本发明涉及药物组合，更具体而言心血管药物组合。

化合物1((R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢 咪唑-2-硫酮盐酸盐)是新的化学实体，它融合了一系列多巴胺β-羟化酶 (DBH)的有效抑制剂，所述抑制剂被设计并合成引入了对奈匹司他 (nepicastat)核心结构的修饰。目的是提供对脑中多巴胺(DA)和去甲肾上腺 素(NA)水平影响最小的新的DBH抑制剂。化合物1事实上是有效的外周选 择性DBH抑制剂。在小鼠和大鼠中的试验中，在Tmax(给药后9小时)时， 化合物1以剂量依赖性方式降低左心房和左心室中的NA水平，且最大抑 制效应在100mg/kg的剂量下获得。与在心脏中发现的相反，化合物1不 能影响脑中的NA和DA组织水平。因此化合物1作为临床评价治疗慢性 心力衰竭和高血压的候选药物而被提出。化合物1与一系列相关化合物一 起在WO 2004/033447中得到了描述。

使用DBH抑制剂的基本原理是基于它们抑制经多巴胺(DA)的酶促羟 基化实现的去甲肾上腺素(NA)的生物合成的能力。神经体液系统，主要是 交感神经系统的活化，是高血压和充血性心力衰竭的主要临床表现。高血 压个体和充血性心力衰竭患者血浆NA浓度升高，中枢交感神经流出增加 并且心肾NA溢出增加。心肌长时间过量暴露于NA可能导致心脏α1-肾上 腺素受体下调、左心室重塑、心律失常和坏死，所有这些均可削弱心脏的 功能完整性。血浆NA浓度高的充血性心力衰竭患者还具有最不利的长期 预后。更重要的发现是，血浆NA浓度在没有明显心力衰竭的无症状患者 中已经升高，这可被用于预测随后的死亡率和发病率。这意味着活化的交 感神经传动不仅仅是高血压和充血性心力衰竭的临床标志，而且可能是两 种疾病逐渐恶化的原因。

考虑到高血压和充血性心力衰竭病理生理学机制的复杂性，即交感神 经系统活性增加和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加，治疗上有意义的 是考虑化合物1和以不同水平作用于前述系统的药物的联合给药。由于其 独特的作用机制(DBH的选择性外周抑制)，化合物1会加强以不同水平作 用于交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物所发挥的效应。

广泛地说，本发明涉及包含下类式I的化合物及其单独的(R-)和(S-)对 映异构体或对映异构体的混合物和药学可接受的盐的药物组合：

其中R1、R2和R3相同或不同并且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧 基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示 氢、烷基或烷基芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n是1、2或3，条 件是当n为1时，X不是CH2；其中术语烷基意指任选地被芳基、烷氧基、 卤素、烷氧羰基或羟基羰基取代的含有1-6个碳原子的直链或支链烃链； 术语芳基意指任选地被烷氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；术语卤素 意指氟、氯、溴或碘。盐酸盐是优选的。

更具体而言，本发明涉及包含以下具体的式I化合物的药物组合： (S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2- 氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2- 氨基乙基)-1-(苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6，7-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨 基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮； (R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮； (R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮； (R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基 甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-氨基 甲基-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R)-5-(3-氨基丙 基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(S)-5-(3-氨基丙 基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2-氨基 乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；(R，S)-5-(2- 氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮； (R)-5-(2-苄氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；(R)-5-(2-苄氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2- 硫酮或(R)-1-苯并二氢吡喃-3-基-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮；以 及所述化合物的药学可接受的盐。

更具体而言，本发明涉及包含以下具体的式I化合物的药物组合： (S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐； (S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐 酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸 盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮 盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2- 硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪 唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氢吡喃-3- 基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氢吡喃 -3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氢 吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并 二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟 苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙 基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2- 氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸 盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑 -2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢 咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰氨基)苯并二氢吡喃 -3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氢吡喃-3-基 -1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3- 基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基苯并 二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯 并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8- 二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(S)-5-(3-氨基丙 基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐； (R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫 酮盐酸盐；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代苯并二氢吡喃-3-基)-1，3- 二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-苄氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氢吡喃-3- 基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-5-(2-苄氨基乙基)-1-(6-羟基苯并二氢吡 喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-1-(6-羟基苯并二氢吡喃-3- 基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氢 吡喃-3-基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐或(R)-1-苯并二氢 吡喃-3-基-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。

更具体而言，本发明涉及包含以下具体的式I化合物的药物组合：化 合物1((R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1，3-二氢咪唑-2- 硫酮盐酸盐)。化合物1可与选自下述几类的一种或多种化合物一起配制。

