本发明是有关乙酸衍生物，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物以及它们在医学上的应用。

人们已广泛接受了糖蛋白复合物GP    Ⅱb/Ⅲa是粘连在血小板上的纤维蛋白原，它能传递血小板聚集和血栓形成所必需的粘连功能。我们现已发现一类非肽类化合物通过阻断纤维蛋白原对公认的纤维蛋白原受体GP    Ⅱb/Ⅲa复合物的粘连而能抑制纤维蛋白原依赖性血小板凝聚。

从而本发明提供了通式（Ⅰ）化合物及其盐，溶剂化物和其药学上可接受的衍生物：

其中：

X1和X2代表CH或X1和X2不同并代表CH或N;

Y1、Y2、Y3和Y4代表CH，或者Y1和Y4代表CH以及Y2和Y3代表N，或Y2和Y3代表CH，Y1和Y4代表N，或者Y1至Y4中的三者代表CH以及另一个代表N;

Z1代表CH或N

Z2代表N或N+R6;

R1代表氢原子或羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基;

R2代表氢原子，或者当X1和X2均代表CH时，R2也可以代表氟，氯或溴原子或C1-4烷基;

R3代表氢原子，或者当Y1和Y2均代表CH时，R3也可代表氟，氯或溴原子或C1-4烷基;

R4和R5各自代表氢原子;或者，当Z1代表CH和Z2代表N时，R4也可代表C1-4烷基，或者，当Z1和Z2均代表N时，R4和R5可以相同或不同，并代表氢或C1-4烷基;

R6代表C1-4烷基或苯基C1-3烷基;

R7代表氢原子;C1-4烷基;萘基;噻吩基;未取代的苯基;被C1-4烷基，C1-4烷氧基，苯基C1-3烷氧基，OH，卤素（其中卤素指氟，氯，溴或碘），CF3，未取代的苯，被OH，吡啶基，NR8R9，NHSO2R8，CONR8R9或CO2R8取代的苯基而取代的苯基;被一个或多个萘基，苯基，OH或CO2R8取代的C1-4烷基;被一个或多个萘基，苯基，OH或CO2R8取代的C2-4链烯基;或者饱和的或不饱和的C5-7环烷基;以及

R8和R9可以相同可不同并代表H或C1-4烷基或者R8和R9与它们所连结的氮原子一同形成饱和的5至7员环。

在下述通式中，术语“环-A-”，“环-B-”和“环- C-”以后用于描述式（Ⅰ）的某些环：

本领域专业人员不难理解当R7不代表氢时，式（Ⅰ）含有至少一个手性中心（在式（Ⅰ）中用＊标记），因而这类化合物以一对光学异构体形式（即对映体）存在。本发明包括所有这种异构体以及包括其外消旋混合物。

不难理解，对于药学应用，上述盐应是生理上可接受的盐，但其它盐可用于，例如，制备式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的盐。

适宜的式（Ⅰ）化合物生理上可接受的盐包括与无机或有机酸所形成的酸加成盐（例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，苯甲酸盐，萘甲酸盐，羟基萘甲酸盐，对一甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸（盐），洒石酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐，丙三羧酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐和马来酸盐）以及无机碱盐如碱金属盐（如钠盐）。

其它式（Ⅰ）化合物盐包括与三氟乙酸形成的盐。

应当理解本发明包括所有式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂化物的异 构体，包括所有互变和光学异构体，以及它们的混合物（如外消旋混合物）。

药学上可接受的衍生物是指任何药学上可接受的式（Ⅰ）化合物的酯或这种酯的盐或溶剂化物，或者指任何在受体给药后能提供（直接或间接）式（Ⅰ）化合物或其活性代谢物或残余物的其它化合物。

本领域专业人员知道通过改进式（Ⅰ）化合物，可以得到其在化合物中任何官能基团上的药学上可接受的衍生物。特别感兴趣的这种衍生物是在羧基或脒官能团基上改进的化合物。

因而优选的化合物包括式（Ⅰ）化合物的羧酸酯。这些酯的例子包括C1-6烷基酯，较优选C1-3烷基酯，如乙基酯。

作为药学上可接受上的衍生物，其它感兴趣的化合物包括式

（Ⅰ）化合物的苯甲酰脒，烷氧羰基脒和二烷氧基氧膦基脒衍生物，它们通过脒基变换而被制备。

本领域专业人员应当知道，式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的衍生物可以在多于一处衍生。

本领域专业人员应进一步知道，式（Ⅰ）的羧酸酯衍生物可用作制备式（Ⅰ）化合物的中间体，或作为式（Ⅰ）的药学上接受的衍生物，或者二者皆可。

术语“烷基”作为一个基团或基团的部分是指直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基或叔丁基。

式（Ⅰ）化合物中，优选的各基团定义为：

X1和X2均代表CH;

Y1、Y3和Y4各自代表CH;

Z1代表N;

Z2代表N，N+甲基或N+苄基;最优选的Z2代表N;

R1代表氢原子或羟基，最优选氢原子;

R2代表氢原子;

R3代表氢原子;

R4和R5相同并各代表氢原子或者，当Z1和Z2均代表N时，它们也可代表甲基;最优选的R4和R5各自代表氢原子;

R6代表甲基或苄基;

R7代表氢原子，甲基，苯基或被氟取代的苯基;最优选的R7代表氢原子，苯基或在4位上被氟取代的苯基。

优选的药学上可接受的衍生物是甲基酯，乙基酯和丁基酯衍生物。

式（Ⅰ）化合物的优选小类是式（Ⅰa）化合物及其盐和药学上可接受的衍生物：

其中：

Y2a代表CH或N;

Z2a代表N或N+R6;

R1a代表氢原子或羟基;

R4a和R5a相同，并各自代表氢原子或，当Z2a代表 N时，它们也可以代表甲基;

R6a代表甲基或苄基;以及：

R7a代表氢原子，甲基，苯基或在4位上被氟取代的苯基。

优选的式（Ⅰa）化合物中Y2a代表N。

特别优选的本发明化合物是：

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸;

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-苯基]-1-哌嗪乙酸，外消旋混合物或单一对映体形式;

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-（4-氟苯基）-1-哌嗪乙酸，外消旋混合物或单一对映体形式;

以及上述化合物的盐，溶剂化物以及药学上可接受的盐。

其它优选的本发明化合物包括：

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-（2-羟基-2-氧代乙基）-1-甲基-1-哌嗪鎓盐;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸乙酯;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸丁酯;

顺式-4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸;

4-[4′-[（羟基氨基）亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-α-甲基-1-哌嗪乙酸，外消旋混合物或单一对映体形式;

1，1-二甲基乙基-4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-（4-氟苯基）-1-哌嗪乙酸酯，外消旋混合物或单一对映体形式;

1，1-二甲基乙基-α-（4-氟苯基）-4-[5-[4-[亚氨基[[（苯基甲氧基）羰基]氨基]甲基]苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸酯，外消旋混合物或单一对映体形式;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-（2-羟基-2-氧乙基）-1-（苯甲基）-1-哌嗪鎓盐;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-（2-甲氧基-2-氧乙基）-1-甲基-1-哌嗪鎓盐;

1，1-二甲基乙基4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸酯;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-[2-（1，1′-二甲基乙氧基）-2-氧乙基]-1-甲基-1-哌嗪鎓盐;

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙基酯;

顺式-1，1-二甲基乙基4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸 酯;

