阿法替尼与10-羟基喜树碱的药物组合及其应用
阅读：516发布：2023-01-17
专利汇可以提供阿法替尼与10-羟基喜树碱的药物组合及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种阿法替尼与10-羟基喜树 碱 的药物组合及其应用，其所述的药物组合物含有阿法替尼与10-羟基喜树碱，所述阿法替尼与10-羟基喜树碱的摩尔比为1:2。本发明涉及一种药物联合组合，其所述的药物组合物含有阿法替尼与10-羟基喜树碱。本发明的药物组合物用于 治疗 EGFR阳性突变的非小细胞 肺 癌时能够获得优于单独使用的药效，起到了增敏作用，为研发新的抗癌药物提供了科学依据。，下面是阿法替尼与10-羟基喜树碱的药物组合及其应用专利的具体信息内容。
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于：物组合的活性成分包括阿法替尼与10-羟基喜树碱。
2.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述阿法替尼与10-羟基喜树碱的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述阿法替尼与10-羟基喜树碱的浓度分别为和0.625-5μM和1.25-10μM。
4.根据权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：所述阿法替尼与10-羟基喜树碱的稀释溶剂为二甲基亚砜。
5.权利要求1-4之一所述的抗肿瘤药物组合物用于制备治疗EGFR阳性突变的非小细胞肺癌的药物制剂的应用。
6.权利要求1-4中任一项所述的抗肿瘤药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
阿法替尼与10-羟基喜树碱的药物组合及其应用
技术领域
背景技术
[0002] 癌症是威胁人类健康的主要疾病之一。据文献报道，在中国，2015年癌症已导1800万人死亡，并且该死亡人数将会持续上升。大多数癌症死亡是由肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌造成。目前用于癌症治疗的手段主要有以下几种，手术、放疗、化疗和靶向治疗。其中化疗和靶向治疗是主要治疗手段。然而，化疗所用的药物往往又会因为溶解度差、毒副作用强等问题而制约它本身的应用，靶向治疗常因价格昂贵、耐药性等问题不能得到更好的治疗效果。因此，如何使药物达到增效减毒、增强靶向性和降低耐药性的目的，则成为癌症治疗的聚焦点。而最有效的一种方法，就是利用作用机制和靶点不同的药物进行联合用药。
[0003] Afatinib是一种口服、双重不可逆ErbB家族阻滞剂，可阻断EGFR、Her2、 ErbB3和ErbB4信号通路，属第二代EGFR-TKI，与第一代的靶向药物有所不同，它能够不可逆性地、完全抑制ErbB受体信号转导，更为重要的是能够对抗继发于点突变T790M的HER-1过表达，而该突变常常导致对吉非替尼和厄洛替尼耐药。Afatinib适用于晚期的非小细胞肺癌的一线治疗和HER2突变阳性的晚期乳腺癌患者。
[0004] HCPT是从珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminate Decne)中提取得到的微量生物碱，是DNA拓扑异构酶I(Topo-I)特异性抑制剂，在体内可导致双链 DNA断裂，从而控制DNA复制，阻断RNA合成，干扰细胞分裂周期。与喜树碱不同的是：其主要从胆汁中排泄，尿中排泄甚少，因此泌尿系统毒性反应较少见。HCPT抗瘤谱广，且与其他常用抗肿瘤药无交叉耐药性，对耐药肿瘤有治疗效果。
[0005] 到目前为止，关于在抗肿瘤中联合使用Afatinib与HCPT以及二者在抗肿瘤中的协同作用还未见报道。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种高活性的抗肿瘤药物组合物及其在制备治疗肺癌的药物中的应用。
[0007] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0008] 一种抗肿瘤药物组合物，物组合的活性成分包括阿法替尼与10-羟基喜树碱。
[0009] 而且，所述阿法替尼与10-羟基喜树碱的摩尔比为1:2。
[0010] 而且，所述阿法替尼与10-羟基喜树碱的浓度分别为和0.625-5μM和1.25-10 μM。
[0011] 而且，所述阿法替尼与10-羟基喜树碱的稀释溶剂为二甲基亚砜。
[0012] 而且，所述的抗肿瘤药物组合物用于制备治疗EGFR阳性突变的非小细胞肺癌的药物制剂的应用。
[0013] 而且，所述的抗肿瘤药物组合物在制备治疗肺癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、卵巢癌或乳腺癌的药物中的应用。
[0014] 本发明的优点效果如下：
[0015] 本发明的药物组合物在治疗肺癌中具有显著的协同效用，提高了药物的疗效，降低了用药剂量，减少了副作用的发生。
[0016] 本发明涉及一种药物联合组合，其所述的药物组合物含有阿法替尼(Afatinib) 与10-羟基喜树碱(HCPT)。本发明的药物组合物用于治疗EGFR阳性突变的非小细胞肺癌时能够获得优于单独使用的药效，起到了增敏作用，为研发新的抗癌药物提供了科学依据。附图说明
