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酰基氨基取代的环状羧酸衍生物及它们作为药物的用途

阅读：944发布：2022-07-30

专利汇可以提供酰基氨基取代的环状羧酸衍生物及它们作为药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物，其中A、Y、Z、R20至R22和R50具有 权利要求 书中所述的含义，所述式I化合物为有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2(Edg-2,EDG2) 抑制剂 且可用于 治疗 疾病 如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心 力 衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(LPA)来活化且也称为LPA1受体。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。，下面是酰基氨基取代的环状羧酸衍生物及它们作为药物的用途专利的具体信息内容。

1.呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐，
其中：
环A为3元至12元单环、二环或螺环，所述环包含0、1或2个相同或不同的选自以下
0
的杂环成员：N、N(R)、O、S、S(O)和S(O)2，且其中所述环为饱和的或包含一个双键，条件是
20 50
环A不是在其3位上带有N(R )和C(O)-R 的二环[3.1.0]己烷或二环[3.2.0]庚烷环，
20 50
并且不是在其2位带有N(R )和C(O)-R 基团的八氢并环戊二烯、八氢茚或十氢薁环，其
1
中环A在环碳原子任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：卤素、R、
2 1 1 1 1
R、(C2-C6)-烯基，HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)
1 1 1 1 1 1 1 1 1
m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R)-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、
1 1 1 1 1
R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、
1 1 1
R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、F5S-、NC-、氧代和亚甲基；
10 12 13 14 15
Y选自：N(R )、S、O、C(R )=C(R )、N=C(R )和C(R )=N；
16
Z选自：N和C(R )；
0 1
R 选自：氢和R ；
1
R 选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
2
R 为被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代的(C1-C4)-烷基：HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
10 11
R 选自：氢和R ；
11 30 33 35 54 55 57 58 11 30 33 35 54 55 57
独立于其它每个R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 基团的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和
58
R 基团选自：(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基，(C2-C6)-炔基，(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷
70
基-(C1-C4)-烷基-，所有这些基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取代；
12 13 14 15 16
R 、R 、R 、R 和R 彼此独立地选自：氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、(C1-C4)-烷
13 14 21
基-N(C1-C4)-烷基)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，或R 或R 与不属于式II基团的R
22
和R 基团之一一起形成由3至5个链成员构成的链，其中0、1或2个链成员为相同的或不
17
同的选自N(R )、O和S的杂链成员，但是两个杂链成员不能存在于相邻的位置上，且其它链
18 18
成员为相同的或不同的C(R )(R )基团；
17 25
R 和R 彼此独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
18 18
独立于每个其它R 的R 选自：氢、氟和(C1-C4)-烷基，或结合到相同碳原子上的
18
两个R 基团与携带它们的碳原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代的3元至6元环烷烃环；
20
R 选自：氢和(C1-C4)-烷基；
21 22
R 和R 基团之一为式II基团
24 23
R -R -II
21 22 30 30 30
并且R 和R 基团中的另一个选自：氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、
30 30 30 30 30 30 30 71
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
30 30 71 30 30
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
30 30 30 30 30 30
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和
1 21 22 13 14 13 14
Het，或R 和R 基团中的另一个与R 或R 一起形成如R 和R 的定义中所具体说明的链；
23
R 为直接键或由1到5个链成员构成的链，其中0、1或2个链成员为相同或不同的选
25
自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，但是只有当两个杂链成员中的一个选自S(O)和
25
S(O)2，并且另一个选自N(R )、O和S时，所述两个杂链成员才可存在于相邻位置上，且其它
26 26
链成员为相同或不同的C(R )(R )基团；
24
R 为3元至10元单环或二环，所述3元至10元单环或二环为饱和的并包含0到1个杂环成员，或所述3元至10元单环或二环为不饱和的且包含0、1或2个相同或不同杂
32
环成员，其中杂环成员选自：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其中所述环任选在环碳原子
33
上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、
33 33 33 33 33 33 33 33
R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
33 71 33 33 71 33
R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、
33 33 71 33 71 33 33 71
R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
33 33 33
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和氧代；
26 26
独立于每个其它R 基团的R 选自：氢、氟、(C1-C4)-烷基和HO-，或结合到相同碳原子
26 26 25
的两个R 基团一起为氧代，或两个R 基团与所包含的链成员一起或一个R 基团和一个
26
R 基团与所包含的链成员一起，形成3元至7元单环，所述单环为饱和的并包含0、1或2个
34)
相同或不同的选自N、N(R 、O、S、S(O)和S(O)2的杂环成员，其中所述环任选在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：氟和(C1-C4)-烷基；
32 34 35 35 35 35
R 和R 彼此独立地选自：氢、R 、R -S(O)2-、R -C(O)-、R -O-C(O)-和苯基；
50 51 52 53
R 选自：R -O-和R -N(R )-；
51 54
R 选自：氢和R ；
52 55 56
R 选自：氢、R 、NC-和R -S(O)2-；
53 57
R 选自：氢和R ；
56 58
R 选自：R 和苯基；
60 60
独立于每个其它R 基团的R 选自氢和(C1-C4)烷基；
70 71 71 71 71 71 71 71
R 选自：HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
71 71 71 71 71 71
R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
71 71 71 71 71 71
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-和氧代；
71 71
独立于每个其它R 基团的R 选自(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基和(C3-C4)-环烷基-(C1-C2)-烷基-；
1
Het 为4元至7元单环杂环，所述4元至7元单环杂环包含1个或2个相同或不同的
60
选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，其中所述4元至7元单环杂环为饱和的且任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：氟和(C1-C4)-烷基；
独立于每个其它数字m的m为选自以下的整数：0、1和2；
除非另外说明，独立于每个其它苯基基团的苯基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
独立于每个其它环烷基基团且独立于环烷基上任意其它取代基的环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自氟或(C1-C4)-烷基的取代基所取代：
独立于每个其它烷基、烯基和炔基且独立于烷基、烯基和炔基上任意其它取代基的烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个氟取代基取代；
条件是，式I化合物不是1-[(联苯-4-羰基)-氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸、1-{[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环己烷羧酸、1-[(2',3-二氯-联苯-4-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸、1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基硫基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸乙酯，1-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基氨基]-环丙烷羧酸甲酯或1-[2-氯-4-(3-羟苄基氨甲酰基)-苯甲酰基氨基]-环丙烷羧酸。
2.权利要求1的呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中环A为3元至8元单环，所述3元至8元单环含有0或1个选自O、S、S(O)以及S(O)2的杂环成员且所述环是饱和的，其中环A在环碳原
1 2
子上任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：卤素、R、R、(C2-C6)-烯
1 1 1 1
基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-和氧代。
3.权利要求1和2中任一项或多项的呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中环A为环己烷环或环庚烷环，所述环己烷环或环庚烷环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取
1 2 1 1
代基取代：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、
1 1 1 1 1
R-S(O)2-O-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-和氧代。
4.权利要求1至3中任何一项或多项的呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中
12 13 15
Y选自C(R )=C(R )和C(R )=N；
16
Z为C(R )。
5.权利要求1至4项中任何一项或多项的呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中
21
R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷
1 21 13 14 13 14
基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、NC-和Het，或R 与R 或R 一起形成如R 和R 定义中所具体说明的链；
22
R 为式II基团
24 23
R -R -II
23
R 为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，其中0或1个链成员为选自以下的杂链
25 26 26
成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的C(R )(R )基团。
6.权利要求1至5项中任何一项或多项的呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中
24
R 为3元至7元单环或7元至10元的双环，所述环为饱和的并包含0或1个杂
环成员，或所述环为非饱和的并包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、
32
N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其中所述环任选地在环碳原子上被一个或多个相同或不
33 33 33
同的选自以下的取代基所取代：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、
33 33 33 33 33 71 33 33 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
33 33 33 71
H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、
33 71 33 33 71 33
R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-和氧代；
32 35 35 35
R 选自：氢、R 、R -C(O)-、R -O-C(O)-和苯基。
7.权利要求1至6项中任何一项或多项的呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐，其中
环A为环己烷环或环庚烷环，所述环己烷环或环庚烷环任选地被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
12 13 15
Y选自C(R )=C(R )和C(R )=N；
16
Z为C(R )；
12 13 15 16 13 21
R 、R 、R 和R 彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基；或R 和R 一起形成选自
18 18 18
以下的链：-O-C(R )(R )-O-、-CH2-CH2-CH2、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-和-O-C(R )
18 18 18
(R )-C(R )(R )-O；
18
R 选自氢和氟；
21
R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基 -C(O)-、(C1-C4)- 烷 基 -O-(C1-C4) 烷 基 -、HO-(C1-C4)- 烷 基 -O-、(C1-C4)- 烷
21 13 13
基-O-(C1-C4)-烷基-O-、NC-和氧杂环丁烷基，或R 与R 一起形成如R 定义中所具体说明的链；
22
R 为式II基团
24 23
R -R -II
23
R 为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，其中0或1个链成员为选自以下的杂链
26 26
成员：O和S，且其它链成员为相同或不同的C(R )(R )基团；
24
R 为苯环，其任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：卤素、
33 33 33 33 33 33 33
R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
33 33 33 33 33
R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-；
26 26
独立于每个其它R 基团的R 选自氢、氟、(C1-C4)-烷基，或结合到链上同一碳原子上
26
的两个R 与携带它们的碳原子一起形成环丙烷环或氧杂环丁烷环；
33 33
独立于每个其它R 基团的R 选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷
70
基-(C1-C2)-烷基-，这些基团全部任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取代；
50 51 52 53
R 选自R O-和R (R )N-；
51 52 53
R 、R 和R 彼此独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
70 71
R 选自HO-和R -O-；
71
R 为(C1-C4)-烷基；
独立于每个其它数字m的m为选自0至2的整数；
独立于每个其它环烷基基团且独立于环烷基上任意其它取代基的环烷基任选地被一个或多个相同或不同的氟或(C1-C4)-烷基的取代基所取代：
独立于每个其它烷基基团且独立于烷基上任意其它取代基的烷基任选地被一个或多个氟取代基取代。
8.呈其任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例的混合物形式的权利要求
1的化合物，其为：
反式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸,
顺式-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基吡啶-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸，
反式-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基吡啶-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸，
顺式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
顺式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
反式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
反式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
顺式-1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸,
反式-1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸,
顺式-1-[(3'-氯-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基环己烷羧酸,反式-1-[(3'-氯-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基环己烷羧酸,反式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-5-苯乙氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸,顺式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸,
顺式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基环己烷羧酸,
顺式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-5-苯乙氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸,反式-4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
反式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基环己烷羧酸,
反式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-乙基环己烷羧酸,
顺式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-乙基环己烷羧酸,
反式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸,
顺式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基环己烷羧酸,
顺式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-三氟甲基环己烷羧酸，或
顺式-4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-三氟甲氧基苯基)-吡啶-3-羰
基]-氨基}-环己烷羧酸。
9.制备权利要求1至8中任何一项或多项的式I化合物或其生理上可接受的盐的方法，包括使式III化合物与式IV化合物反应，
20 22 50
其中，式III和IV化合物中的环A和Y、Z、R 到R 和R 基团如式I化合物中所定义，且另外地，功能团可按保护形式或按前体基团形式存在，式IV化合物中的基团G为HO-、(C1-C4)-烷基-O-或卤素。
10.权利要求1至8中任何一项或多项的式I化合物或其生理上可接受的盐，其用作药物。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1至8中任何一项或多项的式I化合物或其生理上可接受的盐和药用载体。
12.权利要求1至8中任何一项或多项的式I化合物或其生理上可接受的盐在在制备用于治疗心血管疾病、心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑、血管重塑、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、再狭窄、血栓形成、血管渗透性疾病、炎性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肾病、肾乳头坏死、肾衰竭、肺部疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、免疫性疾病、变应性疾病、肿瘤生长、转移、代谢疾病、纤维变性疾病、肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化、纤维性皮肤病症、牛皮癣、疼痛、瘙痒、视网膜缺血/再灌注损伤、黄斑变性、精神病、神经变性疾病、脑神经障碍、外周神经障碍、内分泌障碍、甲状腺功能亢进、瘢痕形成障碍或伤口愈合障碍或用于心脏保护或肾脏保护的药物中的用途。

说明书全文

酰基氨基取代的环状羧酸衍生物及它们作为药物的用途

技术领域

[0001] 本发明涉及式I化合物,
[0002]
[0003] 其中A、Y、Z、R20至R22和R50具有下面指明的含义，它们是有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2(endothelial differentiation genereceptor,Edg-2,EDG2)抑制剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)来活化且也称为
LPA1受体。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途及包含它们的药物组合物。

背景技术

[0004] LPA为一组内源性溶血磷脂衍生物(包括例如1-油酰基-sn-甘油3-磷酸酯)。LPA活化属于溶血磷脂受体的内皮分化基因受体家族中的G蛋白质偶联受体(GPCR)。LPA信号传导对多种不同细胞类型具有多种多效生物响应，所述响应干扰以下过程如细胞增殖、细胞生长、细胞肥大、再分化、细胞退缩、细胞收缩、细胞迁移、细胞存活或炎症。Edg受体家族(最初被鉴定为孤独GPCR家族)目前包含8个不同成员，这些成员最近根据它们各自
的配体而称为LPA受体或S1P受体(鞘氨醇-1-磷酸受体)。根据国际基础与临床药理学
联合会(International Union of Basic and Clinical Pharmacology)(IUPHAR)的命名法，LPA受体Edg-2、Edg-4和Edg-7目前也称为LPA1、LPA2和LPA3受体(参见I.Ishii等
人,Annu.Rev.Biochem.73(2004),321-354)。
[0005] LPA大部分在细胞外隔室中主要通过癌细胞运动因子自分泌运动因子(autotaxin)经由不同途径来产生，而癌细胞运动因子自分泌运动因子最近被发现与溶血磷脂酶D相同。LPA也可通过牵涉磷脂酶水解(PLA1和PLA2)的其它途径或涉及其它机理
(如从头磷脂合成)的其它途径来产生。尽管LPA与其它磷脂相反在水中是高度溶解的，但在血浆中其通过不同结合蛋白如白蛋白和凝溶胶蛋白来运输，所述结合蛋白对LPA显示出高亲和力且LPA可从所述结合蛋白中释放。在病理生理条件下，LPA的水平可升高至不希望的量，由此增加由LPA介导的信号传导且导致有害的过程如异常细胞增殖。阻断LPA信号传导，例如通过Edg-2抑制剂，这可阻止上述过程。
[0006] 例如在血小板活化和血液凝固过程中和在炎症位点观察到LPA的释放是增加的(T.Sano等人,J.Biol.Chem.277(2002),21197-21206)。人急性心肌梗塞(AMI)后，人LPA血清水平显著提高至约6倍较高浓度，且认为LPA参与与AMI相关的心血管系统病理生理过程中(X.Chen等人,Scand.J.Clin.Lab.Invest.63(2003),497-503)。LPA及其受体Edg-2在心肌梗塞后的病理生理过程如心脏重塑中和在心脏肥大和心力衰竭的预防中的重要性在其它研究中得以证实(J.Chen等人,J.Cell.Biochem.103(2008),1718-1731)。经证明，在低密度脂蛋白(LDL)颗粒的轻度氧化中产生LPA且在人动脉粥样硬化斑块的脂质核芯中聚集(W.Siess等人,Proc.Natl.Acad.Sci.96(1999),6931-6936)。而且，LPA被鉴定为导致血小板活化的moxLDL(轻度氧化的低密度脂蛋白)中的重要生物活性组分，且显示来自人动脉粥样硬化斑块的LPA、moxLDL或脂质核芯提取物对血小板活化的作用可被Edg-2/Edg-7受体抑制剂二辛酰基甘油焦磷酸酯DGPP(8:0)废除，这表明由LPA介导的Edg受体信号传导在血小板聚集中的成因作用和上述LPA受体抑制剂在治疗心血管疾病中的有效性(E.Rother等人,Circulation 108(2003),741-747)。
[0007] 其它研究结果强调了LPA在心血管疾病如动脉粥样硬化、左心室重塑和心力衰竭的引发和进展中的有害作用。LPA导致对百日咳毒素敏感的由NFκB(核因子κB)介导的内皮细胞促炎响应，包括上调趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和白细
胞 介 素 -8(IL8)(A.Palmetshofer等 人,Thromb.Haemost.82(1999),1532-1537)和 暴露内皮细胞粘附分子如内皮细胞选择素(E-selectin)或细胞间粘附分子-1(ICAM-1)
(H.Lee等人,Am.J.Physiol.287(2004),C1657-C1666)。涉及Edg-2受体的直接证据得
自最近的研究，所述研究证明LPA在血管平滑肌细胞和内皮细胞中诱导氧化应激，所述氧化应激通过DGPP(8:0)或THG1603即特异性Edg-2受体拮抗剂所致的药理学抑制作
用来减弱(U.Kaneyuki等人,Vascular Pharmacology 46(2007),286-292和S.Brault
等 人 ,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292(2007),R1174-R1183)。 在 血
2+
管平滑肌细胞中，LPA导致对百日咳毒素敏感的Ca 由内部贮存的释放、42kDa促分裂
原活化蛋白激酶(p42MAPK)的活化和细胞的增殖(S.Seewald等人,Atherosclerosis
130(1997),121-131)。经证明，LPA的血管内注射诱导新内膜的体内形成(K.Yoshida
等人,Circulation 108(2003),1746-1752)。在分离的成人心肌细胞上，LPA导致
细胞的肥大和已知与肥大响应相关的不同激酶的活化(Y.-J.Xu等人,Biochemical
Pharmacology59(2000),1163-1171)。对新生肌细胞的研究证实了LPA在诱导肥大中
的作用且显示了rho激酶依赖性途径的相关性(R.Hilal-Dandan等人,J.Mol.Cell.
Cardiol.36(2004),481-493)。rho激酶的相关性强调了Edg-2受体的参与，与Edg-7受体不同，Edg-2受体与Gα12/13蛋白偶联。LPA还削弱人心室和心房心肌样品的收缩力且减少分离的成年大鼠心室肌细胞的由异丙肾上腺素诱导的缩短分数。后一作用在与百日咳毒素一起预培养后得以恢复，这表明由GPCR介导的途径和由Gαi/0介导的途径的相关性(B.Cremers等人,J.Mol.Cell.Cardiol.35(2003),71-80)。还发现LPA导致基质产生的提高和心脏成纤维细胞的增殖(J.Chen等人,FEBS Letters 580(2006),4737-4745)。
[0008] 影响Edg-2受体信号传导的重要性和由LPA介导的作用对多种疾病的的重要性通过使用特异性工具化合物或Edg-2受体敲除小鼠的药理学方法或通过Edg-2受
体的实验性沉默来证实。例如，由LPA活化的Edg受体对肾病的相关性通过不同种类
的Edg-2/Edg-7受体抑制剂来证实。在一种方法中，经证明，肾小球膜细胞的由LPA
诱导的增殖响应可通过化合物DGPP(8:0)来抑制(Y.Xing等人,Am.J.Physiol.Cell
Physiol.287(2004),F1250-F1257)。在使用Edg-2/Edg-7受体抑制剂VPC12249的另一
种方法中，在小鼠肾脏缺血再灌注的体内模型中证实LPA在肾脏保护中显示出双重作
用。尽管显示Edg-4受体信号传导是有益的，但Edg-2和Edg-7受体信号传导加重肾损
伤，这很可能是由于白细胞向肾组织中的浸润提高，因此对于治疗或预防由缺血/再灌注诱导的急性肾衰竭，Edg-2和Edg-7受体信号传导应该被阻断(M.D.Okusa等人,Am.
J.Physiol.Renal Physiol.285(2003),F565-F574)。在单侧输尿管阻塞模型中证实
了Edg-2受体在肾小管间质纤维化进展中的关键作用(J.P.Pradere等人,J.Am.Soc.
Nephrol.18(2007),3110-3118)。在该模型中，肾损伤在Edg-2受体敲除小鼠中是减弱的或肾损伤通过用Edg-2/Edg-7受体抑制剂Ki16425进行药理学治疗来减弱。LPA/Edg-2
受体系统在肺纤维化和血管泄漏中的作用最近通过以下研究结果来证实：LPA的生物活性含量在患有特发性肺纤维化的病人的支气管肺泡流体中是增加的。与野生型同窝出生者相比，Edg-2受体敲除小鼠受到保护而没有出现由博来霉素诱导的肺损伤和血管泄漏(A.M.Tager等人,Nat.Med.14(2008),45-54)。
[0009] 最近证实Edg-2受体直接参与体内骨转移进展。进展当用Edg-2/Edg-7受体抑制剂Ki16425进行药理处置时被减弱，及在特异性使Edg-2受体沉默后以相同数量级被减弱(A.Boucharaba等人,Proc.Natl.Acad.Sci.103(2006),9643-9648)。Edg-2受体的相关性也在体外就前列腺癌细胞的增殖和人结肠癌细胞的转移潜力而得以显示(R.Guo等人,Endocrinology147(2006),4883-4892和D.Shida等人,Cancer Res.63(2003),1706-1711)。
[0010] 由LPA介导的Edg-2受体信号传导的相关性也在神经性疼痛的体内模型中得以证实。LPA的鞘内注射模拟了与外周神经损伤后观察到的那些改变相似的行为改变、形态改变和生物化学改变。在Edg-2受体缺乏小鼠中证实了Edg-2受体的非冗余功能，所述
Edg-2受体缺乏小鼠在神经损伤后没有出现神经性疼痛的迹象。因此，认为Edg-2受体信号传导在引发神经性疼痛中是关键的(M.Inoue等人,Nat.Med.10(2004),712-718)。因此，通过合适的抑制剂来抑制Edg-2受体和LPA的作用显然是用于治疗各种疾病的有效方法
(attractive approach)。
[0011] 显示出Edg-2抑制活性的某些化合物已被公开。例如，作为在结构上与LPA相关的化合物，可提及上述化合物DGPP(8:0)或VPC12249。在WO02/29001和WO 2005/115150中描述了包含磷酸酯基、膦酸酯基或羟基的氨基化合物，其具有作为LPA受体激动剂或拮抗剂的活性。以唑类环的4位具有氨基甲酸酯基为特征的LPA受体拮抗性唑类化合物参见EP 1258484。唑类化合物、其它杂环化合物和其它化合物在调节Edg-2、Edg-3、Edg-4和Edg-7受体中的用途参见WO 03/062392。具有LPA受体拮抗活性尤其是Edg-2拮抗活性且包含在氨基上具有联苯-2-羰基的β-丙氨酸部分或醇基和至少三个环基的化合物分别参见EP 1533294和EP 1695955。然而，仍需要显示出有利的性质且可在治疗疾病如上述疾病和其中LPA信号传导和Edg-2受体发挥作用的其它疾病中使用的其它Edg-2抑制剂。本发明通过提供具有下文定义的式I的酰基氨基取代的环状羧酸衍生物而满足该需要。
[0012] 已描述了一些酰基氨基取代的环状羧酸衍生物。WO 2004/011457涉及在哌啶环的4位上带有一个1-酰基氨基环己基羰基氨基取代基并显示半胱氨酸蛋白酶抑制活性的1-苯基哌啶-3-酮衍生物，其中披露了作为药物活性化合物合成的中间体的化合物1-[(联苯-4-羰基)-氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰基氨基]-环
己烷羧酸、1-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-(哌
啶-1-基)-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸和1-{[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-呋
喃-2-羰基]-氨基}-环己烷羧酸，即式I化合物，其中的环A为一个未取代的环己烷环，
20 50 21 22
R 为氢，R 为羟基，且含有Y和Z并带有R 和R 的环为联苯-4-基、4-(2-氧代-吡咯
烷-1-基)-苯基、4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-苯基、4-(2-(哌啶-1-基)-乙氧
基)-苯基和4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-呋喃-2-基。WO 2004/052921专利涉及在羧
酰胺氮原子的取代基上带有腈基基团并显示类似的胱氨酸蛋白酶抑制活性的酰基氨基取代的羧酰胺，其中披露了作为药物活性化合物合成的中间体的化合物1-(2',3-二氯-联苯-4-基羰基氨基)-环庚烷羧酸(=1-[(2',3-二氯-联苯-4-羰基)-氨基]-环庚烷羧
20 50
酸)，即式I化合物，其中的环A为一个未取代的环庚烷环，R 为氢，R 为羟基，且含有Y和
21 22
Z并带有R 和R 的环为2',3-二氯-联苯-4-基(=2',3-二氯-联苯-4-基)。在其它文
献中，WO 2004/052921中所披露的化合物被鉴别为1-[[(2,2'-二氯[1,1']联苯)-4-基)羰基)-氨基]环庚烷羧酸(=1-[(2,2'-二氯-联苯-4-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸)，即
20 50
其为式I化合物，其中的环A为一个未取代的环庚烷环，R 为氢，R 为羟基，且含有Y和Z
21 22
并带有R 和R 的环为2,2'-二氯-联苯-4-基。US 4871387涉及显示出除草或植物生长
调节活性的吡(嘧)啶基-氧基-苯甲酸衍生物和吡(嘧)啶基-硫基-苯甲酸衍生物，其
中披露了1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基硫基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸乙酯，即式
20 50
I化合物，其中的环A为一个未取代的环戊烷环，R 为氢，R 为乙氧基，且含有Y和Z并带
21 22
有R 和R 的环为4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基硫基)-苯基。WO 02/06232中涉及在环氮
原子上带有一个苯基基团、在环碳原子上带有一个羟基烷基氨基取代基并对β3肾上腺素能受体显示激动活性的氮杂环烷烃，其中披露了作为药物活性化合物合成的中间体的化合物1-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基氨基]-环丙烷羧酸甲酯，即式I化合物，其中
20 50 21 22
的环A为一个未取代的环丙烷环，R 为氢，R 为甲氧基，且含有Y和Z并带有R 和R 的
环为4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基。WO99/49856涉及很宽泛地定义的通过CD11/CD18
家族细胞粘附分子介导免疫或炎症应答的化合物，其中披露了1-[2-氯-4-(3-羟基-苄基氨甲酰基)-苯甲酰基氨基]-环丙烷羧酸、即式I化合物，其中的环A为一个未取代的环丙
20 50 21 22
烷环，R 为氢，R 为羟基，且含有Y和Z并带有R 和R 的环为2-氯-4-(3-羟苄基氨甲
酰基)-苯基。

发明内容

[0013] 本发明的一个主题为呈其立体异构形式中任意一种或立体异构形式的任意比例的混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐。
[0014]
[0015] 其中：
[0016] 环A为3元至12元单环、二环或螺环，其中包含0、1或2个相同或不同的选自0
以下的杂环成员：N、N(R)、O、S、S(O)和S(O)2，且所述3元至12元单环、二环或螺环为饱
20 50
和的或包含一个双键，条件是环A不是在其3位上带有N(R )和C(O)-R 的二环[3.1.0]
20 50
己烷或二环[3.2.0]庚烷环，且不是在其2位带有N(R )和C(O)-R 基团的八氢并环戊
二烯、八氢茚或十氢薁，其中环A在环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的选自
1 2 1
以下的取代基所取代：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基，HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、
1 1 1 1 1 1 1 1 1
R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R)-、
1 1 1 1 1 1
R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、
1 1 1 1 1
R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、F5S-、NC-、氧代和亚甲基；
[0017] Y选自：N(R10)、S、O、C(R12)=C(R13)、N=C(R14)和C(R15)=N；
[0018] Z选自：N和C(R16)；
[0019] R0选自：氢和R1；
[0020] R1选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；
[0021] R2为被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代的(C1-C4)-烷基：HO-和(C1-C4)-烷基-O-；
[0022] R10选自：氢和R11；
[0023] 独立于每个其它基团R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57和R58的R11、R30、R33、R35、R54、R55、57 58
R 和R 选自：(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环
70
烷基-(C1-C4)-烷基-，所有这些基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取代；
[0024] R12、R13、R14、R15和R16彼此独立地选自：氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、(C1-C4)-烷13 14 21
基-N(C1-C4)-烷基)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，或R 或R 与不为式II基团的R 和
22
R 基团中的一个一起形成由3至5个链成员组成的链，其中0、1或2链成员为相同或不同
17
的选自N(R )、O和S的杂链成员，但是两个杂链成员不能存在于相邻的位置上，且其它链成
18 18
员为相同或不同的基团C(R )(R )；
[0025] R17和R25彼此独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
[0026] 独立于每个其它基团R18的R18选自：氢、氟和(C1-C4)-烷基，或结合到相同碳原子18
的两个R 基团与携带它们的碳原子一起形成环烷烃环，所述环烷烃环任选地被一个或多
1 4
个相同或不同的选自氟和(C-C)-烷基的取代基取代。
[0027] R20选自：氢和(C1-C4)-烷基；
[0028] R21和R22基团之一为式II基团
[0029] R24-R23-II
[0030] R21和R22基团的另一个选自：氢、卤素、R30、HO-、R30-O-、R30-C(O)-O-、R30-S(O)2-O-、30 30 30 30 30 30 71 30
R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、
30 71 30 30 30
R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
30 30 30 30 30 1 21
R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het，或R 和
22 13 14 13 14
R 基团的另一个与R 或R 一起形成如R 和R 的定义中所具体说明的链。
[0031] R23为直接键或为由1到5个链成员组成的链，对于所述链，其中0、1或2链成员25
为相同或不同的选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，但是只有在一个杂链成员选自
25
S(O)和S(O)2，另一个杂链成员选自N(R )、O和S的情况下，这两个杂链成员才能处于相邻
26 26
的位置，且其它链成员为相同或不同的C(R )(R )。
[0032] R24为3元至10元单环或二环，所述3元至10元单环或二环为饱和的并含有0到1个杂环成员，或所述3元至10元单环或二环为不饱和的且含有0、1或2个相同或不同杂
32
环成员，其中所述杂环成员选自：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其中所述环任选地在环
33
碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：卤素、R 、氧杂环丁烷基、
33 33 33 33 33 33 33 33
HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
33 71 33 33 71 33
R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71
R33-N(R33)-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
33 33 33
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和氧代；
[0033] 独立于其它每个R26基团的R26选自：氢、氟、(C1-C4)-烷基和HO-，或结合到相同碳26 26 25 26
原子的两个R 基团一起为氧代，或两个R 基团或一个R 基团与一个R 基团与所包含的
链成员一起形成3元至7元单环，所述单环为饱和的并含有0、1或2个相同或不同的选自
34
N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂环成员，所述环任选地在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：氟和(C1-C4)-烷基。
[0034] R32和R34彼此独立地选自：氢、R35、R35-S(O)2-、R35-C(O)-、R35-O-C(O)-和苯基；
[0035] R50选自：R51-O-和R52-N(R53)-；
[0036] R51选自：氢和R54；
[0037] R52选自：氢、R55、NC-和R56-S(O)2-；
[0038] R53选自：氢和R57；
[0039] R56选自：R58和苯基；
[0040] 独立于每个其它R60基团的R60选自氢和(C1-C4)烷基；
[0041] R70 选 自：HO-、R71-O-、R71-C(O)-O-、R71-S(O)m-、H2N-、R71-NH-、R71-N(R71)-、71 71 71 71 71 71 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
71 71 71 71 71 71
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-和氧代；
[0042] 独立于每个其它R71基团的R71选自(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基和(C3-C4)-环烷基-(C1-C2)-烷基-；
[0043] Het1为4元至7元单环杂环，所述杂环包含1个或2个相同或不同的选自N、N(R60)、O、S、S(O)和S(O)2的杂环成员，其中所述杂环为饱和的且任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：氟和(C1-C4)-烷基；
[0044] 独立于每个其它数字m的m为选自0、1和2的整数：；
[0045] 除非另外注明，独立于每个其它苯基基团的苯基任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
[0046] 独立于每个其它环烷基基团且独立于环烷基上任何其它取代基的环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自氟或(C1-C4)-烷基的取代基所取代；
[0047] 独立于每个其它烷基、烯基和炔基基团且独立于烷基、烯基和炔基上的任何其它取代基的烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个氟取代基取代；
[0048] 条件是，式I化合物不是1-[(联苯-4-羰基)-氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-(哌啶-1-基)-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸、1-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酰基氨基]-环
己烷羧酸、1-{[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-呋喃-2-羰基]-氨基}-环己烷羧酸、
1-[(2',3-二氯-联苯-4-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸、1-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基硫
基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸乙酯，1-[4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯甲酰基氨基]-环
丙烷羧酸甲酯或1-[2-氯-4-(3-羟苄基氨甲酰基)-苯甲酰基氨基]-环丙烷羧酸。
[0049] 若结构组件如基团、取代基或数值可在式I化合物中出现多次，则它们都彼此独立且可在每种情况下具有所示含义中的任意一种，且它们可在每种情况下与任意其它上述组件相同或不同。例如在二烷基氨基中，所述烷基可相同或不同。
[0050] 烷基基团，即饱和的烃残基，可为线性的（直链）或支链的。这一点也适用于当这些基团被取代或属于另一个基团，如烷基-O-基团（烷基氧基、烷氧基基团）或HO-取代的烷基基团（羟基烷基基团）的一部分时的情况。根据各自的定义，烷基基团中的碳原子数目可为1、2、3、4、5或6个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个，或1个。在本发明的一个实施方案中，存在于式I化合物中任何位置上的(C1-C6)-烷基基团为(C1-C4)-烷基基团，在另一个实施方案中，为(C1-C3)-烷基基团，在另一个实施例中为(C1-C2)-烷基基团，在另一个实施例中为(C2-C3)-烷基基团，在另一个实施例中为甲基基团，其中存在于式I化合物中的任何(C1-C6)-烷基基团独立于每个其它(C1-C6)-烷基基团，并且可为这些实施方案中任何一个的基团。在本发明的一个实施方案中，存在于式I化合物中任何位置上的(C1-C4)-烷基基团为(C1-C3)-烷基基团，在另一个实施例中为(C1-C2)-烷基基团，在另一个实施方案中，为(C2-C3)-烷基基团，在另一个实施例中为甲基基团，其中在式I化合物中出现的任何(C1-C4)-烷基基团，独立于每个其它(C1-C6)-烷基基团，并且可为这些实施方案中任何一个实的基团。烷基的实例为甲基、乙基、丙基包括正丙基和异丙基、丁基包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、戊基包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基以及己基包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基。烷基-O-基团的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。烷基-S(O)m-的实例有甲基硫基-(CH3-S-)、甲基亚磺酰基-(CH3-S(O)-)、甲基磺酰基(CH3-S(O)2-)、乙基硫基-(CH3-CH2-S-)、乙基亚磺酰基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙基磺酰基(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙基硫基-(CH3)2CH-S-)、
1-甲基乙基亚磺酰基-(CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙基磺酰基(CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明的一个实施方案中，数字m选自0至2，其中所有的数字m均彼此独立，并且可为相同或不同。在另一个实施方案中，数字m每次出现时独立于其它出现时的意义，并且为0。在另一个实施方案中，数字m每次出现时独立于其它出现时的意义，并且为2。
