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抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物

阅读：527发布：2022-07-23

专利汇可以提供抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式I的某些化合物，其中A1是O、S或－N(R2)－，它们的制备方法，包括所述化合物的药物组合物和它们在 治疗 人类或动物病症中的用途。本发明的化合物用作高级 糖化 终产物受体(RAGE)和它的配体，如高级糖化终产物(AGEs)、S100/ 钙 粒蛋白/EN－RAGE、β－ 淀粉 状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂和用于管理、治疗、控制，或作为由RAGE引起的人类 疾病 辅助治疗 。这种疾病或病况包括急性和慢性 炎症 、糖尿病晚期并发症的发展，如增加的血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化、和 视网膜 病、阿尔茨海默病的发展、勃起机能障碍、和 肿瘤 的侵入和转移。，下面是抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物专利的具体信息内容。

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、 -炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环 烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠 合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳 基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2- G3-R5，
其中
G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、 -C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O- 亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、 亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环 烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基 亚杂芳基、或直接键，其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、 烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、 稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基 杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚 烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
A1包括O、S、或-N(R2)-；
其中
R2包括
a)-H；
b)-芳基；
c)-杂芳基；
d)-环烷基；
e)-杂环基；
f)-烷基；
g)-烯基；
h)-炔基；
i)-亚烷基-芳基，
j)-亚烷基-杂芳基，
k)-亚烷基-杂环基，
l)-亚烷基-环烷基；
m)-稠合环烷基芳基，
n)-稠合环烷基杂芳基，
o)-稠合杂环基芳基，
p)-稠合杂环基杂芳基；
q)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
s)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或
u)下式的基团

其中
A3包括芳基或杂芳基；
L1和L2独立地包括亚烷基或亚烯基；和
L3包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R30，R31和R32独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷 基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；
R3和R4独立地包括
a)-氢，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-芳基，
h)-杂芳基，
i)-环烷基，
j)-杂环基，
k)-烷基，
l)-烯基，
m)-炔基，
n)-亚烷基-芳基，
o)-亚烷基-杂芳基，
p)-亚烷基-杂环基，
q)-亚烷基-环烷基，
r)-稠合环烷基芳基，
s)-稠合环烷基杂芳基，
t)-稠合杂环基芳基，
u)-稠合杂环基杂芳基，
v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
z)-C(O)-O-烷基；
aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；
bb)-C(O)-NH-烷基；
cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；
dd)-SO2-烷基；
ee)-SO2-亚烷基-芳基；
ff)-SO2-芳基；
gg)-SO2-NH-烷基；
hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基；
ii)-C(O)-烷基；
jj)-C(O)-亚烷基-芳基；
kk)-G4-G5-G6-R7；
ll)-Y1-烷基；
mm)-Y1-芳基；
nn)-Y1-杂芳基；
oo)-Y1-亚烷基-芳基；
pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；
qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；或
rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；
其中
G4和G6独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G5包括-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、 -C(O)-O-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O- 亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基、-亚烷基-O-、亚烷基、 亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环 烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基 亚杂芳基、或直接键，其中R8包括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、 或-亚烷基-O-芳基；
R7包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠 合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂 芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基 -稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
Y1和W1独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
或
其中R12和R13独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-亚烷基-O-芳基；和
R9，R10和R11独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基、杂芳 基、或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以结合在一起形成具有键合到 R9和R10所连接的氮原子上的式-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，其中
o和p独立地是1、2、3、或4；和
X1包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R14和R15独立地是氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、 或-亚烷基-杂芳基；
其中
在R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13， R14和R15中的芳基和/或烷基可以选择性地由取代基取代1-4次，其中 所述取代基或术语取代的表示包括如下的基团：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨基甲酰基；
f)-羧基；
g)-Y2-烷基；
h)-Y2-芳基；
i)-Y2-杂芳基；
j)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
k)-Y2-亚烷基-芳基；
l)-Y2-亚烷基-W2-R18；
m)-Y3-Y4-NR23R24；
n)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
o)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
p)-Y3-Y4-Y5-A2；
其中Y2和W2独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-S(O)2-、-O-CO-、
或
其中
R19和R20独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-亚烷基-O-芳基；和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；和
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的 式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；
其中
或者
基团R1，R2，R3和R4的至少一个由至少一种如下基团取代：式 -Y3-Y4-NR23R24、-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24、-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24、 或-Y3-Y4-Y5-A2，条件是不多于一个的R23，R24和R25可包括芳基或杂 芳基；
或者
R2是下式的基团
和
其中R3和R4、R3和R2、或R1和R2的一组可以和与其键合的原 子一起，构成芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环基、稠 合杂芳基环烷基、或稠合杂芳基杂环基环体系，其中所述环体系或R1、 R2、R3、或R4由至少一种下式的基团取代：
a)-Y5-Y6-NR33R34；
b)-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34；
c)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34；或
d)-Y5-Y6-Y7-A4；
其中
Y5和Y7独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R36和R37独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y6包括
a)亚烷基；
b)亚烯基；
c)亚炔基；
d)亚芳基；
e)亚杂芳基；
f)亚环烷基；
g)亚杂环基；
h)亚烷基-亚芳基；
i)亚烷基-亚杂芳基；
j)亚烷基-亚环烷基；
k)亚烷基-亚杂环基；
l)亚芳基-亚烷基；
m)亚杂芳基-亚烷基；
n)亚环烷基-亚烷基；
o)亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A4包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；和
R33，R34和R35独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-O-芳基；条件是R33，R34和R35的两个不是芳基和/或 杂芳基；以及R33和R34可以结合在一起形成具有键合到R33和R34所 连接的氮原子上的式-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，
其中
u和v独立地是1、2、3、或4；
X4包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R36和R37独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；和
其中所述环体系选择性地由包括如下的取代基取代：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨基甲酰基；
f)-羧基；
g)-Y8-烷基；
h)-Y8-芳基；
i)-Y8-杂芳基；
j)-Y8-亚烷基-芳基；
k)-Y8-亚烷基-杂芳基；
l)-Y8-亚烷基-NR38R39；或
m)-Y8-亚烷基-W3-R40；
其中
Y8和W3独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
和
其中R41和R42独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；和
R38，R39和R40独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚 烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基；和R38和R39可以结合在一起形成 具有键合到R38和R39所连接的氮原子上的式-(CH2)w-X7-(CH2)x-的环，
其中
w和x独立地是1、2、3、或4；
X7包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R43和R44独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物包括式(Ia)的化合物

其中：
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-亚烷 基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、或-G1- G2-G3-R5，
其中G1和G3独立地包括亚烷基或直接键；
G2包括-O-、-CO2-、或直接键；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、或-亚烷基-环烷基；
R2包括
a)-氢，
b)-芳基，
c)-杂芳基，
d)-杂环基，
e)-烷基，
f)-亚烷基-芳基，
g)-亚烷基-杂芳基，
h)-亚烷基-杂环基，
i)-稠合环烷基芳基，
j)-稠合环烷基杂芳基，
k)-稠合杂环基芳基，
l)-稠合杂环基杂芳基，
m)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
n)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
o)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
p)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或
q)下式的基团

其中
A3包括芳基或杂芳基；
L1和L2独立地包括亚烷基或亚烯基；
L3包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R30，R31和R32独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷 基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；
R3和R4独立地包括
a)-氢；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨基甲酰基；
f)-羧基；
g)-芳基；
h)-杂芳基；
i)-环烷基；
j)-杂环基；
k)-烷基；
l)-烯基；
m)-炔基；
n)-亚烷基-芳基；
o)-亚烷基-杂芳基；
p)-亚烷基-杂环基；
q)-亚烷基-环烷基；
r)-稠合环烷基芳基；
s)-稠合环烷基杂芳基；
t)-稠合杂环基芳基；
u)-稠合杂环基杂芳基；
v)-亚烷基-稠合环烷基芳基；
w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；
x)-亚烷基-稠合杂环基芳基；
y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
z)-C(O)-O-烷基；
aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；
bb)-C(O)-NH-烷基；
cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；
dd)-SO2-烷基；
ee)-SO2-亚烷基-芳基；
ff)-SO2-芳基；
gg)-SO2-NH-烷基；
hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基，
ii)-C(O)-烷基；
jj)-C(O)-亚烷基-芳基；
kk)-G4-G5-G6-R7；
ll)-Y1-烷基；
mm)-Y1-芳基；
nn)-Y1-杂芳基；
oo)-Y1-亚烷基-芳基；
pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；
qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；和
rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；
其中
G4和G6独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G5包括-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、 N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚 烷基-O-、-O-亚烷基-，-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环 烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基 杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、或直接键，其中R8包 括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基；
R7包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠 合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂 芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基 -稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
Y1和W1独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
或
其中R12和R13独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-亚烷基-O-芳基；
R9，R10和R11独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基、-杂芳 基、或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以结合在一起形成具有键合到 R9和R10所连接的氮原子上的式-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，
其中
o和p独立地是1、2、3、或4；
X1包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
条件是R3和R4两者不可以同时为氢。
3.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R1包括氢、甲基、乙基、丙 基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-丁烯基、 叔丁基、3-环己基-丙基、3-苯氧基-丙基、甲氧基甲基、4-氟-苯基、3- (4-氯苯氧基)-丙基、2，4，4-三甲基-戊基、1-乙基-丙基、1-丙基-丁基、 苄氧基甲基、2-环丙基-乙基、2-苯基-乙基、4-叔丁基苯氧基甲基、4- 叔丁基环己基、4-丁基环己基、4-乙基环己基、3-甲氧基羰基-1-丙基、 或2-(吡啶-3-基)-乙基。
4.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R2包括苯基或1，2，3，4- 四氢异喹啉基团，其中苯基由至少一种包括如下的取代基取代：
a)-Y2-烷基；
b)-Y2-芳基；
c)-Y2-杂芳基；
d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
e)-Y2-亚烷基-芳基；
f)-Y2-亚烷基-W2-R18；
g)-Y3-Y4-NR23R24；
h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
j)-Y3-Y4-Y5-A2；
其中
Y2和W2独立地包括-CH2-或-O-和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
t)-亚杂环基-亚烷基；
u)-O-；
v)-S-；
w)-S(O2)-；或
x)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；和
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接氮原子上的式 -(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-，

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
5.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R2包括4-[3-(N，N′-二乙基 氨基)-丙氧基]-苯基、4-[3-(N，N′-二甲基氨基)-丙氧基]-苯基、3-[3-(N，N′- 二乙基氨基)-丙氧基]-苯基、4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-(4- 氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基、4-(3，4- 二氯-苯氧基)-苯基、4-(3，5-双-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-苄氧基-苯基、 4-(4-甲基氧基-苯氧基)-苯基、4-(2-己基-4-氯-苯氧基)-苯基、4-(4-苯基 -苯氧基)-苯基、4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-苯基、4-(4-甲基-苯氧基)-苯基、 4-(4-氟-苯氧基)-苯基、4-(4-溴-苯氧基)-苯基、4-(4-氯-苯氧基)-苯基、 4-(4-氨基-苯氧基)-苯基、4-(3-乙基-4-氯-苯氧基)-苯基、4-[2-(N-乙基 氨基)-乙氧基]-苯基、4-[2，2′-二甲基-3-(N，N′-二甲基氨基)-丙氧基]-苯 基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-苯基、4-(4-异 烟酰氨基-苯氧基)-苯基、4-[2-(N-甲基-N’-吡啶-4-基)-乙氧基]-苯基、 4-[3-(二乙基甲基铵)-丙氧基]-苯基、4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基、4-(2，4- 二氯-苯氧基)-苯基、4-(萘-2-基氧基)-苯基、4-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)- 苯基、4-(4-甲氧基-萘-2-基氧基)-苯基、4-(6-羟基-萘-2-基氧基)-苯基、 4-(二苯并呋喃-2-基氧基)-苯基、4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯 基、4-[2-(哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、或4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基。
6.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R3包括氢；以及R4包括苯 基，其中苯基由包括至少一种如下的取代基取代：
a)-Y2-烷基；
b)-Y2-芳基；
c)-Y2-杂芳基；
d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
e)-Y2-亚烷基-芳基；
f)-Y2-亚烷基-W2-R18；
g)-Y3-Y4-NR23R24；
h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
j)-Y3-Y4-Y5-A2；
其中
Y2和W2独立地包括-CH2-或-O-；
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接氮原子上的式 -(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
7.权利要求2的式(Ia)化合物，其中R3包括氢，以及R4包括4-{2-[(4- 氯苯基)-乙氧基]}-苯基、4-[3-(N，N′-二乙基氨基)-丙氧基]-苯基、4-(2- 氨基-乙氧基)-苯基、4-[2-(N-甲基-N′-吡啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯基、 4-[2-(N-乙基-N′-吡啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(N-吡啶-4-基-氨 基)-乙氧基]-苯基、4-(4-氨基-吡啶-3-基-氧基)-苯基、4-[(吡啶-4-基)-氨 基]-苯基、4-[2-(N，N′-双-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(胍 基)-乙氧基]-苯基、4-{2-[4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯 基、4-[2-(N-甲基-N′-3-甲基吡啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯基、4-(4-羟基- 吡咯烷-2-基甲基氧基)-苯基、4-(4-氨基-3，5-二甲基-吡咯烷-2-基甲基氧 基)-苯基、二苯并呋喃-2-基、4-[3-(哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基、4-(哌嗪- 4-基氧基)-苯基、4-[5-(哌嗪-1-基)-戊氧基]-苯基、4-[3-(N，N′-二甲基氨 基)-丙氧基]-苯基、4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-氟-3-三氟 甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-苯基-苯氧基)-苯基、4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)- 苯基、4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基、4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基、4-(2，4- 二氯-苯氧基)-苯基、4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基、4-苄氧基-苯基、 4-[(1-乙基-哌啶-3-基)-甲氧基]-苯基、4-(4-苯氧基-苄氧基)-苯基、4-(4- 苄氧基-苄氧基)-苯基、4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-苯基、4-(3，4，5-三 甲氧基苄氧基)-苯基、4-[2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(哌啶-1- 基)-乙氧基]-苯基、4-[2，2’-二甲基-3-(N，N’-二甲基氨基)-丙氧基]-苯基、 4-[2-(N，N’-二异丙基氨基)-乙氧基]-苯基、4-(金刚烷-1-基甲氧基)-苯 基、3-[(2，6-二氯苯基)-4-甲基-异噁唑-5-基甲基氧基]-苯基、4-(4-溴-苄 氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基、4-[4-{(1-乙基-哌啶-4-基)-甲基氨基}- 苯氧基]-苯基、4-(3，3-二苯基丙氧基)-苯基、4-[3，3-双-(4-氟苯基)-丙氧 基]-苯基、4-[3，3-双-(4-氯苯基)-烯丙氧基]-苯基、4-(4-氯苯氧基)-萘基、 4-[2-(联苯-4-基)-乙酰氨基]-苯基、4-(2-(9H-咔唑)-乙氧基)-苯基、4-[4- 甲氧基苯氧基]-苯基、4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基、或4-(萘-2-基甲氧基)- 苯基。
8.权利要求1的化合物，其中式(1)的化合物包括式(Ib)的化合物

其中
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、 -稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环 基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、 -亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2-G3- R5，
其中
G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、 -C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-亚烷基- C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、 亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基芳基、 稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基亚杂芳基、或直接 键，其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基 -O-芳基；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、 稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基 杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚 烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
R3包括氢或烷基；和
R102和R104独立地包括
a)-氢；
b)-烷基；
c)-芳基；
d)-杂芳基；
e)-亚烷基-杂芳基芳基；
f)-亚烷基-芳基；
g)-亚烷基-W2-R18；
h)-Y4-NR23R24；
i)-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
j)-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
k)-Y4-Y5-A2；
其中
W2包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、 -NHCON(H)-、-NHSO2-、SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、 -O-CO-、
或
其中R19和R20独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧 基、或-亚烷基-O-芳基；和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基 -O-芳基；
Y5包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接氮原子上的式 -(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；
其中
R102和R104的烷基和/或芳基可以选择性地由取代基取代1-4次， 其中所述取代基或术语取代的表示包括如下的基团：
a)卤素；
b)全卤代烷基；
c)烷基；
d)氰基；
e)烷氧基；
f)芳基；或
g)芳氧基。
9.权利要求8的式(Ib)化合物，其中R1包括氢、甲基、乙基、丙 基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-丁烯基、 叔丁基、3-环己基-丙基、3-苯氧基-丙基、甲氧基甲基、4-氟-苯基、3- (4-氯苯氧基)-丙基、2，4，4-三甲基-戊基、1-乙基-丙基、1-丙基-丁基、 苄氧基甲基、2-环丙基-乙基、2-苯基-乙基、4-叔丁基苯氧基甲基、4- 叔丁基环己基、4-乙基环己基、4-丁基环己基、3-甲氧基羰基-1-丙基、 或2-(吡啶-3-基)-乙基和R3包括氢。
10.权利要求8的式(Ib)化合物，其中R102和R104独立地包括2-(4- 氯苯基)-乙基、3-(N，N′-二乙基氨基)-丙基、2-氨基-乙基、2-(N-甲基-N′- 吡啶-4-基-氨基)-乙基、2-(N-乙基-N′-吡啶-4-基-氨基)-乙基、2-(N-吡 啶-4-基-氨基)-乙氧基、4-(4-氨基-吡啶-3-基-氧)、4-(吡啶-4-基)-氨基、 2-(N，N′-双-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙基、2-(胍基)-乙基、2-[4-(吡啶-4-基)- 哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基、2-(N-甲基-N′-3-甲基吡啶-4-基-氨基)-乙基、4- 羟基-吡咯烷-2-基甲基、4-氨基-3，5-二甲基-吡咯烷-2-基甲基、二苯并 呋喃-2-基、3-(哌嗪-1-基)-丙基、哌嗪-4-基、5-(哌嗪-1-基)-戊基、3-(N，N′- 二甲基-氨基)-丙基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、4- 苯基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苄基、3，4-二氯-苯基、2，4- 二氯-苯基、1-乙基-哌啶-3-基、苄基、(1-乙基-哌啶-3-基)-甲基、4-苯 氧基-苄基、4-苄氧基-苄基、2-苯磺酰基甲基-苄基、3，4，5-三甲氧基苄 基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2，2’-二甲基-3-(N，N’- 二甲基氨基)-丙基、2-(N，N’-二异丙基氨基)-乙基、3-(2，6-二氯苯基)-4- 甲基-异噁唑-5-基甲基、4-溴-苄基、4-氯苯基、4-{(1-乙基-哌啶-4-基)- 甲基氨基}-苯基、3，3-二苯基丙基、3，3-双-(4-氟苯基)-丙基、3，3-双-(4- 氯苯基)-烯丙基、4-(4-氯苯氧基)-萘基、4-[2-(联苯-4-基)-乙酰氨基]-苯 基、2-(9H-咔唑)-乙基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基-苯基、或萘-2-基甲 基。
11.权利要求8的式(Ib)化合物，其中R1包括-烷基、-亚烷基-亚 环烷基-烷基、-环烷基、-杂环基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-杂芳基、 -亚烷基-杂环基、或-亚烷基-亚杂环基-烷基；R3包括氢；R102包括由 如下至少一种取代的-芳基或-亚烷基-芳基：卤素、全卤代烷基、或烷 氧基；以及R104包括-Y4-NR23R24或-Y4-Y5-A2。
12.权利要求8的式(Ib)化合物，其中R1包括-杂环基、亚杂环基 -杂芳基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、或-亚 烷基-亚杂环基-烷基；R3包括氢；以及R102和R104独立地包括-芳基或 -亚烷基-芳基，其中烷基或芳基选择性地由如下的至少一种取代：卤 素、全卤代烷基、或烷氧基和其中R102和R104的至少一个包括 -Y4-NR23R24或-Y4-Y5-A2，其中Y4包括亚烷基。
13.权利要求1的化合物，其中式(1)的化合物包括式(1c)的化合物

其中
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、 炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环 烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠 合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳 基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2- G3-R5，
其中
G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、 -C(O)N(R6)-、N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、 -(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔 基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基芳基、稠 合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、或直接键， 其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、或-亚烷基-O- 芳基；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、 稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基 杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基稠合环烷基杂芳基、-亚烷 基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
R2包括
a)-氢；
b)-芳基；
c)-杂芳基；
d)-环烷基；
e)-杂环基；
f)-烷基；
g)-烯基；
h)-炔基；
i)-亚烷基-芳基；
j)-亚烷基-杂芳基；
k)-亚烷基-杂环基；
l)-亚烷基-环烷基；
m)稠合环烷基芳基；
n)稠合环烷基杂芳基；
o)稠合杂环基芳基；
p)稠合杂环基杂芳基；
q)-亚烷基-稠合环烷基芳基；
r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；
s)-亚烷基-稠合杂环基芳基；或
t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基，
R111，R112，P113和R114独立地包括
a)-氢，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-Y8-烷基，
h)-Y8-芳基，
i)-Y8-杂芳基，
j)-Y8-亚烷基-芳基、
k)-Y8-亚烷基-杂芳基，
l)-Y8-亚烷基-W3-R40，
m)-Y5-Y6-NR33R34，
n)-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34，
o)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34，或
p)-Y5-Y6-Y7-A4，
其中
Y5和Y7独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R36和R37独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y6包括
a)亚烷基；
b)亚烯基；
c)亚炔基；
d)亚芳基；
e)亚杂芳基；
f)亚环烷基；
g)亚杂环基；
h)亚烷基-亚芳基；
i)亚烷基-亚杂芳基；
j)亚烷基-亚环烷基；
k)亚烷基-亚杂环基；
l)亚芳基-亚烷基；
m)亚杂芳基-亚烷基；
n)亚环烷基-亚烷基；
o)亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A4包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R33，R34和R35独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-O-芳基；以及R33和R34可以结合在一起形成具有键合 到R33和R34所连接氮原子上的式-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，
其中
u和v独立地是1、2、3、或4；
X4包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 NHSO2NH-、

或
其中R36和R37独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；
Y8和W3独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
和
其中R41和R42独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；和
R40包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚 烷基-O-芳基；
其中R111，R112，R113和R114的至少一个包括下式的基团： -Y5-Y6-NR33R34、-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34、-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34、 或-Y5-Y6-Y7-A4。
14.权利要求13的式(Ic)化合物，其中R2包括氢或烷基。
15.权利要求13的式(Ic)化合物，其中R1包括由一种或多种包括 如下的取代基取代的苯基：
a)-Y2-烷基；
b)-Y2-芳基；
c)-Y2-杂芳基；
d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
e)-Y2-亚烷基-芳基；
f)-Y2-亚烷基-W2-R18；
g)-Y3-Y4-NR23R24，
h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24，
i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24，
j)-Y3-Y4-Y5-A2，
其中
Y2和W2独立地包括-CH2-、-O-和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的 式-(CH2)3-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
16.权利要求13的式(Ic)化合物，其中R1包括2-甲氧基-3，5-二甲 氧基-苯基、3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基、4-[3-(N，N′-二乙基氨基)-丙氧 基]-苯基、4-[3-(N，N′-二甲基氨基)-丙氧基-苯基、4-[(吡咯烷-1-基)-乙 氧基]-苯基、3-[(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基、2-[(吡咯烷-1-基)-乙氧基]- 苯基、3-(萘-2-基氧基)-苯基、4-联苯基、3-(3，3-二甲基丁氧基)-苯基、 3-(苯氧基)-苯基、3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基、3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯 基、4-叔丁基-苯基、4-(二丁基氨基)-苯基、4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧 基]-苯基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-氯 -苯基、2-二苯甲基、4-异丙氧基-苯基、3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基、4- [2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、2-{3-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基、2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯 基}-乙基、或2-[3-(N，N-二乙基氨基)-丙氧基]-4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]- 苯基。
17.权利要求13的式(Ic)化合物，其中R1包括4-[2-(4-氯-苯基)- 乙氧基]-苯基、3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、2-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙 氧基]-苯基}-乙基、2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基、或 2-[3-(N，N-二乙基氨基)-丙氧基]-4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基。
18.权利要求13的式(Ic)化合物，其中R111，R112和R114包括氢； 以及R113包括-Y3-Y4-NR23R24、或-Y3-Y4-Y5-A2。
19.权利要求13的式(Ic)化合物，其中R1包括4-[2-(4-氯-苯基)- 乙氧基]-苯基、3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、2-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙 氧基]-苯基]-乙基、2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基、或 2-[3-(N，N-二乙基氨基)-丙氧基)]-4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基；R2包 括烷基；R112和R114包括氢；以及R111和R113包括-Y3-Y4-NR23R24、或 -Y3-Y4-Y5-A2。
20.一种药物组合物，包括权利要求1的式(I)化合物和一种或多 种药用可接受载体，赋形剂，或稀释剂。
21.权利要求20的药物组合物，形式为口服剂量或胃肠外剂量 单位。
22.权利要求20的药物组合物，其中以每天约0.01-500mg/kg体 重的剂量给用所述化合物。
23.权利要求20的药物组合物，其中以每天约0.1-200mg/kg体 重的剂量给用所述化合物。
24.权利要求20的药物组合物，其中以每天约0.1-100mg/kg体 重的剂量给用所述化合物。
25.权利要求20的药物组合物，为局部剂型。
26.权利要求25的药物组合物，其中将所述化合物涂敷到皮肤 上。
27.权利要求26药物组合物，其中以化合物对局部赋形剂的配 制比为0.1％-99％给用所述化合物。
28.权利要求20的药物组合物，其中所述化合物为吸入剂型。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述组合物是气溶胶制剂。
30.权利要求28的药物组合物，其中所述组合物是吸入粉末剂 型。
31.权利要求20的药物组合物，进一步包括一种或多种选自如 下的治疗剂：烷基化剂、抗代谢物、植物生物碱、抗生素、激素、生 物应答调节剂、止痛药、NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、磺酰脲 类、双胍类、胰岛素、胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药、抗抑郁药和抗 惊厥药。
32.一种抑制RAGE与它的生理配体相互作用的方法，所述方法 包括向需要的患者给用至少一种权利要求1的式(I)化合物。
33.权利要求32的方法，其中配体选自高级糖化终产物(AGEs)、 S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白和两性霉素。
34.一种治疗选自如下的病况的方法：急性和慢性全身炎症、急 性和皮肤炎症、糖尿病症状、血管渗透性、肾病、动脉粥样硬化、视 网膜病、阿尔茨海默病、勃起机能障碍、肿瘤侵入和/或转移、哮喘、 或慢性阻塞性肺病，所述方法包括向需要的患者给用治疗有效量的至 少一种权利要求1的式(I)化合物。
35.一种预防和/或治疗RAGE介导的人类疾病的方法，治疗包 括将一种或多种由该疾病引起的症状缓解到完全治愈该特殊疾病或预 防该疾病的发作，该方法包括向需要的人给用治疗有效量的权利要求 1的式(I)化合物。
36.权利要求32的方法，进一步包括向需要的患者给用至少一 种佐剂和/或另外的治疗剂。
37.权利要求34的方法，进一步包括向需要的患者给用至少一 种佐剂和/或另外的治疗剂。
39.权利要求35的方法，进一步包括向需要的患者给用至少一 种佐剂和/或另外的治疗剂。
40.一种治疗RAGE介导疾病的方法，所述方法包括向需要的患 者给用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物，所述化合物与一种或 多种选自如下的治疗剂结合：烷基化剂、抗代谢物、植物生物碱、抗 生素、激素、生物应答调节剂、镇痛药、NSAIDs、DMARDs、糖皮 质激素、磺酰脲类、双胍类、胰岛素、胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药、 抗抑郁药和抗惊厥剂。
41.一种治疗急性和/或慢性炎症、皮肤炎性疾病、血管渗透性、 肾病、动脉粥样硬化、视网膜病、阿尔茨海默病、勃起机能障碍、肿 瘤侵入和/或转移、哮喘、或慢性阻塞性肺病的方法，所述方法包括向 需要的患者给用治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物。

说明书全文

相关申请的陈述

本申请在35 USC119(e)下要求来自如下US临时申请的优先权： 系列号60/361,983，2002年3月5日提交，题目为″作为治疗剂的吡咯 衍生物″，该文献的整个内容在此引入作为参考。

发明领域

本发明涉及化合物，该化合物用作高级糖化终产物受体(RAGE) 及与它的配体，如高级糖化终产物(AGEs)、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE，β- 淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节剂和用于管理、治疗、控 制，或作为由RAGE引起的人类疾病的辅助治疗。

发明背景

蛋白质或脂质与醛糖的培育导致非酶糖化和蛋白质上氨基的氧 化，以形成Amadori加合物。随着时间的推移，加合物经历另外的重 排，脱水和与其它蛋白质的交联，以形成被称作高级糖化终产物(AGEs) 的配合物。促进AGEs形成的因子包括延迟的蛋白质循环(如在淀粉样 变性病中)、具有高赖氨酸含量的大分子累积、和高血糖水平(如在糖 尿病中)(Hori等人，J.Biol.Chem.270：25752-761，(1995))。AGEs牵涉各 种病症，该病症包括与糖尿病和正常衰老有关的并发症。
AGEs显示对如下部分的特异性和可饱和结合：微脉管系统上皮 细胞上的细胞表面受体、单核细胞和巨噬细胞、平滑肌细胞、间质细 胞和神经元。高级糖化终产物的受体(RAGE)是细胞表面分子的免疫球 蛋白超家庭组元。RAGE的细胞外(N-封端)域包括三个免疫球蛋白类 型区域，一个V(可变)类型域，随后为两个C-类型(恒定)域(Neeper等 人，J.Biol.Chem.267：14998-15004(1992))。在细胞外域之外是单个经 膜跨越域和短的、高度带电的细胞溶质尾。N-封端的细胞外域可以由 RAGE的蛋白水解作用分离，以产生由V和C域组成的溶解性 RAGE(sRAGE)。
RAGE在大多数组织中表达，特别是，可在胚胎发生期间在皮质 神经元中找到(Hori等人，J.Biol.Chem.270：25752-761(1995))。增加的 RAGE水平也在老化组织中发现(Schleicher等人，J.Clin.Invest. 99(3)：457-468(1997))和在糖尿病性视网膜、脉管系统和肾中发现 (Schmidt等人，Nature Med.1：1002-1004(1995))。在不同组织和器官中 的RAGE活化导致许多病理生理后果。RAGE牵涉包括如下的各种病 况：急性和慢性炎症(Hofmann等人，Cell 97：889-901(1999))，糖尿病 晚期并发症的发展如增加的血管渗透性(Wautier等人，J.Clin.Invest.97： 238-243(1995))，肾病(Teillet等人，J.Am.Soc.Nephrol.11：1488- 1497(2000))，动脉粥样硬化(VIassara等人，The Finnish Medical Society DUODECIM，Ann.Med.28：419-426(1996))，和视网膜病(Hammes等人， Diabetologia 42：603-607(1999))。RAGE也牵涉阿尔茨海默病(Yan等 人，Nature 382：685-691，(1996))，勃起机能障碍和牵涉肿瘤的侵入和转 移(Taguchi等人，Nature 405：354-357，(2000))。
除AGEs以外，其它化合物可以结合到RAGE上并调节RAGE。 在正常发育中，RAGE与两性霉素相互作用，两性霉素是介导培养的 胚胎神经元中轴突生长的多肽(Hori等人，1995)。RAGE也显示可与 EN-RAGE相互作用，EN-RAGE是基本相似于钙粒蛋白的蛋白质 (Hofmann等人，Cell 97：889-901(1999))。也已经表明，RAGE可与β- 淀粉状蛋白相互作用(Yan等人，Nature 389：589-595，(1997)；Yan等 人，Nature 382：685-691(1996)；Yan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，94： 5296-5301(1997))。
配体如AGEs、S100/钙粒蛋白/EN-RAGE、β-淀粉状蛋白、CML(NE- 羧甲基赖氨酸)、和两性霉素对RAGE的结合已经表明可用来改进各 种基因的表达。例如，在RAGE和它的配体之间的许多细胞类型相互 作用中，产生氧化应激，该氧化应激因此导致自由基敏感性转录因子 NF-KB的活化和NF-KB调节基因，如细胞因子IL-1β，TNF-α等的活 化。此外，几种其它调节途径，如包括p21ras，MAP激酶，ERK1和ERK2 的那些已经显示为由AGEs和其它配体对RAGE的结合活化。实际 上，RAGE自身的转录至少部分是由NF-KB调节的。因此，由配体结 合引发的正反馈回路促进上升和通常有害的螺旋。因此，对抗生理配 体对RAGE的结合是我们用来降低调节由AGEs和其它RAGE配体 的过度浓度引起的病理生理变化的目标。
因此，需要开发化合物，该化合物可对抗生理配体对RAGE受体 的结合。
发明概述
本发明提供取代的苯并咪唑化合物。本发明的实施方案提供以下 说明的式(I)化合物，它们的制备方法，包括所述化合物的药物组合物 和它们在治疗人类或动物病症中的用途。本发明的化合物用作高级糖 化终产物受体(RAGE)和它的配体，如高级糖化终产物(AGEs)、S100/ 钙粒蛋白/EN-RAGE，β-淀粉状蛋白和两性霉素之间相互作用的调节 剂。所述化合物用于包括管理、治疗、控制和/或作为由RAGE引起 的人类疾病辅助治疗的各种应用场合。这样的疾病或病况包括急性和 慢性炎症、糖尿病晚期并发症的发展，如增加的血管渗透性、肾病、 动脉粥样硬化、和视网膜病、阿尔茨海默病的发展、勃起机能障碍、 和肿瘤侵入和转移。
发明详述
在第一方面，如以下更详细讨论的那样，本发明提供某些取代的 唑化合物。这样的化合物用于调节，优选用于抑制RAGE与其生理配 体的相互作用。
在第二方面，本发明提供式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、 -炔基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环 烷基、-稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠 合杂环基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳 基、-亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2- G3-R5，
其中：
G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、 -C(O)-O-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O- 亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、 亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环 烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基 亚杂芳基、或直接键，其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、 烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、 稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基 杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚 烷基-稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
A1包括O、S、或-N(R2)-；
其中
R2包括
a)-H；
b)-芳基；
c)-杂芳基；
d)-环烷基；
e)-杂环基；
f)-烷基；
g)-烯基；
h)-炔基；
i)-亚烷基-芳基；
j)-亚烷基-杂芳基；
k)-亚烷基-杂环基；
l)-亚烷基-环烷基；
m)-稠合环烷基芳基；
n)-稠合环烷基杂芳基；
o)-稠合杂环基芳基；
p)-稠合杂环基杂芳基；
q)-亚烷基-稠合环烷基芳基；
r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基；
s)-亚烷基-稠合杂环基芳基；
t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或
u)下式的基团  

其中：
A3包括芳基或杂芳基；
L1和L2独立地包括亚烷基或亚烯基；和  
L3包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R30，R31和R32独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷 基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；
R3和R4独立地包括
a)-氢，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-芳基，
h)-杂芳基，
i)-环烷基，
j)-杂环基，
k)-烷基，
l)-烯基，
m)-炔基，
n)-亚烷基-芳基，
o)-亚烷基-杂芳基，
p)-亚烷基-杂环基，
q)-亚烷基-环烷基，
r)-稠合环烷基芳基，
s)-稠合环烷基杂芳基，
t)-稠合杂环基芳基，
u)-稠合杂环基杂芳基，
v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
z)-C(O)-O-烷基；
aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；
bb)-C(O)-NH-烷基；
cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；
dd)-SO2-烷基；
ee)-SO2-亚烷基-芳基；
ff)-SO2-芳基；
gg)-SO2-NH-烷基；
hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基；
ii)-C(O)-烷基；
jj)-C(O)-亚烷基-芳基；
kk)-G4-G5-G6-R7；
ll)-Y1-烷基；
mm)-Y1-芳基；
nn)-Y1-杂芳基；
oo)-Y1-亚烷基-芳基；
pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；
qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；或
rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；
其中
G4和G6独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G5包括-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、 -C(O)-O-、-C(O)N(R8)-、N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O- 亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基、-亚烷基-O-、亚烷基、 亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环 烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基 亚杂芳基、或直接键，其中R8包括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、 或-亚烷基-O-芳基；
R7包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠 合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂 芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基 -稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
Y1和W1独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
或
其中R12和R13独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-亚烷基-O-芳基；和
R9，R10和R11独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-杂芳基、 或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以结合在一起形成具有键合到R9和 R10所连接的氮原子上的式-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，其中
o和p独立地是1、2、3、或4；和
X1包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R14和R15独立地是氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳基、 或-亚烷基-杂芳基；
其中：
在R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13， R14和R15中的芳基和/或烷基可以选择性地由取代基取代1-4次，其中 该取代基或术语取代的表示包括如下的基团：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨基甲酰基；
f)-羧基；
g)-Y2-烷基；
h)-Y2-芳基；
i)-Y2-杂芳基；
j)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
k)-Y2-亚烷基-芳基；
l)-Y2-亚烷基-W2-R18；
m)-Y3-Y4-NR23R24；
n)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
o)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
p)-Y3-Y4-Y5-A2；
其中Y2和W2独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-S(O)2-、-O-CO-、
或
其中：
R19和R20独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-亚烷基-O-芳基；和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；和
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的 式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；
其中
或者
基团R1，R2，R3和R4中的至少一个被至少一种如下基团取代： 式-Y3-Y4-NR23R24、-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24、 -Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24、或-Y3-Y4-Y5-A2，条件是不多于一个的R23，R24和 R25可包括芳基或杂芳基；
或者
R2是下式的基团
和
和其中R3和R4、R3和R2、或R1和R2的一组可以和与其键合的 原子一起构成芳基、杂芳基、稠合芳基环烷基、稠合芳基杂环基、稠 合杂芳基环烷基、或稠合杂芳基杂环基环系，其中所述环系或R1、R2、 R3、或R4被至少一种下式的基团取代：
a)-Y5-Y6-NR33R34；
b)-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34；
c)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34；或
d)-Y5-Y6-Y7-A4；
其中
Y5和Y7独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R36和R37独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y6包括
a)亚烷基；
b)亚烯基；
c)亚炔基；
d)亚芳基；
e)亚杂芳基；
f)亚环烷基；
g)亚杂环基；
h)亚烷基-亚芳基；
i)亚烷基-亚杂芳基；
j)亚烷基-亚环烷基；
k)亚烷基-亚杂环基；
l)亚芳基-亚烷基；
m)亚杂芳基-亚烷基；
n)亚环烷基-亚烷基；
o)亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A4包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；和
R33，R34和R35独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-O-芳基；条件是R33，R34和R35的两个不是芳基和/或 杂芳基；以及R33和R34可以结合在一起形成具有键合到R33和R34所 连接的氮原子上的式-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，
其中
u和v独立地是1、2、3、或4；
X4包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R36和R37独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；和
其中所述环系选择性地被包括如下的取代基取代：
a)-H；
b)-卤素；
c)-羟基；
d)-氰基；
e)-氨基甲酰基；
f)-羧基；
g)-Y8-烷基；
h)-Y8-芳基；
i)-Y8-杂芳基；
j)-Y8-亚烷基-芳基；
k)-Y8-亚烷基-杂芳基；
l)-Y8-亚烷基-NR38R39；或
m)-Y8-亚烷基-W3-R40；
其中
Y8和W3独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
和
其中R41和R42独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；和
R38，R39和R40独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚 烷基-杂芳基、和-亚烷基-O-芳基；以及R38和R39可以结合在一起形 成具有键合到R38和R39所连接的氮原子上的式-(CH2)w-X7-(CH2)x-的 环，
其中
w和x独立地是1、2、3、或4；
X7包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R43和R44独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
在优选的实施方案中，式(I)的化合物包括式(Ia)的化合物

其中：
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-亚烷 基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、或-G1- G2-G3-R5，
其中G1和G3独立地包括亚烷基或直接键；
G2包括-O-、-CO2-、或直接键；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、或-亚烷基-环烷基；
R2包括
a)-氢，
b)-芳基，
c)-杂芳基，
d)-杂环基，
e)-烷基，
f)-亚烷基-芳基，
g)-亚烷基-杂芳基，
h)-亚烷基-杂环基，
i)-稠合环烷基芳基，
j)-稠合环烷基杂芳基，
k)-稠合杂环基芳基，
l)-稠合杂环基杂芳基；
m)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
n)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
o)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
p)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；或
q)下式的基团

其中
A3包括芳基或杂芳基；
L1和L2独立地包括亚烷基或亚烯基；
L3包括直接键、亚烷基、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
其中R30，R31和R32独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、亚烷 基-芳基、或-亚烷基-杂芳基；
R3和R4独立地包括
a)-氢，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-芳基，
h)-杂芳基，
i)-环烷基，
j)-杂环基，
k)-烷基，
l)-烯基，
m)-炔基，
n)-亚烷基-芳基，
o)-亚烷基-杂芳基，
p)-亚烷基-杂环基，
q)-亚烷基-环烷基，
r)-稠合环烷基芳基，
s)-稠合环烷基杂芳基，
t)-稠合杂环基芳基，
u)-稠合杂环基杂芳基，
v)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
w)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
x)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
y)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基，
z)-C(O)-O-烷基；
aa)-C(O)-O-亚烷基-芳基；
bb)-C(O)-NH-烷基；
cc)-C(O)-NH-亚烷基-芳基；
dd)-SO2-烷基；
ee)-SO2-亚烷基-芳基；
ff)-SO2-芳基；
gg)-SO2-NH-烷基；
hh)-SO2-NH-亚烷基-芳基；
ii)-C(O)-烷基；
jj)-C(O)-亚烷基-芳基；
kk)-G4-G5-G6-R7
ll)-Y1-烷基；
mm)-Y1-芳基；
nn)-Y1-杂芳基；
oo)-基-亚烷基-芳基；
pp)-Y1-亚烷基-杂芳基；
qq)-Y1-亚烷基-NR9R10；和
rr)-Y1-亚烷基-W1-R11；其中
G4和G6独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G5包括-O-、-S-、-N(R8)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R8)-、 N(R8)C(O)-、-S(O2)N(R8)-、N(R8)S(O2)-、-O-亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚 烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环 烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷基芳基、稠合环烷基 杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂芳基、或直接键，其中R8包 括-氢、-芳基、-烷基、-亚烷基-芳基、或-亚烷基-O-芳基；
R7包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、稠 合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基杂 芳基、亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、-亚烷基 -稠合杂环基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
Y1和W1独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
或
其中R12和R13独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-亚烷基-O-芳基；
R9，R10和R11独立地包括芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基、杂芳 基、或-亚烷基-芳基；以及R9和R10可以结合在一起形成具有键合到 R9和R10所连接的氮原子上的式-(CH2)o-X1-(CH2)p-的环，
其中o和p独立地是1、2、3、或4；
X1包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

或
条件是R3和R4不可以两者都是氢。
在式(Ia)化合物的一组优选实施方案中，R1包括氢、甲基、乙基、 丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-丁烯基、 叔丁基、3-环己基-丙基、3-苯氧基-丙基、甲氧基甲基、4-氟-苯基、3- (4-氯苯氧基)-丙基、2，4，4-三甲基-戊基、1-乙基-丙基、1-丙基-丁基、 苄氧基甲基、2-环丙基-乙基、2-苯基-乙基、4-叔丁基苯氧基甲基、4- 叔丁基环己基、4-丁基环己基、4-乙基环己基、3-甲氧基羰基-1-丙基、 或2-(吡啶-3-基)-乙基。
在式(Ia)化合物的另一组优选实施方案中，R2包括苯基或1，2， 3，4-四氢异喹啉基团，其中苯基被至少一种包括如下的取代基取代：
a)-Y2-烷基；
b)-Y2-芳基；
c)-Y2-杂芳基；
d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
e)-Y2-亚烷基-芳基；
f)-Y2-亚烷基-W2-R18；
g)-Y3-Y4-NR23R24；
h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
j)-Y3-Y4-Y5-A2；
其中
Y2和W2独立地包括-CH2-或-O-，和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
t)-亚杂环基-亚烷基；
u)-O-；
v)-S-；
w)-S(O2)-；或
x)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；和
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的 式-(CH2)s-X3-(CH2)-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-，

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
在式(Ia)化合物的另一组优选实施方案中，R2包括4-[3-(N，N′-二乙 基氨基)-丙氧基]-苯基、4-[3-(N，N′-二甲基氨基)-丙氧基]-苯基、3-[3- (N，N′-二乙基氨基)-丙氧基]-苯基、4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基、 4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基、4- (3，4-二氯-苯氧基)-苯基、4-(3，5-双-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-苄氧基- 苯基、4-(4-甲基氧基-苯氧基)-苯基、4-(2-己基-4-氯-苯氧基)-苯基、4- (4-苯基-苯氧基)-苯基、4-(4-乙酰氨基-苯氧基)-苯基、4-(4-甲基-苯氧 基)-苯基、4-(4-氟-苯氧基)-苯基、4-(4-溴-苯氧基)-苯基、4-(4-氯-苯氧 基)-苯基、4-(4-氨基-苯氧基)-苯基、4-(3-乙基-4-氯-苯氧基)-苯基、4- [2-(N-乙基氨基)-乙氧基]-苯基、4-[2，2′-二甲基-3-(N，N′-二甲基氨基)-丙 氧基]-苯基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基、4-(4-苯甲酰氨基-苯氧基)-苯基、 4-(4-异烟酰氨基-苯氧基)-苯基、4-[2-(N-甲基-N’-吡啶-4-基)-乙氧基]- 苯基、4-[3-(二乙基甲基铵)-丙氧基]-苯基、4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基、 4-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基、4-(萘-2-基氧基)-苯基、4-(6-甲氧基-萘-2-基 氧基)-苯基、4-(4-甲氧基-萘-2-基氧基)-苯基、4-(6-羟基-萘-2-基氧基)- 苯基、4-(二苯并呋喃-2-基氧基)-苯基、4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙 氧基]-苯基、4-[2-(哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基、或4-(4-叔丁基-苯氧基)- 苯基。
在式(Ia)化合物的另一组优选实施方案中，R3包括氢；和R4包括 苯基，其中苯基被包括如下的取代基取代：
a)-Y2-烷基；
b)-Y2-芳基；
c)-Y2-杂芳基；
d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
f)-Y2-亚烷基-W2-R18；
g)-Y3-Y4-NR23R24；
h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
j)-Y3-Y4-Y5-A2；
其中
Y2和W2独立地包括-CH2-或-O-；
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的 式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
在式(Ia)化合物的更优选实施方案中，R3包括氢，R4包括4-{2-[(4- 氯苯基)-乙氧基]}-苯基、4-[3-(N，N′-二乙基氨基)-丙氧基]-苯基、4-(2- 氨基-乙氧基)-苯基、4-[2-(N-甲基-N′-吡啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯基、 4-[2-(N-乙基-N′-吡啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(N-吡啶-4-基-氨 基)-乙氧基]-苯基、4-(4-氨基-吡啶-3-基-氧)-苯基、4-[(吡啶-4-基)-氨基]- 苯基、4-[2-(N，N′-双-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(胍基)- 乙氧基]-苯基、4-{2-[4-(吡啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基、 4-[2-(N-甲基-N′-3-甲基吡啶-4-基-氨基)-乙氧基]-苯基、4-(4-羟基-吡咯 烷-2-基甲基氧基)-苯基、4-(4-氨基-3，5-二甲基-吡咯烷-2-基甲基氧基)- 苯基、二苯并呋喃-2-基、4-[3-(哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基、4-(哌嗪-4- 基氧基)-苯基、4-[5-(哌嗪-1-基)-戊氧基]-苯基、4-[3-(N，N′-二甲基-氨 基)-丙氧基]-苯基、4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-氟-3-三氟 甲基-苯氧基)-苯基、4-(4-苯基-苯氧基)-苯基、4-(3-氟甲氧基-苯氧基)- 苯基、4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基、4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基、4-(2，4- 二氯-苯氧基)-苯基、4-(1-乙基-哌啶-3-基氧基)-苯基、4-苄氧基-苯基、 4-[(1-乙基-哌啶-3-基)-甲氧基]-苯基、4-(4-苯氧基-苄氧基)-苯基、4-(4- 苄氧基-苄氧基)-苯基、4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-苯基、4-(3，4，5-三 甲氧基苄氧基)-苯基、4-[2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基、4-[2-(哌啶-1- 基)-乙氧基]-苯基、4-[2，2’-二甲基-3-(N，N’-二甲基氨基)-丙氧基]-苯基、 4-[2-(N，N’-二异丙基氨基)-乙氧基]-苯基、4-(金刚烷-1-基甲氧基)-苯 基、3-[(2，6-二氯苯基)-4-甲基-异噁唑-5-基甲基氧基]-苯基、4-(4-溴-苄 氧基)-苯基、4-(4-氯苯氧基)-苯基、4-[4-{(1-乙基-哌啶-4-基)-甲基氨基}- 苯氧基]-苯基、4-(3，3-二苯基丙氧基)-苯基、4-[3，3-双-(4-氟苯基)-丙氧 基]-苯基、4-[3，3-双-(4-氯苯基)-烯丙氧基]-苯基、4-(4-氯苯氧基)-萘基、 4-[2-(联苯-4-基)-乙酰氨基]-苯基、4-(2-(9H-咔唑)-乙氧基)-苯基、4-[4- 甲氧基苯氧基]-苯基、4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基、或4-(萘-2-基甲氧基)- 苯基。
在另一个优选的实施方案中，式(1)的化合物包括式(Ib)的化合物

