（例如丸剂、片剂或食物输送物）中，如在1至24、2至20、2至15、2至12、2至9、3至8、2至7、或3至6个剂型（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、
19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个剂型）中给药于人类患者。可每天给予患者例如90 mg至5000 mg，例如90至1000 mg、250至4000 mg、500至4000 mg、750至4000 mg、1000至4000 mg、1250至4000、1500至4000 mg、2000至4000 mg、1000至2000 mg、1000至3000、或
3000至5000 mg的元素钾总量（例如每天大约90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,100 mg、1,150 mg、1,200 mg、
1,250 mg、1,300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,
200 mg、2,250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,
500 mg、4,000 mg、4,500 mg或5,000 mg的元素钾）。例如，可给予儿童每剂大约250 mg的元素钾，并可给予成年人每剂大约500 mg的元素钾，并可在24小时内给予4-5个这样的剂量。
在本文中提供了其它的剂量和范围。钾可包装在药盒中。钾可配制为延长释放。在某些实施
方案中，独立剂型，例如食物输送物，包括总共200 mg或更多的元素钾，例如200-800 mg、
300-600 mg或400-600 mg。
19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个剂型）中给药于人类患者。可每天给予患者例如90 mg至5000 mg，例如90至1000 mg、250至4000 mg、500至4000 mg、750至4000 mg、1000至4000 mg、1250至4000、1500至4000 mg、2000至4000 mg、1000至2000 mg、1000至3000、或
3000至5000 mg的元素钾总量（例如每天大约90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,100 mg、1,150 mg、1,200 mg、
1,250 mg、1,300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,
200 mg、2,250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,
500 mg、4,000 mg、4,500 mg或5,000 mg的元素钾）。例如，可给予儿童每剂大约250 mg的元素钾，并可给予成年人每剂大约500 mg的元素钾，并可在24小时内给予4-5个这样的剂量。
在本文中提供了其它的剂量和范围。钾可包装在药盒中。钾可配制为延长释放。在某些实施
方案中，独立剂型，例如食物输送物，包括总共200 mg或更多的元素钾，例如200-800 mg、
300-600 mg或400-600 mg。
[0019] 在一些实施方案中，治疗的患者具有平均或在给药时3.5-5.0、3.5-4.5、3.5-4.0、3.5-3.75或3.5-3.6 mEq/L的血清钾水平。
[0020] 该方法可使用急性或慢性给药。例如，患者可在有限时期内治疗一次或数次，或经一周、两周、一个月、三个月、六个月、一年或更久的时期持续治疗。慢性治疗的患者也可视需要用额外的剂量急性治疗。
[0021] 在一些实施方案中，用于利多卡因无效病症的附加治疗剂可用于本发明的方法、组合物或药盒。该附加治疗剂可以是TAAR1激动剂（例如安非他明、左旋安非他明、右旋安非他明和赖氨酸安非他明（lisdexamfetamine）），去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的神经递质再摄取抑制剂（例如哌甲酯、右哌甲酯、atomexetine、莫达非尼、阿莫达非尼、安非他酮和文拉法辛），α-2肾上腺素能受体激动剂（例如可乐定和胍法辛），单胺氧化酶抑制剂（例如司来吉兰、反苯环丙胺和苯乙肼），腺苷受体拮抗剂（例如咖啡因、茶碱和可可碱），巴比妥酸盐（例如司可巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥和仲丁巴比妥）；苯二氮䓬类（例如阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、氟西泮、阿地唑仑、艾司唑仑、flubromazolam、硝唑仑（nitrazolam）、pyrazolam、三唑仑和扎吡唑仑）；催眠剂（例如水合氯醛、右佐匹克隆、他司美琼、唑吡坦、雷美替胺、SAR、褪黑素、阿戈美拉汀、他司美琼、TIK-301和苏沃雷生）；抗组胺剂（例如阿伐斯汀、氮卓斯汀、阿伐斯汀、西替利嗪、苯海拉明、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、安其敏、卡比沙明、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、氯雷他定、羟嗪、氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、卢帕他定、曲吡那敏和曲普利啶）、吡唑并嘧啶类（例如扎来普隆、茚地普隆、奥西普隆、地伐普隆和lorediplon）；5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂（SARI）（例如曲唑酮、萘法唑酮、美吡哌唑（mepiprazole）、鲁巴唑酮
（lubazodone）、loriprazole和依托哌酮）；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）（例如舍曲林、艾司西酞普兰、氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀）；β-阻滞剂（例如普萘洛尔和阿替洛尔）；
5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）（例如度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、atomozetine、米那普仑和左米那普仑）；三环类抗抑郁药（TCA）（例如去甲替林、丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、二苯并环庚二烯、三甲丙咪嗪、多塞平、阿米替林/利眠宁、氯米帕明、阿米替林/奋乃静和普罗替林）；四环类抗抑郁药（例如米氮平、马普替林和piperazino-
azepine）；抗精神病药（例如阿立哌唑、奥氮平、利培酮、帕利哌酮和依匹哌唑
（brexipiprazole））；阿片类物质（例如可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱（oripavine）、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲基去氧吗啡、二苯甲酰吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、mppp、烯丙苯哌啶、安依痛（prodine）、pepap、二甲哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮（levomethadyl acetate）、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、消旋甲啡烷、利非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多、艾沙度林（eluxadoline）、AP-237和7-羟基帽柱木碱）；叶酸治疗剂（例如维生素B12和叶酸）；躁狂症治疗剂（例如锂、喹硫平和丙戊酸盐）；5-羟色胺调节剂和刺激剂（SMS）（例如维拉佐酮和沃替西汀）；维生素B3复合成分（例如烟酸（尼克酸）和烟酰胺（尼克酰胺））；甲状腺功能减退治疗剂（例如干粉甲状腺剂（desiccated thyroid））；肌肉松弛剂（例如环苯扎林和替扎尼定）；抗惊厥剂（例如拉莫三嗪、普瑞巴林和加巴喷丁）；利尿剂（例如噻嗪类利尿剂（例如吲达帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、美托拉宗、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、泊利噻嗪和氢氟噻嗪）、袢类利尿剂（例如布美他尼、thacrynic acid、托拉塞米和依他尼酸）、保钾利尿剂（例如氨苯蝶啶；螺内酯和阿米洛利）、帕马溴和甘露糖醇）；或胃药（例如次水杨酸铋、碳酸钙和雷尼替丁）。保钾利尿剂可与噻嗪类（例如氢氯噻嗪）一起给药。所述附加治疗剂也可以是acontium napellus、巧克力、金鸡纳（cinchona officinalis）、咖啡、多头鼠曲草（gnaphalium polycephalum）、瓜拉那、冬青茶（guayusa）、杜香（leduum palustre）、magnesia phosphorica、野葛（rhus toxicodendron）、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青（yaupon）和阿拉伯茶（khat）。该附加治疗剂也可以是非甾体抗炎药（NSAID）（例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔和罗美昔布（lumaricoxib））。抗组胺剂可与非甾体抗炎药（NSAID）组合配制、装入成套药盒或组合使用。
（lubazodone）、loriprazole和依托哌酮）；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）（例如舍曲林、艾司西酞普兰、氟西汀、西酞普兰和帕罗西汀）；β-阻滞剂（例如普萘洛尔和阿替洛尔）；
5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）（例如度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、atomozetine、米那普仑和左米那普仑）；三环类抗抑郁药（TCA）（例如去甲替林、丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、二苯并环庚二烯、三甲丙咪嗪、多塞平、阿米替林/利眠宁、氯米帕明、阿米替林/奋乃静和普罗替林）；四环类抗抑郁药（例如米氮平、马普替林和piperazino-
azepine）；抗精神病药（例如阿立哌唑、奥氮平、利培酮、帕利哌酮和依匹哌唑
（brexipiprazole））；阿片类物质（例如可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱（oripavine）、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲基去氧吗啡、二苯甲酰吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、mppp、烯丙苯哌啶、安依痛（prodine）、pepap、二甲哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮（levomethadyl acetate）、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、消旋甲啡烷、利非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多、艾沙度林（eluxadoline）、AP-237和7-羟基帽柱木碱）；叶酸治疗剂（例如维生素B12和叶酸）；躁狂症治疗剂（例如锂、喹硫平和丙戊酸盐）；5-羟色胺调节剂和刺激剂（SMS）（例如维拉佐酮和沃替西汀）；维生素B3复合成分（例如烟酸（尼克酸）和烟酰胺（尼克酰胺））；甲状腺功能减退治疗剂（例如干粉甲状腺剂（desiccated thyroid））；肌肉松弛剂（例如环苯扎林和替扎尼定）；抗惊厥剂（例如拉莫三嗪、普瑞巴林和加巴喷丁）；利尿剂（例如噻嗪类利尿剂（例如吲达帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、美托拉宗、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、泊利噻嗪和氢氟噻嗪）、袢类利尿剂（例如布美他尼、thacrynic acid、托拉塞米和依他尼酸）、保钾利尿剂（例如氨苯蝶啶；螺内酯和阿米洛利）、帕马溴和甘露糖醇）；或胃药（例如次水杨酸铋、碳酸钙和雷尼替丁）。保钾利尿剂可与噻嗪类（例如氢氯噻嗪）一起给药。所述附加治疗剂也可以是acontium napellus、巧克力、金鸡纳（cinchona officinalis）、咖啡、多头鼠曲草（gnaphalium polycephalum）、瓜拉那、冬青茶（guayusa）、杜香（leduum palustre）、magnesia phosphorica、野葛（rhus toxicodendron）、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青（yaupon）和阿拉伯茶（khat）。该附加治疗剂也可以是非甾体抗炎药（NSAID）（例如阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔和罗美昔布（lumaricoxib））。抗组胺剂可与非甾体抗炎药（NSAID）组合配制、装入成套药盒或组合使用。
[0022] 在所述方法、组合物和药盒的某些实施方案中，钾提升剂可配制在丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物中。钾提升剂可以是肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或另
一提升血清钾的药物。钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，可以以0.05毫
克/天至600毫克/天，例如0.05至50、10至100、10至200、10至300、100至500、100至400、100至300、200至600、或300至600毫克/天的剂量给药。在本文中提供了其它的剂量和范围（例
如大约0.05毫克/天、10毫克/天、20毫克/天、30毫克/天、40毫克/天、50毫克/天、60毫克/天、70毫克/天、80毫克/天、90毫克/天、100毫克/天、200毫克/天、300毫克/天、400毫克/天、
500毫克/天或600毫克/天）。钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，可在1至
30个剂型，如在1至24、2至20、2至15、2至12、2至9、3至8、2至7、或3至6个剂型（例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30）中给药于患者。钾提升剂可包装在药盒中。钾提升剂可配制为延长释放。通过肾素-血管紧张
素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物（例如氟氢可的松和米多君）可用于本文所述的
方法、组合物或药盒。
一提升血清钾的药物。钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，可以以0.05毫
克/天至600毫克/天，例如0.05至50、10至100、10至200、10至300、100至500、100至400、100至300、200至600、或300至600毫克/天的剂量给药。在本文中提供了其它的剂量和范围（例
如大约0.05毫克/天、10毫克/天、20毫克/天、30毫克/天、40毫克/天、50毫克/天、60毫克/天、70毫克/天、80毫克/天、90毫克/天、100毫克/天、200毫克/天、300毫克/天、400毫克/天、
500毫克/天或600毫克/天）。钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，可在1至
30个剂型，如在1至24、2至20、2至15、2至12、2至9、3至8、2至7、或3至6个剂型（例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29和30）中给药于患者。钾提升剂可包装在药盒中。钾提升剂可配制为延长释放。通过肾素-血管紧张
素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物（例如氟氢可的松和米多君）可用于本文所述的
方法、组合物或药盒。
[0023] 所述肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂可以是ACE抑制剂（例如卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽）、血管紧张素受体拮抗剂（例如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan）、醛固酮拮抗剂（例如螺内酯和依普利酮）或肾素抑制剂（例如阿利吉仑）。在一些实施方案中，该肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂不显著降低血压。
[0024] 在上述方法、组合物和药盒的一些实施方案中，钾、钾提升剂、组合物和/或药盒可以是可食用形式（consumable form）和/或食物输送物（例如粉末、食品和饮料）的形式。如本文所述，该食物输送物可以是成套药盒或在1至30个剂型中给药于患者。该可食用形式可
包装在药盒中。药剂（dosage）可配制为食物输送物。
包装在药盒中。药剂（dosage）可配制为食物输送物。
[0025] 在一些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和刺激剂或MAO抑制剂的组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案
中，所述方法、组合物或药盒不包括5-羟色胺受体调节剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统
拮抗剂的组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药
盒不包括多巴胺再摄取抑制剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的组合，例如用于被
诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括咖啡因和肾素-血
管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，
所述方法、组合物或药盒不包括肾素抑制剂（例如阿利吉仑）或肾素抑制剂和哌甲酯的组
合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括钾
和哌甲酯的组合，例如用于被诊断为慢性疲劳如与ADD或ADHD共病的慢性疲劳的患者。在一
些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括腺苷受体拮抗剂和肾素-血管紧张素-醛固
酮系统拮抗剂的组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合
物或药盒不包括ACE抑制剂（例如卡托普利），例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括哌甲酯和血管紧张素II受体拮抗剂（例如氯沙坦）的
组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。