[0051] 取代的烷基可在任意位置被取代，条件是相应的化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物。具体基团和式I化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物的先决条件通常适用于式I化合物中所有基团的定义。任选被一个或多个氟取代基取代的烷基可为未取代的，即不带有氟取代基，或为取代的，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基取代，或被1、2、3、4、5、6和7个氟取代基取代，或被1、2、3、4或5个氟取代基取代，或被1、2或3个氟取代基取代，所述氟取代基可位于任意位置。例如在氟取代的烷基中，一个或多个甲基可各自带有三个氟取代基且以三氟甲基的形式存在，和/或一个或多个亚甲基(CH2)各自可带有两个氟取代基且以二氟亚甲基的形式存在。关于基团被氟取代的解释也适用于以下情况：所述基团还带有其它取代基，和/或为其它基团如烷基-O-的一部分。氟取代的烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟异丙基。氟取代的烷基-O-的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3,3,3-三氟丙氧基。氟取代的烷基-S(O)m-的实例为三氟甲基硫基-(CF3-S-)、三氟甲基亚磺酰基-(CF3-S(O)-)和三氟甲基磺酰基(CF3-S(O)2-)。
[0052] 上述关于烷基的解释相应地适用于不饱和烃残基即烯基，其在本发明一个实施方案中包含一个双键，和炔基，其在本发明一个实施方案中包含一个叁键。因此，例如烯基和炔基可类似地为直链或支链的，且取代的烯基和取代的炔基可在任意位置被取代，条件是所得到的化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物。双键和叁键可存在于任意位置。烯基或炔基中碳原子的数目可为2、3、4、5或6个，例如为2、3、4或5个，或2、3或4个。烯基和炔基的实例为乙烯基(乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、己-4-炔基和己-5-炔基。在本发明一个实施方案中，烯基或炔基包含至少三个碳原子且通过不是双键或叁键的一部分的碳原子结合至分子的其余部分。
[0053] 上述关于烷基的解释相应地适用于亚烷基(二价烷基)，包括一个或多个基团26 26 18 18 26 18
C(R )(R )构成的链和一个或多个基团C(R )(R )构成的链，其中在R 和R 基团选自氢
26 26 18 18 26 26
和(C1-C4)-烷基的情况下，基团C(R )(R )和基团C(R )(R )本身和由基团C(R )(R )构
18 18 26 18
成的链及由基团C(R )(R )构成的链为亚烷基，或在R 和R 基团中的任意一个具有不同
26 26 18 18
于氢和(C1-C4)-烷基的含义的情况下，基团C(R )(R )和基团C(R )(R )本身和由基团
26 26 18 18
C(R )(R )构成的链及由基团C(R )(R )构成的链为取代的亚烷基。类似地，取代的烷基中的烷基部分也可视为亚烷基。因此，亚烷基也可为直链或支链的，与相邻基团连接的键可位于任意位置且可起始于同一碳原子或不同碳原子，且它们可被氟取代基取代。亚烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可包含1、2、3、
4、5或6个氟取代基，或1、2、3或4个氟取代基或1或2个氟取代基的氟取代的亚烷基的实例为例如-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。
[0054] (C3-C7)-环烷基基团的环碳原子的数目可为3、4、5、6或7。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。任选被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代的环烷基基团可以是未被取代的，即不带有烷基取代基，或为取代的，如被1、2、3或4个，或被1或2个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，如被甲基取代，其中取代基可位于任何位置。
此类烷基取代的环烷基基团的实例有1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、
2,3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基和
3,3,5,5-四甲基环己基。任选被一个或多个氟取代基取代的环烷基基团可为未取代的，即不带有氟取代基，或为取代的，如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基，或被1、2、
3、4、5或6个氟取代基，或被1、2、3或4个氟取代基，或被1或2个氟取代基取代。氟取代基可位于环烷基基团的任何位置上，也可位于环烷基基团上的烷基取代基中。氟取代的环烷基基团的实例有1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基和3,3,4,4,5,5-六氟环己基。环烷基还可被氟和烷基同时取代。(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-基团的实例有环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。关于环烷基基团的解释相应地适用于不饱和环烷基基团，如环烯烃基基团，这些基
24
团可出现在R 基团上且在本发明的一个实施方案中包含可出现在任何位置的一个双键，
26
该解释也适用于二价环烷基基团（亚环烷基基团），在两个R 基团与所包含的链成员一起形
18
成环，或者两个R 基团与携带它们的碳原子形成环的情况下可出现所述二价环烷基基团（亚环烷基基团）。类似地，取代的环烷基基团的环烷基基团也可被认为是亚环烷基基团。因
26
此，除非另外指明，例如亚环烷基(如两个基团R 与所包含的链成员一起形成的环)与相邻基团连接的键可位于任意位置且可起始于同一环碳原子或不同环碳原子。
[0055] 在取代的苯基基团(包括表示R24的3元至10元单环或二环苯基基团)中，取代基可位于任何位置。在单取代的苯基基团中，取代基可位于2位、3位或4位。在双取代的苯基基团中，取代基可位于2、3位，2、4位，2、5位，2、6位，3、4位或3、5位。在三取代的苯基基团中，取代基可位于2、3、4位，2、3、5位，2、3、6位，2、4、5位，2、4、6位或3、4、5位。如果苯基基团带有4个取代基(其中有些可能为例如氟原子)，则取代基可位于2、3、4、5位，2、3、
4、6位或2、3、5、6位。如果多取代的苯基基团或任何其它多取代的基团如杂芳基团带有不同的取代基，则每个取代基可位于任意适当的位置，且本发明的范围包括所有位置异构体。
取代的苯基基团中的取代基数目可为1、2、3、4或5个。在本发明的一个实施方案中，取代的苯基基团和同样的另一个取代的基团如杂芳基团，带有1、2或3个，如1个或2个相同或不同的取代基。
[0056] 在杂环基团(包括基团Het1和可存在于式I化合物的结构组件中的杂环，如环A，24 25 26
或表示R 的3元至10元环，或由R 基团和R 基团与所包含的链成员一起形成的环，或
13 14 21 22
由R 或R 基团与R 和R 中的一个基团以及携带这些基团的碳原子形成的环)中，各定
义中具体说明的杂环成员可按任何组合存在并位于任何适当的环位置，条件是所得基团和式I化合物足够稳定并适合用作药物活性化合物。在本发明的一个实施方案中，式I化合物中任何杂环中的两个氧原子不可存在于相邻的环位置上。在本发明的另一个实施方案中，式I化合物中任何非芳族杂环中的两个杂环成员不可存在于相邻的环位置上。在另一个实施方案中，选自带有氢原子或取代基的O、S和N原子的2个杂环成员不能存在于相邻
0 32
的环位置上。上述的杂环成员的实例为杂环成员O、S和N(R)，或O、S和N(R )，或O、S和
34 60 17
N(R )，或O、S和N(R )，或作为环的一部分的杂链成员O、S和N(R )。在本发明的另一个实施方案中，选自S(O)和S(O)2的两个杂环成员不能存在于相邻的环位置上。在芳族杂环中，杂环成员及其位置的选择被先决条件即所述环为芳族(即其包括具有6个离域π电子
24
的环系)限定。可作为表示R 的3元至10元环出现的5元或6元芳族单环杂环的残基也
32
可被称为5元或6元单环杂芳基基团。所述杂芳基基团中带有R 基团的环氮原子是5元
环如吡咯、吡唑或咪唑中的环氮原子，并有环外原子或基团如氢原子与所述环氮原子结合，且恰如杂环成员O和S那样可仅在5元芳环中出现一次。可衍生出所述杂芳基团的环的实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑([1,3]噁唑)、异噁唑([1,2]噁唑)、噻唑([1,3]噻唑)、异噻唑([1,2]噻唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。在本发明的一个实施方案中，5元或
6元单环杂芳基团包含一个被所述定义的杂环成员，并且在本发明的另一个实施方案中，所述杂芳基基团选自噻吩基、噻唑基和吡啶基，在另一个实施例中选自噻吩基和吡唑基，在另一个实施例中选自吡啶基、噻吩基和吡唑基，在另一个实施例中选自噻吩基和吡啶基，在另一个实施例中其为噻吩基。5元或6元单环杂芳基团可通过任何环碳原子键合，或在含
32
有杂环成员N(R )的情况下，通过环氮原子键合，其中后一种情况下，杂芳基与分子的其余
32
部分连接的键代替基团R 。在本发明的一个实施方案中，5元或6元单环杂芳基团是通过环碳原子键合的。例如，噻吩基基团（噻吩基）可为噻吩-2-基（2-噻吩基）或噻吩-3-基（3-噻吩基），呋喃基可为呋喃-2-基或呋喃-3-基、吡啶基（pyridyl）可为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可为1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪
唑基可为1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑-4-基，噻唑基可为
噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基。
[0057] 在取代的5元或6元单环杂芳基团中，取代基可位于任何位置，如在噻吩-2-基基团或呋喃-2-基基团中，取代基位于3位和/或位于4位和/或位于5位，在噻吩-3-基基团或呋喃-3-基基团中，取代基位于2位和/或位于4位和/或位于5位，在吡啶-2-基基
团中，取代基位于3位和/或位于4位和/或位于5位和/或位于6位，在吡啶-3-基基团
中，取代基位于2位和/或位于4位和/或位于5位和/或位于6位，在吡啶-4-基基团中，
取代基位于2位和/或位于3位和/或位于5位和/或位于6位。在本发明的一个实施方
案中，取代的5元或6元单环杂芳基团被1、2或3个，例如1个或2个相同或不同的取代基所取代。一般来说，除了任选带有基团定义中所指明的取代基之外，表示R24的5元或6元单环杂芳基团或结构式I中所示的包含Y和Z基团的芳族环中的适当环氮原子(如吡啶基
基团中的氮原子)，还可带有一个氧化取代基-O-且可作为N-氧化物存在。
[0058] 上面关于5元或6元单环芳族杂环基团的解释相应地适用于下面讨论的二环芳族24
杂环基团，它们可出现在表示R 的3元至10元环中，它们亦可被称为二环杂芳基基团。
[0059] Het1基团的环可为4元、5元、6元、7元环，如4元、5元或6元环，或4元或5元环，1
或5元或6元环。Het 基团可通过任何环碳原子或环氮原子键合。在本发明的一个实施方
1 1 1
案中，Het 通过环碳原子键合。从任何一个或多个Het 中可选择的Het 基团的实例有氮杂环丁烷基包括氮杂环丁烷-1-基、氧杂环丁烷基包括氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃基包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基、四氢噻吩基包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基、1-氧代-四氢噻吩基包括1-氧代-四氢噻吩-2-基和1-氧代-四氢噻吩-3-基、1，1-二氧
代-四氢噻吩基，包括1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基和1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基、吡咯烷基包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基、四氢吡喃基，包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基、四氢噻喃基，包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基、哌啶基包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基、氧杂环庚烷基，包括氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基、氮杂环庚烷基包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基、1,3-二氧杂环戊烷基，包括1,3-二氧杂环戊烷-2-基和1,3-二氧杂环戊烷-4-基、咪唑烷基，包括咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基、[1,3]噁唑烷基，包括[1,3]噁唑烷-2-基、[1,3]噁唑烷-3-基、[1,3]噁唑烷-4-基和[1,3]噁唑烷-5-基、[1,3]噻唑烷基，包括
[1,3]噻唑烷-2-基、[1,3]噻唑烷-3-基、[1,3]噻唑烷-4-基以及[1,3]噻唑烷-5-基、
[1,3]二噁烷基，包括[1,3]二噁烷-2-基、[1,3]二噁烷-4-基和[1,3]二噁烷-5-基、
[1,4]二噁烷基，包括[1,4]二噁烷-2-基、哌嗪基，包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基、吗啉基，包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基、硫吗啉基，包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基、1-氧化-硫吗啉基，包括1-氧化-硫吗啉-2-基、1-氧化-硫吗啉-3-基和
1-氧化-硫吗啉-4-基、1,1-二氧化-硫吗啉基，包括1,1-二氧化-硫吗啉-2-基、1,1-二氧化-硫吗啉-3-基和1,1-二氧化-硫吗啉-4-基、[1,3]二氮杂环庚烷基、[1,4]二氮杂
环庚烷基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基或[1,4]硫杂氮杂环庚烷基。除了可被环成员S(O)和
60 1
S(O)2中的氧代基团和表示R 的烷基基团取代外，Het 基团在环碳原子上还任选地被所指明的一个或多个，如1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个相同或不同的取代基所取代，所述取代基可位于任何位置。
[0060] 表示R24的饱和的或不饱和的并含有0、1和2个相同或不同的选自N、N(R32)、O、S、S(O)和S(O)2的杂环成员的3元至10元单环或双环可包含3、4、5、6、7、8、9或10个环成24
员。在本发明的一个实施方案中，表示R 的二环为稠合的或桥接的。不饱和的环可为部分不饱和的，即非芳族的并在环内包含如一个或两个双键，或者其可为芳族的并为诸如苯环那样的环，不饱和环内的双键的总数目可为1、2、3、4或5个。在二环中，两个单独的环可彼
24
此独立地为饱和的或部分不饱和的，或为芳族的。在本发明的一个实施方案中，表示R 的3元或4元环为饱和的。所述3元至10元单环或二环可为碳环，即包含0（零）个杂环成员，或为杂环，其中杂环成员可如上面所述那样存在。在二环杂环中，一个或两个单独的环可包含杂环成员。在氮原子存在于二环中作为杂环成员的情况下，它们可存在于稠合位置或桥
23
头位置。将环键合到R 基团上的自由键可位于任何适当的环碳原子或环氮原子上。在本发明的一个实施方案中，所述自由键位于环碳原子上。一般来说，除了可被环成员S(O)和
32
S(O)2中的氧代基团和环氮原子上的R 取代基取代外，3元至10元环在环碳原子上还任选地被上面指明的一个或多个，如1、2、3、4或5个，或1、2、3或4个，或1、2或3个，或1或2个相同或不同的取代基所取代，所述取代基可位于任何位置。
[0061] 表示R24的3元至10元单环或二环包含(C3-C7)-环烷基、苯基、5元或6元单环芳1
族杂环基团以及如上所提到的Het 基团的定义所包括的4元至7元单环饱和基团。因此，所有这些基团都是所述3元至10元环的实例，除了在所述3元至10元环的定义中另有说
明外，上面给出的所有关于这些基团的解释相应地适用于所述3元至10元环。因此，例如，当这些基团表示所述3元至10元环如表示所述3元至10元环的苯基时，这些基团的取代
基如R24定义中的所具体说明的那样。作为所述3元至10元环所包含的环状基团的进一
步实例，可提及(C5-C7)-环烯基、萘基基团和氢化萘基、茚基基团和氢化茚基基团、二环杂环基团，以及二(环烷基)和二(环烯基)基团及其杂类似物。
[0062] 在表示R24的(C5-C7)-环烯基中，环碳原子的数目可为5、6或7个。环烯基的实例为环戊烯基(包括环戊-1-烯基、环戊-2-烯基和环戊-3-烯基)、环己基(包括环己-1-烯基、环己-2-烯基和环己-3-烯基)和环庚基(包括环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯24 24
基和环庚-4-烯基)。表示R 的环烯基可为未取代或取代的(如就表示R 的3元至10
元环所示)，例如被一个或多个或1、2、3或4个或1、2或3个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，所述取代基可位于任意位置。上述烷基取代的环烯基的实例为1-甲基环戊-2-烯基、1-甲基环戊-3-烯基、2,3-二甲基环己-2-烯基和3,4-二甲基
环己-3-烯基。环烯基也任选被一个或多个氟取代基取代，即它们可不被氟取代且不带有任何氟取代基，或例如被1、2、3、4、5、6或7个或被1、2、3、4或5个或被1、2、3或4个氟取代基取代。环烯基也可同时被氟和烷基取代。氟原子可位于环烯基的任意位置且也可位于环烯基上的烷基取代基中。氟取代的环烷基的实例为1-氟环己-2-烯基、1-氟环己-3-烯基和4,4-二氟环己-2-烯基。
[0063] 表示R24的萘基(萘基)可为萘-1-基(1-萘基)和萘-2-基(2-萘基)，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代。取代的萘基中的取代基可位于任意位置，例如在单取代的萘-1-基的情况下位于
2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，和在单取代的萘-2-基的情况下位于1-位、
3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。类似地，在带有两个或更多个取代基的萘基中，
24
取代基可位于与分子的其余部分所连接的环中，和/或可位于另一个环中。表示R 的氢化萘基的实例为二氢萘基(包括1,4-二氢萘基)、四氢萘基(包括1,2,3,4-四氢萘基和
5,6,7,8-四氢萘基)、八氢萘基(包括1,2,3,4,5,6,7,8-八氢萘基)和十氢萘基。氢化萘基可通过饱和环或部分不饱和环或芳环中的任意环碳原子连接至分子的其余部分，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
[0064] 表示R24的茚基可为例如1H-茚-1-基、1H-茚-2-基、1H-茚-3-基、1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、1H-茚-6-基或1H-茚-7-基，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。表
24
示R 的氢化茚基的实例为茚满基(2,3-二氢-1H-茚基)和八氢-1H-茚基(=八氢-1H-茚
基)，其可通过饱和环或部分不饱和环或芳环中的任意环碳原子连接至分子的其余部分，例如在茚满基的情况下通过1-位、2-位、4-位或5-位连接，且任选被一个或多个例如被1、2、
3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
[0065] 在本发明一个实施方案中，表示R24的二环杂环基为稠合二环基(其中两个环具24
有共用键)，且通常可为饱和、部分不饱和或芳族的(如以上就表示R 的3元至10元环所示)。它们在环中可包含1、2、3、4或5个双键。两个环都可为饱和的，或一个环可为饱和或部分不饱和的且另一个环为部分不饱和或芳族的，或两个环都可为芳族的即包括具有6个离域π电子的环系。在本发明一个实施方案中，两个环都为芳族的，或一个环为芳族的且另一个环为部分不饱和的且由于稠合至芳环而包含至少一个双键。在本发明一个实施方案中，二环杂环基包含8、9或10个环成员且包括两个稠合的5元环或两个稠合的6元环或稠合至5元环的6元环或稠合至5元环的7元环，在另一个实施方案中包含9或10个环
成员且包括两个稠合的6元环或稠合至5元环的6元环。杂环成员可存在于二环杂环基的两个环中，或仅存在于一个环中且另一个环不包含杂环成员。环氮原子也可为两个环所共
24 32
用。除了在表示R 的3元至10元环如饱和环中作为杂环成员之外，带有基团R 的环氮原子还可在二环芳族杂环基中为稠合的5元环中与环外原子或基团连接的环氮原子，如在稠合的吡咯、稠合的吡唑或稠合的咪唑中。可衍生出稠合二环杂环基的环的实例为吲哚、异吲哚、苯并[b]噻吩、苯并呋喃、苯并[1,3]二氧杂环戊烯([1,3]苯并二氧杂环戊烯、1,2-亚甲二氧基苯)、苯并[1,3]噁唑、苯并[1,3]噻唑、苯并咪唑、色满、异色满、苯并[1,4]二噁烷([1,4]苯并二噁烷、1,2-亚乙二氧基苯)、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡咯并氮杂卓、咪唑并氮杂卓、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、噻吩并吡啶、二氮杂萘及其中一个或一些或全部双键被氢化即被单键代替的相应环，如2,3-二氢-1H-吲哚、2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢喹啉、十氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、十氢异喹啉。二环杂环基可通过任意环碳原子或环氮原子连接。在本发明一个实施方案中，二环杂芳基通过环碳原子连接。例如，吲哚基可为吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基，苯并咪唑基可为1H-苯并咪唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-苯并咪唑-7-基，苯并[1,4]二噁烷基可为苯并
[1,4]二噁烷-2-基、苯并[1,4]二噁烷-5-基或苯并[1,4]二噁烷-6-基，喹啉基(喹
啉基(quinolyl))可为喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉基可为异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。在取代的二环杂芳基中，取代基可位于任意所需位置，例如在吲哚-2-基中位于1-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位
和/或6-位和/或7-位，在吲哚-5-基中位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位
和/或6-位和/或7-位，在1H-苯并咪唑-2-基中位于1-位和/或4-位和/或5-位和
/或6-位和/或7-位。通常，除了上述取代基之外，二环杂环基还可在芳环中的合适环氮原子上，例如在喹啉基或异喹啉基中的氮原子上，带有氧化取代基-O-且以N-氧化物的形式存在。
[0066] 在本发明一个实施方案中，表示R24的二(环烷基)和二(环烯基)为6元至10元桥接二环基团，在另一个实施方案中为7元至10元桥接二环基团，它们可仅包含碳原子作为环成员，即它们可衍生自碳环二(环烷烃)和碳环二(环烯烃)，或它们也可包含上述杂环成员，即它们可衍生自各自的杂类似物氮杂-、氧杂-和硫杂-二(环烷烃)和氮杂-、氧杂-和硫杂-二(环烯烃)。如果它们包含杂环成员，则在一个实施方案中它们包含一个杂
32
环成员，例如包含选自N、N(R )和O的一个环成员。杂环成员可存在于二环系统中的任意所需位置，包括桥中的位置，且在氮原子的情况下包括桥头的位置。二(环烯基)和其杂类似物可在环中包含一个或多个双键。在本发明一个实施方案中，它们在环中包含一个或两个双键，在另一个实施方案中包含一个双键。二(环烷基)和二(环烯基)可通过任意环
碳原子或环氮原子连接至分子的其余部分。自由键可位于任意立体化学位置，例如位于外(exo)位或内(endo)位。二(环烷基)和二(环烯基)及它们的杂类似物如上所述任选在
任意位置例如被选自以下的取代基取代：(C1-C4)-烷基、(C2-C5)-烯基、HO-、HO-CH2-(羟基甲基-)和氧代。二(环烷基)和二(环烯基)及它们的杂类似物的实例为降冰片基(二
环[2.2.1]庚基)、二环[3.1.1]庚基、二环[3.1.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2]辛-2-烯基、二环[3.2.1]辛基、7-氮杂二环[2.2.1]庚基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2.]辛-2-烯-基。
[0067] 卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，卤素为氟、氯或溴，在另一个实施方案中，为氟或氯，在另一个实施方案中，为氟。
[0068] 氧代基团即通过双键连接的氧原子，当连接至碳原子时，代替母体系统中碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团被氧代取代，则其变为羰基(C(O)或C=O)。氧代基团不能作为芳环如苯基中碳原子上的取代基。类似地，作为环A上的取代基并且在此情况下为通过双键键合的CH2基团的亚甲基代替母体系统中碳原子上的两个氢原子，从而形成了C=CH2基团。
[0069] 本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明还包括两种或更多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺式/反式异构体)的所有比例混合物。式I化合物中包含的不对称中心(例如在未取代或取代的烷基中)都可彼此独立具有S构型或R构型。
本发明涉及对映异构体包括左旋对映体和右旋对映体，其呈对映异构体纯形式和对映异构体基本纯形式(例如，两种对映异构体的摩尔比为99:1或更大)和呈外消旋体形式和呈两种对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还涉及非对映异构体，其呈非对映异构体纯形式和非对映异构体基本纯形式和呈两种或更多种非对映异构体的所有比例混合物形式。本发明还包括式I化合物的所有顺式/反式异构体，其呈纯形式和基本纯形式(例如顺式/反式异构体的摩尔比为99:1或更大)和呈顺式异构体和反式异构体的所有比例混
合物形式。顺/反异构可例如发生于取代的环中(例如环A中)和发生于双键上。如果需
要，单独的立体异构体可如下制备：根据常规方法对混合物进行拆分，例如通过色谱法或结晶，或在合成中使用就立体化学而言均一的起始化合物，或通过立体选择性反应。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在式I化合物阶段进行或在合成过程中的中间体阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
[0070] 式I化合物的生理学上可接受的盐(包括可药用盐)通常包括无毒盐组分。它们可包含无机盐组分或有机盐组分。上述盐可例如由包含酸性基团(例如羧基(羟基羰基或HO-C(O)-))的式I化合物和无毒无机或有机碱形成。合适的碱为例如碱金属化合物或碱土金属化合物(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠)或氨、有机氨基化合物和氢氧化季铵。式I化合物与碱用于制备盐的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。
因此，酸性基团的盐的实例为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐，所述铵盐也可在氮原子上带有一个或多个有机基团。包含碱性基团即可质子化基团(例如氨基或碱性杂环)的式I化合物可按其与生理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式存在，例如按与以下酸形成的盐的形式存在：盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所述酸加成盐通常可根据常规方法在溶剂或稀释剂中通过式I化合物与酸反应来制备。如果式I化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式之外还包括内盐(内铵盐或两性离子类化合物)。本发明还包括式I化合物的所有以下盐，所述盐因生理学耐受性低而不适于直接用作药物，但适于作为中间体而用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐(例如通过阴离子交换或阳离子交换)。本发明还包括式I化合物的活性代谢物；和式I化合物的前药，即在体外可能不一定显示出药理活性但在体内转化为药理活性化合物式I的化合物，例如通过代谢水解而转化为式I化合物的化合物，如其中羧基以酯化形式或酰胺形式存在的化合物。
[0071] 环A可为单环，即仅包含一个环，或可为双环，即包含两个环，所述双环有两个或更多环成员以及一个或多个共用键，因此可为桥接的或稠合的，或为螺环(即包含共用一个环原子的两个环)。环A中环成员的数目可为3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一个实施例中，环A为3元至11元的，在另一个实施例中为3元至10元的，在另一个实施例中为3元至8元的，在另一个实施例中为3元至7元的，在另一个实施例中为5元至10元的，在另一个实施例中为5元至8元的，在另一个实施例中为5元至7元的，在另一个实施例中为
6元至8元的，在另一个实施例中为6元至7元的。在本发明的一个实施方案中，表示A的单环为3元至8元的，在另一个实施例中为3元至7元的，在另一个实施例中为5元至8元
的，在另一个实施例中为5元至7元的，在另一个实施例中为6元至8元的，在另一个实施例中为6元至7元的，在另一个实施例中为3元、6元或7元的。在本发明的一个实施方案中，表示A的二环为6元至12元的，在另一个实施例中为7元至12元的，在另一个实施例中为6元至10元的，在另一个实施例中为7元至10元的，在另一个实施例中为6元至8元
的，在另一个实施例中为7元或8元的。在本发明的一个实施方案中，表示A的螺环为7元至12元的，在另一个实施例中为8元至12元的，在另一个实施例中为7元至11元的，在另一个实施例中为8元至11元的。在所有这些实施例中，环A中环成员的数目可为来自一般环成员数目的所有那些值，即3、4、5、6、7、8、9、10、11和12，由各个实施方案组成。在环A为
20 50
螺-稠合环的情况下，本发明的一个实施方案包含不带有基团N(R )和C(O)-R 的3、4、5或6个环成员(包括螺原子)的环，另一个实施方案包含3、4或5个环成员(包括螺原子)
的环。在本发明的一个实施方案中，环A为单环或二环，在另一个实施例中为单环或螺环，在另一个实施方案中，它是单环，在另一个实施方案中，它是二环，在另一个实施方案中，它是螺环，在所有这些实施方案中，所述环如本文上面或下面所指明。
[0072] 环A中带有N(R20)和C(O)-R50这两个基团的碳原子可存在于允许两个基团结合的任何位置。环A中的杂环成员可按任何组合存在且可位于任何适当的位置，其中一般来20 50
说，环A中与带有N(R )和C(O)-R 基团的环碳原子相邻的两个环成员为碳原子，其在结
20 50
构式I中也由环A周线的两个顶角（角）所示，它们和表示带有N(R )和C(O)-R 这两个基团的碳原子的周线中的顶点一样，通常在此类结构式中表示碳原子。在表示A的双环中，杂环成员可存在于桥中，并且在氮原子情况下可存在于桥头上。同样地，如在讨论式I化合物
0
中的杂环的一般情况时提到的，在本发明的一个实施方案中，选自N(R)、O和S的两个杂环
0
成员不出现在两个相邻的环位上，在另一个实施方案中，选自N(R)、O和S的两个杂环成员被至少两个环碳原子分开，在另一个实施方案中，两个杂环成员不出现在相邻的环位上，在另一个实施方案中，两个杂环成员被至少两个环碳原子分开。在本发明的一个实施方案中，环A中的杂环成员数目为0或1，在另一个实施方案中，杂环成员数目为1，在另一个实施方案中，杂环成员数目为0，即在这后一实施例中，环A为碳环。在本发明的一个实施方案中，表示A的杂环中的杂环成员为选自O、S、S(O)和S(O)2，在另一个实施方案中，选自S、S(O)和S(O)2，在另一个实施方案中，选自S(O)和S(O)2，在另一个实施方案中，选自O和S，在另
0
一个实施方案中，选自O和N(R)，在另一个实施方案中，它们为O原子，在另一个实施方案
0
中，它们为S原子，在另一个实施方案中，它们为N(R)基团。环A中可存在的双键可位于任何适当的位置。在本发明的一个实施方案中，环A如果是饱和的，则其为3元至12元环，如果含有双键，则其为5元至12元环，在这些实施例中，环的所有其它特征如上面或下面所指明。在本发明的一个实施方案中，环A为饱和的，因此在环中不含双键，在另一个实施方案中，环A含有一个双键。
[0073] 本发明实施例中环A选自其中的一个或多个环A的实例为(C3-C8)-环烷烃环、(C5-C8)-环烷烃环、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、(C5-C8)-环烯
20 50
烃环、环戊-3-烯(其中带有N(R )和C(O)-R 这两个基团的碳原子位于1位)、环己-3-烯
20 50 20
(其中带有N(R )和C(O)-R 这两个基团的碳原子位于1位)、环庚-3-烯(其中带有N(R )
50 20 50
和C(O)-R 这两个基团的碳原子位于1位)、环庚-4-烯(其中带有N(R )和C(O)-R 这
两个基团的碳原子位于1位)、结合位为3的四氢呋喃、结合位均为3的四氢噻吩和1-氧
代-四氢噻吩和1,1-二氧代四氢噻吩、结合位为3的吡喃、结合位为4的吡喃、结合位均为
3的四氢噻喃和1-氧代-四氢噻喃和1,1-二氧代-四氢噻喃、结合位均为4的四氢噻喃和
1-氧代-四氢噻喃和1,1-二氧代-四氢噻喃、结合位为3的氧杂环庚烷、结合位为4的氧
杂环庚烷、结合位均为3的硫杂环庚烷和1-氧化-硫杂环庚烷和1,1-二氧化-硫杂环庚
烷、结合位均为4的硫杂环庚烷和1-氧化-硫杂环庚烷和1,1-二氧化-硫杂环庚烷、结合位为2的二环[2.2.1]庚烷、结合位为3的二环[3.1.1]庚烷、结合位为3的二环[3.2.1]
辛烷、结合位为4的二环[5.1.0]辛烷、结合位为2的二环[2.2.1]庚-5-烯、结合位为2的
7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、结合位为5的螺[2.4]庚烷、结合位为6的螺[2.5]辛烷、结合位为5的螺[2,6]壬烷、结合位为6的螺[2.6]壬烷、结合位为7的1,4-二氧杂-螺[4,4]
壬烷、结合位为8的1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷、结合位为7的1,4-二氧杂-螺[4.6]
十一烷，结合位为8的1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷，它们均如上面或下面所指明的那样被任选地取代，包括例如取代的环己烷环，如2-氟-环己烷、3-氟-环己烷、4-氟-环己烷、
4-[(C1-C4)-烷基]-环己烷、4-甲基环己烷、4-乙基环己烷、4-丙基环己烷、4-[(C1-C4)-烷基-O]-环己烷、4-甲氧基环己烷或4-乙氧基环己烷，其中，在所有这些取代的环己烷中，带
20 50
有N(R )和C(O)-R 这两个基团的碳原子位于1位，且其中“结合位为…”的陈述就所有列
20 50
出的基团而言是指带有N(R )和C(O)-R 这两个基团的碳原子处于各自环中指定的位置。
[0074] 可任选存在于环A上的取代基的数目取决于环A的大小和种类及杂环成员的数目。在本发明一个实施方案中，环A中环碳原子上的任选取代基的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。环A中不带有取代基的所有环碳
原子位置上存在有氢原子。环A上的取代基可出现在任何适当的位置。在环A为4元至
20
12元环的情况下，在本发明的一个实施方案中，取代基仅任选地存在于与带有N(R )和
50
C(O)-R 的碳原子不相邻的环碳原子上，但是不存在于与所述碳原子相邻的位置。在本发
1 2
明的一个实施方案中，任选存在于环A碳原子上的取代基选自：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基，
1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、
1 1 1 1 1 1 1
R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、R-C(O)-、HO-C(O)-、
1 1 1 1
R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、NC-、氧代和亚甲基，在另一个实施
1 2 1
方案中，所述取代基选自：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、
1 1 1 1 1
R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、
1 1 1
R-N(R)-C(O)-、NC-、氧代和亚甲基，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、
2 1 1 1
R、(C2-C6)-烯基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、H2N-、
1 1 1 1 1 1 1 1 1
R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R)-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、氧代和
1 2 1
亚甲基，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基，HO-、R-O-、
1 1 1 1
苯 基 -(C1-C4)- 烷 基 -O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、氧代和亚甲基，在另一个实施方案中，所述取
1 2 1 1
代基选自：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基，HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、
1 1 1 1 1
R-S(O)2-O-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、氧 代 和
1 2 1
亚甲基，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基，HO-、R-O-、
1 1 1
苯 基-(C1-C4)- 烷 基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、
1 1 1 1 2
R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-和氧代，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、R、
1 1 1
(C2-C6)-烯基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、HO-C(O)-、
1 1 2
R-O-C(O)-、氧代和亚甲基，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、R、(C2-C6)-烯
1 1 1 1
基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-和
1 2 1
氧代，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、R、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷
1 1
基-O-、R-C(O)-O-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、氧代和亚甲基，在另一个实施方案中，所述取
1 2 1 1
代基选自：卤素、R、R、HO-、R-O-、R-C(O)-O-和氧代，在另一个实施方案中，所述取代基
1 2 1 1 2
选自：卤素、R、R、HO-、R-O-和氧代，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、R、
1 1 2 1
HO-和R-O-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、R 和R-O-，在另一个实施
1 2 1
方案中，所述取代基选自：卤素、R 和R，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R、
1 1 1
HO-和R-O-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R 和R-O-，在另一个实施方案
1
中，所述取代基选自：卤素、HO-和R-O-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素和
1 1
R，且在另一个实施方案中，任选地存在于环A碳原子上的取代基为取代基R，其中所有取代基均可为相同或不同的，且其中环A上取代基中的所有烷基、烯基和环烷基基团任选地被一个或多个氟取代基取代，且环烷基基团额外任选地被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代，大体上如式I化合物中的烷基、烯基和环烷基基团所适用的那样。在本发明的一个
1
实施方案中，环A中的单个碳原子不带有一个以上的取代基，所述取代基选自：HO-、R-O-、
1 1 1 1 1 1
苯基-(C1-C4)-烷基-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、
1 1 1 1 1 1 1
R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R)-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、
1 1
R-N(R)-S(O)2-和F5S-。在本发明的一个实施方案中，环A上F5S-取代基的数目不超过1，在本发明的一个实施方案中，环A上氧代取代基的数目不超过2，在另一个实施方案中，该数目不超过1，在本发明的一个实施方案中，环A上亚甲基取代基的数目不超过2，在另一个实施方案中，该数目不超过1。在本发明的一个实施方案中，环A上的卤素取代基为氟取代基。
[0075] 在环A为例如环己烷环或环庚烷环的情况下，式I化合物还可分别用式Ia和Ib来表示，
[0076]
[0077] 其中Y、Z、R20到R22和R50如式I化合物中所定义，R7定义为任选地存在于式I化7 1 2 1
合物环A中的取代基，即R 选自：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷
1 1 1 1 1 1 1
基 -O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 1 1 1 1 1 1
R-C(O)-N(R)-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、F5S-、
1 2
NC-、氧代和亚甲基，或选自本文给出的任何其它取代基系列，例如，选自卤素、R、R、HO-、
1 1
R-O-和氧代，或选自卤素和R，在式Ia化合物中，数字r可高至10，并且在式Ib化合物中，数字r可高至12(例如在环己烷环或环庚烷环被全氟化的情形下)。在本发明的一个实施方案中，式Ia和Ib化合物中的数字r为0、1、2、3、4或5，在另一个实施方案中，数字r为0、
1、2、3或4，在另一个实施方案中，数字r为0、1、2或3，在另一个实施方案中，数字r为0、1或2，在另一个实施方案中，数字r为0或1，在另一个实施方案中，数字r为1，且在另一个实施方案中，数字r为0，即在这后一个实施方案中，式Ia和Ib中所示的环己烷环或环庚烷
7
环不带有取代基R，而是只有氢原子。取代基可存在于式Ia和Ib所示的环己烷环和环庚烷环的任何碳原子上。
[0078] 在表示二价基团Y的C(R12)=C(R13)基团中，带有R13基团的碳原子结合到带有R2112 20
基团的环碳原子上，且带有R 基团的碳原子结合到带有C(O)-N(R )基团的环碳原子上。在
14 21
N=C(R )基团中，带有R14基团的碳原子结合到带有R 基团的环碳原子上且氮原子结合到
20 15 21
带有C(O)-N(R )基团的环碳原子上。在C(R )=N基团中，氮原子结合到带有R 基团的环
15 20
碳原子上，带有R 基团的碳原子结合到带有C(O)-N(R )基团的环碳原子上。在本发明的
12 13 14 15
一个实施方案中，Y选自：S、C(R )=C(R )、N=C(R )和C(R )=N，在另一个实施方案中，Y选
12 13 15 12 13
自：S、C(R )=C(R )和C(R )=N。在本发明的一个实施方案中，Y选自：S和C(R )=C(R )，
12 13 15
在另一个实施方案中，Y选自：C(R )=C(R )和C(R )=N。本发明的另一个实施例中，Y为
12 13 15
C(R )=C(R )。本发明的另一个实施例中，Y为C(R )=N。
[0079] 在本发明的一个实施方案中，三价基团Z为C(R16)。在另一个实施方案中，Z为16 12 13 15 16
C(R )且Y选自：S、C(R )=C(R )和C(R )=N。在另一个实施方案中，Z为C(R )且Y选自：
12 13 16 15 12 13
S和C(R )=C(R )。在另一个实施方案中，Z为C(R )且Y选自：C(R )=N和C(R )=C(R )。
在该后一个实施方案中，式I化合物中的包含环成员Y和Z的芳族环分别为吡啶环或苯环，且式I化合物为式Ic或式Id化合物，
[0080]
[0081] 其中A、R12、R13、R15、R16、R20至R22和R50如式I化合物中所定义或具有它们任何其16
它指明的意义。在本发明的一个实施方案中，Z基团为C(R )且Y基团为S。在本发明的另
16 15
一个实施方案中，Z基团为C(R )且Y基团为C(R )=N。在本发明的另一个实施方案中，Z
16 12 13
基团为C(R )且Y基团为C(R )=C(R )，即在这一实施方案中，式I化合物为式Id化合物。
[0082] 在本发明的一个实施方案中，在结构式为Ia的化合物中，Z基团为C(R16)且Y基12 13
团为C(R )=C(R )，即这一实施方案的化合物为式Ie化合物，在另一个实施方案中，在结构
16 12 13
式为Ib的化合物中，Z基团为C(R )且Y基团为C(R )=C(R )，即这一实施方案的化合物
16
为式If化合物，在另一个实施方案中，在结构式为Ia的化合物中，Z基团为C(R )且Y基
15
团为C(R )=N，即这一实施方案的化合物为式Ig化合物，且在另一个实施方案中，在结构式
16 15
为Ib的化合物中，Z基团为C(R )且Y基团为C(R )=N，即这一实施方案的化合物为式Ih
化合物，
[0083]
[0084] 其中，这些化合物中的R12、R13、R15、R16、R20到R22和R50如式I化合物中所定义或具7
有它们任何其它指明的意义，且R 和r如式Ia和Ib的化合物中所定义，和式Ia和Ib化
7
合物中一样，取代基R 可存在于式Ie、If、Ig和Ih中所示的环己烷环和环庚烷环上的任何碳原子上。上面或下面针对式I化合物给出的所有关于基团的解释和所有定义和实施方案相应地适用于所有表示式I化合物亚组的结构式化合物，包括式Ia至Ih的化合物。
[0085] 在本发明的一个实施方案中，R0选自：氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，0 0
R 选自：氢和甲基。在本发明的一个实施方案中，R 为氢。在本发明的另一个实施方案中，
0
R 为(C1-C4)-烷基，如甲基。
[0086] 在本发明的一个实施方案中，R1选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和1
(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中，R 选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环
1
烷基和(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中，R 选自：(C1-C6)-烷基、
1
(C3-C6)-环烷基和(C3-C6)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中，R 选自：(C1-C6)-烷基、
1
(C3-C4)-环烷基和(C3-C4)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中，R 选自：(C1-C6)-烷基和
1
(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中，R 选自：(C1-C6)-烷基和(C3-C4)-环烷基，在另一个
1 1
实施方案中，R 选自：(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中，R 选自：(C1-C4)-烷基，其中所有这些基团都任选地被一个或多个氟取代基取代，并且在环烷基基团情况下，被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基所取代，因此，也可为诸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、
2,2,2-三氟乙基、1-甲基环丙基或2,2-二甲基环丙基基团。
[0087] 在本发明的一个实施方案中，表示R2的(C1-C4)-烷基基团为(C1-C3)-烷基基团，在另一个实施方案中为(C1-C2)-烷基基团，在另一个实施方案中为甲基基团。在本发明的2
一个实施方案中，R 中的取代基HO-和(C1-C4)烷基-O-的数目为1、2或3，在另一个实施
2
例中为1或2，在另一个实施例中为1。在本发明的一个实施方案中，R 中的单独碳原子不
2
带有一个以上的选自以下的取代基：HO-和(C1-C4)烷基-O-。本发明的一个实施方案中R
2
从其中选择任何一个或多个的R 的实例为羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、1,2-二羟基乙基、甲氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基或3-甲氧基丙基。
[0088] 在本发明的一个实施方案中，独立于每个其它R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57和58 11 30 33 35 54 55 57 58
R 的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 选自：(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基，(C2-C4)-炔基，(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中，选自：
(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基，(C2-C4)-炔基，(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中，选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷
基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中，选自：(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和
(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中，选自：(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2)-烷基-，在另一个实施方案中，选自：(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中，选自：(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基，这些基团全部任选
70
