5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛固酮合成酶和/或CYP11B1调节剂的用途
阅读：968发布：2020-06-06
专利汇可以提供5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛固酮合成酶和/或CYP11B1调节剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式I化合物或其可药用盐，在式I中，X为CH2、O、S或-NR1；每个R1独立为C1-7烷基或C3-8环烷基；每个R2和R6独立为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、-OR7、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷基或-CH2-NR8-SO2-R10；R3和R4独立为氢、卤素或氰基；R5为氢、C1-7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷基、C1-7烷 氧 基-C3-8烷基、-OR7、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷基、-NR8R9、-CH2NR8-C(O)NR8R9、-CH2-NR8-SO2-R10、-C(O)-R10、-SO2R10、-C(O)-NR8R9、-SO2-NR8R9、-NR8C(O)-R10、-CH2CN或-NR8-SO2-R10。本发明的化合物可以用于 治疗 由 醛 固 酮 合酶和/或11-β羟化酶(CYP11B1)介导的紊乱或 疾病 。，下面是5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛固酮合成酶和/或CYP11B1调节剂的用途专利的具体信息内容。
1.式I化合物及其可药用盐：
其中：
1
X为CH2、O、S或-NR ；
1
每个R 独立为C1-7烷基或C3-8环烷基；
2 6 7
每个R 和R 独立为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、-OR、C3-8环烷基、卤代-C1-7
8 10
烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
3 4
R 和R 独立为氢、卤素或氰基；
5
R 为氢、C1-7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷基、
7
C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN或-NR-SO2-R ；
7
R 为C1-7烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基、杂环基-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳基-C1-7
10
烷基或-C(O)-R ；其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或者卤代-C1-7烷基；
8 9 8
每个R、R 独立为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基或杂环基；或者R
9
和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环的杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；并且
10 8 9
R 为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、-NRR 或杂环基；
其中每个杂芳基为含有5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族基团，并且
每个杂环基为含有4-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环饱和或
5 2 6
部分饱和非芳族基团；每个杂原子为O、N或S；前提是：当R 为卤素或氢时，至少R 和R 中一个不是H。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
1
X为CH2、O、S或-NR ；
1
每个R 独立为C1-7烷基或C3-8环烷基；
2 6 7
每个R 和R 独立为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、-OR、C3-8环烷基、卤代-C1-7
8 10
烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
3 4
R 和R 独立为氢、卤素或氰基；
5
R 为氢、C1-7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷基、
7
C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN或-NR-SO2-R ；
7
R 为C1-7烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基、杂环基-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳基-C1-7
10
烷基或-C(O)-R ；其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或卤代-C1-7烷基；
8 9 8
每个R、R 独立为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基或杂环基；或者R
9
和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环的杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；并且
10 8 9
R 为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、-NRR 或杂环基；
其中每个杂芳基为含有5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环芳族基团，并且
每个杂环基为含有4-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环或双环饱和或
5 2
部分饱和非芳族基团；每个杂原子为O、N或S；前提是：当R 为卤素或氢时，R 不是H。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中：
5
R 为C1-7烷基、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷基、C1-7烷氧基-C3-8烷
7 8 9 8
基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷基、-NRR、-CH2-NR-C(O)
8 9 8 10 10 10 8 9 8 9 8 10
NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR、-NRC(O)-R 、-CH2CN
8 10
或-NR-SO2-R 。
4.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中：
1
R 为甲基；
2 7
R 为氢、卤素、-OR 或者C1-7烷基；
3 4
R 和R 为氢；
5
R 为氢、C1-7烷基、卤素、卤代-C1-7烷基、羟基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、苄氧基、C6-10
8 10 8 10 8 9
芳基、杂芳基、C3-8环烷基、-CH2NRSO2R 、-SO2NRR 或-NRR ；
6
R 为氢或C1-7烷基；
7
R 为C1-7烷基或C6-10芳基-C1-7烷基；并且
8 9 10
每个R、R 和R 独立为C1-7烷基或H。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
1
R 为甲基；并且
2
R 为氢、氯、甲基、甲氧基或-O-苄基。
2
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中R 为氯。
2 7 7
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中R 为-OR，其中R 选自：
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中R5选自：
9.药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物及一种或多种可药用载体。
10.组合产品，特别是药用组合产品，含有治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐以及一种或多种选自下列的治疗活性剂：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病剂、减肥剂、醛甾酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂和CETP抑制剂。
11.在需要的宿主中抑制醛固酮合酶活性的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐。
12.治疗宿主由醛固酮合酶介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐。
13.权利要求12的方法，其中所述紊乱或疾病选自：低钾血、高血压、康恩氏病、肾衰竭竭、慢性肾衰竭竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、高血压以及内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、心血管疾病、血管疾病、肾病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭，如充血性心力衰竭、心律不齐、舒张性功能障碍、左心室舒张性功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死斑、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维素样坏死。
14.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐，用作药物。
15.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐的用途，用于治疗由醛固酮合酶介导的紊乱或疾病。
16.权利要求1-8中任一项的化合物或其可药用盐的用途，用于治疗宿主特征在于醛固酮合酶活性异常的紊乱或疾病。
17.权利要求16的用途，其中所述紊乱或疾病选自：低钾血、高血压、康恩氏病、肾衰竭竭、慢性肾衰竭竭、再狭窄、动脉粥样硬化、X综合征、肥胖症、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、高血压以及内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、心血管疾病、血管疾病、肾病、神经病、胰岛素病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭，如充血性心力衰竭、心律不齐、舒张性功能障碍、左心室舒张性功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死斑、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维素样坏死。
5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮衍生物及其作为醛
固酮合成酶和/或CYP11B1调节剂的用途
[0001] 发明背景
[0003] 醛固酮与心血管疾病例如高血压和心力衰竭的发病机理有关。在临床试验中，采用非选择性盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)螺内酯或者选择性MRA依普利酮的治疗使得已经服用血管紧张素转化酶抑制剂或β-阻断剂的心力衰竭或心肌梗塞患者的发病率和死亡率显著降低。然而，在接受螺内酯的男性患者中观察到明显的副作用(例如男性乳房发育和阳痿)，同时在服用任一药物的患者中观察到高钾血症。
[0004] 发明概述
[0005] 本发明涉及本文所述的化合物、使用这些化合物的方法及其用途。本发明化合物的实例包括式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐及实施例的化合物。
[0006] 因此，本发明提供式I化合物或其可药用盐：
[0007]
[0008] 其中：
[0009] X为CH2、O、S或-NR1；
[0010] 每个R1独立为C1-7烷基或C3-8环烷基；
[0011] 每个R2和R6独立为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、-OR7、C3-8环烷基、卤8 10
代-C1-7烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
代-C1-7烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
[0012] R3和R4独立为氢、卤素或氰基；
[0013] R5为氢、C1-7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷7
基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN或-NR-SO2-R ；
基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN或-NR-SO2-R ；
[0014] R7为C1-7烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基、杂环基-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳10
基-C1-7烷基或-C(O)-R ，其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或卤代-C1-7烷基；
基-C1-7烷基或-C(O)-R ，其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或卤代-C1-7烷基；
[0015] 每个R8、R9独立为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基或杂环基；或8 9
者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；和
者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；和
[0016] R10为氢、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、-NR8R9或杂环基；
[0018] 每个杂环基为单-或者双环饱和的或者部分饱和的非芳族基团，含有4-10个选自5
碳原子和1-5个杂原子的环原子，每个杂原子为O、N或S，前提是当R 为卤素或者氢时，那
2 6
么R 和R 中至少一个不为H。
碳原子和1-5个杂原子的环原子，每个杂原子为O、N或S，前提是当R 为卤素或者氢时，那
2 6
么R 和R 中至少一个不为H。
[0019] 在一个实施方案中，本发明至少部分涉及在宿主中治疗由醛固酮合酶和/或11-β羟化酶(CYP11B1)介导的紊乱或疾病的方法，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐，从而使得在宿主中治疗由醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病。
[0020] 在再一个实施方案中，本发明至少部分涉及在宿主中治疗下列疾病的方法：低钾血症、高血压、康恩氏病(Conn’s disease)、肾衰竭竭(特别是慢性肾衰竭竭)、再狭窄、动脉硬化症、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗塞后(post-myocardial infarction)、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭(例如充血性心衰)、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死、库欣综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质重量改变、原发性色素性结节状肾上腺皮质病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒断综合征、创伤后应急综合征、中风后认知障碍、皮质醇诱导的盐皮质激素过量，该方法包括给予所述宿主治疗有效量的式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐，从而使得所述宿主得以治疗。
[0021] 在再一个实施方案中，本发明至少部分涉及药物组合物，该药物组合物含有有效量的式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐，其中所述有效量为有效治疗醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的量。
[0022] 在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及组合产品，该组合产品包括一种或多种治疗活性成分的药用组合产品。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及在宿主中抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1活性的方法，该方法包括给予所述宿主有效量的式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐，从而抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1。
[0024] 本发明提供的减轻醛固酮有害作用的可替代方法为通过醛固酮合成酶抑制剂抑制醛固酮的产生。醛固酮合成酶为负责自去氧皮质酮生物合成醛固酮的最终步骤的酶，通过将皮质酮转化形成18-OH-皮质酮，然后将其转化为醛固酮。
[0025] 因此，本发明至少部分涉及化合物、含有这些化合物的药物组合物及其使用方法。本发明还涉及可以用作例如醛固酮合成酶和/或CYP11B1调节剂和/或抑制剂的新化合物。
[0026] 本发明化合物可以例如用于治疗各种疾病或者病症：低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭(特别是慢性肾衰竭)、再狭窄、动脉硬化症、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭(例如充血性心衰)、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚、冠状血管纤维化样坏死、库欣综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质重量改变、原发性色素性结节状肾上腺皮质病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒断综合征、创伤后应急综合征、中风后认知障碍、皮质醇诱导的盐皮质激素过量。
[0027] 发明详述
[0028] 本发明化合物
[0029] 在下文中涉及式I化合物时也同样适用式II-VIII化合物。
[0030] 在下文中，本发明的实施方案适用于式I化合物和式II-VIII化合物，只要这样的实施方案存在。
[0031] 在本文中描述了各种本发明的实施方案。但是，可以认识到的是，每个实施方案中的具体特征可以与其他特征结合从而得到另外的实施方案。
[0032] 在一个实施方案中，本发明提供式I化合物及其可药用盐：
[0033]
[0034] 其中：
[0035] X为CH2、O、S或-NR1；
[0036] 每个R1独立为C1-7烷基或C3-8环烷基；
[0037] 每个R2和R6独立为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、-OR7、C3-8环烷基、卤8 10
代-C1-7烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
代-C1-7烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
[0038] R3和R4独立为氢、卤素或氰基；
[0039] R5为氢、C1-7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷7
基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN或-NR-SO2-R ；
基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN或-NR-SO2-R ；
[0040] R7为C1-7烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基、杂环基-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳10
基-C1-7烷基或-C(O)-R ，其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或卤代-C1-7烷基；
基-C1-7烷基或-C(O)-R ，其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或卤代-C1-7烷基；
[0041] 每个R8、R9独立为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基或杂环基；或8 9
者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；和
者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；和
[0042] R10为氢、C1-7烷基、卤代C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、-NR8R9或杂环基；
[0043] 其中每个杂芳基为单-或者双环芳族基团，含有5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子，且
[0044] 每个杂环基为单-或者双环饱和的或者部分饱和的非芳族基团，含有4-10个选自5
碳原子和1-5个杂原子的环原子，每个杂原子为O、N或S，前提是当R 为卤素或者氢时，那
2 6
么R 和R 中至少一个不为H。
碳原子和1-5个杂原子的环原子，每个杂原子为O、N或S，前提是当R 为卤素或者氢时，那
2 6
么R 和R 中至少一个不为H。
[0045] 在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物及其可药用盐，
[0046]
[0047] 其中：
[0048] X为CH2、O、S或-NR1；
[0049] 每个R1独立为C1-7烷基或C3-8环烷基；
[0050] 每个R2和R6独立为氢、卤素、氰基、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、-OR7、C3-8环烷基、卤8 10
代-C1-7烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
代-C1-7烷基或-CH2-NR-SO2-R ；
[0051] R3和R4独立为氢、卤素或氰基；
[0052] R5为氢、C1-7烷基、卤素、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷基烷7
基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2C或-NR-SO2-R ；
基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2C或-NR-SO2-R ；
[0053] R7为C1-7烷基、C3-8环烷基-C1-7烷基、杂环基-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳10
基-C1-7烷基或-C(O)-R ；其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或卤代-C1-7烷基；
基-C1-7烷基或-C(O)-R ；其中C6-10芳基、杂芳基、C1-7烷基、杂环基和C3-8环烷基任选被下列基团取代：C1-7烷氧基、卤代、卤代-C3-8烷氧基、C1-7烷基、OH或卤代-C1-7烷基；
[0054] 每个R8、R9独立为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基或杂环基；或8 9
者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；和
者R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-或者6-元环杂环基，其中所述杂环基任选还含有选自N、O或S的杂原子并任选被C1-7烷基取代；和
[0055] R10为氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、-NR8R9或杂环基；
[0056] 其中每个杂芳基为单-或者双环芳族基团，含有5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子，且
[0057] 每个杂环基为单-或者双环饱和的或者部分饱和的非芳族基团，含有4-10个选自5
碳原子和1-5个杂原子的环原子，每个杂原子为O、N或S；前提是当R 为卤素或氢时，那么
2
R 不为H。
碳原子和1-5个杂原子的环原子，每个杂原子为O、N或S；前提是当R 为卤素或氢时，那么
2
R 不为H。
[0058] 某些式I化合物包括式II化合物或其可药用盐：
[0059]
[0060] 其中R3、R4、R5和R6与上述式I相同。
[0061] 某些式I化合物包括式III化合物或其可药用盐：
[0062]
[0063] 其中R3、R4、R5和R6与上述式I相同。
[0064] 某些式I化合物包括式IV化合物或其可药用盐：
[0065]
[0066] 其中R3、R4、R5和R6与上述式I相同。
[0067] 某些式I化合物包括式V化合物或其可药用盐：
[0068]
[0069] 其中：
[0070] R2为氢、卤素、-OR7或C1-7烷基；
[0071] R5为氢、C1-7烷基、卤素、C6-10芳基、C3-8环烷基、杂芳基、羟基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷基、苄氧基、-SO2NR8R9、-CH2-NR8-SO2-R10或-NR8R9；
[0072] R6为氢或C1-7烷基；
[0073] R7为C1-7烷基、C2-8环烷基-C1-7烷基、杂环基-C1-7烷基、C6-10芳基-C1-7烷基、杂芳基-C1-7烷基或-C(O)-R10；和
[0074] 每个R8、R9和R10独立为C1-7烷基或氢。
[0075] 某些式I化合物包括式VI化合物或其可药用盐：
[0076]
[0077] 其中R2、R3、R4、R5和R6与上述式I相同。
[0078] 某些式I化合物包括式VII化合物或其可药用盐：
[0079]2 3 4 5 6
[0080] 其中R、R、R、R 和R 与上述式I相同。
[0081] 某些式I化合物包括式VIII化合物或其可药用盐：
[0082]
[0083] 其中R3、R4、R5和R6与上述式I相同。
[0084] 一个实施方案包括本文中所述的式I、VI、VII和VIII中任一式的化合物或者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R1为C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)。在该实施方案的一个具体方面，R1为甲基。在另外一个实施方案中，R1为C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)。
[0085] 另一个实施方案包括本文中所述的式I、V、VI、VII和VIII中任一式的化合物或者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R2为氢、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、氰基、C1-7烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)、C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)或-OR7。在该实施方案的一个具体方面，R2为氢、卤素、-OR7或C1-4烷基。在该实施方案的另一个具体方面，R2为氢、氯代、甲基、甲氧基或-O-苄基。在该实施方案的再一个具体方面，R2为氢、氯代、甲基、甲氧基或-O-苄基且R1为甲基。
[0086] 在另一个实施方案中，R7为C1-4烷基或芳基烷基。
[0087] 在再一个实施方案中，R7为甲基、乙基、异丙基、-C(O)-异丙基或者R7为下列之一：
[0088]
[0089] 另一个实施方案包括本文中所述的式I、V、VI、VII和VIII中任一式的化合物或2 7
者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R 选自卤代、OR 和环烷基。在该实施方案的另一
2
个方面，R 为卤代(例如氯代)、环烷基(例如环丙基)、苄氧基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、
5
乙氧基)或杂芳基-CH2O-。在该实施方案的再一个方面，R 为卤代或者H。
者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R 选自卤代、OR 和环烷基。在该实施方案的另一
2
个方面，R 为卤代(例如氯代)、环烷基(例如环丙基)、苄氧基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、
5
乙氧基)或杂芳基-CH2O-。在该实施方案的再一个方面，R 为卤代或者H。
[0090] 在一个实施方案中，本发明涉及本文中所述的式I、II、III、IV、VI、VII和VIII中3 4