[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-（2-甲氧基-2-氧乙基）-1-甲基-1-哌嗪鎓盐;

1，1-二甲基乙基4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-4-基]-1-哌嗪乙酸酯;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧乙基]-1-甲基-1-哌嗪鎓盐;

1，1-二甲基乙基4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸酯;

顺式-1，1-二甲基乙基4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸酯;

1，1-二甲基乙基4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸酯;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯，外消旋混合物或单一对映体形式;

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧乙基]-1-（苯甲基）-1-哌嗪鎓乙酸盐;

以及上述化合物的盐，溶剂化物以及药学上可接受的衍生物。

通过利用Born型光学集合度计对人凝胶过滤血小板（GFP）的研究证明了式（Ⅰ）化合物能够抑制血小板聚集（Born，G. V.，1962，Nature，194，927-929）。

鉴于它们的纤维蛋白原拮抗活性，本发明化合物在人和兽医学中的应用，特别是在治疗或预防血栓形成疾病的应用上是有价值的。本专业已知的血栓形成疾病的特例包括闭塞血管疾病如心肌梗塞形成，心脏猝死，心绞痛，瞬间局部缺血发作以及血栓形成发作，动脉硬化，脉管壁疾病，周围血管疾病，肾病，视网膜病，手术后血栓形成，肺栓塞，深处静脉血栓形成以及视网膜静脉血栓形成。本发明化合物在预防器官移植（特别是心脏和肾移植）后的手术周和手术后的并发症，冠状动脉分流术，动脉分流术，血管成形术，血栓溶解和动脉内膜切除术的应用上是有价值。

本发明化合物也可用于治疗或预防其中糖蛋白复合物Gp    Ⅱb/Ⅲa或其它integrin受体受影响的其它病症。因此，例如，本发明化合物可以加快创伤愈合并用于治疗骨质疏松症。

本发明化合物还可用于治疗某些癌症。例如，本发明化合物可用于防治或延迟癌症转移。

本发明进一步提供了式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物在人或兽医学上的应用，特别在治疗或预防血栓形成疾病中的应用。

本发明另一方面提供了式（Ⅰ）化合物或生理上可接受的盐或溶剂化合物在制备用于治疗或预防血栓形成疾病的药物中的应用。

本发明还进一步提供了治疗患有或对血栓形成疾病敏感的人或动物体的方法，该方法包括对所述受治疗者以有效量式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物给药。

应当知道，式（Ⅰ）化合物有利于与一种或多种其它治疗剂结合 使用。适宜的辅助治疗剂的例子包括血栓溶剂或任何其它能够促进血栓溶解或纤维蛋白溶解的化合物以及细胞毒性药。应当认识到本发明包括式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其它治疗剂的结合使用。

式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物适于以药物组合物形式给药。因此，本发明另一方面提供了包含有适于人或兽医学上使用的式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。这类组合物可以很方便地通过使用常规方法与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合来制备。

本发明化合物可被制剂成适合任何适宜途径给药的剂型。例如，本发明化合物可被制成适合表面给药或通过吸入给药或者，更优选适合口服或非肠道给药的剂型。

对于口服给药，药物组合物可以采用，例如，片剂，胶囊，粉剂，溶液，糖浆或悬浮液形式，这些剂型可通过常规方法与可接受的赋形剂制备。

对于非肠道给药，药物组合物可以以注射或连续输注（如静脉内，血管内或皮下连续输注）方式被给药。药物组合物可采用悬浮液，溶液或处在油性或含水载体中的乳剂并可含有制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。对于注射给药，这些制剂可采用单位剂量形式或采用最好含有附加的防腐剂的多剂量形式。

或者对于非肠道给药，活性成分可以以粉末形式与适宜的赋形剂再组成。

本发明化合物也可制成缓释制剂（depot    pre-paration）。这种长效活性制剂可通过植入法（例如皮下或肌内植入）或肌内注射 给药。因此，例如，本发明化合物可与适宜的聚合物或疏水材料制剂（例如一种处在可接受的油中的乳剂）或与离子交换树脂制剂，或制剂成少量可溶衍生物，例如，少量可溶盐制剂。

如上所述，本发明化合物也可以与其它治疗结合使用。因而本发明进一步提供了一种包含式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物以及其它治疗剂，特别是血栓溶解剂的组合物。

上述组合物可以很方便地以药物制剂形式使用，这种包含如上所述的组合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成了本发明的又一方面。这种组合物的单个组份可以连续或同时以单独的或结合的药物制剂形式给药。

当式（Ⅰ）化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物与对同一疾病具有治疗活性的其它治疗剂结合使用时，各化合物的剂量可能不同于各化合物单独使用时的剂量。对于本领域专业人员来讲，适宜剂量是容易掌握的。

对于人的治疗，式（Ⅰ）化合物适宜日剂量为0.01mg/Kg至30mg/Kg，适于分1至4次给用。所给用的确切剂量依赖于病人的年龄和病症以及给药途径。例如，对于系统给药，适宜的日剂量为0.1mg/Kg至10Kg。

制备式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂化物的适宜方法如下所述。在下述通式中，X1，X2，Y1，Y2，Y3，Y4，Z1，Z2，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9的定义同上式（Ⅰ）中所述，除非另有说明;RP代表一保护基;以及Hal代表卤素，如溴。

因而根据第一种方法（A），其中R1代表氢原子的式（Ⅰ）化 合物可由式（Ⅱ）化合物通过下述步骤制备：

利用合适的烷基化剂处理所述的式（Ⅱ）化合物，随后通过在适当的溶剂如醇类溶剂（如甲醇）中于升高的温度下（如回流）与氨源（如乙酸铵）反应，此后移去羧酸保护基。烷基化（如乙基化）很容易通过使用合适的三烷基 盐（如四氟硼酸三乙基 盐）在适当的溶剂（如二氯甲烷）中于室温下进行。或者利用烷基或苄基卤（如碘甲烷）在适当的溶剂如酮（如丙酮）中于升高的温度下（如回流）可以很方便地进行烷基化作用（如甲基化或苄基化）。容易理解当用C1-4烷基或苯基C1-4烷基卤进行烷基化时，也可以得到其中Z2代表N+R6的化合物。

根据另一方法（B），其中R1代表羟基的式（Ⅰ）化合物可由式（Ⅲ）化合物或其被保护的化合物通过下述方法制备：

用羟基胺或其酸加成盐（如羟基胺盐酸盐）在适当的碱如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钾）或醇盐如叔丁醇钾存在下于溶剂如醇（如甲醇或叔丁醇）中处理所述的式（Ⅲ）化合物，随后，当需要时，移动任何存在的保护基。当使用碳酸盐或碳酸氢盐时，上述与羟基胺或其酸加成盐的反应适于在升高的温度下（如回流）进行。当使用醇盐时，该反应适合在20℃至80℃的温度范围内进行。

根据又一方法（C），其中R1代表羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式（Ⅰ）化合物可通过用上述方法（A）中所述的适宜烷基化剂处理式（Ⅱ）化合物，随后以在当场形成的硫代亚胺酸酯与胺R1NH2（其中R1代表羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基）进行反应，然后移去羧酸保护基的步骤制备。与胺R1NH2的反应适于在合适的溶剂如醇（如甲醇）或醚（如四氢呋喃）中于升高的温度下进行。

