减食欲剂化合物
阅读：983发布：2020-06-20
专利汇可以提供减食欲剂化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种减食欲剂，所述减食欲剂含有具有DGAT抑制活性(DGAT1抑制活性)的化合物或其前药或其药用盐作为有效成分。本发明提供减肥药，所述减肥药是不直接作用于中枢神经系统并且在活性方面是令人满意的减食欲剂，并且提供一种 预防 或 治疗 肥胖症 的治疗策略。，下面是减食欲剂化合物专利的具体信息内容。
1.一种减食欲剂，该减食欲剂包含具有DGAT(二酰甘油酰基转移酶)抑制 活性的化合物或其前药或其药用盐作为活性成分。
2.权利要求1的减食欲剂，其中所述具有DGAT抑制活性的化合物是由 下式(1)表示的化合物：
其中
X是C(R1)或N，
其中R1是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团， C1-8氟烷基基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，C(O)Ra，CO2Ra或 C(O)NRaRb，其中Ra和Rb是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷 基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团或芳 基C1-4烷基基团；
Y是C(R1)，C(R2)(R2)，N或N(R2)，
其中R1如上定义，并且每个R2独立地是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8 链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，C(O)Ra，CO2Ra， C(O)NRaRb，芳基基团或芳基C1-4烷基基团，其中Ra和Rb如上定义； Z是O或S；
W1是任选地取代的C3-8亚环烷基基团，任选地取代的C3-8亚杂环烷基基 团，任选地取代的亚芳基基团或任选地取代的亚杂芳基基团；
W2是任选地取代的C3-8环烷基基团，任选地取代的C3-8杂环烷基基团， 任选地取代的芳基基团或任选地取代的杂芳基基团；
L1是单键，C1-4亚烷基基团，C2-4亚链烯基基团，O，C(O)N(Ra)或 N(Ra)C(O)，其中Ra如上定义；
L2是单键，O，C1-4亚烷基基团，C2-4亚链烯基基团，C1-4亚杂烷基基 团，C(O)N(Ra)或N(Ra)C(O)，其中Ra如上定义；
m是0或1；
当m是1并且L2是单键时，W2的取代基可以与W1的取代基一起形 成5-7元环，该5-7元环与W1缩合并且形成稠环或与W2一起形成螺环； R3和R4是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链 烯基基团，C2-8炔基基团，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb或C1-4亚烷基-ORa 基团，其中Ra和Rb如上定义，或R3和R4可以和与其结合的碳原子形成 3-6元环；或
R2，R3或R4可以与W1一起形成5-7元环，在该环中任选地具有1-3个选 自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；
R5和R6是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链 烯基基团，C2-8炔基基团，C(O)Ra或CO2Ra，其中Ra如上定义，R5和R6可 以与结合于其上的氮原子一起形成含N的5-7元环，或，当X是C(R1)时， R5或R6可以与R1一起形成含N的5-7元环，其中N可以被R5或R6取 代；
R7是氢原子，C1-8烷基基团，C1-4卤烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔 基基团，C(O)Ra，ORa或NRaRb，其中Ra和Rb如上定义，或当X是C(R1)时，R7可以与R1一起形成5-7元环；并且
是单键或双键；
条件是排除下列化合物：
其中R8是氢原子，硝基基团，氯原子，甲氧基基团，甲基基团或苯基基 团。
3.权利要求1的减食欲剂，其中所述具有DGAT抑制活性的化合物是由 下式(2)表示的化合物：
其中
X’和Y’
是相同的或不同的并且各自是单键，C1-4亚烷基基团，C2-4亚杂烷基 基团，-O-，-CO2-，-S(O)k-，-C(O)-，-NR7’-，-C(O)NR7’-，-N(R8’)C(O)NR7’-， -N(R7’)CO2-，-SO2NR7’-，-N(R8’)SO2NR7’-，-NR7’C(O)-，-O-C(O)N(R7’)-或 -NR7’SO2-，
其中R7’和R8’是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， 芳基基团或芳基C1-4烷基基团并且k是0或1-2的整数；
R1’是氢原子，卤素原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔 基基团，C1-8氟烷基基团，C3-8环烷基基团，C2-8杂烷基基团，C2-8杂 链烯基基团，C3-8杂环烷基基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，杂芳基 基团，ORa’，SRa’，C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)NRa’Rb’，SO2Ra’，SO2NRa’Rb’， 硝基基团或氰基基团，其中Ra’和Rb’是相同的或不同的并且各自是氢原 子，C1-8烷基基团，C3-8环烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基团；
R2’是C1-8烷基基团，芳基C1-4烷基基团，ORa’，卤素原子，硝基基 团，NRa’Rb’，氰基基团或W1’，其中W1’是
其中R9和R10是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团或芳基 C1-4烷基基团，或R9和R10可以连接以形成5-7元环，所述5-7元环任选 地在环中具有1-3个杂原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子， R11是氢原子，C1-8烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基团，并且Ra’ 和Rb’如上定义；或
R1’和R2’
可以连接以形成5-7元环，所述5-7元环任选地在环中具有选自氮原 子、氧原子和硫原子的一个杂原子；
R3’是氢原子，C1-8烷基基团，芳基C1-4烷基基团，ORa’，卤素原子，硝 基基团，NRa’Rb，氰基基团或W2’，其中W2’是
其中R9，R10和R11如上定义，并且Ra’和Rb’如上定义；或 R2’和R3’
可以连接以形成5-7元环，所述5-7元环在环中任选地具有选自氮原 子、氧原子和硫原子的一个杂原子；
R4’是C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-4氟烷基基 团，C2-8杂烷基基团，C2-8杂链烯基基团，C3-8环烷基基团，C3-8杂环烷基 基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，杂芳基基团，ORa’，SRa’，NRa’Rb’， C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)NRa’Rb’，SO2Ra’或SO2NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’ 如上定义；
R5’是氢原子，C1-8烷基基团，C1-8氟烷基基团，C3-8环烷基基团， C2-8杂烷基基团，C2-8杂链烯基基团，C3-8杂环烷基基团，芳基基团， 芳基C1-4烷基基团，杂芳基基团，卤素原子，ORa’，NRa’Rb’，氰基基团， C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)NRa’Rb’，OC(O)Ra’，OCO2Rc，OC(O)NRa’Rb’， NRa’C(O)Rb’，NRa’CO2Rc或NRa’C(O)NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’如上定义 并且Rc是C1-8烷基基团，C3-8环烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基 团；和
R6’是ORd，NRdRe或S(O)m’Rd，
其中Rd和Re是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，C(O)Rf，芳基基团或 芳基C1-4烷基基团，m’是0或1-2的整数，其中Rf是氢原子，C1-8烷基 基团，氨基基团，C1-4烷基氨基基团，二(C1-4烷基)氨基基团，芳基C1-4烷 基基团或C1-8烷氧基基团，或当Ra’是NRdRe时，Rd和Re可以与结合于 其上的氮原子一起形成含N的4-7元杂环，其中所述环可以进一步包含1 或2个杂原子，所述杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。
4.权利要求1的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下式 (3)表示的化合物：
其中R是C5-25烷基基团或C5-25链烯基基团，并且ScoA显示这样的残基， 所述残基是缺乏末端巯基基团的氢原子的辅酶A。
5.权利要求1的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下式 (4)表示的化合物：
其中，当R1”是氢原子时，R2”是甲基基团或异丙基基团，并且当R1”是甲 基基团时，R2”是甲基基团。
6.权利要求1的减食欲剂，其中所述具有DGAT抑制活性的化合物是由 下式(5)表示的化合物：
其中R’是羟基基团或乙酰氧基基团。
7.权利要求1的减食欲剂，其中所述具有DGAT抑制活性的化合物是由 下式(6)表示的化合物：
其中R1是苯基基团或卤素取代的苯基基团，R2是氢原子，C1-6烷基 基团，羧基基团，C1-6烷氧基-羰基基团，氰基基团，C1-6烷基-氨基甲酰基 基团，N，N-二(C1-6烷基)-氨基甲酰基基团或吡咯烷羰基基团，并且R3是 C1-6烷基基团。
8.一种抑制食欲的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的权利要求1 -7中任一项的减食欲剂。
9.一种治疗或预防肥胖症的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的权 利要求1-7中任一项的减食欲剂。
10.一种治疗或预防高脂血症的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量 的权利要求1-7中任一项的减食欲剂。
11.一种治疗或预防糖尿病的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 权利要求1一7中任一项的减食欲剂。
12.一种治疗或预防动脉硬化的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量 的权利要求1-7中任一项的减食欲剂。
13.一种治疗或预防冠心病的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 权利要求1-7中任一项的减食欲剂。
14.一种治疗或预防高血压的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 权利要求1-7中任一项的减食欲剂。
15.权利要求9的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于肥胖 症的其它治疗剂。
16.权利要求15的方法，其中所述用于肥胖症的其它治疗剂是选自由马吲 哚，奥利司他和西布曲明组成的组的一种或多种药物。
17.权利要求10的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于高脂 血症的其它治疗剂。
18.权利要求17的方法，其中所述其它的用于高脂血症的治疗剂是斯特汀 药物。
19.权利要求18的方法，其中所述斯特汀药物是选自由下列各项组成的组 的一种或多种药物：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐 他汀，西立伐他汀，匹伐他汀，nisvastatin和罗苏伐他汀。
20.权利要求17的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是fibrate药 物。
21.权利要求20的方法，其中所述fibrate药物是选自由氯贝丁酯，克利贝 特，sinfibrate，非诺贝特，苯扎贝特和吉非贝齐组成的组的一种或多种药 物。
22.权利要求17的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是普罗布考。
23.权利要求17的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是烟酸。
24.权利要求17的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是胆甾醇吸 收抑制剂。
25.权利要求24的方法，其中所述胆甾醇吸收抑制剂是选自由依泽替米贝， colestimide，考来烯胺和考来替泊组成的组的一种或多种药物。
26.权利要求17的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是选自由 MTP抑制剂，ACAT抑制剂和CETP抑制剂组成的组的一种或多种药 物。
27.权利要求11的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于糖尿 病的其它治疗剂。
28.权利要求27的方法，其中所述用于糖尿病的其它治疗剂是选自由胰岛 素制剂、磺酰脲、胰岛素促分泌素，磺胺，双胍，α葡萄糖苷酶抑制剂和 胰岛素敏化剂组成的组的一种或多种药物。
29.权利要求27的方法，其中所述用于糖尿病的其它治疗剂是选自由胰岛 素，格列本脲，甲苯磺丁脲，格列吡脲，醋磺己脲，格列美脲，妥拉磺脲， 格列齐特，那格列奈，格列丁唑，盐酸二甲双胍，盐酸丁福明，伏格列波 糖，阿卡波糖和盐酸吡格列酮组成的组的一种或多种药物。
30.权利要求12的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于动脉 硬化的其它治疗剂。
31.权利要求13的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于冠心 病的其它治疗剂。
32.权利要求14的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于高血 压的其它治疗剂。
33.权利要求32的方法，其中所述用于高血压的其它治疗剂是选自由髓袢 利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，Ca拮抗剂， β阻断药，αβ阻断药和α阻断药组成的组的一种或多种药物。
34.权利要求32的方法，其中所述用于高血压的其它治疗剂是选自由下列 各项组成的组的一种或多种药物：呋塞米缓释制剂，卡托普利，卡托普利 缓释制剂，马来酸依那普利，阿拉普利，盐酸地拉普利，西拉普利，赖诺 普利，盐酸banazepril，盐酸咪达普利，盐酸替莫普利，盐酸喹那普利， trandrapril，培哚普利特丁胺，氯沙坦钾，坎地沙坦西酯，盐酸尼卡地平， 盐酸尼卡地平缓释制剂，尼伐地平，硝苯地平，硝苯地平缓释制剂，盐酸 贝尼地平，盐酸地尔硫，盐酸地尔硫缓释制剂，尼索地平，尼群地平， 盐酸马尼地平，盐酸巴尼地平，盐酸依福地平，苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)，非洛地平，西尼地平，阿雷地平，盐酸普萘洛尔，盐酸普萘洛 尔缓释制剂，吲哚洛尔，吲哚洛尔缓释制剂，盐酸茚诺洛尔，盐酸卡替洛 尔，盐酸卡替洛尔缓释制剂，盐酸布尼洛尔，盐酸布尼洛尔缓释制剂，阿 替洛尔，盐酸醋丁洛尔，酒石酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔缓释制剂，尼 普地洛，硫酸喷布洛尔，盐酸替利洛尔，卡维地洛，富马酸比索洛尔，盐 酸倍他洛尔，盐酸塞利洛尔，丙二酸波吲洛尔，盐酸贝凡洛尔，盐酸拉贝 洛尔，盐酸阿罗洛尔，盐酸氨磺洛尔，盐酸哌唑嗪，盐酸特拉唑嗪，甲磺 酸多沙唑嗪，盐酸布那唑嗪，盐酸布那唑嗪缓释制剂，乌拉地尔和甲磺酸 酚妥拉明。
技术领域
本发明涉及具有DGAT(二酰甘油酰基转移酶)抑制活性(例如，DGAT1 抑制活性)的化合物的减食欲作用。此外，本发明涉及这些DGAT抑制剂(例 如，DGAT1抑制剂)和各种药物的组合应用。
背景技术
已知各种脑内神经活动和神经递质参与人和动物中的食欲的控制。这 些神经活动受到生化、神经或内分泌信号的影响，所述信号发生在营养消 化、吸收、代谢和贮存的过程中。
本身作为养分，或脂肪、肌肉和肝中的代谢物的糖和脂质导致生化信 号，所述生化信号促进性或抑制性地作用于涉及食欲的大脑神经活动。
还已知的是，在糖和脂质的消化和吸收过程中，通过胃肠道的化学受 体或来自肠丛的内分泌信号(例如，CCK，GLP1，肠抑素，ApoAIV等)或神 经信号影响胃肠功能和脑神经活动。
而且，已知的是，作为脂肪贮存器官的脂肪组织，随着脂肪的贮存和 消耗，产生内分泌信号或生化信号，诸如瘦蛋白，脂连蛋白和游离脂肪酸。 认为单独的这些信号或信号的协同组合影响控制食欲的中枢神经系统。
期望DGAT1抑制剂通过抑制胃肠道中的甘油三酯再合成来抑制脂肪 的吸收，并改变影响胃肠道或脑功能的上述提及的信号。
此外，期望所述DGAT1抑制剂通过抑制脂肪组织中的甘油三酯的再合 成来改变生化或内分泌信号。
而且，已经报道DGAT1缺陷型小鼠显示脑功能对于瘦蛋白的增加的 敏感性，所述瘦蛋白是来自脂肪组织的减肥因子。因此，通过施用DGAT1 抑制剂来期望相似的效果。
同时，作为具有DGAT抑制活性的化合物，下面的化合物是已知的。
已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如，WO2004/47755， 在本申请的优先权日之后公开)
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而，其根本未包含如在本申请中 的DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
例如，已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-H5-213985)。
该参考文献公开了ACAT和DGAT的抑制。然而其根本未包含如在本 申请中的由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
类似地，公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-H8-182496)。
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而其根本未包含如在本申请中的 由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
此外，已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， WO00/58491)。
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而，其根本未包含如在本申请中 的由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
而且，已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-2004-67635)。
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而，其根本未包含如在本申请中 的由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
作为具有减食欲作用的化合物，已经公开了ApoB分泌/MTP(微粒体三 酰甘油转移蛋白)抑制剂(例如，JP-A-2001-181209)。作为这样的化合物， 例如，已经公开了下式。
具体地，已经公开了下面的化合物。
该参考文献没有公开这些化合物具有DGAT抑制活性。
此外，该参考文献公开了类似的化合物被公开具有对小肠的脂肪吸收 的抑制作用，但是未公开这些化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-2001-172180)。
尽管目前正在进行减肥药物的开发，它们在活性方面并不令人满意。 还正在进行预防或治疗肥胖症的减食欲药剂的开发。然而，由于大多数这 些减食欲药剂直接作用在中枢神经系统上，并且副作用令人担忧，因此， 急切需要开发不直接作用在中枢神经系统上的减食欲药剂。
本发明待解决的问题是提供减肥药，和用于预防或治疗肥胖症的治疗 策略，所述减肥药是不直接作用在中枢神经系统上并且在活性方面令人满 意的减食欲药剂。
本身作为养分，或脂肪、肌肉和肝中的代谢物的糖和脂质导致生化信 号，所述生化信号促进性或抑制性地作用于涉及食欲的大脑神经活动。
还已知的是，在糖和脂质的消化和吸收过程中，通过胃肠道的化学受 体或来自肠丛的内分泌信号(例如，CCK，GLP1，肠抑素，ApoAIV等)或神 经信号影响胃肠功能和脑神经活动。
而且，已知的是，作为脂肪贮存器官的脂肪组织，随着脂肪的贮存和 消耗，产生内分泌信号或生化信号，诸如瘦蛋白，脂连蛋白和游离脂肪酸。 认为单独的这些信号或信号的协同组合影响控制食欲的中枢神经系统。
期望DGAT1抑制剂通过抑制胃肠道中的甘油三酯再合成来抑制脂肪 的吸收，并改变影响胃肠道或脑功能的上述提及的信号。
此外，期望所述DGAT1抑制剂通过抑制脂肪组织中的甘油三酯的再合 成来改变生化或内分泌信号。
而且，已经报道DGAT1缺陷型小鼠显示脑功能对于瘦蛋白的增加的 敏感性，所述瘦蛋白是来自脂肪组织的减肥因子。因此，通过施用DGAT1 抑制剂来期望相似的效果。
同时，作为具有DGAT抑制活性的化合物，下面的化合物是已知的。
已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如，WO2004/47755， 在本申请的优先权日之后公开)
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而，其根本未包含如在本申请中 的DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
例如，已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-H5-213985)。
该参考文献公开了ACAT和DGAT的抑制。然而其根本未包含如在本 申请中的由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
类似地，公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-H8-182496)。
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而其根本未包含如在本申请中的 由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
此外，已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， WO00/58491)。
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而，其根本未包含如在本申请中 的由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
而且，已经公开了下面的化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-2004-67635)。
该参考文献公开了DGAT的抑制。然而，其根本未包含如在本申请中 的由DGAT的抑制所导致的减食欲作用的公开内容。
作为具有减食欲作用的化合物，已经公开了ApoB分泌/MTP(微粒体三 酰甘油转移蛋白)抑制剂(例如，JP-A-2001-181209)。作为这样的化合物， 例如，已经公开了下式。
具体地，已经公开了下面的化合物。
该参考文献没有公开这些化合物具有DGAT抑制活性。
此外，该参考文献公开了类似的化合物被公开具有对小肠的脂肪吸收 的抑制作用，但是未公开这些化合物具有DGAT抑制活性(例如， JP-A-2001-172180)。
尽管目前正在进行减肥药物的开发，它们在活性方面并不令人满意。 还正在进行预防或治疗肥胖症的减食欲药剂的开发。然而，由于大多数这 些减食欲药剂直接作用在中枢神经系统上，并且副作用令人担忧，因此， 急切需要开发不直接作用在中枢神经系统上的减食欲药剂。
本发明待解决的问题是提供减肥药，和用于预防或治疗肥胖症的治疗 策略，所述减肥药是不直接作用在中枢神经系统上并且在活性方面令人满 意的减食欲药剂。
发明内容
鉴于上面提及的问题，本发明人已经深入研究尝试发现有效的减食欲 剂并令人惊奇地发现具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合 物具有显著的减食欲活性，这导致了本发明的完成。
更具体地，本发明提供下列[1]-[33]：
[1]一种减食欲剂，其包含具有DGAT(二酰甘油酰基转移酶)抑制活性的化 合物或其前药或其药用盐作为有效成分。
[2]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 面的式(1)所代表的化合物：
其中
X是C(R1)或N，
其中R1是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团， C1-8氟烷基基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，C(O)Ra，CO2Ra或 C(O)NRaRb，其中Ra和Rb是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷 基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团，或 芳基C1-4烷基基团；
Y是C(R1)，C(R2)(R2)，N或N(R2)，
其中R1如上定义，并且每个R2独立地是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8 链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，C(O)Ra，CO2Ra， C(O)NRaRb，芳基基团或芳基C1-4烷基基团，其中Ra和Rb如上定义；
Z是O或S；
W1是任选地取代的C3-8亚环烷基基团，任选地取代的C3-8亚杂环烷基基 团，任选地取代的亚芳基基团或任选地取代的亚杂芳基基团；
W2是任选地取代的C3-8环烷基基团，任选地取代的C3-8杂环烷基基团， 任选地取代的芳基基团或任选地取代的杂芳基基团；
L1是单键，C1-4亚烷基基团，C2-4亚链烯基基团，O，C(O)N(Ra)或 N(Ra)C(O)，其中Ra如上定义；