中，所述方法、组合物或药盒不包括5-羟色胺受体调节剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统
拮抗剂的组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药
盒不包括多巴胺再摄取抑制剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的组合，例如用于被
诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括咖啡因和肾素-血
管紧张素-醛固酮系统拮抗剂的组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，
所述方法、组合物或药盒不包括肾素抑制剂（例如阿利吉仑）或肾素抑制剂和哌甲酯的组
合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括钾
和哌甲酯的组合，例如用于被诊断为慢性疲劳如与ADD或ADHD共病的慢性疲劳的患者。在一
些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括腺苷受体拮抗剂和肾素-血管紧张素-醛固
酮系统拮抗剂的组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合
物或药盒不包括ACE抑制剂（例如卡托普利），例如用于被诊断为ADHD的患者。在一些实施方案中，所述方法、组合物或药盒不包括哌甲酯和血管紧张素II受体拮抗剂（例如氯沙坦）的
组合，例如用于被诊断为ADHD的患者。
[0026] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的促钾的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被
诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，
该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，
该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
[0027] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的(A) 促钾的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂以及(B) 通过另一机制提高血压的药物以将这一疗法的效
力扩展到原本会因治疗变得低血压的具有正常血压和低血压的患者而治疗人类患者的利
多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否
已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡
因无效。
力扩展到原本会因治疗变得低血压的具有正常血压和低血压的患者而治疗人类患者的利
多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否
已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡
因无效。
[0028] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的(A) 如本文中更详细描述的非钾ADHD治疗剂和(B) 促钾的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂而治疗人类
患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，
无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者
为利多卡因无效。这种方法可进一步包括给予通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机
制提高血压的药物。
患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，
无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者
为利多卡因无效。这种方法可进一步包括给予通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机
制提高血压的药物。
[0029] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾盐而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利
多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步
包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步
包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
[0030] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的腺苷受体拮抗剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂而治疗人类患者的经前期综合征的方法，其中所述患
者之前已被诊断为具有利多卡因无效病症，无论是否已测试利多卡因效力。
者之前已被诊断为具有利多卡因无效病症，无论是否已测试利多卡因效力。
[0031] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的腺苷受体拮抗剂和钾而治疗人类患者的经前期综合征的方法。
[0032] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的利培酮和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾而治疗人类患者的阿斯伯格综合征的方法。
[0033] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法。
[0034] 本发明还提供包括治疗有效量的非钾ADHD治疗剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂（含有或不含通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物）或
钾盐的药物组合物和药盒。其它药物组合物和药盒包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗
剂和通过另一机制提高血压的药物。在药物组合物中，药剂，例如非钾ADHD治疗剂和肾素-
血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾盐配制在单一剂型（例如丸剂或片剂）中。在本发明的
药盒中，活性剂可配制在一起或不配制在一起。当对于至少一剂配制在一起时，该药盒包括
多剂。在一个实施方案中，当非钾ADHD治疗剂是兴奋剂时，该药盒包括比肾素-血管紧张素-
醛固酮系统拮抗剂或钾少的剂数的兴奋剂。例如，该药盒可包括成对剂数的非钾ADHD治疗
剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾，以及另外一剂要在睡前服用的肾素-血管
紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾。或者，该药盒可包括多剂组合药剂，以及要在睡前给药的
包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾但不包括兴奋剂的另外一剂。不包括兴奋剂
的这剂可具有不同外观、形状或形式以供区分。
钾盐的药物组合物和药盒。其它药物组合物和药盒包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗
剂和通过另一机制提高血压的药物。在药物组合物中，药剂，例如非钾ADHD治疗剂和肾素-
血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾盐配制在单一剂型（例如丸剂或片剂）中。在本发明的
药盒中，活性剂可配制在一起或不配制在一起。当对于至少一剂配制在一起时，该药盒包括
多剂。在一个实施方案中，当非钾ADHD治疗剂是兴奋剂时，该药盒包括比肾素-血管紧张素-
醛固酮系统拮抗剂或钾少的剂数的兴奋剂。例如，该药盒可包括成对剂数的非钾ADHD治疗
剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾，以及另外一剂要在睡前服用的肾素-血管
紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾。或者，该药盒可包括多剂组合药剂，以及要在睡前给药的
包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾但不包括兴奋剂的另外一剂。不包括兴奋剂
的这剂可具有不同外观、形状或形式以供区分。
[0035] 在一个方面中，该药物组合物可包括有效治疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B)肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂。在另一方面中，该药物组合物可包
括有效治疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾。在再一方面中，该药
物组合物可包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和通过肾素-血管紧张素-醛固酮系
统以外的机制提高血压的药物。
括有效治疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾。在再一方面中，该药
物组合物可包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和通过肾素-血管紧张素-醛固酮系
统以外的机制提高血压的药物。
[0036] 在一个方面中，该药盒可包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物。在另一方面中，该药盒可包括有效治
疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾。
疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾。
[0037] 所用非钾ADHD治疗剂可广泛变化。在一些实施方案中，该治疗剂是：(a) TAAR1激动剂，如安非他明、左旋安非他明、右旋安非他明或赖氨酸安非他明；或
(b) 去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的再摄取抑制剂，如哌甲酯、右哌
甲酯、atomexetine、莫达非尼、安非他酮和文拉法辛；或
(c) α-2肾上腺素能受体激动剂，如可乐定（作为HCl盐或游离碱或独自或与氯噻酮组
合）和胍法辛；或
(d) 单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰；或
(e) 腺苷受体拮抗剂，如咖啡因、茶碱和可可碱；或
(f) 附加药剂，如卡马西平、匹莫林、利培酮和美他多辛。
(b) 去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的再摄取抑制剂，如哌甲酯、右哌
甲酯、atomexetine、莫达非尼、安非他酮和文拉法辛；或
(c) α-2肾上腺素能受体激动剂，如可乐定（作为HCl盐或游离碱或独自或与氯噻酮组
合）和胍法辛；或
(d) 单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰；或
(e) 腺苷受体拮抗剂，如咖啡因、茶碱和可可碱；或
(f) 附加药剂，如卡马西平、匹莫林、利培酮和美他多辛。
[0038] 如本领域中已知，这些非钾ADHD治疗剂的一些也被归类为兴奋剂。
[0039] 所用肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂可广泛变化。在一些实施方案中，该肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂是：
(a) 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，如卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹
那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽；或
(b) 血管紧张素受体拮抗剂，如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普
沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan；或
(c) 醛固酮拮抗剂，如螺内酯（独自或与氢氯噻嗪组合）和依普利酮；或
(d) 肾素抑制剂，如阿利吉仑。
(a) 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，如卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹
那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽；或
(b) 血管紧张素受体拮抗剂，如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普
沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan；或
(c) 醛固酮拮抗剂，如螺内酯（独自或与氢氯噻嗪组合）和依普利酮；或
(d) 肾素抑制剂，如阿利吉仑。
[0040] 在一些实施方案中，加入提高血压的药物，例如氟氢可的松或米多君。
[0041] 在一些实施方案中，钾盐是葡萄糖酸钾。
[0042] 经过24小时的钾剂量随患者的年龄和体型而变。成年人通常摄入4-5剂600毫克的元素钾；儿童通常摄入该量的一半的剂量。
[0043] 在一些实施方案中，钾以多剂自1至10个剂型（例如丸剂或片剂）中，如在2至9个剂型、3至8个剂型、2至7个剂型或3至6个剂型中给药于人类患者。可每天向患者给予总共例如
大约250至大约5,000 mg的钾（例如每天大约250、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,
100 mg、1,150 mg、1,200 mg、1,250 mg、1,300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,
950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,200 mg、2,250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,
900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,500 mg、4,000 mg、4,500 mg或5,000 mg的钾）。例如，可给予儿童每天大约250 mg，并可给予成年人每天大约500 mg。
大约250至大约5,000 mg的钾（例如每天大约250、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,
100 mg、1,150 mg、1,200 mg、1,250 mg、1,300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,
950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,200 mg、2,250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,
900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,500 mg、4,000 mg、4,500 mg或5,000 mg的钾）。例如，可给予儿童每天大约250 mg，并可给予成年人每天大约500 mg。
[0044] 在一些实施方案中，钾使用延时释放形式给药以在更长时期内以稳定量递送上述剂量。
[0045] 在一些实施方案中，组分的剂量比可随时间而变。例如，当与兴奋剂组合使用时，兴奋剂可被设计成逐渐减少以允许睡眠，而钾可保持在相同水平，包括在睡眠期间。
[0046] 在一些实施方案中，该方法另外包括向患者给予治疗有效量的选自acontium napellus、金鸡纳（cinchona officinalis）、多头鼠曲草（gnaphalium polycephalum）、杜香（leduum palustre）、magnesia phosphorica、rhus toxicodendron、槲寄生、金丝桃和阿拉伯茶（khat）的物质。附加地或替代性地，该方法可包括向患者给予治疗有效量的非甾体
抗炎药（NSAID），如阿司匹林。
抗炎药（NSAID），如阿司匹林。
[0047] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的促钾的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被
诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，
该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，
该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
[0048] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的(A) 促钾的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂以及(B) 通过另一机制提高血压的药物以将这一疗法的效
力扩展到原本会因治疗变得低血压的具有正常血压和低血压的患者而治疗人类患者的利
多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否
已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡
因无效。
力扩展到原本会因治疗变得低血压的具有正常血压和低血压的患者而治疗人类患者的利
多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，无论是否
已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者为利多卡
因无效。
[0049] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的(A) 如本文中更详细描述的非钾ADHD治疗剂和(B) 促钾的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂而治疗人类
患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，
无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者
为利多卡因无效。这种方法可进一步包括给予通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机
制提高血压的药物。
患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症的患者，