其中
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、- 稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环 基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、- 亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2-G3- R5，
其中
G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、 -C(O)2-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O- 亚烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、 亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环 烷基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基 亚杂芳基、或直接键，其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、 烷氧基、或-亚烷基-O-芳基；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、 稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基 杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基、稠合环烷基杂芳基、-亚 烷基、稠合杂烷基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
R3包括氢或烷基；和
R102和R104独立地包括
a)-氢；
b)-烷基；
c)-芳基；
d)-杂芳基；
e)-亚烷基-杂芳基芳基；
f)-亚烷基-芳基；
g)-亚烷基-W2-R18；
h)-Y4-NR23R24；
i)-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24；
j)-Y4-C(＝NR25)NR23R24；或
k)-Y4-Y5-A2；
其中
W2包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、-NHC(O)-、 -NHCON(H)-、-NHSO2-、SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、-O-S(O)2-、 -O-CO-、
或
其中R19和R20独立地包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧 基、或-亚烷基-O-芳基；和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚烷基 -O-芳基；
Y5包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的 式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；
其中
R102和R104的烷基和/或芳基可以选择性地由取代基取代1-4次， 其中所述取代基或术语取代的表示包括如下的基团：
a)卤素；
b)全卤代烷基；
c)烷基；
d)氰基；
e)烷氧基；
f)芳基；或
g)芳氧基。
在式(Ib)化合物的一组优选实施方案中，R1包括氢、甲基、乙基、 丙基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、3-丁烯基、 叔丁基、3-环己基-丙基、3-苯氧基-丙基、甲氧基甲基、4-氟-苯基、3- (4-氯苯氧基)-丙基、2，4，4-三甲基-戊基、1-乙基-丙基、1-丙基-丁基、 苄氧基甲基、2-环丙基-乙基、2-苯基-乙基、4-叔丁基苯氧基甲基、4- 叔丁基环己基、4-乙基环己基、4-丁基环己基、3-甲氧基羰基-1-丙基、 或2-(吡啶-3-基)-乙基和R3包括氢。
在式(Ib)化合物的另一组优选实施方案中，R102和R104独立地包 括2-(4-氯苯基)-乙基、3-(N，N′-二乙基氨基)-丙基、2-氨基-乙基、2-(N- 甲基-N′-吡啶-4-基-氨基)-乙基、2-(N-乙基-N′-吡啶-4-基-氨基)-乙基、 2-(N-吡啶-4-基-氨基)-乙氧基、4-(4-氨基-吡啶-3-基-氧)、4-(吡啶-4-基)- 氨基、2-(N，N′-双-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙基、2-(胍基)-乙基、2-[4-(吡 啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基、2-(N-甲基-N′-3-甲基吡啶-4-基-氨基)- 乙基、4-羟基-吡咯烷-2-基甲基、4-氨基-3，5-二甲基-吡咯烷-2-基甲基、 二苯并呋喃-2-基、3-(哌嗪-1-基)-丙基、哌嗪-4-基、5-(哌嗪-1-基)-戊 基、3-(N，N′-二甲基-氨基)-丙基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟 甲基-苯基、4-苯基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苄基、3，4- 二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、1-乙基-哌啶-3-基、苄氧基、(1-乙基-哌啶 -3-基)-甲基、4-苯氧基-苄基、4-苄氧基-苄基、2-苯磺酰基甲基-苄基、 3，4，5-三甲氧基苄基、2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2，2’- 二甲基-3-(N，N’-二甲基氨基)-丙基、2-(N，N’-二异丙基氨基)-乙基、3- (2，6-二氯苯基)-4-甲基-异噁唑-5-基甲基、4-溴-苄基、4-氯苯基、4-{(1- 乙基-哌啶-4-基)-甲基氨基}-苯基、3，3-二苯基丙基、3，3-双-(4-氟苯基)- 丙基、3，3-双-(4-氯苯基)-烯丙基、4-(4-氯苯氧基)-萘基、4-[2-(联苯-4- 基)-乙酰氨基]-苯基、2-(9H-咔唑)-乙基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基-苯 基、或萘-2-基甲基。
在式(Ib)化合物的另一种优选实施方案中，R1包括-烷基、-亚烷 基-亚环烷基-烷基、-环烷基、-杂环基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-杂 芳基、-亚烷基-杂环基、或-亚烷基-亚杂环基-烷基；R3包括氢；R102 包括被如下至少一种基团取代的-芳基或-亚烷基-芳基：卤素、全卤代 烷基、或烷氧基；和R104包括-Y4-NR23R24或-Y4-Y5-A2。
在式(Ib)化合物的另一种优选实施方案中，R1包括-杂环基、亚杂 环基-杂芳基、-亚烷基-环烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、或 -亚烷基-亚杂环基-烷基；R包X括氢；和R102和R104独立地包括-芳基 或-亚烷基-芳基，其中烷基或芳基选择性地被如下的至少一种基团取 代：卤素、全卤代烷基、或烷氧基和其中R102和R104的至少一个包括 -Y4-NR23R24或-Y4-Y5-A2，其中Y4包括亚烷基。
在优选的实施方案中，式(1)的化合物包括式(1c)的化合物

其中
R1包括-氢、-芳基、-杂芳基、-环烷基、-杂环基、-烷基、-烯基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、- 稠合环烷基芳基、-稠合环烷基杂芳基、-稠合杂环基芳基、-稠合杂环 基杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基-稠合环烷基杂芳基、- 亚烷基-稠合杂环基芳基、-亚烷基-稠合杂环基杂芳基、或-G1-G2-G3- R5，
其中
G1和G3独立地包括亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂 环基、亚芳基、亚杂芳基、(芳基)亚烷基、(杂芳基)亚烷基、(芳基)亚 烯基、(杂芳基)亚烯基、或直接键；
G2包括-O-、-S-、-S(O)-、-N(R6)-、-S(O)2-、-C(O)-、-O-C(O)-、 -CO2-、-C(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)-、-S(O2)N(R6)-、N(R6)S(O2)-、-O-亚 烷基-C(O)-、-(O)C-亚烷基-O-、-O-亚烷基-、-亚烷基-O-、亚烷基、亚 烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、稠合环烷 基亚芳基、稠合环烷基亚杂芳基、稠合杂环基亚芳基、稠合杂环基亚 杂芳基、或直接键，其中R6包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷 氧基、或-亚烷基-O-芳基；和
R5包括氢、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、烷基、烯基、炔基、 -亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、-亚烷基-杂环基、-亚烷基-环烷基、 稠合环烷基芳基、稠合环烷基杂芳基、稠合杂环基芳基、稠合杂环基 杂芳基、-亚烷基-稠合环烷基芳基、-亚烷基、稠合环烷基杂芳基、-亚 烷基、稠合杂烷基芳基、或-亚烷基-稠合杂环基杂芳基；
R2包括
a)-氢；
b)-芳基；
c)-杂芳基；
d)-环烷基；
e)-杂环基；
f)-烷基；
g)-烯基；
h)-炔基；
i)-亚烷基-芳基，
j)-亚烷基-杂芳基，
k)-亚烷基-杂环基，
l)-亚烷基-环烷基；
m)稠合环烷基芳基，
n)稠合环烷基杂芳基，
o)稠合杂环基芳基，
p)稠合杂环基杂芳基；
q)-亚烷基-稠合环烷基芳基，
r)-亚烷基-稠合环烷基杂芳基，
s)-亚烷基-稠合杂环基芳基，
t)-亚烷基-稠合杂环基杂芳基
R111，R112，P113和R114独立地包括
a)-氢，
b)-卤素，
c)-羟基，
d)-氰基，
e)-氨基甲酰基，
f)-羧基，
g)-Y8-烷基，
h)-Y8-芳基，
i)-Y8-杂芳基，
j)-Y8-亚烷基-芳基，
k)-Y8-亚烷基-杂芳基，
l)-Y8-亚烷基-W3-R40，
m)-Y5-Y6-NR33R34，
n)-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34，
o)-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34，或
p)-Y5-Y6-Y7-A4；
其中
Y5和Y7独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R36和R37独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y6包括
a)亚烷基；
b)亚烯基；
c)亚炔基；
d)亚芳基；
e)亚杂芳基；
f)亚环烷基；
g)亚杂环基；
h)亚烷基-亚芳基；
i)亚烷基-亚杂芳基；
j)亚烷基-亚环烷基；
k)亚烷基-亚杂环基；
l)亚芳基-亚烷基；
m)亚杂芳基-亚烷基；
n)亚环烷基-亚烷基；
o)亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2 原子；
A4包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R33，R34和R35独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-O-芳基；以及R33和R34可以结合在一起形成具有键合 到R33和R34所连接的氮原子上的式-(CH2)u-X4-(CH2)v-的环，
其中
u和v独立地是1、2、3、或4；
X4包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 NHSO2NH-、

或
其中R36和RX独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基；
Y8和W3独立地包括-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-NHSO2NH-、 -O-CO-、
和
其中R41和R42独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；和
R40包括氢、芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、和-亚 烷基-O-芳基；
其中R111，R112，R113和R114的至少一个包括下式的基团： -Y5-Y6-NR33R34、-Y5-Y6-NH-C(＝NR35)NR33R34、-Y5-Y6-C(＝NR35)NR33R34、 或-Y5-Y6-Y7-A4。
在式(Ic)化合物的一种优选实施方案中，R2包括氢或烷基。
在式(Ic)化合物的另一种优选实施方案中，R1包括由一种或多种 包括如下的取代基取代的苯基：
a)-Y2-烷基；
b)-Y2-芳基；
c)-Y2-杂芳基；
d)-Y2-亚烷基-杂芳基芳基；
e)-Y2-亚烷基-芳基；
f)-Y2-亚烷基-W2-R18；
g)-Y3-Y4-NR23R24
h)-Y3-Y4-NH-C(＝NR25)NR23R24
i)-Y3-Y4-C(＝NR25)NR23R24
j)-Y3-Y4-Y5-A2
其中
Y2和W2独立地包括-CH2-、-O-和
R18包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-杂芳基、或-亚烷基 -O-芳基；
Y3和Y5独立地包括直接键、-CH2-、-O-、-N(H)、-S-、SO2-、-C(O)-、 -CON(H)-、-NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2，-SO2N(H)-、-C(O)-O-、 -NHSO2NH-、-O-CO-、
或
其中R27和R26独立地包括芳基、烷基、-亚烷基-芳基、烷氧基、 或-烷基-O-芳基；
Y4包括
a)-亚烷基；
b)-亚烯基；
c)-亚炔基；
d)-亚芳基；
e)-亚杂芳基；
f)-亚环烷基；
g)-亚杂环基；
h)-亚烷基-亚芳基；
i)-亚烷基-亚杂芳基；
j)-亚烷基-亚环烷基；
k)-亚烷基-亚杂环基；
l)-亚芳基-亚烷基；
m)-亚杂芳基-亚烷基；
n)-亚环烷基-亚烷基；
o)-亚杂环基-亚烷基；
p)-O-；
q)-S-；
r)-S(O2)-；或
s)-S(O)-；
其中所述亚烷基可选择性地包含一个或多个O、S、S(O)、或SO2原子；
A2包括
a)包含至少一个碱性氮原子的杂环基、稠合芳基杂环基、或稠合 杂芳基杂环基，
b)-咪唑基，或
c)-吡啶基；
R23，R24和R25独立地包括氢、芳基、杂芳基、-亚烷基-杂芳基、 烷基、-亚烷基-芳基、-亚烷基-O-芳基、或-亚烷基-O-杂芳基；以及R23 和R24可以结合在一起形成具有键合到R23和R24所连接的氮原子上的 式-(CH2)s-X3-(CH2)t-的环，
其中
s和t独立地是1、2、3、或4；
X3包括直接键、-CH2-、-O-、-S-、-S(O2)-、-C(O)-、-CON(H)-、 -NHC(O)-、-NHCON(H)-、-NHSO2-、-SO2N(H)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、 -NHSO2NH-、

和
其中R28和R29独立地包括氢、芳基、杂芳基、烷基、-亚烷基-芳 基、或-亚烷基-杂芳基。
在式(Ic)化合物的另一种优选实施方案中，R1包括2-甲氧基-3，5- 二甲氧基-苯基、3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基、4-[3-(N，N′-二乙基氨基)- 丙氧基]-苯基、4-[3-(N，N′-二甲基氨基)-丙氧基-苯基、4-[(吡咯烷-1-基)- 乙氧基]-苯基、3-[(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基、2-[(吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-苯基、3-(萘-2-基氧基)-苯基、4-联苯基、3-(3，3-二甲基丁氧基)-苯 基、3-(苯氧基)-苯基、3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基、3-(3，5-二氯-苯氧基)- 苯基、4-叔丁基-苯基、4-(二丁基氨基)-苯基、4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙 氧基]-苯基、2-萘基、2-苯并呋喃基、3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基、4- 氯-苯基、2-二苯甲基、4-异丙氧基-苯基、3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基、 4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、2-{3- [2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基、2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}- 乙基、或2-[3-(N，N-二乙基氨基)-丙氧基]-4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯 基。
在式(Ic)化合物的另一种优选实施方案中，R1包括4-[2-(4-氯-苯 基)-乙氧基]-苯基、3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、2-{3-[2-(4-氯-苯基)- 乙氧基]-苯基}-乙基、2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基、或2- [3-(N，N-二乙基氨基)-丙氧基]-4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基。
在式(Ic)化合物的另一种优选实施方案中，R111，R112和R114包括 氢；和R113包括-Y3-Y4-NR23R24、或-Y3-Y4-Y5-A2。
在式(Ic)化合物的另一种优选实施方案中，R1包括4-[2-(4-氯-苯 基)-乙氧基]-苯基、3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基、2-{3-[2-(4-氯-苯基)- 乙氧基]-苯基]-乙基、2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基、或 2-[3-(N，N-二乙基氨基)-丙氧基)]-4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基；R2包 括烷基；R112和R114包括氢；和R111和R113包括-Y3-Y4-NR23R24、或- Y3-Y4-Y5-A2。
在式(I)的化合物中，表示的各种官能团应当理解为连接点在具有 连字符的官能团上。换言之，在-C1-6烷基芳基的情况下，应理解为连 接点是烷基；例子是苄基。在基团如-C(O)-NH-C1-6烷基芳基的情况下， 连接点是羰基碳。
也包括在本发明范围内的是由以上式(I)表示的化合物的单个对映 体以及任何完全或部分外消旋的混合物。本发明也覆盖由以上式表示 的化合物的单个对映体，与其非对映异构体的混合物，其中在非对映 异构体中，一个或多个立体中心反向。
由于它们的高生物活性而优选的本发明化合物通过以下名称列于 下表1中。
表1










































































































术语的定义
在此使用的术语″低级″表示含有1-6个碳的基团。
在此使用的术语″烷基”表示含有1-10个碳原子，选择性地由选自 如下的取代基取代的直链或支链烃：低级烷基、低级烷氧基、低级烷 基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、 选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择性地由烷基取代的氨基甲酰 基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、选择性地由烷氧基、烷基、 或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基取代的 甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取代度。 这样的″烷基″可包含一个或多个O、S、S(O)、或S(O)2原子。在此使 用的″烷基″的例子包括，但不限于，甲基、正丁基、叔丁基、正戊基、 异丁基、和异丙基等。
在此使用的术语″亚烷基”表示含有1-10个碳原子，选择性地由选 自如下的取代基取代的直链或支链二价烃基：低级烷基、低级烷氧基、 低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、 巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择性地由烷基取代的氨 基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、选择性地由烷氧基、 烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基 取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取 代度。这样的″亚烷基″可包含一个或多个O、S、S(O)、或S(O)2原子。 在此使用的″亚烷基″的例子包括，但不限于，亚甲基、亚乙基等。
在此使用的术语″次烷基”表示含有1-10个碳原子，选择性地由选 自如下的取代基取代的直链或支链三价烃基：低级烷基、低级烷氧基、 低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、 巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择性地由烷基取代的氨 基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、选择性地由烷氧基、 烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基 取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取 代程度。在此使用的″次烷基″的例子包括，但不限于，次甲基、1，1，2- 次乙基等。
在此使用的术语″烯基”表示含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳 双键，选择性地由选自如下的取代基取代的烃基：低级烷基、低级烷 氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、 羟基、巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择性地由烷基取 代的氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、选择性地由烷 氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、 或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许 多重取代程度。这样的″烯基″可包含一个或多个O、S、S(O)、或S(O)2原子。
在此使用的术语″亚烯基”表示含有2-10个碳原子和一个或多个碳 -碳双键，选择性地由选自如下的取代基取代的直链或支链二价烃基： 低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级 烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、 选择性地由烷基取代的氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰 基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地 由烷氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低 级全氟烷基，允许多重取代程度。这样的″亚烯基″可包含一个或多个 O、S、S(O)、或S(O)2原子。在此使用的″亚烯基″的例子包括，但不 限于，乙烯-1，2-二基、丙烯-1，3-二基、亚甲基-1，1-二基等。
在此使用的术语″炔基”表示含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳 三键，选择性地由选自如下的取代基取代的烃基：低级烷基、低级烷 氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、 羟基、巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择性地由烷基取 代的氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、选择性地由烷 氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、 或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许 多重取代程度。这样的″炔基″可包含一个或多个O、S、S(O)、或S(O)2原子。
在此使用的术语″亚炔基”表示含有2-10个碳原子和一个或多个碳 -碳三键，选择性地由选自如下的取代基取代的直链或支链二价烃基： 低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级 烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、 选择性地由烷基取代的氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰 基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地 由烷氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低 级全氟烷基，允许多重取代程度。这样的″亚炔基″可包含一个或多个 O、S、S(O)、或S(O)2原子。在此使用的″亚炔基″的例子包括，但不 限于，乙炔-1，2-二基、丙炔-1，3-二基等。
在此使用的″环烷基”表示具有一个或多个不饱和度，含有3-12个 碳原子，选择性地由选自如下的取代基取代的脂环族烃基：低级烷基、 低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、 氧代、羟基、巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择性地由 烷基取代的氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、硝基、 氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取代程度。″环烷基″的例子 包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在此使用的术语″亚环烷基”表示含有3-12个碳原子和选择性地具 有一个或多个不饱和度，选择性地由选自如下的取代基取代的非芳族 脂环族二价烃基：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷 基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、选择性地由烷基 取代的氨基、羧基、选择性地由烷基取代的氨基甲酰基、选择性地由 烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许 多重取代程度。在此使用的″亚环烷基″的例子包括，但不限于，环丙 基-1，1-二基、环丙基-1，2-二基、环丁基-1，2-二基、环戊基-1，3-二基、 环己基-1，4-二基、环庚基-1，4-二基、或环辛基-1，5-二基等。
在此使用的术语″杂环″或术语″杂环基”表示选择性地具有一个或 多个不饱和度，包含一个或多个选自S、SO、SO2、O、或N的杂原 子取代度，必要地由选自如下的取代基取代的3-12元杂环环：低级烷 基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺 酰基、氧代、羟基、巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择 性地由烷基取代的氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、 硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取代程度。这样的环 可以选择性地稠合到一个或多个另一种″杂环″环或环烷基环。″杂环″ 的例子包括，但不限于，四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、 吡咯烷、吗啉、哌嗪等。
在此使用的术语″包含至少一个碱性氮原子的杂环基″表示以上定 义的″杂环″″杂环基″，
其中该杂环基包含至少一个由氢、烷基、亚烷基、或炔基侧接 (fIanked)的氮原子，其中该烷基和/或亚烷基不由氧取代。″包含至少 一个碱性氮原子的杂环基″的例子包括，但不限于，哌嗪-2-基、吡咯 烷-2-基、氮杂_-4-基、

等。
在此使用的术语″亚杂环基”表示选择性地含有一个或多个包含一 个或多个选自S、SO、SO2、O、或N的杂原子的不饱和度，必要地 由选自如下的取代基取代的3-12元杂环环二基团：低级烷基、级烷氧 基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、 羟基、巯基、选择性地由烷基取代的氨基、羧基、选择性地由烷基取 代的氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、硝基、氰基、 卤素、或低级全氟烷基，允许多重取代程度。这样的环可以选择性地 稠合到一个或多个苯环或稠合到一个或多个另一种″杂环″环或环烷基 环。″亚杂环基″的例子包括，但不限于，四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3- 二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二噁烷-2，3-二基、1，3-二噁烷-2，4-二基、哌 啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吗啉-2，4-二基、哌嗪- 1，4-二基等。
在此使用的术语″芳基”表示苯环或表示稠合到一个或多个选择性 取代的苯环，选择性地由选自如下的取代基取代的选择性取代的苯环 体系：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺酰基、 低级烷基磺酰基、氧代、选择性地由酰基取代的羟基、巯基、选择性 地由烷基取代的氨基、羧基、四唑基、选择性地由烷基取代的氨基甲 酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、 酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、选择性地由烷氧基、 烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基 取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取 代程度。芳基的例子包括，但不限于，苯基、2-萘基、1-萘基、1-蒽 基等。
在此使用的术语″亚芳基”表示苯环二价基团或表示稠合到一个或 多个选择性取代的苯环，选择性地由选自如下的取代基取代的苯环体 系二价基团：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚 磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、选择性地由烷基取代 的氨基、羧基、四唑基、选择性地由烷基取代的氨基甲酰基、选择性 地由烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳 酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳 基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基取代的甲硅 烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取代程度。″亚 芳基″的例子包括，但不限于，苯-1，4-二基、萘-1，8-二基等。
在此使用的术语″杂芳基”表示包含一个或多个氮、氧、硫杂原子 的5-7元芳香环或表示多环杂环芳香环，其中N-氧化物和硫单氧化物 和硫二氧化物是可允许的杂芳族取代度，其选择性地由选自如下的取 代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷基亚磺 酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、选择性地由烷基取代的 氨基、羧基、四唑基、选择性地由烷基取代的氨基甲酰基、选择性地 由烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基、芳酰 氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基 取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷 基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许多重取代程度。对于 多环芳香环体系，一个或多个环可包含一个或多个杂原子。在此使用 的″杂芳基″的例子是呋喃、噻吩、唑、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻 唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哌啶、吡嗪、 嘧啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、和吲唑 等。
在此使用的术语″亚杂芳基”表示包含一个或多个氮、氧、硫杂原 子的5-7元芳族环二价基团，或表示多环杂环芳族环二价基团，其中 N-氧化物和硫一氧化物和硫二氧化物是可允许的杂芳族取代度，其选 择性地由选自如下的取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基 硫烷基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、 选择性地由烷基取代的氨基、羧基、四唑基、选择性地由烷基取代的 氨基甲酰基、选择性地由烷基取代的氨基磺酰基、酰基、芳酰基、杂 芳酰基、酰氧基、芳酰氧基、杂芳酰氧基、烷氧基羰基、选择性地由 烷氧基、烷基、或芳基取代的甲硅烷氧基、选择性地由烷氧基、烷基、 或芳基取代的甲硅烷基、硝基、氰基、卤素、或低级全氟烷基，允许 多重取代程度。对于多环芳族环体系二价基团，一个或多个环可包含一 个或多个杂原子。在此使用的″亚杂芳基″的例子是呋喃-2，5-二基、噻 唑-2，4-二基、1，3，4-噁二唑-2，5-二基、1，3，4-噻二唑-2，5-二基、1，3-噻唑 -2，4-二基、1，3-噻唑-2，5-二基、吡啶-2，4-二基、吡啶-2，3-二基、吡啶-2，5- 二基、嘧啶-2，4-二基、喹啉-2，3-二基等。
在此使用的术语″稠合环烷基芳基”表示稠合到芳基上的一个或多 个环烷基，芳基和环烷基共同含两个原子，其中芳基是取代点。在此 使用的″稠合环烷基芳基″的例子包括5-茚满基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、
等。
在此使用的术语″稠合环烷基亚芳基”表示稠合环烷基芳基，其中 芳基是二价的。例子包括
等。
在此使用的术语″稠合芳基环烷基”表示稠合到环烷基上的一个或 多个芳基，环烷基和芳基共同含有两个原子，其中环烷基是取代点。 在此使用的″稠合芳基环烷基″的例子包括1-茚满基、2-茚满基、9-芴 基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)、
等。
在此使用的术语″稠合芳基亚环烷基”表示稠合芳基环烷基，其中 环烷基是二价的。例子包括9，1-亚芴基、
等。
在此使用的术语″稠合杂环基芳基”表示稠合到芳基上的一个或多 个杂环基，芳基和杂环基共同含有两个原子，其中芳基是取代点。在 此使用的″稠合杂环基芳基”的例子包括3，4-亚甲基二氧-1-苯基、
等。
在此使用的术语″稠合杂环基亚芳基”表示稠合杂环基芳基，其中 芳基是二价的。例子包括
等。
在此使用的术语″稠合芳基杂环基”表示稠合到杂环基上的一个或 多个芳基，杂环基和芳基共同含有两个原子，其中杂环基是取代点。 在此使用的″稠合芳基杂环基″的例子包括2-(1，3-苯并二氧戊烷基)、
等。
在此使用的术语″包含至少一个碱性氮原子的稠合芳基杂环基″表 示以上定义的″稠合芳基杂环基″，其中该杂环基包含至少一个由氢、 烷基、亚烷基、或炔基侧接的氮原子，其中该烷基和/或亚烷基不由氧 代取代。″包含至少一个碱性氮原子的稠合芳基杂环基″的例子包括， 但不限于，
等。
在此使用的术语″稠合芳基亚杂环基”表示稠合芳基杂环基，其中 杂环基是二价的。例子包括
等。
在此使用的术语″稠合环烷基杂芳基”表示稠合到杂芳基的一个或 多个环烷基，杂芳基和环烷基共同含有两个原子，其中杂芳基是取代 点。在此使用的″稠合环烷基杂芳基″的例子包括5-氮杂-6-茚满基、
等。
在此使用的术语″稠合环烷基亚杂芳基”表示稠合环烷基杂芳基、 其中杂芳基是二价的。例子包括
等。
在此使用的术语″稠合杂芳基环烷基″表示稠合到环烷基的一个或 多个杂芳基，环烷基和杂芳基共同含有两个原子，其中环烷基是取代 点。在此使用的″稠合杂芳基环烷基″的例子包括5-氮杂-1-茚满基、
等。
在此使用的术语″稠合杂芳基亚环烷基”表示稠合杂芳基环烷基， 其中环烷基是二价的。例子包括
等。
在此使用的术语″稠合杂环基杂芳基”表示稠合到杂芳基的一个或 多个杂环基，杂芳基和杂环基共同含有两个原子，其中杂芳基是取代 点。在此使用的″稠合杂环基杂芳基″的例子包括1，2，3，4-四氢-β-咔啉-8- 基、
等。
在此使用的术语″稠合杂环基亚杂芳基”表示稠合杂环基杂芳基、 其中杂芳基是二价的。例子包括
等。
在此使用的术语″稠合杂芳基杂环基”表示稠合到杂环基的一个或 多个杂芳基，杂环基和杂芳基共同含有两个原子，其中杂环基是取代 点。在此使用的″稠合杂芳基杂环基″的例子包括-5-氮杂-2，3-二氢苯并 呋喃-2-基、
等。
在此使用的术语″包含至少一个碱性氮原子的稠合杂芳基杂环基” 表示以上定义的″稠合杂芳基杂环基″，其中该杂环基包含至少一个由 氢、烷基、亚烷基、或炔基侧接的氮原子，其中该烷基和/或亚烷基不 由氧代取代。″包含至少一个碱性氮原子的稠合杂芳基杂环基″的例子 包括，但不限于，
等。
在此使用的术语″稠合杂芳基亚杂环基”表示稠合杂芳基杂环基， 其中杂环基是二价的。例子包括
等。
在此使用的术语″酸电子等排体”表示在生理pH下电离以带净负 电荷的取代基。这种″酸电子等排体″的例子包括，但不限于杂芳基如 不限于异噁唑-3-醇-5-基、1H-四唑-5-基、或2H-四唑-5-基。这样酸电 子等排体包括但不限于杂环基，如不限于咪唑烷-2，4-二酮-5-基、咪唑 烷-2，4-二酮-1-基、1，3-噻唑烷-2，4-二酮-5-基、或5-羟基-4H-吡喃-4-酮- 2-基。
在此使用的术语″直接键″，当描述为一部分结构变量时，表示侧 接(在先和继后)被取为″直接键″的变量的取代基直接连接。当两个或 多个连续变量均被描述为″直接键″的情况下，表示侧接(在先和继后) 那两个或多个被称为“直接键”的连续变量的取代基直接相连。
在此使用的术语″烷氧基”表示基团RaO-，其中Ra是烷基。
在此使用的术语″烯氧基”表示基团RaO-，其中Ra是烯基。
在此使用的术语″炔氧基”表示基团RaO-，其中Ra是炔基。
在此使用的术语″烷基硫烷基”表示基团RaS-，其中Ra是烷基。
在此使用的术语″烯基硫烷基”表示基团RaS-，其中Ra是烯基。
在此使用的术语″炔基硫烷基”表示基团RaS-，其中Ra是炔基。
在此使用的术语″烷基亚磺酰基”表示基团RaS(O)-，其中Ra是烷 基。
在此使用的术语″烯基亚磺酰基”表示基团RaS(O)-，其中Ra是烯 基。
在此使用的术语″炔基亚磺酰基”表示基团RaS(O)-，其中Ra是炔 基。
在此使用的术语″烷基磺酰基”表示基团RaSO2-，其中Ra是烷基。
在此使用的术语″烯基磺酰基”表示基团RaSO2-，其中Ra是烯基。
在此使用的术语″炔基磺酰基”表示基团RaSO2-，其中Ra是炔基。
在此使用的术语″酰基”表示基团RaC(O)-，其中Ra是烷基、烯基、 炔基、环烷基、环烯基、或杂环基。
在此使用的术语″芳酰基”表示基团RaC(O)-，其中Ra是芳基。
在此使用的术语″杂芳酰基”表示基团RaC(O)-，其中Ra是杂芳基。
在此使用的术语″烷氧基羰基”表示基团RaOC(O)-，其中Ra是烷 基。
在此使用的术语″酰氧基”表示基团RaC(O)O-，其中Ra是烷基、 烯基、炔基、环烷基、环烯基、或杂环基。
在此使用的术语″烷氧基羰基”表示基团RaOC(O)-，其中Ra是烷 基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、或杂环基。
在此使用的术语″芳氧基羰基”表示基团RaOC(O)-，其中Ra是芳 基或杂芳基。
在此使用的术语″芳酰氧基”表示基团RaC(O)O-，其中Ra是芳基。
在此使用的术语″杂芳酰氧基”表示基团RaC(O)O-，其中Ra是杂 芳基。
在此使用的术语″选择性地″表示随后表示的状况可以发生或可以 不发生和包括发生的状况和不发生的状况。
在此使用的术语″取代的”表示由提及的取代基取代，除非另外说 明允许多重取代程度。
在此使用的术语″包含″或″包括″可表示在沿以上定义的烷基、烯 基、炔基或环烷基取代基的任一位置上由一个或多个O、S、SO、SO2、 N、或N-烷基中的任一个在线取代，包括例如，-CH2-O-CH2-、 -CH2-SO2-CH2-、-CH2-NH-CH3等。
每当术语″烷基″或″芳基″或任意的它们前缀词根在取代基的名称 中出现时(如芳基烷氧基芳氧基)，它们应当解释为包括以上对于″烷基 ″和″芳基″给出的那些限制。烷基或环烷基取代基应当认为是与含有一 个或多个不饱和度的那些功能相等。碳原子的指定数目(如C1-10)应当 独立地表示在烷基、烯基或炔基或环烷基部分中的碳原子数目，或表 示其中术语″烷基″出现为它的前缀词根的更大取代基的烷基部分。
在此使用的术语″氧代″应当表示取代基＝O。
在此使用的术语″卤素″或″卤代″应当包括碘、溴、氯和氟。
在此使用的术语″巯基″应当表示取代基-SH。
在此使用的术语″羧基″应当表示取代基-COOH。
在此使用的术语″氰基″应当表示取代基-CN。
在此使用的术语″氨基磺酰基″应当表示取代基-SO2NH2。
在此使用的术语″氨基甲酰基″应当表示取代基-C(O)NH2。
在此使用的术语″硫烷基″应当表示取代基-S-。
在此使用的术语″亚磺酰基″应当表示取代基-S(O)-。
在此使用的术语″磺酰基″应当表示取代基-S(O)2-。
在此使用的术语″溶剂化物″是由溶质(在本发明中，式(I)的化合物) 和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明目的的这种溶剂可 不干扰溶质的生物活性。溶剂举例来说可以是水、乙醇、或乙酸。
在此使用的术语″可生物水解的酯″是药物物质(在本发明中，式(I) 的化合物)的酯，该酯a)不干扰母体物质的生物活性，但在体内对该物 质带来有利的性能如作用持久性，作用开始等，或b)是生物非活性的， 但容易在体内由对象转化成生物活性成分。优点在于，例如，可生物 水解酯从消化道口服吸收和在血浆中转变成(I)。这种物质的许多例子 是本领域已知的，其例子包括低级烷基酯(如C1-C4)、低级酰氧基烷基 酯、低级烷氧基酰氧基烷基酯、烷氧基酰氧基酯、烷基酰基氨基烷基 酯、和胆碱酯。
在此使用的术语″可生物水解的酰胺″是药物物质(在本发明中，式 (I)的化合物)的酰胺，该酰胺a)不干扰母体物质的生物活性，但在体内 对该物质带来有利的性能如作用持久性，作用开始等，或b)是生物非 活性的，但容易在体内由对象转化成生物活性成分。优点在于，例如， 可生物水解酰胺从消化道口服吸收和在血浆中转变成(I)。这种物质的 许多例子是本领域已知的，其例子包括低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、 烷氧基酰基酰胺、和烷基氨基烷基羰基酰胺。
在此使用的术语″药物前体″包括可生物水解的酰胺和可生物水解 的酯，也涵盖：a)化合物，其中这种药物前体中的可生物水解官能度 包括在式(I)化合物中：例如，由R2中的羧基和R4中的胺形成的内酰 胺，和b)化合物，该化合物可以在给定官能团下生物氧化或还原以得到 式(I)的药物物质。这些官能团的例子包括，但不限于，1，4-二氢吡啶、 N-烷基羰基-1，4-二氢吡啶、1，4-环己二烯、叔丁基等。
术语″药用有效量″或应当表示由研究人员或临床医师寻找的将引 起组织、动物或人类的生物或医学响应的药物或药剂的量。此量可以 是治疗有效量。术语″治疗有效量″应当表示被寻找将会引起组织、动 物或人类的治疗响应的药物或药剂的量。
在此使用的术语″治疗″或″治疗″表示对患者患的给定病症进行治 疗的完全的治疗谱，包括减轻由该病症引起的一种或多种症状，到特 定病症的完全治愈或预防所述病症的发作。
本发明也提供在式(I)化合物制备中用作中间体的化合物的合成方 法以及式(I)化合物的制备方法。除非另外说明，变量表示式(I)的那些 变量。
醛(1)(方案1)可以与二胺化合物(2)在溶剂如乙醇中在25-100℃的 温度下缩合，以获得产物苯并咪唑(3)，其中中间体加合物经历自发的 氧化。或者，可以采用试剂如HBTUC将酸(1a)与二胺化合物(2)偶合 以提供(2a)。反应也可提供某些其中羧酸偶合到仲苯胺氮上的化合物。 任一种产物(2a)可以环化成(3)。一种非限制性方法是在溶剂如乙酸中 在25-100℃的温度下加热(2a)，以获得环化产物(3)。Ar1是例如但不限 于选择性取代的芳基或杂芳基环体系的基团。
                       方案1

其中R52是芳基、杂芳基，或包含具有酚类取代基的芳基或杂芳 基，或其中R52具有游离羟基，可以将式(4)的醛(方案2)采用选择性取 代的烷基卤化物R51-LG1和碱如碳酸钾，在溶剂如DMF中，在0-120 ℃下处理，以提供(5)。LG1表示离核基团如碘根、溴根、甲磺酸根、 或甲苯磺酸根(方案2)。在(6)中的R53表示芳基或杂芳基环体系的情况 下，在碱如DIEA或TEA的存在下，采用芳基或杂芳基酚Ar2-OH的(6) 直接处理提供(7)，其中Ar2-O-取代基键合到与(6)中F相同的原子上。
                     方案2

在方案3中，可以在适当的碱如碳酸钾或DIEA存在下，在溶剂 如DMF中，采用两当量烷基化剂R51-LG1处理具有两个游离羟基、两 个游离酚基、或酚基和羟基结合的醛(8)，以提供(9)。或者，在R53是 具有相对于醛基团的邻位和对位羟基的芳基环情况下，在适当的碱如 DIEA或碳酸钾存在下，采用一当量碱和烷基化剂R51-LG1的(8)的处 理，随后在碱存在下采用烷基化剂R54-LG2处理，得到(10)。邻位，对 位二氟醛(11)，其中R53是杂芳基或芳基环，可以采用醇R55-OH在碱 如DIEA存在下处理，随后采用酚Ar3-OH在碱如DIEA或碳酸钾存在 下处理，以提供(12)。
                     方案3

方案4描述了取代亚芳基二胺的合成。
                     方案4

在方案4中，邻氟硝基苯酚如(13)可以采用烷基卤化物或其它烷 基化剂R56-LG1，在作为碱的碱金属碳酸盐存在下，在溶剂如DMF或 乙腈中烷基化。LG1可表示离核基团如碘根、溴根、甲磺酸根等。在 此转化中，R56是例如但不限于烷基的基团。可以在叔胺碱存在或不 存在叔胺碱的情况下，在溶剂如THF中，在0℃-100℃的温度下采用 胺R2-NH2处理中间体，以提供(14)。(14)中硝基的还原可以由在25℃- 100℃的温度下，采用氯化亚锡在酸性或中性乙醇中对(14)进行处理完 成，以提供苯胺(15)。或者，(14)可以通过采用贵金属催化剂如在钯/ 碳和氢源如气态氢或甲酸铵，在溶剂如乙醇中，在25℃-80℃的温度 下对(14)进行处理而还原，以提供(15)。二氟硝基芳族化合物(16)可以 相似的方式使用，其中在(16)中，一个氟是对硝基的邻位。采用一当 量胺R2-NH2对(16)处理得到邻位氟的优先取代。中间体中的第二个氟 可以由醇R57-OH取代以提供(17)。在此情况下，R57也可以是芳基。 如以前一样，采用氯化亚锡对(17)中的硝基进行还原提供(18)。Ar4表 示例如但不限于芳基或杂芳基的基团。
方案5描述芳基二胺的合成。2，4，6-三氟硝基芳族化合物(19)可以 采用一当量胺R2-NH2处理以提供一个邻位氟取代的产物；然后可以 在碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下使用过量的R58-OH以提供(20)。如方 案4一样，将硝基还原提供苯胺(21)。相似地，3，5-二氟酚类芳族化合 物(22)可以在强硝化条件，如发烟硝酸下硝化，以提供邻位硝基苯酚(23) 以及对位硝基苯酚(24)。可以遵循先前通用方法中的化学，通过按顺 序进行苯酚烷基化对每一个单独进行处理，通过R2-NH2对邻位氟进 行置换，通过R55-OH对对位或邻位进行氟置换，以便在还原之后提 供(25)和(26)。Ar5表示例如但不限于芳基或杂芳基的基团。
                     方案5

方案6描述了单和二烷氧基-取代的单氨基芳基和氨基杂芳基化 合物的合成。氟硝基芳族物质(27)，其中F优选处于硝基的邻位或对 位，可以采用醇或酚R60-OH和碱如叔丁醇钾或氢化钠处理，以提供 本位加合物。遵循先前的方法，将硝基还原为氨基，提供(28)。相似 地，(29)中氟基团采用R60-OH置换，随后如先前一样进行还原得到 (30)。硝基化合物(31)可以采用碱和R61-LG1处理以提供烷基化产物， 然后采用R60-OH和碱处理，然后如先前一样进行还原以得到(32)。或 者，可以相似地对(33)进行处理以得到(32)。Ar6表示例如但不限于芳 基或杂芳基的基团。
                     方案6

方案7描述咪唑的通用合成。包含碱性侧链(-O-R62)的苯胺(40)可 以与包含非碱性侧链(-O-R63)的溴酮(41)偶合以得到氨基酮(42)，该氨 基酮然后可以采用乙酸、热、醛R1-CHO、和乙酸铵处理以提供(43)。 或者，(42)可以采用酰氯R1-COCl处理以提供(44)，它随后可以采用乙 酸铵，乙酸和热量处理以提供(43)。Ar7和Ar8表示例如但不限于不限 于芳基或杂芳基的基团。
                     方案7

方案8描述咪唑的另一种通用合成。包含非碱性侧链的苯胺(45) 可以与包含碱性侧链的溴酮(46)偶合以得到氨基酮(47)，该氨基酮然后 可以采用乙酸，热量，醛R1-CHO和乙酸铵处理以提供(48)。或者， 可以采用酰氯R1-COCl处理(42)以提供(49)，它随后可以采用乙酸铵， 乙酸和热量处理以提供(43)。Ar7和Ar8表示例如但不限于不限于芳基 或杂芳基的基团。
                     方案8

方案9描述咪唑的另一种通用合成。包含碱性侧链的苯胺(40)可 以与溴酮(50)偶合以得到氨基酮(51)，该氨基酮然后可以采用酰氯 R1-COCl处理以提供(52)，它随后采用乙酸铵，乙酸和热量处理以提供 (53)。然后将苯酚采用烷基化剂R63-LG5烷基化以产生所需的咪唑(54)。 R63是如但不限于取代烷基的基团，LG5是离去基团如碘根或甲磺酸 根。Ar7和Ar8表示基团，例如但不限于不限于芳基或杂芳基。
                     方案9

方案10描述咪唑的另一种通用合成。包含疏水性侧链的苯胺(40) 可以与溴酮(55)偶合以得到氨基酮(56)，该氨基酮然后可以采用酰氯 R1-COCl处理以提供(57)，它随后采用乙酸铵，乙酸和热量处理以提 供(58)。然后将苯酚倍保护，PG1可以是例如但不限于苄基的基团，它 可以通过在钯/碳上采用氢气处理而除去。随后将游离酚基采用烷基化 剂R63-LG5烷基化以产生所需的咪唑(59)。R63是基团如但不限于取代 烷基，LG5是离去基团如碘根或甲磺酸根。
                     方案10

方案11描述二酮或溴酮的合成。芳基酮(60)可以采用碱和烷基化 剂R64-LG6处理以产生苯基醚。R64是基团如但不限于取代烷基，LG6是 离去基团如碘根或甲磺酸根。产物可以采用试剂如但不限于氢溴酸吡 咯烷鎓溴化成(61)，溴化物可以通过用DMSO处理而氧化形成(62)。(63) 可以采用Ar10-OH和碱处理，随后溴化，以提供(64)。如先前一样氧 化得到二酮(65)。Ar9是例如但不限于芳基或杂芳基的基团。  
                     方案11

方案12描述咪唑的合成。(66)可以采用(67)和醛R1-CHO处理以 提供(68)。或者，(66)可以与溴酮(70)偶合以得到氨基酮(71)，该氨基 酮可以采用乙酸，热量，醛R1-CHO和乙酸铵处理以提供(68)。Ar11和 Ar12是例如但不限于芳基或杂芳基的基团。
                     方案12

方案13描述咪唑的合成。二酮(72)可以采用R1-CHO和乙酸铵- 乙酸处理以提供(74)。或者，胺R2-NH2可用于代替乙酸铵以得到(75)。
                     方案13

方案14描述咪唑的另一种合成。(76)可以与溴酮(77)偶合以得到 氨基酮(78)，该氨基酮可以采用乙酸，热量，醛R1-CHO和乙酸铵处 理以提供(80)。或者，(78)可以采用酰氯R1-COCl处理以提供(79)，它 随后采用乙酸铵，乙酸和热量处理以提供(80)。基团R68可以是氨基保 护基团，如BOC，它可以通过用TFA对(80)进行处理而除去。胺可以 通过本领域已知的方法直接烷基化或还原性烷基化。例如，采用乙醛 和氰基硼氢化钠在溶剂如乙酸中，对NH化合物进行处理提供(80)， 其中R68是乙基。Ar12是基团，如但不限于芳基或杂芳基。
                     方案14

方案15描述咪唑的合成。二酮(81)可以采用R1-CHO和胺(76)在 乙酸中，在乙酸铵存在下，在50-140℃的温度下处理，以提供(83)。 如果基团R68是胺保护基团，则该保护基团可以除去并如在方案14 中所述进行氮烷基化。
                     方案15