任一式的化合物或者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R 和/或R 为氢。在再一个实施方案中，本发明涉及本文中所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII中任一式的化合物
3 4
或者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R 和R 独立为卤素(例如，氟、氯、溴、碘)或氰基。
任一式的化合物或者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R 和/或R 为氢。在再一个实施方案中，本发明涉及本文中所述的式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII中任一式的化合物
3 4
或者任何类及亚类，或者其可药用盐，其中R 和R 独立为卤素(例如，氟、氯、溴、碘)或氰基。
[0091] 另一个实施方案包括式I化合物(或本发明的其他任一式的化合物、其任何类和5
/或亚类)或其可药用盐，其中R 为C1-7烷基、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷
7
基烷基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN和-NR-SO2-R 。
/或亚类)或其可药用盐，其中R 为C1-7烷基、氰基、羟基、羟基-C1-7烷基、羟基-C3-8环烷
7
基烷基、C1-7烷氧基-C3-8烷基、-OR、C6-10芳基、杂芳基、杂环基、C3-8环烷基、卤代-C1-7烷
8 9 8 8 9 8 10 10 10 8 9 8 9
基、-NRR、-CH2-NR-C(O)NRR、-CH2-NR-SO2-R 、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR
8 10 8 10
、-NRC(O)-R 、-CH2CN和-NR-SO2-R 。
[0092] 另一个实施方案包括式I化合物(或本发明的其他任一式的化合物、其任何类和/5
或亚类)或其可药用盐，其中R 为氢、C1-7烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)、卤素(例如，氯、氟或溴)、C6-10芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶)、C3-8环烷基(例如环丙基)、氰基、羟基、羟基C1-7烷基(例如-CH2OH、-CH(OH)异丙基、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH3)、C1-7烷
8 9 8 9
氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、苄氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或-NRR，其中R 和R 每个为
8 9
乙基或者R 为H且R 为乙基。在该实施方案的另一个方面，本发明涉及式I化合物(或本
5
发明的其他任一式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用盐，其中R 为C1-7烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)、C6-10芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶)、C3-8环烷基(例如环丙基)、氰基、羟基、羟基C1-7烷基(例如-CH2OH、-CH(OH)异丙基、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)
8 9 8
CH3)、C1-7烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、苄氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或-NRR，其中R
9 8 9
和R 每个为乙基或者R 为H且R 为乙基。
或亚类)或其可药用盐，其中R 为氢、C1-7烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)、卤素(例如，氯、氟或溴)、C6-10芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶)、C3-8环烷基(例如环丙基)、氰基、羟基、羟基C1-7烷基(例如-CH2OH、-CH(OH)异丙基、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)CH3)、C1-7烷
8 9 8 9
氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、苄氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或-NRR，其中R 和R 每个为
8 9
乙基或者R 为H且R 为乙基。在该实施方案的另一个方面，本发明涉及式I化合物(或本
5
发明的其他任一式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用盐，其中R 为C1-7烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)、C6-10芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶)、C3-8环烷基(例如环丙基)、氰基、羟基、羟基C1-7烷基(例如-CH2OH、-CH(OH)异丙基、-CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)
8 9 8
CH3)、C1-7烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)、苄氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基或-NRR，其中R
9 8 9
和R 每个为乙基或者R 为H且R 为乙基。
[0093] 在再一个实施方案中，本发明涉及式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐，其5
中R 为C1-7烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或戊基)；被羟基取代的C1-7烷基(即羟基烷基)；被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基(即烷氧基烷基)；被卤素取代的C1-7烷基(即卤代烷基)或者被氰基取代的C1-7烷基(例如-CH2CN)。该实施方案的代表性示例为式I化合物
5
(或本发明的其他任一式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用盐，其中R 为：
中R 为C1-7烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或戊基)；被羟基取代的C1-7烷基(即羟基烷基)；被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基(即烷氧基烷基)；被卤素取代的C1-7烷基(即卤代烷基)或者被氰基取代的C1-7烷基(例如-CH2CN)。该实施方案的代表性示例为式I化合物
5
(或本发明的其他任一式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用盐，其中R 为：
[0094]
[0095] 在另一个实施方案中，R5为-CH2-NR8-SO2-R10或-CH2-NR8C(O)-NR8R9。该实施方案的代表性示例为式I化合物(或本发明的其他任一式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用盐，其中R5为：
[0096]
[0097] 在另一个实施方案中，R5为C6-10芳基、杂芳基或者杂环基。该实施方案的代表性示例为式I化合物(或本发明的其他任一式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用5
盐，其中R 为：
盐，其中R 为：
[0098]
[0099] 在再一个实施方案中，R5为C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基)或者被羟基取代的C3-8环烷基(羟基环烷基)。羟基环烷基的代表性示例为：
[0100]5 8 9 10 10 8 9 8 9
[0101] 在另一个实施方案中，R 为-NRR、-C(O)-R 、-SO2R 、-C(O)-NRR、-SO2-NRR、-NR8 10 8 10
C(O)-R 或-NR-SO2-R 。该实施方案的代表性示例为式I化合物(或本发明的其他任一
5
式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用盐，其中R 为：
C(O)-R 或-NR-SO2-R 。该实施方案的代表性示例为式I化合物(或本发明的其他任一
5
式的化合物、其任何类和/或亚类)或其可药用盐，其中R 为：
[0102]
[0103] 在一个实施方案中，本发明涉及式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐，其中6
R 为氢、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、氰基、C1-7烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)或者被羟基取代的C1-7烷基(羟基烷基)；被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基(烷氧基烷基)；
8 10
被卤素取代的C1-7烷基(卤代烷基)或-NRSO2-R ，例如：
R 为氢、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、氰基、C1-7烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)或者被羟基取代的C1-7烷基(羟基烷基)；被C1-7烷氧基取代的C1-7烷基(烷氧基烷基)；
8 10
被卤素取代的C1-7烷基(卤代烷基)或-NRSO2-R ，例如：
[0104]
[0105] 在另一个实施方案中，本发明涉及式I-VIII中任一式的化合物或其可药用盐，其6
中R 为氢或C1-7烷基(例如，甲基)。
中R 为氢或C1-7烷基(例如，甲基)。
[0106] 在再一个实施方案中，R8和R9的示例包括氢和C1-7烷基(例如，乙基)，从而使得8 9
例如，-NRR 包括-NH2、-N(乙基)2、-NH(乙基)。
例如，-NRR 包括-NH2、-N(乙基)2、-NH(乙基)。
[0107] 在再一个实施方案中，R8和R9与它们所连接的原子一起形成任选取代的杂环基。8 9
在代表性示例中，R 和R 一起形成哌啶、N-甲基哌啶或者吗啉。
在代表性示例中，R 和R 一起形成哌啶、N-甲基哌啶或者吗啉。
[0108] 在另一个实施方案中，R10的示例包括杂环基(例如，吗啉代)、C1-7烷基(例如，甲基、乙基或者异丙基)、卤代-C1-7烷基(例如，CF3)和任选取代的氨基(例如，-NH2、-NHCH(CH3)2、-N(甲基)2)。
[0109] 在另一个实施方案中，-SO2-NR8R9的示例包括-SO2-N(甲基)2、-SO2-NH(乙基)和-SO2-NH(CH2-4-氟-苯基)。
[0110] 在另一个实施方案中，-C(O)-NR8R9的示例包括-C(O)-NH2、-C(O)-NH(异丙基)、-C(O)-N(甲基)2。
[0111] 在另一个实施方案中，-NR8-SO2-R10的示例包括-N(甲基)-SO2-乙基和-NH-SO2-甲基。
[0112] 在另一个实施方案中，-NR8C(O)-R10的示例包括-NH-C(O)-异丙基。
[0113] 在再一个实施方案中，R1-R10基团分别与下面实施例部分的实施例1-52中定义的1 10
R-R 基团相同。
R-R 基团相同。
[0114] 在再一个实施方案中，本发明的单独的化合物为下面实施例部分的实施例1-52中的化合物或者其可药用盐。
[0115] 定义：
[0117] 如本文所用的术语“烷基”指包含1-20个碳原子的完全饱和的支链或非支链(直链或线性)烃基。优选所述烷基包含1至7个碳原子，更优选1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基。术语“C1-7烷基”是指具有1-7个碳原子的烃。另外，术语烷基包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”。
[0118] 如本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个如本文定义的卤代基团取代的如本文定义的烷基。优选卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基基团可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或者不同卤代基的组合。优选多卤代烷基含有最多12或10或8或6或4或3或2个卤代基团。卤代烷基的代表性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。术语“卤代-C1-7烷基”是指具有1-7个碳原子并且被一或多个卤代基团取代的的烃。
[0119] 本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基-、环己氧基-等。优选所述烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳原子。术语烷氧基包括取代的烷氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。术语“C1-7烷氧基”是指C1-7烷基-O-，其中C1-7烷基如上述定义。另外，术语烷氧基包括“未取代的烷氧基”和“取代的烷氧基”。
[0120] 术语烷氧基烷基是指如上文所定义的烷基，其中烷基被烷氧基所取代。该术语还包括取代的烷氧基烷基。
[0121] 术语“链烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的支链或者直链烃。术语“C2-7链烯基”是指具有2-7个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的烃。链烯基的代表性实例为乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或者异丁烯基。另外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”。
[0122] 术语“链烯氧基”是指链烯基-O-，其中链烯基如上所定义。
[0123] 术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的支链或者非支链烃。术语“C2-7-炔基”是指具有2-7个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的烃。炔基的代表性实例为乙炔基、丙-1-炔基(炔丙基)、丁炔基、异丙炔基或者异丁炔基。另外，炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”。
[0124] 本文中使用的术语“环烷基”是指3-12个碳原子(优选3-8个或者3-7个碳原子)的饱和的或者部分不饱和的非芳族单环、双环或三环烃基。对于双环和三环环烷基系统而言，所有的环均为非芳族。代表性的单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。代表性的双环烃基包括龙脑基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基。代表性三环烃基包括金刚烷基。术语“C3-8环烷基”是指具有3-8个碳原子的环烃基。
[0125] 术语“环烷基烷基”是指被如上文所定义的环烷基取代的如上文所定义的烷基。
[0126] 烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基可以任选被一或多个取代基所取代。烷基、链烯基、炔基、烷氧基和环烷基的取代基的代表性示例包括氧代、＝S、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤素、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、杂环基或者芳族或者杂芳族基团，其中每个上述烃基可以任选被一或多个卤素、羟基或者C1-7烷氧基基团取代。
[0127] 术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或双环芳香族烃基。优选芳基是(C6-C10)芳基。术语芳基也是指其中芳族环与一或多个环烷基环稠合的基团，其中连接点位于芳族环上或者位于稠合的环烷基环上。芳基的代表性实例为苯基、萘基、蒽基、菲基或者四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指在环部分中具有6-10个碳原子的芳族烃基。另外，术语芳基包括“未取代的芳基”和“取代的芳基”。
[0128] 术语“芳基烷基”为被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例为苄基或者苯基-CH2CH2-。术语也包括取代的芳基烷基基团。
[0129] 术语“杂芳基”包括含有5-10个选自碳原子和1-5个杂原子的环成员的单环或者双环杂芳基，每个杂原子选自O、N或者S。对于双环杂芳基系统而言，该系统为全芳族系统(即所有的环均为芳族)。
[0130] 典型的单环杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶基-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或者5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。
术语“杂芳基”也是指其中杂芳族环与一或多个芳基环、环脂肪族环或者杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或者连接点位于杂芳族环上或者位于稠合的芳基环、环脂肪族环或杂环基环上。双环杂芳基的代表性实例为吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinaxalinyl)、菲啶基、菲罗啉基(phenathrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)、噻吩并[2，3-b]呋喃基、呋喃并[3，2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，
3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，
3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，
3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基或者嘧啶并[4，5-d]嘧啶基。
术语“杂芳基”也是指其中杂芳族环与一或多个芳基环、环脂肪族环或者杂环基环稠合的基团，其中连接的基团或者连接点位于杂芳族环上或者位于稠合的芳基环、环脂肪族环或杂环基环上。双环杂芳基的代表性实例为吲哚基、异吲哚基、吲唑基、中氮茚基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinaxalinyl)、菲啶基、菲罗啉基(phenathrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)、噻吩并[2，3-b]呋喃基、呋喃并[3，2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、吡嗪并[2，
3-d]哒嗪基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧杂 基(benzoxapinyl)、苯并噁嗪基、1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂 基(benzazapinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，
3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-d]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-c]嘧啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，
3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基或者嘧啶并[4，5-d]嘧啶基。
[0131] 术语“杂芳基烷基”是指杂芳基取代的烷基。该术语也包括取代的杂芳基烷基基团。
[0132] “芳基”或者“杂芳基”中的芳族环可以在一或多个环位置上被上述此类取代基取代，例如，卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤素、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、杂环基或者芳族或杂芳族基团，其中每个上述烃基可以任选被一或多个卤素、羟基或者C1-7烷氧基取代。
[0133] 本文中使用的术语“杂环基”或者“杂环”是指饱和的或者不饱和的非芳族环(部分不饱和的)或者环系，例如它可以为4-、5-、6-或者7-元单环，为7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或者为10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系，含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S也可以任选被氧化为各种氧化态。对于双环和三环杂环基环系而言，非芳族环系是指非完全或部分不饱和的环系。因此，双环和三环杂环基环系包括杂环基环系，其中稠合环之一为芳族，但是其它为非芳族。在一个实施方案中，杂环基代表饱和的单环，它含有5-7个环原子并且任选还含有选自O、S或者N的杂原子。所述杂环基团可以在杂原子或碳原子处连接。所述杂环基可以包括稠合环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢呋喃基、二氧戊环基、二噁烷基、二噻烷基(dithianyl)、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧硫杂环戊基、二噻茂烷(dithiolane)、氧硫杂环己烷基(oxathianyl)、硫代吗啉代、环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉代、哌嗪基、氮杂 基、氧杂 基(oxapinyl)、氧氮杂环庚基、氧硫杂环己基(oxathianyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂环庚基、二氧杂环庚基(dioxepanyl)和二氮杂环庚基。
[0134] 术语“杂环基”包括被1、2或3个取代基取代的如本文所述的杂环基团，所述取代基例如烷基、羟基(或保护的羟基)、卤素、氧代(例如＝O)、氨基、烷基氨基或者二烷基氨基、烷氧基、环烷基、羧基、杂环氧基(其中杂环氧基代表通过氧桥结合的杂环基团)、烷基-O-C(O)--、巯基、硝基、氰基、氨磺酰基或者磺酰胺、芳基、烷基-C(O)-O--、芳基-C(O)-O--、芳基-S-、芳基氧基、烷基-S--、甲酰基(例如，HC(O)-)、氨基甲酰基、芳基-烷基-和被下列基团取代的芳基：烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或者卤素。
[0135] 术语“杂环基烷基”为被杂环基取代的烷基。该术语包括取代的杂环基烷基基团。
[0136] 术语“酰基”包括含有酰基基团(CH3CO-)或者羰基的化合物和部分。它包括取代的酰基。术语“取代的酰基”包括其中一或多个氢原子被下列基团代替的酰基基团：例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸盐酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或者杂芳族基团。
[0137] 术语“酰基氨基”包括其中酰基与氨基结合的酰基基团。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
[0138] 术语“芳酰基”包括具有与羰基结合的芳基或者杂芳族基团的化合物和部分。芳酰基的实例包括苯基羧基、萘基羧基。该术语也包括取代的芳酰基。术语“取代的芳酰基”包括其中一或多个氢原子被下列基团代替的芳酰基：例如，卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤素、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基、氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基、二烷基氨基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、膦酸根合、次膦酸根合、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、杂环基或芳族或者杂芳族基团，其中每个上述烃基可以任选被一或多个卤素、羟基或者C1-7烷氧基取代。
[0139] 术语“烷氧基烷基”包括其中烷基被如上文所定义的烷氧基取代的如上所述的烷基。该术语包括取代的烷氧基烷基。
[0140] 术语“羟基烷基”是指其中烷基被羟基取代的如上所述的烷基。该术语包括取代的羟基烷基。
[0141] 术语“羟基环烷基”是指其中环烷基被羟基取代的如上所述的环烷基。该术语包括取代的羟基环烷基。
[0142] 术语“羟基环烷基烷基”是指其中环烷基烷基被羟基取代的如上文所定义的环烷基烷基。该术语包括取代的羟基环烷基烷基。
[0143] 术语“氨基甲酰基”包括H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-。该术语包括取代的氨基甲酰基。
[0144] 使用“磺酰基”包括R-SO2-，其中R为氢、烷基、芳基、杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、烷氧基、芳基氧基、环烷基或杂环基。
[0145] 术语“磺酰氨基”包括烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-。术语包括取代的氨基甲酰基。
[0146] 术 语“氨 磺 酰基”包 括 H2NS(O)2-、烷基 -NHS(O)2-、(烷 基 )2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(杂芳基-烷基)-NHS(O)2-。该术语包括取代的氨磺酰基。
[0147] 术语“芳基氧基”包括-O-芳基，其中所述芳基如本文中所定义。该术语包括取代的芳基氧基。
[0148] 术语“杂芳氧基”包括-O-杂芳基，其中杂芳基如本文所定义。该术语包括取代的杂芳氧基。
[0149] 术语“杂环基氧基”包括-O-杂环基，其中杂环基如本文所定义。该术语包括取代的杂环基氧基。
[0150] 术语“胺”或者“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳原子或杂原子共价结合的化合物。术语“胺”或者“氨基”也包括-NH2，也包括取代的基团。该术语包括“烷基氨基”，它包括其中氮与至少一个其它烷基结合的基团和化合物。该术语包括其中氮原子与至少两个其它独立选择的烷基结合的“二烷基氨基”。该术语包括其中氮分别与至少一个或二个独立选择的芳基结合的“芳基氨基”和“二芳基氨基”。
[0151] 术语“酰胺”、“酰氨基”或者“氨基羰基”包括含有与羰基或硫代羰基的碳结合的氮原子的化合物或者基团。该术语包括“烷基氨基羰基”或者“烷基氨基羰基”，它包括与羰基结合的氨基结合的烷基、链烯基、芳基或者炔基。它包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，它包括与氨基结合的芳基或者杂芳基，所述氨基与羰基或硫代羰基的碳结合。术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”也包含在术语“酰胺”中。术语“酰胺”、“酰氨基”或者“氨基羰基”也包括取代的基团。
[0152] 术语“羰基”或者“羧基”包括含有通过双键与氧原子连接的碳的化合物和基团。该羰基可以被能够使得本发明化合物完成其预期功能的任何基团进一步取代。例如，羰基部分可以被下列基团取代：烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基、氨基等。含有羰基的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。
[0153] 术语“硫代羰基”或者“硫代羧基”包括含有通过双键与硫原子连接的碳的化合物和基团。该术语也包括取代的基团。
[0154] 术语“醚”包括含有与两个不同碳原子或杂原子结合的氧的化合物或者基团。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，它是指与氧原子共价结合的烷基、链烯基或者炔基，所述氧原子与另一个烷基共价结合。该术语也包括取代的基团。
[0155] 术语“酯”包括含有与氧原子结合的碳或杂原子的化合物和基团，所述氧原子与羰基的碳结合。术语“酯”包括烷氧基羧基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或者炔基如上文所定义。该术语也包括取代的基团。
[0156] 术语“硫代醚”包括含有与两个不同碳或杂原子结合的硫原子的化合物和基团。硫代醚的实例包括但不限于烷基硫代烷基、烷基硫代链烯基和烷基硫代炔基。术语“烷基硫代烷基”包括含有与硫原子结合的烷基、链烯基或者炔基的化合物，所述硫原子与烷基结合。同样，术语“烷基硫代链烯基”和“烷基硫代炔基”是指其中烷基、链烯基或者炔基与硫原子结合的化合物或基团，所述硫原子与炔基共价结合。该术语也包括取代的基团。
[0157] 术语“羟基”包括含有-OH的基团。
[0158] 术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤代”通常是指其中所有的氢均被卤素原子代替的部分。