具体而言，式I的化合物可与以下几类化合物中的一种或多种组合： 利尿剂、β-肾上腺素能拮抗剂、α2-肾上腺素能激动剂、α1-肾上腺素能拮 抗剂、双重(dual)β-和α-肾上腺素能拮抗剂、钙通道阻滞剂、钾通道激活剂、 抗心律失常药、ACE抑制剂、AT1受体拮抗剂、肾素抑制剂、降脂药(lipid lowerer)、血管肽酶抑制剂、硝酸酯(nitrates)、内皮缩血管肽拮抗剂、中枢 肽链内切酶抑制剂、抗血管紧张素疫苗、血管舒张药、磷酸二酯酶抑制剂、 强心苷、5-羟色胺拮抗剂和中枢神经系统作用药(CNS acting agent)。

最有用的利尿剂包括：

(1)袢利尿剂，具体而言，呋塞米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米、 阿佐塞米、莫唑胺、吡咯他尼、曲帕胺。

(2)噻嗪类利尿剂，具体而言，苄氟噻唑(bendroflumethiazole)、氯噻嗪、 氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪(methylclothiazide)、泊利噻嗪、三氯噻嗪。

(3)类似噻嗪类(thiazide-like)利尿剂，具体而言，氯噻酮、吲达帕胺、 美托拉宗(metozalone)、喹乙宗。

(4)保钾利尿剂，具体而言，阿米洛利、氨苯蝶啶。

(5)醛固酮拮抗剂，具体而言，螺内酯、坎利酮、依普利酮。

(6)上述利尿剂的组合。

可以使用多于一种的上述利尿剂。

最有用的β-肾上腺素能拮抗剂包括：噻吗咯尔、美托洛尔、阿替洛尔、 普萘洛尔、比索洛尔、奈必洛尔。可以使用多于一种的上述β-肾上腺素能 拮抗剂。

最有用的α2-肾上腺素能激动剂包括：可乐定、胍那苄、胍法辛。可以 使用多于一种的上述α2-肾上腺素能激动剂。

最有用的α1-肾上腺素能拮抗剂包括：哌唑嗪、多沙唑嗪、酚妥拉明。 可以使用多于一种的上述α1-肾上腺素能拮抗剂。

最有用的双重β-和α-肾上腺素能拮抗剂包括：卡维地洛、拉贝洛尔。 可以使用多于一种的上述双重β-和α-肾上腺素能拮抗剂。替代上面刚刚列 出的化合物或者除上面刚刚列出的化合物之外，本申请中其它地方提到的 化合物中的一些也可用作双重β-和α-肾上腺素能拮抗剂。

钾通道激活剂包括尼可地尔。

最有用的钙通道阻滞剂包括：氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛 地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、维拉帕米。 可以使用多于一种的上述钙通道阻滞剂。

抗心律失常药包括：钠通道阻滞剂如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、 利多卡因、美西律、妥卡尼、苯妥英、恩卡尼、氟卡尼、莫雷西嗪和普罗 帕酮；钾通道阻滞剂如：胺碘酮、溴苄胺、伊布利特、多非利特、阿齐利 特、氯非铵、替地沙米、司美利特、索他洛尔；和艾司洛尔、普萘洛尔、 美托洛尔。可以使用多于一种的本说明书中提到的抗心律失常药。替代上 面刚刚列出的化合物或者除上面刚刚列出的化合物之外，本申请中其它地 方提到的化合物中的一些也可用作抗心律失常药。

最有用的ACE抑制剂包括：贝那普利(benzepril)、卡托普利、依那普 利、福辛普利、赖诺普利、咪达普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、 雷米普利、群多普利。可以使用多于一种的上述ACE抑制剂。

最有用的AT1受体拮抗剂包括：坎地沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米 沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦。可以使用多于一种的上述AT1受体拮抗剂。

降脂药包括：抑制素如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他 汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀；胆汁酸螯 合剂如考来烯胺、考来替泊和烤来维仑；胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝； 贝特类药物(fibrates)如非诺贝特、吉非贝齐；烟酸。可以使用多于一种的上 述降脂药。