L2是单键，O，C1-4亚烷基基团，C2-4亚链烯基基团，C1-4亚杂烷基基团， C(O)N(Ra)或N(Ra)C(O)，其中Ra如上定义；
m是0或1；
当m是1并且L2是单键时，W2的取代基可以与W1的取代基一起形 成5-7元环，其与W1缩合并且形成稠环或与W2一起形成螺环；
R3和R4是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链 烯基基团，C2-8炔基基团，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb或C1-4亚烷基-ORa 基团，其中Ra和Rb如上定义，或R3和R4可以与结合于其上的碳原子一 起形成3-6元环；或
R2，R3或R4可以与W1一起形成5-7元环，其在环中任选地具有1-3个选 自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；
R5和R6是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链 烯基基团，C2-8炔基基团，C(O)Ra或CO2Ra，其中Ra如上定义，R5和R6可 以与结合于其上的氮原子形成含氮的5-7元环，或，当X是C(R1)时，R5 或R6可以与R1一起形成含氮的5-7元环，其中氮可以由R5或R6取代；
R7是氢原子，C1-8烷基基团，C1-4卤烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔 基基团，C(O)Ra，ORa或NRaRb，其中Ra和Rb如上定义，或当X是C(R1)时，R7可以与R1一起形成5-7元环；并且
是单键或双键；
条件是排除下列化合物：
其中R8是氢原子，硝基基团，氯原子，甲氧基基团，甲基基团或苯基基 团。
[3]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(2)所代表的化合物：
其中
X’和Y’
是相同的或不同的并且各自是单键，C1-4亚烷基基团，C2-4亚杂烷基 基团，-O-，-CO2-，-S(O)k-，-C(O)-，-NR7’-，-C(O)NR7’-，-N(R8’)C(O)NR7’-， -N(R7’)CO2-，-SO2NR7’-，-N(R8’)SO2NR7’-，-NR7’C(O)-，-O-C(O)N(R7’)-或 -NR7’SO2-，
其中R7’和R8’是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， 芳基基团或芳基C1-4烷基基团并且k是0或1-2的整数；
R1’是氢原子，卤素原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔 基基团，C1-8氟烷基基团，C3-8环烷基基团，C2-8杂烷基基团，C2-8杂 链烯基基团，C3-8杂环烷基基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，杂芳基 基团，ORa’，SRa’，C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)NRa’Rb’，SO2Ra’，SO2NRa’Rb’， 硝基基团或氰基基团，
其中Ra’和Rb’是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C3-8环烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基团；
R2’是C1-8烷基基团，芳基C1-4烷基基团，ORa’，卤素原子，硝基基 团，NRa’Rb’，氰基基团或W1’，其中W1’是
其中R9和R10是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团或芳基 C1-4烷基基团，或R9和R10可以连接形成5-7元环，所述5-7元环任选地 在环中具有1-3个杂原子，所述杂原子选自氮原子，氧原子和硫原子，R11 是氢原子，C1-8烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基团，并且Ra’和 Rb’如上定义；或
R1’和R2’
可以连接形成5-7元环，所述5-7元环任选地在环中具有选自氮原子， 氧原子和硫原子的一个杂原子；
R3’是氢原子，C1-8烷基基团，芳基C1-4烷基基团，ORa’，卤素原子，硝 基基团，NRa’Rb’，氰基基团或W2’，其中W2’是
其中R9，R10和R11如上定义，并且Ra’和Rb’如上定义；或 R2’和R3’
可以连接形成5-7元环，所述5-7元环在环中任选地具有选自氮原子， 氧原子和硫原子的一个杂原子；
R4’是C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-4氟烷基基 团，C2-8杂烷基基团，C2-8杂链烯基基团，C3-8环烷基基团，C3-8杂环烷基 基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，杂芳基基团，ORa’，SRa’，NRa’Rb’， C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)NRa’Rb’，SO2Ra’或SO2NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’ 如上定义；
R5’是氢原子，C1-8烷基基团，C1-8氟烷基基团，C3-8环烷基基团，， C2-8杂烷基基团，C2-8杂链烯基基团，C3-8杂环烷基基团，芳基基团， 芳基C1-4烷基基团，杂芳基基团，卤素原子，ORa’，NRa’Rb’，氰基基团， C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)N-Ra’Rb’，OC(O)Ra’，OCO2Rc，OC(O)NRa’Rb’， NRa’C(O)Rb’，NRa’CO2Rc或NRa’C(O)NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’如上定义 并且Rc是C1-8烷基基团，C3-8环烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基 团；和
R6’是ORd，NRdRe或S(O)m’Rd，
其中Rd和Re是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，C(O)Rf，芳基基团或 芳基C1-4烷基基团，m’是0或1-2的整数，其中Rf是氢原子，C1-8烷基 基团，氨基基团，C1-4烷基氨基基团，二(C1-4烷基)氨基基团，芳基C1-4烷 基基团或C1-8烷氧基基团，或当R6’是NRdRe时，Rd和Re可以与结合于 其上的氮原子一起形成含氮的4-7元杂环，其中所述环还可以包含1或2 个杂原子，所述杂原子选自氮原子，氧原子和硫原子。
[4]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(3)所代表的化合物：
其中R是C5-25烷基基团或C5-25链烯基基团，并且SCoA显示这样的残基， 所述残基是缺乏末端巯基基团的氢原子的辅酶A。
[5]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(4)所代表的化合物：
其中，当R1”是氢原子时，R2”是甲基基团或异丙基基团，并且当R1”是甲 基基团时，R2”是甲基基团。
[6]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(5)所代表的化合物：
其中R’是羟基基团或乙酰氧基。
[7]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(6)所代表的化合物：
其中R1是苯基基团或卤素取代的苯基基团，R2是氢原子，C1-6烷基 基团，羧基基团，C1-6烷氧基-羰基基团，氰基基团，C1-6烷基-氨基甲酰基 基团，N，N-二(C1-6烷基)-氨基甲酰基基团或吡咯烷(pyrrolidino)羰基基团， 并且R3是C1-6烷基基团。
[8]一种抑制食欲的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的上面提及 的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[9]一种治疗或预防肥胖症的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[10]一种治疗或预防高脂血症的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量 的上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[11]一种治疗或预防糖尿病的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[12]一种治疗或预防动脉硬化的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量 的上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[13]一种治疗或预防冠心病的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[14]一种治疗或预防高血压的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[15]上面提及的[9]的方法，其还包含向哺乳动物施用药用有效量的用于肥 胖症的其它治疗剂。
[16]上面提及的[15]的方法，其中所述用于肥胖症的其它治疗剂是选自由 马吲哚，奥利司他和西布曲明组成的组的一种或多种药物。
[17]上面提及的[10]的方法，其还包含向哺乳动物施用药用有效量的用于 高脂血症的其它治疗剂。
[18]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是斯特 汀(statin)药物。
[19]上面提及的[18]的方法，其中所述斯特汀药物是选自由洛伐他汀，辛 伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，匹伐他汀， nisvastatin和罗苏伐他汀组成的组的一种或多种药物。
[20]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是 fibrate药物。
[21]上面提及的[20]的方法，其中所述fibrate药物是选自由氯贝丁酯，克 利贝特，sinfibrate，非诺贝特，苯扎贝特和吉非贝齐组成的组的一种或多 种药物。
[22]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是普罗 布考。
[23]上面提及的[17]的方法，其中用于高脂血症的所述其它的治疗剂是烟 酸。
[24]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是胆甾 醇吸收抑制剂。
[25]上面提及的[24]的方法，其中所述胆甾醇吸收抑制剂是选自由依泽替 米贝，colestimide，考来烯胺和考来替泊组成的组的一种或多种药物。
[26]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是选自 由MTP抑制剂，ACAT抑制剂和CETP抑制剂组成的组的一种或多种药物。
[27]上面提及的[11]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 糖尿病的其它治疗剂。
[28]上面提及的[27]的方法，其中所述用于糖尿病的其它治疗剂是选自由 胰岛素制剂、磺酰脲、胰岛素促分泌素，磺胺，双胍，α葡萄糖苷酶抑制 剂和胰岛素敏化剂组成的组的一种或多种药物。
[29]上面提及的[27]的方法，其中所述用于糖尿病的其它治疗剂是选自由 胰岛素，格列本脲，甲苯磺丁脲，格列吡脲，醋磺己脲，格列美脲，妥拉 磺脲，格列齐特，那格列奈，格列丁唑，盐酸二甲双胍，盐酸丁福明，伏 格列波糖，阿卡波糖和盐酸吡格列酮组成的组的一种或多种药物。
[30]上面提及的[12]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 动脉硬化的其它治疗剂。
[31]上面提及的[13]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 冠心病的其它治疗剂。
[32]上面提及的[14]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 高血压的其它治疗剂。
[33]上面提及的[32]的方法，其中所述用于高血压的其它治疗剂是选自由 髓袢利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，Ca拮 抗剂，β阻断药，α，β阻断药和α阻断药组成的组的一种或多种药物。
[34]上面提及的[32]的方法，其中所述用于高血压的其它治疗剂是选自由 下列各项组成的组的一种或多种药物：呋塞米缓释制剂，卡托普利，卡托 普利缓释制剂，马来酸依那普利，阿拉普利，盐酸地拉普利，西拉普利， 赖诺普利，盐酸banazepril，盐酸咪达普利，盐酸替莫普利，盐酸喹那普 利，trandrapril，培哚普利特丁胺，氯沙坦钾，坎地沙坦西酯，盐酸尼卡地 平，盐酸尼卡地平缓释制剂，尼伐地平，硝苯地平，硝苯地平缓释制剂， 盐酸贝尼地平，盐酸地尔硫，盐酸地尔硫缓释制剂，尼索地平，尼群 地平，盐酸马尼地平，盐酸巴尼地平，盐酸依福地平，苯磺酸氨氯地平 (amlodipine besylate)，非洛地平，西尼地平，阿雷地平，盐酸普萘洛尔， 盐酸普萘洛尔缓释制剂，吲哚洛尔，吲哚洛尔缓释制剂，盐酸茚诺洛尔， 盐酸卡替洛尔，盐酸卡替洛尔缓释制剂，盐酸布尼洛尔，盐酸布尼洛尔缓 释制剂，阿替洛尔，盐酸醋丁洛尔，酒石酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔缓 释制剂，尼普地洛，硫酸喷布洛尔，盐酸替利洛尔，卡维地洛，富马酸比 索洛尔，盐酸倍他洛尔，盐酸塞利洛尔，丙二酸波吲洛尔，盐酸贝凡洛尔， 盐酸拉贝洛尔，盐酸阿罗洛尔，盐酸氨磺洛尔，盐酸哌唑嗪，盐酸特拉唑 嗪，甲磺酸多沙唑嗪，盐酸布那唑嗪，盐酸布那唑嗪缓释制剂，乌拉地尔 和甲磺酸酚妥拉明。
如从本发明的下面的测试可以清楚的是，具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物，其前药和其药用盐显示有效的减食欲作用。 因此，具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物作为减食欲 剂是有效的。除了作为减食欲剂之外，作为治疗或预防疾病诸如肥胖症， 高脂血症，糖尿病，动脉硬化，冠心病和高血压也是有效的。
而且，将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物有效 用于与其它用于肥胖症的治疗剂、动脉硬化的治疗剂、冠心病的治疗剂、 高血压的治疗剂、糖尿病的治疗剂或高脂血症的治疗剂的组合疗法。
实施本发明的最佳方式
待用在本说明书中的每个取代基的定义如下。
“DGAT”指酰基CoA：二酰甘油酰基转移酶或其变体。所述二酰甘油酰基 转移酶变体包括与天然二酰甘油酰基转移酶基本上同源的蛋白质。例如，可以 提及具有一个或多个天然或人工发生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质，诸 如二酰甘油酰基转移酶衍生物，同源物和片段。二酰甘油酰基转移酶变体的氨 基酸序列与天然二酰甘油酰基转移酶优选地具有至少约80％同一性，更优选地 至少约90％的同一性，并且最优选地至少约95％的同一性。
“卤素原子”是氯原子，溴原子，氟原子或碘原子。
“C1-8烷基基团”是具有1-8个(优选地1-6个)碳原子的直链或支链烷基 基团，并且例示为甲基基团，乙基基团，正丙基基团，异丙基基团，正丁基基 团，异丁基基团，仲丁基基团，叔丁基基团，正戊基基团，异戊基基团，新戊 基基团，叔戊基基团，正己基基团，正庚基基团，正辛基基团等。其中，“C1-6烷 基基团”指具有1-6个碳原子的基团，“C1-4烷基基团”指具有1-4个碳原子的 基团。
所述“C5-25烷基基团”是具有5-25(优选地12-14)个碳原子的直链或支 链烷基基团，并且例示为癸基基团，十一烷基基团，2，2-二甲基十一烷基 基团，11，11’-二甲基十二烷基基团，十二烷基基团，12-甲基十三烷基基团， 十三烷基基团，12，12-二甲基十三烷基基团，十四烷基基团，6，6-二甲基十 四烷基基团，十五烷基基团，十六烷基基团等。
所述“C1-8氟烷基基团”是具有1-8个(优选地1-6个)碳原子的直链或支 链烷基基团，其由1-17(优选地1-5)个氟原子取代，并且被例示为氟甲基， 二氟甲基，三氟甲基，1-或2-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基，1-，2- 或3-氟丙基，1-，2-，3-或4-氟丁基，1-，2-，3-，4-或5-氟戊基，1-，2-，3-，4-， 5-或6-氟己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-氟庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或 8-氟辛基等。
所述“C1-4氟烷基基团”是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团， 其由1-9(优选地1-5)个氟原子取代并且被例示为氟甲基，二氟甲基，三氟 甲基，1-或2-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基，1-，2-或3-氟丙基， 1-，2-，3-或4-氟丁基等。
所述“C2-8杂烷基基团”是包含2-8(优选地2-6)个碳原子和1-3(优选地1 或2)个杂原子的直链或支链杂烷基基团。作为杂原子，可以提及氧原子、 氮原子、硅原子和硫原子，其中所述氮原子和硫原子可以被氧化并且所述 氮原子可以被季铵化。除了末端和键合位置之外，氧原子，氮原子和硫原 子可以存在于任何位置。所述硅原子可以存在于包括末端和键合位置的任 何位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3， -CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-Si(CH3)3， -CH2-CH＝N-OCH3等。多达2个杂原子可以连续存在，如在例如，-CH2-NH-OCH3， -CH2-O-Si(CH3)3等中所显示。
所述“C2-8杂链烯基基团”是包含2-8(优选地2-6)个碳原子和1-3(优选 地1或2)个杂原子的直链或支链杂链烯基基团。作为杂原子，可以提及氧 原子、氮原子、硅原子和硫原子，其中所述氮原子和硫原子可以被氧化并 且所述氮原子可以被季铵化。除了末端和键合位置之外，氧原子，氮原子 和硫原子可以存在于任何位置。所述硅原子可以存在于包括末端和键合位 置的任何位置。实例包括-CH＝CH-O-CH3，-CH＝CH2-N(CH3)2等。多达2个杂 原子可以连续存在。
所述“C3-8杂环烷基基团”包括3-8个(优选地3-6)个碳原子和1-3(优选地 1-2)个杂原子，其在环中键合。作为杂原子，可以提及氧原子，氮原子，硅原子 和硫原子。在这些之中，氮原子和硫原子可以被氧化并且氮原子可以被季铵化。 氧原子，氮原子和硫原子可以存在于除了键合位置之外的任何位置，硅原子可 以存在于包括键合位置的任何位置。多达2个杂原子可以连续存在。具体实例 包括吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基， 1，3-二氧戊环基，吗啉基等。
所述“C3-8亚杂环烷基基团”包括3-8个(优选地3-6个)碳原子和1-3(优选 地1-2)个杂原子，其在环中键合。作为杂原子，可以提及氧原子，氮原子，硅 原子和硫原子。在这些之中，氮原子和硫原子可以被氧化并且氮原子可以被季 铵化。氧原子，氮原子和硫原子可以存在于除了键合位置(bond position)之外的 任何位置，硅原子可以存在于包括键合位置的任何位置。多达2个杂原子可以 连续存在。具体实例包括来自环诸如吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪， 四氢呋喃，1，3-二氧戊环，吗啉等的二价基团。
“C1-8烷氧基基团”是具有1-8(优选地1-6)个碳原子的直链或支链烷氧 基基团，并且例示为甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，异丙氧基基 团，丁氧基基团，叔丁氧基基团，戊氧基基团，叔戊氧基基团，己氧基基 团等。在这些之中，所述“C1-6烷氧基基团”指具1-6个碳原子的那些。
所述“C1-4烷基氨基基团”是由具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基 团单取代的氨基基团。其实例包括甲氨基基团，乙氨基基团，丙氨基基团， 丁氨基基团等。
所述“二(C1-4烷基)氨基基团”是由具有1-4个碳原子的直链或支链烷 基基团双取代的氨基基团，其中所述烷基部分可以是相同的或不同的。其 实例包括二甲基氨基基团，二乙基氨基基团，二丙基氨基基团，二丁基氨 基基团等。
所述“C3-8环烷基基团”是具有3-8(优选地3-7)个碳原子的环烷基基 团。具体实例包括环丙基基团，环丁基基团，环戊基基团，环己基基团， 环庚基基团和环辛基基团等。
所述“环烷基基团”是优选地具有3-8(更优选地3-7)个碳原子的环烷基 基团。具体实例包括环丙基基团，环丁基基团，环戊基基团，环己基基团， 环庚基基团和环辛基基团等。
“所述C3-8亚环烷基基团”是具有3-8(优选地3-7)个碳原子的亚环烷基 基团。具体实例包括亚环丙基基团，亚环丁基基团，亚环戊基基团，亚环 己基基团，亚环庚基基团和亚环辛基基团等。
“芳基基团”是芳香烃基团，其优选地具有6-12，更优选地6-10个碳原 子，并且所述环的数量是1-3(优选地1-2)个。当芳基基团包括多个环， 它们可以彼此缩合从而形成稠环或通过共价键键合。具体实例包括，但不 限于苯基基团，1-萘基基团，2-萘基基团，4-联苯基基团，1，2，3，4-四氢萘基 基团等。
“亚芳基基团”是二价芳香烃基团，其优选地具有6-12，更优选地具有 6-10个碳原子，且所述环的数量是1-3(优选地1-2)个。当亚芳基基团包括 多个环时，它们可以彼此缩合从而形成稠环或通过共价键键合。具体的实 例包括，但不限于，苯基基团，亚萘基基团，亚联苯基基团，亚1，2，3，4- 四氢萘基基团等。
“杂芳基基团”是具有至少1(优选地1-4)个杂原子的杂芳基基团，所述 杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。在这些之中，氮原子和硫原子可以 被氧化并且氮原子可以被季铵化。所述杂芳基基团优选地是5或6元环。 所述杂芳基基团可以包括多个环并且在该情形下，它们可以彼此缩合从而 形成稠环。所述杂芳基基团包括具有苯环的稠环。具体的实例包括1-吡咯 基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4- 噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5- 噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，5-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶 基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1- 异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基，6-喹啉基等。所 述杂芳基基团可以由苯基基团取代(例如，2-苯基-4-噁唑基)。
所述“亚杂芳基基团”是具有至少1个(优选地1-4个)杂原子的亚杂芳基基 团，所述杂原子选自氮原子，硫原子和氧原子。在所述杂原子中，氮原子和硫 原子可以被氧化并且氮原子可以被季铵化。所述亚杂芳基优选地是5或6元环。 所述亚杂芳基基团可以包括多个环，并且在该情形下，它们可以彼此缩合从而 形成稠环。所述亚杂芳基基团包括具有苯环的稠环。具体的实例包括来自这样 的环的二价基团，所述环诸如吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、 呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、吲哚、异喹啉、喹喔 啉、喹啉等。所述亚杂芳基基团可以被苯基基团所取代(例如，衍生自2-苯基-4- 噁唑等的二价基团)。
所述“芳基C1-4烷基基团”是其中芳基基团键合于烷基基团的基团，其中 所述芳基部分包括上述“芳基基团”和“杂芳基基团”二者的范围，并且所述烷基部 分是具有1-4(优选地1-3)个碳原子的直链或支链烷基基团。其也涵盖这样 的基团，其中烷基部分的碳原子由例如氧原子所取代。具体的实例包括苄 基，苯乙基，吡啶甲基，苯氧基甲基，2-吡啶氧基甲基，3-(1-萘氧基)丙基 等。
所述“C1-4亚烷基基团”和“C1-4亚烷基-ORa基团”的C1-4亚烷基部分是 具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基基团。具体的实例包括-CH2-， -CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH(CH3)-， -CH(CH3)-CH2-，-CH(CH3)-CH2-CH2-，-CH2-CH(CH3)-CH2-等。
所述“C2-4亚杂烷基基团”是包括2-4个碳原子和至少1个(优选地1-2 个)杂原子的直链或支链亚杂烷基基团。作为杂原子，可以提及氮原子，氧 原子和硫原子，其可以定位在末端，所述末端可以是末端的其中之一或两 者。具体的实例包括-CH2-CH2-S-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-，-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-，-CH2(CH3)-S-CH2-，-O-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-O-，-NH-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-NH-等。
所述“C1-4亚杂烷基基团”是包括1-4个碳原子和至少1(优选地1-2)个 杂原子的直链或支链亚杂烷基基团。作为杂原子，可以提及氮原子，氧原 子和硫原子。它们可以定位在末端，所述末端可以是末端的其中之一或两 者。具体实例包括-CH2-CH2-S-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-，-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-，-CH2(CH3)-S-CH2-，-O-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-O-，-NH-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-NH-等。