[0159] 术语“多环基”或“多环基团”是指其中两个相邻环共用两个或多个碳的两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，所述环可以为“稠合环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥接”环。多环的每个环可以被上述此类取代基取代，所述取代基例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羧酸酯基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、酰氨基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基、硫酸酯基、烷基亚磺酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳族或者杂芳族基团。
[0160] 术语“杂原子”包括不是碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。
[0161] 应当注意的是，本发明某些化合物的结构中含有不对称碳原子。因此，应当理解，除非另外说明，源自此类不对称的异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)也包含在本发明的范围内。此类异构体可以通过传统分离技术以基本上纯的形式获得，通过立体化学控制合成的方法获得。另外，在本申请中讨论的结构和其它化合物及基团也包括其所有的互变异构体。
[0162] 本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式但是具有不同的原子排列和构型的不同化合物。同样，本文中使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明的化合物而言可以存在的任意各种立体异构构型，并且包括几何异构体。应当理解，取代基可以在碳原子的手性中心处连接。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。适宜时，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学如(R)-或(S)-来定义。本发明意欲包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间体混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
[0163] 本发明的化合物上的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或者对映体富含的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型。在某些实施方案中，在(R)-或者(S)-构型中的每个不对称原子具有至少50％的对映体过量、至少60％的对映体过量、至少70％的对映体过量、至少80％的对映体过量、至少90％的对映体过量、至少95％的对映体过量或者至少99％的对映体过量。如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式(Z)-或反式(E)-形式存在。
[0164] 因此，本文中使用的本发明化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物的形式之一，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
[0165] 可以根据组分的物理化学差异，通过例如色谱法和/或分步结晶法将任何所获得的异构体混合物分离成纯的或者基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
[0166] 可以通过已知方法，例如通过分离采用光学活性的酸或碱获得的其非对映异构盐并释放光学活性的酸性或碱性化合物，而将任何所得的终产物或中间体的外消旋物拆分成光学对映体。具体而言，因此可以利用本发明的化合物中的碱性部分将本发明的化合物拆分为它们的光学对映体，例如通过将化合物与光学活性的酸所形成的盐进行分步结晶来进行拆分，所述光学活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋的产物。
[0167] 本文所用的术语“可药用盐”是指保留本发明的化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面不是不希望的盐。在很多情况中，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本发明的化合物能够形成酸盐和/或碱盐。可药用的酸加成盐可以用无机酸和有机酸来形成，例如，盐酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生盐的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用的碱加成盐可以用无机碱和有机碱来形成。可以由其衍生盐的无机碱例如包括钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选铵、钾、钠、钙和镁盐。可以由其衍生盐的有机碱例如包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别例如是异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。可以通过常规的化学方法，由母体化合物、碱性或酸性部分来合成本发明的可药用盐。通常，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适宜碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)进行反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适宜酸进行反应来制备这类盐。这类反应一般在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行。当可行时，通常优选非水介质，如(醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的列表可以例如在下列著作中找到：Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷氏制药科学)(第20版，Mack出版公司，伊斯顿，Pa.，(1985))；“可药用盐手册：性质、选择和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”，Stahl和Wermuth编写(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
[0168] 本文中给出的任何分子式也应当代表化合物的未标记形式以及同位素标记形式。1
例如，本文中任何分子式中由“H”所代表的任何氢应当代表氢的所有同位素形式(例如 H、
2 3
H或者D，H)；本文中任何分子式中由“C”所代表的任何碳应当代表碳的所有同位素形式
11 13 14 14 15
(例如 C、C、C)；由“N”所代表的任何氮应当代表氮的所有同位素形式(例如 N、N)。
18 31 32
本发明中所包括的同位素的其它示例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如 F、p、p、
35 36 125
S、Cl、I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如那些其中含有放
3 13 14
射性同位素的化合物，例如含有 H、C和 C的化合物。在一个实施方案中，本文中分子式
2
中的原予以其天然丰度存在。在另一个实施方案中，一或多个氢原子可以富含 H；或/和一
11 13 14 14
或多个碳原子可以富含 C、C或者 C；或/和一或多个氮可以富含 N。此类同位素标记
14 2 3
化合物可以用于代谢性研究(采用 C)、反应动力学研究(采用例如 H或者 H)、检测或造影技术，例如正电子放射断层造影术(PET)或者单光子放射计算机断层造影术(SPECT)，包
18
括药物或者底物组织分布实验，或者用于患者的放射治疗。特别的是，F或标记化合物尤其适合于PET或者SPECT研究。采用流程方案中或者下面所述实施例和制备中的方法，通过容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以制备本发明化合物的同位素标记化合物及其前药。
例如，本文中任何分子式中由“H”所代表的任何氢应当代表氢的所有同位素形式(例如 H、
2 3
H或者D，H)；本文中任何分子式中由“C”所代表的任何碳应当代表碳的所有同位素形式
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(例如 C、C、C)；由“N”所代表的任何氮应当代表氮的所有同位素形式(例如 N、N)。
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本发明中所包括的同位素的其它示例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如 F、p、p、
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S、Cl、I。本发明包括各种同位素标记的本文中所定义的化合物，例如那些其中含有放
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射性同位素的化合物，例如含有 H、C和 C的化合物。在一个实施方案中，本文中分子式
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中的原予以其天然丰度存在。在另一个实施方案中，一或多个氢原子可以富含 H；或/和一
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或多个碳原子可以富含 C、C或者 C；或/和一或多个氮可以富含 N。此类同位素标记
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化合物可以用于代谢性研究(采用 C)、反应动力学研究(采用例如 H或者 H)、检测或造影技术，例如正电子放射断层造影术(PET)或者单光子放射计算机断层造影术(SPECT)，包
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括药物或者底物组织分布实验，或者用于患者的放射治疗。特别的是，F或标记化合物尤其适合于PET或者SPECT研究。采用流程方案中或者下面所述实施例和制备中的方法，通过容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，通常可以制备本发明化合物的同位素标记化合物及其前药。
[0169] 另外，较重同位素的富集，特别是氘(即2H或者D)的富集，由于具有较好的代谢稳定性，可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或者减少剂量需要或者改进治疗指数。应当理解，就该方面而言，氘可以作为式I-VIII中任一种的化合物的取代基。此类较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子确定。本文中使用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与指定同位素天然丰度之间的比例。如果本发明化合物中的取代基指明为氘，则此类化合物中每一个指定的氘原子的同位素富集因子可以为：至少3500(每个指定氘原子有52.5％的氘掺入)，至少4000(60％的氘掺入)，至少4500(67.5％的氘掺入)，至少5000(75％的氘掺入)，至少5500(82.5％的氘掺入)，至少6000(90％的氘掺入)，至少6333.3(95％的氘掺入)，至少6466.7(97％的氘掺入)，至少6600(99％的氘掺入)或者至少6633.3(99.5％的氘掺入)。式I-VIII中任一种的同位素富集化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者可以根据与实施例和制备中所述类似方法采用适当的同位素富集试剂代替以前使用的非富集试剂制备。
[0170] 本发明中可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以是同位素取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
[0171] 本发明化合物，即含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的式I化合物能够与适当的共结晶形成剂(co-crystal former)形成共结晶。这些共结晶根据已知的共结晶形成方法制备自式I化合物。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下在式I化合物溶液中与共结晶形成剂接触并分离如此形成的共结晶。适当的共结晶形成剂包括那些WO2004/078163中描述的形成剂。因此，本发明还提供了包含式I化合物的共结晶。
[0172] 本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有的溶剂、分散介质、包衣物、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等物质及其组合，如本领域普通技术人员已知的那样(例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷氏制药科学)，第18版，Mack出版公司，1990，第1289-1329页)。除了不可与活性成分配伍的常规载体外，本发明包括其他任意常规载体在治疗或药物组合物中的用途。
[0173] 术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指能够引起受治疗者的生物学或医学响应的本发明的化合物的量，例如该量能够降低或抑制酶或蛋白活性，或者能够改善症状、减轻不适、减缓或延缓疾病发展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给药至个体时，对于下列情况有效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)醛固酮合酶和/或CYP11B1介导的或(ii)与醛固酮合酶和/或CYP11B1活性相关的或(iii)以醛固酮合酶和/或CYP11B1的异常活性为特征的疾患或病症或疾病；或者(2)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指如下的本发明化合物的量：当给药至细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或者至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表达。
[0175] 如本文所用，术语“抑制”是指给定的疾患、症状、病症或疾病的减轻或遏抑，或者生物活性或过程的基线活性的显著降低。
[0176] 如本文所用，在一个实施方案中，术语任何紊乱或疾病的“治疗”是指改善紊乱或疾病(即，阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓和或改善至少一种身体参数，包括那些可能不能被患者所辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理学上(例如身体参数的稳定)或者在所述两方面调节紊乱或疾病。在另一个实施方案中，“治疗”是指阻止或延缓紊乱或疾病的发作或进展或恶化。
[0178] 本文所述的所有方法可以以任意适宜的顺序进行，除非本文另有说明或者明显与上下文相矛盾。本文提供的任何和所有的示例或示例性语言(例如“例如”)仅用来更好地说明本发明，而并不表示限制所要求保护的本发明的范围。
[0179] 本发明化合物可以以游离形式获得，或者以其盐的形式获得，或者以其前药衍生物的形式获得。
[0180] 当碱性基团和酸性基团存在于相同分子中时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
[0181] 本发明还提供了本发明化合物的前药，所述的前药在体内可转化为本发明的化合物。前药是活性或无活性的化合物，在将其施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等而被化学修饰为本发明的化合物。在制备和使用前药中所涉及的适宜性和技术是本领域技术人员众所周知的。前药在概念上可以被分成非排他性的两类：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry(医用化学实践)，第31-32章(编者Wermuth，学术出版社，圣地亚哥，加利福尼亚，2001)。通常，生物前体前药是无活性的化合物，或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基团，通过代谢或溶剂分解被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应具有可接受的低毒性。
[0182] 载体前药是含有转运部分(moiety)的药物化合物，所述转运部分例如能够增强摄取和/或能够定位传送至作用部位。对于这类载体前药，希望药物部分和转运部分之间的连接是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物的活性低，并且任何被释放的转运部分是可接受的无毒的。对于其中转运部分用于促进摄取的前药而言，转运部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况中，希望利用可提供缓慢释放的部分例如某些聚合物或者其它部分如环糊精。载体前药可以例如用于改善一种或多种以下性质：增加亲脂性、延长药理作用的持续时间、提高靶位特异性、降低毒性和不良反应和/或改善药物制剂(例如稳定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化学性质)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲酯性部分的羧酸)将羟基酯化，或者(b)用亲酯性醇(例如具有至少一个亲酯性部分的醇，如脂肪族醇)将羧酸基团酯化来增加亲脂性。
[0183] 示例性的前药为例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选在生理条件下通过溶剂分解可转化为母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等本领域中常规使用的类似的酯衍生物。此外，胺也已经被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，这些衍生物在体内被酯酶裂解而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物也被N-酰氧基甲基基团所掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs，爱思唯尔(Elsevier)公司，(1985))。羟基已经被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan和Little)公开了曼尼西碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
[0184] 此外，本发明化合物(包括其盐)还可以以其水合物的形式得到，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
[0185] 通用合成方法
[0186] 在本文的范围内，除非另有说明，只有并非本发明化合物的特定需要的终产物的构成部分的易于除去的基团才被称为“保护基团”。通过此类保护基团对官能团的保护、保护基团本身及其裂解反应描述于标准参考著作，例如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(″Protective Groups in Organic Chemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第三版，Wiley，纽约1999。
[0187] 具有至少一个盐形成基团的本发明化合物的盐可以根据众所周知的方法制备，例如，采用下列化合物处理所述化合物可以形成具有酸性基团的本发明化合物的盐：金属化合物，例如适当的有机羧酸的碱金属盐(如2-乙基己酸的钠盐)；有机碱金属或者碱土金属化合物，例如相应的氢氧化物、碳酸盐或者碳酸氢盐，如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾；相应的钙化合物；或者氨或适当的有机胺，优选采用化学计算量的或者只是略微超量的盐形成试剂。本发明化合物的酸加成盐可以根据常规方法通过例如采用酸或者适当的阴离子交换试剂处理化合物而获得。通过例如采用弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，或者通过采用离子交换剂处理，可以形成含有酸性和碱性盐形成基团(例如游离羧基和游离氨基)的本发明化合物的内盐。
[0188] 盐可以通过常规方法转化为游离化合物；金属和铵盐可以通过例如采用适当的酸处理而转化，酸加成盐可以通过例如采用适当的碱性试剂处理而转化。
[0189] 根据本发明所获得的异构体混合物可以根据众所周知的方法分离为单一异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物中的分配而分离，通过重结晶和/或色谱(例如硅胶色谱上)分离，或者通过例如中压液相色谱在反相柱上分离；外消旋物可以例如通过采用光学纯的盐形成试剂形成盐而分离，如此获得的非对映异构体混合物可以例如通过分步结晶的方法分离，或者通过采用光学活性柱材料的色谱分离。
[0190] 中间体和终产物可以根据标准方法处理和/或纯化，例如采用色谱方法、分配法、(重)结晶等。
[0191] 下面的方法通常可以应用于本文上下文中所述的所有方法。
[0192] 所有上述反应和处理步骤可以在众所周知的反应条件下进行，包括那些特别描述的条件：在没有溶剂或稀释剂存在下，或者通常在溶剂或稀释剂存在下，包括例如对使用的试剂为惰性并且能够溶解它们的溶剂或稀释剂；在无或有催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的交换剂，这取决于反应和/或反应物的性质)存在下；在低温、常温或者高温下，例如温度范围约-100℃至约190℃，包括例如自约-80℃至约150℃，例如自-80℃至-60℃，于室温下，自-20℃至40℃，或者于回流温度下；在大气压下或者在密闭容器中；适当时在压力下；和/或在惰性气体中，例如在氩气或氮气环境中。
[0193] 在反应的所有阶段，可以例如根据“另外的反应和处理步骤”项下所述方法，将形成的异构体混合物分离为单一异构体，例如非对映异构体或对映异构体，或者分离为各种需要的异构体混合物，例如外消旋物，或者分离为非对映异构体混合物。
[0194] 从中可以选择的适合于任何特定反应的溶剂包括那些特别指定的溶剂，或者，例如水、酯类(例如低级烷基-低级链烷酸酯，如乙酸乙酯)、醚类(例如脂肪族醚如乙醚或者环醚如四氢呋喃或者二氧六环)、液体芳族烃类(例如苯或者甲苯)、醇类(例如甲醇、乙醇或者1-或者2-丙醇)、腈类(例如乙腈)、卤代烃类(例如二氯甲烷或者氯仿)、酰胺类(例如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺)、碱类(例如杂环氮碱类，如吡啶或者N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐类(例如低级链烷酸酸酐，如乙酸酐)、环状、直链或者支链烃类(例如环己烷、己烷或者异戊烷、甲基环己烷)或者这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在该反应和处理过程中另有说明。在反应和处理过程中也可以采用此类溶剂混合物，例如色谱法或者分配法中。
[0195] 化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其结晶可以例如包含结晶中使用的溶剂。可以存在不同的晶型。
[0196] 本发明还涉及那些其中采用反应和处理的任何阶段作为中间体所获得的化合物作为原料并进行其余的反应和处理步骤的各种形式的反应和处理方法，或者其中在反应条件下形成原料，或者以衍生物的形式使用，例如以被保护的形式使用或者以盐的形式使用，或者通过本发明方法获得的化合物在反应和处理条件下制备并且在位进一步反应和处理。
[0197] 用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，有机合成方法(Methods of Organic Synthesis)，Thieme，第21卷)。
[0198] 本发明化合物可以根据下面流程、实施例中所述方法采用本领域共知的技术合成。本文中所述的所有化合物均作为化合物包含在本发明中。本发明化合物可以根据流程1-6中所述方法中的至少一种进行合成。
[0199] 流程1：
[0200] 流程1描述了式I、II、III、IV或者V化合物的合成，其中变量R1-R6如上述式I中所定义，
[0201]
[0202] 在步骤1中，在烷基卤化物(例如碘甲烷)存在下，于升高的温度下(优选60℃)，通过采用非亲核性碱(优选碳酸钾)处理，使得A型靛红(其中X为溴、碘或者氢)经烷基化获得B型化合物。于升高的温度下(优选130℃)，当采用水合肼处理时，B型化合物可以被还原为C型羟吲哚。当X为溴或者碘时，步骤3可以省略。然而，当X为氢时，步骤3为卤化，得到D型化合物。于升高的温度下(优选70℃)，在溴化钾存在下，通过采用液溴处理可以完成步骤3。D型化合物与吡啶类化合物(例如E)(该吡啶类化合物在三位上被硼酸或者酯(例如L为OH或者O-烷基)取代)一起经Suzuki-型钯催化偶合反应，获得F型化合物。
[0203] 流程2：
[0204]
[0205] 流程2描述了F型化合物合成的另一种方法，其中变量R1-R6如前面式I所定义。在步骤1中，根据流程1制备的D型溴化物可以经Miyaura-型的硼化反应，获得G型硼酸酯。G型化合物可以与吡啶类化合物(例如H型)(该吡啶类化合物在3位上被溴或者碘取代)一起经Suzuki-型钯-催化的偶合反应，得到F型化合物。
[0206] 流程3：
[0207]
[0208] 或者，D型羟吲哚可由I型吲哚制备，其中变量R1-R4如前面式I所定义。在步骤1中，通过采用强碱(优选氢化钠)处理并与烷基卤(例如，碘甲烷)反应，可以使吲哚氮经历烷化反应。然后，可以使所得的J型吲哚同时经溴化和水解、然后经还原反应(优选采用在乙酸中的锌粉)的两步顺序反应，获得D型羟吲哚。
[0209] 流程4：
[0210]
[0211] 流程4描述了制备为式I化合物的M型醚的方法，其中R2为OR7并且其中变量1 7 2
R-R 如前面式I所定义。在步骤1中，根据流程3制备的D型羟吲哚(其中R 为苄氧基)可与吡啶类化合物(例如E型)(该吡啶类化合物在3位上被硼酸或者酯(例如L为OH或者O-烷基)取代)一起经Suzuki-型钯-催化的偶合反应，获得K型化合物。在氢气环境中，优选采用催化量的钯炭氢解K，获得L型酚类。在步骤3中，L可与伯或者仲醇类一起经Mitsunobo-型偶合反应，得到M型醚。优选于高温在氰基亚甲基-三-n-丁基膦的存在下，采用1.5-2当量的伯或者仲醇。
R-R 如前面式I所定义。在步骤1中，根据流程3制备的D型羟吲哚(其中R 为苄氧基)可与吡啶类化合物(例如E型)(该吡啶类化合物在3位上被硼酸或者酯(例如L为OH或者O-烷基)取代)一起经Suzuki-型钯-催化的偶合反应，获得K型化合物。在氢气环境中，优选采用催化量的钯炭氢解K，获得L型酚类。在步骤3中，L可与伯或者仲醇类一起经Mitsunobo-型偶合反应，得到M型醚。优选于高温在氰基亚甲基-三-n-丁基膦的存在下，采用1.5-2当量的伯或者仲醇。
[0212] 流程5：
[0213]
[0214] 流程5描述了式I化合物(X＝O、S、-NR1)的合成方法，其中变量R1-R6如前面式I所定义。O型苯并噁唑酮或者苯并噁噻唑酮或者苯并咪唑酮可通过氨基苯基N(X＝OH、1
SH、-NHR ；Y＝Br或者H)与CDI(碳二亚胺)或者三光气反应制得，获得化合物O，其可在碱(例如K2CO3)存在下，通过碘代烷基处理，得到P。经N-溴琥珀酰亚胺或者溴溴化P(Y＝H)，获得中间体Q，其可与任选取代的吡啶硼酸或者酯(例如R)经Suzuki-型钯-催化的偶
1
合反应，获得式I化合物(X＝O、S、-NR)。
SH、-NHR ；Y＝Br或者H)与CDI(碳二亚胺)或者三光气反应制得，获得化合物O，其可在碱(例如K2CO3)存在下，通过碘代烷基处理，得到P。经N-溴琥珀酰亚胺或者溴溴化P(Y＝H)，获得中间体Q，其可与任选取代的吡啶硼酸或者酯(例如R)经Suzuki-型钯-催化的偶
1
合反应，获得式I化合物(X＝O、S、-NR)。
[0215] 流程6：
[0216]
[0217] 流程6描述了式I化合物(X＝O、S、-NR1)的另一种合成方法，其中变量R1-R6如前面式I所定义。S型化合物(X为O时为苯并噁唑酮，X为S时为苯并噻唑酮，X为N时为苯并咪唑酮)可采用4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)和PdCl2(dppf)转化为相应的硼酸酯或采用锂-卤素交换然后硼化转化为硼酸，获得中间体T。中间体T与任选取代的3-溴-吡啶U经Suzuki偶合反应，获得本发明化合物。
[0218] 本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中使用可在任何阶段获得的中间体产物作为原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下在原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯的对映体形式使用。
[0219] 本发明的化合物和中间体还可以按照通常本身已知的方法互相转化。
[0220] 另一方面，本发明提供了包含本发明化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制以用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备为固体形式，包括胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂，或者液体形式，包括溶液剂、混悬剂或乳剂。药物组合物可以经过常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
[0221] 典型的药物组合物是包含活性成分和如下成分的片剂和明胶胶囊剂：
[0223] b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或者钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还包括
[0225] d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾混合物；和/或[0226] e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0227] 可以按照本领域已知的方法对片剂进行薄膜包衣或肠溶包衣。