无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步包括在给药前诊断患者
为利多卡因无效。这种方法可进一步包括给予通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机
制提高血压的药物。
[0050] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾盐而治疗人类患者的利多卡因无效病症的方法。患者可以是已被诊断为具有利
多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步
包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
多卡因无效病症的患者，无论是否已测试利多卡因效力。在一些实施方案中，该方法进一步
包括在给药前诊断患者为利多卡因无效。
[0051] 在另一方面中，本发明提供通过向患者给予治疗有效量的利培酮和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾而治疗人类患者的阿斯伯格综合征的方法。
[0052] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的腺苷受体拮抗剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂而治疗人类患者的经前期综合征的方法，其中所述患
者之前已被诊断为具有利多卡因无效病症，无论是否已测试利多卡因效力。
者之前已被诊断为具有利多卡因无效病症，无论是否已测试利多卡因效力。
[0053] 在另一方面中，本发明提供一种通过向患者给予治疗有效量的腺苷受体拮抗剂和钾而治疗人类患者的经前期综合征的方法。
[0054] 本发明还提供包括治疗有效量的非钾ADHD治疗剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂（含有或不含通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物）或
钾盐的药物组合物和药盒。其它药物组合物和药盒包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗
剂和通过另一机制提高血压的药物。在药物组合物中，药剂，例如非钾ADHD治疗剂和肾素-
血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾盐配制在单一剂型（例如丸剂或片剂）中。药物组合物
可以传统形式，例如丸剂或液体形式或以包含大块钾盐的食品或饮料制剂递送。在本发明
的药盒中，活性剂可配制在一起或不配制在一起。当对于至少一剂配制在一起时，该药盒包
括多剂。在一个实施方案中，当非钾ADHD治疗剂是兴奋剂时，该药盒包括比肾素-血管紧张
素-醛固酮系统拮抗剂或钾少的剂数的兴奋剂。例如，该药盒可包括成对剂数的非钾ADHD治
疗剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾，以及另外一剂要在睡前服用的肾素-血
管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾。或者，该药盒可包括多剂组合药剂，以及要在睡前给药
的包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾但不包括兴奋剂的另外一剂。不包括兴奋
剂的这剂可具有不同外观、形状或形式以供区分。
钾盐的药物组合物和药盒。其它药物组合物和药盒包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗
剂和通过另一机制提高血压的药物。在药物组合物中，药剂，例如非钾ADHD治疗剂和肾素-
血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾盐配制在单一剂型（例如丸剂或片剂）中。药物组合物
可以传统形式，例如丸剂或液体形式或以包含大块钾盐的食品或饮料制剂递送。在本发明
的药盒中，活性剂可配制在一起或不配制在一起。当对于至少一剂配制在一起时，该药盒包
括多剂。在一个实施方案中，当非钾ADHD治疗剂是兴奋剂时，该药盒包括比肾素-血管紧张
素-醛固酮系统拮抗剂或钾少的剂数的兴奋剂。例如，该药盒可包括成对剂数的非钾ADHD治
疗剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾，以及另外一剂要在睡前服用的肾素-血
管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾。或者，该药盒可包括多剂组合药剂，以及要在睡前给药
的包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾但不包括兴奋剂的另外一剂。不包括兴奋
剂的这剂可具有不同外观、形状或形式以供区分。
[0055] 在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包括有效治疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂。
[0056] 在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包括有效治疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾。
[0057] 在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物。
[0058] 在另一方面中，本发明提供一种药盒，其包括有效治疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂。
[0059] 在另一方面中，本发明提供一种药盒，其包括有效治疗利多卡因无效病症的量的(A) 非钾ADHD治疗剂和(B) 钾。
[0060] 在另一方面中，本发明提供一种药盒，其包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统以外的机制提高血压的药物。
[0061] 所用非钾ADHD治疗剂可广泛变化。在一些实施方案中，该治疗剂是：(a) TAAR1激动剂，如安非他明、左旋安非他明、右旋安非他明或赖氨酸安非他明；或
(b) 去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的再摄取抑制剂，如哌甲酯、右哌
甲酯、atomexetine、莫达非尼、安非他酮和文拉法辛；或
(c) α-2肾上腺素能受体激动剂，如可乐定（作为HCl盐或游离碱或独自或与氯噻酮组
合）和胍法辛；或
(d) 单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰；或
(e) 腺苷受体拮抗剂，如咖啡因、茶碱和可可碱；或
(f) 附加药剂，如卡马西平、匹莫林、利培酮和美他多辛。
(b) 去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的再摄取抑制剂，如哌甲酯、右哌
甲酯、atomexetine、莫达非尼、安非他酮和文拉法辛；或
(c) α-2肾上腺素能受体激动剂，如可乐定（作为HCl盐或游离碱或独自或与氯噻酮组
合）和胍法辛；或
(d) 单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰；或
(e) 腺苷受体拮抗剂，如咖啡因、茶碱和可可碱；或
(f) 附加药剂，如卡马西平、匹莫林、利培酮和美他多辛。
[0062] 如本领域中已知，这些非钾ADHD治疗剂的一些也被归类为兴奋剂。
[0063] 所用肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂可广泛变化。在一些实施方案中，该肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂是：
(a) 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，如卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹
那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽；或
(b) 血管紧张素受体拮抗剂，如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普
沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan；或
(c) 醛固酮拮抗剂，如螺内酯（独自或与氢氯噻嗪组合）和依普利酮；或
(d) 肾素抑制剂，如阿利吉仑。
(a) 血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，如卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹
那普利、培哚普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、群多普利、西拉普利、福辛普利、莫西普利、螺普利、阿拉普利、deparil、替莫普利和替普罗肽；或
(b) 血管紧张素受体拮抗剂，如氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、依普
沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦和firmasartan；或
(c) 醛固酮拮抗剂，如螺内酯（独自或与氢氯噻嗪组合）和依普利酮；或
(d) 肾素抑制剂，如阿利吉仑。
[0064] 在一些实施方案中，加入提高血压的药物，例如氟氢可的松或米多君。
[0065] 在一些实施方案中，该钾盐是葡萄糖酸钾。
[0066] 经过24小时的钾剂量随患者的年龄和体型而变。成年人通常摄入4-5剂600毫克的元素钾；儿童通常摄入该量的一半的剂量。
[0067] 在一些实施方案中，钾以多剂自1至10个剂型（例如丸剂或片剂）中，如在2至9个剂型、3至8个剂型、2至7个剂型或3至6个剂型中给药于人类患者。可每天向患者给予总共例如
大约250至大约5,000 mg的钾（例如每天大约250、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,
100 mg、1,150 mg、1,200 mg、1,250 mg、1,300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,
950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,200 mg、2,250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,
900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,500 mg、4,000 mg、4,500 mg或5,000 mg的钾）。例如，可给予儿童每天大约250 mg，并可给予成年人每天大约500 mg。
大约250至大约5,000 mg的钾（例如每天大约250、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,
100 mg、1,150 mg、1,200 mg、1,250 mg、1,300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,
950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,200 mg、2,250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,
900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,500 mg、4,000 mg、4,500 mg或5,000 mg的钾）。例如，可给予儿童每天大约250 mg，并可给予成年人每天大约500 mg。
[0068] 在一些实施方案中，钾使用延时释放形式给药以在更长时期内以稳定量给予上述剂量。
[0069] 在一些实施方案中，组分的剂量比可随时间而变。例如，当与兴奋剂组合使用时，兴奋剂可被设计成逐渐减少以允许睡眠，而钾可保持在相同水平，包括在睡眠期间。
[0070] 在一些实施方案中，该方法另外包括向患者给予治疗有效量的选自acontium napellus、巧克力、金鸡纳（cinchona officinalis）、咖啡、多头鼠曲草（gnaphalium
polycephalum）、瓜拉那、冬青茶（guayusa）、杜香（leduum palustre）、magnesia
phosphorica、野葛（rhus toxicodendron）、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青（yaupon）和阿拉伯茶（khat）的物质。附加地或替代性地，该方法可包括向患者给予治疗有效量的非甾体抗
炎药（NSAID），如阿司匹林。
polycephalum）、瓜拉那、冬青茶（guayusa）、杜香（leduum palustre）、magnesia
phosphorica、野葛（rhus toxicodendron）、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青（yaupon）和阿拉伯茶（khat）的物质。附加地或替代性地，该方法可包括向患者给予治疗有效量的非甾体抗
炎药（NSAID），如阿司匹林。
[0071] 定义本文所用的术语“大约”是指在描述的值以上10%或以下10%内的值。
[0072] 本文所用的术语“醛固酮拮抗剂”是指具有对抗醛固酮效应的能力的化合物，例如通过存在于肾小管中的醛固酮受体的竞争性阻断。可用于与本文所述的组合物和方法联合
的醛固酮拮抗剂包括本领域中已知的那些，如美国专利申请公开No. 2006/0286105中描述
的那些，其关于醛固酮拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。
的醛固酮拮抗剂包括本领域中已知的那些，如美国专利申请公开No. 2006/0286105中描述
的那些，其关于醛固酮拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。
[0073] 本文所用的术语“血管紧张素转化酶抑制剂”或“ACE抑制剂”是指具有抑制N-末端十肽血管紧张素I裂解成血管活性的八肽血管紧张素II的能力的物质。可用于与本文所述
的组合物和方法联合的ACE抑制剂包括本领域中已知的那些，如例如美国专利Nos. 4,046,
889和4,374,829中描述的那些，它们各自关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。
的组合物和方法联合的ACE抑制剂包括本领域中已知的那些，如例如美国专利Nos. 4,046,
889和4,374,829中描述的那些，它们各自关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。
[0074] 本文所用的术语“血管紧张素受体拮抗剂”是指具有通过在位于血管平滑肌中和肾上腺内的血管紧张素受体位点处的竞争性阻断抑制内源性血管紧张素II的血管活性作
用的能力的化合物。血管紧张素受体拮抗剂包括能够结合血管紧张素受体的化合物以及能
够结合血管紧张素II以与血管紧张素II受体竞争或以其它方式排除血管紧张素II和血管
紧张素II受体之间的相互作用的化合物。可用于与本文所述的组合物和方法联合的血管紧
张素受体拮抗剂包括本领域中已知的那些，如例如美国专利Nos. 4,355,040和4,880,804
中描述的那些，它们各自关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。
用的能力的化合物。血管紧张素受体拮抗剂包括能够结合血管紧张素受体的化合物以及能
够结合血管紧张素II以与血管紧张素II受体竞争或以其它方式排除血管紧张素II和血管
紧张素II受体之间的相互作用的化合物。可用于与本文所述的组合物和方法联合的血管紧
张素受体拮抗剂包括本领域中已知的那些，如例如美国专利Nos. 4,355,040和4,880,804
中描述的那些，它们各自关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。
[0075] 本文所用的术语“注意力障碍”是指以不注意、过度活动和/或冲动为特征的病症。注意力障碍包括但不限于注意力缺陷多动障碍、注意力缺陷障碍、多动障碍、感觉处理障
碍、感觉统合障碍、感觉过度刺激综合征（SOS）、低钾血感觉过度刺激（Hypokalemic
Sensory Overstimulation）和经前期综合征（PMS）。注意力缺陷多动障碍，在文献中也被称为注意力缺陷障碍/多动综合征（ADD/HS），是以冲动、注意力分散、在社会环境中的行为不当和多动为特征的病症（或一组病症）。其它障碍，如阿斯伯格综合征，可包括注意力缺陷的结果并包括在这一定义中。
碍、感觉统合障碍、感觉过度刺激综合征（SOS）、低钾血感觉过度刺激（Hypokalemic
Sensory Overstimulation）和经前期综合征（PMS）。注意力缺陷多动障碍，在文献中也被称为注意力缺陷障碍/多动综合征（ADD/HS），是以冲动、注意力分散、在社会环境中的行为不当和多动为特征的病症（或一组病症）。其它障碍，如阿斯伯格综合征，可包括注意力缺陷的结果并包括在这一定义中。
[0076] 本文所用的术语“食物输送物（food conveyance）”是可为营养食用的物质。例如，食物输送物可以是食品或饮料。
[0077] 本文所用的术语“利多卡因无效病症”是在利多卡因作为麻醉剂对其无效的患者中的病症。在此类障碍中，发现通过增加钾改善该病症。如上所述，利多卡因无效病症的患
者目前可能被诊断为注意力障碍，如感觉过度刺激综合征（SOS）、注意力缺陷多动障碍
（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）。
者目前可能被诊断为注意力障碍，如感觉过度刺激综合征（SOS）、注意力缺陷多动障碍
（ADHD）、注意力缺陷障碍（ADD）、阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛障碍和/或经前期综合征（PMS）。
[0078] 本文所用的术语“低钾血症”是指如定义为低于3.5 mEq/L的低血清钾。
[0079] 本文所用的术语“低钾血病症”是指以落在低钾血范围内的血清钾为特征或由落在低钾血范围内的血清钾加剧的病症。低钾血病症的患者在该病症的恶化过程中或在某些
病症中始终具有低的钾血清浓度。低钾血病症的实例包括巴特综合征。
病症中始终具有低的钾血清浓度。低钾血病症的实例包括巴特综合征。
[0080] 本文所用的术语“非甾体抗炎药”或“NSAID”是指表现出抗炎、退热和镇痛性质的非甾体化合物。NSAID的实例包括本文中描述和本领域中已知的那些，如美国专利No. 4,
985,459中描述的那些，其关于NSAID的公开内容经此引用并入本文。关于NSAID的化学结
构、合成和药理性质的详细说明，参见Anti-Inflammatory and Anti- Rheumatic Drugs.
K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985)和Anti-Inflammatory
Agents. Chemistry and Pharmacology, 1 R. A. Scherrer等人, Academic Press, New
York (1974)，它们各自关于NSAID的公开内容经此引用并入本文。
985,459中描述的那些，其关于NSAID的公开内容经此引用并入本文。关于NSAID的化学结
构、合成和药理性质的详细说明，参见Anti-Inflammatory and Anti- Rheumatic Drugs.
