技术领域

本发明通常关于4，5-二取代-2-芳基嘧啶作为哺乳类补体 (complement)C5a受体的调节剂，并且关于包含所述调节剂的药物制剂。本 发明复关于使用所述调节剂治疗多种发炎及免疫系统疾病及作为定位C5a受 体的探针。

【先前技术】

C5a，一种74个氨基酸胜肽，藉由在补体系统(complement cascade)中 补体C5转换酵素(complement C5 convertase enzyme)裂解补体蛋白质C5 产生。C5a具有过敏毒性(anaphylatoxic，如支气管紧缩 (bronchoconstricting)及血管痉挛(spasmogenic))及趋化性效应。因此， 其在引发血管或细胞相的发炎反应皆有活性。因为其为血浆蛋白质，通常几 乎立刻可用于激起刺激，因此其为引起一系列复杂连续事件的主要传递者， 造成起始发炎刺激的扩大或增幅。C5a胜肽的过敏毒性及化学趋化效应咸信 是由其与C5a受体(CD88抗原)，52kD细胞膜连结G-蛋白质偶合受体(GPCR)， 交互作用引起。C5a对于多形核白血球(polymorphonuclear leukocytes)为 强力趋化剂(chemoattractant)，将嗜中性细胞(neurophil)、嗜碱性细胞 (basophil)、嗜酸性细胞(eosinophil)及单核细胞(monocyte)带至发炎及/ 或细胞受伤部位。C5a为所知多种发炎细胞型式的最强力趋化性 (chemotactic)剂的一。C5a亦准备(prime)或制备用于抗菌功能(例如吞噬作 用(phagocytosis))的嗜中性细胞。此外，C5a刺激发炎调节剂(如组织胺、 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素及白三烯素(leukotriene))的释放及 溶解酵素(lysosomal enzyme)及其它细胞毒素成分自颗粒白血球 (granulocyte)释放。在其它作用中，C5a亦促进活性氧自由基的产生及平滑 肌收缩。

考虑实验证据意味着增加的C5a含量和数种自我免疫疾病和发炎及相关 疾病有关。阻止C5a与C5a受体结合的制剂，包括反向促效剂(inverse agonist)，可调节关于C5a受体交互作用的讯号转换，可以抑制病原性情况 (pathogenic event)，包括化学趋向性、关于有助于所述发炎及自我免疫症 状的过敏毒性活性。本发明提供所述制剂及具有进一步相关优点。

【发明内容】

在某些态样中，本发明提供如通式I所示的4，5-二取代-2-芳基嘧啶化 合物或其药学上可接受的盐：

其中

R1选自氢、选择性经取代的烷基、选择性经取代的烯基、选择性经取代的 炔基、选择性经取代的环烷基、选择性经取代的环烯基、选择性经取代的烷 氧基、选择性经取代的环烷氧基、选择性经取代的(环烷基)烷氧基或选择性 经取代的杂环烷基；

R2选自-XRA、-(CRARB)OR4、-CRARBNR4R5或-CRARBQ；

R3选自选择性经取代的芳基、选择性经取代的环烷基、选择性经取代的芳 基烷基、选择性经取代的芳基氧基、选择性经取代的芳基烷氧基、选择性经 取代的杂环、选择性经取代的杂环-氧基、-O-(CRARB)m-Y、-N(RB)-(CRARB)m-XRA、 或-N(RB)-(CRARB)m-Y，其中所述杂环为饱和、不饱和或芳香性的且具有1至3 个环及每一个环具有3至7个环员；

R4为：

(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4 烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(杂 芳基)C0-C4烷基，其每一个选择性经取代的；或

(ii)和R5连结，并且与R4及R5所键结的氮共同形成具有1至3个环、每一个 环具有5至7个环员的杂环，且所述杂环选择性经取代；

R5为：

(i)氢；

(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，其每一个基团选择 性经取代；或

(iii)和R4连结形成选择性经取代的杂环；

Ar为经单-、二、或三取代的苯基、选择性经取代的萘基或选择性经取代的 具有1至3个环、每一个环具有5至7个环员的杂芳基；

RA及RB，为相同或不同，于每一次出现时独立地选自：

(i)氢或羟基；或(ii)烷基、环烷基或(环烷基)烷基，其每一个基团选择性 经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、 氨基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷 基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-S(O)n(C1-6烷基)、 -S(O)nNH(C1-6烷基)、-S(O)nN(C1-6烷基)(C1-6烷基)或Z；

X在每一次出现独立地选自、-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、 -NRB-、-C(＝O)NRB-、-NRBC(＝O)-、或-NRBS(O)n-；

Y及Z在每一次出现时独立地选自3-至7-员碳环或杂环基团，这些基团为 饱和、不饱和或芳香性的，并经一个或多个取代基选择性取代，所述取代基 独立地选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单或二 (C1-4烷基)氨基、或-S(O)n(烷基)；

Q为选择性经取代的碳环或选择性经取代的杂环基团，这些基团为饱和、 不饱和或芳香性的，且包括配置在1、2或3个环的3至18个环原子，所述 环为经稠合、螺环或以化学键连结的；

m在每一次出现时独立地选自0至8的整数；以及

n在每一次出现时独立地选自0、1或2。

在其它态样中，本发明提供如通式II所示的4，5-二取代-2-芳基嘧啶化 合物或其药学上可接受的盐：

其中

Ar为经单-、二、或三取代的苯基、选择性经取代的萘基或选择性经取代的 的具有1至3个环、每一个环具有5至7个环员的杂芳基；

A为OR4、NR4R5、或CR4(XRy)2；

R1选自氢、选择性经取代的烷基、选择性经取代的烯基、选择性经取代的 炔基、选择性经取代的环烷基、选择性经取代的环烯基、选择性经取代的烷 氧基、选择性经取代的环烷氧基、选择性经取代的(环烷氧基)烷氧基或选择 性经取代的杂环烷基；

R3选自卤素、氨基、氰基、选择性经取代的烷基、选择性经取代的烯基、 选择性经取代的炔基、选择性经取代的环烷基、选择性经取代的烷氧基、选 择性经取代的环烷氧基、选择性经取代的芳基、选择性经取代的芳基烷基、 选择性经取代的芳基氧基、选择性经取代的芳基烷氧基、选择性经取代的杂 环、选择性经取代的杂环-氧基、-E-(CRCRD)m-Z、-E-(CRCRD)m-XRA，其中所述 杂环具有1至3个环、每一个环具有界于3至7个环员，

R4为：

(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4 烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、芳基C0-C4烷基、或(杂 芳基)C0-C4烷基，其每一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自 Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷基) 氨基(C1-C4烷氧基)、(3至7员环杂环烷基)C0-C4烷基或XRy；或

(ii)和R5连结，并且与R4及R5所键结的氮共同形成具有1至3个环、每一个 环具有5至7个环员的杂环，且其中所述杂环经0至4个独立选自Rx、酮基 及W-Z的取代基取代；

R5为：

(i)氢；

(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，其每一个经0至3 个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、 C1-4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或

(iii)和R4连结形成经选择性取代的杂环；

R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、 C1-6烷基氨基或C3-C7环烷基C0-C4烷基；

E为单共价键、氧或NRA；

X为单共价键、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-或-NRB-；以及 Ry为：

(i)氢；或

(ii)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C10碳环C0-C4烷基或(3至10员杂环)C0-C4 烷基，其每一个经0至6个取代基取代，所述取代基独立地选自Rx、酮基、 -NH(C1-C6烷酰基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷酰基)、-NHS(On)(C1-C6烷基)、 -N(S(On)(C1-C6烷基)2、-S(On)NH(C1-C6烷基)或-S(On)N(C1-C6烷基)2；

W为单共价键、-CRARB-、-NRB-或-O-；

Z在每一次出现时独立地选自3-至7-员碳环或杂环，，其每一个经0至4 个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、酮基、-COOH、羟基、氨基、 氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷 基)氨基、(C1-C6烷基)(2-乙酰胺)氨基或-S(On)(C1-6烷基)；

RA及RB在每一次出现时独立地选自：

(i)氢；或

(ii)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、饱和或部分饱和(C3-C10碳环)C0-C4烷基或 饱和或部分饱和(3至10员杂环)C0-C4烷基，其每一个基团经0至6个取代 基取代，所述取代基独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧 基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、-COOH、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、 -N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(On)(C1-C6烷基)、SO3H、-SO2NH2、 -S(On)(C1-C6烷基)、-S(On)NH(C1-C6烷基)、-S(On)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基) 或Z；

RC及RD独立地选自RA、羟基、C1-C6烷氧基、或酮基；

Rx每一次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酮基、硝基、-COOH、C(＝O)NH2、 C1-C6烷氧基羰基、-C(C＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(＝O)NH(C1-C6烷基)2、C1-C6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羟基 烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-S(On)(C1-C6 烷基)；

m在每一次出现时独立地选自0至8的整数；以及

n在每一次出现时独立地选自0、1或2。

在其它态样中，本发明提供如通式IX所示的4，5-二取代-2-芳基嘧啶化 合物：

其中

Ar为经单-、二、或三取代的苯基，其中苯基经一个至三个选自下列的取代 基取代：羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、-COOH、氨基羰基、-SO2NH2、C1-6 烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧 基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基 氧基、C3-6烷酮、C1-6烷基醚、单或二-(C1-6烷基)-氨基C0-6烷基、NHC(＝O)(C1-C6 烷基)、N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、NHS(On)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷 基)C(＝O)NH2、(C1-C6烷基)C(＝O)NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)C(＝O)NH(C1-C6烷 基)(C1-C6烷基)、-S-(O)n-(C1-C6烷基)、-S-(O)nNH-(C1-C6烷基)、 -S-(O)nN-(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或Z；或

q为0、1或2；

A为OR4、NR4R5或CR4R5XRy；

R1选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、环烷氧基或(环 烷基)烷氧基，其每一个经0至4个基团取代，所述基团独立地选自其中苯 基经下列一个至三个取代基取代的基团，所述取代基独立地选自；羟基、卤 素、氰基、氨基、硝基、-COOH、氨基羰基、-SO2NH2、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6 炔基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羧基烷基、C1-6烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基硫基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、C3-6烷酮、C1-6烷 基醚、单或二-(C1-6烷基)-氨基C0-6烷基、NHC(＝O)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷 基)C(＝O)(C1-C6烷基)、NHS(On)(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、(C1-C6烷 基)C(＝O)NH(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)C(＝O)NH(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -S-(O)n-(C1-C6烷基)、-S-(O)nNH-(C1-C6烷基)、-S-(O)nN-(C1-C6烷基)(C1-C6 烷基)或Z；

R4为：

(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4 烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、或(杂 芳基)C0-C4烷基，其每一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自 Rx、C2-C4烷酰基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷氧 基)氨基C1-C4烷氧基、(3至7员环杂环烷基)C0-C4烷基或XRy；或 (ii)和R5连结，并且与R4及R5所键结的氮共同形成具有1至3个环、每一个 环具有5至7个环员的杂环，其中所述杂环经0至4个独立选自Rx、酮基及 W-Z的取代基取代，所述取代基选自Rx、酮基或W-Z；

R5为：

(i)氢；

(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C3-C7碳环)C0-C4烷基，其每一个选择性经 0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4 烷基、C1-4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或

(iii)和R1连结形成选择性经取代的杂环；

R8及R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧 基、C1-6烷基氨基或C3-C7环烷基C0-C4烷基；

R13代表0至3个独立地选自下列者的取代基：

(i)Rx；或

(ii)苯基或吡啶基；其每一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选 自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4 烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基；

X为单共价键、-CRARB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)0-、-S(O)n-或-NRB-；

Ry为：

(i)氢；或

(ii)C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-C10碳环C0-C4烷基或(3至10员杂环)C0-C4 烷基，其每一个经0至6个取代基取代，所述取代基独立地选自Rx、酮基、 -NH(C1-C6烷酰基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷酰基)、-NHS(On)(C1-C6烷基)、 -N(S(On)C1-C6烷基)2、-S(On)NH(C1-C6烷基)或-S(On)N(C1-C6烷基)2；

W为单共价键、-CRARB-、-NRB-或-O-；

Z为独立地选自3-至7-员碳环或杂环，其每一个经0至4个取代基取代， 所述取代基独立地选自卤素、酮基、-COOH、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、或 -S(On)(C1-6烷基)；

RA及RB在每一次出现时独立地选自：

(i)氢；或

(ii)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、饱和或部分饱和(C3-C10碳环)C0-C4 烷基或饱和或部分饱和的(3至10员杂环)C0-C4烷基，其每一个经0至6个取 代基取代，所述取代基独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C6 烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基、-COOH、-C(＝O)NH2、-SO2NH2-、-NHC(＝O)(C1-C6 烷基)、N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(On)(C1-C6烷基)、-S(On)(C1-C6 烷基)、-S(On)NH(C1-C6烷基)、-S(On)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或Z； RC及RD独立地选自R4、羟基、C1-C6烷氧基或酮基；

Rx在每一次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、 C(＝O)NH2、C1-C6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、-C1-C6烷氧基、C1-C2羟基烷基、 C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基；

T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、SO3H或SO2(C1-6烷基)；以及

n每一次出现时独立地选自0、1或2的整数。

在一些具体例中，4，5-二取代-2-芳基嘧啶在此提供对C5a受体的高亲 和力(即连结到C5a受体的亲和力常数小于1微莫耳(micromolar))或对C5a 受体的非常高亲和力(即连结到C5a受体的亲和力常数小于100奈莫耳 (nanomolar))。在一些具体例中，所述调节剂具有对人类C5a受体亲和力高 于对大鼠C5a受体，较佳为至少5倍高，更佳为至少10倍高。化合物对C5a 受体亲和力经由例如放射性标记配位基连结测试决定，所述测试如实施例23 所提供者。

在一些态样中，此处所述调节剂为C5a受体拮抗剂，如反向(inverse) 促效剂。一些所述等化合物在标准活体外C5a受体介导趋化性(chemotaxis) 试验(例如实施例18所提供试验)或钙流动试验(如实施例25所描述)中的 EC50为1微莫耳(micromolar)或更低、500nM或更低、100nM或更低或25nM 或更低。

在进一步态样中，C5a受体拮抗剂为必须不具有C5a受体促效活性(即如 实施例24所述的GTP连结测试存在少于5％的促效活性)。

本发明复提供，在其它态样中，医药组成物包括至少一种本文所述的C5a 受体调节剂，以及生理学上接受的载剂或赋形剂。亦提供制备所述等医药组 成物的流程。所述等组成物特别有用在C5a引起的发炎，如和多种发炎和免 疫系统疾病有关的发炎。

在进一步态样中，提供抑制细胞C5a受体信号传导的方法，包括将表现 C5a受体的细胞与至少一种本文所述的C5a受体调节剂接触，从而降低C5a 受体信号传导。

复提供在活体外抑制C5a结合至C5a受体的方法，包括将C5a受体与至 少一种本文所述的C5a受体调节剂，在足以检测到C5a与C5a受体的结合受 到抑制的条件与量下接触。

本发明复提供在人类患者中抑制C5a结合至C5a受体的方法，包括将表 现C5a受体的细胞与至少一种本文所述的C5a受体调节剂接触。

在进一步态样中，本发明提供需要抗发炎疗程或免疫调节疗程 (immunomulatory)的患者的治疗方法。所述等方法通常包括给药至给药至患 者治疗有效量的在此所述的C5a受体调节剂。治疗患有所述症状的人类、家 庭陪伴动物(宠物)、或家畜为本发明所考虑。在一些态样中，治疗患有纤维 囊肿、风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注损伤或支气管性气喘患 者的方法，包括对患者给药至治疗有效量的在此所述的C5a调节剂。在进一 步的所述态样中，治疗患有中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、 或缺血-再灌注损伤患者的方法，包括对患者给药至治疗有效量的在此所述 的C5a调节剂。

本发明复提供抑制C5a受体介导的细胞趋化性(较佳为白血球(例如嗜中 性细胞)趋化性)的方法，包括将哺乳类白血球细胞与与治疗有效量的至少一 种在此描述的C5a受体调节剂接触。在一些具体例中，白血球细胞为灵长类 白血球细胞，如人类白血球细胞。

在进一步态样中，本发明提供使用在此所述的C5a受体调节剂作为受体 (特别是C5a受体)定位探针的方法。所述等定位藉由组织切片(例如经由自 动放射显影术(autoradiography)或是活体内(例如经由正子断层摄影 (positron emssion tomography，PET)或单正子计算断层摄影(single positron emssion computed tomography，SPECT)、扫描与成像)。在一些 所述等态样中，本发明提供在组织样品中定位C5a受体的方法，包括：(a) 将含有C5a受体的组织样品与在此所述的经可检测地标记的化合物在允许所 述化合物与C5a受体结合条件下接触；以及(b)侦测结合化合物。所述等方 法以选择性复包括在侦测前清洗所述接触组织样品的步骤。适当的侦侧标记 包括例如放射性125I、氚、14C、32P或99Tc。

本发明亦提供药物制剂包装，包括：(a)如此处所述的医药组成物于容 器中；以及(b)使用所述组成物治疗患有一种或多种C5a受体调节相关症状 患者的指示，所述病症例如风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注损 伤、支气管性气喘、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、或缺 血-再灌注损伤。

在又一态样中，本发明提供在此揭露的化合物的制备方法，包括中间产 物。

本发明这些与其它态样在参考下述详细描述而变得更为明确。

【实施方式】

如上所述，本发明提供4，5-二取代-2-芳基嘧啶，其可调节C5a受体的 活化与C5a受体所介导的讯号转换(signal transducion)。所述等化合物可 用在活体外或活体内的多种环境中调节(较佳为抑制)C5a受体活性。

化学叙述与术语

在此提供的化合物通常使用标准命名法则描述。对于具有非对称中心的 化合物，可了解的是(除非特别标示)亦包括所有光学异构物其及混合物。 具有两种或多种非对称元素亦可以非镜像异构物(diastereomer)的混合物 存在。此外，具有碳-碳双键化合物为Z-及E-形式，除非特别限定否则本 发明包括所有异构物形式。当化合物具有多种互变形式(tautomeric form)， 所指化合物不限定于任何一种特定的互变物，而是意指包括所有互变形式。 所指化合物进一步意指包括化合物中一个或多个原子以同位素(即具有相同 原子数但不同质量数)取代。通常的例子，但不限定于氢的同位素包括氚及 氘，及碳的同位素包括11C、13C或14C。

一些在此所述化合物具有包括变量(如R、R1至R6、Ar)的通式。除非其 它地方限定，所述通式具有的各变量为独立定义，且在通式中出现多过一次 的任何变数在每一次出现时为独立定义。因此，例如显示经0至2个R*取代 的基团，可不经取代的或经至多2个R*取代的基团，且R*每次出现时独立 选自R*的定义。此外，取代基及/或变量的组合，只有在所述等组合结果为 稳定化合物时才允许。

在此所使用的术语「4，5-二取代-2-芳基嘧啶」指在此所提供通式I、式 II或其它通式所示的化合物，或其药学上可接受的盐。明显的所述等化合物 可如指示经进一步取代(如4，5，6-三取代-2-芳基嘧啶包括于术语「4，5-二取 代-2-芳基嘧啶」)。

在此所使用的术语「药学上可接受的盐」指酸性或碱性盐，其通常为所 述领域中认为适合用在人类或动物组织接触，不会有过度毒性或致癌性，且 较佳无刺激性，过敏反应或其它问题或并发症。所述等盐类包括碱性残基的 矿酸或有机酸的盐，所述碱性残基如胺类，以及酸性残基的碱性或有机盐， 所述酸性残基如羧酸。特定药学上盐包括，但不限于酸的盐，所述酸如氢氯 酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、反丁烯二酸、硫酸、氨基磺酸、对氨 基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、 硝酸、苄酸、2-乙酰基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、 麸胺酸、抗坏血酸、帕莫酸(pamoic)、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、 丙酸、羟基顺丁烯二酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸(alkanoic acid)如乙酸、 HOOC-(CH2)n-COOH其中n为0至4等。类似地，药学上可接受阳离子包括， 但不限于钠、钾、钙、铝、锂或铵。熟习所述项技术者会辩认在此所提供化 合物的药学上可接受的盐，包括列于Remington’s Pahrmaceutical Sciences第17版，Mack Publishing Compony，Easton，PA，第1418页(1985)。 通常，药学上可接受的酸或碱盐可由含有酸或碱部分的母化合物藉由习知化 学方法合成。间单的说，这些盐可经由这些化合物的游离酸或碱形式与适当 碱或酸的化学计量的量在水或有机溶剂或两者混合物中反应；通常使用非水 性介质，如较佳为醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。

显而易见的通式I或通式II所示的化合物可，但不是必须，配制成水 合物、溶剂合物或非共价错合物。此外，多种结晶形式或多形态 (polymorphous)为在本发明的范围中，如通式I或通式II所示的化合物的 前驱药(prodrug)。「前驱药」指所述化合物可能不完全符合在此所提供化合 物的结构要求但是在活体中改质，在给药至患者的后，会产生通式I或通式 II或其它此处提供通式所示的化合物。例如前驱药可为此处所提供化合物的 酰化(acylated)衍生物。前驱药包括化合物的羟基、氨基或硫氢基与任何在 给药至哺乳类后会分别裂解产生自由羟基、氨基或硫氢基的基团结合。前驱 药例子包括但不限于在此所提供化合物的醇与胺官能基的乙酸酯、甲酸酯、 磷酸酯与苄酸酯衍生物。在此提供化合物的前驱药可藉由修改在化合物中官 能基达到，在所述方法中修改物会裂解成为母化合物。

「治疗有效量」(或剂量)为给药至患者后造成可识别的患者利益(例如 提供自所治疗症状的可侦测的舒缓)的用量。所述等舒缓可藉由使用任何适 当准则侦测，所述准则包括减轻一种或多种征候。治疗有效量或剂量通常在 活体外测试及/或改变C5a受体活性或藉由活体外钙流动性测试所测量的活 化性，在体液(如血液、血浆、血清、CSF、关节润滑液体、淋巴液、细胞空 隙液体、泪液或尿液)中形成足以抑制白血球趋化性的化合物浓度。显而易 见的，可识别患者利益可在单次投药变得明显，或在根据预先制定配方重复 给药至治疗有效量药而变得明显，其根据给药至药物种类的指示。

在此所使用「取代基」指共价键结至分子内有关原子的分子部分。例如， 「环取代基」可为例如卤素、烷基、卤代烷基或其它在此描述取代基的部分， 其为共价键结至在环成员的原子(较佳为碳或氮原子)。在所使用术语「经取 代的」指在所指原子的任何一个或多个氢被选自所提出取代基置换，提供所 指原子的正常价数不会超过，且所述取代结果为安定化合物(即化合物可单 离、特性描述及测试化学活性)。当取代基为酮基(即＝O)，在原子上两个氢 被置换。当芳香族部分被酮基取代，芳香环被置换为相对应的部份不饱和环。 例如吡啶基被酮基取代成为吡啶酮。

词组「选择性经取代的」指基团可为未经取代的或在一个或多个任何可 取代位置取代，通常为1、2、3、4或5，被一个或多个如在此所揭示的适当 的取代基取代。选择性经取代的亦可为词组「经0至X取代基取代」，其中X 为最大的取代基数目。

适当的取代基例如包括，卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、迭氮基、甲 酰氨基、-COOH、SO2NH2、烷基(如C1-C8烷基)、烯基(如C2-C8烯基)、炔基(如 C2-C8炔基)、烷氧基(如C1-C8烷氧基)、烷基醚(如C2-C8烷基醚)、烷硫基(如 C1-C8烷硫基)、卤代烷基(如C1-C8卤代烷基)、羟烷基(如C1-C8羟烷基)、氨基 烷基(如C1-C8氨基烷基)、卤代烷氧基(如C1-C8卤代烷氧基)、烷酰基(如C1-C8 烷酰基)、烷酮基(如C1-C8烷酮基)、烷酰氧基(如C1-C8烷酰氧基)、烷氧羰基 (如C1-C8烷氧羰基)、单-或二-(C1-C8烷基)氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基 C1-C8烷基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基甲酰氨基、单-或二-(C1-C8烷基)氨基磺 酸基酰氨基、烷基亚碸基(如C1-C8烷基亚碸基)、烷基碸基(如C1-C8烷基碸基)、 芳基(如苯基)、芳基烷基(如(C6-C18芳基)C1-C8烷基，如苄基与苯乙基)、芳 氧基(如C6-C18芳氧基，如苯氧基)、芳烷氧基(如(C6-C18芳基)C1-C8烷氧基)及 /或3-至8-员杂环基团如、香豆素基(coumarinyl)、喹啉基、吡啶基、吡 基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩、噻唑基、 唑基、咪唑基、吲哚基、 苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基或吡 咯啶基。在此提供具有所述通式的所述等基团选择性经1至3、1至4或1 至5个独立地选择的取代基取代。