[0228] 适合口服施用的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明化合物。按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备用于口服使用的组合物，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上美观和可口的制剂。片剂含有与适合制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂是例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术对其进行包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经较长时间的持久作用。例如，可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以被制备成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者被制备成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[0229] 某些可注射的组合物可以为水性等张溶液或混悬液，栓剂最好由脂肪乳剂或混悬剂制备。所述的组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。所述的组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法来制备，并且含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
[0230] 适合透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括可吸收的药理学可接受的溶剂，以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，该绷带剂包含背衬部分、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(以便在较长的时间内以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和将该装置固定于皮肤上的手段。
[0231] 适合局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾的制剂，例如用于通过气雾剂等递送的那些制剂。这类局部传递系统将特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防性应用。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂，包括美容制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
[0232] 本文中使用的局部应用也应当指吸入或者鼻内应用。此类制剂可通过干粉吸入器或者气雾喷雾器，由高压密封容器、泵、喷雾器(spray)、喷雾器(atomizer)或者雾化器与或者不与合适的抛射剂一起以干粉的形式(单独、作为混合物，例如与乳糖的干混料混合物，或者混合成分颗粒，例如与磷脂的混合成分颗粒)便利地递送。
[0233] 水可能促进特定化合物的降解反应，因此，本发明还提供了包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物及剂型。本发明的无水药物组合物及剂型可采用无水或者包含低水分的成分并在低水分低湿度条件下制得。可以制备和贮存无水的药物组合物，以便保持其无水的性质。因此，优选使用已知可阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包装在适宜的制剂药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和条装包装(strip pack)。
[0234] 本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明化合物分解速率的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
[0235] 游离形式或者可药用盐形式的式I化合物具有有价值的药理学特性，例如醛固酮合酶和/或CYP11B1调节特性，例如在下一章节中所提供的体外和体内实验中所证实的，因此可用于治疗。
[0236] 本发明化合物可以用于治疗下列适应症：低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭，特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉硬化症、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死、库欣综合征、CYP11B1水平过高、异位ACTH综合征、肾上腺皮质重量改变、原发性色素性结节状肾上腺皮质病(PPNAD)Carney综合征(CNC)、神经性厌食症、慢性的酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒断综合征、创伤后应急综合征、中风后认知障碍、皮质醇诱导的盐皮质激素过量。
[0237] 因此，在另一实施方案中，本发明提供了任一种式I-VIII化合物或其可药用盐在治疗中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗选自通过抑制醛固酮合成酶和/或CYP11B1能够得以改善的疾病。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述疾病，特别是低钾血症、高血压、充血性心衰、房颤、肾衰竭(特别是慢性肾衰竭)、再狭窄、动脉硬化症、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化如心脏纤维化或者心肌纤维化性以及内皮功能障碍后的纤维化和重塑，更适合的是充血性心衰、心脏或者心肌纤维化、肾衰竭、高血压或者心室心律失常。
[0238] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗通过抑制醛固酮合成酶和/或CYP11B1能够得以改善的疾病的方法，该方法包括给予治疗上可接受量的任一种式I-VIII化合物。在另一个实施方案中，所述疾病选自上述疾病，特别是低钾血症、高血压、充血性心衰、房颤、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉硬化症、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、纤维化如心脏纤维化或者心肌纤维化以及内皮功能障碍后的纤维化和重塑，更适合的疾病为充血性心衰、心脏或者心肌纤维化、肾衰竭、高血压或者心室心律失常。
[0239] 本发明的药物组合物或者组合产品可以以含有约0.01-500mg活性成分的单位剂量施药于约50-70kg的患者，或者活性成分的含量为约0.01-250mg或者约0.01-150mg或者约0.01-100mg或者约0.01-50mg。化合物、其药物组合物或者其组合产品的治疗有效剂量取决于宿主的种属、体重、年龄及个体情况、需要治疗的障碍或者疾病或者其严重程度。内科医师、临床医师或兽医领域的普通技术人员可轻易地确定每个预防、治疗或者抑制障碍或者疾病发展所需的活性成分的有效剂量。
[0240] 上述提到的剂量性质在体外实验中可以得以证明。本发明化合物可于体外以溶液-3 -9(例如，优选水溶液)的形式使用。体外使用的剂量可为约10 摩尔-10 摩尔浓度。体内治疗有效量范围取决于施药的途径，约为0.0001-500mg/kg或者约为0.0001-100mg/kg或者约为0.0003-10mg/kg。
[0241] 本发明化合物的活性可由下述方法于体外测定。
[0242] 具体而言，体外醛固醇合酶抑制活性可根据下述试验方法测定。
[0243] 人类肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞系由美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(Manassas，VA))获得。胰岛素/转铁蛋白/硒(ITS)-A补充 物(100×)、DMEM/F-12、抗 生 素/抗真 菌 素(100×)和胎 牛 血清(FBS)由
Invitrogen(Carlsbad，CA)购买。抗鼠PVT临近闪烁分析法(scintillation proximity assay(SPA))微珠和NBS 96-孔板分别由GE Health Sciences(Piscataway，NJ)和
Corning(Acton，MA)获得。实心(solid)黑色96-孔平底培养板由Costar(Corning，NY)
3
购买。醛固酮和血管紧张素(Ang II)由Sigma(St.Louis，MO)购买。D-[1，2，6，7-H(N)]醛固酮由PerkinElmer(Boston，MA)获得。Nu-血清为BD Biosciences(Franklin Lakes，NJ)的产品。
Invitrogen(Carlsbad，CA)购买。抗鼠PVT临近闪烁分析法(scintillation proximity assay(SPA))微珠和NBS 96-孔板分别由GE Health Sciences(Piscataway，NJ)和
Corning(Acton，MA)获得。实心(solid)黑色96-孔平底培养板由Costar(Corning，NY)
3
购买。醛固酮和血管紧张素(Ang II)由Sigma(St.Louis，MO)购买。D-[1，2，6，7-H(N)]醛固酮由PerkinElmer(Boston，MA)获得。Nu-血清为BD Biosciences(Franklin Lakes，NJ)的产品。
[0244] 对于醛固酮活性的体外测定，将人类肾上腺皮质癌NCI-H295R细胞以25,000个细胞/孔的密度接种于含有100μl生长培养基的NBS 96-孔培养板中，该生长培养基含有补充有10％FCS的DMEM/F12、2.5％Nu-血清、1μgITS/ml和1×抗生素/抗真菌素。于37℃、在5％CO2/95％空气中温育3天后，更换培养基。第二天，将细胞采用100μl磷酸盐-缓冲盐水(PBS)洗涤，与100μl含有1μM Ang II的处理介质和不同浓度的化合物一起于37℃一起温育24hr，该温育以一式四份进行。在温育结束时，自每个孔中取出50μl培养基，采用鼠抗醛固酮单克隆抗体通过SPA测定产生的醛固酮。
[0245] 醛固酮活性的测定也可以采用96孔培养板进行。将每一份实验样品与0.02μCi3
的D-[1，2，6，7-H(N)]醛固酮和0.3μg的抗醛固酮抗体一起在PBS(含有0.1％Triton X-100、0.1％牛血清蛋白和12％丙三醇)中于室温下温育1hr，总体积为200μl。然后将抗鼠PVT SPA珠(50μl)加至每个孔中，于室温下温育过夜，在Microbeta板计数器中计数。
通过与采用已知量的激素生成的标准曲线进行对比，计算每个样品中的醛固酮的量。
的D-[1，2，6，7-H(N)]醛固酮和0.3μg的抗醛固酮抗体一起在PBS(含有0.1％Triton X-100、0.1％牛血清蛋白和12％丙三醇)中于室温下温育1hr，总体积为200μl。然后将抗鼠PVT SPA珠(50μl)加至每个孔中，于室温下温育过夜，在Microbeta板计数器中计数。
通过与采用已知量的激素生成的标准曲线进行对比，计算每个样品中的醛固酮的量。
[0246] 对CYP11B1的体外抑制活性可以通过下列实验测定。
[0247] NCI-H295R细胞系最初分离自肾上腺皮质癌，该细胞系在文献中已经通过甾体激素的刺激分泌和类固醇生成所必需的酶的存在而定性。因此，NCI-H295R细胞具有Cyp11 B1(类固醇11β-羟化酶)。该细胞具有区域性未分化的人胎儿肾上腺皮质细胞的生理学特征，然而它能够产生在成人肾上腺皮质的三个表型可分辨区域中形成的类固醇激素。
[0248] NCI-H295R细胞(美 国典 型培 养物保 藏中 心(American Type Culture2
Collection)，ATCC，Rockville，MD，USA)在75cm 细胞培养容器中、于37℃、95％空气-5％二氧化碳环境中在Dulbeoco氏改良Eagle′Ham F-12培养基(DME/F12)中生长，该培养基补充有Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法国)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，Franklin lakes，NJ，USA)和抗生素。
为了形成菌落，随后将细胞转移至24孔培养容器中。将它们在此于DME/F12培养基中培养
24小时，该培养基补充有0.1％牛血清代替Ultroser SF。通过将细胞在DME/F12培养基中培养72小时开始试验，该培养基补充有0.1％牛血清和实验化合物，其中可以加入或不加入细胞刺激物。实验物加入的浓度范围在0.2纳摩尔至20毫摩尔。可以使用的细胞刺激物为血管紧张素II(1D或者100纳摩尔)、钾离子(16毫摩尔)、弗斯可林(10微摩尔)或者两种刺激物的组合。
Collection)，ATCC，Rockville，MD，USA)在75cm 细胞培养容器中、于37℃、95％空气-5％二氧化碳环境中在Dulbeoco氏改良Eagle′Ham F-12培养基(DME/F12)中生长，该培养基补充有Ulroser SF血清(Soprachem，Cergy-Saint-Christophe，法国)、胰岛素、转铁蛋白、亚硒酸盐(I-T-S，Becton Dickinson Biosiences，Franklin lakes，NJ，USA)和抗生素。
为了形成菌落，随后将细胞转移至24孔培养容器中。将它们在此于DME/F12培养基中培养
24小时，该培养基补充有0.1％牛血清代替Ultroser SF。通过将细胞在DME/F12培养基中培养72小时开始试验，该培养基补充有0.1％牛血清和实验化合物，其中可以加入或不加入细胞刺激物。实验物加入的浓度范围在0.2纳摩尔至20毫摩尔。可以使用的细胞刺激物为血管紧张素II(1D或者100纳摩尔)、钾离子(16毫摩尔)、弗斯可林(10微摩尔)或者两种刺激物的组合。
[0249] 根据生产商说明书，采用放射免疫分析方法，通过获自商业的特异性单克隆抗体可以测定醛固酮、皮质醇、皮质酮和雌二醇/雌酮在培养基中的分泌。
[0250] 可以通过加入实验化合物抑制某些类固醇激素的释放从而用于测定对各个酶的抑制作用。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制可以通过抑制曲线进行计算，以IC50为特征。
[0251] 活性实验化合物的IC50值可以通过简单线性回归分析确定，从而绘制没有数据加权(data weighting)的抑制曲线。采用最小二乘法通过将4参数逻辑函数(logistic function)拟合为原始数据点计算抑制曲线。4参数逻辑函数方程计算如下：Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a，其中：a＝最小值水平，b＝斜率，Ic＝ICED，d＝最大值水平，x＝抑制剂浓度。
[0252] 醛固酮产生的抑制活性也可以表示为对于指定浓度(例如1μM的％抑制)的抑制百分率(％抑制)，它是细胞采用指定浓度(例如1μM)的本发明化合物处理时的醛固酮水平对细胞不用本发明化合物处理时的醛固酮分泌的比值：
[0253] 醛固酮产生的抑制％＝[(Y-X)/Y]×100
[0254] 其中X为当细胞采用式I化合物处理时的醛固酮水平；
[0255] Y为当细胞不用式I化合物处理时的醛固酮水平。
[0256] 皮质醇产生的抑制活性(CYP11B1活性)也可以表示为对于指定浓度(例如1μM的％抑制)的抑制百分率(％抑制)，它是细胞采用指定浓度(例如1μM)的本发明化合物处理时的皮质醇水平对细胞不用本发明化合物处理时的皮质醇分泌的比值：
[0257] 皮质醇产生的抑制％＝[(Y’-X’)/Y’]×100
[0258] 其中X’为当细胞采用式I化合物处理时的皮质醇水平；
[0259] Y’为当细胞不用式I化合物处理时的皮质醇水平。
[0260] 采用实验测定(如上所示)，本发明化合物具有如表1中所示的抑制效能，结果提供如下。
[0261] 表1：化合物的抑制活性
[0262]
[0263]
[0264] 本发明化合物可以与至少一种其它治疗药物同时给药，或者在其之前或之后给药。本发明化合物可以通过相同或不同的给药途径分别给药，或者在同一药物组合物中一起给药。
[0265] 在一个实施方案中，本发明提供了含有任一种式I-VIII化合物或其可药用盐以及至少一种其它治疗药物的产品，该产品作为组合药物在治疗中可以同时、分别或者顺序使用。在一个实施方案中，所述治疗为对由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的治疗。作为组合药物的产品包括在同一药物组合物中同时含有式(I)化合物和其它治疗药物的组合物，或者式(I)化合物和其它治疗药物为独立形式的组合物，例如套盒的形式。
[0266] 在一个实施方案中，本发明提供了含有任一种式I-VIII化合物或其可药用盐以及其它治疗药物的药物组合物。该药物组合物也可以任选含有如上所述的可药用的赋形剂。
[0267] 在一个实施方案中，本发明提供了含有两种或者多种不同药物组合物的套盒，其中至少一种药物组合物含有任一种式I-VIII化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，该套盒包括分别承载所述组合物的器具，例如容器、独立的瓶或者独立的铝箔包装。此类套盒的示例为泡罩包装，通常用于包装片剂、胶囊等。
[0268] 本发明的套盒可以采用不同的剂型给药，例如口服和胃肠外给药，可以以不同的剂量间隔给予不同的组合物，或者使组合物彼此对抗平衡(titrating)。为了促进顺应性，本发明的套盒通常包括给药的说明书。
[0269] 在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其它治疗药物可以由相同或不同的生产商生产和/或制备。另外，本发明化合物和其它治疗剂可以根据下列情况一起构成组合疗法：(i)将组合产品直接先发放给医师(例如在套盒包含本发明化合物和其它治疗药物的情况下)；(ii)在给药前由医师自己(或在医师监督下)组合；(iii)患者自己组合，例如本发明化合物和其它治疗药物顺序给药期间。
[0270] 因此，本发明提供了任一种式I-VIII化合物或其可药用盐在生产用于治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的药物中的用途，其中所述药物被制备用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在生产用于治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的药物中的用途，其中所述药物被制备用于与任一种式I-VIII化合物或其可药用盐一起给药。
[0271] 本发明也提供了任一种式I-VIII化合物或其可药用盐在治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的方法中的用途，其中所述任一种式I-VIII化合物或其可药用盐被制备用于与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的方法的用途，其中所述另一种治疗药物被制备用于与任一种式I-VIII化合物或其可药用盐一起给药。本发明也提供了任一种式I-VIII化合物或其可药用盐在治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的方法中的用途，其中所述任一种式I-VIII化合物或其可药用盐与另一种治疗药物一起给药。本发明也提供了另一种治疗药物在治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的方法的用途，其中所述另一种治疗药物与任一种式I-VIII化合物或其可药用盐一起给药。
[0272] 本发明也提供了任一种式I-VIII化合物或其可药用盐在生产用于治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的药物中的用途，其中患者已经采用另一种治疗药物预先治疗(例如在24小时内)。本发明也提供了另一种治疗药物在生产用于治疗由醛固酮合成酶和/或CYP11B1介导的紊乱或疾病的药物中的用途，其中患者已经采用任一种式I-VIII化合物预先治疗(例如在24小时内)。
[0273] 在一个实施方案中，所述另一种治疗药物选自：HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂或者CETP抑制剂。
[0274] 在另一个实施方案中，本发明至少部分涉及其中本发明化合物(例如，任一种式I-VIII化合物，或本文中另外描述的化合物)与第二种药物组合给药的方法。
[0275] 术语与第二种药物或治疗方法“组合”包括将本发明化合物(例如任一种式I-VIII化合物，或本文中另外描述的化合物)与第二种药物或者治疗方法一起共同施予，包括先施予本发明化合物、然后施予第二种药物或治疗方法，也包括先施予第二种药物或治疗方法，随后施予本发明化合物。
[0276] 术语“第二种药物”包括本领域中已知的用于治疗、预防或减轻本文中所述紊乱或疾病的症状的任何药物，所述疾病例如与醛固酮合成酶有关的疾病，例如，低钾血症、高血压、康恩氏病、肾衰竭特别是慢性肾衰竭、再狭窄、动脉硬化症、综合征X、肥胖、肾病、心肌梗塞后、冠心病、胶原形成增加、高血压和内皮功能障碍后的纤维化和重塑、心血管疾病、肾功能障碍、肝病、脑血管病、血管疾病、视网膜病、神经病、胰岛病、水肿、内皮功能障碍、压力感受器功能障碍、偏头痛、心力衰竭例如充血性心衰、心律失常、舒张功能障碍、左心室舒张功能障碍、舒张性心力衰竭、舒张性充盈受损、收缩性功能障碍、局部缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌血管纤维化、动脉顺应性障碍、心肌坏死病变、血管损害、心肌梗塞、左心室肥大、射血分数减少、心血管损害、血管壁肥厚、内皮增厚和冠状血管纤维化样坏死。另外，第二种药物可以是当与本发明化合物组合给药时对患者有益的任何药物。
[0277] 第二种药物的示例包括HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻断剂、内皮素受体阻断剂和CETP抑制剂。
[0278] 血管紧张素II受体拮抗剂或者可药用盐应当为能够与血管紧张素II受体的AT1-受体亚型结合但不会导致受体激活的活性成分。因为能够抑制AT1受体，所以这些拮抗剂可以例如作为抗高血压药或者用于治疗充血性心衰。
[0279] 此类AT1受体拮抗剂包括具有不同结构特征的化合物，主要优选非肽类化合物。例如，所述化合物选自下列：缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦，名称为E-1477的下式化合物：
[0280]
[0281] 名称为SC-52458的下式化合物：
[0282]
[0283] 以及名称为ZD-8731的下式化合物：
[0284]
[0285] 或其各自的可药用盐。
[0286] 优选的AT1-受体拮抗剂是那些已经上市的药物，最优选缬沙坦或其可药用盐。
[0287] 术语“HMG-Co-A还原酶抑制剂”(也称为β-羟基-β-甲基戊二酰基-辅酶-A还原酶抑制剂)包括能够用于降低脂质水平(包括血液中胆固醇水平)的活性成分。实例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、达伐他汀、二氢康帕丁(dihydrocompactin)、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和维洛他汀(velostatin)或其各自的可药用盐。
[0288] 术语“ACE-抑制剂”(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)包括能够阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶促降解的分子。此类化合物可以用于调节血压并治疗充血性心力衰竭。实例包括阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西罗普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫维普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的可药用盐。
[0289] 术语“钙通道阻滞剂(CCB)”包括二氢吡啶类(DHPs)和非-DHPs(例如，地尔硫型和维拉帕米型CCBs)，实例包括氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，优选的非DHP的代表性药物选自氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫 芬地林、戈洛帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻帕米和维拉帕米及其各自的可药用盐。CCBs可以用作抗高血压药、抗心绞痛药或抗心律失常药。
[0290] 术语“血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)双重抑制剂”包括奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或者其可药用盐。
[0291] 术语“内皮素拮抗剂”包括波生坦(参见EP 526708 A)以及替唑生坦(参见WO96/19459)或其各自的可药用盐。
＊ ＊ ＊ ＊
＊ ＊ ＊ ＊
[0292] 术语“肾素抑制剂”包括：地特吉伦(化学名：[1S-[1R ，2R ，4R (1R ，2R＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基(mrthyl))氨基]羰基]丁基]氨＊ ＊
基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组胺酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R ，S )]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；阿利吉仑(化学名：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲＊ ＊ ＊ ＊
基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R [R (R )]，2S ，3R＊
]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐，或者Speedel研发的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组胺酰胺)；特拉吉仑(化学名：[R-(R ，S )]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯基丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；阿利吉仑(化学名：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙基)-4-羟基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲＊ ＊ ＊ ＊
基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉仑(化学名：[1S-[1R [R (R )]，2S ，3R＊
]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其盐酸盐，或者Speedel研发的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO 66-1132和RO 66-1168：
[0293] 或其可药用盐。
[0294] 如果没有明确定义，术语“阿利吉仑”应当理解为其游离碱形式或其盐形式，特别是可药用的盐，最优选其半富马酸盐。
[0295] 术语“利尿剂”包括噻嗪类衍生物(例如氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮)。
[0296] 术语“ApoA-I拟似物”包括D4F肽类(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。
[0297] 术语“抗糖尿病药”包括能够促进胰腺β-细胞分泌胰岛素的胰岛素分泌促进剂。实例包括：双胍衍生物(如二甲双胍)，磺酰脲类(SU)，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycolpyramide)、格列本脲(优降糖)、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基环拉酰胺(tolylcyclamide)或其可药用盐。另外的实例包括苯基丙氨酸衍生物，例如，下式的那格列奈[N-(反式-4-异丙基环己基羰基)-D-苯基丙氨酸](参见EP 196222和EP
526171)：
526171)：
[0298]
[0299] 瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](参见EP 589874、EP 147850 A2(特别是61页的实施例11)以及EP 207331 A1)；(2S)-2-苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基(indolinly)羰基)-丙酸钙二水合物(例如，米格列奈(参见EP 507534))；格列美脲(参见EP 31058)。其它实例包括DPP-IV抑制剂、GLP-1和GLP-1激动剂。
[0300] DPP-IV能够使得GLP-1钝化。更具体而言，DPP-IV能够产生GLP-1受体拮抗剂，因此可以缩短对GLP-1的生理学响应。GLP-1是胰腺的胰岛素分泌的主要刺激物，其对清除葡萄糖具有直接的有益作用。
[0301] DPP-IV抑制剂抑制剂可以是肽，优选非肽类的。例如在WO 98/19998、DE 196 16486 A1、WO 00/34241和WO 95/15309中，特别是在各自的化合物权利要求和工作实施例的终产物中，各自概括性地和具体地公开了DPP-IV抑制剂，关于这些终产物、药物制剂和权利要求的主题的公开内容在此处被引入本申请作为参考。优选分别在WO 98/19998的实施例3和WO 00/34241的实施例1中具体公开的那些化合物。
[0302] GLP-1是促胰岛素释放的(insulinotropic)蛋白，例如其由W.E.Schmidt等描述于Diabetologia，28，1985，704-707中和US 5,705,483中。
[0303] 术语“GLP-1激动剂”包括GLP-1(7-36)NH2的变体和类似物，它们特别在US5,120,712、US 5,118666、US 5,512,549、WO 91/11457中和由C.Orskov等在J.Biol.