在此使用的术语″氨基保护基″表示通常用于阻断或保护氨基的官 能度，同时与化合物上其它的官能团反应的氨基取代基。这种氨基保 护基团的例子包括甲酰基、三苯甲基、邻苯二甲酰亚氨基、三氟乙酰 基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基，尿烷类型阻断基团如苄氧基羰 基、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4- 氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、 2，4-二氟苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧 基羰基、4-氰基苄基氧基-羰基、2-(4-烯基)异丙氧基羰基、1，1-二苯基 乙-1-基氧基羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧基羰基、2-苯基丙-2-基氧基羰 基、2-(对甲苯基)丙-2-基氧基羰基、环戊氧基羰基、1-甲基环戊氧基 羰基、环己氧基羰基、1-甲基环己氧基羰基、2-甲基环己氧基羰基、2-(4- 甲苯基磺酰基)乙氧基羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧基羰基、2-(三苯基膦 基)乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、叔丁氧基羰基(“BOC”)、 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯氧基羰 基、5-苯并异噁基甲氧基羰基、4-乙酰氧基苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙 氧基羰基、2-乙炔基-2-丙氧基羰基、环丙基甲氧基羰基、4-(癸氧基) 苄氧基羰基、异降冰片氧基羰基、1-哌啶氧基羰基等；苯甲酰基甲基 磺酰基、2-(硝基)苯基亚磺酰基、二苯基膦氧化物基团和类似氨基保 护基团。所用氨基保护基团的种类不是关键的，只要衍生的氨基对式(I) 化合物其它位置上的随后反应条件稳定并可以在所需点除去而不破裂 分子的剩余部分即可。优选的氨基保护基团是烯丙氧基羰基、叔丁氧 基羰基、9-芴基甲氧基羰基、和三苯甲基。以上的术语也包括用于头 孢菌素、青霉素和肽的相似氨基保护基团。由以上术语表示的基团的 进一步例子参见如下文献：J.W.Barton，″Protective Groups In Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，纽约，N.Y.，1973，和 T.W.Greene，”Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，纽约，N.Y.，1981。相关术语”保护的氨基”或″保护的氨基”定义 由以上讨论的氨基保护基团取代的氨基。
在此使用的术语”羟基保护基团”表示通常用于阻断或保护醇官能 度，同时与化合物上其它的官能团反应的醇取代基。这样醇保护基团 的例子包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、三氯乙酰基， 尿烷类型阻断基团如苄氧基羰基、和三烷基甲硅烷基，这种基团的例 子是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、 三异丙基甲硅烷和己基二甲基甲硅烷基。所用醇保护基团的选择不是 关键的，只要衍生的醇基团对式化合物其它位置上的随后反应条件稳 定并可以在所需点除去而不破裂分子的剩余部分即可。由以上术语表 示的基团的进一步的例子参见如下文献：J.W.Barton，″Protective Groups In Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，纽 约，N.Y.，1973，和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，纽约，N.Y.，1981。相关术语″保护的 羟基″或″保护的醇″定义由以上讨论的羟基保护基团取代的羟基。
在此使用的术语″羧基保护基团″表示通常用于阻断或保护-OH官 能度，同时与化合物上其它的官能团反应的羧基取代基。这样羧基保 护基团的例子包括2-四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、三苯甲基、烯丙基、 三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、2，2，2-三氟乙基、苄基、和三烷基甲硅烷 基，这种基团的例子是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯 基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷和己基二甲基甲硅烷基。采用的 羧基保护基团的选择不是关键的，只要衍生的基团对式化合物其它位 置上的随后反应条件稳定并可以在所需点除去而不破裂分子的剩余部 分即可。由以上术语表示的基团的进一步的例子参见如下文献：J.W. Barton，″Protective Groups In Organic Chemistry″，J.G.W.McOmie，Ed.， Plenum Press，纽约，N.Y.，1973，和T.W.Greene，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley and Sons，纽约，N.Y.，1981。相关术语″ 保护的羧基″定义由以上讨论的羧基保护基团取代的羧基。
以下描述用于本发明方法的通用方法。
方法
LC-MS数据是在Waters 600控制器上使用梯度洗脱得到的，其 中在Waters 600控制器上装配有2487双波长检测器和Leap Technologies HTS PAL自动进样器，使用50×4.6mm的YMC Combiscreen ODS-A柱。从25％的B(97.5％乙腈，2.5％水，0.05％TFA) 和75％的A(97.5％水，2.5％乙腈，0.05％TFA)到100％的B运行三分钟 梯度。使用的质谱仪是Micromass ZMD仪。除非另外说明，所有的数 据都是在正模式中获得的。在Varian 400MHz光谱仪上获得1H NMR 和13C NMR数据。
用于实施例的缩写如下：
APCI＝大气压化学电离
BOC＝叔丁氧基羰基
BOP＝六氟磷酸(1-苯并三唑基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓
d＝天
DIAD＝二异丙基偶氮二羧酸酯
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCM＝二氯甲烷
DIC＝二异丙基碳二亚胺
DIEA＝二异丙基乙胺
DMA＝N，N-二甲基乙酰胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DME＝1，2二甲氧基乙烷
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMPU＝1，3-二甲基亚丙基脲
DMSO＝二甲亚砜
Et＝乙基
iPr＝异丙基
Bn＝苄基
Me＝甲基
Pr＝丙基
Bu＝丁基
iBu＝异丁基
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐
EDTA＝乙二胺四乙酸
ELISA＝酶联免疫吸附测定
ESI＝电喷射电离
醚＝乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
FBS＝胚胎牛血清
g＝克
h＝小时
HBTU＝六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓
HMPA＝六甲基磷酸三酰胺
HOBt＝1-羟基苯并三唑
Hz＝赫兹
i.v.＝静脉的
kD＝千道尔顿
L＝升
LAH＝氢化锂铝
LDA＝二异丙酰胺锂
LPS＝脂多糖
M＝摩尔体积浓度
m/z＝质量对电荷比
mbar＝毫巴
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
min＝分钟
mL＝毫升
mM＝毫摩尔体积浓度
mmol＝毫摩尔
mol＝摩尔
mp＝熔点
MS＝质谱
N＝正
NMM＝N-甲基吗啉，4-甲基吗啉
NMR＝核磁共振分光检定法
p.o.＝经口
PS-碳二亚胺＝N-环己基碳二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯
PBS＝磷酸盐缓冲的盐水溶液
PMA＝巴豆醇肉桂酸酯乙酸酯
ppm＝百万分之一
psi＝磅/每平方英寸
Rf＝相对TLC迁移率
rt＝室温
s.c.＝皮下的
SPA＝闪烁迫近分析法
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃基
TLC＝薄层色谱
TMSBr＝溴三甲基硅烷，三甲基甲硅烷基溴化物
Tr＝保留时间
单烷氧基苯甲醛的通用合成：
通用方法A
向2-，3-，或4-羟基苯甲醛(2mmol)在DMF(6mL)的搅拌溶液中，在 rt下加入固体K2CO3(4mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从相应醇和 甲磺酰氯制备)(2.2mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到如 TLC或HPLC表明反应完全。在冷却到rt之后，将反应混合物倾入 EtOAc(20ml)中并用水(2×10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层通过硫 酸镁干燥，在除去干燥剂之后，在真空下除去溶剂以提供所需的产物。 粗产物可以在不进行任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一 步的转化。
单芳烷氧基苯甲醛的通用合成：
通用方法B
向2-，3-，或4-氟苯甲醛(2mmol)在DMF(6mL)的搅拌溶液中，在rt 下加入必须的苯酚(2.2)和固体K2CO3(3mmol)。将反应混合物加热到100 ℃，直到TLC或HPLC表明反应完全。在冷却到rt之后，将反应混 合物倾入EtOAc(20ml)中，并用水(2×10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有 机层通过硫酸镁干燥，在除去干燥剂之后，在真空下除去溶剂以提供 所需的产物。粗产物可以在不进行任何精制或在使用硅胶柱色谱精制 之后用于进一步的转化。
同取代的2，4-二烷氧基苯甲醛的通用合成：
通用方法C
向2，4-二羟基苯甲醛(2mmol)在DMF(8mL)的搅拌溶液中，在rt 下加入固体Cs2CO3(6mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从相应醇和甲 磺酰氯制备，参见通用方法P2)(4.4mmol)加入到反应混合物中并加热到 80℃，直到TLC或HPLC表明反应完全。在冷却到rt之后，将反应 混合物倾入EtOAc(20ml)中并用水(2×10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有 机层通过硫酸镁干燥，在除去干燥剂之后，在真空下除去溶剂以提供 所需的产物。粗产物可以在不进行任何精制或在使用硅胶柱色谱精制 之后用于进一步的转化。
杂取代2，4-二烷氧基苯甲醛的通用合成：
通用方法D1
向2-，4-二羟基苯甲醛(2mmol)在DMF(5mL)的搅拌溶液中，在rt 下加入固体KHCO3(2.2mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从相应醇和 甲磺酰氯制备，参见通用方法P2)(4.4mmol)加入到反应混合物中并在 130℃下加热4h。在冷却到rt之后，将反应混合物用冷H2O(15mL)处 理，用EtOAc(2×10mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，通过硫 酸钠干燥。粗产物由快速色谱精制以提供2-羟基-4-烷氧基苯甲醛中间 体。
通用方法D2
向2-羟基-4-烷氧基苯甲醛中间体(2mmol)在DMSO(5mL)的搅拌 溶液中，在rt下加入固体Cs2CO3(3mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从 相应醇和甲磺酰氯制备，参见通用方法P2)(3mmol)加入到反应混合物中 和加热到90℃，直到TLC或HPLC表明反应完全。在冷却到rt之后， 将反应混合物用冷H2O(15mL)处理，用EtOAc(2×10mL)萃取。将结合 的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤并通过硫酸钠干燥。在除去 干燥剂之后，在真空下除去溶剂以提供所需的产物。粗产物可以在不 经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的转化。
2-烷氧基-4-芳氧基苯甲醛的通用合成
通用方法E
将2，4-二氟苯甲醛(2mmol)在DMF(2mL)中的溶液滴加到氢氧化 钠(2mmol)在DMF(6ml)中的预冷却(0℃)溶液[通过在DMF中搅拌氢化 钠(2mmol)，和相应醇(2mmol)的混合物制备]。将获得的反应混合物升 温到rt并另外搅拌3h。向相同的反应容器中，引入固体碳酸钾(2mmol) 和必须的苯酚(2mmol)，并将反应混合物在油浴中在90℃下加热24小 时。在冷却到rt之后，将反应混合物倾入EtOAc(20ml)中，并用水 (2×10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，在除去干燥 剂之后，在真空下除去溶剂以提供所需的产物。粗产物可以不经任何 精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的转化。
单烷氧基邻苯二胺的通用合成：
方法A
通用方法F1
在rt下向3-氟-4-硝基苯酚(4mmol)在DMF(6mL)的溶液中加入固 体K2CO3(8mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从相应醇和甲磺酰氯制 备，参见通用方法P2)(3mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直 到TLC或HPLC表明反应完全。在冷却到rt之后，将反应混合物倾 入EtOAc(20ml)中，并用水(2×10mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层通 过硫酸镁干燥，在除去干燥剂之后，在真空下除去溶剂以提供所需的 产物。粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进 一步的转化。
通用方法F2
在rt下，在15min内，向以上获得的2-氟-4-烷氧基硝基苯 (2mmol)，TEA(4mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加必须的烷 基胺(2.2mmol)的DMF(2mL)溶液和然后在rt下搅拌5h。将反应混合 物用冷H2O(10mL)处理，用EtOAc(2×15mL)萃取，将结合的有机层用 H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并通过硫酸钠干燥。在干燥剂的脱除 之后，在高真空下除去溶剂以提供所需的2-烷基氨基-4-烷氧基硝基苯 中间体。粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于 进一步的转化。
方法B
通用方法G1
在rt下在15min内，向2，4-二氟硝基苯(2mmol)，TEA(4mmol)在 DMF(5mL)中的搅拌溶液中滴加必须的烷基胺(2.2mmol)的DMF(2mL) 溶液和然后在rt下搅拌5h。将反应混合物用冷H2O(10mL)处理，用 EtOAc(2×15mL)萃取，将结合的有机层用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗 涤，并通过硫酸钠干燥。在干燥剂的脱除之后，在高真空下除去溶剂 以提供所需的2-烷基氨基-4-氟硝基苯中间体。粗产物可以不经任何精 制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的转化。
通用方法G2
在rt下和在N2流下，向以上获得的2-烷基氨基-4-氟硝基苯 (2.0mmol)在无水THF(4mL)中的搅拌溶液中一步加入醇(2.4mmol)，随 后加入粉状KOBut(2.4mmol)。然后将反应混合物回流直到TLC或HPLC 表明反应完全。在冷却到rt之后，将反应混合物用冷H2O(15mL)处理， 用EtOAc(2×10mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，通过硫酸钠 干燥。在真空中的溶剂蒸发提供2-烷基氨基-4-烷氧基硝基苯中间体。 粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的 转化。
单烷氧基硝基苯的通用合成：
通用方法H
将如以上在方法A或B中获得的硝基中间体(2mmol)溶于 MeOH(10mL)和在10％Pd/C(10mg)存在下氢化直到反应完全，如由TLC 或HPLC指示。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物以除去催化剂。在 高真空下除去溶剂以提供所需的二胺，它不经任何精制直接用于进一 步的转化。
通用方法I
向提供的2-烷基氨基-4-烷氧基硝基苯中间体[如在(b)中获 得](2mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中，加入 SnCl2.2H2O(8mmol)，并将混合物回流直到反应完全，如由TLC或HPLC 指示。在还原完成之后，在真空中除去溶剂，将残余物采用饱和NaHCO3处理到pH～8。将获得的黄色悬浮液采用DCM(2×20mL)萃取，用盐水 洗涤，并干燥。在高真空下除去溶剂以提供所需的二胺，它不经任何 精制直接用于进一步的转化。
同二取代的二烷氧基邻苯二胺的通用合成：
通用方法J1
向以上获得的2，4，6-三氟硝基苯(3.0mmol)和三乙胺(6.0mmol)在 DMF(6.0mL)中的搅拌溶液中，在rt下在15min内滴加烷基胺(3.0mmol) 的DMF(2mL)溶液，然后在rt下搅拌5h。将反应混合物采用冷H2O(10mL) 处理，采用EtOAc(2×15mL)萃取，将结合的有机层采用H2O(10mL)和 盐水(10mL)洗涤并通过硫酸钠干燥。在干燥剂的脱除之后，在高真空 下除去溶剂以提供所需的2-烷基氨基-4，6-二氟硝基苯。粗产物可以不 经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的转化。
通用方法J2
向以上获得的2-烷基氨基-4，6-二氟硝基苯(2.0mmol)在无水 THF(4mL)中的搅拌溶液中，在rt下和在N2流下一次性加入醇 (4.4mmol)，随后加入粉状KOBut(4.4mmol)。然后将反应混合物回流 直到反应完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后，将反应 混合物采用冷H2O(15mL)处理，采用EtOAc(2×10mL)萃取。将结合的 有机层采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到2- 烷基氨基-4，6-二烷氧基硝基苯中间体。粗产物可以不经任何精制或在 使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的转化。可以采用通用方法H或 I将获得的硝基中间体(2mmol)还原成氨基化合物。
杂二取代的二烷氧基邻苯二胺的通用合成：
通用方法J3
在0℃下向3，5-二氟苯酚(3g；17mmol)在二氯甲烷(30mL)中的搅 拌溶液中，在10min内滴加浓HNO3(2.5mL)。将反应混合物在0℃下 搅拌60min，此时TLC表明硝化完全。在反应完全之后，将冷H2O(30mL) 加入到反应烧瓶中并搅拌。然后将内容物倾入分液漏斗中并分离各 层。然后将水层采用EtOAc(2×30mL)萃取，将结合的有机层通过硫酸 镁干燥。在干燥剂脱除之后，在真空下除去溶剂形成粗产物混合物， 将该产物混合物使用硅胶柱色谱精制，得到硝基氟苯酚。
通用方法J4
向3，5-二氟-4-硝基苯酚(4mmol)在DMF(6mL)的搅拌溶液中，在rt 下加入固体K2CO3(8mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从相应醇和甲 磺酰氯制备，参见通用方法P2)(4.4mmol)加入到反应混合物中并加热 到80℃，直到反应完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后， 将反应混合物倾入EtOAc(40ml)中，并用水(2×20mL)和盐水(30ml)洗 涤。将有机层通过硫酸镁干燥，在除去干燥剂之后，在真空下除去溶 剂以提供所需的产物。粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱 精制之后用于进一步的转化。
通用方法J5
向以上获得的2，6-二氟-4-烷氧基硝基苯(3.0mmol)和三乙胺 (6.0mmol)在DMF(6.0mL)中的搅拌溶液中，在rt下在15min内滴加烷 基胺(3.0mmol)的DMF(2mL)溶液，然后在rt下搅拌5h。将反应混合 物采用冷H2O(10mL)处理，采用EtOAc(2×15mL)萃取，将结合的有机 层采用H2O(10mL)和盐水(10mL)洗涤并通过硫酸钠干燥。在干燥剂脱 除之后，在高真空下除去溶剂以提供所需的2-烷基氨基-4-烷氧基-6- 氟硝基苯。粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用 于进一步的转化。
通用方法J6
在0℃下和在N2流下向以上获得的2-烷基氨基-4-烷氧基-6-氟硝 基苯(2.0mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加醇盐(2.2mmol) 在THF中的1M溶液(可以通过把相应的醇加入到KOBut在THF中的 1M溶液中而产生)。将反应混合物保持在0℃下直到反应完全，如由 TLC或HPLC指示。然后将反应混合物采用冷H2O(15mL)处理，采用 EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠 干燥。在真空中蒸发溶剂，得到杂二烷基氨基取代的硝基苯中间体。 粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的 转化。
通用方法J7
将以上获得的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10mL)中，并在 10％Pd/C(10mg)存在下氢化直到反应完全，如由TLC或HPLC指示。 然后通过硅藻土垫过滤反应混合物以除去催化剂。在高真空下除去溶 剂以提供所需的杂二取代的二烷氧基邻苯二胺。
苯并咪唑合成的通用方法：
通用方法K
回流邻苯二胺(2mmol)和适当芳基醛在乙醇中的溶液直到反应完 全，如由TLC或HPLC指示。在真空下除去溶剂，获得的残余物由硅 胶柱色谱精制以提供所需的2-芳基苯并咪唑。
合成单烷氧基苯胺的通用方法：
方法A：
通用方法L1
在0℃下，在N2流下向以上获得的4-氟硝基苯(2.0mmol)在无水 THF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加醇钾(2.2mmol)在THF中的1M溶液(可 以通过把相应的醇加入到KOBut在THF中的1M溶液中而产生)。将 反应混合物在0℃下搅拌直到TLC或HPLC表明反应完全。然后将反 应混合物采用冷H2O(15mL)处理，用EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的 有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到 所需的4-烷氧基硝基苯。粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色 谱精制之后用于进一步的转经。
方法B：
通用方法M1
向4-硝基苯酚(2mmol)在DMF(6mL)的搅拌溶液中，在rt下加入 固体碳酸钾(4mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从相应醇和甲磺酰氯 制备，参见通用方法P2)(2.2mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃， 直到反应完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后，将反应 混合物采用冷H2O(15mL)处理，用EtOAc(2×10mL)萃取。将结合的有 机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所 需的4-烷氧基硝基苯。粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱 精制之后用于进一步的转化。
合成同二取代的烷氧基苯胺的通用方法：
方法C
通用方法N1
在0℃下和在N2流下向2，4-二氟硝基苯(2.0mmol)在无水THF(4mL) 中的搅拌溶液中，一次性地加入醇(4.4mmol)，随后加入粉状叔丁醇钾 (4.4mmol)。然后将反应混合物升温到rt并在回流下加热直到反应完 全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后，将反应混合物采用 冷H2O(15mL)处理，采用EtOAc(2×10mL)萃取。将结合的有机层采用 盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到2，4-二烷氧 基硝基苯。粗产物然后可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之 后用于进一步的转化。
合成烷氧基苯胺的通用方法：
通用方法O2
在0℃下和在N2流下向以上获得的4-烷氧基-2-氟硝基苯(2.0mmol) 在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加叔丁醇钾(2.2mmol)在THF中 的1M溶液(可以通过把相应的醇加入到叔丁醇钾在THF中的1M溶 液中而产生)。将反应混合物保持在0℃下直到完全，如由TLC或HPLC 指示。然后将反应混合物采用冷H2O(15mL)处理，采用EtOAc(2×15mL) 萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在真空中 蒸发溶剂，得到所需的杂取代的二烷基硝基苯。粗产物可以不经任何 精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的转化。
方法E：
通用方法P1
在0℃下和在N2流下，一次性地向2-硝基-5-氟苯酚(2.0mmol)在 无水THF(4mL)中的搅拌溶液中加入醇(2.2mmol)，随后加入粉状叔丁 醇钾(4.2mmol)。然后将反应混合物升温到rt并在回流下加热直到完 全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后，将粗反应混合物采 用烷基卤化物或甲磺酸酯(2.2mmol，从相应的醇和甲磺酰氯制备)处理 并回流下加热直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后将反应混合物 冷却到rt，用冷H2O(15mL)处理，用EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的 有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到 杂取代的二烷基硝基苯。粗产物可以不经任何精制或在使用硅胶柱色 谱精制之后用于进一步的转化。
通用方法P2
将伯醇或仲醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25mL)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并将混合物冷却到0℃。向此混合物中，采用搅 拌缓慢加入甲磺酰氯(30mmol，1.5当量)，并将反应混合物在0℃下搅 拌一小时和在rt下搅拌另一小时(直到由HPLC表明反应完全)。除去 溶剂，向此物质中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将产物采用EtOAc(3×) 萃取，用碳酸氢钠和水洗涤。在真空中除去溶剂以提供产物甲磺酸酯。 烷基苯酮合成的通用方法；
方法F
通用方法Q1
在rt下向4′-羟基苯乙酮(1.2mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中， 加入固体碳酸钾(3.0mmol)。将烷基卤化物或甲磺酸酯(从相应醇和甲 磺酰氯制备，参见通用方法P2)(1.0mmol)加入到反应混合物中并加热到 80℃，直到反应完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后， 通过在真空中除去溶剂和采用饱和碳酸氢钠处理残余物而猝灭反应混 合物。将水层倾入EtOAc(20ml)中并用水(2×10mL)和盐水(15mL)洗 涤。将有机层通过硫酸镁干燥，在除去干燥剂之后，在真空下除去溶 剂以提供所需的产物。粗烷基化产物可以不经任何精制或在使用硅胶 柱色谱精制之后用于进一步的转化。
方法G
通用方法Q2
在rt下向醇(75mmol)在DMSO(80mL)中的搅拌溶液中，加入固 体碳酸铯(150mmol)。将4′-氟-烷基苯酮(50mmol)加入到反应混合物中 并加热到90℃，直到反应完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt 之后，反应混合物用饱和碳酸氢钠(150ml)处理。水层用乙醚(4×100ml) 萃取。有机层用H2O(2×10mL)和盐水(15ml)洗涤。将有机层通过硫酸 镁干燥，在真空中除去溶剂以提供所需的烷氧基苯乙酮。粗烷基化苯 乙酮可以不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进一步的转 化。
N-芳基咪唑合成的通用方法：
方法H
通用方法R1
在0℃下向烷氧基苯乙酮(2mmol)在无水MeOH(5mL)的搅拌溶液 中，加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量.)。将反应混合物在氮气下在0 ℃下搅拌1h并允许升温到环境温度直到TLC或HPLC表明反应完全。 然后在真空中除去溶剂，粗α-溴苯乙酮用于进一步的转化。
通用方法R2
向烷氧基苯胺(1.2当量.，2mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液 中，加入二异丙基乙胺(3当量.，6mmol)，随后加入上述α-溴苯乙酮 (1.6mmol)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直到TLC或HPLC表 明反应完全。然后将反应混合物用冷H2O稀释，并把产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发 溶剂，得到所需的产物。由色谱(硅胶)精制粗烷基化苯胺。从2- 4％MeOH/DCM获得纯产物(收率～50-60％)。  
通用方法R3
在0℃下向上述烷基化苯胺(2mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌 溶液中，加入TEA(3当量.，6mmol)，随后缓慢加入酰氯或酸酐(3当 量.，6mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h并允许升温到环 境温度直到TLC或HPLC表明反应完全。在真空中除去溶剂，粗酰胺 用于进一步的转化。
通用方法R4
向上述酰胺(2mmol)在AcOH(2mL)中的搅拌溶液中，加入乙酸铵 (过量，～20当量.)。将反应混合物在902下搅拌过夜。然后将反应混合 物冷却并用碳酸氢钠饱和溶液中和。采用常见的EtOAc萃取的后处理 方法得到产物咪唑，用柱色谱(硅胶)精制该产物。从4-6％MeOH/DCM 获得纯产物(收率40-50％)。
通用方法S1
在rt下向烷氧基苯胺(2mmol)在DCM(4mL)的搅拌溶液中，加入 TEA(2.5mmol)，随后加入酰氯或酸酐(2.5mmol)。将反应混合物在氮 气下在rt下搅拌直到TLC或HPLC表明反应完全。将反应混合物采 用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)处理，然后采用EtOAc(2×15mL)萃取。 将结合的有机层采用H2O(2×15mL)和盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。 在真空中蒸发溶剂，得到酰基苯胺。粗产物用于进一步的转化。
通用方法S2
向以上获得的酰基苯胺(2mmol)在无水THF(4mL)中的搅拌溶液 中，分部分加入固体氢化钠(在油中的60％分散体；2.2mmol)。在加入 之后，将溴-苯乙酮(2.2mmol)(如先前所述制备)在无水THF(2mL)中的 溶液加入到反应混合物中。然后根据需要使反应在rt下进行或在回流 下加热。在反应完成时，将EtOAc(20mL)加入到反应混合物中，随后 加入H2O(10mL)。将有机层采用H2O(2×15mL)和盐水洗涤，并通过硫 酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到N-烷基化酰基苯胺。粗产物可用 于进一步的转化。
通用方法S3
向以上获得的N-烷基化酰基苯胺(1mmol)在AcOH(3mL)的搅拌溶 液中，一次性加入固体NH4OAc(20mmol)。然后将反应混合物加热到 100℃过夜。将反应混合物冷却到rt，采用饱和碳酸氢钠水溶液处理同 时进行搅拌直到pH是7-8。将内容物采用EtOAc(2×15mL)萃取。将 结合的有机层采用H2O(2×15mL)和盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在 真空中蒸发溶剂，得到所需的N-芳基咪唑。使用硅胶柱色谱精制粗产 物。
通用方法T1
将在二噁烷中的4N氯化氢溶液(4mmol)加入到BOC-氨基化合物 (1mmol)在无水DCM(5mL)中的混合物中，将混合物在rt下搅拌直到 反应完全。在真空中蒸发溶剂，得到脱保护的胺盐酸盐。
通用方法T2
将苄基烷基醚，苄基酯，或苄基苯基醚溶于MeOH中并在10％Pd/C催化剂存在下氢化直到反应完全。然后将反应混合物通过硅藻土垫过 滤以除去催化剂。在真空中蒸发溶剂，分别提供醇，羧酸，或酚。
通用方法T3
在rt下(对于溴化物，60％NaH作为碱)或在90℃下(对于甲磺酸 酯，K2CO3作为碱)，对在无水DMF(5mL)中的苯酚(0.2mmol)用溴化物 或甲磺酸酯(0.3mmol)进行烷基化。通过加入饱和NaHCO3猝灭反应。 将获得的混合物采用EtOAc萃取，采用盐水洗涤并干燥。根据需要用 硅胶柱色谱精制粗产物。
实施例1
1-丁基-2-(3-环己基甲氧基-苯基)-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑
遵循通用方法K，在乙醇(20mL)中，用1-BOC-4-[2-(4-氨基-3-丁 基氨基苯氧基)-乙基]-哌嗪(通过通用方法G1和G2和H合成)(2.92g， 10mmol)和3-羟基苯甲醛(1.34g，11mmol)形成羟基苯并咪唑。由使用 2％MeOH/DCM的硅胶柱色谱精制粗产物(3.2g)。
MS m/z 396(M+H)+
向上述羟基苯并咪唑化合物(39.4mg，0.1mmol)在THF(2ml)中的 溶液中，在0℃下加入溴化环己基甲基(19.5mg，0.11mmol)和 NaH(0.8mg，60％，0.12mmol)。将获得的反应混合物升温到rt并另外 搅拌12h。将混合物采用盐水猝灭并萃取到EtOAc(2×10mL)中。将结 合的有机EtOAc萃取物通过硫酸钠干燥，并进行浓缩得到化合物，由 使用二氯甲烷和2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制该化 合物，以得到N-BOC化合物，将该N-BOC化合物经受通用方法T1， 提供作为盐酸盐的1-丁基-2-(3-环己基甲氧基-苯基)-6-(2-哌嗪-1-基-乙 氧基)-1H-苯并咪唑，36.8mg。
MS m/z 491(M+H)+
实施例2
(3-(3-丁基-2-(3-，5-二-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基-丙 基)-二乙基-胺
根据通用方法K，通过把3，5-二-叔丁基-5-甲氧基苯甲醛(100mg) 和N2-丁基-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯-1，2-二胺(通过通用方法G1和 G2和H合成)(50mg)在乙醇中的混合物回流过夜制备此化合物。在真 空中除去乙醇，由使用5％MeOH/DCM的硅胶色谱精制残余物，得到 (3-(3-丁基-2-(3-，5-二-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基-丙 基)-二乙基-胺(45.0mg)。
MS：m/z 522(M+H)+
实施例3
(2-(3-丁基-2-(3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基-乙基)- 二异丙基-胺
遵循通用方法K，使2-(n-丁基氨基)-4-(2-二异丙基氨基乙氧基) 苯胺(通过通用方法G1和G2和H合成)(61.4mg，0.2mmol)和(3-(4-叔 丁基-苯氧基)-苯甲醛(通过通用方法B合成)(56mg，0.22mmol)的乙醇 (2mL)溶液缩合。粗产物经由硅胶柱色谱精制(精制时使用 10％MeOH/DCM作为洗脱剂，其中逐渐增加三乙胺的量(0.2-1.0％))， 得到(2-(3-丁基-2-(3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基- 乙基)-二异丙基-胺(54mg)。
MS：m/z 542(M+H)+
实施例4
(3-{4-[1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)- 二乙基-胺
在rt下，向4-羟基苯甲醛(20mmol)在DMSO(80mL)中的搅拌溶 液中，加入固体Cs2CO3(50mmol)。将甲磺酸酯(由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备，通用方法P2)(30mmol)加入到反应混合物中并加热 到90℃直到反应完全，如由LC-MS指示(10h)。在冷却到rt之后，用 冷H2O(100mL)猝灭反应，将获得的混合物采用EtOAc(3×100mL)萃取。 将结合的EtOAc萃取物采用盐水(3×50mL)洗涤并干燥(无水Na2SO4)。 在真空中除去溶剂，粗产物由采用10％MeOH+0.5％Et3N/DCM洗脱的 硅胶柱色谱精制，得到所需的4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯甲醛。
将2-叔丁基氨基-4-(4-n-丁基苯氧基)苯胺(通过通用方法G1和G2 和H合成)(130mg，0.4mmol)和以上获得的4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯 甲醛(70mg，0.3mmol)在MeOH(10mL)中的溶液经受通用方法K。在真 空中除去溶剂，残余物由硅胶柱色谱精制(采用10％MeOH/DCM洗脱， 过程中逐渐增加Et3N(0.5-1％))，得到所需的苯并咪唑(120mg)。
MS m/z 528(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(t，3H)，1.05(t，6H)，1.24(m，2H)，1.31(s，9H)，1.75(m， 2H)，1.98(m，2H)，2.58(q，4H)，2.66(t，2H)，4.09(t，2H)，4.13(t，2H)，6.93(d，2H，)，7.00(dd， 1H)，7.02(d，2H)，7.07(d，1H)，7.33(d，2H，)，7.62(d，2H)，7.72(d，1H)ppm。
实施例5
1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-2-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯 并咪唑
在rt下向3-羟基苯甲醛(20mmol)在DMSO(50mL)的搅拌溶液中， 加入固体Cs2CO3(60mmol)。将1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(30mmol)加 入到反应混合物中并加热到90℃下，加热9h。在冷却到rt之后，用 冷H2O(50mL)猝灭反应，采用EtOAc(3×100mL)萃取获得的混合物。 将结合的EtOAc萃取物采用盐水(3×50mL)洗涤并干燥(无水Na2SO4)。 在真空中除去溶剂以提供粗3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯甲醛。
将2-叔丁基氨基-4-(4-n-丁基苯氧基)苯胺(通过通用方法G1和G2 和H合成)(130mg，0.4mmol)和以上获得的3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯 甲醛(70mg，-0.3mmol)在MeOH(10mL)中的溶液经历通用方法K。在真 空中除去溶剂，残余物由采用其中Et3N逐渐增加(0.5-1％)的 10％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱精制，以提供所需的苯并咪唑 (100mg)。
MS m/z 512(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(t，3H)，1.22(m，2H)，1.29(s，9H)，1.74(m，2H)，1.87(m， 4H)，2.78(m，4H)，3.03(m，2H)，4.16(t，2H)，4.25(m，2H)，6.94(d，2H)，7.01(br d，1H)，7.07 (m，2H)，7.26(m，2H)，7.33(d，2H)，7.41(t，1H)，7.74(d，1H)ppm。
根据用于实施例1-5的方法合成如下实施例；   实施例                                         名称     6     1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-2-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑     7     1-丁基-2-[3-(萘-2-基氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     8     2-联苯-4-基-1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     9     1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑     10     1-丁基-2-[3-(3，3-二甲基-丁氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     11     1-丁基-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯并     咪唑     12     1-丁基-2-(3-苯氧基-苯基)-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     13     1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     14     1-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     15     1-丁基-6-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪     唑     16     1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     17     1-丁基-2-(4-叔丁基-苯基)-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     18     二丁基-{4-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-胺     19     (2-{3-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基)-二异丙     基-胺     20     {3-[3-丁基-2-(4-叔丁基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     21     1-丁基-2-(3，5-二-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1H-苯并咪唑     22     {3-[3-丁基-2-(3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙基)-3H-苯并咪唑-5-基     氧基]-丙基}-二乙基-胺     23     1-丁基-2-萘-2-基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     24     (2-{3-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基)-二甲基     -胺     25     2-苯并呋喃-2-基-1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     26     1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑     27     2-二苯甲基-1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     28     1-丁基-2-(4-氯-苯基)-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     29     {3-[3-丁基-2-(4-异丙氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     30     1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-[3-(4，4，4-三氟-丁氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑
实施例31
(2-(3-丁基-2-(2，4，4-三甲基戊基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基-丙基)-二乙基- 胺

将2-(n-丁基氨基)-4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯胺(通过通用方法G1 和G2和H合成)(58.6mg，0.2mmol)和3，5，5-三甲基己醛 (31.2mg，0.22mmol)的乙醇(2mL)溶液进行通用方法K。由使用三乙胺 逐渐增加(0.2-1.0％)的10％的MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱精 制粗产物，以提供(2-(3-丁基-2-(2，4，4-三甲基戊基)-3H-苯并咪唑-5-基 氧基-丙基)-二乙基-胺(41.0mg)。
MS：m/z 416(M+H)+
实施例32
1-[(5-吡咯烷-1-基)戊基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-哌啶-3-基-1H-苯并 咪唑
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-醛(235mg；1.1mmol)和2-[(5-吡咯烷- 1-基)戊基氨基]-4-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺 (通过通用方法G1和G2和H合成)(362mg，1mmol)的乙醇(5mL)溶液经 受通用方法K。由使用三乙胺(0.2-1.0％)逐渐增加的10％MeOH/DCM 作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制粗产物，以提供410mg3-{1-[(5-吡咯烷- 1-基)戊基]-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔 丁基酯。
将3-{[1-(5-吡咯烷-1-基)戊基]-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1H-苯并 咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(271mg；0.5mmol)DCM(2mL)溶液经 受通用方法T1。将获得的混合物搅拌4-5h并在真空中除去溶剂。将 获得的残余物采用醚洗涤两次，在真空下干燥，以提供1-[(5-吡咯烷- 1-基)戊基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-哌啶-3-基-1H-苯并咪唑三盐酸盐 (210mg)。
MS m/z 442(M+H)+
实施例33
1-[(5-吡咯烷-1-基)戊基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并 咪唑
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-醛(235mg；1.1mmol)和2-[(5-吡咯烷- 1-基)戊基氨基]-4-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺 (362mg；1mmol)的乙醇(5mL)溶液经受通用方法K。由使用三乙胺 (0.2-1.0％)逐渐增加的10％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制 粗产物，以提供430mg 4-{[1-(5-吡咯烷-1-基)戊基]-6-(3-二乙基氨基丙 氧基)-1H-苯并咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
将4-{[1-(5-吡咯烷-1-基)戊基]-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1H-苯并 咪唑-2-基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(271mg；0.5mmol)的DCM(2mL)溶液 经受通用方法T1。将获得的混合物搅拌4-5h，并在真空中除去溶剂。 将获得的残余物采用醚洗涤两次，并在真空下干燥，以提供1-[(5-吡 咯烷-1-基)戊基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑三 盐酸盐(220mg)。
MS m/z 442(M+H)+
实施例34
{1-丁基-[4，6-二(3-二乙基氨基丙氧基)]-2-哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧基醛(235mg；1.1mmol)和2-丁基氨 基-4，6-二(3-二乙基氨基丙氧基)苯胺(通过通用方法J1和J2和I合 成)(424mg；1mmol)的乙醇(5mL)溶液经受通用方法K。由使用三乙胺 (0.2-1.0％)逐渐增加的10％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制 粗产物，以提供425mg{4-[1-丁基-4，6-二(3-二乙基氨基丙氧基)-1H-苯 并咪唑-2-基]}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
将4-[1-丁基-4，6-二(3-二乙基氨基丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶 -1-羧酸叔丁基酯(308mg；0.5mmol)的DCM(2mL)溶液经受通用方法 T1。将获得的混合物搅拌4-5h，并在真空中除去溶剂。将获得的残余 物采用醚洗涤两次，在真空下干燥，以提供{1-丁基-[4，6-二(3-二乙基 氨基丙氧基)]-2-哌啶-4-基}-1H-苯并咪唑三盐酸盐(260mg)。
MS m/z 516(M+H)+
实施例35
(3-(3-丁基-2-(3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基)-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3H- 苯并咪唑-5-基氧基-丙基)-二乙基-胺
根据通用方法K，在乙醇(1mL)中，用3-(4-叔丁基-苯氧基)苯甲 醛(通过通用方法B合成)(50mg；0.20mmol)和2-丁基氨基-4-(3-二乙基 氨基丙氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯胺(通过通用方法J3-J7合 成)(39mg；0.20mmol)形成实施例35。由使用三乙胺(0.2-1.0％)逐渐增 加的10％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制粗产物，以提供 40mg实施例243。
MS m/z 641(M+H)+
实施例36
1-丁基-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-苯基}-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H- 苯并咪唑

根据通用方法K，通过把4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯甲醛(通过 通用方法A合成)(100mg)和N2-丁基-4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-苯-1，2- 二胺(通过通用方法G1和G2和H合成)(50mg)在乙醇中形成的混合物 回流过夜，制备此化合物。在真空中除去乙醇，由使用5％MeOH/DCM 的硅胶色谱精制残余物，以得到纯1-丁基-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]- 苯基}-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑(37.0mg，40％)。
MS：m/z 518(M+H)+
实施例37
1-丁基-2-{3-[3-叔丁基-苯氧基]-苯基}-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并 咪唑
将1-BOC-4-[2-(4-氨基-3-丁基氨基-苯氧基)-乙基]-哌嗪(通过通用 方法G1和G2和H合成)(0.130g，0.512mmol)和3-(3-叔丁基苯氧基)苯 甲醛的混合物经受通用方法K。将反应浓缩并在使用DCM- 2％MeOH/DCM的硅胶色谱上精制。采用通用方法T1除去BOC-基团 以得到1-丁基-2-{3-[3-叔丁基-苯氧基]-苯基}-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)- 1H-苯并咪唑(0.10g)。
MS(m/z)：527(M+H)+
实施例38
1-丁基-2-{3-[联苯-4-基氧基]-苯基}-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪 唑
将3-溴苯甲醛(1.05g)和1-BOC-4-[2-(4-氨基-3-丁基氨基-苯氧基)- 乙基]-哌嗪(1.85g)的混合物经受通用方法K。在真空中除去乙醇，并 在硅胶上使用1-2％MeOH/DCM精制残余物。
向芳基溴(0.07mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入铜粉末(0.14mmol)， 随后加入K2CO3(0.35mmol)和各自的取代苯酚(0.14mmol)。将混合物 在110℃加热过夜，然后采用水(2mL)稀释，并用EtOAc(3×2mL)萃取。 将结合的有机萃取物通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩成油，然后由硅 胶柱色谱精制该油。从1-6％甲醇/DCM获得纯产物(收率28-42％)。通 过通用方法T1除去BOC-基团以得到1-丁基-2-{3-[联苯-4-基氧基]-苯 基}-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑。
MS(m/z)：547(M+H)+
实施例39
1-丁基-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-苯基}-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯 并咪唑
将4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯甲醛(0.08g)和1-BOC-4-[2-(4-氨基- 3-丁基氨基-苯氧基)-乙基]-哌嗪(0.1g)的混合物经受通用方法K。在真 空中除去乙醇和在硅胶上采用1-2％MeOH/DCM精制残余物。采用通 用方法T1除去BOC-基团以得到1-丁基-2-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-苯 基}-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑(0.081g)。
MS(m/z)：533(M+H)+
根据用于实施例35-39的方法合成如下实施例；   实   施   例     名称   40     [3-(3-丁基-2-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-硝基-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-     二乙基-胺   41     [2-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙基]-二乙基-胺   42     1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-苯并咪唑   43     1-丁基-2-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   44     {3-[3-丁基-2-(2-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-     二乙基-胺   45     1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   46     1-丁基-6-[2-(4-丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   47     {3-[3-丁基-2-(2-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-     二乙基-胺   48     (3-{3-丁基-2-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   49     {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-丙     基}-二乙基-胺   50     [3-(1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   51     [3-(1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)-丙基]-二乙基-胺   52     1-丁基-2-[3-(2-异丙基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   53     {3-[3-丁基-2-(2-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-     丙基}-二乙基-胺   54     {3-[3-丁基-2-(2-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯基]苯并咪唑-5-基氧     基]-丙基}-二乙基-胺   55     [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-乙氧基-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙     基]-二乙基-胺   56     (3-{3-丁基-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   57     1-丁基-2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   58     1-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   59     1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(哌啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑   60     3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-1-氮杂-双环     [2.2.2]辛烷   61     1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2，2，6，6，-四甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-苯并     咪唑   62     2-[3-(4-丁氧基-苯氧基)-苯基]-1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   63     [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   64     {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3-(3-甲基-丁基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基-     二乙基-胺   65     [3-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3-己基-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   66     {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-丙     基}-二甲基-胺   67     1-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1H-苯并咪唑   68     [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   69   {3-[2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   70   {3-[3-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   71   1-丁基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   72   1-丁基-6-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   73   1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑   74   (3-{3-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   75   1-丁基-2-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑   76   1-丁基-2-[3-(4-氯-苄氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   77   1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   78   (3-{2-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   79   (3-{3-丁基-2-[2-(4-苯乙氧基-苯基)-乙基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   80   {3-[3-丁基-2-(2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙   基}-二乙基-胺   81   [3-(3-丁基-2-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   82   (3-{3-丁基-2-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   83   {3-[2-(3-苄氧基-苯基)-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   84   [3-(3-丁基-2-{4-氯-3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二   乙基-胺   85   1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   86   1-丁基-2-[4-(4-异丙基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   87   1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1H-苯并咪唑   88   1-丁基-6-[2-(4-丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑   89   1-丁基-2-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   90   1-丁基-2-[4-(4-叔丁基-苄基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   91   N-{4-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-   苯基}-2，2-二甲基-丙酰胺   92   (3-{3-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙   基-胺   93   1-丁基-2-[4-(萘-2-基氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   94   1-丁基-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   95   [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙   基-胺   96   4-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基胺   97   1-{4-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-   苯基}-3-异丙基-脲   98   {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-丙   基}-二甲基-胺   99   1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-苯并咪唑   100   1-丁基-6-(4-环戊基-苯氧基)-2-y[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑   101   {3-[2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基甲基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   102   1-丁基-6-(4-丁基-苯氧基)-2-{3，5-二-甲基-4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-   1H-苯并咪唑   103   1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-苯并咪唑   104   {3-[2-(4-苄氧基-苯基)-3-异丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   105   [3-(3-丁基-2-{3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   106   1-丁基-6-(1-丁基-哌啶4-基氧基)-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   107   1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(1-乙基-哌啶4-基氧基)-1H-苯并咪唑   108   1-丁基-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑   109   二乙基-{3-[3-异丁基-2-(2-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯并咪唑]-   5-基氧基}-丙基}-胺   110   3-[2-(2-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-3-异丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙   基}-二乙基-胺   111   1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   112   1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   113   1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-苯并咪唑   114   {3-[2-(4-苄氧基-苯基)-3-环戊基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   115   1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑   116   [2-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙基]-二甲基-胺   117   [2-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-乙基]-二异丙基   -胺   118   1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-苯并咪唑   119   (3-{1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   120   2-(3-丁氧基-苯基)-1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   121   1-丁基-2-[3-(4-甲磺酰基-苄氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   122   4′{3-[1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-联苯-4-腈   123   {3-[2-(4-苄氧基-苯基)-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   124   1-丁基-2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   125   1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-苯并   咪唑   126   {3-[2-(3-苄氧基-4-甲氧基-苯基)-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   127   (3-{3-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   128   {3-[3-丁基-2-(3-苯氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   129   1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-1H-苯并咪唑   130   1-丁基-2-[4-(2，3-二-甲氧基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基乙氧基)-1H-苯并咪唑   131   [3-(3-丁基-2-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-苯基]-乙基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   132   (3-{3-丁基-2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   133   {3-[2-(4-苄氧基-苯基)-3-异丙基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   134   (2-{3-丁基-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基)-二异丙基-胺   135   1-丁基-6-[2-(4-乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   136   {3-[3-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   137     (3-{2-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基)-环己基-甲基-胺   138     1-丁基-6-[2-(4-丙基-哌嗪-1-基]-乙氧基]-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   139     1-丁基-6-(4-丁基-苯氧基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-1H-苯并咪唑   140     1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   141     4-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯乙氧基-苯基胺   142     {2-[2-(4-苄氧基-苯基)-3-苯乙基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-乙基}-二乙基-胺   143     {3-[3-丁基-2-(4-苯氧基-苯基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   144     3-[4-(2-{3-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基)-哌嗪-1-     基]-丙-1-醇   145     1-丁基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   146     {2-[2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基]-6-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-乙     基}-二甲基-胺   147     1-丁基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   148     1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑   149     N′-[3-丁基-2-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-N，N-二乙     基-丙烷-1，3-二胺   150     1-丁基-2-[3-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   151     1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   152     1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑   153     2-[4-(联苯-4-基氧基)-苯基]-1-丁基-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   154     1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   155     1-丁基-2-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-6-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   156     1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-5-(1H-咪唑-4-基甲氧基)-1H-苯并咪唑   157     {3-[2-(2-苄氧基-苯基)-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   158     {3-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙     基-胺   159     (2-{2-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-3-苯乙基-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基)-二乙基-胺   160     [3-(3-丁基-2-{3-[4-(4-氟-苄氧基)-苯基]-丙基}-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺   161     [3-(4-苄氧基-苯基)-丙基]-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-胺   162     {3-[3-丁基-2-(3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-丙基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙     基}-二乙基-胺   163     1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   164     1-[4-(2-{3-丁基-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-乙基)-哌嗪-     1-基]-乙烷酮   165     N-[3-丁基-2-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-3H-苯并咪唑-5-基]-N-(3-二乙     基氨基-丙基)-N，N’-二乙基-丙烷-1，3-二胺
实施例166
(3-(1-丁基-2-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(3-二乙基氨基丙氧基)- 1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基)二乙基-胺
根据通用方法K，通过将4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯甲醛(300mg) 和N1-丁基-3，5-双-(3-二乙基氨基丙氧基)-苯-1，2-二胺(通过通用方法J1 和J2和I合成)(200mg)在乙醇中形成的混合物回流过夜，制备此化合 物。在真空中除去乙醇，由使用5％MeOH/DCM的硅胶色谱精制残余 物，以得到纯(3-(1-丁基-2-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(3-二乙基 氨基丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基)二乙基-胺(100mg)。
MS：m/z 663(M+H)+
实施例167
{3-[1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1H- 苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺
遵循通用方法K，在乙醇(1mL)中，用3-(4-叔丁基苯氧基)苯甲醛 (127mg；0.50mmol)和2-丁基氨基-4，6-二(3-二乙基氨基丙氧基)苯胺(通 过通用方法J1和J2和I合成)(1.6mg；0.25mmol)形成{3-[1-丁基-2-[3- (4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧 基]-丙基}-二乙基-胺。由使用三乙胺(0.2-1.0％)逐渐增加的 10％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制粗产物，以提供 145mg(76％){3-[1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基 丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺。
MS：m/z 657(M+H)+
实施例168
{3-[2-(2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基])-苯基]-乙基)-6-(3-二乙基氨基丙氧 基)-3H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺

根据通用方法K，通过将3-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-丙醛(100mg) 和3，5-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯-1，2-二胺(通过通用方法J1和J2 和I合成)(50mg)在乙醇中形成的混合物回流过夜，制备此化合物。在 真空中除去乙醇，并由使用10％MeOH/DCM的硅胶色谱精制残余物， 以得到{3-[2-(2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基])-苯基]-乙基)-6-二乙基胺 (30mg)。
MS：m/z 635(M+H)+
实施例169
(3-(1-丁基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯 基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基)二乙基-胺
采用通用方法K，在乙醇(1mL)中，缩合4-(4-氯-3-三氟甲基)苯 氧基苯甲醛(采用通用方法B合成)(150mg)和2-丁基氨基-4，6-二(3-二 乙基氨基丙氧基)苯胺(通过通用方法J1和J2和I合成，106mg； 0.25mmol)。由使用三乙胺(0.2-1.0％)逐渐增加的10％MeOH/DCM作为 洗脱剂的硅胶柱色谱精制粗产物，以提供160mg(3-(1-丁基-6-(3-二乙 基氨基丙氧基)-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4- 基氧基)-丙基)二乙基-胺。
MS：m/z 703(M+H)+
实施例170
(3-(1-丁基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯 基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基)二乙基-胺

