保护血管及保护心脏的抗糖尿病性治疗
阅读：365发布：2020-07-16
专利汇可以提供保护血管及保护心脏的抗糖尿病性治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 治疗 和/或 预防 氧 化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱的具体DPP-4 抑制剂 ，以及涉及这些DPP-4抑制剂在治疗和/或预防糖尿病或非糖尿病患者(包括存在心 血管 疾病 和/或肾病 风 险的患者群)中的用途。，下面是保护血管及保护心脏的抗糖尿病性治疗专利的具体信息内容。
1.一种治疗和/或预防氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱的方法，包括给药利格列汀至有需要的患者。
2.如权利要求1的方法，其中所述患者为非糖尿病患者或糖尿病患者，例如选自I型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)及II型糖尿病患者。
3.如权利要求1的方法，其中所述方法用于治疗和/或预防II型糖尿病患者的内皮功能紊乱。
4.一种在一种或多种下述方法中使用利格列汀的方法：
在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中，或
在患有心血管疾病和/或肾病，例如选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病、糖尿病肾病、微量或大量蛋白尿及急性或慢性肾受损，或存在此风险的患者中，或在具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的心血管风险因素的患者中：
A)过去或现有血管疾病，例如选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭及外周闭塞性动脉疾病，B)血管相关末端器官损伤，其选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿，
C)高龄(例如>/=60-70岁)，及
D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
-晚期II型糖尿病(例如>10年持续时间)，
-高血压，
-目前每日吸烟，
-血脂异常，
-肥胖，
-年龄>/=40且-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
-高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史；
-预防、延迟或治疗代谢病症或疾病、减缓其进展，所述代谢病症或疾病例如选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、多囊性卵巢综合征和/或代谢综合征；
-改善和/或维持血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-预防、减缓、延迟或逆转前期糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；
-预防、延迟或治疗糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展，所述糖尿病并发症例如微血管或大血管疾病，其选自肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律不齐、血管再狭窄和/或中风；
-减少体重和/或身体脂肪或预防体重和/或身体脂肪增加或促使体重和/或身体脂肪减少；
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善、保持和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌的功能；
-预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化；
-预防、延迟或治疗曾使用常规抗糖尿病单一治疗或组合治疗失败的II型糖尿病、减缓其进展；
-达到充分治疗作用所需的常规抗糖尿病药物剂量的降低；
-降低与常规抗糖尿病药物相关的不利作用的风险；和/或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利格列汀，任选地与一种或多种其它治疗物质组合。
5.如权利要求4的方法，其中所述方法包括治疗II型糖尿病。
6.如权利要求1-5中至少一项的方法，其中所述患者为患有心血管疾病和/或肾病或存在此风险的II型糖尿病患者，所述心血管疾病和/或肾病例如选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病、糖尿病肾病、微量或大量蛋白尿及急性或慢性肾受损、高尿酸血症和/或高血压。
7.如权利要求1-6中至少一项的方法，其中所述患者为具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的心血管风险因素的II型糖尿病患者：
A)过去或现有血管疾病，例如选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭及外周闭塞性动脉疾病，B)血管相关末端器官损伤，例如选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿，
C)高龄(例如>/=60-70岁)，及
D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
-晚期II型糖尿病(例如>10年持续时间)，
-高血压，
-目前每日吸烟，
-血脂异常，
-肥胖，
-年龄>/=40且-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
-高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史。
8.一种优选在II型糖尿病患者中用于预防或延迟心血管或脑血管事件发生、降低其风险的方法，所述心血管或脑血管事件选自心血管死亡、心肌梗塞、中风及住院治疗(例如因急性冠状动脉综合征、小腿截肢、血管再形成术、心力衰竭或不稳定型心绞痛)，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的利格列汀，任选地与一种或多种其它治疗物质组合。
9.如权利要求8的方法，其中所述II型糖尿病患者存在具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的风险因素的心血管或脑血管事件的风险：
A)过去或现有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭及外周闭塞性动脉疾病，B)血管相关末端器官损伤，其选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿，
C)高龄(例如>/=60-70岁)，及
D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
-晚期II型糖尿病(例如>10年持续时间)，
-高血压，
-目前每日吸烟，
-血脂异常，
-肥胖，
-年龄>/=40且-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
-高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史。
10.如权利要求8或9的方法，其中所述II型糖尿病患者具有血管相关的末端器官损伤，其选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿。
11.一种在存在心血管或脑血管事件风险的II型糖尿病患者中用于预防或延迟心血管或脑血管事件发生、降低其风险的方法，所述心血管或脑血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风及因不稳定型心绞痛而住院治疗，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利格列汀，任选地与一种或多种其它治疗物质组合。
12.如权利要求8-11中至少一项的方法，其中所述II型糖尿病患者患有肾病、肾功能受损、慢性肾病和/或微量或大量蛋白尿。
13.如权利要求8-12中至少一项的方法，其中所述II型糖尿病患者患有轻度、中度或重度肾受损或晚期肾病。
14.如权利要求8-13中至少一项的方法，其中所述II型糖尿病患者患有微量白蛋白尿或糖尿病肾病。
15.如权利要求4-14中至少一项的方法，其中所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖尿病物质、降低血糖含量的活性物质、降低血液中脂质含量的活性物质、增加血液中HDL含量的活性物质、降低血压的活性物质、适于治疗动脉粥样硬化或肥胖的活性物质、抗血小板剂、抗凝血剂及血管内皮保护剂。
16.如权利要求15的方法，其中所述其它抗糖尿病物质选自二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮类、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素与胰岛素类似物及GLP-1与GLP-1类似物。
17.如权利要求15或16的方法，其中所述降低血压的活性物质选自血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂及β-阻断剂。
18.如权利要求17的方法，其中所述血管紧张素受体阻断剂(ARB)为替米沙坦，和/或所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为雷米普利，和/或所述β-阻断剂为卡维地洛、奈必洛尔或美托洛尔。
19.如权利要求15-18中至少一项的方法，其中所述降低血液中脂质含量和/或增加血液中HDL含量的活性物质选自他汀类、烟酸或其衍生物、贝特类、胆固醇再吸收抑制剂及胆酸螯合剂。
20.如权利要求19的方法，其中所述他汀为阿托伐他汀、辛伐他汀或罗苏伐他汀，和/或所述烟酸或其衍生物为尼克酸，和/或所述纤维酸酯为非诺贝特，和/或所述胆固醇再吸收抑制剂为依折麦布，和/或所述胆酸螯合剂为考来维仑。
21.如权利要求15-20中至少一项的方法，其中所述抗血小板剂选自低剂量阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、法普赛及替卡格雷。
22.如权利要求15-22中至少一项的方法，其中所述抗凝血剂选自肝素、华法林、达比加群、利伐沙班及阿哌沙班。
23.如权利要求1-22中至少一项的方法，其进一步包括与一种或多种其它抗糖尿病物质及任选地替米沙坦组合给予利格列汀，所述一种或多种其它抗糖尿病物质选自二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物及GLP-1或GLP-1类似物。
24.如权利要求1-23中至少一项的方法，其进一步包括与二甲双胍组合给予利格列汀。
25.如权利要求1-23中至少一项的方法，其进一步包括与替米沙坦组合给予利格列汀。
26.如权利要求1-23中至少一项的方法，其包括给药包含利格列汀和二甲双胍的药物组合物。
27.如权利要求1-26中至少一项的方法，其中利格列汀以5mg的每日总量口服给予。
1.一种治疗和/或预防氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱的方法，包括给药利格列汀至有需要的患者。
2.如权利要求1的方法，其中所述患者为非糖尿病患者或糖尿病患者，例如选自I型糖尿病、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)及II型糖尿病患者。
3.如权利要求1的方法，其中所述方法用于治疗和/或预防II型糖尿病患者的内皮功能紊乱。
4.一种在一种或多种下述方法中使用利格列汀的方法：
在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或有关的疾病或病症或存在此风险的患者中，或
在患有心血管疾病和/或肾病，例如选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病、糖尿病肾病、微量或大量蛋白尿及急性或慢性肾受损，或存在此风险的患者中，或在具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的心血管风险因素的患者中：
A)过去或现有血管疾病，例如选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭及外周闭塞性动脉疾病，B)血管相关末端器官损伤，其选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿，
C)高龄(例如>/=60-70岁)，及
D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
-晚期II型糖尿病(例如>10年持续时间)，
-高血压，
-目前每日吸烟，
-血脂异常，
-肥胖，
-年龄>/=40且-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
-高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史；
-预防、延迟或治疗代谢病症或疾病、减缓其进展，所述代谢病症或疾病例如选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、多囊性卵巢综合征和/或代谢综合征；
-改善和/或维持血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-预防、减缓、延迟或逆转前期糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；
-预防、延迟或治疗糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展，所述糖尿病并发症例如微血管或大血管疾病，其选自肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律不齐、血管再狭窄和/或中风；
-减少体重和/或身体脂肪或预防体重和/或身体脂肪增加或促使体重和/或身体脂肪减少；
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善、保持和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌的功能；
-预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化；
-预防、延迟或治疗曾使用常规抗糖尿病单一治疗或组合治疗失败的II型糖尿病、减缓其进展；
-达到充分治疗作用所需的常规抗糖尿病药物剂量的降低；
-降低与常规抗糖尿病药物相关的不利作用的风险；和/或
-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利格列汀，任选地与一种或多种其它治疗物质组合。
5.如权利要求4的方法，其中所述方法包括治疗II型糖尿病。
6.如权利要求1-5中至少一项的方法，其中所述患者为患有心血管疾病和/或肾病或存在此风险的II型糖尿病患者，所述心血管疾病和/或肾病例如选自心肌梗塞、中风、外周动脉闭塞性疾病、糖尿病肾病、微量或大量蛋白尿及急性或慢性肾受损、高尿酸血症和/或高血压。
7.如权利要求1-6中至少一项的方法，其中所述患者为具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的心血管风险因素的II型糖尿病患者：
A)过去或现有血管疾病，例如选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭及外周闭塞性动脉疾病，B)血管相关末端器官损伤，例如选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿，
C)高龄(例如>/=60-70岁)，及
D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
-晚期II型糖尿病(例如>10年持续时间)，
-高血压，
-目前每日吸烟，
-血脂异常，
-肥胖，
-年龄>/=40且-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
-高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史。
8.一种优选在II型糖尿病患者中用于预防或延迟心血管或脑血管事件发生、降低其风险的方法，所述心血管或脑血管事件选自心血管死亡、心肌梗塞、中风及住院治疗(例如因急性冠状动脉综合征、小腿截肢、血管再形成术、心力衰竭或不稳定型心绞痛)，所述方法包括向有此需要的患者给予治疗有效量的利格列汀，任选地与一种或多种其它治疗物质组合。
9.如权利要求8的方法，其中所述II型糖尿病患者存在具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的风险因素的心血管或脑血管事件的风险：
A)过去或现有血管疾病，其选自心肌梗塞、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭及外周闭塞性动脉疾病，B)血管相关末端器官损伤，其选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿，
C)高龄(例如>/=60-70岁)，及
D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
-晚期II型糖尿病(例如>10年持续时间)，
-高血压，
-目前每日吸烟，
-血脂异常，
-肥胖，
-年龄>/=40且-代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
-高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史。
10.如权利要求8或9的方法，其中所述II型糖尿病患者具有血管相关的末端器官损伤，其选自肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病及微量或大量蛋白尿。
11.一种在存在心血管或脑血管事件风险的II型糖尿病患者中用于预防或延迟心血管或脑血管事件发生、降低其风险的方法，所述心血管或脑血管事件选自心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风及因不稳定型心绞痛而住院治疗，所述方法包括向所述患者给予治疗有效量的利格列汀，任选地与一种或多种其它治疗物质组合。