K. D. Rainsford, Vol. I-III, CRC Press, Boca Raton (1985)和Anti-Inflammatory
Agents. Chemistry and Pharmacology, 1 R. A. Scherrer等人, Academic Press, New
York (1974)，它们各自关于NSAID的公开内容经此引用并入本文。
[0082] 本文所用的术语“可药用”是指适合与对象，如哺乳动物（例如人类）的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题并发症的与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0083] 本文所用的术语“钾提升剂”是指通过钾直接给药以外的机制提高钾的血清浓度的物质。在本文中提供了实例。
[0085] 本文所用的术语“肾素抑制剂”是指能够抑制肾素-血管紧张素系统级联中的初始限速步骤：肾素介导的血管紧张素原的蛋白水解转化成N-末端十肽血管紧张素I（血管紧张
素II的倒数第二个前体）的物质。肾素抑制剂包括特异性结合肾素的化合物，如结合肾素的
蛋白水解活性位点以阻碍血管紧张素的结合和随后裂解的化合物。可用于与本文所述的组
合物和方法联合的肾素抑制剂包括本领域中已知的那些，如例如美国专利Nos. 4,814,
342；4,855,303；和4,895,834中描述的那些，它们各自关于肾素抑制剂的公开内容经此引
用并入本文。
素II的倒数第二个前体）的物质。肾素抑制剂包括特异性结合肾素的化合物，如结合肾素的
蛋白水解活性位点以阻碍血管紧张素的结合和随后裂解的化合物。可用于与本文所述的组
合物和方法联合的肾素抑制剂包括本领域中已知的那些，如例如美国专利Nos. 4,814,
342；4,855,303；和4,895,834中描述的那些，它们各自关于肾素抑制剂的公开内容经此引
用并入本文。
[0086] 本文所用的术语“感觉过度刺激综合征”是指可与注意力不集中、疼痛、痉挛、偏头痛或经前期综合征（在女性中）的发现一起存在以及对利多卡因不敏感的病症。在过度刺激的发作过程中，患者会发现小刺激会产生巨大的反应。例如，声音似乎更大（并且甚至有敌
意），衣服似乎不可忍受地刺激并且视觉提示完全分散注意力。该综合征据信是影响感觉神
经的离子通道病的结果。
意），衣服似乎不可忍受地刺激并且视觉提示完全分散注意力。该综合征据信是影响感觉神
经的离子通道病的结果。
[0087] 本文所用的术语“对象”和“患者”可互换并且是指接受如本文所述的特定疾病或病症的治疗或被诊断为具有根据本文所述的方法的疾病或病症的生物体。这样的对象或患
者可以是哺乳动物，包括人类。
者可以是哺乳动物，包括人类。
[0088] 本文所用的术语“治疗有效”是指足以导致预防、延迟发作和/或改善利多卡因无效病症或低钾血病症的一个或多个症状的治疗剂的量。
[0089] 本文所用的术语“治疗”是指治疗性处理（therapeutic treatment），其中目的是缓解或改善一个或多个症状或病症；减轻疾病、障碍或病症的程度；稳定（即不恶化）疾病、障碍或病症的状态；延迟或减慢疾病、障碍或病症的进程；改善或减轻疾病、障碍或病症；和缓解（无论是部分还是完全），无论是否可检测到。在一些实例中，治疗还包括满足病症的独特膳食要求。
[0090] 详述通过我们对超过180名患者的研究，已经令人惊讶地发现了据信是常染色体显性的遗
传综合征，这看起来是目前被诊断为注意力缺陷多动障碍（ADHD）和/或经前期综合征（PMS）或阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛和各种其它疼痛障碍的数百万
美国人的症状的根本原因（Segal等人2007，Segal 2014）。将这一病症称为“感觉过度刺激综合征”（SOS），相信是具有各所列诊断的亚群的症状的成因。
传综合征，这看起来是目前被诊断为注意力缺陷多动障碍（ADHD）和/或经前期综合征（PMS）或阿斯伯格综合征、感觉处理障碍、感觉统合障碍、纤维肌痛和各种其它疼痛障碍的数百万
美国人的症状的根本原因（Segal等人2007，Segal 2014）。将这一病症称为“感觉过度刺激综合征”（SOS），相信是具有各所列诊断的亚群的症状的成因。
[0091] SOS的区别性特征是局部麻醉剂利多卡因（阻断钠通道的药物）的相对无效。提供使用钾相关疗法治疗这些障碍和任选使用利多卡因以测试这些障碍的新方法。利多卡因是
用于麻痹组织的麻醉剂。其通过阻断感觉神经元中的钠通道发挥作用。但是，对于大约2.7-
11%的人口，利多卡因无效（Rozanski等人1988, Nakai等人2000）。对利多卡因相对不敏感
的人需要至少注射几次利多卡因才能实现甚至局部麻醉。在牙科领域中变得麻木的这类失
败通常已被搪塞为由于存在降低pH的感染或由于注射“错过了神经（missed the nerve）”。
用于麻痹组织的麻醉剂。其通过阻断感觉神经元中的钠通道发挥作用。但是，对于大约2.7-
11%的人口，利多卡因无效（Rozanski等人1988, Nakai等人2000）。对利多卡因相对不敏感
的人需要至少注射几次利多卡因才能实现甚至局部麻醉。在牙科领域中变得麻木的这类失
败通常已被搪塞为由于存在降低pH的感染或由于注射“错过了神经（missed the nerve）”。
[0092] 对各种病症的现有钾疗法包括非处方（OTC）氯化钾和葡萄糖酸钾。钾是大体积（bulky）并且非脂溶性的，因此现代输送形式（conveyances）如肠溶衣和透皮贴剂在任何显著剂量下都不切实际。液体制剂受困于味道差或糖和盐太多以掩盖味道；盐和糖也干扰身
体提高血清钾的能力。延长释放制剂倾向于使用氯化钾，因为其是密度最高的钾盐。但是，
氯化钾味道难闻并经常造成胃不适 - 以致依从性极差，尤其是对慢性病症而言。葡萄糖酸
钾形式的体积更大但更好耐受；任何给定剂量需要更多丸剂，但较高数量的丸剂造成依从
性挑战。
体提高血清钾的能力。延长释放制剂倾向于使用氯化钾，因为其是密度最高的钾盐。但是，
氯化钾味道难闻并经常造成胃不适 - 以致依从性极差，尤其是对慢性病症而言。葡萄糖酸
钾形式的体积更大但更好耐受；任何给定剂量需要更多丸剂，但较高数量的丸剂造成依从
性挑战。
[0093] 药物治疗的依从性问题早已为人所知（Kruse等人，1994）。一天内给药频率的提高降低依从性，单剂药物平均为79%依从性并在每天给药四次的情况下稳定下降到51%
（Claxton等人，2001），这些数字随时间经过进一步下降。此外，夜间和周末的依从性没有早晨可靠（Kruse等人，1994）。钾盐通常持续最多6小时，延长释放为8-12小时，因此需要每天多剂以维持稳态水平的较高血清钾。
（Claxton等人，2001），这些数字随时间经过进一步下降。此外，夜间和周末的依从性没有早晨可靠（Kruse等人，1994）。钾盐通常持续最多6小时，延长释放为8-12小时，因此需要每天多剂以维持稳态水平的较高血清钾。
[0094] 具有这种和其它相关病症的个体可通过利多卡因作为麻醉剂的部分或完全无效而被区分为独特亚型：这些个体具有“利多卡因无效病症”。在SOS中的其它关键发现是被描述为ADHD的注意力不集中、疼痛肌肉痉挛，特别是在四肢，和在女性中严重的PMS。高糖或高盐食物通常加剧这些患者的症状。
[0095] 估计这一病症影响总人口的3%，或在美国约9百万人，这使得这一综合征属于这些多种多样的发现各自的最常见成因。
[0096] ADHD的DSM-5标准基本上是注意力不集中（和有时多动），这是非综合征型的，即没有其它显著发现（American Psychiatric Association 2013）。患者常将注意力不集中描
述为感觉过度刺激；常见的比喻是在有许多电视机的屋子里并且无法控制声音集中在仅一
个上。有至少203种综合征诊断具有注意力不集中作为许多发现之一，如Lesch-Nyhan病、
Fragile X和Tourette综合征（Saul 2014；SimulConsult 2017）。但是，ADHD的DSM-5诊断标准是在广泛了解感觉过度刺激综合征（SOS）的亚型之前写成的，因此进行ADHD评估的人有
可能没有被询问综合征发现，如利多卡因无效、痉挛和疼痛。此外，用于诊断ADHD的标准在
12岁以前需要注意力不集中的症状学。在女性中，这些症状通常最初在青春期后（通常比12
岁大）表现为经前期综合征（PMS）或在月经期间的痉挛、疼痛和偏头痛。即使收集这些发现，它们现今通常被认为是随机共病，而非ADHD或SOS的独特综合征的一部分。
述为感觉过度刺激；常见的比喻是在有许多电视机的屋子里并且无法控制声音集中在仅一
个上。有至少203种综合征诊断具有注意力不集中作为许多发现之一，如Lesch-Nyhan病、
Fragile X和Tourette综合征（Saul 2014；SimulConsult 2017）。但是，ADHD的DSM-5诊断标准是在广泛了解感觉过度刺激综合征（SOS）的亚型之前写成的，因此进行ADHD评估的人有
可能没有被询问综合征发现，如利多卡因无效、痉挛和疼痛。此外，用于诊断ADHD的标准在
12岁以前需要注意力不集中的症状学。在女性中，这些症状通常最初在青春期后（通常比12
岁大）表现为经前期综合征（PMS）或在月经期间的痉挛、疼痛和偏头痛。即使收集这些发现，它们现今通常被认为是随机共病，而非ADHD或SOS的独特综合征的一部分。
[0097] ADHD的遗传率为 70-80%（Lesch等人2008, Franke等人2009），但尽管有许多研~
究，仍尚未确认遗传原因。尽管早就怀疑ADHD中的异常在脑中并涉及多巴胺，但这一假设的
证据弱，主要在于多巴胺相关药物如哌甲酯在ADHD治疗中有效（DiMaio等人2003、Lasky-Su
等人2008、Lesch等人2008、Franke等人2009、Gizer等人2009、Neale等人2010）。对基因DRD4（多巴胺受体D4）和SLC6A3（多巴胺转运体）中的变体以1.1 - 1.9的优势比发现与ADHD的一些轻度相关性（DiMaio等人2003；Gizer等人2009）。但是，这些适度效应只能反映增加多巴胺改善每个人的精神集中的已知药理学，因此这些基因变体可能只是ADHD的外显率因子。
提供可靠的试验（即利多卡因有效性）识别ADHD患者中的同质亚群会增加找到最初致病的
ADHD基因并提供适当治疗的机会。
究，仍尚未确认遗传原因。尽管早就怀疑ADHD中的异常在脑中并涉及多巴胺，但这一假设的
证据弱，主要在于多巴胺相关药物如哌甲酯在ADHD治疗中有效（DiMaio等人2003、Lasky-Su
等人2008、Lesch等人2008、Franke等人2009、Gizer等人2009、Neale等人2010）。对基因DRD4（多巴胺受体D4）和SLC6A3（多巴胺转运体）中的变体以1.1 - 1.9的优势比发现与ADHD的一些轻度相关性（DiMaio等人2003；Gizer等人2009）。但是，这些适度效应只能反映增加多巴胺改善每个人的精神集中的已知药理学，因此这些基因变体可能只是ADHD的外显率因子。
提供可靠的试验（即利多卡因有效性）识别ADHD患者中的同质亚群会增加找到最初致病的
ADHD基因并提供适当治疗的机会。
[0098] SOS的发病机理不同于传统上相信与ADHD有关的发病机理。不希望受制于理论，但在利多卡因无效的ADHD亚群中，相信发病机理不在大脑的多巴胺系统中，而是至少包括感
觉神经。SOS患者的感觉神经对刺激太敏感并对刺激产生过多信号传导，以造成过度刺激的
症状。患者对此的感受是噪音听起来比对于房间中没有SOS的其他人的感觉响，或光看起来
更亮，或衣服不可忍受地刺激等。这样的过度刺激变得压倒性的并经常表现为注意力缺乏
（有时多动）并且最常被诊断为ADHD。
觉神经。SOS患者的感觉神经对刺激太敏感并对刺激产生过多信号传导，以造成过度刺激的
症状。患者对此的感受是噪音听起来比对于房间中没有SOS的其他人的感觉响，或光看起来
更亮，或衣服不可忍受地刺激等。这样的过度刺激变得压倒性的并经常表现为注意力缺乏
（有时多动）并且最常被诊断为ADHD。
[0099] 血液中的钾水平（“血清钾”）调节这样的信号传导。成年人的血清钾的正常范围是3.5-5.3 mEq/L。尽管每个人的血清钾水平都全天在正常范围内波动，但在这些利多卡因无
效病症中，一些患者具有其血清钾降到正常水平以下的事件，被描述为低钾血症，并且为了
治疗他们和其他人，需要提高他们的血清钾的方式。另一些患者保持在正常范围内，但是当
他们的血清钾降到正常范围的下限时，他们发生症状发作，即使这样的钾水平在对照组中
没有产生症状。
效病症中，一些患者具有其血清钾降到正常水平以下的事件，被描述为低钾血症，并且为了
治疗他们和其他人，需要提高他们的血清钾的方式。另一些患者保持在正常范围内，但是当
他们的血清钾降到正常范围的下限时，他们发生症状发作，即使这样的钾水平在对照组中
没有产生症状。
[0100] 重要的是强调，在利多卡因无效病症（例如SOS）中，血清钾既没有长期低，也没有大部分时间在血清钾水平的正常范围外。但是，利多卡因无效病症（例如SOS）患者获益于提高他们的血清钾水平。
[0101] 该病症是慢性病症，且患者获益于预防性地和急性地提高血清钾。已经发现用本发明的组合物和方法（例如钾补充或钾提升剂）治疗的此类“利多卡因无效病症”的患者获
得显著的治疗效益。15名患者的临床经验表明这些患者可通过钾补充恢复神经系统敏感性
的正常水平，这适度提高血清钾水平并因此通过直接防止感觉过度刺激而抑制ADHD的症
状。
得显著的治疗效益。15名患者的临床经验表明这些患者可通过钾补充恢复神经系统敏感性
的正常水平，这适度提高血清钾水平并因此通过直接防止感觉过度刺激而抑制ADHD的症
状。
[0102] 与影响每百万人的约10人或在美国约3,000人的非常少见的肌肉疾病低钾性周期性麻痹（HypoPP）有相似之处，其中麻痹发作是由于血清钾降到正常水平以下而发生的肌肉
过度刺激的极端事件的结果。
过度刺激的极端事件的结果。
[0103] HypoPP患者的一个重要亚组也具有利多卡因不敏感性、ADHD和PMS的发现。80%的HypoPP患者在钠或钙通道基因中具有已知变体，以致HypoPP是被称为离子通道病的一类离
子通道障碍的一部分。相反，在其余 20%的HypoPP患者中，存在表现出HypoPP和利多卡因不
~
敏感的ADHD的亚群，并被称为具有HypoPP的HypoPP+（发音“HypoPP加"）形式。
子通道障碍的一部分。相反，在其余 20%的HypoPP患者中，存在表现出HypoPP和利多卡因不
~
敏感的ADHD的亚群，并被称为具有HypoPP的HypoPP+（发音“HypoPP加"）形式。
[0104] 甚至在HypoPP中，钾既没有长期低，也没有大部分时间在血清钾水平的正常范围外。相反，如同在正常个体中，血清钾大多在正常范围内波动，例如在碳水化合物膳食后通
过基于胰岛素的机制下降。但是，正常人没有注意到的钾水平可在HypoPP患者中引发症状