所述“C2-8链烯基基团”是具有2-8个(优选地2-6个)碳原子的直链或支 链链烯基，其包括一个或多个双键。实例包括乙烯基，2-丙烯基，烯丙基， 丁烯基，2-异戊烯基，1，3-丁二烯-2-基，2，4-戊二烯基，1，4-戊二烯-3-基等， 及其异构体。
所述“C5-25链烯基基团”是具有5-25(优选地12-14)个碳原子的直链或 支链链烯基基团并且被例示为1-癸烯基，4，7-癸二烯基，10-甲基-9-十一 碳烯基，2-十一碳烯基，4，8-二甲基-3，7-壬二烯基，1-十二碳烯基，2-十 三碳烯基，6-十三碳烯基，1-十四碳烯基，3，7，11-三甲基-2，6，10-十三碳 三烯基(dodecatrienyl)，1-十五碳烯基，1-十六碳烯基等。
所述“C2-8炔基基团”是具有2-8(优选地2-6)个碳原子的直链或支链 炔基基团，其包括一个或多个三键。具体实例包括，乙炔基，1-丙炔基， 3-丙炔基，3-丁炔基等，及其异构体。
所述“5-7元环”是饱和的或不饱和的并且是芳香族或脂族的碳环或杂 环。通过W2的取代基和W1的取代基组合形成的5-7元环与W1缩合形成 稠环或与W2形成螺环。作为组成杂环的杂原子，可以提及氮原子、氧原 子、硫原子等并且包含这些之中的1-3，优选地1-2个。具体的实例包 括环烷烃(例如，环戊烷，环己烷等)，环烯烃(例如，环戊烯，环己烯等)， 芳烃(例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑， 异噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化化合物等)。在这些之中， 所述“5或6元环”指5或6元环的那些。
“在环中任选地具有1-3个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的 5-7元环”可以是饱和的或不饱和的并且是芳香族的或脂族的。具体的实例 包括环烷(例如，环戊烷，环己烷等)，环烯(例如，环戊烯，环己烯等)，芳 烃(例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异 噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化的化合物等)。
“任选地在环中具有选自氮原子，氧原子和硫原子的一个杂原子的5-7 元环”可以是饱和的或不饱和的并且是芳香族的或脂族的。具体的实例包 括环烷(例如，环戊烷，环己烷等)，环烯(例如，环戊烯，环己烯等)，芳烃 (例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，吡喃，吡啶及其氢化的化合 物等)。
“含氮的5-7元环”可以是饱和的或不饱和的并且是芳香族的或脂族 的，并且在环中包含至少一个氮原子，并且还可以另外具有选自氮原子， 氧原子和硫原子的杂原子。具体的实例包括吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异 噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，及其氢化的化合物等。
所述“C2-4亚烯基基团”是具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基基 团。具体的实例包括1-丙烯-1，3-二基，2-丙烯-1，3-二基，1-丁烯-1，4-二基，2- 丁烯-1，4-二基，3-丁烯-1，4-二基，1，3-丁二烯-1，4-二基等。
所述“3-6元环”是饱和的或不饱和的并且是芳香族或脂族的碳环或杂 环。作为组成杂环的杂原子，可以提及氮原子、氧原子、硫原子等并且包 含这些之中的1-3，优选地1-2个。具体的实例包括环烷(例如，环丙烷， 环丁烷，环戊烷，环己烷等)，环烯(例如，环丙烯，环丁烯，环戊烯，环 己烯等)，芳烃(例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑， 噻唑，异噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化化合物等)。
所述“含氮的4-7元杂环”是包含至少一个氮原子的饱和的或不饱和的 4-7元杂环。所述环还可以另外包含1-2个杂原子，所述杂原子选自氮原 子，氧原子和硫原子。具体的实例包括吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑， 咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，及其氢化化合物等。
所述“卤素取代的苯基基团”是由1-5个卤素原子取代的苯基基团，并 且例示为4-氯苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，2-氟苯基， 4-氟苯基，4-碘代苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4，6- 三氯苯基等。
所述“C1-6烷氧基-羰基基团”是由上述“C1-6烷氧基基团”取代的羰基基 团，并且例示为甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基， 丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等。
所述“C1-6烷基-氨基甲酰基基团”是由上述“C1-6烷基基团”单取代的氨 基甲酰基，并且例示为甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰 基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，叔-丁基氨 基甲酰基，戊基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基等。
所述“N，N-二(C1-6烷基)-氨基甲酰基基团”是由上述“C1-6烷基基团”双 取代的氨基甲酰基基团并且例示为N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨 基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基，N，N-二丁基氨基甲酰基，N，N-二苯基氨 基甲酰基，N，N-二己基氨基甲酰基等。
对于W1，“C3-8亚环烷基基团”，“C3-8亚杂环烷基基团”，“亚芳基基团” 和“亚杂芳基基团”任选地由优选地1-4个，更优选地1或2个，特别优选 地下面提到的一个取代基所取代。作为所述取代基，可以具体地提及卤素 原子，Rc1，-ORc1，-N(Rc1)2，-SRc1，氰基基团，硝基基团，C1-8烷基基团，C2-8 链烯基基团，C2-8炔基基团等。用于本文时，Rc1是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团等，并且-N(Rc1)2的Rc1s是相同的或不同 的，并且可以连接以形成5或6元环。
对于W2，所述“C3-8环烷基基团”，“C3-8杂环烷基基团”，“芳基基团” 和“杂芳基基团”任选地由优选地1-4个，更优选地1或2个的下面提到的 取代基所取代。作为取代基，可以具体地提及卤素原子，Rd1，-ORd1，-N(Rd1)2， -(CH2)t-S(O)uRe1，氰基基团，硝基基团，C1-8卤烷基基团，C1-8卤烷氧基， 芳基C1-4烷基基团，杂芳基C1-4烷基基团，-CH(Rf1)-CO2Re1， -C(Rf1)2-CO2Re1，-C(O)CO2Re1，＝CH-CONRe1Rf1，＝CH-CO2Re1， -(CH2)t-CO2Re1，-(CH2)t-C(O)Re1，-(CH2)t-C(O)NRe1Rf1，-(CH2)t-NHSO2Re1， -(CH2)t-NHSO2NRe1Rf1，-(CH2)t-NRe1Rf1，-(CH2)t-ORe1， -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re1，-(CH2)t-NHSO2NRe1Rf1，-(CH2)t-CONHSO2Re1， -(CH2)t-W3，-(CH2)t-NHCO2Re1，-(CH2)t-NRf1CORe1，-(CH2)t-NHCONRe1Rf1， -(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe1，其中t是0-8的整数，u是0-2的整数， Rd1是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团或C3-8环 烷基基团，其中所述脂族部分由羟基基团，羧基基团，氨基基团，氨基甲 酰基基团，苯基基团，卤素原子，C1-4卤烷基基团或-CO2Rg(其中Rg是 C1-4烷基基团)任选地取代，两个Rd1s可以与邻近的氮原子一起形成5或6 元环，Re1和Rf1是相同的或不同的并且各自是氢原子或C1-8烷基基团， 或可以与邻近的氮原子一起形成5或6元环，Re1和Rf1的烷基部分可以 由羟基基团，羧基基团，氨基基团，氨基甲酰基基团，苯基基团，二烷基 氨基基团或-CO2Rg(其中Rg如上定义)取代，并且W3是任选地取代的芳基 基团，任选地取代的芳烷基基团，任选地取代的杂环基团或任选地取代的 环烷基基团等。
所述“C1-8卤烷基基团”是具有1-8(优选地1-6)个碳原子的直链或支 链烷基基团，其由1-17个(优选地1-5个)卤素原子取代，并且例示为氟甲 基，二氟甲基，三氟甲基，1-或2-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基， 1-，2-或3-氟丙基，1-，2-，3-或4-氟丁基，1-，2-，3-，4-或5-氟戊基，1-，2-， 3-，4-，5-或6-氟己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-氟庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7- 或8-氟辛基等；溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，1-或-2溴乙基，1，1-二溴 乙基，1，2-二溴乙基，1-，2-或3-溴丙基，1-，2-，3-或4-溴丁基，1-，2-，3-，4- 或5-溴戊基，1-，2-，3-，4-，5-或6-溴己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-溴庚基，1-， 2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-溴辛基等；氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，1-或2- 氯乙基，1，1-二氯乙基，1，2-二氯乙基，1-，2-或3-氯丙基，1-，2-，3-或4-氯 丁基，1-，2-，3-，4-或5-氯戊基，1-，2-，3-，4-，5-或6-氯己基，1-，2-，3-，4-，5-， 6-或7-氯庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氯辛基等；碘代甲基，二碘代甲 基，三碘代甲基，1-或2-碘代乙基，1，1-二碘代乙基，1，2-二碘代乙基，1-，2- 或3-碘代丙基，1-，2-，3-或4-碘代丁基，1-，2-，3-，4-或5-碘代戊基，1-，2-，3-， 4-，5-或6-碘代己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-碘代庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-， 7-或8-碘代辛基等。在这些之中，所述“C1-4卤烷基基团”指具有1-4个碳 原子的那些。
所述“C1-8卤烷氧基基团”是具有1-8(优选地1-6)个碳原子的直链或 支链烷氧基基团，其由1-17(优选地1-5)个卤素原子所取代，并且例示为 氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-或2-氟乙氧基，1，1-二氟乙氧基， 1，2-二氟乙氧基，1-，2-或3-氟丙氧基，1-，2-，3-或4-氟丁氧基，1-，2-，3-， 4-或5-氟戊氧基，1-，2-，3-，4-，5-或6-氟己氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或 7-氟庚氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氟辛氧基等；溴甲氧基，二溴甲 氧基，三溴甲氧基，1-或2-溴乙氧基，1，1-二溴乙氧基，1，2-二溴乙氧基，1-， 2-或3-溴丙氧基，1-，2-，3-或4-溴丁氧基，1-，2-，3-，4-或5-溴戊氧基， 1-，2-，3-，4-，5-或6-溴己氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-溴庚氧基，1-，2-，3-， 4-，5-，6-，7-或8-溴辛氧基等；氯甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，1-或 2-氯乙氧基，1，1-二氯乙氧基，1，2-二氯乙氧基，1-，2-或3-氯丙氧基，1-，2-， 3-或4-氯丁氧基，1-，2-，3-，4-或5-氯戊氧基，1-，2-，3-，4-，5-或6-氯己 氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-氯庚氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氯辛 氧基等；碘代甲氧基，二碘代甲氧基，三碘代甲氧基，1-或2-碘代乙氧基， 1，1-二碘代乙氧基，1，2-二碘代乙氧基，1-，2-或3-碘代丙氧基，1-，2-，3-或 4-碘代丁氧基，1-，2-，3-，4-或5-碘代戊氧基，1-，2-，3-，4-，5-或6-碘代己 氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-碘代庚氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-碘 代辛氧基等。
所述“杂芳基C1-4烷基基团”是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基， 其由上述“杂芳基”取代。具体的实例包括吡咯基甲基，咪唑基甲基，噁唑 基甲基，异噁唑基甲基，噻唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，吡啶基甲 基，嘧啶基甲基，吲哚基甲基，异喹啉基甲基，四唑基甲基，噁二唑基甲基， 哌啶基甲基，吡咯基乙基，咪唑基乙基，噁唑基乙基，异噁唑基乙基，噻唑 基乙基，呋喃基乙基，噻吩基乙基，吡啶基乙基，嘧啶基乙基，吲哚基乙基， 异喹啉基乙基，四唑基乙基，噁二唑基乙基，哌啶基乙基，吡咯基丙基，咪 唑基丙基，噁唑基丙基，异噁唑基丙基，噻唑基丙基，呋喃基丙基，噻吩基 丙基，吡啶基丙基，嘧啶基丙基，吲哚基丙基，异喹啉基丙基，四唑基丙基， 噁二唑基丙基，哌啶基丙基，吡咯基丁基，咪唑基丁基，噁唑基丁基，异噁 唑基丁基，噻唑基丁基，呋喃基丁基，噻吩基丁基，吡啶基丁基，嘧啶基丁 基，吲哚基丁基，异喹啉基丁基，四唑基丁基，噁二唑基丁基，哌啶基丁基 等(包括所有的异构体)。所述杂芳基部分可以被氧代(oxo)，C1-4烷基基团 (例如，甲基等)，羟基基团等取代。
所述“二烷基氨基基团”是由烷基基团双取代的氨基基团，其中每个烷 基优选地具有1-6，更优选地1-4个碳原子，并且是直链或支链。所述烷 基部分可以是相同的或不同的。其实例包括二甲基氨基，二乙基氨基，二 丙基氨基，二丁基氨基等。
所述“C1-4羟烷基基团”是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团， 其由羟基基团取代。其实例包括羟甲基，1-或2-羟乙基，1-，2-或3-羟丙 基，1-，2-，3-或4-羟丁基等。
所述“C1-6烷氧基C1-4烷基基团”是上述的由上述“C1-6烷氧基”取代的 “C1-4烷基基团”。具体实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基， 异丙氧基甲基，丁氧基甲基，1-或2-甲氧基乙基，1-或2-乙氧基乙基，1-或2- 丙氧基乙基，1-或2-异丙氧基乙基，1-或2-丁氧基乙基，1-，2-或3-甲氧基丙基， 1-，2-或3-乙氧基丙基，1-，2-或3-丙氧基丙基，1-，2-或3-异丙氧基丙基，1-，2- 或3-丁氧基丙基，1-，2-，3-或4-甲氧基丁基，1-，2-，3-或4-乙氧基丁基，1-，2-， 3-或4-丙氧基丁基，1-，2-，3-或4-异丙氧基丁基，1-，2-，3-或4-丁氧基丁基等。
“-COO-C1-4烷基基团”的C1-4烷基部分如上对于“C1-4烷基基团”所定 义。具体的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰 基，丁氧基羰基等。
W3的“芳基基团”被任选地取代的并且作为取代基，可以提及对于W2 取代“芳基基团”的基团。
所述“芳烷基基团”是这样的基团，其中具有优选地1-6(更优选地1-4) 个碳原子的直链或支链烷基基团键合于芳基基团(如上定义)。具体的实例 包括苄基，1-或2-苯乙基，1-，2-或3-苯丙基，1-，2-，3-或4-苯丁基，萘甲基 等。
所述“杂环基团”是饱和的或不饱和的，优选地4-8元的，更优选地5-7 元的杂环。所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子选自氮原子，氧原子和 硫原子。例如，可以提及呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑， 咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化化合物等。
对于W3，“芳烷基基团”，“环烷基基团”和“杂环基团”是任选地取代 的，并且作为取代基，可以提及例如C1-8烷基基团，羟基基团，硝基基团， 氰基基团，C1-8烷氧基基团，氨基基团，羧基基团，C1-8卤烷基基团等。
当具有DGAT抑制活性(例如DGAT1抑制活性)的化合物包含酸性基 团的时候，“药用盐”包括，例如，具有钠、钾、钙、氨、有机胺、镁等的 盐或类似盐。当具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物 包含碱性基团时，可以提及例如，各种无机酸加成盐诸如盐酸盐、氢溴化 物、碳酸盐、碳酸氢盐(hydrogen carbonate)、磷酸盐、磷酸一氢盐，磷酸 二氢盐，硫酸盐、硫酸氢盐(hydrogen sulfate)、盐酸盐、硝酸盐等；和各 种有机酸加成盐诸如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、 辛二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、 苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。还包括具有各种氨基酸诸如精氨酸等的盐， 和具有有机酸诸如葡糖醛酸、半乳糖醛酸等的盐(Berge，S.M.，等， “Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，66，1-19，1977)。此 外，当化合物包含碱性和酸性基团两者时，包括具有酸的盐和具有碱的盐。 还可以包括含水的产物，水合物和溶剂化物。
当具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物包含各种 异构体时，所述化合物还涵盖这些异构体。例如，E形式和Z形式可以作 为几何异构体存在，并且当存在不对称碳原子时，对映异构体和非对映异 构体可以作为基于其上的立体异构体存在，并且互变异构体也可以存在。 因此，本发明涵盖所有这些异构体及其混合物。此外，本发明还涵盖其前 药及代谢物。
在本发明中的“前药”具有能够化学或代谢分解的基团，并且是具有 DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物的衍生物，其通过水 解或溶剂解离，或在生理条件下分解来显示药学活性。例如，可以提及其 中其羟基基团已经被-CO-烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CO-链烯基， -CO2-链烯基，-CONH-链烯基，-CO-芳基，-CO2-芳基，-CONH-芳基，-CO-杂 环，-CO2-杂环，-CONH-杂环(所述芳基，链烯基，芳基和杂环任选地由卤素 原子，烷基基团，羟基基团，烷氧基基团，羧基基团，氨基基团，氨基酸 残基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等所取代)，-CO-聚乙二醇残基， -CO2-聚乙二醇残基，-CO-聚乙二醇单烷基醚残基，-CO2-聚乙二醇单烷基 醚残基，-PO3H2等取代的化合物，
其中其氨基基团已经被-CO-烷基，-CO2-烷基，-CO-链烯基，-CO2-链 烯基，-CO2-芳基，-CO-芳基，-CO-杂环，-CO2-杂环(所述芳基，链烯基， 芳基和杂环任选地被卤素原子，烷基基团，羟基基团，烷氧基基团，羧基基 团，氨基基团，氨基酸残基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等取代)， -CO-聚乙二醇残基，-CO2-聚乙二醇残基，-CO-聚乙二醇单烷基醚残基， -CO2-聚乙二醇单烷基醚残基，-PO3H2等取代的化合物和
其中其羧基基团已经被烷氧基基团，芳氧基基团(所述烷氧基基团和 芳氧基基团任选地被卤素原子，烷基基团，羟基基团，烷氧基基团，羧基基 团，氨基基团，氨基酸残基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等所取代)， 聚乙二醇残基或聚乙二醇单烷基醚残基等取代的化合物。
本发明人首次发现具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的 化合物作为减食欲剂是有用的。因此，认为具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物作为治疗或预防肥胖症的药剂也是有用的。而 且，认为作为治疗或预防高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病或高血压 的药剂也是有用的。本发明人也已经发现，当作为用于治疗或预防这些疾 病的药剂使用时，其与其它药剂的同时使用提供其效果。
作为具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物，可以 提及由上述式(1)-(6)所代表的化合物。可以使用商购原材料，通过本领域 已知的合成技术来生产上面提及的式(1)所代表的化合物。在路线1-1中显 示了上面提及的式(1)的化合物的生产方法，其中，例如，X是N，Y是N并且Z是O。
路线1-1
其中LG是离去基团(例如，卤素原子，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，三氟甲磺 酸盐等)并且其它符号如上定义。
如在路线1-1中所显示，可以从式(ii)的化合物和式(i)的化合物制备式(iii)的 化合物。在存在或缺乏酸(例如，HCl)或碱(例如，NaHCO3)的情况下，式(i)的 化合物和式(ii)的化合物在有机溶剂或其混合溶剂(包括水性混合物)中的缩合， 在后加工(workup)后，提供式(iii)的化合物。
用还原剂诸如，氢硼化钠、氢硼化锂和三乙酰氧基氢硼化钠还原式(iii)的化 合物，提供式(iv)的化合物，如在路线1-2中显示。
路线1-2
其中每个符号如上定义。
路线1-3a-1-3i举例说明制备式(i)的中间体化合物的方法。在路线 1-3a中，显示将需要的取代基引入到苯衍生物的环己烷的环上，所述苯衍 生物是式(v)的化合物。将Horner-Emmons反应或类似的Wittig反应用于引 入α，β-不饱和酯基团，由此可以制备式(vi)的化合物(例如，在存在碱诸如 氢化钠的情况下，在溶剂诸如DMF或THF中，与适合的磷酸盐或磷酸酯反 应)。式(vi)的化合物的催化氢化产生式(vii)的化合物。例如，将在相对极 性溶剂诸如THF，甲醇或包含乙醇或THF作为共溶剂的水性混合物中，使 用钯或铂催化剂对式(vi)的化合物进行的催化氢化用于还原双键，由此可 以制备式(vii)的化合物。接着，将式(vii)的化合物的Friedel-Crafts酰化反应 用于连接式(vii)化合物的苯环上的卤代乙酰基基团，由此可以制备式(ix) 的化合物。优选地，在该系列反应中的离去基团是Cl或Br。用于酰化的 适合的路易斯酸包括，例如，AlCl3，AlBr3，BCl3，TiCl4等；适合的溶剂是 本领域已知的，并且包括，例如，CS2，硝基苯，二氯甲烷，和不与所用的 试剂和路易斯酸反应的类似溶剂。中间体的制备方法不限于上述提到的那 些，并且也使用在本领域已知的合成方法。例如，可以提及用酰化剂诸如 氯乙酸衍生物的N-甲基-N-甲氧基酰胺(通常称为Weinreb酰胺，见，Nahm 和Weinreb(1981)Tetrahedron Lett.22：3815-3818)或适合的酰基酯来对金 属化芳香化合物，诸如芳基锂或芳基格氏试剂进行酰化。这些方法提供官 能化的苯乙酮衍生物的其它异构体的制备。
路线1-3a
其中Hal是卤素原子并且其它符号如上定义。
备选地，可以通过在适合的溶剂诸如THF中用碱诸如二异丙基酰胺锂或六 甲基二硅叠氮化锂(hexamethyldisilazide)进行处理，随后与烷化剂诸如卤代烷， 烷基甲磺酸酯(盐)，烷基三氟甲磺酸酯(盐)或烷基甲苯磺酸酯(盐)反应，从而得 到式(x)的化合物(路线1-3b)。如果需要，可以重复所述系列反应从而得到式(xi) 的化合物。可以如上所述来完成式(xi)的化合物的酰化从而得到式(xii)的化合物。
路线1-3b
其中每个符号如上定义。
还可以将类似的方法用于制备其它的官能化苯乙酮衍生物，如在路线 1-3c中所显示。例如，式(v)的化合物可以以两个步骤转化为醛，例如，在适合 的溶剂诸如THF，DME或二噁烷中使用与甲氧基甲基三苯基正膦的Wittig反应 来制备式(xiv)的化合物，随后进行温和的酸水解。该醛可以在适合的溶剂中通 过与(甲酯基)亚甲基三苯基正膦的Wittig反应被转化为α，β-不饱和酯。如果需要， 所述双键可以通过使用披钯碳进行催化氢化来得以还原以产生式(xv)的化合物。 用于氢化反应的适合的溶剂包括乙醇，乙酸乙酯等。可以如上对于酰化式(vii) 的化合物的描述来完成对式(xv)的化合物的酰化以产生式(xvi)的化合物。
路线1-3c
其中每个符号如上所述。
路线1-3d举例说明了除了上述之外，式(i)的苯乙酮化合物的制备，其适合 于制备式(1)的化合物。
路线1-3d
其中每个符号如上定义。
在路线1-3d中，使用，例如，苯基格氏试剂或苯基锂来将苯基基团引入到 化合物(xvii)上从而产生式(xiii)的化合物。所述羧酸可以在常规条件下来酯化从 而产生式(xix)的化合物，并且在适合的溶剂诸如氯仿或甲苯中使用酸催化剂诸 如乙酸，盐酸或三氟乙酸来完成脱水从而产生式(xx)的化合物。可以使用钯来作 为常规催化剂在催化氢化条件下来进行环己烯双键的还原，由此提供式(xxi)的 化合物。这种还原产生异构体的混合物(产生了顺式和反式双取代的环己烷)。当 需要时，可以在甲醇或甲苯中，使用碱诸如醇盐(alkoxide)或DBU来将这些异构 化从而主要产生在热力学上更稳定的反式双取代的异构体。如上所述来进行对 式(xxi)的化合物的酰化以产生式(xxii)的化合物。