地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取代，其中，在这些基团中，除了任何取代基
70
R 外，还任选地存在一个或多个氟取代基，并且在环烷基基团中，任选地存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，大体上如烷基、烯基、炔基和环烷基基团所适用的那样。在本发明的
11 30 33 35 54 55 57 58 11 30 33 35 54
一个实施方案中，独立于每个其它R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的R 、R 、R 、R 、R 、
55 57 58
R 、R 和R 选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中，选自：(C1-C4)-烷基，这些基团都任
70
选地被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。在本发明的一个实施方案中，独立于每个
11 30 33 35 54 55 57 58 11 30 33 35 54 55 57 58
其它的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 基团，存在于R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的(C3-C7)-环烷基基团为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中，为(C3-C4)-环烷基，如环丙基，在另一个实施方案中，为(C5-C6)-环烷基，如环己基。在本发明的一个实施方案中，独
11 30 33 35 54 55 57 58 11 30 33 35 54 55 57 58
立于每个其它R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 基团，在R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 基
70
团中任何一个中的取代基R 的数目为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中，为0、1、2或
3个，在另一个实施方案中，为0、1或2个，在另一个实施方案中，为0或1个。在本发明的
11 30 33 35 54 55 57 58 11 30 33 35
一个实施方案中，独立于每个其它R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 基团，R 、R 、R 、R 、
54 55 57 58 70
R 、R 、R 和R 基团的任何基团不带有取代基R ，而是仅仅任选地被一个或多个氟取代基取代，并且在环烷基基团的情况下，则被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基所取代。在本发明
11 30 33 35 54 55 57 58 11 30 33
的另一个实施方案中，独立于每个其它R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 基团的R 、R 、R 、
35 54 55 57 58 70
R 、R 、R 、R 和R 基团中的任何基团既不带有R 取代基，也不带有氟取代基，并且在环烷基基团的情况下，也不带有(C1-C4)-烷基取代基。作为示例性带有羟基或烷基-O-基团
70 11 30 33 35 54 55 57 58
作为取代基R 并且在本发明的一个实施方案中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的任一
11 30 33 35 54 55 57 58
个选自其中一个或多个的R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 的实例，可提及HO-(C1-C4)-烷基-、HO-(C2-C3)-烷基-、HO-CH2-CH2-、CH3-CH(OH)-、HO-CH2-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C3)-烷基-O-(C1-C3)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-(C2-C3)-烷基-、(C1-C2)-烷基-O-(C1-C2)-烷基-、CH3-O-CH2-CH2-、(C1-C4)-烷基-O-CH2-、CH3-O-CH2-。
[0089] 在本发明的一个实施方案中，R10选自：氢和甲基。在另一个实施方案中，R10为氢。10
在本发明的另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，如甲基。
[0090] 在R13或R14与不是式II基团的R21和R22中的一个一起形成一个由3至5个链成17
员构成的链(其中0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R )、O和S的杂链成员，但是
18 18
两个杂链成员不能存在于相邻位置上，且其它链成员为相同或不同的C(R )(R )基团)的
22 21 13 14 21
情况下，R 基团属于式II基团且R 基团与R 或R 一起形成链。形成的链与带有R 的
13 14
碳原子和带有R 或R 的碳原子一起，形成一个5元至7元环，该环稠合至式I中所示的
21
含有Y和Z基团的芳族环且该环在Y基团和带有R 的碳原子之间具有与所述含有Y和Z
的环共用的键。在本发明的一个实施方案中，所述链由3至4个链成员组成，并且由此形成的环为5元至6元环，在另一个实施方案中，所述链由3个链成员组成且由此形成的环为5元环。杂链成员可存在于所述链中的任何位置，条件是，两个杂链成员不能存在于相邻的位置。如果有杂链成员存在，则在本发明的一个实施方案中，一个杂链成员存在于所述链的末端位置，在另一个实施方案中，一个杂链成员存在于所述链的末端，该末端连接到式I所示
21
的包含Y和Z的环中带有R 基团的碳原子上，在另一个实施方案中，一个杂链成员存在于
12 13 14 13
所述链的末端位置，该末端连接到表示Y的CR =CR 基团或N=CR 基团中分别带有R 或
14
R 基团的碳原子上，在另一个实施方案中，两个杂链成员存在于所述链的两个末端上，这两
21 12 13
个末端连接到式I所示的包含Y和Z的环中带有R 基团的碳原子上和表示Y的CR =CR
14 13 14
基团或N=CR 基团中分别带有R 或R 基团的碳原子上。在本发明的一个实施方案中，所述链中存在0（零）个杂链成员，在另一个实施方案中，存在0或1个杂链成员，在另一个实施方案中，存在1或2个杂链成员，在另一个实施方案中，存在2个杂链成员。在本发明的
17
一个实施方案中，所述链中的杂链成员选自N(R )或O，在另一个实施方案中，选自O和S，
13 14 21 22
在另一个实施方案中，它们为O（氧原子）。由R 或R 与不属于式II基团的R 或R 基
团中的一个一起形成的且在本发明的一个实施方案中从其中选择任一个或多个的链的实例有-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-CH
12 13 14 13
2-(其中在后两条链中，氧原子连接到表示Y的CR =CR 基团或N=CR 基团中分别带有R
14
或R 基团的碳原子上)、-CH2-CH2-O-和-CH2-CH2-CH2-O-(其中在后两条链中，氧原子连接
21 18 18
到式I所示的包含Y和Z的环中带有R 的碳原子上)、-CH2-O-CH2-、-O-C(R )(R )-O-(包
18 18 18 18
括-O-CH2-O-、-O-CF2-O-和-O-C(CH3)2-O-)、-O-C(R )(R )-C(R )(R )-O-(包括-O-CH2-CH
2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-，或-N(CH3)-CH2-CH2-O-)(其中在后一条链中，氮原子连接到表示Y
12 13 14 13 14
的CR =CR 基团或N=CR 基团中分别带有R 或R 基团的碳原子上)。
[0091] 在本发明的一个实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、(C1-C4)-烷基-N(C1-C4)-烷基)-和NC-，在另一个实施方案中，彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、(C1-C4)-烷基-N(C1-C4)-烷基)-和NC-，在另一个实施方案中，彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，彼此独立地选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，彼此独13 14 21 22
立地选自氢和卤素，或者在所有这些实施例中，R 或R ，与不属于式II基团的R 和R 基团中的一个一起形成由3至5个链成员组成的链，其中0、1或2链成员为相同或不同的选
17
自N(R )、O和S的杂链成员，但两个杂链成员不能位于相邻的位置，且其它链成员为相同
18 18 12 13
或不同的C(R )(R )基团。在本发明的一个实施方案中，R 和R 彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢和卤素，在另一个实施方案中，选自氢、氯和氟，在另一
13 21 22
个实施方案中，选自氢和氟，或者在所有这些实施例中，R 与不属于式II基团的R 和R基团中的一个一起形成由3至5个链成员组成的链，其中0、1或2链成员为相同或不同的
17
选自N(R )、O和S的杂链成员，但是两个杂链成员不能位于相邻的位置，且其它链成员为
18 18 12 13
相同或不同的C(R )(R )基团。在本发明的一个实施方案中，R 和R 彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢和卤素，在另一个实施方案中，选自氢、氯和氟，在另一
12
个实施方案中，选自氢和氟。在本发明的一个实施方案中，R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢、氯和氟，在另一个实施方案中，选自氢
13 21 22
和氟，且R 与不属于式II基团的R 和R 基团中的一个基团一起形成由3至5个链成员
17
组成的链，其中0、1或2链成员为相同或不同的选自N(R )、O和S的杂链成员，但两个杂链
18 18
成员不能位于相邻的位置，且另一个链成员为相同或不同的C(R )(R )基团。在本发明的
12 13 12 13 12
一个实施方案中，R 为氢且R 为氟，或者R 为氟且R 为氢。在另一个实施方案中，R 和
13 14 15
R 为氢。在本发明的一个实施方案中，R 和R 彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和卤素，在另一个实施方案中，选自氢、氯和氟。在本发明的另一个实施方案中，
14 15 16
R 和R 为氢。在本发明的一个实施方案中，R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢
16
和卤素，在另一个实施方案中，选自氢、氯和氟。在本发明的另一个实施方案中，R 为氢。
[0092] 在本发明的一个实施方案中，R17和R25彼此独立地选自氢和甲基，在另一个实施方17 25
案中，它们是氢。在本发明的另一个实施方案中，R 和R 彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，它们是甲基。
[0093] 在键合到同一碳原子的两个R18基团与携带它们的碳原子一起形成3元至6元环13
烷烃环的情况下，形成的环烷烃环以螺-稠合的方式稠合到以下环，所述环任选地由R 或
14 21 22 21 13
R 与不属于式II基团的R 或R 基团中的一个基团和带有R 的碳原子以及带有R 或
14 18
R 的碳原子所形成的环。在本发明的一个实施方案中，由两个R 基团的形成的环烷烃环为3元至5元，在另一个实施方案中，所述环烷烃环为3元或4元，在另一个实施方案中，所述环烷烃环为3元，即在后一个实施例中形成了环丙烷环。在本发明的一个实施方案中，独
18 18
立于每个其它R 基团的R 选自氢、氟和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢、氟
18
和甲基，在另一个实施方案中，选自氢和氟，在另一个实施方案中，R 基团为氢，或在所有这
18
些实施例中，键合到同一碳原子的两个R 与携带它们的碳原子一起形成了任选地按所示
18
方式取代的3元至6元环烷烃环。在本发明的一个实施方案中，独立于每个其它R 基团的
18
R 选自氢、氟和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中，选自氢和氟，且在另一个实施方案中，R18基团为氢。在本发明的一个实施方案中，不超过
18
一个的由键合到同一碳原子的两个R 与携带它们的碳原子一起形成的环烷烃环存在于式
18
I化合物中。在本发明的一个实施方案中，任选存在于由键合到同一碳原子的两个R 与携带它们的碳原子一起形成的环烷烃环上的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中，为1、2或3个，在另一个实施方案中，为1或2个且在另一个实施方案中，这样的环烷烃环不带有任何取代基，即在该后一个实施例中，它未被取代。在
18
本发明的一个实施方案中，任选存在于由键合到同一碳原子的两个R 与携带它们的碳原子一起形成的环烷烃环上的取代基选自氟和甲基，且在另一个实施方案中，它们为氟取代基。
[0094] 在本发明的一个实施方案中，R20选自：氢和甲基。在另一个实施方案中，R20为氢。20
在另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，如甲基。
[0095] 在本发明的一个实施方案中，R21基团为属于式II基团的R21和R22基团中的一个23 24 23
基团，所述式II基团即为通过R 部分结合到分子的剩余部分的式R -R -基团(就该基团
23
而言，通过R 部分结合到分子的剩余部分是其标志并且通常用一个末端连字符表示自由
22 30 30 30 30 30
键)，且R 基团选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1 22
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het。在另一个实施方案中，R 基团为属于
21 22 21 30 30 30
式II基团的R 和R 基团中的一个基团，R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、
30 30 30 30 30 30 30 71
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
30 30 71 30 30
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
30 30 30 30 30 30
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和
1 21 13 14 13 14
Het，或R 与R 或R 一起形成如R 和R 定义中所指明的链。
[0096] 在本发明的一个实施方案中，不属于式II基团的R21和R22基团中的一个基团选30 30 30 30 30 30 30 30
自氢、卤素、R 、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
30 1
R -C(O)-、NC-和Het，在另一个实施方案中，选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)- 烷 基-O-(C1-C4)- 烷 基 -、(C1-C4)- 烷 基 -O-、HO-(C1-C4)-烷 基 -O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、
1
二(C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、Het 和NC-，在另一个实施方案中，选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)
1
m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、Het 和NC-，在另一个实施方案中，选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷 基-O-、HO-(C1-C4)-烷 基-O-、(C1-C4)-烷基 -O-(C1-C4)-烷基 -O-、
1
(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和Het，在另一个实施方案中，选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和
1
Het，在另一个实施方案中，选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷
1
基-O-和Het，在另一个实施方案中，选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷
1
基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和Het，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷
1
基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和Het，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、
1
HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-和Het，在另一个实施方案中，选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、
1
HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和Het，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷
1
基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-和Het，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、HO-(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、
1
(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和Het，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基-O-，或者在所
21 22 13 14 13 14
有这些实施例中，R 和R 基团中的一个基团与R 或R 一起形成如R 和R 的定义中所
21 22
指明的链。在本发明的一个实施方案中，不属于式II基团的R 和R 基团中的一个基团选
21 22
自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-。在另一个实施方案中，不属于式II基团的R 和R
基团中的一个基团为(C1-C4)-烷基-O-，如为甲氧基或乙氧基。
[0097] 在本发明的一个实施方案中，在R21基团为属于式II基团的R21和R22基团中的一22 22
个基团的情况下，R 基团选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中，R
22 21 22
为(C1-C4)-烷基-O-，并且在R 基团为属于式II基团的R 和R 基团中的一个基团的情
21 30 30 30 30 30
况下，R 基团选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1 21 13 14 13
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het，或R 基团与R 或R 一起形成如R
14 21 21
和R 的定义中所指明的链，或R 基团如本申请具体说明的任何实施方案或R 基团的其它定义中所定义。
[0098] 在表示R23的链中的链成员是通过单键彼此连接的。在表示R23的链中的链成员23
的数目可为1、2、3、4或5个。在本发明的一个实施方案中，二价基团R 为直接键，即基团
24 23
R 直接键合到结构式I中所示的包含Y和Z基团的环。在另一个实施方案中，R 为直接
23
键或由1、2、3或4个链成员组成的链。在另一个实施方案中，R 为直接键或由2、3或4个
23
链成员组成的链，在另一个实施方案中，R 为直接键或由2或3个链成员组成的链，在另一
23
个实施方案中，R 为直接键或由3个链成员组成的链，其中，在这些实施例中，链成员如上
23
面或下面所定义。在另一个实施方案中，R 为由1、2、3、4或5个链成员组成的链，在另一
23 23
个实施方案中，R 为由1、2、3或4个链成员组成的链，在另一个实施方案中，R 为由2、3
23
或4个链成员组成的链，在另一个实施方案中，R 为由2或3个链成员组成的链，在另一个
23
实施方案中，R 为由3个链成员组成的链，其中，在这些实施例中，链成员如上面或下面所
23
定义。在本发明的一个实施方案中，表示R 的链中的链成员中有零或一个链成员为杂链成
23
员，在另一个实施方案中，表示R 的链中的链成员中有一个链成员为杂链成员，在另一个
23
实施方案中，表示R 的链中的链成员中有零个链成员为杂链成员，其中，在这些实施例中，
23
杂链成员如上面或下面所定义。在本发明的一个实施方案中，表示R 的链中的杂链成员选
25 23 25
自N(R )、O、S和S(O)2。在另一个实施方案中，表示R 的链中的杂链成员选自N(R )、O和
25
S，在另一个实施方案中，选自N(R )和O，在另一个实施方案中，选自O和S，在另一个实施
25 25
方案中，选自N(R )、O和S(O)2，在另一个实施方案中，选自N(R )和S(O)2，在另一个实施
23
方案中，选自O和S(O)2，在本发明的另一个实施方案中，可存在于表示R 的链上的杂链成
23
员为O（氧），在另一个实施方案中，可存在于表示R 的链上的杂链成员为S。在另一个实
23
施方案中，在表示R 的链中有零个或一个杂链成员，该杂链成员为O（氧），在另一个实施方
23
案中，存在一个杂链成员，该杂链成员为O。在另一个实施方案中，在表示R 的链中有零个或一个杂链成员，该杂链成员为S，在另一个实施方案中，存在一个杂链成员，该杂链成员为S。
[0099] 表示R23的链中的杂链成员可存在于链上的任何位置，条件是，得到的部分符合上23
面就R 和本发明化合物一般情况所规定的前提条件。杂链成员可位于链的末端位置中的
24
任何一个或位于链的两个末端位置，并因此可直接键合到R 基团和/或结构式I所示的包含Y和Z基团的环上，和/或它们也可存在于链内部。在一个或两个杂链成员存在于表示
23
R 的环上的情况下，在一个实施方案中，至少一个末端链成员为杂链成员，在另一个实施方
24
案中，键合到R 基团的末端链成员为杂链成员，在另一个实施方案中，键合到包含Y和Z的
23
环的末端链成员为杂链成员。在本发明的一个实施方案中，表示R 的链中的一个链成员为
24 23
杂链成员，且该杂链成员为键合到R 基团的末端链成员。在另一个实施方案中，表示R 的链中的一个链成员为杂链成员，且该杂链成员为键合到式I中所示的包含Y和X的环的末端链成员。
[0100] 在本发明的一个实施方案中，R23选自直接键和选自存在于下面式II基团的实例中的任何一条或多条链，这些基团通过自由键(由连字符表示)结合到式I中所示的包含23 24
Y和Z基团的环上，R 基团本身是通过从这些式II基团中除去R 基团获得的。
[0101] R24-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-,[0102] R24-C(R26)(R26)-O-, R24-C(R26)(R26)-S-,
[0103] R24-C(R26)(R26)-N(R25)-, R24-S(O)2-O-,
[0104] R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-O-,[0105] R24-O-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-O-C(R26)(R26)-,[0106] R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-S-, R24-C(R26)(R26)-S-C(R26)(R26)-,[0107] R24-S-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-, R24-C(R26)(R26)-C(R26)(R26)-N(R25)-,[0108] 其中，在这些式II基团中，R24、R25和R26基团如上面或下面所定义。
[0109] 在本发明的一个实施方案中，表示R24的3元至10元单环或二环为单环，全部任选24
地如上面或下面所示被取代。在本发明的一个实施方案中，表示R 的单环为3元至7元单
24
环，在另一个实施方案中，表示R 的单环为3元或5元至7元单环，在另一个实施方案中，
24 24
表示R 的单环为3元、5元或6元单环，在另一个实施方案中，表示R 的单环为5元或6元
24
单环，在另一个实施方案中，表示R 的单环为6元单环，所有这些单环均可如上面或下面所
24
示被取代。在本发明的一个实施方案中，表示R 的二环为7元至10元二环，其任选地如上
24
面或下面所示被取代。在本发明的一个实施方案中，表示R 的环为饱和环或不饱和环(包
24
括部分不饱和环)，即在环内包含0、1、2或3个，如0、1或2个双键的非芳族环，或表示R的环为芳族环，所有这些环都任选地如上面和下面所示被取代。在本发明的另一个实施方
24
案中，表示R 的环为环内包含0、1、2或3个，如0、1或2个双键的饱和环或部分不饱和环，
24
所有这些环都任选地如上面和下面所示被取代。在本发明的另一个实施方案中，表示R 的
24
环为芳族环，在另一个实施方案中，表示R 的环为选自苯、5元和6元芳族单环杂环、萘和
24
9元和10元芳族二环杂环的芳族环，在另一个实施方案中，表示R 的环为选自苯和5元和
24
6元芳族单环杂环的芳族环，在另一个实施方案中，表示R 的环为选自苯和噻吩的芳族环，
24
所有环任选地如上面或下面所示被取代。在另一个实施方案中，表示R 的环为任选地如上
24
面或下面所示取代的苯环，即被上面和下面就表示R 的3元至10元环所具体说明的取代
24
基取代的苯环。就残基来说，在后一个实施方案中，R 为任选地如上面和下面所示被取代
24
的苯基，即被上面或下面就表示R 的3元至10元环所具体说明的取代基取代的苯基基团。
[0110] 在本发明的一个实施方案中，可存在于表示R24的3元至10元饱和环中的杂环成员的数目为0，在另一个实施方案中，该数目为1。在本发明的一个实施方案中，可存在于表24
示R 的3元至10元不饱和环中的杂环成员的数目为0或1，在另一个实施方案中，为1或
2，在另一个实施方案中，杂环成员的数目为1，在另一个实施方案中，杂环成员的数目为0
24
（零），即在这后一个实施例中，表示R 的3元至10元环为碳环，所有的环任选地如上面或
24
下面所示被取代。在本发明的一个实施方案中，可存在于表示R 的3元至10元环中的杂
32 32
环成员选自N、N(R )、O、S和S(O)2，在另一个实施方案中，选自N、N(R )、O和S，在另一个
32
实施方案中，选自N、O和S，在另一个实施方案中，选自N(R )、O和S，在另一个实施方案中，选自N和S，在另一个实施方案中，它们为N（氮），且在另一个实施方案中，它们为S（硫）。
[0111] 在本发明的一个实施方案中，任选地存在于表示R24的3元至10元环中的环碳原子上的取代基的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中，任选地存在于环碳原子上的取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中，任选地存在于环碳原子上的取代基的数目为1、2或3个，在另一个实施方案中，任选地存在于环碳原子上的取代基的数目为1或2个，在另一个实施方案中，任选地存在于环碳原子上的取代基的数目为1。
[0112] 在本发明的一个实施方案中，任选地存在于表示R24的3元至10元环(包括24 33
分别表示R 的苯环或苯基基团)的环碳原子上的取代基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷
33 33 33 33 33 33 33 71
基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、
33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC- 和 氧 代，在 另 一 个 实
33 33 33
施方案中，所述取代基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、
33 33 33 33 33 71 33 33 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
33 33 33 71
H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、
33 71 33 33 71 33
R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、
33 33 33 33 33 33 33
R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
33 33 33 33
R -S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、HO-C(O)-、
33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中，所述
33 33 33 33 33 33
取代基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中，所述取代
33 33 33 33 33 33
基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一
33 33 33
个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、
33 33 33 33 33 71 33 33 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中，所述取代基选
33 33 33 33 33 71
自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另
33 33 33 33
一个实施方案中，选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、R -C(O)-NH-、
33 33 33 33
R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中，
33 33 33 33
所述取代基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、
33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：
33 33 33 33 33
卤素、R 、氧杂环丁烷基、R -O-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
33 33 33
R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基、
33 33 33
R -O-和NC-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R 、氧杂环丁烷基和R -O-，在
33
另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R 和氧杂环丁烷基，在另一个实施方案中，所
33 33 33
述取代基选自：卤素、R 、R -O-和NC-，在另一个实施方案中，所述取代基选自：卤素、R 和
33 33 33
R -O-，在另一个实施方案中，所述取代基选自卤素和R ，其中，在所有这些实施例中，R 和
71 33 70
R 如上面或下面所定义，且R 任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取代。在
24 33
本发明的一个实施方案中，在表示R 的环上的这些取代基中的R 基团为彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和(C3-C6)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中，选自(C1-C6)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，如选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，如选自(C1-C4)-烷基。在本发明的一个实施方案中，除了任何氟取代基之外和在环烷基基团情况下，除了任何(C1-C4)-烷基取代基之外，还
33 70
任选地存在于这些R 基团中的取代基R 的数目彼此独立地为0、1、2或3个，在另一个实施方案中，为0、1或2个，在另一个实施方案中，为0或1个，在另一个实施方案中，为0个。
33 70 71
在本发明的一个实施方案中，这些R 基团中的R 取代基彼此独立地选自：HO-、R -O-、
71 71 71 71 71 71 71 71
R -C(O)-O-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-和
71 71 71 71
R -S(O)2-N(R )-，在另一个实施方案中，选自HO-、R -C(O)-O-、H2N-、R -C(O)-NH-和
71 71 71
R -S(O)2-NH-，在另一个实施方案中，选自HO-、R -C(O)-O-和R -C(O)-NH-，在另一个实施
71 71
方案中，选自HO-和R -C(O)-NH-，在另一个实施方案中，选自HO-和R -O-，以及在本发明
33 70
的另一个实施方案中，这些R 基团中的R 取代基为HO-。在本发明的一个实施方案中，在
33 71
这些R 基团中存在的R 取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基。
24
在本发明的一个实施方案中，环R 上的硝基取代基(O2N-)的数目不大于2。在另一个实施方案中，不大于1。在本发明的一个实施方案中，式I化合物中的硝基基团的总数不大于2。
24 24
在本发明的一个实施方案中，R 为苯环或噻吩环，如苯环，就其各自的残基来说，R 为苯基或噻吩基（噻吩基）基团，例如为苯基基团，所有这些均如上所述任选被取代。
[0113] 表示R24的苯和噻吩环的特定残基即特定的苯基和噻吩基的实例，即在本发明的24
一个实施方案中从其中选择的任何一个或多个的R 的实例为：苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-溴-苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氟-苯基、2,5-二氯苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、3-甲基苯基(间甲
苯基)、3-乙基苯基、3-异丙基苯基、3-环丙基苯基、3-叔丁基苯基、3-三氟甲基苯基、
3-(2-羟基乙基)-苯基、3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基、3-(2-乙酰基氨基乙基)-苯
基、2-氟-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、5-氯-2-氟-3-甲基苯基、
2-氟-3-三氟甲基苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、5-氟-3-三氟甲基苯基、3-氯-4-三氟甲基苯基、5-氯-2-三氟甲基苯基、5-氯-3-三氟甲基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、5-氟-3-异丙氧基苯基、2-氟-3-三氟
甲氧基苯基、4-甲氧基-3,5-二甲基苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基苯基、3-甲基硫基苯基、
3-乙基硫基苯基、3-三氟甲基硫基苯基、3-乙基磺酰基苯基、3-乙酰基氨基苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、3-二甲基氨基磺酰基氨基苯基、3-氰基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-3-基。
[0114] 在本发明的一个实施方案中，独立于任何其它R26的R26选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中，选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中，选自氢和氟，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，且在另一个实施26 26
方案中，R 为氢，或者在所有这些实施例中，结合到相同碳原子的两个R 基团一起为氧代，
26 25 26
或两个R 基团或一个R 基团和一个R 基团，与所包含的链成员一起形成3元至7元单环，
34
该单环为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，这些环任选地在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基
26 26
的取代基取代。在本发明的另一个实施方案中，独立于任何其它R 的R 选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中，选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中，选自氢和氟，且在另一个实施方案中，选自氢和甲基，在另一
26 26 25 26
个实施方案中，R 为氢，或者在所有这些实施例中，两个R 基团，或一个R 基团和一个R基团与所包含的链成员一起形成3元至7元单环，该单环为饱和的且包含0、1或2个相同
34
或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，这些环任选地在环碳原子上被一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基取代。在本发明的另一个实施
26 26
方案中，独立于每个其它R 的R 选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中，选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中，选自氢和
26
氟，在另一个实施方案中，选自氢和甲基，且在另一个实施方案中，所有R 基团均为氢。
[0115] 在本发明的一个实施方案中，在表示R23的链中的R26基团（HO-）的数目为0、1或2，在另一个实施方案中，所述数目为0或1，在另一个实施方案中，所述数目为0，在另一个
26
实施方案中，所述数目为1。在本发明的一个实施方案中，表示R 的HO-基团不存在于与
23 23
表示R 的链中的杂链成员相邻的碳原子上。在本发明的一个实施方案中，在表示R 的链
26
中的R 基团（(C1-C4)-烷基，如甲基）的数目为0、1或2，在另一个实施方案中，所述数目为
0或1，在另一个实施方案中，所述数目为0，在另一个实施方案中，为1，在另一个实施方案
23 26
中，为2。在本发明的一个实施方案中，在表示R 的链中的R 基团（氟）的数目为0、1、2、
3或4，在另一个实施方案中，为0或1、2或3，在另一个实施方案中，为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1，在另一个实施方案中，为1，在另一个实施方案中，为2。在本发明的
23 26
一个实施方案中，在表示R 的链中通过两个R 键合到同一碳原子而形成的氧代取代基的数目为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1，在另一个实施方案中，为0，在另一个实施
23
方案中，为1。在本发明的一个实施方案中，在表示R 的链中的氧代取代基不存在于与选自S(O)和S(O)2的杂链成员相邻的碳原子上，在另一个实施方案中，所述杂链成员选自S、S(O)和S(O)2，在另一个实施方案中，杂链成员选自O、S、S(O)和S(O)2。
[0116] 在本发明的一个实施方案中，通过两个R26基团或一个R25基团和一个R26基团与所包含的链成员一起形成的环的数目为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1，在另一个实26
施方案中，为1，在另一个实施方案中，为0。在本发明的一个实施方案中，通过两个R 基团
25 26
或一个R 基团和一个R 基团与所包含的链成员一起形成的环为3元、4元、5元或6元环，在另一个实施方案中，为3元、5元或6元环，在另一个实施例中为3元环，在另一个实施例
26
中为5元或6元环。在本发明的一个实施方案中，两个R 基团与所包含的链成员一起可形
25 26
成环，但是一个R 基团和一个R 基团却不能形成一个环。在本发明的一个实施方案中，由
26 25 26
两个R 基团或一个R 基团和一个R 基团形成的环所包含的链成员的数目为1、2、3或4，在另一个实施方案中，为1、2或3，在另一个实施方案中，为1或2，在另一个实施方案中，为
26
1。在所述环仅包含一个链成员的情况下，则形成该环的两个R 基团键合到链上的同一碳
26
原子上，并且所述一个链成员为带有两个R 基团的碳原子。由结合到同一碳原子上的两个
26
R 基团和所包含的一个链成员形成的环的实例有环烷烃环，如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷以及杂环，如四氢噻吩、四氢噻喃、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯
23 24
烷或哌啶，如环丙烷，所述环在同一碳原子上带有表示R 和/或R 基团的链中和/或结构式I中所示的包含Y和Z基团的环中任意相邻链成员，并且所有环均可按所示方式被取代。
26 25 26
在由两个R 基团或一个R 基团和一个R 基团与所包含的链成员一起形成的环包含两个
26 26
链成员的情况下，则形成该环的两个R 基团键合到该链两个相邻的碳原子上或各R 基团
25
分别键合到与N(R )基团相邻的碳原子上。此时所形成的环的实例同样为环烷烃环，如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷以及杂环，如四氢噻吩、四氢噻喃、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，如环丙烷，它们在两个相邻的环碳原子上或在一个环
23 24
氮原子和一个相邻的环碳原子上带有表示R 和/或R 基团的链和/或结构式I中所示的
包含Y和Z基团的环上的任何相邻的链成员，所有的环均可按所示的那样被取代。
[0117] 在两个R26基团或一个R25基团和一个R26基团与所包含的链成员一起形成的环包26 26
含一个以上的链成员的情况下，所包含的链成员除了为C(R )(R )基团外，还可以是杂环
25 26 26
成员包括N(R )基团，其然后成为形成的环的杂环成员，其中存在至少一个C(R )(R )基团。在本发明的一个实施方案中，在这样的环中的杂环成员的总数为0、1或2，在另一个实施方案中，为0或1，在另一个实施方案中，为0，在另一个实施方案中，为1。在本发明的一
34
个实施方案中，这样的环中的杂环成员选自N、N(R )、O和S，在另一个实施方案中，选自N、
34 34 34
N(R )和O，在另一个实施方案中，选自N和N(R )，在另一个实施方案中，选自N(R )和O，
34
在另一个实施方案中，选自N(R )，和在另一个实施方案中，这样的环中的杂环为N，在另一
26 25 26
个实施方案中，这样的环中的杂环为O，其中，在由两个R 基团或一个R 基团和一个R 基
25
团与所包含的链成员一起形成的环中的杂环成员N为杂链成员N(R )的氮原子。
[0118] 在本发明的一个实施方案中，任选地存在于由两个R26基团或一R25个基团和一个26
R 基团与所包含的链成员一起形成的环上的取代基的数目为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中，为0、1、2或3个，在另一个实施方案中，为0、1或2个，在另一个实施方案中，为
26
0或1个，在另一个实施方案中，为0个。在本发明的一个实施方案中，存在于由两个R 基
25 26
团或一个R 基团和一个R 基团与所包含的链成员一起形成的环上的(C1-C4)-烷基取代基
26 25 26
为甲基。存在于由两个R 基团或一个R 基团和一个R 基团与所包含的链成员一起形成
的环上的取代基为氟，在另一个实施方案中，它们为相同或不同的(C1-C4)-烷基基团，如甲基。
[0119] 在下面式II基团的实例中给出具体的R23基团的实例，包括其中包含的具体的R26基团的实例，这些基团通过由结构式中的末端连字符或末端线所表示的自由键键合到式I23 24
中所示的包含Y和X基团的环上，R 基团本身就是通过从式II基团中除去R 基团获得的，
24
其中，在这些式II基团中，R 基团如上面或下面所定义。
[0120] R24-CH2-, R24-CF2-,
[0121] R24-CH2-CH2-,
[0122]
[0123] R24-CH2-O-, R24-CF2-O-,
[0124] R24-CH2-S-, R24-CF2-S-,
[0125] R24-CH2-NH-, R24-CH2-N(CH3)-,
[0126] R24-C(O)-NH-, R24-S(O)2-O-,
[0127] R24-CH2-CH2-CH2-, R24-CH2-CH2-CF2-,
[0128] R24-CF2-CH2-CH2-, R24-CH(OH)-CH2-CH2-,
[0129] R24-CH2-CH2-CH(OH)-, R24-CH2-CH2-C(CH3)2-,24
[0130] R -C(CH3)2-CH2-CH2-,
[0131]
[0132] R24-CH2-CH2-O-,
[0133] R24-CH2-CF2-O-, R24-CH(F)-CH2-O-,
[0134] R24-CF2-CH2-O-, R24-CF2-CF2-O-,
[0135] R24-CH(CH3)-CH2-O-, R24-C(CH3)2-CH2-O-,
[0136]
[0137] R24-O-CH2-CH2-,
[0138] R24-O-CF2-CH2-, R24-O-CH2-CF2-,24
[0139] R -O-CF2-CF2-,24
[0140] R -CH2-O-CH2-,
[0141] R24-CF2-O-CH2-, R24-CH2-O-CF2-,
[0142]
[0143] R24-CH2-CH2-S-, R24-CH2-S-CH2-,
[0144] R24-S-CH2-CH2-, R24-CH2-CH2-NH-,
[0145] R24-CH2-CH2-N(CH3)-, R24-CH2-C(O)-NH-。
[0146] 在本发明的一个实施方案中，R23选自直接键和前面式II基团的实例中的任何一23 24
个或多个链R ，以及类似地，式II基团选自R 基团和前面式II基团的实例中的任何一个或多个。
[0147] 在本发明的一个实施方案中，R32和R34为彼此独立地选自氢、R35、R35-C(O)-、35 35 35 35
R -O-C(O)-和苯基，在另一个实施方案中，选自氢、R 、R -C(O)-和R -O-C(O)-，在另一个
35 35 35
实施方案中，选自氢、R 和R -C(O)-，在另一个实施方案中，选自氢、R 和苯基，在另一个
35 32 34 35
实施方案中，选自氢和R 。在本发明的一个实施方案中，存在于R 和R 中的R 基团彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基，在另一个实
70
施例中选自(C1-C4)-烷基，所有这些基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取
70
代，且在这些基团中，除了任意取代基R 外，还任选地存在一个或多个氟取代基，并且在环烷基基团中，还任选存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，它们大体上适用于烷基和环烷基基团。
[0148] 在本发明的一个实施方案中，除了氟取代基以外，且在环烷基的情况下，除了烷基32 34 35 70
取代基之外，还任选地存在于R 和R 基团中出现的R 基团中的R 取代基的数目彼此独
立地为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中，为0、1、2或3个，在另一个实施方案中，为0、
1或2个，在另一个实施方案中，为0或1个，在另一个实施方案中，为0个。在本发明的一
32 34 35 70
个实施方案中，任选地存在于R 和R 基团中出现的R 基团中的R 取代基彼此独立地选
71
自HO-和R -O-。
[0149] 在本发明的一个实施方案中，R50选自R51-O-和R52-NH-，在另一个实施例中选自51 50 51
R -O-和H2N-。在另一个实施方案中，R 为R -O-。
[0150] 在本发明的一个实施方案中，R51为氢。在本发明的另一个实施方案中，R51为R54。
[0151] 在本发明的一个实施方案中，R52选自氢、R55和R56-S(O)2-，在另一个实施方案中，56 70
选自氢、R -S(O)2-和任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 取代的(C1-C4)-烷基，
56
在另一个实施方案中，选自氢、未取代的(C1-C4)-烷基和R -S(O)2-，在另一个实施方案中，
56
选自氢、未取代的甲基和R -S(O)2-，在另一个实施方案中，选自氢和任选地被一个或多个
70
相同或不同的取代基R 取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和未取代的甲基。在本发明的另一个实施方案
52
中，R 为氢。
[0152] 在本发明的一个实施方案中，R53选自氢和任选地被一个或多个相同或不同的取70
代基R 取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和未取代的(C1-C4)-烷基，在
53
另一个实施方案中，选自氢和未取代的甲基。在本发明的另一个实施方案中，R 为氢。在
51 52 53
本发明的一个实施方案中，R 、R 和R 独立地选自氢和未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和未取代的(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中，选自氢和未取代的(C1-C2)-烷基。
[0153] 在本发明的一个实施方案中，R54选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施例中选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施例中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施例中选自(C1-C3)-烷70
基，所有这些基团任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取代，并且其中，在这些
70
基团中，除了任意取代基R 之外，还任选地存在一个或多个氟取代基，和在环烷基基团中，还任选地存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，它们大体上适用于烷基和环烷基基团。在本发明的一个实施方案中，除了任何氟取代基以外，以及在环烷基基团的情况下，除了任何
54 70
烷基取代基之外，还任选地存在于R 基团中的取代基R 的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中，为0或1个，在另一个实施方案中，为1个，在另一个实施方案中，为0个。在本
54 70
发明的另一个实施方案中，R 基团既未被R 取代也未被氟取代基，且在环烷基基团的情况
54
下，也未被烷基取代基取代，这一实施例中的R 因此选自，例如(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、或选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，或选自(C1-C6)-烷基，或选自(C1-C4)-烷基，或选自(C1-C3)-烷基，所有这些基团都是未取代的。在本发明的一个实施方案中，任选
54 70 71 71
地存在于R 基团中的R 取代基彼此独立地选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、HO-C(O)-和
71 71 71