根据再一方法（D），式（Ⅰ）化合物的制备也可通过使下述式（Ⅳ）化合物与醇（如乙醇）在酸性条件下反应，随后用氨源（如乙酸铵），或胺R1NH2（其中R1代表羟基，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基）分别在上述方法（A）或（C）所述的条件下或室温下处理所生成的亚胺酸酯（imidate）然后移去羧酸保护基来进行。

根据另一方法（E），式（Ⅰ）化合物也可利用其它式（Ⅰ）化合物作前体通过内转换来制备。因此，例如，其中R1代表氢原子的式（Ⅰ）化合物可由相应的其中R1代表羟基的式（Ⅰ）化合物通过在溶剂如醇（如甲醇），或者乙酸优选乙酸酐存在下催化加氢而制备。适宜的催化剂包括阮内镍或普通钯，铂或铑催化剂。

根据又一方法（F），其中R1代表氢，C1-4烷基或2，2， 2-三氟乙基且环-C-代表

的式（Ⅰ）化合物很容易通过在升高的压力下以及催化剂，象铂催化剂（如PlO2）存在下氢化式（ⅩⅩⅠ）化合物。

（其中R1代表氢，C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基），然后移去羧基保护基而制备。该反应适于在溶剂如醇（如甲醇）中，并在酸，如盐酸任意存在下进行。

制备式（Ⅰ）化合物的另一方法（G）包括将被保护的式（Ⅰ）化合物衍生物去保护。该方法的一种特例是式（Ⅰ）化合物由式（Ⅰ）化合物的被保护羧基衍生物制得。

合适的羧基保护基包括，例如，Theodora    W.    Green的第二版，Protective    Groups    in    Organic    Synthesis′（John    Wiley    and    Sons，1991）中所述基团，该书还描述了移去这类基团的方法。特定的羧基保护基包括，例如，其中酯官能团中的 烷基或芳烷基部分为甲基，乙基，叔丁基，甲氧甲基，苄基，二苯甲基，三苯甲基或对一硝基苄基。当酯为非支链烷基（如甲基）酯时，去保护可以在酸水解的条件下进行，例如使用盐酸。叔丁基和三苯甲基酯基团可以在中强酸水解的条件下，如使用甲酸或三氟乙酸在室温条件下或使用处在乙酸中的盐酸来移去。通过在金属催化剂（如钯）存在下氢解可除去苄基，二苯甲基和硝基苄基酯基团。

当需要特定的式（Ⅰ）化合物的异构体形式时，例如当化合物为季铵盐时，所需要的异构体很容易通过利用制备高效液相色谱由上述方法（A）-（G）的最终产物或上述方法任何最后去保护步骤之前的产物分离得到。

式（Ⅱ）化合物可由式（Ⅳ）化合物按下述方法制备：

用硫化氢处理所述的式（Ⅳ）化合物。该反应适宜在溶剂如二甲基甲酰胺或吡啶中以及有机碱象胺（如三乙胺）存在下进行。

未被保护的式（Ⅲ）化合物也可由式（Ⅳ）化合物通过按前述方法（G）中所述的方法除去羧酸保护基RP而制备。

其中Z2代表N+R6的式（Ⅳ）化合物很容易由其中Z2代表N的相应的式（Ⅳ）化合物按上述方法（A）中所述方法经烷基化而制得。

其中环-A-代表

的式（Ⅳ）化合物的制备最好在适当的过渡金属催化剂如钯催化剂[例如四-（三苯膦）钯（O）]以及适宜的碱如碱金属碳酸盐（例如碳酸钠）存在下用式（Ⅵ）硼酸

处理式（Ⅴ）化合物来进行。

该反应适宜在溶剂如含水醚（例如含水的1，2-二甲氧基乙烷）中和室温或升高的温度下进行。

式（Ⅵ）硼酸可由式（Ⅶ）卤化物在常规条件下制备。

式（Ⅶ）化合物或为已知化合物或者通过本专业已知的方法制备。其中环-A-代表

的式（Ⅳ）化合物可通过使式（Ⅷ）

与无机腈如氰化钠最好在适宜的过渡金属催化剂如钯催化剂[例如四-（三苯膦）钯（O）]存在下反应而制备。该反应方便地溶剂如芳香烃（如甲苯）中并最好在氧化铝存在下于高的温度下进行。

式（Ⅷ）化合物可通过使式（Ⅸ）化合物

与式（Ⅹ）化合物

（其中R代表C1-4烷基，例如丁基）最好在过渡金属催化剂如钯催化剂[如氯化双（乙腈）钯（Ⅱ）]存在下偶合而制备。该反应方便地在非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺）中于升高的温度下（如60℃-120℃）进行。

式（Ⅸ）化合物或为已知化合物或者通过本专业已知的方法制备。

式（Ⅹ）化合物可通过用双（三烷基锡）如双（三丁基锡）试剂，最好在钯催化剂如四-（三苯膦）钯（0）存在下，处理式（Ⅴ）化合物而制得。该反应方便地在升高的温度下（如回流）和适宜的溶剂，如芳香烃（例如甲苯）中进行。

其中环-A-代表氟，氯或溴取代的1，4-亚苯基以及环-C-代表

的式（Ⅳ）化合物通过使式（Ⅹ）化合物与式（Ⅺ）化合物

（其中R2代表氟，氯或溴原子）在上述制备式（Ⅷ）化合物中所述的偶合条件下反应而制备。

式（Ⅺ）化合物或为已知化合物或通过本专业已知的方法制备。

其中环-B-代表

（其中R3代表氢，氟，氯或溴原子）以及环-C-代表

的式（Ⅴ）化合物通过在溴仿中，适宜在升高的温度下用试剂亚硝酸叔丁酯处理式（Ⅶ）化合物而制得。

（其中R3代表氟，氯或溴原子）

式（Ⅻ）化合物可由式（ⅩⅢ）化合物

（其中R3定义同上式（Ⅻ）中所述）在还原条件下制得。该还原，例如，可在适宜的溶剂，如醇（例如乙醇）中，在适宜的过渡金属催化剂如载于活性碳上的钯存在下氢化而完成。或者，该还原可以在适 宜的溶剂中如醇（例如乙醇），适宜在升高的温度下（如60℃），并在路易酸（如氯化锡（Ⅱ））存在下用适宜的氢化物试剂（如硼氢化钠）来进行。

其中环-C-代表

的式（ⅩⅢ）化合物可通过使式（ⅩⅣ）化合物与试剂LCHR7CO2Rp（其中L为离去基团，如卤原子（例如溴）或磺酸酯基（如甲磺酸酯（mesylate）））反应而制备。

（其中R3定义同上式（Ⅻ）中所述）

因此，例如，其中R7代表萘基，苯基，萘基C2-4烷基或苯基C2-4烷基的式（ⅩⅢ）化合物可利用试剂HalCHR7CO2Rp（其中R7代表萘基，苯基，萘基C2-4烷基或苯基C2-4烷基）按上述方法制备，该制备最好在合适碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如 碳酸钾）存在下，在溶剂如腈（如乙腈）中，并方便地于在升高的温度下（如回流）进行。

式HalCHR7CO2Rp（其中R7的定义仅同上）试剂为已知化合物或通过常规方法由相应的α-卤代羧酸酯化或由相应的羧酸酯α-卤化而制备。上述的α-卤代羧酸和羧酸酯为已知化合物或者很容易利用常规化学方法制备。