可以以类似于上述的方法合成包含对于W2的杂环的式(1)的化合物，除了所 述杂环在酰化反应条件下是稳定的以外。例如，其中W2是酰化的哌啶的化合物 可以通过显示于路线1-3e的一系列反应来产生。在该系列反应中，使用本领域 已知的试剂和条件(在下面例示)，在氮原子上对式(xxiii)的化合物进行烷基化， 磺酰化或酰化，例如在存在温和的碱诸如三乙胺或吡啶的条件下用草酸二乙酯 或乙基草酰氯进行酰化以产生式(xxiv)的化合物。接着，如上在路线1-3d中所述 来对式(xxiv)的化合物进行脱水和催化还原从而得到式(xxv)的化合物。接着，如 上所述将这种化合物进行酰化从而得到式(xxvi)的化合物。
路线1-3e
其中每个符号如上定义。
类似地，可以对式(xxvii)的化合物在氮原子上进行烷基化，磺酰化或酰化 从而得到式(xxviii)的化合物，它接着如上所述被酰化从而产生式(xxix)的化合 物。
其中R如对于Rd1或Re1的定义一样，并且其它的符号如上定义。
可以如在路线1-3g中所显示来制备具有如W2的杂环的式(1)的其它化合 物。例如，可以通过将杂环基团连接到苯乙酮上，并接着在α碳上对苯乙酮进 行卤化来制备式(i)的化合物。在该系列反应中，在如上所述的典型Friedel-Crafts 条件下，通过氟苯的酰化来合成式(xxx)的化合物。接着，将4-氟基团进行芳香 族亲核取代反应。例如，如在所述路线中所显示，其通过在极性非质子溶剂诸 如DMSO或DMF中与亲核哌啶的反应，用取代的哌啶基团来进行取代。接着， 式(xxxii)的化合物可以通过，例如，在存在酸性催化剂诸如乙酸或氢溴酸的情况 下，在极性溶剂诸如DME或乙酸乙酯中使用溴(Br2)或氯(Cl2)来产生式(xxxii)的 化合物。
路线1-3g
其中R是氧代，卤素原子，Rh1，-ORh1，-N(Rh1)2，-(CH2)t-S(O)uRe1，氰基基 团，硝基基团，C1-8卤烷基基团，C1-8卤烷氧基基团，芳基C1-4烷基基 团，杂芳基C1-4烷基基团，-CH(Rf1)-CO2Re1，-C(Rf1)2-CO2Re1， -C(O)CO2Re1，＝CH-CONRe1Rf1，＝CH-CO2Re1，-(CH2)t-CO2Re1， -(CH2)t-C(O)Re1，-(CH2)t-C(O)NRe1Rf1，-(CH2)t-NHSO2Re1， -(CH2)t-SO2NRe1Rf1，-(CH2)t-NRe1Rf1，-(CH2)t-ORe1， -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re1，-(CH2)t-NHSO2NRe1Rf1，-(CH2)t-CONHSO2Re1， -(CH2)t-W3，-(CH2)t-NHCO2Re1，-(CH2)t-NRf1CORe1， -(CH2)t-NHCONRe1Rf1，-(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe1，其中Rh1如对于Rc1 一样定义，并且其它符号如上定义。
具有适合于制备式(1)的化合物的官能团的苯乙酮衍生物可以制备自取代 的苯乙酮，特别是当R3和R4是相同的基团时，如在路线1-3h中所显示，在所 述式(1)的化合物中，L1是单键。例如，在溶剂诸如DMF，DME，THF或甲苯 中，在碱诸如二异丙基酰胺锂，六甲基二硅叠氮化锂或氢化钠存在的情况下， 式(xxxiii)的化合物可以用烷化剂诸如甲基碘，乙基溴或其它类似烷化剂进行烷 基化。这产生式(xxxiv)的化合物，其中R3和R4是相同的。接着，这种化合物 可以如在路线1-3g中所述来进行卤化从而产生式(i)的化合物(式(xxxv)的化合 物)，其接着如在路线1-1中所显示与取代的嘧啶进行缩合，从而制备式(1)的化 合物。
路线1-3h
其中每个符号如上定义。
式(1)的化合物可以使用类似的方法进行合成，如在路线1-3g中所述，在所 述式(1)的化合物中，W1包含杂环。例如，式(xxxvi)的化合物诸如呋喃、噻吩、 吡咯，噁唑，噻唑，咪唑或噻二唑(thiadiazole)可以在适合的溶剂诸如THF，DME 或二噁烷中，用丁基锂或二异丙基酰胺锂进行锂化。所述锂化的化合物可以与， 例如酰胺诸如二甲基酰胺或N-甲基-N-甲氧基酰胺来反应从而产生式(xxxvii)的 化合物，其又如上所述进行卤化从而产生式(xxxviii)的化合物。以类似的顺序， 式(xxxix)的化合物可以锂化并且酰化从而得到式(xl)的化合物，其又如上所述进 行卤化。其它的杂环可以用于这些转化。
路线1-3i
其中每个符号如上定义。
如在路线1-4中所显示，具有对于W1的取代苯基和对于L2-W2的取代 的环己烷环的式(iv)的化合物(例如式(xlii)的化合物)可以制备自式(ii)的化合物 和式(ix)的化合物。
路线1-4
其中每个符号如上定义。
可以将式(xlii)的化合物用于制备式(1)的其它化合物。例如，式(xliii)的化合 物可以通过式(xlii)的化合物的水解来进行制备(路线1-5)。在任何可以溶解式(xlii) 的化合物并且至少部分与水混溶的溶剂中，酯水解可以通过用碱水溶液诸如氢 氧化钠或氢氧化钾来处理式(xlii)的化合物的溶液得以实现。所述羧基基团可以 通过本领域已知的方法转化为其它的基团诸如酰胺基团。例如，可以使用二环 己基碳二亚胺(DCC)或类似的碳二亚胺试剂或各种各样的用于形成肽键的试剂， 通过与各种各样的偶联剂诸如羟基苯并三唑(HOBt)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu) 缩合来活化羧酸。用于这些反应的条件是本领域已知的那些。接着，所述活化 的中间体诸如HOBt或HOSu的酯可以与各种各样的亲核体诸如胺，醇和硫醇 缩合。路线1-5显示使用氨作为亲核体，通过这种顺序，式(xlii)的化合物转化为 式(xliv)的化合物。
路线1-5
其中每个符号如上定义。
可以通过多种方法来完成式(xliv)的化合物的脱水从而得到式(xlv)的化合 物。见上面的路线1-5。五氧化二磷是对于该反应最常见的脱水试剂，但是可以 使用许多本领域已知的其它试剂。式(xlv)的化合物的氰基基团可以通过本领域 已知的方法转化为其它基团诸如四唑基基团从而产生式(xlvi)的化合物。例如， 这种转化可以在溶剂诸如DMF或水中，通过用腈与氮化物诸如叠氮化钠或叠氮 化锂反应来进行。
路线1-6a和1-6b举例说明制备式(1)的化合物的一种方法，其中W1是具有 除了L2-W2之外的其它取代基的亚苯基。如路线1-6a所显示，式(xlvii)的化合物 可以在通常条件下(在溶剂诸如氯仿，二氯甲烷，乙酸中或纯的条件下，在硫酸 存在的情况下，使用脱水试剂诸如硝酸)对式(xlvii)的化合物进行硝化从而提供式 (xlviii)的化合物。硝基基团的还原与使用催化氢化或SnCl2(通常在醇溶剂中)进 行的脱溴相关以提供式(xlix)的化合物。氨基基团的氯化物取代在适合的亚硝酸 酯(盐)(例如，亚硝酸叔丁基酯，亚硝酸钠)和溶剂存在的情况下使用氯化铜来完 成，由此提供式(1)的化合物。溴可以在标准溴化条件(例如，Br2，N-溴丁二酰亚 胺或CuBr2)下再次引入，提供式(li)的化合物。备选地，式(xlvii)的化合物可以使 用常规试剂(例如，硫酰氯，Cl2或N-氯代琥珀酰亚胺)在本领域已知的条件下来 直接进行氯化从而提供式(li)的化合物。
路线1-6a
其中每个符号如上定义。
路线1-6b举例说明了从式(xlix)的化合物制备其它化合物。例如，使用氟 化试剂诸如四氟硼酸亚硝鎓，DAST，HF或CsF(通常在溶剂诸如甲苯，苯，二 氯甲烷或二氯乙烷中)来从式(xlix)的化合物中制备式(lii)的化合物(其中X10是 F)。按照已知方法，可以完成式(lii)的化合物的随后的溴化从而产生式(liii)的化 合物。式(li)或(liii)的化合物向式(liv)化合物的转化通过与适合地取代的嘧啶的 缩合来完成。
路线1-6b
其中每个符号如上定义。
如在路线1-7中所显示，式(1)的化合物可以通过，例如钯催化的式(lv) 的化合物和式(lvi)的化合物的交叉偶联反应来进行制备，在所述式(1)的化合物 中，X是N，Y是CH，Z是O，L1是单键并且W1是任选地取代的亚芳基或 亚杂芳基。
路线1-7
其中A是卤素，例如Br，I或三氟甲磺酸盐(酯)或其它本领域已知的适合的取 代基，并且M是B(ORX)，Sn(RY)或其它本领域已知的适合的金属。A和M也 是可互换的。
路线1-8举例说明制备式(lv)的化合物的方法。在适合的溶剂诸如乙酸中式 (lviii)的化合物与式(lvii)的化合物的缩合提供了式(lix)的化合物。分别以三氯氧化 磷或三溴氧化磷将羟基部分转化为离去基团，诸如氯化物原子或溴化物原子， 随后用-NR5R6取代离去基团，从而提供式(lv)的化合物。
路线1-8
其中每个符号如上定义。
式(2)的化合物可以使用本领域已知的合成技术制备自商购的原材料。式(2) 的化合物的制备方法显示于路线2-1，在所述式(2)的化合物中，例如，R5’是氢 原子。
路线2-1
其中LG’是离去基团(例如，卤素原子，甲苯磺酸盐(酯)，甲磺酸盐(酯)，三 氟甲磺酸盐(酯)等)，并且其它符号如上定义。
如在路线2-1中显示，式(2-5)的化合物可以通过使式(2-3)的化合物与式 (2-4)的化合物反应来进行制备。在存在碱(例如，氟化四丁基铵)的情况下，在有 机溶剂或其混合物(包括水性混合物)中，式(2-3)的化合物和式(2-4)的化合物的缩 合，在后加工后提供式(2-5)的化合物。式(2-3)的化合物可以通过在有机溶剂或 其混合物中用式(2-2)的化合物处理式(2-1)的化合物来获得，所述式(2-2)的化合 物是烷化剂。式(2-1)的化合物可以通过路线2-2到2-4的方法来获得式(2-1)的化合 物。
在路线2-2中，式(2-6)的化合物与二羟乙酸在碱性条件下缩合以提供式(2-7) 的化合物。使式(2-7)的化合物进行用酸诸如HCl或H2SO4/HCO2H的处理导致式 (2-8)的化合物的产生(见，例如，Dean等.(1993)J.Org.Chem.58：7916-7917)。 式(2-8)的化合物用肼进行处理导致式(2-9)的化合物的产生，其可以通过用氯化 剂诸如POCl3，PCl3，PCl5或SOCl2进行处理来转化为式(2-10)的化合物。式(2-10) 的化合物可以用亲核体例如，胺进行处理来提供式(2-11)的化合物。在相对极性 溶剂诸如THF，甲醇或包含乙醇或THF作为共溶剂的水性混合物中，使用钯或 铂催化剂进行的式(2-11)的化合物的催化氢化可以用于去除卤素原子，产生式 (2-12)的化合物。
路线2-2
其中R14是C1-4烷基基团，C1-8氟烷基基团，卤素原子或芳基基团，RA和 RB是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团， C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团，芳烷基基团或C(O)Rt其中Rt 是氢原子，C1-8烷基基团，氨基基团，C1-4烷基氨基基团，二(C1-4烷基) 氨基基团，芳烷基基团或C1-8烷氧基基团。
路线2-3举例说明式(2-13)和(2-14)的化合物以与式(2-11)和(2-12)的化 合物的制备方法相同的方式从式(2-10)的化合物进行制备，除了使用RAOH 来取代NH(RA)(RB)以外。
路线2-3
其中每个符号如上定义。
可以使用如在路线2-4中显示的不同方法。例如，式(2-15)的化合物可以在 硫酸水溶液中，在存在羧酸的情况下，用过二硫酸银(I)来烷化式(2-15)的化合物 从而提供式(2-16)的化合物(见，例如，Samaritoni(1998)Org.Prep.Proced.Int. 20：117)。可以如上对于将式(2-10)的化合物转化为式(2-12)的化合物的描述来实 现式(2-16)的化合物向式(2-18)的化合物的转化。类似地，式(2-16)的化合物可以 如上对于将式(2-10)的化合物转化为式(2-14)的化合物的描述转化为式(2-20)的 化合物。
路线2-4
其中每个符号如上定义。
式(2)的化合物还可以通过如在路线2-5到2-8中所显示的方法来进行制 备。路线2-5举例说明式(2-22)或(2-23)的化合物可以通过式(2-21)的化合物 的酯基团的一个或两个的水解来进行制备。酯水解可以在任何溶解式(2-21) 的化合物或至少部分与水混溶的溶剂中，通过用水性碱处理式(2-21)的化合物的 溶液来完成，所述水性碱诸如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。
路线2-5
其中每个符号如上定义。
羧酸可以通过本领域已知的方法来转化为其它基团。路线2-6举例说明了将 式(2-22)的化合物转化为式(2-25)的化合物的一种方法。所述转化方法不限于该 方法并且也可以使用本领域已知的不同方法。例如式(2-22)的化合物可以通过 Curtius重排(见，例如，March，J.Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley & Sons：New York，1992；pp 1091-1092))转化为式(2-24)的化合物。在存在碱(典型 地是叔胺)的情况下，用氯甲酸酯处理式(2-24)的化合物产生式(2-25)的化合物。
可以使用二环己基碳二亚胺(DCC)或类似的碳二亚胺试剂，或各种各样的用 于形成肽键的试剂，通过与多种偶联剂诸如羟基苯并三唑(HOBt)和N-羟基琥珀 酰亚胺(HOSu)缩合来活化式(2-22)的化合物。这些反应的条件是本领域众所周知 的。活化的中间体诸如HOBt或HOSu的酯可以与广泛种类的亲核体，诸如胺， 醇和硫醇缩合从而产生其它的酯，硫代酸酯或酰胺。路线2-6显示式(2-22)的化 合物通过使用氨作为亲核体的这种顺序来转化为式(2-26)的酰胺化合物。式 (2-26)的化合物的脱水可以通过多种方法来完成。五氧化二磷是对于这种反应的 最常见的脱水试剂，但是可以使用本领域已知的许多其它试剂。式(2-27)的化合 物的氰基基团可以通过本领域已知的方法，转化为其它基团诸如四唑基基团(式 (2-28)的化合物)。例如，这种转化可以通过在溶剂诸如DMF或水中使腈与氮化 物诸如叠氮化钠或叠氮化锂，或叠氮酸反应来进行。
路线2-6
其中每个符号如上定义。
将式(2-22)的化合物转化为其它化合物的另外的实例显示于路线2-7中。
路线2-7
其中每个符号如上定义。
可以使用试剂诸如草酰氯，POCl3，PCl3，PCl5或SOCl2来完成将式(2-22) 的化合物转化为式(2-29)的化合物。式(2-29)的化合物可以用，例如二烷基 铜锂试剂从而得到式(2-30)的化合物。还可以使用本领域已知的方法，将 式(2-29)的化合物用于产生杂环衍生物诸如[1，3，4]-噁二唑化合物(式(2-31) 的化合物)，[1，2，4]-噁二唑化合物(式(2-32)的化合物)和噁唑化合物(式 (2-33)的化合物)。例如，使式(2-29)的化合物在存在碱诸如三乙胺的情况下 与酰基酰肼反应，随后在升高的温度用P4O10进行处理来完成向式(2-31)的 化合物的转化。在另一个实例中，式(2-29)的化合物可以在存在碱的情况 下，与N-羟基脒反应，并且用氟化四丁基铵来处理产物以得到式(2-32)的 化合物。在另一个实施方案中，式(2-29)的化合物可以在碱诸如三乙胺或 吡啶存在的情况下，用α-氨基酮来进行处理，并且随后将其与，例如硫酸、 P4O10或PPh3-二乙基偶氮二羧酸酯一起应用于脱水条件以产生式(2-33)的 化合物。
除了上述，式(2)的化合物可以制备自式(2-21)的化合物，如在路线2-8中 所举例说明。例如，用试剂诸如LiAlH4或LiBEt3H在适合的溶剂(例如，THF，二 乙醚或二甲氧基乙烷)中还原式(2-21)的化合物产生式(2-34)的化合物。式(2-34) 的化合物可以通过已知方法来进行烷基化或酰化以分别得到式(2-35)的化合物 或式(2-36)的化合物。
路线2-8
其中每个符号如上定义。
可以分别按照在JP-A-H5-213985，JP-A-H8-182496，WO00/58491和 JP-A-2004-67635中公开的方法来制备上述式(3)-(6)所代表的化合物。
当将本发明用作减食欲剂或用于肥胖症、高脂血症、糖尿病、动脉硬 化，冠心病和高血压的治疗药剂时，其全身地施用或通过口服或肠胃外局 部施用。尽管剂量根据年龄、症状、治疗效果等变化，对于成年人，其通 常以1mg-1g的剂量一天一次或数次进行施用。
具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物可以混合以 适合的稀释剂、粉末、吸收剂、增溶剂等以加工成固体组合物或液体组合 物进行口服施用，或用于肠胃外施用的制剂诸如注射剂等。
此外，具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物可以 用于在人以及除了人之外的动物(例如，哺乳动物)中治疗或预防肥胖症、 高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病和高血压，或作为减食欲剂。
具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物可以按照用 于药剂的常规方法与一种或多种其它的药剂共同使用。存在各种可以与具 有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物共同使用的药剂。 当，例如将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作 用于肥胖症的治疗剂时，其可以与用于肥胖症的其它治疗剂组合使用。所 谓用于肥胖症的其它治疗剂，指除了具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1 抑制活性)的化合物之外的化合物，其通常用作用于肥胖症的治疗剂。其实 例包括马吲哚，奥利司他，西布曲明等。
当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作用 于高脂血症的治疗剂时，其可以与用于高脂血症的其它治疗剂组合使用。 所谓用于高脂血症的其它治疗剂指除了具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物之外，通常用作用于高脂血症的治疗剂的化合 物。其实例包括斯特汀药物，fibrate药物，普罗布考，烟酸，胆甾醇吸收 抑制剂，MTP抑制剂，ACAT抑制剂和CETP抑制剂。作为斯特汀药物， 例如，可以提及洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀， 西立伐他汀，匹伐他汀，nisvastatin，罗苏伐他汀等，并且可以将其一个或 多个进行组合。作为fibrate药物，例如，可以提及氯贝丁酯，克利贝特， sinfibrate，非诺贝特，苯扎贝特和吉非贝齐等，并且可以将其一个或多个 进行组合。作为胆甾醇吸收抑制剂，例如可以提及依泽替米贝，colestimide， 考来烯胺和考来替泊等，并且可以将其一个或多个进行组合。
当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作用 于糖尿病的治疗剂时，其可以与用于糖尿病的其它治疗剂组合使用。所谓 用于糖尿病的其它治疗剂指除了具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑 制活性)的化合物之外，通常用作用于糖尿病的治疗剂的化合物。其实例包 括，胰岛素制剂，磺酰脲，胰岛素促分泌素，磺胺，双胍，α葡萄糖苷酶 抑制剂和胰岛素敏化剂。其具体实例包括对于胰岛素制剂的胰岛素等；对 于磺酰脲的格列本脲，甲苯磺丁脲，格列吡脲，醋磺己脲，格列美脲，妥 拉磺脲，格列齐特等；对于氨磺酰的格列丁唑等；对于双胍的盐酸二甲双 胍，盐酸丁福明等；对于α葡萄糖苷酶抑制剂的伏格列波糖，阿卡波糖等； 对于胰岛素敏化剂的盐酸吡格列酮；和对于胰岛素的促分泌素的那格列奈 等。可以将其中一种或多种药物进行组合。
此外，当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物 用作用于高血压的治疗剂时，除了上面提到的那些，其可以与其它用于高 血压的治疗剂组合使用。所谓用于高血压的其它治疗剂指除了具有DGAT 抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物之外，通常用作用于高血压 的治疗剂之外的化合物。其实例包括髓袢利尿剂，血管紧张素转化酶抑制 剂，血管紧张素II受体拮抗剂，Ca拮抗剂，β阻断药，α，β阻断药和α阻断 药。具体地，可以提及呋塞米缓释制剂，卡托普利，卡托普利缓释制剂， 马来酸依那普利，阿拉普利，盐酸地拉普利，西拉普利，赖诺普利，盐酸 banazepril，盐酸咪达普利，盐酸替莫普利，盐酸喹那普利，trandrapril， 培哚普利特丁胺，氯沙坦钾，坎地沙坦西酯，盐酸尼卡地平，盐酸尼卡地 平缓释制剂，尼伐地平，硝苯地平，硝苯地平缓释制剂，盐酸贝尼地平， 盐酸地尔硫，盐酸地尔硫缓释制剂，尼索地平，尼群地平，盐酸马尼 地平，盐酸巴尼地平，盐酸依福地平，苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)， 非洛地平，西尼地平，阿雷地平，盐酸普萘洛尔，盐酸普萘洛尔缓释制剂， 吲哚洛尔，吲哚洛尔缓释制剂，盐酸茚诺洛尔，盐酸卡替洛尔，盐酸卡替 洛尔缓释制剂，盐酸布尼洛尔，盐酸布尼洛尔缓释制剂，阿替洛尔，盐酸 醋丁洛尔，酒石酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔缓释制剂，尼普地洛，硫酸 喷布洛尔，盐酸替利洛尔，卡维地洛，富马酸比索洛尔，盐酸倍他洛尔， 盐酸塞利洛尔，丙二酸波吲洛尔，盐酸贝凡洛尔，盐酸拉贝洛尔，盐酸阿 罗洛尔，盐酸氨磺洛尔，盐酸哌唑嗪，盐酸特拉唑嗪，甲磺酸多沙唑嗪， 盐酸布那唑嗪，盐酸布那唑嗪缓释制剂，乌拉地尔和甲磺酸酚妥拉明。可 以将其中一种或多种药物进行组合。
当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作用 于动脉硬化的治疗剂时，除了上面提及的之外，其可以与其它用于动脉硬 化的治疗剂组合使用(arteriosclerosist)，并且当具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物用作冠心病的治疗剂时，其可以与其它用于冠 心病的治疗剂组合使用。
在这种情形下，将与具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性) 的化合物共同使用的药物的施用的时间选择并不受限制，并且它们可以同 时施用或可以以错开方式进行施用。而且，具有DGAT抑制活性的化合 物和将与其共同使用的药物可以制备作为单独的药物制剂或单一的制剂。
实施例
现在，在下面阐述具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的 化合物的制备方法的一个实施方案，但本发明的制备方法并不受限于这些
实施例。
当进行将在下面提及的反应时，在除了反应位点之外的位置上的官能 团可以根据需要预先被保护并且可以在适合的阶段进行去保护。
只要可以搅拌反应混合物，将在每个步骤使用的溶剂的量不受到特别 限制。
只要目标反应不受到抑制，作为用于每个步骤的试剂，也可以使用其 水合物，盐等。
而且，可以按照常规方法来进行在每个步骤中的反应，其中通过适当 地选择或组合常规方法，诸如结晶，再结晶，柱色谱法，制备HPLC等来 进行分离和纯化。
参考实施例1
步骤A.将苯基马来酸酐(20g，0.115mol)加入在80％EtOH水溶液(40mL) 中的一盐酸肼(15.7g，0.230mol)溶液。在回流下，将反应混合物加热20小 时。将该溶液冷却到0℃并且通过真空过滤收集获得的沉淀物，并用冷却 的EtOH(100mL)进行洗涤以得到作为白色固体的4-苯基哒嗪-3，6-二醇。
1H NMR(DMSO-d6)：7.17(s，1H)，7.43(m，5H)。
MS(ESI+)m/e＝189.1(M+H).
步骤B.将4-苯基哒嗪-3，6-二醇(19g)加入POCl3(50mL)。将反应混合物 在回流下加热4小时，并逐滴加入冰水(300mL)。通过真空过滤来收集获 得的沉淀物以得到3，6-二氯-4-苯基哒嗪。
1H NMR(CDCl3)：7.48-7.55(m，6H).
MS(ESI+)m/e＝225.0(M+H).
步骤C.将3，6-二氯-4-苯基哒嗪(9.0g)加入在二噁烷(200mL)中的二异丙 基乙胺(9.39mL，53.9mmol)溶液。向其中加入吗啉(3.60mL，41.3mmol)并 将反应混合物在回流下加热18小时。将溶剂在真空下去除并用EtOAc(600 mL)取代。用水和盐水来洗涤该溶液，将其进行干燥(MgSO4)，过滤并在 真空下进行浓缩以得到4-(6-氯-5-苯基哒嗪-3-基)吗啉。
1H NMR(DMSO-d6)：3.60(m，4H)，3.71(m，4H)，7.34(s，1H)，7.54(m，5H).
MS(ESI+)m/e＝276.1(M+H).
步骤D.将4-(6-氯-5-苯基哒嗪-3-基)吗啉(9.91g，35.9mmol)，HCO2NH4 (22.7g，0.359mol)和10％Pd/C(2g)在MeOH(200mL)中于48℃加热16小 时。使用硅藻土过滤所述反应混合物，并且将所述滤液在真空中进行浓缩 以得到黄色固体。将该固体溶解于CH2Cl2，用水洗涤，在MgSO4上干燥， 过滤并在真空中浓缩以得到黄色固体。4-(5-苯基哒嗪-3-基)吗啉通过从 EtOAc/己烷中再结晶来获得。
1H NMR(DMSO-d6)：3.75(s，8H)，7.64(m，3H)，8.01(m，2H)，8.23(s，1H)， 9.63(s，1H).
MS(ESI+)m/e＝242.2(M+H).
步骤E.将4-(5-苯基哒嗪-3-基)吗啉(200mg，0.829mmol)和4-溴-1-丁烯 (252μL，2.49mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液在回流下加热12小时。将 溶剂的体积在真空中减少到5mL，并加入Et2O(25mL)。将获得的沉淀物 通过在真空中过滤来收集，并将其用Et2O进行洗涤以得到1-丁-3-烯基-3- 吗啉-4-基-5-苯基哒嗪-1-鎓溴化物。
1H NMR(CDCl3)：2.71(m，2H)，3.83(m，4H)，3.88(m，4H)， 4.86(t，J＝6.7Hz，2H)，4.99(dd，J＝0.7，17.1Hz，1H)， 5.14(dd，J＝0.7，10.3Hz，1H)，5.88(m，1H)，7.45(m，3H)， 8.13(s，1H)，8.18(m，2H)，10.17(s，1H).
MS(ESI+)m/e＝296.1(M-Br).
步骤F.将在THF(912μL，0.912mmol)中的二乙基乙炔二羧酸盐(酯) (200μL，1.24mmol)和1M的TBAF的溶液加入1-丁-3-烯基-3-吗啉-4-基-5- 苯基哒嗪-1-鎓溴化物(312mg，0.829mmol)在THF(30mL)和EtOH(5mL) 中的溶液。将反应混合物在回流下加热12小时。在真空中去除溶剂并通 过快速柱色谱法(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化获得的油。将获得的残余物在 1∶1Et2O/己烷中捣碎并通过在真空中进行过滤来收集沉淀物并用己烷洗涤 以得到作为蛋壳白固体的7-烯丙基-2-吗啉-4-基-4-苯基吡咯[1，2-b]哒嗪 -5，6-二羧酸二乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)， 3.56(m，6H)，3.74(m，4H)，3.95(d，J＝6.4Hz，2H)， 4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，5.04(dd，J＝1.7，10.0Hz，1H)， 5.11(dd，J＝1.7，17.1Hz，1H)，5.97(m，1H)，6.82(s，1H)， 7.43(m，2H)，7.49(m，3H).
MS(ESI+)m/e＝464.1(M+H).