遵循通用方法K，将2-丁基氨基-4，6-二(3-二乙基氨基丙氧基)苯 胺(通过通用方法J1和J2和I合成)(84.4mg，0.2mmol)和4-(4-氟-3-三氟 甲基)苯氧基苯甲醛(采用通用方法B合成)(62.5mg，0.2mmol)的乙醇 (2mL)溶液加热到回流。由使用三乙胺(0.2-1.0％)逐渐增加的 10％MeOH/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱精制粗产物，以提供3-(1- 丁基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]- 1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基)二乙基-胺(62mg)。
MS m/z 687(M+H)+
根据用于实施例166-170的方法合成如下实施例；   实施例                                         名称     171     {3-[2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧     基]-丙基}-二乙基-胺     172     1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯     并咪唑     173     {3-[2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧     基]-丙基}-二乙基-胺     174     (3-{6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-     基氧基}-丙基)-二乙基-胺     175     {3-[1-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑     -4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     176     {3-[2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-     丙基}-二乙基-胺     177     {3-[1-丁基-2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-     基氧基]-丙基}-二乙基-胺     178     {3-{3-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-(3-对甲苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-     基氧基]-丙基}-二乙基-胺     179     {3-[1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑     -4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     180     1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪     唑     181     {3-[3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3H-苯     并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     182     (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-     基氧基)-丙基)-二乙基-胺     183     {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基)-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1-异丙基-1H-     苯并咪唑4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     184     {3-[1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯     并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     185     2-{4-[1-丁基-4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基-苯氧基}-苯甲酸     甲酯     186     {3-[2-[4-(联苯-4-基氧基)-苯基]-1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-     4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     187     {3-[2-[4-(3，5-双-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑     -4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     188     {3-[1-丁基-2-[4-(4-氯-苄基硫烷基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪     唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     189     {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3H-苯并咪唑-     4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     190     (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并     咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     191     [3-(1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯     并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     192     (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并     咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     193     {3-[2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基     氧基]-丙基}-二乙基-胺     194     (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-三氟甲基     -苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     195     {3-[1-丁基-2-[4-氯-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-     1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     196     2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     197     1-丁基-2-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     198     {3-[3-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3H-     苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     199     {2-[1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-1H-苯并     咪唑-4-基氧基]-乙基}-二乙基-胺     200     {3-[2-[4-(3，5-双-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-     苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     201     {3-[2-[4-(3，5-双-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-     苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     202     (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪     唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     203     1-丁基-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-     苯并咪唑     204     2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     205     1-丁基-2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪     唑     206     1-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-     苯并咪唑     207   {3-[1-丁基-2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-   基氧基]-丙基}-二乙基-胺     208   2-[5，7-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-   苯酚     209   2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     210   (3-{6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[2-((1，1-二氟-乙基)-4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-   苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     211   {3-[1-丁基-2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪   唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     212   2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     213   {3-[1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪   唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     214   [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-二乙基氨基甲基-3H-苯并咪唑-   5-基氧基)-丙基]-二乙基-胺     215   (3-{6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪   唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     216   (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-三氟甲基-吡咯烷-2-基硫烷基)-苯   基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     217   {3-[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-(3-对甲苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙   基}-二乙基-胺     218   {3-[1-丁基-4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-苄腈     219   [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-吡咯烷-1-基-3H-苯并咪唑-5-基   氧基)-丙基]-二乙基-胺     220   3-[1-丁基-2-[4-(4-氯-苯基甲烷亚磺酰基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯   并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     221   (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(萘-2-基氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-   基氧基}-丙基)-二乙基-胺     222   (3-{6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-   基氧基}-丙基)-二乙基-胺     223   (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基-1H-苯并咪唑   -4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     224   2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     225   {3-[2-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基   氧基]-丙基)-二乙基-胺     226   {3-[3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-[2-(四氢-呋喃-2-基)-乙氧基]-   3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     227   1-丁基-2-[4-(3-氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     228   [3-(7-丁氧基-3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧   基)-丙基]-二乙基-胺     229   4-{3-[4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-苄腈     230   2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     231   {3-[1-丁基-2-(2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-6-(3-二乙基氨基-丙氧   基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     232   {3-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-(3-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基氧   基]-丙基}-二乙基-胺     233   3-[1-丁基-2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯   并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     234   2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪   唑     235   {3-[1-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-   苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     236   [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基)-6-甲基-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙   基]-二乙基-胺     237   {3-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-(4-苯氧基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基氧   基]-丙基}-二乙基-胺     238   5-[4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑并-2-基]-2-[2-(4-氯-苯基)-乙氧   基]-苯酚     239   [3-(6-丁氧基-1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-4-基氧   基)-丙基]-二乙基-胺     240   3-[2-[4-氯-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并   咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     241   1-丁基-4-(4-氯-苄氧基)-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-吡咯烷-1-基-乙   氧基)-1H-苯并咪唑     242   4-{4-[1-丁基-4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯氧基}-苄腈     243   [3-(1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙   基]-二乙基-胺     244   (3-{6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基   氧基}-丙基)-二乙基-胺     245   (3-{6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基   氧基}-丙基)-二乙基-胺     246   {3-[1-丁基-2-[4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪   唑-4-基]-丙基}-二乙基-胺     247   (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(喹啉-8-基氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-   4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     248   {3-[2-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪   唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     249   2-[{2-[1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯   并咪唑-4-基氧基]-乙基}-(2-氯-乙基)-氨基]-乙醇     250   (3-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[3-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-   4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   251   [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-7-异丙氧基-3H-苯并咪唑-5-基氧   基)-丙基]-二乙基-胺   252   [3-(1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-环戊基甲氧基-1H-苯并咪唑-4-   基氧基)-丙基]二乙基-胺   253   1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-4，6-双-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-1H-苯并   咪唑   254   {3-[2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨   基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺
实施例255
{3-[2-[1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基}-5-(3-二乙基氨 基-丙氧基)-苯氧基]-丙基]-二乙基-胺
在rt下向2，4-二羟基苯甲醛(10mmol)在DMSO(50mL)的搅拌溶液 中，加入固体Cs2CO3(45mmol)。将甲磺酸酯(从3-二乙基氨基-1-丙醇 和甲磺酰氯制备，通用方法P2)(25mmol)加入到反应混合物中并加热到 90℃直到反应完全，如由LC-MS指示(～10h)。在冷却到rt之后，用冷 H2O(100mL)猝灭反应，将获得的混合物采用EtOAc(3×100mL)萃取。 将结合的EtOAc萃取物采用盐水(3×50mL)洗涤并干燥(无水Na2SO4)。 在真空中除去溶剂以提供所需的2，4-双(3-二乙基氨基丙氧基)苯甲醛， 它用于进一步的转化。
在rt下向2，4-二氟硝基苯(50mmol)，Et3N(100mmol)和DMF(80mL) 的搅拌溶液中滴加n-丁基胺(51mmol)的DMF(20mL)溶液，并将混合 物在rt下搅拌5h。用冷H2O(100mL)猝灭反应，将获得的混合物采用 EtOAc(4×100mL)萃取。将结合的EtOAc萃取物采用盐水(3×60mL)洗 涤并干燥(无水Na2SO4)。在真空中除去溶剂以提供所需的2-n-丁基氨 基-4-氟硝基苯，它用于进一步的转化。
在90℃下将2-n-丁基氨基-4-氟硝基苯(1.0mmol)，4-叔丁基苯酚 (13mmol)，固体K2CO3(30mmol)和DMF(30mL)的混合物搅拌10h。用冷 H2O(50mL)猝灭反应，将获得的混合物采用EtOAc(3×100mL)萃取。将 结合的EtOAc萃取物采用盐水(2×50mL)洗涤并干燥(无水Na2SO4)。 在真空中除去溶剂，由采用10％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱精制粗 产物，得到2-n-丁基氨基-4-(4-叔丁基苯氧基)硝基苯。
将以上获得的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10mL)中，并在 10％Pd/C(50mg)存在下氢化，直到由LC-MS表明反应完成(～4h)。然 后通过硅藻土垫过滤反应混合物以除去催化剂。包含2-n-丁基氨基-4- (4-叔丁基苯氧基)苯胺的MeOH溶液直接用于进一步的转化。
将-n-丁基氨基-4-(4-叔丁基苯氧基)苯胺(130mg，0.4mmol)和以上 获得的2，4-双(3-二乙基氨基丙氧基)苯甲醛(110mg，0.3mmol)的 MeOH(10mL)溶液回流直到反应完全。在真空中除去溶剂，由采用Et3N逐渐增加(0.5-1％)的10％MeOH/DCM的硅胶柱色谱精制残余物，以提 供所需的苯并咪唑(100mg)。
MS m/z 657(M+H)+
苯并咪唑HCI盐的1H NMR(400MHz，CDCI3)：δ0.80(t，3H)，1.19(m，2H)，1.26 (t，6H)，1.32(s，9H)，1.41(t，6H)，1.74(m，2H)，2.44(m，4H)，3.12-3.39(m，12H)，4.21(t， 2H)，4.29(m，4H)，6.68(br d，1H)，6.79(br s，1H)，6.98(d，2H)，7.17(d，1H)，7.22(dd，1H)， 7.35(d，1H)，7.40(d，2H)，8.06(d，1H)，11.4(br，N.HCl)，11.9(br，N.HCl)ppm。
实施例256
(3-{2-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯- 苯基)-乙氧基]-苯氧基}-丙基)-二乙基胺
遵循通用方法K，将2-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-[2-(4-氯苯基)乙 氧基]苯甲醛(通过通用方法D1和D2合成)(429mg；1.1mmol)和2-(n- 丁基氨基)-4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯胺(通过通用方法G1和G2和I 合成)(293mg；1mmol)的乙醇(5mL)溶液加热到回流。由硅胶柱色谱使 用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂 精制粗产物，以提供(3-{2-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并 咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯氧基}-丙基)-二乙基胺 (430mg)。
MS m/z 663(M+H)+
实施例257
(3-{1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-1H- 苯并咪唑-4-基氧基}丙基)-二乙基-胺
在rt下向搅拌的4-羟基苯甲醛(20mmol)的DMSO(80mL)溶液中， 加入固体Cs2CO3(50mmol)。将通过通用方法P2由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(30mmol)加入到反应混合物中，并加热 到90℃，直到反应完全。在冷却到rt之后，由冷H2O(100mL)猝灭反 应，将获得的混合物采用EtOAc(3×100mL)萃取。将结合的EtOAc萃 取物采用盐水(3×50mL)洗涤并干燥(无水Na2SO4)。在真空中除去溶 剂，由硅胶柱色谱(采用在己烷中的10％EtOAc+0.5％Et3N洗脱)精制粗 产物，以提供4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯甲醛。
向搅拌的6-(3-二乙基氨基丙氧基)-2，4-二氟硝基苯(11mmol)和三 乙胺(22mmol)的DMF(20mL)溶液中，在rt下滴加n-丁基胺(11mmol) 的DMF(8mL)溶液，将混合物在rt下搅拌15h。由冷H2O(50mL)猝灭 反应，将获得的混合物采用EtOAc(3×100mL)萃取。将结合的EtOAc萃取物采用盐水(3×50mL)洗涤并干燥(无水Na2SO4)。在真空中除去溶 剂以提供所需的2-n-丁基氨基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-氟硝基苯， 它用于进一步的转化。
将以上获得的2-n-丁基氨基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-氟硝基苯 (3mmol)，4-叔丁基苯酚(4mmol)，固体K2CO3(9mmol)和DMF(15mL)的混 合物采用搅拌在90℃下加热15h。由冷H2O(30mL)猝灭反应，将获得 的混合物采用EtOAc(3×100mL)萃取。将结合的EtOAc萃取物采用盐 水(2×50mL)洗涤并干燥(无水Na2SO4)。在真空中除去溶剂，由硅胶柱 色谱(采用在己烷中的10％EtOAc洗脱)精制粗产物，得到2-n-丁基氨 基-4-(4-叔丁基苯氧基)-6-(3-二乙基氨基丙氧基)硝基苯。
将以上获得的硝基中间体(1mmol)溶于MeOH(10mL)中，并在 10％Pd/C(40mg)存在下氢化直到LC-MS表明反应完全(～4h)。然后过 滤反应混合物以除去催化剂。包含2-n-丁基氨基-4-(4-叔丁基苯氧基)- 6-(3-二乙基氨基丙氧基)苯胺的MeOH溶液直接用于进一步的转化。
回流2-n-丁基氨基-4-(4-叔丁基苯氧基)-6-(3-二乙基氨基丙氧基)- 苯胺(90mg，0.2mmol)和以上获得的4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯甲醛 (65mg，0.25mmol)的MeOH(10mL)溶液，直到由LC-MS表明反应完成 (～10h)。在真空中除去溶剂，由硅胶柱色谱采用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量的Et3N(0.5-1％)精制残余物，以提供所需的苯并咪唑 (80mg)。
MS m/z 657(M+H)+
苯并咪唑HCI盐的1HNMR(400MHz，CDCI3)：δ0.80(t，3H)，1.21(m，2H)，1.31 (s，9H)，1.40(m，12H)，1.74(m，2H)，2.39(m，2H)，2.52(m，2H)，3.17-3.27(m，12H)，3.80 (m，2H)，4.18(m，4H)，6.60(br s，1H)，6.62(br s，1H)，6.95(d，2H)，7.14(br，2H)，7.39(d， 1H)，7.80(br，2H)，11.17(br，N.HCl)，11.83(br，N.HCl)ppm.
实施例258
2-{2，4-双-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-丁基-6-(4-叔丁基- 苯氧基)-1H-苯并咪唑
将2-n-丁基氨基-4-(4-叔丁基苯氧基)苯胺(通过通用方法J3-J7合 成)(100mg，0.3mmol)和2，4-双[2-(1-甲基-2-吡咯烷-2-基)-乙氧基]苯甲醛 (通过通用方法C合成)(55mg，0.15mmol)的MeOH(10mL)溶液经受通用 方法K。在真空中除去溶剂，由硅胶柱色谱采用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量的Et3N(0.5-1％)精制残余物，以提供所需的苯并咪唑 (50mg)。
MS m/z 653(M+H)+
(在此插入P213数据，3行)
实施例259
2-[2，4-双-(2-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基}-1-丁基-6-(4-丁基-苯氧基)- 1H-苯并咪唑
将2-n-丁基氨基-4-(4-n-丁基苯氧基)苯胺(通过通用方法G1和G2 和I合成)(80mg，0.25mmol)和2，4-双(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)苯甲醛(通 过通用方法C合成)(50mg，0.15mmol)的溶液经受通用方法K。在真空 中除去溶剂，由硅胶柱色谱采用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量 的Et3N(0.5-1％)精制残余物，以提供所需的苯并咪唑(80mg)。
MS m/z 625(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.73(t，3H)，0.92(t，3H)，1.10(m，2H)，1.35(m，2H)，1.55-1.60 (m，4H)，1.64(m，4H)，1.83(m，4H)，2.39(m，4H)，2.58(t，2H)，2.65(m，4H)，2.73(t，2H)， 2.93(t，2H)，3.96(t，2H)，4.07(t，2H)，4.16(t，2H)，6.60(br s，1H)，6.62(dd，1H)，6.92(d， 2H)，6.96(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.12(d，2H)，7.40(d，1H)，7.70(d，1H)ppm.
根据用于实施例255-259的方法合成如下实施例；   实施   例                                      名称   260   1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(2-吡咯烷-   1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   261   {3-[2-{1-丁基-6-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(3-二乙基氨基-丙氧   基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   262   2-{2，4-双-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-丁基-6-(4-丁基-苯氧基)-1H-苯   并咪唑   263   {3-[2-[1-丁基-5-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-5-((3-二乙基氨基-丙氧基)-   苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   264   1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   265   2-[2，4-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-丁基-6-(4-环戊基-苯氧基)-1H-苯并咪唑   266   2-{2，4-双-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-丁基-6-(4-环戊基-苯氧基)-1H-   苯并咪唑   267   {3-[2-[1-丁基-6-(4-异丙基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-   苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   268 (2-{1-丁基-6-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡 咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基硫烷基}-乙基)-二甲基-胺   269 2-[2，4-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑   270 {3-[2-[1-丁基-6-(4-丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯 氧基]-丙基}-二乙基-胺   271 {3-[2-[1-丁基-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(3-二乙基氨基-丙 氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   272 2-[2，4-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-丁基-6-(4-异丙基-苯氧基)-1H-苯并咪唑   273 1-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   274 (3-3-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯 并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   275 {3-[2-[1-丁基-6-(4-环戊基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)- 苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   276 {3-[2-[1-丁基-4-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)- 苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   277 2-{2，4-双-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氧基]-苯基}-1-丁基-6-(4-(异丙基-苯氧基)- 1H-苯并咪唑   278 (3-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1-异丙基-1H-苯并咪唑- 2-基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺   279 1-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   280 1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-4，6-双-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-苯并 咪唑   281 {3-[2-[6-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氧基]- 丙基}-二乙基-胺   282 1-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-苯并 咪唑   283 (3-{3-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并 咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   284 (3-{2-[1-丁基-6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧 基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺   285 (3-{2-[1-丁基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧 基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺   286 {3-[2-(3，5-双-苄氧基-苯基)-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   287 4，6-双-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并 咪唑   288 1-丁基-2-[3-(4-丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   289 1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-1H-苯并 咪唑   290 (2-{1-丁基-6-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯 并咪唑-4-基硫烷基}-乙基)-二甲基-胺   291 (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-异丙基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑- 4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   292 4，6-双-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-1-丁基-2-[3-(3，5-二氯苯氧基)-苯基]-1H-苯并 咪唑   293 1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-[2-(环己基-甲基-氨基)-乙氧基]-1H-苯 并咪唑   294 {3-[1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-4- 基氧基]-丙基}-二乙基-胺   295 [3-(2-{3，4-双-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]- 二乙基-胺   296 1-丁基-4，6-双-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪 唑   297 4，6-双-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-1-丁基-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯 并咪唑   298 1-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(1-乙基-吡咯烷-2-基乙氧基)-1H-苯并 咪唑   299 [3-(2-{2-苄氧基-4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]- 丙基}-二乙基-胺   300 {3-[2-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(4-氟-3-三氟甲基-苯 氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   301 {3-[2-[1-丁基-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(4-氟-3-三氟甲基- 苯氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   302 1-丁基-2-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并 咪唑   303 (2-{1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-(2-二甲基氨基-乙基硫烷基)-1H- 苯并咪唑-4-基硫烷基}-乙基)-二甲基-胺   304 1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(1-乙基-吡咯烷-3-基氧基)-1H-苯并咪 唑   305 {3-[2-[3-(3，4-双-苄氧基-苯基)-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   306 (3-{5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯 氧基}-丙基)-二乙基-胺   307 1-丁基-2-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-4，6-双-[2-(甲基-苯基-氨基)-乙氧基]-1H- 苯并咪唑   308 {3-[3-丁基-2-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-7-(吡啶-3-基氧基)-3H-苯并咪唑-5- 基氧基]-丙基}-二乙基-胺   309 {2-[1-丁基-2-[3-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-6-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-1H-苯并咪唑 -4-基氧基]-乙基}-二乙基-胺   310 {3-[3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基)-7-(吡啶-3-基甲氧基)-3H-苯并咪唑- 5-基氧基]-丙基]-二乙基-胺     311 2-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑并-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧 基]-苯酚     312 {3-[3-丁基-2-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-7-(3-二乙基氨基-丙氧基)-3H-苯并咪唑- 4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺     313 (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并 咪唑-4-基氧基)-丙基)-二乙基-胺     314 [3-(3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-异丙氧基-苯基}-3H-苯并咪唑-5-基氧 基)-丙基]-二乙基-胺     315 {2-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑并-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧 基]-苯氧基}-乙酸甲酯     316 (3-{2-[1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]- 苯氧基)-丙基)-二乙基-胺     317 (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪 唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     318 (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪 唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     319 (3-{3-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-3H-苯并 咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺     320 (2-{1-丁基-6-氟-2-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基硫烷基}-乙 基)-二甲基-胺     321 甲磺酸5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]- 苯基酯     322 5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-[6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯酚     323 {3-[1-丁基-6-(3-二乙基氮基-丙氧基)-2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-1H-苯并咪唑-4-基氧 基]-丙基}-二乙基-胺     324 1-丁基-2-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-1H-苯并咪唑     325 1-丁基-2-[3-(3，5-二氯-苯氧基)-苯基]-4，6-双-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑     326 [2-(1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑-4-基硫烷基)-乙 基]-二甲基-胺
实施例327
{3-[1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-(吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基)-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基]-二乙基-胺
将4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-[2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯甲醛(通 过通用方法D1和D2合成)(0.030g，0.080mM)和N-丁基-3，5-双(3-二甲 基氨基丙氧基)苯-1，2-二胺(0.035g，0.080mM)经受通用方法K。在脱除 乙醇之后，在硅胶上使用10％MeOH/DCM与0.1-0.4％Et3N精制残余 物，得到0.025g产物。
LC/MS(m/z)：776(M+H)+
实施例328 
1-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑
将2-丁基氨基-4，6-双(2-吡咯烷基-1-乙氧基)苯胺(通过通用方法 G1和G2和H合成)(78.4mg，0.2mmol)和2-吡咯烷-1-基-乙氧基-4-(4- 氟-3-三氟甲基)苯氧基苯甲醛(通过通用方法E合成)(19mg，0.22mmol) 的溶液经受通用方法K。由硅胶柱色谱使用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以提供实施例 328(62mg)。
MS m/z 768(M+H)+
实施例329
1-丁基-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑

将2-丁基氨基-4，6-双(2-吡咯烷基-1-乙氧基)苯胺(通过通用方法 G1和G2和H合成)(78.4mg，0.2mmol)和2-吡咯烷-1-基-乙氧基-4-(4- 氯-3-三氟甲基)苯氧基苯甲醛(通过通用方法E合成)(91mg，0.22mmol) 的乙醇(2mL)溶液经受通用方法K。由硅胶柱色谱使用在DCM中的 10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以 提供实施例329(62.5mg)。
MS m/z 784(M+H)+  
实施例330
(3-{2-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H- 苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺
将2-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲醛(通过通 用方法E合成)(858；2.2mmol)和2-(n-丁基氨基)-4-(N，N-二乙基氨基 丙氧基)-6-(N-吡咯烷乙氧基)苯胺(通过通用方法J3-J7合成)(816mg； 2mmol)的乙醇(5mL)溶液经受通用方法K。由硅胶柱色谱使用在DCM 中的10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产 物，以提供520mg实施例330(34％)。
MS m/z 776(M+H)+
实施例331
(3-{2-[1-丁基-4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺
在0℃下在8min内向搅拌的2-(4-氯苯基)乙醇 (20.0mL，148mmol)、TEA(31.0mL，222mmol)的无水DCM(100mL)溶液 中滴加MsCI(12.0mL，156mmol)，在相同的温度下搅拌2h。将获得的 黄色悬浮液采用DCM(200mL)稀释，用冷H2O和盐水洗涤，并干燥。 脱除溶剂得到甲磺酸酯(33.0g)。
遵循对于二取代苯甲醛所述的通用方法，将以上获得的甲磺酸酯 (23.6g，100mmol)、2，4-二羟基苯甲醛(16.6g，120mmol)和 KHCO3(12.0g，120mmol)的无水DMF(150mL)溶液在130℃下加热4h。 由快速色谱(采用在己烷中的10％EtOAc洗脱)精制粗产物，得到4-(4- 氯苯基)乙氧基水杨醛(12.5g)，白色固体。
将通用方法P2中的甲磺酰氯(2.90mL，37.5mmol)在0℃下滴加到 搅拌的3-二乙基氨基丙醇(5.75mL，38.8mmol)、TEA(7.0mL，50.0mmol) 的无水DCM(25mL)溶液中，将混合物在相同的温度下搅拌1h，在rt 下另外搅拌1h。在真空中脱除溶剂之后，将固体残余物与以上形成的 醛(7.0g，25.0mmol)、Cs2CO3(20.4g，62.5mmol)和无水DMSO(100mL)混 合，遵循对于二取代苯甲醛所述的通用方法将整个混合物在90℃下加 热6h，以获得油性2-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯 甲醛(11.0g，～100％yield)，它在静置时固化。
在rt下遵循通用方法G1向2，4，6-三氟硝基苯(5.31g，30mmol)、 TEA(8.37mL，60mmol)和DMF(50mL)的搅拌溶液中滴加n-丁基胺 (2.96mL，30mmol)的DMF(20mL)溶液，以获得粗2-丁基氨基-4，6-二氟 硝基苯(9.0g)。将此产物与3-二乙基氨基丙醇(11.1mL，75mmol)和无水 THF(150mL)混合，然后遵循通用方法G2加入粉状KOBut(8.5g，75mmol) 以提供粗2-丁基氨基-4，6-二(3二乙基氨基丙氧基)硝基苯(15.5g)。
遵循通用方法H，将溶于MeOH(90mL)中的以上形成的硝基化合 物(6.8g，15mmol)氢化，获得的2-丁基氨基-4，6-二(3二乙基氨基丙氧基) 苯胺直接用于以下的步骤。
遵循通用方法K，在乙醇(5mL)中，用以上形成的苯二胺(848mg； 2mmol)和2-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲醛 (858；2.2mmol)形成实施例331。由硅胶柱色谱使用在DCM中的 10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)精制粗产物，以提供400mg 实施例331。
MS m/z 792(M+H)+
实施例332
(3-{2-[1-丁基-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2- (4-氯-苯基)-乙氧基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺
将2-丁基氨基-4，6-二氟硝基苯(9.0g)与1-吡咯烷乙醇 (8.81mL，75mmol)和无水THF(150mL)混合，然后遵循对于同二取代苯 二胺所述的通用方法G1和G2加入粉状KOBut(8.5g，75mmol)，以提 供粗2-丁基氨基-4，6-二(吡咯烷乙氧基)硝基苯(13.5g)。
遵循通用方法H，将溶于MeOH(90mL)中的以上形成的硝基化合 物(6.3g，15mmol)氢化，获得的2-丁基氨基-4，6-二(吡咯烷乙氧基)苯胺 直接用于以下的步骤。
遵循通用方法K，在乙醇(5mL)中用以上形成的苯二胺(784mg； 2mmol)和2-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯甲醛 (858；2.2mmol)形成实施例332。由硅胶柱色谱使用在DCM中的 10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以 提供380mg实施例332。
MS m/z 760(M+H)+
实施例333
(3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2- (2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基- 胺
将2，4-二氟苯甲醛(2.13g，15.0mmol)的DMF(10ml)溶液滴加到预 冷却(0℃)2-吡咯烷并乙醇钠的DMF(50mL)溶液中，通过搅拌氢化钠 (600mg，15.0mmol，在矿物油中的60％)和N-(2-羟乙基)吡咯烷 (1.72g，15.0mmol)的混合物制备该预冷却(0℃)溶液。将获得的反应混 合物升温到rt，并另外搅拌3h。向相同的反应烧瓶中引入碳酸钾 (2.10g，15.0mmol)和3-氟-4-三氟甲基苯酚(2.7g，15.0mmol)，并如在2-烷 氧基-4-芳氧基苯甲醛的通用方法E中所述，将反应混合物在90℃下 加热。由硅胶柱色谱使用二氯甲烷和在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗 脱剂精制粗产物，以得到2-(2-吡咯烷乙氧基)-4-(3-氟-4-三氟甲基)苯 氧基苯甲醛(2g)，棕色油。
MS m/z 399(M+H)+
遵循通用方法K，用以上形成的醛(873mg；2.2mmol)和2-丁基氨 基-4，6-二(3-二乙基氨基丙氧基)苯胺(848；2.0mmol)形成实施例333。 由硅胶柱色谱使用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2- 1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以提供390mg实施例333。
MS m/z 800(M+H)+
实施例334
{3-[1-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 苯基]-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基 -胺
在0℃下将MsCI(1.4mL，18.0mmol)滴加到搅拌的吡咯烷乙醇 (1.90mL，16.0mmol)，TEA(2.8mL，20.0mmol)的无水DCM(20mL)溶液 中，将混合物在rt下搅拌1h。在真空中脱除溶剂之后，将固体残余物 与3，5-二氟-4-硝基苯酚(1.75g；10mmol)和K2CO3(5.5g；40mmol)遵循 通用方法F1混合。直接使用产物，2，6-二氟-4-(N-吡咯烷乙氧基)硝基 苯(1.5g)。
根据通用方法G1，向搅拌的以上获得的2，6-二氟-4-(N-吡咯烷乙 氧基)硝基苯(1.4g；5.1mmol)和三乙胺(1.4mL；10.0mmol)的DMF(10mL) 溶液中，加入n-丁基胺(505μL；5.1mmol)的DMF(3mL)溶液。粗产物， 2-(n-丁基氨基)-4-(N-吡咯烷乙氧基)-6-氟硝基苯(1.5g)不经任何精制用 于进一步的转化。
将3-二乙基氨基丙醇(652μL；4.4mmol)的无水THF(4.4mL)溶液 与粉状KOBut(493mg；4.4mmol)一起加入并在rt下搅拌5min。根据 通用方法G2，将此溶液滴加到搅拌的2-(n-丁基氨基)-4-(N-吡咯烷乙 氧基)-6-氟硝基苯(1.32g；4.0mmol)的无水THF(10mL)溶液中。直接使 用粗产物，2-(n-丁基氨基)-4-(N-吡咯烷乙氧基)-6-(N，N-二乙基氨基丙 氧基)硝基苯(1.5g)。
遵循通用方法H，将溶于MeOH(20mL)的以上形成的硝基化合物 (1.31g，4mmol)氢化。获得的产物(1.15g)，直接用于以下的步骤。
遵循通用方法K，在乙醇(5mL)中用以上形成的苯二胺(816mg； 2mmol)和2-(2-吡咯烷乙氧基)-4-(3-氟-4-三氟甲基)苯氧基苯甲醛 (873mg；2.2mmol)形成实施例334。由硅胶柱色谱使用在DCM中的 10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以 提供375mg实施例334。
MS m/z 784(M+H)+
实施例335
{3-[2-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H- 苯并咪唑-2-基]-5-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺
将在DMF(10ml)中的2，4-二氟苯甲醛(2.13g，15.0mmol)溶液滴加 到3-二乙基氨基丙醇钠在DMF(50mL)中的预冷却(0℃)溶液中，通过 混合氢化钠(600mg，15.0mmol，60％的矿物油溶液)和3-二乙基氨基丙醇 (1.97g，15.0mmol)的混合物制备该预冷却(0℃)溶液。将获得的反应混 合物升温到rt并另外搅拌3h。向相同的反应烧瓶中引入碳酸钾 (2.10g，15.0mmol)和3-氟-4-三氟甲基苯酚(2.7g，15.0mmol)，如描述的通 用方法E一样，在90℃下加热反应混合物。由硅胶柱色谱使用二氯甲 烷和在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂精制粗产物，以得到2-(3-二 乙基氨基丙氧基)-4-(3-氟-4-三氟甲基)苯氧基苯甲醛(2.2g)。
将甲磺酰氯(通用方法P2)(1.55mL，20.0mmol)在0℃下滴加到搅拌 的3-二乙基氨基丙醇(2.70mL，18.0mmol)、TEA(2.8mL，20.0mmol)的无 水DCM(30mL)溶液中，将混合物在rt下搅拌1h。在真空中脱除溶剂 之后，将固体残余物与3，5-二氟-4-硝基苯酚(2.65g；15mmol)和 K2CO3(6.9g；50mmol)根据通用方法F1混合。粗产物，2，6-二氟-4-(3- 二乙基氨基丙氧基)硝基苯(3.9g)用于进一步的转化。
向以上获得的2，6-二氟-4-(3-二乙基氨基丙氧基)硝基苯(1.9g； 6.6mmol)和三乙胺(1.4mL；10.0mmol)在DMF(12mL)中的搅拌溶液中， 在rt下在15min内滴加n-丁基胺(656μL；6.6mmol)的DMF(4mL)溶液， 剩余步骤如在通用方法中所述。粗产物，2-(n-丁基氨基)-4-(3-二乙基 氨基丙氧基)-6-氟硝基苯(2.0g)不经任何精制用于进一步的转化。
将3-二乙基氨基丙醇(516mL；4.4mmol)的无水THF(4.4mL)溶液  与粉状KOBut(493mg；4.4mmol)一起加入，并在室温下搅拌5min。在 0℃和N2流下，将此溶液滴加到2-(n-丁基氨基)-4-(3-二乙基氨基丙氧 基)-6-氟硝基苯(1.37g；4.0mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中。 将反应混合物在0℃下保持1h，在该时间反应完全，其余部分如在通 用方法中所述。粗产物，2-(n-丁基氨基)-4-(3-二乙基氨基丙氧基)-6-(N- 吡咯烷乙氧基)硝基苯(1.6g)不经任何精制即用于进一步的转化。
遵循通用方法将溶于MeOH(20mL)的以上形成的硝基化合物 (1.31g，4mmol)氢化，获得的2-(n-丁基氨基)-4-(N-吡咯烷乙氧基)-6- (N，N-二乙基氨基丙氧基)苯胺(1.15g)不经进一步的精制直接用于下一 步骤的反应。
在乙醇(5mL)中遵循通用方法，用以上形成的苯二胺(816mg； 2mmol)和2-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-(3-氟-4-三氟甲基)苯氧基苯甲醛 (910mg；2.2mmol)形成实施例335。由硅胶柱色谱使用在DCM中的 10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以 提供380mg实施例335。
MS m/z 800(M+H)+
实施例336
{3-[2-[1-丁基-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(4- 氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺
将在DMF(10ml)中的2，4-二氟苯甲醛(2.13g，15.0mmol)溶液滴加 到3-二甲基氨基丙醇钠在DMF(50mL)中的预冷却(0℃)溶液中，该预 冷却(0℃)溶液是通过混合氢化钠(600mg，15.0mmol，60％的矿物油溶液) 和3-二甲基氨基丙醇(1.55g，15.0mmol)的混合物制备的。将获得的反应 混合物升温到rt并另外搅拌3h。向相同的反应烧瓶中引入碳酸钾 (2.10g，15.0mmol)和3-氟-4-三氟甲基苯酚(2.7g，15.0mmol)，并如在2-烷 氧基-4-芳氧基苯甲醛的通用方法E中所述，将反应混合物在90℃下 加热。由硅胶柱色谱使用二氯甲烷和在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗 脱剂精制粗产物，以得到2-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-(3-氟-4-三氟甲基) 苯氧基苯甲醛(2.0g)。
在乙醇(5mL)中遵循通用方法K，用以上形成的醛(823mg；2.2mmol) 和2-丁基氨基-4，6-二(吡咯烷乙氧基)苯胺(784；2.0mmol)形成实施例 336。由硅胶柱色谱使用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量的三乙胺 (0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以提供380mg实施例336。
MS m/z 784(M+H)+
实施例337
{3-[3-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯 基]-7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基- 胺
将在DMF(10ml)中的2，4-二氟苯甲醛(2.13g，15.0mmol)溶液滴加 到3-二甲基氨基丙醇钠在DMF(50mL)中的预冷却(0℃)溶液中，通过 混合氢化钠(600mg，15.0mmol，60％的矿物油溶液)和3-二甲基氨基丙醇 (1.55g，15.0mmol)的混合物制备该预冷却(0℃)溶液。将获得的反应混 合物升温到rt并另外搅拌3h。向相同的反应烧瓶中引入碳酸钾 (2.10g，15.0mmol)和3-氟-4-三氟甲基苯酚(2.7g，15.0mmol)，并如在2-烷 氧基-4-芳氧基苯甲醛的通用方法E中所述，将反应混合物在90℃下 加热。由硅胶柱色谱使用二氯甲烷和在二氯甲烷中的5％甲醇作为洗 脱剂精制粗产物，以得到2-(3-二甲基氨基丙氧基)-4-(3-氟-4-三氟甲基) 苯氧基苯甲醛(2.0g)。
在乙醇(5mL)中遵循通用方法K，采用以上形成的醛(823mg； 2.2mmol)和2-丁基氨基-4，6-二(吡咯烷乙氧基)苯胺(784；2.0mmol)形成 实施例337。由硅胶柱色谱使用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量 的三乙胺(0.2-1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以提供380mg实施例 337。
MS m/z 759(M+H)+
实施例338
(3-{2-[1-丁基-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H- 苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺
遵循通用方法K，将2-(3-二乙基氨基丙氧基)-4-[2-(4-氯苯基)乙 氧基]苯甲醛(858；2.2mmol)和2-(n-丁基氨基)-4-(N-吡咯烷乙氧基)-6- (N，N-二乙基氨基丙氧基)苯胺(816mg；2mmol)缩合以形成苯并咪唑。 由硅胶柱色谱使用在DCM中的10％MeOH与逐渐增量的三乙胺(0.2- 1.0％)作为洗脱剂精制粗产物，以提供390mg实施例338。
MS m/z 776(M+H)+
根据用于实施例327-338的方法合成如下实施例；   实施   例                                   名称   339 {3-[1-丁基-2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨 基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   340 {3-[2-[2，4-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-1H-苯并 咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   341 {3-[1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨 基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基]-苯基}-二乙基-胺   342 {3-[2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基- 丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   343 1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡 咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   344 {3-[1-丁基-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(3-二 乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   345 (3-{6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙 氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   346 {3-[2-[1-丁基-4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2- 基]-5-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   347 {3-[3-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-7-(2-吡 咯烷-1-基-乙氧基)-3H-苯并咪唑-5-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   348 {3-[1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   349 {3-[2-[1-丁基-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(4-氟-3-三氟甲 基-苯氧基)-苯基]-丙基}-二乙基-胺   350 {3-[1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-二乙基氨基甲基-苯基}-6-(3-二乙基氨基 -丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   351 {3-[2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧 基)-1H-苯并咪唑-4-基]-丙基}-二乙基-胺   352 3-(7-丁氧基-3-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-环戊基甲氧基-苯基}-3H-苯并 咪唑-5-基氧基)-丙-1-醇   353 3-(7-丁氧基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-环戊基甲氧基-苯基}-3H-苯并咪唑-5- 基氧基)-丙-1-醇   354 (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(吡啶-2-基 甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   355 {3-[2-[1-丁基-4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(4-氟-3-三氟甲 基-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-二乙基-胺   356 2-(3，5-双-苄氧基-苯基)-1-丁基-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   357 {3-[2-[1-丁基-4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-(4-氟-3-三氟甲 基-苯氧基)-苯基]-丙基}-二乙基-胺   358 1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-唑-1-基-乙氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷- 1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   359 {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基}-6-(3-二乙基氨基- 丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   360 {3-[1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶-3-基甲氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨 基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   361 (3-{3-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-7-异丙氧 基-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   362 {3-[1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨 基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   363 {3-[2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧 基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   364 1-丁基-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯 烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   365 2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，7-双-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   366 {3-[1-丁基-2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)- 1H-苯并咪唑-4-基氧基-4-丙基}-二乙基-胺   367 {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-甲氧基-苯基}-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯 并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   368 (3-{1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-6-异丙氧 基-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   369 {3-[1-丁基-2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基 -丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   370 1-丁基-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-2-环戊基甲氧基-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   371 (2-{1-丁基-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷- 1-基-乙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-乙基)-二甲基-胺   372 2-[1-丁基-4，6-双-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧 基]-苯酚   373 1-丁基-2-[4-(4-氯-3-甲基-苯氧基)-2-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1- 基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   374 2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-2-环戊基甲氧基-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-1H-苯并咪唑   375 2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-4，6-双-(2-吡咯烷- 1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑   376 {3-[2-(3，5-双-苄氧基-苯基)-1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧 基]-丙基}-二乙基-胺   377 (3-{1-丁基-6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   378 {3-[2-{1-丁基-4-(4-氯-苄氧基)-6-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]-5-[2- ((4-氯-苯基)-乙氧基]-苯氧基}-丙基)-二乙基-胺   379 {3-[2-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(3-二乙基氨基-丙氧基)-6-(3-二乙基氨基-丙氧 基)-3H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   380 {3-[2-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧 基)-1H-苯并咪唑-二乙基-胺   381 {3-[1-丁基-2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-2-环戊基甲氧基-苯基]-6-(3-二乙基氨 基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   382 {3-[2-[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-2-环戊基甲氧基-苯基]-6-(3-二乙基氨基-丙氧 基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基)-二乙基-胺   383 (3-{1-丁基-6-(4-叔丁基-苯氧基)-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(3-二乙基氨基-丙 氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基)-丙基)-二乙基-胺   384 2-{2，4-双-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-1-丁基-4，6-双-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)- 1H-苯并咪唑   385 (2-{1-丁基-6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基)-苯基]-1H-苯并咪唑-4-基氧基}-乙基)-二甲基-胺   386 {3-[2-[4-(3，5-双-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-丁基-6-(3-二 乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   387 {3-[1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-6-(3-二乙 基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   388 (3-{2-(1-丁基-4，6-二异丙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯氧 基}-丙基)-二乙基-胺   389 {3-[1-丁基-2-3-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-二乙基氨基甲基-苯基}-6-(3-二乙基氨基- 丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺   390 (3-{1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-2-[4-氟-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H- 苯并咪唑-4-基氧基}-丙基)-二乙基-胺   391 (2-{1-丁基-6-氟-2-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]- 1H-苯并咪唑-4-基硫烷基}-乙基)-基硫烷基)-乙基)-二甲基-胺   392 {3-[1-丁基-2-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-3-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-6-(3-二乙 基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-4-基氧基]-丙基}-二乙基-胺
实施例393
(4-苄氧基-苄基)-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑-2-基 甲基]-己基-胺

向在DCM(20mL)中的2-丁基氨基-4-(3-二乙基氨基丙氧基)苯胺 (3.44g；11.7mmol)和BOC-甘氨酸(2.46g，14.1mmol)中加入 DCC(2.90g，14.1mmol)，并将反应混合物搅拌4h。通过过滤除去固体， 浓缩滤液以提供所需的产物。粗产物不经任何精制用于进一步的转 化。
向在二噁烷(7.5mL)中的以上获得的产物(11.7mmol)中加入乙酸 (2.5mL)，并将反应混合物在80℃下加热直到反应完全。加入饱和碳 酸氢钠，将混合物采用EtOAc萃取。将结合的有机层采用水和盐水洗 涤，通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，提供所需的1-丁基-2-boc- 氨基甲基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑。将获得的产物根据 通用方法H在二噁烷中采用4N HCI处理，得到1-丁基-2-氨基甲基-6- (3-二乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑盐酸盐。
向在DCM(8mL)中的1-丁基-2-氨基甲基-6-(3-二乙基氨基丙氧 基)-1-H-苯并咪唑(1.0mmol)中加入Et3N(3.0mmol)和4-苯甲酰氧基苯甲 醛(1.0mmol)并将混合物搅拌4h，然后加入NaBH(OAc)3(4.0mmol)，并 另外搅拌4h，之后加入碳酸氢钠，将混合物采用EtOAc萃取。将结 合的有机层采用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。由胶柱色谱使用DCM 与逐渐增量的MeOH(1％-10％)作为洗脱剂精制粗产物，以提供1-丁基 -2-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑。
向在DCM(2mL)中的1-丁基-2-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲基-6-(3-二 乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑(16mg，0.03mmol)中加入己醛 (8.3mg，0.083mmol)，将混合物搅拌10min，然后加入 NaBH(OAc)3(32mg，0.15mmol)，搅拌3h，之后加入碳酸氢钠，将混合 物采用EtOAc(3×10mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，通过硫 酸钠干燥。由硅胶柱色谱使用DCM与逐渐增量的MeOH(1％-5％)作为 洗脱剂精制粗产物，以提供14mg实施例393。
MS m/z 613[M+H]+
实施例394
(4-苄氧基-苄基)-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑-2-基 甲基]异丁基-胺

向在DCM(2mL)中的1-丁基-2-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲基-6-(3-二 乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑(16mg，0.03mmol)中加入异丁醛 (8.6mg，0.10mmol)和将混合物搅拌10min，然后加入 NaBH(OAc)3(32mg，0.15mmol)，并搅拌3h，之后加入碳酸氢钠，将混 合物采用EtOAc(3×10mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，通过 硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱使用DCM与逐渐增量的MeOH(1％-5％)作 为洗脱剂精制粗产物，以提供12mg实施例394。
MS m/z 585[M+H]+
实施例395
[3-(2-[(4-苄氧基-苄基)-环戊基甲基-氨基]-甲基)-3-丁基-3-H-苯并咪唑- 5-基氧基]-丙基]-二乙基胺

向在DCM(2mL)中的1-丁基-2-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲基-6-(3-二 乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑(16mg，0.03mmol)中加入环戊基醛 (11mg，0.10mmol)，并将混合物搅拌10min，然后加入 NaBH(OAc)3(32mg，0.15mmol)，搅拌3h，之后加入碳酸氢钠，并将混 合物采用EtOAc(3×10mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，通过 硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱使用DCM与逐渐增量的MeOH(1％-5％)作 为洗脱剂精制粗产物，以提供8.0mg实施例395。
MS m/z 611[M+H]+
实施例396 
N-(4-苄氧基-苄基)-N-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑- 2-基甲基]苯甲酰胺

向在DCM(3mL)中的1-丁基-2-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲基-6-(3-二 乙基氨基丙氧基)-1-H-苯并咪唑(32mg，0.06mmol)中加入苯甲酰氯 (34mg，0.24mmol)，TEA(24mg，0.24mmol)，DMAP(催化量)并将混合物搅 拌12h，然后加入碳酸氢钠，将混合物采用EtOAc(3×10mL)萃取。将 结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。由硅胶柱色谱使用 DCM与逐渐增量的MeOH(0-1％)作为洗脱剂精制粗产物，以提供30mg 实施例396。
MS m/z 633[M+H]+
实施例397
(3-{3-丁基-2-[(二苄基氨基)-甲基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙 基-胺