（Vicart等人2014、Segal等人2014）。
过基于胰岛素的机制下降。但是，正常人没有注意到的钾水平可在HypoPP患者中引发症状
（Vicart等人2014、Segal等人2014）。
[0105] HypoPP常被误诊为精神疾病（“转换障碍”），意味着想象出麻痹症状。但是，在麻痹发作的过程中，HypoPP患者具有肌肉肿胀，并且大多数患者具有作为该病症的基础的已知遗传性变体。类似地，利多卡因无效病症（例如SOS）症状已被当作心理障碍治疗。不希望受理论限制，但相信这些症状是由于包括感觉神经在内的组织中的离子通道或转运体的问题
而对某些矿物质的需求异常高的表现；缺乏这种额外的矿物质水平会发生额外的信号传
导，这证实会分散注意力。
而对某些矿物质的需求异常高的表现；缺乏这种额外的矿物质水平会发生额外的信号传
导，这证实会分散注意力。
[0106] 利多卡因无效病症（例如SOS）中的饮食调整有用但不够。例如，避免糖和盐非常高的饮食，如披萨和含糖苏打水的经典青少年食物有助于避免急性发作。但是，饮食调整不足
以治疗利多卡因无效病症（例如SOS），部分是由于许多富钾食物，如香蕉和马铃薯，与引发胰岛素释放的高碳水化合物相伴，这驱使钾从血清进入细胞。这样的含钾食物甚至证实是
血清钾的净负来源。
以治疗利多卡因无效病症（例如SOS），部分是由于许多富钾食物，如香蕉和马铃薯，与引发胰岛素释放的高碳水化合物相伴，这驱使钾从血清进入细胞。这样的含钾食物甚至证实是
血清钾的净负来源。
[0107] 利多卡因无效病症（例如SOS）的症状的成功治疗可包括严格遵守维持更高的血清钾水平的预防方案。除罕见疾病如HypoPP外，高剂量钾治疗在急性急诊干预外不常见。因
此，已经认为，很少需要找到作为用于许多人，包括儿童的耐受性慢性疗法递送高剂量钾的
方式。
此，已经认为，很少需要找到作为用于许多人，包括儿童的耐受性慢性疗法递送高剂量钾的
方式。
[0108] 本发明包括提高此类患者的血清钾的新型方式。每天所需的钾的量和频率和经患者一生持续治疗的需要导致需要具有更高依从性的更好耐受的方案。钾盐固有地是大体积
（bulky）并且非脂溶性的，因此它们不适合通过如贴剂和肠溶衣之类的方法方便地递送。钾盐的致密形式氯化钾具有不好的味道并常造成胃不适和胃痛。更好耐受的非处方（OTC）葡
萄糖酸钾补充丸剂重大约600 mg并且尺寸为1.5 x 0.5 x 0.5 cm。维持足够高的血清钾所
需的典型成年人剂量为在24小时内四次服用的13.5 mEq，相当于24个OTC钾片：对任何成年
人而言都是令人生畏的方案。注意力缺陷的最常见诊断年龄是7岁，在儿童开始上学后，并
且在该年龄，吞咽任何丸剂是成问题的。
（bulky）并且非脂溶性的，因此它们不适合通过如贴剂和肠溶衣之类的方法方便地递送。钾盐的致密形式氯化钾具有不好的味道并常造成胃不适和胃痛。更好耐受的非处方（OTC）葡
萄糖酸钾补充丸剂重大约600 mg并且尺寸为1.5 x 0.5 x 0.5 cm。维持足够高的血清钾所
需的典型成年人剂量为在24小时内四次服用的13.5 mEq，相当于24个OTC钾片：对任何成年
人而言都是令人生畏的方案。注意力缺陷的最常见诊断年龄是7岁，在儿童开始上学后，并
且在该年龄，吞咽任何丸剂是成问题的。
[0109] 被设计成降低血压的某些药物（如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂）也可提高血钾水平。但是，这些药物的降血压作用使得它们对也具有正常血压的SOS患者（包括大
多数儿童和PMS女性）而言是不佳的单一疗法。
多数儿童和PMS女性）而言是不佳的单一疗法。
[0110] 在利多卡因无效病症（例如SOS）中，夜间剂量改善睡眠质量，这进一步有助于减轻症状学。由于ADHD（和其它利多卡因无效病症）的患者在他们经受感觉过度刺激时变得特别
“挑战依从性”，创建易遵守和高依从的方案改进结果。
“挑战依从性”，创建易遵守和高依从的方案改进结果。
[0111] 已经设计出克服非最佳的治疗依从性问题并为这些患者提供缓解的对利多卡因无效病症的疗法（其也可用于低钾血病症）。
[0112] 钾补充剂第一类型的治疗涉及通过给予钾治疗患者。例如，可以通过向患者给予治疗有效量的
钾或钾盐而治疗患者的这些病症。该患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症（无论
是否已测试利多卡因效力）或低钾血病症的患者。在一些实施方案中，该方法进一步包括在
给予治疗前诊断患者为部分或完全利多卡因无效。该方法可包括在直接提高血清钾到减轻
或消除症状的水平所需的足够剂量下的矿物质治疗。
钾或钾盐而治疗患者的这些病症。该患者可以是已被诊断为具有利多卡因无效病症（无论
是否已测试利多卡因效力）或低钾血病症的患者。在一些实施方案中，该方法进一步包括在
给予治疗前诊断患者为部分或完全利多卡因无效。该方法可包括在直接提高血清钾到减轻
或消除症状的水平所需的足够剂量下的矿物质治疗。
[0113] 在一些实施方案中，钾盐可以是葡萄糖酸钾或氯化钾。
[0114] 在一些实施方案中，钾使用延时释放（即延长释放）形式给药以经更长时间递送稳定量的剂量。
[0115] 适合用于这些方法的药物组合物可以以任何合适的形式提供，例如(1) 片剂（有或没有包衣）或(2) 胶囊或(3) 液体或(4) 粉末形式或(5) 可食用食物输送物，以容纳矿
物盐的大体积和所需剂量，尤其是对不能吞咽丸剂的人而言。此外，药物组合物可以以使大
量的碳水化合物和糖最少化的方式提供以避免降低血清钾的胰岛素效应；和以避免钠摄入
飙升的方式提供。
物盐的大体积和所需剂量，尤其是对不能吞咽丸剂的人而言。此外，药物组合物可以以使大
量的碳水化合物和糖最少化的方式提供以避免降低血清钾的胰岛素效应；和以避免钠摄入
飙升的方式提供。
[0116] 这些成分可以以尽可能容易和可靠地依从所要求的治疗方案的方式（例如在药盒中）制备和包装。
[0117] 经24小时的钾剂量随患者的年龄和体型而变。成年人通常摄取4-5剂600毫克的元素钾，以使经24小时的剂量为2.4克元素钾，如可能用13 g或60 mEq或更多的葡萄糖酸钾实
现；儿童通常摄取该量的一半的剂量。
现；儿童通常摄取该量的一半的剂量。
[0118] 在一些实施方案中，钾以多剂例如自1至30个剂型（例如丸剂或食物输送物，如富钾的营养棒）中，如在1至24、2至20、2至15、2至12、2至9、3至8、2至7或3至6个剂型（例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个剂型）中给药于患者。可以每24小时向患者给予例如大约90 mg至5,000 mg元素钾，例如
90至1000 mg、250至4000 mg、500至4000 mg、750至4000 mg、1000至4000 mg、1250至4000、
1500至4000 mg、2000至4000 mg、1000至2000 mg、1000至3000、或3000至5000 mg的总剂量。
这样的日剂量可以为每天大约：90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、
250 mg、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,100 mg、1,150 mg、1,200 mg、1,250 mg、1,
300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,200 mg、2,
250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,500 mg、4,
000 mg、4,500 mg或5,000 mg的元素钾。例如，可给予儿童每剂大约250 mg的元素钾，并可
给予成年人每剂大约500 mg的元素钾，并且各自可在24小时内摄取4-5个这样的剂量。
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个剂型）中给药于患者。可以每24小时向患者给予例如大约90 mg至5,000 mg元素钾，例如
90至1000 mg、250至4000 mg、500至4000 mg、750至4000 mg、1000至4000 mg、1250至4000、
1500至4000 mg、2000至4000 mg、1000至2000 mg、1000至3000、或3000至5000 mg的总剂量。
这样的日剂量可以为每天大约：90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、
250 mg、500 mg、750 mg、1,000 mg、1,050 mg、1,100 mg、1,150 mg、1,200 mg、1,250 mg、1,
300 mg、1,350 mg、1,400 mg、1,450 mg、1,500 mg、1,550 mg、1,600 mg、1,650 mg、1,700 mg、1,750 mg、1,800 mg、1,850 mg、1,900 mg、1,950 mg、2,000 mg、2,150 mg、2,200 mg、2,
250 mg、2,300 mg、2,350 mg、2,400 mg、2,450 mg、2,500 mg、2,550 mg、2,600 mg、2,650 mg、2,700 mg、2,750 mg、2,800 mg、2,850 mg、2,900 mg、2,950 mg、3,000 mg、3,500 mg、4,
000 mg、4,500 mg或5,000 mg的元素钾。例如，可给予儿童每剂大约250 mg的元素钾，并可
给予成年人每剂大约500 mg的元素钾，并且各自可在24小时内摄取4-5个这样的剂量。
[0119] 钾提升剂在另一方面中，该方法可涉及通过向患者给予治疗有效量的钾提升剂，如提高血清钾
的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂来治疗人类患者。该患者可以是已被诊断为具有利
多卡因无效病症（无论是否已测试利多卡因效力）或低钾血病症的患者。在一些实施方案
中，该方法进一步包括在给药前诊断患者为部分或完全利多卡因无效。
的肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂来治疗人类患者。该患者可以是已被诊断为具有利
多卡因无效病症（无论是否已测试利多卡因效力）或低钾血病症的患者。在一些实施方案
中，该方法进一步包括在给药前诊断患者为部分或完全利多卡因无效。
[0120] 该方法包括间接（例如通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂）提高血清钾到减轻或消除症状的水平。该方法可进一步包括给予升血压药（例如通过肾素-血管紧张素-
醛固酮系统以外的机制，如氟氢可的松或米多君），以便安全地治疗具有正常或低血压的患
者（例如儿童）。
醛固酮系统以外的机制，如氟氢可的松或米多君），以便安全地治疗具有正常或低血压的患
者（例如儿童）。
[0121] 各种肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂和其它升钾药可用于本文所述的组合物和方法。肾素是将血管紧张素转化成血管紧张素I的蛋白酶，血管紧张素I又被血管紧张
素转化酶（ACE）裂解以形成血管紧张素II，血管紧张素II作用于肾上腺皮质以诱发醛固酮
的释放和水性钾的随后排泄。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一种或多种组分的抑制剂导
致钾的保留提高。肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂包括能够抑制肾素-血管紧张素系
统级联的一种或多种组分由此减弱钾的排泄和提高血清钾浓度的化合物。示例性的肾素-
血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂包括肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和醛
固酮拮抗剂，如本文中描述和本领域中已知的那些。
素转化酶（ACE）裂解以形成血管紧张素II，血管紧张素II作用于肾上腺皮质以诱发醛固酮
的释放和水性钾的随后排泄。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一种或多种组分的抑制剂导
致钾的保留提高。肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂包括能够抑制肾素-血管紧张素系
统级联的一种或多种组分由此减弱钾的排泄和提高血清钾浓度的化合物。示例性的肾素-
血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂包括肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和醛
固酮拮抗剂，如本文中描述和本领域中已知的那些。
[0122] 可与本文所述的组合物和方法联合使用的示例性肾素抑制剂包括阿利吉仑和在结构上与其相关的化合物，如例如美国专利No. 5,719,141和国际专利申请No. WO 2001/
009079中描述的那些，它们各自关于肾素抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可用于与
本文所述的组合物和方法联合的示例性肾素抑制剂另外包括依那吉仑和在结构上与其相
关的化合物、雷米克仑和在结构上与其相关的化合物等肾素抑制剂，如美国专利Nos. 4,
814,342；4,855,303；4,895,834；和5,696,116中描述的那些，它们各自关于肾素抑制剂的
公开内容经此引用并入本文。
009079中描述的那些，它们各自关于肾素抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可用于与
本文所述的组合物和方法联合的示例性肾素抑制剂另外包括依那吉仑和在结构上与其相
关的化合物、雷米克仑和在结构上与其相关的化合物等肾素抑制剂，如美国专利Nos. 4,
814,342；4,855,303；4,895,834；和5,696,116中描述的那些，它们各自关于肾素抑制剂的
公开内容经此引用并入本文。
[0123] 可与本文所述的组合物和方法联合使用的示例性ACE抑制剂包括贝那普利及其代谢物贝那普利拉和在结构上与其相关的化合物，如美国专利No. 4,410,520中描述的那些，
其关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可与本文所述的组合物和方法联合使用
的ACE抑制剂的另外的实例包括卡托普利和在结构上与其相关的化合物，如美国专利No.