破折号(「-」)不是在两个字母或记号间者是用来指示取代基的连接点。 例如，-CONH2是经由碳原子连接。

如此所使用，「烷基」用来包括支链及直链饱和脂肪族烃基团，当特别 指定具有特定碳原子数。因此，在此所使用术语「C1-C6烷基」(或C1-6烷基) 指具有1至6个碳原子烷基。「C0-C4烷基」指单共价键(如C0烷基)或C1-C4烷 基。烷基团包括基团具有1至8个碳原子(C1-8烷基)，自1至6个碳原子(C1-6 烷基)或自1至4个碳原子(C1-4烷基)，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己 基、3-己基或3-甲基戊基。在一些具体例中，较佳烷基为甲基、乙基、丙基、 丁基或3-戊基。「氨基烷基」为在此所定义烷基被一个或多个-NH2取代基取 代。「羟烷基」为在此所定义烷基被一个或多个-OH取代基取代。「羧基烷基」 为在此所定义烷基被一个或多个-COOH取代基取代。

「伸烷基」指二价的如上所定义烷基基团。C0-C4伸烷为单共价键或具有 1至4个碳原子的伸烷基。

「烯基」指直链或支链烃链具有一个或多个不饱和碳-碳键，如乙烯基 或丙烯基。烯基团包括C2-C8烯基、C2-C6烯基或C2-C4烯基基团(其各自具有2 至8、2至6或2至4个碳原子)，如乙烯基、烯丙基或异丙烯基。

「炔基」指直链或支链烃链具有一个或多个碳-碳三键。炔基团包括C2-C8 炔基、C2-C6炔基或C2-C4炔基基团，其各自具有2至8、2至6或2至4个碳 原子。炔基团例子包括乙炔基或丙炔基。

在此所使用「烷氧基」指上述烷基基团经由氧桥键结。烷氧基团包括C1-6 烷氧基或C1-4烷氧基，各具有1至6个或1至4个碳原子。甲氧基、乙氧基、 丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊 氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基或3- 甲基戊氧基为代表性烷氧基基团。类似地，「烷硫基」指上述烷基基团经由 硫桥键结。

术语「烷酰基」指上述烷基基团经由羰基桥键结。烷酰基基团包括C2-8 烷酰基、C2-6烷酰基或C2-4烷酰基，各具有2至8个、2至6个或2至4个碳 原子。「C1烷酰基」指-(C＝O)-H，其(与C2-8烷酰基)包含于「C1-8烷酰基」中。 乙酰基为C2烷酰基。

「烷酮基」指上述烷基基团经由具有经指定数目的碳原子在至少一位置 以酮基取代。「C3-8烷酮基」、「C3-6烷酮基」或「C3-4烷酮基」指烷酮基分别具有 3至8、至6或至4个碳原子。举例而言，C3烷酮基具有-CH2-(C＝O)-CH3结构。

类似地，「烷基醚」指直链或支链醚经由碳-碳键结。烷基醚包括C2-8烷 基醚、C2-6烷基醚或C2-4烷基醚分别具有2至8、至6或至4个碳原子。举例 而言，C2烷基醚具有-CH2-O-CH3结构。

在此所使用「烷氧羰基」指上述烷氧基基团经由酮(-(C＝O)-)桥键结(即 具有通式-(C＝O)-O-烷基)。烷氧羰基团包括C1-8、C1-6或C1-4烷氧羰基，各具有 1至8、至6个或至4个碳原子(即酮桥的碳不包括于碳数的指定数目)。「C1 烷氧羰基」指-(C＝O)-O-CH3；C3烷氧羰基指-(C＝O)-O-(CH2)2CH3或 -(C＝O)-O-(CH)(CH3)2。

「烷酰氧基」指烷酰基基团经由氧桥键结(即具有通式-O-(C＝O)-烷基)。 烷酰氧基团包括C1-C8、C1-C6或C1-C4烷氧羰基，各在烷基部分具有1至8、至 6个或至4个碳原子。

「烷基氨基」指二级或三级胺具有通式-NH-烷基或-N(烷基)(烷基)，其 中每一烷基为相同或不同。所述等基团包括例如单-或二-(C1-8烷基)氨基基 团，其中每一烷基可为相同或不同且包含1至8个碳原子，以或单-或二 -(C1-C6烷基)氨基基团或单-或二-(C1-C4烷基)氨基基团。「单-或二-(C1-C4烷 基氨基)C0-C4烷基」指单-或二-(C1-C4烷基)氨基基团经由单共价键(即C0烷基) 或C1-C4伸烷基(即具有通式-C0-C4烷基-NH-烷基或-C0-C4烷基-N(烷基)(烷 基))，其中每一烷基为相同或不同。类似地，「烷基氨基烷氧基」指烷基氨 基基团经由烷氧基团连结。

术语「氨基羰基」或「碳酰氨基」指酰氨基团(即-(C＝O)CH2)。「单-或二 -(C1-C6烷基)氨基羰基」指酰氨基的一个或两个氢原子被独立选自C1-C6烷基 取代。所述等基团可被指为「-C(＝O)NH烷基」或「-C(＝O)N(烷基)烷基」。

「(C1-C6烷基)(2-乙酰氨基)氨基」指氨基基团其一个氢C1-C6烷基取代， 且令一个氢被2-乙酰氨基取代。

术语「卤素」指氟、氯、溴或碘。

「卤代烷基」为支链或直链烷基，经1个或多个卤素原子取代(即「卤 C1-C8烷基」具有1至8个碳原子；「卤C1-C6烷基」具有1至6个碳原子)。卤 代烷基例子包括但不限于单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单 -、二-、三-、四-或五-氟乙基；或单-、二-、三-、四-或五-氯乙基。通常 卤代烷基为三氟甲基与二氟甲基。在此提供的一些化合物，出现不超过5或 3个卤代烷基。「卤代烷氧基」指上述卤代烷基经由氧桥键结，「卤C1-C8烷氧 基」具有1至8个碳原子。

「碳环」为饱和、部分饱和或芳香族基团，具有1或2个稠合、侧支或 螺环，每一个环中有3至8个环员，且所有环员为碳。「碳环」包括芳香族 基团如苯基或萘基，以及包括芳香族或非芳香族环(如四氢萘基)的基团，及 具有饱和及部分饱和环(如环己基与环己烯基)的基团。当取代指示，碳环可 在任何环员被取代，且所述取代形成稳定化合物。术语「C3-C10碳环」指具有 3至10个环员。「C3-C10碳环C0-C4烷基」指C3-C10碳环经由单共价键或C1-C4 伸烷基键结。

一些碳环为「环烷基」(即饱和或部分饱和碳环)。所述等基团通常含有 3至8个环碳原子；在一些具体例中，所述基团有3至7个环碳原子。环烷 基例子包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基，以及所述基团修改藉由一个 或多个单键或三键出现(例如环己炔基)或桥接(bridged)或笼式(caged)饱 和环如原冰片烷或金刚烷。如果经取代的，任何环碳原子可键结至任何所指 示取代基。

在术语「(环烷基)烷基」中，「环烷基」及「烷基」为如上所定义，且 连接点在烷基上。此术语包括但不限于环丙基甲基、环己基甲基或环己基乙 基。「(C3-C7环烷基)C0-C4烷基」指3-至7-员环烷基环经由单共价键或C1-C4 伸烷基键结。

类似地，「(环烷基)烷氧基」指环烷基团经由烷氧基团键结(即具有通式 O-烷基-环烷基)。

「环烷氧基」指如上所述环烷基团经由氧桥键结(例如环戊基氧基或环 己基氧基)。

其它碳环为「芳基」(即碳环包括至少一芳香环)。除了芳香环，额外非 芳香环亦可在芳基中出现。代表性芳基包括苯基、萘基(如1-萘基或2-萘基)， 联苯、四氢萘基与氢茚基。

术语「芳烷基」指芳基经由伸烷基键结。一些芳烷基基团为芳基C0-C2 烷基，其中芳基为经由单共价键或伸甲基或伸乙基部分键结。所述等基团包 括例如其中苯基或萘基经由单共价键或C1-C2伸烷基键结，如苄基、1-苯基- 乙基或2-苯基-乙基。

术语「芳氧基」指芳基经由氧键结(即基团具有通常结构为-O-芳基)。 苯氧基为代表性芳氧基。

术语「芳烷氧基」指芳基经由烷氧基键结(即基团具有通常结构为-O-烷 基-芳基)。

「杂原子」为非碳原子的原子，例如氧、硫或氮。

术语「杂环」或「杂环基」用在指示饱和、部分饱和或芳香族基团，具 有1或2个稠合、侧支或螺环，每一个环中有3至8个环员，且至少有一环 中有1至4个独立地选自N、O或S的杂原子，其它剩余原子为碳。一些杂 环为3-至10-员单环或双环；其它为4-至6-员单环。杂环可在杂原子或碳 原子连结以形成稳定结构，且可在碳及/或氮原子取代，只要所得化合物为 稳定。任何氮及/或硫杂原子选择性被氧化且任何氮原子选择性被四级化。

术语「(杂环)烷基」的变化指杂环经由单共价键或伸烷基键结。所述等 基团包括例如(3至10员杂环)C0-C4烷基，其中杂环含有3至10个环员且经 由单共价键或C1-C4伸烷基键结。除非特别指明，所述基团杂环部分为饱和、 部分饱和或芳香性的。「(4至6员杂环)C0-C4烷基」指杂环含有4至6个环员 且由单共价键或C1-C4伸烷基键结。

一些杂环为「杂芳基」(即含有至少一芳香环并具有l至4个杂原子)。 当在杂芳基中总S及O数目超过1，这些杂原子互相不互邻；较佳在杂芳基 中为总S及O数目不超过1、2或3，更加为1或2，且最佳为不超过1。杂 芳基例子包括、吡啶基、呋喃基、吲哚基、嘧啶基、嗒基、吡基、咪唑 基、 唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、异 唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑 基或5，6，7，8-四氢异喹啉基。

其它在此所指杂环为「杂环烷基」(即饱和或部分饱和杂环)。杂环烷基 具有1至2个环，每一个环具有3至约8个环原子，且更典型为5至7个环 原子。杂环烷基例子包括吗啉基、哌基、哌啶基或吡咯啶基。

其它杂环基团例子包括但不限于吖啶基、吖口辛基(azocinyl)、苯并咪 唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并 唑基、苯并噻唑基、 苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异 唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、 咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、 2H，6H-1，5，2-二噻基、二氢呋哺并[2，3-b]四氢呋哺、呋喃基、呋咱基、 咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolanyl)、吲哚啉 基、吲基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、 异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异 唑基、吗啉基、 啶基、 八氢异喹啉基、 二唑基、1，2，3- 二唑基、1，2，4- 二唑基、1，2，5- 二 唑基、1，3，4- 二唑基 唑啉基、 唑基、 唑啶基、嘧啶基、啡啶基、 啡啉基、啡基、啡噻基、啡 噻基(phenoxathiinyl)、啡 基、酞 基、哌基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡基、吡唑啶基、吡唑 啉基、吡唑基、嗒基、吡啶并 唑、吡啶并嘧唑、吡啶并噻唑、嗒基、 吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、 喹啉基、4H-喹基、喹 啉基、 啶基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四 氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5- 噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻嗯基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻 吩并噻唑基、噻吩并 唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三基、1，2，3-三唑 基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或口山基(xanthenyl)。

「C5a受体」为G-蛋白质偶合受体，其特定连结C5a胜肽。一些较佳C5a 受体为人类，如产生人类C5a受体PCR产物的序列的蛋白质产物，由Gerard 及Gerard(1991)描述于Nature 349：614-17。所述人类C5a受体亦由Boulay (1991)描述于Biochemistry 30(12)：2993-99(编码受体的核甘酸序列可在 GENBANK Accession No.M62505获得)。非灵长类C5a受体包括大鼠C5a受 体(由核甘酸序列编码具有GENBANK Accession No.X65862、Y09613或 ABOO3042)、犬科动物C5a受体(由核苷酸序列编码具有GENBANK Accession No. X65860)及天竺鼠C5a受体(由核甘酸序列编码具有GENBANK Accession No. U86103)。

「C5a受体调节剂」(在此亦称为「调节剂」)为任何化合物，其可调节 C5a受体活化及/或活性(即C5a受体-介导的讯号传递，以在此提供的使用 C5a-介导趋化性测定、放射性配位体结合测试、或钙流动性测试)。在一些 具体例中，所述等调节剂可存在于标准C5a受体-放射性配位基结合测试中 结合C5a受体的亲和性常数(affinity constant)为小于1微莫耳；及/或 于C5a介导趋化性测试或钙流动性测试中EC50为小于1微莫耳。在其它具 体例中，C5a受体调节剂在所述等测试中可显示亲和性常数或EC50为小于 500nM、200nM、100nM、50nM、25nM、10nM或5nM。调节剂可为C5a受体促 效剂或拮抗剂，虽然在此所述的部分目的调节剂较佳为抑制来自C5a结合的 C5a活性(即调节剂为拮抗剂)。此外，或可选择地，调节剂可作用为C5a受 体的反向促效剂。在一些具体例中，调节剂在此提供调节灵长类C5a受体如 人类C5a受体的活化及/或活性，所述受体可为复制、重组的表现受体或天 然的表现受体。为了治疗非人类动物的任何特定品种，较佳为对特定品种的 C5a受体显示高亲和性的化合物。

一些C5a受体调节剂在标准活体外C5a受体介导趋化性测试存有高活 性，如实施例18所述。所述等化合物在所述标准C5a介导趋化性测试显示 EC50为4μM或更少，较佳在所述测试EC50为1μM或更少，更较佳在所述 测试EC50为0.1μM或更少，且甚至在所述测试更佳EC50为10nM或更少。

C5a受体的「反向促效剂」为降低C5a受体的活性为低于其不加入C5a 受体的基本活性的化合物。反向促效剂亦可于C5a受体抑制C5a活性，及/ 或可抑制C5a对C5a受体的结合。化合物抑制C5a对C5a受体的结合能力可 藉由结合测试，如实施例23所述的放射性配位基结合测试测定。C5a受体基 本活性可藉由GTP结合测试测定，如实施例24的测试。C5a受体活性降低可 藉由。GTP结合测试或如实施例25的测试的钙流动性测试测定。

C5a受体的「中性拮抗剂」为可抑制C5a受体的活性，但不会明显改变 C5a受体的基本活性的化合物。C5a的中性拮抗剂可抑制C5a对C5a受体的 结合。

C5a受体的「部分促效剂」提高C5a受体的活性至高于受体在C5a不存 在时的基本活性，但不提高C5a受体的活性至天然促效剂(C5a)饱和程度所 带来的程度。部分促效剂化合物可抑制C5a对C5a受体的结合。C5a受体的 部分促效剂通常提高C5a受体活性，产生提高程度为由天然促效剂(C5a)的 受体饱和浓度所带来的活性程度的5％至90％范围。 4，5-二取代-2-芳基嘧啶

如前所述，本发明提供通式I、II或IX所示的4，5-二取代-2-芳基嘧啶， 其可于多种环境用以改变C5a受体活性，包括在治疗患有和C5a受体调节相 关疾病或疾患的患者，如自我免疫疾病和发炎症状。C5a受体调节剂亦可用 在多种活体外测试(如受体活性测试)，作为C5a受体的侦测与定位的探针及 作为配位基结合及C5a受体介导的信号传导测试的标准品。

一些通式II所示的化合物包括其中R1为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6 炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-C4 烷基。在一些化合物中，R1不为氢。其它通式II所示的化合物包括所述化合 物其中R1为C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，或其中R1为甲基、乙基或甲氧基。

其它通式II所示的化合物，包括所述化合物其中：

R4为：

(i)C2-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4 烷基氨基)C2-C4烷基、(3-至7-员杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶 基C0-C4烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯 基C0-C4烷基、吡唑基C0-C4烷基、苯并异噻唑基或四氢萘基，其每一个一个 经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自Rx、C2-C4烷酰基、单-或二 -(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、(3至7 员杂环烷基)C0-C4烷基或XRy；或

(ii)和R5及与R1及R5键结的氮连结，以形成具有从1至3个环、每一个环具 有5至7个环员的杂环，其中所述杂环可经0至4个独立地选择自Rx、酮基 或W-Z的取代基取代；以及

R5为：

R5为：

(i)氢；

(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或(C3-C7碳环)C0-C4烷基，其每一个一个选择 性经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、 C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲基氨基、二甲基氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；或 (iii)和R1连结形成经选择性取代的杂环。

一些通式II所示的化合物包括其中A为NR4R5的化合物；所述些化合物 在此标示为通式II-a所示的化合物。一些通式II-a所示的化合物包括化合 物其中：

R4选自(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4烷基、嘧啶 基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基、吡咯基C0-C4烷基、吡唑 基C0-C4烷基、吲哚基C0-C4烷基、吲唑基C0-C4烷基、苯并环烯基C0-C4烷基、 十氢萘基C0-C4烷基、苯并异噻唑基C0-C4烷基、四氢喹啉基C0-C4烷基或四氢 萘基C0-C4烷基，其每一个一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选 自Rx、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4 烷氧基、(3至7员杂环烷基)C0-C4烷基、C2-C4烷酰基或C2-C4烷酰基氧基；以 及

R5为C1-6烷基、C2-6烯基或(C3-C7碳环基)C0-C4烷基。

其它在此提供的通式II-a所示的化合物中，R4及R5结合形成饱和或部分 饱和的含有1至2个稠合或螺环的杂环；其中所述杂环经0至4个取代基取 代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、-COOH、CH2COOH、-CO2-C1-6 烷基、-CH2CO2-C1-6烷基、-C(C＝O)NH2、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、单-或 二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7 环烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基、SO3H或苯基。在某些所述等化合物中， R4和R5结合形成饱和地4-至7-员杂环，所述杂环可经0至3个独立地选自卤 素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三 氟甲氧基、二氟甲氧基、-COOH、-CH2COOH、-CO2-C1-2烷基或-CH2CO2-C1-2烷基 的取代基取代。通式II-a所示的一些化合物中，R4和R5结合形成4至7员杂 环，所述杂环选自氮杂环更烷基(azepanyl)、吗啉基、高吗啉基 (homonorpholingl)、吡咯啶基、哌嗪基、高哌基、哌啶基或高哌啶基。

在其它一些通式II-a所示的化合物中，R4和R5结合形成含有两个环的杂 环，其中每一个环经0至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟 基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基。一些通式II-a所示的化合物中，R4和R5结合形成含有两个 环的杂环包括其中所述杂环为四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十 氢异喹啉基、吲唑基、吲哚啉基、苯基咪唑基、吡啶并恶基或苯并恶基 等。

亦提供通式II所示的化合物进一部符合通式III：

其中：

R13代表0至3个取代基独立地选自：

(i)Rx；或

(ii)苯基或吡啶基；其每一个一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立 地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4 烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基；以及 G为CH2、硫、氧或NRE；其中RE为：

(i)氢；或

(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、苯基或5至6员杂环，其每一个一 个经0至3个独立地选自Rx的取代基取代；

以及其它变量如通式II所定义。

在一些通式III所示的化合物中，G为氧。

在一些通式III所示的化合物中，R13代表代表0至2个取代基独立地选 自卤素、甲基、甲氧基、乙基、苯基及苯氧基，其中每一苯基或苯氧基基团 经0至3个独立地选自Rx的取代基取代。

一些通式II-a所示的化合物进一步满足通式IV：

其中：

R10及R11为独立地选自氢、C1-6烷基、C1-2卤代烷基或C3-C7环烷基(C0-2烷基)； 以及

R12代表0至3个取代基独立地选自Rx、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、 单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基或YZ；或两个邻近R12基团连接形成稠 合5-至7-员碳环或杂环；

以及其它变量如通式II-a所定义。

本发明复提供一些通式IV所示的化合物，其中R12代表0至3个取代基 独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、单-或二-(C1-C2烷基)氨基、 C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或(C3-C7环烷基)C0-3烷基。

其它通式IV所示的化合物包括所述些化合物其中：

R1选自氢、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6卤代烷氧基、或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；

R3选自烷氧基、环烷氧基、苯基、4至7员杂环、-O(CH2)n苯基、-O(CH2)n 吡啶基、-E-(CRCRD)m-Q或Q，其每一个一个经0至3个取代基取代，所述取 代基选自卤素、氰基、羟基、酮基、(CRARB)j-T、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 卤代烷基C1-6卤代烷氧基、((C1-6烷基)(CRARB)j-T)氨基、单-或二-(C1-6烷基) 氨基、苄基、S(O)nC1-6烷基、α，ω-C1-4伸烷基、α，ω-C1-4伸烷基氧基、α， ω-C1-4伸烷基二氧基、-E-(CH2)m-Q或Q；

T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、SO3H、 SO2NH2、或SO2(C1-6烷基)；

j为0至6的整数；

Q为含有4至7环员的饱和杂环，其中连接点为碳或氮原子；

R8及R9为独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烯基、(C3至C6环烷基)C0-C4 烷基或C1-6烷氧基；以及

Ar为苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、 噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、 吡咯基、呋喃基、或三唑基，其每一个经选择性单-、二-或三-取代。

其它通式II-a所示的化合物包括通式V所示的化合物：

其中：

R12及R13为独立地代表0至3个选自Rx的取代基；

R14为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-2卤代烷基或(C3-7环烷基)C0-2烷基、 COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、C1-6烷氧基羰基、CH2CO2-C1-6烷基、或SO3H； x为选自0至2的整数(在一些化合物中x为1)；

以及其它变量如通式II-a所定义。。

一些通式V所示的化合物包括其中R12及R13为独立地代表0至2个取代 基独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基；以及R14为氢、C1-6烷基、C2-6烯基 或(C3-7环烷基)C0-2烷基。

亦提供通式V所示的化合物或盐，其中：

R1为氢、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6 卤代烷氧基、或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；

R3选自烷氧基、环烷氧基、苯基、4至7员杂环、-O(CH2)n苯基、-O(CH2)n 吡啶基、-E-(CRCRD)m-Q或Q，其每一个一个经0至3个取代基取代，所述取 代基选自卤素、氰基、羟基、酮基、(CRARB)j-T、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、苄基、S(O)n(C1-6烷基)、 α，ω-C1-4伸烷基、α，ω-C1-4伸烷基氧基、α，ω-C1-4伸烷基二氧基、 -E-(CH2)m-Q或Q；

RC及RD为相同或不同，且每一次出现时独立地选自氢、酮基、C1-4烷基、羟 基或C1-4烷氧基；

T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、SO3H、 SO2NH2、或SO2(C1-6烷基)；

j为0至6的整数；

Q为包括4至7个环员的饱和杂环，其中连接点为碳或氮原子；

R8及R9为独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烯基、(C3至C6环烷基)C0-C4 烷基或C1-6烷氧基；以及

Ar为经单-、二-或三-取代的苯基或1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异 恶唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、或三唑基，其每一个一个经选 择性单-、二-或三-取代。

其它通式II-a所示的化合物包括通式VI所示的化合物：

其中：

R12及R13为独立地代表0至3个独立地选自Rx的取代基；

G为CH2、NH、硫或氧；

G3为N、CH或CRx；

x为选自0至2的整数(在一些化合物中x为1)；

以及其它变量如通式II-a所定义。

其它在此提供的通式II-a所示的化合物包括符合通式VII所示的化合 物：

其中：

R12及R13为独立地代表0至3个独立地选自Rx的取代基；

G为CH2、NH或氧(在一些化合物中G为CH2)；

x为选自0至2的整数(在一些化合物中x为1)；

以及其它变量如通式II-a所定义。

在一些通式VI或通式VII所示的化合物中，R12及R13为独立地代表0至 3个取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、单-或二-(C1-C2 烷基)氨基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基或(C3-C7环烷 基)C0-C2烷基。其它通式VI或通式VII所示的化合物包括化合物其中R12及 R13为独立地代表0至2个取代基独立地选自卤素、C1-2烷基或C1-C2烷氧基(例 如卤素、甲基、甲氧基和乙基)。

其它通式VII所示的化合物包括化合物其中R5为C1-6烷基；以及R12及R13 为独立地代表0至2个取代基独立地选自卤素、甲基、甲氧基或乙基。

其它在此提供通式II所示的化合物包括所述些化合物，其在此定义为 通式II-b所示的化合物，其中

A为OR4；以及

R4为C2-C6烷基、C2-C6烯基、苯基C0-C4烷基、萘基C0-C4烷基、吡啶基C0-C4 烷基、嘧啶基C0-C4烷基、噻吩基C0-C4烷基、咪唑基C0-C4烷基或吡咯基C0-C4 烷基，其每一个一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自Rx、单 -或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷氧基、 (3至7员杂环烷基)C0-C4烷基、或C2-C4烷酰基。