向在DCM(2mL)中的1-丁基-2-氨基甲基-6-(3-二乙基氨基丙氧 基)-1-H-苯并咪唑(15mg，0.034mmol)中加入Et3N(0.10mmol)和苯甲醛 (180mg，0.17mmol)，将混合物搅拌10min，然后加入 NaBH(OAc)3(72mg，0.34mmol)并搅拌3h，之后加入碳酸氢钠，将混合 物采用EtOAc萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干 燥。由硅胶柱色谱使用DCM与逐渐增量的MeOH(1％-2％)作为洗脱剂 精制粗产物，以提供10mg实施例397。
MS m/z 513[M+H]+
根据用于实施例393-397的方法合成如下实施例；   实施   例                                  名称   398 (3-{2-[(4-苄氧基-苄基氨基)-甲基]-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-丙基)-二乙基- 胺   399 N-(4-苄氧基-苄基)-N-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]- 甲磺酰胺   400 N-(4-苄氧基-苄基)-N-[1-丁基-6-(3-二乙基氨基-丙氧基)-1H-并咪唑-2-基甲基]-乙 酰胺   401 {3-[3-丁基-2-({4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苄基氨基}-甲基)-3H-苯并咪唑-5-基氧 基)-丙基]-二乙基-胺   402 [3-(2-{[双-(4-苄氧基-苄基)-氨基]-甲基}-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]-二 乙基-胺   403 [3-(2-{[苄基-(4-苄氧基-苄基)-氨基]-甲基}-3-丁基-3H-苯并咪唑-5-基氧基)-丙基]- 二乙基-胺
实施例404
{3-[4-(2-丁基-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯氧基]- 丙基}-二乙基-胺
在0℃下和在氮气流下，根据通用方法L1，向4-氟硝基苯(2.0mmol) 在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中加入在1M的二乙基氨基丙醇钾THF 溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，使其升温到rt直到TLC或HPLC 表明反应完全。然后对反应混合物用冷H2O处理，用EtOAc萃取。 将结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶 剂，提供所需的4-烷氧基硝基苯。
根据通用方法H，将以上获得的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10mL)中，并在10％Pd/C(10mg)存在下氢 化。然后过滤反应混合物以除去催化剂。在真空中除去溶剂以提供所 需的4-烷氧基苯胺，它不进行进一步的精制而直接用于进一步的转 化。
在rt下向4’-羟基苯乙酮(2.2mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液 中，加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，将甲磺酸4-氯苯 乙酯(2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃直到完全。在冷却 到rt之后，将反应混合物采用冷水(20mL)猝灭，产物分离在 EtOAc(2×20ml)中。将结合的有机层采用饱和碳酸氢钠(2×10mL)、水 (2×10mL)和盐水(15ml)洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，在真空中除去 溶剂以提供所需的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。
在0℃下，根据通用方法R1，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧 基]苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入吡咯烷酮氢三 溴化物(1.2当量.，2.2mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h 并使其升温到rt直到TLC或HPLC表明反应完全。然后在真空中除 去溶剂，残余物采用饱和碳酸氢钠处理。将水层倾入EtOAc(20ml)中， 并把产物分离在EtOAc(2×20ml)中。将结合的有机层采用饱和碳酸氢 钠(2×10mL)和盐水(15ml)洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，在真空中 除去溶剂以提供所需的产物。由色谱(硅胶)精制粗2-溴-1-{4-[3-(二乙 基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量.，2mmol)的DMF(5mL)溶液中，加入无水DIEA(3当 量.6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基} 乙烷酮(1.6mmol)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直到TLC或HPLC 表明反应完全。然后将反应混合物采用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠干燥。在真空中蒸 发溶剂得到所需的产物。粗烷基化苯胺用于进一步的转化。
在0℃下，根据通用方法R3，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯-苯基)- 乙氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-乙烷酮(1.6mmol) 的无水DCM(5mL)溶液中，加入TEA(3当量.,4.8mmol)，随后缓慢加 入戊酰氯(2当量.，3.2mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h， 并允许其升温到rt直到TLC或HPLC表明反应完全。将反应混合物 采用冷水稀释，产物分离在DCM中。在真空中除去溶剂，粗酰胺用 于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4mL)溶液 中加入乙酸铵(过量，～20当量.)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然 后将反应混合物冷却到rt并用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用 EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，它由硅胶柱色谱精制(产 量：270mg)。
MS m/z 561(M+H)+：
1H NMR：δ7.85(s，1H)，7.71(d，2H)，7.56(d，2H)，7.32(m，4H)，7.24(d，2H)，7.06(d，2H)， 4.25(t，2H)，3.43(t，2H)，3.35(m，6H)，3.12(t，2H)，2.97(t，2H)，2.31(m，2H)，1.65(m，2H)， 1.41(t，6H)，1.37(m，2H)，0.85(t，3H)ppm.
实施例405
{3-[4-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪唑-1-基)-苯氧 基]-丙基}-二乙基-胺
在0℃下和在氮气流下，根据通用方法L1，向4-氟硝基苯(2.0mmol) 在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，加入1M的二乙基氨基丙醇钾 (2.2mmol)的THF溶液。将反应混合物在0℃下搅拌直到TLC或HPLC 表明反应完全。然后将反应混合采用冷H2O(15mL)处理，采用 EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸钠 干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的4-烷氧基硝基苯。粗产物不经 任何精制直接用于进一步的转化，或在使用硅胶柱色谱的精制之后用 于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上获得的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10mL)，并在10％Pd/C(10mg)存在下氢化 直到由TLC或HPLC表明反应完全。然后过滤反应混合物以除去催化 剂。在真空中除去溶剂以提供所需的4-烷氧基苯胺，它不经没有进一 步的精制直接用于进一步的转化。
根据通用方法Q1，在rt下向4′-羟基苯乙酮(1.2mmol)在DMF(10mL) 中的搅拌溶液中，加入固体碳酸钾(3.0mmol)。将甲磺酸4-氯苯乙酯 (1.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃直到TLC或HPLC表明 反应完全。在冷却到rt之后，通过在真空中除去溶剂和采用饱和碳酸 氢钠处理残余物而猝灭反应混合物。将水层倾入EtOAc(20ml)中，并 用H2O(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。将有机层通过硫酸镁干燥，在真 空中除去溶剂以提供所需的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。 粗烷基化的苯乙酮不经任何精制或在使用硅胶柱色谱精制之后用于进 一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下向1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙 烷酮(2mmol)在无水MeOH(5mL)中的搅拌溶液中，加入吡咯烷酮氢三 溴化物(1.2当量)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h和允许升温 到rt直到TLC或HPLC表明反应完全。然后在真空中除去溶剂，粗2- 溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.2 当量，2mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入DIEA(3当量 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直到完全，如由TLC或HPLC 指示。然后反应混合物采用冷H2O稀释，产物分离在EtOAc中。将 结合的有机层采用盐水洗涤并通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂， 得到所需的产物。粗烷基化苯胺由色谱(硅胶)精制。从2-4％MeOH/DCM 获得纯产物。
根据通用方法R3，在0℃下向上述1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]- 苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基氨基]-乙烷酮(2mmol)在无水 DCM(5mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(3当量，6mmol)，随后缓慢加 入异戊酰氯(3当量，6mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h 和允许升温到rt直到完全，如由TLC或HPLC指示。在真空中除去 溶剂，粗酰胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(2mmol)的乙酸(2mL)溶液 中，加入乙酸铵(过量，～20当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。 然后将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用 EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，该产物由柱色谱(硅胶)精制。 从4-6％MeOH/DCM获得纯产物(产量：390mg)。
MS m/z 560(M+H)+
1H NMR：δ7.86(s，1H)，7.65(d，2H)，7.59(d，2H)，7.31(m，4H)，7.23(d，2H)，7.1 3(d，2H)， 4.51(m，2H)，3.42(t，2H)，3.31(m，6H)，3.05(t，2H)，2.87(t，2H)，2.31(m，2H)，1.95(m，1H)， 1.49(t，6H)，0.86(d，6H)ppm.
实施例406
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]- 二乙基-胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mol，1当量)溶于DCM(25mL)中，加入 TEA(40mol，2当量)，将混合物冷却到0℃。向此混合物中，在搅拌下 缓慢加入甲磺酰氯(30mol，1.5当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌一 小时和在rt下另外搅拌一小时(直到由HPLC表明反应完全)。除去溶 剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将产物采用EtOAc(3x)萃取，并采用 碳酸氢钠和水洗涤。在真空中除去溶剂。
将来自先前步骤的甲磺酸酯(20mol，1当量)溶于无水DMF(25mL) 中，加入4-羟基苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mol，3当量)。将混 合物在回流下在85℃下加热18h(直到由HPLC表明反应完全)，随后 将它冷却到rt。把饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中，然后将该混 合物转移到分液漏斗中。产物1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷 酮采用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。在真空中除去溶剂，由 快速色谱精制产物(通过增加梯度高至在DCM中有10％的MeOH而进 行)。
根据通用方法R1，在0℃下向1-{4-[3-(二乙基)氨基)丙氧基]苯基} 乙烷酮(5mmol)在无水MeOH(10mL)中的搅拌溶液中，加入吡咯烷酮 氢三溴化物(6mmol，1.2当量)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h， 允许其升温到rt直到TLC或HPLC表明反应完全。然后在真空中除 去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一 步的转化。
根据通用方法R2，向4-氯苯氧基苯胺(1当量，5mmol)的无水 DMF(10mL)溶液中，加入DIEA(3当量15mmol)，随后加入上述2-溴- 1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(5mmol)。将反应混合物在氮 气下在rt下搅拌1h直到TLC或HPLC表明反应完全。然后将反应混 合物采用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用盐水 洗涤和通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的产物。粗的 烷基化苯胺由色谱(硅胶)精制。从2-4％MeOH/DCM获得纯产物。
在0℃下向2-[4-(4-氯苯氧基)-苯基氨基]-1-[4-(3-二乙基氨基-丙氧 基)-苯基]-乙烷酮(2mmol)在无水DCM(8mL)中的搅拌溶液中，加入 TEA(3当量，6mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当量，6mmol)。根据通用 方法R3，将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h，允许其升温到rt 直到TLC或HPLC表明反应完全。在真空中除去溶剂，粗酰胺直接用 于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(2mmol)的乙酸(8mL)溶液 中，加入乙酸铵(20当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。然后将 反应混合物冷却到rt，并用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用 EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，它由采用4-6％MeOH/DCM 洗脱的硅胶柱色谱精制(产量424mg)。
MS m/z 532(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.34(d，2H)，7.28(d，2H)，7.14(s，1H)，7.07(d，2H)，7.01 (d，2H，)，6.89(d，2H)4.04(t，2H)，2.64-2.78(m，8H)，1.99(m，2H)，1.64(m，2H)，1.30(m， 2H)，1.09(t，6H)，0.83(t，3H)ppm.
实施例407
1-[4-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-丁基]-哌嗪
在rt下向4-苄氧基苯乙酮(7.0mmol)在无水DCM(30.0mL)和 MeOH(5.0mL)中的搅拌溶液中，加入溴化过溴化吡啶鎓(1.1当量.)。 将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直到TLC表明反应完全。将混合 物采用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，并通 过硫酸镁干燥。然后在真空中除去溶剂以得到固体。α-溴苯乙酮不经 进一步的精制即用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯胺(1.64mmol) 在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中，加入DIEA(3当量)，随后缓慢 加入上述α-溴苯乙酮(2当量)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直 到完全，如由TLC或HPLC指示。然后将反应混合物采用冷H2O稀 释，产物分离在Et2O中。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸钠 干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的产物。由色谱在硅胶上(采用5- 20％EtOAc/己烷洗脱)精制粗烷基化苯胺。
在0℃下，向上述烷基化苯胺(1.0mmol)在无水THF(20mL)中的搅 拌溶液中，加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当 量，3.0mmol)。根据通用方法R3，将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌 1h，允许其升温到环境温度直到TLC和HPLC表明反应完全。在真空 中除去溶剂，粗酰胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向上述酰胺(1.0mmol)在乙酸(2mL)中的搅拌溶 液中，加入乙酸铵(过量，～20当量.)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。 然后将反应混合物冷却，并用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用 EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，它由柱色谱在硅胶上精制(采 用5-15％EtOAc/己烷洗脱)。
MS：m/z 562(M+H)+
根据通用方法H，将来自以上的苄基咪唑溶于MeOH(20mL)中， 加入Pd/C(100mg)，并使用气球使均匀混合物在氮气下搅拌过夜。通 过过滤除去催化剂。在真空中除去溶剂，粗酚直接使用。
(MS：m/z472(M+H)+)。
向以上获得的酚(0.16mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中， 分部分加入固体氢化钠(在油中的60％分散体；1.0mmol)。在加入之后， 把甲磺酸4-溴丁酯(0.2mmol)(先前所述制备)的无水THF(2mL)溶液加 入到反应混合物中。然后允许反应在rt下进行。在反应完成时，加入 哌嗪(5.0当量)。将混合物搅拌过夜。将Et2O(30mL)加入到反应混合物 中，随后加入H2O(10mL)。有机层采用H2O(2×15mL)和盐水洗涤，并 通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。由硅胶柱色谱精制产物(采用5- 10％MeOH/DCM洗脱)(产量54.0mg)。
MS m/z 612(M+H)+
实施例408
4-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧 基)-1-甲基-哌啶
根据通用方法R1，在rt下向4-苄氧基苯乙酮(7.0mmol)在无水 DCM(30.0mL)和MeOH(5.0mL)的搅拌溶液中，加入溴化过溴化吡啶鎓 (1.1当量.)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直到TLC表明反应完 全。混合物采用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(2×50ml)、盐水(30mL) 洗涤并通过硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂以得到白色固体。α-溴苯 乙酮不经进一步的精制而用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯胺(1.64mmol) 在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中，加入DIEA(3当量)，随后缓慢 加入上述α-溴苯乙酮(2当量)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直 到完全，如由TLC或HPLC指示。然后将反应混合物采用冷H2O稀 释，产物分离在Et2O中。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸钠 干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的产物。粗烷基化苯胺由硅胶色 谱精制(采用5-20％EtOAc/己烷洗脱)。
根据通用方法R3，在0℃下向上述烷基化苯胺(1.0mmol)在无水 THF(20mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加 入戊酰氯(3当量，3.0mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h 和允许升温到rt直到反应完全。在真空中除去溶剂，粗酰胺直接用于 进一步的转化。
根据通用方法R4，向上述酰胺(1.0mmol)在乙酸(2mL)中的搅拌溶 液中，加入乙酸铵(过量，～20当量.)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。 然后将反应混合物冷却并采用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用 EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，它由硅胶柱色谱精制(用5- 15％EtOAc/己烷洗脱)。
MS：m/z562(M+H)+
根据通用方法T2，将以上产物溶于MeOH(20mL)中，并加入 Pd/C(100mg)，使用气球使均匀混合物在氮气气氛下搅拌过夜。通过 过滤除去Pd/C。在真空中除去溶剂，粗4-(1-4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧 基]苯基}-2-丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚直接使用
(MS：m/z472(M+H)+)。
根据通用方法T3，将搅拌的4-(1-4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]苯 基}-2-丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0mL)溶液用分 步加入的固体氢化钠(在油中的60％分散体；1.0mmol)处理。然后将1- 甲基哌啶-4-醇的甲磺酸酯(1.5-2.0当量)加入到反应混合物中，将该反 应混合物加热到90℃下过夜。在冷却混合物到rt之后，将Et2O(30mL) 加入到反应混合物中，随后加入H2O(10mL)。将有机层采用 H2O(2×15mL)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂。用 5-10％MeOH/DCM获得纯咪唑(收率：14mg)。
MS m/z值(M+H)+：569
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.14(s，1H)，7.08(d，2H)，6.92(d，2H)， 4.4(bs，1H)，1.0 3.05(m，17H)ppm.
实施例409
1-[5-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-戊基]-哌嗪
在rt下向4-苄氧基苯乙酮(7.0mmol)在无水DCM(30.0mL)和 MeOH(5.0mL)中的搅拌溶液中，加入溴化过溴化吡啶鎓(1.1当量.)。 将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直到TLC表明反应完全。将混合 物采用EtOAc(100mL)稀释，并采用H2O(2×50ml)，盐水(30mL)洗涤， 通过硫酸镁干燥。然后在真空中除去溶剂以得到固体。α-溴苯乙酮不 经进一步的精制而用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯胺(1.64mmol) 在无水DMF(30mL)中的搅拌溶液中，加入DIEA(3当量)，随后缓慢 加入上述α-溴苯乙酮(2当量)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直 到完全，如由TLC或HPLC指示。然后将反应混合物采用冷H2O稀 释，产物分离在Et2O中。将结合的有机层采用盐水洗涤，并通过硫酸 钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的产物。粗烷基化苯胺由色谱(硅 胶)精制。从5-20％EtOAc/己烷获得纯产物。
根据通用方法R3，在0℃下向上述烷基化苯胺(1.0mmol)在无水 THF(20mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加 入戊酰氯(3当量，3.0mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h 和允许升温到环境温度直到TLC和HPLC表明反应完全。在真空中除 去溶剂，粗酰胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向上述酰胺(1.0mmol)在乙酸(2mL)中的搅拌溶 液中，加入乙酸铵(过量，～20当量.)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。 然后将反应混合物冷却，并用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用 EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，由柱色谱(硅胶)精制该产物。 从5-15％EtOAc/己烷获得纯产物。
MS：m/z562(M+H)+)
根据通用方法H，将以上产物溶于MeOH(20mL)中，加入 Pd/C(100mg)，并使用气球使均匀混合物在氮气下搅拌过夜。通过过 滤除去Pd/C。在真空中除去溶剂，粗酚(MS：m/z 472(M+H)+)用于进一 步的转化。
向以上获得的咪唑(0.16mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液 中，分部分加入固体氢化钠(在油中的60％分散体；1.0mmol)。在加入 之后，将甲磺酸5-溴戊酯(0.2mmol)的无水THF(2mL)溶液加入到反应 混合物中。然后允许反应在rt下进行。在反应完成时，加入哌嗪 (100mg)。将混合物搅拌过夜。将Et2O(30mL)加入到反应混合物中， 随后加入H2O(10mL)。有机层采用H2O(2×15mL)和盐水洗涤，通过硫 酸钠干燥。在真空中除去溶剂。在硅胶色谱后获得纯产物(采用5- 10％MeOH/DCM洗脱)(收率：36.0mg)。
MS m/z 626(M+H)+：
实施例410
{3-[4-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯氧基]-丙基}-二 乙基-胺
根据通用方法L1，在0℃下和在氮气流下向4-氟硝基苯(2.0mmol) 在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，加入1M的二乙基氨基丙醇钾 (2.2mmol)的THF溶液。将反应混合物在0℃下搅拌直到TLC或HPLC 表明反应完全。然后将反应混合物用冷H2O(15mL)处理，用 EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸钠干 燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的4-烷氧基硝基苯。粗产物不经任 何精制直接用于进一步的转化，或在使用硅胶柱色谱的精制之后用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上获得的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10mL)中，并在10％Pd/C(10mg)存在下氢 化直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后过滤反应混合物以除去催 化剂。在真空中除去溶剂以提供所需的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧 基)丙基]胺，它不经进一步的精制而直接用于进一步的转化。
根据通用方法Q1，在rt下向4′-羟基苯乙酮(1.2mmol)在DMF(10mL) 中的搅拌溶液中，加入固体碳酸钾(3.0mmol)。将甲磺酸4-氯苯乙酯 (1.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃下直到完全，如由TLC 或HPLC指示。在冷却到rt之后，通过在真空中除去溶剂和采用饱和 碳酸氢钠处理残余物而猝灭反应混合物。将水层倾入EtOAc(20ml)中， 并用H2O(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，在真 空中除去溶剂以提供所需的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。 粗烷基化苯乙酮用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下向1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙 烷酮(2mmol)在无水MeOH(5mL)中搅拌溶液中，加入吡咯烷酮氢三溴 化物(1.2当量)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h和允许升温到 rt直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后在真空中除去溶剂，粗2- 溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.2 当量，2mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入DIEA(3当量 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌1h和允许升温到 rt直到完全，如由TLC或HPLC指示。反应混合物用H2O稀释，产 物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸钠干 燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的产物。粗烷基化苯胺由色谱(硅胶) 精制。从2-4％MeOH/DCM获得纯产物。
将以上获得的1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基 氨基-丙氧基)-苯基氨基]-乙烷酮(1mmol)溶于甲酸(2mL)中并用甲酸铵 (20mmol)处理。将反应混合物加热到90℃下过夜。然后将反应混合物 冷却到rt，并采用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用EtOAc萃取 的后处理方法得到产物咪唑，它由硅胶柱色谱精制(采用4- 6％MeOH/DCM洗脱)(收率：161mg)。
MS m/z 504(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.77(s，1H)，7.73(d，2H)，7.38(s，1H)，7.10-7.35(m，6H)，6.97(d，2H)， 6.92(d，2H)，4.17(t，2H)，4.06(broad t，2H)，3.07(t，2H)，2.81(broad q，4H)1.95-2.15 (broad m，4H)，1.17(t，6H)ppm.
实施例411
{3-[3-(4-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯氧基]-丙基}-二 乙基-胺
在rt下向3-硝基苯酚(2mmol)在DMF(6mL)的搅拌溶液中，加入 固体碳酸钾(4mmol)。然后根据通用方法Q1，将N，N-二乙基氨基丙醇 甲磺酸酯(2.2mmol)的DMF(2mL)溶液加入到反应混合物中并加热到80 ℃直到完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后，将反应混 合物采用冷H2O(15mL)处理，并用EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的有 机层采用盐水洗涤和通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需 的N，N-二乙基-N-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]胺。粗产物直接用于进一步 的转化。
根据通用方法H，将N，N-二乙基-N-[3-(3-硝基苯氧基)丙基]胺 (1mmol)溶于MeOH(5mL)中并在10％Pd/C(50mg)存在下氢化直到完 全，如由TLC或HPLC指示。然后过滤反应混合物以除去催化剂。在 真空中除去溶剂以提供所需的N-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]-N，N-二乙基 胺，它直接用于进一步的转化而不经进一步的精制。
根据通用方法R2，向N-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]-N，N-二乙基胺 (1mmol)在无水DMF(3mL)中的搅拌溶液中，加入DIEA(3mmol)，随 后缓慢加入1-溴-4′-(4-氯苯乙氧基)苯乙酮(0.8mmol)。将反应混合物在 氮气下在rt下搅拌直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后将反应 混合物采用冷H2O稀释，产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采 用盐水洗涤和通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的产物。 粗烷基化的苯胺由硅胶色谱精制(采用2-4％MeOH/DCM洗脱)。
将以上获得的1-{4-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基 氨基-丙氧基)-苯基氨基]-乙烷酮(0.5mmol)溶于甲酸(1mL)中并用甲酸 铵(10mmol)处理。将获得的混合物加热到90℃下过夜。然后将反应混 合物冷却，用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见的用EtOAc萃取的后 处理方法得到产物咪唑，它由硅胶柱色谱精制(采用约6％MeOH/DCM 洗脱)。
MS：m/z值(M+H)+：504
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.74(d，2H)，7.47(s，1H)，7.30-7.10(m，7H)，6.92(d，2H) 6.85(t，1H)4.10-4.20(m，4H)，3.00-3.20(m，6H)，2.31(broad，2H)，1.36(t，6H)ppm.
实施例412
[3-(4-{1-[4-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基)-苯氧基)-丙基]-二 乙基-胺
根据通用方法L1，在0℃和在氮气流下向4-氟硝基苯(2.0mmol) 在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加4-叔丁基-苯酚钾(2.2mmol)在 THF中的1M溶液(可以通过把相应的醇加入到KOBut在THF中的1M 溶液中产生)。将反应混合物在0℃下搅拌直到完全，如由TLC或HPLC 指示。然后在真空中除去溶剂，将反应混合物采用冷H2O(15mL)处理， 并用EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸 钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的4-烷氧基硝基苯。粗产物直 接用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上获得的硝基中间体(2mmol)溶于 MeOH(10mL)中并在10％Pd/C(10mg)存在下氢化直到完全，如由TLC 或HPLC指示。然后过滤反应混合物。在真空中除去溶剂以提供所需 的4-烷氧基苯胺，它直接用于进一步的转化而不经进一步的精制。
在rt下向4′-羟基苯乙酮(2.2mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中， 加入固体K2CO3(8.0mmol)。根据通用方法Q1，将N，N-二乙基氨基丙 醇的甲磺酸酯(从相应醇和甲磺酰氯制备，2.0mmol)加入到反应混合物 中并加热到80℃直到完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之 后，将反应混合物采用H2O稀释，产物分离在EtOAc中。将结合的 有机层采用饱和碳酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。 有机层通过硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂以提供所需的产物。使用 硅胶柱色谱(采用2-3％MeOH/DCM洗脱)精制粗1-{4-[3-(二乙基氨基) 丙氧基]苯基}乙烷酮。
向上述的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(1mmol)搅拌 溶液中，加入在DMSO(4mL)中的48％的HBr(3当量，3mmol)。将反应 混合物加热到80℃直到完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt 之后，将反应混合物采用2N氢氧化钠溶液中和，产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用H2O(2×15mL)和盐水(15ml)洗涤。有机层通 过硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂以提供所需的产物。粗酮醛用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向酮醛(1mmol)在AcOH(5mL)中的搅拌溶液 中，加入4-叔丁基-苯氧基苯胺(1.2当量.，1.2mmol)，甲醛(过量，～30当 量.)和乙酸铵(过量，～30当量.)。将反应混合物加热到80℃直到完全， 如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后，将反应混合物采用饱和 碳酸氢钠溶液中和，产物分离在EtOAc中。用常见的萃取后处理方法 得到所需的产物，它由硅胶柱色谱精制(采用3-4％MeOH/DCM洗脱)(收 率：150mg)。
MS：m/z 49(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.64(s，1H)，7.39(d，2H)，7.12(s，1H)，7.06(d，2H)7.02(d，2H)6.97(m， 2H)6.79(d，2H)，3.98(t，2H)，2.66(m，6H)，2.02(m，2H)，1.31(s，9H)，1.08(t，6H)ppm.
实施例413
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯 氧基)-丙基]-二乙基-胺
根据通用方法L1，在0℃下和在氮气流下向4-氟硝基苯(2.0mmol) 在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加4-氟-3-三氟甲基-苯酚钾 (2.2mmol)在THF中的1M溶液(可以通过加入相应的醇到叔丁醇钾在 THF中的1M溶液中产生)。将反应混合物在0℃下搅拌直到完全，如 由TLC或HPLC指示。然后在真空中除去溶剂，将反应混合物采用冷 H2O(15mL)处理，并用EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的有机层采用盐 水洗涤和通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物可以直接用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上获得的1-氟-4-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟 甲基)苯(2mmol溶于MeOH(10mL)中，并在10％Pd/C(10mg)存在下氢 化直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后过滤反应混合物。在真空 中除去溶剂以提供所需的4-烷氧基苯胺，它直接用于进一步的转化而 不经进一步的精制。
根据通用方法Q1，在rt下向4′-羟基苯乙酮(2.2mmol)在DMF(10mL) 中的搅拌溶液中，加入固体碳酸钾(8.0mmol)。将N，N-二乙基氨基丙 醇的甲磺酸酯(从相应的醇和甲磺酰氯制备)(2.0mmol)加入到反应混合 物中并加热到80℃直到完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt 之后，将反应混合物采用水稀释，产物分离在EtOAc中。将结合的有 机层采用饱和碳酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。有 机层通过硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂以提供所需的产物。使用硅 胶柱色谱精制粗1-{4[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。在采用2- 3％MeOH/DCM洗脱之后获得纯产物。(收率50-60％)
根据通用方法R1，在0℃下向上述1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基] 苯基}乙烷酮(1mmol)在无水MeOH(5mL)中的搅拌溶液中，加入吡咯 烷酮氢三溴化物(1.2当量，1.2mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下 搅拌1h和允许升温到rt直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后在 真空中除去溶剂，将残余物采用饱和碳酸氢钠处理，产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用水(2×15mL)和盐水(15ml)洗涤。有机层通过 硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂以提供所需的产物。粗2-溴-1-{4-[3-(二 乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-氟-3-三氟甲基-苯氧基苯胺(1.2当 量.，1.2mmol)在无水DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入DIEA(3当 量.3mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基} 乙烷酮(1.0mmol)。将反应混合物在氮气下在rt下搅拌直到完全，如由 TLC或HPLC指示。然后将反应混合物采用冷水稀释，产物分离在 EtOAc中。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸钠干燥。在真空 中蒸发溶剂，得到所需的产物。粗烷基化苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下向上述烷基化苯胺(1.0mmol)在无水 DCM(5mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(3当量.，3mmol)，随后缓慢加 入戊酰氯(2当量.，2.0mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h 和允许升温到rt直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后将反应混 合物采用水稀释，产物分离在DCM中。在真空中除去溶剂和粗酰胺 直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向上述酰胺(1mmol)在乙酸(2mL)中的搅拌溶 液中，加入乙酸铵(过量，～20当量.)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。 然后将反应混合物冷却到rt并采用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见 的用EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，由柱色谱(硅胶)精制该 产物。在采用4-6％MeOH/DCM洗脱之后获得纯产物(产量175mg)。
MS m/z 584(M+H)+
实施例414
二乙基-[3-(4-{1-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧 基)-丙基]-胺
根据通用方法L1，在0℃和在氮气流下向4-氟硝基苯(2.0mmol) 在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中，滴加4-三氟甲氧基-苯酚钾(2.2mmol) 在THF中的1M溶液(可以通过加入相应的醇到KOBut在THF中的1M 溶液中产生)。将反应混合物在0℃下搅拌直到完全，如由TLC或HPLC 指示。然后在真空中除去溶剂，将反应混合物采用冷H2O(15mL)处理， 并用EtOAc(2×15mL)萃取。将结合的有机层采用盐水洗涤和通过硫酸 钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的4-烷氧基硝基苯。粗产物直 接用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上获得的硝基中间体(2mmol)溶于 MeOH(10mL)中并在10％Pd/C(10mg)存在下氢化直到完全，如由TLC 或HPLC指示。然后过滤反应混合物以除去催化剂。在真空中除去溶 剂以提供所需的4-烷氧基苯胺，它直接用于进一步的转化而不经进一 步的精制。
在rt下向4′-羟基苯乙酮(2.2mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液中， 加入固体K2CO3(8.0mmol)。根据通用方法Q1，将N，N-二乙基氨基丙 醇的甲磺酸酯(从相应醇和甲磺酰氯制备，2.0mmol)加入到反应混合物 中并加热到80℃直到完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之 后，将反应混合物采用H2O稀释，产物分离在EtOAc中。将结合的 有机层采用饱和碳酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。 将有机层通过硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂以提供所需的产物。使 用硅胶柱色谱精制粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。采用 2-3％MeOH/DCM获得纯产物。
向上述1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(1mmol)的搅拌 溶液中，加入在DMSO(4mL)中的48％的HBr(3当量，3mmol)。将反应 混合物加热到80℃直到完全，如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt 之后，将反应混合物采用2N氢氧化钠溶液中和，产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用水(2×15mL)和盐水(15ml)洗涤。有机层通过 硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂以提供所需的产物。粗酮醛用于进一 步的转化。
根据通用方法R4，向酮醛(1mmol)在AcOH(5mL)中的搅拌溶液 中，加入4-叔丁基-苯氧基苯胺(1.2当量.，1.2mmol)，甲醛(过量，～30当 量.)和乙酸铵(过量，～30当量.)。将反应混合物加热到80℃直到完全， 如由TLC或HPLC指示。在冷却到rt之后，将反应混合物采用饱和 碳酸氢钠溶液中和，产物分离在EtOAc中。采用常见的用EtOAc萃 取的后处理方法得到所需的产物，它由硅胶柱色谱精制(采用3- 4％MeOH/DCM洗脱)(产量130mg)。
MS：m/z526(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.41(d，2H)，7.28(d，2H)，7.05(d，2H)，6.98(m，4H)6.81(d， 2H)3.99(t，2H)，2.96(m，6H)，2.18(m，2H)，1.22(t，6H)ppm.
实施例415
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基-胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mol，1当量)溶于DCM(25mL)中，加入 TEA(40mol，2当量)并将混合物冷却到0℃。向此混合物中，在搅拌下 缓慢加入甲磺酰氯(30mol，1.5当量)和将反应混合物在0℃下搅拌一小 时，在rt下再搅拌一小时(直到由HPLC表明反应完全)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。将产物采用EtOAc(3x)萃取，用碳酸氢钠 和水洗涤。在真空中除去溶剂。
将来自先前步骤的产物(20mol，1当量)溶于无水DMF(25mL)中， 向其中加入4-羟基苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mol，3当量)。将 混合物在85℃下回流加热18h(直到由HPLC表明反应完全)，其后将 它冷却到rt。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中，然后将该混合 物转移到分液漏斗中。将产物采用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗 涤。在真空中除去溶剂，由快速色谱精制产物1-4-[3-(二乙基氨基)丙 氧基]苯基}乙烷酮(通过增加梯度高至在DCM中有10％的MeOH而进 行)。
将3，4-二氯苯酚(10mmol)溶于15mL无水DMF中，并在搅拌下， 在rt下加入碳酸钾(30mmol)。将4-氟硝基苯(10mmol)加入到此混合物 中，然后将该混合物在85℃下回流加热18h。将反应采用30mL水和 30mL碳酸氢钠猝灭，采用EtOAc(3×50ml)萃取，用碳酸氢钠和水洗涤。 将EtOAc层通过无水硫酸钠干燥，并过滤，随后在真空中除去溶剂。
根据通用方法H，将以上获得的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOH(30mL)中，并在10％Pd/C(10mg)存在下氢化直到完全，如由TLC 或HPLC指示。然后过滤反应混合物以除去催化剂。在真空中除去溶 剂以提供所需的4-(3，4-二氯苯氧基)苯胺，它直接用于进一步的转化而 不进行进一步的精制。
根据通用方法R1，在0℃下向1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基} 乙烷酮(2mmol)在无水MeOH(6mL)的搅拌溶液中，加入吡咯烷酮氢三 溴化物(2.4mmol，1.2当量)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h和 允许升温到rt直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后在真空中除 去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一 步的转化。
根据通用方法R2，向4-(3，4-二氯苯氧基)苯胺(1当量，2mmol)的 无水DMF(6mL)溶液中，加入DIEA(3当量6mmol)，随后加入上述2- 溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。将反应混合物在氮气下 在rt下搅拌直到完全，如由TLC或HPLC指示。然后将反应混合物 采用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。将结合的有机层采用盐水洗涤 和通过硫酸钠干燥。在真空中蒸发溶剂，得到所需的产物。粗烷基化 的苯胺由色谱(硅胶)精制。从2-4％MeOH/DCM获得纯产物。
根据通用方法R3，在℃下向上述烷基化苯胺(1mmol)在无水 DCM(4mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加 入戊酰氯(3当量，3mmol)。将反应混合物在氮气下在0℃下搅拌1h和 允许升温到rt直到完全，如由TLC或HPLC指示。在真空中除去溶 剂，粗酰胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向上述酰胺(1mmol)在乙酸(4mL)的搅拌溶液 中，加入乙酸铵(过量，～20当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。 然后将反应混合物冷却到rt，并用饱和碳酸氢钠溶液中和。采用常见 的用EtOAc萃取的后处理方法得到产物咪唑，它由硅胶柱色谱精制(采 用约6％MeOH/DCM洗脱)(产量170mg)。
MS m/z 567(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7(d，2H)，7.3(m，3H)，6.9-7.1(m，7H)，4.0(t，2H)，2.7(m， 8H)，2.0(m，2H)，1.6(m，2H)，1.3(m，2H)，1.1(t，6H)，0.8(t，3H)ppm.
实施例416
[3-(4-{2-环丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：75％)。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×l00ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：64％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 环丁酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢 钠中和。所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐 水(3×20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率： 64mg)。
MS m/z 582(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.05(t，6H)，1.90-2.20(m，6H)，2.56(m，2H)，2.58(q，4H)，2.66 (t，2H)，3.44(m，1H)，4.02(t，2H)，6.91(d，2H)，7.05(d，2H)，7.14(s，1H)，7.22-7.26(m，3H)， 7.31(d，2H)，7.72(d，2H)ppm.
实施例417
[3-(4-{2-环戊基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时和随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：75％)。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：64％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 环戊酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠中和。 所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×20ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用10％的 MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到纯产物(总收率： 60-70％)(收率：77mg)。
MS m/z 596(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.03-2.00(m，11H)，1.07(t，6H)，2.59(q，4H)，2.65(t，2H)， 4.03(t，2H)，6.91(d，2H)，7.08(d，2H)，7.14(s，1H)，7.24-7.27(m，3H)，7.33(d，2H)，7.71(d， 2H)ppm.
实施例418
[3-(4-{2-环己基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 环己酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠中和。 所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×20ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率： 74mg)。
MS m/z 610(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.02-2.00(m，13H)，1.06(t，6H)，2.60(q，4H)，2.67(t，2H)，4.02 (t，2H)，6.90(d，2H)，7.07(d，2H)，7.09(s，1H)，7.22-7.26(m，3H)，7.30(d，2H，)，7.69(d，2H) ppm.
实施例419
二乙基-[3-(4-{1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑- 4-基}-苯氧基)-丙基]-胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 异戊酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠中和。 所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×20ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率： 70mg)。
MS m/z 584(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.86(d，6H)1.07(t，6H)，1.97(m，2H)，2.04(m，1H)，2.55(d， 2H)，2.61(q，4H)，2.69(t，2H)，4.03(t，2H)，6.90(d，2H)，7.07(d，2H)，7.14(s，1H)，7.22- 7.25(m，3H)，7.30(d，2H)，7.70(d，2H)ppm.
实施例420
[3-(4-{2-丁-3-烯基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4- 基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：75％)。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：64％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 戊-4-烯酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠中和。 所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×20ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率： 58mg)。
MS m/z 582+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.12(t，6H)，2.03(m，2H)，2.45(t，2H)，2.63(t，2H，)，2.73(q， 4H)，2.77(t，2H)，4.04(t，2H)，4.94(dd，1H)，5.00(dd，1H)，5.79(m，1H)，6.90(d，2H)，7.07 (d，2H)，7.15(s，1H)，7.24-7.25(m，3H)，7.32(d，2H，7.70(d，2H)ppm.
实施例421
[3-(4-{2-叔丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 特戊酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠中和。 所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×20ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率： 76mg)。
MS m/z 584(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.09(t，6H)，1.24(s，9H)，1.99(m，2H)，2.64(q，4H)，2.72(t， 2H)，4.02(t，2H)，6.89(d，2H)，7.02(s，1H)，7.03(d，2H)，7.23-7.25(m，3H)，7.35(d，2H)， 7.69(d，2H)ppm.
实施例422
二乙基-[3-(4-{2-(4-氟苯基)-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H- 咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：75％)。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：64％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 4-氟苯甲酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠中和。 所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×20ml) 洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(总收率： 60-70％((收率：75mg)。
MS m/z 622(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDClX3)：δ1.11(t，6H)，2.01(m，2H)，2.67(q，4H)，2.75(t，2H)，4.05(t， 2H)，6.93(d，2H)，6.98-7.26(m，7H)，7.01(d，2H)，7.33(s，1H)，7.43(d，2H)，7.44(d，1H)， 7.78(d，2H)ppm.
实施例423
[3-(4-{1-[4-(3，5-二(三氟甲基)-苯氧基)-苯基]-2-丁基-1H-咪唑-4-基}-苯 氧基)-丙基]-二乙基胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，通过急 骤层析(梯度逐渐增加直到在DCM中有10％的MeOH)纯化1-{4-[3-(二乙 基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。总收率是60％。
将3，5-双三氟甲基苯酚(10mmol)溶于15毫升无水DMF中并在室温 和搅拌下加入碳酸钾(30mmol)。把4-氟硝基苯(10mmol)加入到该混合 物中，然后在80℃下回流加热18小时。反应用30ml水和30ml碳酸氢钠 猝灭，用EtOAc(3×50ml)萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。EtOAc层以无 水硫酸钠干燥并过滤，随后真空除去溶剂。
根据通用方法H，将以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOH(30ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到所需的4-(3，5-双三氟甲基)苯氧基苯胺，不经另外的纯化直接用于 进一步的转化(收率：80％)。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴 化物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(3，5-双三氟甲基)苯氧基苯胺(1当量，2mmol) 的无水DMF(6ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后加入上述2- 溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反应混合物在 氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合 物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。真空脱除溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过 色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：50％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1mmol)的 无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰氯 (3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至 室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：139mg)。
MS m/z 635(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7(d，2H)，7.3(m，3H)，7.1(m，5H)，6.9(d，2H)，4.0(t，2H)， 2.6-2.8(m，8H)，2.0(m，2H)，1.6(m，2H)，1.3(m，2H)，1.1(t，6H)，0.8(t，3H)ppm.
实施例424
[3-{4-[1-(4-苄氧基苯基]-2-丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基 胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，产物通 过急骤层析(梯度逐渐增加直到在DCM中有10％的MeOH)纯化。总收 率是60％。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴 化物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-苄氧基苯胺(1当量，2mmol)的无水DMF(6ml) 溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基 氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌 直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产 物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空 脱除溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。 用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：56％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1mmol)的 无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰氯 (3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至 室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：205mg)。
MS m/z 513(M+H)+；
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.40(m，5H)，7.23(d，2H)，7.11(s，1H)，7.05(d，2H)，6.89 (d，2H)，5.12(s，2H)，4.02(t，2H)，2.62-2.73(m，8H)，1.98(m，2H)，1.63(m，2H)，1.28(m， 2H)，1.07(t，6H)，0.82(t，3H)ppm.
实施例425
{3-[4-(2-叔丁基-4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯氧基- 丙基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入特戊酰 氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升 温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：270mg)。
MS m/z 561(M+H)+： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.23-7.25(m，6H)，6.98(s，1H)，6.84(m 4H)，4.15 (t，2H)，4.08(t，2H)，3.05(t，2H)，2.85(m，6H)，2.16(s，9H)，2.05(m，2H)，1.19(t，6H)ppm.
实施例426
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯 氧基)-丙基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的4-苄氧基乙酰苯(7.0mmol)的无水DCM(30.0ml) 和MeOH(5.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。混合物用EtOAc(100ml)稀释， 用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂， 得到白色固体。该α-溴代苯乙酮不进行另外的纯化用于进一步的转 化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯胺 (1.64mmol)的无水DMF(30ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(2当量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC 和HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希 望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用5-20％的EtOAc/ 己烷得到纯产物(收率约50-60％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水THF(20ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(3当量，3.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至环境温度直到TLC和HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰 胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.0mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc 萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由5-15％的 EtOAc/己烷得到纯产物(收率：80％)。
(MS：m/z 562(M+H)+)
根据通用方法H，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗酚(MS：m/z 472(M+H)+)用于进一步 的转化。
向搅拌的以上得到的酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加 入固体氢化钠(60％的油分散液；1.0mmol)。加入之后，把必需的烷基 卤或者甲磺酸酯(由相应的醇和甲烷磺酰氯制备)加入到反应混合物 中。反应混合物在90℃加热过夜。混合物冷却到室温后，向反应混合 物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。由5-10％的MeOH/DCM得到纯产 物(收率：65.0mg)。
MS m/z 557(M+H)+：
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.14(s，1H)，7.08(d，2H)，6.92(d，2H)， 4.02(t，2H)，2.66(t，2H)，2.47(t，2H)，2.26(s，6H)，1.96(m，2H)，1.64(m，2H)，1.29(m，2H) 0.9(t，3H)ppm.
实施例427
二乙基-[3-(4-{4-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧 基)-丙基]-胺
根据通用方法R2，向搅拌的N-[3-(4-氨苯氧基)丙基]-N，N-二乙胺 (1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)， 随后缓慢加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅 胶)纯化。由2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：约50-60％)。
根据通用方法R4，向搅拌的1-(4-溴苯基)-2-({4-[3-(二乙基氨基)丙 氧基]苯基}氨基)乙烷酮(2mmol)的乙酸(2ml)溶液中加入乙酸铵(过量， 约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却并用 饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到 咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM得到纯产物 (收率：40-50％)。
向N-(3-{4-[4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-基]苯氧基}丙基)-N，N-二乙胺 (0.07mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入铜粉(0.14mmol)，随后加入碳酸钾 (0.35mmol)和4-氟-3-甲酚(0.14mmol)。混合物在110℃加热过夜，然后 用水(2ml)稀释，用EtOAc(3×2ml)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠干 燥，过滤并浓缩成油状物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由1-6％的 MeOH/DCM得到纯产物。
MS m/z 528(M+H)+：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86-7.78(m，3H)，7.54-7.44(m，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.28- 7.24(m，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.06-6.80(m，3H)，4.10(t，2H)，2.80-2-60(m，6H)，2.10- 2.00(m，2H)，1.30(t，3H)，1.10(t，3H)ppm.
实施例428
(3-{4-[4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-(4-氟苯基)-咪唑-1-基]-苯氧 基}-丙基)-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入4-氟苯 甲酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使 其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的 转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：334mg)。
MS：m/z 598(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(d，2H)，7.41(m，2H)，7.26(m，2H)，7.21(d，2H)，7.16(d， 2H)，7.01(m，7H)，4.16(t，2H)，4.05(t，2H)，3.05(t，2H)，2.97(m，6H)，2.18(m，2H)，1.24(t， 6H)ppm
实施例429
(3-{4-[4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-环丙基-咪唑-1-基]-苯氧基}- 丙基)-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入环丙酰 氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升 温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：260mg)。
MS：m/z 544(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，2H)，7.31(m，4H)，7.21(d，2H)，7.18(s，1H)，6.98(d， 2H)，6.88(d 2H)，4.18(t，2H)，4.08(t，2H)，3.07(t，2H)，3.12(m，1H)2.78(m，6H)，2.57(m， 4H)，2.06(m，2H)，1.12(t，6H)ppm
实施例430
(3-{4-[4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-环戊基-咪唑-1-基]-苯氧基}- 丙基)-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入环戊酰 氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升 温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：366mg)。
MS：m/z 572(M+H)+
实施例431
[3-(4-{4-[4-(联苯-4-基氧)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法R2，向搅拌的N-[3-(4-氨苯氧基)丙基]-N，N-二乙胺 (1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)， 随后缓慢加入上述2-溴-1-(4-溴苯基)乙烷酮(1.6mmol)。反应混合物在 氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合 物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过 色谱(硅胶)纯化。由2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：约50-60％)。
根据通用方法R4，向搅拌的1-(4-溴苯基)-2-({4-[3-(二乙基氨基)丙 氧基]苯基}氨基)乙烷酮(2mmol)的乙酸(2ml)溶液中加入乙酸铵(过量， 约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却并用 饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到 咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM得到纯产物 (收率：40-50％)。
向N-(3-{4-[4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-基]苯氧基}丙基)-N，N-二乙胺 (0.07mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入铜粉(0.14mmol)，随后加入碳酸钾 (0.35mmol)和1，1’-联苯-4-酚(0.14mmol)。混合物在110℃加热过夜，然 后用水(2ml)稀释，用EtOAc(3×2ml)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠 干燥，过滤并浓缩成油状物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由1-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：11mg)。
MS：m/z 518(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83-7.79(m，3H)，7.59-7.57(m，4H)，7.45-7.43(m，4H)，7.42- 7.34(m，4H)，7.11(d，2H)，7.05(d，3H)，4.10(t，2H)，2.80-2-60(m，6H)，2.00-2.10(m，2H)， 1.30(t，3H)，1.10(t，3H)ppm.
实施例432
二乙基-[3-(4-{4-[4-(3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙 基]-胺
根据通用方法R2，向搅拌的N-[3-(4-氨苯氧基)丙基]-N，N-二乙胺 (1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)， 随后缓慢加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅 胶)纯化。由2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：约50-60％)。
根据通用方法R4，向搅拌的1-(4-溴苯基)-2-({4-[3-(二乙基氨基)丙 氧基]苯基}氨基)乙烷酮(2mmol)的乙酸(2ml)溶液中加入乙酸铵(过量， 约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却并用 饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到 咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM得到纯产物 (收率：40-50％)。
向N-(3-{4-[4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-基]苯氧基}丙基)-N，N-二乙胺 (0.07mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入铜粉(0.14mmol)，随后加入碳酸钾 (0.35mmol)和3-(三氟甲基)苯酚(0.14mmol)。混合物在110℃加热过夜， 然后用水(2ml)稀释，用EtOAc(3×2ml)萃取。合并的有机萃取物经硫酸 钠干燥，过滤并浓缩成油状物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由1-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：10mg)。
MS：m/z 572(M+H)+
实施例433
[3-(4-{4-[4-(3，4-二氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基 胺
根据通用方法R2，向搅拌的N-[3-(4-氨苯氧基)丙基]-N，N-二乙胺 (1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)， 随后缓慢加入2-溴-1-(4-溴苯基)乙烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅 胶)纯化。由2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：约50-60％)。
根据通用方法R4，向搅拌的1-(4-溴苯基)-2-({4-[3-(二乙基氨基)丙 氧基]苯基}氨基)乙烷酮(2mmol)的乙酸(2ml)溶液中加入乙酸铵(过量， 约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后将反应混合物冷却并用 饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到 咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM得到纯产物 (收率：40-50％)。
向N-(3-{4-[4-(4-溴苯基)-1H-咪唑-1-基]苯氧基}丙基)-N，N-二乙胺 (0.07mmol)的吡啶(1ml)溶液中加入铜粉(0.14mmol)，随后加入碳酸钾 (0.35mmol)和3，4-二氯苯酚(0.14mmol)。混合物在110℃加热过夜，然 后用水(2ml)稀释，用EtOAc(3×2ml)萃取。合并的有机萃取物经硫酸钠 干燥，过滤并浓缩成油状物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由1-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：15mg)。
MS：m/z 510(M+H)+
实施例434
[3-{4-[2-丁基-1-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，产物通 过急骤层析(梯度逐渐增加直到在DCM中有10％的MeOH)纯化。总收 率是60％。
将4-甲氧基苯酚(10mmol)溶于15毫升无水DMF中并在室温和搅拌 下加入碳酸钾(30mmol)。把4-氟硝基苯(10mmol)加入到该混合物中， 然后在80℃下回流加热18小时。反应用30ml水和30ml碳酸氢钠猝灭， 用EtOAc(3×50ml)萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。EtOAc层以无水硫酸 钠干燥并过滤，随后真空除去溶剂。
根据通用方法H，将以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOH(30ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到所需的4-(4-甲氧苯苯氧基)苯胺，不经另外的纯化直接用于进一步 的转化(收率：80％)。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴 化物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(4-甲氧基苯氧基)苯胺(1当量，2mmol)的 无水DMF(6ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后加入上述2-溴- 1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥。真空脱除溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅 胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：52％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1mmol)的 无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰氯 (3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至 室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：190mg)。
MS：m/z 529(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.7(d，2H)，7.2(d，2H)，7.16(s，1H)，6.8-7.1(m，8H)，4.0(t，2H)，3.8(s， 3H)，2.8-3.0(m，8H)，2.6(m，2H)，2.2(m，2H)，1.6(m，2H)，1.2(t，6H)，0.8(t，3H)ppm.
实施例435
1-[2-(4-{2-丁基-1-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-乙基]-哌嗪
在室温下，向搅拌的4-苄氧基乙酰苯(7.0mmol)的无水DCM(30.0ml) 和MeOH(5.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。混合物用EtOAc(100ml)稀释， 用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥。然后真空除去溶剂， 得到白色固体。该α-溴代苯乙酮不进行另外的纯化用于进一步的转 化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯胺 (1.64mmol)的无水DMF(30ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(2当量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC 和HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希 望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用5-20％的EtOAc/ 己烷得到纯产物(收率约50-60％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水THF(20ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(3当量，3.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至环境温度直到TLC和HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰 胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.0mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由5-15％的 EtOAc/己烷得到纯产物(收率：80％)。
(MS：m/z 562(M+H)+)
根据通用方法H，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗酚(MS：m/z 472(M+H)+)用于进一步 的转化。
向搅拌的以上得到的酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加 入固体氢化钠(60％的油分散液；1.0mmol)。加入之后，把4-(2-甲烷磺 酰氧)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0mmol)加入到反应混合物中。反应混合物 在90℃加热过夜。混合物冷却到室温后，向反应混合物中加入 Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥。真空除去溶剂。由5-10％的MeOH/DCM得到纯产物(收率： 约45％)。
将该产物溶于DCM(10ml)中，加入HCl(4.0M的二氧六环溶液， 1.0ml)并继续搅拌过夜，直到HPLC表明反应结束。加入EtOAc(40ml)， 之后加入碳酸氢钠(饱和，15ml)。有机层用盐水(10ml)洗涤，并用硫 酸镁干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物，白色固体(收率：37mg)。
MS：m/z 584(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.14(s，1H)，7.08(d，2H)，6.92(d，2H)， 4.05(t，2H)，3.0(m，4H)，2.8(t，2H)，3.4(m，6H)，1.6(m，2H)，1.3(m，3H)，0.9(t，3H)ppm.
实施例436
{3-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯氧基]-丙基}-二 甲基胺