其中R7代表C5-7环烷基或取代苯基（其中取代基选自C1-4烷氧基，苯基C1-3烷氧基或被保护羟基或卤原子）的式（ⅩⅢ）化合物可通过利用试剂RO2SOCHR7CO2Rp（其中R7代表C5-7环烷基或被选自C1-4烷氧基，苯基C1-3烷氧基或被保护羟基或卤原子取代基取代的苯基，RO2SO代表磺酸酯基，如甲磺酸酯）按照前述的方法并最好在碱如碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠）或碳酸盐（如碳酸钾）存在下制备。该反应适宜在极性，非质子传递溶剂，如二甲亚砜中并最好在升高的温度下（如80-100℃）进行。

式RO2SOCHR7CO2Rp试剂（其中R7和RO2SO的定义仅同上）可由相应的α-羟基羧酸按常规方法制备。α-羟基羧酸为已知化合物或通过本专业已知的方法制备。

式（ⅩⅣ）化合物通过用式（ⅩⅤ）化合物处理适宜的哌嗪衍生物而制备，

（其中R3的定义同上式（Ⅻ）中所定义）该反应最好在碱（如碳酸钾）和溶剂（如二甲基甲酰胺）存在下，并适宜在升高的温度下（如100-120℃）进行。

式（ⅩⅤ）化合物或为已知化合物或可按本专业已知的方法制备。含有结构

的式（ⅩⅢ）化合物可通过使化合物（ⅩⅥ）与式（ⅩⅤ）化合物在制备式（ⅩⅣ）所用的条件下反应而制备。

式（ⅩⅥ）化合物可通过用试剂LCHR7CO2Rp在制备上述含有结构

的式（ⅩⅢ）化合物中所用的条件下处理适宜的哌嗪衍生物来制备。

其中环-B-代表

的式（Ⅴ）化合物可通过使式（ⅩⅦ）化合物

与试剂LCHR7CO2Rp在制备上述式（ⅩⅢ）化合物中所用的 条件下反应而制得。

其中式（ⅩⅦ）化合物的制备最非好是在碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐（如碳酸钾）存在下并在溶剂如非质子传递溶剂（如二甲基甲酰胺，或二甲亚砜），适宜在升高的温度下（如60-120℃），用式（ⅩⅧ）化合物处理合适的哌嗪衍生物来进行。

式（ⅩⅧ）化合物或为已知化合物或通过本专业已知方法制备。

本专业人员能够理解其中环-B-代表

的式（Ⅴ）化合物可通过使式（ⅩⅥ）化合物与式（ⅩⅧ）化合物在上述制备式（ⅩⅦ）化合物中所述的碱性偶合条件下反应而制备。

含有结构

的式（Ⅴ）化合物（其中R4和R5均为C1-4烷基）可由适宜的二取代哌嗪衍生物通过选自上述由哌嗪衍生物制备式（Ⅴ）化合物中所述的方法制备。本领域专业人员容易理解由这种二取代哌嗪衍生物所制备的式（Ⅴ）化合物可以以混合物形式存在;具有所要的其中环-C-完全代表

的定位化学（regiochemistry）的化合物可通过将该混合物按常规方法分离得到。

其中环-C-代表

的式（Ⅴ）化合物也可通过在如上述制备式（ⅩⅢ）化合物中所述的条件下用试剂LCHR7CO2Rp处理式（ⅩⅨ）化合物来制备。

式（ⅩⅨ）化合物也可通过在适宜的溶剂如氯苯中并适宜在升高的温度下（如100-130℃），用试剂二（2-氯乙基）胺盐酸盐处理式（ⅩⅩ）化合物来制备。

式（ⅩⅩ）化合物或为已知化合物或按本专业已知的方法制备。

其中环-A-或环-B-代表C1-4烷基取代的1，4-亚苯基的式（Ⅰ）化合物或与其相关的中间体很容易通过改进相应的其中环-A-或环-B-代表溴取代的1，4-亚苯基的化合物而制备。因此，例如，在钯催化剂如四（三苯膦）钯（O）存在下用锌试剂RZnBr（其中R代表C1-4烷基）处理溴取代的中间体。也可在钯催化剂如双（三苯膦）苄基氯化钯存在下用锡试剂（R）4Sn（其中R代表C1-4烷基）进行烷基化作用。

其中-C-代表

的式（Ⅳ）化合物可通过将（ⅩⅫ）化合物在还原条件下制得。

例如，将所述的式（ⅩⅫ）化合物在溶剂如醇（例如乙醇）中于室温用还原剂如金属氢化物（例如硼氢化钠）处理，得到式（ⅩⅩⅢ）化合物。

移去上述化合物中双键可得到所要的式（Ⅳ）化合物，该过程可在适宜的过渡金属催化剂（如载于活性碳上的铂，或氧化铂）存在下通过氢解而完成。反应适宜在溶剂如醇（例如乙醇）中，在酸（如盐 酸）任意存在下于室温进行。

式（ⅩⅫ）化合物也可通过使式（ⅩⅩⅣ）化合物与试剂LCHR7CO2Rp在溶剂如腈（例如乙腈）以及升高的温度下（如回流）反应来制备。

式（ⅩⅩⅣ）化合物也可通过使式（ⅩⅩⅤ）化合物

（其中环-A-和-B-的定义同上，但当环-A-是

时，环-B-不能为

与式（ⅩⅩⅥ）的硼酸按前面式（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物间的反应中所述的硼酸偶合条件反应制备。

其中环-A-代表

的式（ⅩⅩⅣ）化合物通过使式（ⅩⅧ）化合物先与式（ⅩⅩⅥ）的硼酸偶合，然后与式（Ⅵ）的硼酸偶合来制备，该两步反应均在前述的硼酸偶合条件下进行。

式（ⅩⅩⅥ）的硼酸可由相应的卤化物按常规方法制备。

其中环-A-代表

以及环-B-代表

的式（ⅩⅩⅤ）化合物可在前述的硼酸偶合条件下通过式（Ⅵ）的硼酸与式（ⅩⅩⅦ）化合物反应制备。

式（ⅩⅩⅦ）化合物或为已知化合物或按本专业熟知的方法制备。其中-A-环代表

的式（ⅩⅩⅤ）化合物的制备可通过使式（ⅩⅩⅧ）

方便地在室温下，与如溴仿中的亚硝酸叔丁酯试剂反应进行。

其中环-A-代表被氟，氯或溴取代的1，4-亚苯基的式（ⅩⅩⅧ）化合物可由式（Ⅺ）化合物与式（ⅩⅩⅨ）化合物

（其中R为C1-4烷基，如丁基）在如上述式（Ⅷ）化合物制备中描述的条件下反应制得。

其中环-A-代表

的式（ⅩⅩⅧ）化合物可由式（Ⅸ）化合物与式（ⅩⅩⅨ）化合物在正如上述三烷基锡烷偶合反应的条件下反应，继而用前述的从式（Ⅷ）化合物制备式（Ⅳ）化合物的制备条件，与一无机腈如氰化钠反应制备。