4,105,776中描述的那些，其关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可用于与本文
所述的组合物和方法联合的ACE抑制剂另外包括依那普利、赖诺普利和在结构上与其相关
的化合物，如美国专利Nos. 4,374,829；6,468,976；和6,465,615中描述的那些，它们各自
关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法联合的
示例性ACE抑制剂另外包括培哚普利叔丁胺盐（perindopril erbumine）、其乙酯和与其相
关的化合物，以及喹那普利和与其相关的化合物，雷米普利、其乙酯和与其相关的化合物，
福辛普利钠盐和与其相关的化合物，莫西普利和与其相关的化合物；和咪达普利和与其相
关的化合物等ACE抑制剂，如美国专利Nos. 5,696,116；6,410,524；和6,482,797中描述的
那些，它们各自关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。
其关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可与本文所述的组合物和方法联合使用
的ACE抑制剂的另外的实例包括卡托普利和在结构上与其相关的化合物，如美国专利No.
4,105,776中描述的那些，其关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可用于与本文
所述的组合物和方法联合的ACE抑制剂另外包括依那普利、赖诺普利和在结构上与其相关
的化合物，如美国专利Nos. 4,374,829；6,468,976；和6,465,615中描述的那些，它们各自
关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。可用于与本文所述的组合物和方法联合的
示例性ACE抑制剂另外包括培哚普利叔丁胺盐（perindopril erbumine）、其乙酯和与其相
关的化合物，以及喹那普利和与其相关的化合物，雷米普利、其乙酯和与其相关的化合物，
福辛普利钠盐和与其相关的化合物，莫西普利和与其相关的化合物；和咪达普利和与其相
关的化合物等ACE抑制剂，如美国专利Nos. 5,696,116；6,410,524；和6,482,797中描述的
那些，它们各自关于ACE抑制剂的公开内容经此引用并入本文。
[0124] 可与本文所述的组合物和方法联合使用的血管紧张素受体拮抗剂包括但不限于氯沙坦和各种取代咪唑衍生物和其它与其相关的化合物，如美国专利No. 5,138,069中描
述的那些；其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。血管紧张素受体
拮抗剂的另外的实例包括缬沙坦和与其相关的化合物，如美国专利No. 5,399,578中描述
的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。示例性的血管紧张
素受体拮抗剂另外包括厄贝沙坦和与其相关的化合物，如美国专利Nos. 5,270,317和5,
352,788中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。另外
的血管紧张素受体拮抗剂包括坎地沙坦和与其相关的化合物，如美国专利No. 5,196,444
中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。示例性的血
管紧张素受体拮抗剂还包括替米沙坦和与其相关的化合物、他索沙坦和与其相关的化合
物，如美国专利No. 5,149,699中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经
此引用并入本文。示例性血管紧张素受体拮抗剂另外包括依普沙坦和与其相关的化合物，
如美国专利No. 5,185,351中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此
引用并入本文。血管紧张素受体拮抗剂另外包括肌丙抗增压素（saralasin），牛血管紧张素II的八肽类似物，其中氨基酸残基1和8分别被肌氨酸和丙氨酸取代。可与本文所述的组合
物和方法联合使用的血管紧张素受体拮抗剂的另外的实例包括美国专利Nos. 5,484,780；
6,028,091；和6,329,384中描述的那些，它们各自关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容
经此引用并入本文。
述的那些；其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。血管紧张素受体
拮抗剂的另外的实例包括缬沙坦和与其相关的化合物，如美国专利No. 5,399,578中描述
的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。示例性的血管紧张
素受体拮抗剂另外包括厄贝沙坦和与其相关的化合物，如美国专利Nos. 5,270,317和5,
352,788中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。另外
的血管紧张素受体拮抗剂包括坎地沙坦和与其相关的化合物，如美国专利No. 5,196,444
中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此引用并入本文。示例性的血
管紧张素受体拮抗剂还包括替米沙坦和与其相关的化合物、他索沙坦和与其相关的化合
物，如美国专利No. 5,149,699中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经
此引用并入本文。示例性血管紧张素受体拮抗剂另外包括依普沙坦和与其相关的化合物，
如美国专利No. 5,185,351中描述的那些，其关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容经此
引用并入本文。血管紧张素受体拮抗剂另外包括肌丙抗增压素（saralasin），牛血管紧张素II的八肽类似物，其中氨基酸残基1和8分别被肌氨酸和丙氨酸取代。可与本文所述的组合
物和方法联合使用的血管紧张素受体拮抗剂的另外的实例包括美国专利Nos. 5,484,780；
6,028,091；和6,329,384中描述的那些，它们各自关于血管紧张素受体拮抗剂的公开内容
经此引用并入本文。
[0125] 可用于与本文所述的组合物和方法联合的示例性醛固酮拮抗剂包括但不限于依普利酮和与其相关的化合物，如美国专利No. 4,559,332中描述的那些，其关于醛固酮拮抗
剂的公开内容经此引用并入本文。醛固酮拮抗剂另外包括独自或与氢氯噻嗪组合的螺内
酯，和与其相关的化合物。可用于与本文所述的组合物和方法联合的示例性醛固酮拮抗剂
另外包括美国专利No. 6,410,524中描述的那些，其公开内容经此引用并入本文。
剂的公开内容经此引用并入本文。醛固酮拮抗剂另外包括独自或与氢氯噻嗪组合的螺内
酯，和与其相关的化合物。可用于与本文所述的组合物和方法联合的示例性醛固酮拮抗剂
另外包括美国专利No. 6,410,524中描述的那些，其公开内容经此引用并入本文。
[0126] 在某些实施方案中，钾提升剂可配制在丸剂、片剂、胶囊、粉剂、液体或食物输送物中。钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，可以0.05毫克/天至600毫克/天，例如0.05至50、10至100、10至200、10至300、100至500、100至400、100至300、200至600、或300至600毫克/天（例如大约10毫克/天、20毫克/天、30毫克/天、40毫克/天、50毫克/天、60毫克/天、70毫克/天、80毫克/天、90毫克/天、100毫克/天、200毫克/天、300毫克/天、400毫克/天、500毫克/天或600毫克/天）的剂量给药。钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，可在1至30个剂型，如在1至24、2至20、2至15、2至12、2至9、3至8、2至7或3至6个剂型（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、
27、28、29和30）中给药于患者。钾提升剂可包装在药盒中。钾提升剂可配制为延长释放。
27、28、29和30）中给药于患者。钾提升剂可包装在药盒中。钾提升剂可配制为延长释放。
[0127] 附加治疗剂钾或钾提升剂可与一种或多种附加治疗剂组合给药。
[0128] 注意力缺陷和其它利多卡因无效病症具有其它疗法并已知通常与其它共病包括抑郁、焦虑、失眠和疼痛一起发生。因此，本发明的一个方面是通过上述方法之一治疗低血
清钾的患者也常用也可用于利多卡因无效病症例如SOS的患者的其它治疗剂治疗。
清钾的患者也常用也可用于利多卡因无效病症例如SOS的患者的其它治疗剂治疗。
[0129] 在一些实施方案中，该附加药剂是TAAR1激动剂，去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺的一种或多种的神经递质再摄取抑制剂，α-2肾上腺素能受体激动剂，单胺氧化酶抑制
剂，腺苷受体拮抗剂，各种草药或其它天然成分；巴比妥酸盐；苯二氮䓬类；催眠剂；抗组胺剂；吡唑并嘧啶类；5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂（SARI）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；β-阻滞剂；5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；三环类抗抑郁药（TCA）；
四环类抗抑郁药；抗精神病药；阿片类物质；叶酸治疗剂；躁狂症治疗剂；5-羟色胺调节剂和刺激剂（SMS）；维生素B3复合成分；甲状腺功能减退治疗剂；肌肉松弛剂；抗惊厥剂；NSAID；
和/或利尿剂和/或用于使可伴随着大剂量钾的胃不适最小化的成分。
剂，腺苷受体拮抗剂，各种草药或其它天然成分；巴比妥酸盐；苯二氮䓬类；催眠剂；抗组胺剂；吡唑并嘧啶类；5-羟色胺拮抗剂和再摄取抑制剂（SARI）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）；β-阻滞剂；5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；三环类抗抑郁药（TCA）；
四环类抗抑郁药；抗精神病药；阿片类物质；叶酸治疗剂；躁狂症治疗剂；5-羟色胺调节剂和刺激剂（SMS）；维生素B3复合成分；甲状腺功能减退治疗剂；肌肉松弛剂；抗惊厥剂；NSAID；
和/或利尿剂和/或用于使可伴随着大剂量钾的胃不适最小化的成分。
[0130] 合适的TAAR1激动剂的实例包括安非他明、左旋安非他明、右旋安非他明和赖氨酸安非他明。再摄取抑制剂的实例包括哌甲酯、右哌甲酯、atomexetine、莫达非尼、阿莫达非尼、安非他酮和文拉法辛。α-2肾上腺素能受体激动剂的实例包括可乐定和胍法辛。单胺氧
化酶抑制剂的实例包括司来吉兰、反苯环丙胺和苯乙肼。腺苷受体拮抗剂的实例包括咖啡
因、茶碱和可可碱。草药或其它天然成分的实例包括acontium napellus、巧克力、金鸡纳
（cinchona officinalis）、咖啡、多头鼠曲草（gnaphalium polycephalum）、瓜拉那、
guayusa、杜香（leduum palustre）、magnesia phosphorica、rhus toxicodendron、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青（yaupon）和阿拉伯茶（khat）。NSAID的实例包括阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔和罗美昔布。巴比妥酸盐的实例是司可巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥或仲丁巴比妥。苯二氮䓬类的实例是阿普
唑仑、地西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、氟西泮、阿地唑仑、艾司唑仑、flubromazolam、硝唑仑、pyrazolam、三唑仑或扎吡唑仑。催眠剂的实例是水合氯醛、右佐匹克隆、他司美琼、唑吡坦、雷美替胺、SAR、褪黑素、阿戈美拉汀、他司美琼、TIK-301或苏沃雷生。抗组胺剂的实例是阿伐斯汀、氮卓斯汀、阿伐斯汀、西替利嗪、苯海拉明、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、安其敏、卡比沙明、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、氯雷他定、羟嗪、氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、卢帕他定、曲吡那敏或曲普利啶。在一些实施方案中，抗组胺剂可与非甾体抗炎药（NSAID）组合给药。吡唑并嘧啶类的实例包括扎来普隆、茚地普隆、奥西普隆、地伐普隆或lorediplon。SARI的实例包括曲唑酮、萘法唑酮、美吡哌唑（mepiprazole）、鲁巴唑酮（lubazodone）、loriprazole或依托哌酮。SSRI的实例包括舍曲林、艾司西酞普兰、氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀。β-阻滞剂的实例包括普萘洛尔或阿替洛尔。SNRI的实例包括度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、atomozetine、米那普仑或左米那普仑。TCA的实例包括去甲替林、丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、二苯并环庚二烯、三甲丙咪嗪、多塞平、阿米替林/利眠宁、氯米帕明、阿米替林/奋乃静或普罗替林。四环类抗抑郁药的实例包括米氮平、马普替林或piperazino-azepine。抗精神病药的实例包括阿立哌唑、奥氮平、利培酮、帕利哌酮或依