在室温下，向搅拌的4-氨基酚(4.8mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入 1-溴-4′-(4-氯苯乙氧基)乙酰苯(4mmol)。然后，所得混合物加热回流45 分钟。之后把反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂。所得固体溶于 EtOAc(30ml)中，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真 空蒸发溶剂，得到希望的1-(4-羟苯基)氨基-4′-(4-氯苯乙氧基)乙酰苯， 用于进一步的转化。
将如上得到的氨基苯乙酮(3mmol)溶于甲酸(3ml)中，加入甲酸铵 (60mmol)。所得混合物加热到90℃，加热过夜。然后将反应混合物冷 却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。常见的用EtOAc的萃取处理，得到产 物4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-1-[(4-羟基)苯基]-1H-咪唑，通过柱 色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：约50％)。
在0℃下，向以上得到的产物(0.5mmol)的无水THF(2ml)溶液中加 入NaH(60％的油分散液；1mmol)。向所得混合物中加入N，N-二甲基丙 醇的甲磺酸酯(0.6mmol)的THF(1ml)溶液。然后，将反应混合物加热到 70℃，加热过夜。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产 物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由4-6％的MeOH/DCM得到纯产物。
MS：m/z 476(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.73(d，2H)，7.38(s，1H)，7.31(d，2H)，7.25(ABq，4H)，6.99 (d，2H)，6.92(d，2H，)，4.18(t，2H)，4.05(t，2H)，3.07(t，2H)，2.49(t，2H)，2.28(s，6H)，1.99 (q，2H)ppm.
实施例437
4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-1-{4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)-乙氧 基]-苯基}-1H-咪唑
在室温下，向搅拌的4-氨基酚(4.8mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入 1-溴-4′-(4-氯苯乙氧基)乙酰苯(4mmol)。然后，所得混合物加热回流45 分钟。之后把反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂。所得固体溶于 EtOAc(30ml)中，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真 空蒸发溶剂，得到希望的1-(4-羟苯基)氨基-4′-(4-氯苯乙氧基)乙酰苯， 用于进一步的转化。
将如上得到的氨基苯乙酮(3mmol)溶于甲酸(3ml)中，加入甲酸铵 (60mmol)。所得混合物加热到90℃，加热过夜。然后将反应混合物冷 却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。常见的用EtOAc的萃取处理，得到产 物4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-1-[(4-羟基)苯基]-1H-咪唑，通过柱 色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：约50％)。
在0℃下，向以上得到的产物(0.5mmol)的无水THF(2ml)溶液中加 入NaH(60％的油分散液；1mmol)。向所得混合物中加入2-(N-甲基吡咯 烷-2-基)乙醇的甲磺酸酯(0.6mmol)的THF(1ml)溶液。然后，将反应混 合物加热到70℃，加热过夜。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法， 得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM洗脱得 到纯产物(收率：125mg)。
MS：m/z 503(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.72(d，2H)，7.38(s，1H)，7.31(d，2H)，7.26(ABq，4H)，6.95 (d，2H)，6.92(d，2H)，4.17(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90-2.50(m，4H)，2.43(s，3H)，2.30-1.50(m， 7H)ppm.
实施例438
1-{2-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯氧基]-乙基}- 哌嗪
在室温下，向搅拌的4-氨基酚(4.8mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入 1-溴-4′-(4-氯苯乙氧基)乙酰苯(4mmol)。然后，所得混合物加热回流45 分钟。之后把反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂。所得固体溶于 EtOAc(30ml)中，用水(2×20ml)和盐水(20ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真 空蒸发溶剂，得到希望的1-(4-羟苯基)氨基-4′-(4-氯苯乙氧基)乙酰苯， 用于进一步的转化。
将如上得到的氨基苯乙酮(3mmol)溶于甲酸(3ml)中，加入甲酸铵 (60mmol)。所得混合物加热到90℃，加热过夜。然后将反应混合物冷 却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。常见的用EtOAc的萃取处理，得到产 物4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-1-[(4-羟基)苯基]-1H-咪唑，通过柱 色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：约 50％)。
在0℃下，向以上得到的产物(0.5mmol)的无水THF(2ml)溶液中加 入NaH(60％的油分散液；1mmol)。向所得混合物中加入1-(叔丁氧基羰 基)-2-(2-羟基)乙基哌嗪的甲磺酸酯(0.6mmol)的THF(1ml)溶液。然后， 将反应混合物加热到70℃，加热过夜。使用常见的用EtOAc萃取处理 的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM 洗脱得到纯产物(收率：约50％)。
对以上得到的产物用4M的HCl的二氧六环(1ml)溶液进行处理， 所得混合物室温搅拌4小时。蒸发溶剂，用乙醚反复洗涤这样得到的 盐酸盐，在真空中连续干燥，得到希望的产物。
MS：m/z 503(M+H)+
1H NMR(CD3OD)：δ9.47(s，1H)，8.28(s，1H)，7.76(d，2H)，7.72(d，2H)，7.33(d，2H)，7.29 (s，4H)，7.06(d，2H)，4.58(broad t，2H)，4.22(t，2H)，3.83(broad t，4H)，3.74(broad t，6H)， 3.06(t，2H)ppm.
实施例439
[3-(4-{2-(3-环己基-丙基)-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪 唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：75％)。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：64％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 4-环己基丁酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小 时，使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰 胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢 钠中和。所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐 水(3×20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率： 78mg)。
MS：m/z 652(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.75-1.65(m，15H)，1.07(t，6H)，1.97(m，2H)，2.62(q，4H)， 2.63-2.70(m，4H)，4.02(t，2H)，6.90(d，2H)，7.07(d，2H)，7.14(s，1H)，7.22(br s，1H)，7.23 (br d，1H)，7.25(d，1H)，7.31(d，2H)，7.69(d，2H)ppm.
实施例440
二乙基-[3-{4-[1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-(3-苯氧基丙基)- 1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-胺
根据通用方法L1，在室温下，向搅拌的4-氟硝基苯(20mmol)、4- 氟-3-三氟甲基苯酚(22mmol)的DMF(50ml)溶液中加入固体碳酸钾 (60mmol)，把反应混合物加热到90℃，加热5小时(通过TLC监测)。冷 却到室温后，将反应混合物倾入到冷水(60ml)中。所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用H2O(2×40ml)和盐水 (50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的1-氟-4-(4- 硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)苯。粗产物不进行进一步的纯化直接用于下 一步转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于MeOH(10 毫升)中并在10％的Pd/C(50mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明 反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得 到4-(4′-氟-3′-三氟甲基-苯氧基)苯胺，不纯化直接用于进一步的转化(总 收率：95％)。
向冰冷的溶于无水DCM(50ml)中的3-二乙基氨基丙醇(63mmol)和 TEA(80mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(60mmol)，反应混合物在0 ℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱除溶剂之后，把 粗甲烷磺酸酯溶于DMF(100ml)中。加入4-羟苯乙酮(40mmol)和碳酸铯 (100mmol)，混合物在搅拌下于90℃下加热18小时(用LC-MS监测)。冷 却到室温后，用冷水(100ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(4×100ml) 萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过用10％ 的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：75％)。
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (4.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时(通过LC-MS监测)。然后 真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的溶于无水DMF(10ml)中的4-(4′-氟-3′- 三氟甲基-苯氧基)苯胺(4.8mmol)溶液中加入DIEA(12mmol)，随后缓慢 加入以上得到的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(约 4mmol)。反应混合物在室温和氮气下搅拌直到LC-MS表明反应完成(约 5小时)。用饱和的碳酸氢钠(50ml)猝灭反应，所得混合物用 EtOAc(3×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×40ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/ EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：64％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(0.2mmol) 的无水DCM(5毫升)溶液中加入TEA(1.2mmol，6当量)，随后缓慢加入 4-苯氧基丁酰氯(0.6mmol，3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小 时，使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰 胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.2mmol)的乙酸(2ml)溶 液中加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌2-5小 时(用LC-MS监测)。然后，把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢 钠中和。所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐 水(3×20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率： 73mg)。
MS：m/z 662(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.06(t，6H)，1.97(m，2H)，2.24(m，2H)，2.60(q，4H)，2.67(t， 2H)，2.88(t，2H)，3.99(t，2H)，4.03(t，2H)，6.80(d，2H)，6.90-7.25(m，8H)，7.01(d，2H)，7.15 (s，1H)，7.28(d，1H)，7.70(d，2H)ppm.
实施例441
{3-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-苯基}-2-甲基-咪唑-1-基)苯氧基]-丙 基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入乙酰氯 (2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温 至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀 释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：250mg)。
MS：m/z 519(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，2H)，7.22(d，2H)，7.21(m，5H)，6.96(d，2H)，6.84(d， 2H)，4.17(t，2H)，4.07(t，2H)，3.06(t，2H)，2.78(t，2H)，2.74(m，4H)，2.36(s，3H)，2.06(m， 2H)，1.13(t，6H)ppm
实施例442
3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧 基)-1-乙基]-哌嗪
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的4-苄氧基乙酰苯(7.0mmol) 的无水DCM(30.0ml)和MeOH(5.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物 (1.1当量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。 混合物用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫 酸镁干燥。然后真空除去溶剂，得到白色固体。1-[4-苄氧基苯基]-2- 溴乙烷酮不进行另外的纯化用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-(3-氟-4-三氟甲基-苯氧基)-苯胺 (1.64mmol)的无水DMF(30ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入 上述1-[4-苄氧基苯基]-2-溴乙烷酮(2当量)。反应混合物在氮气和室温 下搅拌直到TLC和HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释， 产物分离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空 蒸发溶剂得到希望的烷基化的苯胺，其通过色谱(硅胶)纯化。用5-20％ 的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约50-60％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水THF(20ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(3当量，3.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至环境温度直到TLC和HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰 胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.0mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。由5-15％的 EtOAc/己烷得到纯产物(收率：80％)。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-(1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基] 苯基}-2-丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚用于进一步的转化。
向搅拌的4-(1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-丁基-1H-咪 唑-4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加入固体氢化钠 (60％的油分散液；1.0mmol)。然后，根据通用方法T3，把1-(甲氨基) 哌嗪-3-醇的甲烷磺酸酯(2.0mmol)加入到反应混合物中，反应混合物 在90℃加热过夜。混合物冷却到室温后，向反应混合物中加入 Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱得 到纯的咪唑(收率：52.0mg)。
MS：m/z 583(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.7(m，2H)，7.3(m，3H)，7.24(m，2H)，7.13(s，1H)，7.07(d，2H，J8.8 Hz)，6.94(m，2H)，0.9-4.4(m，23H)ppm.
实施例443
二乙基-[3-(4-{1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-2-甲基-1H-咪唑-4- 基}-苯氧基)-丙基]-胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的4-氟-3-三氟甲基-苯氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液(该溶液可以通过向1M的叔丁基氧化钾THF溶液 中加入相应的醇制得)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的1-氟-4-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基) 苯。粗产物直接用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于 MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺，不进行另外的纯化直接 用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把N，N-二乙氨基丙醇 的甲磺酸酯(由相应的醇和甲烷磺酰氯制备)(2.0mmol)加入到反应混合 物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后， 用水稀释反应混合物，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用饱和碳 酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥， 真空除去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。 使用硅胶柱色谱纯化粗烷基化产物。用2-3％的MeOH/DCM得到纯产物 (收率：50-60％)。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理，产物分离在EtOAc中。对合并的有机层用 饱和碳酸氢钠(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真 空除去溶剂，得到希望的产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基] 苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氟-3-三氟甲基-苯氧基苯胺(1.2当 量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后 缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (1.0mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产 物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(1.0mmol) 的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入乙 酰氯(2当量，2.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷 水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，使用硅胶色谱纯化粗酰 胺，通过用3-4％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：40-45％)。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.5mmol)的乙酸(1ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：108mg)。
MS：m/z 542(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.33(m，5H)，7.18(s，1H)，7.09(d，2H)，6.91(d， 2H)4.03(t，2H)，2.63(m，6H)，2.41(s，3H)，2.01(m，2H)，1.08(t，6H)ppm
实施例444
[3-{4-[4-(4-苄氧基苯基]-2-丁基-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-(N，N-二乙氨基丙氧基)苯胺， 不进行另外的纯化直接用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的4’-苄氧基乙酰苯(2mmol) 的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量， 2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直 到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残余物用饱和碳 酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分离在 EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和硫代硫酸钠(2×10ml)、水 (2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的产物。粗的α-溴代乙酰苯通过色谱(硅胶)纯化。用20-30％ 的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的4-(N，N-二乙氨基丙氧基)丙基]胺(1.2 当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随 后缓慢加入上述α-溴代乙酰苯(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下 搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释， 产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真 空蒸发溶剂得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的烷基化苯胺(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入戊酰氯 (2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温 至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀 释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：179mg)。
MS：m/z 512(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.15-7.50(m，8H)，7.09(s，1H)，6.96(m，3H)，5.05(s，2H)， 4.12(t，2H)，3.21(broad m，2H)，3.15(q，4H)，2.64(t，2H)2.38(broad m，2H)，1.60(q，2H) 1.41(t，6H)1.20-1.35(m，2H)，0.81(t，6H)ppm.
实施例445
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(2，5-二氟-苄氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，通过急 骤层析(梯度逐渐增加直到在DCM中有10％的MeOH)纯化1-{4-[3-(二乙 基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。总收率是60％。
根据通用方法L1，在0℃和氮气下，向搅拌的4-氟硝基苯(2.0mmol) 的无水THF(6ml)滴加1M的烷氧基钾(2.2mmol)的THF溶液(可以通过将 2，5-二氟苄醇加入到1M的叔丁基氧钾的THF溶液中制得)(2.2mmol)。 反应混合物在℃下搅拌，直到TLC或HPLC表明反应完成。然后将反应 混合物用冷水(15ml)处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。 粗产物可以不进行任何纯化而直接用于进一步的转化，或者在使用硅 胶柱色谱纯化后用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的硝基中间体溶于MeOH(6ml)中并 在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。 然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得到4-(2，5-二 氟苄氧基)苯胺，不进行另外的纯化直接用于进一步的转化(收率： 80％)。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温 直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(2，5-二氟苄氧基)苯胺(1当量，2mmol)的 无水DMF(6ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后缓慢加入上述2- 溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反应混合物在 氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合 物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗烷基化的苯胺通过色 谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：50％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(1mmol) 的无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰 氯(3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温 至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于 进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20mmol，20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：208mg)。
MS：m/z 549(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.24(m，5H)，7.13(s，1H)，7.06(d，2H)，6.89(d，2H)，5.17 (s，2H)，4.02(t，2H)，2.62-2.78(m，8H)，1.98(m，2H)，1.60(m，2H)，1.27(m，2H)，1.11(t， 6H)，0.82(t，3H)ppm.
实施例446
3-(S)-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基甲基)-1-乙基-哌啶
在室温下，向搅拌的4-苄氧基乙酰苯(7.0mmol)的无水DCM(30.0ml) 和MeOH(5.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物(1.1当量)。反应混合 物在氮气和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。混合物用EtOAc(100ml) 稀释，用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥。然后真空除 去溶剂，得到白色固体。α-溴代苯乙酮不进行另外的纯化用于进一步 的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯胺 (1.64mmol)的无水DMF(30ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(2当量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC 和HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希 望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用5-20％的EtOAc/ 己烷洗脱得到纯产物(收率约50-60％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水THF(20ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(3当量，3.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至环境温度直到TLC和HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰 胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.0mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用5-15％的 EtOAc/己烷洗脱得到纯产物(收率：80％)。
MS：m/z 562(M+H)+
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-(1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基] 苯基}-2-丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚(MS：m/z 472(M+H)+)用于进一步的 转化。
向搅拌的4-(1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-丁基-1H-咪 唑-4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加入固体氢化钠 (60％的油分散液；1.0mmol)。然后，根据通用方法T3，把[(3S)-1-乙基 哌啶-3-基]甲醇的甲烷磺酸酯(1.5-2.0当量)加入到反应混合物中，反应 混合物在90℃加热过夜。混合物冷却到室温后，向反应混合物中加入 Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱得 到纯的咪唑(收率：50.0mg)。
MS：m/z 597(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.14(s，1H)，7.08(d，2H)，6.92(d，2H)， 4.05(m，1H)，3.92(m，2H)，2.60(m，4H)，1.0-2.5(m，18H)ppm.
实施例447
(3-{4-[4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-(2，4，4-三甲基戊基)-咪唑-1- 基]-苯氧基}-丙基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入3，5，5- 三甲基己酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小 时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混 合物用冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：296mg)。
MS：m/z 617(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.22(d，2H)，7.21(m，5H)，6.96(d，2H)，6.88(d， 2H)，4.18(t，2H)，4.07(t，2H)，3.09(t，2H)，2.88(d，2H)，2.79(m，6H)，2.05(m，3H)，1.11(t， 6H)，0.97(d，2H)，0.87(d，3H)，0.78(s，9H)ppm
实施例448
3-(R)-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基甲基)-1-乙基-哌啶
在室温下，向搅拌的4-苄氧基乙酰苯(7.0mmol)的无水DCM(30.0ml) 和MeOH(5.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物(1.1当量)。反应混合 物在氮气和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。混合物用EtOAc(100ml) 稀释，用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干燥。然后真空除 去溶剂，得到白色固体。α-溴代苯乙酮不进行另外的纯化用于进一步 的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯胺 (1.64mmol)的无水DMF(30ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(2当量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC 和HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希 望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用5-20％的EtOAc/ 己烷洗脱得到纯产物(收率约50-60％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水THF(20ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(3当量，3.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至环境温度直到TLC和HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰 胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.0mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用5-15％的 EtOAc/己烷洗脱得到纯产物(收率：80％)。
MS：m/z 562(M+H)+
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-(1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基] 苯基}-2-丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚(MS：m/z 472(M+H)+)用于进一步的 转化。
向搅拌的4-(1-{4-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-2-丁基-1H-咪 唑-4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加入固体氢化钠 (60％的油分散液；1.0mmol)。然后，根据通用方法T3，把[(3R)-1-乙 基哌啶-3-基]甲醇的甲烷磺酸酯(1.5-2.0当量)加入到反应混合物中，反 应混合物在90℃加热过夜。混合物冷却到室温后，向反应混合物中加 入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱 得到纯的咪唑(收率：50.0mg)。
MS：m/z 597(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.14(s，1H)，7.08(d，2H，)，6.92(d，2H)， 4.05(m，1H)，3.92(m，2H)，2.60(m，4H)，1.0-2.5(m，18H).ppm.
实施例449
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(3-叔丁基苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，产物1- {4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过急骤层析(梯度逐渐增加直到 在DCM中有10％的MeOH)纯化。总收率是60％。
将4-甲氧基苯酚(10mmol)溶于15毫升无水DMF中并在室温和搅拌 下加入碳酸钾(30mmol)。把4-氟硝基苯(10mmol)加入到该混合物中， 然后在80℃下回流加热18小时。反应用30ml水和30ml碳酸氢钠猝灭， 用EtOAc(3×50ml)萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。EtOAc层以无水硫酸 钠干燥并过滤，随后真空除去溶剂。
根据通用方法H，将以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOH(30ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到所需的4-(3-叔丁基苯氧基)苯胺，不经另外的纯化直接用于进一步 的转化(收率：80％)。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴 化物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(3-叔丁基苯氧基)苯胺(1当量，2mmol)的 无水DMF(6ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后加入上述2-溴- 1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥。真空脱除溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅 胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：51％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1mmol)的 无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰氯 (3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至 室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：177mg)。
MS：m/z 555(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7(d，2H)，7.3(m，4H)，7.1-7.2(m，5H)，6.9(d，2H)，4.0(t， 2H)，2.8-3.0(m，8H)，2.0(m，2H)，1.6(m，2H)，1.4(m，2H)，1.2(15H)，0.8(t，3H)ppm
实施例450
{3-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-甲氧基甲基-咪唑-1-基]-苯 氧基}-丙基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入甲氧基 乙酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使 其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的 转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：265mg)。
MS：m/z 549(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.37(d，2H)，7.48(m，5H)，6.98(d，2H)，6.85(d， 2H)，4.41(s，2H)，4.18(t，2H)，4.07(t，2H)，3.45(s，3H)，3.06(t，2H)，2.86(m，6H)，2.08(m， 2H)，1.17(t，6H)ppm
实施例451
(3-{4-[4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-乙基丙基)-咪唑-1-基]-苯 氧基}-丙基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入2-乙基 丁酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使 其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的 转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：230mg)。
MS：m/z 575(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.27(m，6H)，7.06(s，1H)，6.95(d，2H)，6.87(d， 2H)，4.09(t，2H)，4.02(t，2H)，3.07(t，2H)，2.72(m，6H)，2.49(m，1H)，2.06(m，2H)，1.82(m， 2H)，1.68(m，2H)，1.08(t，6H)，0.96(t，3H)，0.88(t，3H)ppm
实施例452
(3-{4-[4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-(3-苯氧基丙基)-咪唑-1-基]- 苯氧基}-丙基}-二乙基胺
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入4-苯氧 基丁酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物 用冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步 的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：250mg)。
MS：m/z 638(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.23-7.25(m，8H)，7.12(s，1H)，6.92(m 5H)，6.81 (d，2H)，4.18(t，2H)，4.09(t，2H)，3.95(t，2H)，3.07(t，2H)，2.85(m，8H)，2.22(m，2H)，2.05 (m，2H)，1.20(t，6H)ppm
实施例453
(3-{4-[4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-(1-丙基丁基)-咪唑-1-基]-苯 氧基}-丙基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1 M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入2-N-丙 基-N-戊酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物 用冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步 的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- O6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：288mg)。
MS：m/z 602(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.23-7.25(m，6H)，7.04(s，1H)，6.97(d，2H)，6.87 (d，2H)，4.18(t，2H)，4.09(t，2H)，3.06(t，2H)，2.87(m，6H)，2.63(m，1H)，2.13(m，2H)，1.81 (m，2H)，1.54(m，2H)，1.17(t，10H)，0.89(t，6H)ppm
实施例454
{3-[4-(2-(4-氯苯氧基甲基)-4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1- 基)-苯氧基]-丙基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入4-氯苯 氧基乙酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物 用冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步 的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：250mg)。
MS：m/z 644(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.36(d，2H)，7.23-7.25(m，4H)，7.23(m，4H)， 6.91(m，5H)，4.95(s，2H)，4.17(t，2H)，4.05(t，2H)，3.07(m，8H)，2.21(m，2H)，1.27(t，6H) ppm
实施例455
{3-[4-(2-苄氧基甲基)-4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯 氧基]-丙基}-二乙基胺
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入苄氧基 乙酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使 其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的 转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：350mg)。
MS：m/z 624(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.68(d，2H)，7.31(m，7H)，7.25(d，2H)，7.21(s， 1H)，6.94(d，2H)，6.89(d，2H)，4.58(s，2H)，4.49(s，2H)，4.15(t，2H)，4.08(t，2H)，3.11(t， 2H)，2.89(m，6H)，2.18(m，2H)，1.35(t，6H)ppm
实施例456
{3-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-5-甲基-咪唑-1-基)- 苯氧基]-丙基}-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-丙烷-1-酮 (1.0mmol)的二氧六环(10.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物(1.1当 量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。混合物 用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干 燥。然后真空除去溶剂，得到白色固体。α-溴代酮不进行另外的纯化 用于进一步的转化。
将上述α-溴代酮(1.0当量)、N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基] 胺(1.0当量)、和DIEA(1.5当量)的无水DMF(10ml)溶液在室温和氮气下 搅拌，直到HPLC表明反应完成。然后，将反应混合物用冷水稀释， 产物分离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空 除去溶剂，得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用色谱(硅胶)纯化。通 过用2-7％的MeOH/DCM洗脱，得到纯产物(收率：约55％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.55mmol) 的无水THF(5ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.55mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物(收率：190mg)。
MS：m/z 574(M+H)+
实施例457
{3-[4-(4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-5-丙基-咪唑-1-基)- 苯氧基]-丙基}-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-戊烷-1-酮 (1.0mmol)的二氧六环(10.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物(1.1当 量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。混合物 用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干 燥。然后真空除去溶剂，得到白色固体。α-溴代酮不进行另外的纯化 用于进一步的转化。
将上述α-溴代酮(1.0当量)、N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基] 胺(1.0当量)、和DIEA(1.5当量)的无水DMF(10ml)溶液在室温和氮气下 搅拌，直到HPLC表明反应完成。然后，将反应混合物用冷水稀释， 产物分离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空 除去溶剂，得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用色谱(硅胶)纯化。通 过用2-5％的MeOH/DCM洗脱，得到纯产物(收率：约50％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.48mmol) 的无水THF(5ml)溶液中加入DMAP(0.25当量)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.48mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物(收率：180mg)。
MS：m/z 602(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.58(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21(d，2H)，7.11(d，2H)，6.98(d，2H)，6.91(d， 2H)，4.17(t，2H)，4.08(t，2H)，3.07(t，2H)，2.6(t，2H)，2.57(q，6H)，2.47(t，4H)，2.36(d， 2H)，2.0(m，3H)，1.3(m，2H)，1.05(t，6H)，0.82(d，6H)，0.72(t，3，H)ppm.
实施例458
{3-[4-(5-丁基-4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪唑-1-基)- 苯氧基]-丙基}-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}-己烷-1-酮 (0.785mmol)的二氧六环(10.0ml)溶液中加入溴化吡啶的过溴化物(1.1当 量)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC表明反应完成。混合物 用EtOAc(100ml)稀释，用水(2×50ml)、盐水(30ml)洗涤，经硫酸镁干 燥。然后真空除去溶剂，得到白色固体。α-溴代酮不进行另外的纯化 用于进一步的转化。
将上述α-溴代酮(1.0当量)、N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基] 胺(1.0当量)、和DIEA(1.5当量)的无水DMF(10ml)溶液在室温和氮气下 搅拌24小时。然后，将反应混合物用冷水稀释，产物分离在Et2O中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望 的产物。粗烷基化的苯胺用色谱(硅胶)纯化。通过用2-7％的MeOH/DCM 洗脱，得到纯产物(收率：约47％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.31mmol) 的无水THF(5ml)溶液中加入DMAP(0.25当量)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.31mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物(收率：108mg)。
MS：m/z 616(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.6(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21(d，2H)，7.11(d，2H)，7.00(d，2H)，6.90(d， 2H)，4.18(t，2H)，4.08(t，2H，3.06(t，2H)，2.45-2.65(m，8H)，2.36(d，2H)，2.0(m，4H)，0.7- 1.3(m，18H)ppm.
实施例459
{4-{4-{2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-1-[4-(3-二乙氨基-丙基]-1H-咪唑-2- 基}-MeOH
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (2.0mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加1M的二乙基氨基丙氧化钾 (2.2mmol)的THF溶液。反应混合物在0℃下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml) 处理，用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于 进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基) 丙基]胺(2mmol)溶于MeOH(10ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加 氢，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去 催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-烷氧基苯胺，不进行另外的纯 化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(5毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(9.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙基甲磺酸酯 (2.0mmol)加入到反应混合物中并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表 明反应完成。冷却到室温后，使用冷水(20ml)猝灭反应混合物，产物 分离在EtOAc(2×20ml)中。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)、 水(2×10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷基化的乙酰 苯用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量，2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残 余物用饱和碳酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，产物被分 离在EtOAc(2×20ml)中。对合并的有机层用饱和碳酸氢钠(2×10ml)和 盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的 产物。粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮通过色谱(硅 胶)纯化。用20-30％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率约70-75％)。
根据通用方法R2，向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙 基]胺(1.2当量，2mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量， 6mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙 烷酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。 合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的 产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述1-{4-[2-(4-氯苯基)-乙 氧基]-苯基}-2-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯氨基]乙烷酮(1.6mmol)的无 水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入苄氧基 乙酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使 其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的 转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1.6mmol)的乙酸(4ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：30-40％)。
向搅拌的上述纯咪唑(4.8mmol)的溶液中加入6N盐酸，反应混合 物回流过夜。然后将反应混合物冷却到室温并用3N氢氧化钠溶液中 和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色 谱(硅胶)纯化。用4-6％的MeOH/DCM洗脱得到纯产物(收率：130mg)。
MS：m/z 534(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(d，2H)，7.41(d，2H)，7.28(d，2H)，7.22(m，3H)，6.99(d， 2H)，6.89(d，2H)，4.62(s，2H)，4.17(t，2H)，4.08(t，2H)，3.07(t，2H)，2.88(m，6H)，2.18(m， 2H)，1.24(t，6H)ppm
实施例460
二乙基-[3-(4-{2-异丁基-4-[4-(4-苯氧基苄氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧 基)-丙基]-胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-苄氧基苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅 拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂得到希望的产物，粗烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]- 2-异丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
对以上得到4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑 -4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液用固体氢化钠(60％的油分 散液；1.0mmol)分步处理。然后，根据通用方法T3，把(4-苯氧基苯基) 甲醇的甲烷磺酸酯(1.1当量)加入到反应混合物中，反应混合物在室温 下搅拌过夜。向反应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机 层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用 5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率：70.0mg)。
MS：m/z 604(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H)6.9-7.4(m，16H)，5.0(s，2H)，4.1(t，2H)，3.0(m，6H)，2.52 (d)，2.26(m，2H)，2.01(m，1H)，1.31(t，6H)，0.84(d，6H)ppm.
实施例461
[3-(4-{4-[4-(4-苄氧基苄氧基)-苯基]-2-异丁基-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-苄氧基苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅 拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂得到希望的产物，粗烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]- 2-异丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
对以上得到4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑 -4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液用固体氢化钠(60％的油分 散液；1.0mmol)分步处理。然后，根据通用方法T3，把(4-苄氧基苯基) 甲醇的甲烷磺酸酯(1.1当量)加入到反应混合物中，反应混合物在室温 下搅拌过夜。向反应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机 层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用 5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率：70.0mg)。
MS：m/z 618(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，2H)，7.3-7.45(m，7H)，7.21(d，2H)，7.1(s，1H)，6.9(m，6H)，5.07 (s，2H)，5.00(s，2H)，4.1(t，2H)，3.0(m，6H)，2.52(d，2H)，2.26(m，2H)，2.01(m，1H)，1.31 (t，6H)，0.84(d，6H)ppm.
实施例462
[3-(4-{4-[4-(2-苯磺酰基甲基-苄氧基)-苯基]-2-异丁基-咪唑-1-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-苄氧基苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅 拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂得到希望的产物，粗烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]- 2-异丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
对以上得到4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑 -4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液用固体氢化钠(60％的油分 散液；1.0mmol)分步处理。然后，根据通用方法T3，把{2-[(苯基磺酰 基)甲基]苯基}甲醇的甲烷磺酸酯(1.1当量)加入到反应混合物中，反应 混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是 水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除 去溶剂。通过用5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率： 77mg)。
MS：m/z 666(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.6-7.73(m，6)，7.3-7.5(m，4H)，7.20(d，2H)，7.1(m，2H)，6.97(d，2H)， 6.9(d，2H)，4.93(s，2H)，4.5(s，2H)，4.07(t，2H)，2.6(t，2H)，2.63(q，4H)，2.53(d，2H)，2.01 (m，3H)，1.08(t，6H)，0.85(d，6H)ppm.
实施例463
二乙基-[3-(4-{2-异丁基-4-[4-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)-苯基]-咪唑-1- 基}-苯氧基)-丙基]-胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-苄氧基苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅 拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂得到希望的产物，粗烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]- 2-异丁基-1H-咪唑-4-基)苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
对以上得到4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑 -4-基)苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液用固体氢化钠(60％的油分 散液；1.0mmol)分步处理。然后，根据通用方法T3，把(3，4，5-三甲氧 基苯基)甲醇的甲烷磺酸酯(1.1当量)加入到反应混合物中，反应混合物 在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。 有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通 过用5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率：66mg)。
MS：m/z 602(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.71(d，2H)，7.21(d，2H)，6.97(m，4H)，6.66(s，1H)，5(s，2H)，4.1(t， 2H)，3.86(s，6H)，3.82(s，3H)，3.0(m，6H)，2.51(d，2H)，2.25(m，2H)，2.01(m，1H)，1.3(t， 6H)，0.84(d，6H)ppm.
实施例464
[3-(4-{1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(5.2mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中少量多次地慢慢 加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量，6.2mmol)。反应混合物在0℃和氮 气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。 然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氨基-4′-氯化联苯醚(1.2当量， 6.2mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，16mmol)，随后 缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (5.2mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物萃取在Et2O中。合并 的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。 粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。由2-4％的MeOH/DCM得到纯 产物(收率：约22％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-氨基-4′-氯 化联苯醚(0.4mmol)的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量， 1.2mmol)，随后缓慢加入异戊酰氯(3当量，1.2mmol)。反应混合物在0 ℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应 完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向如上得到的2-[4-(4-氯苯氧基)-苯氨基]-1-[4- (3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-乙烷酮(0.4mmol)的搅拌的乙酸(3ml)溶液 中一次性加入固体乙酸铵(8mmol)。然后，将反应混合物加热到100℃， 加热过夜。把反应混合物冷却到室温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢 钠水溶液处理，直到pH值为7-8。内容物用EtOAc(2×15ml)萃取。合并 的有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂， 得到希望的N-芳基咪唑。粗产物使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM) 纯化(收率：117mg)。
MS：m/z 532(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.63(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21(d，2H)，7.06(s，1H)，7.01(d，2H)，6.98(d， 2H)，6.83(d，2H)，3.99(t，2H)，2.79(t，2H)，2.72(q，4H)，2.49(d，2H)，2.30-1.90(m，3H)， 1.10(t，6H)，0.80(d，6H)ppm.
实施例465
[3-(4-{1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-(2-环戊基-乙基)-1H-咪唑-4-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(5.2mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中少量多次地慢慢 加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量，6.2mmol)。反应混合物在0℃和氮 气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。 然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氨基-4′-氯化联苯醚(1.2当量， 6.2mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，16mmol)，随后 缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (5.2mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物萃取在Et2O中。合并 的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。 粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。由2-4％的MeOH/DCM得到纯 产物(收率：约22％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-氨基-4′-氯 化联苯醚(0.4mmol)的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量， 1.2mmol)，随后缓慢加入3-环戊基丙酰氯(3当量，1.2mmol)。反应混 合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表 明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向如上得到的2-[4-(4-氯苯氧基)-苯氨基]-1-[4- (3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-乙烷酮(0.4mmol)的搅拌的乙酸(3ml)溶液 中一次性加入固体乙酸铵(8mmol)。然后，将反应混合物加热到100℃， 加热过夜。把反应混合物冷却到室温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢 钠水溶液处理，直到pH值为7-8。内容物用EtOAc(2×15ml)萃取。合并 的有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂， 得到希望的N-芳基咪唑。粗产物使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM) 纯化(收率：180mg)。
MS：m/z 572(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.35(d，2H)，7.29(d，2H)，7.14(s，1H)，7.08(d，2H)，7.02(d， 2H)，6.89(d，2H)，4.05(t，2H)，2.95(t，2H)2.85(q，4H)，2.71-2.65(m，2H)，2.19-2.12(m， 3H)，1.72-1.61(m，4H)，1.59-1.42(m，4H)，1.21(t，6H)，1.01(m，2H)ppm.
实施例466
[3-(4-{1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-2-苯乙基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(5.2mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中少量多次地慢慢 加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量，6.2mmol)。反应混合物在0℃和氮 气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。 然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氨基-4′-氯化联苯醚(1.2当量， 6.2mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，16mmol)，随后 缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (5.2mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物萃取在Et2O中。合并 的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。 粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。由2-4％的MeOH/DCM得到纯 产物(收率：约22％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-氨基-4′-氯 化联苯醚(0.4mmol)的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量， 1.2mmol)，随后缓慢加入苯丙酰氯(3当量，1.2mmol)。反应混合物在0 ℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应 完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向如上得到的2-[4-(4-氯苯氧基)-苯氨基]-1-[4- (3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-乙烷酮(约0.4mmol)的搅拌的乙酸(3ml)溶 液中一次性加入固体乙酸铵(8mmol)。然后，将反应混合物加热到100 ℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室温，在搅拌的同时，用饱和碳 酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。内容物用EtOAc(2×15ml)萃取。 合并的有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物使用硅胶柱色谱(2-4％的 MeOH/DCM)纯化(收率：50mg)。
MS：m/z 503(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ8.41(m，2H)，7.92(m，2H)，7.62(d，2H，7.33(d，2H)，7.25-7.21(m，2H)， 7.13-7.08(m，1H)，7.04(s，1H)，6.98(m，2H)，6.92(m，2H)，6.75(m，2H)，4.05(t，2H)，3.31 (m，2H)，3.26-3.05(m，6H)，2.35(m，2H)，1.40(t，6H)，1.21(m，2H)ppm.
实施例467
[3-(4-{2-(4-叔丁基苯氧基甲基)-1-[4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4- 基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，通过急 骤层析(梯度逐渐增加直到在DCM中有10％的MeOH)纯化产物1-{4-[3- (二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。总收率是60％。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(5mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三 溴化物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至 室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴 -1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-氯苯氧基苯胺(1当量，5mmol)的无水 DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，15mmol)，随后加入上述2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(5mmol)。反应混合物在氮气 和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用 冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸 钠干燥。真空脱除溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅 胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：52％)。
向上述2-[4-(4-氯苯氧基)-苯氨基]-1-[4-(3-二乙氧基丙氧基)-苯基]- 乙烷酮(2mmol)的无水DCM(5ml)溶液中加入PS-碳二酰亚胺(2当量， 4mmol)和4-叔丁基苯氧基乙酸(3mmol)。反应混合物振摇过夜，第二 天过滤，得到希望的酰胺。粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(2mmol)的乙酸(8ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：255mg)。
MS：m/z 638(M+H)+
1H NMR，(CDCl3)：57.72(d，2H)，7.44(d，2H)，7.28-7.35(m，5H)，6.8-7.1(m，8H)，5.01(s， 2H)，4.06(t，2H)，3.13-3.24(m，6H)，2.28(m，2H)，1.23-1.38(m，15H)ppm.
实施例468
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(2，4-二氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入2，4-二氯苯酚 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取，用 水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到 希望的4-(2，4-二氯苯氧基)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法1，将以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于甲醇 (20ml)中，并用SnCl2.2H2O(50mmol)处理。反应混合物回流加热，直到 TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，残余物用4.0N的NaOH水溶液处理到pH约为8。残余物用EtOAc(2×50ml)萃取，用1.0N的NaOH水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得 到希望的4-(2，4-二氯苯氧基)苯胺，不进行另外的纯化直接用于进一步 的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4.4mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，5.3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(2，4-二氯-苯氧基)苯胺(1.2当 量，5.2mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量，15mmol)， 随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (4.4mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在乙醚中。合并 的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。 粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯 产物(收率：约5％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(2，4-二氯 苯氧基)苯胺(0.2mmol)的无水DCM(5ml)中加入TEA(3当量，0.6mmol)， 随后缓慢加入戊酰氯(3当量，0.6mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅 拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除 去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺 (0.2mmol)的乙酸(3ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(6mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用水(2×15ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化。
MS：m/z 536(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.87(m，2H)，7.64(d，2H)，7.42(m，2H)，7.30(d，2H)，7.15 (s，1H)，6.94-6.84(m，2H)，4.12(m，2H)，3.71-3.42(m，6H)，3.14(m，2H)，2.29(t，2H)，1.59- 1.50(m，2H)，1.41-1.32(m，2H)，1.31(t，6H)，0.85(m，3H)ppm.
实施例469 
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)- 丙基]-二乙基胺
根据通用方法R1，向搅拌的1-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-丙 烷-1-酮(1.08mmol)的无水MeOH(15ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (1.6当量)。反应混合物回流加热过夜。然后真空除去溶剂，粗的α-溴 代苯酮用于进一步的转化。
向搅拌的上述α-溴酮(1.0当量)、4-(4-氯苯氧基)-苯胺(1.0当量)的 无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(1.0当量)。反应混合物在氮气和90℃ 下搅拌，直到HPLC表明反应完成。然后，把反应混合物冷却到室温， 用乙醚(100ml)稀释，用碳酸氢钠(10％，30ml)、水(2×30ml)、盐水(30ml) 洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到粗油状物。粗的烷基化的 苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的MeOH/DCM得到纯产物(收率： 约20％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.2mmol) 的无水THF(10ml)溶液中加入DMAP(0.3当量)，随后缓慢加入戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在氮气和0℃下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述酰胺(0.2mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：66mg)。
MS：m/z 546(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.59(d，2H)，7.35(d，2H)，7.19(d，2H)，7.08(d，2H)，7.03(d，2H)，6.93(d， 2H)，4.02(t，2H)，2.51-2.64(m，8H)，2.13(s，3H)，1.94(m，2H)，1.58(m，2H)，1.27(m，2H)， 1.04(t，6H)，0.82(t，3H)ppm.
实施例470
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)- 丙基]-二乙基胺
根据通用方法R1，向搅拌的1-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-戊 烷-1-酮(1.08mmol)的无水MeOH(15ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (1.6当量)。反应混合物回流加热过夜。然后真空除去溶剂，粗的α-溴 代苯酮用于进一步的转化。
向搅拌的上述α-溴酮(1.0当量)、4-(4-氯苯氧基)-苯胺(1.0当量)的 无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(1.0当量)。反应混合物在氮气和90℃ 下搅拌，直到HPLC表明反应完成。然后，把反应混合物冷却到室温， 用乙醚(100ml)稀释，用碳酸氢钠(10％，30ml)、水(2×30ml)、盐水(30ml) 洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到粗油状物。粗的烷基化的 苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的MeOH/DCM得到纯产物(收率： 约20％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.2mmol) 的无水THF(10ml)溶液中加入DMAP(0.3当量)，随后缓慢加入戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在氮气和0℃下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述酰胺(0.2mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：73mg)。
MS：m/z 574(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.50(d，2H)，7.34(d，2H)，7.20(d，2H)，7.07(d，2H)，7.02(d，2H)，6.87 (d，2H)，4.07(t，2H)，3.1-3.2(m，6H)，2.40-2.6(m，4H)，2.2(m，2H)，1.2-1.4(m，12H)，0.79(t， 3H)，0.72(t，3H)ppm.
实施例471
[3-(4-{2，5-二丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
根据通用方法R1，向搅拌的1-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-己 烷-1-酮(1.08mmol)的无水MeOH(15ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (1.6当量)。反应混合物回流加热过夜。然后真空除去溶剂，粗的α-溴 代苯酮用于进一步的转化。
向搅拌的上述α-溴酮(1.0当量)、4-(4-氯苯氧基)-苯胺(1.0当量)的 无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(1.0当量)。反应混合物在氮气和90℃ 下搅拌，直到HPLC表明反应完成。然后，把反应混合物冷却到室温， 用乙醚(100ml)稀释，用碳酸氢钠(10％，30ml)、水(2×30ml)、盐水(30ml) 洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到粗油状物。粗的烷基化的 苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的MeOH/DCM得到纯产物(收率： 约20％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.2mmol) 的无水THF(10ml)溶液中加入DMAP(0.3当量)，随后缓慢加入戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在氮气和0℃下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述酰胺(0.2mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：67.0mg)。