12.如权利要求8-11中至少一项的方法，其中所述II型糖尿病患者患有肾病、肾功能受损、慢性肾病和/或微量或大量蛋白尿。
13.如权利要求8-12中至少一项的方法，其中所述II型糖尿病患者患有轻度、中度或重度肾受损或晚期肾病。
14.如权利要求8-13中至少一项的方法，其中所述II型糖尿病患者患有微量白蛋白尿或糖尿病肾病。
15.如权利要求4-14中至少一项的方法，其中所述一种或多种其它治疗物质选自其它抗糖尿病物质、降低血糖含量的活性物质、降低血液中脂质含量的活性物质、增加血液中HDL含量的活性物质、降低血压的活性物质、适于治疗动脉粥样硬化或肥胖的活性物质、抗血小板剂、抗凝血剂及血管内皮保护剂。
16.如权利要求15的方法，其中所述其它抗糖尿病物质选自二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮类、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素与胰岛素类似物及GLP-1与GLP-1类似物。
17.如权利要求15或16的方法，其中所述降低血压的活性物质选自血管紧张素受体阻断剂(ARB)、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂及β-阻断剂。
18.如权利要求17的方法，其中所述血管紧张素受体阻断剂(ARB)为替米沙坦，和/或所述血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂为雷米普利，和/或所述β-阻断剂为卡维地洛、奈必洛尔或美托洛尔。
19.如权利要求15-18中至少一项的方法，其中所述降低血液中脂质含量和/或增加血液中HDL含量的活性物质选自他汀类、烟酸或其衍生物、贝特类、胆固醇再吸收抑制剂及胆酸螯合剂。
20.如权利要求19的方法，其中所述他汀为阿托伐他汀、辛伐他汀或罗苏伐他汀，和/或所述烟酸或其衍生物为尼克酸，和/或所述纤维酸酯为非诺贝特，和/或所述胆固醇再吸收抑制剂为依折麦布，和/或所述胆酸螯合剂为考来维仑。
21.如权利要求15-20中至少一项的方法，其中所述抗血小板剂选自低剂量阿司匹林、氯吡格雷、普拉格雷、法普赛及替卡格雷。
22.如权利要求15-22中至少一项的方法，其中所述抗凝血剂选自肝素、华法林、达比加群、利伐沙班及阿哌沙班。
23.如权利要求1-22中至少一项的方法，其进一步包括与一种或多种其它抗糖尿病物质及任选地替米沙坦组合给予利格列汀，所述一种或多种其它抗糖尿病物质选自二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物及GLP-1或GLP-1类似物。
24.如权利要求1-23中至少一项的方法，其进一步包括与二甲双胍组合给予利格列汀。
25.如权利要求1-23中至少一项的方法，其进一步包括与替米沙坦组合给予利格列汀。
26.如权利要求1-23中至少一项的方法，其包括给药包含利格列汀和二甲双胍的药物组合物。
27.如权利要求1-26中至少一项的方法，其中利格列汀以5mg的每日总量口服给予。
28.一种方法，其在由此需要的患者(例如I型糖尿病、LADA或尤其II型糖尿病患者)中
-治疗、预防(肾、心、脑或肝)缺血/再灌注损伤、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转和/或减少心脏中的心肌梗塞尺寸(例如，在心肌缺血/再灌注之后)；
或
-治疗、预防(不利的)血管重塑，例如心脏重塑(尤其在心肌梗塞之后)，降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转，其特征可在于心肌细胞肥大、间质纤维化、心室扩张、收缩功能障碍和/或细胞死亡/细胞凋亡；或
-治疗、预防慢性或急性肾衰竭和/或外周动脉闭塞、降低其风险、减缓其进展、延迟其
保护血管及保护心脏的抗糖尿病性治疗
[0002] 本发明还涉及用于治疗和/或预防内皮功能紊乱的具体DPP-4抑制剂。
[0003] 本发明还涉及用作抗氧化剂和/或抗炎剂的具体DPP-4抑制剂。
[0004] 本发明还涉及用于治疗和/或预防氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱的具体DPP-4抑制剂(例如，在糖尿病或非糖尿病患者中)，尤其与血糖控制无关或超出血糖控制。
[0005] 本发明还涉及用于治疗和/或预防高血糖症诱发或相关的氧化应激的DPP-4抑制剂(例如，超出血糖控制)，以及涉及这些DPP-4抑制剂在抗糖尿病治疗中的用途。
[0006] 本发明还涉及尤其在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与其相关或相关的疾病或病症或存在此风险的患者中，用于治疗和/或预防代谢疾病(例如糖尿病，尤其为II型糖尿病和/或与其相关的疾病(例如，糖尿病并发症))的具体DPP-4抑制剂。
[0007] 此外，本发明涉及在患有心血管疾病和/或肾病(例如心肌梗塞、中风或外周动脉闭塞性疾病和/或糖尿病肾病、微量或大量蛋白尿或急性或慢性肾受损)或存在此风险的患者中，用于治疗和/或预防代谢疾病(例如糖尿病，尤其为II型糖尿病和/或与其相关的疾病(例如，糖尿病并发症))的具体DPP-4抑制剂。
[0008] 此外，本发明涉及在患有微血管或大血管糖尿病并发症(例如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病，或心血管或脑血管疾病(例如心肌梗塞、中风或外周动脉闭塞性疾病))或存在此风险的患者中，用于治疗和/或预防代谢疾病(例如糖尿病，尤其为II型糖尿病和/或与其相关的疾病)的具体DPP-4抑制剂。
[0009] 此外，本发明涉及用于调节、阻断或减少(慢性或短暂发作(transient episode))高血糖症(尤其为糖尿病并发症)的有害代谢记忆作用的具体DPP-4抑制剂。
[0010] 此外，本发明涉及用于治疗、预防可由暴露于氧化应激诱发、记忆或与其相关的微血管或大血管疾病或降低其风险的具体DPP-4抑制剂。
[0011] 此外，本发明涉及在患有心血管疾病和/或肾病或存在此风险的患者中，尤其在存在心血管或脑血管事件风险的那些II型糖尿病患者(例如具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的风险因素的II型糖尿病患者)中，用于治疗和/或预防代谢疾病(例如糖尿病，尤其为II型糖尿病和/或与其相关的疾病(例如，糖尿病并发症))的具体DPP-4抑制剂：
[0012] A)过去或现有血管疾病(例如，心肌梗塞(例如，无症状型或症状型)、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭(例如，I级或II级NYHA，例如，左心室功能<40%)或外周闭塞性动脉疾病)，
[0013] B)血管相关末端器官损伤(例如，肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病和/或微量或大量蛋白尿)，
[0014] C)高龄(例如，年龄>/=60-70岁)，及
[0015] D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0016] -晚期II型糖尿病(例如，>10年持续时间)，
[0017] -高血压(例如，>130/80mm Hg，或收缩性血压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，
[0018] -目前每日吸烟，
[0019] -血脂异常(例如，致动脉粥样硬化的血脂异常、餐后脂血症或血液中高含量的LDL胆固醇(例如，LDL胆固醇>/=130-135mg/dL)、低含量的HDL胆固醇(例如，男性中<35-40mg/dL或女性中<45-50mg/dL)和/或高含量的甘油三酯(例如，>200-400mg/dL)或处于至少一种脂质异常治疗中)，
[0020] -肥胖(例如，腹部和/或内脏肥胖，或身体质量指数>/=45kg/m2)，
[0021] -年龄>/=40且
[0022] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
[0023] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史，
[0024] 该方法包括任选地与一种或多种其它治疗物质组合向患者给予治疗有效量的所述DPP-4抑制剂。
[0025] 此外，本发明涉及用于优选在II型糖尿病患者中，尤其在存在心血管或脑血管事件风险的那些II型糖尿病患者(例如具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的风险因素的II型糖尿病患者)中，预防以下疾病、降低其风险或延迟其发作的方法中的具体DPP-4抑制剂，所述疾病为心血管或脑血管事件，例如心血管死亡、(致命性或非致命性)心肌梗塞(例如，无症状型或症状型MI)、(致命性或非致命性)中风或住院治疗(例如，由于急性冠状动脉综合征、小腿截肢、(紧急性)血管再形成术、心力衰竭或由于不稳定型心绞痛)：
[0026] A)过去或现有血管疾病(例如，心肌梗塞(例如，无症状型或症状型)、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭(例如，I级或II级NYHA，例如，左心室功能<40%)或外周闭塞性动脉疾病)，
[0027] B)血管相关末端器官损伤(例如，肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病和/或微量或大量蛋白尿)，
[0028] C)高龄(例如，年龄>/=60-70岁)，及
[0029] D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0030] -晚期II型糖尿病(例如，>10年持续时间)，
[0031] -高血压(例如，>130/80mm Hg，或收缩性血压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，
[0032] -目前每日吸烟，
[0033] -血脂异常(例如，致动脉粥样硬化的血脂异常、餐后脂血症或血液中高含量的LDL胆固醇(例如，LDL胆固醇>/=130-135mg/dL)、低含量的HDL胆固醇(例如，男性中<35-40mg/dL或女性中<45-50mg/dL)和/或高含量的甘油三酯(例如，>200-400mg/dL)或处于至少一种脂质异常治疗中)，
[0034] -肥胖(例如，腹部和/或内脏肥胖，或身体质量指数>/=45kg/m2)，
[0035] -年龄>/=40且
[0036] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
[0037] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史，
[0038] 该方法包括任选地与一种或多种其它治疗物质组合向患者给予治疗有效量的所述DPP-4抑制剂。
[0039] 此外，本发明涉及用于在患有血管相关末端器官损伤(尤其为肾病、肾功能受损、慢性肾病、微量或大量蛋白尿)的II型糖尿病患者中，预防以下疾病、降低其风险或延迟其发作的方法中的具体DPP-4抑制剂，所述疾病为心血管或脑血管事件，例如心血管死亡、(致命性或非致命性)心肌梗塞(例如，无症状型或症状型MI)、(致命性或非致命性)中风或住院治疗(例如，由于急性冠状动脉综合征、小腿截肢、(紧急性)血管再形成术、心力衰竭或由于不稳定型心绞痛)，该方法包括任选地与一种或多种其它治疗物质组合向患者给予治疗有效量的所述DPP-4抑制剂。
[0040] 此外，本发明涉及用于改善认知功能(例如，减轻、逆转或治疗认知力衰退)、改善β-细胞功能(例如，改善源自3小时食物耐受性测试的胰岛素分泌速率、改善长期β-细胞功能)、改善昼间葡萄糖特性曲线(例如，改善行走性葡萄糖性质、血糖变化、氧化的生物标记、炎症或内皮功能)和/或根据β-细胞自身抗体状态(例如谷氨酸脱羧酶GAD)改善葡萄糖控制的耐久性的方法中的具体DPP-4抑制剂，该方法包括任选地与一种或多种其它治疗物质组合向患者给予治疗有效量的所述DPP-4抑制剂。
[0041] 此外，本发明涉及用于预防认知功能障碍或认知力衰退、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻、逆转或对其进行治疗的方法中的具体DPP-4抑制剂，该方法包括任选地与一种或多种其它治疗物质组合向患者给予治疗有效量的所述DPP-4抑制剂。
[0042] 此外，本发明涉及用于预防成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻、逆转或对其进行治疗的方法中的具体DPP-4抑制剂，该方法包括任选地与一种或多种其它治疗物质组合向患者给予治疗有效量的所述DPP-4抑制剂。
[0043] 此外，本发明涉及用于在有需要的患者(例如，如本文所述的患者，尤其为II型糖尿病患者)中预防心血管或脑血管疾病或事件(例如，本文所述者)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻、逆转或对其进行治疗以及预防糖尿病肾病、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻、逆转或对其进行治疗的方法(具有联合目标)中的具体DPP-4抑制剂，该方法包括任选地与一种或多种其它治疗物质组合向患者给予治疗有效量的DPP-4抑制剂。
[0044] 此外，本发明涉及一种或多种以下方法：
[0045] 在有需要的患者(例如，I型糖尿病、LADA或尤其为II型糖尿病患者)中：
[0046] -治疗、减轻、预防和/或抵抗氧化应激，例如非糖尿病-或糖尿病-(高血糖症-)诱发或相关的氧化应激；
[0047] -治疗、预防内皮功能紊乱、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转，或改善内皮功能；
[0048] -治疗、预防与氧化应激相关的疾病或病症(例如本文所述者)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转；
[0049] -治疗、预防(肾、心、脑或肝)缺血/再灌注损伤、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转和/或减少心脏中的心肌梗塞尺寸(例如，在心肌缺血/再灌注之后)；
[0050] -治疗、预防(不利的)血管重塑(例如心脏重塑，尤其在心肌梗塞之后，其特征在于心肌细胞肥大、间质纤维化、心室扩张、收缩功能障碍和/或细胞死亡/细胞凋亡)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转；
[0051] -治疗、预防慢性或急性肾衰竭和/或外周动脉闭塞、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转；
[0052] -治疗、预防充血性心力衰竭(例如，I级、II级、III级或IV级NYHA)和/或心脏肥大(例如，左心室肥大)和/或肾病和/或白蛋白尿、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转；
[0053] -治疗、预防尿毒症性心肌病、间质膨胀和/或(心脏)纤维化(尤其在患有常与II型糖尿病相关的慢性肾脏与心脏疾病的患者中)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻或逆转；
[0054] -调节、阻断、预防、减轻或抵抗(慢性、早期或短暂发作)高血糖症(尤其为糖尿病并发症)的有害代谢记忆作用；
[0055] -预防或抵抗致动脉粥样硬化或促致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白(尤其为小致密性LDL粒子)的氧化作用和/或动脉粥样硬化斑形成；
[0056] -预防或抵抗氧化应激诱发的胰腺β细胞功能或生存力损伤；
[0057] -治疗、预防、缓解或改善胰岛炎症或胰岛中的脂毒性及糖毒性，或增加β细胞/α细胞比率、保护β细胞或标准化/改善胰岛形态或功能；和/或
[0058] -预防糖尿病并发症(例如微血管及大血管疾病，例如肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、内皮功能紊乱、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病(包括例如尿毒症性心肌病)、心力衰竭、心律不齐(heart rhythm disorder)、血管再狭窄和/或中风)、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻、逆转或对其进行治疗；
[0059] 尤其与血糖控制无关或超出血糖控制；
[0060] 所述方法包括向患者给予有效量的具体DPP-4抑制剂，任选地与有效量的一种或多种其它活性物质组合给予。
[0061] 此外，本发明涉及具体DPP-4抑制剂，其用于对血管紧张素受体阻断剂(ARB，例如替米沙坦)的治疗没有充分反应的患者(例如，如本文所述的患者，尤其为II型糖尿病患者)中预防糖尿病肾病、降低其风险、减缓其进展、延迟其发作、使其减轻、逆转或对其进行治疗的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的DPP-4抑制剂，任选地与一种或多种其它治疗物质(例如ARB，例如替米沙坦)组合给予。
[0062] 糖尿病肾病的特征可包括超滤作用(早期)、微量或大量蛋白尿、肾病综合征、蛋白尿、高血压、体液潴留、水肿和/或最终导致肾衰竭或晚期肾病的肾脏及肾过滤功能渐进性受损或减少(例如肾小球滤过率，GFR)。其它特征可包括弥漫性或结节性肾小球硬化、传入与传出玻质状小动脉硬化和/或肾小管间质纤维化及萎缩。其它特征可包括异常的白蛋白/肌酸酐或蛋白/肌酸酐比率和/或异常的肾小球滤过率。
[0063] 本发明还涉及具体DPP-4抑制剂，其用于在对血管紧张素受体阻断剂(ARB，例如替米沙坦)具有不充分反应的患者中预防或治疗糖尿病肾病的方法。该方法可包括向患者给予治疗有效量的DPP-4抑制剂与替米沙坦。
[0064] 因此，在具体的实施方式中，在本发明含义内的优选DPP-4抑制剂为利格列汀(linagliptin)。
[0065] 还涵盖用于这些治疗中的药物组合物或组合，其包含如本文所定义的DPP-4抑制剂，以及任选地一种或多种其它活性物质。
[0066] 此外，本发明涉及任选地与一种、两种或两种以上其它活性剂(各如本文所定义)组合的DPP-4抑制剂，其用于如本文所述的治疗中。
[0067] 此外，本发明涉及任选地与一种、两种或两种以上其它活性剂(各如本文所定义)组合的DPP-4抑制剂在制备适用于本发明的治疗和/或预防目的的药物组合物中的用途。
[0069] 图1展示利格列汀对人PMN中酵母多糖A(ZymA)触发的ROS的作用(LPS=脂多糖，PMN=多形核中性白细胞，BI1356=利格列汀，Nebi=奈必洛尔)。
[0070] 图2展示利格列汀在LPS刺激之后对人白细胞(PMN)粘附至人内皮细胞上的作用(Turks和CF-DA染色，BI1356=利格列汀)。