一些通式II-b所示的化合物包括所述些化合物其中R4为苯基、苄基或 吡啶基甲基，其每一个一个经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自 Rx、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C1-C4烷 氧基、(3至7员杂环烷基)C0-C4烷基或C2-C4烷酰基。

其它在此提供的化合物包括通式II-b所示的化合物进一步满足通式 VIII：

其中：

D为CH或N；

R21代表0至3个独立地选自Rx与LRd的取代基；或两个邻接R21基团键结 形成稠合5-至7-员碳环或杂环且该碳环或杂环经0至3个独立地选自Rx的 取代基取代；

L为单共价键或-CH2-；

Rd为哌基、吗啉基、哌啶基或吡咯啶基；

以及其它变量如通式II-b所定义。

如通式VIII所示的一些化合物包括所述些化合物其中；

R21代表0至3个独立地选自Rx或LRd的取代基；

R1选自氢、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6卤代烷氧基、或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；

R3选自烷氧基、环烷氧基、苯基、4至7员杂环、-O(CH2)n苯基、-O(CH2)n 吡啶基、-E-(CRCRD)m-Q或Q，其每一个一个经0至3个取代基取代，所述取 代基选自卤素、氰基、羟基、酮基、(CRARB)j-T、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、(C1-6烷基)((CRARB)j-T) 氨基、苄基、S(O)nC1-6烷基、α，ω-C1-4伸烷基、α，ω-C1-4伸烷基氧基、α， ω-C1-4伸烷基二氧基、-E-(CH2)m-Q或Q；

T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、SO3H、 SO2NH2、或SO2(C1-6烷基)；

j为0至6的整数；

Q为包括4至7个环员的饱和杂环，其中连接点为碳或氮原子；

E为O、NRD或单共价键；

R8及R9为独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烯基、(C3至C6环烷基)C0-C4 烷基或C1-6烷氧基；以及

Ar为经单-、二-或三-取代的苯基；或1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基、哒嗪基、塞吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异 恶唑基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吲唑基、或三唑基，其每一个一个经选 择性单-、二-或三-取代。

其它通式VIII所示的化合物包括所述些化合物其中基团为指派为：

选自萘基、四氢萘基、苯并呋喃基、苯并二 茂(benzodioxolyl，亦称为苯 并二氧杂环戊烯基)、氢茚基、吲哚基、吲唑基、苯并二 茂、苯并[1，4]二 烷基或苯并 唑基，其每一个一个经0至3个独立地选自Rx的取代基取 代。

一些如上所述通式IX所示的化合物：

Ar为苯基、吡啶基或嘧啶基，其每一个一个经0至4个取代基取代，所述 取代基独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、C1-C2卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；

q为1；j为0至3的整数；A为OR4；R1为氢、甲基或乙基；

R4为(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、(3至7员杂环烷基)C0-C4烷基、苯基C0-C4 烷基或(杂芳基)C0-C4烷基，其每一个一个经0至4个独立地选自Rx的取代基 取代；

R8及R9独立地选自氢或C1-C6烷基；

R13代表0至3个独立地选自Rx的取代基

RA及RB在每一次出现时独立地选自氢、甲基或乙基；

Rx每一次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、C(＝O)NH2、 C1-C6烷氧基羰基、-C(C＝O)NH(C1-C6烷基)、-C(C＝O)N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷氧基、C1-C2羟基烷基、 C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-S(On)C1-C6烷基； 以及

T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、SO2NH2、 (C＝O)CH2NH2、或SO2(C1-6烷基)。

一些在此提供的通式V所示的化合物进一步满足通式X：

其中：

R12及R13代表0至3个独立地选自Rx的取代基；

R14为氢、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C2卤代烷基或(C3-C7环烷基)C0-C2 烷基、COOH、CONH2、CH2COOH、CH2CONH2、烷氧基羰基或CH2CO2-C1-6烷基；以及 X为0、1或2。

其它在此提供的通式II-b所示的化合物复满足通式XI：

其中：

D为CH或N；

R13代表0至3个独立地选自氢、甲基或乙基的取代基；

R21代表0至3个独立地选自Rx或LRF的取代基；或或两个邻接R21基团键结 形成稠合5-至7-员碳环或杂环且该碳环或杂环经0至3个独立地选自Rx的 取代基取代；

L为单共价键或-CH2-；

RF为哌基、吗啉基、哌啶基或吡咯啶基；

以及其它变量如通式II-b所描述。

其它根据通式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X 或XI所述的任何一个一个包括所述些化合物其中：

R3选自烷氧基、环烷氧基、苯基、4至7员杂环、-O(CH2)n苯基、-O(CH2)n 吡啶基、-E(CRCRD)m-Q或Q，其每一个一个可经0至3个取代基取代，所述取 代基选自卤素、氰基、羟基、酮基、(CRARB)j-T、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、苄基、S(O)nC1-6烷基、 α，ω-C1-4伸烷基、α，ω-C1-4伸烷基氧基、α，ω-C1-4伸烷基二氧基、 -E-(CH2)m-Q或Q；

RC及RD为相同或不同，且每一次出现时独立地选自氢、酮基、C1-4烷基、羟 基或C1-4烷氧基；

T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、SO3H、 SO2NH2、或SO2(C1-6烷基)；

j为0至6的整数；

Q为包括4至7个环员的饱和杂环，其中连接点为碳或氮原子。

R8及R9为独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烯基、(C3至C6环烷基)C0-C4 烷基或C1-6烷氧基。

在一些所述等化合物中：

R1选自氢、C1-C6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、 C1-C6卤代烷氧基、或(C3-C7环烷基)C0-C4烷基；以及

Ar为苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、 噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吲唑基、吲哚基、 吡咯基、呋喃基、或三唑基，其每一个选择性经单-、二-或三-取代。

进一步在一些化合物中，R3为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩 基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基、呋喃 基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、氮杂环丁烷基(azetidinyl，亦 称为吖丁啶基)、氮杂环更烷基(azepanyl)或二氮杂环更烷基，其每一个经0 至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、氰基、羟基、酮基、(CRARB)j-T、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、单-或二-(C1-6烷基)氨 基、苄基、S(O)nC1-6烷基、α，ω-C1-4伸烷基、α，ω-C1-4伸烷基氧基、α，ω -C1-4伸烷基二氧基、-E-(CH2)m-Q或Q。其它通式III所示化合物包括所述些 其中R3选自C1-6烷氧基、C3-8卤代烷氧基、羧基取代C1-4烷氧基或-E-(CH2)m-Q， 其中E为不存在、O、MH或N(C1-6烷基)或Q为饱和4至7员杂环，且在连接 点为氧或氮原子。

一些通式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X或XI 所示的任一化合物包括所述些化合物其中：

R3为C1-6烷氧基、经羧酸取代的C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基，或下式的残基：

其中：

E为O、NRD或单共价键；

m为0至4的整数；

p及q为独立地选自0至5的整数，使得2≤p+q≤5；

G1为CH、CR10或N；

G2为CH、CR10、NH、NRE、O或S；

R10代表一个或两个选自下列者的取代基：卤素、氰基、羟基、酮基、(CH2)j-T、 N(甲基)(CH2)j-T、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、单氟甲基、二氟甲基、三 氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；

RE选自RD、T或CH2T；

T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)氨基羰基、SO3H、 SO2NH2或SO2(C1-6烷基)；以及

j为0至6的整数。

一些其它通式II、II-a、II-b、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X 或XI所示的任一化合物包括所述些化合物其中R3具有下式的残基；

其中T为CO2H、CONH2、C1-6烷氧基羰基、单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、SO3H、 SO2NH2、或SO2(C1-6烷基)；

G1为N或CH；以及

j为0、1、2或3。

其它通式III所示的化合物包括所述些化合物其中：

R3为选自苯基、苯氧基、苄氧基，其每一个经0至2个基团取代，所述基 团选自卤素、氰基、羟基、COOH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4 卤代烷氧基、α，ω-C1-3烯基二氧基、C1-4烷硫基、-SO(C1-4烷基)或-SO2(C1-4 烷基)；或

R3选自-E-(CH2)m-Q，其中E为不存在，O、NH或N(C1-6烷基)及Q为饱和4 至7员杂环且其中连接点为碳或氮原子。

本发明其它化合物包括通式XII所示的化合物：

其中：

R1选自氢、选择性经取代的烷基、选择性经取代的烯基、选择性经取代的 炔基、选择性经取代的环烷基、选择性经取代的环烯基、选择性经取代的烷 氧基、选择性经取代的环烷氧基或选择性经取代的(环烷基)烷氧基；

R3选自选择性经取代的芳基、选择性经取代的芳烷基、选择性经取代的芳 基氧基、选择性经取代的芳基烷氧基、选择性经取代的杂环、选择性经取代 的杂环-氧基、-O-(CRARB)m-Y、-N(RB)-(CRARB)m-XRA或-N(RB)-(CRARB)m-Y，其中 所述杂环残基为饱和、不饱和或芳香族且具有1至3个环、每一个环有3至 7个环员；

R4及R5独立选自：(i)氢或羟基；或(ii)包含1至8个碳原子的烷基、环 烷基或(环烷基)烷基，其每一个经选择性取代并选择性含有一个或多个双键 或三键；

Ar为经单-、二、或三-取代苯基、选择性经取代的萘基或选择性经取代的 的杂芳基；

RA及RB相同或不同，在每一次出现时独立地选自：

(i)氢或羟基；或(ii)烷基、环烷基或(环烷基)烷基，其每一个选择性经一 个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自酮基、羟基、卤素、氰基、氨 基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-NHC(＝O)(C1-C6 烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)n(C1-C6 烷基)、-S(O)nNH(C1-C6烷基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或Z；

X在每一次出现时独立地选自-CHRB-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(O)n-、 -NRB-、-C(＝O)NRB-、-S(O)nNRB-、-OC(＝S)S-、-NRBC(＝O)-、-OSiHn(C1-4烷基)2-n- 或-NRBS(O)n-；

Y及Z在每一次出现时独立地选自3-至7-员饱和、不饱和或芳香族的碳环 或杂环基团，其每一个选择性经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地 选自卤素、酮基、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-单-或二(C1-4 烷基)氨基或-S(O)n(烷基)，所述3-至7-员杂环基团含有一个或多个独立地 选自N、O或S的杂原子，且连接点为碳或氮；

m在每一次出现时独立地选自0至8的整数；以及

n在每一次出现时独立地选自0、1或2。

一些通式XII所示的化合物包括所述化合物其中R1选自氢、C1-C6烷基、 C1-6烷氧基、卤素、C1-C6卤氧基、C1-C6卤代烷氧基或(C3-C8环氧基)C1-C6烷基。

其它通式XII所示的化合物包括所述化合物其中R3为苯基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、四唑基、恶 唑基、异恶唑基、吡咯基、呋喃基、三唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、 氮杂环丁烷基、氮杂环更烷基、二氮杂环丁烷基、-O(CH2)n苯基、-O(CH2)n 吡啶基、-E-(CH2)m-Q或Q，其每一个可经0至3个取代基取代，所述取代基 选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、 单-或二-(C1-6烷基)氨基、苄基、S(O)nC1-6烷基、α，ω-C1-4伸烷基、α，ω-C1-4 伸烷基氧基、α，ω-C1-4伸烷基二氧基、-E-(CH2)m-Q或Q；其中Q为包含4至 7环员的饱和杂环，且其连接点为氮或碳原子。

一些通式XII所示的化合物包括所述化合物进一步满足通式XIII：

其中：

Ar为经单-、二-、或三-取代苯基、选择性经取代的萘基或选择性经取代的 的杂芳基；

R1选自氢、选择性经取代的烷基、选择性经取代的烯基、选择性经取代的 炔基、选择性经取代的环烷基、选择性经取代的环烯基、选择性经取代的烷 氧基、选择性经取代的环烷氧基或选择性经取代的(环烷基)烷氧基；

R1及R5独立选自：(i)氢或羟基；或(ii)包含1至8个碳原子的烷基、环 烷基或(环烷基)烷基，其每一个选择性含有一个或多个双键或三键，且其每 一个选择性经一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自酮基、羟基、 卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)n(C1-C6烷基)、 -S(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)nNH(C1-C6烷基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)或Z；

E为氧、NH、或N(C1-C6烷基)；

G1为氧、硫、氮或碳；

G2为氮或碳，其中G1及G2至少一个不为碳；

p为0、1或2；

q为0、1或2，其中p及q的总和至少为1；

R6在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、 C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、-COOH、C(O)NH2、-CH2COOH或-CH2C(O)NH2；

k为0至3的整数；以及

m为0至4的整数。

一些通式XIII所示的化合物包括所述化合物其残基 为经0至2个R6取代的哌基或哌啶环基。

其它通式XII所示的化合物包括所述些如通式XIV所示的化合物：

其中：

Ar为经单-、二-、或三-取代苯基、选择性经取代的萘基或选择性经取代的 的杂芳基；

R1选自氢、选择性经取代的烷基、选择性经取代的烯基、选择性经取代的 炔基、选择性经取代的环烷基、选择性经取代的环烯基、选择性经取代的烷 氧基、选择性经取代的环烷氧基或选择性经取代的(环烷基)烷氧基；

R4及R5独立选自：(i)氢或羟基；或(ii)包含1至8个碳原子的烷基、环 烷基或(环烷基)烷基，其每一个选择性含有一个或多个双键或三键，且其每 一个选择性经一个或多个个取代基取代，所述取代基独立地选自酮基、羟基、 卤素、氰基、氨基、C1-C6烷氧基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(＝O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)n(C1-C6烷基)、 -S(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)nNH(C1-C6烷基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基) 或Z；

E为单共价键、O、NH或N(C1-C6烷基)；

G2为氮、CH或CR6；

R6在每一次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、COOH、C1-4烷基、C1-4 烷氧基、C1-4氟烷基、C1-4氟烷氧基、C1-4烷硫基、-SO(C1-4烷基)或-SO2(C1-4烷基)；

k为0至3的整数；以及

m为0至4的整数。

在一些通式I、II、IX或其它上述通式所示的化合物中，「选择性取代」 残基为经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自酮基、羟基、卤素、 氰基、氨基、硝基、-COOH、氨基羰基、-SO2NH2、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6 炔基、C1-C6卤代烷基、C1-6胺烷基、C1-6羟烷基、C1-6羧烷基、C1-6烷氧基、C1-6 卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷酰基、C1-C6烷酰氧基、C3-C6烷酰酮基、C1-C6 烷基醚、C1、单-或二-(C1-C6烷基)氨基C1-C6烷基、-NHC(＝O)(C1-C6烷基)、-N(C1-6 烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHS(O)n(C1-6烷基)、-(C1-C6烷基)C(＝O)NH2、-(C1-C6 烷基)C(＝O)NH(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)C(＝O)NH(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、 -S(O)n(C1-C6烷基)、-S(O)nNH(C1-C6烷基)、-S(O)nN(C1-C6烷基)(C1-C6烷基) 或Z；其中Z为如上所述。其它通式I所示的化合物或其它上述通式中，「选 择性经取代的」残基为经0至4个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、 卤素、氰基、氨基、-COOH、氨基羰基、-SO2NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C7卤代烷氧基、单-或二-(C1-C4烷基)氨基C0-C4烷基。类似 地，在一些化合物中，「单-、二-或三-取代」残基为经1、2或3个独立选 自上述取代基所取代。

一些在此提供通式化合物中，具有两个或多个立体中心，具有非镜像异 构物至少超过50％。例如，所述等化合物可具有非镜像异构物超过至少60％、 70％、80％、85％、90％、95％或98％。一些所述等化合具有非镜像异构物超过至 少99％。

一些在此提供通式化合物中，具有两个或多个立体中心，具有镜像异构 物(enantiomer)至少超过50％。例如，所述等化合物可具有镜像异构物超过 至少60％、70％、80％、85％、90％、95％或98％。一些所述等化合具有镜像异构 物超过至少99％。显而易见的是单一镜像异构物(光学活性形式)可经由非对 称合成，自光学性纯的化物或外消旋酸盐(racemate)解析而合成获得。外消 旋酸盐的解析可藉由例如习知方法，在解析剂存在下结晶或使用如对掌性 HPLC管柱的层析法完成。

在此提供的4，5-二取代-2-芳基嘧啶可侦测地改变(调节)C5a受体活性 及/或配位基连结，如标准活体外C5a受体介导趋化性测试(如实施例18所 述)、放射性配位基结合(如实施例23所述)或C5a受体介导钙流动性测试(如 实施例25所述)。较佳化合物在所述C5a受体介导趋化性、放射性配位基结 合及/或钙流动性测试显示EC50为约500nM或更低，较佳为EC50为在所述 些测试约250nM或更低，又更佳为EC50为在所述些测试约200、150、100、 50、25、10或5nM或更低。

化合物最初特性描述可合宜地使用C5a受体结合测试或功能测试进行， 例如实施例所提出者，且可藉由在高通量筛检设定实施所述些测试而迅速执 行。适用合于判定小分子化合物在C5a受体结合及受体调节活性效果的额外 测试，以及适合用在测量活体内C5a引发嗜中性白血球减少症(neutropenia) 的效果的测试，可在公开文献中获得，例如在美国专利5,807,824中，其中 栏(cloumn)19至23的实施例6至9并于本文为参考，及其栏1至2对补体 及发炎的讨论。在相关技术领域具有通常知识者可辨认适合用在动物细胞或 视为适当的不同种类细胞的所述些测试。

在一些具体例中，较佳化合物具有有利的药学性质，包括口服生物可利 用性(半致死量(sub-lethal)或较佳为药学上可接受口服剂量，较佳为少于2 克，更佳为少于或等于1克，可提供如C5a引发嗜中性白血球减少症降低的 活体内可侦测效果)、在奈莫耳浓度抑制白血球趋化性及较佳在次奈莫耳浓 度、低毒性(较佳化合物为当给药至治疗有效量至个体时无毒性)、最小化的 副作用(较佳化合物为当给药至治疗有效量至个体时产生和安慰剂相当的副 作用)、低血清蛋白结合性以及适合的活体外与活体内半衰期(较佳化合物在 活体外半衰期和活体内半衰期相等，允许Q.I.D剂量，较佳为T.I.D.剂量， 佳为B.I.D.剂量，且更佳为每天一次剂量)。分布在体内补体(complement) 活性亦为所需者(例如用在治疗CNS疾病的化合物较佳为穿过血脑屏障者， 当低脑部浓度化合物用在治疗周边疾病为通常较佳者)。

途径测试为在此领域熟知用在测试这些特性，以及鉴定特定用途的优质 化合物。例如，用在预测生物可利用性的测试包括传输穿过人类肠细胞单层， 例如Caco-2细胞单层。化合物的人类血脑屏障的穿透可由给予化合物的实 验室动物的脑部化合物浓度(如通过静脉)预测。血清蛋白质结合测试可由白 蛋白(albumin)结合测试预测，如由Oravcová等人于(1996)，Journal of Chromatography B 677：1-27所述。化合物半衰期与达到治疗有效量的化合 物剂量频率成反比(inversely proportional)。化合物活体外半衰期可由如 Kuhnz和Gieschen(1998)Drug Metabolism and Disposition 26：1120-27 中所述的微小体半衰期测试而预测。

如前所述，在此所提供化合物较佳为无毒性。通常，术语「无毒性」应 了解的是相关概念及意图参考任何已为美国食品及药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)核可用以给药至哺乳类(较佳 为人类)的物质，或随着已建立准绳，将可为FDA核可给药至哺乳类(较佳为 人类)的物质。此外，高度较佳无毒性化合物通常满足下列一个或多个准绳： (1)实质上不抑制细胞ATP产生；(2)不明显延长心脏QT间隔；(3)不引起实 质上肝变大；以及(4)不促进实质上肝酵素的释放。

在此所使用，「实质上不抑制细胞ATP产生」的化合物为化合物符合本 文实施例27所设准绳。换句话说，如实施例27以100μM的所述化合物处 理的细胞具有ATP浓度至少为未处理细胞所侦测到的50％。在更高度较佳具 体例中，所述细胞具有ATP浓度不少于未处理细胞可侦测ATP浓度的80％。

「不明显延长心脏QT间隔」的化合物为对天竺鼠、迷你猪或狗给药至 产生活体内治疗有效浓度的最小剂量的两倍剂量后，不会造成统计上明显的 心脏QT间隔(以心电图法测量)延长。在一些具体例中，经非肠道或经口给 药至0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg剂量不会造成统 计上明显的心脏QT间隔延长。「统计上明显的」指使用如student’s T测 试的统计明显度的标准参数测试所得结果与控制组的变化为p＜0.1程度，或 较佳为p＜0.05程度的明显度。

「不引起实质的肝变大」化合物为如果对实验室啮齿动物(如小鼠或大 鼠)以产生活体内治疗有效浓度的最小剂量的两倍剂量每日处理经5至10天 后，造成肝对体重的比例增加与对照控制组相比不会超过100％。较高度较佳 具体例中，所述等剂量不会造成肝变大超过对照控制组的75％或50％。如使 用非啮齿类动物(如狗)，所述剂量不应造成肝对身体重的比例增加与对照控 制组相比不会超过50％，较佳为不超过25％，又更佳为不超过10％。在此试验 的较佳剂量包括0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。

类似地，「不促进实质上肝酵素的释放」为如果给药至产生活体内治疗 有效浓度的最小剂量的两倍剂量，在实验室啮齿动物不会提高血清中ALT、 LDH或AST浓度与对照假处理控制组相比超过于100％。在较高度较佳具体例 中，所述剂量不会提高所述等血清浓度与对照控制组相比超过75％或50％。 此外，「不引起实质上肝酵素的释放」的化合物在活体内肝细胞试验中，如 果浓度(在培养介导或其它于活体外与肝细胞接触与培养的所述等溶液)等 于所述化合物的活体内最小治疗有效浓度的两倍，并不会引起任何所述肝酵 素可侦测地释放至所述培养介导到高于在对照假处理控制细胞的介导的基 准浓度。在较高度较佳具体例中，当所述化合物浓度为化合物的活体内最小 治疗有效浓度的5倍、较佳为10倍，并不会引起任何所述肝酵素可侦测地 释放至所述培养介导到高于基准浓度。

在其它具体例中，所述些较佳化合物在浓度等于活体内最小治疗有效量 的浓度，不会抑制或引发微粒体细胞色素P450酵素活性，如CYP1A2活性、 CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4 活性。

所述些较佳化合物在浓度等于在活体的最小治疗有效量的浓度时，不会 造成染色体断裂(clastogenic)或突变(mutagenic)(如使用如中国仓鼠卵巢 细胞体外小核测试(micronuleus assay)、小鼠淋巴瘤测试、人类淋巴细胞 染色体变异测试、啮齿类骨头骨髓小核测试、Ames测试(Ames test)等的标 准测试判定)。在其它具体例中，所述些较佳化合物在所述浓度不会引发姊 妹染色体交换(sister chromatid exchange)(如在中国仓鼠卵巢测试中)。

在所述些具体例中，较佳化合物以高效率运用其受体-调节效用。此指 其只有连结至、活化或抑制除了C5a受体外的所述受体的亲和性常数为大于 100奈莫耳，较佳为大于1微莫耳，又更佳为大于4微莫耳。在此亦提供高 度特定C5a受体调节化合物，其存在对C5a受体亲和性大于对于其它细胞受 体亲和性200倍。所述些受体包括如α-或β-肾上腺素受体的神经传送素受 体、蕈毒碱受体(muscarinic receptor)(特别是m1、m2或m3受体)、多巴 胺受体或代谢型麸氨酸受体(metabotropic glutamate receptors)；以及组 织胺受体及细胞激素受体(如介白素(interleukin)受体，特别是IL-8受体)。 所述些受体可包括GABAA受体、生物活性胜肽受体(不同于C5a受体及C3a 受体，包括NPY或VIP受体)、神经激素受体、缓动素(bradykinin)受体或 荷尔蒙受体(如CRF受体、促甲状腺素释放荷尔蒙受体或黑色素浓缩荷尔蒙 受体)。具有高度特定性化合物通常存有较少的非所需副作用。

在一些具体例中，在此提供调节剂不会可侦测地与不介导发炎的受体以 高或甚至中等亲和性连结，所述受体例如GABA受体、MCH受体、NPY受体、 多巴胺受体、血清素受体或VR1受体。此外，或可选择地，一些较佳C5a受 体调节剂显示对C5a受体亲和性实质上高于不介导发炎反应的受体(如至少5 倍高、至少10倍高或至少100倍高)。用以评估不介导发炎反应受体连结的 测试包括，例如所述些叙述于美国专利6,310,212，其并入本文为参考，在 实施例14，栏16至17揭露GABAA受体结合测试；美国专利申请案10/ 152,189，其并入本文为参考，在实施例2，104至105页揭露MCH受体结合 测试；美国专利6,362,186，其并入此文为参考，在实施例19，栏45至46 揭露CRF1及NPY受体测试；美国专利6,355,644，其并入本文为参考，在栏 10揭露多巴胺受体结合测试；以及在美国专利6,482,611，其并入此文为参 考，在实施例4至5，栏14揭露VR1受体结合测试。显而易见地，在此提供 的C5a受体调节剂可能，但不必定，结合至一个或多个其它已知介导发炎反 应受体，如C3a受体及/或A3受体。