MS：m/z 588(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.54(d，2H)，7.36(d，2H)，7.24(d，2H)，7.09(d，2H)，7.03(d，2H)，6.90 (d，2H)，4.07(t，2H)，3.2-3.3(m，6H)，2.45-2.6(m，4H)，2.2(m，2H)，1.1-1.6(m，14H)，0.8(t， 3H)，0.70(t，3H)ppm.
实施例472
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-5-乙基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)- 丙基]-二乙基胺
根据通用方法R1，向搅拌的1-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-丁 烷-1-酮(1.08mmol)的无水MeOH(15ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物 (1.6当量)。反应混合物回流加热过夜。然后真空除去溶剂，粗的α-溴 代苯酮用于进一步的转化。
向搅拌的上述α-溴酮(1.0当量)、4-(4-氯苯氧基)-苯胺(1.0当量)的 无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(1.0当量)。反应混合物在氮气和90℃ 下搅拌，直到HPLC表明反应完成。然后，把反应混合物冷却到室温， 用乙醚(100ml)稀释，用碳酸氢钠(10％，30ml)、水(2×30ml)、盐水(30ml) 洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，得到粗油状物。粗的烷基化的 苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的MeOH/DCM得到纯产物(收率： 约20％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.2mmol) 的无水THF(10ml)溶液中加入DMAP(0.3当量)，随后缓慢加入戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在氮气和0℃下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述酰胺(0.2mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：70mg)。
MS：m/z 560(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.58(d，2H)，7.36(d，2H)，7.22(d，2H)，7.09(d，2H)，7.04(d，2H)，6.93(d， 2H)，4.03(t，2H)，2.56(m，10H)，1.94(m，2H)，1.59(m，2H)，1.27(m，2H)，1.03(t，6H，)，0.97 (t，3H)，0.82(t，3H)ppm.
实施例473
2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1H- 咪唑
在室温下，向搅拌的NaH(3当量，6.0mmol)的DMF(10ml)溶液中 加入4′-羟苯乙酮(2.2mmol)。根据通用方法Q1，将1-(2-羟乙基)-吡咯烷 的甲磺酸酯(由相应的醇和甲烷磺酰氯制备)(2.0mmol)加入到反应混合 物中，并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温 后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。对合并的有机层 用饱和碳酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经 硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产物。粗的烷基化产物使用 硅胶柱色谱纯化。用2-3％的MeOH/DCM得到纯产物。(收率：50-60％)
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的上述烷氧基乙酰苯(1mmol) 的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量， 1.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直 到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残余物用饱和碳 酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，用水(2×15ml)和盐水(15ml) 洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产物。粗的 α-溴代苯乙酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氯-苯氧基苯胺(1.2当量，1.2mmol) 的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(1.0mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到 TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发 溶剂得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(2当量，2.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用硅胶色谱纯化。 用3-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：40-45％)。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.5mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：105mg)。
MS：m/z 516(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(s，1H)，7.05(m， 4H)，6.95(d，2H)，4.19(t，2H)，3.05(t，2H)，2.84(m，4H)，2.77(t，2H)，1.89(m，4H)，1.65(m， 2H)，1.34(m，2H)，0.85(t，3H)ppm
实施例474
1-[2-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙基]- 哌啶
在室温下，向搅拌的NaH(3当量，6.0mmol)的DMF(10ml)溶液中 加入4′-羟苯乙酮(2.2mmol)。根据通用方法Q1，将1-(2-羟乙基)-哌啶的 甲磺酸酯(由相应的醇和甲烷磺酰氯制备)(2.0mmol)加入到反应混合物 中，并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后， 反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。对合并的有机层用饱 和碳酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸 镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产物。粗的烷基化产物使用硅胶 柱色谱纯化。用2-3％的MeOH/DCM得到纯产物。(收率：50-60％)
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的上述烷氧基乙酰苯(1mmol) 的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量， 1.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直 到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残余物用饱和碳 酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，用水(2×15ml)和盐水(15ml) 洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产物。粗的 α-溴代苯乙酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氯-苯氧基苯胺(1.2当量，1.2mmol) 的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(1.0mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到 TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发 溶剂得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(2当量，2.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用硅胶色谱纯化。 用3-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：40-45％)。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.5mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：92mg)。
MS：m/z 530(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，7.15(d，2H)，6.97(s，1H)，6.93(m， 4H)，6.84(d，2H)，4.18(t，2H)，3.33(m，4H)，2.81(t，2H)，2.68(t，2H)，1.67(m，2H)，1.55(m， 2H)，1.37(m，2H)，1.02(m，4H)0.65(t，3H)ppm
实施例475
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-2，2-二甲 基丙基]-二甲胺
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(10ml)溶液中加 入固体碳酸钾(8.0mmol)。根据通用方法Q1，将3-二甲基氨基-2，2-二甲 基-1-丙醇的甲磺酸酯(由相应的醇和甲烷磺酰氯制备)(2.0mmol)加入到 反应混合物中，并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷 却到室温后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。对合并 的有机层用饱和碳酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。 有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产物。粗的烷基化 产物使用硅胶柱色谱纯化。用2-3％的MeOH/DCM得到纯产物。(收率： 50-60％)
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的上述烷氧基乙酰苯(1mmol) 的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量， 1.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直 到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残余物用饱和碳 酸氢钠处理，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用水(2×15ml)和盐 水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产 物。粗的α-溴代苯乙酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氯-苯氧基苯胺(1.2当量，1.2mmol) 的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(1.0mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到 TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发 溶剂得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(2当量，2.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用硅胶色谱纯化。 用3-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：40-45％)。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.5mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：105mg)。
MS：m/z 532(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，2H)，7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(s，1H)，7.06(d， 2H)，7.02(d，2H)，6.93(d，2H)，3.75(s，2H)，2.68(t，2H)，2.42(s，2H)，2.35(s，6H)，1.65(m， 2H)，1.29(m，2H)，1.05(s，6H)，0.85(t，3H)ppm
实施例476
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙基]- 二异丙胺
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(2.2mmol)的DMF(10ml)溶液中加 入固体碳酸钾(8.0mmol)。根据通用方法Q1，将2-(二异丙氨基)乙醇的 甲磺酸酯(由相应的醇和甲烷磺酰氯制备)(2.0mmol)加入到反应混合物 中，并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后， 反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。对合并的有机层用饱 和碳酸氢钠(2×15ml)、水(2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸 镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产物。粗的烷基化产物使用硅胶 柱色谱纯化。用2-3％的MeOH/DCM得到纯产物。(收率：50-60％)
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的上述烷氧基乙酰苯(1mmol) 的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量， 1.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直 到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残余物用饱和碳 酸氢钠处理，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用水(2×15ml)和盐 水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产 物。粗的α-溴代苯乙酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氯-苯氧基苯胺(1.2当量，1.2mmol) 的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入 上述α-溴代苯乙酮(1.0mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到 TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发 溶剂得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.0mmol) 的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，3.0mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(2当量，2.0mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用硅胶色谱纯化。 用3-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：40-45％)。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.5mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4- 6％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：105mg)。
MS：m/z 546(M+H)+
实施例477
[3-(4-{4-[4-(金刚烷基-1-基甲氧基)-苯基]-2-异丁基-咪唑-1-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下 搅拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物 分离在乙醚中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发 溶剂得到希望的产物。粗的烷基化苯胺经色谱(硅胶)纯化。由2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入特戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙基)-苯基]-2- 异丁基-1H-咪唑-4-基}苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
向搅拌的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基} 苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加入固体氢化钠(60％的油 分散液；1.0mmol)。然后，根据通用方法T3，把1-金刚烷基甲醇的甲 烷磺酸酯(2.0mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。向反 应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用5-10％的MeOH/DCM 洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率：60mg)。
MS：m/z 570(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.20(d，2H)，7.09(s，1H)，6.97(d，2H)，6.90(d，2H)，4.06(t， 2H)，3.5(s，2H)，2.6(t，2H)，2.58(q，4H)，2.52(d)，1.6-2.1(m，18H)，1.05(t，6H)，0.85(d，6H) ppm.
实施例478
{3-[4-(4-{4-[3-(2，6-二氯-苯基)-4-甲基-异噁唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-异 丁基-咪唑-1-基)-苯氧基]-丙基}-二乙胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下 搅拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物 分离在乙醚中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发 溶剂得到希望的产物。粗的烷基化苯胺经色谱(硅胶)纯化。由2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入特戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙基)-苯基]-2- 异丁基-1H-咪唑-4-基}苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
向搅拌的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基} 苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加入固体氢化钠(60％的油 分散液；1.0mmol)。加料后，把所需的烷基卤化物或甲磺酸酯(由相应 的醇与甲磺酰氯制备)加入到反应混合物中。反应混合物在室温下搅拌 过夜。向反应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水 (2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用5-10％的 MeOH/DCM洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率：75mg)。
MS：m/z 661(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.65(d，2H)，7.2-7.44(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(d，2H)，677(d，2H)， 4.74(s，2H)，4.13(t，2H)，2.9-3.15(m，6H)，2.6(s，3H)，2.51(d，2H)，2.3(m，3H)，1.35(t， 6H)，0.83(t，6H)ppm
实施例479
[3-(4-{4-[4-(4-溴苄氧基)-苯基]-2-异丁基-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-二 乙胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-(苄氧基)苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下 搅拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物 分离在乙醚中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发 溶剂得到希望的产物。粗的烷基化苯胺经色谱(硅胶)纯化。由2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入特戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙基)-苯基]-2- 异丁基-1H-咪唑-4-基}苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
向搅拌的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基} 苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液中分步加入固体氢化钠(60％的油 分散液；1.0mmol)。然后，根据通用方法T3，把(4-溴苯基)甲醇的甲 烷磺酸酯(2.0mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。向反 应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有机层用水(2×15ml)和 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过用5-10％的MeOH/DCM 洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率：95mg)。
MS：m/z 591(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.7(d，2H)，7.5(d，2H)，7.32(d，2H)，7.21(d，2H)，7.11(s，1H)，6.96(m， 4H)，5.03(s，2H)，4.07(t，2H)，2.5-2.8(m，8H)，2.0(m，3H)，1.07(t，6H)，0.84(d，6H)ppm.
实施例480
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(6-甲氧基-萘-2-基氧)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)- 丙基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入6-甲氧基-2-萘酚 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取，用 水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到 希望的4-(2，4-二氯苯氧基)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上所述的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOAc(50ml)中，并在10％的Pd/C(360mg)存在下加氢，直到TLC或者 HPLC表明反应完成。过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的4-(6-甲氧基-萘-2-基氧)苯胺，不进行另外的纯化直接用于 进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，5.5mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(6-甲氧基-萘-2-基氧)苯胺 (5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(15mmol)，随后缓慢加入 上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)。反应混合 物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应 混合物用冷水稀释，产物分离在乙醚中。合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺不 经另外的纯化用于下一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(6-甲氧基- 萘-2-基氧)苯胺(4.6mmol)的无水DCM(10ml)中加入TEA(3当量， 15mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当量，15mmol)。反应混合物在0℃ 和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完 成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 4.6mmol)的乙酸(10ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(92mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×40ml)萃取。合并的有机层用水(2×40ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：500mg)。
MS：m/z 578(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ8.51(d，1H)，8.42(m，1H)，8.31(d，1H)，7.75(m，2H)，7.62(m，2H)7.37 (s，1H)，7.23(m，2H)，7.12(m，2H)，7.08(s，1H)，6.97-6.79(m，2H)，3.98(t，2H)，3.41(s，3H)， 3.23-3.05(m，6H)，2.75(m，2H)，2.45(m，2H)，1.75-1.48(m，4H)，1.37(t，6H)，0.80(m，3H) ppm.
实施例481
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(萘-2-基氧)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二 乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入2-萘酚(10mmol)， 加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，把反 应混合物倾入到水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取，用水(2×50ml) 和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的4-(萘- 2-基氧)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上所述的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOAc(50ml)中，并在10％的Pd/C(300mg)存在下加氢，直到TLC或者 HPLC表明反应完成。过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的4-(萘-2-基氧)苯胺，不进行另外的纯化直接用于进一步的 转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，5.5mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(萘-2-基氧)苯胺(5mmol)的无 水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(15mmol)，随后缓慢加入上述2-溴-1- {4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)。反应混合物在氮气和 室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷 水稀释，产物分离在乙醚中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺不经另外的纯 化用于下一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(萘-2-基氧) 苯胺(4.6mmol)的无水DCM(10ml)中加入TEA(3当量，15mmol)，随后 缓慢加入戊酰氯(3当量，15mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1 小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶 剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 4.6mmol)的乙酸(10ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(92mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机层用水(2×50ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：170mg)。
MS：m/z 548(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.91(t，1H)，7.84(t，1H)，7.77(m，1H)，7.71(m，2H)7.56-7.42(m，4H)， 7.32(m，2H)，7.18(s，1H)，7.16-7.03(m，2H)，7.00-6.86(m，2H)，4.02(t，2H)，3.00-2.76(m， 6H)，2.70(m，2H)，2.12(m，2H)，1.44-1.28(m，4H)，1.23(t，6H)，0.93(m，3H)ppm.
实施例482
2-丁基-4-[4-(4-乙基己氧基)-苯基]-1-[4-(4-甲氧基-萘-1-基氧)-苯基]-1H- 咪唑
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入4-甲氧基-1-萘酚 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取，用 水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到 希望的4-(4-甲氧基萘-1-基氧)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上所述的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOAc(50ml)中，并在10％的Pd/C(360mg)存在下加氢，直到TLC或者 HPLC表明反应完成。过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的4-(4-甲氧基-萘-1-基氧)苯胺，不进行另外的纯化直接用于 进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，5.5mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(4-甲氧基-萘-1-基氧)苯胺(1.2 当量，2.5mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，7.5mmol)， 随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (2.3mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产 物。粗的烷基化的苯胺不经另外的纯化用于下一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(4-甲氧基- 萘-1-基氧)苯胺(2.3mmol)的无水DCM(5ml)中加入TEA(3当量， 7.5mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当量，7.5mmol)。反应混合物在0℃ 和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完 成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺 (2.3mmol)的乙酸(5ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(46mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(2×30ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：213mg)。
MS：m/z 578(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ8.35(dd，1H)，7.60(dd，1H)，7.72(m，2H)，7.55(m，2H)，7.24(s，1H)， 7.23(m，2H)，7.15(t，1H)，7.04(m，2H)，6.90(m，2H)，6.80(d，1H)，4.04(s，3H)，3.95(t，2H)， 3.00-2.87(m，6H)，2.67(t，2H)，2.10(m，2H)，1.65(m，2H)，1.38(m，2H)，1.21(t，6H)，0.95 (m，3H)ppm.
实施例483
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(二苯并呋喃-2-基氧)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)- 丙基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入2-羟基二苯并呋 喃(10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到 室温后，把反应混合物倾入到水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取， 用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得 到希望的4-(二苯并呋喃-2-基氧)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上所述的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOAc(50ml)中，并在10％的Pd/C(360mg)存在下加氢，直到TLC或者 HPLC表明反应完成。过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的4-(二苯并呋喃-2-基氧)苯胺，不进行另外的纯化直接用于 进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，5.5mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(二苯并呋喃-2-基氧)苯胺(1.2 当量，2.5mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，7.5mmol)， 随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (2.3mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产 物。粗的烷基化的苯胺不经另外的纯化用于下一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(二苯并呋 喃-2-基氧)苯胺(约2.3mmol)的无水DCM(10ml)中加入TEA(3当量， 7.5mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当量，7.5mmol)。反应混合物在0℃ 和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完 成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺 (2.3mmol)的乙酸(5ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(46mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(2×30ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：164mg)。
MS：m/z 568(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.92(d，1H)，7.71(m，2H)，7.62(d，2H)，7.51(t，1H)，7.37(t，1H)，7.32- 7.26(m，3H)，7.23(m，2H)，7.16(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.91(d，2H)，4.08(t，2H)，2.97- 2.75(m，6H)，2.69(t，2H)，2.19(m，2H)，1.69(m，2H)，1.39-1.25(m，2H)，1.29(t，6H)，0.89(t， 3H)ppm.
实施例484
6-(4-{2-丁基-4-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-萘- 2-酚
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入6-甲氧基-2-萘酚 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取，用 水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到 希望的4-(6-甲氧基-2-萘-2-基氧)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上所述的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOAc(50ml)中，并在10％的Pd/C(360mg)存在下加氢，直到TLC或者 HPLC表明反应完成。过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的4-(6-甲氧基-萘-2-基氧)苯胺，不进行另外的纯化直接用于 进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，5.5mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(6-甲氧基-萘-2-基氧)苯胺 (5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(15mmol)，随后缓慢加入 上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(4.6mmol)。反应混合 物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应 混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺不 经另外的纯化用于下一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(6-甲氧基- 2-萘氧基)苯胺(4.6mmol)的无水DCM(10ml)中加入TEA(3当量， 15mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当量，15mmol)。反应混合物在0℃ 和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完 成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 4.6mmol)的乙酸(10ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(92mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×40ml)萃取。合并的有机层用水(2×40ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：19％)。
将前述N-芳基咪唑(0.12mmol)溶于5ml 48％的HBr水溶液中，并加 热到90℃，加热36小时，直到HPLC表明反应结束。将反应混合物冷 却到室温，用冰冷的饱和碳酸氢纳水溶液处理直到pH为8。混合物用 EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫 酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到脱甲基的N-芳基咪唑。粗产物使用硅 胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：20mg)。
MS：m/z 564(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.62(d，2H)，7.60(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.32(d，1H)，7.18(s，1H)， 7.16(d，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.08(s，1H)，7.02(d，2H)，6.78(d，2H)，3.95(t，2H)，3.00- 2.81(m，6H)，2.60(t，2H)，2.12(m，2H)，1.56(m，2H)，1.30(t，2H)，1.21(t，6H)，0.75(t，3H) ppm.
实施例485
[3-(4-{2-丁基-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-二乙 基胺
将4-氟苯乙酮(50mmol)、4-氯酚(75mmol，1.5当量)、碳酸铯 (150mmol，3当量)和无水DMSO(80ml)的混合物在90℃下搅拌加热20 小时(通过TLC监测)。冷却到室温后，反应混合物用冷水(150ml)处理， 所得混合物用乙醚(4×100ml)萃取。合并的有机层用2N的 NaOH(4×100ml)、水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 粗的1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙烷酮通过急骤层析(用5-10％的EtOAc/己 烷洗脱)纯化，得到4-(4′-氯苯氧基)苯乙酮，几乎无色的固体(收率： 80％)。
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯(50mmol) 和溶于无水THF(50ml)中的3-二乙氨基丙醇(70mmol)的溶液中分步加 入叔丁氧基钾(70mmol)，使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。然后 将反应混合物用冷水(80ml)处理，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有 机层用盐水(2×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到 希望的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺，不进行另外的纯化 用于进一步的转化(收率：约98％)。
根据通用方法H，将粗的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺 (约33mmol)溶于MeOH(50ml)中，并在10％的Pd/C(0.8g)存在下加氢， 直到LCMS表明反应完成(约4小时)。然后过滤反应混合物，除去催化 剂。高真空除去溶剂，得到N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺， 不进行另外的纯化直接用于进一步的转化(收率：约96％)。
根据通用方法R1，将1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙烷酮(24mmol)溶于 1，4-二氧六环(100ml)中，加入吡啶氢三溴化物(25.2mmol，1.05当量)。 在室温下搅拌7小时之后(通过TLC监测)，用冷水(100ml)猝灭反应。所 得混合物用乙醚(4×100ml)萃取。合并的乙醚萃取物用盐水(3×50ml)洗 涤，经无水硫酸钠干燥。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1-[4-(4-氯苯氧 基)苯基]乙烷酮直接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的冰冷的溶于DCM(40ml)的N，N-二乙基 -N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(22mmol，1.1当量)溶液中滴加溶于 DMF(30ml)中的2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)苯基]乙烷酮(20mmol)的溶液。 混合物在0℃下搅拌3小时，然后使其升温至室温，继续搅拌2小时(通 过LC-MS监测)。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(100ml)处理，所得混 合物用EtOAc(4×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×50ml)洗 涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用 10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(由1-[4-(4-氯苯氧 基)苯基]乙烷酮起的总收率：60％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的溶于无水DCM(100ml)的上 述烷基化苯胺(10mmol)溶液中加入TEA(40mmol，4当量)，随后缓慢加 入戊酰氯(20mmol，2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌2小时， 使其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直 接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，将上述粗酰胺(约6mmol)悬浮在乙酸(10ml)中， 加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在90℃下搅拌6小时(用LC- MS监测)。然后，将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠和固体碳酸钠 中和。所得混合物用EtOAc(4×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用 水(2×60ml)和盐水(2×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂， 粗产物通过用10％MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化，得 到实例485。
MS：m/z 532(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.83(t，3H)，1.04(t，6H)，1.28(m，2H)，1.63(m，2H)，1.96(m， 2H)，2.56(q，4H)，2.61-2.65(m，4H)，4.06(t，2H)，6.93(d，2H)，6.98(d，2H)，7.00(d，2H)， 7.16(s，1H)，7.22(d，2H)，7.26(d，2H)，7.76(d，2H)ppm.
实施例486
[3-(4-{2-(4-叔丁基-环己基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯 氧基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-4-[3-(二乙氨基)丙氧基] 苯基}乙烷酮(80mmol)的MeOH(200ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(96mmol，1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时(通过LC-MS监 测)。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基} 乙烷酮直接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，将溶于无水DMF的粗2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基) 丙氧基]苯基}乙烷酮的溶液(180ml)急冷到0℃，加入4-(4′-氯苯氧基)苯 胺(88mmol，1.1当量)，随后慢慢加入DIEA(240mmol，3当量)。在0℃ 下搅拌1小时之后，再在室温下搅拌4小时，将反应混合物用饱和的碳 酸氢钠(250ml)处理。所得混合物用EtOAc(4×200ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗 产物通过用10％的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化。
慢慢地把草酰氯(420mmol，3当量)加入到溶于无水DCM(80ml)中 的4-叔丁基环己烷羧酸(140mmol)的冰冷溶液中，反应混合物在0℃搅 拌3小时，再在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，所得酰氯在高真空下 泵打约30分钟，不经另外的纯化即用于下一步反应。
在0℃下，向搅拌的溶于无水DCM(200ml)中的上述2-[4-(4-氯苯氧 基)-苯氨基]-1-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-乙烷酮(35mmol)的溶液 中加入TEA(140mmol，4当量)，随后缓慢加入新制备的酰氯(70mmol， 2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌2小时，使其升温至室温直到 LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，将上述粗酰胺(约35mmol)悬浮在乙酸(50ml) 中，加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌6小时(用 LC-MS监测)。然后，将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠和固体碳酸 钠中和。所得混合物用EtOAc(4×200ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物 用水(2×100ml)和盐水(2×100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去 溶剂，粗产物通过用10％的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱 纯化，得到标题化合物，顺/反(比例为1∶2)混合物(收率：14.5g)。
LC：1.06分钟；MS：m/z 614(M+H)+
实施例487
[3-{4-[1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-(4-乙基环己基)-1H-咪唑-4-基]-苯氧 基}-丙基)-二乙基胺
根据通用方法R1，在室温下，向搅拌的1-4-[3-(二乙氨基)丙氧基] 苯基}乙烷酮(80mmol)的MeOH(200ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(96mmol，1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌2小时(通过LC-MS监 测)。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基} 乙烷酮直接用于进一步的转化。
根据通用方法R2，将溶于无水DMF的粗2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基) 丙氧基]苯基}乙烷酮的溶液(180ml)急冷到0℃，加入4-(4′-氯苯氧基)苯 胺(88mmol，1.1当量)，随后慢慢加入DIEA(240mmol，3当量)。在0℃ 下搅拌1小时之后，再在室温下搅拌4小时，将反应混合物用饱和的碳 酸氢钠(250ml)处理。所得混合物用EtOAc(4×200ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗 产物通过用10％的MeOH/EtOAc+0.2％TEA洗脱的硅胶柱色谱纯化(收 率：45％)。
慢慢地把草酰氯(3mmol，3当量)加入到溶于无水DCM(5ml)中的 反-4-乙基环己烷羧酸(1mmol)的冰冷溶液中，反应混合物在0℃搅拌2 小时，再在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，所得酰氯在高真空下泵 打约30分钟，不经另外的纯化即用于下一步反应。
在0℃下，向搅拌的溶于无水DCM(10ml)中的上述2-[4-(4-氯苯氧 基)-苯氨基]-1-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-乙烷酮(0.3mmol)的溶 液中加入TEA(1.2mmol，4当量)，随后缓慢加入新制备的酰氯(约 1mmol，约3当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌2小时，使其升温 至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺直接用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(约0.3mmol)的乙酸(2ml)溶 液中，加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌3小 时(用LC-MS监测)。然后，将反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢 钠和固体碳酸钠中和。所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的 EtOAc萃取物用盐水(3×20ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶 剂，通过用10％的MeOH/EtOAc+0.2％三乙胺洗脱的硅胶柱色谱纯化， 得到纯产物(收率：123mg)。
MS：m/z 586(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.85(t，3H)，1.06(t，6H)，1.16-1.82(m，12H)，1.96(m，2H)， 2.61(q，4H)，2.68(t，2H)，4.01(t，2H)，6.89(d，2H)，7.03(d，2H)，7.06(d，2H)，7.08(s，1H)， 7.27(d，2H)，7.35(d，2H)，7.68(d，2H)ppm.
实施例488
[4-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-苯基]- (1-乙基哌啶-4-基甲基]-胺
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的4’-(4-硝基苯氧基)乙酰苯 (2mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化物(1.2当量， 2.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直 到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，残余物用饱和碳 酸氢钠处理。把水层倾入到EtOAc(20ml)中，用水(2×15ml)和盐水(15ml) 洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的产物。粗的 α-溴代苯乙酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向搅拌的4-氯-苯氧基苯胺(1.2当量，2.2mmol) 的无水DMF(10ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后缓慢加入上 述α-溴代苯乙酮(1.6mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC 或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离 在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂得到希望的产物。粗烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1.6mmol) 的无水DCM(5ml)溶液中加入TEA(3当量，4.8mmol)，随后缓慢加入戊 酰氯(2当量，3.2mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其 升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用水 稀释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(2ml)溶液中 加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后， 把反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用 EtOAc萃取处理的方法，得到结晶咪唑，通过柱色谱(硅胶)纯化。用 30-40％的乙酸乙酯/己烷得到纯产物(收率：50-55％)。
根据通用方法H，将以上得到的结晶的咪唑中间体(0.5mmol)溶于 MeOH(5ml)中，并在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的还原的咪唑，不经进一步的纯化用于直接用于下一步转 化。
向搅拌的N-Boc-4-哌啶乙酸(1.2当量，0.6mmol)的无水DCM(2ml) 溶液中加入DCC-PS(1.5当量，0.75mmol)。将溶液在室温下振摇20-30 分钟。之后加入上述还原的环化咪唑(0.5mmol)。把反应混合物在室温 下振摇过夜，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物过 滤，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
在0℃下，向搅拌的上述酰胺(0.5mmol)的无水THF(2ml)溶液中加 入硼烷/THF(3当量，1.5mmol)。将反应混合物在氮气和0℃下搅拌，之 后升温到室温，直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后将反应混合物 冷却，真空除去溶剂，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用3-4％ 的MeOH/DCM得到纯产物(收率：150mg)。
MS：m/z 635(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.84(d，2H)，7.65(d，2H)，7.59(d，2H)，7.44(d， 2H)，7.22(m，6H)，7.12(d，2H)，3.65(d，2H)，3.45(d，2H)，3.03(t，2H)，3.18(m，2H)，2.98 (m，4H)，2.15(m，2H)，1.71(m，3H)，1.39(m，5H)，0.85(t，3H)ppm
实施例489
[4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-4-[4-(3-二乙氨基丙氧基)-苯基]-1H-咪唑- 2-基}-丁酸甲酯
如实施例406中所述，将2-[4-(4-氯苯氧基)-苯氨基]-1-[4-(3-二乙 氨基丙氧基)-苯基]-乙烷酮(0.5mmol)溶于无水DCM(10ml)中并冷却到0 ℃。根据通用方法R3，向反应混合物中加入TEA(2mmol，2当量)，之 后缓慢加入4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(1.5mmol，3当量)。将反应混合物在 氮气和0℃下搅拌2小时并使其升温到室温，直到LC-MS表明反应完 成。真空除去溶剂，粗酰胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺的乙酸(2ml)溶液中加入乙 酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在100℃下搅拌3小时(用LC-MS监 测)。然后，把反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠中和。所得混合物用 EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×20ml)洗涤，经无 水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用10％的MeOH/EtOAc+0.2％TEA 洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率：约70％)(收率：202mg)。
MS：m/z 576(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.04(t，6H)，1.94(m，2H)，2.02(m，2H)，2.39(t，2H)，2.56(q， 4H)，2.63(t，2H)，2.72(t，2H)，3.59(s，3H)，4.02(t，2H)，6.91(d，2H)，7.03(d，2H)，7.07(d， 2H)，7.14(s，1H)，7.29(d，2H)，7.35(d，2H)，7.68(d，2H)ppm.
实施例490
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-2-环己基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入4-氯-2-环己基苯 酚(10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到 室温后，把反应混合物倾入到EtOAc(80ml)中，用水(2×40ml)和盐水 (60ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的4-(4-氯-2-环 己基苯氧基)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法1，将以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于甲醇 (20ml)中，并用SnCl2.2H2O(50mmol)处理。反应混合物回流加热，直到 TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，残余物用4.0N的NaOH水溶液处理到pH约为8。残余物用EtOAc(2×50ml)萃取，用1.0N的NaOH水溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的4-(4- 氯-2-环己基苯氧基)苯胺，不进行另外的纯化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2.4mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，2.9mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(4-氯-2-环己基苯氧基)苯胺(1.2 当量，2.5mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)， 随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (2.4mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产 物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得 到纯产物(收率：约50-60％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(4-氯-2-环 己基苯氧基)苯胺(2.4mmol)的无水DCM(5ml)中加入TEA(3当量， 7.5mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当量，7.5mmol)。反应混合物在0℃ 和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完 成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 2.4mmol)的乙酸(5ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(46mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(2×30ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：118mg)。
MS：m/z 614(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.63(d，2H)，7.25(d，2H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，6.94(d， 2H)，6.81(d，2H)，6.80(d，1H，6.8Hz)，4.12(m，2H)，3.20(m，2H)，2.98-2.79(m，6H)，2.60(t， 2H)，2.21-2.19(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.36-1.24 (m，4H)，1.21(t，6H)，0.84(m，4H)，0.79(m，3H)ppm.
实施例491
[3-(4-{1-[4-(联苯-4-基氧)-苯基]-2-丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]- 二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入4-羟基联苯 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到EtOAc(80ml)中，用水(2×50ml)和盐水(50ml) 洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的4-(联苯-4-氧)-1-硝 基苯。粗产物用于进一步的转化。
把以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于EtOAc(40毫升)中并在 10％的Pd/C(360mg)存在下加氢，直到TLC或者LC-MS表明反应结束。 然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得到希望的4-(联 苯-4-氧)苯胺，不经另外的纯化直接用于进一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的产物。粗烷基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％ 的MeOH/DCM)纯化后用于进一步的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2.4mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，2.9mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(联苯-4-氧)苯胺(1.2当量， 2.5mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后缓 慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2.4mmol)。反 应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然 后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基 化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收 率：约13％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(联苯-4-氧) 苯胺(0.3mmol)的无水DCM(3ml)中加入TEA(3当量，0.9mmol)，随后缓 慢加入戊酰氯(3当量，0.9mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小 时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂， 粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 0.3mmol)的乙酸(3ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(6mmol)。然后， 将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室温， 在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。内容 物用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用水(2×15ml)和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物使用 硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化。
MS：m/z 574(M+H)+
1H NMR(CDCl3)δ7.86(d，1H)，7.63(d，2H)，7.25(d，2H)，7.18(s，1H)，7.08(s，1H)，6.94(d， 2H)，6.81(d，2H)，6.80(d，1H)，4.12(m，2H)，3.20(m，2H)，2.98-2.79(m，6H)，2.60(t，2H)， 2.21-2.19(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.36-1.24(m， 4H)，1.21(t，6H)，0.84(m，4H)，0.79(m，3H)ppm
实施例492
[3-(4-{1-[4-(4-溴苯氧基)-苯基]-2-丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]- 二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入4-溴苯酚 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到EtOAc(80ml)中，用水(2×50ml)和盐水(50ml) 洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的4-溴苯氧基-1-硝基 苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOAc(50毫升)中并在10％的Pd/C(360mg)存在下加氢，直到TLC或者 LC-MS表明反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除 去溶剂，得到希望的4-(溴苯氧基)苯胺，不经另外的纯化直接用于进 一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2.4mmol)的无水MeOH(10ml)溶液中加入吡咯烷酮氢 三溴化物(1.2当量，2.9mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(溴苯氧基)苯胺(1.2当量， 2.5mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后缓 慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2.4mmol)。反 应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然 后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基 化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(溴苯氧基) 苯胺(0.45mmol)的无水DCM(5ml)中加入TEA(3当量，1.35mmol)，随后 缓慢加入戊酰氯(3当量，1.35mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1 小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶 剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 0.45mmol)的乙酸(3ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(9mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用水(2×15ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：66mg)。
MS：m/z 577(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.63(d，2H)，7.43(d，2H)，7.23(d，2H)，7.08(s，1H)，7.02(d，2H)，6.90(d， 2H)，6.83(d，2H)4.05(t，2H)，2.92-2.72(m，6H)，2.60(t，2H)，2.05-2.15(m，2H)，1.60(m， 2H)，1.33(m，2H)，1.20(t，6H)，0.80(t，3H)ppm
实施例493
N-[4-(4-{2-丁基-4-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)- 苯基]-乙酰胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，通过急 骤层析(梯度逐渐增加直到在DCM中有10％的MeOH)纯化1-{4-[3-(二乙 基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。总收率是60％。
将4-乙酰胺基苯酚(10mmol)溶于15毫升无水DMF中并在室温和搅 拌下加入碳酸钾(30mmol)。把4-氟硝基苯(10mmol)加入到该混合物中， 然后在80℃下回流加热18小时。反应用30ml水和30ml碳酸氢钠猝灭， 用EtOAc(3×50ml)萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。EtOAc层以无水硫酸 钠干燥并过滤，随后真空除去溶剂。
根据通用方法H，将以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOH(30ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后过滤反应混合物，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到所需的4-(3，4-二氯苯氧基)苯胺，不经另外的纯化直接用于进一步 的转化(收率：80％)。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴 化物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(4-乙酰氧基苯氧基)苯胺(1当量，2mmol) 的无水DMF(6ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后加入上述2- 溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反应混合物在 氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合 物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。真空脱除溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过 色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：54％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1mmol)的 无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰氯 (3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至 室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：210mg)。
MS：m/z 5556(M+H)+
1H NMR：(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.51(d，2H)，7.25(d，2H)，7.13(s，1H)，6.88-7.00(m，6H)， 4.02(t，2H)，2.62-2.70(m，8H)，2.20(s，3H)，2.16(m，2H)，1.97(m，2H)，1.16(m，2H)，1.05 (t，6H)，0.83(t，3H)ppm
实施例494
(3-{4-[2-丁基-1-(4-对甲苯氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-苯氧基}-丙基]-二 乙基胺
将3-二乙基氨基丙醇(20mmol，1当量)溶于DCM(25ml)中，加入 TEA(40mmol，2当量)并把混合物冷却到0℃，在搅拌下，向该混合物 中缓慢地加入甲烷磺酰氯(30mmol，1.5当量)，反应混合物在0℃下搅 拌1小时，在室温下再搅拌1小时(直到HPLC表明反应完成)。除去溶剂， 加入饱和碳酸氢钠水溶液。产物用EtOAc(3x)萃取。并用碳酸氢钠和 水洗涤。真空除去溶剂。
把前述步骤的甲磺酸酯(20mmol，1当量)溶于无水DMF(25ml)中， 向其中加入4-羟苯乙酮(20mmol，1当量)和碳酸钾(60mmol，3当量)。 混合物在85℃加热回流18小时(直到HPLC表明反应完成)，随后冷却到 室温。把饱和碳酸氢钠水加入到混合物中，然后转移到分液漏斗中。 产物用EtOAc萃取，并用碳酸氢钠和水洗涤。真空除去溶剂，通过急 骤层析(梯度逐渐增加直到在DCM中有10％的MeOH)纯化1-{4-[3-(二乙 基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。总收率是60％。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴 化物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室 温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-甲苯氧基苯胺(1当量，2mmol)的无水 DMF(6ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后加入上述2-溴-1-{4- [3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反应混合物在氮气和室 温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水 稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥。真空脱除溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通过色谱(硅胶) 纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：56％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(1mmol)的 无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入戊酰氯 (3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至 室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进 一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率：204mg)。
MS：m/z 512(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，2H)，7.23(d，2H)，7.19(d，2H)，7.13(s，1H)，7.04(d，2H)，6.97 (d，2H)，6.87(d，2H)4.04(t，2H)，2.88-2.96(m，8H)，2.36(s，3H)，2.12(m，2H)，1.59(m，2H)， 1.23(m，2H)，1.18(t，6H)，0.83(t，3H)ppm
实施例495
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]- 二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入4-氟苯酚 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到EtOAc(80ml)中，用水(2×50ml)和盐水(50ml) 洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到希望的4-氟苯氧基-1-硝基 苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法H，把以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于 EtOAc(30毫升)中并在10％的Pd/C(360mg)存在下加氢，直到TLC或者 HPLC表明反应结束。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除 去溶剂，得到希望的4-(氟苯氧基)苯胺，不经另外的纯化直接用于进 一步的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2.3mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三 溴化物(1.2当量，2.8mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-氟苯氧基苯胺(1.2当量，2.5mmol) 的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后缓慢加入上 述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2.3mmol)。反应混合物 在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混 合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用盐水洗涤， 经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗的烷基化的苯胺通 过色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率：约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-氟苯氧基 苯胺(0.8mmol)的无水DCM(5ml)中加入TEA(3当量，2.4mmol)，随后缓 慢加入戊酰氯(3当量，2.4mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小 时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂， 粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 0.8mmol)的乙酸(3ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(16mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的有机层用水(2×15ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：214mg)。
MS：m/z 516(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(d，2H)，7.46(d，2H)，7.23(d，2H)，7.31(s，1H)，7.22(d，2H)，7.09(d， 2H)，7.06(d，2H)4.22(t，2H)，3.16(m，2H)，3.21(q，4H)，2.84(t，2H)，2.39-2.19(m，2H)， 1.83(m，2H)，1.50(m，2H)，1.35(t，6H)，1.03(t，3H)ppm
实施例496
[3-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)- 丙基]-二乙基胺
在室温下，向搅拌的1-氟-4-硝基苯(10mmol)的DMF(20ml)溶液中 加入固体碳酸钾(30mmol)，随后向反应混合物中加入2，4-二氯苯酚 (10mmol)，加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室 温后，把反应混合物倾入到水(100ml)中，用EtOAc(2×50ml)萃取，用 水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到 希望的4-(4-氯-3-乙基苯氧基)-1-硝基苯。粗产物用于进一步的转化。
根据通用方法1，将以上得到的硝基中间体(10mmol)溶于甲醇 (20ml)中，并用SnCl2.2H2O(50mmol)处理。反应混合物回流加热，直到 TLC或者HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，残余物用4.0N的NaOH水溶液处理到pH约为8。残余物用EtOAc(2×50ml)萃取，用1.0N的NaOH水溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得 到希望的4-氯-3-乙基苯氧基苯胺，不进行另外的纯化直接用于进一步 的转化。
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(91mmol)的DMF(80ml)溶液中加 入固体碳酸钾(153mmol)。根据通用方法Q1，把由3-二乙基氨基-1-丙 醇和甲磺酰氯制备的甲磺酸酯(76mmol)加入到反应混合物中，加热到 80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，通过用饱和 碳酸氢钠处理混合物而将反应混合物猝灭。把水层倾入到EtOAc(100ml) 中，用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空除 去溶剂，得到希望的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮。粗烷 基化的产物在使用硅胶柱色谱(1-4％的MeOH/DCM)纯化后用于进一步 的转化。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧 基]苯基}乙烷酮(2.4mmol)的无水MeOH(5ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三 溴化物(1.2当量，2.9mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时， 使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶 剂，粗的2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的 转化。
根据通用方法R2，向搅拌的上述4-(4-氯-3-乙基苯氧基)苯胺(1.2 当量，2.5mmol)的无水DMF(5ml)溶液中加入DIEA(3当量，7.5mmol)， 随后缓慢加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮 (2.4mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合 并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产 物。粗的烷基化的苯胺用于进一步的转化。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的4-(4-氯-3-乙 基苯氧基)苯胺(约2.4mmol)的无水DCM(5ml)中加入TEA(3当量， 7.5mmol)，随后缓慢加入戊酰氯(3当量，7.5mmol)。反应混合物在0℃ 和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温直到TLC或者HPLC表明反应完 成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的如上得到的N-烷基化的酰基苯胺(约 2.4mmol)的乙酸(3ml)溶液中一次性地加入固体乙酸铵(46mmol)。然 后，将反应混合物加热到100℃，加热过夜。把反应混合物冷却到室 温，在搅拌的同时，用饱和碳酸氢钠水溶液处理，直到pH值为7-8。 内容物用EtOAc(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(2×30ml)和盐水洗 涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到希望的N-芳基咪唑。粗产物 使用硅胶柱色谱(2-5％的MeOH/DCM)纯化(收率：60mg)。
MS：m/z 560(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ8.30(d，1H)，7.64(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21(s，1H)，7.18(s，1H)，7.03(d， 2H)，6.90(m，1H)，6.83(d，2H)4.22(t，2H)，2.85-2.75(m，2H)，2.89(q，4H)，2.61(m，2H)， 2.24(t，2H)，2.14(d，3H)，2.09-1.98(m，2H)，1.58(m，2H)，1.28(m，2H)，1.25(t，6H)，0.93(t， 3H)ppm.
实施例497
{2-[4-(2-丁基-4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯氧基]-乙 基}-乙胺
在室温下，向搅拌的4′-羟苯乙酮(4mmol)的DMF(10毫升)溶液中 加入固体碳酸钾(12.0mmol)。根据通用方法Q1，把4-氯苯乙氧基甲磺 酸酯(由4-氯苯乙醇和甲烷磺酰氯制备)(4.4mmol)加入到反应混合物中 并加热到80℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷却到室温后，反 应混合物用饱和碳酸氢钠猝灭。把水层倾入到EtOAc(30ml)中并用水 (2×15ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂， 得到希望的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]苯基}乙烷酮。使用硅胶柱色谱 纯化粗烷基化产物。用10％的EtOAc/己烷得到纯产物(收率：70％)。