[0071] 图3展示由amplex红氧化测量的利格列汀对LPS(50μg/ml)-诱发的中性白细胞粘附至EA.hy细胞的作用。
[0072] 图4A展示在LPS或酵母多糖A刺激之后格列汀类(gliptins)对分离的人中性白细胞中突发性氧化的作用，其用鲁米诺/辣根过氧化物酶(HRP)增强化学发光测量(LPS=脂多糖，PMN=多形核中性白细胞，LG=BI1356=利格列汀，AG=阿格列汀，VG=维格列汀，SaG=萨格列汀，SiG=西他列汀，Nebi=奈必洛尔)。
[0073] 图4B展示在LPS或酵母多糖A刺激之后格列汀类对分离的人单核细胞/淋巴细胞中突发性氧化的作用，其用鲁米诺/辣根过氧化物酶(HRP)增强化学发光测量(LPS=脂多糖，WBC=白细胞，LG=BI1356=利格列汀，AG=阿格列汀，VG=维格列汀，SaG=萨格列汀，SiG=西他列汀，Nebi=奈必洛尔)。
[0074] 图5为包含格列汀类的片剂在体外的直接抗氧化作用。
[0075] 图6展示利格列汀对LPS-活化的中性白细胞驱动氧化过氧化物酶衍生ROS的L-012-清除以及抑制NADPH氧化酶活性的作用。用增加浓度的LPS和利格列汀，通过使用5
鲁米诺类似物L-012(100μM)的增强化学发光在分离的人PMN(5x10 细胞/ml)中定量突发性氧化。(PBS=磷酸盐缓冲盐水，LPS=脂多糖，PMN=多形核中性白细胞，LG=BI1356=利格列汀)。
鲁米诺类似物L-012(100μM)的增强化学发光在分离的人PMN(5x10 细胞/ml)中定量突发性氧化。(PBS=磷酸盐缓冲盐水，LPS=脂多糖，PMN=多形核中性白细胞，LG=BI1356=利格列汀)。
[0076] 图7A和7B展示在硝酸甘油-诱发的硝酸盐耐受性中利格列汀对全血中突发性氧化/氧化应激的作用(LPS=脂多糖，EtOH Ctr=乙醇对照，GTN s.c.=三硝酸甘油(皮下)，BI1356=利格列汀)。
[0077] 图8A和图8B展示在GTN或LPS治疗的大鼠中利格列汀对内皮功能紊乱的改善(用利格列汀(3-10mg/kg)预治疗，由硝酸盐或LPS(3天)诱发内皮功能紊乱)。
[0078] 图8A展示GTN诱发的内皮功能紊乱及利格列汀治疗对内皮依赖性舒张的作用(EtOH Ctr=乙醇对照，GTN s.c.=三硝酸甘油(皮下)，BI1356=利格列汀)。
[0079] 图8B展示LPS(10mg/kg/d，腹膜内)体内治疗及利格列汀治疗对内皮依赖性舒张的作用(LPS=脂多糖，EtOH Ctr=对照)。
[0080] 图9A和9B展示格列汀类的直接血管舒张作用。格列汀类-诱发的血管舒张通过在分离的主动脉环段中的等长张力记录和响应于增加蓄积浓度的(1nM至32μM)利格列汀、西他列汀或萨格列汀的舒张进行测量(图9A)。在另一组实验中，测试了响应于增加蓄积浓度的(1nM至32或100μM)利格列汀、阿格列汀或维格列汀的主动脉舒张(图9B)。数据表示为来自总共10只大鼠的12个(图9A)或4个(图9B)主动脉环的平均值±SEM。* # §
，p<0.05对比DMSO(溶剂对照)；，p<0.05对比西他列汀/维格列汀且 ，p<0.05对比萨格列汀/阿格列汀。
，p<0.05对比DMSO(溶剂对照)；，p<0.05对比西他列汀/维格列汀且 ，p<0.05对比萨格列汀/阿格列汀。
[0081] 图10展示在用利格列汀、替米沙坦或其组合对比安慰剂治疗后在STZ治疗的动物中基于所测血糖的肾功能:
[0082] 1)非糖尿病eNOS敲除对照小鼠，安慰剂(纤维素羟乙基醚)(n=14)
[0083] 2)模拟治疗的(sham treated)糖尿病eNOS敲除小鼠，安慰剂(纤维素羟乙基醚)(n=17)
[0084] 3)替米沙坦(口服1mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=17)
[0085] 4)利格列汀(口服3mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=14)
[0086] 5)替米沙坦(1mg/kg)+利格列汀(3mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=12)。
[0087] 图11展示非糖尿病对比糖尿病动物的白蛋白/肌酸酐比率：
[0088] 1)非糖尿病eNOS敲除对照小鼠，安慰剂(纤维素羟乙基醚)(n=14)
[0089] 2)模拟治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠，安慰剂(纤维素羟乙基醚)(n=17)[0090] 3)替米沙坦(口服1mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=17)
[0091] 4)利格列汀(口服3mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=14)
[0092] 5)替米沙坦(1mg/kg)+利格列汀(3mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=12)。
[0093] 图12展示一项大鼠研究的结果，其展示替米沙坦(Telmi)与利格列汀(BI1356)的组合，以及替米沙坦(Telmi solo)或利格列汀(BI1356solo)单一治疗在高血压诱发的心脏肥大导致心力衰竭的模型中对血压的作用。在图12中，在时间点3和时间点6之间，最上面的曲线表示安慰剂2K1C(最强RR心脏收缩)，上面第二条曲线表示利格列汀，中间的曲线表示替米沙坦，下面第二条曲线表示安慰剂模拟，且最下面的曲线表示替米沙坦+利格列汀(最弱RR心脏收缩)。
[0094] 图13为展示一项肾功能不全的大鼠模型研究结果的表格，其展示利格列汀对心脏组织中的心脏纤维化的标记和左心室功能不全的标记的作用(TGF-β=转化生长因子β，TIMP=金属蛋白酶的组织抑制剂，Col1α=1α型胶原蛋白，Col3α=3α型胶原蛋白，BNP=B-型利尿钠肽)。
[0095] 图14展示在糖尿病eNOS敲除C57BL/6J小鼠作为对ARB治疗难治的糖尿病肾病的模型的研究的结果，其展示利格列汀和替米沙坦对白蛋白尿的作用。
[0096] 发明详述
[0097] 氧化应激表示产生反应性氧物质(其包括通常在外部轨道中具有氧或氮未配对电子的自由基，以及过氧化物)与生物系统易于使反应性中间体解毒或修复所得损伤的能力之间的不平衡。组织的正常氧化还原状态的干扰可经由产生损害细胞的所有组分(包括蛋白、脂质及核酸/DNA)的过氧化物及自由基而导致毒性作用。氧化应激可靶向多种器官(例如血管、眼睛、心脏、皮肤、肾脏、关节、肺、脑、免疫系统、肝或多器官)且可包含于多种疾病及病症中。与氧化应激相关的这些疾病或病症的实例包括动脉粥样硬化(例如，血小板活化及动脉粥样斑形成)、内皮功能紊乱、再狭窄、高血压、外周闭塞性血管疾病、缺血-再灌注损伤(例如，肾、肝、心或脑缺血-再灌注损伤)、纤维化(例如，肾、肝、心或肺纤维化)；黄斑退化、视网膜退化、白内障、视网膜病变；冠心病、缺血、心肌梗塞；牛皮癣、皮炎；慢性肾病、肾炎、急性肾衰竭、肾小球肾炎、肾病；类风湿性关节炎、骨关节炎；哮喘、COPD、呼吸窘迫综合征；中风、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病)、精神分裂症、双相情感障碍、强迫症；慢性全身性炎症、血管周炎、自身免疫病、多发性硬化、红斑狼疮、炎性肠病、溃疡性结肠炎；NAFLD/NASH；慢性疲劳综合征、多囊性卵巢综合征、败血症、糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症等。除了原始药理学特性以外，临床使用的某些药物(包括(但不限于)抗高血压药、血管紧张素受体阻抗剂及抗高血脂药，例如他汀类(statins))经由抗氧化应激机理保护各种器官。
[0098] 具有氧化和/或血管应激或存在此风险的患者可通过测定患者的氧化应激标记来诊断，这些标记例如氧化的LDL、炎症状态标记(例如，促炎性白介素)、8-OHdG、异前列烷(例如，F2-异前列烷、8-异前列腺素F2α)、硝基酪氨酸或N-羧甲基赖氨酸(CML)。
[0099] 内皮功能紊乱(临床上通常评估为内皮依赖性血管舒缩受损，例如血管舒张与血管收缩之间不平衡)为内皮细胞(排列于血管、动脉及静脉内表面的细胞)的生理学失能，阻止其执行其正常生物化学功能。正常内皮细胞包含于介导凝血、血小板粘附、免疫功能、容量控制及血管内与血管外空间的电解质含量的过程中。内皮功能紊乱为与动脉壁内的促炎性、促氧化性及促凝血性变化相关。内皮功能紊乱被视为动脉粥样硬化及动脉僵硬发展及进展中的重要事件，且出现在临床上明显的血管并发症之前。内皮功能紊乱对于检测血管疾病及预测不利的血管事件具有预后意义。动脉粥样硬化及血管疾病/事件的风险因素系与内皮功能紊乱相关。内皮损伤还导致肾受损和/或慢性或进行性肾脏损伤的发展，例如肾小管间质纤维化、肾小球肾炎、微量或大量蛋白尿、肾病和/或慢性肾病或肾衰竭。有证据表明氧化应激不仅导致内皮功能紊乱或损伤，而且导致血管疾病。
[0100] II型糖尿病为一种由复杂病理生理学导致的常见慢性及进行性疾病，其包含胰岛素抵抗及胰岛素分泌受损的二重内分泌作用，后果为无法满足将血糖含量维持在正常范围内的所需要求。这导致高血糖症及其相关的微血管与大血管并发症或慢性损伤，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病，或大血管(例如，心血管或脑血管)并发症。血管疾病组分具有重要作用，但并非糖尿病相关病症范围内的唯一因素。高频率的并发症导致预期寿命显著缩短。在工业世界中由于糖尿病诱发的并发症，糖尿病成为目前成年人发作的视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见原因，且与心血管疾病风险的两倍至五倍增加相关。
[0101] 已进行大型随机化研究，在糖尿病早期(最新诊断至5年内)加强且密集控制血糖具有持久的有益作用且减少糖尿病并发症(微血管与大血管)的风险。然而，尽管接受强化血糖控制，许多糖尿病患者仍发展糖尿病并发症。
[0102] 流行病学及预期数据支持早期(最新诊断至5年内)代谢控制对临床结果的长期影响。已发现，高血糖症对于I型及II型糖尿病均具有持久的有害作用，且若未在疾病的极早期开始或未强化或未密集进行血糖控制，则不足以完全减少并发症。另外已发现，短暂发作的高血糖症(例如，高血糖事件)可诱发分子变化，且这些变化可持续存在或在返回血糖量正常(normoglycemia)之后不可逆转。
[0103] 总之，这些数据表明代谢记忆在糖尿病过程的早期储存，且在某些糖尿病病症中，氧化和/或血管应激可在葡萄糖正常化之后持续存在。早期血糖环境和/或甚至短暂高血糖症与临床后果一起记忆在目标末端器官(例如，血管、视网膜、肾脏、心脏、四肢)中的此现象近来称作“代谢记忆”。
[0104] 传播该“记忆”的潜在机理为某些后生变化，即细胞蛋白及脂质的非酶促糖基化(例如，晚期糖基化终产物的形成)、经氧化修饰的致动脉粥样硬化的脂蛋白和/或过量细胞反应性氧和氮物质(RONS)，尤其源于可能彼此合作作用以维持应激信号传导的糖基化粒线体蛋白含量。
[0105] 粒线体为细胞中反应性氧物质(ROS)的主要来源之一。粒线体功能障碍可增加电子泄露及自粒线体呼吸链(MRC)产生ROS。高含量的葡萄糖及脂质使MRC复合酶的活性受损。例如，MRC酶NADPH氧化酶自细胞中的NADPH产生超氧化物。在糖尿病患者中可检测到增加的NADPH氧化酶活性。
[0106] 此外，证据表明过度产生自由基(例如，反应性氧物质(ROS))在葡萄糖正常化之后导致氧化及血管应激且导致发展和/或维持代谢记忆，且因此例如在内皮功能紊乱或糖尿病的其它并发症中导致高血糖症与细胞记忆作用之间的一致联系。
[0107] 因此，主要与由(慢性、早期或短暂发作的)高血糖症诱发或与其相关的持续(长期)氧化应激相关，存在某些代谢病症，其中即使正常化血糖，糖尿病并发症发病机理中所包含的许多途径的长期持续活化作用仍可存在。糖尿病过程中的主要发现之一因此已表明，甚至在血糖量正常中且与实际血糖含量无关，仍可明显存在自由基的过度产生。例如，内皮功能紊乱(糖尿病血管并发症的成因性标记)甚至在正常化血糖之后仍将持续。然而，证据表明将抗氧化剂治疗与血糖正常化组合，可用于几乎中断的内皮功能紊乱。
[0108] 因此，例如通过减少细胞反应性物质和/或减少糖基化(例如通过抑制氧和氮自由基的产生，优选与血糖状态无关)尤其超出血糖控制来治疗氧化和/或血管应激可在有需要的患者中有益地调节、减少、阻断或抵抗高血糖症的记忆作用且降低长期糖尿病并发症(尤其与氧化应激相关或由其诱发的这些并发症)的风险、对其进行预防、治疗或延迟其发作。
[0109] II型糖尿病的治疗一般由饮食及运动开始，然后为口服抗糖尿病单一治疗，且尽管常规单一治疗最初可控制一些患者的血糖，然而其与高继发性失效率相关。至少在一些患者中可克服用于维持血糖控制的单一药物治疗的限制，且在有限的一段时间内通过组合多种药物来达成血糖降低，此在用单一药物长期治疗期间不可持续。现有数据支持以下结论，即在大多数II型糖尿病患者中，目前的单一治疗将失效且将需要用多种药物治疗。
[0110] 但由于II型糖尿病为进行性疾病，因此即使对常规组合治疗具有良好初始反应的患者仍将最终需要增加剂量或用胰岛素进一步治疗，因为血糖含量极难在较长的一段时间内维持稳定。尽管现有组合治疗具有增强血糖控制的能力，但其并非没有限制(尤其在于长期功效)。此外，传统治疗可展示增加的副作用风险，例如低血糖症或体重增加，此可使其功效及可接受性降低。
[0111] 因此对于许多患者而言，无论治疗情形如何，这些现有药物治疗仍导致代谢控制的进行性恶化且尤其未长期充分控制代谢状态，因此在晚期或后期II型糖尿病中无法达成及维持血糖控制，包括尽管使用常规口服或非口服抗糖尿病药物仍不能充分控制血糖的糖尿病。
[0112] 因此，尽管强化治疗高血糖症可减少慢性损伤的发生率，但许多II型糖尿病患者仍接受不当治疗，部分由于常规抗高血糖治疗的长期功效、耐受性及给药不便性的限制。
[0113] 在II型糖尿病患者中，该治疗失败的高发生率为长期高血糖症相关并发症或慢性损伤(包括微血管与大血管并发症，例如糖尿病肾病、视网膜病变或神经病，或脑血管或心血管并发症，例如心肌梗塞、中风或血管死亡率或发病率)的高发生率的主要原因。
[0114] 常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的口服抗糖尿病药物包括(但不限于)二甲双胍、磺酰脲类(sulfonylureas)、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)、列奈类(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制剂。
[0115] 常规用于治疗(例如，一线或二线，和/或单一治疗或(初始或追加)组合治疗)的非口服(一般为注射)抗糖尿病药物包括(但不限于)GLP-1或GLP-1类似物及胰岛素或胰岛素类似物。
[0116] 然而，使用这些常规抗糖尿病剂或抗高血糖剂可与各种不利作用相关。例如，二甲双胍可与乳酸酸中毒或胃肠副作用相关；磺酰脲、列奈类及胰岛素或胰岛素类似物可与低血糖症及体重增加相关；噻唑烷二酮可与水肿、骨折、体重增加及心力衰竭/心脏作用相关；且α-葡糖苷酶阻断剂及GLP-1或GLP-1类似物可与胃肠不利作用(例如消化不良、胃肠气积或腹泻，或恶心或呕吐)相关且最严重地(但极少)与胰腺炎相关。
[0117] 因此，本领域中仍需要提供有效、安全且可耐受的抗糖尿病治疗。
[0118] 此外，在II型糖尿病的治疗中，需要有效治疗病症，避免与病症相关的并发症，且延迟疾病进展例如以达成持久的治疗益处。
[0119] 此外，仍需要抗糖尿病治疗不仅预防常发现于晚期糖尿病疾病中的长期并发症，而且成为已发展并发症(例如肾受损)或处于发展并发症风险的那些糖尿病患者的治疗选择。
[0120] 此外，仍需要预防与常规抗糖尿病治疗相关的不利作用或降低其风险。
[0121] 还称作CD26的酶DPP-4(二肽基肽酶IV)为丝氨酸蛋白酶，已知其导致自N-末端具有脯氨酸或丙氨酸残基的多种蛋白的N-末端裂解二肽。由于此特性，DPP-4抑制剂干扰生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆含量且被视为有希望用于治疗糖尿病的药物。
[0122] 例 如，DPP-4抑 制 剂 及 其 用 途 公 开 在 WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769、WO2007/014886；WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798；WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670；WO2007/128721、WO2007/128724、WO2007/128761或WO2009/121945中。
[0123] 在糖尿病治疗的监测当中，血红蛋白B链的非酶催化糖基化产物HbA1c的值异常重要。由于其形成基本上依赖于血糖浓度和红细胞的半衰期，因此在“血糖记忆”的意义上HbA1c反映了前面4-12周的平均血糖浓度。通过长时间的更为强化的糖尿病治疗而很好地控制HbA1c水平的糖尿病患者(即样品总血红蛋白小于6.5%)，更好地防止了糖尿病性微血管病的发生。现有的糖尿病治疗可以使糖尿病患者的HbA1c水平平均改善1.0–1.5%。这样的HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者的HbA1c水平达到所需的目标范围，即小于7.0%、优选小于6.5%、且更优选小于6%。
[0124] 在本发明的含义中，血糖控制不充分或不足具体是指患者显示HbA1c值高于6.5%、特别是高于7.0%，更优选高于7.5%、特别是高于8%的情况。血糖控制不充分或不足的患者的实施方式包括但不限于：具有7.5至10%之间(或者在另一个实施方式中为7.5至11%之间)的HbA1c值的患者。不充分控制的患者的一个具体的子实施方式是指：血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9%的HbA1c值的患者。
[0125] 在血糖控制中，除了HbA1c水平的改善，向II型糖尿病患者推荐的其它治疗目标是使空腹血浆葡萄糖(FPG)和餐后血浆葡萄糖(PPG)水平改善至正常水平或尽可能地正常。推荐的所需目标范围是：餐前(空腹)血浆葡萄糖为70-130mg/dL(或90-130mg/dL)或小于110mg/dL，餐后2小时血浆葡萄糖小于180mg/dL或小于140mg/dL。