一些较佳化合物为C5a受体拮抗剂，其在任何在此讨论的C5a受体介导 功能测试中不会显现明显(如大于5％)促效活性。特定地，此不欲的促效活性 可加以评估，例如在实施例24中GTP结合测试，藉由无天然促效剂C5a存 在下，测试小分子介导GTP结合。类似地，在钙流动测试(如实施例25)小分 子化合物可直接测试所述化合物在无天然促效剂(C5a)存在下，刺激钙浓度 的能力。在此提供的化合物所显示C5a促效活性的较佳范围为少于反应于天 然促效剂(C5a)的10％、5％或2％。

亦较佳者，在一些具体例中，C5a受体调节剂抑制发炎细胞(如嗜中性细 胞)中C5a引发的氧化爆发(oxidative burst，OB)的发生，其便利地使用活 体外嗜中性细胞OB测试测定。

为了侦测目的，在此提供的化合物可为同位素标记或放射性标记。因此， 通式I或通式II所示的化合物(或任何其它在此特定通式)可具有一个或多 个原子由相同元素含有不同于天然存在原子量或原子数的原子量或原子数 的原子所取代。可出现在此提供化合物的同位素例子包括氢、碳、氮、氧、 磷、氟或氯，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、 18F、或36Cl。此外，以如氘(即2H)的重同位素取代可提供一些治疗优点， 因为较大代谢稳定度，例如包括增加活体中半衰期，或降低剂量需要，因此 可在一些状况中为较佳者。

医药组成物

本发明亦提供医药组成物包括一种或多种在此提供的C5a受体调节剂， 与至少一种生理上可接受载体或赋形剂。医药组成物包括，例如一种或多种 的水、缓冲液(例如中性缓冲食盐水或磷酸盐缓冲食盐水)、乙醇、矿物油、 植物油、二甲基亚碸、碳氢化合物(如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡萄聚糖)、 甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或如甘胺酸的氨基酸、抗氧化剂、如EDTA或 麸胱甘肽的螯合剂及/或防腐剂。如上所述，其它活性成分可(但非必须)包 括在此处所提供的医药组成物。

医药组成物可配置成任何适当投药配方，包括例如局部(如皮肤贴剂或 眼部)、经口、经鼻、或非经肠道投药。在此术语非经肠道包括皮下、皮肤 内、血管内(如静脉内)、肌肉内、脊髓、颅内、脑脊髓膜内或腹膜内注射， 以及任何类似注射(injection)或注入(infusion)方法。在一些具体例中， 组成物较佳为经口形式使用者。所述等形式包括例如药锭、含片、锭剂、水 性或油性悬浮液、分散粉末或颗粒、乳化物、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。 在其它具体例中，在此提供组成物可配制成冻干制品(lyophilizate)。局部 投药配方可在某些症状(例如治疗如灼热或搔痒的皮肤症状)较佳。

用于口服的组成物可复包括一种或多种成分如甜味剂、调味剂、着色剂 及/或防腐剂以提供吸引人及愉悦制剂。药锭含有与生理上可接受赋形剂混 合的活性成分，所述赋形剂用于制造药锭。所述等赋形剂包括例如惰性剂(如 碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、颗粒化或崩解剂(如玉米淀粉或 海藻酸)、结合剂(如淀粉、明胶或阿拉伯胶)或润滑剂(如、硬脂酸镁、硬脂 酸或滑石)。药锭可为未披覆或其可为藉由已知技术披覆以在胃肠道延迟崩 解及吸收，从而提供维持较长时间作用。例如，可使用如单硬脂酸甘油酯或 二硬脂酸甘油酯的时间延迟材料。

用于口服配方亦可以硬明胶胶囊表现，其中活性成分与惰性固体稀释剂 (如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或为软明胶胶囊，其中活性成分与水或 油性介质(如花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。

水性悬浮液含有与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。所述 等赋形剂包括悬浮剂(如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、黄蓍胶或阿拉伯胶)；以及分散或湿润剂(如 天然生产磷酯例如卵磷酯，伸烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物例如硬脂酸聚 氧乙烯酯，伸乙基氧化物与长链脂肪醇的缩合产物例如十七伸乙氧基鲸蜡 醇，伸乙基氧化物与衍生自脂肪酸及己糖醇的部分酯的缩合产物例如聚氧伸 乙基山梨醇单油酸酯，或伸乙基氧化物与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部分酯 的缩合产物例如聚氧伸乙基山梨醇酐单油酸酯)。水性悬浮液亦可包括一种 或多种防腐剂，例如对羟基苄酸乙酯或羟基苄酸正丙基酯，一种或多种着色 剂，一种或多种调味剂，及一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。

油性悬浮液可藉由将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、棕榈油、芝 麻油或可可油)或于如液态石蜡的矿物油中配制。所述油性悬浮液可包括增 稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。甜味剂如前面所述，及/或调味剂可加入以 提供愉悦口服制剂。所述等悬浮剂可藉由加入如抗坏血酸酸的抗氧化剂防 腐。

适合在制备水性悬浮液的分散粉末及颗粒藉由加入水提供混合有分散 或湿润剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂的活性成分。适合分散或湿润剂及悬 浮剂例示于如上所述。额外赋形剂如甜味剂、调味剂或着色剂亦可出现。

医药组成物亦可为油在水中乳化物形式。油相可为植物油(如棕榈油或 花生油)、矿物油(如液态石蜡)或其混合物。适当乳化剂包括天然生产胶(如 阿拉伯胶或黄耆胶)、天然产生磷酯(如大豆卵磷酯及衍生自脂肪酸和己糖醇 的酯或部分酯)、酸酐(如山梨糖醇酐单油酸酯)或衍生自脂肪酸与己糖醇的 部分酯与伸乙基氧化物的缩合产物(例如聚氧伸乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。 乳化物亦可包括一种或多种甜味剂及/或调味剂。

糖浆与赋形剂可与甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。 所述等配方亦可包括一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂及/或着色剂。

化合物可配制成经口或局部投药，如局部施用于皮肤或如眼睛中的黏 膜。用在局部投药配方通常包括局部载剂与活性剂结合，含有或不含有额外 成分。适当局部载剂或额外成分为所述项技术领域中所熟知者，显而易见地， 载剂选择和传送的特定物理形式与方式有关。局部载剂包括水；有机溶剂如 醇(如乙醇或异丙醇)或甘油；二羟基醇(如丁二醇、异戊二醇或丙二醇)；脂 肪醇(如羊毛脂)；水和有机溶剂混合物以及有机溶剂混合物如醇和甘油；脂 质基底材料如脂肪酸、甘油酯(acylglycerol)(包括油如矿物油，及天然或 合成来源脂肪)、甘油磷酯、鞘脂或蜡；蛋白质基底材料如胶原或明胶；硅 氧烷基底材料(非挥发与挥发两者)；以及烃化合物基底材料如微海绵 (microsponge)或聚合物基质。组成物复包括一种或多种成分用在增进施用 配方稳定性或效果，如稳定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调节剂、胶化剂、防 腐剂、抗氧化剂、皮肤穿透增进剂、润肤剂或持续释放材料。所述等成分例 子描述在Martindale-The Extra Pharmacopoeia(Pharmaceutical Press， Lodon 1993)以及Martin(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Sciences。 配方可包括微胶囊，如羟甲基纤维素或明胶微胶囊、微脂粒、白蛋白微胶囊、 微乳化物、奈米颗粒或奈米胶囊。

局部配方可以多种物理形式制备，所述形式包括固体、软膏、乳霜、泡 沫、乳液、胶体、粉末、水性液体、乳化剂、喷剂或皮肤贴片。所述等形式 的物理外观及黏度可藉由存在于配方中的乳化剂及黏度调节剂的存在与含 量的控制。固体通常为坚固且无流动性，而且通常配方为短棒或短棍，或特 殊形式；固体可为不透明或透明，及选择性含有溶剂、乳化剂、湿润剂、软 化剂、香味剂、染料/着色剂、防腐剂及其它活性成分用以增加或加强最终 产物的效果。乳霜及乳液通常类似，主要不同处为其黏度；乳液及乳霜可为 不透明、半透明或澄清且通常含有乳化剂、溶剂或黏度调节剂，以及湿润剂、 软化剂、香味剂、染料/着色剂、防腐剂或其它活性成分用以增加或加强最 终产物的效果。胶体可在黏度范围内制备，从黏稠或高黏度至稀薄或低浓度。 这些配方，类似于乳液或乳霜，亦可含有溶剂、乳化剂、湿润剂、软化剂、 香味剂、染料/着色剂、防腐剂或其它活性成分用以增加或加强最终产物的 效果。液体比乳霜、乳液或胶体稀薄，且通常不含乳化剂。液体局部产物通 常含有溶剂、乳化剂、湿润剂、软化剂、香味剂、染料/着色剂、防腐剂或 其它活性成分用以增加或加强最终产物的效果。

适当用在局部配方的乳化剂包括，但不限于离子性乳化剂、鲸蜡醇、非 离子性乳化剂如聚氧伸乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂基醚 -20(ceteareth-20)、鲸蜡硬脂基醚-30、鲸蜡硬脂基醚醇、PEG-100硬脂基 醚或硬脂酸甘油酯。适当黏度调节剂包括，但不限于保护胶体或非离子性胶 如羟基乙基纤维素、黄原胶(xanthan gum)、硅酸镁铝、硅土、微结晶蜡、 蜂蜡、石蜡或棕榈酸鲸腊酯。胶体组成物可藉由添加胶化剂制成，所述胶化 剂例如几丁聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基醇、聚季铵盐 (polyquaternium)、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维 素、卡波姆(carbomer)或胺化甘草酸盐。适当界面活性剂包括，但不限于非 离子性、两性、离子性或阴离子性活性剂。例如，一种或多种二甲聚硅氧烷 聚多元醇(dimethicone copolyol)、聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯40、 聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA或椰子酰 胺MEA、油基甜菜碱、椰子酰氨基丙基磷酯PG-二阳离子氯(cocamidopropyl phosphatidyl PG-dimonium chloride)或十二酯硫酸铵可用在局部配方。适 当防腐剂包括，但不限于抗微生物剂如对羟基苄酸甲酯(methylparaben)、 对羟基苄酸丙酯(propylparaben)、山梨酸、苄酸或甲醛，以及物理稳定剂 及抗氧化剂如维他命E、抗坏血酸钠/抗坏血酸或没食子酸丙酯。适当湿润 剂包括，但不限于乳酸及其它羟基酸及其盐、甘油、丙二醇或丁二醇。适当 软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿酯、新戊酸异硬 脂基酯或矿物油。适当香味剂及着色剂包括，但不限于FD&C红40号或FD&C 黄5号。可包括于局部配方的其它适当额外成分包括，但不限于研磨剂、吸 收剂、抗结块剂、抗起泡剂、抗静电剂、收敛剂(如金缕梅(witch hazel)、 醇或草本萃取物如甘菊萃取物)、黏着剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、成膜 剂、适应剂、推进剂、不透明剂、pH调节剂或保护剂(protectant)。

适当局部载剂的胶体配方例子为：羟基丙基纤维素(21％)；70/30异丙 醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；以及聚山梨糖醇酯80(1.9％)。适当局部载 剂的泡沫体配方例子为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂基醇(0.5％)；季铵盐52(1.0％)； 丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂 (4.30％)。所有比例为重量比。

用在局部配方的输送的典型模式包括使用使用手指施用；使用物理施用 器如布料、面纸、纱布、棉花棒或刷子施用；喷雾(例如雾状、气雾、或泡 沫喷雾)；滴剂施用；喷洒；浸渍；及漂洗。亦可使用释放控制载剂，且组 成物可配制成如皮肤贴剂的皮肤内投药。

医药组成物可以无菌注射水性或油性悬浮液制备。调节剂，根据载剂及 使用浓度，可悬浮或溶解在载剂中。所述等组成物可根据习知技术使用适当 分散、湿润剂及/或悬浮剂配制，如上述提及者。在可接受载体及溶剂中， 可使用水、1，3丁二醇、林格氏液(Ringer’s solution)及等张氯化钠溶液。 此外，无菌、固定油可使用作为溶剂或悬浮介质。用在此用途，可使用任何 无刺激性固定油，包括合成单-或二甘油。此外，脂肪酸如油酸用在注射组 成雾制剂，以及助剂如局部麻醉剂、防腐剂及/或缓冲剂可溶解在载体中。

在此描述C5a调节剂可配制成吸入(inhale)制剂，包括喷雾、气雾或气 雾。所述等配方特别有用在治疗气喘或其它呼吸疾病。用在吸入配方，在此 提供化合物可经由此项技术领域中已知吸入方法传递。所述吸入方法及装置 包括，但不限于计量剂量吸入器与如CFC或HFA的推进剂或生理上及环境上 可接受的推进剂。其它适当装置为呼吸控制吸入器、多重剂量干粉吸入剂及 气雾喷雾器。用在目标方法的气雾配方通常包括推进剂、界面活性剂及共溶 剂且可填充于以适当剂量阀密封的习知气雾容器。

吸入组成物可包括液体或粉末组成物，所述组成物含有活性成分且适合 喷雾器或支气管内使用，或气雾组成物经由气雾单元分散计量剂量投药。适 当液体组成物包括活性成分于水溶液、医学可接受吸入溶剂如等张食盐水或 抑菌水。溶液藉由帮浦或挤致动(squeeze-actuated)喷雾用喷雾分散器给药 至，或藉任何其它用在引起或能够让所需剂量的液体组成物吸入患者肺部的 习知装置。适当配方，其中载体为液体，用在投药为例如鼻部喷剂或鼻部滴 剂，包括活性成分的水性或油性成分。

适当鼻部投药配方，其中载体为固体，包括粉末具有粒子大小为例如20 至500微米(microns)范围，其可以主要为吸鼻烟(snuff，即从靠近鼻部容 器快速将粉末由鼻部通道吸入)方式投药。适当粉末组成物包括，根据描述 方法，活性成分的粉末制剂均匀地与乳糖或其它可用在支气管内投药的惰性 粉末混合。粉末制剂可经由气雾分散器投药，或经由装进可分解胶囊，让患 者可将胶囊装入仪器，使得胶囊被刺穿并将粉末吹出至适合吸入的稳定气流 而投药。

调节剂亦可由栓剂(如直肠投药)形式制备。所述等组成物可藉由混合药 剂与适当非刺激性且在常温为固体但在直肠温度为液体的赋形剂制成，因此 在直肠会融化而释放药剂。适当赋形剂包括例如可可奶油或聚乙二醇。

医药组成物可配制成延长释放配方(即配方如胶囊会造成投药后的缓慢 调节剂释放)。所述等配方可通常使用已知技术制备且藉由例如经口、直肠 或皮下植入，或藉由在所需目标位置植入而投药。用在所述等配方的载剂为 生物可兼容性，且亦可为生物可分解性；较佳为提供相对稳定调节剂释放浓 度的配方。延长释放配方的调节剂含量根据例如植入位置、释放的速率及所 期望时间及欲预防或治疗的症状性质而定。

除了或与上述投药方式，调节剂可方便地加入食物或饮用水(如用在投 药给非人类动物包括宠物(例如狗与猫)或家畜)。动物喂食与饮用水组成物 可配制为使得动物在饮食中可摄入适当量的组成物。本组成物可方便地预先 混合加入饲料或饮用水中。

调节剂通常以治疗有效量投药。较佳全身性剂量(systemic dosage)范 围为每天每公斤体重约0.1mg至约140mg(约每个患者每天0.5mg至7g)，经 口剂量通常约5至20倍高于静脉内投药。活性成分含量可与载剂材料组成 产生单剂量形式，而根据治疗主体与特定投药形式而不同。剂量单位形式通 常含有约1mg至500mg的活性成分。

在此亦提供经包装的医药组成物，包括治疗有效量的至少一种C5a受体 拮抗剂在容器(较佳为密封)中，及使用C5a受体撷抗剂的指示以治疗相应于 C5a受体调节症状(如风湿性关节炎、牛皮癣、心血管疾病、再灌注损伤、支 气管性气喘、慢性肺阻塞疾病(COPD)、纤维囊肿、阿兹海默症(Alzheimer’s disease)、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、或缺血-再灌 注损伤)。活性成分可配制成单一医药组成物(如在相同医药组成物中)。或 者，每一活性成分可配制成不同的组成物，藉由相同或不同的投药途径。在 一经包装的医药组成物包装中，医疗有效量可包装为单一剂量单位；或者， 多种药剂可方便地包装在一起。C5a受体调节剂可以任何适当容器呈现，包 括，但不限于塑料、纸、金属或玻璃包装，如安瓿(ampoule)、瓶(bottle)、 小玻璃瓶(vial)、气泡包装(blister package)、输注袋、注射器、吸入器 或管。例如，用在活性成分经口投药的经包装的医药组成物可为含有药锭排 列的气泡包装。指示可为出现在容器上的标签或在内部包装上，或可为包装 插入物。

使用方法

在此提供的C5a调节剂亦可作为在多种状况，活体外或活体中的促效剂 或(较佳为)拮抗剂，例如反向促效剂。在一些态样中，C5a拮抗剂可用在抑 制C5a受体配位体(如C5a)在活体外或活体中与C5a受体结合。通常，所述 些方法包括在C5a受体配位体的存在于水溶液且在其它所述配位体结合至 C5a受体的适当条件下，将C5a受体与足够浓度的一种或多种在此提供的受 体调节剂接触的步骤。C5a受体可存在于悬浮液(如在分离细胞膜或细胞制剂) 或在培养或单离细胞中。在一些具体实施例中，C5a受体在病人的细胞表现， 以及所述水溶液为体液。通常，与受体接触的C5a受体调节剂浓度在活体外 应所述足够抑制C5a结合至C5a受体，例如以在此提供钙流动性测试或趋化 性测试。

亦提供调节(较佳为抑制)C5a受体讯号传递活性的方法。所述调节可藉 由在适合调节剂结合至受体条件，将C5a受体(在试管中或活体中)与治疗有 效量的一种或多种在此提供C5a受体调节剂接触而达到。C5a受体可以悬浮 液或在培养或单离细胞形式或在患者中出现。讯号传递活性调节可藉由侦测 钙离子传导性(亦称为钙流动性或通量)或藉由侦测C5a受体引发细胞趋化性 效果得知。在此提供C5a受体调节剂较佳以口服或局部给药至患者(如人类)， 且当调节C5a受体讯号传递活性时，至少在一种动物体液出现。

本发明复提供治疗患有C5a受体调节相应症状患者方法。在此所提及， 「治疗」包括疾病改善治疗及症状治疗，任一种可为预防疾病(即在症状开 使前，为了预防、延后或减轻症状严重度)或治疗(即在症状开始的后，为了 降低症状的严重度及/或持续期间)。条件「C5a受体调节相应」为当调节 C5a受体活性而导致情况或其症状的减轻。病人可包括对灵长类(特别是人 类)，驯养宠物(如狗、猫、马)或家畜(如牛、猪、羊)予以在此所述剂量。

相应于C5a受体调节症状包括下述：

自体免疫疾病-例如风湿性关节炎、红斑狼疮症(及相关肾丝球肾炎)、 牛皮癣、克隆氏症(Crohn’s disese)、大肠激躁症、皮肌症、多发性硬化 症、支气管性气喘、天疱疮(pemphigus)、类天疱疮(pemphigoid)、硬皮病、 重症肌无力、自体免疫溶血与血小板状态、古德巴斯德症候群 (Goodpasture’s syndrome，或相关肾丝球肾炎与肺出血)、组织移植排斥， 或器官移植的超急性排斥。

为了气喘治疗，在此提供的C5a受体撷抗剂可用在预防或降低气喘发作 的早期急性状态及在例如气喘发作后的晚期状态反应的严重程度。

发炎疾病及相关症状一例如嗜中性白血球减少症、败血症、败血症休克、 阿兹海默症、中风、发炎相关严重烧伤、肺部损伤及缺血性-再灌注损伤、 骨关节炎以及急性(成人)呼吸窘迫综合症(ARDS)、慢性肺阻塞疾病(COPD)、 全身炎症反应综合症(SIRS)、新生儿发作多发面炎症疾病(NOIMD)、默克-威 尔综合症(Muckle-Wells syndrome)、扁平苔癣、遗传性寒冷型自体发炎综 合症(familial cold autoinflammatory syndrome，FCAS)、炎症性肠病 (IBD)、结肠炎、纤维囊肿、腹主动脉瘤破裂(ruptured abdominal aortic aneyrtsm)及多重器官障碍综合症(MODS)。亦包括胰岛素依存糖尿病(包括糖 尿病视网膜病变)、狼疮性肾炎、海曼氏肾炎(Heyman nephritis)、膜性肾 炎及其它形式的肾丝球肾炎、接触敏感回应(contact sensitivty response) 以及血液与可引起补体活化的人造表面接触相关的发炎的相关病理学后遗 症，如产生例如体外血液循环(如血液透吸经由心肺机，例如，在血管相关 手术冠状动脉分流术植入或心脏瓣膜替换)如体外后透析综合症或与其它人 造血管或容器表面(如心室辅助仪器、人造心脏机器、输血管、血液储存袋、 血浆分离、血小板分离等)。

心血管及脑血管疾病-例如心肌梗塞、冠状动脉血栓、血管闭塞、手术 后血管再闭塞、动脉粥样硬化、创伤性中枢神经系统损伤或缺血性心脏病。 举例而言，在此提供的化合物的医疗有效量可给药至有心肌梗塞或血栓风险 的患者(即忠者具有一种或多种可辨认的心肌梗塞或血栓风险因子，例如但 不限于肥胖、抽烟、高血压、高胆固醇症、心肌梗塞或血栓的先前或遗传历 史)以降低心肌梗塞或血栓的风险。

眼睛疾病-例如血管视网膜病变、眼部发炎、年龄相关黄斑退化、视网 膜增生、贝西氏症(Behcet’s disease)、春季型角膜炎(vernal keratoconjunctivitis)、视网膜微血管阻塞、视网膜出血、在IF-a治疗时 预防眼睛并发症、或葡萄膜炎。

血管炎-例如免疫性血管炎、显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis)、乔-综史缀斯合症(Churg-Strauss syndrome)、川崎病 (Kawasaki syndrome)、韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)或 荨麻疹性血管炎(urticarial vasculitis)。

HIV感染及AIDS-在此提供C5a受体调节剂可用在抑制HIV感染，延缓 AIDS进展或降低HIV感染及AIDS的症状严重程度。

在进一步态样中，C5a受体调节剂可用在将捐赠器官移植至受赠患者前 倾注所述捐赠器官。所述倾注(perfusion)较佳使用包含足以在活体外或活 体中抑制C5a受体引发效应的调节剂浓度的溶液(如医药组成物)来实施。与 接受移植不经倾注的捐赠器官的移植处理控制组(包括，不限制于历史控制 (historical control))相比较，所述倾注较佳降低器官移植后，一种或多 种的发炎的严重度或频率。

在进一步态样中，在此提供的C5a撷抗剂可用在治疗阿兹海默症、多发 性硬化症(multiple sclerosis)及心肺分流手术与相关过程所相关连的认知 功能退化。所述方法包括给药至医疗有效量的在此提供的C5a拮抗剂予患有 一种或多种上述症状的患者，或被认为有一种或多种上述症状发展风险者。

再近一步态样中，本发明的C5a受体调节剂可用在治疗和相关包括抗磷 脂抗体综合症(antiphospholipid syndrome)的怀孕相关疾病。

适当患者包括患有在此定义的疾病或症状的患者。通常在此治疗的患者 包括哺乳类，特别是灵长类，又特定为人类。其它适当患者包括如狗、猫、 马等驯养宠物，或牛、猪、羊等家畜。

通常，在此提供治疗方法包括给药至患者治疗有效量的一种或多种在此 提供化合物。治疗方法根据使用化合物及欲治疗特定症状变化；为了治疗多 数症状，投药频率为一天四次或更少为较佳。通常，一天投药两次的治疗法 为更佳，特佳为一天投药一次。可以了解的是任何特定患者的特定剂量浓度 和治疗法根据多种因素而变化，所述因素包括使用的特定化合物活性、患者 的年龄、体重、通常健康状况、性别和饮食、投药的时间和路径、排出频率、 共投药药物、或特定疾病严重程度，与医药执业者开药方判断。通常使用医 疗有效的最低剂量为较佳。患者通常被观测根据适合于治疗或预防疾病的药 物或兽医准则的治疗有效度。