实施例1
将氢化钠(60％油，517mg，12.91mmol)于0℃逐滴加入膦酸乙酸三乙 酯(2.6mL，12.91mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液。于室温，将反应混合 物搅拌30分钟。加入在DMF(2.0mL)中的4-苯基环己酮(1)溶液。在搅拌 0.5小时后，将混合物倾入5％水性KHSO4溶液(10mL)中并用二乙醚(10 mL)抽提混合物。用水(5mL)和盐水(5mL)连续洗涤有机层，在MgSO4上 进行干燥并进行浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt＝7/1)来纯化残余物以得 到作为无色的油的化合物2(2.0g)。
将10％Pd/C(50mg)加入化合物2(500mg，2.05mmol)在EtOH(5mL) 中的搅拌溶液。在氢气氛下，于室温将混合物搅拌1小时。通过过滤来去 除催化剂并将所述滤液在真空中进行浓缩以得到无色的油的粗制品3(491 mg)。将它在下列步骤中使用，而不进行纯化。
将无水AlCl3(440mg，3.30mmol)于0℃逐份加入化合物3(271mg， 1.10mmol)在CH2Cl2(1.4mL)中的溶液，并接着逐滴加入2-溴异丁酰溴 (0.14mL，1.10mmol)。在0℃搅拌1小时后，将混合物倾入冰水中并用 CHCl3(5mL)进行抽提。用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)连续 洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥并进行浓缩。通过柱色谱法(己烷 /AcOEt＝7/1)纯化残余物以得到作为无色的油的化合物4(402mg)。
将4，5-二氨基-6-羟基嘧啶(63.1mg，0.50mmol)混合以1N的HCl水溶 液(0.50mL，0.50mmol)，水(2mL)，EtOH(2mL)和化合物4(395mg，1.00 mmol)在EtOH(2mL)中的溶液。将反应混合物回流(105℃)12小时。将反 应混合物浓缩到一半体积。用2N NaOH水溶液将残余物调整到pH 9-10。 用AcOEt(5mL)来抽提得到的混合物。用10％的柠檬酸水溶液将水层调整到pH 3-4，并用AcOEt(5mL)进行抽提。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)进行洗涤 并在MgSO4上进行干燥。蒸发溶剂得到粗制的化合物A(54mg，顺式和反式异 构体的混合物)。用水(5mL)和盐水(5mL)来洗涤第一有机层并在MgSO4上将其 进行干燥。蒸发溶剂得到粗制的化合物5(126mg，顺式和反式异构体的混合物)， 将其在未进行进一步纯化的情况下用于下一个步骤。于40℃搅拌4小时后，向 粗制化合物5在EtOH(1.2mL)，THF(1.8mL)和水(1.2mL)的溶液中加入2N的 NaOH水溶液(0.45mL)。将反应混合物浓缩到一半体积，加入水(2mL)，并用 AcOEt(2mL)进行洗涤。用10％的柠檬酸水溶液将水层调整到pH 3-4，并用 AcOEt(5mL)将其进行抽提。用水(5mL)和盐水(5mL)来洗涤有机层，并在 MgSO4上将其进行干燥。蒸发溶剂得到白色固体(113mg)。组合所述白色固体 (113mg)和粗制化合物A(54mg)，并从EtOH再结晶以得到作为白色晶体的化 合物A(92mg，反式异构体)。
m.p.：＞270℃.
IR(cm-1)：3320，2929，1702，1601.
MS(ESI+)：395(100).
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.10-1.16(m，2H)，1.45-1.84(m，13H)，2.15(d，2H， J＝6.0Hz)，2.54(m，1H)，6.97(br s，2H)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝ 8.4Hz)，7.94(s，1H)，11.95(br s，1H).
实施例2
如上在参考实施例1的步骤E中所述来从4-(5-苯基哒嗪-3-基)吗啉和1-碘代 -丁烷制备1-丁基-3-吗啉-4-基-5-苯基哒嗪-1-鎓碘化物。
1H NMR(DMSO-d6)：1.11(t，3H，J＝7.4Hz)，1.52-1.56(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)， 3.94(s，8H)，4.74(t，2H，J＝7.4Hz)，7.80-7.82(m，3H)，8.17-8.20(m，2H)，8.40(s，1H)， 9.80(s，1H).
如在参考实施例1的步骤F中所述来制备2-吗啉-4-基-4-苯基-7-丙基吡咯 [1，2-b]哒嗪-5，6-二羧酸二乙酯(B)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.05-1.10(m，6H)，1.39(t，3H，J＝7.0Hz)，1.82-1.88(m，2H)， 3.33(t，2H，J＝7.8Hz)，3.67-3.74(m，6H)，3.88-3.91(m，4H)，4.35(q，2H，J＝7.0Hz)， 6.94(s，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.62-7.65(m，3H).
MS(ES+)m/e＝488.2(M+23).
通过类似于实施例1的方法来获得在表2中的化合物C-P，所述实施 例1中的方法是在WO2004/47755中公开的方法，或其类似方法。
化合物C
化合物D
化合物E
化合物F
化合物G
化合物H
化合物I
化合物J
化合物K
化合物L
化合物M
化合物N
化合物O
化合物P
药理学试验
实验实施例(1)
评价化合物对大鼠中食物消耗的影响
将SD(IGS)大鼠(Charles River Japan，Inc.，5-10周龄，雄性)用于药 理学试验。将大鼠单独置于室内，所述室内设置在10am熄灯并在10pm 开灯的光循环，并且使它们适应高脂肪的饮食(35％w/w)。在实验前， 使它们在这样的条件下适应超过10天。
基于在适应的时期内食物消耗和实验当天的体重，将大鼠进行分组， 在组与组之间没有差异。
作为测试化合物，使用化合物A-P。将这些测试化合物悬浮在0.5％的 甲基纤维素溶液中。
在实验之前，将大鼠禁食约24小时。在熄灯之后，紧接着口服施用 每种剂量的测试化合物，并紧接其后，再重新开始饲以高脂肪饮食。在重 新喂养后的1，4和8小时测量食物重量以获得累积的食物消耗。使用在 每组中的累积食物消耗的重量，通过下式来测定对食物消耗的抑制率。将 测试结果显示于表1和2。
对食物消耗的抑制率(％)
＝(1-测试化合物组/赋形剂组)×100
表1 化合物 1h 4h 8h A(10mg/kg) 29 37 30 B(10mg/kg) 26 14 4
表2 化合物(1mg/kg) 1h 4h 8h C 24 30 19 D 50 27 17 E 6 15 20 F 11 20 13 G 29 19 15 H 36 36 20 I 30 1 4 J 8 23 10 K 19 37 22 L 10 16 9 M 26 12 14 N 17 6 7 O 20 13 12 P 20 36 28
实验实施例(2)DGAT1酶抑制活性的测定
使用分离自人肝cDNA库的人DGAT1 cDNA，制备用于测定的酶源。 为了具有特异性，通过PCR将限制性酶裂解序列和flag标记的序列加到5’ 一侧上并将限制性酶裂解序列加到人DGAT1 cDNA的3’一侧上，并使用 Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)来制备人flag标记DGAT1杆状病 毒。将Sf21昆虫细胞感染24-72小时，使用microfluidizer来在匀浆缓冲液中 回收并破裂。将匀浆在45,000rpm离心1小时，并将细胞膜级分进行回收并 将其用作酶源。
通过闪烁亲近测定法(SPA)来测量DGAT抑制活性。将人DGAT1膜级 分(0.25μg/孔)混和以各种浓度的化合物和200μM的二油酰基甘油(酶底 物)。加入25μM的14C癸酰基CoA(放射性底物)以起始酶反应，并在室温温 育10分钟。将麦胚凝集素(WGA)SPA珠悬浮的6mM HgCl2(25μL)加入以 终止反应，并将反应混合物保持在室温2小时以容许将产生的TG与细胞膜 一起黏附到SPA珠上。将混合物在2,500rpm离心5分钟以沉淀所述SPA珠。 使用Top Count来测量放射性。将测试结果显示于表3中。
表3 化合物A +++ 化合物B + 化合物C +++ 化合物D +++ 化合物E ++ 化合物F ++ 化合物G ++ 化合物H ++ 化合物I ++ 化合物J +++ 化合物K +++ 化合物L ++ 化合物M +++ 化合物N ++ 化合物O ++ 化合物P +++
+：IC50≥0.1μM
++：0.1μM＞IC50≥0.01μM
+++：0.01μM＞IC50
工业应用性
将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物，其前药 及其药用盐用作减食欲剂。除了减食欲剂之外，将它们用作治疗或预防肥 胖症、高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病和高血压的药物。
而且，将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用 于与其它治疗剂一起的组合疗法，所述其它治疗剂是用于肥胖症的治疗 剂，用于动脉硬化的治疗剂，用于冠心病的治疗剂，用于高血压的治疗剂， 用于糖尿病的治疗剂或用于高脂血症的治疗剂。
本申请基于提交于日本的专利申请号24812/2004和在美国提交的专 利临时申请号60/598037，将它们的内容并入本文作为参考。
更具体地，本发明提供下列[1]-[33]：
[1]一种减食欲剂，其包含具有DGAT(二酰甘油酰基转移酶)抑制活性的化 合物或其前药或其药用盐作为有效成分。
[2]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 面的式(1)所代表的化合物：
其中
X是C(R1)或N，
其中R1是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团， C1-8氟烷基基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，C(O)Ra，CO2Ra或 C(O)NRaRb，其中Ra和Rb是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷 基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团，或 芳基C1-4烷基基团；
Y是C(R1)，C(R2)(R2)，N或N(R2)，
其中R1如上定义，并且每个R2独立地是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8 链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，C(O)Ra，CO2Ra， C(O)NRaRb，芳基基团或芳基C1-4烷基基团，其中Ra和Rb如上定义；
Z是O或S；
W1是任选地取代的C3-8亚环烷基基团，任选地取代的C3-8亚杂环烷基基 团，任选地取代的亚芳基基团或任选地取代的亚杂芳基基团；
W2是任选地取代的C3-8环烷基基团，任选地取代的C3-8杂环烷基基团， 任选地取代的芳基基团或任选地取代的杂芳基基团；
L1是单键，C1-4亚烷基基团，C2-4亚链烯基基团，O，C(O)N(Ra)或 N(Ra)C(O)，其中Ra如上定义；
L2是单键，O，C1-4亚烷基基团，C2-4亚链烯基基团，C1-4亚杂烷基基团， C(O)N(Ra)或N(Ra)C(O)，其中Ra如上定义；
m是0或1；
当m是1并且L2是单键时，W2的取代基可以与W1的取代基一起形 成5-7元环，其与W1缩合并且形成稠环或与W2一起形成螺环；
R3和R4是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链 烯基基团，C2-8炔基基团，C(O)Ra，CO2Ra，C(O)NRaRb或C1-4亚烷基-ORa 基团，其中Ra和Rb如上定义，或R3和R4可以与结合于其上的碳原子一 起形成3-6元环；或
R2，R3或R4可以与W1一起形成5-7元环，其在环中任选地具有1-3个选 自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；
R5和R6是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链 烯基基团，C2-8炔基基团，C(O)Ra或CO2Ra，其中Ra如上定义，R5和R6可 以与结合于其上的氮原子形成含氮的5-7元环，或，当X是C(R1)时，R5 或R6可以与R1一起形成含氮的5-7元环，其中氮可以由R5或R6取代；
R7是氢原子，C1-8烷基基团，C1-4卤烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔 基基团，C(O)Ra，ORa或NRaRb，其中Ra和Rb如上定义，或当X是C(R1)时，R7可以与R1一起形成5-7元环；并且
是单键或双键；
条件是排除下列化合物：
其中R8是氢原子，硝基基团，氯原子，甲氧基基团，甲基基团或苯基基 团。
[3]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(2)所代表的化合物：
其中
X’和Y’
是相同的或不同的并且各自是单键，C1-4亚烷基基团，C2-4亚杂烷基 基团，-O-，-CO2-，-S(O)k-，-C(O)-，-NR7’-，-C(O)NR7’-，-N(R8’)C(O)NR7’-， -N(R7’)CO2-，-SO2NR7’-，-N(R8’)SO2NR7’-，-NR7’C(O)-，-O-C(O)N(R7’)-或 -NR7’SO2-，
其中R7’和R8’是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， 芳基基团或芳基C1-4烷基基团并且k是0或1-2的整数；
R1’是氢原子，卤素原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔 基基团，C1-8氟烷基基团，C3-8环烷基基团，C2-8杂烷基基团，C2-8杂 链烯基基团，C3-8杂环烷基基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，杂芳基 基团，ORa’，SRa’，C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)NRa’Rb’，SO2Ra’，SO2NRa’Rb’， 硝基基团或氰基基团，
其中Ra’和Rb’是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C3-8环烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基团；
R2’是C1-8烷基基团，芳基C1-4烷基基团，ORa’，卤素原子，硝基基 团，NRa’Rb’，氰基基团或W1’，其中W1’是
其中R9和R10是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团或芳基 C1-4烷基基团，或R9和R10可以连接形成5-7元环，所述5-7元环任选地 在环中具有1-3个杂原子，所述杂原子选自氮原子，氧原子和硫原子，R11 是氢原子，C1-8烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基团，并且Ra’和 Rb’如上定义；或
R1’和R2’
可以连接形成5-7元环，所述5-7元环任选地在环中具有选自氮原子， 氧原子和硫原子的一个杂原子；
R3’是氢原子，C1-8烷基基团，芳基C1-4烷基基团，ORa’，卤素原子，硝 基基团，NRa’Rb’，氰基基团或W2’，其中W2’是
其中R9，R10和R11如上定义，并且Ra’和Rb’如上定义；或 R2’和R3’
可以连接形成5-7元环，所述5-7元环在环中任选地具有选自氮原子， 氧原子和硫原子的一个杂原子；
R4’是C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-4氟烷基基 团，C2-8杂烷基基团，C2-8杂链烯基基团，C3-8环烷基基团，C3-8杂环烷基 基团，芳基基团，芳基C1-4烷基基团，杂芳基基团，ORa’，SRa’，NRa’Rb’， C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)NRa’Rb’，SO2Ra’或SO2NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’ 如上定义；
R5’是氢原子，C1-8烷基基团，C1-8氟烷基基团，C3-8环烷基基团，， C2-8杂烷基基团，C2-8杂链烯基基团，C3-8杂环烷基基团，芳基基团， 芳基C1-4烷基基团，杂芳基基团，卤素原子，ORa’，NRa’Rb’，氰基基团， C(O)Ra’，CO2Ra’，C(O)N-Ra’Rb’，OC(O)Ra’，OCO2Rc，OC(O)NRa’Rb’， NRa’C(O)Rb’，NRa’CO2Rc或NRa’C(O)NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’如上定义 并且Rc是C1-8烷基基团，C3-8环烷基基团，芳基基团或芳基C1-4烷基基 团；和
R6’是ORd，NRdRe或S(O)m’Rd，
其中Rd和Re是相同的或不同的，并且各自是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，C(O)Rf，芳基基团或 芳基C1-4烷基基团，m’是0或1-2的整数，其中Rf是氢原子，C1-8烷基 基团，氨基基团，C1-4烷基氨基基团，二(C1-4烷基)氨基基团，芳基C1-4烷 基基团或C1-8烷氧基基团，或当R6’是NRdRe时，Rd和Re可以与结合于 其上的氮原子一起形成含氮的4-7元杂环，其中所述环还可以包含1或2 个杂原子，所述杂原子选自氮原子，氧原子和硫原子。
[4]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(3)所代表的化合物：
其中R是C5-25烷基基团或C5-25链烯基基团，并且SCoA显示这样的残基， 所述残基是缺乏末端巯基基团的氢原子的辅酶A。
[5]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(4)所代表的化合物：
其中，当R1”是氢原子时，R2”是甲基基团或异丙基基团，并且当R1”是甲 基基团时，R2”是甲基基团。
[6]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(5)所代表的化合物：
其中R’是羟基基团或乙酰氧基。
[7]上面述及的[1]的减食欲剂，其中具有DGAT抑制活性的化合物是由下 式(6)所代表的化合物：
其中R1是苯基基团或卤素取代的苯基基团，R2是氢原子，C1-6烷基 基团，羧基基团，C1-6烷氧基-羰基基团，氰基基团，C1-6烷基-氨基甲酰基 基团，N，N-二(C1-6烷基)-氨基甲酰基基团或吡咯烷(pyrrolidino)羰基基团， 并且R3是C1-6烷基基团。
[8]一种抑制食欲的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的上面提及 的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[9]一种治疗或预防肥胖症的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[10]一种治疗或预防高脂血症的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量 的上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[11]一种治疗或预防糖尿病的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[12]一种治疗或预防动脉硬化的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量 的上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[13]一种治疗或预防冠心病的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[14]一种治疗或预防高血压的方法，其包括向哺乳动物施用药用有效量的 上面提及的[1]到[7]任一的减食欲剂。
[15]上面提及的[9]的方法，其还包含向哺乳动物施用药用有效量的用于肥 胖症的其它治疗剂。
[16]上面提及的[15]的方法，其中所述用于肥胖症的其它治疗剂是选自由 马吲哚，奥利司他和西布曲明组成的组的一种或多种药物。
[17]上面提及的[10]的方法，其还包含向哺乳动物施用药用有效量的用于 高脂血症的其它治疗剂。
[18]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是斯特 汀(statin)药物。
[19]上面提及的[18]的方法，其中所述斯特汀药物是选自由洛伐他汀，辛 伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，西立伐他汀，匹伐他汀， nisvastatin和罗苏伐他汀组成的组的一种或多种药物。
[20]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是 fibrate药物。
[21]上面提及的[20]的方法，其中所述fibrate药物是选自由氯贝丁酯，克 利贝特，sinfibrate，非诺贝特，苯扎贝特和吉非贝齐组成的组的一种或多 种药物。
[22]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是普罗 布考。
[23]上面提及的[17]的方法，其中用于高脂血症的所述其它的治疗剂是烟 酸。
[24]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是胆甾 醇吸收抑制剂。
[25]上面提及的[24]的方法，其中所述胆甾醇吸收抑制剂是选自由依泽替 米贝，colestimide，考来烯胺和考来替泊组成的组的一种或多种药物。
[26]上面提及的[17]的方法，其中所述用于高脂血症的其它治疗剂是选自 由MTP抑制剂，ACAT抑制剂和CETP抑制剂组成的组的一种或多种药物。
[27]上面提及的[11]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 糖尿病的其它治疗剂。
[28]上面提及的[27]的方法，其中所述用于糖尿病的其它治疗剂是选自由 胰岛素制剂、磺酰脲、胰岛素促分泌素，磺胺，双胍，α葡萄糖苷酶抑制 剂和胰岛素敏化剂组成的组的一种或多种药物。
[29]上面提及的[27]的方法，其中所述用于糖尿病的其它治疗剂是选自由 胰岛素，格列本脲，甲苯磺丁脲，格列吡脲，醋磺己脲，格列美脲，妥拉 磺脲，格列齐特，那格列奈，格列丁唑，盐酸二甲双胍，盐酸丁福明，伏 格列波糖，阿卡波糖和盐酸吡格列酮组成的组的一种或多种药物。
[30]上面提及的[12]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 动脉硬化的其它治疗剂。
[31]上面提及的[13]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 冠心病的其它治疗剂。
[32]上面提及的[14]的方法，其还包括向哺乳动物施用药用有效量的用于 高血压的其它治疗剂。
[33]上面提及的[32]的方法，其中所述用于高血压的其它治疗剂是选自由 髓袢利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II受体拮抗剂，Ca拮 抗剂，β阻断药，α，β阻断药和α阻断药组成的组的一种或多种药物。
[34]上面提及的[32]的方法，其中所述用于高血压的其它治疗剂是选自由 下列各项组成的组的一种或多种药物：呋塞米缓释制剂，卡托普利，卡托 普利缓释制剂，马来酸依那普利，阿拉普利，盐酸地拉普利，西拉普利， 赖诺普利，盐酸banazepril，盐酸咪达普利，盐酸替莫普利，盐酸喹那普 利，trandrapril，培哚普利特丁胺，氯沙坦钾，坎地沙坦西酯，盐酸尼卡地 平，盐酸尼卡地平缓释制剂，尼伐地平，硝苯地平，硝苯地平缓释制剂， 盐酸贝尼地平，盐酸地尔硫，盐酸地尔硫缓释制剂，尼索地平，尼群 地平，盐酸马尼地平，盐酸巴尼地平，盐酸依福地平，苯磺酸氨氯地平 (amlodipine besylate)，非洛地平，西尼地平，阿雷地平，盐酸普萘洛尔， 盐酸普萘洛尔缓释制剂，吲哚洛尔，吲哚洛尔缓释制剂，盐酸茚诺洛尔， 盐酸卡替洛尔，盐酸卡替洛尔缓释制剂，盐酸布尼洛尔，盐酸布尼洛尔缓 释制剂，阿替洛尔，盐酸醋丁洛尔，酒石酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔缓 释制剂，尼普地洛，硫酸喷布洛尔，盐酸替利洛尔，卡维地洛，富马酸比 索洛尔，盐酸倍他洛尔，盐酸塞利洛尔，丙二酸波吲洛尔，盐酸贝凡洛尔， 盐酸拉贝洛尔，盐酸阿罗洛尔，盐酸氨磺洛尔，盐酸哌唑嗪，盐酸特拉唑 嗪，甲磺酸多沙唑嗪，盐酸布那唑嗪，盐酸布那唑嗪缓释制剂，乌拉地尔 和甲磺酸酚妥拉明。