36
Chem.264(1989)12826中公开。其它实例包括GLP-1(7-37)，在该化合物中，Arg 的羧基末端酰胺官能团被Gly在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位代替，其变体和类似物包括
9 9 9 18
GLN-GLP-1(7-37)、D-GLN-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS-GLP-1(7-37)、LYS -GLP-1(7-37)，
8 8 8
特 别 是 GLP-1(7-37)OH、VAL-GLP-1(7-37)、GLY-GLP-1(7-37)、THR-GLP-1(7-37)、
8
MET-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia
1999，42，45-50中述及的GLP激动剂类似物艾塞那肽-4(exendin-4)。
36
Chem.264(1989)12826中公开。其它实例包括GLP-1(7-37)，在该化合物中，Arg 的羧基末端酰胺官能团被Gly在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位代替，其变体和类似物包括
9 9 9 18
GLN-GLP-1(7-37)、D-GLN-GLP-1(7-37)、乙酰基LYS-GLP-1(7-37)、LYS -GLP-1(7-37)，
8 8 8
特 别 是 GLP-1(7-37)OH、VAL-GLP-1(7-37)、GLY-GLP-1(7-37)、THR-GLP-1(7-37)、
8
MET-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙酰基-GLP-1。还特别优选由Greig等人在Diabetologia
1999，42，45-50中述及的GLP激动剂类似物艾塞那肽-4(exendin-4)。
[0304] 在“抗糖尿病药”的定义中还包括胰岛素增敏剂，它能够恢复受损的胰岛素受体功能以降低胰岛素抵抗并因此提高胰岛素敏感性。实例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如，格列酮类，(S)-((3，4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2，4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(达格列酮)、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(环格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2，4-二酮(AY-31637)、双{4-[(2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]苄基}-噻唑烷-2，4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2，3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔
基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]
甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯
基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、
5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲
基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2，4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]
甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(罗格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯
基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2，4-二酮(曲格列酮)、
5-[6-(2-氟-苄氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2，4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2，4-二酮(T-174)和5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲
基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺(KRP297))。
[0305] 其它抗糖尿病药包括：胰岛素信号通路调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂、抗糖尿病的非小分子模拟化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响肝葡萄糖生成失调的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶(F-1，6-Bpase)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胃排空抑制剂；胰岛素；GSK-3抑制剂；类视色素X受体(RXR)激动剂；β-3AR激动剂；解偶联蛋白(UCP)激动剂；非-格列酮类PPARγ激动剂；PPARα/PPARγ双重激动剂；抗糖尿病的含钒化合物；肠促胰岛素类激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1激动剂；β-细胞咪唑啉受体拮抗剂；米格列醇；α2-肾上腺素能拮抗剂；及其可药用盐。
[0306] 术语“减肥药“包括脂酶抑制剂(如奥利司他)以及食欲抑制剂(西布曲明和芬特明)。
[0307] 术语“醛固酮受体阻断剂”包括螺内酯和依普利酮。
[0308] 术语“内皮素受体阻断剂”包括波生坦。
[0309] 术语“CETP抑制剂”是指能够抑制由胆固醇脂转移蛋白(CETP)介导的多种胆固醇脂和甘油三酯从HDL向LDL和VLDL转化的化合物。这类CETP抑制活性可以容易地由本领域技术人员按照标准测定法(例如美国专利6,140,343)进行测定。实例包括美国专利6,140,343和美国专利6,197,786中公开的那些化合物(例如，[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹
啉-1-甲酸乙基酯(托彻普(torcetrapib))；公开于美国专利6,723,752的化合物(例如，(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；公开于美国专利申请序列号10/807,838的化合物；公开于美国专利5,512,548的多肽衍生物；分别公开于J.Antibiot.，49(8)：
815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中的玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸酯的胆固醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。
啉-1-甲酸乙基酯(托彻普(torcetrapib))；公开于美国专利6,723,752的化合物(例如，(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇)；公开于美国专利申请序列号10/807,838的化合物；公开于美国专利5,512,548的多肽衍生物；分别公开于J.Antibiot.，49(8)：
815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中的玫瑰酮内酯衍生物和包含磷酸酯的胆固醇酯类似物。此外，CETP抑制剂还包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公开的那些化合物。
[0310] 本发明的示例
[0311] 以下实施例意欲说明本发明而不应被解释为对其的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外说明，则所有蒸发均在减压下、优选在约15mm Hg和100mm Hg(＝20-133mbar)之间进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法例如微量分析以及光谱特征如MS、IR、NMR来确证。所用的缩写是本领域中常规的那些。
[0312] 用于合成本发明化合物的所有的原料、构建模块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以得自商业，或者可以通过本领域技术人员所已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl，第四版，1952，Methods of OrganicSynthesis(有机合成方法)，Thieme，第21卷)。另外，本发明化合物可以如下面实施例中所示通过本领域技术人员已知的方法制备。
[0313] 缩写：
[0314]
[0315]
[0316] 实施例1
[0317] 1-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0318]
[0319] 向5-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(CAS# 20870-90-0，80mg，0.35mmol)中加入在1，2-二甲氧基乙烷(2.7mL)和2M碳酸钠水溶液(0.45mL，0.9mmol)中的5-甲基-3-吡啶基硼酸(CAS# 173999-18-3，55mg，0.39mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.09mmol/g载荷，(195mg，0.018mmol)]。密封反应瓶，于100℃微波照射加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-6％)，得到1-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)+ 1
m/z 239.1181(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.42(s，3H)，3.27(s，3H)，3.61(s，2H)，
6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.58(m，2H)，7.67(s，1H)，8.42(s，1H)，8.63(s，1H)。
m/z 239.1181(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.42(s，3H)，3.27(s，3H)，3.61(s，2H)，
6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45-7.58(m，2H)，7.67(s，1H)，8.42(s，1H)，8.63(s，1H)。
[0320] 实施例2
[0321] 5-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0322]
[0323] 向5-氟吡啶-3-硼酸(CAS# 872041-86-6，80mg，0.57mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(0.7mL)溶液中加入水(0.3mL)和乙醇(0.2mL)，然后向溶液中加入碳酸钠(60mg，0.57mmol)、5-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(CAS#20870-90-0，132mg，0.57mmol)和二氯代双(三苯膦)钯(II)(CAS#13965-03-2，20.3mg，0.029mmol)，密封反应瓶，于150℃微波照射加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩，得到的残留物经半制备反相HPLC部分纯化(20-90％乙腈/水w/0.1％TFA)，经硅胶快速色谱进行最后纯化(甲醇-二氯甲烷，0-7％)，得到5-(5-氟-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：
(ES+)m/z 243(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.18(s，3H)，3.64(s，2H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.77(m，2H)，8.03(d，J＝9.7Hz，1H)，8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，8.79(s，
1H)。
(ES+)m/z 243(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.18(s，3H)，3.64(s，2H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.77(m，2H)，8.03(d，J＝9.7Hz，1H)，8.53(d，J＝2.7Hz，1H)，8.79(s，
1H)。
[0324] 实施例3
[0325] a)1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0326]
[0327] 向5-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(CAS# 20870-90-0，4.07g，18.00mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入双戊酰二硼(5.03g，19.80mmol)和乙酸钾(5.30g，54.0mmol)，接着加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS#72287-26-4，0.417g，0.540mmol)，通过向溶液中鼓入氮气3分钟将反应混合物脱气，然后于80℃加热反应物18hr，将反应物倾至冰-水中，用乙醚萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，
0-70％)，得到1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二
1
氢- 吲 哚 -2-酮；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，12H)，3.23(s，3H)，3.51(s，2H)，
6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)。
0-70％)，得到1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二
1
氢- 吲 哚 -2-酮；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，12H)，3.23(s，3H)，3.51(s，2H)，
6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)。
[0328] b)5-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0329]
[0330] 向1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(137mg，0.5mmol)中加入3-溴-5-乙氧基-吡啶(CAS# 17117-17-8，112mg，0.55mmol)、磷酸三钾(266mg，1.25mmol)和DMF(2.5mL)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.09mmol/g载荷，(300mg，0.027mmol)]。密封反应瓶，于100℃微波照射加热75分钟，然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，
0-5％)，得到5-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 269.1287(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.49(t，J＝6.9Hz，3H)，3.27(s，3H)，
3.62(s，2H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.46-7.57(m，
2H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43(d，J＝1.5Hz，1H)。
0-5％)，得到5-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 269.1287(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.49(t，J＝6.9Hz，3H)，3.27(s，3H)，
3.62(s，2H)，4.18(q，J＝6.8Hz，2H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.46-7.57(m，
2H)，8.26(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43(d，J＝1.5Hz，1H)。
[0331] 实施例4
[0332] 1-甲基-5-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0333]
[0334] 向根据实施例3a所述制备的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(109mg，0.4mmol)加入3-溴-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)吡啶(CAS# 59936-01-5，107mg，0.44mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.45mL，0.9mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(182mg，0.02mmol)]。密封反应瓶，于105℃微波照射加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-6％)，得到1-甲基-5-[5-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-吡啶-3-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 311.1395(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 1.73(s，3H)，3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，3.82-3.88(m，2H)，
4.08-4.16(m，2H)，6.94(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.97(s，1H)，8.71(d，J ＝
2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.3Hz，1H)。
4.08-4.16(m，2H)，6.94(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.49-7.58(m，2H)，7.97(s，1H)，8.71(d，J ＝
2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.3Hz，1H)。
[0335] 实施例5
[0336] 5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-烟酰胺
[0337]
[0338] 向根据实施例3a所述制备的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(75mg，0.26mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(0.7mL)溶液中加入水(0.3mL)和乙醇(0.2mL)，然后向溶液中加入碳酸钠(27.6mg，0.26mmol)和5-溴烟酰胺(CAS# 28733-43-9，53.5mg，0.26mmol)及二氯代双(三苯膦)钯(II)(CAS# 13965-03-2，9.1mg，0.013mmol)，密封反应瓶，于150℃微波照射加热10分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(甲醇-二氯甲烷，0-10％)，得到5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-烟酰胺；MS：(ES+)+ 1m/z268(M+H) ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.16(s，3H)，3.63(s，2H)，7.11(d，J ＝
8.8Hz，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.69-7.75(m，2H)，8.22(br.s.，1H)，8.42(t，J＝2.0Hz，1H)，
8.94(dd，J＝18.9，1.96Hz，2H)。
8.8Hz，1H)，7.62(br.s.，1H)，7.69-7.75(m，2H)，8.22(br.s.，1H)，8.42(t，J＝2.0Hz，1H)，
8.94(dd，J＝18.9，1.96Hz，2H)。
[0339] 实施例6
[0340] a)3-溴-4-乙烯基-吡啶
[0341]
[0342] 于-78℃，向甲基三苯基溴化膦(2.14g，6.00mmol)的THF(27mL)溶液中加入n-丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.8mL，4.5mmol)，于-78℃搅拌得到的黄色反应混合物30min。在另外的烧瓶中，将THF(6mL)加至3-溴异烟醛(CAS# 113118-81-3，558mg，3.00mmol)中，通过导管将得到的3-溴异烟醛溶液转移至膦叶立德(phosphonium ylide)混合物中，随后用2mL THF洗涤。用60分钟使将反应物温热至室温，再搅拌30分钟，将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液骤冷，用乙酸乙酯稀释，分离各层，有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩有机层至近干，然后用乙酸乙酯和1M硫酸氢钠溶液稀释得到的残留物，分离各层，有机层用1M硫酸氢钠再萃取两次，合并水层，用二氯甲烷稀释，通过小心加入饱和碳酸氢钠水溶液和固体碳酸钠中和，分离各层，碱性水层用二氯甲烷再萃取三次，合并二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-16％)，+
得到3-溴-4-乙烯基-吡啶；MS：(ES+)m/z 183.9(M+H)
得到3-溴-4-乙烯基-吡啶；MS：(ES+)m/z 183.9(M+H)
[0343] b)1-甲基-5-(4-乙烯基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0344]
[0345] 向根据实施例3a所述制备1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(135mg，0.49mmol)中加入3-溴-4-乙烯基-吡啶(100mg，0.54mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.560mL，1.1mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(225mg，0.025mmol)]。密封反应瓶，于115℃微波照射加热4小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-6％)，得到1-甲基-5-(4-乙烯基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：+
(ES+)m/z 251.3(M+H)。
(ES+)m/z 251.3(M+H)。
[0346] c)5-(4-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0347]
[0348] 向1-甲基-5-(4-乙烯基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.12mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入10％钯炭(18mg，0.02mmol)，排空反应混合物中空气，通过气囊将反应物置于氢气环境中，将反应物搅拌25分钟.然后将反应混合物通过 垫过滤，然后浓缩滤液至干，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-6％)，得到
5-(4-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。通过溶于乙醚、随后用过量的1N HCl乙醚溶液处理制备标题化合物的HCl盐。浓缩得到的不均相溶液，得到5-(4-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的HCl盐。HRMS：(ESI)m/z253.1335(M+H)+；
1
H NMR(400MHz，CD3OD) ppm 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，3.28(s，3H)，
3.66(s，2H)7.16(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.33-7.43(m，2H)，8.05(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，8.65(s，
1H)，8.71(d，J＝6.1Hz，1H)。
5-(4-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。通过溶于乙醚、随后用过量的1N HCl乙醚溶液处理制备标题化合物的HCl盐。浓缩得到的不均相溶液，得到5-(4-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的HCl盐。HRMS：(ESI)m/z253.1335(M+H)+；
1
H NMR(400MHz，CD3OD) ppm 1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.93(q，J＝7.6Hz，2H)，3.28(s，3H)，
3.66(s，2H)7.16(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.33-7.43(m，2H)，8.05(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，8.65(s，
1H)，8.71(d，J＝6.1Hz，1H)。
[0349] 实施例7
[0350] a)5-溴-吡啶-3-磺酸4-氟-苄基酰胺
[0351]
[0352] 于0℃，向5-溴-3-吡啶磺酰氯(CAS# 65001-21-0，256mg，1.0mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中依次加入二异丙基乙基胺(0.350mL，2.0mmol)和4-氟苄基胺(CAS#140-75-0，0.11mL，0.95mmol)，将反应物于室温放置并搅拌15分钟，然后将反应物倾至水中，用二氯甲烷稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到5-溴-吡啶-3-磺酸4-氟-苄基酰胺，无需进一步纯化。MS：(ES+)+
m/z344.8(M+H)
m/z344.8(M+H)
[0353] b)5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-苄基酰胺
[0354]
[0355] 向根据实施例3a所述制备的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(124mg，0.45mmol)中加入溴-吡啶-3-磺酸4-氟-苄基酰胺(140mg，0.41mmol)、磷酸三钾(260mg，1.25mmol)和DMF(2.5mL)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入四(三苯膦)钯(0)(23mg，0.02mmol)]。密封反应瓶，于100℃微波照射加热60分钟，然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(庚烷-乙酸乙酯，
20-100％)，得到5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-苄+ 1
基酰 胺；HRMS：(ESI)m/z 412.1136(M+H) ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.17(s，3H)，
3.65(s，2H)，4.12(s，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝
8.6，5.6Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(t，J＝2.3Hz，1H)，8.44(t，J＝
6.3Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，9.04(d，J＝2.3Hz，1H)。
20-100％)，得到5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-磺酸4-氟-苄+ 1
基酰 胺；HRMS：(ESI)m/z 412.1136(M+H) ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.17(s，3H)，
3.65(s，2H)，4.12(s，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(dd，J＝
8.6，5.6Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，8.20(t，J＝2.3Hz，1H)，8.44(t，J＝
6.3Hz，1H)，8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，9.04(d，J＝2.3Hz，1H)。
[0356] 实施例8
[0357] N-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-甲磺酰胺[0358]
[0359] 向根据实施例3所述制备的5-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(35mg，0.146mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(75μL，0.44mmol)，将反应物冷却至-10℃，加入甲磺酰氯(22μL，0.28mmol)，15分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液骤冷反应物，用二氯甲烷稀释，分离有机层，有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将得到的残留物溶于甲醇(5mL)中，用2M氢氧化钠水溶液(0.5mL，1mmol)处理，于室温搅拌10分钟后，将反应物用二氯甲烷和水稀释，通过小心加入1M HCl水溶液将溶液的pH调节至约为7。分离各层，再用二氯甲烷萃取水层四次，用乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，
0-7％)，得到N-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-甲磺+ 1
酰胺；HRMS：(ES+)m/z318.0912(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.11(s，3H)，3.28(s，
3H)，3.62(s，2H)，6.94(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.91(s，1H)，
8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.67(d，J＝1.8Hz，1H)。
0-7％)，得到N-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-甲磺+ 1
酰胺；HRMS：(ES+)m/z318.0912(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.11(s，3H)，3.28(s，
3H)，3.62(s，2H)，6.94(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.91(s，1H)，
8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.67(d，J＝1.8Hz，1H)。
[0360] 实施例9
[0361] N-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基]-异丁酰胺[0362]
[0363] 向根据实施例3所述制备的5-(5-氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.125mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(55μL，0.313mmol)，将反应物冷却至0℃，加入异丁酰氯(20μL，0.19mmol)，将反应物于室温放置，10分钟后，将反应物倾至水中，用二氯甲烷稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-7％)，得到N-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡+ 1
啶-3-基]-异丁酰胺。HRMS：(ES+)m/z 310.1563(M+H) ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，2.59-2.67(m，1H)，3.15(s，3H)，3.63(s，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.59(s，1H)，8.33(t，J ＝ 2.2Hz，1H)，8.51(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，
8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，10.09(s，1H)。
啶-3-基]-异丁酰胺。HRMS：(ES+)m/z 310.1563(M+H) ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm
1.13(d，J＝6.8Hz，6H)，2.59-2.67(m，1H)，3.15(s，3H)，3.63(s，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.59(s，1H)，8.33(t，J ＝ 2.2Hz，1H)，8.51(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，
8.65(d，J＝2.3Hz，1H)，10.09(s，1H)。
[0364] 实施例10
[0365] a)(5-溴-吡啶-3-基)-乙基-胺和(5-溴-吡啶-3-基)-二乙基-胺
[0366]
[0367] 于-78℃，向3-氨基-5-溴吡啶(CAS# 13535-01-8，520mg，3.0mmol)的THF(12mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，6.9mL，3.45mmol)，于-78℃搅拌反应物20分钟，然后加入碘乙烷(0.25mL，3.15mmol)，将反应物再搅拌30分钟，此时再向混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，6.9mL，3.45mmol)和碘乙烷(0.25mL，3.15mmol)，然后用2h将反应物温热至-20℃，此时将其用氢氧化铵水溶液(5mL)骤冷，于室温搅拌30分钟，然后将反应物用盐水和乙酸乙酯稀释，分离各层，水层再萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-60％)，分别得到(5-溴-吡啶-3-基)-乙基-胺和(5-溴-吡啶-3-基)-二乙基-胺。
[0368] (5-溴-吡啶-3-基)-乙基-胺：MS：(ES+)m/z 200.9(M+H)+
[0369] (5-溴-吡啶-3-基)-二乙基-胺：MS：(ES+)m/z 229.0(M+H)+
[0370] b)5-(5-二乙基氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0371]
[0372] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z296.1769(M+H)+；1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝6.9Hz，6H)，3.15(s，3H)，3.42(q，J＝6.9Hz，
4H)，3.61(s，2H)，7.06(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.10(t，1H)，7.56-7.61(m，2H)，8.00(d，J ＝
2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)。
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝6.9Hz，6H)，3.15(s，3H)，3.42(q，J＝6.9Hz，
4H)，3.61(s，2H)，7.06(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.10(t，1H)，7.56-7.61(m，2H)，8.00(d，J ＝
2.8Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)。
[0373] c)5-(5-乙基氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0374]
[0375] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z268.1451(M+H)+；1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J ＝ 7.1Hz，3H)，3.12(q，2H)，3.15(s，3H)，
3.61(s，2H)，5.85(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.03(t，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.06(d，J ＝8.8Hz，1H)，
7.53-7.58(m，2H)，7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)。
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J ＝ 7.1Hz，3H)，3.12(q，2H)，3.15(s，3H)，
3.61(s，2H)，5.85(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.03(t，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.06(d，J ＝8.8Hz，1H)，
7.53-7.58(m，2H)，7.90(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)。
[0376] 实施例11
[0377] a)乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺
[0378]
[0379] 向5-溴-3-吡啶甲醛(CAS# 113118-81-3，450mg，2.4mmol)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入乙磺酰胺(CAS# 1520-70-3，175mg，1.6mmol)、乙酸(0.18mL，3.2mmol)、三乙胺(0.45mL，3.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.8mmol)，于室温搅拌反应物3小时，此时将其用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，10-100％)，得到乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺；MS：(ES+)m/z278.9(M+H)+。
[0380] b)乙磺酸[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
[0381]
[0382] 以与实施例3所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ESI)m/z346.1225(M+H)+；1
H NMR(400MHz，CD δppm 1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，3.08(q，J＝7.5Hz，2H)，3.27(s，3H)，
3.62(s，2H)，4.43(d，J ＝ 6.3Hz，2H)，4.74(br.s.，1H)，6.94(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.50(s，
1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(br.s.，1H)，8.55(br.s.，1H)，8.78(br.s.，1H)。
H NMR(400MHz，CD δppm 1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，3.08(q，J＝7.5Hz，2H)，3.27(s，3H)，
3.62(s，2H)，4.43(d，J ＝ 6.3Hz，2H)，4.74(br.s.，1H)，6.94(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.50(s，
1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.95(br.s.，1H)，8.55(br.s.，1H)，8.78(br.s.，1H)。
[0383] 实施例12
[0384] a)乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲基-酰胺
[0385]
[0386] 于-10℃，向根据实施例11a所述制备的乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺(0.21g，0.752mmol)的DMF(6mL)溶液中加入氢化钠(60％油分散液，39mg，0.98mmol)，将反应物搅拌15分钟，此时加入溶于DMF(1mL)中的碘甲烷(0.056ml，0.903mmol)，于-10℃再将反应物搅拌15分钟，然后用氢氧化铵(2mL)骤冷，将反应物用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯，0-80％)，得到乙磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-甲基-酰胺；MS：(ES+)m/z +293.1(M+H).
[0387] b)乙磺酸甲基-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
[0388]
[0389] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ESI)m/z360.1387(M+H)+；1
H NMR(400MHz， δppm 1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.82(s，3H)，3.08(q，J＝7.3Hz，
2H)，3.22(s，3H)，3.57(s，2H)，4.43(s，2H)，6.94(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 1.3Hz，
1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.3Hz，1H)。
H NMR(400MHz， δppm 1.39(t，J＝7.5Hz，3H)，2.82(s，3H)，3.08(q，J＝7.3Hz，
2H)，3.22(s，3H)，3.57(s，2H)，4.43(s，2H)，6.94(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.52(d，J ＝ 1.3Hz，
1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.77(d，J＝2.3Hz，1H)。
[0390] 实施例13
[0391] a)N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-C，C，C-三氟-甲磺酰胺
[0392]
[0393] 于0℃，向5-溴-3-吡啶甲胺(CAS# 135124-70-8，170mg，0.65mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.55mL，3.25mmol)和三氟甲磺酰氯(0.083mL，0.78mmol)，于0℃搅拌反应物15分钟，然后温热至室温并再搅拌30分钟，然后将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水稀释，再用二氯甲烷稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-C，C，+
C-三氟-甲磺酰胺，不需要进一步纯化。MS：(ES+)m/z 318.9(M+H).
C-三氟-甲磺酰胺，不需要进一步纯化。MS：(ES+)m/z 318.9(M+H).
[0394] b)C，C，C-三氟-N-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-甲磺酰胺
[0395]+
[0396] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z386.0791(M+H) ；1
H NMR(400MHz，DMSO-d6) ppm 3.16(s，3H)，3.65(s，2H)，4.46(s，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，
1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.99(t，J ＝ 2.1Hz，1H)，8.48(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.80(d，J ＝
2.3Hz，1H)，10.08(br.s.，1H)。
H NMR(400MHz，DMSO-d6) ppm 3.16(s，3H)，3.65(s，2H)，4.46(s，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，
1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.99(t，J ＝ 2.1Hz，1H)，8.48(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.80(d，J ＝
2.3Hz，1H)，10.08(br.s.，1H)。
[0397] 实施例14
[0398] a)丙烷-2-磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺
[0399]
[0400] 于0℃，向5-溴-3-吡啶甲胺(CAS# 135124-70-8，200mg，0.77mmol)的DMF(8mL)溶液中依次加入氢化钠(60％油分散液，150mg，3.8mmol)和异丙基磺酰氯(0.13mL，1.16mmol)，将反应物搅拌30分钟，然后用盐水和二氯甲烷稀释，加入乙酸调节水层的pH至约7，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到丙烷-2-磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-酰胺，不需要进一步纯化；MS：(ES+)m/+
z292.9(M+H)。
z292.9(M+H)。
[0401] b)丙烷-2-磺酸[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺
[0402]
[0403] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z359.1303(M+H)+；1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J ＝ 6.8Hz，6H)，3.12-3.21(m，1H)，3.31(s，3H)，
3.65(s，2H)，4.28(s，2H)，7.13(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.67(s，1H)，8.01(t，J ＝
2.2Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(d，J＝2.3Hz，1H)。
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(d，J ＝ 6.8Hz，6H)，3.12-3.21(m，1H)，3.31(s，3H)，
3.65(s，2H)，4.28(s，2H)，7.13(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.67(s，1H)，8.01(t，J ＝
2.2Hz，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(d，J＝2.3Hz，1H)。
[0404] 实施例15
[0405] a)1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-3-异丙基-脲
[0406]
[0407] 于室温，向盐酸5-溴-3-吡啶甲胺(CAS# 135124-70-8，176mg，0.65mmol)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中依次加入二异丙基乙基胺(0.550mL，3.27mmol)和异氰酸异丙酯(CAS# 1795-48-8，0.13mL，1.3mmol)，然后将反应物加热至80℃并搅拌15分钟，再将反应物冷却至室温，用甲醇骤冷，再搅拌15分钟，真空浓缩产生的溶液至近干，用二氯甲烷和盐水稀释，分离各层，水层再萃取两次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-3-异丙基-脲，不需要进一步纯化；MS：(ES+)m/z +
271.9(M+H).
271.9(M+H).