用上述的式（Ⅹ）化合物的制备条件，式（ⅩⅩⅨ）化合物可由式（ⅩⅩ）化合物制得。

用上述的由式（Ⅳ）化合物经式（Ⅱ）化合物制备式（Ⅰ）化合物的条件，可从式（ⅩⅫ）化合物制得其中R1为氢的式（ⅩⅪ）化合物。

其中R1为C1-4烷基或2，2，2-三氟乙基的式（ⅩⅪ）化合物可由式（ⅩⅫ）化合物以上面方法（C）中描述的条件制得。

其中R7代表苄基或萘甲基的式（Ⅳ）化合物可由相应的其中R7代表氢原子的式（Ⅳ）化合物制得，即在适宜的溶剂（如四氢呋喃）中，低温（如70℃）下，将所述的式（Ⅳ）化合物以强碱如氨基化锂（如双（三甲基甲硅烷基）氨基化锂或双异丙基氨基化锂）处理，然后在-70℃到室温下进行烷基化。烷基化可用如苄基卤或萘甲基卤化物（如苄基溴或萘甲基溴）进行。

对本领域专业人员，可以理解，某些前述的式（Ⅰ）化合物或其中间体的制备方法可能对一些环和取代基可能结合形成的化合物不适用。

本领域专业人员也可采用前述的某些方法获得具有所要立体化学的产物，即或者开始就用光学纯的起始原料或者拆分合成过程中任何适宜的步骤中的外消旋体。

可用本专业任何适宜的方法进行最终产物，中间产物或起始原料的拆分：参见例如    E    L    Eliel（Mc    Graw    Hill，1962）的“Stereochemistry    of    Carbon    Compounds”和S    H    Wilen的“Tables    of    Resolving    Agents”。

上面描述的某些中间体是新化合物，可以理解，所有这些新中间体构成本发明的另一方面。

式（Ⅳ）化合物是关键中间体;代表本发明一个特别方面。

式（Ⅰ）化合物在反应后可以很方便地以加成盐如三氟乙酸盐的形式分离。式（Ⅰ）化合物生理上可接受的酸加成盐可用常用的方法由相应的三氟乙酸盐经离子交换制得，例如通过加适宜的无机或有机酸。式（Ⅰ）化合物的无机碱盐可用相应的三氟乙酸盐加上适宜的强碱如氢化钠制得。

式（Ⅰ）化合物的溶剂化物（如水合物）可以在前述的制备方法某个后处理步骤中形成。

下面的制备和实施例用于说明本发明但不以任何方式限制本发明。所有的温度在0℃。体系A为二氯甲烷-乙醇-0.880氨。体系B为乙酸乙酯-己烷。体系C为二氯甲烷-甲醇-0.880氨。除有其它说明，进行制备和分析用高效液相色谱（h.p.l.c）按下述条件进行。制备的h.p.l.c.使用    Dynamax    60AC18μm    25cm×41.4mm（内径）柱，洗脱溶剂为（ⅰ）含0.1%三氟乙酸的水，（ⅱ）含0.05%三氟乙酸的乙腈，流速45ml/分。 分析h.p.l.c.使用Dymamax    60AC188μm25cm×4.6mm（内径）柱，洗脱剂同制备h.p.l.c.，流速1ml/分。

中间体1

1-（4-溴苯基）哌嗪单氢溴化物

向苯基哌嗪（32.4g）的氯仿（300ml）溶液中分批加入四丁基铵三溴化物（tetrabutyl    ammonium    tribromide）（96.4g），混合物于氮气下搅拌24h。过滤混合物，以氯仿（500ml）洗涤固体，真空干燥得标题化合物浅白色固体（35.5g）。

T.l.c.SiO2，体系A（89∶10∶1） Rf0.25

中间体2

4-（4-溴苯基）-1-哌嗪乙酸-1，1-二甲基乙基酯

中间体1（5g）与乙腈（80ml）中的溴乙酸叔丁酯（2.84ml）和碳酸钾（6.62g）在氮气下搅拌回流17小时。蒸去溶剂，残留物于水（100ml）和乙酸乙酯（3×100ml）中分配;合并有机层，真空蒸发至干得乳白色固体。以己烷研制得标题化合物固体（1.72g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1）Rf0.85

中间体3

4-氰基苯基硼酸

在约-100℃下氮气保护下，向搅拌的4-溴苄腈（100g）的新蒸馏四氢呋喃（1.9L）溶液中滴加正丁基锂的己烷溶液（1.58M;383ml）。加料于50分钟内完成，保持约- 100℃15分钟后，于-97℃到-96℃下向其中滴加三异丙基硼酸酯（140ml）。加料于1小时内完成，于约-97℃下继续搅拌2.5小时。混合物温热至-10℃，于10分钟内滴加入盐酸（2M;352ml）。将反应混合物倾入水（1L）中，分离各层。有机层以水（1L）和饱和盐水（1L）洗涤，干燥（MgSO4），过滤以及真空浓缩得标题化合物（60.0g），为白色固体。

N.m.r（δ，D6-DMSO）：7.82，7.96（4H，AA′BB′，芳香氢），8.45（2H，br.s，OH）

中间体4

4-[4′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪基乙酸1，1-二甲基乙基酯

在氮气保护下，将中间体3（0.83g），中间体2（1.71g），四（三苯基膦）钯（O）（0.29g）和无水碳酸钠（1.64g）于水（12ml）中的搅拌混合物和1，2-二甲氧基乙烷（25ml）加热回流17小时。将水（100ml）加到冷却后的溶液中，所得溶液以乙酸乙酯（3×120ml）提取。合并的有机取液真空蒸发得残留物。以乙醚/己烷（1∶1，40ml）将残留物研制得标题化合物（1.12g），为黄色固体。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1）Rf0.3

中间体5

4-[4′-氨基硫代甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

将中间体4（0.6g）溶于干燥的二甲基甲酰胺（30ml）中;将三乙胺（30ml）加入其中，且向混合物中鼓泡通硫化氢20分钟， 得到暗绿色溶液。所得混合物于室温下搅拌16小时，然后将其倾入碳酸钠水溶液（2N;120ml）中，以乙酸乙酯（3×120ml）提取。合并的有机层以盐水/水（1∶1，2×140ml）和盐水（100ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空蒸发得到标题化合物浅黄色固体（0.631g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1） Rf0.15

中间体6

4-（苯甲基）-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

将置在干燥乙腈（700ml）中的1-苄基哌嗪（20g），溴代乙酸叔丁酯（20.1ml）和碳酸钾（47.0g）的混合物加热回流17小时。所得混合物真空浓缩，残留物于乙酸乙酯（500ml）和蒸馏水（800ml）中分配。水溶液层以乙酸乙酯（2×300ml）提取。合并的乙酸乙酯提取液以盐水（2×500ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空去溶剂得到标题化合物红色油（35.8g）。

T.l.c.SiO2（乙酸乙酯） Rf0.37

中间体7

1，1-二甲基乙基1-哌嗪乙酸酯

将中间体6（10g）和于无水乙醇（150ml）中的1M乙醇化氯化氢（35ml）加到于乙醇（150ml）中的预氢化的氢氧化钯（5g）中，将其于室温常压下氢化过夜。加入另外的氢氧化钯（5g），继续氢化3.5小时。所得混合物经hyflo过滤，真空蒸发至干。所得残留物置于水中（100ml），用2N的碳酸钠将其 PH调至12，真空移去水。残留物以二氯甲烷∶乙酸乙酯[1∶1]研磨，滤液真空蒸发得棕色油（6.5g）。于硅胶（Merck    9385，500ml）快速色谱上纯化，用体系A（40∶9∶1）洗脱得标题化合物黄色油（3.77g）。