如从本发明的下面的测试可以清楚的是，具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物，其前药和其药用盐显示有效的减食欲作用。 因此，具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物作为减食欲 剂是有效的。除了作为减食欲剂之外，作为治疗或预防疾病诸如肥胖症， 高脂血症，糖尿病，动脉硬化，冠心病和高血压也是有效的。
而且，将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物有效 用于与其它用于肥胖症的治疗剂、动脉硬化的治疗剂、冠心病的治疗剂、 高血压的治疗剂、糖尿病的治疗剂或高脂血症的治疗剂的组合疗法。
实施本发明的最佳方式
待用在本说明书中的每个取代基的定义如下。
“DGAT”指酰基CoA：二酰甘油酰基转移酶或其变体。所述二酰甘油酰基 转移酶变体包括与天然二酰甘油酰基转移酶基本上同源的蛋白质。例如，可以 提及具有一个或多个天然或人工发生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质，诸 如二酰甘油酰基转移酶衍生物，同源物和片段。二酰甘油酰基转移酶变体的氨 基酸序列与天然二酰甘油酰基转移酶优选地具有至少约80％同一性，更优选地 至少约90％的同一性，并且最优选地至少约95％的同一性。
“卤素原子”是氯原子，溴原子，氟原子或碘原子。
“C1-8烷基基团”是具有1-8个(优选地1-6个)碳原子的直链或支链烷基 基团，并且例示为甲基基团，乙基基团，正丙基基团，异丙基基团，正丁基基 团，异丁基基团，仲丁基基团，叔丁基基团，正戊基基团，异戊基基团，新戊 基基团，叔戊基基团，正己基基团，正庚基基团，正辛基基团等。其中，“C1-6烷 基基团”指具有1-6个碳原子的基团，“C1-4烷基基团”指具有1-4个碳原子的 基团。
所述“C5-25烷基基团”是具有5-25(优选地12-14)个碳原子的直链或支 链烷基基团，并且例示为癸基基团，十一烷基基团，2，2-二甲基十一烷基 基团，11，11’-二甲基十二烷基基团，十二烷基基团，12-甲基十三烷基基团， 十三烷基基团，12，12-二甲基十三烷基基团，十四烷基基团，6，6-二甲基十 四烷基基团，十五烷基基团，十六烷基基团等。
所述“C1-8氟烷基基团”是具有1-8个(优选地1-6个)碳原子的直链或支 链烷基基团，其由1-17(优选地1-5)个氟原子取代，并且被例示为氟甲基， 二氟甲基，三氟甲基，1-或2-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基，1-，2- 或3-氟丙基，1-，2-，3-或4-氟丁基，1-，2-，3-，4-或5-氟戊基，1-，2-，3-，4-， 5-或6-氟己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-氟庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或 8-氟辛基等。
所述“C1-4氟烷基基团”是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团， 其由1-9(优选地1-5)个氟原子取代并且被例示为氟甲基，二氟甲基，三氟 甲基，1-或2-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基，1-，2-或3-氟丙基， 1-，2-，3-或4-氟丁基等。
所述“C2-8杂烷基基团”是包含2-8(优选地2-6)个碳原子和1-3(优选地1 或2)个杂原子的直链或支链杂烷基基团。作为杂原子，可以提及氧原子、 氮原子、硅原子和硫原子，其中所述氮原子和硫原子可以被氧化并且所述 氮原子可以被季铵化。除了末端和键合位置之外，氧原子，氮原子和硫原 子可以存在于任何位置。所述硅原子可以存在于包括末端和键合位置的任 何位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3， -CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-Si(CH3)3， -CH2-CH＝N-OCH3等。多达2个杂原子可以连续存在，如在例如，-CH2-NH-OCH3， -CH2-O-Si(CH3)3等中所显示。
所述“C2-8杂链烯基基团”是包含2-8(优选地2-6)个碳原子和1-3(优选 地1或2)个杂原子的直链或支链杂链烯基基团。作为杂原子，可以提及氧 原子、氮原子、硅原子和硫原子，其中所述氮原子和硫原子可以被氧化并 且所述氮原子可以被季铵化。除了末端和键合位置之外，氧原子，氮原子 和硫原子可以存在于任何位置。所述硅原子可以存在于包括末端和键合位 置的任何位置。实例包括-CH＝CH-O-CH3，-CH＝CH2-N(CH3)2等。多达2个杂 原子可以连续存在。
所述“C3-8杂环烷基基团”包括3-8个(优选地3-6)个碳原子和1-3(优选地 1-2)个杂原子，其在环中键合。作为杂原子，可以提及氧原子，氮原子，硅原子 和硫原子。在这些之中，氮原子和硫原子可以被氧化并且氮原子可以被季铵化。 氧原子，氮原子和硫原子可以存在于除了键合位置之外的任何位置，硅原子可 以存在于包括键合位置的任何位置。多达2个杂原子可以连续存在。具体实例 包括吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，哌啶基，哌嗪基，四氢呋喃基， 1，3-二氧戊环基，吗啉基等。
所述“C3-8亚杂环烷基基团”包括3-8个(优选地3-6个)碳原子和1-3(优选 地1-2)个杂原子，其在环中键合。作为杂原子，可以提及氧原子，氮原子，硅 原子和硫原子。在这些之中，氮原子和硫原子可以被氧化并且氮原子可以被季 铵化。氧原子，氮原子和硫原子可以存在于除了键合位置(bond position)之外的 任何位置，硅原子可以存在于包括键合位置的任何位置。多达2个杂原子可以 连续存在。具体实例包括来自环诸如吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪， 四氢呋喃，1，3-二氧戊环，吗啉等的二价基团。
“C1-8烷氧基基团”是具有1-8(优选地1-6)个碳原子的直链或支链烷氧 基基团，并且例示为甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，异丙氧基基 团，丁氧基基团，叔丁氧基基团，戊氧基基团，叔戊氧基基团，己氧基基 团等。在这些之中，所述“C1-6烷氧基基团”指具1-6个碳原子的那些。
所述“C1-4烷基氨基基团”是由具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基 团单取代的氨基基团。其实例包括甲氨基基团，乙氨基基团，丙氨基基团， 丁氨基基团等。
所述“二(C1-4烷基)氨基基团”是由具有1-4个碳原子的直链或支链烷 基基团双取代的氨基基团，其中所述烷基部分可以是相同的或不同的。其 实例包括二甲基氨基基团，二乙基氨基基团，二丙基氨基基团，二丁基氨 基基团等。
所述“C3-8环烷基基团”是具有3-8(优选地3-7)个碳原子的环烷基基 团。具体实例包括环丙基基团，环丁基基团，环戊基基团，环己基基团， 环庚基基团和环辛基基团等。
所述“环烷基基团”是优选地具有3-8(更优选地3-7)个碳原子的环烷基 基团。具体实例包括环丙基基团，环丁基基团，环戊基基团，环己基基团， 环庚基基团和环辛基基团等。
“所述C3-8亚环烷基基团”是具有3-8(优选地3-7)个碳原子的亚环烷基 基团。具体实例包括亚环丙基基团，亚环丁基基团，亚环戊基基团，亚环 己基基团，亚环庚基基团和亚环辛基基团等。
“芳基基团”是芳香烃基团，其优选地具有6-12，更优选地6-10个碳原 子，并且所述环的数量是1-3(优选地1-2)个。当芳基基团包括多个环， 它们可以彼此缩合从而形成稠环或通过共价键键合。具体实例包括，但不 限于苯基基团，1-萘基基团，2-萘基基团，4-联苯基基团，1，2，3，4-四氢萘基 基团等。
“亚芳基基团”是二价芳香烃基团，其优选地具有6-12，更优选地具有 6-10个碳原子，且所述环的数量是1-3(优选地1-2)个。当亚芳基基团包括 多个环时，它们可以彼此缩合从而形成稠环或通过共价键键合。具体的实 例包括，但不限于，苯基基团，亚萘基基团，亚联苯基基团，亚1，2，3，4- 四氢萘基基团等。
“杂芳基基团”是具有至少1(优选地1-4)个杂原子的杂芳基基团，所述 杂原子选自氮原子、氧原子和硫原子。在这些之中，氮原子和硫原子可以 被氧化并且氮原子可以被季铵化。所述杂芳基基团优选地是5或6元环。 所述杂芳基基团可以包括多个环并且在该情形下，它们可以彼此缩合从而 形成稠环。所述杂芳基基团包括具有苯环的稠环。具体的实例包括1-吡咯 基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-吡唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，吡嗪基，2-噁唑基，4- 噁唑基，5-噁唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噻唑基，4-噻唑基，5- 噻唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，5-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶 基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-苯并噻唑基，嘌呤基，2-苯并咪唑基，5-吲哚基，1- 异喹啉基，5-异喹啉基，2-喹喔啉基，5-喹喔啉基，3-喹啉基，6-喹啉基等。所 述杂芳基基团可以由苯基基团取代(例如，2-苯基-4-噁唑基)。
所述“亚杂芳基基团”是具有至少1个(优选地1-4个)杂原子的亚杂芳基基 团，所述杂原子选自氮原子，硫原子和氧原子。在所述杂原子中，氮原子和硫 原子可以被氧化并且氮原子可以被季铵化。所述亚杂芳基优选地是5或6元环。 所述亚杂芳基基团可以包括多个环，并且在该情形下，它们可以彼此缩合从而 形成稠环。所述亚杂芳基基团包括具有苯环的稠环。具体的实例包括来自这样 的环的二价基团，所述环诸如吡咯、吡唑、咪唑、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑、 呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、苯并噻唑、嘌呤、苯并咪唑、吲哚、异喹啉、喹喔 啉、喹啉等。所述亚杂芳基基团可以被苯基基团所取代(例如，衍生自2-苯基-4- 噁唑等的二价基团)。
所述“芳基C1-4烷基基团”是其中芳基基团键合于烷基基团的基团，其中 所述芳基部分包括上述“芳基基团”和“杂芳基基团”二者的范围，并且所述烷基部 分是具有1-4(优选地1-3)个碳原子的直链或支链烷基基团。其也涵盖这样 的基团，其中烷基部分的碳原子由例如氧原子所取代。具体的实例包括苄 基，苯乙基，吡啶甲基，苯氧基甲基，2-吡啶氧基甲基，3-(1-萘氧基)丙基 等。
所述“C1-4亚烷基基团”和“C1-4亚烷基-ORa基团”的C1-4亚烷基部分是 具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基基团。具体的实例包括-CH2-， -CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH(CH3)-， -CH(CH3)-CH2-，-CH(CH3)-CH2-CH2-，-CH2-CH(CH3)-CH2-等。
所述“C2-4亚杂烷基基团”是包括2-4个碳原子和至少1个(优选地1-2 个)杂原子的直链或支链亚杂烷基基团。作为杂原子，可以提及氮原子，氧 原子和硫原子，其可以定位在末端，所述末端可以是末端的其中之一或两 者。具体的实例包括-CH2-CH2-S-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-，-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-，-CH2(CH3)-S-CH2-，-O-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-O-，-NH-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-NH-等。
所述“C1-4亚杂烷基基团”是包括1-4个碳原子和至少1(优选地1-2)个 杂原子的直链或支链亚杂烷基基团。作为杂原子，可以提及氮原子，氧原 子和硫原子。它们可以定位在末端，所述末端可以是末端的其中之一或两 者。具体实例包括-CH2-CH2-S-CH2-CH2-，-O-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-O-，-NH-CH2-CH2-CH2-CH2-， -O-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-，-CH2(CH3)-S-CH2-，-O-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-O-，-NH-CH2(CH3)-CH2-CH2-， -O-CH2(CH3)-CH2-CH2-NH-等。
所述“C2-8链烯基基团”是具有2-8个(优选地2-6个)碳原子的直链或支 链链烯基，其包括一个或多个双键。实例包括乙烯基，2-丙烯基，烯丙基， 丁烯基，2-异戊烯基，1，3-丁二烯-2-基，2，4-戊二烯基，1，4-戊二烯-3-基等， 及其异构体。
所述“C5-25链烯基基团”是具有5-25(优选地12-14)个碳原子的直链或 支链链烯基基团并且被例示为1-癸烯基，4，7-癸二烯基，10-甲基-9-十一 碳烯基，2-十一碳烯基，4，8-二甲基-3，7-壬二烯基，1-十二碳烯基，2-十 三碳烯基，6-十三碳烯基，1-十四碳烯基，3，7，11-三甲基-2，6，10-十三碳 三烯基(dodecatrienyl)，1-十五碳烯基，1-十六碳烯基等。
所述“C2-8炔基基团”是具有2-8(优选地2-6)个碳原子的直链或支链 炔基基团，其包括一个或多个三键。具体实例包括，乙炔基，1-丙炔基， 3-丙炔基，3-丁炔基等，及其异构体。
所述“5-7元环”是饱和的或不饱和的并且是芳香族或脂族的碳环或杂 环。通过W2的取代基和W1的取代基组合形成的5-7元环与W1缩合形成 稠环或与W2形成螺环。作为组成杂环的杂原子，可以提及氮原子、氧原 子、硫原子等并且包含这些之中的1-3，优选地1-2个。具体的实例包 括环烷烃(例如，环戊烷，环己烷等)，环烯烃(例如，环戊烯，环己烯等)， 芳烃(例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑， 异噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化化合物等)。在这些之中， 所述“5或6元环”指5或6元环的那些。
“在环中任选地具有1-3个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子的 5-7元环”可以是饱和的或不饱和的并且是芳香族的或脂族的。具体的实例 包括环烷(例如，环戊烷，环己烷等)，环烯(例如，环戊烯，环己烯等)，芳 烃(例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异 噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化的化合物等)。
“任选地在环中具有选自氮原子，氧原子和硫原子的一个杂原子的5-7 元环”可以是饱和的或不饱和的并且是芳香族的或脂族的。具体的实例包 括环烷(例如，环戊烷，环己烷等)，环烯(例如，环戊烯，环己烯等)，芳烃 (例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，吡喃，吡啶及其氢化的化合 物等)。
“含氮的5-7元环”可以是饱和的或不饱和的并且是芳香族的或脂族 的，并且在环中包含至少一个氮原子，并且还可以另外具有选自氮原子， 氧原子和硫原子的杂原子。具体的实例包括吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异 噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，及其氢化的化合物等。
所述“C2-4亚烯基基团”是具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基基 团。具体的实例包括1-丙烯-1，3-二基，2-丙烯-1，3-二基，1-丁烯-1，4-二基，2- 丁烯-1，4-二基，3-丁烯-1，4-二基，1，3-丁二烯-1，4-二基等。
所述“3-6元环”是饱和的或不饱和的并且是芳香族或脂族的碳环或杂 环。作为组成杂环的杂原子，可以提及氮原子、氧原子、硫原子等并且包 含这些之中的1-3，优选地1-2个。具体的实例包括环烷(例如，环丙烷， 环丁烷，环戊烷，环己烷等)，环烯(例如，环丙烯，环丁烯，环戊烯，环 己烯等)，芳烃(例如，苯)和杂环(例如，呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑， 噻唑，异噻唑，咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化化合物等)。
所述“含氮的4-7元杂环”是包含至少一个氮原子的饱和的或不饱和的 4-7元杂环。所述环还可以另外包含1-2个杂原子，所述杂原子选自氮原 子，氧原子和硫原子。具体的实例包括吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑， 咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，及其氢化化合物等。
所述“卤素取代的苯基基团”是由1-5个卤素原子取代的苯基基团，并 且例示为4-氯苯基，4-溴苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，2-氟苯基， 4-氟苯基，4-碘代苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4，6- 三氯苯基等。
所述“C1-6烷氧基-羰基基团”是由上述“C1-6烷氧基基团”取代的羰基基 团，并且例示为甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基， 丁氧基羰基，异丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等。
所述“C1-6烷基-氨基甲酰基基团”是由上述“C1-6烷基基团”单取代的氨 基甲酰基，并且例示为甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰 基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，叔-丁基氨 基甲酰基，戊基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基等。
所述“N，N-二(C1-6烷基)-氨基甲酰基基团”是由上述“C1-6烷基基团”双 取代的氨基甲酰基基团并且例示为N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨 基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基，N，N-二丁基氨基甲酰基，N，N-二苯基氨 基甲酰基，N，N-二己基氨基甲酰基等。
对于W1，“C3-8亚环烷基基团”，“C3-8亚杂环烷基基团”，“亚芳基基团” 和“亚杂芳基基团”任选地由优选地1-4个，更优选地1或2个，特别优选 地下面提到的一个取代基所取代。作为所述取代基，可以具体地提及卤素 原子，Rc1，-ORc1，-N(Rc1)2，-SRc1，氰基基团，硝基基团，C1-8烷基基团，C2-8 链烯基基团，C2-8炔基基团等。用于本文时，Rc1是氢原子，C1-8烷基基团， C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团等，并且-N(Rc1)2的Rc1s是相同的或不同 的，并且可以连接以形成5或6元环。
对于W2，所述“C3-8环烷基基团”，“C3-8杂环烷基基团”，“芳基基团” 和“杂芳基基团”任选地由优选地1-4个，更优选地1或2个的下面提到的 取代基所取代。作为取代基，可以具体地提及卤素原子，Rd1，-ORd1，-N(Rd1)2， -(CH2)t-S(O)uRe1，氰基基团，硝基基团，C1-8卤烷基基团，C1-8卤烷氧基， 芳基C1-4烷基基团，杂芳基C1-4烷基基团，-CH(Rf1)-CO2Re1， -C(Rf1)2-CO2Re1，-C(O)CO2Re1，＝CH-CONRe1Rf1，＝CH-CO2Re1， -(CH2)t-CO2Re1，-(CH2)t-C(O)Re1，-(CH2)t-C(O)NRe1Rf1，-(CH2)t-NHSO2Re1， -(CH2)t-NHSO2NRe1Rf1，-(CH2)t-NRe1Rf1，-(CH2)t-ORe1， -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re1，-(CH2)t-NHSO2NRe1Rf1，-(CH2)t-CONHSO2Re1， -(CH2)t-W3，-(CH2)t-NHCO2Re1，-(CH2)t-NRf1CORe1，-(CH2)t-NHCONRe1Rf1， -(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe1，其中t是0-8的整数，u是0-2的整数， Rd1是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团，C2-8炔基基团或C3-8环 烷基基团，其中所述脂族部分由羟基基团，羧基基团，氨基基团，氨基甲 酰基基团，苯基基团，卤素原子，C1-4卤烷基基团或-CO2Rg(其中Rg是 C1-4烷基基团)任选地取代，两个Rd1s可以与邻近的氮原子一起形成5或6 元环，Re1和Rf1是相同的或不同的并且各自是氢原子或C1-8烷基基团， 或可以与邻近的氮原子一起形成5或6元环，Re1和Rf1的烷基部分可以 由羟基基团，羧基基团，氨基基团，氨基甲酰基基团，苯基基团，二烷基 氨基基团或-CO2Rg(其中Rg如上定义)取代，并且W3是任选地取代的芳基 基团，任选地取代的芳烷基基团，任选地取代的杂环基团或任选地取代的 环烷基基团等。
所述“C1-8卤烷基基团”是具有1-8(优选地1-6)个碳原子的直链或支 链烷基基团，其由1-17个(优选地1-5个)卤素原子取代，并且例示为氟甲 基，二氟甲基，三氟甲基，1-或2-氟乙基，1，1-二氟乙基，1，2-二氟乙基， 1-，2-或3-氟丙基，1-，2-，3-或4-氟丁基，1-，2-，3-，4-或5-氟戊基，1-，2-， 3-，4-，5-或6-氟己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-氟庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7- 或8-氟辛基等；溴甲基，二溴甲基，三溴甲基，1-或-2溴乙基，1，1-二溴 乙基，1，2-二溴乙基，1-，2-或3-溴丙基，1-，2-，3-或4-溴丁基，1-，2-，3-，4- 或5-溴戊基，1-，2-，3-，4-，5-或6-溴己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-溴庚基，1-， 2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-溴辛基等；氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，1-或2- 氯乙基，1，1-二氯乙基，1，2-二氯乙基，1-，2-或3-氯丙基，1-，2-，3-或4-氯 丁基，1-，2-，3-，4-或5-氯戊基，1-，2-，3-，4-，5-或6-氯己基，1-，2-，3-，4-，5-， 6-或7-氯庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氯辛基等；碘代甲基，二碘代甲 基，三碘代甲基，1-或2-碘代乙基，1，1-二碘代乙基，1，2-二碘代乙基，1-，2- 或3-碘代丙基，1-，2-，3-或4-碘代丁基，1-，2-，3-，4-或5-碘代戊基，1-，2-，3-， 4-，5-或6-碘代己基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-碘代庚基，1-，2-，3-，4-，5-，6-， 7-或8-碘代辛基等。在这些之中，所述“C1-4卤烷基基团”指具有1-4个碳 原子的那些。