在此提供的所述等治疗方法复包括给药至患者一种或多种在此提供化 合物或其形式与至少一种抗发炎或免疫调节的医药药剂结合。

如上所述，在此提供的一些化合物或组成物作为C5a受体引发化学趋向 性(例如其可作为所述等化学趋向性试验的标准)的抑制剂。因此，在此提供 用于抑制C5a受体引发细胞化学趋向性，较佳为白血球(例如嗜中性细胞)化 学趋向性的方法。所述等方法包括将白血球细胞(特别是灵长类白血球细胞， 特定为人类白血球细胞)与一种或多种在此提供的化合物接触。较佳为浓度 足以抑制活体外化学趋向性试验的白血球化学趋向性，因此在控制组所观察 的化学趋向性浓度明显较高(如前所述)于其中加入在此所提供化合物者。

剂量浓度为每公斤体重每天约0.1mg至140mg的程度，有用于治疗或预 防C5a活性引起疾病的症状(每个人类患者每天约0.5mg至7g)。活性成分含 量可与载体材料结合以产生单剂量形式可根据治疗宿主与特定投药模式改 变，剂量单位形式通常含有约1mg至约500mg活性成分。经口、经皮肤、血 管内或皮下给药的化合物，较佳为足量给药使得血清浓度达到5ng(奈克， nanogram)/ml至10μg(微克，microgram)/ml血清，较佳为应给药至足 量C5a受体调节剂达到血清浓度20ng至1μg/ml血清，最佳为应给药至足 量C5a受体调节剂达到血清浓度50ng至200ng/ml血清。直接注射足量C5a 受体调节剂至关节液(用在治疗关节炎)应给药至至达到局部浓度接近1微莫 耳(micromolar)。

在不同的态样中，本发明提供本发明化合物的多种非医药性活体外或活 体中用途。例如，所述等化合物可经标记且作为侦测及定位C5a受体的探针 (在如细胞制剂、组织切片、其制剂或片段的样品)。化合物可作为C5a受体 测试的正控制组，测定结合至C5a的候选制剂能力的标准，或作为正子放射 计算机断层扫描摄影(positron emission tomography，PET)或单光子放射 计算机断层扫描(single photon emission computerized tomography，SPECT) 的放射性追踪子(radiotracers)。所述方法可用于特征化在生物体中的C5a 受体。例如，C5a受体调节剂可使用任何习知方法标记(例如以如氚的放射性 质子的放射性标记，如本文所述)，且与样品于适当培养时间(例如藉由第一 测试结合产生时间的测定)培养。培养的后，未结合化合物被移除(例如清 洗)，结合的化合物使用任何侦测标记方法侦测(例如用在放射标记化合物的 放射照相或闪烁技术；侦测发光基团及荧光基团的光谱方法)。作为控制组， 含有标记化合物的及较大量(如10倍或更多)的非标记化合物的配对样品可 以相同方式处理。较控制组有较多可侦测标记保持于测试样品内代表C5a受 体存在于样品中。侦测测试，包括于培养细胞或组织样品中C5a受体的受体 放射性照相(受体映像(mapping))可如Kuhar在8.1.1至8.1.9节的Current Protocols in Pharmacology(1998)，John Wiley & Sons，New York，描述 进行。

在此提供的调节剂亦可用在多种已知细胞分离方法。例如可连结至组织 培养板表面或其它支撑物的调节剂，用在固定及藉以分离的亲合力配位基， 活体外C5a受体(如分离受体表现细胞)。在一较佳实施例中，调节剂连结至 如荧光黄(fluorescein)的荧光记号，与细胞接触，其接着以荧光活化细胞 分类(fluorescence activated cell sorting，FACS)分析。

化合物制备

制备4，5-二取代-2-芳基嘧啶的代表方法如反应图1至7所示。熟知所 述项技术者将判定在下述反应图中所使用试剂与合成转换，并且可容易地修 改以产生通式I或通式II外其它所示的化合物。当需要保护基时，可使用 选择性去保护步骤。适当保护基及保护方法及去保护如在T.Greene所著 Protecting Groups in Organic Synthesis所描述为习知者。需要保护去保 护的化合物与中间产物为可得知者。

下述反应式及实施例所使用简写如下：  n-BuLi   正第三丁基锂   LiOMe  甲氧基锂  CDCl3   氘化氯仿   MeOH  甲醇  DCM   二氯甲烷   MHz  百万赫兹  DIBAL-H   氢化二异丁基铝   Min  分钟  DMA   N，N-二甲基乙   酰胺   MS  质谱  DMF   N，N-二甲基甲   酰胺   (M+1)  质量数+1  DPPF   1，1-双(二苯基膦   基)二茂铁   NaOMe  甲氧化钠  Et   乙基   δ  化学位移  EtOH   乙醇   Pd(PPh)4  四(苯基膦)钯(0)  EtOAc   乙酸乙酯   Ph  苯基  Eq.   当量   POCl3  氧基氯磷  H   小时   Rt  迟滞时间  HOAc   乙酸   sat.  饱和  HPLC   高压液体色层分   析法   TFA  三氟乙酸  1H NMR   质子核磁共振   THF  四氢呋喃  Hz   赫兹   TLC  薄层色层分析法  KOtBu   第三丁氧基钾   TMSCN  三甲基硅烷基氰  化物  LAH   氢化铝锂   18-C-6  18-冠-6  LC/MS   液态色层分析法   /质谱

反应图1：制备其中A为OR4或NR4R5的通式II所示的化合物

a.)C2H-O，碱；b.)POCl3；c.)R4R5NH或R4OH/碱；d.)NaOMe、MeOH；e.) 芳基硼酸、K3PO4、Pd(PPh3)4、二 烷、水；f.)6N的盐酸、加热；g.)POCl3； h.)亲核基、碱或R3B(OH)2、Pd(PPh3)4。

反应图1描述制备通式II所示的化合物的路径，其中A为OR4或NR4R5。 步骤1中，适当的6-取代-1H-嘧啶-2，4-酮1在氢化钠存在下与甲醛反应， 获得对应的5-羟甲基-6-取代-1H-嘧啶-2，4-二酮2。步骤2中，以氧化氯磷 在三正丁基胺存在下处理5-羟甲基-6-取代-1H-嘧啶-2，4-二酮2，产生2，4- 二氯-5-氯甲基-6-取代-嘧啶3。步骤3限定为胺、酚、或醇与2，4-二氯-5- 氯甲基-6-取代-嘧啶3反应，以在色层分析法与其它取代产物分离后获得 2，4-二氯嘧啶4。2，4-二氯嘧啶4在步骤4与NaOMe反应获得2-氯-4甲氧基 嘧啶5，为与对应的异构物4-氯2-甲氧基嘧啶的可分离混合物。在第5步中， 5和多种芳基或杂芳基硼酸的铃木(Suzuki)偶合反应提供2-芳基-4甲氧基嘧 啶6。步骤6中，2-芳基-4甲氧基嘧啶6以盐酸处理获得2-芳基-4-羟基嘧 啶7。7以氧氯化磷处理获得2-芳基-4氯嘧啶8。2-芳基-4氯嘧啶8做为易 变亲电子基与多种胺、烷氧化合物与其它亲核基反应产生通式II所示的化 合物(9)。可替换地，2-芳基-4氯嘧啶8在适当钯触媒(如Pd(Ph3)4)存在下 可与多种硼酸反应以获得通式II所示的化合物，其中R3经由碳-碳键连接 至嘧啶环。

反应图2：制备其中A为OR4或NR4R5的通式II所示的化合物

a.)亲核基；b.)芳基硼酸、K3PO4、Pd(Ph3)4。

反应图2描述不同的转换顺序，其中R3在Ar前先导入。步骤1限定为 2，4-二氯嘧啶4与如胺或烷氧化合物的亲核基反应以提供2-氯嘧啶10。步 骤2中10的铃木偶合提供通式II所示的化合物(9)。通常对化合物10及9 的R3需要进行额外合成转化，以获得额外的通式II所示的化合物。

反应图3：制备其中A为OR4或NR4R5的通式II所示的化合物

a.)(i)乙醚、0至5℃；(ii)25％三乙胺水溶液、加热；b.)POCl3、PhNEt2；

c.)亲核基；d.)芳基硼酸、K3PO4、Pd(PPh3)4；e.)DIBAL-H；f.)SOCl2；

g.)R4R5NH或R4OH/碱。

反应图3描述另一种制备通式II所示的化合物的路径，其中A为OR4或 NR4R5。步骤1包含商业可取得乙氧基羰异氰酸酯11与适当的3氨基丙烯酸 乙酯12反应获得6-取代-5(乙氧羰基)-1H-嘧啶-2，4-二酮13。在步骤2中， 6-取代-5(乙氧羰基)-1H-嘧啶-2，4-二酮13转换成对应的2，4-二氯-6-取代- 嘧啶-5羧酸乙酯14。步骤3限定2，4-二氯-6-取代-嘧啶-5羧酸乙酯14与 亲核基反应获得2-氯嘧啶酯15。步骤3中，经亲核基于14的2-位置反应与 双取代可获得多种含量的异构取代基产物，且利用硅胶的层析法移除。步骤 4中，2-氯嘧啶酯15与适当金属芳基衍生物偶合与适当过渡金属催化(如铃 木反应)以获得2-芳基嘧啶16。步骤5限定于还原酯基团以形成醇17。适当 用在步骤5的还原剂包括但不限于氢化二异丁基铝或LAH。步骤6描述醇17 转换成对应氯化物18。步骤7中，氯化物18与多种包括胺及羟基芳类/杂 芳类的亲核基在碱存在下反应，产生多种通式II所示的化合物(9)。

反应图4：制备其中RA及或RB不为氢的通式I所示的化合物

a.)RAMgX；b.)SOCl2、嘧啶；c.)H2、Pd(C)；d.)PDC；e.)RBMgX；f.)SOCl2； g.)R4R5NH或R4OH/碱。

反应图4描述制造化合物I，其中取代基RA或RB至少一个为烷基或芳基。 在步骤1，2-芳基嘧啶酯16以例如有机镁化合物的适当有机金属试剂以获得 单-加成/还原混合物产物19与二-加成产物20。当使用有机镁试剂具有氢 β至碳-镁键结时，以加成/还原产物19为主。当使用芳基镁试剂时，化合 物22可与二-加成产物20一起从步骤1获得。步骤2中，二-加成产物20 经脱水或还原以提供通式I所示的化合物(21)。适当脱水条件包括但不限于 亚硫酰氯于吡啶中。脱水产物的还原可经由催化性氢化(如氢、Pd(C))。在 步骤2’中，化合物19氧化成对应的酮22。酮22可循环藉由使用步骤1相 同条件处理以获得更多20。可替换地，步骤3’中，酮22可以适当有机金 属处理、脱水或氢化以获得通式I所示的化合物，其中RA与RB为不同烷基 或芳基取代基(23)。反应图4的进一步化变，化合物19可在步骤2”转 换成相对应氯化物24且接着与胺在步骤3”反应以获得通式I所示的化合 物其中R2为-CRARBNR4R5或-CRARBOR4(25)。

反应图5：制备其中R2为-NHRA或-NRARB的通式I所示的化合物

a.)芳基硼酸、Pd(PPh3)4；b.)H2、阮式镍(Raney Ni)；c.)还原胺化。

反应图5描述制备其中R2为-NHRA或-NRARB的通式I所示的化合物。2- 氯-硝基嘧啶26可由文献中方法(如Journal Organic Chemistry 1983，48， 60)制备。步骤1中，氯-5-硝基嘧啶26可与适当金属芳基衍生物于过渡金 属催化剂下偶合，获得2-芳基-5硝基嘧啶27。例如，此可限制芳基硼酸在 钯(0)存在下经由铃木反应(N.Miraura及A.Suzuki，Chemical Review 1994， 95，2457)偶合。步骤2中，还原27中硝基取代基以获得2-芳基-5氨基嘧 啶28。此转换可经由数个在所述领域习知步骤完成，包括氢及过渡金属催化 剂及亚硫酸氢钠。步骤3中，还原性胺化反应提供通式I所示的化合物(29)。 通常还原性胺化藉由28与多种醛类在如三乙酰氧硼氢化钠的还原剂存在下 反应完成。熟习所述项技术者会了解28的烷化亦可由酰化5-氨基取代基并 接着还原以获得单-取代。适当用在还原酰基的还原剂包括氢化二异丁基铝 在如四氢呋喃的惰性溶剂中。可替换地，酰化反应接着可以碱及烷基卤化物 处理及还原，获得5-氨基取代基的不对称取代。前述烷化反应的适当条件包 括以包含碱金属氢化物的强碱处理，接着以如烷基溴或烷基碘的烷基卤化物 的烷化剂处理。最终，28亦可藉由包括碱金属氢化物的强碱接着以烷基溴或 烷基碘的烷基卤化物的烷基化剂处理而直接烷化。熟习所述项技术者可了解 反应图4的转化顺序可经修改。例如，步骤2可施行于26以获得对应的5- 氨基-2氯嘧啶，接着如前述步骤3还原胺化及如步骤1所述偶合。

反应图6：制备3，5-二取代吲唑4-硼酸

反应图6描述制备3，5-二取代吲唑-4-硼酸的路径。步骤1中，经取代 的的溴苯29经硝化接着还原以获得溴化苯胺30，其在步骤2中，相转换催 化剂存在下转换为对应二氮鎓盐且环化为嗅吲唑31。于步骤3中，溴化吲唑 31为转化为对应吲唑硼酸32。反应图6中，R12及R13通常为小型烷基如甲基、 乙基、丙基或异丙基。

反应图7：制备3-烷基吲唑-4硼酸

反应图7描述制备3-烷基吲唑-4硼酸的路径。步骤1中，3-溴氟苯33 经位置选择性氧化锂化(lithiate regioselectively)并以DMF淬息反应， 以产生2-溴-6氟-苯甲醛。苯甲醛与任何的多种烷基格林纳试剂(alkyl Grignard reagent)反应以获得对应二级醇，其经由后续氧化成为酮34。与 联胺环化缩合反应产生对应3-取代-4-溴吲唑，其在步骤2中转换成对应的 硼酸35。反应图7中，R12通常为小型烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基。

上述反应图描述的制备通式I与通式II(及其它在此提供化学式)所示的 化合物的特定例子将在下述实施例中提供。除非另外注明，所有起始材料及 试剂为标准商业等级，且使用不经额外纯化，或已从所述材料在路径方法中 制备。熟习有机合成技术者会了解起始材料及反应条件会因所需最终产物而 改变。

实施例

实施例1 某些起始原料的制备

A.2，6-二乙基苯基硼酸的合成

于-75℃下透过漏斗将2，6-二乙基溴苯以1小时时间滴加至正丁基锂 (2.0M于环己烷，99.1mL，198.2mmol)的THF(380mL)溶液中。添加后， 于-75℃搅拌所述反应混合物30分钟；以40分钟时间缓慢添加硼酸三甲酯 (28.1g，270.3mmol)。将反应混合物隔夜加热至室温。缓慢添加2N HCl(250 mL)并搅拌所得的混合物1小时。分离有机层，以乙醚(2×200mL)萃取水层。 使用无水Na2SO4将合并的有机层脱水，真空移除溶剂。添加己烷(400mL)至 残余物，形成白色沉淀。过滤并真空干燥，得到白色固体的2，6-二乙基苯基 硼酸。

1H NMR：(CDCl3)7.22(t，1H)，7.04(s，2H)，4.65(s，2H)，2.64(q，4H)， 1.22(t，6H)。

B.2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸的合成

步骤1.醛的制备

于-78℃将2-溴-间二甲苯(4.2g，23mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至 四氯化钛(5.0mL，45mmol)及二氯甲基甲基醚(2.3mL，25mmol)的DCM(20 mL)溶液中。添加完成后，将混合物加热至室温并于倒入冰水前再搅拌4小 时。以DCM萃取所述反应。以水洗涤有机部份，经(Na2SO4)脱水，并浓缩， 得到淡黄色固体的醛，其不须经进一步纯化即用在下一步骤。

1H NMR(CDCl3)10.1(s，1H)，7.68(d，1H)，7.22(d，1H)，2.79(s，3H)，2.45 (s，3H)。

步骤2.甲基醚的制备

将间氯过氧苯甲酸(68％，8.4g，33mmol)添加至上述醛(4.7g)的DCM (120mL)溶液中。回流搅拌所述混合物隔夜，并真空浓缩。使残余物溶于EtOAc中，接着再依序以饱和NaHCO3(3次)、饱和NaHSO3及水洗涤的。有机部份 经(Na2SO4)脱水、再浓缩，得到粗甲酸盐。于室温下以于EtOH(80mL)中的 碳酸钾(4g)处理所述甲酸盐20分钟，接着再过滤、浓缩以得到相对应的醇。 将所述粗醇溶于丙酮(160mL)及硫酸二甲酯(2.7mL，29mmol)中，并添加 碳酸钾(8.0g，58mmol)。回流搅拌所述混合物5小时。冷却至室温后，经 过滤、浓缩及快速色层分析法，提供所期望的无色油状甲基醚。

1H NMR(CDCl3)7.02(d，1H)，6.73(d，1H)，3.80(s，3H)，2.37(s，3H)， 2.35(s，3H)。

步骤3.2，6-二甲基-3-甲氧基苯硼酸的制备

于-78℃将2，4-二甲基-3-溴苯甲醚(3.3g，15mmol)的THF(15mL)溶 液滴加至正-丁基锂(11mL的1.6M于己烷，17mmol)的THF(35mL)溶液中。 30分钟后，添加硼酸三甲酯(2.3mL，20mmol)，再使所述混合物隔夜加热 至室温。将混合物倒于10％HCl上，并以EtOAc萃取的。有机部份经饱和盐 水洗涤、(Na2SO4)脱水、并浓缩，得到褐色油状的期望产物。

1H NMR(CDCl3)6.98(d，1H)，6.75(d，1H)，4.64(br，s)，3.80(s，3H)，2.27 (s，3H)，2.22(s，3H)。

C.(S)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺的合成

将氯甲酸乙酯(7.74g，71.3mmol)滴加至(S)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基 胺(10.0g，67.9mmol)与K2CO3(18.8g，136mmol)的CH3CN(100mL)混合 物中。使所得的混合物于室温下搅拌隔夜。添加水(100mL)并以乙醚(2×100 mL)萃取所述混合物。将合并的萃取物以1N HCl(2×10mL)、水洗涤、脱 水(Na2SO4)，并真空浓缩以得到固体的(S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)氨基甲 酸乙酯。

于氮气下将(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)氨基甲酸乙酯(5.0g，22.8mmol) 缓慢添加至LiAlH4(2.6g，68mmol)的THF(50mL)悬浮液中。使所得的混合 物于75℃加热搅拌5小时。于冷却下将Na2SO4·10H2O(15.0g)及乙醚(100mL) 添加至所述混合物。使所得的混合物于室温下搅拌1小时，过滤通过硅藻土， 并真空浓缩。将1N HCl(20mL)及乙醚(20mL)添加至残余物。分离并丢弃 有机层。以1N NaOH碱化水层，再以CH2Cl2(2×25mL)萃取的。将合并的 萃液以水(2x)洗涤，经脱水(Na2SO4)，并浓缩以得到油状的(S)-甲基 -(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺。

[α]RT＝-10.6(0.02，EtOH)。1H NMR(CDCl3)7.30(m，1H)，7.06-7.20 (m，3H)，3.66(t，1H)，2.78(m，2H)，2.50(s，3H)，1.70-2.00(m，4H)。

实施相似步骤以合成下列胺类：

(R)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；

(S)-乙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；

(S)-丙基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；

(S)-氢茚-1-基-甲基-胺；

(±)甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺；或

(±)氢茚-1-基-甲基-胺。

D.5-甲基吲哚-4-硼酸的合成

将发烟硝酸(＞90％黄色发烟HNO3)缓慢添加至经冰浴(凝固点以上)冷却 的2-溴-间二甲苯(20g，150mmol)的HOAc(100mL)溶液中。使所得的混 合物升温至室温，搅拌1小时，并于80℃加热2小时或以GC/MS分析再经 微量基础检验(micro-scale base work-up)直至反应完成为止。将反应混合 物冷却至室温，再倒入冰/水中并搅拌的。抽滤收集所得的黄色沉淀，并风 干以获得2，6-二甲基-3-硝基溴苯。

于室温下将Bredereck’s试剂(第三丁氧基双(二甲基氨基))甲烷(16 g，91mmol)添加至2，6-二甲基-3-硝基溴苯(20g，87mmol)的无水DMF(120 mL)溶液中。将所得的混合物于120至125℃、N2下加热5小时或根据TLC 直至起始材料大部份耗尽为止。使反应混合物冷却至室温，倒入水(300mL)， 并以DCM(100mL×3)萃取的。将合并的萃液以无水硫酸钠脱水，过滤，并浓 缩以获得深棕色油状的烯胺类混合物。此材料未经纯化即使用在下步骤。

将粗混合物溶于HOAc/水(250mL，4∶1)中，冷却至0℃，并分批缓慢 添加锌粉(57g，870mmol)以处理的。添加完成后，使反应混合物于110℃ 加热4小时。藉由过滤通过硅藻土垫将锌滤除，并以DCM(100mL×3)萃取 滤液。将合并的滤液以无水硫酸钠脱水，浓缩，并藉由快速色层分析法于硅 胶上(EtOAc/己烷1∶20)进行纯化以获得淡紫色油状的4-溴-5-甲基吲哚。

于0℃、氩气下，将4-溴-5-甲基吲哚(800mg，3.8mmol)的无水乙醚 (8mL)溶液搅拌添加至氢化钾(560mg，4.2mmol，30％分散于矿物油中)的 无水乙醚悬浮液中。使所得的混合物冷却至-78℃，并缓慢添加第三丁基锂 (4.9mL的1.7M于戊烷，8.4mmol)。将所得的乳色混合物于升温至室温前 先于-78℃搅拌1小时。添加更多无水乙醚以帮助搅拌。于搅拌24小时后， 以乙醚稀释所得的黏着混合物，再以搅拌方式分批移至预冷的1M磷酸(50mL) 溶液中。搅拌30分钟后，以二乙醚(75mL×3)萃取所述酸性混合物，再将 合并的萃液以1N氢氧化钠(20mL×4)萃取的。使用冰浴冷却所述合并的碱 性萃液，以1M磷酸酸化，再以EtOAc(20mL×3)萃取的。将合并的萃液以 盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠脱水，过滤，并浓缩以获得米色残余物。 使用己烷研制所述残余物以获得所期望的米色胶状5-甲基吲哚-4-硼酸。

E.6-异丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸的合成

于-40℃将6-异丙基-2-甲基苯硼酸(8g)以1小时时间分批添加至90％ HNO3(50mL)，使内部温度维持在-30℃以下。添加后，于-40至-30℃下搅拌 所述混合物15分钟，然后倒于冰上，再以水稀释的。过滤收集固体，以水 洗涤并干燥以得到白色固体的6-异丙基-2-甲基-3-硝基苯硼酸。

1H NMR(DMSO-d6)7.78(d，2H)，7.30(d，2H)，2.85(m，1H)，2.38(s，3H)， 1.15(s，6H)。

F.4-羟基-哌啶-4-甲酰胺的合成

步骤1.1-苯甲基-4-羟基-哌啶-4-甲酰胺的合成

于0℃将1-苯甲基-4-羟基-哌啶-4-甲腈(5g，23.12mmol)溶于H2SO4(18 mL)及H2O(2mL)的混合物中。使所述混合物升温至室温14小时，移至冷的2 N NaOH中并调整至pH＞8。过滤固体并以H2O洗涤，再经硫酸钠脱水以得到 粗产物。

步骤2.4-羟基-哌啶-4-甲酰胺的合成

将Pd/C(150mg)及HOAc(2mL)添加至1-苯甲基-4-羟基-哌啶-4-甲酰 胺(2g，8.5mmol)的MeOH溶液中。于H2(40psi)下震荡所述混合物14小 时。藉由过滤将催化剂移除并真空移除溶剂以得到标题产物。