[0017] 图1为展示两药单用以及联合比例为Afatinib:HCPT(1:1)时对H1975细胞增殖抑制的图。
[0018] 图2为展示联合比例为Afatinib:HCPT(1:1)作用于H1975细胞的CI值。
[0019] 图3为展示两药单用以及联合比例为Afatinib:HCPT(2:1)时对H1975细胞增殖抑制的图。
[0020] 图4为展示联合比例为Afatinib:HCPT(1:2)作用于H1975细胞的CI值。
[0021] 图5为展示两药单用以及联合比例为Afatinib:HCPT(1:2)时对H1975细胞增殖抑制的图。
[0022] 图6为展示联合比例为Afatinib:HCPT(1:2)作用于H1975细胞的CI值。
[0023] 图7为展示两药单用以及联合比例为Afatinib:HCPT(5:1)时对H1650细胞增殖抑制的图。
[0024] 图8是展示联合比例为Afatinib:HCPT(5:1)作用于H1650细胞的CI值。
[0025] 图9是展示两药单用以及联合比例为Afatinib:HCPT(10:1)时对H1650细胞增殖抑制的图。
[0026] 图10是展示联合比例为Afatinib:HCPT(10:1)作用于H1650细胞的CI值。
[0027] 图11是展示两药单用以及联合比例为Afatinib:HCPT(1:2)时对H1650细胞增殖抑制的图。
[0028] 图12是展示联合比例为Afatinib:HCPT(1:2)作用于H1650细胞的CI值。
具体实施方式
[0030] 本发明的抗肿瘤药物组合物含有和Afatinib和HCPT
[0031] Afatinib和HCPT的结构式如I、II所示
[0032]
[0033] Afatinib与HCPT的摩尔比优选为0.625-5:10。
[0034] 本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述Afatinib与HCPT的有效浓度分别为和0.625-5μM和1.25-10μM。
[0035] 本发明所述的抗肿瘤药物组合物，优选的情况下，所述Afatinib与HCPT的稀释溶剂为二甲基亚砜。
[0036] 本发明的抗肿瘤药物组合物可应用于治疗肺癌。
[0037] 所述的抗肿瘤药物组合物的应用，优选的情况下，所述Afatinib与HCPT同时添加，更优选的情况下，同时添加后作用48h。
[0038] 本发明抗肿瘤药物组合物中的Afatinib或其衍生物与HCPT或其衍生物可以直接混合做成制剂；分别和相应的辅料混合分别做成制剂，然后再按照本领域常规的方式包装或结合在一起，或分别和相应的辅料混合后，再混合做成制剂。制剂使用的辅料可采用本领域常规的辅料，但以不和本发明药物组合物发生反应或不影响本发明药物组合物的疗效为前提。
[0039] 根据制剂形式和制剂规格的不同，本发明药物组合物在制剂中的含量可在 1-99wt％之间进行调整，优选10-99wt％。此外，本发明药物组合物的给药剂量可根据给药对象、给药途径或药物的制剂形式进行适当变化，但以保证该药物组合物在哺乳动物体内能够达到有效的血药浓度为前提。
[0040] 具体实施例中所用的生物材料、药品和实验方法如下：
[0041] 细胞：人源肺腺癌细胞H1650，人源肺腺癌细胞H1975均购自北京协和细胞资源中心。
[0042] 药品：准确称量HCPT标准品(大连美仑生物技术有限公司)、Afatinib标准品(大连美仑生物技术有限公司)。以二甲基亚砜分别溶解，配成HCPT浓度为100mmol/L，Afatinib浓度为100mmol/L，的贮存液在-20℃下保存。使用时稀释到表中所列举的合适的浓度。
[0043] MTT检测细胞增殖：细胞于含1％的青霉素-链霉素溶液(双抗)，10％的胎牛血清的RPMI1640细胞培养基中，置于37℃5％CO2培养箱培养。。将细胞用胰酶消化后，用血细胞计数板进行计数。按每孔体积100μL接种于96孔细胞培养板(浓度为5×104cell/mL)，于37℃、5％CO2培养箱中培养24h后加入不同浓度梯度的待测样品，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中培养48h。每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于 37℃，
5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μLDMSO，37℃，放置10min后，使紫色结晶物充分溶解，用酶标仪(492nm，630nm)测定各孔的吸光度(OD)值。
5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μLDMSO，37℃，放置10min后，使紫色结晶物充分溶解，用酶标仪(492nm，630nm)测定各孔的吸光度(OD)值。
[0046] 实施例1
[0047] 用二甲基亚砜分别稀释Afatinib与HCPT为表中的浓度，不同浓度的Afatinib 与HCPT的单用时对增殖抑制作用的实验结果见图及表。
[0048] 表1Afatinib在不同给药剂量下的H1650细胞存活率计算。
[0049]Afatinib浓度(μM) 细胞存活率(100％)
0.625 90.57±6.41
1.25 86.07±4.68