所述“C1-8卤烷氧基基团”是具有1-8(优选地1-6)个碳原子的直链或 支链烷氧基基团，其由1-17(优选地1-5)个卤素原子所取代，并且例示为 氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-或2-氟乙氧基，1，1-二氟乙氧基， 1，2-二氟乙氧基，1-，2-或3-氟丙氧基，1-，2-，3-或4-氟丁氧基，1-，2-，3-， 4-或5-氟戊氧基，1-，2-，3-，4-，5-或6-氟己氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或 7-氟庚氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氟辛氧基等；溴甲氧基，二溴甲 氧基，三溴甲氧基，1-或2-溴乙氧基，1，1-二溴乙氧基，1，2-二溴乙氧基，1-， 2-或3-溴丙氧基，1-，2-，3-或4-溴丁氧基，1-，2-，3-，4-或5-溴戊氧基， 1-，2-，3-，4-，5-或6-溴己氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-溴庚氧基，1-，2-，3-， 4-，5-，6-，7-或8-溴辛氧基等；氯甲氧基，二氯甲氧基，三氯甲氧基，1-或 2-氯乙氧基，1，1-二氯乙氧基，1，2-二氯乙氧基，1-，2-或3-氯丙氧基，1-，2-， 3-或4-氯丁氧基，1-，2-，3-，4-或5-氯戊氧基，1-，2-，3-，4-，5-或6-氯己 氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-氯庚氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氯辛 氧基等；碘代甲氧基，二碘代甲氧基，三碘代甲氧基，1-或2-碘代乙氧基， 1，1-二碘代乙氧基，1，2-二碘代乙氧基，1-，2-或3-碘代丙氧基，1-，2-，3-或 4-碘代丁氧基，1-，2-，3-，4-或5-碘代戊氧基，1-，2-，3-，4-，5-或6-碘代己 氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-碘代庚氧基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-碘 代辛氧基等。
所述“杂芳基C1-4烷基基团”是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基， 其由上述“杂芳基”取代。具体的实例包括吡咯基甲基，咪唑基甲基，噁唑 基甲基，异噁唑基甲基，噻唑基甲基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，吡啶基甲 基，嘧啶基甲基，吲哚基甲基，异喹啉基甲基，四唑基甲基，噁二唑基甲基， 哌啶基甲基，吡咯基乙基，咪唑基乙基，噁唑基乙基，异噁唑基乙基，噻唑 基乙基，呋喃基乙基，噻吩基乙基，吡啶基乙基，嘧啶基乙基，吲哚基乙基， 异喹啉基乙基，四唑基乙基，噁二唑基乙基，哌啶基乙基，吡咯基丙基，咪 唑基丙基，噁唑基丙基，异噁唑基丙基，噻唑基丙基，呋喃基丙基，噻吩基 丙基，吡啶基丙基，嘧啶基丙基，吲哚基丙基，异喹啉基丙基，四唑基丙基， 噁二唑基丙基，哌啶基丙基，吡咯基丁基，咪唑基丁基，噁唑基丁基，异噁 唑基丁基，噻唑基丁基，呋喃基丁基，噻吩基丁基，吡啶基丁基，嘧啶基丁 基，吲哚基丁基，异喹啉基丁基，四唑基丁基，噁二唑基丁基，哌啶基丁基 等(包括所有的异构体)。所述杂芳基部分可以被氧代(oxo)，C1-4烷基基团 (例如，甲基等)，羟基基团等取代。
所述“二烷基氨基基团”是由烷基基团双取代的氨基基团，其中每个烷 基优选地具有1-6，更优选地1-4个碳原子，并且是直链或支链。所述烷 基部分可以是相同的或不同的。其实例包括二甲基氨基，二乙基氨基，二 丙基氨基，二丁基氨基等。
所述“C1-4羟烷基基团”是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基基团， 其由羟基基团取代。其实例包括羟甲基，1-或2-羟乙基，1-，2-或3-羟丙 基，1-，2-，3-或4-羟丁基等。
所述“C1-6烷氧基C1-4烷基基团”是上述的由上述“C1-6烷氧基”取代的 “C1-4烷基基团”。具体实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基， 异丙氧基甲基，丁氧基甲基，1-或2-甲氧基乙基，1-或2-乙氧基乙基，1-或2- 丙氧基乙基，1-或2-异丙氧基乙基，1-或2-丁氧基乙基，1-，2-或3-甲氧基丙基， 1-，2-或3-乙氧基丙基，1-，2-或3-丙氧基丙基，1-，2-或3-异丙氧基丙基，1-，2- 或3-丁氧基丙基，1-，2-，3-或4-甲氧基丁基，1-，2-，3-或4-乙氧基丁基，1-，2-， 3-或4-丙氧基丁基，1-，2-，3-或4-异丙氧基丁基，1-，2-，3-或4-丁氧基丁基等。
“-COO-C1-4烷基基团”的C1-4烷基部分如上对于“C1-4烷基基团”所定 义。具体的实例包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰 基，丁氧基羰基等。
W3的“芳基基团”被任选地取代的并且作为取代基，可以提及对于W2 取代“芳基基团”的基团。
所述“芳烷基基团”是这样的基团，其中具有优选地1-6(更优选地1-4) 个碳原子的直链或支链烷基基团键合于芳基基团(如上定义)。具体的实例 包括苄基，1-或2-苯乙基，1-，2-或3-苯丙基，1-，2-，3-或4-苯丁基，萘甲基 等。
所述“杂环基团”是饱和的或不饱和的，优选地4-8元的，更优选地5-7 元的杂环。所述杂环包含1-3个杂原子，所述杂原子选自氮原子，氧原子和 硫原子。例如，可以提及呋喃，噻吩，吡咯，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑， 咪唑，吡唑，吡啶，哒嗪，嘧啶及其氢化化合物等。
对于W3，“芳烷基基团”，“环烷基基团”和“杂环基团”是任选地取代 的，并且作为取代基，可以提及例如C1-8烷基基团，羟基基团，硝基基团， 氰基基团，C1-8烷氧基基团，氨基基团，羧基基团，C1-8卤烷基基团等。
当具有DGAT抑制活性(例如DGAT1抑制活性)的化合物包含酸性基 团的时候，“药用盐”包括，例如，具有钠、钾、钙、氨、有机胺、镁等的 盐或类似盐。当具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物 包含碱性基团时，可以提及例如，各种无机酸加成盐诸如盐酸盐、氢溴化 物、碳酸盐、碳酸氢盐(hydrogen carbonate)、磷酸盐、磷酸一氢盐，磷酸 二氢盐，硫酸盐、硫酸氢盐(hydrogen sulfate)、盐酸盐、硝酸盐等；和各 种有机酸加成盐诸如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、 辛二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、 苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。还包括具有各种氨基酸诸如精氨酸等的盐， 和具有有机酸诸如葡糖醛酸、半乳糖醛酸等的盐(Berge，S.M.，等， “Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science，66，1-19，1977)。此 外，当化合物包含碱性和酸性基团两者时，包括具有酸的盐和具有碱的盐。 还可以包括含水的产物，水合物和溶剂化物。
当具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物包含各种 异构体时，所述化合物还涵盖这些异构体。例如，E形式和Z形式可以作 为几何异构体存在，并且当存在不对称碳原子时，对映异构体和非对映异 构体可以作为基于其上的立体异构体存在，并且互变异构体也可以存在。 因此，本发明涵盖所有这些异构体及其混合物。此外，本发明还涵盖其前 药及代谢物。
在本发明中的“前药”具有能够化学或代谢分解的基团，并且是具有 DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物的衍生物，其通过水 解或溶剂解离，或在生理条件下分解来显示药学活性。例如，可以提及其 中其羟基基团已经被-CO-烷基，-CO2-烷基，-CONH-烷基，-CO-链烯基， -CO2-链烯基，-CONH-链烯基，-CO-芳基，-CO2-芳基，-CONH-芳基，-CO-杂 环，-CO2-杂环，-CONH-杂环(所述芳基，链烯基，芳基和杂环任选地由卤素 原子，烷基基团，羟基基团，烷氧基基团，羧基基团，氨基基团，氨基酸 残基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等所取代)，-CO-聚乙二醇残基， -CO2-聚乙二醇残基，-CO-聚乙二醇单烷基醚残基，-CO2-聚乙二醇单烷基 醚残基，-PO3H2等取代的化合物，
其中其氨基基团已经被-CO-烷基，-CO2-烷基，-CO-链烯基，-CO2-链 烯基，-CO2-芳基，-CO-芳基，-CO-杂环，-CO2-杂环(所述芳基，链烯基， 芳基和杂环任选地被卤素原子，烷基基团，羟基基团，烷氧基基团，羧基基 团，氨基基团，氨基酸残基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等取代)， -CO-聚乙二醇残基，-CO2-聚乙二醇残基，-CO-聚乙二醇单烷基醚残基， -CO2-聚乙二醇单烷基醚残基，-PO3H2等取代的化合物和
其中其羧基基团已经被烷氧基基团，芳氧基基团(所述烷氧基基团和 芳氧基基团任选地被卤素原子，烷基基团，羟基基团，烷氧基基团，羧基基 团，氨基基团，氨基酸残基，-PO3H2，-SO3H，-OPO3H2，-OSO3H等所取代)， 聚乙二醇残基或聚乙二醇单烷基醚残基等取代的化合物。
本发明人首次发现具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的 化合物作为减食欲剂是有用的。因此，认为具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物作为治疗或预防肥胖症的药剂也是有用的。而 且，认为作为治疗或预防高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病或高血压 的药剂也是有用的。本发明人也已经发现，当作为用于治疗或预防这些疾 病的药剂使用时，其与其它药剂的同时使用提供其效果。
作为具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物，可以 提及由上述式(1)-(6)所代表的化合物。可以使用商购原材料，通过本领域 已知的合成技术来生产上面提及的式(1)所代表的化合物。在路线1-1中显 示了上面提及的式(1)的化合物的生产方法，其中，例如，X是N，Y是N并且Z是O。
路线1-1
其中LG是离去基团(例如，卤素原子，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，三氟甲磺 酸盐等)并且其它符号如上定义。
如在路线1-1中所显示，可以从式(ii)的化合物和式(i)的化合物制备式(iii)的 化合物。在存在或缺乏酸(例如，HCl)或碱(例如，NaHCO3)的情况下，式(i)的 化合物和式(ii)的化合物在有机溶剂或其混合溶剂(包括水性混合物)中的缩合， 在后加工(workup)后，提供式(iii)的化合物。
用还原剂诸如，氢硼化钠、氢硼化锂和三乙酰氧基氢硼化钠还原式(iii)的化 合物，提供式(iv)的化合物，如在路线1-2中显示。
路线1-2
其中每个符号如上定义。
路线1-3a-1-3i举例说明制备式(i)的中间体化合物的方法。在路线 1-3a中，显示将需要的取代基引入到苯衍生物的环己烷的环上，所述苯衍 生物是式(v)的化合物。将Horner-Emmons反应或类似的Wittig反应用于引 入α，β-不饱和酯基团，由此可以制备式(vi)的化合物(例如，在存在碱诸如 氢化钠的情况下，在溶剂诸如DMF或THF中，与适合的磷酸盐或磷酸酯反 应)。式(vi)的化合物的催化氢化产生式(vii)的化合物。例如，将在相对极 性溶剂诸如THF，甲醇或包含乙醇或THF作为共溶剂的水性混合物中，使 用钯或铂催化剂对式(vi)的化合物进行的催化氢化用于还原双键，由此可 以制备式(vii)的化合物。接着，将式(vii)的化合物的Friedel-Crafts酰化反应 用于连接式(vii)化合物的苯环上的卤代乙酰基基团，由此可以制备式(ix) 的化合物。优选地，在该系列反应中的离去基团是Cl或Br。用于酰化的 适合的路易斯酸包括，例如，AlCl3，AlBr3，BCl3，TiCl4等；适合的溶剂是 本领域已知的，并且包括，例如，CS2，硝基苯，二氯甲烷，和不与所用的 试剂和路易斯酸反应的类似溶剂。中间体的制备方法不限于上述提到的那 些，并且也使用在本领域已知的合成方法。例如，可以提及用酰化剂诸如 氯乙酸衍生物的N-甲基-N-甲氧基酰胺(通常称为Weinreb酰胺，见，Nahm 和Weinreb(1981)Tetrahedron Lett.22：3815-3818)或适合的酰基酯来对金 属化芳香化合物，诸如芳基锂或芳基格氏试剂进行酰化。这些方法提供官 能化的苯乙酮衍生物的其它异构体的制备。
路线1-3a
其中Hal是卤素原子并且其它符号如上定义。
备选地，可以通过在适合的溶剂诸如THF中用碱诸如二异丙基酰胺锂或六 甲基二硅叠氮化锂(hexamethyldisilazide)进行处理，随后与烷化剂诸如卤代烷， 烷基甲磺酸酯(盐)，烷基三氟甲磺酸酯(盐)或烷基甲苯磺酸酯(盐)反应，从而得 到式(x)的化合物(路线1-3b)。如果需要，可以重复所述系列反应从而得到式(xi) 的化合物。可以如上所述来完成式(xi)的化合物的酰化从而得到式(xii)的化合物。
路线1-3b
其中每个符号如上定义。
还可以将类似的方法用于制备其它的官能化苯乙酮衍生物，如在路线 1-3c中所显示。例如，式(v)的化合物可以以两个步骤转化为醛，例如，在适合 的溶剂诸如THF，DME或二噁烷中使用与甲氧基甲基三苯基正膦的Wittig反应 来制备式(xiv)的化合物，随后进行温和的酸水解。该醛可以在适合的溶剂中通 过与(甲酯基)亚甲基三苯基正膦的Wittig反应被转化为α，β-不饱和酯。如果需要， 所述双键可以通过使用披钯碳进行催化氢化来得以还原以产生式(xv)的化合物。 用于氢化反应的适合的溶剂包括乙醇，乙酸乙酯等。可以如上对于酰化式(vii) 的化合物的描述来完成对式(xv)的化合物的酰化以产生式(xvi)的化合物。
路线1-3c
其中每个符号如上所述。
路线1-3d举例说明了除了上述之外，式(i)的苯乙酮化合物的制备，其适合 于制备式(1)的化合物。
路线1-3d
其中每个符号如上定义。
在路线1-3d中，使用，例如，苯基格氏试剂或苯基锂来将苯基基团引入到 化合物(xvii)上从而产生式(xiii)的化合物。所述羧酸可以在常规条件下来酯化从 而产生式(xix)的化合物，并且在适合的溶剂诸如氯仿或甲苯中使用酸催化剂诸 如乙酸，盐酸或三氟乙酸来完成脱水从而产生式(xx)的化合物。可以使用钯来作 为常规催化剂在催化氢化条件下来进行环己烯双键的还原，由此提供式(xxi)的 化合物。这种还原产生异构体的混合物(产生了顺式和反式双取代的环己烷)。当 需要时，可以在甲醇或甲苯中，使用碱诸如醇盐(alkoxide)或DBU来将这些异构 化从而主要产生在热力学上更稳定的反式双取代的异构体。如上所述来进行对 式(xxi)的化合物的酰化以产生式(xxii)的化合物。
可以以类似于上述的方法合成包含对于W2的杂环的式(1)的化合物，除了所 述杂环在酰化反应条件下是稳定的以外。例如，其中W2是酰化的哌啶的化合物 可以通过显示于路线1-3e的一系列反应来产生。在该系列反应中，使用本领域 已知的试剂和条件(在下面例示)，在氮原子上对式(xxiii)的化合物进行烷基化， 磺酰化或酰化，例如在存在温和的碱诸如三乙胺或吡啶的条件下用草酸二乙酯 或乙基草酰氯进行酰化以产生式(xxiv)的化合物。接着，如上在路线1-3d中所述 来对式(xxiv)的化合物进行脱水和催化还原从而得到式(xxv)的化合物。接着，如 上所述将这种化合物进行酰化从而得到式(xxvi)的化合物。
路线1-3e
其中每个符号如上定义。
类似地，可以对式(xxvii)的化合物在氮原子上进行烷基化，磺酰化或酰化 从而得到式(xxviii)的化合物，它接着如上所述被酰化从而产生式(xxix)的化合 物。
其中R如对于Rd1或Re1的定义一样，并且其它的符号如上定义。
可以如在路线1-3g中所显示来制备具有如W2的杂环的式(1)的其它化合 物。例如，可以通过将杂环基团连接到苯乙酮上，并接着在α碳上对苯乙酮进 行卤化来制备式(i)的化合物。在该系列反应中，在如上所述的典型Friedel-Crafts 条件下，通过氟苯的酰化来合成式(xxx)的化合物。接着，将4-氟基团进行芳香 族亲核取代反应。例如，如在所述路线中所显示，其通过在极性非质子溶剂诸 如DMSO或DMF中与亲核哌啶的反应，用取代的哌啶基团来进行取代。接着， 式(xxxii)的化合物可以通过，例如，在存在酸性催化剂诸如乙酸或氢溴酸的情况 下，在极性溶剂诸如DME或乙酸乙酯中使用溴(Br2)或氯(Cl2)来产生式(xxxii)的 化合物。
路线1-3g
其中R是氧代，卤素原子，Rh1，-ORh1，-N(Rh1)2，-(CH2)t-S(O)uRe1，氰基基 团，硝基基团，C1-8卤烷基基团，C1-8卤烷氧基基团，芳基C1-4烷基基 团，杂芳基C1-4烷基基团，-CH(Rf1)-CO2Re1，-C(Rf1)2-CO2Re1， -C(O)CO2Re1，＝CH-CONRe1Rf1，＝CH-CO2Re1，-(CH2)t-CO2Re1， -(CH2)t-C(O)Re1，-(CH2)t-C(O)NRe1Rf1，-(CH2)t-NHSO2Re1， -(CH2)t-SO2NRe1Rf1，-(CH2)t-NRe1Rf1，-(CH2)t-ORe1， -(CH2)t-NHSO2NHCO2Re1，-(CH2)t-NHSO2NRe1Rf1，-(CH2)t-CONHSO2Re1， -(CH2)t-W3，-(CH2)t-NHCO2Re1，-(CH2)t-NRf1CORe1， -(CH2)t-NHCONRe1Rf1，-(CH2)t-NHCO-(CH2)t-OCORe1，其中Rh1如对于Rc1 一样定义，并且其它符号如上定义。
具有适合于制备式(1)的化合物的官能团的苯乙酮衍生物可以制备自取代 的苯乙酮，特别是当R3和R4是相同的基团时，如在路线1-3h中所显示，在所 述式(1)的化合物中，L1是单键。例如，在溶剂诸如DMF，DME，THF或甲苯 中，在碱诸如二异丙基酰胺锂，六甲基二硅叠氮化锂或氢化钠存在的情况下， 式(xxxiii)的化合物可以用烷化剂诸如甲基碘，乙基溴或其它类似烷化剂进行烷 基化。这产生式(xxxiv)的化合物，其中R3和R4是相同的。接着，这种化合物 可以如在路线1-3g中所述来进行卤化从而产生式(i)的化合物(式(xxxv)的化合 物)，其接着如在路线1-1中所显示与取代的嘧啶进行缩合，从而制备式(1)的化 合物。
路线1-3h
其中每个符号如上定义。
式(1)的化合物可以使用类似的方法进行合成，如在路线1-3g中所述，在所 述式(1)的化合物中，W1包含杂环。例如，式(xxxvi)的化合物诸如呋喃、噻吩、 吡咯，噁唑，噻唑，咪唑或噻二唑(thiadiazole)可以在适合的溶剂诸如THF，DME 或二噁烷中，用丁基锂或二异丙基酰胺锂进行锂化。所述锂化的化合物可以与， 例如酰胺诸如二甲基酰胺或N-甲基-N-甲氧基酰胺来反应从而产生式(xxxvii)的 化合物，其又如上所述进行卤化从而产生式(xxxviii)的化合物。以类似的顺序， 式(xxxix)的化合物可以锂化并且酰化从而得到式(xl)的化合物，其又如上所述进 行卤化。其它的杂环可以用于这些转化。
路线1-3i
其中每个符号如上定义。
如在路线1-4中所显示，具有对于W1的取代苯基和对于L2-W2的取代 的环己烷环的式(iv)的化合物(例如式(xlii)的化合物)可以制备自式(ii)的化合物 和式(ix)的化合物。
路线1-4
其中每个符号如上定义。
可以将式(xlii)的化合物用于制备式(1)的其它化合物。例如，式(xliii)的化合 物可以通过式(xlii)的化合物的水解来进行制备(路线1-5)。在任何可以溶解式(xlii) 的化合物并且至少部分与水混溶的溶剂中，酯水解可以通过用碱水溶液诸如氢 氧化钠或氢氧化钾来处理式(xlii)的化合物的溶液得以实现。所述羧基基团可以 通过本领域已知的方法转化为其它的基团诸如酰胺基团。例如，可以使用二环 己基碳二亚胺(DCC)或类似的碳二亚胺试剂或各种各样的用于形成肽键的试剂， 通过与各种各样的偶联剂诸如羟基苯并三唑(HOBt)和N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu) 缩合来活化羧酸。用于这些反应的条件是本领域已知的那些。接着，所述活化 的中间体诸如HOBt或HOSu的酯可以与各种各样的亲核体诸如胺，醇和硫醇 缩合。路线1-5显示使用氨作为亲核体，通过这种顺序，式(xlii)的化合物转化为 式(xliv)的化合物。
路线1-5
其中每个符号如上定义。
可以通过多种方法来完成式(xliv)的化合物的脱水从而得到式(xlv)的化合 物。见上面的路线1-5。五氧化二磷是对于该反应最常见的脱水试剂，但是可以 使用许多本领域已知的其它试剂。式(xlv)的化合物的氰基基团可以通过本领域 已知的方法转化为其它基团诸如四唑基基团从而产生式(xlvi)的化合物。例如， 这种转化可以在溶剂诸如DMF或水中，通过用腈与氮化物诸如叠氮化钠或叠氮 化锂反应来进行。
路线1-6a和1-6b举例说明制备式(1)的化合物的一种方法，其中W1是具有 除了L2-W2之外的其它取代基的亚苯基。如路线1-6a所显示，式(xlvii)的化合物 可以在通常条件下(在溶剂诸如氯仿，二氯甲烷，乙酸中或纯的条件下，在硫酸 存在的情况下，使用脱水试剂诸如硝酸)对式(xlvii)的化合物进行硝化从而提供式 (xlviii)的化合物。硝基基团的还原与使用催化氢化或SnCl2(通常在醇溶剂中)进 行的脱溴相关以提供式(xlix)的化合物。氨基基团的氯化物取代在适合的亚硝酸 酯(盐)(例如，亚硝酸叔丁基酯，亚硝酸钠)和溶剂存在的情况下使用氯化铜来完 成，由此提供式(1)的化合物。溴可以在标准溴化条件(例如，Br2，N-溴丁二酰亚 胺或CuBr2)下再次引入，提供式(li)的化合物。备选地，式(xlvii)的化合物可以使 用常规试剂(例如，硫酰氯，Cl2或N-氯代琥珀酰亚胺)在本领域已知的条件下来 直接进行氯化从而提供式(li)的化合物。
路线1-6a
其中每个符号如上定义。
路线1-6b举例说明了从式(xlix)的化合物制备其它化合物。例如，使用氟 化试剂诸如四氟硼酸亚硝鎓，DAST，HF或CsF(通常在溶剂诸如甲苯，苯，二 氯甲烷或二氯乙烷中)来从式(xlix)的化合物中制备式(lii)的化合物(其中X10是 F)。按照已知方法，可以完成式(lii)的化合物的随后的溴化从而产生式(liii)的化 合物。式(li)或(liii)的化合物向式(liv)化合物的转化通过与适合地取代的嘧啶的 缩合来完成。
路线1-6b
其中每个符号如上定义。
如在路线1-7中所显示，式(1)的化合物可以通过，例如钯催化的式(lv) 的化合物和式(lvi)的化合物的交叉偶联反应来进行制备，在所述式(1)的化合物 中，X是N，Y是CH，Z是O，L1是单键并且W1是任选地取代的亚芳基或 亚杂芳基。
路线1-7
其中A是卤素，例如Br，I或三氟甲磺酸盐(酯)或其它本领域已知的适合的取 代基，并且M是B(ORX)，Sn(RY)或其它本领域已知的适合的金属。A和M也 是可互换的。
路线1-8举例说明制备式(lv)的化合物的方法。在适合的溶剂诸如乙酸中式 (lviii)的化合物与式(lvii)的化合物的缩合提供了式(lix)的化合物。分别以三氯氧化 磷或三溴氧化磷将羟基部分转化为离去基团，诸如氯化物原子或溴化物原子， 随后用-NR5R6取代离去基团，从而提供式(lv)的化合物。
路线1-8
其中每个符号如上定义。
式(2)的化合物可以使用本领域已知的合成技术制备自商购的原材料。式(2) 的化合物的制备方法显示于路线2-1，在所述式(2)的化合物中，例如，R5’是氢 原子。
路线2-1
其中LG’是离去基团(例如，卤素原子，甲苯磺酸盐(酯)，甲磺酸盐(酯)，三 氟甲磺酸盐(酯)等)，并且其它符号如上定义。
如在路线2-1中显示，式(2-5)的化合物可以通过使式(2-3)的化合物与式 (2-4)的化合物反应来进行制备。在存在碱(例如，氟化四丁基铵)的情况下，在有 机溶剂或其混合物(包括水性混合物)中，式(2-3)的化合物和式(2-4)的化合物的缩 合，在后加工后提供式(2-5)的化合物。式(2-3)的化合物可以通过在有机溶剂或 其混合物中用式(2-2)的化合物处理式(2-1)的化合物来获得，所述式(2-2)的化合 物是烷化剂。式(2-1)的化合物可以通过路线2-2到2-4的方法来获得式(2-1)的化合 物。
在路线2-2中，式(2-6)的化合物与二羟乙酸在碱性条件下缩合以提供式(2-7) 的化合物。使式(2-7)的化合物进行用酸诸如HCl或H2SO4/HCO2H的处理导致式 (2-8)的化合物的产生(见，例如，Dean等.(1993)J.Org.Chem.58：7916-7917)。 式(2-8)的化合物用肼进行处理导致式(2-9)的化合物的产生，其可以通过用氯化 剂诸如POCl3，PCl3，PCl5或SOCl2进行处理来转化为式(2-10)的化合物。式(2-10) 的化合物可以用亲核体例如，胺进行处理来提供式(2-11)的化合物。在相对极性 溶剂诸如THF，甲醇或包含乙醇或THF作为共溶剂的水性混合物中，使用钯或 铂催化剂进行的式(2-11)的化合物的催化氢化可以用于去除卤素原子，产生式 (2-12)的化合物。
路线2-2
其中R14是C1-4烷基基团，C1-8氟烷基基团，卤素原子或芳基基团，RA和 RB是相同的或不同的并且各自是氢原子，C1-8烷基基团，C2-8链烯基基团， C2-8炔基基团，C1-8氟烷基基团，芳基基团，芳烷基基团或C(O)Rt其中Rt 是氢原子，C1-8烷基基团，氨基基团，C1-4烷基氨基基团，二(C1-4烷基) 氨基基团，芳烷基基团或C1-8烷氧基基团。
路线2-3举例说明式(2-13)和(2-14)的化合物以与式(2-11)和(2-12)的化 合物的制备方法相同的方式从式(2-10)的化合物进行制备，除了使用RAOH 来取代NH(RA)(RB)以外。
路线2-3
其中每个符号如上定义。