1H NMR(CD3OD)2.96(m，4H)，2.05(m，2H)，1.49(m，2H)。

G.5-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸的合成

步骤1.4-溴-5-异丙基-1H-吲唑的制备

将硝酸(30mL，发烟)缓慢添加至冰冷的2-异丙基-6-甲基-溴苯(10g， 213mmol)的HOAc(60mL)溶液中。使所述混合物于90℃加热1小时再冷却 至室温。将反应混合物倒入200mL冰水中，并以CH2Cl2(3×60mL)萃取的。 先以1N NaOH(3×40mL)、接着再以水(40mL)洗涤合并的萃液，经(Na2SO4) 脱水，并浓缩以产生粗2-异丙基-6-甲基-5-硝基-溴苯，将其溶于HOAc(75mL) /EtOH(75mL)中。添加Fe粉末(5.3g，95mmol)于其内，并使所述混合物 回流2小时。将混合物冷却至室温，以水稀释，并以固态Na2CO3中和的。以 EtOAc萃取所述混合物，经(Na2SO4)脱水，并真空浓缩。藉由快速色层分析法 (以己烷/EtOH 4∶1冲提)纯化残余物，以产生3-溴-4-异丙基-2-甲基-苯 胺。于0℃下将NaNO2(798mg，12mmol)的H2O(10mL)溶液滴加至3-溴-4- 异丙基-2-甲基-苯胺(2.4g，11mmol)的HBF4(15mL)-H2O(15mL)浆状物中， 并使所述混合物于0℃搅拌1小时。过滤所得的固体，先以冰水、接着再以 Et2O洗涤，并于减压下干燥以产生米色固体的重氮盐。于室温下将一部份重 氮盐添加至KOAc(1.5g，15mmol)与18-C-6(98mg，0.37mmol)于不含乙 醇的CHCl3(70mL)的混合物中。搅拌所述混合物1小时并藉由过滤移除所得 的固体。以水洗涤滤液，经(Na2SO4)脱水，并真空浓缩。藉由快速色层分析 法(以己烷/EtOAc 4∶1冲提)纯化残余物，以产生4-溴-5-异丙基-1H-吲唑。

1H NMR(CDCl3)8.03(brs，1H)，7.41(d，1H)，7.35(d，1H)，3.55(m，1H)， 1.24(d，6H)。

步骤2.5-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸的制备

于0℃将4-溴-5-异丙基-1H-吲唑(1.6g，6.9mmol)的Et2O(4mL)溶液 缓慢添加至KH(1.0g的30％分散于矿物油，7.7mmol)的Et2O(20mL)悬浮 液中，并搅拌所述混合物20分钟。冷却至-78℃后，添加t-BuLi(8.9mL的 1.7M于己烷，15mmol)并将所得的混合物于-78℃搅拌40分钟。添加 B(On-Bu)3(5.6mL，21mmol)至其中，并于室温下搅拌所述混合物24小时。 使用1N H3PO4将反应混合物淬火并以Et2O萃取的。以1N NaOH(3×10mL)将 合并的Et2O层反萃取。以1N H3PO4将合并的NaOH萃液酸化并以EtOAc萃 取的。使用饱和盐水洗涤EtOAc萃液，经(MgSO4)脱水，并浓缩以产生5-异 丙基-1H-吲唑-4-硼酸。

1H NMR(CDCl3)7.85(s，1H)，7.42(d，1H)，7.37(d，1H)，3.6(brs，2H)， 2.88(m，1H)，1.32(d，6H)。

H.3-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸的合成

步骤1.1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮

于-78℃将2，2，6，6-四甲基哌啶(6.8mL，40mmol)添加至n-BuLi(25mL 的1.6M溶液于己烷，40mmol)的THF(100mL)溶液中，并搅拌所述混合物 20分钟。添加3-溴氟苯(7.0g，40mmol)于其中。于-78℃搅拌3小时后， 添加DMF(15mL，200mmol)并将混合物升温至室温，再搅拌1小时。使用 1N HCl将混合物淬火并以EtOAc萃取的。使合并的萃液经(MgSO4)脱水并真 空浓缩。以快速色层分析法(使用己烷/EtOAc 10∶1冲提)纯化残余物以产 生2-溴-6-氟-苯甲醛。

1H NMR(CDCl3)10.4(s，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)。

于-78℃将异丙基镁氯化物(18mL的2M于Et2O，35mmol)添加至2- 溴-6-氟-苯甲醛(6.0g，30mmol)的THF(40mL)溶液中，并于0℃搅拌所 述混合物1小时。将混合物倒入饱和NH4Cl中，并以EtOAc萃取的。藉由斯 吴尔氧化反应(Swern oxidation)将所得的粗醇直接氧化以产生1-(2-溴-6- 氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮。

1H NMR(CDCl3)7.38(d，1H)，7.22(m，1H)，7.03(t，1H)，3.10(m，1H)，1.11 (d，6H)。

步骤2.3-异丙基-1H-吲唑-4-硼酸的制备

将1-(2-溴-6-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-酮(1.1g，4.5mmol)与无水联胺 (0.17mL，5.4mmol)的乙二醇(10mL)混合物于160℃加热16小时。添加水， 并以CH2Cl2萃取所述混合物。使合并的萃液经(MgSO4)脱水并真空浓缩。藉由 快速色层分析法纯化残余物以产生4-溴-3-异丙基-1H-吲唑。

1H NMR(CDCl3)10.1(br s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.17(t，1H)， 3.99(m，1H)，1.43(d，6H)。

接着以相似于先前实施例中所提供的步骤将4-溴-3-异丙基-1H-吲唑转 换为相对应的硼酸。

1H NMR(CD3OD)7.44(d，1H)，7.32(t，1H)，7.05(d，1H)，3.56(m，1H)， 1.38(d，6H)。LCMS(m/z)：205.45(MH)+。

实施例2.N-{[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]甲基}-N- 甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺

步骤1.5-羟基甲基-6-甲基-嘧啶-2，4-二醇的合成

将NaOH(1.25N，95mL)添加至含有6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(10g， 79.3mmol)的烧瓶中，并使所述溶液于室温下搅拌10分钟。以30分钟时间 滴加甲醛(37％，19.60mL)。30分钟后，形成厚白色沉淀，再使反应继续进 行150分钟。接着，过滤所述悬浮液并将滤饼移至锥形瓶，再添加EtOH(纯， 200mL)。将所得的白色固体悬浮液搅拌30分钟。过滤收集白色固体，以 EtOH(50mL)、Et2O(100mL)洗涤，并真空干燥以得到所期望白色固体的5- 羟基甲基-6-甲基-嘧啶-2，4-二醇。[MS预估质量(156.14)；实测质量 (156.02)]。

步骤2.2，4-二氯-5-氯甲基-6-甲基-嘧啶的合成

将三-正丁胺(128.2mL，2eq.)及POCl3(100mL)添加至含有5-羟基甲 基-6-甲基-嘧啶-2，4-二醇(10g，64mmol)的烧瓶中，并于90℃回流所述溶 液7小时。接着使用旋转型蒸发器(rotovap)移除所有POCl3，再以水(100mL) 将残余物淬火。以Et2O(2×100mL)洗涤所述酸性水溶液，接着再使用NaOH(1 N)将的碱化，将产物萃取至EtOAc中，以饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL) 洗涤，再经Na2SO4脱水。过滤所述粗溶液，浓缩，并藉由SiO2快速色层分析 法以己烷∶Et2O(10∶1)纯化而提供蜡状固体的2，4-二氯-5-氯甲基-6-甲基- 嘧啶。[MS预估质量(211.48)；实测质量(211.05)]。

步骤3.(1S)-(2，4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘 -1-基)-胺的制备

将K2CO3(70mg，1.0eq.，0.51mmol)添加至含有2，4-二氯-5-氯甲基 -6-甲基-嘧啶(107mg，0.51mmol)于纯EtOH(10mL)的烧瓶内，并使用冰浴 将所述反应冷却至0℃。经由注射器将一部份(1S)-甲基-(1，2，3，4-四氢-萘 -1-基)-胺(82mg，1.0equiv，0.51mmol)的1.0mL EtOH添加至其中， 并以3小时时间升温至室温。添加水(50mL)及EtOAc(50mL)，并以水(100 mL)及盐水(50mL)洗涤EtOAc层，再经Na2SO4脱水。浓缩并真空干燥以提供 黄色胶状的(1S)-(2，4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)-甲基-(1，2，3，4-四氢 -萘-1-基)-胺。[MS预估质量(336.26)；实测质量(336.30)]

步骤4.(1S)-(2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)-甲基-(1，2，3，4-四 氢-萘-1-基)-胺的制备

将MeOH(100mL)添加至含有(1S)-(2，4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)- 甲基-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺(6.41g，19.06mmol)的烧瓶内，并使用 冰浴将所述溶液冷却至0℃。经由添加漏斗以20分钟时间添加NaOMe(0.5M， 38mL)。1旦完成添加，即移除冰浴并升温至室温以使所述反应进行隔夜。 添加HOAc(2.0mL)，搅拌所述反应混合物10分钟，接着再减压浓缩。将所 得的油状物溶于EtOAc(100mL)，以饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗 涤，再经Na2SO4脱水。于SiO2上先使用CHCl3、再使用20∶1己烷∶Et2O进 行快速色层分析法以提供所期望无色油状的位置异构物 (regioisomer)(1S)-(2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)-甲基 -(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺。[MS预估质量(331.84)；实测质量(331.28)] 步骤5.(1S)-N-{[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]甲 基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的制备

于氮气下将二氧杂环己烷(10mL)、2，6-二乙基苯基硼酸(3.65g，2.0 eq.，20.5mmol)及K2CO3(5.7g，4.0eq.，41mmol溶于10mL水中)添 加至含有(1S)-(2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-基甲基)-甲基-(1，2，3，4- 四氢-萘-1-基)-胺的密封试管中。添加Pd(PPh3)4(5mol％，590mg)，将其 密封后于95℃反应16小时。冷却至室温后，添加EtOAc(100mL)及水(100 mL)，并以饱和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，再经Na2SO4脱水。 藉由SiO2快速色层分析法使用具有1.0％三乙胺的己烷∶Et2O 5∶1纯化粗 样品以重新获得无色油状的(1S)-N-{[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲 基嘧啶-5-基]甲基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺。[预估质量(429.60)； 实测质量(429.33)]

实施例3 1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-酮的合成

步骤1.2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-5-{[甲基-(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘 -1-基)-氨基]-甲基}-嘧啶-4-醇的制备

将EtOH(50mL)及HCl(12N，50mL)添加至含有(1S)-N-{[2-(2，6-二 乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]甲基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1- 胺(3.5g，8.15mmol)的烧瓶内，并使所述溶液于90℃加热16小时。所述 溶液冷却至0℃并缓慢以5N NaOH碱化，接着添加EtOAc(100mmol)。以饱 和NaHCO3(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，再经Na2SO4脱水。浓缩并真 空干燥以提供白色黏着泡沫状的2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-5-{[甲基 -(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基]-甲基}-嘧啶-4-醇。[预估质量 (415.57)；实测质量(415.33)]

步骤2.[4-氯-2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基 -(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺的制备

将POCl3(30mL)添加至含有2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-5-{[甲基 -(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基]-甲基}-嘧啶-4-醇(3.30g，7.94 mmol)的烧瓶内，并于95℃加热60分钟。1旦冷却后，即减压移除所有POCl3并添加饱和NaHCO3水溶液(100mL)及EtOAc(100mL)。以水(100mL)、盐水 (100mL)洗涤有机层，再以Na2SO4脱水。过滤、浓缩并真空干燥以提供黄色 浆状的[4-氯-2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基 -(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺。[预估质量(434.02)；实测质量 (434.28)]

步骤3.[2-(2，6-二乙基-苯基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸-8- 基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基-(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺

将1，4-二氧杂-8氮杂-螺(4，5)癸烷(1.0mL的1.0M DMA溶液，5.0eq.) 添加至含有[4-氯-2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基 -(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺的瓶中，使所得溶液于85℃震荡加热12 小时。一旦当反应冷却至室温后，即添加EtOAc(1.0mL)及饱和NaHCO3(1.0 mL)，并将有机层直接涂覆于SiO2制备型色层分析板上，使用己烷∶Et2O 1∶ 1冲提产物以提供无色油状的[2-(2，6-二乙基-苯基)-4-(1，4-二氧杂-8-氮 杂-螺[4，5]癸-8-基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基-(1S)-(1，2，3，4-四氢- 萘-1-基)-胺。[预估质量(540.74)；实测质量(540.43)]。

步骤4.1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘 -1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-酮的制备

将HCl(3M，20mL)添加至含有[2-(2，6-二乙基-苯基)-4-(1，4-二氧杂 -8-氮杂-螺[4，5]癸-8-基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基-(1S)-(1，2，3，4- 四氢-萘-1-基)-胺(80mg，0.148mmol)的烧瓶内，并使所述反应于60℃加 热4小时。1旦冷却后，即使用NaOH(1N，100mL)碱化所述反应，并添加 EtOAc(100mL)萃取产物。以水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，再经 Na2SO4脱水。过滤、浓缩并真空干燥以产生无色胶状的1-[2-(2，6-二乙基苯 基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基] 哌啶-4-酮。[预估质量(496.69)；实测质量(496.32)]。

实施例4.4-(氨基甲基)-1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基 [(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-醇的合成 步骤1.1-(2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-5-{[甲基-(1S)-(1，2，3，4-四氢 萘-1-基)-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-4-三甲基硅烷基氧基-哌啶-4-甲腈

将无水THF(5mL)及TMSCN(0.213mL，1.2eq.，1.60mmol)先后添加 至含有LiOMe(2.55mg，0.05eq.，0.067mmol)的烧瓶内，并使用氮气将所 述反应去气。接着再于室温下添加含有1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基 -5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-酮 (0.66g，1.33mmol)的THF(5mL)，并使的反应1小时。反应完成后，添加 NaHCO3水溶液(10％，50mL)及EtOAc(50mL)，收集有机层并以水(50mL)、 盐水(50mL)洗涤，再经Na2SO4脱水。过滤、浓缩并真空干燥以产生黄色浆状 的1-(2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-5-{[甲基-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)- 氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-4-三甲基硅烷基氧基-哌啶-4-甲腈。[预估质量 (595.89)；实测质量(595.27)]

步骤2.4-(氨基甲基)-1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基 [(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-醇

以10分钟时间将1-(2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-5-{[甲基 -(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基)-4-三甲基硅烷基氧基 -哌啶-4-甲腈12(0.63g，1.06mmol)的THF(5mL)溶液添加至含有LAH(132 mg，3.0eq.，3.18mmol)于无水THF(20mL)的烧瓶内。使所述反应回流隔夜。 接着冷却至0℃，并依序添加水(0.132mL)、NaOH(15％，0.132mL)及水(0.396 mL)，然后再添加EtOAc(100mL)及MgSO4(100mg)。使所述悬浮液过滤通过 硅藻土，并以20∶1 EtOAc∶MeOH(2×100mL)洗涤硅藻土层。浓缩以提供灰 白色固体的4-(氨基甲基)-1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基 [(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-醇。[预估质量 (527.74)；实测质量(527.27)]。

实施例5.N-({1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4- 四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺的合 成

将K2CO3(33mg，5.0eq.，0.24mmol)及乙酸酐(0.023mL，5.0eq.， 0.24mmol)添加至含有4-(氨基甲基)-1-[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基 -5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-醇 (25mg，0.047mmol)于DMA(1.0mL)的瓶内，并于室温下搅拌16小时。接 着再添加EtOAc(2.0mL)及饱和NaHCO3(2.0mL)，并将有机层直接移至SiO2板上，以20∶1 CHCl3∶MeOH冲提产物而提供白色泡沫状的N-({1-[2-(2，6- 二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧 啶-4-基]-4-羟基哌啶-4-基}甲基)乙酰胺。[预估质量(569.78)；实测质量 (569.30)]。

实施例6.N-{[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]-甲基}乙酰胺的合成

步骤1.2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1- 基]氨基}甲基)嘧啶-4-甲腈的制备

将KCN(780mg，20.0eq.，12.0mmol)及DMA(5mL)添加至含有[4-氯 -2-(2，6-二乙基-苯基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基-(1S)-(1，2，3，4-四 氢-萘-1-基)-胺9(3.0mL的0.2M DMA溶液，0.6mmol)的密封试管内，将 其密封并于130℃搅拌16小时。接着再添加EtOAc(50mL)及饱和NaHCO3(50 mL)，并以水(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层，再经Na2SO4脱水。过滤粗 溶液，浓缩并藉由SiO2快速色层分析法以己烷∶Et2O(5∶1)纯化而提供黄色 油状的2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1- 基]氨基}甲基)嘧啶-4-甲腈。[预估质量(424.58)；实测质量(424.29)]。

步骤2.(1S)-N-{[4-(氨基甲基)-2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基] 甲基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的制备

使用冰浴将含有2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基 [(1S)-1，2，3，4-四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-甲腈(50mg，0.118mmol) 于甲苯(5.0mL)的烧瓶冷却至0℃。接着再添加DIBAL(0.354mL的1.5M溶 液于甲苯，3.0eq.，0.53mmol)并升温至室温以使所述反应继续进行3小 时。添加HCl(1.0M，1.0mL)并搅拌10分钟，接着以NaOH(5N)进行碱化。 添加EtOAc(20mL)，并以NaHCO3(10％，100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层， 再经Na2SO4脱水。藉由使用SiO2板型色层分析法以20∶1 CHCl3∶MeOH冲提 而提供白色泡沫状的(1S)-N-{[4-(氨基甲基)-2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基 嘧啶-5-基]甲基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺。[预估质量(428.61)；实 测质量(428.38)]。

步骤3.N-{[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4-四氢萘 -1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]甲基}乙酰胺的制备

将乙酸酐(0.05mL，25.0eq.，0.53mmol)添加至含有(1S)-N-{[4-(氨 基甲基)-2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基嘧啶-5-基]甲基}-N-甲基-1，2，3，4- 四氢萘-1-胺(9mg，0.021mmol)于CHCl3(2.0mL)的瓶内，并使其于室温下 搅拌2小时。接着移除所有溶剂并以甲苯(3×2mL)共沸移除过量乙酸酐。 将样品再溶于CHCl3中，并冲提通过SiO2栓噻，以CHCl3洗涤的。浓缩以提 供无色胶状的N-{[2-(2，6-二乙基苯基)-6-甲基-5-({甲基[(1S)-1，2，3，4- 四氢萘-1-基]氨基}甲基)嘧啶-4-基]甲基}乙酰胺。[预估质量(470.65)；实 测质量(470.34)]。

实施例7.(1S)-N-{[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲基-6-苯氧基嘧啶-5-基]甲 基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-胺的合成

将酚(0.1mL的0.3M DMA溶液，0.03mmol)及KOtBu(0.1mL的0.3M 溶液于7∶3 DMA∶tBuOH，0.03mmol)添加至含有[4-氯-2-(2，6-二乙基-苯 基)-6-甲基-嘧啶-5-基甲基]-甲基-(1S)-(1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-胺9 (0.1mL的0.2M DMA溶液，0.02mmol)的瓶内，并使其于70℃搅拌16小 时。接着添加EtOAc(50mL)及饱和NaHCO3(50mL)，并以水(100mL)、盐 水(100mL)洗涤有机层，再经Na2SO4脱水。过滤粗溶液，浓缩并藉由SiO2快 速色层分析法以己烷∶Et2O(5∶1)纯化而提供无色油的(1S)-N-{[2-(2，6- 二乙基苯基)-4-甲基-6-苯氧基嘧啶-5-基]甲基}-N-甲基-1，2，3，4-四氢萘 -1-胺。[预估质量(491.67)；实测质量(491.42)]。

实施例8.2-(2，6-二乙基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基 -6-哌-1-基嘧啶的合成

步骤1.2，4-二氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶的制备

于0℃、氮气下及磁搅拌中，以20分钟时间将KOtBu(42mL的1M于 THF，42mmol)滴加至2，4-二氯-5-氯甲基-6-甲基-嘧啶(17.4g，82.7mmol) 与香芹酚(6.21g，41.4mmol)的DMA(166mL)溶液中。将所得的红橙色溶液 缓慢升温至室温(~2小时)并搅拌18小时。使反应混合物再冷却至0℃，并 添加另一份香芹酚(6.21g，41.4mmol)，接着再滴加KOtBu(42mL的1M 于THF，42mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温(~2小时)并搅拌18小时。 使反应混合物分溶于EtOAc(200mL)与水(60mL)的间，将有机层分离，以水 (60mL×3)、盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠脱水，过滤，并减压蒸发以获得 橙色油状物。将粗产物溶于己烷(300mL)中，以克莱森氏碱(Claisen’s alkali)(50mL×2)迅速萃取，经硫酸钠脱水，过滤并蒸发以获得橙色油。 藉由色层分析法于硅胶上(10 EtOAc/己烷)进行纯化以提供无色油状的2，4- 二氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶，所述无色油于静置 后固化。

LC/MS(Method 3)，M+H＝325.2，Rt＝3.03min.；1H NMR(CDCl3)δ＝7.09 (d，1H)，6.82(d，1H)，6.81(s，1H)，5.17(s，2H)，2.90(m，1H)，2.68 (s，3H)，2.14，(s，3H)，1.26(d，6H)。

步骤2.4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]- 哌-1-羧酸第三丁酯的制备

将哌-1-羧酸第三丁酯(560mg，3.01mmol)及碳酸钾(832mg，6.02 mmol)添加至2，4-二氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶 (978mg，3.01mmol)的DMA(4mL)溶液中。使所得的无色悬浮液于室温、氮 气下搅拌16小时。将反应混合物分溶于EtOAc(60mL)与水(20mL)的间，分 离有机层，以水(20mL×2)、盐水(20mL)洗涤，再经硫酸钠脱水，过滤并 减压浓缩以获得由异构加成产物的~2∶1混合物所组成的无色油。于30g的 硅胶(10至30％EtOAc/己烷)管匣上进行纯化以提供无色固体泡沫状的 4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌-1- 羧酸第三丁酯(较低Rf材料)。

1H NMR(CDCl3)δ＝7.11(d，1H)，6.83(d，1H)，6.75(s，1H)，4.84(s，2H)， 3.52(m，8H)，2.90(m，1H)，2.47，(s，3H)，2.16(s，3H)，1.45，(s，9H)， 1.27(d，6H)。

步骤3.4-{2-(2，6-二乙基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-6-甲 基嘧啶-4-基}哌-1-羧酸第三丁酯的制备

将4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌 -1-羧酸第三丁酯(700mg，1.47mmol)、2，6-二乙基苯基硼酸(394mg， 2.21mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.21mL，4.42mmol)及甲苯(5mL)的混合 物以氩气吹气15分钟进行脱气。添加Pd(PPh3)4(87mg，5mol％)，并将所 得的黄色混合物于氮气下以90℃加热同时磁搅拌40小时。使反应混合物分 溶于EtOAc 50mL)与水(15mL)的间，分离有机层，以水(15mL)、盐水(15mL) 洗涤，再经硫酸钠脱水，过滤并减压蒸发以获得黄色液体。于30g的硅胶 管匣(10至30％EtOAc/己烷)上进行色层分析法以提供无色油状的 4-{2-(2，6-二乙基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-6-甲基嘧啶 -4-基}哌-1-羧酸第三丁酯(与回收的4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧 基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌-1-羧酸第三丁酯)。

LC/MS(Method 3)，M+H＝573.2，Rt＝3.18min.；1H NMR(CDCl3)δ＝7.26 (d，1H)，7.12(d，3H)，6.83(m，2H)，4.99(s，2H)，3.51(m，4H)，2.90 (s，6H)，2.55，(s，3H)，2.42(q，4H)2.24(s，3H)，1.28(d，6H)，1.10 (t，6H)。

步骤4.2-(2，6-二乙基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基 -6-哌-1-基嘧啶的制备

将三氟乙酸(2mL)添加至4-{2-(2，6-二乙基苯基)-5-[(5-异丙基-2- 甲基苯氧基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}哌-1-羧酸第三丁酯(228mg，0.40 mmol)。接着即发生气体排放且迅速地平静下来。添加甲苯(10mL)并于减压 下移除。将所得残余物溶于EtOAc(25mL)并先后以饱和碳酸钾(10mL)、盐 水(10mL)萃取的，再经硫酸钠脱水，过滤并减压蒸发以获得无色油状的 2-(2，6-二乙基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基-6-哌 -1-基嘧啶。

LC/MS(Method 3)，M+H＝473.2，Rt＝2.35min.；1H NMR(CDCl3)δ＝7.26 (d，1H)，7.12(d，3H)，6.83(m，2H)，4.99(s，2H)，3.49(m，8H)，2.91 (m，1H)，2.56，(s，3H)，2.42(q，4H)2.24(s，3H)，1.42(s，9H)，1.28 (d，6H)，1.13(t，6H)。

实施例9.2-(4-{2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲 基]-6-甲基嘧啶-4-基}哌-1-基)乙酰胺

步骤1.2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-6-哌-1-基-嘧啶 三氟乙酸盐的制备

将三氟乙酸(1mL)添加至4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲 基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌-1-羧酸第三丁酯(500mg，1.05mmol)的DCM(5 mL)溶液中，同时伴随磁搅拌。观察到气体排放并持续~20分钟。减压蒸发所 述淡黄色溶液，以DCM(20mL)稀释并再次蒸发。置于高真空(~0.2托(torr)) 下20分钟以获得2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-6-哌 -1-基-嘧啶三氟乙酸盐。