R -O-C(O)-，在另一个实施方案中，选自HO-、R -O-和R -C(O)-O-，在另一个实施方案中，
71
选自HO-和R -C(O)-O-。
[0154] 在本发明的一个实施方案中，R56选自任选地如上面或下面所示被取代的苯基和未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中，选自任选地如上面或下面所示被取代的苯基和未取代的甲基，在另一个实施例中选自未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施例中选自56
未取代的(C1-C3)-烷基。在另一个实施方案中，R 为未取代的甲基，在另一个实施方案中，为任选地如所示方式被取代的苯基。
[0155] 在本发明的一个实施方案中，R60选自氢和甲基。在另一个实施方案中，R60为氢。60
一个实施例中，R 为(C1-C4)-烷基，如甲基。
[0156] 在本发明的一个实施方案中，除非另有说明，任一次出现时的R70基团独立于70 71 71 71 71
在其它地方出现的R 基团并选自：HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、
71 71 71 71 71 71 71
R -N(R )-、R71-C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、
71 71 71 71
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和氧代，在另一个实施方案中，
71 71 71 71 71 71 71
选 自 HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
71 71 71 71 71
R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和氧代，
71 71 71 71
在另一个实施方案中，选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
71 71 71 71
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和氧代，在另一个实施方案中，选自HO-、R -O-、
71 71 71 71 71 71 71
R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH- 和 氧
71 71 71
代，在另一个实施方案中，选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-和氧代，在另一个实
71 71 71
施方案中，选自HO-、R -O-、R -S(O)m-和氧代，在另一个实施方案中，选自HO-、R -O-、
71 71 71
R -C(O)-O-和R -S(O)m-，在另一个实施方案中，选自HO-和R -O-，在另一个实施方案中，
71 71
选自HO-和R -C(O)-O-，在另一个实施方案中，选自HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
71 71 71 71
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-，在另一个实施方案中，选自HO-C(O)-和R -O-C(O)-，且在
70 71 70
另一个实施方案中，R 为HO-，其中R 如上面或下面所示被定义。在其中R 为HO-的后
70
一个实施例中，任选被所述R 取代的例如(C1-C6)-烷基基团可包括例如(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-烷基-即羟基-(C1-C6)-烷基-、(HO)2(C2-C6)-烷基-即二羟基-(C2-C6)-烷
70
基-，和任选地被所述R 取代的(C1-C4)-烷基基团包括例如(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-即羟基-(C1-C4)-烷基-、(HO)2(C2-C4)-烷基-即二羟基-(C2-C4)-烷基-，其中烷基基团任选地被一个或多个氟取代基取代。在本发明的一个实施方案中，碳原子不带有一个以上HO-基团。
[0157] 在本发明的一个实施方案中，除非另有说明，R71选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，在另一个实施方案中，选自(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实施例中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施例中选自(C1-C3)-烷基。
[0158] 本发明一个主题为所有式I化合物，其中任意一个或多个结构组件如基团、取代基和数值如任意所述实施方案或组件定义中所定义，或具有一种或多种在本文中作为组件实例提及的具体含义，其中一个或多个所述实施方案和/或组件定义和/或组件具体含义的所有组合为本发明一个主题。另外，就所有这些式I化合物而言，它们的所有立体异构形式和立体异构形式的任意比例混合物及其生理学上可接受的盐为本发明一个主题。
[0159] 类似地，另外就本文公开的所有具体化合物如代表本发明实施方案的实施例化合物(其中式I化合物一般定义中的各基团和数值具有存在于相应具体化合物中的具体含义)而言，它们的所有立体异构形式和立体异构形式的任意比例混合物及其生理学上可接受的盐为本发明一个主题。本发明一个主题还为本文公开的呈以下形式的所有具体化合物，无论它们以游离化合物形式还是以具体盐形式公开，所述形式为游离化合物形式及其所有生理学上可接受的盐形式。因此，本发明主题也为式I化合物，其选自本申请披露的具体式I化合物中的任一种或为本申请披露的具体式I化合物中的任一种(无论它们以游离化合物形式还是以具体盐形式公开)或它们生理学上可接受的盐，其中如果合适本发明主题为立体异构形式和立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物。
[0160] 作为本发明的实例可提及以下式I化合物，其中任意结构组件如本发明具体实施方案或所述组件的定义中所定义，其中环A为3元至8元单环，所述环包含0、
0
1或2个相同或不同的选自N、N(R)、O、S、S(O)和S(O)2的杂环成员，并且所述环为饱
和的或包含1个双键，其中环A在环碳原子上任选地被一个或多个相同或不同的选自
1 2 1
以下的取代基所取代：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、
1 1 1 1 1 1 1 1 1
R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R)-、
1 1 1 1 1 1
R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、
1 1 1 1 1
R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、F5S-、NC-、氧代和亚甲基；
[0161] Y选自S、C(R12)=C(R13)和C(R15)=N；
[0162] Z为C(R16)；
[0163] R20为氢；
[0164] 且所有其它基团和数字如式I化合物的一般定义或本发明任意具体实施方案或结构组件的定义中所定义，
[0165] 它们任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例混合物形式及它们生理上可接受的盐的形式。
[0166] 作为式I化合物的另一个实例可以提及以下化合物，其中
[0167] 环A为在环碳原子上任选地被选自以下的一个或多个相同或不同的取代基取代1 2 1
的环己烷环或环庚烷环：卤素、R、R、(C2-C6)-烯基、HO-、R-O-、苯基-(C1-C4)-烷基-O-、
1 1 1 1 1 1 1 1 1
R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R)-、
1 1 1 1 1 1
R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R)-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、
1 1 1 1 1
R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、F5S-、NC-、氧代和亚甲基；
[0168] Y选自S、C(R12)=C(R13)和C(R15)=N；
[0169] Z为C(R16)；
[0170] R20为氢；
[0171] 且所有其它基团和数字如式I化合物的一般定义或本发明任意具体实施方案或结构组件的定义中所定义，
[0172] 它们任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例混合物形式及它们生理上可接受的盐的形式。
[0173] 作为式I化合物的另一个实例可以提及以下化合物，其中
[0174] R21选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷 基-O-、HO-(C1-C4)-烷 基-O-、(C1-C4)-烷基 -O-(C1-C4)-烷基 -O-、1 21 13 14 13
(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、NC-和Het，或R 与R 或R 一起形成如R
14
和R 定义中所具体说明的链；
[0175] R22为式II基团
[0176] R24-R23-II
[0177] R23为直接键或由2、3或4个链成员组成的链，其中0或1个链成员为选自以下的25 26 26
杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的C(R )(R )基团；
[0178] 且所有其它基团和数字如式I化合物的一般定义或本发明任意具体实施方案或结构组件的定义中所定义，
[0179] 它们任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例混合物形式及它们生理上可接受的盐的形式。
[0180] 作为式I化合物的另一个实例可以提及以下化合物，其中
[0181] 环A为任选地被一个或两个相同或不同的选自(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷基-O-的取代基所取代的环己烷环或环庚烷环；
[0182] Y选自C(R12)=C(R13)和C(R15)=N；
[0183] Z为C(R16)；
[0184] R12、R13、R15和R16彼此独立地选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基；或R13和R21一起形成选18 18 18
自以下的链：-O-C(R )(R )-O-、-CH2-CH2-CH2、-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-和-O-C(R )
18 18 18
(R )-C(R )(R )-O；
[0185] R18选自氢和氟；
[0186] R21选 自 氢、卤 素、(C1-C4)-烷 基、HO-(C1-C4)-烷 基-、(C1-C4)-烷 基 -O-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)烷基-、HO-(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷21 13 13
基-O-(C1-C4)-烷基-O-、NC-和氧杂环丁烷基，或R 与R 一起形成如R 定义中所具体说明的链；
[0187] R22为式II基团
[0188] R24-R23-II
[0189] R23为直接键或由2、3或4个链成员组成的链，其中0或1个链成员为选自以下的26 26
的杂链成员：O和S，且其它链成员为相同或不同的C(R )(R )基团；
[0190] R24为任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基所取代的苯环：卤33 33 33 33 33 33 33
素、R 、氧杂环丁烷基、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
33 33 33 33 33
R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-；
[0191] 独立于每个其它R26基团的R26选自氢、氟、(C1-C4)-烷基，或结合到链上同一碳原26
子上的两个R 与携带它们的碳原子一起形成环丙烷环或氧杂环丁烷环。
[0192] 独立于每个其它R33基团的R33选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环70
烷基-(C1-C2)-烷基-，这些基团全部任选地被一个或多个相同或不同的取代基R 所取代；
[0193] R50选自R51O-和R52(R53)N-；
[0194] R51、R52和R53为彼此独立地选自氢和(C1-C4)烷基；
[0195] R70选自HO-和R71-O-；
[0196] R71为(C1-C4)-烷基；
[0197] 独立于每个其它数字m的m为选自0至2的整数；
[0198] 独立于每个其它环烷基基团且独立于环烷基上任何其它取代基的环烷基任选地被一个或多个相同或不同的选自氟或(C1-C4)-烷基的取代基所取代：
[0199] 独立于每个其它烷基基团且独立于烷基上任何其它取代基的烷基任选地被一个或多个氟取代基取代；
[0200] 它们任意立体异构体形式或立体异构体形式的任意比例混合物形式及它们生理上可接受的盐的形式。
[0201] 本发明的主题为式I化合物，其为：
[0202] 反式-1-({5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基-环己烷羧酸,
[0203] 顺式-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸、
[0204] 反式-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸、
[0205] 顺式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
[0206] 顺式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲基苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
[0207] 反式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
[0208] 反式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
[0209] 顺式-1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸,
[0210] 反式-1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸,
[0211] 顺式-1-[(3'-氯-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基-环己烷羧酸,
[0212] 反式-1-[(3'-氯-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基-环己烷羧酸,
[0213] 反式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-5-苯乙氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸,
[0214] 顺式-1-({5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基-环己烷羧酸,
[0215] 顺式-1-({5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基-环己烷羧酸,
[0216] 顺式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-5-苯乙氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸,
[0217] 反式-4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸,
[0218] 反式-1-({5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基-环己烷羧酸,
[0219] 反式-1-[3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-乙基-环己烷羧酸,
[0220] 顺式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-乙基环己烷羧酸,
[0221] 反式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸,
[0222] 顺式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基-环己烷羧酸,
[0223] 顺式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-三氟甲基-环己烷羧酸，或
[0224] 顺式-4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸，
[0225] 它们任意立体异构体形式或立体异构体按任何比例的混合物形式及它们生理上可接受的盐。
[0226] 本发明的另一个主题为下面给出的制备式I化合物的方法，通过这些方法可获得所述化合物。例如，式I化合物的制备可通过使式III化合物与式IV化合物反应形成酰胺键来进行。
[0227]
[0228] 式III和IV化合物中的环A和Y、Z、R20至R22和R50基团如式I化合物中所定义，另外的功能团按被保护的形式存在或按前体基团形式存在，随后转换成最终基团。作为可有利地用在式III与IV化合物反应中的前体基团的实例，可提及腈基团NC-（氰基）作50 50
为-C(O)-R 基团的前体。因此，也可通过以下方式制备式I化合物：使在-C(O)-R 基团的位置带有NC-的式V化合物与式IV化合物反应生成式VI化合物，所述式VI化合物同样
50
在式I化合物的-C(O)-R 基团的位置带有NC-基团，然后通过公知的腈水解技术将NC-基
50
团转换成需要的-C(O)-R 基团，如转换成羧酸基团或酰胺基团。例如，可通过以下方式使
50
NC-基团按两步一锅法操作转换成-C(O)-R 基团，所述方式为首先在醇如乙醇或甲醇中，在酸例如氯化氢存在下和在无水条件下，将所述腈醇解为亚氨酸酯，然后加入水，将形成的
50 51
亚氨酸酯转换成羧酸酯，即其中R 为R O的式I化合物。式V和VI化合物中的环A和Y、
20 22
Z、R 至R 基团如式I化合物中所定义，并且另外的功能团可按被保护形式或按前体基团形式存在。
[0229]
[0230] 式IV化合物中的G基团可为HO-（羟基）(即式IV化合物因此可为羧酸)或另一20
个可被式III或V化合物中的N(R )基团在取代反应中所置换的基团，例如芳基氧基基团(如任选取代的苯氧基)或烷基氧基(如(C1-C4)-烷基-O-，例如(C1-C3)-烷基-O-如甲氧基或乙氧基)或卤素(如氯或溴)，式IV化合物因此可为反应性酯如芳基酯或烷基酯(例
如甲基酯或乙基酯)或为酰卤(如各羧酸的酰氯或酰溴)。也可使用盐形式的式III或V
化合物和/或式IV化合物，得到式I和VI化合物，如式III或V化合物的氢卤酸盐如盐酸
盐和/或其中G为HO-的式IV化合物的碱金属盐如钠盐。同样地，在制备式I化合物的所
有其它反应中(包括起始化合物的制备)也可采用盐形式的化合物，和/或获得盐形式的产物。
[0231] 在采用其中G为HO-的式IV化合物的情况下，通常通过惯用酰胺偶联将羧酸基团(HO-C(O)-)原位活化，或将其转换成反应性羧酸衍生物，可原位制备或分离所述羧酸衍生物。例如，可通过用亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化鏻或草酰氯处理将其中G为HO-的式IV化合物转化成酰卤(例如其中G为Cl或Br的式IV化合物)，或用烷基氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯处理得到混合酸酐。可用的惯用偶联剂为丙烷膦酸酐、N,N’-羰基二唑如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、碳二亚胺与添加剂如1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)的组合、基于脲鎓的偶
联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)
亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和基于鏻的偶联剂如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷
子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)。
[0232] 由式III和V化合物与式IV化合物制备式I和VI化合物的反应条件取决于具体的特定情况，例如G基团的含义或所采用的偶联剂，且基于本领域一般知识对于本领域技术人员是熟知的。例如，在其中G基团为烷基-O-如甲氧基或乙氧基的式IV化合物与式III或V化合物反应的情况下，所述反应通常在惰性溶剂中，例如烃或氯化烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或二甲氧基乙烷(DME)或溶剂的混合物，在升高的温度，例如约40℃至约140℃的温度，特别是在约50℃至约120℃的温度，例如在约溶剂的沸点温度进行。在使式IV化合物(其中G为卤素如氯或溴)与式III或式V化合物反应的情况下，所述反应通常类似地在惰性溶剂中，例如烃或氯化烃或醚如上述的烃或氯化烃或醚、酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯、腈如乙腈、水或溶剂的混合物(包括水和与水混溶或不与水混溶的有机溶剂的混合物)，在约-10℃至约100℃的温度，特别是在约0℃至约80℃的温度，例如在约室温进行。有利地，式IV化合物(其中G为卤素)与式III或式V化合物的反应在碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或吡啶或无机碱如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠存在下进行。
[0233] 在使式IV化合物(其中G为HO-)与式III或式V化合物反应且羧基通过酰胺偶联剂如碳二亚胺或TOTU来活化的情况下，所述反应通常在无水条件下，在惰性非质子溶剂中，例如醚如THF、二噁烷或DME或酰胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，在约-10℃至约40℃的温度，特别是在约0℃至约30℃的温度，在碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉存在下进行。在式III或式V化合物以酸加成盐形式与式IV化合物反应的情况下，通常添加足够量的碱以释放游离的式III或式V化合物。
[0234] 如上所述，当在式III和式V与式IV化合物之间形成酰胺键时，式III、IV和V化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在。基于具体的特定情况，为了避免不需要的反应过程或副反应，可能需要或可取的是通过保护基暂时性阻断任意官能团且稍后除去保护基，或使官能团以前体基团形式存在，稍后将所述前体基团转化为所需要的最终基团。这相应地适用于式I化合物合成过程中的所有反应(包括下述中间体的合成及起始化合物和构建体的合成)。相应的合成策略是本领域常用的。关于保护基及其引入和除去的细节参见例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第四版(2007),John Wiley & Sons。可提及的保护基的实例为苄基保护基，其可按以下形式存在：羟基的苄基醚和羧基的苄基酯，所述苄基可通过在钯催化剂存在下进行催化氢化而从所述苄基醚或苄基酯中除去；叔丁基保护基，其可按羧基的叔丁酯形式存在，所述叔丁基可通过用三氟乙酸进行处理而从所述叔丁酯中除去；酰基保护基，其可用于以酯形式和酰胺形式保护羟基和氨基，且其可通过酸性或碱性水解来裂解；和烷基氧基羰基保护基，其可按氨基的叔丁氧基羰基衍生物形式存在，所述氨基的叔丁氧基羰基衍生物50
可通过用三氟乙酸进行处理来裂解。不希望的羧基(例如在R 为HO-的情况下存在于式
III化合物中的羧基)反应也可如下避免：它们以其它酯形式例如以烷基酯如甲基酯或乙基酯形式用于式III与式IV化合物的反应，所述酯可通过水解来裂解，所述水解例如由碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂所致。除了已提及的氰基(NC-或N≡C-)外，前体基团的另一个实例为硝基，其可通过催化氢化或通过用例如连二亚硫酸钠进行还原而转化为
3 4 5
氨基。前体基团的另一个实例为氧代，其表示在一起的基团R 和R 或在一起的两个基团R
6
和R，且其最初可存在于含羟基的式I化合物的合成过程中，并且可被还原(例如用氢化物复合物如硼氢化钠，或与有机金属化合物例如格氏化合物反应)。如果任意保护基或前体基团存在于式III、IV和V化合物中且式III或V化合物与IV化合物反应的直接产物还不是
所需要的最终化合物，则保护基的除去或向所需化合物的转化也可通常原位进行。
[0235] 式IV化合物也为可商购的或可根据文献中描述的方法或类似于文献中描述的方法来得到。通常，在制备式IV化合物的合成方法中，制备以下化合物，其中式IV化合物中的基团G为基团如(C1-C4)-烷基-O-且因此基团G-C(O)-为(C1-C4)-烷基酯基，或基团G-C(O)-为任意其它酯基如苄基酯[苯基-CH2-O-C(O)-]且因此基团G为苄基氧基。式IV
化合物(其中G为HO-)可由上述式IV化合物通过对烷基酯进行酸性或碱性水解或通过在
标准条件下对苄基酯进行氢化而得到。然后可如上所述将其中G为HO-的式IV化合物转
化为其中G为卤素的式IV化合物，可将所述其中G为卤素的式IV化合物转化为其中G为
芳基氧基的化合物，例如通过与羟基芳烃如苯酚反应。以下示例性地描述了制备式IV化合
24 23 21 22 23
物(其中基团R -R -[即表示基团R 和R 之一的式II基团]中的基团R 具有不同的
含义)的各种合成方法。
[0236] 在制备式IV化合物(其中基团R23为链且其中与包含基团Y和Z的环连接的末端链成员为杂链成员)的方法中，使式VII化合物与式VIII化合物反应，得到式IVa化合物。
[0237]
[0238] 在式IVa、VII和VIII化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定义。基80 30 30 30 30 30
团 R 选 自 氢、卤 素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1 80 13 14 13 14
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het ；或R 与R 或R 一起形成如R 和R
80 21 22
的定义中所具体说明的链；即R 具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的一个
的含义。此外，式IVa、VII和VIII化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，
1 1
稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G 为基团如(C1-C4)-烷基-O-或
23 25
苄基氧基。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的基团，
25 23a 23
特别是选自N(R )、O和S的基团。基团R 和X一起表示如上所述的基团R ，其中为杂链
23a
成员的末端链成员连接至包含基团Y和Z的环。R 因此为直接键或由1至4个链成员构
25
成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，条
2
件是与基团L 相邻的末端链成员仅可为导致以下式IVa化合物形成的杂链成员，在所述式
25
IVa化合物中，基团X和所述末端链成员之一选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R )、O和
26 26
S，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )(R )。当以符号表示在式VII化合物中连接基
80 80 23a 24
团R 和XH的键及在式IVa化合物中连接基团R 和X-R -R 的键时，这些键没有连接至
具体的环碳原子，所述两个基团中的每个可位于式中所示的包含基团Y和Z的环中的C=C
80
部分的两个位置中的每个位置。即R 可位于与基团Y相邻的环碳原子上且两个基团中的
80
另一个可位于与基团Z相邻的环碳原子上，及R 可位于与基团Z相邻的环碳原子上且两个
80
基团中的另一个可位于与基团Y相邻的环碳原子上。这适用于下述所有包含基团R 和第二基团的化合物，其中将基团连接至包含基团Y和Z的环的键没有连接至具体的环碳原子。
2
式VIII化合物中的基团L 为离去基，其可被基团X代替，如卤素例如氯或溴、磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基或羟基。
[0239] 式VII化合物与式VIII化合物的反应为亲核取代反应，其可在用于所述反应的标准条件下进行，这是本领域技术人员熟知的。通常，所述反应在惰性溶剂中，例如烃或氯化烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、酮如丙酮或丁-2-酮、酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯、腈如乙腈、酰胺如DMF或NMP、亚砜如DMSO或砜如环丁砜或溶剂的混合物，在约-10℃至约120℃的温度，特别是在约0℃至约100℃的温度进行，这取决于具体的特定情况。在多种情况下，为了提高式VII化合物的亲核性和/或对反应期间释放的酸进行结合，有利的是添加碱例如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉或无机碱如碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠或烷氧化物或氨化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。式VII化合物也可用碱处理且在另一个步骤中转化为盐。式VIII化合物
2
(其中基团L 为羟基)可有利地在Mitsunobu反应条件下在偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯和膦如三苯基膦或三丁基膦存在下在惰性非质子溶剂如醚如THF或二噁烷中与式VII化合物反应(参见O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)。
[0240] 在另一种方法中，式IVa化合物可通过使式IX化合物与式X化合物反应来得到。
[0241]
[0242] 在式IX和X化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定义。基团R80如式IVa21 22
和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的一个的
含义。此外，式IX和X化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转
1 1
化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G 为基团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。
23 25
基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的基团，特别是选自
25 23a 23
N(R )、O和S的基团。在式X化合物中，基团R 和X一起表示如上所述的基团R ，其中为
23a
杂链成员的末端链成员连接至所得到的式IVa化合物中的包含基团Y和Z的环。因此，R
25
为直接键或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，条件是如果基团X和所述末端链成员中的一个选自S(O)和
25
S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，则与基团X相邻的末端链成员仅可为杂链成员，且其它
26 26 3
链成员为相同或不同的基团C(R )(R )。式IX化合物中的基团L 为离去基，其可被基团X代替，如卤素如氟、氯、溴或碘或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。式IX化合物与式X化合物的反应在形式上为在包含基团Y和Z的环上进行的亲核取代反应，其尤其可在以下情况下进行：式IX化合物因存在吸电子取代基或环杂原子而易发生上述反应。
所述反应可在用于上述反应的标准条件下进行，这是本领域技术人员熟知的。以上就式VII化合物与式VIII化合物的反应所给出的关于反应条件(如溶剂或有利添加的碱)的解释
相应地适用于式IX化合物与式X化合物的反应。
[0243] 关于式VII化合物与式VIII化合物的反应的解释也相应地适用于制备式I化合23
物(其中基团R 中的杂链成员不存在于与包含基团Y和Z的环相邻的链的末端位置而通
26 26
过一个或多个基团C(R )(R )与所述环分开)的反应，所述反应具有与上述反应相同的类型。例如，可说明由式XI化合物和式XII化合物制备式IVb化合物。
[0244]
[0245] 在式IVb、XI和XII化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定义。基团R8021 22
如式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的
一个的含义。此外，式IX和X化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。此外，式IVb、XI和XII化合物中的官能团可按保护形式或前体基团
1 1
形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G 为基团如(C1-C4)-烷
23 25
基-O-或苄基氧基。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2
25 23b 23c
的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。式IVb化合物中的基团R 、R 和X一起表示
23 23
如上所述的基团R ，其中X为所述杂链成员。在R 仅包含一个杂链成员的情况下，式IVb
23b 26 26
和XI化合物中的基团R 为由1至4个相同或不同的基团C(R )(R )构成的链且式IVb
23c 26 26
和XII化合物中的基团R 为直接键或由1至3个相同或不同的基团C(R )(R )构成的
26 26 26 26
链，条件是基团C(R )(R )的总数不大于4，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或
23c 25
叁键彼此连接。在式IVb和XII化合物中的基团R 中，选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的
26 26
另一个杂链成员可代替基团C(R )(R )中的一个而存在，条件是如果基团X和位于末端位
25
置的所述链成员中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，则上述另一个杂
2 2
链成员仅可存在于与基团L 相邻的末端位置。式XII化合物中的离去基L 如式VIII化合物中所定义。相应地，如以上就合成式IVa化合物[其可通过使式VII化合物与式VIII化合物反应及使式IX化合物与式X化合物反应而制备]所述那样，式IVb化合物也可如下制
2
备：使如式XI化合物那样定义但包含基团L 而非基团XH的化合物与如式XII化合物那样
2
定义但包含基团XH而非基团L 的化合物反应。
[0246] 在制备式IV化合物(其中基团R23为不包含任意杂链成员的链)的方法中，使式XIII羰基化合物与式XIV化合物缩合以得到式IVc烯烃，然后可对其进行氢化以分别得到式IVd化合物，或使式XIII羰基化合物与式XV有机金属化合物反应，得到式IVe醇，然后也可对其进行氢化以得到式IVf化合物。
[0247]
[0248] 在式IVc至IVf、XIII、XIV和XV化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定义。基团R80如式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R21和R22中不为式II基团的一个的含义。此外，式IVc至IVf、XIII、XIV和XV化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G1-C(O)-为酯基且基团G1为基团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。基团Ra和Rb彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基。基团R23d为直接键或由1至3个相同或不同的基团C(R26)(R26)构成的链，且基团R23e为直接键或由1至4个相同或不同的基团C(R26)(R26)构成的链。式XIV化合物中的基团L4为这样的基团，其在缩合反应中允许在带有基团L4的碳原子和式XIII化合物中带有基团Ra的醛基或酮基中的碳原子之间形成双键。缩合反应的合适实例为Wittig反应和Wittig-Horner反应，且因此基团L4的合适实例为三取代的磷鎓基如三苯基磷鎓基[其具有阴离子如卤素阴离子作为抗衡离子]和二((C1-C4)-烷基)膦酰基如二乙基膦酰基。式XV化合物中的基团L5为金属(如锂或镁)卤化物基团如MgCl、MgBr或MgI，且因此式XV化合物为有机锂化合物或Grignard化合物。Wittig反应和Wittig-Horner反应和式XV有机金属化合物向
式XIII化合物的加成可在标准条件下，在惰性溶剂如烃如苯或甲苯或醚如乙醚、THF、二噁烷或DME中进行。Wittig反应和Wittig-Horner反应在碱如氢化物如氢化钠、氨化物如氨基钠或二异丙基氨基锂或烷氧化物如叔丁醇钾存在下进行。基于具体情况，还可在反应中直接使用稳定的磷内鎓盐而不使用鏻盐及不对鏻盐进行脱质子。对式IVc化合物中的双键进行氢化以得到式IVd化合物，或对式IVe化合物中的苄型羟基进行氢化以得到式IVf化合物，这可在氢化催化剂如钯/炭存在下进行。
[0249] 基于具体的特定情况，多种其它反应可用于制备式IV化合物。作为制备化合物23 26 26
(其中基团R 为包含三个基团C(R )(R )且不包含杂链成员的链)的实例，可提及使式
a
XIIIa化合物(其为其中基团R 为甲基的式XIII化合物)与式XVI醛进行醇醛类型反应，
这得到式IVg或式IVm化合物，可将所述式IVg或式IVm化合物还原为例如式IVh、IVk或
IVn化合物。
[0250]
[0251] 在式IVg至IVn和XIIIa化合物中，基团Y和Z如式I化合物中所定义。式IVg至24a 31
IVn和XVI化合物中的基团R 为基团R ，或当其可表示式I化合物中通过环碳原子连接
24 80
的基团R 时为3元至10元环，特别是芳环如任选取代的苯基、萘基或杂芳基。基团R 如
21 22
式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的一
个的含义。此外，式IVg至IVn、XIIIa和XVI化合物中的官能团可按保护形式或前体基团
1 1
形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G 为基团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。
[0252] 使式XIIIa化合物与式XIV化合物反应，得到式IVm醇醛加成产物或式IVg缩合产物，这可在用于醇醛反应的标准条件下，在碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、烷氧化物如甲醇钠或乙醇钠或氨化物如二异丙基氨基锂存在下，在溶剂如醇如甲醇或乙醇或醚如乙醚、THF或二噁烷中进行。在较低的温度，例如在约-80℃至约-30℃的温度，可得到式IVm化合物，在较高的温度，例如在约10℃至约60℃的温度，或通过用酸处理式IVm化合物，可得到式IVg化合物。可将式IVg和IVm化合物中的酮官能团还原为醇官能团(例
如用复合氢化物如硼氢化物如硼氢化锂或硼氢化钠)以分别得到式IVh或IVn化合物，所述式IVh或IVn化合物可例如通过在酸存在下进行脱水和/或在催化剂如钯/炭存在下进
行氢化而转化为式IVk化合物。
[0253] 作为可用于制备式IV化合物的另一个反应实例，可提及由过渡金属催化的C-C偶23
联反应，通过所述反应可得到以下化合物，其中基团R 为直接键。上述化合物可由式IX化合物和硼酸(例如任选取代的苯基硼酸、环烷基硼酸或杂芳基硼酸)得到。作为上述反应中的催化剂，可使用钯化合物如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)
和铜化合物如碘化亚铜(I)。关于上述反应的其它细节参见例如N.Miyaura等人,Chem.
Rev.95(1995),2457-2483和R.Chinchilla等人,Chem.Rev.107(2007),874-922。
[0254] 将基团引入式I化合物合成过程中的顺序也可与上述不同。例如，不是首先由式VII化合物和式VIII化合物或由式IX化合物和式X化合物制备式IVa化合物然后使式IVa化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，而是也可使式III化合物与式VII化合物或式IX化合物反应且使所得到的式XVII或XVIII化合物分别与式VIII或X化合物反应，得
到式Ik化合物。该反应顺序也可用式V化合物而不是用式III化合物进行，并且在所得化
50
合物中，将氰基转化成基团-C(O)-R 得到式Ik化合物。
[0255]20 24 50
[0256] 在式Ik、XVII和XVIII化合物中，环A和基团Y、Z、R 、R 和R 如式I化合物中所23a 80 80 21
定义。基团X、R 和R 如式IVa化合物中所定义。因此，R 具有式I化合物中基团R 和
22 23 25
R 中不为式II基团的一个的含义。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、
25 23a
S、S(O)和S(O)2的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。基团R 和X一起表示如上所
23 23a
述的基团R ，其中为杂链成员的末端链成员连接至包含基团Y和Z的环。因此，R 为直接
25
键或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，条件是如果基团X和所述末端链成员中的一个选自S(O)和S(O)2且
25
另一个选自N(R )、O和S，则与基团X相邻的末端链成员仅可为杂链成员，且其它链成员为
26 26 26 26
相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接。此外，式Ik、XVII和XVIII化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。如上所述且适用于包含通过没有连接至具体环碳原子的键而连接至
80 80
包含基团Y和Z的环的基团R 和另一个基团的所有化合物，式XVII化合物中的基团R 和
80 3 80 23a 24
X、式XVIII化合物中的基团R 和L 和式Ik化合物中的基团R 和X-R -R 可位于包含
基团Y和Z的环中的C=C部分的两个位置中的每个位置。以上就式III化合物与式IV化
合物的反应、式VII化合物与式VIII化合物的反应和式IX化合物与式X化合物的反应所
给出的解释相应地适用于式III化合物与式VII化合物或式IX化合物的反应、式XVII化
合物与式VIII化合物的反应和式XVIII化合物与式X化合物的反应。将基团引入式I化
合物合成过程中的顺序也可在其它反应中改变。例如，式XVIII化合物可用于上述由过渡金属催化的C-C偶联反应，或可使式XIIIa化合物与式III化合物反应且将所得到的化合物在CH3-C(O)-处进行修饰以得到式I化合物。
[0257] 与式IV化合物一样，式III和V化合物为商购的或可按照文献中描述的操作或类似操作获得，例如，按照制备氨基酸和氨基酸腈的Bucherer-Bergs海因方法
(hydantoin procedure)或Strecker方法来制备。下面的方案显示了用于合成氨基酸的Bucherer-Bergs海因方法。
[0258]
[0259] 在Bucherer-Bergs方法中，式XIX的酮通过与一个氰化物来源，例如碱金属氰化物如氰化钠（NaCN）和碳酸铵（(NH4)2CO3）在惰性溶剂如醇(例如(C1-C3)-烷醇)与水的混合物(如乙醇与水的混合物)中，在大约0°C到大约150°C的温度，尤其是大约20°C到大约120°C的温度(如所用溶剂的回流温度)下被转换成式XX的乙内酰脲。得到的乙
内酰脲可通过水解反应转换成式IIIa的氨基酸，所述水解反应为例如，通过在高温(例如在反应混合物的回流温度)用酸的水溶液如硫酸或盐酸进行水解或用碱的水溶液例如氢氧化钠或氢氧化钾进行水解。对于与式IV化合物的反应来说，可利用本领域技术技术人员所熟知的标准方法(例如在酸如盐酸存在下，用醇如甲醇或乙醇进行酯化)，通过将式IIIa
90
的氨基酸转换成其中R 基团为(C1-C4)-烷基基团(例如甲基或乙基，或苄基)的式IIIb的氨基酸酯而对式IIIa的氨基酸进行保护。式XIX、XX、IIIa和IIIb化合物中的A基团如式I化合物中所定义，其它功能团可按保护形式或前体基团形式存在，随后将它们转换成最终基团。
[0260] 下面的方案说明了用于合成氨基酸腈的Strecker方法。
[0261]
[0262] 在Strecker方法中，可通过以下方法将式XIX的酮转换成相应的式V的氨基酸20
腈：式XIX的酮与氰化物来源例如碱金属氰化物如氰化钾（KCN），以及式R -NH2的胺的盐
20 20 20
(其中R 基团如式I化合物中所定义，例如，当R 为氢时，该盐为氯化铵（NH4Cl），或当R为甲基时，该盐为甲基氯化铵（CH3-NH3Cl）)反应，该反应在惰性溶剂如水或醇如(C1-C3)-烷醇(如甲醇或乙醇)或它们与水的混合物（例如乙醇和水的混合物）中在大约0°C到大约
150°C的温度，尤其是大约20°C到大约120°C的温度，或在从室温至所用溶剂的回流
温度进行。可通过以下水解方法将得到的式V的氨基酸腈转换成式IIIc的氨基酸，所述水解反应为例如，在高温下，例如在大约50°C到大约150°C的温度，如在反应混合物的回流温度，用酸的水溶液如硫酸或盐酸进行水解反应或用碱的水溶液如氢氧化钠或氢氧化钾进行水解反应，然后对氨基酸进行酯化，得到式IIId的化合物，其用于上面就式IIIa的氨基酸所提及的与式IV化合物的反应中。可选择地，式V的氨基酸腈可直接与式IV化合物
20
反应，腈基如上所述随后水解。式IIIc和IIId化合物中以及式R -NH2的胺中的A基团和
20
R 基团如式I化合物中所定义，其它功能团可按保护形式或前体基团形式存在，随后将它
90
们转换成最终基团。式IIId化合物中的R 基团如式IIIb化合物中所定义。
[0263] 人们发现，如果制备的氨基酸或氨基酸腈在环A上包含另外的取代基，则Bucherer-Bergs方法和Strecker方法给出不同的立体化学结果。文献中（参阅
L.Munday,J.Chem.Soc.(1961),4372-79）披露，如果环A为取代的环己烷环，则在取代基在环中处于2位或4位的情况下，Bucherer-Bergs方法给出的产物中，取代基相对于获得的氨基酸中的氨基处于顺式位置，但是，在取代基在环中处于3位的情况下，则产物中取代基相对于氨基处于反式位置，而在Strecker方法中，在取代基处于2位或4位的情况下，产物中取代基相对于氨基基团为反式位置，当在取代基处于3位的情况下，产物中取代基相对于氨基基团为顺式位置。
[0264] 用于Bucherer-Bergs方法和Strecker方法中的式XIX的环酮可通过商业途径购得，或可通过本领域熟练技术人员所熟知的多种不同的合成方法来合成。例
如，式XIX的环酮可利用重氮甲烷（CH2N2）按照例如F.Alonso et al.,Tetrahedron
51(1995),10259-10280中描述的方法，通过扩增对应的环尺寸较小的式XXI的酮(少含一个环碳原子)来合成。
[0265]
[0266] 用重氮甲烷进行的扩环反应通常在惰性溶剂，例如醚(如乙醚、四氢呋喃（THF）、二噁烷、丁醚、异丙醚或二甲氧基乙烷（DME）)、乙醇、甲醇，烃、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，或溶剂的混合物中，在大约-78°C至50°C的温度，尤其是大约-40°C至约室温的温度，例如在约0°C的温度进行。重氮甲烷可作为于惰性溶剂中的溶液来使用，所述惰性溶剂为例如乙醚和THF，或者可从适当的重氮甲烷源如N-甲基-N-亚硝基-对甲苯磺酰胺
或N-甲基-N-亚硝基-脲原位产生。例如，可将N-甲基-N-亚硝基-对甲苯
磺酰胺加至酮于惰性溶剂(如乙醇、甲醇和水的混合物，含有碱如氢氧化钾)中的溶液中，从而原位生成重氮甲烷。可选择地，可将三甲基甲硅烷基重氮甲烷加至酮和酸或甲硅烷基清除剂(如三氟化硼合乙醚)于惰性溶剂如二氯甲烷的溶液中以生成重氮甲烷等同物并进行上述环扩增反应。如常用的且为本领域熟练的技术人员所熟知的，用于酮的环扩增反应的条件取决于具体反应的特定情况，如取决于环A上的取代基。
[0267] 得到式IIIa和IIIb的氨基酸衍生物的可选择合成方法是开始于式XXIII的丙二酸衍生物，可用式XXII的二价烷基化化合物对式XXIII进行二烷基化以得到
式XXIV的环状二羧酸衍生物，该方法类似地如V.Prelog et al.,Helv.Chim.Acta
65(1982),2622-2644中所述并示于下面的方案中。
[0268]
[0269] 式XXII的二价烷基化化合物中的A'基团对应于式I化合物中的环A，只是其中不20 50 11 12
包含环A中存在的带有N(R )和C(O)-R 基团的环碳原子，并相应地进行了定义，L 和L
基团为离去基团，例如卤素(如氯或溴)或磺酰氧基(如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧
1 2
基)。式XXIII的丙二酸衍生物和式XXIV、XXV、XXVI和XXVII化合物中的PG 和PG 基团具有羧酸基团保护基的作用，并且可为相同或不同的基团，例如(C1-C4)-烷基(如甲基、乙基或叔丁基或苄基)。式XXII和XXXIII化合物的烷基化反应通常是在碱，例如碱金属氢化物(如氢化钠)或碱金属醇化物(如叔丁醇钾)存在下，在惰性溶剂，例如醚(如THF或乙醚)或酰胺(如DMF或NMP)或腈(如乙腈)中和在大约0°C至大约100°C的温度进行，取决
2
于具体反应的特定情况。烷基化反应后，保护基团之一如PG 被裂解，如在为甲基或乙基基团的情况，可通过例如用碱的水溶液如氢氧化钠或氢氧化钾处理。在获得的式XXV化合物中，游离的羧酸基团可通过本领域熟练技术人员所熟知的降解反应降解为氨基基团。例如，羧酸可通过形成混合酸酐而活化(例如通过在碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在惰性溶剂如丙酮中，与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯反应)，混合酸酐在原位与碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应以获得式XXVI的酰基叠氮，然后将该酰基叠氮在惰性溶剂，例如烃(如甲苯或二甲苯)中加热，得到降解的异氰酸酯，降解的异氰酸酯可用以酸的水溶液如盐酸进行水解，
1
以获得已经构成式IIIb化合物的式XXVII的氨基酸衍生物，或者其中的保护基PG 可被
裂解，以生成式IIIa化合物，所述式IIIa化合物随后如上面所述被酯化以得到式IIIb化合物。可选择地，式XXV化合物中的游离羧酸基团可与叠氮转移试剂如叠氮化磷酸二苯酯反应，以得到式XXVI的酰基叠氮，然后可按所指明的方法降解。关于中间产物异氰酸酯的降解方法和水解的详细情况可在例如T.N.Wheeler,Synth.Commun.18(1988),141-149,and M.Oba et al.,Tetrahedron 61(2005),593-598中找到。式XXIV、XXV、XXVI和XXVII中的A基团如式I化合物中所定义，其它功能团可按保护形式或前体基团形式存在，随后将它们转换成最终基团
[0270] 合成式I化合物的起始化合物和构建体为可商购的或可根据文献中描述的方24
法或类似于文献中描述的方法来制备。示例性地，可提及制备式VIII化合物(其中R
23a 2
为任选取代的苯基或萘基，R 为任选被烷基取代的CH2CH2基团，且L 为羟基)，其中可使用对芳基卤化物与酯烯醇化物进行偶联的方法，参见M. 等人,J.Am.Chem.