[0126] 在一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括预先未经抗糖尿病药物治疗的患者(未使用药物的患者)。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于未使用药物的患者。在另一个实施方式中，本发明含义中的糖尿病患者可包括进展的或晚期的II型糖尿病患者(包括常规抗糖尿病药物疗法治疗失效的患者)，例如经一种、两种或多种如本文所定义的常规口服和/或非口服抗糖尿病药物治疗而血糖控制仍然不足的患者，例如尽管经二甲双胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、GLP-1或GLP-1类似物、胰岛素或胰岛素类似物或α-葡萄糖苷酶抑制剂(单一)疗法而血糖控制仍然不足的患者，或尽管经二甲双胍/磺酰脲、二甲双胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制剂、吡格列酮/磺酰脲、二甲双胍/胰岛素、吡格列酮/胰岛素或磺酰脲/胰岛素的二重组合疗法治疗而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一个实施方式中，本文所述的疗法可用于经治疗的患者，例如经本文提及的常规口服和/或非口服抗糖尿病药的单一或二重或三重组合药物治疗的患者。
[0127] 在本发明含义内，糖尿病患者的另一个实施方式是指不适合二甲双胍治疗的患者，其包括：
[0128] -二甲双胍治疗禁忌的患者，例如患有一种或多种标签标示的对二甲双胍有治疗禁忌症的患者，例如，患有至少一种选自以下禁忌症的患者：
[0129] 肾病、肾功能受损或肾功能不全(例如，如当地批准的二甲双胍的产品信息所示)，
[0130] 脱水，
[0131] 不稳定性或急性充血性心力衰竭，
[0132] 急性或慢性代谢性酸中毒，以及
[0133] 遗传性半乳糖不耐症；
[0134] 以及
[0135] -遭受一种或多种因二甲双胍引起的不可耐受的副作用的患者，尤其为与二甲双胍有关的肠胃副作用，例如，遭受至少一种选自以下肠胃副作用的患者：
[0136] 恶心，
[0137] 呕吐，
[0138] 腹泻，
[0139] 肠积气，以及
[0140] 严重的腹部不适。
[0141] 可接受本发明治疗的糖尿病患者的另一个实施方式可包括但不限于正常二甲双胍治疗不适当的那些糖尿病患者，例如由于对二甲双胍的耐受性降低、不耐受或禁忌症或由于肾功能(轻度)受损/降低(包括年长患者，例如≥60至65年龄)而需要降低二甲双胍治疗剂量的那些糖尿病患者。
[0142] 在本发明含义内，糖尿病患者的另一个实施方式是指患有肾病、肾功能障碍或肾功能不全或受损(包括轻度、中度及重度肾受损)，例如建议为升高的血清肌酸酐浓度(例如，血清肌酸酐浓度超出其年龄正常上限，例如，男性≥130-150μmol/l，或≥1.5mg/dl(≥136μmol/l)及女性≥1.4mg/dl(≥124μmol/l))或肌酸酐清除率异常(例如，肾小球滤过率(GFR)≤30-60ml/分钟)的患者。
[0143] 在此情形中，对于更详细实例，轻度肾受损可例如由50至80ml/分钟的肌酐清除率(大致对应于男性中≤1.7mg/dL及女性中≤1.5mg/dL的血清肌酸含量)表示；中度肾受损可例如由30至50ml/分钟的肌酐清除率(大致对应于男性中>1.7至≤3.0mg/dL及女性中>1.5至≤2.5mg/dL的血清肌酐含量)表示；且重度肾受损可例如由<30ml/分钟的肌酐清除率(大致对应于男性中>3.0mg/dL及女性中>2.5mg/dL的血清肌酐含量)表示。患有末期肾病的患者需要透析(例如血液透析或腹膜透析)。
[0144] 对于其它更详细实例，患有肾病、肾功能不全或肾受损的患者包括患有慢性肾功2
能不全或损伤的患者，其可根据肾小球过滤率(GFR，ml/分钟/1.73m)分成5个疾病期：1期特征为正常GFR≥90加持续白蛋白尿或已知结构或遗传性肾病；2期特征为GFR轻度降低(GFR60至89)，描述轻度肾受损；3期特征为GFR中度降低(GFR30至59)，描述中度肾受损；4期特征为GFR严重降低(GFR15至29)，描述重度肾受损；以及最终5期特征为需要透析或GFR<15，描述确定肾衰竭(末期肾病，ESRD)。
能不全或损伤的患者，其可根据肾小球过滤率(GFR，ml/分钟/1.73m)分成5个疾病期：1期特征为正常GFR≥90加持续白蛋白尿或已知结构或遗传性肾病；2期特征为GFR轻度降低(GFR60至89)，描述轻度肾受损；3期特征为GFR中度降低(GFR30至59)，描述中度肾受损；4期特征为GFR严重降低(GFR15至29)，描述重度肾受损；以及最终5期特征为需要透析或GFR<15，描述确定肾衰竭(末期肾病，ESRD)。
[0145] 本发明含义内的糖尿病患者的另一实施方式是指具有例如本文所述的微血管或大血管糖尿病并发症或存在此风险的II型糖尿病患者(例如，如下文所述的这些风险中患者)。
[0146] 本发明含义内的糖尿病患者的另一个实施方式是指具有肾并发症或存在此风险的II型糖尿病患者，肾并发症例如糖尿病肾病(包括慢性及进行性肾功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、体内液体潴留(水肿)和/或高血压)。
[0147] 可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括(但不限于)具有视网膜并发症(例如糖尿病视网膜病变)或存在此风险的那些II型糖尿病患者。
[0148] 可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括(但不限于)具有大血管并发症(例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、缺血性或出血性中风和/或外周闭塞性动脉疾病)或存在此风险的那些II型糖尿病患者。
[0149] 可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括(但不限于)患有心血管或脑血管疾病或事件或存在此风险的那些II型糖尿病患者(例如，本文所述的那些心血管风险患者)。
[0150] 可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括(但不限于)高龄和/或患有晚期糖尿病疾病的那些糖尿病患者(尤其为II型糖尿病)，例如经胰岛素治疗的患者、经三重抗糖尿病口服治疗的患者、具有预先存在的心血管和/或脑血管事件的患者和/或具有晚期疾病持续时间(例如>/=5至10年)的患者。
[0151] 可适于本发明治疗的糖尿病患者的另一实施方式可包括(但不限于)具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的心血管风险因素的那些糖尿病患者(尤其为II型糖尿病患者)：
[0152] A)过去或现有血管疾病(例如，心肌梗塞(例如，无症状型或症状型)、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭(例如，I级或II级NYHA，例如，左心室功能<40%)或外周闭塞性动脉疾病)，
[0153] B)血管相关末端器官损伤(例如，肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病和/或微量或大量蛋白尿)，
[0154] C)高龄(例如，年龄>/=60-70岁)，及
[0155] D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0156] -晚期II型糖尿病(例如，>10年持续时间)，
[0157] -高血压(例如，>130/80mm Hg，或收缩性血压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，
[0158] -目前每日吸烟，
[0159] -血脂异常(例如，致动脉粥样硬化的血脂异常、餐后脂血症或血液中高含量的LDL胆固醇(例如，LDL胆固醇>/=130-135mg/dL)、低含量的HDL胆固醇(例如，男性中<35-40mg/dL或女性中<45-50mg/dL)和/或高含量的甘油三酯(例如，>200-400mg/dL)或处于至少一种脂质异常治疗中)，
[0160] -肥胖(例如，腹部和/或内脏肥胖，或身体质量指数>/=45kg/m2)，
[0161] -年龄>/=40且
[0162] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
[0163] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史。
[0164] 在具体的实施方式中，可适于本发明治疗的患者可具有一种或多种以下疾病、障碍或病症，或存在此风险：I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常(包括例如致动脉粥样硬化的血脂异常)、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、多囊性卵巢综合征、高尿酸血症、代谢综合征、肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病(包括例如尿毒症性心肌病)、心力衰竭、心脏肥大、心律不齐、血管再狭窄、中风、(肾、心、脑或肝)缺血/再灌注损伤、(肾、心、脑或肝)纤维化、(肾、心、脑或肝)血管重塑；糖尿病，优选尤其II型糖尿病(例如潜在疾病)。
[0165] 在另一个实施方式中，可适于本发明治疗的患者具有糖尿病，尤其II型糖尿病，并可具有一种或多种其它疾病、障碍或病症(例如选自上段落所述那些)，或存在此风险。
[0166] 在本发明的范围内，现已发现如本文所定义的具体DPP-4抑制剂任选地与一种或多种其它治疗物质(例如，选自本文所述者)组合，以及如本文所定义的这些DPP-4抑制剂根据本发明的药物组合、组合物或组合用途具有使其适合于本发明的目的和/或满足一种或多种以上需要的特性。
[0167] 因此，本发明涉及如本文所定义的具体DPP-4抑制剂，优选为利格列汀(BI1356)，其用于本文所述治疗中。
[0168] 本发明还涉及如本文所定义的与二甲双胍组合的具体DPP-4抑制剂，优选为利格列汀(BI1356)，其用于本文所述治疗中。
[0169] 本发明还涉及如本文所定义的与吡格列酮组合的具体DPP-4抑制剂，优选为利格列汀(BI1356)，其用于本文所述治疗。
[0170] 本发明还涉及如本文所定义的与替米沙坦组合的具体DPP-4抑制剂，优选为利格列汀(BI1356)，其用于本文所述治疗中。
[0171] 本发明还涉及药物组合物，其包含本文所述的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，其用于本文所述治疗中。
[0172] 本发明还涉及药物组合物，其包含本文所述的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，以及二甲双胍，其用于本文所述治疗中。
[0173] 本发明还涉及药物组合物，其包含本文所述的具体DPP-4抑制剂，优选利格列汀(BI1356)，以及吡格列酮，其用于本文所述治疗中。
[0174] 本发明还涉及包含具体DPP-4抑制剂(尤其为BI1356)及一种或多种选自本文所提及者的其它活性物质的组合，所述活性物质例如选自其它抗糖尿病物质、降低血糖含量的活性物质、降低血液中脂质含量的活性物质、增加血液中HDL含量的活性物质、降低血压的活性物质、适于治疗动脉粥样硬化或肥胖的活性物质、抗血小板剂、抗凝血剂及血管内皮保护剂，例如各自如本文所述；尤其用于同时、单独或依次用于本文所述治疗中。
[0175] 本发明还涉及包含具体DPP-4抑制剂(尤其为BI1356)及一种或多种选自以下的其它抗糖尿病药物的组合：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ-激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物及GLP-1或GLP-1类似物，尤其用于同时、单独或依次用于本文所述治疗中，任选地与替米沙坦组合。
[0176] 本发明还涉及一种用于治疗和/或预防代谢疾病、尤其为II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如，糖尿病并发症)的方法，其包括向有需要的患者(尤其为人患者，例如，如本文所述的患者，包括风险患者群)组合(例如，同时、单独或依次)给予有效量的一种或多种选自以下的其它抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ-激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物及GLP-1或GLP-1类似物；以及有效量的如本文所定义的DPP-4抑制剂(尤其为BI1356)以及任选地有效量的替米沙坦。
[0177] 本发明还涉及本文所用治疗或治疗方法，例如治疗和/或预防代谢疾病，尤其II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括向有需要的患者(尤其为人患者，例如，如本文所述的患者，如本文所述的风险患者)给予治疗有效量的利格列汀(BI1356)以及任选地，一种或多种其它治疗药物，例如选自以下的抗糖尿病药物：二甲双胍、磺酰脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑烷二酮、PPAR-γ-激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素或胰岛素类似物及GLP-1或GLP-1类似物，和/或替米沙坦。
[0178] 本发明还涉及本文所用治疗或治疗方法，例如治疗和/或预防代谢疾病，尤其II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括向有需要的患者(尤其为人患者，例如，如本文所述的患者，包括本文所述的风险患者，尤其具有心血管或脑血管疾病或事件或存在此风险和/或具有肾病或存在此风险的患者)给予治疗有效量的利格列汀(BI1356)。
[0179] 本发明还涉及本文所用治疗或治疗方法，例如治疗和/或预防代谢疾病，尤其II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括向有需要的患者(尤其为人患者，例如，如本文所述的患者，包括本文所述的风险患者，尤其具有心血管或脑血管疾病或事件或存在此风险的患者)给予治疗有效量的利格列汀(BI1356)和二甲双胍。
[0180] 本发明还涉及本文所用治疗或治疗方法，例如治疗和/或预防代谢疾病，尤其II型糖尿病和/或与其相关的病症(例如糖尿病并发症)的方法，其包括向有需要的患者(尤其为人患者，例如，如本文所述的患者，包括本文所述的风险患者，尤其具有心血管或脑血管疾病或事件或存在此风险和/或具有肾病或存在此风险的患者)给予治疗有效量的利格列汀(BI1356)和替米沙坦。
[0181] 尤其在患有心血管疾病和/或肾病或存在此风险的患者中，可适于本发明治疗的这些代谢病症或疾病的实例可包括(但不限于)I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、多囊性卵巢综合征和/或代谢综合征。
[0182] 本发明还涉及至少一种以下方法：
[0183] -预防、延迟或治疗代谢病症或疾病、减缓其进展，这些代谢病症或疾病例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、高血糖症、餐后高血糖症、吸收后高血糖症、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、超重、肥胖、血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高NEFA血症、餐后脂血症、高血压、动脉粥样硬化、内皮功能紊乱、骨质疏松症、慢性全身性炎症、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、视网膜病变、神经病、肾病、多囊性卵巢综合征和/或代谢综合征；
[0184] -改善和/或维持血糖控制和/或用于减少空腹血糖、餐后血糖、吸收后血糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
[0185] -预防、减缓、延迟或逆转前期糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展为II型糖尿病；
[0186] -预防、延迟或治疗糖尿病并发症、降低其风险、减缓其进展，这些糖尿病并发症例如微血管及大血管疾病，例如肾病、微量或大量蛋白尿、蛋白尿、视网膜病变、白内障、神经病、学习或记忆损伤、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉粥样硬化、高血压、内皮功能紊乱、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、外周动脉闭塞性疾病、心肌病(包括例如尿毒症性心肌病)、心力衰竭、心律不齐、血管再狭窄和/或中风；
[0187] -减少体重和/或身体脂肪或预防体重和/或身体脂肪增加或促使体重和/或身体脂肪减少；
[0188] -预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能减退，和/或用于改善、保持和/或恢复胰腺β细胞的功能，和/或刺激和/或恢复或保护胰腺胰岛素分泌的功能；
[0189] -预防、减缓、延迟或治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，这些非酒精性脂肪肝病包括肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化(例如，预防肝脂肪变性、(肝)炎症和/或肝脂肪异常蓄积、减缓其进展、使其延迟、减轻、对其进行治疗或使其逆转)；
[0190] -预防、延迟或治疗曾使用常规抗糖尿病单一治疗或组合治疗失败的II型糖尿病、减缓其进展；
[0191] -达到充分治疗作用所需的常规抗糖尿病药物剂量的降低；
[0192] -降低与常规抗糖尿病药物相关的不利作用(例如，低血糖症和/或体重增加)的风险；和/或
[0193] -维持和/或改善胰岛素敏感性和/或用于治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗；
[0194] 所述方法在以下患者中进行：
[0195] 在有需要的患者(例如，如本文所述的患者，尤其为II型糖尿病患者)中，[0196] 尤其在患有氧化应激、血管应激和/或内皮功能紊乱或与此相关或相关的疾病或病症或存在此风险的患者中，或
[0197] 在患有心血管疾病和/或肾病(例如，心肌梗塞、中风或外周动脉闭塞性疾病和/或糖尿病肾病、微量或大量蛋白尿或急性或慢性肾受损)或存在此风险的患者中，或[0198] 在具有一种或多种选自A)、B)、C)及D)的心血管风险因素的患者中：
[0199] A)过去或现有血管疾病(例如，心肌梗塞(例如，无症状型或症状型)、冠状动脉疾病、经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术、缺血性或出血性中风、充血性心力衰竭(例如，I级或II级NYHA，例如，左心室功能<40%)或外周闭塞性动脉疾病)，
[0200] B)血管相关末端器官损伤(例如，肾病、视网膜病变、神经病、肾功能受损、慢性肾病和/或微量或大量蛋白尿)，