LC/MS(Method 2)，M+H＝432.1，Rt＝1.46min。

步骤2.2-{4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4- 基]-哌-1-基}-乙酰胺的制备

将2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-4-甲基-6-哌-1-基-嘧啶 三氟乙酸盐(277mg)、2-溴乙酰胺(290mg，2.11mmol)及碳酸钾(871mg， 6.30mmol)的DMA(10mL)混合物于室温下搅拌3小时。使所述反应混合物分 溶于EtOAc(30mL)及水(10mL)的间，分离有机层，以水(10mL×2)、盐 水(10mL)洗涤，再经硫酸钠脱水，过滤并减压蒸发以产生黄色油。于硅胶 上藉由色层分析法进行纯化以提供无色油的2-{4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲 基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-哌-1-基}-乙酰胺，所述无色油于静 置后固化。

1H NMR(CDCl3)δ＝7.10(d，1H)，6.92(br s，1H)，6.82(d，1H)，6.74(s，1H)， 5.54(br s，1H)，4.83(s，2H)，3.61，(m，4H)，3.04(s，2H)2.90(m，1H)， 2.63(m，4H)，2.47(s，3H)，2.14(s，3H)，1.27(d，6H)。

步骤3.2-(4-{2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-6- 甲基嘧啶-4-基}哌-1-基)乙酰胺的制备

将2-{4-[2-氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲基-嘧啶-4- 基]-哌-1-基}-乙酰胺(20mg，0.05mmol)、2，6-二乙基苯基硼酸(21mg， 0.14mmol)及2M碳酸钠(0.14mL，0.28mmol)的二氧杂环己烷(1mL)混合 物以氩气吹气20分钟进行脱气。添加Pd(PPh3)4(2.9mg，5mol％)，并将所 述反应混合物于氮气下以100℃加热同时磁搅拌的。18小时后，使反应混合 物分溶于EtOAc(10mL)与水(2mL)的间，分离有机层，以盐水(2mL)洗涤， 再经硫酸钠脱水，过滤并减压蒸发以获得深色油。于硅胶(3％MeOH/CH2Cl2/0.1％NH4OH)上进行纯化以提供无色薄膜的2-(4-{2-(2，6-二甲基苯 基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-6-甲基嘧啶-4-基}哌-1-基)乙 酰胺。

LC/MS(Method 3)，M+H＝502.3，Rt＝2.43min.；1H NMR(CDCl3)δ＝7.07-7.19 (m，4H)，6.82(m，2H)，5.44(br s，1H)，4.97(s，2H)，3.57(br s，4H)，3.02 (s，2H)，2.91(m，1H)，2.62(m，4H)2.56(s，3H)，2.22(s，3H)，2.16(s，6H)， 1.28(d，6H)。

实施例10.4-[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]庚-4-醇的 合成

步骤1.3-氨基-2-乙氧基羰基氨基羰基-丁-2-烯酸甲酯的制备

于0至5℃、氮气下及磁搅拌中，将异氰酸乙氧基羰基酯(0.339mol) 的二乙醚(40mL)溶液滴加至3-氨基巴豆酸甲酯(39.0g，0.339mol)的无水 二乙醚(200mL)溶液中。使所得的淡黄色悬浮液于5℃以下搅拌4小时。藉 由抽气过滤收集固体，以50mL二乙醚冲洗并于室温下真空干燥30小时以 获得灰白色固体的3-氨基-2-乙氧基羰基氨基羰基-丁-2-烯酸甲酯。

步骤2.5-羧基-6-甲基尿嘧啶甲酯的制备

将3-氨基-2-乙氧基羰基氨基羰基-丁-2-烯酸甲酯(59g，0.26mol)于 25％三甲胺水溶液(400mL)中的悬浮液于50℃搅拌18小时。再添加另一份 100mL的25％三甲胺水溶液，并使所述反应混合物于60℃加热3小时以形成 均质的黄色溶液。减压蒸发反应混合物以移除大部份三甲胺，接着再以HOAc酸化的。藉由抽气过滤收集所得的白色固体并于60℃真空干燥以提供5-羧 基-6-甲基尿嘧啶甲酯。

1H NMR(CDCl3)δ＝3.92(br s，2H)，3.71(s，3H)，2.22(s，3H)。

步骤3.2，4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯的制备

以磁搅拌方式将三正丁基胺(70mL)缓慢添加至5-羧基-6-甲基尿嘧啶甲 酯(25.6g，139mmol)的氧氯化磷(250mL)悬浮液中。所述反应混合物于95 ℃加热3小时。使所述反应混合物冷却至室温，减压蒸发并倒于冰上。将所 得残余物移至分液漏斗并以EtOAc(100mL×3)萃取的。以水(50mL×3)及盐 水(50mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁脱水，过滤通过硅胶栓噻并减压浓 缩以获得深棕色残余物。藉由色层分析法于硅胶上(1∶4EtOAc/己烷)进行 纯化以提供2，4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯。

1H NMR(CDCl3)δ＝4.00(s，3H)，2.59(s，3H)。

步骤4.2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯的制备

于0℃、氮气下及磁搅拌中，以1小时时间将含有0.5M NaOMe的MeOH(139 mL，69.6mmol)滴加至2，4-二氯-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯(15.3g，69.6mmol) 的甲醇(150mL)溶液中。添加HOAc(2mL)并减压蒸发所述反应混合物。将所 得的残余物以饱和NaHCO3(100mL)处理，再使用EtOAc(120mL×3)萃取的。 以水(75mL)及盐水(75mL)洗涤合并的有机层，经硫酸镁脱水，过滤并减压 蒸发以获得乳黄色固体。藉由色层分析法于硅胶上(1∶3乙醚/己烷)进行 纯化以提供白色固体(两个异构加成产物所形成的较低极性者)的2-氯-4-甲 氧基-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ＝4.03(s，3H)，3.92(s，3H)， 2.48(s，3H)。以及4-氯-2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯。1H NMR(CDCl3) δ＝4.03(s，3H)，3.95(s，3H)，2.50(s，3H)。

步骤5.2-(2，6-二乙基-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯的制备

将含有碳酸钾(10.5g，76mmol，4eq)的水(40mL)及2，6-二乙基苯基 硼酸(6.77g，38mmol，2eq)先后添加至2-氯-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5- 羧酸甲酯(4.1g，19.0mmol)的DME(100mL)溶液中。将所得混合物以氩气 吹气20分钟进行脱气。添加Pd(PPh3)4(5mol％)，并使所得的黄色双相溶液 于密封试管内以95℃加热并磁搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，以 水(100mL)稀释，再以EtOAc(75mL×3)萃取。将合并的有机层以盐水(75mL) 洗涤，经硫酸镁脱水，过滤并减压蒸发。藉由色层分析法于硅胶(1∶2乙醚∶ 己烷)上纯化所得的橙色油，以提供无色油的2-(2，6-二乙基-苯基)-4-甲氧 基-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯。

1H NMR(CDCl3)δ＝7.29(dd，1H)，7.14(d，2H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)， 2.55(s，3H)，2.39(q，4H)，1.10(t，6H)。

步骤6.4-[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]庚-4-醇的制 备

于0℃、氮气下、磁搅拌中，将正丙基镁氯化物(26mL，2.0M，0.05mol) 滴加至2-(2，6-二乙基-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶-5-羧酸甲酯(3.3g， 0.01mol)的无水THF(50mL)溶液中。使所得反应混合物升温至室温并搅拌 2小时。使用饱和NH4Cl水溶液(20mL)将反应混合物淬火，再以DCM(100mL) 萃取的。使DCM层经硫酸镁脱水，过滤并蒸发以获得残余物。藉由色层分析 法于硅胶上以10％EtOAc-己烷冲提进行纯化而提供无色油的4-[2-(2，6-二 乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]庚-4-醇以及无色油状的 1-[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]丁-1-醇。4-[2-(2，6- 二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]庚-4-醇。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ＝7.23-7.29(m，1H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.72(s，3H)， 2.41(q，J＝7.5Hz，4H)，2.18-2.30(m，2H)，1.66-1.81(m，2H)，1.42-1.54 (m，2H)1.05-1.18(m，8H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)；LC/MS found 371(MH+)。 1-[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]丁-1-醇。NMR(300 MHz，CDCl3)：δ＝7.23-7.28(m，1H)，7.1(d，J＝9Hz，2H)，4.81-5.11(m，1H)， 4.01(s，3H)，2.45(s，3H)，2.55(q，J＝7.5Hz，4H)，1.88-2.00(m，1H)， 1.30-1.81(m，4H)，1.10(q，J＝7.8，4.8Hz，6H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)； LC-MS found 328(MH+)。

实施例11.2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-(1-丙基丁基)嘧啶的 合成

步骤1.2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-(1-丙基丁烯基)嘧啶的制 备

于氮气下将1.5mL的SOCl2滴加至4-[2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基 -6-甲基嘧啶-5-基]庚-4-醇(0.6g，1.7mmol)的无水吡啶(10mL)溶液中。 使所述反应混合物于室温下搅拌3小时，以饱和NaHCO3水溶液将其淬火， 再以DCM萃取的。以水、盐水洗涤有机层，经Na2SO4脱水并浓缩。藉由快速 色层分析法使用10％EtOAc-己烷冲提以纯化残余物而提供2-(2，6-二乙基苯 基)-4-甲氧基-6-甲基-5-(1-丙基丁烯基)嘧啶。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.24-7.29(m，1H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，5.39 (t，J＝7.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.46(s，3H)，2.24-2.43(m，6H)，1.28-1.33 (m，4H)，1.10(q，J＝7.8，4.8Hz，6H)0.91(t，j＝7.2Hz，6H)；LC-MS found 352(MH+)。

步骤2.2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-(1-丙基丁基)嘧啶的制备

于50psi的压力下使用Pd-C将2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲 基-5-(1-丙基丁烯基)嘧啶(100mg)的MeOH溶液氢化18小时。过滤移除所 述催化剂并浓缩滤液以提供2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基-5-(1- 丙基丁基)嘧啶。

1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.24-7.29(m，1H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，3.91 (s，3H)，2.51(s，3H)，2.41(q，J＝7.5Hz，4H)，2.38-2.45(m，8H)， 1.58-1.82(m，3H)，1.14-1.44(m，2H)，1.08(q，J＝7.5，6.6Hz，6H)0.89 (t，J＝7.5Hz，6H)；LC-MS found 355(MH+)。

实施例12.2-(2，6-二乙基苯基)-5-(1-乙氧基丁基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶 以及5-[1-(4-乙酰基哌-1-基)丁基]-2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6- 甲基嘧啶的合成

于氮气下将SOCl2(7mL，0.015mol)滴加至1-[2-(2，6-二乙基苯基)-4- 甲氧基-6-甲基嘧啶-5-基]丁-1-醇(1g，3mmol)[如实施例10所述方法制 备]的无水DCM(20mL)溶液中。接着再使所述溶液于室温下搅拌1小时。浓 缩所述反应混合物，并与甲苯共沸两次以获得5-(1-氯-丁基)-2-(2，6-二乙 基-苯基)-4-甲氧基-6-甲基-嘧啶，将其使用在标准亲核置换反应以获得包 含下列的多种化合物：

2-(2，6-二乙基苯基)-5-(1-乙氧基丁基)-4-甲氧基-6-甲基嘧啶；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ＝7.27(t，J＝7.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，2H)，4.86 (t，J＝5.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.38(q，J＝6.9，6.0Hz，2H)，2.62(s，3H)， 2.41(q，J＝7.5，7.5Hz，4H)，1.12-2.12(m，2H)1.58-1.82(m，3H)，1.08 (q，J＝7.5，6.6Hz，6H)0.89(t，J＝7.5Hz，6H)；LC-MS found 357(MH+)。

5-[1-(4-乙酰基哌-1-基)丁基]-2-(2，6-二乙基苯基)-4-甲氧基-6-甲基 嘧啶；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(t，J＝5.1Hz，1H)，7.12(d，J＝7.5 Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.40-3.80(m，6H)，2.66(s，3H)，2.42(q，J＝7.5， 7.5Hz，4H)，2.09(s，3H)，2.02-2.24(m，2H)，1.80-2.01(m，2H)1.40-1.71 (m，3H)，1.08(q，J＝7.5，6.6Hz，3H)0.89(t，J＝7.5Hz，6H)；LC-MS found 439(MH+)。

实施例13.2-((2R)-4-{2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基) 甲基]-6-甲基-4-嘧啶基}-2-甲基-1-哌基)乙酰胺的合成

步骤1.2-氯-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲氧基-6-甲基嘧啶的 制备

于氮气下将~70％的2，4-二氯-5-(5-异丙基-2-甲基-苯氧基甲基)-6-甲 基-嘧啶(2.64g，~5.68mmol)冷却至-5℃并同时磁搅拌的。快速滴加0.5M NaOMe的MeOH(11.4mL)溶液。1小时后，反应完成(以LC/MS分析为基础)。 减压蒸发反应混合物，以DCM(15mL)稀释，过滤并蒸发以获得含有单-甲氧 基加成物的异构混合物的淡黄色油。于硅胶(10至60％ EtOAc/己烷)上进行 纯化以提供含有所期望异构物(首先冲提出)加上来自起始原料的不纯物的 无色油。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(d，J＝8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.78(d，J＝8 Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.04(s，3H)，2.80(m，1H)，2.55(s，3H)，2.13 (s，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MS found 321.1(MH+)，rt＝1.73min， Method 2。

步骤2.2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲氧基 -6-甲基嘧啶的制备

使用氩气对含有2-氯-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲氧基 -6-甲基嘧啶(~3.91mol)、2，6-二甲基苯基硼酸(1.17g，7.82mmol)、1M 碳酸钠水溶液15.6mL以及二氧杂环己烷(56mL)的混合物吹气20分钟以进 行脱气。添加Pd(PPh3)4(226mg，0.05mol％)至所述混合物中。于90℃、 氮气下将所得的黄色混合物加热并磁搅拌24小时。另外添加Pd(PPh3)450 mg，并再持续加热18小时直至经由LC/MS分析达反应完全为止。使反应混 合物冷却至室温并分溶于EtOAc(200mL)与水(70mL)的间。分离有机层，以 水(70mL×2)、盐水(70mL)萃取，经无水硫酸钠脱水，过滤并蒸发以获得 黄色油。藉由色层分析法于硅胶上(5至50％ EtOAc/己烷)纯化以提供无色 固体的标题化合物。LC-MS实测值391.4(MH+)，滞留时间＝1.93min。

步骤3.2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基-6-甲基嘧 啶-4-醇的制备

使2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲氧基 -6-甲基嘧啶(1.29g，3.30mmol)及6N HCl的混合物于100℃加热3小时(直 至由LC/MS分析测定达起始原料耗尽为止)。使用10N NaOH将所得混合物 调整至pH 6，并以EtOAc(100mL×3)萃取的。以盐水(50mL)洗涤合并的萃 液，再经无水硫酸钠脱水，过滤并减压蒸发以获得黄色胶状物。藉由色层分 析法于硅胶(50至100％ EtOAc/己烷)上进行纯化以提供白色固体的标题化 合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.4(br s，1H)，6.75-7.26(m，6H)，5.00(s，2H)， 2.86(m，1H)，2.51(s，3H)，2.22(s，6H)，2.19(s，3H)，1.24(d，J＝6.8 Hz，6H)；LC-MS found 377.4(MH+)，rt＝2.87min，Method 3。

步骤4.4-氯-2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-6- 甲基嘧啶的制备

于氮气下将2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲 基]-6-甲基嘧啶-4-醇(760mg，2.0mmol)及氧氯化磷(5mL)的混合物于80 ℃加热并磁搅拌2小时(直至由LC/MS分析测定达起始原料耗尽为止)。减 压蒸发反应混合物，以DCM(50mL)稀释，以饱和NaHCO3(20mL×3)萃取， 再经无水硫酸钠脱水，过滤并蒸发以获得淡黄色油。藉由色层分析法于硅胶 (10至40％ EtOAc/己烷)上进行纯化以提供无色油的标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08-7.25(m，4H)，6.88(s，1H)，6.88(s，1H)， 6.82(d，J＝9Hz，1H)，5.28(s，2H)，2.91(m，1H)，2.74(s，3H)，2.21(s，3H) 2.14(s，6H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MS found 395.4(MH+)，rt＝3.33 min，Method 3。

步骤5.2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基]-4-甲基 -6-[(3R)-3-甲基哌-1-基]嘧啶的制备

于100℃下将4-氯-2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基) 甲基]-6-甲基嘧啶(0.1mmol于0.5mL DMA)、(R)-2-甲基-哌(40mg)及 碳酸钠(85mg)的混合物加热搅拌18小时。使所述反应混合物冷却，并分溶 于EtOAc(6mL)及水(2mL)的间。分离有机层，以水(2mL×2)、盐水(2mL) 洗涤，再经无水硫酸钠脱水，过滤并蒸发以获得无色油。藉由色层分析法于 硅胶(2％MeOH/DCM/0.1％氨水)上进行纯化以提供无色油的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06-7.26(m，4H)，6.79-6.82(m，2H)，4.97 (dd，2H)，3.89-3.96(m，2H)，2.87-3.05(m，5H)，2.62-2.69(m，1H)，2.56 (s，3H)，2.23(s，3H)2.16(s，6H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6 Hz，3H)。

步骤6.2-((2R)-4-{2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲 基]-6-甲基-4-嘧啶基}-2-甲基-1-哌基)乙酰胺的制备

于60℃、氮气下将2-(2，6-二甲基苯基)-5-[(5-异丙基-2-甲基苯氧基) 甲基]-4-甲基-6-[(3R)-3-甲基哌-1-基]嘧啶(32mg，0.07mmol)、2-溴乙 酰胺(29mg，0.21mmol)、碳酸钠(44mg)及DMA(1mL)的混合物加热并磁搅 拌18小时。使所述反应混合物冷却，并分溶于EtOAc(8mL)及水(2mL)的间。 分离有机层，以水(2mL)、盐水(2mL)洗涤，再经无水硫酸钠脱水，过滤 并蒸发以获得无色油。藉由色层分析法于硅胶(2％MeOH/DCM/0.1％氨水)上 进行纯化以提供无色油的标题化合物。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06-7.26(m，5H)，6.81-6.83(m，2H)，5.58(br d，J＝6.3Hz，1H)，4.97(dd，2H)，3.77-3.86(m，2H)，3.25-3.33(m，2H)， 2.80-3.00(m，4H)，2.45-2.62(m，5H)，2.22(s，3H)，2.16(s，6H)，1.27(d， J＝6.8Hz，6H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)。

实施例14.2-(4-(2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲 基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酰胺

步骤1.4-(2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基)-6-甲 基嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)羧酸第三丁酯的制备

将K2CO3(414mg，3mmol)添加至4-氯-2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异 丙基-2-甲基苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶(423mg，1mmol)及4-(4，4，5，5-四 甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸第三丁酯 (Wustrow，D.J.and Wise，L.D.Synthesis，1991，993)(371mg，1.2mmol) 的无水DMF(5mL)溶液中。以N2将所述混合物吹气15分钟，并添加 PdCl2dppf(28mg)。接着再于80℃、氮气下加热所述混合物16小时。冷却 至室温后，以乙醚稀释混合物，再以水及盐水洗涤的。使有机层经无水MgSO4脱水，浓缩并藉由硅胶管柱层析法纯化以提供标题产物。[预估质量 (569.8)；实测质量(M+1：570.6)]。

步骤2.2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基)-4-甲基 -6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶的制备

于0℃将TFA(2mL)添加至4-(2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基-2- 甲基苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)羧酸第三丁酯 (741mg，1.3mmol)的无水CH2Cl2(2mL)溶液中。接着使所述混合物于室温 下搅拌16小时。于减压下移除溶剂及过量TFA后，使用饱和NaHCO3将残余 物中和，并以CH2Cl2萃取的。使萃液经无水MgSO4脱水，浓缩并藉由硅胶管柱 层析法纯化以提供所期望的产物。[预估质量(469.7)；实测质量(M+1： 470.6)]。

步骤3.2-(4-(2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基)-6- 甲基嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酰胺的制备

此化合物藉由使用2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基-2-甲基苯氧基) 甲基)-4-甲基-6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)嘧啶作为起始原料，以实施例13 所述的相似方法制备。[预估质量(526.7)；实测质量(M+1：527.4)]。

步骤4.2-(4-(2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基-2-甲基苯氧基)甲基)-6- 甲基嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙酰胺的制备

将5％ Pd/C(100mg)添加至2-(4-(2-(2，6-二乙基苯基)-5-((5-异丙基 -2-甲基苯氧基)甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酰胺 (131mg，0.25mmol)的EtOAc(5mL)溶液中。使所述反应混合物于室温及常 压下氢化16小时。过滤通过硅藻土后，将溶液浓缩并藉由硅胶管柱层析法 纯化以提供产物。[预估质量(528.7)；实测质量(M+1：529.4)]。

实施例15.其它4，5-二取代-2-芳基嘧啶类

表I至V所示的化合物根据上述图解中所提供的步骤以及进一步于上述 实施例中所说明的步骤制备。本文于表I至IV中以及于实施例1至14中的 所有化合物，在实施例25所提供的钙离子移动试验中显现2微莫耳浓度或 更低的IC50。

LC/MS数据提供于表格中，含有以分钟计的滞留时间以及表示使用方法 的数字(1、2或3)。对表III而言，所有LC/MS数据皆是以方法1获得。 所述LC/MS方法如下：

方法1：

分析型HPLC/MS设备：使用Waters 600系列泵(Waters公司，Milford， MA)、Waters 996二极管数组侦测器及Gilson 215自动取样器(Gilson有限 公司，Middleton，Wl)、MicromassLCT飞行时间电喷洒游离质量分析仪进 行分析。数据使用MassLynxTM 4.0软件，以OpenLynx Global ServerTM、 OpenLynx TM、以及AutoLynx TM处理而取得。

分析型HPLC/MS条件：4.6×50mm，ChromolithTM SpeedROD RP-18e管 柱(Merck K GaA，Darmstadt，Germany)；UV 10光谱/秒，总计220至340 nm；流速6.0mL/分；注射体积1μl；

梯度条件-移动相A为95％水、具有0.05％TFA的5％甲醇；移动相B 为95％甲醇、具有0.025％TFA的5％水，以及所述梯度为0至0.5分钟10 至100％B，保持在100％B 1.2分钟，回复至10％B 1.21分钟，注射-至-注射 周期时间为2.15分钟。

分析型MS条件：毛细电压3.5kV；锥电压30V；解析及光源温度分别 为350℃与120℃；质量范围181至750具有0.22秒的扫描时间以及0.05 分钟的内部扫描延迟(inter scan delay)。

方法2：

HPLC设备：使用Waters 600系列泵(Waters公司，Milford，MA)、Waters 996二极管数组侦测器以及Gilson 215自动取样器(Gilson有限公司， Middleton，Wl)进行分析。数据使用MassLynx 4.0软件以OpenLynxTM处理 而取得。

HPLC条件：4.6×50mm，ChromolithTM SpeedRod管柱(Merck AEG)； UV 5光谱/秒，220、254nm；流速6.0mL/分；注射体积1至10μl；

梯度条件-移动相A为95％水、具有0.05％甲酸的5％甲醇；移动相B为 95％甲醇、具有0.025％甲酸的5％水；

梯度    时间(分钟)        ％B

0       5

0.01    5

1.0     100

2       100

2.1     5

MS设备：使用Waters ZMD II质谱仪进行LC-MS试验。

MS条件：电喷洒正向游离(electrospray positive ionization)；毛细 电压3.5kV；锥电压30V；解析及光源温度分别为250℃与100℃；质量范 围120至800具有0.5秒的扫描时间以及0.1分钟的内部扫描延迟。

方法3：

HPLC设备：使用Waters 600系列泵(Waters公司)、Waters 996二极管 数组侦测器以及Gilson 215自动取样器(Gilson有限公司)进行分析。数据 使用MassLynx 4.0软件以OpenLynx处理而取得。

HPLC条件：4.6×50mm，XTerra MS C18，5μm管柱(Waters公司)；UV 10 光谱/秒，220、254nm；流速4.0mL/分；注射体积1至10μl；

梯度条件-移动相A为95％水、具有0.05％甲酸的5％甲醇；移动相B为 95％甲醇、具有0.025％甲酸的5％水；

梯度    时间(分钟)          ％B

0       5

0.01    5

2.0     100

3.50    100

3.51    5

MS设备：使用Waters ZMD II质谱仪进行LC-MS试验。

MS条件：电喷洒正向游离；毛细电压3.5kV；锥电压30V；解析及光源 温度分别为250℃与100℃；质量范围120至800具有0.5秒的扫描时间以 及0.1分钟的内部扫描延迟。