T.l.c.SiO2（体系A，3∶1∶0.1）Rf0.11

中间体8

1，1-二甲基乙基    4-[5-溴-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸酯

将2，5-二溴吡啶（6.9g），中间体7（7g）和碳酸钾（4g）于干燥的二甲基甲酰胺（200ml）中的混合物在氮气保护下加热回流72小时。真空移去二甲基甲酰胺，所得残留物于乙酸乙酯（400ml）和水（400ml）中分配。水层以乙酸乙酯（2×250ml）提取。合并的提取液以水（2×500ml）和盐水（1×500洗涤，，干燥（MgSO4），真空去溶剂得褐色固体（8.99g）。经快速硅胶色谱（Merek 9385）纯化，以己烷∶乙酸乙酯（3∶1）洗脱得标题化合物白色晶状固体（5.62g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶3），Rf0.27

中间体9

4-[5-[4-氰基苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

将置在1，2-二甲氧基乙烷（80ml）和水（40ml）中的中 间体3（1.39g），中间体8（2.8g），碳酸钠（2.5g）和四（三苯基膦）钯（O）（0.45g）的混合物于氮气保护下加热回流22小时。真空浓缩反应混合物，得到的残留物先吸附于硅胶（Merck    7743）上。经快速硅胶（Merck    9385）色谱纯化，以体系C（97∶3∶0.3）洗脱，然后经乙醚∶己烷（2∶1）研制得标题化合物白色晶状固体（0.493g）。

T.l.c.SiO2（体系C，96∶4∶0.4），Rf0.3

中间体10

4-[5-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

将硫化氢鼓泡通入中间体9（0.475g）的干燥二甲基甲酰胺（25ml）和三乙胺（5ml）溶液约20分钟，得暗绿色溶液。塞好反应烧瓶，反应混合物于室温下搅拌过夜。

将上述混合物于水（100ml）和乙酸乙酯（2×50ml）中分配。合并的有机提取液以2N碳酸钠（2×150ml），水（2×150ml）和盐水（2×150ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空脱去溶剂得黄色残存物，将其用乙醚研制。过滤黄色晶状固体标题化合物真空干燥（0.324g）。

T.l.c.SiO2（体系C，90∶9∶1），Rf0.6

中间体11

顺式-4-[4-硝基苯基]-2，6-二甲基-1-哌嗪

将干燥二甲基甲酰胺中的1-氟-4-硝基苯（12.3g）， 顺式-2，6-二甲基哌嗪（10g），和碳酸钾（24.2g）的混合物在氮气保护下，于110℃下加热24小时。真空移去溶剂，向残余物中加入水（200ml）。所得的溶液以乙酸乙酯（3×300ml）提取。合并的有机提取液干燥（MgSO4），真空蒸发得标题化合物黄色固体（19.7g）。

T.l.c.SiO2（体系A，96∶4∶0.4），Rf0.4

中间体12

顺式-1，1-二甲基乙基4-[4-硝基苯基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸酯

将中间体11（8g）和置在乙腈（80ml）中的溴乙酸叔丁酯（6.04ml）和碳酸钾（5.16g）一起于氮气保护下，加热回流搅拌24小时。真空移去溶剂，所得残余物部分地溶于水中（200ml）。此悬浮液以乙酸乙酯（3×200ml）提取，干燥（MgSO4）合并的有机提取液，真空蒸发得标题化合物米色固体。

T.l.c.（体系A，96∶4∶0.4），Rf0.85

中间体13

顺式-1，1-二甲基乙基    4-[4-氨基苯基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸酯

中间体12（11.7g）的乙醇（200ml）和盐酸（2N，（32ml）溶液于室温常压下，用乙醇（100ml）中的钯-碳（2g）氢化1小时。滤去催化剂，真空脱去乙醇，向残留物中加入碳酸氢钠溶液（8%，200ml），以乙酸乙酯（3×200ml）萃取所得的混合物，合并萃取液，干 燥后（MgSO4）的提取液真空蒸发得到标题化合物棕色油（10.4g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1），Rf0.25

中间体14

顺式-1，1-二甲基乙基4-[4-溴    苯基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸酯

向中间体13（5g）的溴仿（15ml）溶液中加入亚硝酸叔丁酯（4.13ml），所得混合物于60℃下加热15分钟。此混合物于硅胶（Merck    7734）上蒸发，将此硅胶作为快速色谱柱（Merck9385）的塞子（plug），以乙酸乙酯∶己烷[1∶1]和乙酸乙酯∶甲醇[99∶1]洗脱得标题化合物暗红色油（1.82g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1），Rf0.85

中间体15

顺式-1，1-二甲基乙基4-（4-氰基-[1，1′-联苯基]-4-基）-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸酯

将搅拌着的水（25ml）和1，2-二甲氧基乙烷（50ml）中的中间体3（0.76g），中间体14（1.8g），四（三苯基膦）钯（O）（0.27g）和无水碳酸氢钠（1.18g）的混合物在氮气保护下加热回24小时。将水（150ml）加到冷却的上述溶液中，此溶液以乙酸乙酯（3×150ml）提取。合并的有机提取液干燥（MgSO4），真空蒸发得到黑色残留物，将其预吸附于硅胶上。经快速色谱（Merck9385）纯化，以二氯甲烷∶甲醇[99∶1]洗脱得标题化合物黄色固体（0.75g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1），Rf0.75

中间体16

顺式-1，1-二甲基乙基4-[4′-（氨基硫代甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸酯。

将中间体15（0.740g）溶于吡啶（30ml）中，加入三乙胺（4ml），将硫化氢鼓泡通入混合物中20分钟，得到暗绿色溶液。所得混合物于室温下搅拌25小时，真空蒸发得到标题化合物芥末色固体（0.75g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）于25分钟内）Rt16.9分钟。

中间体17

4-溴-N-羟基-苯亚胺酸甲酰胺（benzenecarboximidamide）

将4-溴苄腈（5g）溶于甲醇（250ml），依次加入碳酸钾（11.4g）和盐酸羟胺（5.73g），所得混合物在氮气保护下加热回流过夜。此混合物真空浓缩，残留物于乙酸乙酯（300ml）和蒸馏水（300ml）中分配。水溶层以乙酸乙酯（2×200ml）提取。合并的乙酸乙酯提取液以盐水（1×500ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空蒸发得到标题化合物白色固体（5.63g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1），Rf0.32

中间体18

N-羟基4-（三丁基甲锡烷基）-苯亚胺酸甲酰胺

将干燥的甲苯（300ml）中的中间体17（11g）和六丁基二锡（47ml）以四（三苯基膦）钯（O）（4.5g）处理，并在氮气下于100℃加热四小时。将所得混合物冷至室温，加入5%的氟化钾水溶液（400ml）。剧烈振动10分钟后，经过hyflo过滤此乳液。 分出有机层，干燥（Na2SO4），真空移去溶剂。所得残留物用干性快速色谱（Merck 7736）纯化，以己烷∶乙酸乙酯（1∶0）-（5∶1）洗脱，得标题化合物黄色油（10.4g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1），Rf0.84

中间体19

1-（4-碘苯）哌嗪

将甲醇（600ml）中的1-苯基哌嗪（50.6g）和碘（119g）以碳酸钙（62.5g）和水（40ml）处理，上述混合物在氮气下室温搅拌24小时然后加热至45℃再搅拌24h。此混合物过滤，真空蒸发。向残存物中加入1M的硫代硫酸钠溶液（1L），此溶液以乙酸乙酯（3×750ml）提取，在两层之间产生奶油色沉淀。合并的有机提取液真空蒸发，合并沉淀得标题化合物浅棕色固体（20g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1），Rf0.5