可以使用如在路线2-4中显示的不同方法。例如，式(2-15)的化合物可以在 硫酸水溶液中，在存在羧酸的情况下，用过二硫酸银(I)来烷化式(2-15)的化合物 从而提供式(2-16)的化合物(见，例如，Samaritoni(1998)Org.Prep.Proced.Int. 20：117)。可以如上对于将式(2-10)的化合物转化为式(2-12)的化合物的描述来实 现式(2-16)的化合物向式(2-18)的化合物的转化。类似地，式(2-16)的化合物可以 如上对于将式(2-10)的化合物转化为式(2-14)的化合物的描述转化为式(2-20)的 化合物。
路线2-4
其中每个符号如上定义。
式(2)的化合物还可以通过如在路线2-5到2-8中所显示的方法来进行制 备。路线2-5举例说明式(2-22)或(2-23)的化合物可以通过式(2-21)的化合物 的酯基团的一个或两个的水解来进行制备。酯水解可以在任何溶解式(2-21) 的化合物或至少部分与水混溶的溶剂中，通过用水性碱处理式(2-21)的化合物的 溶液来完成，所述水性碱诸如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾。
路线2-5
其中每个符号如上定义。
羧酸可以通过本领域已知的方法来转化为其它基团。路线2-6举例说明了将 式(2-22)的化合物转化为式(2-25)的化合物的一种方法。所述转化方法不限于该 方法并且也可以使用本领域已知的不同方法。例如式(2-22)的化合物可以通过 Curtius重排(见，例如，March，J.Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley & Sons：New York，1992；pp 1091-1092))转化为式(2-24)的化合物。在存在碱(典型 地是叔胺)的情况下，用氯甲酸酯处理式(2-24)的化合物产生式(2-25)的化合物。
可以使用二环己基碳二亚胺(DCC)或类似的碳二亚胺试剂，或各种各样的用 于形成肽键的试剂，通过与多种偶联剂诸如羟基苯并三唑(HOBt)和N-羟基琥珀 酰亚胺(HOSu)缩合来活化式(2-22)的化合物。这些反应的条件是本领域众所周知 的。活化的中间体诸如HOBt或HOSu的酯可以与广泛种类的亲核体，诸如胺， 醇和硫醇缩合从而产生其它的酯，硫代酸酯或酰胺。路线2-6显示式(2-22)的化 合物通过使用氨作为亲核体的这种顺序来转化为式(2-26)的酰胺化合物。式 (2-26)的化合物的脱水可以通过多种方法来完成。五氧化二磷是对于这种反应的 最常见的脱水试剂，但是可以使用本领域已知的许多其它试剂。式(2-27)的化合 物的氰基基团可以通过本领域已知的方法，转化为其它基团诸如四唑基基团(式 (2-28)的化合物)。例如，这种转化可以通过在溶剂诸如DMF或水中使腈与氮化 物诸如叠氮化钠或叠氮化锂，或叠氮酸反应来进行。
路线2-6
其中每个符号如上定义。
将式(2-22)的化合物转化为其它化合物的另外的实例显示于路线2-7中。
路线2-7
其中每个符号如上定义。
可以使用试剂诸如草酰氯，POCl3，PCl3，PCl5或SOCl2来完成将式(2-22) 的化合物转化为式(2-29)的化合物。式(2-29)的化合物可以用，例如二烷基 铜锂试剂从而得到式(2-30)的化合物。还可以使用本领域已知的方法，将 式(2-29)的化合物用于产生杂环衍生物诸如[1，3，4]-噁二唑化合物(式(2-31) 的化合物)，[1，2，4]-噁二唑化合物(式(2-32)的化合物)和噁唑化合物(式 (2-33)的化合物)。例如，使式(2-29)的化合物在存在碱诸如三乙胺的情况下 与酰基酰肼反应，随后在升高的温度用P4O10进行处理来完成向式(2-31)的 化合物的转化。在另一个实例中，式(2-29)的化合物可以在存在碱的情况 下，与N-羟基脒反应，并且用氟化四丁基铵来处理产物以得到式(2-32)的 化合物。在另一个实施方案中，式(2-29)的化合物可以在碱诸如三乙胺或 吡啶存在的情况下，用α-氨基酮来进行处理，并且随后将其与，例如硫酸、 P4O10或PPh3-二乙基偶氮二羧酸酯一起应用于脱水条件以产生式(2-33)的 化合物。
除了上述，式(2)的化合物可以制备自式(2-21)的化合物，如在路线2-8中 所举例说明。例如，用试剂诸如LiAlH4或LiBEt3H在适合的溶剂(例如，THF，二 乙醚或二甲氧基乙烷)中还原式(2-21)的化合物产生式(2-34)的化合物。式(2-34) 的化合物可以通过已知方法来进行烷基化或酰化以分别得到式(2-35)的化合物 或式(2-36)的化合物。
路线2-8
其中每个符号如上定义。
可以分别按照在JP-A-H5-213985，JP-A-H8-182496，WO00/58491和 JP-A-2004-67635中公开的方法来制备上述式(3)-(6)所代表的化合物。
当将本发明用作减食欲剂或用于肥胖症、高脂血症、糖尿病、动脉硬 化，冠心病和高血压的治疗药剂时，其全身地施用或通过口服或肠胃外局 部施用。尽管剂量根据年龄、症状、治疗效果等变化，对于成年人，其通 常以1mg-1g的剂量一天一次或数次进行施用。
具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物可以混合以 适合的稀释剂、粉末、吸收剂、增溶剂等以加工成固体组合物或液体组合 物进行口服施用，或用于肠胃外施用的制剂诸如注射剂等。
此外，具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物可以 用于在人以及除了人之外的动物(例如，哺乳动物)中治疗或预防肥胖症、 高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病和高血压，或作为减食欲剂。
具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物可以按照用 于药剂的常规方法与一种或多种其它的药剂共同使用。存在各种可以与具 有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物共同使用的药剂。 当，例如将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作 用于肥胖症的治疗剂时，其可以与用于肥胖症的其它治疗剂组合使用。所 谓用于肥胖症的其它治疗剂，指除了具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1 抑制活性)的化合物之外的化合物，其通常用作用于肥胖症的治疗剂。其实 例包括马吲哚，奥利司他，西布曲明等。
当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作用 于高脂血症的治疗剂时，其可以与用于高脂血症的其它治疗剂组合使用。 所谓用于高脂血症的其它治疗剂指除了具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物之外，通常用作用于高脂血症的治疗剂的化合 物。其实例包括斯特汀药物，fibrate药物，普罗布考，烟酸，胆甾醇吸收 抑制剂，MTP抑制剂，ACAT抑制剂和CETP抑制剂。作为斯特汀药物， 例如，可以提及洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀， 西立伐他汀，匹伐他汀，nisvastatin，罗苏伐他汀等，并且可以将其一个或 多个进行组合。作为fibrate药物，例如，可以提及氯贝丁酯，克利贝特， sinfibrate，非诺贝特，苯扎贝特和吉非贝齐等，并且可以将其一个或多个 进行组合。作为胆甾醇吸收抑制剂，例如可以提及依泽替米贝，colestimide， 考来烯胺和考来替泊等，并且可以将其一个或多个进行组合。
当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作用 于糖尿病的治疗剂时，其可以与用于糖尿病的其它治疗剂组合使用。所谓 用于糖尿病的其它治疗剂指除了具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑 制活性)的化合物之外，通常用作用于糖尿病的治疗剂的化合物。其实例包 括，胰岛素制剂，磺酰脲，胰岛素促分泌素，磺胺，双胍，α葡萄糖苷酶 抑制剂和胰岛素敏化剂。其具体实例包括对于胰岛素制剂的胰岛素等；对 于磺酰脲的格列本脲，甲苯磺丁脲，格列吡脲，醋磺己脲，格列美脲，妥 拉磺脲，格列齐特等；对于氨磺酰的格列丁唑等；对于双胍的盐酸二甲双 胍，盐酸丁福明等；对于α葡萄糖苷酶抑制剂的伏格列波糖，阿卡波糖等； 对于胰岛素敏化剂的盐酸吡格列酮；和对于胰岛素的促分泌素的那格列奈 等。可以将其中一种或多种药物进行组合。
此外，当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物 用作用于高血压的治疗剂时，除了上面提到的那些，其可以与其它用于高 血压的治疗剂组合使用。所谓用于高血压的其它治疗剂指除了具有DGAT 抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物之外，通常用作用于高血压 的治疗剂之外的化合物。其实例包括髓袢利尿剂，血管紧张素转化酶抑制 剂，血管紧张素II受体拮抗剂，Ca拮抗剂，β阻断药，α，β阻断药和α阻断 药。具体地，可以提及呋塞米缓释制剂，卡托普利，卡托普利缓释制剂， 马来酸依那普利，阿拉普利，盐酸地拉普利，西拉普利，赖诺普利，盐酸 banazepril，盐酸咪达普利，盐酸替莫普利，盐酸喹那普利，trandrapril， 培哚普利特丁胺，氯沙坦钾，坎地沙坦西酯，盐酸尼卡地平，盐酸尼卡地 平缓释制剂，尼伐地平，硝苯地平，硝苯地平缓释制剂，盐酸贝尼地平， 盐酸地尔硫，盐酸地尔硫缓释制剂，尼索地平，尼群地平，盐酸马尼 地平，盐酸巴尼地平，盐酸依福地平，苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)， 非洛地平，西尼地平，阿雷地平，盐酸普萘洛尔，盐酸普萘洛尔缓释制剂， 吲哚洛尔，吲哚洛尔缓释制剂，盐酸茚诺洛尔，盐酸卡替洛尔，盐酸卡替 洛尔缓释制剂，盐酸布尼洛尔，盐酸布尼洛尔缓释制剂，阿替洛尔，盐酸 醋丁洛尔，酒石酸美托洛尔，酒石酸美托洛尔缓释制剂，尼普地洛，硫酸 喷布洛尔，盐酸替利洛尔，卡维地洛，富马酸比索洛尔，盐酸倍他洛尔， 盐酸塞利洛尔，丙二酸波吲洛尔，盐酸贝凡洛尔，盐酸拉贝洛尔，盐酸阿 罗洛尔，盐酸氨磺洛尔，盐酸哌唑嗪，盐酸特拉唑嗪，甲磺酸多沙唑嗪， 盐酸布那唑嗪，盐酸布那唑嗪缓释制剂，乌拉地尔和甲磺酸酚妥拉明。可 以将其中一种或多种药物进行组合。
当将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用作用 于动脉硬化的治疗剂时，除了上面提及的之外，其可以与其它用于动脉硬 化的治疗剂组合使用(arteriosclerosist)，并且当具有DGAT抑制活性(例如， DGAT1抑制活性)的化合物用作冠心病的治疗剂时，其可以与其它用于冠 心病的治疗剂组合使用。
在这种情形下，将与具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性) 的化合物共同使用的药物的施用的时间选择并不受限制，并且它们可以同 时施用或可以以错开方式进行施用。而且，具有DGAT抑制活性的化合 物和将与其共同使用的药物可以制备作为单独的药物制剂或单一的制剂。
实施例
现在，在下面阐述具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的 化合物的制备方法的一个实施方案，但本发明的制备方法并不受限于这些
实施例。
当进行将在下面提及的反应时，在除了反应位点之外的位置上的官能 团可以根据需要预先被保护并且可以在适合的阶段进行去保护。
只要可以搅拌反应混合物，将在每个步骤使用的溶剂的量不受到特别 限制。
只要目标反应不受到抑制，作为用于每个步骤的试剂，也可以使用其 水合物，盐等。
而且，可以按照常规方法来进行在每个步骤中的反应，其中通过适当 地选择或组合常规方法，诸如结晶，再结晶，柱色谱法，制备HPLC等来 进行分离和纯化。
参考实施例1
步骤A.将苯基马来酸酐(20g，0.115mol)加入在80％EtOH水溶液(40mL) 中的一盐酸肼(15.7g，0.230mol)溶液。在回流下，将反应混合物加热20小 时。将该溶液冷却到0℃并且通过真空过滤收集获得的沉淀物，并用冷却 的EtOH(100mL)进行洗涤以得到作为白色固体的4-苯基哒嗪-3，6-二醇。
1H NMR(DMSO-d6)：7.17(s，1H)，7.43(m，5H)。
MS(ESI+)m/e＝189.1(M+H).
步骤B.将4-苯基哒嗪-3，6-二醇(19g)加入POCl3(50mL)。将反应混合物 在回流下加热4小时，并逐滴加入冰水(300mL)。通过真空过滤来收集获 得的沉淀物以得到3，6-二氯-4-苯基哒嗪。
1H NMR(CDCl3)：7.48-7.55(m，6H).
MS(ESI+)m/e＝225.0(M+H).
步骤C.将3，6-二氯-4-苯基哒嗪(9.0g)加入在二噁烷(200mL)中的二异丙 基乙胺(9.39mL，53.9mmol)溶液。向其中加入吗啉(3.60mL，41.3mmol)并 将反应混合物在回流下加热18小时。将溶剂在真空下去除并用EtOAc(600 mL)取代。用水和盐水来洗涤该溶液，将其进行干燥(MgSO4)，过滤并在 真空下进行浓缩以得到4-(6-氯-5-苯基哒嗪-3-基)吗啉。
1H NMR(DMSO-d6)：3.60(m，4H)，3.71(m，4H)，7.34(s，1H)，7.54(m，5H).
MS(ESI+)m/e＝276.1(M+H).
步骤D.将4-(6-氯-5-苯基哒嗪-3-基)吗啉(9.91g，35.9mmol)，HCO2NH4 (22.7g，0.359mol)和10％Pd/C(2g)在MeOH(200mL)中于48℃加热16小 时。使用硅藻土过滤所述反应混合物，并且将所述滤液在真空中进行浓缩 以得到黄色固体。将该固体溶解于CH2Cl2，用水洗涤，在MgSO4上干燥， 过滤并在真空中浓缩以得到黄色固体。4-(5-苯基哒嗪-3-基)吗啉通过从 EtOAc/己烷中再结晶来获得。
1H NMR(DMSO-d6)：3.75(s，8H)，7.64(m，3H)，8.01(m，2H)，8.23(s，1H)， 9.63(s，1H).
MS(ESI+)m/e＝242.2(M+H).
步骤E.将4-(5-苯基哒嗪-3-基)吗啉(200mg，0.829mmol)和4-溴-1-丁烯 (252μL，2.49mmol)在CH3CN(30mL)中的溶液在回流下加热12小时。将 溶剂的体积在真空中减少到5mL，并加入Et2O(25mL)。将获得的沉淀物 通过在真空中过滤来收集，并将其用Et2O进行洗涤以得到1-丁-3-烯基-3- 吗啉-4-基-5-苯基哒嗪-1-鎓溴化物。
1H NMR(CDCl3)：2.71(m，2H)，3.83(m，4H)，3.88(m，4H)， 4.86(t，J＝6.7Hz，2H)，4.99(dd，J＝0.7，17.1Hz，1H)， 5.14(dd，J＝0.7，10.3Hz，1H)，5.88(m，1H)，7.45(m，3H)， 8.13(s，1H)，8.18(m，2H)，10.17(s，1H).
MS(ESI+)m/e＝296.1(M-Br).
步骤F.将在THF(912μL，0.912mmol)中的二乙基乙炔二羧酸盐(酯) (200μL，1.24mmol)和1M的TBAF的溶液加入1-丁-3-烯基-3-吗啉-4-基-5- 苯基哒嗪-1-鎓溴化物(312mg，0.829mmol)在THF(30mL)和EtOH(5mL) 中的溶液。将反应混合物在回流下加热12小时。在真空中去除溶剂并通 过快速柱色谱法(硅胶，10％EtOAc/己烷)纯化获得的油。将获得的残余物在 1∶1Et2O/己烷中捣碎并通过在真空中进行过滤来收集沉淀物并用己烷洗涤 以得到作为蛋壳白固体的7-烯丙基-2-吗啉-4-基-4-苯基吡咯[1，2-b]哒嗪 -5，6-二羧酸二乙酯。
1H NMR(DMSO-d6)：0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)， 3.56(m，6H)，3.74(m，4H)，3.95(d，J＝6.4Hz，2H)， 4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，5.04(dd，J＝1.7，10.0Hz，1H)， 5.11(dd，J＝1.7，17.1Hz，1H)，5.97(m，1H)，6.82(s，1H)， 7.43(m，2H)，7.49(m，3H).
MS(ESI+)m/e＝464.1(M+H).
实施例1
将氢化钠(60％油，517mg，12.91mmol)于0℃逐滴加入膦酸乙酸三乙 酯(2.6mL，12.91mmol)在DMF(5.5mL)中的溶液。于室温，将反应混合 物搅拌30分钟。加入在DMF(2.0mL)中的4-苯基环己酮(1)溶液。在搅拌 0.5小时后，将混合物倾入5％水性KHSO4溶液(10mL)中并用二乙醚(10 mL)抽提混合物。用水(5mL)和盐水(5mL)连续洗涤有机层，在MgSO4上 进行干燥并进行浓缩。通过柱色谱法(己烷/AcOEt＝7/1)来纯化残余物以得 到作为无色的油的化合物2(2.0g)。
将10％Pd/C(50mg)加入化合物2(500mg，2.05mmol)在EtOH(5mL) 中的搅拌溶液。在氢气氛下，于室温将混合物搅拌1小时。通过过滤来去 除催化剂并将所述滤液在真空中进行浓缩以得到无色的油的粗制品3(491 mg)。将它在下列步骤中使用，而不进行纯化。
将无水AlCl3(440mg，3.30mmol)于0℃逐份加入化合物3(271mg， 1.10mmol)在CH2Cl2(1.4mL)中的溶液，并接着逐滴加入2-溴异丁酰溴 (0.14mL，1.10mmol)。在0℃搅拌1小时后，将混合物倾入冰水中并用 CHCl3(5mL)进行抽提。用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)连续 洗涤合并的有机层，在MgSO4上干燥并进行浓缩。通过柱色谱法(己烷 /AcOEt＝7/1)纯化残余物以得到作为无色的油的化合物4(402mg)。
将4，5-二氨基-6-羟基嘧啶(63.1mg，0.50mmol)混合以1N的HCl水溶 液(0.50mL，0.50mmol)，水(2mL)，EtOH(2mL)和化合物4(395mg，1.00 mmol)在EtOH(2mL)中的溶液。将反应混合物回流(105℃)12小时。将反 应混合物浓缩到一半体积。用2N NaOH水溶液将残余物调整到pH 9-10。 用AcOEt(5mL)来抽提得到的混合物。用10％的柠檬酸水溶液将水层调整到pH 3-4，并用AcOEt(5mL)进行抽提。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)进行洗涤 并在MgSO4上进行干燥。蒸发溶剂得到粗制的化合物A(54mg，顺式和反式异 构体的混合物)。用水(5mL)和盐水(5mL)来洗涤第一有机层并在MgSO4上将其 进行干燥。蒸发溶剂得到粗制的化合物5(126mg，顺式和反式异构体的混合物)， 将其在未进行进一步纯化的情况下用于下一个步骤。于40℃搅拌4小时后，向 粗制化合物5在EtOH(1.2mL)，THF(1.8mL)和水(1.2mL)的溶液中加入2N的 NaOH水溶液(0.45mL)。将反应混合物浓缩到一半体积，加入水(2mL)，并用 AcOEt(2mL)进行洗涤。用10％的柠檬酸水溶液将水层调整到pH 3-4，并用 AcOEt(5mL)将其进行抽提。用水(5mL)和盐水(5mL)来洗涤有机层，并在 MgSO4上将其进行干燥。蒸发溶剂得到白色固体(113mg)。组合所述白色固体 (113mg)和粗制化合物A(54mg)，并从EtOH再结晶以得到作为白色晶体的化 合物A(92mg，反式异构体)。
m.p.：＞270℃.
IR(cm-1)：3320，2929，1702，1601.
MS(ESI+)：395(100).
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：1.10-1.16(m，2H)，1.45-1.84(m，13H)，2.15(d，2H， J＝6.0Hz)，2.54(m，1H)，6.97(br s，2H)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，2H，J＝ 8.4Hz)，7.94(s，1H)，11.95(br s，1H).
实施例2
如上在参考实施例1的步骤E中所述来从4-(5-苯基哒嗪-3-基)吗啉和1-碘代 -丁烷制备1-丁基-3-吗啉-4-基-5-苯基哒嗪-1-鎓碘化物。
1H NMR(DMSO-d6)：1.11(t，3H，J＝7.4Hz)，1.52-1.56(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)， 3.94(s，8H)，4.74(t，2H，J＝7.4Hz)，7.80-7.82(m，3H)，8.17-8.20(m，2H)，8.40(s，1H)， 9.80(s，1H).
如在参考实施例1的步骤F中所述来制备2-吗啉-4-基-4-苯基-7-丙基吡咯 [1，2-b]哒嗪-5，6-二羧酸二乙酯(B)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.05-1.10(m，6H)，1.39(t，3H，J＝7.0Hz)，1.82-1.88(m，2H)， 3.33(t，2H，J＝7.8Hz)，3.67-3.74(m，6H)，3.88-3.91(m，4H)，4.35(q，2H，J＝7.0Hz)， 6.94(s，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.62-7.65(m，3H).
MS(ES+)m/e＝488.2(M+23).
通过类似于实施例1的方法来获得在表2中的化合物C-P，所述实施 例1中的方法是在WO2004/47755中公开的方法，或其类似方法。
化合物C
化合物D
化合物E
化合物F
化合物G
化合物H
化合物I
化合物J
化合物K
化合物L
化合物M
化合物N
化合物O
化合物P
药理学试验
实验实施例(1)
评价化合物对大鼠中食物消耗的影响
将SD(IGS)大鼠(Charles River Japan，Inc.，5-10周龄，雄性)用于药 理学试验。将大鼠单独置于室内，所述室内设置在10am熄灯并在10pm 开灯的光循环，并且使它们适应高脂肪的饮食(35％w/w)。在实验前， 使它们在这样的条件下适应超过10天。
基于在适应的时期内食物消耗和实验当天的体重，将大鼠进行分组， 在组与组之间没有差异。
作为测试化合物，使用化合物A-P。将这些测试化合物悬浮在0.5％的 甲基纤维素溶液中。
在实验之前，将大鼠禁食约24小时。在熄灯之后，紧接着口服施用 每种剂量的测试化合物，并紧接其后，再重新开始饲以高脂肪饮食。在重 新喂养后的1，4和8小时测量食物重量以获得累积的食物消耗。使用在 每组中的累积食物消耗的重量，通过下式来测定对食物消耗的抑制率。将 测试结果显示于表1和2。
对食物消耗的抑制率(％)
＝(1-测试化合物组/赋形剂组)×100
表1 化合物 1h 4h 8h A(10mg/kg) 29 37 30 B(10mg/kg) 26 14 4
表2 化合物(1mg/kg) 1h 4h 8h C 24 30 19 D 50 27 17 E 6 15 20 F 11 20 13 G 29 19 15 H 36 36 20 I 30 1 4 J 8 23 10 K 19 37 22 L 10 16 9 M 26 12 14 N 17 6 7 O 20 13 12 P 20 36 28
实验实施例(2)DGAT1酶抑制活性的测定
使用分离自人肝cDNA库的人DGAT1 cDNA，制备用于测定的酶源。 为了具有特异性，通过PCR将限制性酶裂解序列和flag标记的序列加到5’ 一侧上并将限制性酶裂解序列加到人DGAT1 cDNA的3’一侧上，并使用 Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(Invitrogen)来制备人flag标记DGAT1杆状病 毒。将Sf21昆虫细胞感染24-72小时，使用microfluidizer来在匀浆缓冲液中 回收并破裂。将匀浆在45,000rpm离心1小时，并将细胞膜级分进行回收并 将其用作酶源。
通过闪烁亲近测定法(SPA)来测量DGAT抑制活性。将人DGAT1膜级 分(0.25μg/孔)混和以各种浓度的化合物和200μM的二油酰基甘油(酶底 物)。加入25μM的14C癸酰基CoA(放射性底物)以起始酶反应，并在室温温 育10分钟。将麦胚凝集素(WGA)SPA珠悬浮的6mM HgCl2(25μL)加入以 终止反应，并将反应混合物保持在室温2小时以容许将产生的TG与细胞膜 一起黏附到SPA珠上。将混合物在2,500rpm离心5分钟以沉淀所述SPA珠。 使用Top Count来测量放射性。将测试结果显示于表3中。
表3 化合物A +++ 化合物B + 化合物C +++ 化合物D +++ 化合物E ++ 化合物F ++ 化合物G ++ 化合物H ++ 化合物I ++ 化合物J +++ 化合物K +++ 化合物L ++ 化合物M +++ 化合物N ++ 化合物O ++ 化合物P +++
+：IC50≥0.1μM
++：0.1μM＞IC50≥0.01μM
+++：0.01μM＞IC50
工业应用性
将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物，其前药 及其药用盐用作减食欲剂。除了减食欲剂之外，将它们用作治疗或预防肥 胖症、高脂血症、糖尿病、动脉硬化、冠心病和高血压的药物。
而且，将具有DGAT抑制活性(例如，DGAT1抑制活性)的化合物用 于与其它治疗剂一起的组合疗法，所述其它治疗剂是用于肥胖症的治疗 剂，用于动脉硬化的治疗剂，用于冠心病的治疗剂，用于高血压的治疗剂， 用于糖尿病的治疗剂或用于高脂血症的治疗剂。
本申请基于提交于日本的专利申请号24812/2004和在美国提交的专 利临时申请号60/598037，将它们的内容并入本文作为参考。
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