Soc.124(2002),12557-12565。在所述方法中，任选被烷基取代的乙酸酯例如乙酸叔丁酯或异丁酸甲酯用碱如二环己基氨基锂进行脱质子，且在钯化合物如二(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯和三(叔丁基)膦存在下与任选取代的芳基溴化物反应，得到
2-(任选取代的芳基)乙酸酯，其在乙酸部分的2-位任选被烷基取代。然后在标准条件下还原酯官能团[例如用氢化锂铝]，这得到2-(任选取代的芳基)乙醇，其在2-位任选被烷基取代。
[0271] 为了得到其它式I化合物，可在标准条件下对式I化合物或式I化合物合成中的中间体或起始化合物进行官能团的各种转化。例如，羟基可被酯化以得到羧酸酯或磺酸酯，或羟基可被醚化。羟基的醚化可有利地如下进行：在碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁-2-酮中，用相应的卤素化合物例如溴化物或碘化物进行烷基化，或在上述Mitsunobu反应条件下用相应的醇进行烷基化。羟基可通过用卤化剂处理而转化为卤化物。卤素原子可在取代反应中被多种基团代替，所述取代反应也可为由过渡金属催化的反应。硝基可被还原为氨基，例如通过催化氢化。可在烷基化的标准条件下对氨基进行修饰，例如通过与卤素化合物反应或通过对羰基化合物进行还原胺化，或可在酰化或磺酰化的标准条件下对氨基进行修饰，例如通过与活化的羧酸或羧酸衍生物如酰氯或酸酐或磺酰氯进行反应。羧酸酯基可在酸性或碱性条件下被水解以得到羧酸。可将羧基活化或转化为以上就式IX化合物所述的反应性衍生物且与醇或胺或氨反应，得到酯或酰胺。可对伯酰胺进行脱水以得到腈。烷基-S-或杂环中的硫原子
23
或存在于表示基团R 的链中的硫原子可用过氧化物如过氧化氢或过酸氧化以得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。羧基、羧酸酯基和酮基可例如用复合氢化物如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠还原为醇。制备式I化合物中的所有反应本身是已知的且可按本领域技术人员熟悉的方式根据标准文献中描述的方法或类似于标准文献中描述的方法来进行，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme、Organic Reactions,John Wiley & Sons或R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations,第二版。(1999),John Wiley&Sons及其中引用的参考文献。而且，除了通过溶液化学技术之外，式I化合物还可通过固相化学来得到。
[0272] 本发明另一个主题为合成式I化合物中出现的新起始化合物和新中间体和它们作为合成中间体或起始化合物的用途，所述新起始化合物和新中间体包括式III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IV、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVk、IVm、IVn、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI1 2 3 11 12 1 2 20 23 23a 23b 23c
和XXVII化合物，其中环A和G、G、L、L、L 、L 、PG、PG、X、Y、Z、R 至R 、R 、R 、R 、
24 24a 50 80 a b
R 、R 、R 、R 、R 和R 基团如上面所定义，所述新起始化合物和新中间体呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其盐形式。以上就式I化合物所给出的所有一般解释、对实施方案的说明及对数值和基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明一个主题特别为本文描述的新具体起始化合物和新具体中间体。本发明一个主题为呈以下形式的它们，无论它们以游离化合物形式还是以具体盐形式公开，所述形式为游离化合物形式及其盐形式[及具体盐形式(如果公开了该具体盐)]。
[0273] 式I化合物抑制Edg-2受体(LPA1受体)，其可通过以下药理测试和本领域技术人员已知的其它测试来证实。因此，式I化合物及其生理学上可接受的盐为有价值的药物活性化合物。式I化合物及其生理学上可接受的盐可例如用于治疗心血管疾病如心力衰竭(包括收缩期心力衰竭、舒张期心力衰竭、糖尿病性心力衰竭和保持射血分数的心力衰竭)、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑(包括梗塞后或心脏手术后的心肌重塑)、血管重塑(包括血管硬化)、高血压(包括肺动脉高血压、门静脉高血压和收缩期高血压)、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、再狭窄、血栓形成或血管渗透性疾病、用于心脏保护如心肌梗塞后或心脏手术后的心脏保护、用于肾脏保护或用于治疗炎症或炎性疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、肾病如肾乳头坏死或肾衰竭(包括缺血/再灌注后的肾衰竭)、肺部疾病如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、免疫性疾病、变应性疾病、肿瘤生长、转移、代谢疾病、纤维变性疾病如肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化(包括肾小管间质纤维化)、肝纤维化、纤维性皮肤病症(包括瘢痕瘤形成、胶原病、硬皮病、进行性全身性硬化和肾源性纤维性皮肤病)或其它类型的纤维化(包括Dupuytren’s挛缩)、牛皮癣、疼痛(如神经性疼痛、糖尿病性疼痛或炎性疼痛)、瘙痒、视网膜缺血/再灌注损伤、黄斑变性、精神病、神经变性疾病、脑神经障碍、外周神经障碍、内分泌障碍如甲状腺功能亢进、瘢痕形成障碍或伤口愈合障碍。应该将对疾病的治疗理解为以下含义：治疗有机体中的现有病变或功能障碍或治疗现有症状，其目的是缓解、改善或治愈，和预防或防止有机体中的病变或功能障碍或预防或防止人类或动物中的症状，所述人类或动物易于出现所述症状且需要上述预防或防止，其目的是预防或抑制它们的发生或在它们发生的情况下减弱它们的作用。例如，在基于其病史而认为易患心肌梗塞的患者中，通过预防性或防护性医药治疗，可防止心肌梗塞的发生或复发或降低其程度和后遗症，或在伤口愈合易受干扰的患者中，通过预防性或防护性医药治疗，可有利地影响手术后的伤口愈合。对疾病的治疗可在急性情况和慢性情况下进行。式I化合物的功效可在以下药理测试和本领域技术人员已知的其它测试中来证实。
[0274] 因此，式I化合物及其生理学上可接受的盐、按与另一种式I化合物的混合物形式或按药物组合物的形式而用于动物，特别是哺乳动物且尤其是人类。本发明一个主题还为用作药物的式I化合物及其生理学上可接受的盐及包含有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐作为活性成分和可药用载体(即一种或多种药学上无害的媒介物和/或赋形剂)及任选的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物和药物。本发明一个主题还为用于治疗上述或下述疾病的式I化合物及其生理学上可接受的盐，包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，本发明一个主题还为式I化合物及其生理学上可接受的盐在制备用于治疗上述或下述疾病的药物中的用途，包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，其中对疾病的治疗包括上述治疗和预防，及本发明一个主题还为式I化合物及其生理学上可接受的盐在制备用于抑制Edg-2受体(LPA1受体)的药物中的用途。本发明一个主题还为治疗上述或下述疾病的方法，所述方法包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，所述方法包括向有此需要的人类或动物给药有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐。式I化合物和包含它们的药物组合物和药物可如下给药：按肠胃内方式例如通过口服、舌下或直肠给药、按肠胃外方式例如通过静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射或输注或按其它给药方式例如通过局部、经皮、透皮、关节内、鼻内或眼内给药。
[0275] 式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物也可与其它药物活性化合物联用，其中在上述联用中，式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和一种或多种其它药物活性化合物可存在于同一药物组合物中，或可存在于两种或更多种药物组合物中以分开、同时或相继给药。上述其它药物活性化合物的实例为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、雷米普利、血管紧张素II受体亚型1(AT1)拮抗剂、厄贝沙坦、抗心律不齐药、决奈达隆、过氧化物增殖物激活受体-α(PPAR-α)活化剂、过氧化物增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)活化剂、吡格列酮、罗格列酮、类前列腺素、内皮缩血管肽受体拮抗剂、波生坦、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β-阻断剂、利尿剂、醛甾酮受体拮抗剂、依普利酮、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂，可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂、sGC增敏剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂、NO供体、洋地黄药物、血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、他汀类(stains)、胆汁酸再摄取抑制剂、血小板源性生长因子(PDGF)受体拮抗剂、加压素拮抗剂、促排水剂、钠氢交换体亚型1(NHE1)抑制剂、凝血因子II/凝血因子IIa拮抗剂、凝血因子IX/凝血因子IXa拮抗剂、凝血因子X/凝血因子Xa拮抗剂、凝血因子XIII/凝血因子XIIIa拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓剂、血小板抑制剂、促纤维蛋白溶解剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI 1)、香豆素、肝素、血栓烷拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰水杨酸、治疗用抗体、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)拮抗剂(包括阿昔单抗)、糜蛋白酶抑制剂、细胞抑制剂、紫杉烷、紫杉醇、多西紫杉醇、芳香酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、受体酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂、吡非尼酮、多重激酶抑制剂和索拉非尼。本发明一个主题还为本文公开的任意一种或多种式I化合物及其生理学上可接受的盐与任意一种或多种例如一种或两种所述其它药物活性化合物的所述联用。
[0276] 本发明药物组合物和药物通常包含约0.5至约90重量%的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐，且式I活性成分和/或其生理学上可接受的盐在每个单位剂量中的量通常为约0.2mg至约1000mg，特别是约0.2mg至约500mg，例如为约1mg至约300mg。根据药物组合物的种类和其它具体的特定情况，量可偏离所示的量。所述药物组合物和药物本身可按已知的方式来制备。因此，将式I化合物和/或其生理学上可接受的盐与一种或多种固体或液体媒介物和/或赋形剂混合在一起，按需还与一种或多种如上述那样的其它药物活性化合物组合，且制备为适于给药的形式，然后可将其用于人用药或兽用药。
[0277] 作为媒介物(其也可称为稀释剂或填充剂)和赋形剂，可使用合适的有机和无机物质，其不会以不希望的方式与式I化合物反应。作为药物组合物和药物中可包含的赋形剂或添加剂的类型实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、用于实现储库效果的物质、乳化剂、盐(例如用于影响渗透压)、缓冲剂、着色剂、矫味剂和芳香物质。媒介物和赋形剂的实例为水、植物油、蜡、醇(如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇或甘油)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物(如乳糖或淀粉如玉米淀粉)、氯化钠、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、矿脂或它们的混合物，例如盐水或水与一种或多种有机溶剂的混合物如水与醇的混合物。对于口服和直肠使用，可使用药物形式如片剂、膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂、栓剂、溶液剂(包括油性溶液剂、醇性溶液剂或水性溶液剂)、糖浆剂、果汁剂或滴剂及混悬剂或乳剂。对于肠胃外使用，例如通过注射或输注，可使用药物形式如溶液剂(例如水性溶液剂)。对于局部使用，可使用药物形式如软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂。其它合适的药物形式为例如植入剂和贴剂及适于吸入的形式。还可将式I化合物及其生理学上可接受的盐冻干，且所得到的冻干物例如用于制备注射用组合物。特别对于局部给药，脂质体组分也是合适的。所述药物组合物和药物还可包含一种或多种其它活性成分和/或例如一种或多种维生素。
[0278] 通常，式I化合物的剂量取决于具体的情况且由医师根据习惯规则和方法来调整。其例如取决于所给药的式I化合物及其效力和作用持续时间、个体综合征的性质和严重度、待治疗的人类或动物的性别、年龄、体重和个体应答、治疗是否为急性或慢性或预防性的或除了式I化合物之外是否还给药其它药物活性化合物。通常，在向体重为约75kg的成人给药的情况下，约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量特别是约1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量(在每种情况下以mg/kg体重计)是足够的。日剂量可按单一剂量形式或分成多个单独的剂量形式(例如两个、三个或四个单独的剂量)来给药。给药也可连续进行，例如通过连续注射或输注。根据具体情况下的个体行为，可能需要向上或向下偏离所示的剂量。
[0279] 除了在人用药和兽用药中作为药物活性化合物之外，式I化合物还可在生物化学研究中作为辅助剂或用作科学工具或用于诊断目的(例如在需要抑制Edg-2受体的生物样品体外诊断中)。式I化合物及其盐也可用作用于制备其它药物活性物质的中间体。
[0280] 以下实施例说明了本发明。
[0281] 缩略语
[0282]
[0283] 通常，反应在氩气下进行。当包含碱性基团的化合物通过制备性高压液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱材料上纯化并且洗脱剂通常为包含三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物时，所述化合物部分以它们与三氟乙酸的酸加成盐形式得到，这取决于后处理细节如蒸发或冻干条件。在实施例化合物的名称和结构式中，上述所包含的三氟乙酸没有给出。
[0284] 所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据来表征，特别是质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt;分钟)[其通过联用的分析性HPLC/MS表征(LC/MS)而得到]和/或薄层1
色谱法(TLC)Rf值和/或核磁共振(NMR)光谱。除非另有说明，H-NMR光谱在298K在作
为溶剂的D6-DMSO中在500MHz记录。在NMR表征中，给出在打印输出件上确定的化学位移δ(ppm)、氢原子(H)数和峰多重性(s：单峰，d：二重峰，dd：双二重峰，ddd：双双二重峰，t：
三重峰，dt：双三重峰，tt：三三重峰，q：四重峰，dq：双四重峰，m：多重峰;br：宽峰)。在+ +
MS表征中，通常给出分子离子[M](例如[M])或相关离子如离子[M+1](例如[(M+1)]即
+ + -
质子化的分子离子[(M+H)](缩写为[MH]))或离子[M-1](例如[(M-1)]即脱质子的分
-
子离子[(M-H)])的峰的质量数(m/z)，所述离子基于所用电离法而形成。通常，电离法为电喷雾离子化(ESI)或大气压化学电离(APCI)。所使用的具体LC/MS方法如下所述。
[0285] 方法LC1
[0286] 柱：Merck Chromolith FastGradient RP-18e，50x2mm；流速：2ml/min；50°C；洗脱剂A：ACN+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：2%A+98%B运行0.2分钟，然后历时+2.2分钟至98%A+2%B，然后在98%A+2%B运行0.8分钟；MS电离方法：ESI
[0287] 方法LC2
[0288] 柱：Merck Chromolith FastGradient RP-18e，50x2mm；流速：2.4ml/min；50°C；洗脱剂A：ACN+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：2%A+98%B运行0.2分钟，然后历时+
2.2分钟至98%A+2%B，然后在98%A+2%B运行0.8分钟；MS电离方法：ESI
[0289] 方法LC3
[0290] 柱：YMC J'sphere H80，33x2.1mm，4μm；流 速：1ml/min；洗 脱 剂 A：甲 醇+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：2%A+98%B运行1分钟，然后历时4min至+
95%A+5%B，然后在95%A+5%B运行1.25分钟；MS电离方法：ESI
[0291] 方法LC4
[0292] 柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，50x2.1mm；1.7μm；流速：0.9ml/min；55°C；洗脱剂A：ACN+0.08%甲酸；洗脱剂B：水+0.1%甲酸；梯度：历时1.1min从5%A+95%B至
+ -
95%A+5%B，然后在95%A+5%B运行0.6分钟；MS电离方法：ESI 或ESI
[0293] 方法LC5
[0294] 柱：Waters XBridge C18，50x4.6mm，2.5μm；流 速：1.3ml/min；洗 脱 剂 A：ACN+0.08%甲酸；洗脱剂B：水+0.1%甲酸；梯度：历时3.5分钟从3%A+97%B至60%A+40%B；
-
然后历时0.5分钟至98%A+2%B，然后在98%A+2%B运行1分钟；MS电离方法：ESI
[0295] 方法LC6
[0296] 柱：Waters XBridge C18，50x4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/min；45°C；洗脱剂A：ACN+0.01%甲酸；洗脱剂B：水+0.1%甲酸；梯度：历时3.5分钟从3%A+97%B至60%A+40%B；
+ -
然后历时0.5分钟至98%A+2%B，然后在98%A+2%B运行1分钟；MS电离方法：ESI 或ESI
[0297] 方法LC7
[0298] 柱：Waters XBridge C18，50x4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/min；40℃；洗脱剂A：ACN+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：5%A+95%B运行0.2分钟，然后历时2.2分钟+
至95%A+5%B，然后在95%A+5%B运行0.8分钟；MS电离方法：ESI
[0299] 方法LC8
[0300] 柱：Waters XBridge C18，50x4.6mm，2.5μm；流速：1.7ml/min；50℃；洗脱剂A：ACN+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：5%A+95%B运行0.2分钟，然后历时2.2分钟+
至95%A+5%B，然后在95%A+5%B运行1.1分钟；MS电离方法：ESI
[0301] 方法LC9
[0302] 柱：Waters XBridge C18，50x4.6mm，2.5μm；流速：1.3ml/min；40℃；洗脱剂A：ACN+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：5%A+95%B运行0.3分钟，然后历时3.2分钟+
至95%A+5%B，然后在95%A+5%B运行0.5分钟；MS电离方法：ESI
[0303] 方法LC10
[0304] 柱：YMC J'sphere H80，33x2.1mm，4μm；流速：1ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05%TFA；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：2%A+98%B运行1分钟，然后历时4分钟至95%A+5%B，然后在+
95%A+5%B运行1.25分钟；MS电离方法：ESI
[0305] 方法LC11
[0306] 柱：Thermo Javelin C18，40x2.1mm，5μm；流 速：1ml/min；洗 脱 剂 A：ACN+0.1%TFA；洗脱剂B：水+0.1%TFA；梯度：历时7分钟从2%A+98%B至20%A+0%B，然后历时+
0.2分钟至100%A+5%B；MS电离方法：ESI
[0307] 方法LC12
[0308] 柱：Zorbax Eclipse XDB-C18，50x4.6mm，1.8μm；流速：1.5ml/min；40°C；洗脱剂A：ACN+0.1%TFA；洗脱剂B：水+0.1%TFA；梯度：历时2分钟从2%A+98%B至100%A+0%B；MS+电离方法：ESI
[0309] 方法LC13
[0310] 柱：YMC J'sphere H80，20x2.1mm，4μm；30℃；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：ACN；洗脱剂B：水+0.05%TFA；梯度：历时2.4分钟从4%A+96%B至95%A+5%B，然后历时0.05分钟至+4%A+96%B，然后在4%A+96%B运行0.05分钟；MS电离方法：ESI

具体实施方式

[0311] 实施例1
[0312] 1-{3-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-环庚烷羧酸
[0313]
[0314] 步骤1：3-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[0315] 将2-(2-氟-5-甲基苯基)乙醇（508mg,3.29mmol）溶于THF（23ml）中。加入三苯基膦（1.08g,4.12mmol）和3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯（500mg,2.75mmol），将混合物在冰浴上冷却，在搅拌的同时缓慢加入DIAD(832mg,4.12mmol）。除去冰浴，继续在室温搅拌过夜。真空蒸发挥发物，残余物用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化，即得530mg标题化合物。
[0316] 1H-NMR:δ=7.59(dd,1H);7.45(d,1H);7.24(d,1H);7.10-7.02(m,3H);4.20(t,2H);3.82(s,3H);3.80(s,3H);3.04(t,2H);2.26(s,3H)
[0317] 步骤2：3-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸
[0318] 将步骤1的化合物（530mg,1.66mmol）溶解于二噁烷（8.3ml）中。加入氢氧化锂（8.3ml，1M水溶液），将混合物在60°C保持20分钟。冷却后，混合物在过量的2N盐酸和EA之间分配，水相用EA萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥、过滤并在真空中蒸干。将残余物用乙醚和HEP的混合物搅拌过夜，过滤，在真空中干燥固体，即得500mg标题化合物。
[0319] 1H-NMR:δ=12.5(br s,1H);7.56(dd,1H);7.44(d,1H);7.23(d,1H);7.10-7.02(m,3H);4.20(t,2H);3.82(s,3H);3.04(t,2H);2.26(s,3H)
[0320] 步骤3：1-{3-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-环庚烷羧酸甲酯
[0321] 将步骤2的化合物（285mg,0.937mmol）溶于过量的亚硫酰氯（0.7ml）中并在60°C搅拌20分钟。将溶液在真空中蒸干。残余物溶于少量DCM中并加至充分搅拌的1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐（195mg,0.937mmol）、EA和过量的饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。于室温下搅拌混合物30分钟。分层，水相用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤、用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。用RP HPLC（水/ACN梯度）对该残余物进行纯化，即得160mg标题化合物。
[0322] 步骤4：1-{3-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-环庚烷羧酸
[0323] 将步骤3的化合物（160mg,0.35mmol）溶解于二噁烷（1.8ml）中。加入1M氢氧化锂水溶液（1.8ml），将混合物在60°C搅拌30分钟，冷却并在2N盐酸和EA.之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将残余物在乙醚中搅拌，将形成的固体材料过滤并在真空下干燥，即得标题化合物（126mg）。
[0324] 1H-NMR:δ=12(br s,1H);8.07(s,1H);7.50(dd,1H);7.41(d,1H);7.24(d,1H);7.10-7.00(m,3H);4.20(t,2H);3.80(s,3H);3.04(t,2H);2.26(s,3H);2.13-2.01(m,4H);1.58-1.42(m,8H)
[0325] 实施例2
[0326] 1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0327]
[0328] 步骤1：4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
[0329] 利用类似于实施例1步骤1的操作，使3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯与2-间甲苯基乙醇(2-(3-甲基-苯基)乙醇)反应并以类似于实施例1步骤2的操作水解酯基，
得到标题化合物。
[0330] 1H-NMR:δ=12.65(br s,1H);7.56(dd,1H);7.44(d,1H);7.19(t,1H);7.17-7.15(m,1H);7.12(d,1H);7.06-7.02(m,2H);4.19(t,2H);3.83(s,3H);3.01(t,2H);2.29(s,3H)[0331] 步骤2：1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0332] 利用类似于实施例1，步骤3和4的操作合成了标题化合物。
[0333] LC/MS(方法LC10):Rt=3.67分钟;m/z=426.23[MH+]
[0334] 实施例3
[0335] 1-{3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基苯甲酰基氨基}-环庚烷羧酸
[0336]
[0337] 步骤1：1-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯
[0338] 将3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酸（7.10g,33.8mmol）溶于DMF（70ml）中。将溶液在冰浴上冷却，并依次加入1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐（7.72g,37.2mmol）、EDIA（24.4ml,135mmol）和TOTU（16.6g,50.7mmol）。继续在室温下搅拌1h。加入水并继续搅拌1h。通过过滤收集形成的固体材料，用水洗涤并在真空中干燥。将得到的物质在乙醚/HEP混合物中搅拌，过滤并在真空下干燥，即得标题化合物（9.03g）。
1
[0339] H-NMR:δ=8.81(s,1H);7.78(dd,1H);7.62(d,1H);7.19(d,1H);3.82(s,3H);3.55(s,3H);2.28(s,3H);2.13-2.02(m,4H);1.60-1.41(m,8H)
[0340] 步骤2：1-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯
[0341] 将步骤1的化合物（10.6g,29.4mmol）溶于甲醇（100ml）中，加入碳酸钾（812mg,5.88mmol），混合物在室温下搅拌过夜。加入过量2N盐酸，在真空中蒸发掉甲醇，残余物在EA和水之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干，即得标题化合物（6.81g）。
1
[0342] H-NMR:δ=9.15(s,1H);8.17(s,1H);7.31(dd,1H);7.28(d,1H);6.95(d,1H);3.81(s,3H);3.54(s,3H);2.10-2.00(m,4H);1.57-1.40(m,8H)
[0343] 步骤3：1-{3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-环庚烷羧酸甲酯
[0344] 将步骤2的化合物（80mg,0.249mmol）和三苯基膦（98mg,0.374mmol）溶于THF中。加入2-(5-氯-2-氟-苯基)乙醇（48mg,0.274mmol）和DIAD（80.3mg,0.374mmol），将混合物在室温下搅拌2h。在真空下蒸发挥发物，残余物用制备型RP HPLC（水/ACN梯度）纯化，即得85mg标题化合物。
1
[0345] H-NMR:δ=8.21(s,1H);7.58(dd,1H);7.51(dd,1H);7.41(d,1H);7.38-7.33(m,1H);7.25(t,1H);7.02(d,1H);4.23(t,2H);3.80(s,3H);3.54(s,3H);3.09(t,2H);2.12-2.0-1(m,4H);1.57-1.40(m,8H)
[0346] 步骤4：1-{3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-环庚烷羧酸
[0347] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤3的化合物即得标题化合物。1
[0348] H-NMR:δ=8.07(s,1H);7.58(dd,1H);7.51(dd,1H);7.42(d,1H);7.38-7.33(m,1H);7.24(t,1H);7.01(d,1H);4.22(t,2H);3.80(s,3H);3.10(t,2H);2.12-2.02(m,4H);1.5-9-1.42(m,8H)
[0349] 以类似于实施例3的方法，制备列于表1中的式I-1的示例化合物。这些化合物101
可命名为1-[3-(R -氧基)-4-甲氧基-苯甲酰氨基]-环庚烷羧酸，例如，在实施例11的
情况下可命名为1-{3-[2-(噻吩-3-基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰氨基]-环庚烷羧
酸。
[0350]
[0351] 表1.结构式为I-1的实施例化合物
[0352]
[0353]
[0354] 实施例23
[0355] 1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环辛烷羧酸
[0356]
[0357] 以类似于实施例3的方法合成了标题化合物，其中用1-氨基-环辛烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[0358] LC/MS(方法LC9):Rt=3.56分钟;m/z=440.21[MH+]
[0359] 实施例24
[0360] 1-{3-[2-(2-氟-5-甲基苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-环辛烷羧酸
[0361]
[0362] 利用类似于实施例23的操作合成了标题化合物。
[0363] LC/MS(方法LC9):Rt=3.58分钟;m/z=458.2[MH+]
[0364] 实施例25
[0365] 4-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-氧杂环庚烷-4-羧酸
[0366]
[0367] 4-氨基-氧杂环庚烷-4-羧酸甲酯盐酸盐（通过Bucherer-Bergs海因路线以类似于J.W.Tsang et al.,J.Med.Chem.27(1984),1663-1668中描述的操作由氧杂环
庚-4-酮合成；氧杂环庚-4-酮是由四氢吡喃-4-酮通过F.Alonso et al.,Tetrahedron
51(1995),10259-10280中描述的原位重氮甲烷路线合成的）与4-甲氧基-3-(2-间甲苯
基-乙氧基)-苯甲酸反应，将得到的甲酯以类似于实施例1步骤3和4的操作水解。
[0368] 1H-NMR:δ=12.15(br s,1H);8.19(s,1H);7.50(dd,1H);7.41(d,1H);7.21-7.15(m,2H);7.12(d,1H);7.06-6.99(m,2H);4.20(t,2H);3.80(s,3H);3.65-3.55(m,4H);3.01(t,2H);2.35-2.22(m,5H,其中2.29(s,3H));2.15-2.01(m,2H);1.81-1.71(m,1H);1.65-1.57(m,1H)
[0369] 利用实施例1步骤3中描述的酰氯路线或实施例3步骤1中描述的TOTU偶联路线，通过4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸与各氨基酸甲酯偶联制备列于表2
中的式I-2的示例化合物。所述氨基酸甲酯或氨基酸可从商业途径购得或者可利用类似于
102
实施例25的操作由相应的酮制备。在表2的R 基团的结构式中，与符号 交叉的直线
102
为自由键，R 基团通过该自由键键合到式I-2中所示的酰胺基团的氮原子上。即，在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的直线的终点在酰胺基团的氮原子上。
[0370]
[0371] 表2.式I-2的实施例化合物
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376] (a)氨基酸酯由相应的酮制备。
[0377] (b)氨基酸酯或氨基酸可从商业途径购得。
[0378] 实施例42
[0379] 1-氨基-2-乙基环丙烷羧酸乙酯（起始物质）
[0380] 将1-叔丁氧代羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯（50mg,0.196mmol）溶于甲醇（3ml）中，加入偶氮二甲酸二钾盐（D.J.Pasto et al.,Organic Reactions
40(1991),91-155;229mg,1.16mmol），将混合物在冰浴上冷却并缓慢地加入乙酸
（141mg,2.35mmol）。将该混合物温至30°C并搅拌1h。重复加入偶氮二甲酸二钾盐和乙酸以及在30°C搅拌的步骤，直至还原结束。将混合物蒸干并在EA和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用氯化钠干燥并蒸干。将残余物溶于DCM和TFA（1:1)的混合物中并搅拌1h。将混合物蒸干，将得到的粗制标题化合物（以三氟乙酸盐的形式获得）用于酰胺偶联步骤。
[0381] 实施例43
[0382] 反式-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[0383]
[0384] 步骤1：N-(反式-1-氰基-4-甲基-环己基)-4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰胺
[0385] 按类似于I.L.Munday,J.Chem.Soc.(1961),4372-4379中描述的操作使4-甲基-环己酮在Strecker氨基氰合成反应中进行反应，得到反式-1-氨基-4-甲基-环己腈，所述反式-1-氨基-4-甲基-环己腈按照实施例3步骤1中描述的TOTU偶联路线与4-甲
氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸偶联。
[0386] 1H-NMR:δ=8.42(s,1H);7.50(dd,1H);7.41(d,1H);7.21-7.15(m,2H);7.12(d,1H);7.04(d,2H);4.19(t,2H);3.81(s,3H);3.02(t,2H);2.50-2.43(m,2H);2.28(s,3H);1.80--1.71(m,2H);1.65-1.55(m,2H);1.48-1.38(m,1H);1.27-1.14(m,2H);0.91(d,3H)
[0387] 步骤2：反式-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸乙酯
[0388] 将步骤1的化合物（810mg,1.99mmol）溶解于乙醇（10ml）中。将溶液在丙酮/干冰浴上冷却，加入乙酰氯（2.3ml,30mmol），将混合物温至室温并搅拌3天。然后加入2N盐酸，将混合物搅拌过夜以水解亚氨酸酯。蒸发掉乙醇后，残余物在EA和2N盐酸之间分配。相分离，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸干。残余物用硅胶色谱法纯化（DCM/EA梯度），即得标题化合物（0.78g）。
[0389] 1H-NMR:δ=8.20(s,1H);7.45(dd,1H);7.39(d,1H);7.22-7.15(m,2H);7.12(d,1H);7.05-6.99(m,2H);4.18(t,2H);4.03(q,2H);3.80(s,3H);3.01(t,2H);2.31-2.25(m,5H,其中2.29(s,3H));1.65-1.54(m,4H);1.52-1.41(m,1H);1.30-1.18(m,2H);1.10(t,3H);0.88(d,3H)
[0390] 步骤3：反式-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[0391] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤2的化合物即得标题化合物。
[0392] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.09(s,1H);7.48(dd,1H);7.40(d,1H);7.21-7.13(m,2H);7.12(d,1H);7.04(d,1H);7.00(d,1H);4.19(t,2H);3.80(s,3H);3.02(t,2H);2.32-2.22-(m,5H,其中2.29(s,3H));1.65-1.51(m,4H);1.51-1.40(m,1H);1.31-1.20(m,2H);0.86(d,3H)
[0393] 用类似于实施例43的操作，通过在初始Strecker氨基氰步骤中使用相应的酮代103
替4-甲基-环己酮制备列于表3中的式I-3的实施例化合物。在表3的R 基团的结构
103
式中，与符号 交叉的直线为自由键，R 基团通过该自由键键合到式I-3中所示的酰胺
基团的氮原子上。即，在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的直线的终点在酰胺基团的氮原子上。
[0394]
[0395] 表3.式I-3的实施例化合物
[0396]
[0397]
[0398] (a)分别不同于实施例26、实施例30、实施例31和实施例32中的非对映异构体。
[0399] 实施例51
[0400] 8-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸
[0401]
[0402] 步骤1：8-苄基氧基羰基氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸和1-苄基氧基羰基氨基-4-氧代-环庚烷羧酸
[0403] 利 用 类 似 于 J.W.Tsang et al.,J.Med.Chem.27(1984),1663-1668中 描 述的Bucherer-Bergs 路 线，从1,4-二 氧 杂-螺 [4.6]十 一 烷 -8-酮（F.Alonso et al.,Tetrahedron 51(1995),10259-10280)中合成了8-氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸。将中间体悬浮在二噁烷/水（2.5ml/5ml）中，加入碳酸钠（0.732g,6.90mmol），将混合物在冰浴上冷却，边搅拌边加入氯甲酸苄基酯（0.392ml，溶于2.5ml二噁烷中）。4h后，混合物在2N盐酸和EA之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干，得到一个8-苄基氧基羰基氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸和1-苄
基氧基羰基氨基-4-氧代-环庚烷羧酸的混合物。
[0404] 步骤2：8-苄基氧基羰基氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸甲酯和1-苄基氧基羰基氨基-4-氧代-环庚烷羧酸甲酯
[0405] 将步 骤1中 得到 的混 合物（200mg）溶于DMF（2ml）中，加 入碳 酸 铯（280mg,0.86mmol）、EDIA（149mg,1.14mmol）和碘甲烷（121mg,0.858mmol），在室温下搅拌该混合物2h。在真空下蒸发掉挥发物，残余物在EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化，即得66mg 8-苄基氧基羰基氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸甲酯和83mg 1-苄
基氧基羰基氨基-4-氧代-环庚烷羧酸甲酯。
[0406] 8-苄基氧基羰基氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸甲酯
[0407] 1H-NMR:δ=7.75(s,1H);7.45-7.25(m,5H);5.00(s,2H);3.85-3.75(m,4H);3.56(s,3H);2.5-1.4(m,10H)
[0408] 1-苄基氧基羰基氨基-4-氧代-环庚烷羧酸甲酯
[0409] 1H-NMR:δ=7.76(s,1H);7.40-7.28(m,5H);5.02(s,2H);3.60(s,3H);2.6-1.6(m,10H)
[0410] 步骤3：8-氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸甲酯
[0411] 将66mg的8-苄基氧基羰基氨基-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧TM
酸甲酯溶于甲醇中并在H-cube 氢化反应器中用含有10%钯/碳的柱氢化
（ThalesNano,Budapest,Hungary），氢化条件为，氢气压力：100bar，温度：40°C。将混合物蒸干，即得粗制标题化合物（32mg）。
[0412] 步骤4：8-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1,4-二氧杂-螺[4.6]十一烷-8-羧酸
[0413] 以类似于实施例1步骤3和4的操作，从步骤3的化合物和4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸制备标题化合物。
[0414] 1H-NMR:δ=12.1(br s,1H);8.5-8.1(br s,1H);7.45-7.33(m,2H);7.22-7.15(m,2H),7.11(d,1H);7.03(d,1H);6.98(d,1H);4.20(t,2H);3.84-3.76(m,7H);3.01(t,2H),2.29(s,3H);2.27-1.90(m,4H);1.86-1.50(m,6H)
[0415] 实施例52
[0416] 1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-氧代-环庚烷羧酸
[0417]
[0418] 以类似于实施例51步骤3的操作氢化1-苄基氧基羰基氨基-4-氧代-环庚烷羧酸甲酯（83mg)，并以类似于实施例51步骤4的操作将其转化为标题化合物。
[0419] 1H-NMR:δ=12.35(s,1H);8.15(s,1H);7.45(dd,1H);7.39(d,1H);7.21-7.15(m,2H),7.11(d,1H);7.05-7.00(m,2H);4.20(t,2H);3.81(s,3H);3.01(t,2H),2.65-2.50(m,2H);2.42-2.11(m,8H,其中2.30(s,3H));1.92-1.69(m,3H)
[0420] 实施例53
[0421] 4-羟基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0422]
[0423] 步骤1：1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-氧代-环庚烷羧酸甲酯
[0424] 以类似于实施例51步骤3的操作氢化1-苄基氧基羰基氨基-4-氧代-环庚烷羧酸甲酯，并以类似于实施例1步骤3的操作通过与4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸反应将其转换为标题化合物。
[0425] LC/MS(方法LC5):Rt=4.62分钟;m/z=454.32[MH+]
[0426] 步骤2：4-羟基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸甲酯
[0427] 将步骤1的化合物（67mg,0.148mmol）溶解于THF（1ml）中并在冰浴上冷却。加入硼氢化钠（5.7mg,0.148mmol）。然后滴加甲醇（0.3ml）。除去冰浴，在室温下搅拌45分钟后，混合物在EA和2N盐酸之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干，即得标题化合物（65mg）。
[0428] LC/MS(方法LC6):Rt=4.27分钟;m/z=456.36[MH+]
[0429] 步骤3：4-羟基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0430] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤2的化合物（63mg,0.138mmol），即得标题化合物（49mg），其为非对映异构体混合物。
[0431] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.12/8.06(2s,1H);7.49(dd,1H);7.40(d,1H);7.22-7.10(m,3H),7.08-6.99(m,2H);4.46/4.40(2d,1H);4.22-4.15(m,2H);3.80(s,3H);3.67-3.58-(m,1H);3.01(t,2H);2.28(s,3H);2.30-1.25(m,10H)
[0432] 实施例54
[0433] 8-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸
[0434]
[0435] 以类似于实施例51的操作，由可从商业途径获得的8-氨基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸作为起始物质合成标题化合物。
[0436] LC/MS(方法LC1):Rt=1.63分钟;m/z=470.2[MH+]
[0437] 实施例55
[0438] 1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-氧代-环己烷羧酸
[0439]
[0440] 步骤1：1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-氧代-环己烷羧酸甲酯
[0441] 将8-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-羧酸甲酯（4.7g,9.7mmol；实施例54合成反应的中间体）溶于二噁烷（70ml）中，加入2N盐酸水溶液（10ml），将混合物在室温下搅拌过夜。将所得物质在EA和饱和氯化钠水溶液之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干，即得标题化合物。
[0442] LC/MS(方法LC1):Rt=1.66分钟;m/z=440.21[MH+]
[0443] 步骤2：1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-氧代-环己烷羧酸
[0444] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤1的化合物即得标题化合物。
[0445] LC/MS(方法LC4):Rt=1.15分钟;m/z=425.74[MH+]
[0446] 实施例56
[0447] 1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-亚甲基-环己烷羧酸
[0448]
[0449] 步骤1：1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-亚甲基环己烷羧酸甲酯
[0450] 将甲基三苯基溴化鏻（4.88g,13.7mmol）悬浮于THF中。缓慢地加入二（三甲基甲硅烷基）氨基钾（13.6mmol,甲苯溶液），将混合物在室温下搅拌1h。将混合物在丙酮/干冰浴上冷却，加入实施例55步骤1的化合物（3.00g,6.83mmol）。让混合物温至室温并搅拌过夜。加入甲醇和磷酸二氢钠水溶液。混合物用乙醚萃取，合并的萃取物用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得标题化合物（1.40g）。
[0451] LC/MS(方法LC1):Rt=1.91分钟;m/z=438.22[MH+]
[0452] 步骤2：1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-亚甲基环己烷羧酸
[0453] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤1的化合物即得标题化合物。
[0454] LC/MS(方法LC10):Rt=3.70分钟;m/z=424.25[MH+]
[0455] 实施例57
[0456] 6-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-螺[2.5]辛烷-6-羧酸
[0457]
[0458] 将实施例56步骤1的化合物（400mg,0.91mmol）溶于甲苯（8ml）中，并加入二乙基锌（2.7ml,2.7mmol，己烷溶液）。将混合物加热到60°C并加边搅拌边入二碘甲烷（1.10g,4.11mmol）。使该混合物在60°C反应过夜，重复加入二乙基锌和二碘甲烷并继续再搅拌一晚。混合物在EA和2N盐酸溶液之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干。利用类似于实施例1步骤4的操作水解得到的甲酯即得标题化合物（15mg）。
[0459] LC/MS(方法LC10):Rt=3.70分钟;m/z=438.29[MH+]
[0460] 实施例58
[0461] 4-羟基甲基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[0462]
[0463] 步骤1：4-羟基甲基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸甲酯
[0464] 将实施例56步骤1的化合物（500mg,1.14mmol）溶于THF（5ml）中并冷却到-25°C。加入硼烷-四氢呋喃络合物（2.29ml，1M THF溶液，2.29mmol），将混合物在0°C保持过夜。依次加入过氧化氢（2.5ml,30%水溶液）和氢氧化钠（2.5ml,20%水溶液）并继续在室温下搅拌。混合物在水和EA之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得标题化合物。
[0465] LC/MS(方法LC1):Rt=1.62分钟;m/z=456.18[MH+]
[0466] 步骤2：4-羟基甲基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[0467] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤1的化合物即得标题化合物，其为顺式异构体和反式异构体的混合物。
[0468] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.09/7.96(2s,1H);7.52-7.46(m,1H);7.41(s,1H);7.22-7.16(m,2H);7.12(d,1H);7.08-6.98(m,2H);4.42-4.36(m,1H);4.24-4.18(m,2H);3.81(s,3H);3.22/3.20(2t,2H);3.01(t,2H);2.32-2.22(m,5H,其中2.28(s,3H));1.68-1.50(m,4H);1.48-1.33(m,1H);1.32-1.22(m,1H);1.22-1.11(m,1H)
[0469] 实施例59
[0470] 4-氟甲基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[0471]
[0472] 将实施例58步骤1的化合物（100mg,0.220mmol）溶于DCM（2ml）中，加入三氟化二乙氨基硫（35mg,0.22mmol），将混合物在室温下搅拌72h。混合物在EA和碳酸氢钠水溶液之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，并以类似于实施例1步骤4的操作水解，即得标题化合物。
[0473] 1H-NMR:δ=12.15(s,1H);8.15/8.02(2s,1H);7.53-7.48(m,1H);7.41(s,1H);7.23-7.16(m,2H);7.12(d,1H);7.09-7.00(m,2H);4.35-4.26(m,3H);3.81(s,3H);3.02(t,2H);2.39-2.30(m,2H);2.29(s,3H);1.80-1.53(m,5H);1.48-1.22(m,2H)
[0474] 实施例60
[0475] 1-[4-乙酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0476]
[0477] 步骤1：1-(4-乙酰基-3-羟基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯
[0478] 将1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐（968mg,4.66mmol）、HOBT（105mg,0.78mmol）和4-乙酰基-3-羟基-苯甲酸（700mg,3.89mmol）溶于DMF（5ml）中。加入EDIA（3.01g,23.3mmol）和EDC，将混合物在室温下搅拌72h。然后，混合物在EA和饱和氯化钠水溶液之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得标题化合物。
[0479] LC/MS(方法LC9):Rt=3.19分钟;m/z=334.17[MH+]
[0480] 步骤2：1-[4-乙酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸甲酯
[0481] 利用类似于实施例1步骤1的操作使步骤1的化合物与2-间甲苯基乙醇反应，即得标题化合物。
[0482] LC/MS(方法LC9):Rt=3.98分钟;m/z=452.21[MH+]
[0483] 步骤3：1-[4-乙酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0484] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤2的化合物即得标题化合物。
[0485] LC/MS(方法LC9):Rt=3.53分钟;m/z=438.18[MH+]
[0486] 实施例61
[0487] 1-[4-(1-羟基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0488]
[0489] 将实施例60的化合物（300mg,0.686mmol）溶解于甲醇（6ml）中并在冰浴上冷却。加入硼氢化钠（79mg,2.06mmol），混合物在0°C下保持72h，然后蒸干。残余物在EA和2N盐酸之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。将残余物在乙醚中搅拌，将固化的物质过滤并在真空下干燥，即得标题化合物（50mg）。利用RP HPLC（水/ACN梯度）从母液中又分离出一批标题化合物。
[0490] LC/MS(方法LC9):Rt=3.32分钟;m/z=440.23[MH+]
[0491] 实施例62
[0492] 1-[4-乙基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0493]
[0494] 将实施例61的化合物（100mg）溶于乙醇（10ml）中，并在H-cubeTM氢化反应器中在35°C和在10bar氢气压下用含有10%钯/碳的柱氢化。将反应混合物蒸干，并用RPHPLC（水/ACN梯度）纯化，即得标题化合物（60mg）。
[0495] 1H-NMR:δ=12.00(s,1H);8.12(s,1H);7.38(dd,1H);7.32(d,1H);7.22-7.13(m,3H);7.11(d,1H);7.03(d,1H);4.23(t,2H);3.03(t,2H);2.53(q,2H);2.28(s,3H);2.10-2.0-4(m,4H);1.57-1.43(m,8H);1.03(t,3H)
[0496] 实施例63
[0497] 1-[4-(1-氟-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0498]
[0499] 将实施例60步骤2的化合物（110mg,0.244mmol）溶解于甲醇（1.1ml）中并在冰浴上冷却。加入硼氢化钠（9.2mg,0.244mmol），并继续搅拌1h。将该混合物在EA和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。将残余物（100mg）溶于DCM（2ml）中，并加入三氟化二乙氨基硫（36mg,0.22mmol）。将该混合物搅拌3h并使其在EA和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。利用类似于实施例1步骤4的操作水解得到的酯即得标题化合物。
[0500] 1H-NMR:δ=12.05(s,1H);8.24(s,1H);7.48(d,1H);7.41-7.36(m,2H);7.20(t,1H);7.15(s,1H);7.12(d,1H);7.03(d,1H);5.81(dq,1H);4.28(t,2H);3.03(t,2H);2.30(s,3H);2.12-2.02(m,4H);1.56-1.42(m,8H);1.40(dd,3H)
[0501] 实施例64
[0502] 1-[4-氯-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0503]
[0504] 步骤1：3-乙酰氧基-4-氯苯甲酸
[0505] 将4-氯-3-羟基苯甲酸（1.00g,5.80mmol）悬浮在乙酸酐（11ml）中并回流加热3h。冷却后，加入水（11ml），将混合物再回流1h。冷却后，通过抽滤收集过夜形成的晶体并在真空中干燥，即得标题化合物（630mg）。
[0506] 1H-NMR:δ=13.5(br s,1H);7.88-7.81(m,2H);7.71(d,1H);2.34(s,3H)
[0507] 步骤2：1-(3-乙酰氧基-4-氯-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯
[0508] 将步骤1的化合物（200mg,0.932mmol）溶于DCM（16ml）中，加入DMF（12mg）和草酰氯（362mg,2.80mmol），将混合物在室温下搅拌直至反应结束。在真空中蒸发挥发物并将残余物溶于DCM中。将该溶液加至搅拌的于冰浴上冷却的1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐（194mg,0.932mmol）于EA/饱和碳酸氢钠溶液中的混合物中。继续在室温下搅拌2h。相分离，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，并蒸干。残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得标题化合物（430mg）。
[0509] LC/MS(方法LC9):Rt=3.48分钟;m/z=368.12[MH+]
[0510] 步骤3：1-(4-氯-3-羟基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯
[0511] 将步骤2的化合物（400mg,1.088mmol）溶于甲醇(3.5ml）中，加入碳酸钾（3mg,0.02mmol），将混合物在室温下搅拌6h并蒸干，即得标题化合物（300mg）。
[0512] LC/MS(方法LC9):Rt=3.05分钟;m/z=326.22[MH+]
[0513] 步骤4：1-[4-氯-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0514] 利用类似于实施例1步骤1的操作用2-间甲苯基乙醇将步骤3的化合物醚化，利用类似于实施例1步骤4的操作水解中间体，即得标题化合物。
[0515] LC/MS(方法LC9):Rt=3.78分钟;m/z=430.16[MH+]
[0516] 实施例65
[0517] 1-[4-溴-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0518]
[0519] 利用实施例64类似地操作以步骤1中的4-溴-3-羟基苯甲酸作为起始物质合成标题化合物。
[0520] LC/MS(方法LC9):Rt=3.83分钟;m/z=474.11[MH+]
[0521] 实施例66
[0522] 2-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸，非对映异构体1和非对映异构体2
[0523]
[0524] 步骤1：1-氨基-2-苄基氧基-环戊腈，非对映异构体1和非对映异构体2
[0525] 利用与实施例43步骤1类似的操作使2-苄基氧基环戊酮（A.B.Smith et al.,J.Am.Chem.Soc.108(1986),3040-3048;310mg,1.63mmol）在Strecker氨基腈合成反应中，即得标题化合物的两种外消旋非对映异构体，并用硅胶色谱法将两者分离（HEP/EA梯度）。
[0526] 非对映异构体1
[0527] 1H-NMR:δ=7.40-7.32(m,4H);7.31-7.25(m,1H);4.60(d,1H);4.56(d,1H);3.75-3.72(m,1H);2.07-1.92(m,2H);1.83-1.77(m,1H);1.77-1.67(m3H)
[0528] 非对映异构体2
[0529] 1H-NMR:δ=7.40-7.32(m,4H);7.31-7.25(m,1H);4.68(d,1H);4.61(d,1H);4.02(dd,1H);1.98-1.62(m,5H);1.62-1.51(m,1H)
[0530] 步骤2a：2-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸，非对映异构体1
[0531] 利用类似于实施例1步骤3的操作，使步骤1的非对映异构体1化合物通过酰氯与4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸偶联。使所得腈按照类似于实施例43步
骤2的操作与乙醇反应，通过类似于实施例1步骤4的操作使得到的乙酯水解，即得标题化合物。
[0532] LC/MS(方法LC6):Rt=4.81分钟;m/z=502.16[M-H+]
[0533] 步骤2b：2-苄基氧基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸，非对映异构体2
[0534] 步骤1的非对映异构体2化合物以类似于步骤2a的操作反应，即得标题化合物。
[0535] LC/MS(方法LC1):Rt=1.91分钟;m/z=504.18[MH+]
[0536] 实施例67
[0537] 2-羟基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸，非对映异构体1和非对映异构体2
[0538]
[0539] 将实施例66的非对映异构体1和非对映异构体2化合物分别溶于乙醇中并在室温和1巴氢气压力下用10%钯/碳氢化，直至反应完成。过滤后，将溶液蒸干，残余物用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化，即分别获得标题化合物的两中非对映异构体。
[0540] 非对映异构体1
[0541] 1H-NMR:δ=8.52(br s,1H);7.36-7.30(m,1H);7.22-7.15(m,2H);7.12(d,1H);7.06-7.00(m,2H);4.60(br s,1H);4.18(t,2H);4.14-4.09(m,1H);3.80(s,3H);3.01(t,2H);2.29(s,3H);2.20-2.11(m,1H);2.09-1.93(m,2H);1.77-1.65(m,2H);1.62-1.52(m,1H)
[0542] 非对映异构体2
[0543] 1H-NMR:δ=12.0(br s,1H);8.11(s,1H);7.45(dd,1H);7.40(d,1H);7.23-7.14(m,2H);7.11(d,1H);7.06-7.00(m,2H);5.11(br s,1H);4.29(t,1H);4.19(t,2H);3.80(s,3H);3.01(t,2H);2.29(s,3H);2.03-1.95(m,1H);1.94-1.85(m,1H);1.80-1.68(m,1H);1.58-1.50(m,2H)
[0544] 实施例68
[0545] 2-甲氧基-1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环戊烷羧酸
[0546]
[0547] 利用类似于实施例60的操作以2-甲氧基环戊酮（B.Foehlisch et al.,Chem.Ber.120(1987),1951-1960）作为起始物质合成标题化合物，得到的产物为未分离的两种非对映异构体的混合物。
[0548] LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分钟;m/z=428.25[MH+]
[0549] 实施例69
[0550] 1-[2-氟-4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0551]
[0552] 步骤1：3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
[0553] 将3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（WO 2005/009389;3.58g,16.0mmol）和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)（
14.1g,39.9mmol）悬浮于ACN（50ml）中并在微波炉中于170°C下加热7分钟。冷却后，加入水，混合物反复用乙醚萃取。将合并后的萃取物用硫酸钠干燥并蒸干。残余物用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化。将得到的部分脱乙酰基的氟化物的混合物溶于甲醇（20ml）中，加入碳酸钾（80mg），将混合物在60°C下搅拌3h。蒸发除去甲醇，残余物在EA和2N盐酸之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得两种区域异构体。
[0554] 3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
[0555] 1H-NMR:δ=10.2(s,1H);7.30(d,1H);7.21(dd,1H);3.88(s,3H);3.81(s,3H)
[0556] 2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
[0557] 1H-NMR:δ=10.55(s,1H);7.61(d,1H);6.80(dd,1H);(d,1H);3.94(d,3H);3.84(s,3H);2.32(s,3H)
[0558] 步骤2：1-[2-氟-4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0559] 将2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯与2-间甲苯基乙醇偶联，将水解的中间体与1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，将得到的酯以类似于实施例1步骤1至4的操作水解，即得标题化合物。
[0560] LC/MS(方法LC7):Rt=2.74分钟;m/z=444.24[MH+]
[0561] 实施例70
[0562] 1-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0563]
[0564] 以类似于实施例69步骤2的操作从3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（在实施例69步骤1中制备）合成标题化合物。
[0565] LC/MS(方法LC7):Rt=2.64分钟;m/z=444.22[MH+]
[0566] 实施例71
[0567] 1-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4-甲氧基苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0568]
[0569] 步骤1：三氟甲磺酸2,2-二氟-2-苯基-乙酯
[0570] 将2,2-二氟-2-苯基乙醇（200mg,1.27mmol）溶于DCM（2ml）中，在0°C用EDIA（0.27ml,1.52mmol）和三氟甲磺酸酐（0.43g,1.52mmol）.处理。反应结束后（用TLC监视（硅胶，DCM/甲醇98:2）），混合物在水和EA之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干。该中间体未经进一步纯化直接使用。
[0571] 步骤2：1-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸甲酯
[0572] 向1-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯（80mg,0.249mmol）和碳酸钾（83mg,0.60mmol）于0.5ml丙酮和0.5ml DMF中的混合物中缓慢加入步骤1的化合物（0.22g,0.374mmol）的丙酮溶液。将混合物在室温搅拌3天，然后蒸发。用制备型RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得标题化合物（87mg）。
[0573] LC/MS(方法LC10):Rt=3.90分钟;m/z=462.12[MH+]
[0574] 步骤3：1-[3-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0575] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤2的化合物即得标题化合物。
[0576] LC/MS(方法LC8):Rt=2.41分钟;m/z=448.19[MH+]
[0577] 实施例72
[0578] 1-[4-甲氧基-3-(3-间甲苯基-丙基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0579]
[0580] 步骤1：1-[3-(1,3-二羟基-3-间甲苯基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸甲酯
[0581] 将3-乙酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（150mg,0.720mmol）溶于THF（3ml）中，冷却到-78°C，边搅拌边缓慢地加入新鲜配制的二异丙基氨基锂（通过以下方式获得：0°C，将正丁基锂/正己烷（0.317ml,2.5M溶液）加至二异丙胺（80.1mg,0.792mmol）/THF（3ml）中并搅拌10分钟）。10分钟后，于-78°C加入3-甲基苯甲醛（86.5mg,0.720mmol）。30分钟后，于-78°C加入2N盐酸和EA，移去冷却浴，让混合物达到室温。相分离，水相用EA萃取三次，合并的有机相用氯化钠干燥，滗出并蒸干。将残余物溶于甲醇中（5ml），加入硼氢化钠（28.7mg,0.761mmol），将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物蒸干，残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得140mg标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
[0582] LC/MS(方法LC13):Rt=1.32分钟;m/z=353.1[MNa+],683.2[2MNa+]
[0583] 步骤2：4-甲氧基-3-(3-间甲苯基-丙基)-苯甲酸甲酯
[0584] 将步骤1的化合物（140mg,0.424mmol）溶于乙醇（10ml）中，加入12N盐酸（0.2ml）和钯/碳（10%），将混合物在6巴的氢气压力下在室温氢化过夜。过滤蒸发后，残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得80mg标题化合物。
[0585] 1H-NMR:δ=7.83(dd,1H);7.72(d,1H);7.16(dd,1H);7.06(d,1H);7.03-6.96(m,3H);3.85(s,3H);3.80(s,3H);2.65-2.53(m,4H);2.27(s,3H);1.82(m,2H)
[0586] 步骤3：1-[4-甲氧基-3-(3-间甲苯基-丙基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0587] 利用类似于实施例1步骤2的操作对步骤2的化合物的酯基进行水解，将得到的羧酸与1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐按类似于实施例1步骤3的操作反应，并以类似于实施例1步骤4的操作对酯基进行水解，即得标题化合物。
[0588] 1H-NMR:δ=11.95(br s,1H);8.03(s,1H);7.73(dd,1H);7.64(d,1H);7.14(t,1H);7.03-6.95(m,4H);3.83(s,3H);2.63-2.55(m,4H);2.27(s,3H);2.12-2.03(m,4H);1.83(tt,2H);1.56-1.45(m 8H)
[0589] 实施例73
[0590] 1-[3-(2-羟基-2-间甲苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0591]
[0592] 步骤1：4-甲氧基-3-(2-氧代-2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[0593] 将3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（2.50g,13.7mmol）溶于甲醇（20ml）中，加入碳酸钾（3.72g,27.4mmol）和2-溴-1-间甲苯基-乙酮（2.92g,13.7mmol），将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发除去挥发物，粗产物在EA和水之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。利用制备型RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得标题化合物。
[0594] LC/MS(方法LC2):Rt=1.57分钟;m/z=315.17[MH+]
[0595] 步骤2：1-[4-甲氧基-3-(2-氧代-2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸乙酯
[0596] 以类似于实施例1步骤2的操作水解步骤2的化合物，并以类似于实施例3步骤1的操作使羧酸中间体与1-氨基环庚烷羧酸乙酯盐酸盐偶联，即得标题化合物。
[0597] LC/MS(方法LC2):Rt=1.74分钟;m/z=468.23[MH+]
[0598] 步骤3：1-[3-(2-羟基-2-间甲苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0599] 利用类似于实施例53步骤2的操作用硼氢化钠还原步骤2的化合物，酯中间体用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化，并以类似于实施例1步骤4的操作水解，即得标题化合物。
[0600] LC/MS(方法LC2):Rt=1.51分钟;m/z=442.29[MH+]
[0601] 实施例74
[0602] 1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚-4-烯羧酸
[0603]
[0604] 以类似于实施例3步骤1的操作使1-氨基环庚-4-烯羧酸甲酯（K.Hammer etal.,Tetrahedron 53(1997),2309-2322）与4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸偶联。利用类似于实施例1步骤4的操作水解得到的酯中间体即得标题化合物。
[0605] LC/MS(方法LC1):Rt=1.76分钟;m/z=424.29[MH+]
[0606] 实施例75
[0607] 4-[4-甲基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-二环[5.1.0]辛-4-羧酸
[0608]
[0609] 将1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚-4-烯羧酸甲酯（0.418g,0.955mmol）溶于甲苯（4.5ml）中，加入二乙基锌（2.86mmol,1.5M甲苯溶液），并将混合物温至60°C。滴加二碘甲烷（1.16g,4.30mmol），将混合物在60°C下搅拌过夜。
继续加入二乙基锌和二碘甲烷直至反应完成。混合物在水和2N盐酸之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。利用类似于实施例1步骤4的操作水解得到的酯。标题化合物用制备型RP HPLC（水/ACN梯度）纯化。
[0610] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟;m/z=438.35[MH+]
[0611] 实施例76
[0612] 1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-3-甲基-环丁烷羧酸
[0613]
[0614] 步骤1：1-氨基-3-甲基-环丁烷羧酸乙酯盐酸盐
[0615] 将3-甲基 环丁烷-1,1- 二羧酸 乙酯（V.Prelog et al.,Helv.Chim.Acta65(1982),2622-2644；200mg,1.074mmol）悬浮于丙酮（20ml）中并在冰浴上搅拌。加入三乙胺（152mg,1.50mmol）和氯甲酸异丁酯（191mg,1.40mmol），将混合物在0°C搅拌30分钟，然后加入叠氮化钠（129mg,1.99mmol）的水（10ml）溶液，继续搅拌15分钟。然后加入乙醚（50ml），相分离。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并加至装在带有蒸馏桥(distillation bridge)的烧瓶中的处于回流甲苯中。使甲苯溶液回流4h，在真空下蒸发挥发物，将残余物溶于二噁烷中，加入过量的2N盐酸，搅拌混合物直到异氰酸盐完全分解（大约20分钟）。蒸发掉挥发物，得到的氨基酸酯盐酸盐未经进一步纯化直接使用。
[0616] 步骤2：1-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-3-甲基环丁烷羧酸
[0617] 利用类似于实施例3步骤1的操作，使步骤1的化合物（65mg，0.413mmol）与4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸偶联。利用类似于实施例1步骤4的操作水解酯中间体即得标题化合物，其为顺式异构体和反式异构体的混合物。
[0618] 1H-NMR:δ=12.2(s,1H);8.75/8.70(2s,1H);7.55-7.45(m,2H);7.23-7.11(m,3H);7.08-6.98(m,2H);4.23-4.14(m,2H);3.81(2s,3H);3.02(t,2H);2.73-2.68(m,1H);2.55-2.25(m,5H,其中2.29(s,3H));2.20-2.12(m,1H);1.90-1.80(m,1H);1.05(d,3H)
[0619] 实施例77
[0620] 1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0621]
[0622] 按照WO 2005/021544中描述的操作制备6-氯-5-硝基吡啶-3-甲酸甲酯并按照WO 95/04045描述的操作转换成5-羟基-6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。通过以下方式将中间体转变成标题化合物：以类似于实施例1步骤1的操作用2-间甲苯基-乙醇醚化，以类似于实施例1步骤2的操作对酯基进行水解，以类似于实施例1步骤3的操作使所得羧酸
与1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐反应并以类似于实施例1步骤4的操作水解。
[0623] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.21(d,1H);8.20(s,1H);7.63(d,1H);7.23-7.17(m,2H);7.12(d,1H);7.03(d,1H);4.23(t,2H);3.91(s,3H);3.02(t,2H);2.29(s,3H);2.13-2.00(-m,4H);1.55-1.45(m,8H)
[0624] 实施例78
[0625] 1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环辛烷羧酸
[0626]
[0627] 以类似于实施例77的操作，利用1-氨基环辛烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐合成标题化合物。
[0628] LC/MS(方法LC9):Rt=3.66分钟;m/z=441.19[MH+]
[0629] 实施例79
[0630] 顺式-1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸
[0631]
[0632] 以类似于实施例77的操作，利用顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐（以类似于实施例25的操作制备）代替1-氨基环庚烷羧酸甲酯合成标题化合物。
[0633] 1H-NMR:δ=12.2(s,1H);8.23(s,1H);8.11(s,1H);7.61(s,1H);7.22-7.15(m,2H);7.12(d,1H);7.03(d,1H);4.26(t,2H);3.91(s,3H);3.02(t,2H);2.30-2.22(m,5H,其 中2.28(s,3H));1.70-1.61(m,2H);1.54-1.48(m,2H);1.42-1.32(m,1H);1.25-1.12(m,2H);0.88(d,3H)
[0634] 实施例80
[0635] 反式-1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸
[0636]
[0637] 以类似于实施例77的操作，用反式-1-氨基-1-环己腈（实施例43步骤
[0638] 1）代替1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐，并以类似于实施例43步骤2和3的操作对腈进行水解，合成了标题化合物。
[0639] 1H-NMR:δ=12.1(s,1H);8.22(s,1H);8.20(s,1H);7.62(s,1H);7.22-7.15(m,2H);7.12(d,1H);7.05(d,1H);4.22(t,2H);3.91(s,3H);3.04(t,2H);2.31-2.24(m,5H, 其中2.28(s,3H));1.62-1.53(m,4H);1.51-1.40(m,1H);1.32-1.22(m,2H);0.88(d,3H)
[0640] 实施例81
[0641] 反式-1-({5-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸
[0642]
[0643] 以类似于实施例80的操作在醚化步骤中采用2-(5-氯-2-氟-苯基)乙醇合成了标题化合物。
[0644] LC/MS(方法LC1):Rt=1.81分钟;m/z=464.16[MH+]
[0645] 实施例82
[0646] 反式-1-({5-[2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[0647]
[0648] 以类似于实施例80的操作在醚化步骤中采用2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)乙醇合成了标题化合物。
+
[0649] LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分钟;m/z=513.76[MH]
[0650] 实施例83
[0651] 反式-1-{[6-甲氧基-5-(2-苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
[0652]
[0653] 以类似于实施例80的操作在醚化步骤中采用2-苯基乙醇合成了标题化合物。+
[0654] LC/MS(方法LC4):Rt=1.27分钟;m/z=413.24[MH]
[0655] 实施例84
[0656] 反式-1-({5-[2-(2,5-二甲基-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[0657]
[0658] 以类似于实施例80的操作在醚化步骤中采用2-(2,5-二甲基苯基)乙醇合成了标题化合物。
[0659] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟;m/z=441.26[MH+]
[0660] 实施例85
[0661] 反式-1-({5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸
[0662]
[0663] 以类似于实施例80的操作在醚化步骤中采用2-(3-氯苯基)乙醇合成了标题化合物。
[0664] LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分钟;m/z=447.18[MH+]
[0665] 实施例86
[0666] 顺式-1-({5-[2-(2,5-二甲基-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸
[0667]
[0668] 以类似于实施例79的操作在醚化步骤中采用2-(2,5-二甲基苯基)乙醇合成了标题化合物。
[0669] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟;m/z=441.3[MH+]
[0670] 实施例87
[0671] 1-({5-[2-(2,5-二甲基-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-环庚烷羧酸
[0672]
[0673] 以类似于实施例77的操作在醚化步骤中采用2-(2,5-二甲基苯基)乙醇合成了标题化合物。
[0674] LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分钟;m/z=439.29[M-H+]
[0675] 实施例88
[0676] 1-{[5-(2-苯基乙氧基)-6-甲氧基吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0677]
[0678] 以类似于实施例77的操作在醚化步骤中采用2-苯基-乙醇合成了标题化合物。
[0679] LC/MS(方法LC4):Rt=1.26分钟;m/z=413.3[MH+]
[0680] 实施例89
[0681] 反式-4-叔丁基-1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[0682]
[0683] 以类似于实施例80的操作在酰胺偶联步骤中采用1-氨基-4-叔丁基环己腈合成了标题化合物。
[0684] LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分钟;m/z=469.4[MH+]
[0685] 实施例90
[0686] 反式-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[0687]
[0688] 以类似于实施例1步骤1的操作，用2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇对5-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯进行醚化。以类似于实施例1步骤2的操作水解酯基，
以类似于实施例3步骤1的操作使得到的羧酸与反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐
酸盐偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作对甲酯进行水解，即得标题化合物。
[0689] LC/MS(方法LC1):Rt=1.53分钟;m/z=457.24[MH+]
[0690] 实施例91
[0691] 顺式-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[0692]
[0693] 以类似于实施例90的方法，利用顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐合成了标题化合物。
[0694] LC/MS(方法LC4):Rt=1.16分钟;m/z=457.37[MH+]
[0695] 实施例92
[0696] 1-{[5-(3-氰基苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0697]
[0698] 步骤1：5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸
[0699] 将5-溴-6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯（W.J.Thompson et al.,J.Org.Chem.49(1984),5237-5243;2.00g,8.13mmol）溶于二噁烷（40ml）中，加入氢氧化锂（40ml，1M水溶液），然后加入足量甲醇以达到完全溶解。将该混合物于60°C搅拌2h。在真空中蒸发掉甲醇，剩下的混合物用2N盐酸酸化并用EA萃取。合并后的萃取物用硫酸钠干燥、过滤并蒸干，即得标题化合物。
1
[0700] H-NMR:δ=13.3(s,1H);8.68(d,1H);8.35(d,1H);4.01(s,3H)
[0701] 步骤2：1-{[5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸甲酯
[0702] 将步骤1的化合物（1.85g,7.97mmol）溶于亚硫酰氯（6ml）中并在60°C搅拌30分钟。在真空中蒸发掉挥发物，将残余物溶于DCM并加至用冰冷却的搅拌的1-氨基+环庚烷羧酸甲酯盐酸盐、EA和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜，相分离，水相用EA萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干，即得标题化合物（2.80g）。1
[0703] H-NMR:δ=8.62(d,1H);8.52(s,1H);8.48(d,1H);3.99(s,3H);3.57(s,3H);2.15-2.01(m,4H);1.65-1.43(m,8H)
[0704] 步骤3：1-{[5-(3-氰基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸甲酯
[0705] 用氩气对烧瓶中的步 骤2化合物（300mg,0.779mmol）、3-氰基苯 基硼酸（171mg,1.17mmol）、三(二 亚苄基丙酮)二钯(0)（214mg,0.234mmol）、氟 化钾
（149mg,2.57mmol）和三叔丁基鏻四氟硼酸盐（136mg,0.47mmol）充分吹洗，加入二噁烷(3ml)并将混合物在50°C搅拌2h。混合物用硅胶过滤并蒸干。用RP HPLC（水/ACN梯
度）纯化该残余物，即得200mg标题化合物。
+
[0706] LC/MS(方法LC9):Rt=3.44分钟;m/z=408.6[MH]
[0707] 步骤4：1-{[5-(3-氰基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0708] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤3的化合物，水解温度为40°C。蒸发掉EA萃取物后得到的残余物用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化，即得标题化合物。
[0709] 1H-NMR:δ=12.1(s,1H);8.68(d,1H);8.32(s,1H);8.24(d,1H);8.09(s,1H);7.96(d,1H);7.88(d,1H);7.69(t,1H);3.95(s,3H);2.15-2.04(m,4H);1.60-1.45(m,8H)
[0710] 以类似于实施例92的方式，利用相应的取代的苯基硼酸代替3-氰基苯基硼酸制备列于表4中的式I-4的实施例化合物。列于表4中的式I-4化合物被命名为
104
1-[(5-R -6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸，如在实施例94的情况下，其
被命名为1-{[5-(3-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶基-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸。
[0711]
[0712] 表4.式I-4的实施例化合物
[0713]
[0714]
[0715] 实施例101
[0716] 1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0717]
[0718] 利用类似于实施例92的操作制备了该化合物。
[0719] 实施例102
[0720] 1-{[5-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0721]
[0722] 利用类似于实施例92的操作制备了该化合物。
[0723] 以类似于实施例92的操作，通过与实施例92步骤2类似的操作使用3-溴-4-甲氧基-苯甲酸代替5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸合成中间体1-(3-溴-4-甲氧基-苯甲
酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯来制备列于表5中的式I-5的实施例化合物。将该中间体以类似于实施例92步骤3和4的操作用适当的苯基硼酸转换成实施例化合物。这些化合物可
105
被命名为1-[(取代的联苯-3-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸，例如在R 为3-氯苯基的实施
例104的情况下，其可被命名为1-[(3'-氰基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-环庚
105
烷羧酸，其中基团，并且示于式I-5中的基团3-(R )-4-甲氧基-苯基-C(O)因此为3'-氰基-6-甲氧基-联苯-3-羰基基团。
[0724]
[0725] 表5.结构式为I-5的实施例化合物
[0726]
[0727] 实施例107
[0728] 1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸
[0729]
[0730] 步骤1：3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基苯甲酸
[0731] 以类似于实施例1步骤1的操作使2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇和3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯偶联，以类似于实施例1步骤2的操作水解甲酯，即得标题化合物。
[0732] LC/MS(方法LC9):Rt=2.69分钟;m/z=317.18[MH+]
[0733] 步骤2：1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸甲酯
[0734] 将步骤1的化合物（280mg,0.885mmol）溶于DMF（1.3ml）中，加入HOBT（24mg）、1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐（221mg,1.06mmol）和EDIA（578mg,4.43mmol）。混合物在冰浴上冷却并加入EDC（254mg,1.33mmol）。混合物在室温下搅拌3天，并在EA和水之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸干。用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得标题化合物（120mg）。
[0735] LC/MS(方法LC9):Rt=3.29分钟;m/z=470.25[MH+]
[0736] 步骤3：1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸
[0737] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤2的化合物即得标题化合物（89mg）。
[0738] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.07(s,1H);7.50(dd,1H);7.40(s,1H);7.23-7.18(m,2H);7.15(d,1H);7.06(d,1H);7.01(d,1H);4.61(t,1H);4.21(t,2H);3.80(s,3H);3.59(dt,2H);3.02(t,2H);2.70(t,2H);2.12-2.02(m,4H);1.57-1.42(m,8H)
[0739] 实施例108
[0740] 1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环辛烷羧酸
[0741]
[0742] 以类似于实施例107的方法，利用1-氨基-环辛烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐合成了标题化合物。
[0743] LC/MS(方法LC9):Rt=3.21分钟;m/z=470.25[MH+]
[0744] 实施例109
[0745] 顺式-1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[0746]
[0747] 以类似于实施例107的方法，利用顺式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐合成了标题化合物。
[0748] LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分钟;m/z=456.34[MH+]
[0749] 实施例110
[0750] 反式-1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[0751]
[0752] 以类似于实施例107的方法，利用反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐合成了标题化合物。
+
[0753] LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分钟;m/z=456.33[MH]
[0754] 实施例111
[0755] 顺式-4-乙基-1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己烷羧酸
[0756]
[0757] 以类似于实施例107的方法，利用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐合成了标题化合物。
+
[0758] LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分钟;m/z=470.36[MH]
[0759] 实施例112
[0760] 反式-4-乙基-1-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己烷羧酸
[0761]
[0762] 以类似于实施例107的方法，利用反式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐合成了标题化合物。
[0763] LC/MS(方法LC3):Rt=4.30分钟;m/z=470.36[MH+]
[0764] 实施例113
[0765] 顺式-1-[3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[0766]
[0767] 步骤1：3-乙酰氧基-4-羟基-苯甲酸乙酯
[0768] 将3,4-二羟基-苯甲酸乙酯（550mg,3.02mmol）溶于DMF（5ml）中，加入叔丁酸钾（210mg,2.87mmol），将混合物搅拌10分钟。加入乙酸酐（339mg,3.32mmol）并继续搅拌10分钟。混合物在水和2N盐酸之间分配，水相用EA萃取，合并的有机相用氯化钠干燥，滗出并蒸干。用RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得标题化合物。
[0769] 1H-NMR:δ=10.6(s,1H);7.71(dd,1H);7.58(d,1H);7.00(d,1H);4.25(q,2H);2.27(s,3H);1.29(t,3H)
[0770] 步骤2：3-乙酰氧基-4-苄基氧基-苯甲酸乙酯
[0771] 将步骤1的化合物（20g,89.2mmol）溶解于DMF中（100ml）并在冰浴上冷却。先加入碳酸钾（18.4g,134mmol），然后立即加入苄基溴（15.2g,89.2mmol）。将该混合物在室温下搅拌30分钟，倒入2N盐酸和乙醚的混合物中，过滤并反复用乙醚洗涤。合并的醚相用水洗涤，用氯化钠干燥，滗出并蒸干。残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得标题化合物（21g）。
[0772] 1H-NMR:δ=7.82(dd,1H);7.67(d,1H);7.43-7.37(m,5H);7.30(d,1H);5.24(s,2H);4.27(q,2H);2.26(s,3H);1.30(t,3H)
[0773] 步骤3：4-苄基氧基-3-羟基-苯甲酸乙酯
[0774] 将步骤2的化合物（10g,31.8mmol）溶于甲醇中，加入碳酸钾（88mg,0.636mmol），将混合物回流搅拌2h。将溶液蒸干，残余物未经进一步纯化直接使用。
[0775] 1H-NMR:δ=9.7(br s,1H);7.48(d,2H);7.42-7.30(m,5H);7.06(d,1H);5.19(s,2H);4.22(q,2H);1.28(t,3H)
[0776] 步骤4：4-苄基氧基-3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-苯甲酸乙酯
[0777] 利用类似于实施例1步骤1的操作使步骤3的化合物与2-(3-氯-苯基)-乙醇偶联，即得标题化合物。
[0778] 1H-NMR:δ=7.57(dd,1H);7.49-7.24(m,10H);7.17(d,1H);5.17(s,2H),4.31-4.21(m.4H);3.06(t,2H);1.29(t,3H)
[0779] 步骤5：4-苄基氧基-3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-苯甲酸
[0780] 利用类似于实施例1步骤2的操作水解步骤4的化合物即得标题化合物。
[0781] 1H-NMR:δ=12.7(s,1H);7.53(dd,1H);7.48-7.26(m,9H);7.12(d,1H);5.17(s,2H);4.26(t,2H);3.07(t,2H)
[0782] 步骤6：顺式-1-{4-苄基氧基-3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-4-甲基环己烷羧酸甲酯
[0783] 以类似于实施例64步骤2的操作使步骤5的化合物与顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，即得标题化合物。
[0784] 1H-NMR:δ=8.12(s,1H);7.49-7.25(m,11H);7.08(d,1H);5.12(s,2H);4.28(t,2H);3.55(s,3H);3.08(t,2H);2.22(d,2H);1.69-1.59(m,2H);1.53-1.44(m,2H);1.41-1.30(-m,1H);1.24-1.12(m,2H);0.87(d,3H)
[0785] 步骤7：顺式-1-{3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-羟基-苯甲酰基氨基}-4-甲基环己烷羧酸甲酯
[0786] 将步骤6的化合物（410mg,0.765mmol）溶于甲醇（3ml）中，在丙酮/干冰浴上冷却，边搅拌边加入乙酰氯（2.7ml,38.2mmol）。于室温下搅拌该混合物72h并蒸干。
[0787] 1H-NMR:δ=9.58(s,1H);8.01(s,1H);7.49-7.27(m,6H);6.82(d,1H);4.22(t,2H);3.55(s,3H);3.08(t,2H);2.26-2.19(m,2H);1.68-1.59(m,2H);1.52-1.48(m,2H);1.42-1-.32(m,1H);1.23-1.12(m,2H);0.85(d,3H)
[0788] 步骤8：顺式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸甲酯
[0789] 将步骤7的化合物（150mg,0.337mmol）溶于DMF（7ml）中，然后加入碳酸钾（233mg,1.68mmol）和2-溴乙基甲基醚（70mg,0.51mmol）。混合物搅拌48h，然后在水和EA之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干，即得标题化合物（145mg）。
[0790] 1H-NMR:δ=8.11(s,1H);7.48-7.26(m,6H);7.02(d,1H);4.29-4.20(m,2H);4.13(t,2H);3.69(t,2H);3.56(s,3H);3.30(s,3H);3.08(t,2H);2.27-2.20(m,2H);1.69-1.61(m,2H);1.53-1.49(m,2H);1.42-1.33(m,1H);1.25-1.15(m,2H);0.88(d,3H)
[0791] 步骤9：顺式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[0792] 以类似于实施例1步骤4的操作水解步骤8的化合物。
[0793] 1H-NMR:δ=12.1(br s,1H);7.98(s,1H);7.49-7.38(m,3H);7.37-7.21(m,3H);7.02(d,1H);4.23(t,2H);4.11(t,2H);3.68(t,2H);3.32(s,3H);3.08(t,2H);2.28(d,2H);1.6
8-1.59(m,2H);1.51(d,2H);1.42-1.32(m,1H);1.24-1.12(m,2H);0.86(d,3H)
[0794] 以类似于实施例113的方式，在酰胺偶联步骤6采用相应的氨基酸甲酯盐酸盐合成实施例114和115的化合物。
[0795] 实施例114
[0796] 反式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[0797]
[0798] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.09(s,1H);7.48-7.38(m,3H);7.36-7.24(m,3H);7.01(d,1H);4.21(t,2H);4.11(dd,2H);3.68(dd,2H);3.32(s,3H);3.07(t,2H);2.30-2.22(m,2H);1.65-1.51(m,4H);1,50-1.38(m,1H);1.32-1.19(m,2H);0.89(d,3H)
[0799] 实施例115
[0800] 1-[3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0801]
[0802] 1H-NMR:δ=11.98(s,1H);8.07(s,1H);7.50-7.42(m,2H);7.41(s,1H);7.38-7.25(m,3H);7.01(d,1H);4.22(t,2H);4.11(dd,2H);3.69(dd,2H);3.30(s,3H);3.07(t,2H);2.12-2.02(m,4H);1.60-1-42(m,8H)
[0803] 以类似于实施例113的操作，在醚化步骤4中采用相应的醇以及在酰胺偶联步骤6采用相应的氨基酸甲酯盐酸盐合成实施例116至118的化合物。在步骤7中，通过以下
方式使苄基醚裂解:将起始物质溶于甲醇中，加入钯/碳（10%），在1巴的氢气压力下氢化
1h，过滤并蒸干。
[0804] 实施例116
[0805] 1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0806]
[0807] 1H-NMR:δ=11.9(s,1H);8.07(s,1H);7.46(dd,1H);7.41(s,1H);7.19-7.11(m,3H);7.02(t,2H);4.19(t,2H);4.11(t,2H);3.68(t,2H);3.31(s,3H);3.00(t,2H);2.29(s,3H);2.10-2.00(m,4H);1.58-1.42(m,8H)
[0808] 实施例117
[0809] 反式-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[0810]
[0811] 1H-NMR:δ=12.00(s,1H);8.08(s,1H);7.44(dd,1H);7.40(d,1H);7.20-7.11(m,3H);7.01(d,1H);6.99(d,1H);4.20(t,2H);4.11(ddd,2H);3.68(ddd,2H);3.30(s,3H);3.00-(t,2H);2.30(s,3H);2.30-2.23(m,2H);1.62-1.52(m,4H);1.50-1.41(m,1H);1.31-1.20(m,2H);0.89(d,3H)
[0812] 实施例118
[0813] 顺式-1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[0814]
[0815] 1H-NMR:δ=12.1(s,1H);7.99(s,1H);7.46(dd,1H);7.41(s,1H);7.20-7.11(m,3H);7.02(d,2H);4.21(t,2H);4.11(ddd,2H);3.68(ddd,2H);3.30(s,3H);3.01(t,2H);2.29(-s,3H);2.27-2.22(m,2H);1.69-1.59(m,2H);1.53-1.47(m,2H);1.42-1.31(m,1H);1.22-1.12(m,2H);0.87(d,3H)
[0816] 实施例119
[0817] 顺式-1-[3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[0818]
[0819] 以类似于实施例113步骤8的操作，用乙酸2-溴乙基酯作为烷基化剂使实施例113步骤7的标题化合物（150mg,0.337mmol）反应，然后以类似于实施例1步骤4的操作水解，即得标题化合物。
[0820] 1H-NMR:δ=12.1(s,1H);7.97(s,1H);7.51-7.27(m,6H);7.03(d,1H);4.85(t,1H);4.25(t,2H);4.07-3.99(m,2H);3.78-3.70(m,2H);3.08(t,2H);2.28(d,2H);1.70-1.57(m,2H);1.53-1.42(m,2H);1.42-1.31(m,1H);1.23-1.11(m,2H);0.88(d,3H)
[0821] 以类似于实施例119的方式，在酰胺偶联步骤中采用相应的氨基酸甲酯盐酸盐合成实施例120和121的化合物。
[0822] 实施例120
[0823] 反式-1-[3-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[0824]1
[0825] H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.08(s,1H);7.49-7.26(m,6H);7.02(d,1H);4.82(t,1H);4.22(t,2H);4.02(t,2H);3.80-3.70(m,2H);3.08(t,2H);2.29(d,2H);1.63-1.40(m,4H);1.32-1.18(m,3H);0.88(d,3H)
[0826] 实施例121
[0827] 1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0828]1
[0829] H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.08(s,1H);7.50-7.25(m,6H);7.02(d,1H);4.82(t,1H);4.22(t,2H);4.01(t,2H);3.78-3.70(m,2H);3.09(t,2H);2.12-2.02(m,4H);1.58-1.42(m,8H)
[0830] 以类似于实施例119的操作来合成实施例122至124的化合物，其中在实施例113步骤4的醚偶联使用2-间甲苯基乙醇以及在步骤6的酰胺偶联中采用相应的氨基酸甲酯盐酸盐。在步骤7中，通过以下方式将苄基醚裂解：将起始物质溶于甲醇中，加入钯/碳（10%），在1巴的氢气压力下氢化1h，过滤并蒸干。
[0831] 实施例122
[0832] 反式-1-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[0833]
[0834] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.08(s,1H);7.46-7.38(m,2H);7.20-7.11(m,3H);7.03-6.99(m,2H);4.84(t,1H);4.19(t,2H);4.01(t,2H);3.72(dt,2H);3.00(t.2H);2.30(s,3H);2.29-2.21(m,2H);1.61-1.51(m,4H);1.51-1.39(m,1H);1.30-1.18(m,2H);0.88(d,3H)[0835] 实施例123
[0836] 顺式-1-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[0837]
[0838] 1H-NMR:δ=12.1(s,1H);7.97(s,1H);7.48(dd,1H);7.39(d,1H);7.19-7.11(m,3H);7.02(d,2H);4.82(t,1H);4.21(t,2H);4.02(t,2H);3.72(dt,2H);3.01(t,2H);2.29(s,3H);2.29-2.22(m,2H);1.68-1.59(m,2H);1.51-1.44(m,2H);1.41-1.31(m,1H);1.21-1.11(m,2H);0.88(d,3H)
[0839] 实施例124
[0840] 1-[4-(2-羟基乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环庚烷羧酸
[0841]
[0842] 1H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.08(s,1H);7.47(dd,1H);7.60(d,1H);7.21-7.12(m,3H);7.05-7.00(m,2H);4.82(t,1H);4.20(t,1H);4.01(t,2H);3.72(dt,2H);2.99(t,2H);2.2-9(s,3H);2.11-2.00(m,4H);1.57-1.42(m,8H)
[0843] 实施例125
[0844] 顺式-1-[(3'-氯-4'-甲氧基-6-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基环己烷羧酸
[0845]
[0846] 步骤1：3'-氯-4'-甲氧基-6-三氟甲基-联苯-3-羧酸
[0847] 氩气中，称取3-溴-4-三氟甲基苯甲酸（0.484g,1.80mmol）、3-氯-4-甲氧基苯基硼酸（0.503g,2.70mmol）、三叔丁基鏻四氟硼酸盐（0.313g,1.08mmol））、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.494g,0.54mmol）和氟化钾（0.345g,5.93mmol）并装入烧瓶中，加入二噁烷（10ml），将混合物在50°C下搅拌24h。混合物用硅藻土过滤并蒸干。利用制备型RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得标题化合物。
[0848] 步骤2：顺式-1-[(3'-氯-4'-甲氧基-6-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基环己烷羧酸
[0849] 以类似于实施例3步骤1的操作使步骤1的化合物与顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作水解，即得标题化合物。
[0850] LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分钟;m/z=484.31[MH+]
[0851] 实施例126
[0852] (1R,2S,4S)-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸和(1S,2R,4R)-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯
甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸
[0853]
[0854] 步骤1：螺[咪唑烷-2,4-二酮-5,2'-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷]
[0855] 将27.6g碳酸铵溶于200ml水和200ml乙醇中。加入12.4g 7-氧杂二环[2.2.1]庚-2-酮（A.Warm et al.,Helv.Chim.Acta 70(1987),690-700），并在50°C下搅拌混合物4小时。然后加入7.2g氰化钾于55ml水和55ml乙醇中的溶液，在50°C下搅拌该混合
物16h。其后，将混合物浓缩到大约100ml的体积，加入3g氯化钠，在室温下搅拌该混合物
2h。将析出物过滤出来，用水洗涤并干燥，即得10.4g标题化合物，其为外消旋混合物。
[0856] 步骤2：2-氨基-7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸
[0857] 将9.0g螺[咪唑烷-2,4-二酮-5,2'-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷]和77.9g氢氧化钡八水合物溶于135ml水中，分成9份，并在微波辐射条件下在190°C处理30分钟。合并的混合物用300ml水稀释，加热到90°C，通过抽滤法过滤出析出物。然后向滤出液中加入4.5g碳酸铵，将混合物加热到90°C。然后加入50g固体二氧化碳，将混合物在90°C
下搅拌10分钟。析出的碳酸钡用抽滤法过滤。然后向滤液中加入另一份50g固体二氧化碳，将混合物在50°C下搅拌1h。析出的碳酸钡用抽滤法过滤。滤液在真空中蒸发，即得
6.3g标题化合物，其为外消旋混合物。
[0858] 步骤3：2-氨基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯
[0859] 将3.0g 2-氨基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸悬浮于100ml甲醇中，在室温下加入11.4g亚硫酰氯。将该混合物在室温下放置24h。然后，在真空中蒸发掉挥发物，即得3.9g标题化合物，其为外消旋混合物。
[0860] LC/MS(方法LC6):Rt=0.53分钟;m/z=172.21[MH+]
[0861] 步骤4：2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯)
[0862] 在室温下，将550mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、300mg的2-氨基-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯和410mg的4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸（实施例2）在20ml无水DMF中搅拌15h。混合物用
150ml EA稀释，并用饱和碳酸钠水溶液洗涤3次，每次50ml，然后再用10%硫酸氢钠水溶液洗涤3次，每次50ml。有机相用硫酸镁干燥，蒸干，残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得630mg标题化合物，其为外消旋混合物。
[0863] LC/MS(方法LC4):Rt=1.22分钟;m/z=440.34[MH+]
[0864] 步骤5：(1R,2S,4S)-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸和(1S,2R,4R)-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙
氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸
[0865] 将630mg 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸甲酯溶于10ml甲醇中，于室温下加入2.2ml 1N氢氧化钠水溶
液。将混合物在40°C下搅拌5h，然后再加入1.1ml 1N氢氧化钠水溶液，在40°C下再搅
拌混合物4h。然后用40ml水稀释混合物，蒸发除去甲醇，将pH调节到2，在室温下搅拌混合物1h。过滤出析出的产物，真空下干燥即得400mg 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙
氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸，其为(1R,2S,4S)-2-[4-甲
氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸
和(1S,2R,4R)-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-7-氧杂二环
[2.2.1]庚烷-2-羧酸的外消旋混合物。
[0866] LC/MS(方法LC3):Rt=4.00分钟;m/z=426.18[MH+]
[0867] 实施例127
[0868] 顺式-4-乙基-1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸
[0869]
[0870] 步骤1：3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-苯基硼酸
[0871] 将50.0g[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-叔丁基二甲基硅烷溶于500ml无水THF中。于-70°C滴加64.6ml浓度为2.7M的正丁基锂的正庚烷溶液。将混合物在-70°C搅拌
1h。然后于-70°C滴加40.2ml硼酸三异丙酯。继续在-70°C下搅拌30分钟，使混合物
温至-20°C。加入500ml水，混合物用DCM萃取三次，每次500ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发，即得43.6g标题化合物。
[0872] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟;m/z=325.13[M-H+HCOOH]-
[0873] 步骤2：叔丁基-二甲基-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-硅烷
[0874] 将4.6g 3-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基]-苯基硼酸、130mg碘化镍、5.0g双(三甲基甲硅烷)氨基钠和62mg(1R,2R)-2-氨基环己醇置于微波瓶中并加入
3.5ml异丙醇。于室温下搅拌混合物10分钟。然后加入溶于1.5ml异丙醇中的3-碘氧杂
环丁烷，将混合物在微波辐射下在80°C处理30分钟。将得到的混合物与其它三次合成得到的混合物合并，倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，并用EA萃取三次，每次50ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发，即得9.0g标题化合物。
[0875] 步骤3：2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)乙醇
[0876] 将9.0g叔丁基-二甲基-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-硅烷和92.3ml 1N四正丁基氟化铵溶于200ml无水THF中。于室温下搅拌混合物3h。然后将混合物倒入200ml饱和碳酸氢钠水溶中，并用EA萃取三次，每次500ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱法（HEP/EA梯度）纯化，即得4.9g标题化合物。
[0877] 步骤4：甲苯-4-磺酸2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙酯
[0878] 将4.9g 2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙醇溶于30ml DCM中，于室温下加入9.5ml吡啶。将混合物冷却到0°C，于0°C加入6.3g对甲苯磺酰氯。在室温下继续
6h。然后将挥发物蒸发，残余物溶于100ml的EA中，并用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。
水层用EA萃取两次，每次100ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱法（EA/HEP 1:1）纯化，即得2.0g标题化合物。
[0879] LC/MS(方法LC4):Rt=1.26分钟;m/z=333.16[MH]+
[0880] 步骤5：3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酸
[0881] 将17.0g 3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸和51.6g乙酸酐合并并在140°C搅拌3h。然后在100°C加入50ml水，将混合物回流加热30分钟，再加入额外200ml水，将混合物回流加热30分钟。将混合物冷却到0°C，过滤出产物，用水洗涤并在真空中干燥，得到18.8g标题化合物。
[0882] LC/MS(方法LC4):Rt=0.93分钟;m/z=209.14[M-H]-
[0883] 步骤6：乙酸5-氯羰基-2-甲氧基-苯基酯
[0884] 将700mg 3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酸悬浮于6ml无水DCM中并加入24μlDMF。然后滴加5.0ml浓度为2M的草酰氯的DCM溶液。搅拌混合物直至气体生成停止（大约30分钟）。在真空下除去挥发物，将残余物溶于10ml DCM中并蒸发，得到750mg标题化合物，将其不经进一步纯化直接用于后续步骤。
[0885] 步骤7：顺式-1-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-乙基-环己烷羧酸甲酯
[0886] 将100mg 1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯（以类似于实施例25的操作制备）溶于5ml EA中，加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液。于0°C历时5分钟的时间滴加103mg乙酸5-氯羰基-2-甲氧基-苯基酯于3ml DCM中的溶液。在室温下继续搅拌1h。相分离。水
层用EA萃取两次，每次15ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发，即得109mg标题化合物。
[0887] 步骤8：顺式-4-乙基-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己烷羧酸甲酯
[0888] 将109mg 1-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-乙基-环己烷羧酸甲酯溶于5ml甲醇中并加入8.0mg碳酸钾。将混合物在室温下搅拌1h，然后倒入10ml 1N盐酸中，用EA萃取三次，每次10m。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，每次10ml，并用10ml 1N盐酸洗涤一次，再用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机层用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱法（EA/HEP 1:1）纯化，即得18mg标题化合物。
[0889] LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分钟;m/z=336.22[MH+]
[0890] 步骤9：顺式-4-乙基-1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸甲酯
[0891] 于40°C，将17.8mg甲苯-4-磺酸2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙酯、18.0mg 4-乙基-1-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己烷羧酸甲酯和22.3mg碳酸
钾在1ml DMF中搅拌6h。然后加入9.0mg甲苯-4-磺酸2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯
基)-乙酯，将混合物在40°C搅拌5h。然后用10ml EA稀释反应混合物并用10ml饱和氯
化钠水溶液洗涤。水层用EA萃取两次，每次10ml。合并的有机相用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱法（EA/HEP，1:1）纯化，即得20mg标题化合物。
[0892] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟;m/z=496.29[MH+]
[0893] 步骤10：顺式-4-乙基-1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸
[0894] 将20mg 4-乙基-1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸甲酯溶于1ml甲醇中并加入48μl浓度为1M的氢氧化
钠水溶液。将反应混合物在60°C下搅拌7h，然后倒入10ml水中。用5%硫酸氢钠水溶液
将pH调节到5。混合物用EA萃取三次，每次15ml。合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发，即得14mg标题化合物。
[0895] LC/MS(方法LC4):Rt=1.28分钟;m/z=480.38[M-H]-
[0896] 实施例128
[0897] 反式-1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
[0898]
[0899] 利用类似于实施例127的操作合成了标题化合物。-
[0900] LC/MS(方法LC4):Rt=1.24分钟;m/z=466.2[M-H]
[0901] 实施例129
[0902] 1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环庚烷羧酸
[0903]
[0904] 利用类似于实施例127的操作合成了标题化合物。-
[0905] LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分钟;m/z=466.37[M-H]
[0906] 实施例130
[0907] 顺式-4-乙基-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[0908]
[0909] 步骤1：4-碘-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[0910] 于80°C,将10.0g 3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯、7.2g 1-(2-溴-乙基)-3-甲基-苯和10.0g碳酸钾在100ml无水DMF中搅拌28h。蒸发掉溶剂，将残余物溶于200ml水
和400ml EA中。分离有机层，用200ml水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱法（EA/HEP梯度）纯化，即得4.66g标题化合物。
[0911] 步骤2：4-二羟硼基(borono)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[0912] 在15°C，将2.3g二(2-二甲基氨基乙基)醚溶于50ml无水THF中，加入7.1ml浓度为2M的异丙基氯化镁溶液。在15°C下搅拌混合物20分钟。然后在室温下加入4.7g
4-碘-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯于20ml无水THF中的溶液。将混合物在
20°C搅拌10分钟，然后于0°C滴加2.4g硼酸三甲酯，在0°C下搅拌混合物20分钟。
加入100ml 0.1N盐酸，将混合物用100ml EA萃取三次。合并的有机层用100ml水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱法（EA/HEP 1:5）纯化，即得2.1g标题化合物。
[0913] TLC(硅胶,EA/HEP 1:5):Rf＝0.16
[0914] 步骤3：4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸异丙酯
[0915] 将2.0g 4-二羟硼基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯、51mg碘化镍、2.0g二（三甲基硅烷）氨基钠和25mg反式-2-氨基环己醇盐酸盐置于微波瓶中并加入10ml无水2-丙醇。搅拌混合物10分钟。然后加入1.0g 3-碘-氧杂环丁烷于3ml无水2-丙醇中的
溶液，使混合物在微波辐射下在80°C反应40分钟。然后将混合物倒入150ml EA中，用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤3次，每次30ml，然后再用饱和碳酸钠水溶液洗涤3次，每次30ml。
有机层用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶色谱法（EA/HEP 1:5）纯化，即得120mg标题化合物。
[0916] TLC(硅胶,EA/HEP 1:5):Rf＝0.20
[0917] 步骤4：4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
[0918] 将120mg 4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸异丙酯溶于3ml甲醇中并加入0.2ml 2N氢氧化钠水溶液。将该混合物在室温下放置6天，然后蒸
发。将残余物溶于10ml水，用硫酸氢钠水溶液将pH调至2，将混合物用DCM萃取三次，每次
20ml。合并的萃取物用硫酸镁干燥并蒸发，即得105mg标题化合物。
[0919] 步骤5：顺式-4-乙基-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[0920] 以类似于实施例126步骤4的操作，从4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸和顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐合成顺式-4-乙
基-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
甲酯，并用类似于实施例126步骤5的操作将得到的酯水解为标题化合物。
[0921] LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分钟;m/z=466.33[MH+]
[0922] 实施例131
[0923] 顺式-1-[4-(氧杂环丁烷-3-基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[0924]
[0925] 利用类似于实施例130的操作合成了标题化合物。
[0926] LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分钟;m/z=504.44[M-H]-
[0927] 实施例132
[0928] 1-{[7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0929]
[0930] 步骤1：7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸2-间甲苯基-乙酯
[0931] 于80°C,将 2.5g 7-羟基-苯 并[1,3]二氧 杂环 戊烯-5-羧 酸、6.8g1-(2-溴-乙基)-3-甲基-苯和7.6g碳酸钾在100ml无水DMF中搅拌10h。然后再加入
1.4g 1-(2-溴-乙基)-3-甲苯和1.5g碳酸钾，将混合物在90°C搅拌5h。在真空下除去
溶剂，将残余物溶于200ml水和200ml EA中。分离出有机层，用100ml饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发即得4.5g标题化合物。
[0932] 步骤2：7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸
[0933] 将4.5g 7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸2-间甲苯基-乙酯和650mg氢氧化钠溶于50ml甲醇、50ml THF和5ml水中。将该混合物于室温下保持20h，然后于50°C下搅拌5h并蒸发。将残余物溶于300ml浓度为0.1M的氢氧化钠
水溶液，用异丙醚洗涤三次，每次50ml。用硫酸氢钠将pH调至2，在室温下搅拌混合物30分钟。通过过滤收集产物，洗涤并在真空下干燥，即得3.1g标题化合物。
[0934] LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分钟;m/z=299.16[M-H]-
[0935] 步骤3：1-{[7-(2-间甲苯基+乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸甲酯
[0936] 以类似于实施例126步骤4的操作，从7-(2-间甲苯基+乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸和1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐合成标题化合物。
[0937] LC/MS(方法LC4):Rt=1.4分钟;m/z=454.31[MH+]
[0938] 步骤4：1-{[7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[0939] 以类似于实施例126步骤5的操作，从1-{[7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸甲酯合成标题化合物。
[0940] LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分钟;m/z=440.24[MH+]
[0941] 实施例133
[0942] 顺式-1-{[7-(2-间甲苯基+乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[0943]
[0944] 利用类似于实施例132的操作合成了标题化合物。
[0945] LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分钟;m/z=494.25[MH+]
[0946] 实施例134
[0947] 顺式-4-乙基-1-{[7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[0948]
[0949] 利用类似于实施例132的操作合成了标题化合物。
[0950] LC/MS(方法LC4):Rt=1.37分钟;m/z=454.29[MH+]
[0951] 以类似于实施例3的操作制备了列于表6中的式I-6的实施例化合物。这些化合物可被命名为顺式-1-[3-(R106-氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷-1-羧酸，如在实施例135的情况下，可命名为顺式-1-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷-1-羧酸。
[0952]
[0953] 表6.式I-6的实施例化合物
[0954]
[0955]
[0956] 以类似于实施例3的操作制备了列于表7中的式I-7化合物。这些化合物可被命107
名为反式-1-[3-(R -氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷-1-羧酸，如
在实施例158的情况下，其可命名为反式-1-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧
基-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷-1-羧酸。
[0957]
[0958] 表7.式I-7的实施例化合物
[0959]
[0960]
[0961]
[0962] 类似于实施例3的方式制备了列于表8中的式I-8和I-9的实施例化合物，其中R108和R109的含义如表8所给出。
[0963]
[0964] 表8.式I-8和I-9的实施例化合物
[0965]
[0966] 类似于实施例3的操作制备了列于表9中的式I-8和I-9的实施例化合物，其中108 109
R 和R 的含义如表9所给出。
[0967]
[0968] 表9.式I-8和I-9的化合物
[0969]
[0970]
[0971]
[0972] 以类似于实施例92的操作通过以下方式合成列于表10中的式I-10的实施例化合物：以类似于实施例92步骤2的操作通过用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐
酸盐代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐与5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸反应，并且分
别以类似于实施例92步骤3和4的操作使所得顺式-1-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-羰
基)-氨基]-4-乙基环己烷羧酸甲酯与相应的苯基硼酸反应和将得到甲酯水解。这些化
110
合物可被命名为顺式-4-乙基-1-[(5-R -6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧
酸，如在实施例299的情况下，可被命名为顺式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸。
[0973]
[0974] 表10.式I-10的实施例化合物
[0975]
[0976] 实施例305
[0977] 顺式-1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-乙基环己烷羧酸
[0978]
[0979] 以类似于实施例92的操作制备该化合物，其中用顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[0980] LC/MS(方法LC4):Rt=1.17分钟;m/z=466.23[MH+]
[0981] 以类似于实施例92的操作制备了列于表11中的式I-11、I-12和I-13的实施例111 112 113
化合物，其中R 和R 和R 的含义如表11所给出。
[0982]
[0983] 表11.式I-11和I-12和I-13的实施例化合物
[0984]
[0985]
[0986] 以类似于实施例92的方式制备列于表12中的式I-11、I-12和I-13化合物，其中111 112 113
R 和R 和R 的含义如表12所给出。
[0987]
[0988] 表12.式I-11和I-12和I-13的化合物
[0989]
[0990] 以类似于实施例92的方式制备了列于表13中的式I-14、I-15、I-16和I-17的实施例化合物，其中R114、R115、R116和R117的含义如表13所给出。
[0991]
[0992] 表13.式I-14和I-15、I-16和I-17的实施例化合物
[0993]
[0994]
[0995] 以类似于实施例92的操作制备列于表14中的式I-14、I-15、I-16和I-17的化合114 115 116 117
物，其中R 、R 、R 和R 的含义如表14所给出。
[0996]
[0997] 表14.式I-14和I-15、I-16和I-17的化合物
[0998]
[0999]
[1000]
[1001] 实施例355
[1002] 反式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-5-苯乙氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1003]
[1004] 步骤1：反式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐
[1005] 以类似于I.L.Munday，J.Chem.Soc.(1961),4372-4379所描述的操作使4-乙基-环己酮在Strecker氨基腈合成中反应，以得到反式-1-氨基-4-乙基环己腈。将该中间体（10g,65.8mmol）在150ml 8N盐酸中搅拌72h。蒸发掉挥发物，残余物用水蒸发两次，重新悬浮在水里并用氢氧化钠将pH调至6。在冰浴中冷却后，滤出析出物，用水和丙酮洗涤并在真空下干燥。将得到的氨基酸重新悬浮于甲醇中，冷却到-30°C，并加入亚硫酰胺（3当量）。让混合物温至室温并搅拌过夜。蒸发掉挥发物即得标题化合物。
[1006] 步骤2：反式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-5-苯乙氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1007] 以类似于实施例77的操作合成标题化合物，其中在醚化步骤中使用2-苯基乙醇并使用步骤1的化合物作为氨基酸甲酯盐酸盐中间体。
[1008] LC/MS(方法LC4):Rt＝1.33分钟;m/z=427.29[MH+]
[1009] 实施例356
[1010] 顺式-1-({5-[2-(3-氯苯基)-乙氧基]-6-甲氧基吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸
[1011]
[1012] 以类似于实施例79的操作合成了标题化合物，其中在醚化步骤中采用2-(3-氯苯基)乙醇。
[1013] LC/MS(方法LC4):Rt＝1.29分钟;m/z=447.28[MH+]
[1014] 实施例357
[1015] 顺式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基-环己烷羧酸
[1016]
[1017] 以类似于实施例77的操作合成了标题化合物，其中在醚化步骤中使用2-(3-氯苯基)乙醇并且用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐（以类似于J.W.Tsang et al.,J.Med.Chem.27(1984),1663-1668中所描述的操作通过Bucherer-Bergs海因路线由4-乙基环己酮合成）代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1018] LC/MS(方法LC4):Rt＝1.38分钟;m/z=461.25[MH+]
[1019] 实施例358
[1020] 顺式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-5-苯乙氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1021]
[1022] 以类似于实施例77的方法合成了标题化合物，其中在醚化步骤中使用2-苯基乙醇并用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1023] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟;m/z=427.3[MH+]
[1024] 实施例359
[1025] 顺式-1-{[5-(3,4-二氟-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸
[1026]
[1027] 以类似于实施例92的方法合成了标题化合物，其中在苏楚基偶联步骤中使用3,4-二氟-苯基硼酸并用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环
庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1028] LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分钟;m/z=419.26[MH+]
[1029] 实施例360
[1030] 顺式-1-{[5-(3,5-二氟-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸
[1031]
[1032] 以类似于实施例92的方法合成了标题化合物，其中在苏楚基偶联步骤中使用3,5-二氟-苯基硼酸并用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基-环
庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1033] LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分钟;m/z=419.21[MH+]
[1034] 实施例361
[1035] (1R,2R)-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-2-乙基-环丙烷羧酸
[1036]
[1037] 步骤1：(1R,2R)-1-氨基-2-乙基-环丙烷羧酸乙酯
[1038] 将(1R,2S)-1-叔 丁 氧 代 羰 基 氨 基 -2-乙 烯 基 -环 丙 烷 羧 酸 乙 酯（400mg,1.57mmol）溶于甲醇（5ml）中并加至偶氮二甲酸二钾盐（1.46g,7.5mmol;参考D.J.Pasto et al.,Organic Reactions 40(1991),91-155）于甲醇（10ml）中的悬浮液中。历时10分钟的时间加入乙酸（1.12g,18.8mmol），将混合物在室温下搅拌1h。再次加入偶氮二甲酸二钾盐（1.46g）和乙酸（1.12g），将混合物搅拌1h。LC/MS分析表明已完全转化。
蒸发掉挥发物，残余物在EA和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，用一个小硅胶塞滗出并蒸干。将得到的中间体溶于DCM（5ml）和TFA（1ml）的混合物中并在室温下搅拌1h。蒸发掉挥发物，残余物在乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。合并的有机萃取物用氯化钠干燥、滗出并蒸干，即得标题化合物。
[1039] 步骤2：(1R,2R)-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-2-乙基-环丙烷羧酸
[1040] 以类似于实施例77的操作合成标题化合物，其中在醚化步骤中使用2-(3-氯苯基)乙醇并用步骤1的化合物代替1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1041] LC/MS(方法LC4):Rt=1.27分钟;m/z=419.14[MH+]
[1042] 实施例362
[1043] 反式-4-乙基-1-{[5-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1044]
[1045] 步骤1：4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯
[1046] 使3-溴-5-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯（500mg,2.01mmol;T.Kline et al.,J.Med.Chem.45(2002),3112-3129）、碳 酸 钾（971mg,7.03mmol）和 乙 酸 2-溴 乙 基 酯（503mg,3.01mmol）在室温下在DMF（5ml）中反应72h。然后，混合物在EA和2N盐酸之间分配，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，滗出并蒸干。粗产物用硅胶色谱法（HEP/EA，梯度为
0:1至4:6)纯化，即得标题化合物。
1
[1047] H-NMR:δ=7.97(d,1H);7.81(dd,1H);4.45-4.40(m,2H);4.33-4.29(m,2H);3.85(s,3H);2.01(s,3H)
[1048] 步骤2：反式-4-乙基-1-{[5-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1049] 以类似于实施例92步骤3的操作使步骤1的化合物与3-三氟甲基苯基硼酸偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作将得到的酯中间体水解，得到5-氟-6-(2-羟基-乙氧基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸。以类似于实施例3步骤1的操作使该中间体于实施例
355步骤1的化合物偶联并以类似于实施例1步骤4的操作将得到的酯中间体水解。
+
[1050] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟;m/z=498.23[MH]
[1051] 以类似于实施例3的操作制备了列于表15中的式I-1的实施例化合物。
[1052]
[1053] 表15.结构式为I-1的实施例化合物
[1054]
[1055]
[1056] 通过以下方式制备列于表16中的式I-2的实施例化合物：通过实施例1步骤3中描述的酰氯路线或实施例3步骤1中描述的TOTU偶联路线使4-甲氧基-3-(2-间甲苯
基-乙氧基)-苯甲酸与相应的氨基酸甲酯偶联。氨基酸甲酯或氨基酸可从商业途径购得
102
或者可利用类似于实施例25的操作从相应的酮制备。在表2的R 基团的结构式中，与符
102
号 交叉的直线为自由键，R 基团通过该自由键键合到式I-2中所示的酰胺基团的氮
原子上。即在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的直线的终点在酰胺基团的氮原子上。
[1057]
[1058] 表16.结构式为I-2的实施例化合物
[1059]
[1060]
[1061] (a)氨基酸酯由相应的酮制备。
[1062] (b)氨基酸酯或氨基酸可从商业途径购得。
[1063] 用类似于实施例43的操作，通过在初始Strecker氨基氰步骤中使用相应的酮代替4-甲基-环己酮制备列于表17中的式I-3的实施例化合物。在表17的R103基团的结构式中，与符号 交叉的直线为自由键，R103基团通过该自由键键合到式I-3中所示的酰胺基团的氮原子上。即，在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的直线的终点在酰胺基团的氮原子上。
[1064]
[1065] 表17.结构式为I-3的实施例化合物
[1066]
[1067]
[1068] (a)分别不同于实施例28、实施例29、实施例366、实施例367和实施例33中的非对映异构体。
[1069] 以类似于实施例92的方式制备了列于表18中的式I-23的实施例化合物，其中123
R 的含义如表18所定义。如针对实施例28那样制备了相应的顺式-1-氨基-4-三氟甲
基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1070]
[1071] 表18.式I-23的实施例化合物
[1072]
[1073] 以类似于实施例362的方式制备了列于表19中的式I-18的实施例化合物，其中118
R 的含义如表19所给出。
[1074]
[1075] 表19.式I-18的实施例化合物
[1076]
[1077] 实施例386
[1078] 反式-4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1079]
[1080] 步骤1：4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-溴-苯甲酸2-乙酰氧基-乙基酯
[1081] 于 室 温 下，将 3- 溴 -4- 羟 基 - 苯 甲 酸（3.00g,13.8mmol）、碳 酸 铯（9.01g,27.6mmol）和乙酸2-溴乙基酯（4.62g,27.6mmol）在DMF中搅拌3天。真空中蒸发掉挥发物，剩下的部分在乙酸乙酯和水之间分配，合并的有机萃取物用氯化钠干燥并蒸干。粗产物在醚中研磨，过滤并在真空中干燥，即得标题化合物（4.66g）。
[1082] LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分钟;m/z=389.04[MH+]
[1083] 步骤2：反式-4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1084] 以类似于实施例92步骤3的操作使步骤1的化合物与3-三氟甲基-苯基硼酸偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作将得到的酯中间体水解，得到6-(2-羟基-乙氧
基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸。以类似于实施例3步骤1的操作使这一中间体与反
式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，得到的酯中间体以类似于实施例1步骤
4的操作水解，即得标题化合物。
[1085] LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分钟;m/z=480.19[MH+]
[1086] 以类似于实施例386的操作制备了列于表20中的式I-19的实施例化合物，其中R119的含义如表20所给出。
[1087]
[1088] 表20.式I-19的实施例化合物
[1089]
[1090]
[1091] 实施例392
[1092] 反式-1-(3-氟-5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[1093]
[1094] 以类似于实施例1步骤1的操作，用2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇对3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯（见实施例69）进行醚化。以类似于实施例1步骤2的操作对酯基进行水解、以类似于实施例3步骤1的操作使得到的羧酸与反式-1-氨基-4-甲基环-己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作对甲酯进行水解，即得标题化合物。
+
[1095] LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分钟;m/z=474.32[MH]
[1096] 实施例393
[1097] 1-(3-氟-5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环庚烷羧酸
[1098]
[1099] 以类似于实施例392的操作合成了标题化合物，其中用1-氨基-环庚烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1100] LC/MS(方法LC4):Rt=1.24分钟;m/z=474.29[MH+]
[1101] 实施例394
[1102] 反式-4-乙基-1-(3-氟-5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-环己烷羧酸
[1103]
[1104] 以类似于实施例392的操作合成了标题化合物，其中用反式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1105] LC/MS(方法LC4):Rt=1.29分钟;m/z=488.32[MH+]
[1106] 实施例395
[1107] 反式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1108]
[1109] 以类似于实施例355的操作在醚化步骤中采用2-间甲苯基-乙醇合成了标题化合物。
[1110] LC/MS(方法LC3):Rt=4.67分钟;m/z=441.31[MH+]
[1111] 实施例396
[1112] 顺式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1113]
[1114] 以类似于实施例357的操作在醚化步骤中采用2-间甲苯基-乙醇合成了标题化合物。
[1115] LC/MS(方法LC4):Rt=1.37分钟;m/z=441.36[MH+]
[1116] 实施例397
[1117] 反式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基-环己烷羧酸
[1118]
[1119] 以类似于实施例355的操作在醚化步骤中采用2-(3-氯苯基)乙醇合成了标题化合物。
[1120] LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分钟;m/z=461.27[MH+]
[1121] 实施例398
[1122] 反式-4-乙基-1-({6-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-环己烷羧酸
[1123]
[1124] 以类似于实施例355的操作在醚化步骤中采用2-(3-三氟甲氧基苯基)乙醇合成了标题化合物。
[1125] LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分钟;m/z=511.29[MH+]
[1126] 实施例399
[1127] 顺式-4-乙基-1-({6-甲氧基-5-[2-(3-三氟甲氧基苯基)-乙氧基]-吡啶-3-羰基}-氨基)-环己烷羧酸
[1128]
[1129] 以类似于实施例357的操作在醚化步骤中采用2-(3-三氟甲氧基苯基)乙醇合成了标题化合物。
[1130] LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分钟;m/z=511.29[MH+]
[1131] 实施例400
[1132] 顺式-1-{[6-甲氧基-5-(2-苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
[1133]
[1134] 以类似于实施例79的操作在醚化步骤中采用2-苯基乙醇代替2-间甲苯基乙醇合成了标题化合物。
[1135] LC/MS(方法LC4):Rt=1.25分钟;m/z=413.37[MH+]
[1136] 实施例401
[1137] 1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-环庚烷羧酸
[1138]
[1139] 以类似于实施例77的操作在醚化步骤中采用2-(3-氯苯基)乙醇代替2-间甲苯基乙醇合成了标题化合物。
[1140] LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分钟;m/z=447.15[MH+]
[1141] 实施例402
[1142] 顺式-1-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-三氟甲基环己烷羧酸
[1143]
[1144] 以类似于实施例77的操作合成了标题化合物，其中在酰胺偶联步骤中采用顺式-1-氨基-4-三氟甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1145] LC/MS(方法LC4):Rt=1.28分钟;m/z=481.36[MH+]
[1146] 实施例403
[1147] 顺式-4-乙基-1-{4-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸
[1148]
[1149] 以类似于实施例3的操作合成了标题化合物，其中在醚化步骤中采用2-(3-三氟甲氧基苯基)乙醇且在酰胺偶联步骤中采用顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1150] LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分钟;m/z=510.30[MH+]
[1151] 实施例404
[1152] 顺式-1-{3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-4-甲基环己烷羧酸
[1153]
[1154] 以类似于实施例3的方法合成了标题化合物，其中在酰胺偶联步骤中用顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替1-氨基环庚烷羧酸甲酯盐酸盐。
+
[1155] LC/MS(方法LC3):Rt=4.57分钟;m/z=464.21[MH]
[1156] 实施例405
[1157] 顺式-1-{3-[2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
[1158]
[1159] 以类似于实施例404的操作合成了标题化合物，其中在醚化步骤中采用2-(2-氟-5-三氟甲氧基苯基)乙醇代替2-(5-氯-2-氟苯基)乙醇。
[1160] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟;m/z=514.27[MH+]
[1161] 实施例406
[1162] 顺式-1-(4-甲氧基-3-苯乙氧基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[1163]
[1164] 以类似于实施例404的操作合成了标题化合物，其中在醚化步骤中采用2-苯基乙醇代替2-(5-氯-2-氟苯基)乙醇。
[1165] LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分钟;m/z=412.29[MH+]
[1166] 以类似于实施例92的方式制备了列于表21中的式I-10、I-11和I-12的实施例110 111 112
化合物，其中R 和R 和R 的含义如表21所给出。
[1167]
[1168]
[1169] 表21.式I-10和I-11和I-12的实施例化合物
[1170]
[1171] 实施例413
[1172] 4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1173]
[1174] 步骤1：5-溴-6-氯-吡啶-3-甲酸2-羟基-乙基酯
[1175] 用二氯甲烷（50ml）稀释5-溴-6-氯-吡啶-3-甲酰氯（W.J.Thompson et al.,J.Org.Chem.49(1984),5237-5243,原料；7.00g,大约50%纯度），缓慢地加入乙二醇（17g），混合物在室温下搅拌过夜。混合物在乙醚和水之间分配，水相用乙醚萃取三次。每份乙醚萃取物用新的水洗涤。合并的有机相用氯化钠干燥并在真空中蒸干，即得标题化合物（6.0g），其为粗制产物。
[1176] 步骤2：6-(2-乙酰氧基-乙氧基)-5-溴吡啶-3-甲酸2-乙酰氧基-乙基酯
[1177] 将氢化钠（1.29g,纯度为60%于矿物油中）溶于乙二醇（25ml）中并加入步骤1的粗制产物。将该混合物于60℃搅拌1h。挥发物在95°C、1mbar下蒸发。将剩下的部分悬浮于吡啶（25ml）中，边搅拌边缓慢地历时30分钟加入乙酸酐（25g），继续搅拌1h。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用2N HCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用氯化钠干燥并在真空下蒸干。剩余物在乙醚中研磨，在冰浴中冷却，过滤得到2.5g标题化合物。1
[1178] H-NMR:δ=8.70(d,1H);8.40(d,1H);4.65-4.62(m,2H);4.47-4.45(m,2H);4.40-4.37(m,2H);4.36-4.32(m,2H);2.02(s,3H);2.01(s,3H)
[1179] 步骤3：4-乙基-1-{[6-(2-羟基-乙氧基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1180] 以类似于实施例92步骤3的操作，使步骤2的化合物与3-三氟苯基苯硼酸偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作将得到的酯中间体水解，即得6-(2-羟基-乙氧
基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲酸。以类似于实施例3步骤1的操作使这一中
间体与顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，得到的酯中间体以类似于实施例1步骤4的操作水解，得到标题化合物。
[1181] LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分钟;m/z=481.16[MH+]
[1182] 1H-NMR:δ=12.2(s,1H);8.64(d,1H);8.24-8.18(m,2H);8.06(s,1H);8.01(d,1H);7.78-7.70(m,2H);4.78(t,1H);4.44(t,2H);3.71(dt,2H);2.33-2.27(m,2H);1.72-1.52(-m,4H);1.30-1.15(m,5H);0.85(t,3H)
[1183] 以类似于实施例413的方式制备了列于表22中的式I-20的实施例化合物，其中120
R 的含义如表22所给出。
[1184]
[1185] 表22.式I-20的实施例化合物
[1186]
[1187] 以类似于实施例119的方式合成实施例418和419的化合物，其中在酰胺偶联步骤中使用相应的氨基酸甲酯盐酸盐。
[1188] 实施例418
[1189] 反式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-乙基环己烷羧酸
[1190]1
[1191] H-NMR:δ=12.0(s,1H);8.0&(s,1H);7.48-7.44(m,2H);7.42-7.38(m,1H);7.37-7.25(m,3H);7.03(d,1H);4.82(t,1H);4.22(t,2H);4.02(t,2H);3.78-3.70(m,2H);3.06(t,2H);2.31-2.22(m,2H);1.68-1.52(m,4H);1.32-1.12(m,5H);0.85(t,3H)
[1192] 实施例419
[1193] 顺式-1-[3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-乙基环己烷羧酸
[1194]
[1195] 1H-NMR:δ=12.1(s,1H);7.97(s,1H);7.49-7.43(m,2H);7.41-7.38(m,1H);7.37-7.26(m,3H);7.03(d,1H);4.82(t,1H);4.23(t,2H);4.02(t,2H);3.78-3.70(m,2H);3.08(t,2H);2.34-2.24(m,2H);1.68-1.50(m,4H);1.27-1.11(m,5H);0.83(t,3H)
[1196] 以类似于实施例119的方式合成实施例420、421和422的化合物，其中在醚化步骤中使用2-苯基乙醇、在酰胺偶联步骤中使用相应的氨基酸甲酯盐酸盐。
[1197] 实施例420
[1198] 反式-1-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-苯乙氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[1199]
[1200] LC/MS(方法LC4):Rt=1.22分钟;m/z=442.30[MH+]
[1201] 实施例421
[1202] 顺式-1-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-苯乙氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[1203]
[1204] LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分钟;m/z=442.29[MH+]
[1205] 实施例422
[1206] 1-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-苯乙氧基-苯甲酰基氨基]环庚烷羧酸
[1207]+
[1208] LC/MS(方法LC4):Rt=1.20分钟;m/z=442.27[MH]
[1209] 实施例423
[1210] 顺式-4-乙基-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1211]
[1212] 以类似于实施例90的方法合成了标题化合物，其中用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。+
[1213] LC/MS(方法LC4):Rt=1.13分钟;m/z=471.32[MH]
[1214] 实施例424
[1215] 反式-4-乙基-1-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1216]
[1217] 以类似于实施例90的方法合成了标题化合物，其中用反式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1218] LC/MS(方法LC4):Rt=1.12分钟;m/z=471.33[MH+]
[1219] 实施例425
[1220] 顺式-4-乙基-1-[(3'-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1221]
[1222] 步骤1：3'-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸甲酯
[1223] 使3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯（500mg,2.04mmol）、3-氟-4-甲氧基苯基硼酸（381mg,2.24mmol）、四(三苯基膦)-钯(0)（117mmol,0.10mmol）和碳酸氢钠
（514mg,6.12mmol）在甲苯（5ml）和水（5ml）之间分配，并回流搅拌36小时。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并蒸干。粗产物用硅胶色谱法（使用庚烷/乙酸乙酯梯度）纯化，即得标题化合物（500mg）。
[1224] 1H-NMR:δ=7.95(dd,1H);7.82(d,1H),7.38(dd,1H);7.30-7.19(m,3H);3.88(s,3H);3.87(s,3H),3.83(s,3H).
[1225] 步骤2：顺式-4-乙基-1-[(3'-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1226] 以类似于实施例1步骤2的操作水解酯基，以类似于实施例3步骤1的操作使得到的羧酸与顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，和以类似于实施例1步骤
4的操作对甲酯进行水解，即得标题化合物。
[1227] 1H-NMR:δ=12.1(br s,1H);8.06(s,1H);7.84(dd,1H);7.80(d,1H);7.40(dd,1H);7.32(dd,1H);7.23(dd,1H),7.18(d,1H);3.88(s,3H);3.83(s,3H);2.85-2.77(m,2H);1.70-1.50(m,4H);1.25-1.10(m,5H);0.85(t,3H).
[1228] 实施例426
[1229] 顺式-4-乙基-1-{[6-羟基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1230]
[1231] 步骤1：6-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
[1232] 在氩气中，使5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯（1.03g,4.18mmol）、3-三氟甲基苯硼酸（0.795g,4.19mmol）、四(三苯基膦)-钯(0)（24mg,0.021mmol）和碳酸氢钠（1.05g,12.5mmol）在甲苯（10ml）和水（10ml）之间分配，并回流搅拌1小时。将所得物质在乙酸乙酯和水之间分配，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，用一个小的硅胶塞过滤并蒸干。固体物质用甲醇研磨，过滤并在真空下干燥即得标题化合物（1.4g），其纯度足以用于进一步合成。
[1233] 1H-NMR:δ=8.80(d,1H);8.20(d,1H);7.93(s,1H);7.90(d,1H);7.78(d,1H);7.71(t,1H);3.97(s,3H);3.88(s,3H).
[1234] 步骤2：6-甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲酸FFC.GFN2.004.4
[1235] 利用类似于实施例1步骤2的操作水解步骤1的化合物即得标题化合物。
[1236] 1H-NMR:δ=13.2(br s,1H);8.78(d,1H);8.19(d,1H);7.93(s,1H);7.90(d,1H);7.78(d,1H);7.70(t,1H);3.97(s,3H).
[1237] 步骤3：顺式-4-乙基-1-{[6-羟基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸甲酯，其为与顺式-4-乙基-1-{[6-甲氧基-5-(3-三氟甲基苯基)-吡
啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸甲酯的混合物
[1238] 将步骤3的化合物（1.09g,3.67mmol）溶于亚硫酰氯（5ml）中并在60°C搅拌30分钟。蒸发掉挥发物，剩余部分溶于二氯甲烷中并加至搅拌的顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐（0.813g,3.67mmol）和碳酸氢钠（1.5g,18.3mmol）于乙酸乙酯（25ml）/水（25ml）的混合物中。搅拌持续过夜，相分离，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用氯化钠干燥，滗出并在真空中蒸干，即得标题化合物，其为混合物。
[1239] 步骤4：顺式-4-乙基-1-{[6-羟基-5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1240] 将步骤3的化合物（1.71g,3.6mmol）溶解于二噁烷（14ml）中。加入1M氢氧化锂水溶液（7ml），将混合物在60°C下搅拌1h，冷却并在2N盐酸和EA.之间分配。水相用EA萃取，合并的有机相用氯化钠干燥，过滤并蒸干。残余物在乙酸乙酯（5ml）中搅拌并过滤，又得标题化合物（0.28g）。
[1241] 1H-NMR:δ=12.7(br s,1H);8.16(s,1H);8.14-8.05(m,2H);8.01(d,1H);7.80-7.55(m,3H);2.4-2.25(m,2H);1.65-1.45(m,4H);1.23-1.00(m,5H);0.82(t,3H).