2.5 73.03±4.84
5 39.31±5.74
Afatinib浓度(μM) 细胞存活率(100％)
0.125 101.16±3.45
0.25 101.31±2.62
0.5 93.49±4.03
1 87.66±4.22
2 77.50±3.45
0.625 90.57±6.41
1.25 86.07±4.68
2.5 73.03±4.84
5 39.31±5.74
Afatinib浓度(μM) 细胞存活率(100％)
0.125 101.16±3.45
0.25 101.31±2.62
0.5 93.49±4.03
1 87.66±4.22
2 77.50±3.45
[0050]
[0051]
[0052] 表2HCPT在不同给药剂量下的H1650细胞存活率计算。
[0053]HCPT浓度(μM) 细胞存活率(100％)
0.025 101.34±4.5
0.05 94.94±2.03
0.1 68±5.55
0.2 59.35±0.96
0.025 101.34±4.5
0.05 94.94±2.03
0.1 68±5.55
0.2 59.35±0.96
[0054] 表3Afatinib与HCPT联合用药时细胞存活率与CI值.
[0055]
[0056]
[0057]
[0058]
[0059] 联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数 CI来判断具体效果，CI<1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI>1，表示两药联合后具有拮抗作用。从上述结果可以看出，Afatinib与HCPT同时给药时，CI值在一定剂量配比下可以达到<1，此时，二者合用对H1650细胞的杀伤作用具有较好的协同作用.
[0060] 实施例2
[0061] 用二甲基亚砜分别稀释Afatinib与HCPT为表中的浓度，不同浓度的Afatinib 与HCPT的单用时对增殖抑制作用的实验结果见图及表。
[0062] 表1Afatinib在不同给药剂量下的H1975细胞存活率计算。
[0063]Afatinib浓度(μM) 细胞存活率(100％)
0.625 77.39±7.57
1.25 51.22±4.51
2.5 27.37±3.3
5 16.88±1.51
0.625 77.39±7.57
1.25 51.22±4.51
2.5 27.37±3.3
5 16.88±1.51
[0064]Afatinib浓度(μM) 细胞存活率(100％)
0.25 85.94±3.83
0.5 79.02±1.5
1 51.44±3.84
2 42.94±1.45
4 20.37±3.31
0.25 85.94±3.83
0.5 79.02±1.5
1 51.44±3.84
2 42.94±1.45
4 20.37±3.31
[0065] 表2HCPT在不同给药剂量下的H1975细胞存活率计算。
[0066]HCPT浓度(μM) 细胞存活率(100％)
1.25 52.02±3.1
2.5 36.96±5.24
5 28.24±2.72
10 22.48±2.49
1.25 52.02±3.1
2.5 36.96±5.24
5 28.24±2.72
10 22.48±2.49
[0067]HCPT浓度(μM) 细胞存活率(100％)
0.25 71.41±3.72
0.5 66.18±3.81
1 57.66±3.67
2 42.04±6.7
0.25 71.41±3.72
0.5 66.18±3.81
1 57.66±3.67
2 42.04±6.7
[0068] 表3Afatinib与HCPT联合用药时细胞存活率与CI值.
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073] 联合用药会有种结果协同效应、拮抗效应和相加效应。一般采用合用指数 CI来判断具体效果，CI<1，表示两药联合后具有协同作用；CI＝1，表示两药联合后具有相加作用；CI>1，表示两药联合后具有拮抗作用。从上述结果可以看出，Afatinib与HCPT同时给药时，CI值在一定剂量配比下可以达到<1，此时，二者合用对H1975细胞的杀伤作用具有较好的协同作用。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 抗肿瘤剂 | 2020-05-11 | 294 |
| 抗肿瘤剂 | 2020-05-11 | 416 |
| 抗肿瘤剂 | 2020-05-11 | 116 |
| 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 | 2020-05-12 | 360 |
| 抗肿瘤天然营养剂 | 2020-05-13 | 667 |
| 占吨硫蒽酮抗肿瘤制剂 | 2020-05-13 | 570 |
| 抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤剂 | 2020-05-12 | 881 |
| 抗肿瘤剂 | 2020-05-11 | 818 |
| 抗肿瘤剂 | 2020-05-12 | 89 |
| 一种抗肿瘤注射剂组合包装 | 2020-05-12 | 584 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