[0408] b)1-异丙基-3-[5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-基甲基]-脲
[0409]+
[0410] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z339.1825(M+H) ；1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，J ＝ 6.6Hz，6H)，3.16(s，3H)，3.63(s，2H)，
3.65-3.72(m，1H)，4.19-4.33(m，2H)，5.84(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.29(t，J ＝ 6.3Hz，1H)，
7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.70(m，2H)，7.87(t，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，J ＝ 6.6Hz，6H)，3.16(s，3H)，3.63(s，2H)，
3.65-3.72(m，1H)，4.19-4.33(m，2H)，5.84(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.29(t，J ＝ 6.3Hz，1H)，
7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50-7.70(m，2H)，7.87(t，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，
1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)
[0411] 实施例16
[0412] a)2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇
[0413]
[0414] 于-78℃，向5-溴-烟酰氯(900mg，4.1mmol)的THF(18mL)溶液中加入3.0M的甲基溴化镁的乙醚(5.44mL，16.3mmol)溶液，将反应物搅拌20分钟，然后用饱和的氯化铵水溶液骤冷，使反应物温热至室温，用盐水和乙酸乙酯稀释，分离各层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-100％)，得到2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇；MS：(ES+)m/+z216.0(M+H)。
[0415] b)5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮[0416]
[0417] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ESI)m/z283.1445(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) ppm 1.50(s，6H)，3.16(s，3H)，3.63(s，2H)，5.27(s，1H)，
7.10(d，J＝8.59Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.04(t，J＝2.15Hz，1H)，8.63(d，J＝2.02Hz，
1H)，8.69(d，J＝2.15Hz，1H)。
7.10(d，J＝8.59Hz，1H)，7.62-7.68(m，2H)，8.04(t，J＝2.15Hz，1H)，8.63(d，J＝2.02Hz，
1H)，8.69(d，J＝2.15Hz，1H)。
[0418] 实施例17
[0419] a)3-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶
[0420]
[0421] 于-20℃，向根据实施例16a所述制备的2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇(120mg，0.55mmol)的THF(3mL)溶液中依次加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液，1.45mL，0.72mmol)和碘甲烷(0.042mL，0.67mmol)，将反应物温热至室温并搅拌30分钟，将反应物用氢氧化铵骤冷，用盐水和二氯甲烷稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-100％)，得到3-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶；MS：(ES+)+
m/z 230.2(M+H)。
m/z 230.2(M+H)。
[0422] b)5-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0423]
[0424] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z297.1601(M+H)+；1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(s，6H)，3.06(s，3H)，3.17(s，3H)，3.64(s，2H)，
7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62-7.75(m，2H)，7.94(t，J＝2.3Hz，1H)，8.56(d，J＝2.37Hz，
1H)，8.75(d，J＝2.3Hz，1H)。
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(s，6H)，3.06(s，3H)，3.17(s，3H)，3.64(s，2H)，
7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62-7.75(m，2H)，7.94(t，J＝2.3Hz，1H)，8.56(d，J＝2.37Hz，
1H)，8.75(d，J＝2.3Hz，1H)。
[0425] 实施例18
[0426] a)3-溴-5-异丙烯基-吡啶
[0427]
[0428] 于0℃，向根据实施例16a所述制备的2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇(200mg，0.93mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中依次加入二异丙基乙基胺(0.63mL，3.7mmol)和甲磺酰氯(0.14mL，1.85mmol)，于室温放置反应物5分钟，再搅拌半小时。将反应物用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用盐水和乙酸乙酯稀释，分离各层，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-50％)，得到3-溴-5-异丙烯基-吡啶；MS：(ES+)m/z198.0(M+H)+。
[0429] b)5-(5-异丙烯基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0430]
[0431] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z265.1339(M+H)+。
[0432] c)5-(5-异丙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0433]
[0434] 向5-(5-异丙烯基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(26.5mg，0.10mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入10％钯炭(55mg，0.1mmol)，排空反应混合物中空气，通过气囊将反应物置于氢气环境中，将反应物搅拌15分钟，然后通过 垫过滤，浓缩滤液，得到的残留物经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯-庚烷，10-100％)，得到5-(5-异+
丙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ES+)m/z 267.1500(M+H) ；
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，J ＝ 7.0Hz，6H)，2.95-3.06(m，1H)，3.16(s，3H)，
3.63(s，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59-7.71(m，2H)，7.88(t，J＝2.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67(d，J＝2.2Hz，1H)。
丙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ES+)m/z 267.1500(M+H) ；
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(d，J ＝ 7.0Hz，6H)，2.95-3.06(m，1H)，3.16(s，3H)，
3.63(s，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，7.59-7.71(m，2H)，7.88(t，J＝2.1Hz，1H)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67(d，J＝2.2Hz，1H)。
[0435] 实施例19
[0436] a)5-溴-4-甲基-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺
[0437]
[0438] 于-78℃，向5-溴-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺(CAS # 896160-99-9，100mg，0.377mmol)的THF(3.8mL)溶液中加入二异丙基氨化锂(0.5M的THF溶液，0.85mL，
0.42mmol)，将反应物搅拌15分钟，此时加入碘甲烷(0.030mL，0.48mmol)，将反应物再搅拌15分钟，用饱和的氯化铵水溶液骤冷，接着用水、二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应物，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经半制备反相HPLC纯化(20-90％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到+
5-溴-4-甲基-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺；MS：(ES+)m/z 279.0(M+H)。
0.42mmol)，将反应物搅拌15分钟，此时加入碘甲烷(0.030mL，0.48mmol)，将反应物再搅拌15分钟，用饱和的氯化铵水溶液骤冷，接着用水、二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应物，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经半制备反相HPLC纯化(20-90％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到+
5-溴-4-甲基-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺；MS：(ES+)m/z 279.0(M+H)。
[0439] b)4-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡啶-3-磺酸二甲基酰胺
[0440]
[0441] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z346.1224(M+H)+；1
H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.57(s，3H)，2.96(s，6H)，3.28(s，3H)，3.61(s，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.25(m，2H)，8.59(s，1H)，8.96(s，1H)。
H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.57(s，3H)，2.96(s，6H)，3.28(s，3H)，3.61(s，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12-7.25(m，2H)，8.59(s，1H)，8.96(s，1H)。
[0442] 实施例20
[0443] a)(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基-甲醇
[0444]
[0445] 于-78℃，向3-溴-5-吡啶甲醛(651mg，3.50mmol)的THF(20ml)溶液中加入环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液，7.49ml，3.74mmol)，10分钟后，再加入环丙基溴化镁(0.5M的THF溶液，3.0mL，1.5mmol)，再搅拌5分钟后，用饱和的氯化铵水溶液骤冷反应物，得到的混合物用二氯甲烷和水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-7％)，得到(5-溴-吡啶-3-基)-环丙基-甲醇；MS：(ES+)m/z 228.2(M+H)+。
[0446] b)(R)-和(S)-5-[5-(环丙基-羟基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0447]
[0448] 以与实施例4所述类似的方式制备上述化合物；HRMS：(ES+)m/z296.1452(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.43-0.61(m，2H)，0.62-0.82(m，2H)，1.19-1.35(m，1H)，
2.05-2.16(m，1H)，3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，4.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(br.s.，1H)，8.63(d，J＝1.8Hz，1H)。
2.05-2.16(m，1H)，3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，4.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，
1H)，7.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(br.s.，1H)，8.63(d，J＝1.8Hz，1H)。
[0449] 采用ChiralPak AS-H柱，通过手性HPLC，以1∶1乙醇-庚烷作为流动相，拆分标题化合物的对映异构体，得到(R)-或者(S)-5-[5-(环丙基-羟基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝11.5min)和(R)-或者(S)-5-[5-(环
丙基-羟基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝13.8min)。
丙基-羟基-甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝13.8min)。
[0450] 实施例20c
[0451] (R)-和(S)-5-[5-(1-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮[0452]
[0453] 以与实施例20所述类似的方式制备上述化合物；
[0454] HRMS：(ES+)m/z 283.1446(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.00(t，J ＝7.45Hz，3H)，1.81-1.96(m，2H)，2.05(br.s.，1H)，3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，4.78(t，J ＝
6.57Hz，1H)，6.94(d，J＝8.08Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.54(d，J＝8.08Hz，1H)，7.93(t，J＝
2.02Hz，1H)，8.55(d，J＝2.02Hz，1H)，8.74(d，J＝2.27Hz，1H)。
6.57Hz，1H)，6.94(d，J＝8.08Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.54(d，J＝8.08Hz，1H)，7.93(t，J＝
2.02Hz，1H)，8.55(d，J＝2.02Hz，1H)，8.74(d，J＝2.27Hz，1H)。
[0455] 采用ChiralPak AS-H柱，通过手性HPLC，以1∶1乙醇-庚烷作为流动相，拆分标题化合物的对映异构体，得到(R)-或者(S)-5-[5-(1-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝25.8min)和(R)-或者(S)-5-[5-(1-羟基-丙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝31.2min)。
[0456] 实施例20d
[0457] (R)-和(S)-5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮[0458]
[0459] 以与实施例20所述类似的方式制备上述化合物；+ 1
[0460] HRMS：(ES+)m/z 269.1288(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.61(d，J ＝6.57Hz，3H)，2.13(br.s.，1H)，3.29(br.s.，3H)，3.63(s，2H)，5.09(q，1H)，6.95(d，J＝ 7.96Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.54(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.60(br.s.，1H)，
8.74(br.s.，1H)。
8.74(br.s.，1H)。
[0461] 采用ChiralPak IA柱，于150bar压力下，用1∶3甲醇-超临界CO2作为流动相，经手性超临界流体色谱(SFC)拆分标题化合物的对映异构体，得到(R)-或者(S)-5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝6.7min)和(R)-或者(S)-5-[5-(1-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
(tr＝10.6min)。
(tr＝10.6min)。
[0462] 实施例21
[0463] 5-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0464]
[0465] 向根据实施例3a所述制备的1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.0g，3.66mmol)中加入3，5-二溴吡啶(2.6g，11mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(10.0mL)和2M碳酸钠水溶液(4.00mL，8.0mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(2.0g，0.220mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤。滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，
0-3.55％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)+ 1
m/z 303.0133(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.27(s，3H)，3.62(s，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(t，J＝1.9Hz，1H)，8.64(d，J＝
2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)。
0-3.55％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)+ 1
m/z 303.0133(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.27(s，3H)，3.62(s，2H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，8.01(t，J＝1.9Hz，1H)，8.64(d，J＝
2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)。
[0466] 实施例22
[0467] 5-(5-环丙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0468]
[0469] 向根据实施例21所述制备的5-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，0.330mmol)加入三氟硼酸环丙基钾酯盐(50mg，0.35mmol)、THF(2mL)、水(0.66mL)和磷酸三钾(245mg，1.155mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，然后加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS# 72287-26-4
13.5mg，0.016mmol)，密封反应瓶，于125℃微波照射加热85分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-100％)，得到5-(5-环丙基-吡啶-3-基)-1-甲+ 1
基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z265.1345(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm
0.72-0.89(m，2H)，1.03-1.19(m，2H)，1.85-2.11(m，1H)，3.27(s，3H)，3.61(s，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.61(m，3H)，8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)。
13.5mg，0.016mmol)，密封反应瓶，于125℃微波照射加热85分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-100％)，得到5-(5-环丙基-吡啶-3-基)-1-甲+ 1
基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z265.1345(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm
0.72-0.89(m，2H)，1.03-1.19(m，2H)，1.85-2.11(m，1H)，3.27(s，3H)，3.61(s，2H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.61(m，3H)，8.38(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60(d，J＝2.0Hz，1H)。
[0470] 实施例23
[0471] 5-[3，3′]联吡啶-5-基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0472]
[0473] 向根据实施例21所述制备的5-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，0.330mmol)加入3-吡啶硼酸(52.7mg，0.429mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和2M碳酸钠水溶液(0.429mL，0.858mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(150mg，0.016mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热
2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，1-8％)，得到5-[3，
3′]联吡啶-5-基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 302.1301(M+H)+；
1
H NMR(400MHz，CDCl3) ppm3.29(s，3H)，3.64(s，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.92-7.99(m，1H)，8.02(t，J＝2.1Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，
1H)。
2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，1-8％)，得到5-[3，
3′]联吡啶-5-基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 302.1301(M+H)+；
1
H NMR(400MHz，CDCl3) ppm3.29(s，3H)，3.64(s，2H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.5，4.9Hz，1H)，7.53-7.62(m，2H)，7.92-7.99(m，1H)，8.02(t，J＝2.1Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.81(d，J＝2.3Hz，1H)，8.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，
1H)。
[0474] 实施例24
[0475] 1-乙基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0476]
[0477] 向5-溴-1-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(CAS# 41192-37-4，100mg，0.42mmol)中加入3-吡啶硼酸(CAS# 1692-25-7，50.2mg，0.41mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)和2M碳酸钠水溶液(0.410mL，0.82mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入四(三苯膦)钯(0)(12mg，0.026mmol)]。密封反应瓶，于100℃微波照射加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和盐水稀释并分离各层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，10-100％)，得到1-乙基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z + 1
239.1190(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.83(q，J＝7.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.3，4.8Hz，1H)，7.46-7.57(m，2H)，
7.78-7.95(m，1H)，8.58(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)。
239.1190(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，3.61(s，2H)，3.83(q，J＝7.3Hz，2H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.3，4.8Hz，1H)，7.46-7.57(m，2H)，
7.78-7.95(m，1H)，8.58(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.83(d，J＝1.8Hz，1H)。
[0478] 实施例25
[0479] 1-环丙基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0480]
[0481] 向 5- 吡 啶 -3- 基 -1，3- 二 氢 - 吲 哚 -2- 酮 (CAS# 220904-98-3，63mg，0.3mmol)中加入新制备的三环丙基-辉铋矿[(J.Am.Chem.Soc.，2007，129，44-45)，CAS#
925430-09-7，250mg，0.75mmol]、Cu(OAc)2(82mg，0.45mmol)和二氯甲烷(3ml)，通过通入氩气5min将反应混合物脱气，然后加入吡啶(0.073ml，0.9mmol)，将反应物于75℃加热1.5hr，将反应混合物冷却至室温，然后直接上样于硅胶快速柱。用乙酸乙酯-庚烷(0-100％)梯度洗脱1-环丙基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)
+ 1
m/z251.1173(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 0.88-1.01(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)，
2.60-2.76(m，1H)，3.60(s，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.49(s，1H)，7.55(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
7.81(br.s.，1H)，8.36(d，J＝7.7Hz，1H)，8.63(br.s.，1H)，8.92(br.s.，1H)。
925430-09-7，250mg，0.75mmol]、Cu(OAc)2(82mg，0.45mmol)和二氯甲烷(3ml)，通过通入氩气5min将反应混合物脱气，然后加入吡啶(0.073ml，0.9mmol)，将反应物于75℃加热1.5hr，将反应混合物冷却至室温，然后直接上样于硅胶快速柱。用乙酸乙酯-庚烷(0-100％)梯度洗脱1-环丙基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)
+ 1
m/z251.1173(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 0.88-1.01(m，2H)，1.07-1.19(m，2H)，
2.60-2.76(m，1H)，3.60(s，2H)，7.22-7.31(m，1H)，7.49(s，1H)，7.55(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
7.81(br.s.，1H)，8.36(d，J＝7.7Hz，1H)，8.63(br.s.，1H)，8.92(br.s.，1H)。
[0482] 实施例26
[0483] a)4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0484]
[0485] 依次向4-氯靛红(CAS# 6344-05-4，3.64g，20.0mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入碳酸钾(11.1g，80mmol)和碘甲烷(2.75mL，44.0mmol)，将反应物置于60℃并搅拌40分钟.然后将反应物冷却至室温，过滤并浓缩至10％的原体积，然后用二氯甲烷、水和盐水稀释反应物，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮，为橙色固体，无需进一步纯化。然后用水合肼(14.8mL，475mmol)处理4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.55g，7.92mmol)，将反应物置于70℃，用20分钟加热至130℃，于130℃反应物搅拌45分钟，此时于室温放置反应物，加入冰冷却。一旦反应物冷却至室温，将其用二氯甲烷和水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷0-2％)，得到4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；+
MS：(ES+)m/z 182.0(M+H)。
MS：(ES+)m/z 182.0(M+H)。
[0486] b)5-溴-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0487]
[0488] 将水(25mL)加至4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.25g，6.9mmol)中，将混合物放置于68℃，在另外的烧瓶中，将溴化钾(1.64g，13.8mmol)在水(25mL)中用溴(0.35mL，6.9mmol)处理，用约20分钟将得到的橙色溶液滴加至4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮混合物中，于68℃再搅拌得到的不均相混合物5分钟，随后冷却至室温。然后用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应物，然后再用饱和的硫代硫酸钠水溶液稀释溶液，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物预吸附到硅胶上，经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯-庚烷15-50％)，得到5-溴-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z259.9(M+H)+。
[0489] c)4-氯-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0490]
[0491] 向5-溴-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(78mg，0.3mmol)中加入3-吡啶硼酸(CAS# 1692-25-7，50.2mg，0.41mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2.5mL)和2M碳酸钠水溶液(0.410mL，0.82mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.09mmol/g载荷，(167mg，0.015mmol)]。密封反应瓶，于100℃微波照射加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和饱和的碳酸钠水溶液稀释，分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，40-100％)，得到4-氯-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；+ 1
HRMS：(ESI)m/z 259.0636(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.27(s，3H)，3.62(s，2H)，
6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，
1H)，8.64(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.69(d，J＝2.3Hz，1H)。
HRMS：(ESI)m/z 259.0636(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.27(s，3H)，3.62(s，2H)，
6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.48(m，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，
1H)，8.64(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，8.69(d，J＝2.3Hz，1H)。
[0492] 实施例27
[0493] a)4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0494]
[0495] 向根据实施例26b所述制备的5-溴-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(521mg，2.00mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入双戊酰二硼(559mg，2.2mmol)和乙酸钾(589mg，6.0mmol)，接着加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS# 72287-26-4，65mg，0.08mmol)。通过向溶液中鼓入氩气3分钟将反应混合物脱气，将反应物于80℃加热20hr，将反应物倾至冰-水中，用乙醚萃取三次，合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-2％)，得到4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环+
戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 308.2(M+H)。
戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 308.2(M+H)。
[0496] b)4-氯-5-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0497]
[0498] 向4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(95mg，0.31mmol)中加入3-溴-5-乙氧基-吡啶(CAS# 17117-17-8，69mg，0.34mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.390mL，0.77mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(140mg，0.015mmol)]。密封反应瓶，于115℃微波照射加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-3％)，得到4-氯-5-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
+ 1
HRMS：(ESI)m/z303.0901(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(t，J ＝ 6.9Hz，3H)，
3.26(s，3H)，3.61(s，2H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.33(m，
2H)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝2.8Hz，1H)。
+ 1
HRMS：(ESI)m/z303.0901(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(t，J ＝ 6.9Hz，3H)，
3.26(s，3H)，3.61(s，2H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28-7.33(m，
2H)，8.26(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝2.8Hz，1H)。
[0499] 实施例28
[0500] 5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0501]
[0502] 向根据实施例27a所述制备的4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(525mg，1.71mmol)中加入3，5-二溴吡啶(CAS# 625-92-3，1.2g，5.1mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(5.0mL)和2M碳酸钠水溶液(2.05mL，4.1mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(0.93g，0.10mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热3.5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-3.55％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氯-1-甲+ 1基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z336.9753(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm
3.27(s，3H)，3.62(s，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95-8.04(m，
1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)。
3.27(s，3H)，3.62(s，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95-8.04(m，
1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.70(d，J＝2.3Hz，1H)。
[0503] 实施例29
[0504] 5-(5-氨基-吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0505]
[0506] 向根据实施例27a所述制备的4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(85mg，0.276mmol)中加入3-氨基-5-溴吡啶(CAS# 13535-01-8，53mg，0.304mmol)、磷酸三钾(147mg，0.691mmol)和DMF(2.5mL)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(126mg，0.014mmol)]。密封反应瓶，于115℃微波照射加热75分钟，然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-5％)，得到5-(5-氨基-吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1，3-二
+ 1
氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z274.0742(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.26(s，
3H)，3.60(s，2H)，3.88(br.s.，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(br.s.，1H)，7.29(d，J＝
8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(br.s.，1H)。
+ 1
氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z274.0742(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.26(s，
3H)，3.60(s，2H)，3.88(br.s.，2H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(br.s.，1H)，7.29(d，J＝
8.1Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15(br.s.，1H)。
[0507] 实施例30
[0508] a)3-溴-5-乙烯基-吡啶
[0509]
[0510] 于78℃向甲基三苯基溴化膦(2.97g，8.33mmol)的THF(45mL)溶液中加入n-丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.7mL，6.75mmol)，于-78℃将产生的黄色反应混合物搅拌30min。在另外的烧瓶中，将THF(9mL)加至5-溴烟醛(CAS# 113118-81-3，837mg，4.5mmol)，通过导管将得到的5-溴烟醛溶液转移至膦叶立德(ylide)混合物中，随后用2mL THF洗涤，用
