一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物及其心室重塑作用
阅读：336发布：2020-05-13
专利汇可以提供一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物及其心室重塑作用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 盐酸 阿扑吗啡的药物组合物及其 心室重塑 作用，本发明提供的盐酸阿扑吗啡的药物组合物中含有盐酸阿扑吗啡和一种从防己的干燥根中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ)，盐酸阿扑吗啡和该天然产物化合物(Ⅰ)单独作用时，对心肌梗死患者的心室重塑作用一般；二者联合作用时，对心肌梗死患者的心室重塑作用显著提高，可以开发成促进心肌梗死患者心室重塑的药物。，下面是一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物及其心室重塑作用专利的具体信息内容。
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
2.一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物，其特征在于：包括盐酸阿扑吗啡、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
3.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，其特征在于，包含以下操作步骤：(a)将防己的干燥根粉碎，用75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；
(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用
70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
4.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
5.权利要求2所述的盐酸阿扑吗啡的药物组合物在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物及其心室重塑作用
技术领域
背景技术
[0002] 盐酸阿扑吗啡化学名称为(R)-6-甲基-5，6，6α，7-四氢-4H-二苯并[de，g]喹啉-10，11-二酚盐酸盐半水合物，中枢性催吐药，主要用于抢救意外中毒及不能洗胃的患者；常用于治疗石油蒸馏液吸入患者，如煤油、汽油、煤焦油、燃料油或清洁液等，以防严重吸入性肺炎。
[0003] 盐酸阿扑吗啡由吗啡分子中去除一个水分子而得，其结构与多巴胺相近，具有激动多巴胺第2受体(D2)作用，国外(据MARTINDALE)有用于帕金森病的诊断和处理，认为有助于控制“开关”现象。在国内，本品主要用于催吐，它可直接兴奋催吐化学敏感区，前庭中枢亦受到刺激，运动可增加本品的催吐作用。此外，阿扑吗啡尚有镇定作用。
[0004] 急性心肌梗死(心梗)后发生的心室重塑是导致此类患者发展为心力衰竭(心衰)的重要原因。如何有效防止心室重塑的发生发展成为近年来心衰防治的研究热点。目前针对急性心梗的发生机制及心室重塑的病理生理而采用的血运再通、拮抗神经内分泌异常激活等治疗方法虽取得了较好疗效，但心衰患者5年死亡率仍然接近50％。这提示关于如何预防及逆转心室重塑的发生发展仍存在一些未知领域有待人们深入探索研究。
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物，该药物组合物中含有盐酸阿扑吗啡和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸阿扑吗啡和该天然产物可以协同促进心肌梗死患者的心室重塑。
[0006] 本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
[0007] 一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ)，
[0008]
[0009] 一种盐酸阿扑吗啡的药物组合物，包括盐酸阿扑吗啡、如上所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体。