匹哌唑（brexipiprazole）。阿片类物质的实例包括可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱
（oripavine）、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲基去氧吗啡、二苯甲酰吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、mppp、烯丙苯哌啶、安依痛（prodine）、pepap、二甲哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特（piritramide）、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮（levomethadyl acetate）、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、消旋甲啡烷、利非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多、艾沙度林（eluxadoline）、AP-237和7-羟基帽柱木碱。叶酸治疗剂的实例包括维生素B12和叶酸。躁狂症治疗剂的实例包括锂、喹硫平和丙戊酸盐。SMS的实例包括维拉佐酮和沃替西汀。维生素
B3复合成分的实例包括烟酸（尼克酸）和烟酰胺（尼克酰胺）。甲状腺功能减退治疗剂的实例是干粉甲状腺剂（desiccated thyroid）。肌肉松弛剂的实例包括环苯扎林或替扎尼定。抗
惊厥剂的实例包括拉莫三嗪、普瑞巴林或加巴喷丁。利尿剂包括(a) 噻嗪类利尿剂；(b) 袢
类利尿剂；(c) 保钾利尿剂；(d) 帕马溴；和(e) 甘露糖醇。噻嗪类利尿剂的实例包括吲达
帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、美托拉宗、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、泊利噻嗪或氢氟噻嗪。袢类利尿剂的实例包括布美他尼、thacrynic acid、托拉塞米或依他尼酸。保钾利尿剂的实例
包括氨苯蝶啶；螺内酯或阿米洛利。在一些实施方案中，保钾利尿剂与噻嗪类（例如氢氯噻
嗪）一起给药。用于使可伴随大剂量钾的胃不适最小化的成分包括次水杨酸铋、碳酸钙和雷
尼替丁。
化酶抑制剂的实例包括司来吉兰、反苯环丙胺和苯乙肼。腺苷受体拮抗剂的实例包括咖啡
因、茶碱和可可碱。草药或其它天然成分的实例包括acontium napellus、巧克力、金鸡纳
（cinchona officinalis）、咖啡、多头鼠曲草（gnaphalium polycephalum）、瓜拉那、
guayusa、杜香（leduum palustre）、magnesia phosphorica、rhus toxicodendron、茶、槲寄生、金丝桃、代茶冬青（yaupon）和阿拉伯茶（khat）。NSAID的实例包括阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸盐、氟芬那酸、托美丁、酮咯酸、双氯芬酸、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、塞来昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、依托考昔和罗美昔布。巴比妥酸盐的实例是司可巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、异戊巴比妥或仲丁巴比妥。苯二氮䓬类的实例是阿普
唑仑、地西泮、劳拉西泮、替马西泮、氯硝西泮、奥沙西泮、夸西泮、氟西泮、阿地唑仑、艾司唑仑、flubromazolam、硝唑仑、pyrazolam、三唑仑或扎吡唑仑。催眠剂的实例是水合氯醛、右佐匹克隆、他司美琼、唑吡坦、雷美替胺、SAR、褪黑素、阿戈美拉汀、他司美琼、TIK-301或苏沃雷生。抗组胺剂的实例是阿伐斯汀、氮卓斯汀、阿伐斯汀、西替利嗪、苯海拉明、比拉斯汀、溴苯海拉明、溴苯那敏、安其敏、卡比沙明、氯苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪、氯马斯汀、赛克利嗪、赛庚啶、右溴苯那敏、右氯苯那敏、茶苯海明、二甲茚定、多西拉敏、依巴斯汀、恩布拉敏、非索非那定、氯雷他定、羟嗪、氯苯甲嗪、米氮平、奥洛他定、奥芬那君、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、卢帕他定、曲吡那敏或曲普利啶。在一些实施方案中，抗组胺剂可与非甾体抗炎药（NSAID）组合给药。吡唑并嘧啶类的实例包括扎来普隆、茚地普隆、奥西普隆、地伐普隆或lorediplon。SARI的实例包括曲唑酮、萘法唑酮、美吡哌唑（mepiprazole）、鲁巴唑酮（lubazodone）、loriprazole或依托哌酮。SSRI的实例包括舍曲林、艾司西酞普兰、氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀。β-阻滞剂的实例包括普萘洛尔或阿替洛尔。SNRI的实例包括度洛西汀、文拉法辛、去甲文拉法辛、atomozetine、米那普仑或左米那普仑。TCA的实例包括去甲替林、丙咪嗪、阿莫沙平、地昔帕明、二苯并环庚二烯、三甲丙咪嗪、多塞平、阿米替林/利眠宁、氯米帕明、阿米替林/奋乃静或普罗替林。四环类抗抑郁药的实例包括米氮平、马普替林或piperazino-azepine。抗精神病药的实例包括阿立哌唑、奥氮平、利培酮、帕利哌酮或依
匹哌唑（brexipiprazole）。阿片类物质的实例包括可待因、吗啡、蒂巴因、东罂粟碱
（oripavine）、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、二乙酰二氢吗啡、乙酰丙酰吗啡、地索吗啡、甲基去氧吗啡、二苯甲酰吗啡、二氢可待因、乙基吗啡、异可待因、丁丙诺啡、埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、芬太尼、α甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼、哌替啶、凯托米酮、mppp、烯丙苯哌啶、安依痛（prodine）、pepap、二甲哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特、哌腈米特（piritramide）、美沙酮、地匹哌酮、左旋乙酰美沙酮（levomethadyl acetate）、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺、地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛、丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡、布托啡诺、纳布啡、左啡诺、左美沙芬、消旋甲啡烷、利非他明、薄荷醇、美普他酚、帽柱木碱、替利定、曲马多、他喷他多、艾沙度林（eluxadoline）、AP-237和7-羟基帽柱木碱。叶酸治疗剂的实例包括维生素B12和叶酸。躁狂症治疗剂的实例包括锂、喹硫平和丙戊酸盐。SMS的实例包括维拉佐酮和沃替西汀。维生素
B3复合成分的实例包括烟酸（尼克酸）和烟酰胺（尼克酰胺）。甲状腺功能减退治疗剂的实例是干粉甲状腺剂（desiccated thyroid）。肌肉松弛剂的实例包括环苯扎林或替扎尼定。抗
惊厥剂的实例包括拉莫三嗪、普瑞巴林或加巴喷丁。利尿剂包括(a) 噻嗪类利尿剂；(b) 袢
类利尿剂；(c) 保钾利尿剂；(d) 帕马溴；和(e) 甘露糖醇。噻嗪类利尿剂的实例包括吲达
帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、氯噻嗪、美托拉宗、甲氯噻嗪、苄氟噻嗪、泊利噻嗪或氢氟噻嗪。袢类利尿剂的实例包括布美他尼、thacrynic acid、托拉塞米或依他尼酸。保钾利尿剂的实例
包括氨苯蝶啶；螺内酯或阿米洛利。在一些实施方案中，保钾利尿剂与噻嗪类（例如氢氯噻
嗪）一起给药。用于使可伴随大剂量钾的胃不适最小化的成分包括次水杨酸铋、碳酸钙和雷
尼替丁。
[0131] 附加治疗剂进一步包括卡马西平、匹莫林、丁螺环酮、对乙酰氨基酚和美他多辛。
[0132] 如本领域中已知，这些药剂的某些也已知是兴奋剂（例如安非他明、哌甲酯、莫达非尼、咖啡因和类似药剂）。
[0133] 药物组合物、药盒和给药途径本发明还提供药物组合物和配制在药盒中的药物组合物。
[0134] 本文所述的化合物的给药可以通过带来治疗的任何合适的手段。本文所述的治疗剂可以以适当的量包含在一种或多种合适的载体物质中并可以以组合物总重量的总计1-
95重量%的量存在。如果适当，该组合物可以以适合口服、肠胃外（例如肌肉内）、直肠、皮肤、皮下、真皮下（具有或没有定制剂量递送模式）、局部、透皮（例如贴剂、贴剂泵（patch
pump））、透粘膜、颊含、舌下、鼻部、阴道、硬膜外、经耳或经眼给药的剂型或通过注射（例如皮下、肌肉内和静脉内）、吸入或与鼻或口腔粘膜直接接触（如舌下或颊含）来提供。在某些实施方案中，该药剂（dosage）配制为延长释放，例如经4、6、8、10、12、16、18、20、22或24小时的时期。
95重量%的量存在。如果适当，该组合物可以以适合口服、肠胃外（例如肌肉内）、直肠、皮肤、皮下、真皮下（具有或没有定制剂量递送模式）、局部、透皮（例如贴剂、贴剂泵（patch
pump））、透粘膜、颊含、舌下、鼻部、阴道、硬膜外、经耳或经眼给药的剂型或通过注射（例如皮下、肌肉内和静脉内）、吸入或与鼻或口腔粘膜直接接触（如舌下或颊含）来提供。在某些实施方案中，该药剂（dosage）配制为延长释放，例如经4、6、8、10、12、16、18、20、22或24小时的时期。
[0135] 该药物组合物和给药途径可以是例如片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶，包括水凝胶、糊剂、软膏、乳膏、膏药（plasters）、灌服剂（drenches）、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂或气雾剂的形式。
[0136] 在一些实施方案中，该组合物可以是容纳大块钾盐的食物输送物，例如食品（例如医疗食品）或饮料制剂的形式（例如治疗剂混入适当低糖和低盐的营养棒中以避免降低血
清钾的胰岛素效应；和以避免钠摄入飙升的方式）。
清钾的胰岛素效应；和以避免钠摄入飙升的方式）。
[0137] 这些成分可以以尽可能容易和可靠地依从所要求的治疗方案的方式（例如在药盒中）制备和包装。在本发明的药盒中，当存在多种药剂时，活性剂可配制在一起或不配制在
一起。药盒中的钾可配制在食物输送物中或用于延长释放。
一起。药盒中的钾可配制在食物输送物中或用于延长释放。
[0138] 当对于至少一剂配制在一起时，该药盒包括多剂。在一个实施方案中，当存在附加治疗剂（例如兴奋剂或升血压药）时，该药盒包括比钾提升剂例如肾素-血管紧张素-醛固酮
系统拮抗剂或比钾少的剂数的附加药剂。例如，该药盒可包括成对剂数的另一治疗剂和钾
提升剂例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾，以及另外一剂要在睡前服用的钾提
升剂例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾。或者，该药盒可包括多剂组合药剂，以
及要在睡前给药的包括钾提升剂例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾但不包括
附加药剂的另外一剂。不包括附加药剂的这剂可具有不同外观、形状或形式以供区分。
系统拮抗剂或比钾少的剂数的附加药剂。例如，该药盒可包括成对剂数的另一治疗剂和钾
提升剂例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾，以及另外一剂要在睡前服用的钾提
升剂例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾。或者，该药盒可包括多剂组合药剂，以
及要在睡前给药的包括钾提升剂例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾但不包括
附加药剂的另外一剂。不包括附加药剂的这剂可具有不同外观、形状或形式以供区分。
[0139] 该组合物可根据常规制药实践配制（参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2012, 22nd ed.)和The United States Pharmacopeia: The
National Formulary (2015, USP 38 NF 33)。
National Formulary (2015, USP 38 NF 33)。
[0140] 各化合物可以以本领域中已知的各种方式配制。例如，本文所述的治疗剂可配制在一起或分开配制。独立或分开配制的药剂可以以药盒形式包装在一起。非限制性实例包
括但不限于含有例如食物输送物和丸剂、两种丸剂、一种丸剂和一种粉剂、一种栓剂和一种
在小瓶中的液体、两种局部乳膏等的药盒。该药盒可包括有助于将单位剂量给药于患者的
任选组件，如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量药盒可含有关于组合物的制备和给药的说明书。
括但不限于含有例如食物输送物和丸剂、两种丸剂、一种丸剂和一种粉剂、一种栓剂和一种