120分钟使将反应物温热至室温，然后再搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯稀释，分离各层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，浓缩有机层至近干，用乙酸乙酯和1M硫酸氢钠稀释得到的残留物，分离各层，用1M硫酸氢钠再萃取有机层两次，合并水层，用二氯甲烷稀释，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液和固体碳酸钠中和，分离各层，再用二氯甲烷萃取碱性水层三次，合并二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-16％)，得到3-溴-4-乙烯基-吡+
啶；MS：(ES+)m/z 183.9(M+H)
120分钟使将反应物温热至室温，然后再搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯稀释，分离各层，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，浓缩有机层至近干，用乙酸乙酯和1M硫酸氢钠稀释得到的残留物，分离各层，用1M硫酸氢钠再萃取有机层两次，合并水层，用二氯甲烷稀释，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液和固体碳酸钠中和，分离各层，再用二氯甲烷萃取碱性水层三次，合并二氯甲烷层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-16％)，得到3-溴-4-乙烯基-吡+
啶；MS：(ES+)m/z 183.9(M+H)
[0511] b)4-氯-1-甲基-5-(5-乙烯基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0512]
[0513] 以与实施例27所述类似的方式制备上述化合物；MS：(ES+)m/z285.0(M+H)+[0514] c)4-氯-5-(5-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0515]
[0516] 向4-氯-1-甲基-5-(5-乙烯基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(70mg，0.246mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入10％钯炭(39mg，0.037mmol)，排空反应混合物中空气，通过气囊将反应物置于氢气环境中，将反应物搅拌25分钟。然后将反应混合物通过垫过滤，然后浓缩滤液至干。经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲
烷，0-5％)，得到4-氯-5-(5-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。HRMS：
(ESI)m/z 287.0946(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 1.33(t，J＝7.6Hz，3H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.61(s，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.68(s，1H)，8.45-8.57(m，2H)。
烷，0-5％)，得到4-氯-5-(5-乙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。HRMS：
(ESI)m/z 287.0946(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 1.33(t，J＝7.6Hz，3H)，2.76(q，J＝7.6Hz，2H)，3.27(s，3H)，3.61(s，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.68(s，1H)，8.45-8.57(m，2H)。
[0517] 实施例31
[0518] 4-氯-5-(5-环丙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0519]
[0520] 向根据实施例28所述制备的5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(85mg，0.25mmol)中加入环丙基三氟硼酸钾(41mg，0.38mmol)、THF(2mL)、水(0.66mL)和磷酸三钾(187mg，0.88mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，然后加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS# 72287-26-4
10.3mg，0.013mmol)。密封反应瓶，于125℃微波照射加热4h，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，通过 垫过滤并浓缩。经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-100％)，得到4-氯-5-(5-环丙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲+ 1
哚 -2- 酮；HRMS：(ESI)m/z 299.0955(M+H) ；HNMR(400MHz，CDCl3) ppm 0.78-0.82(m，
2H)，1.01-1.18(m，2H)，1.94-2.04(m，1H)，3.26(s，3H)，3.61(s，2H)，6.83(d，J ＝ 7.8Hz，
1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.44(br.s.，1H)，8.36-8.54(m，2H)。
10.3mg，0.013mmol)。密封反应瓶，于125℃微波照射加热4h，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，通过 垫过滤并浓缩。经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-100％)，得到4-氯-5-(5-环丙基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲+ 1
哚 -2- 酮；HRMS：(ESI)m/z 299.0955(M+H) ；HNMR(400MHz，CDCl3) ppm 0.78-0.82(m，
2H)，1.01-1.18(m，2H)，1.94-2.04(m，1H)，3.26(s，3H)，3.61(s，2H)，6.83(d，J ＝ 7.8Hz，
1H)，7.26-7.31(m，1H)，7.44(br.s.，1H)，8.36-8.54(m，2H)。
[0521] 实施例32
[0522] 5-[3，3′]联吡啶-5-基-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0523]
[0524] 向根据实施例28所述制备的5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-氯-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，0.30mmol)中加入3-吡啶 硼酸(CAS# 1692-25-7，47.3mg，
0.385mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和2M碳酸钠水溶液(0.385mL，0.770mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(135mg，0.015mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，1-8％)，得到5-[3，3′]联吡啶-5-基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 336.0905(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) ppm 3.18(s，3H)，3.68(s，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，8.20(t，J＝2.1Hz，1H)，8.21-8.27(m，1H)，8.65(dd，J＝
4.7，1.6Hz，1H)，8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.97(d，J＝2.1Hz，1H)，9.03(d，J＝2.4Hz，1H)。
0.385mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和2M碳酸钠水溶液(0.385mL，0.770mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(135mg，0.015mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，1-8％)，得到5-[3，3′]联吡啶-5-基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 336.0905(M+H)+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6) ppm 3.18(s，3H)，3.68(s，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，8.20(t，J＝2.1Hz，1H)，8.21-8.27(m，1H)，8.65(dd，J＝
4.7，1.6Hz，1H)，8.68(d，J＝2.0Hz，1H)，8.97(d，J＝2.1Hz，1H)，9.03(d，J＝2.4Hz，1H)。
[0525] 实施例33
[0526] a)1，4-二甲基-1H-吲哚
[0527]
[0528] 于0℃，向4-甲基-1H-吲哚(CAS# 16096-32-5，2.82mL，22.9mmol)的THF(100mL)溶液中加入氢化钠(60％的油分散液，1.37g，34.3mmol)，于0℃搅拌反应物15分钟，然后温热至室温60分钟，然后将反应混合物再冷却至0℃，加入碘甲烷(1.86mL，29.7mmol)，再将反应物置于室温，搅拌45分钟，将反应物用饱和氯化铵水溶液骤冷，浓缩至约1半的原体积。混合物用水和二氯甲烷稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚1
烷0-30％)，得到1，4-二甲基-1H-吲哚；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.57(s，3H)，
3.80(s，3H)，6.51(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，6.93(d，J ＝ 6.7Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，
7.13-7.21(m，2H)。
烷0-30％)，得到1，4-二甲基-1H-吲哚；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.57(s，3H)，
3.80(s，3H)，6.51(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，6.93(d，J ＝ 6.7Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，
7.13-7.21(m，2H)。
[0529] b)5-溴-1，4-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0530]
[0531] 向1，4-二甲基-1H-吲哚(200mg，1.38mmol)的叔丁醇(8mL)溶液中加入水(4mL)，将混合物于50℃放置。在另外的烧瓶中，依次加入溴化钾(1.6g，13.8mmol)和水(11mL)以及溴(0.36mL，6.9mmol)，接着将溴溶液(8mL)滴加至1，4-二甲基-1H-吲哚混合物中，加入完成后，使反应物的温度升高至70℃30min，将反应物冷却至室温，用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，然后再用饱和的硫代硫酸钠水溶液稀释溶液，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，用乙醚研磨产生的固体，将一半重量的固体溶于乙酸(2.5mL)中，加入锌屑(62mg，0.94mmol)，10分钟后，通过垫过滤反应混合物，用二氯甲烷稀释，将得到的溶液冷却至0℃，小心加入2N氢氧化钠水溶液和饱和的碳酸氢钠水溶液中和，分离产生的各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸1
乙酯-庚烷15-80％)，得到5-溴-1，4-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.32(s，3H)，3.19(s，3H)，3.47(s，2H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝
8.1Hz，1H)。
乙酯-庚烷15-80％)，得到5-溴-1，4-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.32(s，3H)，3.19(s，3H)，3.47(s，2H)，6.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝
8.1Hz，1H)。
[0532] c)1，4-二甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0533]
[0534] 向1，4-二甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(85mg，0.35mmol)中加入3-吡啶硼酸(CAS# 1692-25-7，52mg，0.43mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和2M碳酸钠水溶液(0.44mL，0.89mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(161mg，0.018mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，15-100％)，得到1，4-二甲基-5-吡+ 1啶-3- 基-1，3- 二 氢 - 吲 哚-2- 酮；HRMS：(ESI)m/z239.1183(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 2.20(s，3H)，3.26(s，3H)，3.50(s，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝
7.8Hz，1H)，7.34-7.51(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，8.54-8.69(m，2H)。
7.8Hz，1H)，7.34-7.51(m，1H)，7.71-7.73(m，1H)，8.54-8.69(m，2H)。
[0535] 实施例34
[0536] a)1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0537]
[0538] 向根据实施例33b所述制备的5-溴-1，4-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(550mg，2.3mmol)的DMSO(9.5mL)溶液中加入双戊酰二硼(640mg，2.5mmol)和乙酸钾(674mg，6.9mmol)，接着加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS# 72287-26-4，94mg，0.115mmol)，通过向溶液中鼓入氩气3分钟将反应混合物脱气，然后将反应物于85℃加热14.5hr，再将反应物冷却至室温，用乙醚稀释并通过过滤，然后用水稀释滤液，分离有各层，水层再用乙醚萃取两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-5％)，得到1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环+
戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 288.3(M+H)。
戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 288.3(M+H)。
[0539] b)5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1，4-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0540]
[0541] 向1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(85mg，0.30mmol)中加入(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(CAS#37669-64-0，61mg，0.33mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.370mL，0.74mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(135mg，0.015mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经硅胶快速色谱部分纯化(乙醇-二氯甲烷，0-7.5％)，经反相HPLC进行进一步纯化(10-40％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1，4-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/+ 1
z 269.1288(M+H) ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.14(s，3H)，3.15(s，3H)，3.56(s，2H)，
4.60(s，2H)，5.35(br.s.，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(t，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)。
z 269.1288(M+H) ；H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.14(s，3H)，3.15(s，3H)，3.56(s，2H)，
4.60(s，2H)，5.35(br.s.，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.65(t，J＝2.1Hz，1H)，8.40(d，J＝2.3Hz，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)。
[0542] 实施例35
[0543] 5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，4-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0544]
[0545] 向根据实施例34a所述制备的1，4-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(90mg，0.31mmol)中加入3，5-二溴吡啶(CAS#625-92-3，223mg，0.940mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.376mL，
0.75mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(171mg，
0.019mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-65％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，4-二+ 1
甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 317.0289(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.20(s，3H)，3.26(s，3H)，3.50(s，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.82(t，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，8.68(d，J＝2.1Hz，1H)。
0.75mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(171mg，
0.019mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-65％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-1，4-二+ 1
甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 317.0289(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.20(s，3H)，3.26(s，3H)，3.50(s，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.82(t，J＝2.0Hz，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，8.68(d，J＝2.1Hz，1H)。
[0546] 实施例36
[0547] a)4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
[0548]
[0549] 于0℃，向4-甲氧基-1H-吲哚(CAS# 4837-90-5，4.0g，27.2mmol)的THF(100ml)溶液中加入氢化钠(60％的油分散液，1.63g，40.08mmol)，于0℃将反应物搅拌15分钟，然后置于室温，1h后，将反应物再冷却至0℃，加入碘甲烷(2.209ml，35.3mmol)，再将反应物置于室温，搅拌45分钟，将反应物用饱和氯化铵水溶液稀释并浓缩至原体积的一半。接着，用水和二氯甲烷稀释反应混合物并分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷+0-30％)，得到4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚；MS：(ES+)m/z 162.0(M+H)。
[0550] b)4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0551]
[0552] 向 溴 化 钾 (3986mg，33.5mmol)的 水 (26.5ml)溶 液 中 加 入 溴 (0.863ml，16.75mmol)。在含有4-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚(900mg，5.58mmol)的另外的烧瓶中加入t-丁醇(20.00ml)和水(20.0ml)。向该烧瓶中滴加22.5mL溴溶液。搅拌混合物约30分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用饱和的硫代硫酸钠水溶液骤冷，然后将反应物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残留物溶于50mL EtOH和5mL AcOH中。然后加入10％钯炭(1.2g，1.13mmol)，排空反应混合物中空气，通过气囊将反应物置于氢气环境中，将反应物搅拌18小时。然后将反应混合物通过 垫过滤，浓缩滤液至约25％的原体积。将反应物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-60％)，得到4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)+
m/z 178.0(M+H)。
m/z 178.0(M+H)。
[0553] c)5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0554]
[0555] 向4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(440mg，2.483mmol)的氯仿(25ml)溶液中加入甲醇(25.00ml)。将反应物置于-10℃，用30min的间隔分三份加入N-溴琥珀酰亚胺(442mg，2.483mmol)，然后搅拌反应物10分钟，然后用二氯甲烷、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的硫代硫酸钠水溶液稀释反应物，分离各层，水层用二氯甲烷再萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩.经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-60％)，得到5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/+z255.8(M+H)。
[0556] d)4-甲氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮.
[0557]
[0558] 向5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(105mg，0.410mmol)中加入3-吡啶硼酸(CAS# 1692-25-7，60.5mg，0.492mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和2M碳酸钠水溶液(0.513ml，1.025mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，
0.11mmol/g loading，(186mg，0.021mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2.25小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，20-100％)，得到4-甲+
氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 255.1136(M+H) ；
1
H NMR(400MHz，CD2Cl2) ppm3.20(s，3H)，3.66(s，2H)，3.72(s，3H)，6.68(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.79-7.96(m，1H)，8.52(d，J＝
4.0Hz，1H)，8.71(s，1H)。
0.11mmol/g loading，(186mg，0.021mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2.25小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，20-100％)，得到4-甲+
氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 255.1136(M+H) ；
1
H NMR(400MHz，CD2Cl2) ppm3.20(s，3H)，3.66(s，2H)，3.72(s，3H)，6.68(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.79-7.96(m，1H)，8.52(d，J＝
4.0Hz，1H)，8.71(s，1H)。
[0559] 实施例37
[0560] a)4-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0561]
[0562] 向根据实施例36c制备的5-溴-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(480mg，1.87mmol)的DMSO(8.5mL)溶液加入双戊酰二硼(524mg，2.06mmol)和乙酸钾(552mg，6.62mmol)，接着加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS# 72287-26-4，77mg，0.094mmol)。通过向溶液中鼓入氩气3分钟将反应混合物脱气，然后将反应物于85℃加热14.5hr。然后将反应物冷却至室温，用乙醚稀释并通过过滤，然后用水稀释滤液，分离各层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机萃取物，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水酸镁干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-15％)，得到4-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，+
3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 304.0(M+H)。
3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 304.0(M+H)。
[0563] b)5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0564]
[0565] 向4-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.264mmol)中加入3，5-二溴吡啶(CAS# 625-92-3，188mg，
0.792mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.320mL，0.63mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(144mg，0.016mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，10-75％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二+ 1
氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z333.0246(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.24(s，
3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，4.71(s，2H)，6.84(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.34(d，J ＝ 8.1Hz，
1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)[0566] 实施例38
0.792mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.320mL，0.63mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(144mg，0.016mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，10-75％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二+ 1
氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z333.0246(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.24(s，
3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，4.71(s，2H)，6.84(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.34(d，J ＝ 8.1Hz，
1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(d，J＝2.0Hz，1H)[0566] 实施例38
[0567] 5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0568]
[0569] 向根据实施例37a所述制备的4-甲氧基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.264mmol)中加入(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(CAS# 37669-64-0，55mg，0.29mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.330mL，0.66mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，
0.11mmol/g载荷，(120mg，0.013mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经硅胶快速色谱部分纯化(乙醇-二氯甲烷，0-10％)，经反相HPLC进行进一步纯化(7-40％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-4-甲+ 1
氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 285.1240(M+H) ；H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.24(s，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，4.71(s，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.34(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.94(d，J ＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，8.55(d，J ＝
2.0Hz，1H)
0.11mmol/g载荷，(120mg，0.013mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经硅胶快速色谱部分纯化(乙醇-二氯甲烷，0-10％)，经反相HPLC进行进一步纯化(7-40％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-4-甲+ 1
氧基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 285.1240(M+H) ；H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.24(s，3H)，3.75(s，3H)，3.78(s，2H)，4.71(s，2H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.34(d，J＝ 8.1Hz，1H)，7.94(d，J ＝2.0Hz，1H)，8.45(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，8.55(d，J ＝
2.0Hz，1H)
[0570] 实施例39
[0571] a)6-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0572]
[0573] 向6-溴靛红(CAS# 6326-79-0，4.52g，20.0mmol)的乙腈(150mL)溶液中加入碳酸钾(11.1g，80mmol)，随后加入碘甲烷(2.75mL，44.0mmol)，将反应物置于60℃并搅拌40分钟，然后将反应物冷却至室温，过滤并浓缩至10％的原体积。然后将反应物用二氯甲烷、水和盐水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取物，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，得到6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮，为橙色固体，不需要进一步纯化。然后将6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(10g，42mmol)用水合肼(70mL，225mmol)处理。
将反应物加热至130℃并搅拌80分钟，此时将反应物于室温下放置，加入冰冷却，一旦反应物冷却至室温，将其用二氯甲烷和水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲+
烷0-2％)，得到6-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z225.9(M+H)。
将反应物加热至130℃并搅拌80分钟，此时将反应物于室温下放置，加入冰冷却，一旦反应物冷却至室温，将其用二氯甲烷和水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲+
烷0-2％)，得到6-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z225.9(M+H)。
[0574] b)1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
[0575]
[0576] 向6-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(226mg，1.0mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入氰化锌(117mg，1.0mmol)，然后将反应混合物脱气并置于氩气环境中，加入四(三苯膦)钯(0)(115mg，0.1mmol)，然后将反应物置于95℃100分钟，此时将其冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷+0-4％)，得到1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；MS：(ES+)m/z 173.0(M+H)。
[0577] c)5-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
[0578]
[0579] 将水(9mL)加至1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(110mg 0.64mmol)中，于70℃放置得到的混合物。在另外的烧瓶中，将溴化钾(462g，0.26mmol)在水(12mL)中用溴(0.100mL，1.94mmol)处理。用约20分钟将6.0mL橙色溴溶液滴加至水和1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈混合物中。于70℃搅拌产生的不均相混合物5分钟，然后冷却至室温。然后用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应物，然后再用饱和的硫代硫酸钠水溶液稀释溶液，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷0-3.5％)，得到5-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；MS：(ES+)m/z +
250.9(M+H)。
250.9(M+H)。
[0580] d)1-甲基-2-氧代-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈
[0581]
[0582] 向5-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈(58mg，0.23mmol)中加入3-吡啶硼酸(CAS# 1692-25-7，28mg，0.23mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.230mL，0.46mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.09mmol/g载荷，(105mg，0.009mmol)]。密封反应瓶，于100℃微波照射加热1.75小时。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-6％)，得到1-甲基-2-氧代-5-吡1
啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；HRMS：(ESI)m/z 248.0838(M-H)-；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.30(s，2H)，3.68(s，2H)，7.19(s，1H)，7.42(s，1H)，7.49-7.58(m，1H)，
8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.1Hz，1H)，8.77(d，J＝1.8Hz，1H)。
啶-3-基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲腈；HRMS：(ESI)m/z 248.0838(M-H)-；H NMR(400MHz，CDCl3) ppm 3.30(s，2H)，3.68(s，2H)，7.19(s，1H)，7.42(s，1H)，7.49-7.58(m，1H)，
8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.1Hz，1H)，8.77(d，J＝1.8Hz，1H)。
[0583] 实施例40
[0584] a)4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
[0585]
[0586] 向以与实施例39a所述类似的方式制备的4-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(CAS# 884855-67-8，1.80g，7.5mmol)的THF(24mL)溶液中加入水(8mL)、磷酸三钾(5.57g，26.3mmol)和环丙基三氟硼酸钾(1.501g，10.50mmol)，将反应混合物脱气并置于氮气环境中，然后加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS#
72287-26-4 184mg，0.225mmol，密封反应瓶，于130℃微波照射加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和盐水稀释，然后通过 垫过滤，分离滤液层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-100％)，得到4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮；
+
MS：(ES+)m/z 202.4(M+H)。
72287-26-4 184mg，0.225mmol，密封反应瓶，于130℃微波照射加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯和盐水稀释，然后通过 垫过滤，分离滤液层，水层用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-100％)，得到4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮；
+
MS：(ES+)m/z 202.4(M+H)。
[0587] b)4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0588]
[0589] 用水合肼(7.0mL，225mmol)处理4-环丙基-1-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.0g，4.2mmol，将反应物加热至130℃并搅拌4小时，此时反应温度升高至150℃1.5小时。然后将反应物置于室温，加入冰冷却。一旦反应物冷却至室温后，将其用二氯甲烷和水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-60％)，得到4-环丙基-1-甲基-1，3-二+
氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 188.4(M+H).
氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 188.4(M+H).