[0010] 如上所述的化合物(Ⅰ)的制备方法，包含以下操作步骤：(a)将防己的干燥根粉碎，用75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1、25:1、15:1和5:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为10:1、5:1和2:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集8～12个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
[0011] 如上所述的化合物(Ⅰ)在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
[0012] 如上所述的盐酸阿扑吗啡的药物组合物在制备促进心肌梗死患者心室重塑的药物中的应用。
[0013] 本发明的优点：
[0014] 本发明提供的盐酸阿扑吗啡的药物组合物中含有盐酸阿扑吗啡和一种从草本中分离得到的结构新颖的天然产物，盐酸阿扑吗啡和该天然产物单独作用时，对心肌梗死患者的心室重塑作用一般；二者联合作用时，对心肌梗死患者的心室重塑作用显著提高，可以开发成促进心肌梗死患者心室重塑的药物。
具体实施方式
[0015] 下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容。
[0016] 实施例1：化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
[0017] 分离方法：(a)将防己的干燥根(2kg)粉碎，用75％乙醇热回流提取，合并提取液，浓缩至无醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取，分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；(b)步骤(a)中正丁醇萃取物用AB-8型大孔树脂除杂，先用8％乙醇洗脱6个柱体积，再用70％乙醇洗脱8个柱体积，收集70％洗脱液，减压浓缩得70％乙醇洗脱浓缩物；(c)步骤(b)中70％乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离，依次用体积比为50:1(10个柱体积)、25:1(8个柱体积)、15:1(9个柱体积)和5:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分；(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离，依次用体积比为
10:1(8个柱体积)、5:1(6个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(642mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
10:1(8个柱体积)、5:1(6个柱体积)和2:1(5个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分；(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离，用体积百分浓度为70％的甲醇水溶液等度洗脱，收集13～15个柱体积洗脱液，洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(642mg，HPLC归一化纯度大于98％)。
[0018] 结构确证：白色无定形粉末，HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 283.0948，结合核磁特征可得分子式为C15H16O4，不饱和度为8。核磁共振氢谱数据δH(ppm，CDCl3，500MHz)：H-2(6.03，d，J＝10.2Hz)，H-3(6.53，d，J＝10.2Hz)，H-6(4.68，d，J＝4.7Hz)，H-7(3.25，m)，H-8(1.57，m)，H-8(1.89，m)，H-9(1.76，m)，H-9(1.99，m)，H-13(5.72，d，J＝1.2Hz)，H-13(6.26，d，J＝1.2Hz)，H-14(1.49，s)，H-15(1.58，s)；核磁共振碳谱数据δC(ppm，CDCl3，125MHz)：202.6(C，1-C)，126.5(CH，2-C)，149.5(CH，3-C)，64.6(C，4-C)，59.2(C，5-C)，77.4(CH，6-C)，40.2(CH，7-C)，23.6(CH2，8-C)，28.9(CH2，9-C)，53.2(C，10-C)139.2(C，11-C)，168.6(C，