根据通用方法L1，在0℃和氮气流下，向搅拌的4-氟硝基苯 (4.0mmol)的无水THF(12ml)溶液中滴加1M的烷氧基钾(4.4mmol)的THF 溶液(该溶液可以通过向1M的叔丁基氧化钾THF溶液中加入N-Boc，N- 乙基乙醇胺制得)。反应混合物在0℃下搅拌，直到TLC或者HPLC表明 反应完成。然后将反应混合物用冷水(15ml)处理，用EtOAc(2×15ml)萃 取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到 希望的4-烷氧基硝基苯。粗产物直接用于进一步的转化。
根据通用方法H，将以上得到的硝基中间体(2mmol)溶于 MeOH(8ml)中并在10％的Pd/C(10mg)存在下加氢，直到TLC或者HPLC 表明反应完成。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂， 得到希望的4-(N-Boc-N-乙基氨基乙氧基)苯胺，不进行另外的纯化直 接用于进一步的转化(收率：80％)。
根据通用方法R1，在0℃下，向搅拌的1-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基] 苯基}乙烷酮(2mmol)的无水MeOH(6ml)溶液中加入吡咯烷酮氢三溴化 物(1.2当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至室温 直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后真空除去溶剂，粗的2-溴-1- {4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮用于进一步的转化。
根据通用方法R2，向4-(N-Boc-N-乙基氨基乙氧基)苯胺(1当量， 2mmol)的无水DMF(6ml)溶液中加入DIEA(3当量，6mmol)，随后缓慢 加入上述2-溴-1-{4-[3-(二乙基氨基)丙氧基]苯基}乙烷酮(2mmol)。反 应混合物在氮气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。然 后，反应混合物用冷水稀释，产物分离在EtOAc中。合并的有机层用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到希望的产物。粗烷基化 的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-4％的MeOH/DCM得到纯产物(收率： 52％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化的苯胺(1mmol) 的无水DCM(4ml)溶液中加入TEA(3当量，3mmol)，随后缓慢加入乙酰 氯(3当量，3mmol)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温 至室温直到TLC或者HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀 释，产物分离在DCM中。真空除去溶剂，粗酰胺直接用于下一步转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(1mmol)的乙酸(4ml)溶液中 加入乙酸铵(20当量)。反应混合物在90℃搅拌过夜。然后，把反应混 合物冷却到室温并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃 取处理的方法，得到咪唑产物，通过柱色谱(硅胶)纯化。用4-6％的 MeOH/DCM洗脱得到纯产物，该产物用HCl的二氧六环溶液处理2小 时，得到{2-[4-(2-丁基-4-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-苯 氧基]-乙基}-乙胺的盐酸盐(收率：177mg)。
MS：m/z 518(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.7(d，2H)，7.2(m，4H)，7.1(m，3H)，6.8-7.0(m，4H)，4.0-4.3 (m，6H)，3.0-3.2(m，6H)，2.9(m，2H)，2.6(m，2H)，1.2(t，3H)，0.8(t，3H)ppm
实施例498
[3-(4-{5-丁基-4-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-2，2-二甲基丙基]-二甲基胺
向搅拌的溶于无水THF(100ml)中的冰冷的4-羟基-正己烷苯酮 (18mmol)、3，3-二苯基-1-丙醇(22.6mmol，1.25当量)、三苯基膦 (22.6mmol，1.25当量)的溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙基酯 (DIAD)(22.6mmol，1.25当量)。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后 使其升温到室温，继续搅拌6小时(通过TLC监测)。真空除去溶剂，粗 产物通过用10％的MeOH/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化(收率：100％)。
根据通用方法R1，将上述苯乙酮(18mmol)溶于1，4-二氧六环(100ml) 中，用吡啶氢三溴化物(18.9mmol，1.05当量)处理。在室温下搅拌6小 时之后(通过TLC监测)，用冷水(100ml)猝灭反应。所得混合物用 EtOAc(4×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×50ml)洗涤，经 无水硫酸钠干燥。然后真空除去溶剂，粗的alpha-溴代苯乙酮直接用 于进一步的转化。
根据通用方法R2，在室温下，向搅拌的上述粗α-溴代苯乙酮(约 12mmol)和溶于DMF(40ml)中的4-苄氧基苯胺(12mmol)的溶液中加入 DIEA(36mmol，3当量)，混合物在相同的温度下搅拌12小时(通过TLC 和LC-MS监测)。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(100ml)处理，所得混 合物用EtOAc(4×100ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐水(3×50ml)洗 涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，粗产物通过用10-15％EtOAc/ 己烷洗脱的硅胶柱色谱纯化(从苯乙酮起的总收率：约50％)。
根据通用方法R3，向冰冷的溶于无水DCM(200ml)的以上得到的 烷基化苯胺(1.7mmol)和DMAP(3.4mmol，2当量)的搅拌溶液中加入异 戊酰氯(6.8mmol，4当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌3小时，使 其升温至室温直到LC-MS表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺立即 用于进一步的转化。
根据通用方法R4，将上述粗酰胺(约3.7mmol)悬浮在乙酸(10ml) 中，加入乙酸铵(过量，约30当量)。反应混合物在120℃搅拌20小时(用 TLC和LC-MS监测)。然后，将反应混合物冷却到室温并用饱和碳酸氢 钠和固体碳酸钠中和。所得混合物用EtOAc(4×100ml)萃取。将合并的 EtOAc萃取物用水(2×60ml)和盐水(2×60ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。 真空除去溶剂，粗产物通过用10-20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶柱色谱纯 化(由烷基化苯胺起的总收率：62％)。
根据通用方法H，把以上得到的产物(2.9mmol)溶于MeOH(50ml) 中并在10％的Pd/C(0.5g)存在下加氢，直到LC-MS表明反应结束(约2小 时)。然后把反应混合物过滤，除去催化剂。真空除去溶剂，得到希望 的1-(4′-羟苯基)咪唑，不经纯化直接用于进一步的转化(收率：100％)。
向冰冷的溶于无水DCM(8mmol)的1-二甲氨基-2，2-二甲基-1-丙醇 (1mmol)和TEA(1.5mmol)的搅拌溶液中滴加甲烷磺酰氯(1.05mmol)， 反应混合物在0℃下搅拌2小时，随后在室温下再搅拌1小时。真空脱 除溶剂之后，把粗甲烷磺酸酯溶于DMF(10ml)中。加入以上得到的1-(4′- 羟苯基)咪唑(0.5mmol)和碳酸铯(3mmol)，把混合物在90℃下搅拌加热 3小时(通过LC-MS监测)。冷却到室温后，用饱和的碳酸氢钠(20ml)猝 灭反应，所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的EtOAc萃取物用盐 水(3×30ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。真空除去溶剂，通过用5-10％的 MeOH/EtOAc洗脱的硅胶柱色谱得到纯产物(收率：252mg)。
MS：m/z 672(M+H)+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.70(t，3H)，0.83(d，6H)，1.03(s，6H)，1.13(m，2H)，1.28(m， 2H)，1.96(m，1H)，2.29(s，6H)，2.31(s，2H)，2.36(d，2H)，2.47-2.56(m，4H)，3.77(s，2H)， 3.91(t，2H)，4.26(t，1H)，6.86(d，2H)，7.00(d，2H)，7.11(d，2H)，7.19-7.28(m，10H)，7.56(d， 2H)ppm
实施例499
[3-(4-{4-[4-(3，3-二苯基-丙氧基)-苯基]-2-异丁基-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
向搅拌的N，N-二乙基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]胺(1.0当量， 2.5mmol)的无水DMF(20ml)溶液中加入DIEA(3当量)，随后缓慢加入1- [4-苄氧基苯基]-2-溴乙烷酮(2.5mmol)。反应混合物在氮气和室温下搅 拌直到HPLC表明反应完成。然后，反应混合物用冷水稀释，产物分 离在Et2O中。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶 剂得到希望的产物，粗烷基化的苯胺通过色谱(硅胶)纯化。用2-7％的 MeOH/DCM得到纯产物(收率约30％)。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的上述烷基化苯胺(0.88mmol) 的无水DCM(10ml)溶液中加入TEA(3.0mmol)，随后缓慢加入异戊酰氯 (5.0当量)。反应混合物在0℃和氮气下搅拌1小时，使其升温至环境温 度直到HPLC表明反应完成。真空除去溶剂，粗酰胺用于进一步的转 化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺(0.88mmol)的乙酸(2ml)溶液 中加入乙酸铵(过量，约20当量)。反应混合物在100℃搅拌过夜。然后 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠溶液中和。使用常见的用EtOAc萃取处理的方法，得到结晶产物(粗：约80％)，不经纯化即用于下一 步转化。
根据通用方法T2，将上述产物溶于甲醇(20ml)中，加入 Pd/C(100mg)，使用气球使非均匀混合物在氢气气氛下搅拌过夜。过 滤除去Pd/C。真空除去溶剂，粗的4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]- 2-异丁基-1H-咪唑-4-基}苯酚不经纯化即用于进一步的转化。
对以上得到4-{1-[4-(3-二乙氨基-丙氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑 -4-基}苯酚(1.0当量)的无水DMF(5.0ml)溶液用固体氢化钠(60％的油分 散液；1.0mmol)分步处理。然后，根据通用方法T3，把3，3-二苯基丙 烷-1-醇的甲烷磺酸酯(1.1当量)加入到反应混合物中，反应混合物在室 温下搅拌过夜。向反应混合物中加入Et2O(30ml)，随后是水(10ml)。有 机层用水(2×15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂。通过 用5-10％的MeOH/DCM洗脱的色谱得到纯的咪唑(收率：73mg)。
MS：m/z 616(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ7.67(d，2H)，7.15-7.3，(m，12H)，7.09(s，1H)，6.96(d，2H)，6.84(d，2H)， 4.25(t，1H)，4.07(t，2H)，3.9(t，2H)，3.74(t，1H)，2.46-2.75(m，10 H)，2.0(m，3H)，1.0(t， 6H)，0.84(d，6H)ppm.
实施例500
7-{2-丁基-4-[4-(4-氯苯氧基)-萘-1-基]-咪唑-1-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐 酸盐
通过(J.Med.Chem.，1997，40，3997-4005)公开的方法，稍微做了 改变制备7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(8.2g，收率42％)。
把二叔丁基重碳酸酯(7.5g，33.8mmol)加入到溶于无水THF(60ml) 中的7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(3.8g，16.9mmol)、Et3N(9.42ml， 67.6mmol)和DMAP(0.1g)的溶液中。在室温下搅拌过夜之后，对反应 混合物用饱和碳酸氢钠(50ml)处理，所得混合物用EtOAc(3×100ml)萃 取。合并的有机层用盐水洗涤，并干燥(硫酸钠)。粗产物通过急骤层 析(用10-20％的EtOAc/己烷洗脱)纯化，得以2-BOC-7-硝基-1，2，3，4-四氢 异喹啉(4.1g)。
根据通用方法H，将以上得到的硝基化合物(4.1g，14.7mmol)溶于 甲醇(80ml)中并在10％的Pd/C(0.3g)存在下加氢。后处理得到7-氨基-2- Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉(2-Boc-TIQ苯胺)(3.6g，收率98％)，浅棕色固 体。
遵循通用方法Q2，由4′-氟-1′-萘乙酮和4-氯酚制备4′-(4-氯苯氧 基)-1′-萘乙酮。遵循通用方法R1，对4′-(4-氯苯氧基)-1′-萘乙酮进行溴 化。溴代酮与7-氨基-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉根据通用方法R2进行缩 合。根据通用方法R3，用正戊酰氯对氨基酮中间体进行处理。然后， 使用通用方法R4将酰胺产物形成咪唑。使用通用方法T1除去产物的 BOC基团，得到7-{2-丁基-4-[4-(4-氯苯氧基)-萘-1-基]-咪唑-1-基}- 1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐。
LC-MS(m/z)：508(M+H)+
实施例501
2-联苯-4-基-N-{4-[2-丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-咪唑-4-基]- 苯基}-乙酰胺盐酸盐
在室温下，把4-硝基苯酰溴(5mmol)加入到2-BOC-7-硝基-1，2，3，4- 四氢异喹啉(5mmol)与DCM(20ml)的搅拌的混合物中，将该混合物在 室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠(30ml)处理，所得混合 物用EtOAc(200ml)萃取，用盐水洗涤并干燥。粗产物通过硅胶柱色谱(用 8％的EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到氨基酮中间体(0.33g)。
遵循实施例500中所述的通用方法R2、R3、和R4，将氨基酮中间 体(330mg，0.8mmol)转化为4-硝基苯基-取代的咪唑。遵循通用方法H， 将咪唑用钯-碳催化氢化，还原为相应的4-氨基苯基咪唑。
把PS-碳二亚胺(1.27mmol/g，310mg，0.4mmol)加入到以上得到 的4-氨基苯基咪唑(45mg，0.1mmol)和联苯乙酸(43mg，0.2mmol)与无 水DCM(6ml)的混合物中，混合物在室温下慢慢摇振过夜。在用硅胶 柱色谱(20％的EtOAc/己烷)之后，得到纯产物(25mg，收率40％)。通过 遵循通用方法T1，用4N的氯化氢/二氧六环溶液对该产物进行处理， 得到2-联苯-4-基-N-{4-[2-丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-咪唑-4- 基]-苯基}-乙酰胺盐酸盐。
LC-MS：(m/z)：541(M+1)+
实施例502
7-{2-丁基-4-[4-(2，4-二氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉 盐酸盐
通过通用方法R1，对1-[4-(2，4-二氯苯氧基)苯基]乙烷-1-酮 (282mg，1mmol)进行溴化。溴代酮与7-氨基-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉 根据通用方法R2进行缩合。根据通用方法R3，用正戊酰氯对氨基酮中 间体进行处理。然后，使用通用方法R4将酰胺产物形成咪唑。使用通 用方法T1除去产物的BOC基团，得到7-{2-丁基-4-[4-(2，4-二氯苯氧基)- 苯基]-咪唑-1-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(150mg)。
LC-MS：(m/z)：493(M+1)+
实施例503
7-(2-丁基-4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪唑-1-基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
通过通用方法R1，对1-[4-(4-氯苯乙氧基)]乙烷-1-酮(1mmol)进行 溴化。溴代酮与7-氨基-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉根据通用方法R2进行 缩合。根据通用方法R3，用正戊酰氯对氨基酮中间体进行处理。然后， 使用通用方法R4将酰胺产物形成咪唑。使用通用方法T1除去产物的 BOC基团，得到7-{2-丁基-4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪 唑-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(145mg)。
LC-MS(m/z)：486(M+H)+.
实施例504
7-[4-(4-苄氧基苯基)-2-丁基-咪唑-1-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
通过通用方法R1对4-苄氧基苯乙酮进行溴化。溴代酮与7-氨基-2- Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉根据通用方法R2进行缩合。根据通用方法R3， 用正戊酰氯对氨基酮中间体进行处理。然后使用通用方法R4使酰胺产 物形成咪唑，得到7-[4-(4-苄氧基苯基)-2-丁基-咪唑-1-基]-2-Boc-1，2，3，4- 四氢异喹啉。使用通用方法T1除去产物的BOC基团，得到7-[4-(4-苄氧 基苯基)-2-丁基-咪唑-1-基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(170mg)。
LC-MS(m/z)：438(M+1)+
实施例505
9-(2-{4-[2-丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-咪唑-4-基]-苯氧基}-乙 基-9H-咔唑盐酸盐
根据通用方法T2，使7-[4-(4-苄氧基苯基)-2-丁基-咪唑-1-基]-2- Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉脱苄基化，得到7-[4-(4-羟苯基)-2-丁基-咪唑-1- 基]-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉。遵循通用方法T3，使酚与9H-咔唑-9-乙 醇的甲磺酸酯缩合，形成乙基咔唑醚中间体。使用通用方法T1将该乙 基咔唑中间体脱保护，得到9-(2-{4-[2-丁基-1-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7- 基)-1H-咪唑-4-基]-苯氧基}-乙基-9H-咔唑盐酸盐(55mg)。
LC-MS(m/z)：541(M+1)+
实施例506
7-{2-丁基-4-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉 盐酸盐
通过通用方法R1，对1-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]乙烷-1-酮(1mmol) 进行溴化。溴代酮与7-氨基-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉根据通用方法R2 进行缩合。根据通用方法R3，用正戊酰氯对氨基酮中间体进行处理。 然后，使用通用方法R4将酰胺产物形成咪唑。使用通用方法T1除去产 物的BOC基团，得到7-{2-丁基-4-[4-(4-甲氧基苯氧基)-苯基]-咪唑-1- 基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(收率：135mg)
LC-MS(m/z)：454(M+1)+
实施例507
7-(2-丁基-4-{4-[2-(4-叔丁基苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪唑-1-基)- 1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
根据通用方法T3，使7-[4-(4-羟苯基)-2-丁基-咪唑-1-基]-2-Boc- 1，2，3，4-四氢异喹啉与2-(4-叔丁基苯基)乙醇的甲磺酸酯缩合得到二苯 醚中间体，其根据通用方法T1脱保护，形成7-(2-丁基-4-{4-[2-(4-叔丁 基苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪唑-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐 (35mg)。
LC-MS(m/z)：508(M+1)+
实施例508
7-{2-丁基-4-[4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉 盐酸盐
根据通用方法T3，使7-[4-(4-羟苯基)-2-丁基-咪唑-1-基]-2-Boc- 1，2，3，4-四氢异喹啉与2-(溴甲基)萘缩合得到二苯醚中间体，其根据通 用方法T1脱保护，形成7-{2-丁基-4-[4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-咪唑-1- 基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(32mg)。
LC-MS(m/z)：488(M+1)+
实施例509
7-{2-丁基-4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-1，2，3，4-四氢异喹 啉盐酸盐
根据通用方法T3，使7-[4-(4-羟苯基)-2-丁基-咪唑-1-基]-2-Boc- 1，2，3，4-四氢异喹啉与4-三氟甲基苄基溴缩合得到二苯醚中间体，其根 据通用方法T1脱保护，形成7-{2-丁基-4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)-苯基]- 咪唑-1-基}-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(45mg)。
LC-MS(m/z)：506(M+1)+
实施例510
7-(2-丁基-4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-咪唑-1-基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉盐酸盐
通过通用方法R1，对1-[4-(4-氯苯乙氧基)]乙烷-1-酮(1mmol)进行 溴化。溴代酮与7-氨基-2-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉根据通用方法R2进行 缩合。根据通用方法R3，用正戊酰氯对氨基酮中间体进行处理。然后， 使用通用方法R4将酰胺产物形成咪唑。使用通用方法T1除去产物的 BOC基团，得到7-{2-丁基-4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪 唑-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(170mg)。
LC-MS(m/z)：486(M+1)+
实施例511
[3-(4-{2-(4-丁基-环己基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺
通过实施例406中确定的方法，使用4-丁基环己烷酰氯代替戊酰 氯合成实施例511(收率：300mg)。
MS：m/z 614(M+H)+
实施例512
2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙胺
通过实施例464中确立的方法，使用N-BOC-乙醇胺代替3-二甲氨 基-1-丙醇，通过生成2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑- 4-基}-苯氧基)-乙氨基叔丁基氨基甲酸酯中间体来合成实施例512。使 用通用方法T1对该中间体脱保护，得到实施例512，盐酸盐的形式。(收 率：115mg)。
MS：m/z462(M+H)+
实施例513
[3-(4-{2-(反-4-叔丁基-环己基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
通过在硅胶色谱上纯化实施例486的化合物制备实施例513。将 500mg实施例486通过用5-10％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱分离，得 到顺式异构体(120mg)，随后是反式异构体实施例513(200mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.82(s，9H)，1.08(t，6H)，1.50-2.50(m，12H)，2.66(q，4H)， 2.73(t，2H)，4.02(t，2H)，6.89(d，2H)，7.04(d，2H)，7.07(d，2H)，7.08(s，1H)，7.27(d，2H)， 7.36(d，2H)，7.69(d，2H)ppm
MS：m/z 614(M+H)+
实施例514
[3-(4-{2-(顺-4-叔丁基-环己基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
通过在硅胶色谱上纯化实施例486的化合物制备实施例514。将 500mg实施例486通过用5-10％MeOH/DCM洗脱的硅胶柱色谱分离，得 到顺式异构体实施例514(120mg)，随后是反式异构体(200mg)。
MS：m/z 614(M+H)+
实施例515
[2-(4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯 氧基)-乙基]-甲基吡啶-4-基-胺
将4-氯吡啶盐酸盐(15.0g)和2-甲基氨基乙醇(30ml)的混合物回流 48小时。冷却到室温后，把粗混合物慢慢地加入到饱和碳酸氢钠溶液 (150ml)中。该产物用EtOAc(3×100ml)萃取，合并的EtOAc用盐水(50ml) 洗涤，干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂，得到希望的产物，2-[甲基(吡啶 -4-基)氨基]乙醇，黄色固体(7.0g)。
根据通用方法P2制备2-[甲基(吡啶-4-基)氨基]乙基甲烷磺酸酯。
通过用于合成{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基} 酚的改进方法制备4-{2-丁基-1-[4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H- 咪唑-4-基}-酚。
将氢化钠(50.0mg，60％的油分散液)加入到100mg的4-{2-丁基-1- [4-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-酚和200mg的2-[甲 基(吡啶-4-基)氨基]乙基甲烷磺酸酯在DMF(5ml)中形成的混合物中。 在室温下搅拌24小时之后，把混合物加入到乙醚(50ml)中，该醚用水 洗涤，并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂。硅胶层析得到150mg实施例 515。
MS：m/z 605(M+H)+
实施例516
[2-(4-{1-[4-(4-氟苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-甲基吡啶-4-基-胺
以类似于制备4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基} 酚的方式制备4-{1-[4-(4-氟苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}酚。 按实施例515中所述进行该酚的烷基化，得到实施例516(47mg)。
MS：m/z 537(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：δ8.23(d，2H)，7.70(d，2H)，7.53(d，2H，)，7.24(s，1H)，7.12(d，2H)，7.07 (m，2H)，7.04(d，2H)，6.87(d，2H)，6.58(d，2H)4.17(t，2H)，3.81(t，2H)，3.11(s，3H)，2.54 (d，2H)，2.06(m，1H)，0.87(d，6H)ppm
实施例517
[2-(4-{1-[4-(4-氟苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-甲基-(3-甲基吡啶-4-基)-胺
以类似于实施例516的方式，使用3-甲基-4-氯吡啶代替4-氯吡啶 制备实施例517。(收率：110mg)。
MS：m/z 551(M+H)+
实施例518
[2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-乙基吡啶-4-基-胺
通过类似于合成2-[甲基(吡啶-4-基)氨基]乙醇的方法合成2-[乙基 (吡啶-4-基)氨基]乙醇。
通过通用方法P2的改进方法将2-[乙基(吡啶-4-基)氨基]乙醇转化 为其甲烷磺酸酯。
以类似于实施例77的一系列方法合成{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2- 异丁基-1H-咪唑-4-基}酚。
另一个方法如下所示：
根据通用方法R1，在室温下，用分步加入的吡啶嗡氢三溴化物 (21g，66mmol，1.1当量)处理4-乙酰氧基苯乙酮(10.7g，60mmol)的二 氧六环(200ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌6小时。通过加入冷水 (100ml)猝灭反应，用乙醚(4×100ml)萃取。醚溶液用水(100ml)洗涤， 并干燥(无水硫酸钠)。然后真空然后溶剂，并在室温下，把以上得到 的α-溴代苯乙酮加入到4-(4′-氯苯氧基)苯胺(13.2g，60mmol，1.1当量) 和无水DMF(100ml)的搅拌溶液中，混合物在相同的温度下搅拌5小时 (通过LC-MS监测)。反应混合物用饱和的碳酸氢钠(100ml)处理，所得 混合物用EtOAc(4×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用水(2×100ml) 和盐水(2×100ml)洗涤，经(硫酸钠)干燥。真空除去溶剂，烷基化的苯 胺用于下一步反应。
根据通用方法R3，在0℃下，向搅拌的溶于无水DCM(250ml)中的 烷基化的苯胺溶液中加入三乙胺(15.2ml，180mmol)，随后缓慢加入异 戊酰氯(14.7ml，120mmol)。反应混合物在N2和0℃下搅拌0.5小时，然 后在室温下再搅拌2小时(或者通过LC-MS监测)。真空除去溶剂，粗酰 胺直接用于进一步的转化。
根据通用方法R4，向搅拌的上述酰胺的乙酸(30ml)悬浮液中加入 乙酸铵(80g)。反应混合物在100℃下搅拌2小时(用LC-MS监测)。然后， 将反应混合物冷却并用饱和碳酸氢钠(100ml)和固体碳酸钠中和。所得 混合物用EtOAc(4×150ml)萃取，浓缩有机相。过滤后收集淡黄色的固 态产物。在真空下将滤液浓缩到体积为约150ml，在室温下静置后， 收集固态产物并干燥，总产量为11克的{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异 丁基-1H-咪唑-4-基}酚。
将氢化钠(50.0mg，60％的油分散液)加入到100毫克的4-{1-[4-(4- 氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}酚和180mg的2-[乙基(吡啶-4- 基)氨基]乙基甲烷磺酸酯在DMF(5ml)中形成的混合物中。在室温下搅 拌24小时之后，把混合物加入到乙醚(50ml)中，该醚用水洗涤，并干 燥(硫酸钠)。真空除去溶剂。用硅胶层析得到实施例518(36mg)。
MS：m/z567(M+H)+
实施例519
[2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-甲基吡啶-4-基-胺
在DMF中，对实施例512的产物，2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2- 异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙胺用4-氯吡啶进行处理，并在100℃ 下加热。用水处理后，在硅胶上层析得到实施例519。(收率：80mg)。
MS：m/z539(M+H)+
实施例520
[2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-联吡啶-2-基甲基-胺
通过对通用方法P2进行改性合成N-Boc-glycinol的甲烷磺酸酯。
将{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}苯酚(2mmol) 加入到碳酸铯(10当量，20mmol)的无水DMF(5ml)溶液中。在此之后， 加入以上得到的甲磺酸酯并把反应混合物加热到90℃，加热2-3小时。 之后，把反应混合物冷却到室温，用冷水稀释，并用DCM萃取产物。 有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物，根据通用方 法T1脱去BOC保护基。将HCI盐溶于水，用4N的NaOH溶液中和，粗 产物用EtOAc萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到希望 的胺产物。
把以上得到的粗产物吸收在无水DCM(5ml)中。向该溶液中加入2- 吡啶甲醛(2.5当量)和Na(OAc)3BH(2.5当量)，把反应混合物在室温下搅 拌2-3小时。将产物真空浓缩，用EtOAc萃取，有机层用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物， 实施例520(收率：96mg)。
MS：m/z644(M+H)+
实施例521
N-[2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-胍
在乙腈中，对实施例512的产物，2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2- 异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙胺用DIEA和N，N’-双-BOC-1-胍基吡 唑进行处理。然后，回流所得混合物。之后，将反应混合物冷却到室 温，用EtOAc稀释。混合物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。真 空除去溶剂，得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到BOC-保护的 guanadino中间体。如通用方法T1中所述，用4M的HCl/二氧六环处理 BOC-保护的guanadino中间体，除去BOC基团，得到实施例521。
MS：m/z 504(M+H)+
实施例522
[2-(4-{l-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基)-苯氧基)-1-(4- 吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-乙烷酮
在0℃下，向搅拌的4-吡啶基-哌嗪(2mmol)的DCM(4ml)溶液中加 入三乙胺(6.0mmol)，随后加入2-氯乙酰氯(4mmol)。反应混合物在氮 气和室温下搅拌直到TLC或者HPLC表明反应完成。把反应混合物用饱 和碳酸氢钠水溶液(5ml)处理，然后用EtOAc(2x15ml)萃取。合并的有 机层用水(2x15ml)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂得到酰 胺。粗产物用于进一步的转化。
向上述酰胺(2mmol)的DMF(5ml)溶液中加入碳酸铯(10mmol，5当 量)，随后加入{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}酚 (1.5mmol)，反应加热到90℃，直到TLC或者HPLC表明反应完成。冷 却到室温后，将反应混合物用饱和的碳酸氢钠(150ml)处理。用 EtOAc(4x100ml)萃取水层。有机层用水(2x10ml)和盐水(15ml)洗涤。 有机层经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到希望的咪唑，通过硅胶色 谱纯化，得到实施例522。
MS：m/z622(M+H)+
实施例523
5-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基甲基)- 吡咯烷-3-醇
在0℃下，将硼氢化钠(227mg，6mmol)加入到搅拌的(2S，4R)-N- BOC-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)吡咯烷醛(522mg，1.58mmol)的 MeOH(10ml)溶液中，混合物在室温下搅拌3小时。通过加入饱和碳酸 氢钠(20ml)猝灭反应，所得混合物用EtOAc(3×50ml)萃取。EtOAc萃取 物用盐水(2×50ml)洗涤，并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，得到 (2S，4R)-N-BOC-4-叔丁基二甲基甲硅烷基羟基)吡咯烷醇(550mg)。
根据通用方法P2，将以上得到的醇转化为甲烷磺酸酯。
将上述4-{1-[4-氯苯氧基)苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}酚 (840mg，2mmol)加入到搅拌的上一步中得到的甲磺酸酯、碳酸铯 (1.95g，6mmol)与无水DMF(20ml)的混合物中，把混合物在搅拌和90 ℃下加热15小时。通过加入饱和碳酸氢钠猝灭反应，所得混合物用 EtOAc萃取。EtOAc萃取物用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂， 得到粗烷基化产物。
在室温下，把2N的氯化氢醚溶液(2ml)加入到搅拌的以上得到的 烷基化咪唑(150mg)和DCM(8ml)的混合物中。在室温下搅拌4小时之 后，把反应混合物用饱和碳酸氢钠处理。所得混合物用EtOAc萃取。 EtOAc萃取物用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，残余物通 过硅胶柱色谱纯化，得到5-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H- 咪唑-4-基}-苯氧基甲基)-吡咯烷-3-醇(50mg)。
LC-MS：m/z 518(M+H)+  
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(d，6H)，1.25-3.20(m，6H)，2.53(d，2H)，4.05(m，3H)， 4.50(m，1H)，6.91(d，2H)，7.01(d，2H)，7.05(d，2H)，7.10(s，1H)，7.24(d，2H)，7.34(d，2H)， 7.66(d，2H)ppm.
实施例524
3-(4-{1-[4-(4-氟苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-吡啶- 4-基胺
向冰冷的3-溴吡啶-N-氧化物(4mmol)和浓硫酸(4ml)的溶液中逐步 加入浓硝酸(0.5ml)。反应混合物在90℃加热48小时。然后冷却到室温， 用冷水稀释，产物用EtOAc萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓 缩，得到希望的产物，3-溴-4-硝基吡啶-N-氧化物。
在0℃下，将{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}酚 (1.1当量，4.4mmol)慢慢地加入到NaH(8mmol)的无水DMF(6ml)溶液 中。之后加入3-溴-4-硝基吡啶-N-氧化物(4mmol)，反应混合物加热到90 ℃，加热2-3小时或者直到反应完成。然后把反应混合物冷却到室温， 用冷水稀释，产物用DCM萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩， 得到希望的产物，将其吸收在乙酸(4ml)中。加入铁粉(2当量，8mmol)， 把反应加热到90℃，加热2-3小时。然后将反应混合物冷却到室温，用 冷水稀释，产物用EtOAc萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩， 得到希望的产物，实施例524。(收率：60mg)
MS：m/z495(M+1)+
实施例525
(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯基)-吡啶-4-基- 胺
通过类似于制备实施例501中制备4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑中间体 的方法合成[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯胺。
将200mg的[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯胺 (200mg，0.47mmol)、4-氯吡啶盐酸盐(0.5g，3.2mmol)和碳酸钾(0.5g， 3.6mmol)的混合物在DMF(10ml)中，在100℃下加热24小时。冷却到室 温后，将混合物用乙醚稀释，用水洗涤，并干燥(硫酸钠)。粗物质的 硅胶色谱得到实施例525(50mg)。
MS：m/z495(M+H)+
实施例526
2-(4-{1-[4-(4-氟苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基甲基)- 3，5-二甲基-吡啶-4-基胺
通过通用方法P2合成(3，5-二甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基甲磺酸 酯。
将{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}苯酚(2mmol) 加入到碳酸铯(10当量，20mmol)的无水DMF(5ml)溶液中。在此之后， 加入以上得到的甲磺酸酯并把反应混合物加热到90℃，加热2-3小时。 之后，把反应混合物冷却到室温，用冷水稀释，并用DCM萃取产物。 有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的二苯醚。
把以上得到的粗产物吸收在乙酸(5ml)中。把铁粉(2当量，8mmol) 加入到反应混合物中，反应加热到90℃，加热2-3小时或者直到反应完 成。然后把反应混合物冷却到室温，用冷水稀释，产物用EtOAc萃取。 有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物，实施例526。 (收率：80mg)
MS：m/z537(M+H)+
实施例527
1-[2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-4-吡啶-4-基-哌嗪
将实施例522的产物吸收在4ml的THF中，向其中加入5当量的 BH3-THF溶液，并把反应回流加热直到反应完成。粗产物通过硅胶色 谱纯化，得到实施例527。
MS：m/z 608(M+H)+
实施例528
4-(4-{2-丁基-4-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-苯 胺
通过对合成实施例493中使用的方法进行改性制备实施例528，其 中使用4-叔丁氧基羰基氨基酚代替4-乙酰氨基酚。使用通用方法T1， 从中间体除去BOC基团，得到产物实施例528，盐酸盐的形式。
MS：m/z 513(M+H)+
实施例529
{3-[4-(2-丁基-4-二苯并呋喃-2-基-咪唑-1-基)-苯氧基]-丙基}-二乙基胺
将二苯并呋喃(0.5mmol)的无水DCM溶液冷却到0℃，加入 AlCl3(1.5当量，0.75mmol)，随后缓慢加入乙酰氯(1.5当量，0.75mmol)。 把反应混合物在0℃下搅拌2-3小时，或者直到反应完成。用DCM萃取 产物，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空 浓缩，得到二苯并呋喃-2-基乙烷-2-酮。
实施例529是通过对合成实施例463时所用的方法进行改性制备 的，制备时使用二苯并呋喃-2-基乙烷-2-酮作为芳基酮原料。(收率： 75mg)
MS：m/z496(M+H)+
实施例530
N-[4-(4-{2-丁基-4-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧 基)-苯基]-苯甲酰胺
实施例530是通过对合成实施例493中使用的方法进行改性制备 的，其中使用4-(叔丁氧基羰基氨基)酚代替4-乙酰氨基酚。使用通用方 法T1，从中间体除去BOC基团，得到产物实施例528，盐酸盐的形式。 产物在DCM中用苯甲酰氯和TEA处理，水溶液处理并通过硅胶层析之 后，得到实施例530。
MS：m/z 617(M+H)+
实施例531
N-[4-(4-{2-丁基-4-[4-(3-二乙基氨基-丙氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧 基)-苯基]-异烟酰胺
实施例530是通过对合成实施例493中使用的方法进行改性制备 的，其中使用4-(叔丁氧基羰基氨基)酚代替4-乙酰氨基酚。使用通用方 法T1，从中间体除去BOC基团，得到产物实施例528，盐酸盐的形式。 产物在DCM中用4-吡啶酰氯和TEA处理，水溶液处理并通过硅胶层析 之后，得到实施例531。
MS：m/z618(M+H)+
实施例532
[2-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-乙 基]-甲基吡啶-4-基-胺
将4-氯吡啶盐酸盐(15.0g)和2-甲基氨基乙醇(30ml)的混合物回流 48小时。冷却到室温后，把粗混合物慢慢地加入到饱和碳酸氢钠溶液 (150ml)中。该产物用EtOAc(3×100ml)萃取，合并的EtOAc用盐水(50ml) 洗涤，干燥(硫酸钠)，真空除去溶剂，得到希望的产物，2-[甲基(吡啶 -4-基)氨基]乙醇，黄色固体(7.0g)。
如实施例515中所述，合成2-[甲基(吡啶-4-基)氨基]乙基甲烷磺酸 酯。
将氢化钠(50.0mg，60％的油分散液)加入到150毫克的4-{1-[4-(4- 氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}酚和2-[甲基(吡啶-4-基)氨基] 乙基甲烷磺酸酯(75mg)在DMF(5ml)中形成的混合物中。在室温下搅拌 24小时之后，把混合物加入到有乙醚(50ml)中，有机相用水洗涤，并 干燥(硫酸钠)。真空除去溶剂，产物通过硅胶色谱纯化，得到80mg实 施例532。
MS：m/z553(M+H)+
实施例533
N-(4-{1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-1H-咪唑-4-基}-苯基)-2-二甲 氨基-乙酰胺
按照实施例501中使用的通用方法合成1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2- 异丁基-4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑。根据通用方法H还原硝基，得到1-[4- (4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑，根据实施例502 中使用的方法，使用PS-碳二亚胺使其与N，N-二甲基氨基乙酸偶合， 得到实施例533。
MS：m/z503(M+H)+
实施例534
{3-[4-(4-{4-[3，3-二-(4-氯苯基)-烯丙氧基]-苯基}-2-异丁基-咪唑-1-基)- 苯氧基]-丙基}-二乙基胺
通过对合成实施例459中使用的方法进行改性合成实施例534，其 中3，3-(4-氯苯基)-2-丙烯-1-醇转化为甲烷磺酸酯并用于与4′-羟苯乙酮 缩合。用异戊酰氯代替苄氧基乙酰氯(收率：35mg)。
MS：m/z682(M+H)+
实施例535
{3-[4-(4-{4-[3，3-二-(4-氟苯基)-丙氧基]-苯基)-2-异丁基-咪唑-1-基)-苯 氧基]-丙基}-二乙基胺
将合成实施例477中利用的中间体酚4-(4-羟苯基)-2-异丁基-咪唑- 1-基)-苯氧基]-丙基}-二乙基胺与3，3-(4-氟苯基)-1-丙醇的甲烷磺酸酯 (根据通用方法P2合成)缩合。依照类似于制备实施例477中的操作进行 缩合，得到实施例535。
MS：m/z652(M+H)+
实施例536
[2-(4-{4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-2-异丁基-咪唑-1-基}-苯氧基)-乙基]-甲 基-吡啶-4-基-胺
将4-氟硝基苯根据通用方法C与2-[甲基(吡啶-4-基)氨基]乙醇缩 合，然后根据通用方法H还原硝基，得到苯胺中间体。根据用于制备 实施例485的改进方法，使用该苯胺得到实施例536。
MS：m/z553(M+H)+
实施例537
[3-(4-{4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(1-甲基吡啶-3-基)-乙基]- 咪唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基甲基碘化铵
通过对制备实施例485中利用的方法进行改性合成{4-{4-[2-(4-氯 苯基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(1-甲基吡啶-3-基)-乙基]-咪唑-1-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺，其中使用3-(3-吡啶基)-丙酰氯代替戊酰氯。用过 量的碘甲烷处理产物{4-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氧基]-苯基}-2-[2-(1-甲基吡 啶-3-基)-乙基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺，真空浓缩，收集 固体得到产物，实施例537(收率：37mg)。
MS：m/z625(M+H)+
实施例538
[3-(4-{2-(N-BOC-哌啶-4-基甲基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4- 基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
对用于制备实施例486的方法进行改性，使用N-BOC-哌啶-4-乙酸 代替4-叔丁基环己烷羧酸，得到270mg实施例538。
MS：m/z673(M+H)+
实施例539 
[3-(4-{2-(哌啶-4-基甲基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺
根据通用方法T1将实施例538的化合物脱保护，得到116mg的实 施例539，盐酸盐。
MS：m/z573(M+H)+
实施例540
[3-(4-{2-(N-乙基-哌啶-4-基甲基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4- 基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用乙醛(1.2当量)处理[3-(4-{2-(哌啶-4-基甲 基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺 (实施例539)(0.1mmol)，随后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物 在室温下搅拌。粗产物萃取到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗 涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过 硅胶柱色谱纯化，得到49mg实施例540。
MS：m/z601(M+H)+
实施例541
[3-(4-{2-(哌啶-4-基甲基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)- 丙基]-二乙基胺
适用实施例485的方法，使用4-BOC-哌啶-1-乙酸代替戊酰氯。使 用通用方法T1对所得咪唑脱保护，得到实施例541(48mg)，盐酸盐。
MS：m/z602(M+H)+
实施例542
[3-(4-{2-(N-乙基哌啶-4-基甲基)-1-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用乙醛(1.2当量)处理实施例541的产物，随 后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗产物萃取 到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干 燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得到50mg 实施例542。
1H NMR：δ7.68(d，2H)，7.23(m，6H)，7.16(s，1H)，6.95(m，2H)，6.88(d，2H)，4.17(t，2H)， 4.06(t，2H)，3.06(t，2H)，2.91(d，2H)，2.81(broad，1H)，2.57(m，6H)，2.43(m，6H)，1.95-2.05 (m，6H)，1.09(t，9H)ppm
MS：m/z 629(M+H)+
实施例543
[3-(4-{2-(N-乙基哌啶-4-基甲基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基)-苯 氧基)-丙基]-二乙基胺
适用实施例485的方法，使用4-乙酰基哌啶-1-碳酰氯代替戊酰氯， 得到实施例543(40mg)。
MS：m/z629(M+H)+
实施例544
[3-(4-{2-(哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧基)-丙 基]-二乙基胺
将实施例543(1mmol，125mg)吸收在6N的HCI(5ml)中，回流下进 行反应。然后将反应混合物冷却到室温，用水稀释并用3N的NaOH溶 液中和。用EtOAc萃取产物，有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩， 得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得到290mg实施例544。
MS：m/z587(M+H)+
实施例545
[3-(4-{2-(N-苄基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用苯甲醛(1.2当量)处理实施例544的产物， 随后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗产物萃 取到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠 干燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得到50mg 实施例545。
1H NMR：δ7.68(d，2H)，7.28(d，2H)，7.21-7.26(m，9H)，7.17(s，1H)，6.97(d，2H)，6.87(d， 2H)，4.16(t，2H)，4.07(t，2H)，3.48(s，2H)，3.05(t，2H)，2.91(broad，1H)，2.74(t，2H)，2.66 (m，8H)，2.05(m，6H)，1.11(t，6H)ppm
MS：m/z 677(M+H)+
实施例546
[3-(4-{2-(N-(2-吡啶甲基)-哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1- 基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用吡啶-2-醛(1.2当量)处理实施例544的产 物，随后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗产 物萃取到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫 酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得 到40mg实施例546。
MS：m/z678(M+H)+
实施例547
[3-(4-{2-(N-(2-咪唑甲基)哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1- 基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用咪唑-2-醛(1.2当量)处理实施例544的产 物，随后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗产 物萃取到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫 酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得 到40mg实施例547。
1H NMR：δ7.66(d，2H)，7.2-7.3(m，7H)，7.06(s，1H)，6.98(m，3H)，6.88(d，2H)，4.18(t， 2H)，4.05(t，2H)，3.65(s，2H)，3.08(t，2H)，2.81(broad，1H)，2.75(m，2H)，2.55-2.65(m， 8H)，1.95-2.08(m，6H)，1.09(t，6H)ppm
MS：m/z 667(M+H)+
实施例548
[3-(4-{2-(N-(4-联苯)甲基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1- 基}-苯氧基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用4-联苯醛(1.2当量)处理实施例544的产 物，随后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗产 物萃取到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫 酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得 到45mg实施例548。
1H NMR：δ7.68(d，2H)，7.59(d，2H)，7.54(d，2H)，7.38-7.44(m，5H)，7.19-7.29(m，6H)， 7.09(s，1H)，6.79(d，2H)，6.88(d，2H)，4.18(t，2H)，4.08(t，2H)，3.55(s，2H)，3.08(t，2H)， 2.98(broad，1H)，2.65(t，2H)，2.58-2.65(m，8H)，1.98-2.09(m，6H)，1.12(t，6H)ppm.
MS：m/z 753(M+H)+
实施例549
[3-(4-{2-(N-环己基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯 氧基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用环戊酮(1.2当量)处理实施例544的产物， 随后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗产物萃 取到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠 干燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得到52mg 实施例549。
1H NMR：δ7.68(d，2H)，7.38(m，3H)，7.21(m，3H)，7.08(s，1H)，6.98(m，2H)，6.88(d，2H)， 4.18(t，2H)，4.08(t，2H)，3.08(t，2H)，2.67(t，2H)，2.51-2.55(m，8H)，1.99-2.08(m，6H)，1.91 (broad，4H)，1.68(broad 2H)，1.51(broad 4H)，1.12(t，6H)ppm.
MS：m/z 655(M+H)+
实施例550
[3-(4-{2-(N-(4-氰苄基)哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}- 苯氧基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用4-氰基苯甲醛(1.2当量)处理实施例544的 产物，随后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗 产物萃取到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水 硫酸钠干燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化， 得到70mg实施例550。
1H NMR：δ7.69(d，2H)，7.59(d，2H)，7.44(d，2H)，7.2-7.3(m，6H)，7.09(s，1H)，6.99(d， 2H)，6.88(d，2H)，4.18(t，2H)，4.09(t，2H)，3.55(s，2H)，3.08(t，2H)，2.85(broad，1H)，2.5- 2.8(m，10H)，1.9-2.1(m，6H)，1.09(t，6H)ppm.
MS：m/z 702(M+H)+
实施例551
[3-(4-{2-(N-乙基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氯苯氧基)-苯基]-咪唑-1-基}-苯氧 基)-丙基]-二乙基胺
在无水DCM(2ml)中，用乙醛(1.2当量)处理实施例544的产物，随 后加入Na(OAc)3BH(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。粗产物萃取 到EtOAc中，并用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经无水硫酸钠干 燥，真空浓缩，得到希望的产物，其通过硅胶柱色谱纯化，得到50mg 实施例551。
1H NMR：δ7.68(d，2H)，7.23(d，2H)，7.22(m，4H)，7.16(s，1H)，6.95(d，2H)，6.88(d，2H)， 4.17(t，2H)，4.05(t，2H)，3.05-3.07(m，7H)，2.51-2.61(m，6H)，2.39(q，2H)，1.89-2.09(m， 6H)，1.12(t，9H)ppm.
MS：m/z 678(M+H)+
生物测定
使用以下的测定法，鉴定式(I)中有效与RAGE结合，并因此可用 作RAGE的调制剂，优选拮抗剂的化合物。
通用测定过程
将100mM碳酸氢钠/碳酸钠缓冲液(pH 9.8)中的S100b、β-淀 粉状蛋白和CML(500ng/100μL/孔)加载到NUNC Maxisorp平底96 孔微滴定板的孔中。将板在4℃保温过夜。从孔中抽气并用含有1％牛 血清白蛋白(BSA)的50mM咪唑缓冲盐水(pH 7.2)(含有1mM CaCl2/MgCl2)(300μL/孔)在室温下处理1小时。从孔中抽气。
将试验化合物溶于纳米纯(nanopure)水中(浓度：10-100μM)。 可以使用DMSO作为助溶剂。在各孔中加入试验化合物在4％DMSO 中的溶液25μL，以及75μL sRAGE(6.75nM FAC)，并在37℃温育 试样1小时。用155mM NaCl pH 7.2缓冲盐水将孔洗涤三次，并在各 次洗涤之间浸泡10秒。
非放射性检测通过在含有0.2％牛血清白蛋白和5mM CaCl2的 50mM咪唑缓冲盐水(pH7.2)5mL中加入：
10μL生物素化山羊F(ab’)2抗小鼠IgG.(8.0×10-4mg/mL，FAC)
5μL碱性磷酸酯酶Sterptavidin(3×10-3mg/mL FAC)
每5mL0.42μL抗sRAGE的多克隆抗体(FAC 6.0×10-3mg/mL)
来进行。将混合物在室温下温育30分钟。在各孔中加入100μL 复合物并在室温下进行温育1小时。用洗涤缓冲液将孔洗涤4次，并 在各次洗涤之间浸泡10秒。加入1M二乙醇胺中的1mg/mL(pNPP) (pH用HCl调至9.8)100μL。室温下在黑暗中显色30分钟-1小时。 用10μL终止液(50％乙醇中0.5N NaOH)结束反应，并使用微板读 数器，用分光光度法测定405nm的吸光率。
根据上述测试法，使用S100b作为RAGE配体，测定表1中的 实施例，发现，在低于10μM的测定中具有IC50。IC50(μM)表示50％ 信号被抑制时的化合物浓度。
本发明进一步提供含有本发明的RAGE调节化合物的药物组合 物。本文使用的术语“药物组合物”指一种组合物，它以含有常规无 毒载体、稀释剂、助剂、载体等的单位剂量制剂形式，例如口服、局 部、肠胃外、通过吸入喷雾或经直肠等方式给用到哺乳动物个体体内。 本文使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、脑池内 注射、或通过注入技术。
含有本发明的化合物的药物组合物可以以适合口服的形式，例 如，以片剂、锭剂(troches)、糖锭(lozenges)、水性或油性悬浮液、可 分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂的形式。打算口 服使用的组合物可以通过任何公知的方法调制，并且这样的组合物可 以含有选自甜味剂、调味剂、着色剂、和防腐剂的一种或多种药剂， 以提供制药上雅致和美味的制剂。片剂可以含有与适合片剂制造的无 毒可药用赋形剂混合的有效成分。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀 释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒和崩解剂如玉 米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂如硬脂 酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或它们也可以通过公知的 技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长期的持续作 用。例如，可以使用延时物质如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。 它们也可以通过美国专利4,356,108、4,166,452和4,265,874中描述的 技术进行包衣，以形成控释渗透性治疗片剂，这些专利文献在此并入 本文作参考。
口服使用的制剂也可以是以硬明胶胶囊的形式，其中有效成分与 惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者是以软明胶胶 囊的形式，其中有效成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油 混合。
水性悬浮液可以含有与适合制造水性悬浮液的赋形剂混合的有效 化合物。这样的赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树 胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂如卵磷脂、或环氧烷与脂肪 酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合 产物如十七环氧乙烷鲸蜡醇(heptadecaethyl-eneoxycetanol)、或环氧乙 烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油 酸酯、或环氧乙烷与由脂肪酸与己糖醇脱水物衍生的偏酯的缩合产物 如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。水性悬浮液可以含有一种或多种着 色剂、一种或多种调味剂、以及一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将有效成分悬浮在植物油如花生油、橄榄 油、芝麻油或椰子油中，或者悬浮在矿物油如液体石蜡中进行配制。 油性悬浮液可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味 剂如上述的那些以及调味剂，以提供美味的口服制剂。这些组合物可 以通过加入抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加水调制水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂 或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的有效成分。合适的分散 剂或湿润剂和悬浮剂为上述已经列举的那些。也可以存在另外的赋形 剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是以水包油乳剂的形式。油相可以是 植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡，或者它们的混合 物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶如阿拉伯树胶或黄蓍胶，天 然存在的磷脂类如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸和己醇糖脱水物的酯 或偏酯如失水山梨糖醇单油酸酯，以及所述的偏酯与环氧乙烷的缩合 产物如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂和调 味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖进行配 制。这样的制剂也可以含有缓和剂、防腐剂和调味及着色剂。药物组 合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据 公知的方法，使用上述的合适的分散或湿润剂和悬浮剂进行配制。无 菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外用容许的稀释剂或溶剂中的无菌 可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇溶液。在容许的可使用的载体 和溶剂中，有水、林格液、和等渗氯化钠溶液。另外，无菌非挥发油 通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何品牌的非挥发油，使用 合成甘油单酯和甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可以用于可注射液的 调制。
该组合物也可以是以本发明的化合物的用于直肠给药的栓剂形 式。这些组合物可以通过将药物与合适的常温为固体但在直肠温度下 为液体的并且将在直肠中融化而释放药物的无刺激赋形剂混合进行调 制。这样的物质例如包括可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，期待有含有本发明化合物的霜剂、油膏、冻胶、 溶液或悬浮液，洗剂，眼用软膏和滴眼剂或滴耳剂，浸渍绷带和气雾 剂等。这些局部配方可以包含适当的传统的添加剂，例如防腐剂、有 助于药物渗入的溶剂以及在油膏和霜中使用的润滑剂。该配方也可以 包含相容的传统的载体，例如乳剂或者软膏基质和用于洗剂的乙醇或 者油醇。这种载体的存在量可以占配方的约1％直到约99％。更通常情 况下，它们将最高达配方的约80％。为此应用目的，局部应用应包括 洗口药和含漱剂。本发明的化合物也可以以脂质体输送体系的形式给 用，如小的单层囊泡或大的单层囊泡以及多层囊泡。脂质体可以由多 种磷脂如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱制成。
本发明的化合物也可以和可溶性聚合物结合成为可命中目标的药 物载体。这种聚合体可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙 基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基门冬酰胺酚、或者被棕榈酰残基取代的 聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于实现 药物控制释放的可生物降解的聚合物结合，例如，polyIactic酸、 polepsilon己内酯、多羟基丁酸、polyorthoesters、聚缩醛、聚二氢吡喃、 聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或者两性的嵌段共聚物。本发明也 提供本发明的前药。
为了通过吸入给药，本发明的化合物可以很方便地借助于适当的 挥发剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、四氟乙烷、 七氟丙烷、二氧化碳或者其它适合的气体，以气溶胶喷雾剂的形式从 增压的包装或者喷雾器中递送。至于增压的气雾剂，其剂量单元可以 通过提供一个用于泵送计量的量的阀确定。用于吸入器或者吹入器的 如胶冻的胶囊和药筒可以创制得包含有本发明的化合物和适当的粉末 基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明的化合物的可药用盐(结构中存在碱性或酸性基团)也包 括在本发明的范围内。术语“可药用盐”指本发明化合物的无毒盐， 一般可以通过将游离碱与合适的有机或无机酸反应或将酸与合适的有 机或无机碱反应来制备。有代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸 盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、 乙二胺四乙酸钙(Calcium Edetate)、樟脑磺酸盐(CamsyIate)、碳酸盐、 氯化物、克拉维酸盐(CIavuIanate)、柠檬酸盐、二盐酸化物、乙二胺 四乙酸盐、乙二磺酸盐(EdisyIate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(EstoIate)、 乙磺酸盐(EsyIate)、富马酸盐、葡萄庚糖酸盐(Gluceptate)、葡萄糖酸 盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨苯砷酸盐(GlycollyIarsaniIate)、己基间 苯二酚盐、哈胺(Hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐 (Hydroxynaphthoate)、碘化物、羟乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳 糖酸盐(Lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、 甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基碘化物、甲基氯化物、甲基硝酸盐、甲 基硫酸盐、马来酸一钾、粘液酸盐(Mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N- 甲基葡糖胺盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、 磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂 酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐 (TeocIate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(Triethiodide)、三甲基铵盐和戊 酸盐。当存在酸性取代基时，如-COOH，可以形成铵盐、吗啉鎓盐、 钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等用作剂型。当存在碱性基团时，如氨基或 碱性杂芳基如吡啶基，可以形成酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙 酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁 桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲基碘化物、甲基溴化物、甲基氯化 物、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等，并且包括Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)1-19页所列的与可药用盐相关的 酸。
其它非药用盐可以用于制备本发明的化合物，这构成本发明的进 一步的一方面。
另外，本发明的某些化合物可以与水或常用的有机溶剂形成溶剂 化物。这样的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
因此，在一个进一步的实施方案中，提供含有本发明的化合物、 或其可药用盐、溶剂化物或前药，以及一种或多种可药用载体、赋形 剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的化合物选择性地充当RAGE与单一内源配体结合的调制 剂，即β-淀粉状蛋白-RAGE相互作用的选择性调制剂，因此在治疗阿 尔茨海默氏病和相关的痴呆方面特别有利。
另外，本发明的化合物充当RAGE与两种或多种内源配体而先于 其它配体相互作用的调制剂。这样的化合物在治疗由RAGE介导的相 关或不相关病状，即阿尔茨海默氏病和癌症方面是有利的。
另外，本发明的化合物充当RAGE相互及与其各配体结合的调制 剂，因此防止了氧化应力的产生以及NF-κB调节的基因如细胞因子 IL-1和TNF-α的活化。因此，对于生理配体与RAGE结合的拮抗防止 了目标病理生理结果，并可用于处理或治疗疾病，即导致糖尿病并发 症的AGE-RAGE相互作用、导致炎症的S100/EN-RAGE/钙粒蛋白- RAGE相互作用、导致阿尔茨海默氏病的β-淀粉状蛋白-RAGE相互作 用、以及导致癌症的两性素-RAGE相互作用。
I.RAGE与糖尿病并发症
如上所述，本发明的化合物可用于治疗糖尿病的并发症。已经证 明最终导致高级糖化终产物(AGEs)形成的大分子的非酶促糖化在发炎 部位、肾衰竭、存在高血糖症时以及与全身或局部氧化应力有关的其 它病状时被增强(Dyer，D.，等，J.Clin.Invest.，91：2463-2469(1993)； Reddy，S.，等，Biochem.，34：10872-10878(1995)；Dyer，D.，等，J.Biol. Chem.，266：11654-11660(1991)；Degenhardt，T.，等，Cell Mol.Biol.， 44：1139-1145(1998))。正如在患有与透析有关的淀粉样变性的病人 中发现的由AGE-β2-小球蛋白构成的关节淀粉状蛋白中那样(Miyata，T.， 等，J.Clin.Invest.，92：1243-1252(1993)；Miyata，T.，等，J.Clin.Invest.， 98：1088-1094(1996))，或一般如糖尿病患者的脉管系统和组织所说 明的(Schmidt，A-M.，等，Nature Med.，1：1002-1004(1995))，AGEs 在脉管系统中的积累可能集中发生。AGEs随时间推移在糖尿病患者 体内的逐渐积累暗示内源清除机理在AGE沉积部位不能有效起作用。 这样的积累的AGEs能够通过许多机理改变细胞性质。尽管RAGE在 正常组织和脉管系统中表面为低水平，但在受体的配体积累的环境 中，已经证明RAGE变为向上调节(Li.，J.，等，J.Biol.Chem.， 272：16498-16506(1997)；Li.，J.，等，J.Biol.Chem.，273：30870-30878 (1998)；Tanaka，N.，等，J.Biol.Chem.，275：25781-25790(2000))。RAGE 的表达在糖尿病患者的脉管系统中的内皮细胞、平滑肌细胞和刺激性 单核巨噬细胞中增加。另外，细胞培养研究证明AGE-RAGE相互作 用引起在脉管动态平衡中起重要作用的细胞性质的变化。
II.RAGE和淀粉样变性病中的细胞机能障碍
也如前所述，本发明的化合物可用于治疗淀粉样变性病和阿尔茨 海默氏病。RAGE看来是一种与β-片纤维状材料结合的细胞表面受体， 与亚基(淀粉状蛋白-β肽、Aβ、糊精、血清淀粉样蛋白A、朊病毒由 来的肽)的组成无关(Yan，S.-D.，等，Nature，382：685-691(1996)；Yan， S-D.，等，Nat.Med.，6：643-651(2000))。淀粉样蛋白的沉积已证明导 致RAGE的表达增强。例如，在阿尔茨海默氏病(AD)患者的脑中，RAGE 的表达在神经元和神经胶质中增加(Yan，S.-D.，等，Nature，382：685-691 (1996))。Aβ与RAGE的相互作用的结果看起来在对于神经元和小神 经胶质极为不同。尽管小神经胶质由于Aβ-RAGE相互作用被活化， 这由细胞因子的游动性和表达的增强反映出来，但早期RAGE介导的 神经元活化在随后的时间里被细胞毒性代替。另外关于RAGE在Aβ 的细胞相互作用中的角色的证据涉及到当受体被阻碍时，Aβ-诱导的 大脑血管收缩的抑制及肽传递通过血脑屏障到达脑实质(Kumar，S.， 等，Neurosci.Program，141-#275.19(2000))。RAGE-淀粉样蛋白相互 作用的抑制被证明减少细胞RAGE的表达和细胞应力标志(以及NF- κB活化)，并且减少淀粉样蛋白沉积(Yan，S-D，等，Nat.Med.，6：643-651 (2000))，这暗示着RAGE-淀粉样蛋白相互作用在淀粉样蛋白富集的 环境(即使在初期阶段)中以及在淀粉样蛋白积累时的细胞性质的混 乱中的作用。
III.RAGE与免疫/炎症反应的传播
如上所述，本发明的化合物可用于治疗炎症。例如，S100/钙粒 蛋白已证明包括一系列密切相关的钙结合多肽，特征是由一个连接肽 连接的两个EF手区域(Schafer，B.，等，TIBS，21：134-140(1996)； Zimmer，D.，等，Brain Res.Bull.，37：417-429(1995)；Rammes，A.，等，J. Biol.Chem.，272：9496-9502(1997)；Lugering，N.，等，Eur.J.Clin.Invest.， 25：659-664(1995))。尽管S100/钙粒蛋白缺少信号肽，但人们长期以 来知道它们可以使用细胞外空间，特别是在慢性免疫/炎症反应的部 位，与在囊性纤维化和风湿性关节炎中一样。RAGE是S100/钙粒蛋 白家族的多个成员的受体，介导它们对细胞如淋巴细胞和单核巨噬细 胞的促炎效果。另外，对于延迟型超敏感反应、IL-10裸小鼠的结肠 炎、胶原蛋白诱导的关节炎、以及实验自动免疫脑炎模型的研究暗示 RAGE-配体相互作用(假定与S100/钙粒蛋白)在炎症级联中具有近 源作用，所述炎症级联在炎症如，但不限于，风湿性关节炎及多发性 硬化中被涉及。
RAGE也和皮肤的炎症性疾病有关，例如但不限于异位性皮炎、 湿疹、和牛皮癣。特别是，牛皮癣具有着火似的发痒症状特性。牛皮 癣可能同时伴随有关节病的症状，这一症状类似于类风湿性关节炎中 所看到的症状。
有很明显的迹象表明牛皮癣是一种多基因自身免疫性紊乱。牛皮 癣病区细胞活素丰富，特别地IL-1和IL-8，两者都是潜在的前炎症性 介质。特别是IL-8，它是一种嗜中性粒细胞趋化因子，人们也知道， 嗜中性粒细胞用于合成和分泌S100蛋白质，这是用于与免疫和炎症性 响应的传播有关联的RAGE配体中的一种。牛皮癣素(S100A7)，S100 基因家族的一个新成员，是从患牛皮癣的皮肤中分离出来的分泌性蛋 白质。森普里尼等人Hum.Genet.2002，Oct，111(4-5)，310-3)已经表 明了牛皮癣遗传敏感性与皮肤中S100蛋白质的独特超量表达之间的关 联。因此，预计，RAGE调节剂器将可调节牛皮癣中的免疫反应。
IV.RAGE与两性素
如上所述，本发明的化合物可用于治疗肿瘤和肿瘤转移。例如， 两性素是高活动性群I非组蛋白染色体DNA结合蛋白(RauvaIa，H.， 等，J.Biol.Chem.，262：16625-16635(1987)；Parkikinen，J.，等，J.Biol. Chem.，268：19726-19738(1993))，已证明可与RAGE相互作用。已证 明两性素促进神经突长出，以及用作蛋白酶复合物在纤维蛋白溶解系 统中组装的表面(也已知是对细胞运动性有贡献)。另外，阻碍RAGE 产生的局部肿瘤生长抑制效果已经在原发性肿瘤模型(C6神经胶质 瘤)、路易斯肺瘤转移模型(Taguchi，A.，等，Nature 405：354-360 (2000))、以及在表达v-Ha-ras转基因的小鼠中的自发出现的刺瘤(Leder， A.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87：9178-9182(1990))中观察到。
两性素是高活动性群I非组蛋白染色体DNA结合蛋白(RauvaIa，H. 和R.PihIaskari.1987.IsoIation and some characteristics of an adhesive factor of brain that enhances neurite outgrowth in central neurons.J.Biol. Chem.262：16625-16635；Parkikinen，J.，E.Raulo，J.Merenmies，R.Nolo， E.Kajander，M.Baumann和H.RauvaIa.1993.两性素，the 30kDa protein in a family of HIMGl-type polypeptides.J.Biol.Chem. 268：19726-19738)。
V.RAGE与勃起功能障碍
海绵体小动脉和窦中的平滑肌细胞的松弛导致进入阴茎的血流增 加，使海绵体的压力在阴茎勃起时升高到顶点。氧化氮被认为是海绵 体平滑肌松弛的主要刺激物(参见Wingard CJ，Clinton W，Branam H， Stopper VS，Lewis RW，Mills TM，Chitaley K.Antagonism of Rho-kinase stimuIates rat penile erection via a nitric oxide-independent pathway. Nature Medicine 2001 Jan；7(1)：119-122)。RAGE活化通过NADH 氧化酶类酶产生氧化物(参见，Yan，S-D.，Schmidt A-M.，Anderson，G.， Zhang，J.，Brett，J.，Zou，Y-S.，Pinsky，D.，和Stern，D.Enhanced celluIar oxidant stress by the interaction of advanced glycation endproducts with their receptors/binding proteins.J.Biol.Chem.269：9889-9887，1994)， 从而抑制氧化氮的循环。可能通过由减少细胞内产生AGEs来抑制 RAGE信号途径的活化，氧化物的产生将削弱。RAGE阻碍物通过阻 碍配体与RAGE的接触，可以促进和助长阴茎勃起。
钙敏化的ρ-激酶路径可能在海绵体的血管收缩中起协同作用，以 维持阴茎软弱。ρ-激酶的拮抗导致海绵体压力增加，引起不依赖氧化 氮的勃起反应(Wingard等)。由RAGE活化的一种信号机理涉及ρ- 激酶家族如cdc42和rac(参见Huttunen HJ，Fages C，RauvaIa H.Receptor for advanced glycation end products(RAGE)-mediated neurite outgrowth and activation of NF-kappaB require the cytopIasmic domain of the receptor but different downstream signaling pathways.J Biol Chem 1999 Jul 9：274(28)：19919-24)。因此，通过抑制RAGE信号途径抑制ρ-激 酶的活化将增强并刺激不依赖氧化氮的阴茎勃起。
VI.RAGE和呼吸系统疾病
在哮喘发病机理中，气路发炎是很重要的。这种发炎可能会导致 产生显著的恶化，增加哮喘的严重程度，并且是哮喘症状减弱的一个 主要因素。在哮喘严重的恶化中，存在有强烈的、机械异质炎症性响 应，包括嗜中性和嗜曙红细胞的累积和活化。嗜中性白细胞是S100蛋 白质的重要原源，而S100蛋白质则是用于和免疫反应及发炎的传播有 关的RAGE的重要配体。因此，预计，RAGE调节剂将在哮喘的治疗中 具有治疗学价值。
另外，在被S100-RAGE相互作用驱动的肺部的免疫反应中，传播 步骤将被认为会导致炎性细胞，例如嗜中性白细胞的活化和/或复原， 这种炎性细胞在慢性阻碍性肺疾病例如肺气肿中是损害蛋白酶的重要 源泉。因此，预计，RAGE调节剂在治疗慢性阻碍性肺疾病中将具有 潜在的能力。
因此，根据另一个方面，本发明提供抑制RAGE与生理配体相互 作用的方法。在该方面的一个优选实施方案中，本发明提供治疗选自 下列的疾病状态的方法：急性和慢性炎症包括但不限于皮肤炎症如牛 皮癣和异位性皮肤炎、和肺炎包括哮喘和慢性阻塞性肺病、血管通透 性、肾病、动脉硬化症、视网膜病、阿尔茨海默氏病、勃起功能障碍 和肿瘤侵袭和/或转移，该方法包括向需要的患者给用本发明的化合 物，用量优选为药理有效量，更优选治疗有效量。在优选的实施方案 中，使用了至少一种式(I)的化合物，或者单独使用或者与一种或多种 已知的治疗剂结合使用。在另一个优选实施方案中，本发明提供预防 和/或治疗RAGE介导的人类疾病的方法，治疗包括将一种或多种由 该疾病引起的症状缓解到完全治愈该特殊疾病或预防该疾病的发作， 该方法包括向需要的人给用治疗有效量的本发明的化合物，优选式(I) 的化合物。
在该方法中，影响多少量构成有效量的因素取决于患者的身材和 体重、治疗剂的生物降解性、治疗剂的活性、以及其生物利用度。本 文使用的表述“需要的患者”包括患有一种或多种上述的疾病或疾病 状态或有患病风险的哺乳动物患者，优选人。因此，在本发明的治疗 方法的范围中，该方法也由预防性地治疗哺乳动物患者或在开始诊断 这样的疾病或疾病状态之前治疗哺乳动物患者的方法构成。
根据本发明的另一方面，本发明的RAGE调制剂用于辅助治疗或 与其它已知的治疗剂组合治疗处置。
本文使用的术语“治疗”是指对患者所患特定疾病的宽范围治疗， 包括将大多数由该疾病引起的症状的一种缓解到完全治愈该特定疾病 或预防该疾病的发作。
下面列出的是辅药和额外的治疗剂的非完全名单，它们可以与本 发明的RAGE调制剂结合使用：
抗癌剂的药理分类：
1.烷基化剂：环磷酰胺、亚硝基脲、卡铂(carboplatin)、顺铂、 甲基苄肼
2.抗生素：博来霉素、柔毛霉素、阿霉素
3.抗代谢物：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶
4.植物碱：长春碱、长春新碱、依托泊苷(Etoposide)、紫杉醇
5.激素：它莫西芬、乙酸奥曲肽(Octreotide acetate)、非那雄胺 (Finasteride)、氟他胺(Flutamide)
6.生物应答调节剂：干扰素、白介素，
治疗风湿性关节炎(炎症)的药理分类：
1.止痛剂：阿斯匹林
2.NSAIDs(非甾族抗炎症药)：布洛芬、萘普生、环氟拉嗪
3.DMARDs(病情缓解抗风湿药)：甲氮喋呤、金制剂、羟基氯喹、 柳氮磺胺吡啶
4.生物应答调节剂，DMARDs：依那西普(Etanercept)、因福利 美(Infliximab)、糖皮质激素
治疗糖尿病的药理分类：
1.磺酰脲类：甲苯磺丁脲、甲磺吖庚脲、优降糖、格列甲嗪
2.双胍类：二甲双胍
3.杂项口服剂：阿卡波糖(Acarbose)、曲格列酮(Troglitazone)
4.胰岛素
治疗阿尔茨海默氏病的药理分类：
1.胆碱酯酶：四氢氨基吖啶、多奈哌齐(Donepezil)
2.抗精神病药：氟哌啶醇、硫醚嗪
3.抗抑郁药：去郁敏、氟西汀(Fluoxetine)、曲唑酮(Trazodone)、 帕罗西汀(Paroxetine)
4.抗惊厥药：卡巴咪嗪、丙戊酸
在另一个优选的实施方案中，本发明提供治疗RAGE介导的疾病 的方法，该方法包括向需要的患者给用治疗有效量的式(I)化合物，并 与选自下列的治疗剂结合使用：烷基化剂、抗代谢物、植物碱、抗生 素、激素、生物应答调节剂、止痛剂、NSAIDs、DMARDs、糖皮质 激素、磺酰脲类、双胍类、胰岛素、胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药、 抗抑郁药和抗惊厥药。在另一个优选的实施方案中，本发明提供如上 所述的本发明的药物组合物，进一步含有选自下列的一种或多种治疗 剂：烷基化剂、抗代谢物、植物碱、抗生素、激素、生物应答调节剂、 止痛剂、NSAIDs、DMARDs、糖皮质激素、磺酰脲、双胍类、胰岛 素、胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药、抗抑郁药和抗惊厥药。
一般来说，本发明的化合物，优选式(I)的化合物，是以约0.01- 500mg/kg被治疗患者的体重的日剂量来给用的，优选的日剂量范围是 0.01-200mg/kg，最优选0.1-100mg/kg体重。可以与载体物质结合来制 备单一剂量的有效成分的量随被治疗患者和具体的给药方式而变化。 例如，用于人口服的制剂可以含有1mg-2g式(I)的化合物，并含有合 适且方便量的载体物质，其量可以在占组合物总量的约5-95％的范围 内变化。另外，计划用于皮肤局部给药的剂量形式可以配制成1％-99％ 的化合物比局部赋形剂，而计划用于吸入给药的剂量形式则可以是将 0.01-200mg的化合物配制在适当的用于传递吸入剂量化合物的载体 中。系统递送化合物的剂量单位形式一般含有约5mg至约500mg有 效成分。该剂量必须由临床医生根据被治疗患者的特定临床条件分别 决定。因此，将理解任何具体病人的特定剂量水平将取决于多种因素， 包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、 饮食、给药时间、给用途径、排泄速度、药物组合及进行治疗的具体 疾病的严重程度。
尽管参照特定的优选实施方案描述、说明了本发明，但本领域的 技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行多种 变化、改进和替代。例如，由于在患有RAGE介导的疾病的哺乳动物 的响应性的变化，上述优选剂量以外的有效剂量可能是合适的。同样 地，观察到的特定的药理反应可以根据并取决于选择的特定有效化合 物或是否存在药用载体、以及剂量和采用的给用方式来变化，并且结 果的这样的预期变化或差别也符合本发明的目的和实践。
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