[1242] 实施例427
[1243] (1R,2R)-2-乙基-1-[(6-甲氧基-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-环丙烷羧酸
[1244]
[1245] 以类似于实施例92步骤3的操作使3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯与3-三氟甲基苯基硼酸偶联，以类似于实施例1步骤4的操作将得到的酯中间体水解，即得6-甲氧
基-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸。以类似于实施例361步骤1的操作使该中间体与实施
例361步骤1的化合物偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作将得到的酯中间体水解，从而得到标题化合物。
[1246] LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分钟;m/z=408.14[MH+]
[1247] 实施例428
[1248] 顺式-4-乙基-1-[(6-甲酰基-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1249]
[1250] 步骤1：6-甲基-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[1251] 将装在烧瓶中的3-三氟甲基苯基硼酸（278mg,1.46mmol）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（61mg,0.066mmol）、氟化钾（255mg,4.38mmol）和三叔丁基鏻四氟硼酸盐（46mg,0.159mmol）用氩气充分吹洗。加入3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯（304mg,1.32mmol）的二噁烷（5ml）溶液，将混合物在70°C搅拌3h，用硅胶过滤并蒸干。粗产物用硅胶色谱法（用庚烷/乙酸乙酯梯度）纯化，即得标题化合物（323mg）。
1
[1252] H-NMR:δ=7.91(d,1H);7.82-7.77(m,2H);7.75-7.70(m,3H);7.51(d,1H);3.85(s,3H);2.30(s,3H)
[1253] 步骤2：6-二溴甲基-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[1254] 将步骤1的化合物（1.48g,5.03mmol）、N-溴代琥珀酰亚胺（2.27g,12.8mmol）和过氧化苯甲酰（60mg,0.25mmol）悬浮于四氯甲烷中并回流搅拌3h。将所得物质用硅胶过滤，用乙醚洗脱并蒸干，即得标题化合物，其为粗产物。
[1255] 步骤3：6-甲酰基-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[1256] 将步 骤2的 化合 物（2.1g,4.65mmol）溶于 乙腈（25ml）中。 将 硝酸 银（1.97g,11.6mmol）溶于水（3ml）中，并将此溶液加至乙腈溶液中。将该混合物回流搅拌1h。在真空下蒸发乙腈，剩余部分在乙酸乙酯和水之间分配，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，用一个小的硅胶塞过滤并蒸干。加入甲醇时生成一批晶质产物，过滤。将母液蒸干，并通过硅胶色谱法纯化(用庚烷/乙酸乙酯梯度)，即得第二批产物。合并两个产物即得标题化合物（1.0g）。
1
[1257] H-NMR:δ=9.9(s,1H);8.18(d,1H);8.10(d,1H);8.02(s,1H);7.90(s,1H);7.88(d,1H);7.83(d,1H);7.76(t,1H);3.91(s,3H)
[1258] 步骤4：顺式-4-乙基-1-[(6-甲酰基-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1259] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤3的标题化合物。以类似于实施例3步骤1的操作使这一中间体与顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，以类似于实施例1步骤4的操作水解得到的酯中间体，即得标题化合物。
[1260] LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分钟;m/z=448.18[MH+]
[1261] 实施例429
[1262] 反式-4-乙基-1-[(6-甲酰基-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1263]
[1264] 以类似于实施例428的操作合成这一化合物，其中在酰胺偶联步骤中采用反式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
+
[1265] LC/MS(方法LC4):Rt=1.35分钟;m/z=448.15[MH]
[1266] 实施例430
[1267] 顺式-4-乙基-1-[(6-羟基甲基-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1268]
[1269] 将实施例429的化合物（21mg,0.047mmol）溶于四氢呋喃（1ml）中，在冰浴中冷却，加入硼氢化钠（2mg,0.047mmol），其后边搅拌边缓慢地加入甲醇（0.2ml）。45分钟之后，混合物在乙酸乙酯和2N盐酸之间分配，合并的有机层用氯化钠干燥并蒸干。剩余部分用庚烷/乙醚研磨并过滤，即得标题化合物，其为白色固体。
[1270] LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分钟;m/z=450.22[MH+]
[1271] 实施例431
[1272] 反式-4-乙基-1-[(6-羟基甲基-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1273]
[1274] 以类似于实施例430的操作合成这一化合物，其中用实施例429的标题化合物代替实施例428的化合物。
[1275] LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分钟;m/z=450.20[MH+]
[1276] 实施例432
[1277] 反式-4-乙基-1-{[6-(3-羟基-丙基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1278]
[1279] 步骤1：6-(2-羧基-乙烯基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[1280] 将实施例428步骤3的化合物（400mg,1.30mmol）、丙二酸（262mg,2.52mmol）和哌啶（16mg,0.19mmol）溶于吡啶（0.7m）中并回流搅拌1h。将所得物质在2N盐酸和乙酸乙酯之间分配（产物仅少量可溶）。合并后的有机萃取物用氯化钠干燥并蒸干，即得标题化合物。
[1281] 1H-NMR:δ=12.55(s,1H);8.09(d,1H);8.03(d,1H);7.92(s,1H);7,87(d,1H);7.76(t,1H);7.74-7.68(m,2H);7.40(d,1H);7.61(d,1H);3.88(s,3H)
[1282] LC/MS(方法LC4):Rt=1.30分钟;m/z=349.16[M-H+]
[1283] 步骤2：6-(2-羧基-乙基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[1284] 将步骤1的化合物（400mg,1.14mmol）和钯（10%）/碳（23mg）悬浮于甲醇（30ml）中。将混合物在4巴的氢气压力下氢化3h，然后用硅藻土过滤并蒸干，即得标题化合物（372mg）。
[1285] 1H-NMR:δ=12.2(br s,1H);7.95(d,1H);7.81(d,1H);7.78-7.63(m,4H);7.57(d,1H);3.84(s,1H);2.80(t,2H);2.45(t,2H)
[1286] LC/MS(方法LC4):Rt=1.29分钟;m/z=351.18[M-H+]
[1287] 步骤3：6-(3-羟基-丙基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羧酸甲酯
[1288] 将步骤2的化合物（150mg,0.428mmol）溶解于THF中。在室温下加入N-甲基吗啉（56mg,0.556mmol）和氯甲酸异丁酯（70mg,0.514mmol）。搅拌2分钟后，过滤该混合物并用THF冲洗。向滤液中加入硼氢化钠（65mg,1.71mmol），其后缓慢地加入甲醇，直到强烈起泡表明反应开始。5分钟后，LC-MS分析表明反应已完成。真空中蒸发掉挥发物，剩下的部分在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，合并的有机萃取物用氯化钠干燥并蒸干。粗产物用硅胶色谱法（庚烷/乙酸乙酯梯度）纯化，即得标题化合物（106mg）。
[1289] 1H-NMR:δ=7.95(dd,1H);7.80(d,1H);7.75-7.66(m,4H);7.52(d,1H);4.40(t,1H);3.85(s,3H);3.30-3.25(m,2H);2.64-2.58(m,2H);1.62-1.55(m,2H);
[1290] 步骤4：4-乙基-1-{[6-(3-羟基-丙基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1291] 利用类似于实施例1步骤4的操作水解步骤3的标题化合物。以类似于实施例3步骤1的操作使这一中间体与反式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，得到的酯中间体以类似于实施例1步骤4的操作水解，即得标题化合物。
[1292] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟;m/z=478.22[MH+]
[1293] 实施例433
[1294] 顺式-4-乙基-1-{[6-(3-羟基-丙基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-环己烷羧酸
[1295]
[1296] 以类似于实施例432的操作合成了标题化合物，其中用顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1297] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟;m/z=478.20[MH+]
[1298] 实施例434
[1299] 顺式-1-{[6-(3-羟基-丙基)-3'-三氟甲基-联苯-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸
[1300]
[1301] 以类似于实施例432的操作合成了标题化合物，其中用顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。+
[1302] LC/MS(方法LC4):Rt=1.29分钟;m/z=464.24[MH]
[1303] 实施例435
[1304] 顺式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-乙基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸
[1305]
[1306] 步骤1：5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-吡啶-3-甲酸乙酯
[1307] 以类似于实施例3步骤3的操作，将5-羟基-吡啶-3-甲酸乙酯和2-(3-氯苯基)乙醇在Mitsunobu反应中醚化，即得标题化合物。
[1308] LC/MS(方法LC4):Rt=1.36分钟;m/z=306.12[MH+]
[1309] 步骤2：5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-乙基-4H-吡啶-1,3-二羧酸·3-乙酯1-苯基酯
[1310] 将步骤1的化合物（100mg,0.327mmol）溶解于THF（1.5ml）中并将混合物冷却到-30°C。加入氯甲酸苯酯（77.6mg,0.49mmol），并将混合物搅拌10分钟。在-30°C加入乙基溴化镁（0.589ml,浓度为1M的THF溶液），将混合物搅拌30分钟并在乙醚和氯化铵水溶液之间分配，合并的有机萃取物用氯化钠干燥并在真空下蒸干。粗产物用硅胶色谱法（庚烷/乙酸乙酯梯度）纯化，即得标题化合物（84mg）。
[1311] LC/MS(方法LC4):Rt=1.51分钟;m/z=456.19[MH+]
[1312] 步骤3：5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-乙基-吡啶-3-甲酸乙酯
[1313] 将步骤2的标题化合物（80mg,0.175mmol）溶解于二氯甲烷中。加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（80mg,0.35mmol），将混合物在室温下搅拌过夜。加入一些亚硫酸钠(sodium sulfit)，混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将合并后的有机萃取物用氯化钠干燥并在真空中蒸干。用乙醚研磨所得物质，通过抽滤分离出固体物质，将滤液再次蒸干，得到标题化合物。
[1314] LC/MS(方法LC6):Rt=5.01分钟;m/z=334.11[MH+]
[1315] 步骤4：顺式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-乙基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸
[1316] 以类似于实施例1步骤2的操作将步骤3的标题化合物水解，其中出于萃取的目的，将水相中和但不酸化。粗制酸用乙醚研磨并过滤，并进一步作为原料以类似于实施例3步骤1的操作与顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐反应，得到的酯中间体以类似于实施例1步骤4的操作水解，即得标题化合物。
[1317] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟;m/z=445.18[MH+]
[1318] 实施例436
[1319] 反式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-乙基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-甲基环己烷羧酸
[1320]
[1321] 以类似于实施例435的操作合成了标题化合物，其中用反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。+
[1322] LC/MS(方法LC4):Rt=1.33分钟;m/z=445.17[MH]
[1323] 实施例437
[1324] 顺式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-乙基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基环己烷羧酸
[1325]
[1326] 以类似于实施例435的操作合成了标题化合物，其中用顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1327] LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分钟;m/z=459.20[MH+]
[1328] 实施例438
[1329] 反式-1-({5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-6-乙基-吡啶-3-羰基}-氨基)-4-乙基环己烷羧酸
[1330]
[1331] 以类似于实施例435的方法合成了标题化合物，其中用反式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替顺式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。
[1332] LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分钟;m/z=459.26[MH+]
[1333] 实施例439
[1334] 反式-1-({5-乙酰基-4-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-噻吩-2-羰基}-氨基)-4-乙基环己烷羧酸
[1335]
[1336] 以类似于实施例3步骤3的操作，使5-乙酰基-4-羟基噻吩-2-羧酸甲酯和2-(3-氯苯基)乙醇在Mitsunobu反应中醚化。以类似于实施例1步骤2的操作，将这一
中间体水解，并以类似于实施例3步骤1的操作，使其与反式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作将得到的酯中间体水解，即得标题化合物。
[1337] LC/MS(方法LC4):Rt=1.37分钟;m/z=478.15[MH+]
[1338] 实施例440
[1339] 反式-1-({4-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-5-乙基-噻吩-2-羰基}-氨基)-4-乙基环己烷羧酸
[1340]
[1341] 将5-乙酰基-4-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-噻吩-2-羧酸甲酯（78mg,0.23mmol）溶于0.5M氯化氢的甲醇溶液并用15mg钯（10%）/碳在室温和3巴氢气压力下氢化14天。混合物用硅藻土过滤，在真空下蒸干并用硅胶色谱法纯化(庚烷/乙酸乙酯梯度)。以类似于实施例1步骤2的操作将这一中间体水解，并以类似于实施例3步骤1的操作使其与反
式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯盐酸盐偶联，并以类似于实施例1步骤4的操作将得
到的酯中间体水解，即得标题化合物。
[1342] LC/MS(方法LC4):Rt=1.31分钟;m/z=464.22[MH+]
[1343] 实施例441
[1344] 反式-4-乙基-1-{[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-环己烷羧酸
[1345]
[1346] 在Strecker氨基腈合成中通过以下方式合成了反式-4-乙基-1-甲基氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐：用N-甲胺盐酸盐代替氯化铵，然后将腈酸解为羧酸并在甲醇中进行酸性酯化。以类似于实施例1步骤3的操作使这一中间体与4-甲氧基-3-(2-间甲苯基乙氧
基)-苯甲酰氯偶联，得到的酯中间体以类似于实施例1步骤4的操作水解，即得标题化合物。
+
[1347] LC/MS(方法LC4):Rt=1.39分钟;m/z=454.33[MH]
[1348] 实施例442
[1349] (R,S)-反式-4-甲基-1-[4-(2-间甲苯基-乙氧基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[1350]
[1351] 步骤1：3-甲酰基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸2-间甲苯基-乙基酯
[1352] 将4.0g 3-甲酰基-4羟基苯甲酸、9.6g 1-(2-溴-乙基)-3-甲基苯和13.3gK2CO3加到100ml无水DMF中并在90°C下搅拌14h。然后加入300ml水，并用EA萃取三次，每次200ml。然后用200ml水洗涤有机层，用MgSO4干燥并蒸发，即得8.0g标题化合物，将其不经纯化直接使用。
[1353] 步骤2：3-甲酰基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
[1354] 于室温下，将8.0g 3-甲酰基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸2-间甲苯基-乙基酯和1.7g LiOH（一水合物）在30ml THF和2ml水中搅拌16h。然后，加入额外1g LiOH（一水合物），在室温下搅拌混合物4h。然后加入100ml水，蒸发掉THF，水层用异丙醚洗涤两次，每次100ml。然后用HCl水溶液将水层酸化至pH=3并通过过滤收集粗产物。硅胶色谱法（EA/HEP至EA梯度）得出1.2g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1355] 步骤3：(R,S)4-(2-间甲苯基-乙氧基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酸
[1356] 将0.75g 3-甲酰基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸、8.9mg 1,3-二(金刚烷-1-基)咪唑-2-亚基和1.9g(三氟甲基)三甲基硅烷溶于10ml无水DMF中并在室温下
搅拌24h。然后，加入额外5mg 1,3-双(1-金刚烷基)咪唑-2-亚基和1.0g(三氟甲基)
三甲基硅烷，继续在室温下搅拌24h。然后，加入10ml 2N HCl水溶液，将混合物在室温下搅拌4h。然后加入50ml水，混合物用EA萃取三次，每次用30ml。有机层用MgSO4干燥，蒸发掉溶剂得0.7g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1357] 步骤4：4-甲基-1-[4-(2-间甲苯基-乙氧基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸甲酯
[1358] 以类似 于实施 例126步骤4的操 作，从(R,S)4-(2-间 甲苯基-乙 氧基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酸和反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯
合成了标题化合物。
[1359] Rf(EA/HEP 1:2)=0.28
[1360] 步骤5：4-甲基-1-[4-(2-间甲苯基-乙氧基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[1361] 在40°C下，将170mg 4-甲基-1-[4-(2-间甲苯基-乙氧基)-3-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸甲酯和28mg氢氧化锂在50ml甲醇和
1ml水中搅拌5h。然后用10ml水稀释反应混合物，蒸发掉甲醇，并用NaHSO4-水溶液酸化至pH=2。然后在室温下搅拌混合物30分钟，通过过滤分离产物并在真空中干燥，即得138mg标题化合物。
[1362] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟.m/z=494.29[MH+]
[1363] 实施例443
[1364] 反式-1-{[3'-氯-6-(3,3-二氟-环丁氧基)-4'-甲氧基-联苯-3-羰基]-氨基}-4-甲基-环己烷羧酸
[1365]
[1366] 步骤1：4-(3,3-二氟-环丁氧基)-3-硝基-苯甲酸甲酯
[1367] 于60°C，将1.0g 4-氟-3-硝基苯甲酸甲基酯、1.6g 3,3-二氟-环丁醇和3.3g Cs2CO3在10ml无水DMF中搅拌7h。然后将反应混合物倒入100ml水中并用EA萃取三次，每次30ml。有机层用MgSO4干燥，蒸发掉挥发物，即得1.4g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1368] 步骤2：3-氨基-4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯甲酸甲酯
[1369] 用50ml EA和10ml乙酸溶解1.4g 4-(3,3-二氟-环丁氧基)-3-硝基-苯甲酸甲酯，加入200mg 10%Pd/C（50%水）并在氢气中以及室温和常压下氢化16h。过滤反应混合物，加入100ml EA并用30ml饱和的Na2CO3水溶液洗涤两次。有机层用MgSO4干燥，蒸发掉挥发物，即得1.0g标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
[1370] 步骤3：3-溴-4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯甲酸甲酯
[1371] 将1.0g 3-氨基-4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯甲酸甲酯溶于100ml半浓缩的HBr水溶液中。然后，于0°C滴加295mg NaNO2于5ml水中的溶液。继续在0°C搅拌15
分钟。然后滴加558mg CuBr于10ml半浓缩的HBr水溶液中的溶液，在室温下搅拌反应混合物2h。然后用EA萃取反应混合物三次，每次100ml。然后，有机层用100ml饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，用MgSO4干燥，蒸发掉挥发物，即得150mg标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1372] 步骤4：3'-氯-6-(3,3-二氟-环丁氧基)-4'-甲氧基-联苯-3-羧酸甲酯
[1373] 将150mg 3-溴-4-(3,3-二氟-环丁氧基)-苯甲酸甲酯、113mg 3-氯-4-甲氧基苯基硼酸、129mg K2CO3、10mg乙酸钯(II)和25mg三苯基膦溶于10mlDMF和0.5ml水中。将反应混合物在120°C搅拌2h，然后冷却到室温，加入50ml水并用EA萃取三次，每次30ml。
有机层用MgSO4干燥并蒸发掉挥发物。硅胶色谱法（EA/HEP 1:5）得到90mg标题化合物，其为粘性油状物。
[1374] Rf(EA/HEP 1:5)=0.37
[1375] 步骤5：3'-氯-6-(3,3-二氟-环丁氧基)-4'-甲氧基-联苯-3-羧酸
[1376] 用5ml甲醇和0.5ml水溶解85mg 3'-氯-6-(3,3-二氟-环丁氧基)-4'-甲氧基-联苯-3-羧酸甲酯和14mg LiOH（一水合物）。于室温下搅拌混合物15h。然后，加入
14mg LiOH（一水合物），在室温下搅拌反应混合物24h。然后，加入10ml水并蒸发掉甲醇。
然后用NaHSO4水溶液将混合物酸化到pH=2。于室温下搅拌混合物30分钟。然后通过过滤收集产物，在真空中干燥，即得65mg标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1377] 步骤6：1-{[3'-氯-6-(3,3-二氟-环丁氧基)-4'-甲氧基-联苯-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸甲酯
[1378] 以类似于实施例126步骤4的操作，从3'-氯-6-(3,3-二氟-环丁氧基)-4'-甲氧基-联苯-3-羧酸和反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1379] Rf(EA/HEP 1:1)=0.40
[1380] 步骤7：反式-1-{[3'-氯-6-(3,3-二氟-环丁氧基)-4'-甲氧基-联苯-3-羰基]-氨基}-4-甲基环己烷羧酸
[1381] 以类似于实施例442步骤5的操作合成了标题化合物。
[1382] LC/MS(方法LC4):Rt=1.35分钟.m/z=508.18[MH+]
[1383] 实施例444
[1384] 1-[(2',6'-二氟-4'-甲氧基-6-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[1385]
[1386] 步骤1：3-溴-4-三氟甲基-苯甲酸
[1387] 用50ml乙酸溶解5.0g 3-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸。然后，加入50g冰和50ml饱和HBr水溶液并于0°C滴加2.0g NaNO2于10ml水中的溶液。然后，将反应混合物于室
温下搅拌10分钟。然后将反应混合物滴加到7.0gCuBr和10.9g CuBr2于100ml半浓的HBr水溶液中。然后在室温下搅拌得到的混合物2h，接着用2l水稀释，搅拌1h，最后通过过滤分离析出物。在真空中干燥析出物，即得5.2g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1388] 步骤2：1-(3-溴-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸甲酯
[1389] 以类似于实施例126步骤3的操作由3-溴-4-三氟甲基-苯甲酸和反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1390] Rf(EA/HEP 1:2)=0.31
[1391] 步骤3：1-[(2',6'-二氟-4'-甲氧基-6-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸甲酯
[1392] 向10ml甲苯中加入300mg 1-(3-溴-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸甲酯、267mg 2,6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸、65mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、
96mg二(2-二环己基膦基苯基)醚、453mg K3PO4以及1g 分子筛。通过用氩气通气使
混合物无氧。然后，将混合物在微波辐射下在160°C保持2h。然后加入267mg 2,6-二
氟-4-甲氧基苯基硼酸、65mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、96mg二(2-二环己基膦苯基)
醚，将混合物在微波辐射下在160°C保持2h。将混合物冷却到室温并加入100ml EA。然后用饱和Na2CO3水溶液将混合物洗涤两次，每次20ml。有机层用MgSO4干燥并蒸发掉溶剂。
硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:5）得到16mg标题化合物，其为粘性油状物。
[1393] 步骤4：1-[(2',6'-二氟-4'-甲氧基-6-三氟甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[1394] 利用类似于实施例442步骤5的操作合成了标题化合物。
[1395] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟.m/z=472.14[MH+]
[1396] 实施例445
[1397] 1-[(3'-氯-2',6'-二氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[1398]
[1399] 步骤1：3-氯-2,6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸
[1400] 用200ml无水THF溶解5.1g 2,2,6,6-四甲基哌啶。在-10°C加入12.4ml浓度为2.7M的正丁基锂的庚烷溶液，将混合物在-10°C搅拌10分钟。然后将混合物冷却
到-70°C，并在-70°C滴加5.0g 2-氯-3,5-二氟苯甲醚于40ml无水THF中的溶液。继
续在-75°C搅拌1h。然后加入7.9g硼酸三异丙基酯并使混合物温至室温。继续在室温
下搅拌1h。然后，将反应混合物倒入200ml饱和NaHSO4水溶液中并用EA萃取两次，每次
100ml。有机层用100ml饱和的NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，即得5.6g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1401] 步骤2：1-(3-溴-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸甲酯
[1402] 以类似于实施例126步骤3的操作从3-溴-4-甲氧基-苯甲酸和反式-1-氨基-4-甲基环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1403] Rf(EA/HEP 1:2)=0.12
[1404] 步骤3：1-[(3'-氯-2',6'-二氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸甲酯
[1405] 将300mg 1-(3-溴-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸甲酯、36mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、150mg KF、27mg三叔丁基鏻四氟硼酸盐和347mg
3-氯-2,6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸悬浮于5ml无水二噁烷中并通入氩气以除去氧。然后加入12mg N,N-二异丙基乙胺，并再次向悬浮液中通入氩气。继续在室温下搅拌24h。然后过滤反应混合物并蒸发。用制备型RP HPLC（水/ACN梯度）纯化该残余物，即得150mg标题化合物，其为粘性油状物。
[1406] 步骤4：1-[(3'-氯-2',6'-二氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[1407] 将150mg 1-[(3'-氯-2',6'-二氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基环己烷羧酸甲酯和25mg NaOH溶于5ml二噁烷和0.5ml水中。在80°C搅拌
混合物6h。然后加入15ml水，蒸发掉二噁烷并用NaHSO4水溶液酸化至pH=3。于室温下搅拌混合物30分钟。通过过滤分离产物，真空干燥即得110mg标题化合物。
[1408] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟.m/z=468.16[MH+]
[1409] 实施例446
[1410] 反式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[1411]
[1412] 步骤1：3-溴-5-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯
[1413] 将3.9g 3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯溶于25ml乙酸和25ml DCM中。将混合物冷却到0°C并在0°C缓慢地加入1.4ml溴（30分钟）。继续在室温下搅拌18h。然后加入
200ml EA和7.6g Na2SO3于50ml水中的溶液，将得到的混合物在室温下搅拌10分钟。分层，有机层先用50ml水洗涤，再用50ml饱和NaCl水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥并蒸发，即得5.0g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1414] 步骤2：3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[1415] 将5.0g 3-溴-5-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯溶于50ml丙酮中。然后加入8.3gK2CO3和2.5ml CH3I，在室温下搅拌反应混合物48h。然后过滤反应混合物并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:2）得到2.0g标题化合物，其为油状物。
[1416] 步骤3：3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸甲酯
[1417] 将500mg 3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸甲酯、532mg 3-氯-4-甲氧基苯基硼酸、110mg四(三苯基膦)钯(0)和2.5g Cs2CO3溶于16.5ml DMF和3.5ml水中。将反应混
合物在45°C下搅拌2h，然后倒入75ml水中。然后用EA萃取反应混合物三次，每次50ml。
有机层用半饱和NaCl水溶液洗涤两次，每次25ml，用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:3）得到500mg标题化合物，其为粘性油状物。
[1418] 步骤4：3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸
[1419] 将500mg 3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸甲酯溶于10ml甲醇中，加入1.8ml浓度为1M的NaOH水溶液。将反应混合物在60°C搅拌5h，然后使其冷却到室
温。然后将反应混合物倒入25ml水中并用NaHSO4水溶液酸化至pH=4。用EA萃取反应混
合物三次，每次20ml。有机层用MgSO4干燥并蒸发，得到430mg标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1420] 步骤5：1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸甲酯
[1421] 以类似于实施例126步骤4的操作从3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羧酸和反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1422] 步骤6：1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸
[1423] 以类似于实施例126步骤5的操作从1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-甲基-环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1424] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟.m/z=450.11[MH+]
[1425] 实施例447
[1426] 顺式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-乙基环-己烷羧酸
[1427]
[1428] 以类似于实施例XX+4的操作用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯代替反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1429] LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分钟.m/z=464.14[MH+]
[1430] 实施例448
[1431] 顺式-1-[(3'-氯-5-氟-6,4'-二甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[1432]
[1433] 以类似于实施例446的操作用顺式-1-氨基-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐代替反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1434] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟.m/z=504.1[MH+]
[1435] 实施例449
[1436] 1-[3-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-甲基环己烷羧酸
[1437]
[1438] 以类似于实施例446的操作合成了标题化合物，不同的是在步骤3用5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-硼酸代替3-氯-4-甲氧基-苯基硼酸。+
[1439] LC/MS(方法LC4):Rt=1.34分钟.m/z=451.12[MH]
[1440] 实施例450
[1441] 1-[3-(5-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-5-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-4-乙基环己烷羧酸
[1442]
[1443] 以类似于实施例449的操作合成了标题化合物，不同的是用顺式-1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯代替反式-1-氨基-4-甲基-环己烷羧酸甲酯。+
[1444] LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分钟.m/z=465.14[MH]
[1445] 实施例451
[1446] 1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[1447]
[1448] 以类似于实施例446和448的操作合成了标题化合物，不同的是用5-溴吡啶-3-甲酸甲酯代替3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸甲酯。
[1449] LC/MS(方法LC4):Rt=1.24分钟.m/z=457.11[MH+]
[1450] 实施例452
[1451] 1-(3-(吲哚-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[1452]
[1453] 步骤1：3-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
[1454] 将2.5g 3-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸溶于50ml乙醚和25ml甲醇中。然后在10-20°C加入6.1ml浓度为2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液。将反应混合物于
室温下搅拌1h。然后在10-20°C加入6.1ml浓度为2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己
烷溶液。将反应混合物于室温下搅拌1h。然后蒸发反应混合物。硅胶色谱法（使用EA/HEP
1:2）得到2.3g标题化合物，其为粘性油状物。
[1455] 步骤2：3-(吲哚-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
[1456] 将690mg 3-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯、650mg K2CO3、30mg CuI和28mgN,N’-二甲基乙二胺悬浮于4.1ml甲苯中。加入410mg邻溴-(2-溴)乙烯基苯，将反应混合物在110°C搅拌14h。使反应混合物冷却到室温，加入50ml EA，过滤并蒸发。硅胶色谱法（EA/HEP梯度）得到220mg标题化合物，其为粘性油状物。
[1457] 步骤3：1-(3-(吲哚-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸甲酯
[1458] 以类似于实施例126步骤4的操作合成了标题化合物。
[1459] 步骤4：1-(3-(吲哚-1-基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-4-甲基-环己烷羧酸
[1460] 以类似于实施例126步骤5的操作合成了标题化合物。
[1461] LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分钟.m/z=445.22[MH+]
[1462] 实施例453
[1463] 1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸
[1464]
[1465] 利用类似于实施例451的操作合成了标题化合物。
[1466] LC/MS(方法LC4):Rt=1.17分钟.m/z=417.09[MH+]
[1467] 实施例454
[1468] 顺式-1-{[2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[1469]
[1470] 步骤1：2,2-二氟-7-三乙基硅烷基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸
[1471] 将200ml无水乙醚倒入1.9g Mg屑中，加入2.0g(6-溴-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-三乙基-硅烷（Eur.J.Org.Chem.2004,1,64）。然后在35°C搅拌
混合物30分钟。然后停止加热并向搅拌中的混合物中加入23.4g(6-溴-2,2-二氟-苯并
[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-三乙基-硅烷，滴加速率以保证轻微沸腾为宜。继续在35°C搅拌2h。然后，于室温下，在过量无水CO2存在的情况下剧烈搅拌混合物2h。然后将反应混合物倒入300ml饱和NH4Cl水溶液中，用HCl水溶液酸化至pH=3，分离出有机层。然后用
200ml乙醚萃取水层。合并的有机层用MgSO4干燥并蒸发，即得22.0g标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
[1472] 步骤2：2,2-二氟-7-三乙基硅烷基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
[1473] 将22.0g 2,2-二氟-7-三乙基硅烷基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸溶于200ml乙醚和100ml甲醇中。然后在10-20°C加入35.0ml浓度为2M的三甲基甲硅烷基
重氮甲烷。在室温下继续搅拌1h，然后蒸发混合物。硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:10）得到
17.0g标题化合物，其为无色油状物。Rf(EA/HEP 1:20)=0.39
[1474] 步骤3：2,2-二氟-7-碘-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
[1475] 将17.0g 2,2-二氟-7-三乙基硅烷基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯溶于100ml CCl4中并加入2.9ml ICl。然后在77°C搅拌混合物3h，加入1.5mlICl并在
77°C搅拌2h。然后使混合物冷却到室温，加入200ml CH2Cl2，并用饱和Na2SO3水溶液洗涤三次，每次300ml。然后有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:20）得到
10.2g标题化合物，其为无色油状物。Rf(EA/HEP 1:20)=0.30
[1476] 步 骤 4 ：7-(5,5- 二 甲 基 -[1,3,2] 二 氧 杂 环 己 硼 烷(dioxaborinan)-2-基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
[1477] 将8.5g 2,2-二氟-7-碘-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯、11.2g双(新戊二醇合)二硼烷、9.8g K2CO3和1.8g 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)加
至100ml无水DMSO中，将混合物在80°C搅拌5h。然后使混合物冷却到室温，加入500ml EA，并用水洗涤三次，每次3000ml。有机层用MgSO4干燥并蒸发，即得8.2g标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
[1478] 步骤5：2,2-二氟-7-羟基苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
[1479] 将6.0g 7-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂环己硼烷-2-基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯溶于200ml甲醇中并加入30ml 33%的H2O2水溶液。在室温下继续搅拌30分钟。然后将反应混合物浓缩到20ml并加入100ml水和100ml饱和NaCl
水溶液。然后用CH2Cl2萃取反应混合物三次，每次100ml，用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:4）给出1.8g标题化合物，其为无色油状物。
[1480] 步骤6：2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
[1481] 将1.8g 2,2-二氟-7-羟基-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯、4.6g1-(1-溴乙基)-3-甲基苯和3.2g K2CO3加至70ml无水DMF中，在80°C搅拌反应混合物
3h。然后使反应混合物冷却到室温，加入300ml水并用EA萃取三次，每次100ml。然后有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:4）得到2.4g标题化合物，其为无色油状物。Rf(EA/HEP 1:4)=0.32
[1482] 步骤7：2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸
[1483] 以类似于实施例443步骤5的操作从2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯合成标题化合物。
[1484] 步骤8：顺式-1-{[2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯
[1485] 以类似于实施例126步骤4的操作从2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸和顺式-1-氨基-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯合成标题
化合物。
[1486] Rf(EA/HEP 1:2)=0.22
[1487] 步骤9：顺式-1-{[2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[1488] 将100mg顺式-1-{[2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯溶于10ml甲醇、10mlTHF和2ml水
中。然后加入15.4mg氢氧化锂一水合物，将反应混合物在室温下搅拌14h。继续在40°C搅拌5h。然后蒸发反应混合物，加入10ml水，并用NaHSO4水溶液酸化到pH=2。然后在室温下搅拌得到的混合物1h，并用CH2Cl2萃取三次，每次10ml。然后用MgSO4干燥有机层并蒸发，即得55mg标题化合物，其为无定形固体。
[1489] LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分钟.m/z=530.33[MH+]
[1490] 实施例455
[1491] 1-{[2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-环庚烷羧酸
[1492]
[1493] 利用类似于实施例454的操作合成了标题化合物。+
[1494] LC/MS(方法LC4):Rt=1.38分钟.m/z=476.36[MH]
[1495] 实施例456
[1496] 顺式-1-{[2,2-二氟-7-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-乙基环己烷羧酸
[1497]
[1498] 利用类似于实施例454的操作合成了标题化合物。
[1499] LC/MS(方法LC4):Rt=1.42分钟.m/z=490.38[MH+]
[1500] 实施例457
[1501] 1-[(6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸
[1502]
[1503] 步骤1：3-(3-溴-苯基)-氧杂环丁烷
[1504] 将4.7g 3-溴苯基硼酸、219mg NiI2、4.3g二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和106mg反式-2-氨基环己醇盐酸盐加至14ml无水2-丙醇中，并通过向混合物中通入10分钟氩气来除去氧。然后加入2.2g 3-碘-氧杂环丁烷于1ml无水2-丙醇中的溶液，将混合物在微波辐射下在80°C保持50分钟。然后蒸发混合物，在100ml水和100ml EA之间分配，水层用EA萃取两次，每次20ml。然后有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP
1:4）得到1.4g标题化合物，其为无色油状物。Rf(EA/HEP 1:4)=0.27
[1505] 步骤2：6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羧酸甲酯
[1506] 将1.3g 3-(3-溴-苯基)-氧杂环丁烷、1.3g 2-甲氧基-5-甲氧基羰基苯基硼酸、1.3g Na2CO3、69mg乙酸钯(II)和160mg三苯基膦合并，并加入15mlDMF和1ml水。将混合物在100°C搅拌1h，并使其冷却至室温。然后加入100ml EA并用水萃取三次，每次
30ml。然后有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（EA/HEP 1:3）得到1.3g标题化合物，其为无色油状物。
[1507] 步骤3：6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羧酸
[1508] 以类似于实施例443步骤5的操作从6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1509] 步骤4：1-[(6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸甲酯
[1510] 以类似于实施例126步骤4的操作从6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羧酸和1-氨基-环庚烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1511] Rf(EA/HEP 1:1)=0.13
[1512] 步骤5：1-[(6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸
[1513] 以类似于实施例442步骤5的操作从1-[(6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羰基)-氨基]-环庚烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1514] LC/MS(方法LC4):Rt=1.21分钟.m/z=424.35[MH+]
[1515] 实施例458
[1516] 顺式-4-乙基-1-[(6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羰基)-氨基]-环己烷羧酸
[1517]
[1518] 利用类似于实施例457的操作合成了标题化合物。+
[1519] LC/MS(方法LC4):Rt=1.26分钟.m/z=438.36[MH]
[1520] 实施例459
[1521] 1-[(6-甲氧基-3'-(氧杂环丁烷-3-基)-联苯-3-羰基)-氨基]-4-三氟甲基环己烷羧酸
[1522]
[1523] 利用类似于实施例457的操作合成了标题化合物。+
[1524] LC/MS(方法LC4):Rt=1.22分钟.m/z=478.34[MH]
[1525] 实施例460
[1526] 1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[1527]
[1528] 步骤1：3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-乙基]-苯硼酸
[1529] 将50.0g[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-叔丁基二甲基-硅烷溶于500ml无水THF中并在-70°C滴加64.6ml浓度为2.7M的正丁基锂的正庚烷溶液。然后将反应混合物
在-70°C搅拌1h。然后在-70°C滴加40.2ml硼酸三异丙基酯并在-70°C继续搅拌30
分钟。然后将混合物温至-20°C并加入500ml水。接着使反应混合物温至室温并用CH2Cl2萃取三次，每次300ml。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发，即得43.6g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1530] 步骤2：叔丁基-二甲基-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-硅烷
[1531] 将18.3g 3-[2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-乙基]-苯硼酸、510mg NiI2、19.9g二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和250mg反式-2-氨基环己醇盐酸盐加至14.0ml的2-丙醇中，将混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入10.0g 3-碘-氧杂环丁烷于6.0ml 2-丙
醇中的溶液，将反应混合物在微波辐射下在80°C保持30分钟。然后将反应混合物倒入
100ml饱和NaHCO3水溶液中并用EA萃取三次，每次100ml。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP(梯度)）得到22.0g标题化合物，其为无色油状物。
[1532] 步骤3：2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙醇
[1533] 将9.0g叔丁基二甲基-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-硅烷溶于200ml无水THF中并在室温下加入92ml浓度为1M的四正丁基氟化铵的THF溶液。将反
应混合物在室温下搅拌3h，然后倒入500ml饱和NaHCO3水溶液中并用EA萃取三次，每次
300ml。然后有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP(梯度)）得到4.9g标题化合物，其为无色油状物。
[1534] 步骤4：甲苯-4-磺酸2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙酯
[1535] 将4.9g 2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)乙醇溶于30ml的CH2Cl2中，加入9.5ml吡啶。然后在0°C加入6.3g对甲苯磺酰氯，将反应混合物在室温下搅拌6h。然后
蒸发反应混合物，用100ml EA重新溶解并用100ml饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后用EA萃取水层两次，每次100ml。合并的有机层然后用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP 1:1）得到2.0g标题化合物，其为无色油状物。
[1536] 步骤5：3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酸
[1537] 将17.0g 3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸加至51.6g乙酸酐中，将混合物在140°C搅拌3h。然后将混合物冷却到100°C，滴加50ml水并将温度保持在100°C。然后加入
200ml水，将混合物在100°C搅拌30分钟。然后将混合物冷却并在0°C搅拌1h。然后
通过过滤分离产物，用50ml水洗涤并减压干燥，即得18.8g标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1538] 步骤6：1-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯
[1539] 将80.3mg 3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酸与1ml CH2Cl2合并，加入3μlDMF并在室温下边搅拌边滴加0.57ml浓度为2M的草酰氯的CH2Cl2溶液。继续搅拌直到不再产生气体。然后蒸发反应混合物，加入5ml CH2Cl2并再次蒸发。然后将残余物（粗制酰氯）溶于
2ml CH2Cl2中并滴加到在0°C的剧烈搅拌的100mg 1-氨基-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲
酯、5ml EA和10ml饱和NaHCO3水溶液的混合物中。继续在室温下搅拌1h。然后分离出有机层，水层用EA萃取三次，每次15ml。有机层然后用MgSO4干燥并蒸发，即得105mg标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
[1540] 步骤7：1-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯
[1541] 于室温下，将105mg 1-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-三氟甲基环己烷羧酸甲酯和7.0mg K2CO3在4ml无水甲醇中搅拌1h。然后加入10.4mg K2CO3，继续在室温下搅拌2h。然后加入10ml EA和10ml 1N HCl水溶液。分层，水层用EA萃取两次，每次10ml。合并的有机层用10ml饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，用10ml 1N HCl水溶液洗涤一次，并用10ml饱和NaCl水溶液洗涤一次。有机层然后用MgSO4干燥并蒸发，即得60mg标题化合物，其未经进一步纯化直接使用。
[1542] 步骤8：1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯
[1543] 将60mg 1-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯、53mg甲苯-4-磺酸2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙酯和66mg K2CO3加入3ml DMF中，将混合物在40°C搅拌8h。然后加入27mg甲苯-4-磺酸2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯
基)-乙酯，并在40°C继续搅拌8h。然后加入10mlEA和15ml半饱和的NaCl水溶液。分
层，水层用EA萃取两次，每次10ml。合并的有机层然后用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（EA/HEP 1:1）给出77mg标题化合物，其为无定形固体。
[1544] 步骤9：1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸
[1545] 将77mg 1-{4-甲氧基-3-[2-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-4-三氟甲基-环己烷羧酸甲酯溶于3.5ml甲醇中并加入173μl浓度为1M的
NaOH水溶液。在60°C搅拌混合物8h。然后将混合物倒入10ml水中并用5%NaHSO4水溶
液酸化至pH=5。然后用EA萃取反应混合物三次，每次15ml。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发。
[1546] LC/MS(方法LC4):Rt=1.23分钟.m/z=522.29[MH+]
[1547] 实施例461
[1548] 顺式-1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸
[1549]
[1550] 步骤1：5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
[1551] 于45°C，将6.5g 3-氯-4-甲氧基苯基硼酸、5.0g 5-溴吡啶-3-甲酸甲酯、1.3g四(三苯基膦)钯(0)和22.6g Cs2CO3在325ml DMF和65ml水中搅拌3h。然后将反应混合物倒入750ml水中并用EA萃取三次，每次300ml。合并的有机层然后用水洗涤两次，每次
150ml。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP(梯度)）给出2.4g标题化合物，其为无色油状物。
[1552] 步骤2：5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲酸
[1553] 以类似于实施例460步骤9的操作将5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)吡啶-3-甲酸甲酯皂化。
[1554] 步骤3：1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸甲酯
[1555] 以类似于实施例126步骤4的操作从5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲酸和1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1556] 步骤4：顺式-1-{[5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸
[1557] 以类似于实施例460步骤9的操作合成了标题化合物。
[1558] LC/MS(方法LC4):Rt=1.17分钟.m/z=417.09[MH+]
[1559] 实施例462
[1560] 顺式-4-乙基-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[1561]
[1562] 步骤1：3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯
[1563] 将37.0g 4-氨基-3-羟基苯甲酸甲基酯在200ml水中搅拌，加入200g冰和300ml饱和HCl水溶液。继续搅拌5分钟。然后于0°C滴加16.8g NaNO2溶液，混合物在0°C搅拌10分钟。于25°C，将得到的溶液分批加到73.5gKI于300ml水的溶液中。继续在
25°C-30°C搅拌1h。然后用EA萃取反应混合物三次，每次200ml。有机层依次用100ml
1M HCl水溶液洗涤一次，用100ml饱和Na2SO3水溶液洗涤一次，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤三次，每次100ml。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（EA/HEP 1:2）给出
37.0g标题化合物，为无色油。
[1564] Rf(EA/HEP 1:2)=0.34
[1565] 步骤2：4-碘-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[1566] 于80°C，将10.0g 3-羟基-4-碘-苯甲酸甲酯、14.3g 1-(2-溴-乙基)-3-甲基苯和10.0g K2CO3在无水DCM中搅拌10h。然后加入14.3g 1-(2-溴-乙基)-3-甲基苯
和10.0g K2CO3，混合物在80°C下搅拌10h。加入400ml EA，混合物用水洗涤两次，每次
200ml。然后将有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（使用EA/HEP(梯度)）给出11.5g标题化合物，其为无色油状物。
[1567] 步骤3：4-((E)-2-甲磺酰基-乙烯基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[1568] 于82°C，将500mg 4-碘-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯、200mg甲基乙烯砜、115mg三(邻甲苯基)膦和43mg乙酸钯(II)在4ml乙腈和1.5ml二异丙基乙胺中搅
拌2h。使反应混合物冷却至室温。然后加入10ml EA，将混合物依次用水洗涤两次(每次
5ml)，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤两次(每次5ml)。然后有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（EA/HEP 1:2）给出270mg标题化合物。Rf(EA/HEP 1:2)=0.17
[1569] 步骤4：4-(2-甲磺酰基乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[1570] 将250mg 4-((E)-2-甲磺酰基-乙烯基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯溶于10ml甲醇并在1.5巴氢气压力下用50mg Pd/C（10%,50%水）氢化30分钟。然后通过过滤除去催化剂，蒸发溶液，即得250mg标题化合物，未经进一步纯化直接使用。
[1571] 步骤5：4-(2-甲磺酰基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
[1572] 利用类似于实施例443步骤5的操作合成了标题化合物。
[1573] 步骤6：顺式-4-乙基-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸甲酯
[1574] 以类似于实施例126步骤4的操作从4-(2-甲磺酰基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸和1-氨基-4-乙基-环己烷羧酸甲酯合成了标题化合物。
[1575] 步骤7：顺式-4-乙基-1-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-环己烷羧酸
[1576] 利用类似于实施例443步骤5的操作合成了标题化合物。
[1577] LC/MS(方法LC4):Rt=1.32分钟.m/z=516.39[MH+]
[1578] 实施例463
[1579] 顺式-1-{[7-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸
[1580]
[1581] 步骤1：7-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯
[1582] 在100°C和在氩气中，将1.9g 7-(5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂环己硼烷-2-基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸甲酯（实施例YY，步骤4）、
1.5g4-溴-2-氯-1-甲氧基苯、152mg三苯基膦,65mg乙酸钯(II)和2.4g K2CO3在30ml
DMF和3ml水中搅拌4h。然后加入200ml水，混合物用EA萃取三次，每次用100ml。然后有机层用MgSO4干燥并蒸发。硅胶色谱法（EA/HEP1:5）给出330mg标题化合物，其为无色油状物。Rf(EA/HEP 1:5)=0.29
[1583] 步骤2：7-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸
[1584] 利用类似于实施例442步骤5的操作合成了标题化合物。
[1585] 步骤3：顺式-1-{[7-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸甲酯
[1586] 以类似于实施例126步骤4的操作从7-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羧酸和顺式-1-氨基-4-乙基环己烷羧酸甲酯合成了标题化合
物。
[1587] 步骤4：顺式-1-{[7-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-羰基]-氨基}-4-乙基-环己烷羧酸
[1588] 利用类似于实施例442步骤5的操作合成了标题化合物。
[1589] LC/MS(方法LC4):Rt＝1.42分钟.m/z=496.28[MH+]
[1590] 药理测试
[1591] A)通过荧光成像板读数器(FLIPR)测量来确定Edg-2受体抑制
[1592] 本发明化合物对Edg-2受体(LPA1受体)的抑制作用通过在基于细胞的钙荧光测定中对由LPA介导的钙释放的抑制作用使用稳定过表达人Edg-2受体的中国仓鼠卵
巢(CHO)细胞(Flp-In system,Invitrogen)来定量。为了加强G-蛋白偶联和引导信号
2+
传导至Ca 释放，所述过表达的受体还具有经修饰的G-蛋白的C-末端序列(Gαi4qi4)(WO
02/04665)。细胞内钙的变化通过在荧光成像板读数器(FLIPR,Molecular Dynamics)中用对钙敏感的染料fluo-4(Invitrogen)进行荧光测量来确定。
[1593] 在实验前约18-24小时将稳定过表达人Edg-2受体的CHO细胞接种(40,000/孔)在经聚D-赖氨酸涂覆的黑色透明底96孔板(Becton Dickinson,Biocoat cellware)
中。使细胞在培养箱中在37℃、5%二氧化碳和95%湿度的条件下在基于F-12glutamax培养基(Gibco,#31765)并补充有1%(体积/体积)青霉素/链霉素(PAN,#P06-07100)、
10%(体积 /体积) 胎牛 血清(FCS,PAA,#A15-151) 和300mg/l(终浓 度)潮 霉 素
B(Invitrogen,#10687-010)的细胞培养基中生长。
[1594] 进 行FLIPR 实 验 前，在 培 养 箱 中 在37 ℃、5% 二 氧 化 碳 和95%湿 度的条件下以染料负载缓冲液的形式向细胞中负载fluo-4乙酰氧基甲基酯(fluo-4AM,Invitrogen,#F14202)60分钟，所述染料负载缓冲液由Hanks’平衡盐
溶液 (HBSS,Invitrogen,#14065049)构 成 且补 充 有2μM 的fluo-4AM(所 有 数 据以终 浓 度 给出)、0.05%( 体积 /体 积) F-127(Invitrogen,#P-3000MP)、
20mM HEPES(Gibco,#15630)、2.5mM丙磺舒(Sigma,#P-8761)和0.05%牛血清白蛋白
(BSA,Sigma,#A-6003)并用氢氧化钠调节至pH 7.5。在细胞负载期间，fluo-4AM通过细胞内酯酶来裂解，这导致染料fluo-4在细胞内的捕获。负载通过细胞在细胞洗涤器(Tecan Power washer)中用上述缓冲液(但不含有fluo-4AM和BSA)洗涤三次来终止。上述缓冲
液(但不含有fluo-4AM和BSA)也用作随后细胞荧光测量中的缓冲液。
[1595] 将经染料负载和洗涤的细胞与各种浓度的测试化合物[以DMSO溶液的形式添加(DMSO的最大终浓度为0.3%体积/体积)]一起预培养约5分钟，或仅与相应浓度的DMSO一起预培养约5分钟(阳性对照)。随后添加LPA(18:1,1-油酰基-sn-甘油3-磷酸酯;100nM终浓度)，这使细胞内的钙从内部贮存中释放，由此导致fluo-4荧光信号的瞬间大幅升高，历时约3分钟对其进行监测。通过将LPA添加至与测试化合物一起预培养的细胞中后的最大荧光响应，与将LPA添加至仅与DMSO一起预培养的细胞中后的最大荧光响应相比，确定测试化合物所引起的抑制百分比。所有荧光值相对于基线荧光值来校正，所述基线荧光值用仅与DMSO一起预培养且没有用LPA处理的细胞得到(基线对照)。所有测量重复三次。
由抑制百分比确定抑制浓度IC50。
[1596] 各种实施例化合物的抑制浓度(IC50)在表23中给出，其中“a”表示IC50小于0.1μM，“b”表示IC50在0.1μM和1μM之间，“c”表示表示IC50在1μM和30μM之间[1597] 表23.抑制Edge-2受体的抑制浓度(IC50)
[1598]
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