[0590] c)5-溴-4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0591]
[0592] 将水(14mL)加至4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.74g，3.94mmol)中，得到的混合物置于70℃，在另外的烧瓶中，将溴化钾(1.03g，8.7mmol)在水(14mL)中用溴(0.225mL，4.3mmol)处理，用约10分钟将得到的橙色溶液滴加至4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮混合物中，于70℃再搅拌得到的不均相溶液1小时，然后冷却至室温。然后用二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应物，然后再用饱和的硫代硫酸钠水溶液稀释溶液，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物预吸附到硅胶上，经硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯-庚烷0-50％)，得到5-溴-4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(E S+)m/z +266.2(M+H)。
[0593] d)4-环丙基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0594]
[0595] 向5-溴-4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(340mg，1.28mmol)的DMSO(8.mL)溶液中加入双戊酰二硼(357mg，1.41mmol)和乙酸钾(313mg，3.2mmol)，接着加入与二氯甲烷复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯代钯(II)(CAS#
72287-26-4，52mg，0.064mmol)，将反应混合物通过鼓入氮至溶液中3分钟进行脱气，于
80℃将反应物加热16hr，然后将反应物冷却至室温，用乙醚稀释并通过 过滤，然后用水稀释滤液，分离各层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-70％)，得到
4-环丙基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲+
哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 314.0(M+H)。
72287-26-4，52mg，0.064mmol)，将反应混合物通过鼓入氮至溶液中3分钟进行脱气，于
80℃将反应物加热16hr，然后将反应物冷却至室温，用乙醚稀释并通过 过滤，然后用水稀释滤液，分离各层，水层再用乙醚萃取两次，合并有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-70％)，得到
4-环丙基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲+
哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 314.0(M+H)。
[0596] e)4-环丙基-5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0597]
[0598] 向4-环丙基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.160mmol)中加入(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(CAS#
37669-64-0，36mg，0.192mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.200mL，
0.40mmol)。将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(73mg，
0.008mmol)]。密封反应瓶，于130℃微波照射加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经硅胶快速色谱部分纯化(乙醇-二氯甲烷，0-10％)，经反相HPLC进行进一步纯化(10-40％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到4-环丙基-5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 295.14485(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.17-0.25(m，
2H)，0.72-0.80(m，2H)，1.87-1.98(m，1H)，3.25(s，3H)，3.64(s，2H)，4.83(s，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，
8.61(d，J＝2.0Hz，1H)。
37669-64-0，36mg，0.192mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.0mL)和2M碳酸钠水溶液(0.200mL，
0.40mmol)。将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(73mg，
0.008mmol)]。密封反应瓶，于130℃微波照射加热1小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的残留物经硅胶快速色谱部分纯化(乙醇-二氯甲烷，0-10％)，经反相HPLC进行进一步纯化(10-40％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到4-环丙基-5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 295.14485(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.17-0.25(m，
2H)，0.72-0.80(m，2H)，1.87-1.98(m，1H)，3.25(s，3H)，3.64(s，2H)，4.83(s，2H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，
8.61(d，J＝2.0Hz，1H)。
[0599] 实施例41
[0600] 5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0601]
[0602] 向根据实施例40d所述制备的4-环丙基-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.16mmol)中加入3，5-二溴吡啶(CAS# 625-92-3，113mg，0.479mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.5mL)和2M碳酸钠水溶液(0.2mL，0.4mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(43.5mg，4.79μmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，10-75％)，得到5-(5-溴-吡啶-3-基)-4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 343.0451(M+H)+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.18-0.26(m，2H)，0.78-0.88(m，2H)，1.87-1.99(m，1H)，3.25(s，3H)，
3.64(s，2H)，6.82(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.62(d，J ＝
1.4Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)。
3.64(s，2H)，6.82(d，J ＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.62(d，J ＝
1.4Hz，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)。
[0603] 实施例42
[0604] 4-环丙基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0605] 向根据实施例40c所述制备的5-溴-4-环丙基-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(320mg，1.202mmol)中加入3-吡啶硼酸(CAS# 1692-25-7，177mg，1.443mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(7.5mL)和2M碳酸钠水溶液(1.503ml，3.01mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(328mg，0.036mmol)]。密封反应瓶，于130℃微波照射加热4小时。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，10-100％)，得到4-环丙基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：1
(ESI)m/z 265.1342(M+H)+；HNMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 0.12-0.24(m，2H)，0.68-0.78(m，
2H)，1.86-2.00(m，1H)，3.19(s，3H)，3.59(s，2H)，6.80(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.21(d，J ＝
8.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，
8.63(s，1H)。
(ESI)m/z 265.1342(M+H)+；HNMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 0.12-0.24(m，2H)，0.68-0.78(m，
2H)，1.86-2.00(m，1H)，3.19(s，3H)，3.59(s，2H)，6.80(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.21(d，J ＝
8.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.7，4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(d，J＝4.6Hz，1H)，
8.63(s，1H)。
[0606] 实施例43
[0607] a)(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇
[0608]
[0609] 于-78℃，向二异丙基胺(0.963ml，6.76mmol)在THF(45ml)中的溶液中加入n-丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.5mL，6.24mmol)，将反应混合物搅拌15分钟，此时加入3-溴-5-氯吡啶(CAS# 73583-39-8，1.0g，5.20mmol)的THF(10.0mL)溶液，随后用1.5mL THF洗涤，10分钟后，加入氯甲酸甲酯(0.443ml，5.72mmol)，将反应物搅拌20分钟，然后于-78℃用5％AcOH的MeOH溶液骤冷，用饱和的氯化铵水溶液稀释反应物并置于室温，将反应物用DCM和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并分离各层用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到的酯不经进一步纯化使用。于-78℃向氢化铝锂(109mg，2.87mmol)的THF(30ml)溶液中加入上述制备的酯(450mg，1.797mmol)的THF(7.0mL)溶液，使反应物温热至-30℃，搅拌45分钟，然后将反应物依次用0.9mL
9∶1THF/H2O溶液和2N NaOH(0.3mL)骤冷，将反应物置于rt，加入水(1.0mL)，随后加
2THF(9mL)，将反应物搅拌5分钟，然后加入硫酸镁(ca.1.0g)，通过 垫过滤产生
的混合物，浓缩滤液，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-7％)，得到
1
(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.94(s，2H)，8.52(s，1H)，
8.62(s，1H)。
9∶1THF/H2O溶液和2N NaOH(0.3mL)骤冷，将反应物置于rt，加入水(1.0mL)，随后加
2THF(9mL)，将反应物搅拌5分钟，然后加入硫酸镁(ca.1.0g)，通过 垫过滤产生
的混合物，浓缩滤液，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙醇-二氯甲烷，0-7％)，得到
1
(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.94(s，2H)，8.52(s，1H)，
8.62(s，1H)。
[0610] b)4-氯-5-(5-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮[0611]
[0612] 向根据实施例27a所述制备的4-氯-1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(80mg，0.260mmol)中加入(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-甲醇(69.4mg，0.312mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(3mL)和2M碳酸钠水溶液(0.325ml，0.650mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，0.11mmol/g载荷，(118mg，0.013mmol)]。密封反应瓶，于120℃微波照射加热2小时，然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩。产生的残留物经硅胶快速色谱半纯化(乙醇-二氯甲烷，10-100％)，产生的残留物经半制备反相HPLC纯化(10-45％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到4-氯-5-(5-氯-4-羟基甲1
基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 323.0358(M+H)+；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，4.48(d，J＝12.3Hz，1H)，4.76(d，J＝
12.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.69(s，1H)。
基-吡啶-3-基)-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/z 323.0358(M+H)+；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.28(s，3H)，3.62(s，2H)，4.48(d，J＝12.3Hz，1H)，4.76(d，J＝
12.4Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.69(s，1H)。
[0613] 实施例44
[0614] a)4-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚
[0615]
[0616] 于0℃，向4-苄氧基-1H-吲哚(CAS# 20289-26-3，10.85g，48.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油分散液，2.24g，55.9mmol)，于0℃搅拌反应物15分钟，然后将碘甲烷(3.19mL，51.0mmol)加至反应混合物中，于室温放置反应物并搅拌30分钟，然后将反应物用饱和的氯化铵水溶液骤冷，用水稀释混合物，用乙醚萃取，分离各层，然后用乙醚再萃取水层两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，得到4-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚；MS：(ES+)m/z 238.4(M+H)+。
[0617] b)4-苄氧基-5-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0618]
[0619] 向溴化钾(3.08g，25.8mmol)在水(50mL)中的溶液中加入溴(0.667，12.92mmol)，在另外的含有4-苄氧基-1-甲基-1H-吲哚(1.46g，6.15mmol)的烧瓶中加入叔丁醇(50ml)，将混合物加热至50℃至均匀，然后向溶液中加入水(50mL)，将混合物冷却至-10℃，用1小时滴加如上述制备的溴溶液，加入过程中，使温度保持在-10℃，加入完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应物，用饱和的硫代硫酸钠水溶液骤冷，然后用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩。将产生的残留物溶于乙酸(20mL)中，加入锌屑(1.58g，24.33mmol)，于室温搅拌反应物30分钟，然后用二氯甲烷稀释(100mL)反应混合物，过滤。向滤液中加入冰水，随后加入固体碳酸钠至反应混合物的pH约为8。分离产生的各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-60％)，得到4-苄氧基-5-溴-1-甲基-1，+
3-二氢-吲哚-2-酮。MS：(ES+)m/z 332.0(M+H)。
3-二氢-吲哚-2-酮。MS：(ES+)m/z 332.0(M+H)。
[0620] c)4-苄氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0621]
[0622] 向4-苄氧基-5-溴-1-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，0.301mmol)中加入3-吡啶硼酸(CAS# 1692-25-7，44.4mg，0.361mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2mL)和2M碳酸钠水溶液(0.376ml，0.753mmol)，将反应混合物脱气并置于氩气环境中，此时加入树脂结合的四(三苯膦)钯(0)，具体为聚苯乙烯三苯膦钯(0)[PS-PPh3-Pd(0)(Biotage)，
0.11mmol/g载荷，(82mg，0.0093mmol)]，密封反应瓶，于130℃微波照射加热2.5小时，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-100％)，得到4-苄氧+
基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(E SI)m/z 331.1447(M+H) ；
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.16(s，3H)，3.77(s，2H)，4.93(s，2H)，6.88(d，J＝8.08Hz，
1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.35(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，7.41(qd，1H)，
7.86(dt，J ＝ 7.83，2.02Hz，1H)，8.52(dd，J ＝ 4.80，1.77Hz，1H)，8.67(dd，J ＝ 2.27，
0.76Hz，1H)。
0.11mmol/g载荷，(82mg，0.0093mmol)]，密封反应瓶，于130℃微波照射加热2.5小时，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过玻璃棉过滤，滤液再用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并分离各层，用二氯甲烷萃取水层两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-二氯甲烷，0-100％)，得到4-苄氧+
基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(E SI)m/z 331.1447(M+H) ；
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.16(s，3H)，3.77(s，2H)，4.93(s，2H)，6.88(d，J＝8.08Hz，
1H)，7.16-7.21(m，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.35(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，7.41(qd，1H)，
7.86(dt，J ＝ 7.83，2.02Hz，1H)，8.52(dd，J ＝ 4.80，1.77Hz，1H)，8.67(dd，J ＝ 2.27，
0.76Hz，1H)。
[0623] 实施例45
[0624] a)4-羟基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0625]
[0626] 向4-苄氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.3g，0.908mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入10％钯炭(0.2g，0.28mmol)，排空反应混合物中的空气，将反应物通过气囊置于氢气环境中，将反应物搅拌1小时，然后通过 柱过滤反应混合物，用热乙醇(200ml)洗涤Celite垫。然后浓缩合并的滤液，得到4-羟基-1-甲基-5-吡+啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；MS：(ES+)m/z 241.1(M+H).
[0627] b)4-乙氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0628]
[0629] 向微波瓶中加入4-羟基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(48.1mg，0.2mmol)、甲苯(2ml)和乙醇(23.3μL，0.4mmol)，然后向瓶中加入氰基亚甲基-三-n-丁基膦(CAS# 157141-27-0，169mg，0.700mmol)，密封反应瓶，于105℃微波照射
1小时，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和盐水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-100％)，经反相HPLC进行进一步纯化(10-40％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到4-乙氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/+ 1
z 269.1289(M+H) ；H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 1.16(t，J＝6.95Hz，3H)，3.20(s，3H)，
3.60(s，2H)，3.85(q，J＝6.91Hz，2H)，6.68(d，J＝8.08Hz，1H)，7.28(d，J＝8.08Hz，1H)，
7.32(dd，J ＝ 7.83，4.80Hz，1H)，7.85(dt，J ＝ 7.89，1.99Hz，1H)，8.51(dd，J ＝ 4.80，
1.77Hz，1H)，8.71(d，J＝2.78Hz，1H)。
1小时，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和盐水稀释，分离各层，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-100％)，经反相HPLC进行进一步纯化(10-40％乙腈/水w/0.1％NH4OH)，得到4-乙氧基-1-甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；HRMS：(ESI)m/+ 1
z 269.1289(M+H) ；H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 1.16(t，J＝6.95Hz，3H)，3.20(s，3H)，
3.60(s，2H)，3.85(q，J＝6.91Hz，2H)，6.68(d，J＝8.08Hz，1H)，7.28(d，J＝8.08Hz，1H)，
7.32(dd，J ＝ 7.83，4.80Hz，1H)，7.85(dt，J ＝ 7.89，1.99Hz，1H)，8.51(dd，J ＝ 4.80，
1.77Hz，1H)，8.71(d，J＝2.78Hz，1H)。
[0630] 实施例46
[0631] a)3-溴-5-氧杂环丙基-吡啶
[0632]
[0633] 向三甲基碘化亚砜(CAS# 1774-47-6，11.83g，53.8mmol)在甲基亚砜(80mL)中的溶液中缓慢加入氢化钠(60％的油分散液，1.989g，49.7mmol)，于室温将反应物搅拌15min，将5-溴-吡啶-3-甲醛(CAS# 135124-70-8，5.0g，26.9mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的溶液缓慢加至反应混合物中，搅拌反应物10分钟，加入完成后，将反应物冷却至0℃，用盐水骤冷，并且用乙醚稀释。分离各层，用乙醚再萃取水层两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-60％)，得到+
3-溴-5-氧杂环丙基-吡啶；MS：(ES+)m/z 200.0(M+H).
3-溴-5-氧杂环丙基-吡啶；MS：(ES+)m/z 200.0(M+H).
[0634] b)3-溴-5-氧杂环丁-2-基-吡啶
[0635]
[0636] 向三甲基碘化亚砜(CAS# 1774-47-6，6.38g，29.0mmol)在叔丁醇(20mL)中的悬浮液加入叔丁醇钾(3.25g，29.0mmol)，将反应物加热至50℃并搅拌15min，然后向反应物中缓慢加入3-溴-5-氧杂环丙基-吡啶(2.9g，14.50mmol)在叔丁醇(20mL)中的溶液，将反应物于50℃搅拌16hr，将反应混合物冷却至0℃，用盐水骤冷，用乙醚稀释，分离各层，用乙醚再萃取水层两次，合并有机层，经无水干燥硫酸钠，过滤并浓缩，经硅胶快速色谱纯化产生的残留物(乙酸乙酯-庚烷，0-60％)，得到3-溴-5-氧杂环丁-2-基-吡啶；MS：+
(ES+)m/z 214.3(M+H).
(ES+)m/z 214.3(M+H).
[0637] c)(R)-和(S)-1-甲基-5-(5-氧杂环丁-2-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
[0638]
[0639] 以 与 实 施 例 4所 述 类 似 的 方 法，制 备 上 述 化 合 物；HRMS：(ESI)m/+ 1z281.1295(M+H) ；H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.65-2.78(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，
3.29(s，3H)，3.64(s，2H)，4.66-4.82(m，1H)，4.88-5.05(m，1H)，6.00(t，J ＝ 7.52Hz，1H)，
6.99(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，7.44-7.68(m，2H)，8.31(br.s.，1H)，8.64(d，J ＝ 1.64Hz，1H)，
8.81(d，J＝2.02Hz，1H)。采用ChiralPak IA柱，通过手性色谱进行标题化合物对映异构体的拆分，采用70/30异丙醇/庚烷作为流动相，得到(R)-或者(S)-1-甲基-5-(5-氧杂环丁-2-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝23.5min)和(R)-或者(S)-1-甲
基-5-(5-氧杂环丁-2-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝35.4min)。
3.29(s，3H)，3.64(s，2H)，4.66-4.82(m，1H)，4.88-5.05(m，1H)，6.00(t，J ＝ 7.52Hz，1H)，
6.99(d，J ＝ 8.08Hz，1H)，7.44-7.68(m，2H)，8.31(br.s.，1H)，8.64(d，J ＝ 1.64Hz，1H)，
8.81(d，J＝2.02Hz，1H)。采用ChiralPak IA柱，通过手性色谱进行标题化合物对映异构体的拆分，采用70/30异丙醇/庚烷作为流动相，得到(R)-或者(S)-1-甲基-5-(5-氧杂环丁-2-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝23.5min)和(R)-或者(S)-1-甲
基-5-(5-氧杂环丁-2-基-吡啶-3-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(tr＝35.4min)。
[0640] 重复上述实施例的方法，采用适当的原料，获得表2中的下列式I化合物。
[0641] 实施例47
[0642] 1，3-二甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：
[0643]
[0644] a)5-溴-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮
[0645]
[0646] 于室温将氢化钠(60％的矿物油分散液，256mg，6.4mmol)加至5-溴-1，3-二氢-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(427mg，2mmol)的DMF(20mL)溶液中，10min后，滴加碘甲烷(710mg，5mmol)，于室温搅拌得到的混合物过夜(15hrs)，用水(100mL)骤冷反应物，用乙酸乙酯(125mL×3)萃取。用水(100mL×2)、饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤合并的萃取物，经MgSO4干燥，浓缩后，得到浅黄色固体(539mg)，无需进一步纯化。
[0647] b)1，3-二甲基-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮：
[0648]
[0649] 将5-溴-1，3-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(121mg，0.5mmol)、3-吡啶基硼酸(68mg，0.55mmol)、聚合物负载的Pd(PPh3)4(0.09mmol/g，278mg，0.025mmol)和Na2CO3(2M的水溶液，0.55mL，1.1mmol)在DME(3.3mL)中的混合物加热至回流1hr，过滤并浓缩后，残留物经快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-7.5％)，得到标题化合物(38mg)。MS(ESI)m/z1
240.0(M+H)，保留时间1.00min。H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.47(s，3H)，3.49(s，3H)，
7.13(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.95-7.98(m，
1H)，8.60(m，1H)，8.90(s，1H)。
240.0(M+H)，保留时间1.00min。H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.47(s，3H)，3.49(s，3H)，
7.13(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.95-7.98(m，
1H)，8.60(m，1H)，8.90(s，1H)。
[0650] 实施例48：
[0651] 3-甲基-6-吡啶-3-基-3H-苯并 唑-2-酮：
[0652]
[0653] a)3-甲基-3H-苯并 唑-2-酮：
[0654]
[0655] 将o-氨基苯酚(1.5g，13.7mmol)、K2CO3(3.79g，27.4mmol)在碳酸二甲酯(96.3g，90mL，1069mmol)中的悬浮液加热至90℃1周。过滤并浓缩后，获得微棕色固体(2g)，无需
1
进一步纯化。H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.42(s，3H)，7.03(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，
7.24-7.27(m，2H)。
1
进一步纯化。H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.42(s，3H)，7.03(m，1H)，7.15-7.19(m，1H)，
7.24-7.27(m，2H)。
[0656] b)6-溴-3-甲基-3H-苯并 唑-2-酮：
[0657]
[0658] 将3- 甲 基-3H- 苯 并 唑 -2-酮 (449mg，3mmol)、NBS(561mg，3.15mmol)、AIBN(10mg，催化量，0.061mmol)在CCl4(20mL)中的混合物回流48hrs。过滤后，滤液用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，经MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到微红棕色固体(667mg)，不经进一步纯化。
[0659] c)3-甲基-6-吡啶-3-基-3H-苯并 唑-2-酮：
[0660] 将6-溴-3-甲基-3H-苯并 唑-2-酮(115mg，0.5mmol)、3-吡啶基硼酸(68mg，0.55mmol)、聚合物负载的Pd(PPh3)4(0.09mmol/g，278mg，0.025mmol)和Na2CO3(2M的水溶液，0.55mL，1.1mmol)在DME(3.3mL)中的悬浮液加热至回流1.5hr。过滤并浓缩后，残留物经快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-7％)，得到标题化合物(60mg)。MS(ESI)m/z
227.0(M+H)，保留时间1.04min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.47(s，3H)，7.15(d，J＝
8.6Hz，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.49(s，1H)，7.50(d，J＝7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，
8.61(s，1H)，8.87(s，1H)。
227.0(M+H)，保留时间1.04min。1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.47(s，3H)，7.15(d，J＝
8.6Hz，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.49(s，1H)，7.50(d，J＝7Hz，1H)，7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，
8.61(s，1H)，8.87(s，1H)。
[0661] 实施例49：
[0662] 3-甲基-6-吡啶-3-基-3H-苯并噻唑-2-酮
[0663]
[0664] a)6-溴-3-甲基-3H-苯并噻唑-2-酮：
[0665]
[0666] 于室温，将碘甲烷(543uL，1.234g，8.7mmol)滴加至6-溴-3-氢-3H-苯并噻唑-2-酮(1g，4.35mmol)、K2CO3(1.5g，10.9mmol)在DMSO(15mL)中的悬浮液中。将产生的混合物搅拌过夜，加入水(20mL)和乙酸乙酯(25mL×3)，分离有机层，用盐水洗涤，经无水1
Na2SO4干燥.过滤并浓缩后，获得无色固体(1.4g)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.42(s，
3H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)。
Na2SO4干燥.过滤并浓缩后，获得无色固体(1.4g)。H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.42(s，
3H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2Hz，1H)。
[0667] b)3-甲基-6-吡啶-3-基-3H-苯并噻唑-2-酮：
[0668] 将6-溴-3-甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(200mg，0.82mmol)、3-吡啶基硼酸(78mg，0.63mmol)、聚合物负载的Pd(PPh3)4(0.11mmol/g，115mg，0.0126mmol)和Na2CO3(2M的水溶液，0.65mL，1.3mmol)在DME(7mL)中的悬浮液加热至回流过夜。过滤并浓缩后，残留物经快速柱纯化(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-4％)，得到标题化合物(200mg)。MS(ESI)m/z 243.0(M+H。
1
H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.52(s，3H)，7.23(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，1H)，
7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.93-7.96(m，1H)，8.62(m，1H)，8.88(s，1H)。
1
H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 3.52(s，3H)，7.23(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.43-7.46(m，1H)，
7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.93-7.96(m，1H)，8.62(m，1H)，8.88(s，1H)。
[0669] 实施例50：
[0670] 6-(5-氨基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮：
[0671]
[0672] a)3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-3H-苯并噻唑-2-酮：
[0673]
[0674] 将6-溴-3-甲基-3H-苯并噻唑-2-酮(1220.5mg，5mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(1396.7mg，5.5mmol)、PdCl2(dppf)。
CH2Cl2(183mg，0.25mmol)、乙酸钾(980mg，10mmol)在1，4-二氧六环(15mL)中的混合物加热至80℃5hrs。浓缩后，残留物经快速柱纯化(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10-30％)，得到标+
题化合物(1.3g)。MS(ESI)m/z 292.0(M+H).
CH2Cl2(183mg，0.25mmol)、乙酸钾(980mg，10mmol)在1，4-二氧六环(15mL)中的混合物加热至80℃5hrs。浓缩后，残留物经快速柱纯化(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10-30％)，得到标+
题化合物(1.3g)。MS(ESI)m/z 292.0(M+H).
[0675] b)6-(5-氨基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的合成
[0676] 将3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-3H-苯并噻唑-2-酮(873.5mg，3mmol)、5-溴-吡啶-3-基胺(519mg，3mmol)、Pd2(dba)3(24.7mg，0.06mmol)、S-PHOS(62mg，0.15mmol)、K3PO4(1.27g，6mmol)的甲苯(15mL)混合物加热至
95℃过夜。过滤并浓缩后，残留物经快速柱纯化(MeOH/CH2Cl2，v/v，1.5-3％)，得到黄色固体(380mg)。
95℃过夜。过滤并浓缩后，残留物经快速柱纯化(MeOH/CH2Cl2，v/v，1.5-3％)，得到黄色固体(380mg)。
[0677] MS(ESI)m/z 258.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.49(s，3H)，3.78(brs，2H)，7.10-7.12(m，1H)，7.12(s，1H)，7.51(dd，J ＝ 8，2Hz，1H)，7.60(d，J ＝ 2Hz，1H)，
8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)。
8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)。
[0678] 实施例51：
[0679] N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺：
[0680]
[0681] 通用磺酰化方法：于0℃，将EtSO2Cl(51.4mg，0.4mmol)滴加至6-(5-氨基吡啶-3-基)-3-甲基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(实施例50：28mg，0.1mmol)的吡啶(2mL)溶液中。缓慢使得到的混合物温热至室温，于该温度下再搅拌3hrs。浓缩后，经快速柱纯化+ 1残留物(MeOH/CH2Cl2，v/v，1-3％)，得到黄色固体(20mg)。MS(ESI)m/z 350.4(M+H)。H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.35(t，J＝7.4Hz，3H)，3.22(q，J＝7.4Hz，2H)，3.51(s，3H)，
7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.95(s，1H)，8.40(s，1H)，8.58(s，
1H)。
7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.95(s，1H)，8.40(s，1H)，8.58(s，
1H)。
[0682] 实施例52：
[0683] N-(5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基)吡啶-3-基)环丙磺酰胺：
[0684]
[0685] 根据实施例51所述，采用通用的磺酰化方法，制备标题化合物。MS(ESI)m/z + 1360.0(M+H) 保留时间1.00min。H NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm.0.97-1.17(m，4H)，2.47(m，
1H)，3.44(s，3H)，6.52(brs，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.58(s，1H)，
7.84(s，1H)，8.37(s，1H)，8.59(s，1H)。
1H)，3.44(s，3H)，6.52(brs，1H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.58(s，1H)，
7.84(s，1H)，8.37(s，1H)，8.59(s，1H)。
[0686] 表2
[0687]
[0688]
[0689]
[0690]
[0691]
[0692]
[0693]
[0694]
[0695]
[0696]
[0697]
[0698]
[0699]
[0700]
[0701]
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