中间体20

4-（4-碘苯基）-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

在氮气保护下，将中间体19（10g）和乙腈（100ml）中的溴乙酸叔丁酯（6.22ml）和碳酸钾（5.8g）加热回流。真空脱去溶剂，残留物于水（200ml）和乙酸乙酯（3×250ml）中分配。合并干燥（MgSO4）后的提取液，真空蒸发得奶色固体;以体系B（1∶1，2×50ml）研制得标题化合物黄色固体（1.86g）。

T.l.c.SiO2（体系B，1∶1），Rf0.4

中间体21

4′-（1-哌嗪基）[1，1′-联苯基]-4-腈

将中间体1（27.8g），中间体3（15.5g），碳酸钠（38.2g）和四（三苯基膦）钯（O）（1.6g）溶于水（90ml）和1，2-二甲氧基乙烷（210ml）中，所得混合物于氮气下加热回流18小时。将其冷至室温，以乙酸乙酯稀释（300ml），浓缩到硅胶（Merck    7734）上。以体系C（95∶4.5∶0.5）洗脱，于快速硅胶色谱（Merck    9385）上纯化得标题化合物黄褐色固体（6.4g）

T.l.c.（体系C，95∶5∶0.5）Rf0.3

中间体22

4-[4′-氰基[1，1′联苯基]-4-基]-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯

将无水乙腈（100ml）中的中间体21（2g），2-溴丙酸乙酯（1.09ml）和碳酸钾（1.05g）的混合物在氮气保护下加热回流过夜。真空移去乙腈，残留物于乙酸乙酯（150ml）和水（150ml）中分配。水溶液层以乙酸乙酯（2×100ml）提取;合并的乙酸乙酯提取液以水（1×200ml）和盐水（1×200ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空去溶剂得到浅褐色固体（2.57g）。经硅胶柱色谱纯化（Merck 9385;化合物预吸附于硅胶（Merck 7734））上，以乙酸乙酯洗脱得标题化合物浅黄色固体（2.14g）。

T.l.c.SiO2（乙酸乙酯）Rf0.5

中间体23

4-[4′-（氨基硫代甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯

将硫化氢化气体鼓泡通入中间体22（1.6g）于干燥吡啶（75ml）和三乙胺（15ml）的溶液中0.5小时。将反应烧瓶塞上，混合物于室温搅拌3天。真空浓缩混合物，残留物以乙醚研制纯化。滤出黄色固体，干燥得标题化合物（1.65g）。

T.l.c.SiO2（乙酸乙酯）Rf0.48

中间体24

4-[4′-氰基-1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸

中间体4（1.8g）以三氟乙酸（18ml）和水（2ml）的混合物处理，所得混合物室温搅拌1小时。真空脱去溶剂得标题化合物奶油固体（1.7g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟内）Rt14.0分钟。

中间体25

2-[乙基（1-甲基乙基）氨基]-2-氧乙基4-[4′-氰基-[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸酯

将干燥二甲基甲酰胺（30ml）中的中间体24（1g），碳酸钾（1.25g）和2-[乙基（1-甲基乙基）氨基]-2-氧乙基溴乙酸酯（0.76g）溶液在氮气保护下，于100℃搅拌2小时。反应混合物在乙酸乙酯（200ml）和水（200ml）中分配。水溶液层以乙酸乙酯（3×200ml）提取。合并干燥后的 （MgSO4）提取液并真空蒸发得到标题化合物奶油色固体（0.79g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt16.9分钟。

中间体26

2-[乙基（1-甲基乙基）氨基]-2-氧乙基4-[4′-（氨基硫代甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]哌嗪乙酸酯

将硫化氢气体鼓泡通入中间体25（0.8g）的干燥二甲基甲酰胺（30ml）和三乙胺（4ml）的溶液中0.5小时。将反应烧瓶塞上，混合物室温搅拌6小时。真空浓缩混合物，残留物以乙醚研制纯化。滤出黄色固体，干燥得标题化合物（0.7g）。

分析    h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt15.7分钟。

中间体27

1-（5-溴-2-吡啶基）哌嗪

将2，5-二溴吡啶（11.7g），哌嗪（8.5g），碳酸钾（6.9g）和二甲基亚砜（100ml）的混合物在氮气保护下，在140℃加热搅拌24小时。加入乙酸乙酯（400ml），所得混合物以水（3×150ml）和盐水（100ml）洗涤，干燥（Na2SO4），真空蒸发。所得残留物于硅胶（Merck 9385，90g）快速色谱上纯化，以体系C（70∶30∶1）作洗脱剂得标题化合物无色固体（7.64g）。

m.p.72-74℃

中间体28

4-（5-溴-2-吡啶基）-α-苯基-1-哌嗪乙酸甲酯

将中间体27（6.55g），碳酸钾（7.5g），α-溴苯乙酸甲酯（7.4g）和二甲亚砜（150ml）的混合物在110℃下加热24小时。向其中加入乙酸乙酯（400ml），所得混合物以水（3×100ml）和盐水（50ml）洗涤，干燥（Na2SO4），真空蒸发。残留物以乙酸乙酯∶三乙胺（49∶1）作洗脱剂于快速硅胶色谱（Merck 9385，100g）上纯化得标题化合物浅黄色固体（11.43g）。

T.l.c.SiO2（乙酸乙酯∶三乙胺49∶1）Rf＝0.5

中间体29

4-[5-（4-氰基苯基）-2-吡啶基]-α-苯基-1-哌嗪乙酸甲酯

将中间体28（5.02g，中间体3（1.90g），二甲氧基乙烷（110ml），8%碳酸氢钠（15ml）和四（三苯基膦）钯（O）（0.25g）的混合物在氮气保护下加热回流16小时。真空浓缩混合物，残留物于乙酸乙酯（400ml）和盐水（200ml）中分配，干燥（Na2SO4）有机相，真空蒸发。残留物于快速硅胶（Merck 9385，100g）色谱上纯化，以乙醚-乙酸乙酯-三乙胺（50∶48∶2）为洗脱剂得标题化合物浅黄色固体（1.27g）

T.l.c.SiO2（乙酸乙酯∶三乙胺49∶1）Rf＝0.4

中间体30

4-[5-[4-（氨基硫代甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-苯基-1-哌嗪乙酸甲酯

将中间体29（1.13g）溶于二甲基甲酰胺（15ml）-三乙胺（3ml）中，将硫化氢气体通入上述溶液20分钟。此黑色混合物于室温搅拌16小时，然后倾其于2M的碳酸钠溶液（100ml）中。过滤收集固体沉淀，以水洗涤（10ml），真空干燥。粗产物以己烷-乙醚（1∶1，25ml）研制得标题化合物浅黄色固体（1.12g）。