12-C)，122.7(CH2，13-C)，22.6(CH3，14-C)，19.2(CH2，15-C)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1675cm-1)和烯烃键(1625cm-1)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有15个碳信号，包括两个甲基δC22.6，19.2；三个亚甲基(一个烯烃碳)δC23.6，28.9，122.7；四个次甲基(两个烯烃碳，一个含氧碳)δC126.5，149.5，77.4.4，40.2；以及六个季碳(两个羰基碳，两个含氧碳，一个烯烃碳)δC202.6，64.6，59.2，53.2，139.2，168.6；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四环结构。核磁数据表明该化合物含有一个α-亚甲基-γ-内酯单元[δH-64.68(1H，d，J＝4.7Hz)，δH-73.25(1H，m)，δH-135.72(1H，d，J＝1.2Hz)与δH-136.26(1H，d，J＝1.2Hz)；δC77.4(C-6)，40.2(C-7)，139.2(C-11)，168.6(C-12)，122.7(C-13)]，一个α,β-不饱和酮羰基[δH-26.03(1H，d，J＝10.2Hz)和δH-36.53(1H，d，J＝10.2Hz)；δC202.6(C-1)，126.5(C-2)，
149.5(C-3)]，两个甲基信号[δH-141.49(3H，s)和δH-151.58(3H，s)；δC22.6(C-14)和19.2(C-
15)]。在HSQC谱中，所有质子信号皆归属到了相应的碳，通过以上信息知该化合物为桉烷倍半萜内酯类。据1H-1H COSY谱中H-6/H-7/H2-8/H2-9相关信号，结合HMBC谱中H-2与C-1、C-3、C-4和C-10，H-3与C-1、C-2、C-4和C-5，H-6与C-7和C-12，H-7与C-6、C-11、C-12和C-13，H2-13与C-7、C-11和C-12，H3-14与C-1、C-5和C-9，H3-15与C-4和C-5相关信号，可以构建该化合物
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的连接方式，其中H-6与C-7相关信号确认了内酯连接位置。此外，C-NMR谱中C-4与C-5化学位移δC-464.6与δC-559.2说明C-4与C-5连有氧，在通过计算已构建结构中的不饱和度为7，尚未满足化学式中不饱和度与结构中存在四环的情况，由此推测C-4与C-5通过氧连接为环氧环。进一步通过分析NOESY谱中H-6和H-7与H3-14不存在相关信号，可以确证H3-14的相对构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
12-C)，122.7(CH2，13-C)，22.6(CH3，14-C)，19.2(CH2，15-C)。红外波谱表明该化合物含有羰基(1675cm-1)和烯烃键(1625cm-1)。13C-NMR、DEPT和HSQC谱中显示有15个碳信号，包括两个甲基δC22.6，19.2；三个亚甲基(一个烯烃碳)δC23.6，28.9，122.7；四个次甲基(两个烯烃碳，一个含氧碳)δC126.5，149.5，77.4.4，40.2；以及六个季碳(两个羰基碳，两个含氧碳，一个烯烃碳)δC202.6，64.6，59.2，53.2，139.2，168.6；以上功能结构再结合不饱和数表明该化合物为四环结构。核磁数据表明该化合物含有一个α-亚甲基-γ-内酯单元[δH-64.68(1H，d，J＝4.7Hz)，δH-73.25(1H，m)，δH-135.72(1H，d，J＝1.2Hz)与δH-136.26(1H，d，J＝1.2Hz)；δC77.4(C-6)，40.2(C-7)，139.2(C-11)，168.6(C-12)，122.7(C-13)]，一个α,β-不饱和酮羰基[δH-26.03(1H，d，J＝10.2Hz)和δH-36.53(1H，d，J＝10.2Hz)；δC202.6(C-1)，126.5(C-2)，
149.5(C-3)]，两个甲基信号[δH-141.49(3H，s)和δH-151.58(3H，s)；δC22.6(C-14)和19.2(C-
15)]。在HSQC谱中，所有质子信号皆归属到了相应的碳，通过以上信息知该化合物为桉烷倍半萜内酯类。据1H-1H COSY谱中H-6/H-7/H2-8/H2-9相关信号，结合HMBC谱中H-2与C-1、C-3、C-4和C-10，H-3与C-1、C-2、C-4和C-5，H-6与C-7和C-12，H-7与C-6、C-11、C-12和C-13，H2-13与C-7、C-11和C-12，H3-14与C-1、C-5和C-9，H3-15与C-4和C-5相关信号，可以构建该化合物