[0201] C)高龄(例如，年龄>/=60-70岁)，及
[0202] D)一种或多种选自以下的心血管风险因素：
[0203] -晚期II型糖尿病(例如，>10年持续时间)，
[0204] -高血压(例如，>130/80mm Hg，或收缩性血压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，
[0205] -目前每日吸烟，
[0206] -血脂异常(例如，致动脉粥样硬化的血脂异常、餐后脂血症或血液中高含量的LDL胆固醇(例如，LDL胆固醇>/=130-135mg/dL)、低含量的HDL胆固醇(例如，男性中<35-40mg/dL或女性中<45-50mg/dL)和/或高含量的甘油三酯(例如，>200-400mg/dL)或处于至少一种脂质异常治疗中)，
[0207] -肥胖(例如，腹部和/或内脏肥胖，或身体质量指数>/=45kg/m2)，
[0208] -年龄>/=40且
[0209] -代谢综合征、高胰岛素血症或胰岛素抵抗，及
[0210] -高尿酸血症、勃起障碍、多囊性卵巢综合征、睡眠呼吸暂停或一级亲属中有血管疾病或心肌病的家族病史，
[0211] 该方法包括任选地与一种或多种如本文所述的其它治疗物质组合给予治疗有效量的具体DPP-4抑制剂。
[0213] 本发明的方面，尤其为药物化合物、组合物、组合、方法及用途是指如上文及下文所定义的DPP-4抑制剂。
[0214] 本发明含义内的DPP-4抑制剂包括(但不限于)上文及下文所提及的任何那些DPP-4抑制剂，优选为口服活性的DPP-4抑制剂。
[0215] 本发明的一个实施方式涉及DPP-4抑制剂，其用于治疗和/或预防II型糖尿病患者的代谢疾病(尤其为II型糖尿病)，其中所述患者还患有肾病、肾功能障碍或肾受损，特别地其特征在于所述DPP-4抑制剂给予该患者的剂量与给予正常肾功能的患者的剂量相同，因此例如所述DPP-4抑制剂并不需要为肾功能受损者下调剂量。
[0216] 例如，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其适合肾功能受损患者)可为以下口服DPP-4抑制剂：其及其活性代谢产物优选具有相对宽(如约>100倍)的治疗窗口和/或尤其为主要通过肝代谢或胆分泌(优选不向肾脏增加额外负担)而消除。
[0217] 在更详细的实例中，根据本发明的DPP-4抑制剂(尤其为适合肾功能受损患者)可为以下的口服DPP-4抑制剂：其具有相对宽(如约>100倍)的治疗窗口(优选安全性质可与安慰剂相比)和/或符合一种或多种下列药代动力学特性(优选在其治疗口服剂量)：
[0218] -所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝排泄(例如，>80%或甚至>90%所给予的口服剂量)，和/或其中肾排泄基本上不代表消除途径或仅代表次要消除途径(例如，<10%、14
优选<7%所给予的口服剂量，例如根据放射性标记碳( C)物质口服剂量的消除测量)；
优选<7%所给予的口服剂量，例如根据放射性标记碳( C)物质口服剂量的消除测量)；
[0219] -所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变化地排泄(例如，在口服服用放射性标记14
碳( C)物质后，尿及粪便中所排泄放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，和/或其非实质地或仅有一小部分(例如，<30%或<20%或优选10%)经新陈代谢消除；
碳( C)物质后，尿及粪便中所排泄放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，和/或其非实质地或仅有一小部分(例如，<30%或<20%或优选10%)经新陈代谢消除；
[0220] -所述DPP-4抑制剂的(主要)代谢产物在药理上无活性。例如，主要代谢产物不结合至目标酶DPP-4，且任选地与母体化合物相比，其快速消除(例如，代谢产物的终末半衰期≤20小时或优选≤约16小时，例如15.9小时)。
[0221] 在一个实施方式中，具有3-氨基-哌啶-1-基取代基的DPP-4抑制剂在血浆中的(主要)代谢产物(其可为无药理学活性的)为以下衍生物：其中3-氨基-哌啶-1-基部分的氨基被羟基置换，形成3-羟基-哌啶-1-基部分(例如，3-(S)-羟基-哌啶-1-基部分，其通过手性中心的构型翻转形成)。
[0222] 本发明的DPP-4抑制剂的其它特性可为以下的一种或多种：快速达到稳态(例如，在用治疗口服剂量治疗的第二天与第五天间达到稳态血浆浓度(>90%的稳态血浆浓度))、很少蓄积(例如，在治疗口服剂量下平均蓄积比RA,AUC≤1.4)，和/或保持DPP-4抑制的长效作用(优选在每天使用一次时)，(例如，在治疗口服剂量水平具有几乎完全(>90%)DPP-4抑制、在每天一次摄取治疗口服药物剂量后经24小时时间间隔有>80%抑制)、在治疗剂量水平餐后2小时血糖波动显着降低达≥80%(在治疗的第一天时即已达到此降低)，且在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1%且在稳态下增加至不超过约3-6%。
[0223] 因此，例如，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂具有主要非肾脏排出途径，即所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分(例如，<10%、优选<7%，例如约5%的14
所给予的口服剂量，优选口服治疗剂量)经肾排泄(例如根据放射性标记碳( C)物质口服剂量的消除测量)。
所给予的口服剂量，优选口服治疗剂量)经肾排泄(例如根据放射性标记碳( C)物质口服剂量的消除测量)。
[0224] 此外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂基本上或主要经肝或14
粪便排泄(例如根据放射性标记碳( C)物质口服剂量的消除测量)。
粪便排泄(例如根据放射性标记碳( C)物质口服剂量的消除测量)。
[0225] 此外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂主要以母体药物无变14
化地排泄(例如，在口服给予放射性标记碳( C)物质后，尿及粪便中所排泄的放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分经新陈代谢消除，和/或所述DPP-4抑制剂的主要代谢产物在药理上无活性或具有相对较宽治疗窗。
化地排泄(例如，在口服给予放射性标记碳( C)物质后，尿及粪便中所排泄的放射性平均为>70%或>80%或优选90%)，所述DPP-4抑制剂非实质或仅有一小部分经新陈代谢消除，和/或所述DPP-4抑制剂的主要代谢产物在药理上无活性或具有相对较宽治疗窗。
[0226] 另外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂不显著损伤伴有慢性肾功能不全(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病)的II型糖尿病患者的肾小球和/或肾小管功能，和/或患有轻度或中度肾受损的II型糖尿病患者的血浆中的所述DPP-4抑制剂最低含量与肾功能正常的患者中的含量相当，和/或所述DPP-4抑制剂不需要为伴有慢性肾功能受损(例如轻度、中度或重度肾受损或末期肾病，优选与肾受损阶段无关)的II型糖尿病患者调整剂量。
[0227] 另外，本发明的DPP-4抑制剂的特征在于所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供最低有效剂量：在药物浓度波谷(最后给药24小时后)时，在>80%的患者中产生>50%的DPP-4活性抑制的剂量，和/或所述DPP-4抑制剂在以下剂量时提供完全有效剂量：在药物浓度波谷(最后给药24小时后)时，在>80%的患者中产生>80%的DPP-4活性抑制的剂量。
[0228] 此外，本发明DPP-4抑制剂的特征可在于：适用于确诊患有肾受损和/或有出现肾并发症风险的II型糖尿病患者，例如患有糖尿病肾病(包括慢性及进行性肾功能不全、白蛋白尿、蛋白尿、体内液体潴留(水肿)和/或高血压)或有糖尿病性肾病风险的患者。
[0229] 在第一个实施方式(实施方式A)中，在本发明上下文中DPP-4抑制剂为以下DPP-4抑制剂中的任一种：
[0230] 式(I)
[0231]
[0232] 或式(II)
[0233]
[0234] 或式(III)
[0235]
[0236] 或式(IV)
[0237]
[0238] 其中R1表示([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基，
[0239] 或其药学上可接受盐。
[0240] 关于第一个实施方式(实施方式A)，优选的DPP-4抑制剂为以下化合物中的任一种或全部及其药学上可接受盐：
[0241] ·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2004/018468，实施例2(142))：
[0242]
[0243] ·1-[([1,5]二氮杂萘-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2004/018468，实施例2(252))：
[0244]
[0245] ·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2004/018468，实施例2(80))：
[0246]
[0247] ·2-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氢-咪唑并[4,5-d]哒嗪-4-酮(参照WO2004/050658，实施例136)：
[0248]
[0249] ·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO2006/029769，实施例2(1))：
[0250]
[0251] ·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(30))：
[0252]
[0253] ·1-(2-氰 基-苄 基)-3-甲 基-7-(2-丁 炔-1-基)-8-((R)-3-氨 基- 哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(39))：
[0254]
[0255] ·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(S)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黄嘌呤(参照WO2006/029769，实施例2(4))：
[0256]
[0257] ·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(52))：
[0258]
[0259] ·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(81))：
[0260]
[0261] ·1-[(4,6- 二 甲 基 - 嘧 啶 -2- 基 ) 甲 基 ]-3- 甲 基 -7-(2- 丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(82))：
[0262]
[0263] ·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(参照WO2005/085246，实施例1(83))：
[0264]
[0265] 这些DPP-4抑制剂不同于结构上相当的DPP-4抑制剂，因为当与其它药学活性物质组合时，其将优越效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质组合或带来意想不到的治疗优点或改善。其制备公开在所提及的公开文件中。
[0266] 在本发明实施方式A的上述DPP-4抑制剂中，更优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，特别是其游离碱(其还称为利格列汀或BI1356)。
[0267] 本发明尤其优选的DPP-4抑制剂为利格列汀。如本文所用的术语“利格列汀”是指利格列汀及其药学上可接受的盐，包括其水合物及溶剂合物，及其结晶形式，利格列汀优选指1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。结晶形式公开在WO2007/128721中。制备利格列汀的方法公开在例如专利申请WO2004/018468及WO2006/048427中。利格列汀与结构上相当的DPP-4抑制剂不同，因为其在单一或二重或三重组合治疗中，合并特殊效能及长效作用与有利的药理学特性、受体选择性及有利的副作用性质或产生出乎意料的治疗优势或改善。
[0268] 为避免任何疑问，上文和下文引用的与具体DPP-4抑制剂相关之前述各文献的公开内容以其全文引入本文作为参考。
[0269] 在本发明的范围内，应当理解，本发明的组合、组合物或组合用途可认为同时、依次或单独给药活性组分或成分。
[0271] 本发明的组合给药可通过一起给药活性组分或成分进行，例如通过将其以一种单一或两种分别的制剂或剂型同时给药。或者，给药可通过以两种分别的制剂或剂型依次，例如依次给药活性组分或成分来进行。
[0272] 对于本发明的组合治疗，活性组分或成分可单独给药(这表明其单独地配制)或配制于一起(这表明其配制于同一制剂或同一剂型中)。因此，给药本发明组合的一种要素可在给药该组合的另一种要素之前、同时或之后进行。在一个实施方式中，对于本发明的组合治疗，DPP-4抑制剂及长效胰岛素以不同制剂或不同剂型给药。在另一个实施方式中，对于本发明的组合治疗，DPP-4抑制剂及长效胰岛素以同一制剂或同一剂型剂型给药。
[0273] 除非另外说明，否则组合治疗可指一线、二线或三线治疗，或起始或追加组合治疗或替代治疗。
[0274] 关于实施方式A，用于合成本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的方法已为技术人员所已知。有利地，本发明实施方式A的DPP-4抑制剂可使用如文献中所述的合成方法来制备。因此，例如，式(I)的嘌呤衍生物可如WO2002/068420、WO2004/018468、WO2005/085246、WO2006/029769或WO2006/048427中所述来获得，其公开内容在此引入作为参考。式(II)的嘌呤衍生物可如例如WO2004/050658或WO2005/110999中所述获得，其公开内容在此引入作为参考。式(III)和式(IV)的嘌呤衍生物可如例如WO2006/068163、WO2007/071738或WO2008/017670中所述获得，其公开内容在此引入作为参考。上文特别提及的那些DPP-4抑制剂的制备公开在与本发明相关的所提及的公开文件中。具体DPP-4抑制剂的多晶形晶体修饰及制剂分别公开在WO2007/128721及WO2007/128724中，其公开内容在此引入作为参考。特定DPP-4抑制剂与二甲双胍或其它组合药物的制剂公开在WO2009/121945中，以其全文引入本文作为参考。
[0275] 利格列汀/二甲双胍IR(立即释放)的二重固定组合(片剂)的典型剂量规格为2.5mg/500mg、2.5mg/850mg及2.5mg/1000mg，其可每天给药1至3次，尤其每天两次。
[0276] 利格列汀/二甲双胍XR(延长释放)的二重固定组合(片剂)的典型剂量规格为5mg/500mg、5mg/1000mg及5mg/1500mg(每一个片剂)或2.5mg/500mg、2.5mg/750mg及2.5mg/1000mg(每两个片剂)，其可每天给药1至2次，尤其每天一次，优选晚上伴随晚餐服用。
[0277] 本发明还提供如本文所定义的DPP-4抑制剂，其与二甲双胍一起用于(追加或起始)组合治疗中(例如盐酸二甲双胍的每天总量为500mg至2000mg，例如500mg、850mg或1000mg，每天一次或两次)。
[0278] 对于在温血脊椎动物(特别是人)中的药物应用而言，本发明化合物通常以0.001-100mg/kg体重、优选地以0.01-15mk/kg或0.1-15mg/kg的剂量使用，在每一情形下每天使用1-4次。出于此目的，任选与其它活性物质组合的化合物可与一种或多种惰性常规的载体和/或稀释剂一起掺入，例如与玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪物质(例如，硬脂肪)或其合适的混合物一起掺入到常规的盖仑制剂(例如，素片或包衣片、胶囊、粉剂、悬浮液或栓剂)中。
[0279] 因此，包含如本文所定义DPP-4抑制剂的本发明药物组合物由技术人员使用如本领域且适于所需给药途径的所述药学上可接受的制剂赋形剂制备。这些赋形剂的实例包括但不限于稀释剂、粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流动促进剂、结晶延缓剂、崩解剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂及乳化剂。
[0280] 本发明DPP-4抑制剂的口服制剂或剂型可根据已知技术来制备。
[0281] 用于实施方式A化合物的合适的稀释剂的实例包括纤维素粉末、磷酸氢钙、赤藻糖醇、低取代的羟丙基纤维素、甘露糖醇、预胶化淀粉或木糖醇。
[0282] 用于实施方式A化合物的合适的润滑剂的实例包括滑石、聚乙二醇、山嵛酸钙、硬脂酸钙、氢化蓖麻油或硬脂酸镁。
[0283] 用于实施方式A化合物的合适的粘合剂的实例包括共聚维酮(乙烯基吡咯烷酮与其它乙烯基衍生物的共聚物)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、预胶化淀粉，或低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)。
[0284] 用于实施方式A化合物的合适的崩解剂的实例包括玉米淀粉或交聚维酮。
[0285] 制备本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物制剂的合适的方法为：
[0286] ●将与合适的压片赋形剂呈粉末混合物形式的活性物质直接压片；
[0289] 合适的制粒方法为：
[0290] ●在强力混合器中湿法制粒，随后通过流化床干燥；
[0291] ●一罐式制粒(one-pot granulation)；
[0292] ●流化床制粒；或
[0293] ●用合适的赋形剂干法制粒(例如，通过滚筒压缩)且随后压片或包装成胶囊。
[0294] 本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的示例性组合物(例如片芯)包含第一稀释剂甘露糖醇、具有额外粘合剂特性的作为第二稀释剂的预胶化淀粉、粘合剂聚维酮、崩解剂玉米淀粉，以及作为润滑剂的硬脂酸镁，其中聚维酮和/或玉米淀粉为可选的。