最有用的硝酸酯包括，有机硝酸酯如亚硝酸异戊酯、硝酸甘油、硝酸 异山梨酯、5-单硝酸异山梨醇酯、丁四硝酯。可以使用多于一种的上述有 机硝酸酯。

内皮缩血管肽拮抗剂包括：波生坦、西他生坦(sitaxsentan)。可以使用 多于一种的上述内皮缩血管肽拮抗剂。

最有用的血管扩张药包括：肼苯哒嗪、米诺地尔、硝普钠、二氮嗪。 可以使用多于一种的上述血管扩张药。替代上面刚刚列出的化合物或者除 上面刚刚列出的化合物之外，本申请中其它地方提到的化合物中的一些也 可用作血管扩张药。

最有用的磷酸二酯酶抑制剂包括：米力农、氨力农。可以使用多于一 种的上述磷酸二酯酶抑制剂。

强心苷包括：毛花苷丙(allocar)、克拉米丹(corramedan)、洋地黄毒苷、 地高辛、拉诺辛、强心素(purgoxin)、西地兰-D、洋地黄毒甙制剂(crystodigin)、 地高辛胶囊剂(lanoxicaps)。可以使用多于一种的上述强心苷。

5-羟色胺拮抗剂包括：氯氮平、洛沙平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、 利坦色林、酮色林、阿莫沙平。可以使用多于一种的上述5-羟色胺拮抗剂。

中枢神经系统作用药包括咪唑啉激动剂如莫索尼定。最有用的中枢神 经系统作用药是甲基多巴。替代上面刚刚列出的化合物或者除上面刚刚列 出的化合物之外，本申请中其它地方提到的化合物中的一些也可用作中枢 神经系统作用药。

最有用的肾素抑制剂包括：阿利吉仑、依那吉仑、地替吉仑、特拉吉 仑、瑞米吉仑、占吉仑、环丙吉仑。可以使用多于一种的上述肾素抑制剂。

最有用的血管肽酶抑制剂包括：奥马曲拉、山帕曲拉、吉莫曲拉 (gemopatrilat)。可以使用多于一种的上述血管肽酶抑制剂。

用于治疗心力衰竭的其它药物也可与化合物1组合。它们包括钙增敏 剂；HMG CoA还原酶抑制剂；加压素拮抗剂；腺苷A1受体拮抗剂；心房 钠尿肽(ANP)激动剂；螯合剂；促肾上腺皮质激素释放因子受体；胰高血糖 素样肽-1激动剂；钠、钾ATP酶抑制剂；高级糖基化终产物(AGE)交联裂 解剂；混合的肾胰岛素残基溶酶/内皮缩血管肽转化酶(NEP/ECE)抑制剂； 孤菲肽受体(ORL-1)激动剂(如阿普唑仑)；黄嘌呤氧化酶抑制剂；苯二氮杂 卓激动剂；心肌球蛋白激活剂；糜蛋白酶抑制剂；内皮细胞氮氧化物合酶 (ENOS)转录增强子；中枢肽链内切酶抑制剂如硫甲基氧代苯丙甘氨酸。

本发明还设想奈匹司他与上述几类化合物一起使用。

因此，本发明包括式I的化合物与上述附加化合物的组合。所述组合 可任选地与至少一种药学可接受的载体配制成药物组合物。药物制剂可采 用任何合适的形式，包括口服组合物，如片剂、胶囊剂、散剂和混悬剂。

本发明还涉及治疗疾病的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有 效量的上述组合之一的步骤。

可通过使用本发明的组合有效治疗的疾病和病症包括但不限于以下： 高血压；心力衰竭如慢性或充血性心力衰竭；咽峡炎；心律失常；循环障 碍如雷诺现象；偏头痛和焦虑性障碍。

如本文所用，术语治疗(treatment)及变体如“治疗(treat)”或“治疗 (treating)”指的是任何有益于人或非人动物的方案。因此，治疗可以是关于 已存在的病症或者可以是预防性的(预防性治疗)。治疗可包括治愈、减轻或 预防效应。

根据本发明的另一方面，提供了如上所述的组合在制备用于治疗其中 多巴胺羟基化成去甲肾上腺素的减少具有治疗益处的病症的药物中的用 途。

根据本发明的另一方面，提供了如上所述的组合在制备用于治疗患有 心血管病症的患者的药物中的用途。

根据本发明的另一方面，提供了如上所述的组合在制备用于治疗高血 压或慢性心力衰竭的药物中的用途。

根据本发明的另一方面，提供了如上所述的组合在制备用于抑制多巴 胺-β-羟化酶的药物中的用途。

本发明还涉及药物包装，其包含如上所述的组合与关于其同时、单独 或依次使用的说明书。所述说明书可描述在任何上述治疗中的使用。

会理解，本发明可在权利要求的范围内进行修改。