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的连接方式，其中H-6与C-7相关信号确认了内酯连接位置。此外，C-NMR谱中C-4与C-5化学位移δC-464.6与δC-559.2说明C-4与C-5连有氧，在通过计算已构建结构中的不饱和度为7，尚未满足化学式中不饱和度与结构中存在四环的情况，由此推测C-4与C-5通过氧连接为环氧环。进一步通过分析NOESY谱中H-6和H-7与H3-14不存在相关信号，可以确证H3-14的相对构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和NOESY谱，以及文献关于相关类型核磁数据，可基本确定该化合物如下所示，立体构型进一步通过ECD试验确定，理论值与实验值基本一致。
[0019] 化学结构式和碳原子编号如下：
[0020]
[0021] 实施例2：药理作用
[0022] 1、材料与方法
[0023] 1.1动物
[0024] 成年雄性SD大鼠，体重(250±10)g，50只，广东省医学实验动物中心提供(动物合格证号：SCXK粤2008-0002)。
[0025] 1.2试剂与样品
[0026] 盐酸阿扑吗啡购自中国药品生物制品检定所，水合氯醛(上海试剂二厂)，化合物(Ⅰ)自制，制备方法见实施例1。马松(Masson)三色染色试剂盒(南京森贝伽生物有限公司)，Tunel细胞凋亡试剂盒(武汉博士德公司)。TransAM NF-κB p65Transcription FactorAssay Kits(Active motif，美国)。
[0027] 1.3仪器
[0028] 小动物呼吸机Model 683(美国自然基因有限公司)，BL-420E生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司)，单腔中心静脉导管(7Fr单腔20cm导管，Biosensors International Pte ltd，新加坡)，PowerVision 8000超声诊断仪(TOSHBA，日本)。
[0029] 1.4大鼠分组及模型制备
[0030] 大鼠心梗模型的复制及实验分组：10％水合氯醛(3.8ml/kg)腹腔注射麻醉大鼠，颈部正中皮肤切一长约1.5cm的小口，逐层分离肌肉、筋膜，暴露气管，导引钢丝刺入3、4气管软骨环间隙，朝口腔方向缓慢送出至口腔外，将深静脉导管沿导丝送入气管，退出导丝，导管开口连接小动物呼吸机辅助通气(潮气量：3ml/100g体重；呼吸频率：60次/min；吸呼比：1：1)。选择胸骨左缘第3～4肋间开胸，充分暴露心脏，在左心耳与肺动脉圆锥连线中点下方2mm处结扎冠状动脉，当结扎区域心肌组织变白、心脏运动减弱及心电图两个以上肢体导联出现ST段上抬≥0.2mV时判断造模成功。逐层缝合肌肉和皮肤。术后大鼠单笼饲养。连续3d腹腔注射青霉素10万U以预防伤口感染。将术后24h存活大鼠分为假手术组10只(仅在血管下穿线而不结扎血管)，40只制作心梗模型存活大鼠40只，随机分为4组，心梗对照组、盐酸阿扑吗啡组、化合物(Ⅰ)组、盐酸阿扑吗啡和化合物(Ⅰ)组合物组，每组10只。盐酸阿扑吗啡组大鼠每日给予化合物(Ⅰ)20mg/kg盐酸阿扑吗啡灌胃；化合物(Ⅰ)组大鼠每日给予化合物(Ⅰ)20mg/kg灌胃；盐酸阿扑吗啡和化合物(Ⅰ)组合物组每日给予10mg/kg盐酸阿扑吗啡+10mg/kg化合物(Ⅰ)；假手术组和心梗对照组大鼠给予同等剂量生理盐水灌胃。给药时间为8W。
[0031] 1.5大鼠模型超声心动图检测
[0032] 将用10％水合氯醛溶液腹腔注射麻醉的大鼠仰置于自制木板上，用超声诊断仪(频率12MHz)进行心脏超声检查。左心室长轴切面测量大鼠左心室舒张末期内径(LVDd)，左心室收缩末期内径(LVDs)，左心室短轴M型切面测量左心室后壁收缩末期厚度(LVPWTs)，读取左心室射血分数(LVEF)，连续测量3个心动周期数值，取其均值进行数据统计分析。
[0033] 1.6大鼠心梗模型心肌细胞核因子-κB活化情况
[0034] 采用Trans AM NF-κB p65Transcription Factor Assay Kits检测大鼠模型心肌细胞核因子-κB活化情况，通过试剂盒检测转移到细胞核内p65含量来反应核因子-κB的活化程度。根据不同浓度的标准品及其对应的吸光度值绘制p65蛋白吸光度—浓度标准曲线，样品p65蛋白浓度为标准曲线上吸光度值相对应的浓度。具体实验步骤按照试剂盒说明书进行操作。
[0035] 1.7统计学分析
[0037] 2、实验结果
[0038] 2.1大鼠心梗模型造模结果
[0039] 术后8W时假手术组存活大鼠8只，心梗对照组存活大鼠9只，化合物(Ⅰ)组存活大鼠9只，盐酸阿扑吗啡组存活大鼠8只，盐酸阿扑吗啡和化合物(Ⅰ)组合物组存活8只。
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