[0296] 这些药物组合物(或制剂)可以以多种方式包装。通常地，分配的物件(article for distribution)包括以恰当形式包含一种或多种药物组合物的一种或多种容器。片剂典型包装在易于处置、分配和保存的合适内包装内，且在保存期间与环境长时间接触时确保组合物的适当稳定性。片剂的内包装可为瓶或泡罩包装。
[0297] 例如用于包含本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合(片剂)的合适的瓶可由玻璃或聚合物(优选聚丙烯(PP)或高密度聚乙烯(HD-PE))制成，并用螺旋帽密封。螺旋帽可提供防儿童开启安全封口(child resistant safety closure)(例如按压旋转封口(press-and-twist closure))，用于防止或阻止儿童接触内容物。若需要(例如在高湿度地区)，提供额外使用干燥剂(例如膨润土、分子筛或优选硅胶)，可以延长包装的组合物的贮存期限。
[0298] 例如用于包含本发明实施方式A的DPP-4抑制剂的药物组合物或组合(片剂)的合适的泡罩包装包括顶箔(top foil)(其可被片剂撕裂)和底部(其包括用于片剂的口袋)，或由其组成。顶箔包括金属箔片，特别是铝箔或铝合金箔片(例如具有20μm至45μm，优选20μm至25μm的厚度)，并在其内侧(密封侧)通过热封聚合物层包覆。底部可包括用聚偏氯乙烯(PVDC)包覆的多层聚合物箔片(例如聚氯乙烯(PVC))；或用聚三氟氯乙烯(PCTFE)压层的PVC箔片或多层聚合物-金属-聚合物箔片(例如冷成形的(cold-formable)压层的PVC/铝-聚酰胺组合物)。
[0299] 为确保尤其在湿热气候条件下具有长贮存期限，可将由多层聚合物-金属-聚合物箔片(例如层压的聚乙烯/铝/聚酯组合物)制成的其它外包装或小袋用于泡罩包装。此小袋封装中的补充干燥剂(例如膨润土、分子筛或优选硅胶)可甚至在这些苛刻条件下进一步延长贮存期限。
[0300] 物件可能还包括标签或包装说明书，其参考通常包括在治疗产品的商用包装内的说明书，其可包含适应症、用法、用量、给药、禁忌症和/或使用该治疗产品的注意事项等信息。在一个实施方式中，标签或包装说明书指出该组合物可用于本文所述的任何目的。
[0301] 关于第一个实施方式(实施方式A)，当实施方式A中本文所提及的DPP-4抑制剂经静脉内给予时，其通常所需的剂量为0.1mg至10mg、优选0.25mg至5mg，且当口服给予时，为0.5mg至100mg、优选2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更优选2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每一情形下每天给予1-4次。因此，例如，当口服给予时，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的剂量为0.5mg至10mg/患者/天、优选2.5mg至10mg或1mg至5mg/患者/天。
[0302] 用包含实施方式A中本文所提及的DPP-4抑制剂的药物组合物所制备的剂型以0.1-100mg的剂量范围含有活性成份。因此，例如，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤的具体口服剂量规格为0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及10mg。
[0303] 本发明DPP-4抑制剂的具体实施方式指那些以低剂量治疗有效的口服给予的DPP-4抑制剂，例如以每患者每天<100mg或<70mg、优选<50mg、更优选<30mg或<20mg、甚至更优选1mg至10mg，特别1mg至5mg(更特别为5mg)的口服剂量(若需要，分成1-4个单独剂量，尤其是1或2个单独剂量，其大小可相同，优选地每天一次或两次口服给予(更优选每天一次)，有利地，在一天中任何时间在伴随或不伴随食物情况下给予。因此，例如每天口服剂量为5mg的BI1356可以每天一次给药方案(即每天一次5mg的BI1356)或以每天两次给药方案(即每天两次2.5mg的BI1356)，在任何时候伴随或不伴随食物给予。
[0304] 本发明的组合及组合物中活性成分的剂量可不同，但活性成分的量应为获得合适的剂型的量。因此，所选剂量及所选剂型将取决于所需治疗效果、给药途径及治疗持续时间。组合的合适的剂量范围为单一药物的最大耐受剂量至较低剂量，例如至最大耐受剂量的十分之一。
[0305] 在本发明范围内欲强调的特别优选的DPP-4抑制剂为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(还称为BI1356或利格列汀)。BI1356呈现高效能、24小时持续作用及宽治疗窗。在每天一次服用1、2.5、5或10mg的BI1356的多个口服剂量达12天的II型糖尿病患者中，BI1356显示出有利的药效学及药代动力学性质(例如，参见下表1)：快速达到稳态(例如，在所有剂量组中，在治疗第二天与第五天间达到稳态血浆浓度(>90%的在第13天时给药前血浆浓度))、较少蓄积(例如，在高于1mg剂量下平均蓄积比RA,AUC≤1.4)及保持DPP-4抑制的长效作用(例如，在5mg及10mg剂量水平具有几乎完全(>90%)DPP-4抑制，即在稳态下分别为92.3及97.3%抑制，以及在摄取药物后经24小时时间间隔有>80%抑制)、以及以≥2.5mg的剂量餐后2小时血糖波动显著降低达≥80%(在第一天时即已达到此降低)，且其中在第一天尿中所排泄无变化母体化合物的蓄积量低于所给予剂量的1%且在第12天时增加至不超过约3-6%(对于所给予的口服剂量，肾清除率CLR,ss为约14-约70mL/分钟，例如对于5mg剂量，肾清除率为约70ml/分钟)。在患有II型糖尿病的人群中，BI1356显示出与安慰剂相似的安全性及耐受性。使用约≥5mg的低剂量，BI1356可作为真正的每天一次的口服药物，且DPP-4抑制可持续整个24小时。在治疗口服剂量水平，BI1356主要经肝排泄且仅有一小部分(约<7%的口服给予剂量)经肾排泄。BI1356主要经胆无变化地排泄。经肾消除的BI1356部分随时间及剂量的增加仅略有增加，因此根据患者的肾功能可能无需改变BI1356的剂量。非肾消除的BI1356由于其低蓄积可能性及宽安全边际量可对肾功能不全及糖尿病肾病发病率较高的患者人群具有明显益处。
[0306] 表1：于稳态下(第12天)BI1356的药代动力学参数的几何平均值(gMean)及几何变异系数(gCV)
[0307]
[0308]
[0309] *中值及范围[最小值-最大值]
[0310] NC由于大部分值低于定量下限而未计算
[0311] 由于不同代谢功能病症通常同时发生，因此经常需要使多种不同活性成份相互组合。因此，取决于所诊断的功能病症，若使DPP-4抑制剂与常规用于各个病症的活性物质组合，可获得经改善的治疗结果，这些活性物质为例如一种或多种选自其它抗糖尿病物质中的活性物质，尤其降低血液中血糖浓度或脂质浓度、升高血液中HDL浓度、降低血压或治疗动脉粥样硬化或肥胖所需的活性物质。
[0312] 上述DPP-4抑制剂除其用于单一治疗外还可与其它活性物质结合使用，借此可获得经改善的治疗结果。此组合治疗可作为这些物质的自由组合或以固定组合(例如以片剂或胶囊)的形式给予。为此所需组合药物的药物制剂可以药物组合物购得或者可通过技术人员使用常规的方法来配制。可以药物组合物购得的活性物质在现有技术的许多地方均有阐述，例如federal association of the pharmaceutical industry的每年出版的药物目录中，或每年更新的关于处方药的制备商信息汇编(compilation of manufacturers’information on prescription drugs)(称为“医生案头参考”(Physician’s Desk Reference))中。
[0313] 抗糖尿病组合药物的实例为二甲双胍；磺酰脲类，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齐特；那格列奈；瑞格列奈；米格列奈；噻唑烷二酮类，例如罗格列酮及吡格列酮；PPARγ调节剂，例如美塔格列生(metaglidase)；PPAR-γ激 动剂，例 如来 格 列酮 (rivoglitazone)、米 格 列酮 (mitoglitazone)、INT-131及巴格列酮(balaglitazone)；PPAR-γ拮抗剂；PPAR-γ/α调节剂，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格他唑(muraglitazar)、阿格 列扎(aleglitazar)，以及indeglitazar、AVE0897及KRP297；PPAR-γ/α/δ调节剂，例 如洛贝格列 酮(lobeglitazone)；AMPK-激活剂，例如AICAR；乙酰基-CoA羧化酶(ACC1及ACC2)抑制剂；二酰甘油-乙酰基转移酶(DGAT)抑制剂；胰腺β细胞GCRP激动剂，例如SMT3-受体-激动剂及GPR119，例如GPR119激动剂5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-异丙基-[1,2,4] 二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺酰基-苯基)-吡啶；11β-HSD-抑制剂；FGF19激动剂或类似物；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗剂；胰岛素及胰岛素类似物，例如人胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素(insulin glusilin)、r-DNA-门冬胰岛素(insulinaspart)、NPH胰岛素、地特胰岛素、德谷胰岛素、特戈胰岛素(insulin tregopil)、锌胰岛素悬浮液及甘精胰岛素(insulin glargin)；肠抑胃肽(GIP)；白糊精及白糊精类似物(例如普兰林肽或达瓦林肽(davalintide))；或GLP-1及GLP-1类似物，例如Exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽LAR、利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、lixisenatide(AVE-0010)、LY-2428757(聚乙二醇化的GLP-1)、杜拉鲁肽(dulaglutide)(LY-2189265)、塞马鲁肽(semaglutide)或阿必鲁肽(albiglutide)；
SGLT2-抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergliflozin)(KGT-1251)、阿格列净(atigliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、艾普格列净(ipragliflozin)或托格列净(tofogliflozin)；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281，以及WO2006/041976)，或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇
5-磷酸酶II型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPP IV抑制剂。
SGLT2-抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、舍格列净(sergliflozin)(KGT-1251)、阿格列净(atigliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、艾普格列净(ipragliflozin)或托格列净(tofogliflozin)；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂；果糖-1,6-双磷酸酶调节剂；糖原磷酸化酶调节剂；胰高血糖素受体拮抗剂；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见，EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281，以及WO2006/041976)，或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；葡糖激酶/调节蛋白调节剂，包括葡糖激酶激活剂；糖原合酶激酶抑制剂；含有SH2结构域肌醇
5-磷酸酶II型(SHIP2)的抑制剂；IKK抑制剂，例如高剂量水杨酸酯；JNK1抑制剂；蛋白激酶C-θ抑制剂；β3激动剂，例如利托贝隆(ritobegron)、YM178、索拉贝隆(solabegron)、他利贝隆(talibegron)、N-5984、GRC-1087、雷法贝隆(rafabegron)、FMP825；醛糖还原酶抑制剂，例如AS3201、折那司他、非达司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、NZ-314、CP-744809及CT-112；SGLT-1或SGLT-2抑制剂；KV1.3通道抑制剂；GPR40调节剂，例如[(3S)-6-({2',6'-二甲基-4'-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；SCD-1抑制剂；CCR-2拮抗剂；多巴胺受体激动剂(甲磺酸溴隐亭(bromocriptine mesylate)[Cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙酰化酶刺激剂及其它DPP IV抑制剂。
[0314] 二甲双胍通常以约500mg至2000mg高达2500mg/天变化的剂量、使用约100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)或约300mg至1000mg(每天一次或两次)的各种给药方案给予，或以约100mg至1000mg或优选500mg至1000mg(每天一次或两次)或约
500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量规格可为250、500、625、
750、850及1000mg盐酸二甲双胍。
500mg至2000mg(每天一次)的剂量给予缓释二甲双胍。具体剂量规格可为250、500、625、
750、850及1000mg盐酸二甲双胍。
[0315] 对于10至16岁的儿童，二甲双胍的推荐起始剂量为500mg，每天给予一次。若该剂量未能产生充足结果，则剂量可增至500mg，每天两次。进一步增加可以每周以分开的剂量(例如2或3次分开的剂量)给予500mg增至最高每天剂量为2000mg。二甲双胍可伴随食物给药以减轻恶心。
[0316] 吡格列酮的剂量通常为约1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。
[0317] 罗格列酮通常以4mg至8mg剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为2、4及8mg)。
[0318] 格列本脲通常以2.5-5至20mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的剂量给予，每天一次(或分成两次)(典型剂量规格为1.5、3、4.5及6mg)。
[0319] 格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的剂量每天给予一次(或高达40mg，分两次)(典型剂量规格为5mg及10mg)，或延长释放的格列吡嗪以5-10mg(高达20mg)的剂量每天给予一次(典型剂量规格为2.5、5及10mg)。
[0320] 格列美脲通常以1-2至4mg(高达8mg)的剂量给予，每天一次(典型剂量规格为1、2及4mg)。
[0321] 格列本脲/二甲双胍二重组合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1.25/250、2.5/500及5/500mg)。
[0322] 格列吡嗪/二甲双胍二重组合通常以2.5/250至10/1000mg的剂量给予，每天两次(典型剂量规格为2.5/250、2.5/500及5/500mg)。
[0323] 格列美脲/二甲双胍二重组合通常以1/250至4/1000mg的剂量给予，每天两次。
[0324] 罗格列酮/格列美脲二重组合通常以4/1mg(每天一次或两次)至4/2mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为4/1、4/2、4/4、8/2及8/4mg)。
[0325] 吡格列酮/格列美脲二重组合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的剂量给予(典型剂量规格为30/4及45/4mg)。
[0326] 罗格列酮/二甲双胍二重组合通常以1/500至4/1000mg(每天两次)的剂量给予(典型剂量规格为1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。
[0327] 吡格列酮/二甲双胍二重组合通常以15/500mg(每天一次或两次)至15/850mg(每天三次)的剂量给予(典型剂量规格为15/500及15/850mg)。
[0328] 非磺酰脲胰岛素促分泌那格列奈通常以60至120mg的剂量伴餐给予(高达360mg/天，典型剂量规格为60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的剂量伴餐给予(高达16mg/天，典型剂量规格为0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲双胍二重组合可以1/500及
2/850mg的剂量规格使用。
2/850mg的剂量规格使用。
[0329] 阿卡波糖通常以25至100mg的剂量伴餐给予。米格列醇通常以25至100mg的剂量伴餐给予。