表I

  化合物   结构   名称   LCMS   LCMS   LCMS   LCMS

表II

表III

表IV

实施例16.口服与静脉内投药的医药制剂

A.含有C5a拮抗剂以及不属于C5a受体拮抗剂的抗关节炎药剂的锭剂可如 下述说明制备：

组成分                            量

C5a受体拮抗剂                     5mg至500mg

C5a受体-不活化治疗剂              1mg至500mg

稀释剂、黏结剂、崩解剂、润滑剂、

赋形剂                            q.s.200mg至400mg

B.含有C5a受体拮抗剂作为唯一活性成分的锭剂可如下述说明制备：

组成分              mg              mg

C5a受体拮抗剂       10              50

微晶纤维素          70.4            352

粒状甘露醇          15.1            75.5

羧甲基纤维素钠      3.0             15.0

胶态二氧化硅        0.5             2.5

硬脂酸镁(微粉末)    1.0             5.0

合计(mg)            100             500

C.含有C5a受体拮抗剂及C5a受体不活化剂的锭剂可依下述说明制备：

组成分                  mg            mg

C5a受体拮抗剂           10            25

C5a受体不活化治疗剂     10            25

微晶纤维素              40            100

经改质的食用玉米淀粉    1.05          4.25

硬脂酸镁                1.25          0.5

D.含有C5a受体拮抗剂及C5a受体不活化剂的静脉内调配物可依下述说明 制备：

组成分                        量

C5a受体拮抗剂                 0.5至10mg

C5a受体不活化治疗剂           0.5至10mg

柠檬酸钠                      5至50mg

柠檬酸                        1至15mg

氯化钠                        1至8mg

注射用水                      加至达1.0升

E.含有C5a受体拮抗剂及C5a受体不活化剂的口服悬浮液可依下述说明制 备：

组成分                        每5mL剂量的量

C5a受体拮抗剂                 5至100mg

C5a受体不活化治疗剂           5至100mg

聚乙烯吡咯烷酮                150mg

聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯    25mg

苯甲酸                        10mg至具有山梨醇

                              溶液(70％)5mL

实施例17.放射性标志探针的制备

本文所提供的化合物藉由使用包括至少一种放射性同位素原子的前驱 物进行化合物合成而制备为放射性标志探针。所述放射性同位素较佳为碳 (较佳为14C)、氢(较佳为3H)、硫(较佳为32S)、或碘(较佳为125I)中的至 少一个。此种放射性标志探针经由专为客户合成放射性标志探针化合物的放 射性同位素供货商合宜地合成。此等供货商包括安森公司(Amersham corporation)，Arlington Heights，IL；剑桥同位素股份有限公司 (Cambridge Isotope Laboratories，Inc.)Andover，MA；史丹佛国际研究 中心(SRI International)，Menlo Park，CA；Wizard公司，West Sacramento， CA；ChemSyn公司，Lexena，KS；美国放射性化学药品股份有限公司，St. Louis，MO；以及Moravek生化试剂股份有限公司，Brea，CA。

氚标志探针化合物亦经由在氚标志的乙酸中进行铂-催化交换、在氚标 志的三氟乙酸中进行酸-催化交换、或以氚气进行非均质-催化交换而制备。 当顾客经由前段列举的供货商使用本文所提供的化合物作为基质进行放射 性标志亦可便利地完成此等制备。此外，某些前驱物可视需要适当地以氚气 进行氚-氢交换、进行不饱和键的氚气还原反应、或使用硼氚化钠还原。

实施例18.C5a受体介导的趋化性的分析

此实施例提供C5a受体所介导的趋化性的标准分析。

于进行分析前，先以二丁酰基cAMP处理人类前单核U937细胞(或纯化 的人类或非人类嗜中性白血球)48小时。人类嗜中性白血球或彼等来自其它 哺乳动物物种的嗜中性白血球于单离后直接使用。将细胞离心沉淀并且再悬 浮于含有0.1％胎牛血清(fetal bovin serum；FBS)及10μg/mL calcein AM(荧 光染料)的培养基中。接着使此悬浮液于37℃培养30分钟以使细胞吸收荧光 染剂。然后将悬浮液短暂离心以沉淀细胞，接着使所述细胞以大约3×106 细胞/mL的浓度再悬浮于含有0.1％FBS的培养基中。将此细胞悬浮液等分移 至干净的试管中，所述等试管含有载剂(1％DMSO于含有0.1％FBS的培养基 中)或各种浓度的试验化合物，并且于室温下培养至少30分钟。趋化性分析 于CHEMO TX 101-8，96孔培养盘(Neuro Probe股份有限公司；Gaithersburg， MD)中进行。以含有0至10nM的C5a的培养基填充培养盘的孔洞底部，其 中所述C5a较佳为取自与嗜中性白血球或其它细胞相同的哺乳动物物种(例 如，人类U937细胞的人类C5a)。以细胞悬浮液(经化合物或载剂处理)填充 培养盘的孔洞顶部。接着再将培养盘置于组织培养培养箱60分钟。以PBS 洗涤培养盘的顶部表面以移除过量的细胞悬浮液。接着再使用荧光测读仪测 定移动至孔洞底部的细胞数目。然后计算各个化合物浓度的趋化性指数(移 动细胞对所装填细胞总数的比值)以测定EC50值。

若作为控制组以确认细胞于试验化合物存在下仍保有趋化能力，则培养 盘的孔洞底部可使用各种浓度的化学吸引剂(chemo-attractants)填充而不 以C5a填充，其中所述化学吸引剂为不经由C5a受体介导趋化性者，诸如酵 母多糖活化血清(zymosan-activated serum；ZAS)、N-甲酰基甲硫丁胺酰基 -白胺酰基-苯基丙胺酸(FMLP)或白细胞三烯化合物B4(leukotriene B4； LTB4)，在此情况下本文所提供的化合物较佳并未侦测到其抑制趋化性。于 上述C5a介导的趋化性的分析试验中，较佳的C5a受体调节剂显现小于1μM 的EC50值。

实施例19.C5A受体的表现

藉由PCR使用1)附加Kozak核糖体结合位的前置引子与2)未附加额外 序列的反置引子，以及3)整分Stratagene人类胎儿脑互补型脱氧核糖核酸 基因库(Stratagene Human Fetal Brain cDNA library)作为模板以获得人 类C5a受体cDNA。所得PCR产物的序列详述于PCT国际申请案WO 02/49993 的SEQ ID NO：1。将PCR产物次选殖至选殖载体pCR-Script AMP(STRATAGENE， La Jolla，CA)中的Srf 1位置。接着使用限制酶EcoRI及NotI将其剪切出， 再以适当方向次选殖至已使用EcoRI及NotI剪切的杆状病毒表现载体 pBacPAK 9(CLONTECH，Palo Alto，CA)中表现。

实施例20.C5A表现的杆状病毒制剂

将人类C5a(hC5a)受体杆状病毒表现载体以及BACULOGOLD DNA(BD PharMingen，San Diego，CA)共转染至Sf9细胞中。转染后三天得到Sf9细 胞培养上澄液。将重组的含有病毒的上澄液以补充有Grace’s盐与4.1mM L-Gln、3.3g/L LAH、3.3g/L超微滤yeastolate以及10％经热处理失活的 胎牛血清的Hink’s TNM-FH昆虫细胞培养基(JRH Biosciences，Kansas City)(后文中称为「昆虫细胞培养基」)连续稀释，并进行空斑鉴定法(plaque assay)以鉴定重组空斑(recombinant plaques)。四天后，挑选重组空斑并 取至1mL昆虫细胞培养基中进行放大。使用各1mL体积的重组杆状病毒(继 代0)感染含有2×106个Sf9细胞于5mL昆虫细胞培养基中的个别T25烧瓶。 于27℃培养5天后，自各个T25感染液中取得上澄液培养基以使用作为继代 1接种物(inoculum)。

接着选择7个重组杆状病毒细胞株(baculoviral clones)中的2个用在 第二回合的放大，使用1mL的继代1母液(passage lstock)感染所述分装 至2个T175烧瓶内的含于100mL昆虫细胞培养基中的1×108个细胞。感 染48小时后，回收来自各100mL制备液(prep)的继代2培养基并进行空斑 的力价分析。藉由下文所述的亲和力结合法分析来自第二回合放大的细胞离 心沉淀物(pellets)以证实重组受体表现。然后使用0.1的病毒感染剂量 (multiplicity of infection)感染1升Sf9细胞以开始第三回合的放大。 感染后40小时回收上澄液培养基以产生继代3杆状病毒母液。

使用DeMartino et al.(1994)J.Biol.Chem.269(20)： 14446-14450(其于第14447页所教示的结合分析法于本文合并作为参考文献) 的方法将剩余的细胞沉淀物进行亲和力结合分析试验，改造如下。放射性配 位体为0.005至0.500nM[125I]C5a(人类重组体)(New England Nuclear 公司，Boston，MA)；使用hC5a受体-表现杆状病毒细胞而不使用293细胞； 所述分析缓冲液含有50mM Hepes pH 7.6、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.1％ BSA pH 7.4、0.1mM枯草杆菌素(bacitracin)、以及100KIU/mL抑肽酶 (aprotinin)；使用GF/C WHATMAN滤纸(使用前预浸于1.0％聚乙烯亚胺2小 时)进行过滤；以及使用5mL不含BSA、枯草杆菌素、或抑肽酶的冷的结合 缓冲液冲洗滤纸两次。

继代3杆状病毒母液的力价藉由空斑鉴定法(plaque assay)、病毒感染 剂量、培养时程分析而测定，进行结合分析试验以测定最理想的受体表现条 件。

经发现，于高达1升的Sf9细胞感染培养中hC5a受体表现的最佳感染 参数为0.1的病毒感染剂量以及72小时的培养时间。

实施例21.杆状病毒感染

以一种或多种重组杆状病毒母液感染对数期的Sf9细胞(INVITROGEN公 司，Carlsbad CA)，接着再于昆虫细胞培养基中以27℃培养。感染藉由下列 方式进行：仅以引导hC5a受体表现的病毒或以此病毒与三个G-蛋白次单元- 表现病毒株组合：1)鼠Gαi2G-蛋白-编码病毒株(BIOSIGNAL #V5J008)、2) 牛b1 G-蛋白-编码病毒株(BIOSIGNAL #V5H012)、以及3)人类g2G-蛋白- 编码病毒株(BIOSIGNAL#V6B003)，其可获自BIOSIGNAL股份有限公司， Montreal。

感染于0.1∶1.0∶0.5∶0.5的病毒感染剂量下合宜地进行。感染后72 小时，藉由锥蓝染色排除法(trypan blue dye exclusion)分析细胞悬浮液 样品的生存力，并经由离心(3000rpm/10分钟/4℃)获得剩余的Sf9细胞。

实施例22.纯化的重组昆虫细胞膜

将Sf9细胞离心沉淀物再悬浮于均质化缓冲液(10mM HEPES，250mM蔗 糖，0.5μg/mL亮肽素(leupeptin)，2μg/mL抑肽酶，200μM PMSF，以及 2.5mM EDTA，pH 7.4)中，并使用POLYTRON均质机(设定5至30秒)将其均 质化。将所述均质物离心(536×g/10分钟/4℃)以沉淀细胞核。将含有单离 的细胞膜的上澄液移至干净离心管，离心(48,000×g/30分钟/4℃)，并将 所得的离心沉淀物再悬浮于30mL均质化缓冲液中。重复此离心及再悬浮步 骤两次。将最后的离心沉淀物再悬浮于含有5mM EDTA的冰冷Dulbecco’s PBS中，并以冰冻的等分量储存于-80℃备用。使用Bradford蛋白质分析试 验(Bio-Rad公司，Hercules，CA)合宜地测量所得细胞膜制剂(下文称为「P2 细胞膜」)的蛋白质浓度。根据此测量，1升的细胞培养液典型地产生100至 150mg的总细胞膜蛋白。

实施例23.放射性配位体结合分析

将经由上述方法所制备的经纯化P2细胞膜藉由Dounce均质化(紧密研 杵)再悬浮于结合缓冲液(50nM Hepes pH 7.6，120mM NaCl，1mM CaCl2， 5mM MgCl2，0.1％BSA，pH 7.4，0.1mM枯草杆菌素，100KIU/mL抑肽酶) 中。

将细胞膜(5至50μg)添加至含有0.005至0.500nM[125I]C5a((人类 重组体)，New England Nuclear公司，Boston，MA)的聚丙烯试管中，使最 终分析试验体积为0.25ml以进行饱和结合分析法。非专一性结合于存在300 nM hC5a(Sigma Chemical公司，St.Louis，MO)下测定且占总结合的10％以 下。将GTPγS添加至两支相同的试管中，使最终浓度为50μM，以进行鸟粪 嘌呤核甘酸对受体亲和力的影响评估。

将细胞膜(5至50μg)添加至含有0.030nM[125I]C5a(人类)的聚丙烯 试管中，以进行竞争性分析试验。将非放射性标志置换剂(displacer)以 10-10M至10-5M的浓度范围添加至各个分析试验中，产生0.250mL的最 终体积。非专一性结合于存在300nM hC5a(Sigma Chemical公司，St.Louis， MO)下测定且占总结合的10％以下。接着于室温下培养2小时，藉由快速真空 过滤以终止所述反应。使样品于预浸(使用前于1.0％聚乙烯亚胺中2小时) 的GF/C WHATMAN滤纸上过滤，并以5mL不含BSA、枯草杆菌素、或抑肽酶 的冷的结合缓冲液冲洗滤纸两次。以γ计数将剩余的结合放射性定量。藉由 SIGMAPLOT软件的辅助，将所测量的值代入Hill方程式以测定K1及Hill数 (「nH」)。

实施例24.经促效剂诱导的GTP结合

经促效剂刺激的GTP-γ35S结合(「GTP结合」)活性可使用在鉴别促效 剂及拮抗剂化合物，并将中性拮抗剂化合物自彼等具有反向促效剂活性的化 合物中区分出来。此活性亦可用在侦测部分由拮抗剂化合物所介导的促进作 用。在此分析试验中所分析的化合物于本文称为「试验化合物」。经促效剂 刺激的GTP结合活性测量如下：如上所述将四个独立的杆状病毒株(一个引 导hC5a受体表现，而三个分别引导异三元体G蛋白(heterotrimeric G proteins)的三个次单元的个别表现)使用在感染Sf9细胞的培养液。

为了确认受体/G-蛋白-α-β-γ的组合与所测定的GTP-结合呈函数反 应，使用hC5a(Sigma Chemical公司，St.Louis，Missouri，USA)作为促 效剂而评估于纯化的细胞膜(如上述方法制备)上经促效剂刺激的GTP结合。

藉由Dounce均质化作用(紧密研杵)将P2细胞膜再悬浮于GTP结合分析 试验缓冲液(50nM Tris pH 7.0，120nM NaCl，2mM MgCl2，2mM EGTA， 0.1％BSA，0.1mM枯草杆菌素，100KIU/mL抑肽酶，5μM GDP)中，再以30 μg蛋白/反应试管的浓度添加至反应试管。添加后，以10-12M至10-6M 的浓度范围增加促效剂hC5a的剂量，藉由添加100pM GTP-γ35S使最终分 析试验体积为0.25mL而起始反应。于竞争性试验中，将10-10M至10-5M 的浓度范围的非放射性标志试验化合物(例如，通式1所示的化合物)以及10 nM hC5au添加至各个分析试验中，以产生0.25mL的最终体积。

中性拮抗剂彼等降低经C5a刺激的GTP结合活性朝向基线但不低于基线 (在未添加C5a或其它促效剂以及更进一步于不存在任何试验化合物的情况 下，于此分析试验中经细胞膜所结合的GTP浓度)的化合物。

反的，于未添加C5a的情况下，某些较佳化合物使含有受体的细胞膜的 GTP结合活性降低至基线以下，则所述等化合物具有反向促效剂的特征。如 果试验化合物于不存在C5a促效剂的情况下展现拮抗剂活性而不使GTP结合 活性降低至基线以下，则所述试验化合物具有中性拮抗剂的特征。

于此分析试验中，在未添加hC5a的情况下将GTP结合活性提高至基线 以上的拮抗剂试验化合物，以具有部分促效剂活性为特征。本文所提供的较 佳拮抗剂化合物于此情况下不使GTP结合活性提高超过基线以上10％，较佳 不超过基线以上5％，以及最佳不超过基线以上2％。

接着于室温培养60分钟，藉由在GF/C滤纸(预浸于冲洗缓冲液，0.1％BSA) 上进行真空过滤而终止反应，然后以冰冷的冲洗缓冲液(50mM Tris pH 7.0， 120mM NaCl)冲洗两次。所述经受体结合(藉以结合于细胞膜)的GTP-γ35S 的量藉由测量所述结合放射性(bound radioactivity)而测定，较佳藉由所 冲洗滤液的液态闪烁光谱分析而测定。非专一性结合使用10mM GTPγ测定， 且典型地相当于总结合的5％以下。基线以上，数据以百分比表示。使用 SIGMAPLOT软件(SPSS有限公司，Chicago，IL)分析此等GTP结合试验的结 果。

实施例25.钙离子移动试验

A.对C5a的反应

在37℃下使U937细胞于分化培养基(1mM二丁酰基cAMP于含有10％ 胎牛血清的RPMI 1640培养基中)中生长48小时，然后再接种至适用在 FLIPRTM平盘测读仪(Molecular Devices公司，Sunnyvale CA)的96孔培养 盘上。于分析前再使细胞生长24小时(达70至90％致密度(confluence))。 接着以克雷布斯林格溶液(Kerbs Ringer solution)洗涤一次。添加FLUO-3 钙离子敏感性染料(Molecular Probes有限公司，Eugene，OR)达10μg/mL， 并于室温下与细胞于克雷布斯林格溶液中培养1至2小时。然后洗涤所述96 孔培养盘以移除过量染料。所述藉由在480nM激发且在530nM发射所测量 的荧光反应于添加人类C5a至细胞达最终浓度为0.01至30.0nM后立即使 用FLIPRTM装置(Molecular Devices)监测。对于促效剂刺激的反应，分化 的U937细胞典型地显现5,000至50,000任意荧光单位(Arbitrary Fluorescent Light Unit)的讯号。

B.用在测定ATP反应的分析试验

藉由添加ATP(而非C5a)达最终浓度为0.01至30μM而刺激所述分化的 U937细胞(如上文于「A.对C5a的反应」下所述的方式制备及试验)。此刺激 作用典型地引发1,000至12,000任意荧光单位的讯号。当于化合物存在或 不存在下进行控制组分析试验时，某些较佳化合物于钙离子移动讯号产生低 于10％，较佳低于5％，以及最佳低于2％的改变。

C.用在鉴别受体调节剂的分析试验：拮抗剂及促效剂的分析试验

于此技术领域中具有通常知识者应认同上述钙离子移动试验可轻易地 改造用在鉴别试验化合物在人类C5a受体为具有促效剂或拮抗剂活性。

例如，为了鉴别拮抗剂化合物，如上所述洗涤经分化的U937细胞并以 Fluo-3染料进行培养。于测量荧光讯号前一小时，将细胞亚群与1μM浓度 的至少一种待试验化合物进行培养。于随后添加0.3nM(最终浓度)的人类重 组C5a后，立即使用FLIPRTM平盘测读仪侦测荧光反应。相对于单独存在人 类C5a时所测量的荧光反应，拮抗剂化合物引发荧光反应降低至少2倍。相 对于单独存在人类C5a时所测量的荧光反应，较佳的拮抗剂化合物引发荧光 反应降低至少5倍，较佳为至少10倍，以及更佳为至少20倍。促效剂化合 物于未添加C5a的情况下引发荧光增加，此增加至少部分经已知的C5a受体 拮抗剂阻断。

若如前段所述检测复数个浓度的促效剂化合物，则可测定提供0.3nM C5a反应的50％抑制作用所需的浓度(下文称为IC50)。IC50值藉由将百分比 抑制作用(percent inhibition)代入下列方程式而计算，其中所述百分比抑 制作用藉由将在FLIPR所获得的相对荧光单位(RFU)比上拮抗剂化合物浓度 计算而得：

y＝m1*(1/(1+(m2/m0)m3))，

上述方程式中，y＝C5a所诱导的讯号的％抑制作用，m0＝拮抗剂化合物浓度， m1＝由最高拮抗剂化合物浓度造成C5a所诱导的讯号的最大抑制作用，m2为 IC50，以及m3＝Hill斜率。使用最小平方回归将数据代入此方程式以决定 IC50值及Hill斜率。Ki使用Cheng-Prusoff方程式计算：

Ki＝IC50/(1/[L]/Kd)

上述方程式中IC50以上述方式决定，[L]为使用在试验拮抗剂化合物活性的 C5a浓度，以及Kd为重组人类C5a的解离常数。

实施例26.评估小分子C5A受体拮抗剂的促效剂活性的分析试验

通式I所示的某些较佳化合物为C5a受体拮抗剂，其于本文所讨论的任 何经C5a介导的功能性分析试验中皆不具有显著(例如，大于5％)促效剂活性。 此种促效剂活性可于例如上述经C5a诱导的GTP结合的分析试验中，藉由中 性促效剂C5a不存在的情况下测量由小分子所介导的GTP结合而评估。同样 地，于钙离子移动试验(诸如上文所述的试验)中，可直接分析小分子化合物 于中性促效剂C5a不存在的情况下化合物刺激钙离子浓度的能力。本文提供 的某些化合物所展现的C5a促效剂活性的较佳范围比中性促效剂C5a所引起 的反应低10％，更佳为低5％，以及最佳为低2％。

实施例27.MDCK毒性试验

此实施例说明使用肾小管细胞(MDCK cell)细胞毒性分析试验评估化合 物毒性

将1μl试验化合物添加至透明底部96孔培养盘(PACKARD，Meriden，CT) 的各孔洞中，使此分析试验的化合物的最终浓度为10微莫耳浓度、100微莫 耳浓度或200微莫耳浓度。添加不含试验化合物的溶剂至控制组孔洞中。

于无菌状态下根据ATCC生产资料表的使用说明固定MDCK细胞，ATCC编 号CCL-34(美国菌种保存中心(American Type Culture Collection)， Manassas，VA)。将融合的MDCK细胞胰蛋白酶化、回收并以温热(37C)培养 基(VITACELL(Minimum EssentialMedium Eagle，ATCC目录#30-2003)稀释至 浓度为0.1×106细胞/mL。除了五个含有100μl无细胞存在的温热培养基 的标准曲线控制组孔洞以外，将100μl经稀释的细胞添加至各孔洞中。接 着将培养盘于95％O2、5％CO2下以37℃持续震荡培养2小时。培养后，将50 μl哺乳动物细胞裂解溶液(可利用PACKARD(Meriden，CT)ATP-LITE-M冷光 ATP侦测套组的组成分)添加至各孔洞中，使用PACKARD TOPSEAL标签覆盖孔 洞，并于适当震荡器上以大约700rpm震荡2分钟。

相对于未处理的细胞，引发毒性的化合物将会降低ATP生产。通常使用 PACKARD ATP-LITE-M冷光ATP侦测套组(产品号6016941)，依据厂商说明书 测量经处理与未经处理MDCK细胞中的ATP生产。使PACKARD ATP LITE-M试 剂平衡至室温。一旦平衡后，将冻干的基质溶液回复于5.5mL基质缓冲溶 液(来自套组)中。使冻干的ATP标准溶液回复于去离子水中以提供10nM固 定液。对5个控制组孔洞而言，将10μl经连续稀释的PACKARD标准品添加 至各标准曲线控制组孔洞，以使各连续孔洞的最终浓度为200nM、100nM、 50nM、25nM以及12.5nM。添加PACKARD基质溶液(50μl)至所有孔洞中， 接着再覆盖孔洞并使培养盘于适当震荡器上以大约700rpm震荡2分钟。将 白色PACKARD标签贴附至各培养盘底部，藉由将培养盘包覆于包装箔内并置 于黑暗中10分钟以使样品适应黑暗。于22℃下使用冷光计数器(例如， PACKARD TOPCOUNT微量盘式闪烁及冷光计数器或TECAN SPECTRAFLUOR PLUS) 测量冷光，并由标准曲线计算ATP浓度。比较经试验化合物处理的细胞的ATP 浓度与未经处理的细胞的ATP浓度。以10μM较佳试验化合物处理的细胞所 显现的ATP浓度为未经处理的细胞的至少80％，较佳为至少90％。当使用100 μM浓度的试验化合物处理时，以较佳试验化合物处理的细胞的ATP浓度为 于未处理细胞中所侦测的ATP浓度的至少50％，较佳为至少80％。