在小瓶中的液体、两种局部乳膏等的药盒。该药盒可包括有助于将单位剂量给药于患者的
任选组件，如用于重构粉末形式的小瓶、用于注射的注射器、定制IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量药盒可含有关于组合物的制备和给药的说明书。
[0141] 药盒可制造为用于一个患者的单次使用单位剂量、用于特定患者的多次使用（以恒定剂量或其中单个化合物的效力可能随治疗进展而变）；或药盒可含有适合给药于多个
患者的多剂（“散装包装”）。药盒组分可组装在纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。药盒可包装为单日使用，例如每天给药2至6剂，持续一周，例如给药1至6剂持续7天，在上学周/工作周使用，例如给药1至6剂持续5天，或周末使用，例如给药1至6剂持续3天。
患者的多剂（“散装包装”）。药盒组分可组装在纸盒、泡罩包装、瓶、管等中。药盒可包装为单日使用，例如每天给药2至6剂，持续一周，例如给药1至6剂持续7天，在上学周/工作周使用，例如给药1至6剂持续5天，或周末使用，例如给药1至6剂持续3天。
[0142] 用于口服使用的制剂包括含有与无毒可药用赋形剂混合的活性成分的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填料（例如甘露糖醇或微晶纤维素）；造粒剂和崩解剂（例
如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、藻酸盐或藻酸）；粘合剂（例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇）；和润滑剂、助流剂和抗粘着剂（例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石）。其它可药用赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素、藻酸盐或藻酸）；粘合剂（例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇）；和润滑剂、助流剂和抗粘着剂（例如硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石）。其它可药用赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、湿润剂、缓冲剂等。
[0143] 两种或更多种化合物可一起混合在片剂、胶囊或其它载体中，或可分隔。在一个实例中，第一种化合物包含在片剂内部，第二种化合物在外部，从而在第一种化合物释放前释
放相当大部分的第二种化合物。
放相当大部分的第二种化合物。
[0144] 用于口服使用的制剂也可作为咀嚼片剂，或作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂（例如微晶纤维素或高岭土）混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成
分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。可以使用例如混合机、流化床装置
或喷雾干燥设备以常规方式使用上文在片剂和胶囊下提到的成分制备粉末、颗粒剂和丸
剂。
分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。可以使用例如混合机、流化床装置
或喷雾干燥设备以常规方式使用上文在片剂和胶囊下提到的成分制备粉末、颗粒剂和丸
剂。
[0145] 可以通过化合物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂的适当包衣或通过将该化合物并入适当的基质中来实现溶出控制或扩散控制释放。控释包衣可包括上文提到的包衣物质的
一种或多种和/或例如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸系树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/
或聚乙二醇。在控释基质制剂中，基质材料也可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬
脂醇、carbopol 934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代氟碳化合物。
一种或多种和/或例如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸系树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/
或聚乙二醇。在控释基质制剂中，基质材料也可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬
脂醇、carbopol 934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代氟碳化合物。
[0147] 固体形式的可食用食品可由原始或烘焙的可食用食品的标准成分，如干果、坚果和各种谷物制成。重要地，需要仔细考虑盐和碳水化合物的含量以避免降低钾的益处。
[0148] 如果适当，适合局部施用的组合物可配制为可用的局部组合物，例如乳膏、软膏、糊剂、洗液、凝胶、溶液、混悬剂、喷雾剂、泡沫剂、贴剂或酊剂。局部组合物可经皮或透皮给药。典型的局部组合物在适合局部施用于皮肤的可药用载体中配制。这样的载体的实例包
括水、醇或油或其混合物。可用于局部组合物的进一步的赋形剂包括着色剂、染料、香料、除臭剂、增稠剂、抗氧化剂、溶剂、表面活性剂、洗涤剂、胶凝剂、填料、粘度控制剂、防腐剂、湿润剂、增湿剂、软化剂、水化剂、螯合剂、张力调节剂、增溶辅料、分散剂、渗透增强剂、增塑剂、防腐剂、稳定剂、破乳剂、润湿剂、防晒剂、乳化剂和收敛剂。
括水、醇或油或其混合物。可用于局部组合物的进一步的赋形剂包括着色剂、染料、香料、除臭剂、增稠剂、抗氧化剂、溶剂、表面活性剂、洗涤剂、胶凝剂、填料、粘度控制剂、防腐剂、湿润剂、增湿剂、软化剂、水化剂、螯合剂、张力调节剂、增溶辅料、分散剂、渗透增强剂、增塑剂、防腐剂、稳定剂、破乳剂、润湿剂、防晒剂、乳化剂和收敛剂。
[0150] 用于鼻部给药的组合物可方便地配制为气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉剂。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水溶剂中的溶液或微细悬浮液并通常以单
剂或多剂的量以无菌形式存在于密封容器中，所述密封容器可采取药筒或再灌注形式以与
雾化装置一起使用。或者，该密封容器可以是一体分配装置，如单剂量鼻吸入器或配有要在
使用后弃置的计量阀的气雾剂分配器。如果该剂型包含气雾剂分配器，其含有抛射剂，所述
抛射剂可以是压缩气体，如压缩空气，或有机抛射剂，如氟氯烃。气雾剂剂型也可以采取泵
雾化器的形式。
剂或多剂的量以无菌形式存在于密封容器中，所述密封容器可采取药筒或再灌注形式以与
雾化装置一起使用。或者，该密封容器可以是一体分配装置，如单剂量鼻吸入器或配有要在
使用后弃置的计量阀的气雾剂分配器。如果该剂型包含气雾剂分配器，其含有抛射剂，所述
抛射剂可以是压缩气体，如压缩空气，或有机抛射剂，如氟氯烃。气雾剂剂型也可以采取泵
雾化器的形式。
[0151] 适合颊含或舌下给药的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中活性成分与载体，如糖、阿拉伯树胶、黄蓍胶或明胶和甘油一起配制。用于直肠或阴道给药的组合物方便地为含
有常规栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
有常规栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
[0152] 通常，当给药于人时，独自或组合的任何化合物的剂量取决于该化合物的性质，并且可由本领域技术人员容易地确定并描述在本文中。
[0153] 如本文所述的组合疗法中的各药物的给药可独立地为每天一次或多次，持续例如一天至一年或更久（例如至少1周、2周、3周、4周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、
7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月），并且甚至可为患者终生。
7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月），并且甚至可为患者终生。
[0154] 在一些实施方案中，该制剂包括各种改进生物利用率，例如肠道吸收的方法，包括（但不限于）结晶固体制剂、非晶制剂、脂质制剂和自乳化体系。
[0155] 治疗方法本文所述的组合物可用于治疗利多卡因无效病症或低钾血病症。本发明与或不与附加
药剂一起给予钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，或钾，以治疗这些病
症。当使用多种药剂时，给药可在相同或不同剂型中进行。当使用两种或更多种药剂时，它
们也可以在或不在相同时间点给药。例如，药剂可在彼此的6小时内，例如在3、2、1、0.5或
0.25小时内给药。当治疗剂是兴奋剂（例如安非他明、哌甲酯、莫达非尼、咖啡因或类似药
剂）时，该方法优选包括主要在清醒期间给予兴奋剂以发挥效力。例如，在就寝时间的6小时内，例如在3、2或1小时内给予的任何剂可能不包括兴奋剂，以便患者正常睡眠。优选地，当肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾共同给药时，降低通常为治疗利多卡因无效病症
或低钾血病症而给予的治疗剂的量；例如，将另一治疗剂的量降低至少25、50、75、80、85、90或95%。
药剂一起给予钾提升剂，例如肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂，或钾，以治疗这些病
症。当使用多种药剂时，给药可在相同或不同剂型中进行。当使用两种或更多种药剂时，它
们也可以在或不在相同时间点给药。例如，药剂可在彼此的6小时内，例如在3、2、1、0.5或
0.25小时内给药。当治疗剂是兴奋剂（例如安非他明、哌甲酯、莫达非尼、咖啡因或类似药
剂）时，该方法优选包括主要在清醒期间给予兴奋剂以发挥效力。例如，在就寝时间的6小时内，例如在3、2或1小时内给予的任何剂可能不包括兴奋剂，以便患者正常睡眠。优选地，当肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂或钾共同给药时，降低通常为治疗利多卡因无效病症
或低钾血病症而给予的治疗剂的量；例如，将另一治疗剂的量降低至少25、50、75、80、85、90或95%。
[0156] 为了评估患者是否具有利多卡因无效病症，本领域技术人员可测定患者是否对利多卡因麻醉敏感，例如，如PCT公开No. WO2017/035470中所述。可使用已知方法进行低钾血
病症、注意力障碍、阿斯伯格综合征、感觉过度刺激综合征（SOS）、感觉处理障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛综合征和/或经前期综合征的诊断。
实施例
病症、注意力障碍、阿斯伯格综合征、感觉过度刺激综合征（SOS）、感觉处理障碍、纤维肌痛、各种其它疼痛综合征和/或经前期综合征的诊断。
实施例
[0157] 基于我们的研究和与我们的讨论，利多卡因无效病症的患者已在他们私人医生的护理下在标示外使用钾和钾提升药治疗。这些患者报告该方法“简直就是奇迹”（中年律
师）、他们的孩子“停止与老师对抗”（10岁男孩的母亲）和该治疗“在多个月后在相同剂量下持续有效”（中年女性）。
师）、他们的孩子“停止与老师对抗”（10岁男孩的母亲）和该治疗“在多个月后在相同剂量下持续有效”（中年女性）。
[0158] 也在安慰剂对照试验中评估了在治疗利多卡因无效病症中使用钾的效力。该试验具有2组群（arm），利多卡因敏感（有效）和利多卡因不敏感（无效）。在各组群内，对象在一对一分配（1-to-1 allocation）中随机分成治疗组或对照组。使用非侵入性无痛测试在舌头
上施加利多卡因后用味道评估利多卡因效力。对利多卡因味道不敏感的ADHD人群中的钾补
充效力进行评估并使用ADHD-RS-V, Quotient的随机研究设计（http://www.quotient-
adhd.com/；Infante等人2015, Teicher等人2012））和CGI测试与利多卡因有效的ADHD对象
比较。
上施加利多卡因后用味道评估利多卡因效力。对利多卡因味道不敏感的ADHD人群中的钾补
充效力进行评估并使用ADHD-RS-V, Quotient的随机研究设计（http://www.quotient-
adhd.com/；Infante等人2015, Teicher等人2012））和CGI测试与利多卡因有效的ADHD对象
比较。
[0159] 其它实施方案尽管已结合其具体实施方案描述了本发明，但要理解的是其能够进一步修改并且本申
请意在涵盖本发明的任何变动、应用或调整并落在权利要求书的范围内，所述变动、应用或
调整大致遵循本发明的原理并且包括属于本发明所涉领域内的已知或常规实践且可适用
于上文阐述的基本特征的与本发明的这类偏差。
请意在涵盖本发明的任何变动、应用或调整并落在权利要求书的范围内，所述变动、应用或
调整大致遵循本发明的原理并且包括属于本发明所涉领域内的已知或常规实践且可适用
于上文阐述的基本特征的与本发明的这类偏差。
[0160] 其它实施方案在权利要求内。
[0161] 参考文献Burcu M, Zito J, Metcalfe L等人(2016)
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