[0330] 降低血液中脂质浓度的组合药物实例为HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及罗苏伐他汀；贝特类，例如苯扎贝特、非诺贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、依托贝特及益多酯(etofyllinclofibrate)；烟酸及其衍生物，例如阿昔莫司；PPAR-α激动剂；PPAR-δ激动剂，例如{4-[(R)-2-乙氧基-3-(4-三氟甲基-苯氧基)-丙基硫基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸；乙酰-辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT；EC2.3.1.26)的抑制剂，例如阿伐麦布；胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布(ezetimib)；结合至胆汁酸的物质，例如考来烯胺、考来替泊及考来维仑；胆汁酸转运抑制剂；HDL调节活性物质，例如D4F、反向D4F(reverse D4F)、LXR调节活性物质及FXR调节活性物质；CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)、JTT-705/达彻普(dalcetrapib)或来自WO2007/005572的化合物12(anacetrapib)或依塞曲匹(evacetrapib)；LDL受体调节剂；MTP抑制剂(例如lomitapide)及ApoB100反义RNA。
[0331] 阿托伐他汀的剂量通常为1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。
[0332] 降低血压的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、奈必洛尔及卡维地洛；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；钙通道阻断剂，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平(lercanipidine)、马尼地平、伊拉地平、尼伐地平、维拉帕米、戈洛帕米及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管紧张素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、阿齐沙坦(azilsartan)及依普罗沙坦。
[0333] 替米沙坦的剂量通常为每天20mg至320mg或40mg至160mg。
[0334] 升高血液中HDL浓度的组合药物实例为胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂；内皮脂酶抑制剂；ABC1调节剂；LXRα拮抗剂；LXRβ激动剂；PPAR-δ激动剂；LXRα/β调节剂及增加载脂蛋白A-I的表达和/或血浆浓度的物质。
[0335] 用于 治疗 肥胖 的 组合 药物 实例 为 西布 曲明；四 氢尼 泊 司他 汀(tetrahydrolipstatin)(奥利司他)；阿利茨默(alizyme)(西替利司他(cetilistat))；右芬氟拉明；阿索开(axokine)；大麻素受体1拮抗剂，例如CB1拮抗剂利莫纳班(rimonobant)；MCH-1受体拮抗剂；MC4受体激动剂；NPY5以及NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit))；β3-AR激动剂，例如SB-418790及AD-9677；5HT2c受体激动剂，例如APD356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒碱抑制剂；Acrp30及脂连素；硬脂酰基CoA去饱和酶(SCD1)抑制剂；脂肪酸合酶(FAS)抑制剂；CCK受体激动剂；多肽格那啉(Ghrelin)受体调节剂；Pyy3-36；阿立新受体拮抗剂；特索芬辛(tesofensine)；以及布普品(bupropion)/纳曲酮，布普品/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普兰林肽/美曲普汀的二重组合。
[0336] 治疗动脉粥样硬化的组合药物实例为磷脂酶A2抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂(50mg至600mg)，例如PDGF-受体-激酶(参见EP-A-564409、WO98/35958、US5093330、WO2004/005281，以及WO2006/041976)；oxLDL抗体及oxLDL疫苗；apoA-1Milano；ASA；以及VCAM-1抑制剂。
[0337] 此外，在本发明的含义中，任选地，DPP-4抑制剂可与一种或多种其它抗氧化剂、抗炎剂和/或血管内皮保护剂组合。
[0338] 抗氧化剂组合药物(combination partner)的实例为硒、甜菜碱、维生素C、维生素E及β胡萝卜素。
[0339] 抗炎组合药物的实例为己酮可可碱；抗炎组合药物的另一实例为PDE-4抑制剂，例如替托司特(tetomilast)、罗氟司特或3-[7-乙基-2-(甲氧基甲基)-4-(5-甲基-3-吡啶基)吡咯并[1,2-b]哒嗪-3-基]丙酸(或US7153854、WO2004/063197、US7459451和/或WO2006/004188中公开的其它物质)。
[0340] 抗 炎 搭 配 物 药 物 的 另 一 实 例 为 半 胱 天 冬 酶 抑 制 剂，例 如(3S)-5-氟-3-({[(5R)-5-异丙基-3-(1-异喹啉基)-4,5-二氢-5-异噁唑基]羰基}氨基-4-氧代戊酸(或WO2005/021516和/或WO2006/090997中公开的其它物质)。
[0341] 血管内皮保护剂的实例为PDE-5抑制剂，例如，西地那非、伐地那非或他达拉非；血管内皮保护剂的另一实例为氧化氮供体或刺激剂(例如，L-精氨酸或四氢生物喋呤)。
[0342] 此外，在本发明的含义中，任选地，DPP-4抑制剂可与一种或多种抗血小板剂(例如，(低剂量)阿司匹林(乙酰水杨酸)、选择性COX-2或非选择性COX-1/COX-2抑制剂)或ADP受体抑制剂(例如噻吩并吡啶(例如，氯吡格雷或普拉格雷(prasugrel))、依诺格雷(elinogrel)或替卡格雷(ticagrelor))或凝血酶受体拮抗剂(例如法普赛(vorapaxar))组合。
[0343] 此外，在本发明的含义中，任选地，DPP-4抑制剂可与一种或多种抗凝血剂(例如，肝素、华法林)或直接凝血酶抑制剂(例如，达比加群或Faktor Xa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)或阿哌沙班(apixaban)或依度沙班(edoxaban)或奥米沙班(otamixaban))组合。
[0344] 此外，在本发明的含义中，任选地，DPP-4抑制剂可与一种或多种治疗心力衰竭的药物组合。
[0345] 治疗心力衰竭的药物的组合药物的实例为β-阻断剂，例如阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔和奈必洛尔；利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺内酯、依普利酮、阿米洛利和氨苯蝶啶；ACE抑制剂，例如雷米普利、赖诺普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、福辛普利和群多普利；血管紧缩素II受体阻断剂(ARB)，例如替米沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦和依普罗沙坦；强心苷(heart glycoside)，例如地高辛和洋地黄毒苷；α/β-联合阻断剂，例如卡维地洛；血管扩张剂；抗心律不齐药；或B-型利尿钠肽(BNP)和BNP-衍生肽和BNP-融合产物。
[0346] 此外，在本发明的含义中，任选地，DPP-4抑制剂可与一种或多种CCK-2或胃泌素激动剂(例如，质子泵抑制剂(包括胃H+/K+-ATPase的可逆以及不可逆抑制剂)，例如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑或兰索拉唑)组合。
[0348] 本文所引用的所有专利申请的全文均在此引入本文作为参考。
[0349] 由以下实施例可明了本发明其它实施方式、特征及优点。以下实施例用于以实施例方式示例性地说明本发明的原理，而非对其加以限制。实施例
[0350] 抗氧化作用
[0351] 利格列汀的抗炎和血管舒张作用
[0352] 通过干扰由黄嘌呤氧化酶、过氧基亚硝酸盐(真正的及Sin-1衍生的)或过氧化氢/过氧化物酶介导的1-电子氧化作用形成超氧化物来评估格列汀类(利格列汀、阿格列汀、维格列汀、萨格列汀、西他列汀)的直接抗氧化作用。通过荧光、化学发光及酚的硝化作用(由HPLC追踪)检测这些氧化作用。通过干扰佛波醇酯PDBu、内毒素LPS与酵母多糖A及趋化性肽fMLP诱发的突发性氧化(NADPH氧化酶活化作用)而在分离的人白细胞(PMN)中测量格列汀类的间接抗氧化作用。
[0353] 通过等长张力技术在分离的主动脉环段中测量格列汀类的直接血管舒张作用。还在硝酸甘油-诱发的硝酸盐耐受性和利格列汀治疗(3-10mg/kg/d，通过7天的特殊饮食)的大鼠模型中测试利格列汀的间接抗氧化剂作用，其通过测定内皮功能(去氧肾上腺素预先收缩的主动脉血管段的乙酰胆碱-依赖性舒张)、平滑肌功能(硝酸甘油-依赖性舒张)由等长张力记录。此外，在分离的心脏线粒体中和在全血中的LPS或PDBu-触发的突发性氧化中测定反应性氧和氮物质(RONS)的形成。而且，在Wistar大鼠中的LPS(10mg/kg，腹腔注射24小时)-诱发的脓毒性休克的实验模型中测试利格列汀的抗炎作用。通过等长张力记录、血管、心脏和血液RONS形成以及通过蛋白质印迹的蛋白表达评估脓毒症和利格列汀共治疗(3-10mg/kg/d，通过7天的特殊饮食)的作用。
[0354] 结果：
[0355] (参见图1至6)
[0356] 直接抗氧化特性：
[0357] 所有格列汀类仅展示微弱的直接抗氧化能力。对于维格列汀及利格列汀而言，观察到对响应于过氧基亚硝酸盐形成/介导的硝化作用的超氧化物形成具有少量(但显著)抑制作用。除萨格列汀以外的所有格列汀类均展示通过过氧化氢/过氧化物酶系统显著干扰1-电子-氧化作用(其中利格列汀为最有效化合物)。
[0358] 在分离的人中性白细胞中的间接抗氧化特性：
[0359] 利格列汀在分离的人白细胞中展示响应于LPS及酵母多糖A的NADPH氧化酶活化作用的对突发性氧化的最佳抑制作用。使用L-012增强化学发光，LPS(0.5、5及50μg/ml)以浓度依赖性方式增加PMN衍生的RONS信号，且利格列汀以浓度依赖性方式抑制该信号。
[0360] 在使用鲁米诺/过氧化物酶增强化学发光的实验中，利格列汀在分离的PMN中比其它格列汀类更为有效地抑制LPS或酵母多糖A触发的突发性氧化。在该分析中，利格列汀与奈必洛尔等效。抑制LPS依赖性RONS形成的效率比对酵母多糖A触发的RONS的抑制作用稍微更显著。所有这些测量结果均支持与其它格列汀类相比，利格列汀在分离的中性白细胞中具有优越的抗氧化作用。
[0361] 对活化的中性白细胞粘附至内皮细胞的抑制作用：
[0362] 通过研究LPS刺激的人中性白细胞粘附至经培养的内皮细胞的情形(粘附PMN的数目与可由amplex红/过氧化物酶荧光测量的PDBu触发的突发性氧化相关)可知，利格列汀在LPS的存在下抑制白细胞粘附至内皮细胞。
[0363] 血管功能障碍和/或氧化应激的治疗：
[0364] 利格列汀治疗在硝酸盐耐受大鼠中对血管功能障碍和氧化应激的作用：
[0365] 器官浴中的等长张力研究表明硝酸甘油及LPS治疗诱发显著的内皮功能紊乱及硝酸盐耐受性。由这两种因素导致的内皮功能紊乱被利格列汀治疗显著改善(图8A和8B)，而硝酸盐耐受性不改变。硝酸甘油治疗引起心脏粒线体ROS形成及全血LPS/酵母多糖A触发的突发性氧化增加。所有这些不利作用均被利格列汀治疗改善(图7)。硝酸甘油或利格列汀治疗对动物体重均无影响，而在经利格列汀治疗标准化的硝酸甘油组中，血糖含量略微增加。
[0366] 总之，利格列汀体内治疗改善硝酸甘油诱发的内皮功能紊乱且展示微量改善分离的心脏粒线体中的ROS形成及硝酸盐耐受性大鼠全血中的突发性氧化。
[0367] 利格列汀治疗在脓毒性大鼠中对血管功能障碍和氧化应激的作用：
[0368] 在脓毒性休克的实验模型中观察到利格列汀非常相似的保护作用。LPS大大削弱血管功能(Ach-、GTN-，和二乙胺NONOate-依赖性舒张)，但几乎完全被利格列汀治疗恢复。LPS显著增加线粒体和全血(LPS，PDBu-刺激的)RONS的生成，但被利格列汀治疗改善。LPS治疗显著增加血管氧化应激(通过DHE-依赖性荧光微表面结构学测量)和血管炎症的标记(VCAM-1、Cox-2和NOS-2)，但被利格列汀治疗显著改善。对主动脉蛋白酪氨酸硝化和丙二醛含量(均为氧化应激的标记)以及主动脉NADPH氧化酶亚基表达(Nox1和Nox2)观察到相似效果。作为概念验证，从各个动物测定DPP-4活性和GLP-1水平，并且证明了DPP-4的有效抑制以及血浆GLP-1水平的大约10倍升高。
[0369] 格列汀类的直接血管舒张作用：
[0370] 等长张力记录揭示几种格列汀类在10-100μM的浓度范围内展示了直接血管舒张作用。利格列汀为最强效的化合物，然后是阿格列汀和维格列汀，而西他列汀和萨格列汀在诱导血管舒张方面不比溶剂对照(DMSO)自身更有效(见图9A和9B)。
[0371] 这些观察结果支持利格列汀的多效抗氧化及抗炎特性，其它格列汀类不(或极小程度上)都具有这些特性。此外，由于存在LPS，利格列汀减少白细胞粘附至内皮细胞，且利格列汀改善硝酸甘油及炎症诱发的内皮功能紊乱及氧化应激。此可有助于改善之内皮功能且支持利格列汀的心脏保护作用。因此，证据表明利格列汀赋予抗氧化作用，从而有益地影响继发于具有高发病率及死亡率的糖尿病并发症的心血管疾病。
[0372] 糖尿病肾病及白蛋白尿的治疗：
[0373] 内皮损伤为II型糖尿病的特征且导致发展晚期肾病。此外，血管内皮NO合成酶(eNOS)活性在T2D中改变且在相关基因(NOS3)中的遗传异常与I型及II型糖尿病患者中的晚期糖尿病肾病(DN)的发展相关。近来已报导在该遗传性表型(eNOS-/-)中使用低剂量STZ诱发T2D(Brosius等人，JASN2009)成为用于DN的有效实验模型。
[0374] 通过腹膜内注射链佐霉素(每天100mg/kg，连续两天)使八周龄的eNOS-/-小鼠患糖尿病。在链佐霉素注射之后一周验证糖尿病的发展(由血糖>250mg/dl来定义)。不给予胰岛素，因为其可预防糖尿病肾病的发展。用以下各项治疗小鼠共4周：
[0375] 1)非糖尿病eNOS敲除对照小鼠，安慰剂(纤维素羟乙基醚)(n=14)
[0376] 2)模拟治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠，安慰剂(纤维素羟乙基醚)(n=17)[0377] 3)替米沙坦(口服1mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=17)
[0378] 4)利格列汀抑制剂(口服3mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=14)
[0379] 5)替米沙坦(1mg/kg)+利格列汀(3mg/kg)治疗的糖尿病eNOS敲除小鼠(n=12)[0380] 检测肾功能(s-肌酸酐，白蛋白尿)及血糖含量。
[0381] 在经STZ治疗的动物中，在用利格列汀、替米沙坦或其组合治疗之后未检测到与安慰剂相比血糖存在显著差异(参见图10)。
[0382] 尽管检测到对血糖没有作用，但在接受利格列汀+替米沙坦的组中白蛋白/肌酸酐比率显著降低(中间条，图11中第5)。个别单一治疗还降低白蛋白/肌酸酐比率，然而未达到显著程度。与糖尿病动物相比，非糖尿病动物的白蛋白/肌酸酐比率也显著降低(参见图11)。这些效果支持在肾保护和在治疗和/或预防糖尿病肾病和白蛋白尿中使用利格列汀和替米沙坦。利格列汀和替米沙坦的组合可以为具有肾病和白蛋白尿或存在此风险的患者提供一种新的治疗方法。
[0383] 充血性心力衰竭及心脏肥大的治疗：
[0384] 我们假定葡萄糖/能量供应对于具有特征为心脏肥大的衰竭心脏尤为重要。不足能量供应被视为自代偿至导致心力衰竭的代偿失调性左心室肥大的最重要步骤之一。导致左心室衰竭及病理学重塑的长期运行的高血压诱发的左心室肥大的典型模型为两肾一夹式肾血管性高血压(two-kidney-one clip reno-vascular hypertension)(Goldblatt)模型(2K1C模型)。
[0385] 用以下方案治疗动物共3个月：
[0386] 1.2K1C-大鼠，饮用水中的替米沙坦(10mg/kg KG)(n=14)
[0387] 2.2K1C-大鼠，食物中的利格列汀(BI1356)(89ppm，对应于3-10mg/kg口服管饲)(n=15)
[0388] 3.2K1C-大鼠，食物中的替米沙坦(10mg/kg)+利格列汀(BI1356)(89ppm)(n=15)[0389] 4.2K1C-大鼠，安慰剂(n=17)
[0390] 5.模拟处理-大鼠，安慰剂(n=11)
[0391] 在所有组中，对应于以个别化合物治疗的各时间点(1.治疗之前；2.1周后；3.4周后；4.6周后；5.12周后；及6.6周后)测量非侵袭性收缩性血压。
[0392] 治疗之前，仅经模拟处理的动物显著不同于所有其它组。自治疗1周直至研究结束，替米沙坦及替米沙坦与利格列汀的组合相对于经媒剂治疗的动物始终较为显著。替米沙坦与利格列汀的组合达到经安慰剂治疗的模拟处理动物程度且与替米沙坦的单一治疗相比展示额外作用(参见图12)。
[0393] 这些效果支持在治疗和/或预防心脏肥大和/或充血性心力衰竭中使用利格列汀和替米沙坦。利格列汀和替米沙坦的组合可以为具有心脏肥大和/或充血性心力衰竭或存在此风险的患者提供一种新的治疗方法。
[0394] 尿毒症性心肌病的治疗：
[0395] 尿毒症性心肌病实质上导致慢性肾病患者的发病率及死亡率，慢性肾病又为II型糖尿病的常见并发症。胰高血糖素-1(GLP-1)可改善心脏功能且GLP-1主要被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解。利格列汀为在肾功能不全的所有阶段均可临床使用(例如，在II型糖尿病及糖尿病肾病患者中)而无需剂量调整的唯一DPP-4抑制剂。
[0396] 研究慢性肾功能不全大鼠模型中的利格列汀(5/6肾切除术[5/6N])：
[0397] 在5/6N或模拟手术后八周时，以3.3mg/kg利格列汀或媒剂口服治疗大鼠共4天，且随后对血浆取样并持续72小时以定量DPP-4活性及GLP-1含量。研究结束时，收集心脏组织以供mRNA分析。
[0398] 5/6N导致由肌酸酐清除率所测量的GFR显著(p<0.001)减少(模拟处理：2510±210mU24h；5/6N：1665±104.3mU24h)且胱 抑素C含量 增加(模拟处 理：
700±35.7ng/mL；5/6N：1434±77.6ng/mL)。DPP-4活性在所有时间点均显著减少，在模拟处理或5/6N动物之间无差异。相反，如由最大血浆浓度(Cmax；5/6N：6.36±2.58pg/mL，对比模拟处理：3.91±1.86pg/mL；p<0.001)及AUC(0-72h)(5/6N：201pg·h/mL，对比模拟处理：
114pg·h/mL；p<0.001)所测量，5/6N动物中的活性GLP-1含量显著增加。相对于模拟处理动物而言，5/6N中的心脏纤维化标记(促纤维变性因子)(例如TGF-β、基质金属蛋白酶1的组织抑制剂(TIMP-1)及胶原蛋白1α1与3α1)以及左心室功能障碍标记(例如脑利尿钠肽(BNP))的mRNA含量均显著增加，且因此由利格列汀治疗减少或甚至恢复(均为p<0.05，参见图13)。
700±35.7ng/mL；5/6N：1434±77.6ng/mL)。DPP-4活性在所有时间点均显著减少，在模拟处理或5/6N动物之间无差异。相反，如由最大血浆浓度(Cmax；5/6N：6.36±2.58pg/mL，对比模拟处理：3.91±1.86pg/mL；p<0.001)及AUC(0-72h)(5/6N：201pg·h/mL，对比模拟处理：
114pg·h/mL；p<0.001)所测量，5/6N动物中的活性GLP-1含量显著增加。相对于模拟处理动物而言，5/6N中的心脏纤维化标记(促纤维变性因子)(例如TGF-β、基质金属蛋白酶1的组织抑制剂(TIMP-1)及胶原蛋白1α1与3α1)以及左心室功能障碍标记(例如脑利尿钠肽(BNP))的mRNA含量均显著增加，且因此由利格列汀治疗减少或甚至恢复(均为p<0.05，参见图13)。
[0399] 在肾衰竭大鼠模型中，利格列汀使GLP-1的AUC大致增加两倍，且减少BNP(左心室功能障碍标记)以及心脏纤维化标记(TGF-β、TIMP-1、Col1α1及Col3α1)在尿毒症大鼠心脏中的基因表达。这些效果支持在治疗和/或预防尿毒症性心肌病中使用利格列汀。利格列汀为尿毒症性心肌病患者提供一种新的治疗方法。
[0400] 在心肌缺血/再灌注之后对梗塞尺寸及心脏功能的作用：
[0401] 该研究的目标在于评估本发明的基于黄嘌呤的DPP-4抑制剂例如在包含基底细胞衍生的因子-1α(SDF-1α)的条件下对心脏的作用(尤其对心肌缺血/再灌注、心脏功能或梗塞尺寸的作用)。
[0402] 将雄性Wistar大鼠分为3个组：模拟处理、缺血/再灌注(I/R)及本发明的I/R+DPP-4抑制剂；每组n=10-12。自I/R前2天开始，每天一次给予DPP-4抑制剂。使左前部下行性冠状动脉接合30分钟。5天后进行超声心动图且7天后进行心脏插管术。DPP-4抑制剂显著减少绝对梗塞尺寸(-27.8%；p<0.05)、梗塞组织相对于风险总面积的比例(-18.5%；p<0.05)及心肌纤维化的程度(-31.6%；p<0.05)。DPP-4抑制剂显著增加如由CD34-、CXCR4-及C-kit表达表征的干/祖细胞的积聚及活性SDF-1α在梗塞心肌中的心脏免疫反应性。7天后，所有MI组中的左心室射血分数均类似，然而DPP-4抑制作用通过阻断SDF-1α的降解而减少梗塞尺寸、减少纤维变性重塑且增加梗塞区域中的干细胞密度。
[0403] 本发明的基于黄嘌呤的DPP-4抑制剂在心肌梗塞之后能够减小梗塞尺寸。作用机+理可包括减少SDF-1α的降解，随后增加循环CXCR-4 干细胞和/或肠促胰液素受体依赖性途径的募集。
[0404] 这些数据使本发明的基于黄嘌呤的DPP-4抑制剂在治疗或预防心肌缺血/再灌注中和/或在心脏保护中用于增加干细胞募集、改善组织修复、活化心肌再生、减少梗塞尺寸、减少纤维变性重塑和/或增加梗塞心脏区域中的干细胞密度的用途得以增强。
[0405] 基于梗塞尺寸可预测未来事件(包括死亡率)，故推定本发明的基于黄嘌呤的DPP-4抑制剂可进一步适用于改善心脏(收缩性)功能、心脏收缩性和/或心肌缺血/再灌注后的死亡率。
[0406] 利格列汀对心肌缺血/再灌注后的梗塞尺寸及心脏功能的作用：
[0407] 材料及方法：将雄性Wistar大鼠分为三个组：模拟处理、I/R及I/R+利格列汀(每组n=16-18)。自I/R前30天开始，每天一次给予利格列汀(3mg/kg)。通过接合左前部下行性冠状动脉并持续30分钟来诱发I/R。在58天之后进行超声心动图，且在60天之后进行心脏插管术。
[0408] 在该缺血再灌注损伤(I/R)模型中，利格列汀显著减少梗塞组织相对于风险总面积的比例(-21%；p<0.001)以及绝对梗塞尺寸(-18%；p<0.05)。另外，胰高血糖素-1(GLP-1)含量增加18倍(p<0.0001)且DPP-4活性减少78%(p<0.0001)。左心室左端舒张压与收缩压以及超声心动图参数在各组之间类似，且等容收缩指数(dP/dTmin)自-4771±79mmHg/s显著改善为-4957±73mmHg/s，或左心室压力下降最大速率得以改善。这些数据进一步支持利格列汀在急性心肌梗塞的情形下保护心脏的功能。
[0409] 治疗ARB抗性糖尿病肾病：
[0410] 在对血管紧张素受体阻断剂(ARB)不充分反应的患者中最需要针对糖尿病肾病的改善治疗。该研究调查利格列汀(单独及与ARB替米沙坦组合)对糖尿病eNOS基因敲除小鼠(一种非常类似于人病理学的新模型)中糖尿病肾病的进展的作用。
[0411] 将65只雄性eNOS基因敲除C57BL/6J小鼠在接受腹膜内高剂量链佐霉素之后分为4个组：替米沙坦(1mg/kg)、利格列汀(3mg/kg)、利格列汀+替米沙坦(3+1mg/kg)及媒剂。14只小鼠用作非糖尿病对照组。12周之后，获取尿液及血液且测量血压。葡萄糖浓度增加且在所有糖尿病组中均类似。单独的替米沙坦使血压相对于糖尿病对照组适度减少5.9mmHg(111.2±2.3mmHg对比117.1±2.2mmHg；平均±SEM；每组n=14；p=0.071)且其它治疗均未达到显著性。与糖尿病对照组相比，组合治疗显著减少白蛋白尿(例如，每24小时的尿白蛋白排泄和/或白蛋白/肌酸酐比率)(71.7±15.3μg/24h对比170.8±34.2μg/24h；n=12-13；p=0.017)，而替米沙坦(97.8±26.4μg/24h；n=14)或利格列汀(120.8±37.7μg/24h；n=11)单独治疗的作用未达到统计学显著性(参见图14)。与单独的替米沙坦相比，利格列汀(单独及组合)导致血浆骨桥蛋白含量显著降低，其中各值与糖尿病对照组类似。与媒剂相比，所有治疗组中的血浆TNF-α浓度均显著降低。与未经治疗的糖尿病小鼠相比，在用替米沙坦治疗后，血浆中性白细胞明胶酶相关的脂质运载蛋白(NGAL)含量显著增加，此作用通过用利格列汀组合治疗加以预防。
[0412] 此外，与糖尿病对照组相比，利格列汀(单独及与替米沙坦组合)导致肾脏中的肾小球硬化(由组织得分所测量)显著减少(2.1+/-0.0对比2.4+/-0.0；p<0.05)，而由替米沙坦单独达成的减少并非显著不同。综上所述，在ARB难治的糖尿病eNOS基因敲除小鼠中，利格列汀显著减少尿白蛋白排泄(例如，以血压非依赖性方式)。这些作用可支持在肾保护中及在治疗和/或预防ARB抗性糖尿病肾病中使用利格列汀。利格列汀可为对ARB治疗具抗性的患者提供一种新的治疗方法。
[0413] 在非肥胖I型糖尿病中延迟糖尿病的发作及保留β细胞功能：
[0414] 尽管认为胰脏T细胞迁移降低及细胞因子产生改变在胰岛炎的发作中有重要作用，但对胰脏细胞池(cell pool)的确切机理及作用仍不完全了解。为试图评估利格列汀对胰脏炎症及β细胞质量的作用，经60天实验期研究了非肥胖糖尿病(NOD)小鼠的糖尿病进展以及胰脏细胞变化的终末立体评估。
[0415] 研究中包括60只雌性NOD小鼠(10周龄)且在整个研究期中喂食正常食物(chow)或含有利格列汀的饮食(每公斤食物0.083g利格列汀；对应于口服3至10mg/kg)。每两周获得血浆样品以确定糖尿病的发作(BG>11mmol/l)。终止时，取出胰腺且获得最终血液样品以评估活性GLP-1含量。
[0416] 在研究期结束时，与对照组(30只小鼠中的18只)相比，利格列汀治疗小鼠(30只小鼠中的9只)中糖尿病的发生率明显降低(p=0.021)。β细胞质量的后续立体评估(通过胰岛素免疫反应性鉴定)证明在利格列汀治疗的小鼠中，β细胞质量(载剂0.18±0.03mg；利格列汀0.48±0.09mg，p<0.01)及总胰岛质量(载剂0.40±0.04mg；利格列汀0.70±0.09mg，p<0.01)明显较大。存在利格列汀减少胰岛周围浸润性淋巴细胞的倾向(1.06±0.15；利格列汀0.79±0.12mg，p=0.17)。如所预期，在利格列汀治疗的小鼠中，终止时活性血浆GLP-1较高。
[0417] 总之，该数据证明在I型糖尿病模型(NOD小鼠)中，利格列汀能够延迟糖尿病发作。在该动物模型中可观测到明显β细胞保留作用(sparing effect)，表明该DPP-4抑制作用不仅通过增加活性GLP-1含量保护β细胞，而且还可直接或间接发挥抗炎作用。这些效果支持了在治疗和/或预防I型糖尿病或成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)中使用利格列汀。利格列汀可以为具有I型糖尿病或LADA或存在此风险的患者提供一种新的治疗方法。
[0418] 利格列汀对体重、总身身体脂肪、肝脏脂肪及肌细胞内脂肪的影响
[0419] 在另一研究中，在饮食诱发肥胖(DIO)的非糖尿病模型中，与食欲抑制剂西布曲明相比，研究了使用利格列汀长期治疗对体重、总身身体脂肪、肌细胞内脂肪及肝脏脂肪的功效：
[0420] 用高脂肪饮食喂养大鼠3个月，且再接受载剂、利格列汀(10mg/kg)或西布曲明(5mg/kg)另外6周，同时继续高脂肪饮食。在治疗之前及在研究结束时进行总身身体脂肪、肌肉脂肪及肝脏脂肪的磁共振波谱(MRS)分析。
[0421] 与对照组相比，西布曲明使体重显著降低(-12%)，而利格列汀无明显作用(-3%)。西布曲明还使总身身体脂肪明显减少(-12%)，而利格列汀治疗的动物显示无明显减少(-5%)。然而，利格列汀与西布曲明均使起肌细胞内脂肪有效减少(分别为-24%与-34%)。
另外，用利格列汀治疗使肝脏脂肪显著减少(-39%)，而西布曲明的作用(-30%)并未达到显著程度(参见下表)。因此，利格列汀不明显影响体重，但会改善肌细胞内及肝脏脂质蓄积。关于利格列汀治疗还观察到在肝脏中由组织学得分测量的脂肪变性、炎症及纤维化的减少。
另外，用利格列汀治疗使肝脏脂肪显著减少(-39%)，而西布曲明的作用(-30%)并未达到显著程度(参见下表)。因此，利格列汀不明显影响体重，但会改善肌细胞内及肝脏脂质蓄积。关于利格列汀治疗还观察到在肝脏中由组织学得分测量的脂肪变性、炎症及纤维化的减少。
[0422] 表：利格列汀对体重、总身身体脂肪、肝脏脂肪及肌细胞内脂肪的影响[0423]
[0424] 总之，利格列汀治疗会引起肌细胞内脂质及肝脏脂肪有效减少，两者均与体重降低无关。用利格列汀治疗对额外受肝脂肪变性(例如，NAFLD)影响的糖尿病患者提供额外益处。西布曲明对肌肉及肝脏脂肪的影响主要归因于已知的该化合物诱导体重降低。
[0425] 利格列汀与格列美脲具有类似功效，但在二甲双胍控制不充分的II型糖尿病患者中历经2年改善心血管安全性
[0426] 在2年双盲试验中，研究了向正在进行的二甲双胍中添加利格列汀或格列美脲对治疗II型糖尿病(T2DM)的长期功效及安全性。历经2年使接受稳定二甲双胍(≥1500mg/d)并持续≥10周的T2DM患者随机接受利格列汀每天5mg(N=764)或接受格列美脲每天1至4mg(N=755)。功效分析基于与完全分析集合(full analysis set，FAS)及完成治疗方案(per-protocol，PP)人群中的HbA1c自基线的变化。安全评估包括对心血管(CV)事件(CV死亡、非致命性心肌梗塞或中风、住院治疗的不稳定型心绞痛)的预定性、预测性及裁定性捕集。基线特征在2个组之间良好平衡(两者均为HbA1c7.7%)。在PP人群中，对于每天5mg利格列汀而言，与基线相比的经调整平均值(±SE)HbA1c变化为-0.4%(±0.04%)，相对于对于格列美脲(每天平均剂量3mg)而言为-0.5%(±0.04%)。各组间的平均差异为0.17%(95%CI、0.08-0.27%；对于非劣势性而言p=0.0001)。在FAS人群中观察到类似结果。与格列美脲相比，用利格列汀使得少得多的患者经历研究者定义的与药物相关的低血糖症(7.5%对比36.1%；p<0.0001)。用利格列汀使得体重减少，且用格列美脲使得体重增加(-1.4kg对比+1.3kg；经调整的平均差异，-2.7kg；p<0.0001)。CV事件在13位(1.7%)利格列汀患者相对于26位(3.4%)格列美脲患者中发生，表明对于组合CV终点而言相对风险显著减少50%(RR，0.50；95%CI，0.26-0.96；p=0.04)。总之，当添加至二甲双胍单一治疗中时，利格列汀提供与格列美脲类似的HbA1c减少，但低血糖症、相对体重减轻较少且裁定性CV事件显著较少。
[0427] 在II型糖尿病患者中使用利格列汀的心血管风险：来自大型III期程序的预定性、预测性及裁定性综合分析(Meta-Analysis)
[0428] 葡萄糖降低(尤其若过于密集)对II型糖尿病(T2DM)的心血管(CV)益处目前存在争论。甚至已报导某些用药方式出人意料地与恶化的CV后果相关。
[0429] 利格列汀为用于使肾功能降低的可以以单一剂量形式使用而无需剂量调整的第一种每天一次的DPP-4抑制剂。利格列汀达成血糖控制，而无体重增加或低血糖风险增加，这可转化为CV益处。
[0430] 为研究DPP-4抑制剂利格列汀的CV性质，对来自8个III期随机、双盲控制试验(≥12周)的所有CV事件进行预定综合分析。由不知情的独立专家委员会(blinded independent expert committee)预测性地裁定CV事件。该分析的一级终点为CV死亡、非致命性中风、非致命性心肌梗塞(MI)及因不稳定型心绞痛(UAP)住院治疗的复合情形。还评估其它二级及三级CV终点，包括FDA-用户主要不利CV事件(MACE)。
[0431] 在包括的5239位患者(平均基线HbA1c为8.0%)中，有3319位患者每天接受一次利格列汀(5mg：3159，10mg：160)且1920位患者接受对照剂(安慰剂：977，格列美脲：781，伏格列波糖：162)。累积暴露(每年人数)对于利格列汀而言为2060位且对于对照剂而言为1372位。总之，在11位(0.3%)接受利格列汀的患者中及在23位(1.2%)接受对照剂的患者中出现裁定的一级CV事件。利格列汀相对于对照剂而言使得一级终点的危险比率显著降低，且对于所有其它CV终点而言，利格列汀相对于对照剂而言危险比率类似或显著降低(表)。
[0432] 此为在大型III期程序中对于DPP-4抑制剂的第一种预定性、预测性且独立裁定性CV综合分析。尽管综合分析具有特殊限制，但数据支持用利格列汀使得CV事件潜在减少。
[0433] 表：
[0434]
[0435] *显著降低的危险比率(上限95%CI<1.0；p<0.05)。
[0436] 对存在高心血管风险的II型糖尿病患者的治疗
[0437] 如下研究在II型糖尿病患者相关人群中用利格列汀治疗对心血管发病率及死亡率及相关功效参数(例如，HbA1c、空腹血糖、治疗持续性)的长期影响：
[0438] 经较长时期(例如，历时>/=2年，4-5年或1-6年)用利格列汀(任选地与一种或多种其它活性物质(例如本文所述者)组合)治疗患有血糖控制不足(未经治疗或目前经例如二甲双胍和/或α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，具有6.5-8.5%的HbA1c)治疗(单一治疗或二重治疗)或目前经例如磺酰脲或格列奈(具有或不具有二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂)(例如，具有7.5-8.5%的HbA1c)治疗(单一治疗或二重治疗))及存在心血管事件高风险(例如，如下文所示一种或多种风险因素A)、B)、C)及D)所定义)的II型糖尿病患者，且与经其它抗糖尿病药物(例如，磺酰脲，例如格列美脲)或经安慰剂治疗的患者相比较。与经其它抗糖尿病药物或经安慰剂治疗的患者相比的治疗成功性证据可见于较小数目的单一或多重并发症(例如，心血管或脑血管事件，例如心血管死亡、心肌梗塞、中风或住院治疗(例如，由于急性冠状动脉综合征、小腿截肢、紧急性血管再形成术或由于不稳定型心绞痛)，或优选可见于首次发生这些并发症所需的较长时间，例如首次发生一级复合终点的任何以下组成部分所需的时间：心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风及因不稳定型心绞痛住院治疗。
[0439] 其它治疗成功性可见于在研究结束时维持血糖控制(例如，HbA1c/=2%)的研究治疗患者的较大比例。进一步的其它治疗成功性可见于在研究结束时维持血糖控制(例如，HbA1c/=2%)的研究治疗患者的较大比例。
[0440] 进一步的治疗成功性可见于例如利格列汀治疗相对于格列美脲治疗的CV优越性(每一者任选为单一治疗形式或作为对二甲双胍或α-葡萄糖苷酶抑制剂的追加治疗)，其风险例如优选降低约20%。
[0441] 心血管事件的风险因素A)、B)、C)及D)：
[0442] A)过去曾罹患血管疾病(例如，年龄为40至85岁)：
[0443] -心肌梗塞(例如，>=6周)，
[0444] -冠状动脉疾病(例如，血管造影中左侧主要冠状动脉或至少两个主要冠状动脉>=50%管腔直径变窄)，
[0445] -经皮冠状动脉介入术(例如，>=6周)，
[0446] -冠状动脉搭桥术(例如，>=4年或手术后复发性心绞痛)，
[0447] -缺血性或出血性中风(例如，>=3个月)，
[0448] -外周闭塞性动脉疾病(例如，过去曾接受肢体搭桥术或经皮经管腔血管成形术；过去曾由于循环功能不全、经血管造影术或超声波检测到主要肢体动脉(髂总动脉、髂内动脉、髂外动脉、股动脉、腘动脉)出现显著血管狭窄(>50%)、间歇性跛行病史、至少一侧的踝关节:手臂血压比率<0.90而导致的肢体或足部截肢术)，
[0449] B)血管相关末端器官损伤(例如，年龄为40至85岁)：
[0450] -肾功能受损(例如，如MDRD公式定义的中度肾功能受损，其中eGFRF为30-59mL/2
分钟/1.73m)，
分钟/1.73m)，
[0451] -微量或大量蛋白尿(例如，微量白蛋白尿或随机点尿白蛋白:肌酸酐比率>/=30μg/mg)，
[0452] -视网膜病变(例如，增殖性视网膜病变或视网膜新血管生成或过去曾接受视网膜激光凝血治疗)，
[0453] C)年长(例如，年龄>/=70岁)，
[0454] D)至少两种以下心血管风险因素(例如，年龄为40至85岁)：
[0455] -晚期II型糖尿病(例如，>10年持续时间)，
[0456] -高血压(例如，收缩性血压>140mmHg或处于至少一种血压降低治疗中)，[0457] -目前每日吸烟，
[0458] -(致动脉粥样硬化的)血脂异常或高LDL胆固醇血液含量(例如，LDL胆固醇>/=135mg/dL)或处于至少一种脂质异常治疗中)，
[0459] -(内脏和/或腹部)肥胖(例如，身体质量指数>/=45kg/m2)，
[0460] -年龄>/=40且
[0461] 在子研究中调查用利格列汀治疗对认知功能(例如，认知力衰退、精神运动速度变化、心理幸福感)、β-细胞功能(例如，源自3小时食物耐受性测试的胰岛素分泌速率、长期β-细胞功能)、肾功能参数、昼间葡萄糖特性曲线(例如，行走性葡萄糖性质、血糖变化、氧化生物标记、炎症及内皮功能、认知及CV发病率/死亡率)、静默型MI(例如，ECG参数、CV预防性特性)、LADA(例如，使用抢救治疗或LADA中的疾病进展)和/或根据β-细胞自身抗体状态(例如，GAD)的葡萄糖对照物持续时间的有益作用(例如，改善)。
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