Tlc∶SiO2（体系B，89∶10∶1）Rf＝0.5

中间体31

1，1-二甲基乙基4-（5-溴-2-吡啶基）-1-哌嗪羧酸酯

将双碳酸双叔丁酯（di-t-butyl dicarbonate）（38.8g）的干燥1，4-二噁烷（100ml）溶液于冰冷下滴加入搅拌下的中间体27（43g）和干燥三乙胺（65ml）的无水1，4-二噁烷（375ml）溶液中。氮气保护下，将反应室温搅拌过夜。真空浓缩，残留物于乙酸乙酯（300ml）和水（300ml）中分配。水溶液层以乙酸乙酯（2×250ml）提取。合并的乙酸乙酯提取液以盐水洗涤（600ml），干燥（MgSO4），真空脱去溶剂得灰白色固体。此固体于己烷中研制。滤出白色固体，干燥得标题化合物（50.6g）。

T.l.c∶SiO2（1∶1，己烷∶乙酸乙酯）Rf＝0.71

中间体32

1，1-二甲基乙基4-[5-（4-氰基苯基）-2-吡啶基]-1-哌嗪基羧酸酯

搅拌的中间体3（13g），中间体31（30g）和无水碳酸钠（9.3g）于2∶1的二甲氧基乙烷∶水（1200ml）中的混合物以四（三苯基膦）钯（O）（4.3g）处理，且于回流温度加热，向其中加入水（350ml）。所得溶液以乙酸乙酯（3×600ml）提取。合并的乙酸乙酯提取液以水（750ml），盐水（750）洗涤，干燥（MgSO4），真空脱去溶剂得浅黄色固体（46.4g），将其于快速硅胶（Merck 9385）色谱上纯化，以体系A（98∶2∶0.2）洗脱得标题化合物浅黄色固体（15.3g）。

T.l.c.SiO2（1∶1，乙烷∶乙酸乙酯）Rf＝0.56

中间体33

1，1-二甲基乙基4-[5-[4-[氨基（羟基亚氨基）甲基]苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯

将甲醇（360ml）中的中间体32（15g），盐酸胲（1.4g）和叔丁醇钾（2.3g）的混合物于氮气保护下加热回流2小时。在2.4和6小时后分别加入另外三份盐酸胲（1.4g）和叔丁醇钾（2.3g）。反应在氮气下加热回流过夜。冷却反应，加入水（75ml）。滤出白色固体，干燥得标题化合物（14.8g）。

T.l.c∶SiO2（90∶10∶1，体系C）Rf＝0.5

中间体34

1，1-二甲基乙基4-[5-[4-氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯乙酸盐

将含乙酸酐（5.3ml）的乙酸（200ml）加到中间体33（14.7g）和10%钯-碳（1.1g）中。此悬浮液于氢气芬中搅拌3小时。滤出催化剂，真空蒸发滤液得黄色固体，将其于乙醚中研制得标题化合物浅黄色固体（14.2g）。

T.l.c∶SiO2（体系C，90∶10∶1）Rf＝0.1

中间体35

1，1-二甲基乙基4-[5-[4-[亚氨基[[（苯基甲氧基）羰基]氨基]甲基]苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸酯

将干燥二氯甲烷（550ml）中的中间体34（5.5g）以氯甲酸苄酯（1.56ml）处理，混合物于室温搅拌30分钟。向其中滴加入氢氧化钠溶液（0.1M，548ml），所得的两相混合物剧烈搅拌1小时。分出有机层，干燥（MgSO4），真空蒸发得黄色固体，将其于硅胶（Merck 9385）快速柱色谱纯化，以体系A（98∶2∶0.2）洗脱得标题化合物黄色固体（4.29g）。

T.l.c∶SiO2（体系A，98∶2∶0.2）Rf＝0.2

中间体36

[亚氨基[4-[6-（1-哌嗪基）-3-吡啶基]苯基]甲基]氨基甲酸苯甲基酯三氟乙酸盐

用三氟乙酸（70ml）和水（7ml）的混合物处理中间体35 （8.5g），所得混合物室温搅拌2小时。真空脱去溶剂得标题化合物浅黄色固体（12.6g）。

分析值

C，44.7;H，3.5;N，8.0

C24H25N5O2·3.75CF3COOH计算值

C，44.9;H，3.4;N，8.3%

中间体37

4-氟苯乙酸1，1-二甲基乙基酯

将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛（50g）加到搅拌的4-氟苯乙酸（10g）的甲苯（70ml）混合物中。反应混合物于90℃搅拌4小时。冷却溶液，分别以水（250ml），碳酸钠水溶液（2N，250ml），10%氯化锂水溶液（2×250ml），水（250ml）和盐水（250ml）洗涤。有机层干燥（MgSO4），过滤，真空蒸发得标题化合物（5.9g）黄色油。

T.l.c∶SiO2（体系B，9∶1）Rf＝0.5

中间体38

α-溴-4-氟苯乙酸1，1-二甲基乙基酯

将N-溴琥珀酰亚氨（8.9g）和过氧化苯甲酰（0.121g）加到中间体37（10g）的四氯化碳（100ml）溶液中，此悬浮液于氮气保护下光照（200W钨灯）加热回流1.5小时。冷却溶液，滤去琥珀酰亚胺。所得滤液以水（2×100ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空蒸发得标题化合物黄色油（12.3g）。

T.l.c∶SiO2（体系B，9∶1）Rf＝0.65

实施例1

4-[4′-氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

将中间体5（0.62g）溶于丙酮（30ml），向其中加入甲基碘（0.5ml）。此混合物于氮气下加热回流1小时;冷却后，真空浓缩混合物得黄色半固体，将其溶于甲醇（30ml）。加入乙酸铵（0.46g），所得溶液于氮气下，60℃加热2小时。此混合物真空浓缩得棕色半固体，将其于制备h.p.l.c.（梯度分布型10-70%（ⅱ）18分钟）上纯化，在Rt11.5分钟后得到标题化合物（0.037g）。

质谱[MH+]395

实施例2

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧乙基]-1-甲基-1-哌嗪鎓三氟乙酸盐

将中间体5（0.62g）溶于丙酮（30ml），向其中加入甲基碘（0.5ml）。此混合物于氮气下加热回流1小时;冷却后，真空浓缩混合物得黄色半固体，接着将其溶于甲醇（30ml）中。加入乙酸铵（0.46g），此溶液于氮气下，在60℃加热2小时。浓缩混合物得棕色半固体，将其于制备h.p.l.c.（梯度分布型10-70%（ⅱ）18分钟）纯化，在Rt12.5分钟后得到标题化合物（0.043g）

质谱[MH+]410

实施例3

4-[5-（4-氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

将中间体10（0.400g）溶于丙酮（50ml），向其中加入碘甲烷（0.181ml）。所得混合物于氮气下加热回流1.75小时。再加入碘甲烷（0.120ml），回流加热继续另2.5小时。真空蒸发去溶剂，所得残留物溶于甲醇（50ml）中。加入乙酸铵（0.224g），此混合物在氮气保护下60℃加热7小时。真空脱去甲醇，将残留物溶于最小体积的乙酸和水中。经制备h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）纯化，于Rt10.7分钟后得标题化合物白色固体（0.245g）

质谱（MH+）39.6

实施例4

顺式-1，1-二甲基乙基4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸酯

将中间体16（0.74g）溶于丙酮（30ml），向其中加入碘甲烷（0.21ml）。所得溶液在氮气保护下加热回流3小时。冷却，真空浓缩混合物得橙色固体，将其溶于甲醇（30ml）中。加入乙酸铵（0.52g），此溶液于氮气保护下于60℃加热2小时。真空脱去溶剂，残留物于制备h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）上纯化，在Rt13.4分钟后得到标题化合物黄色固体（0.26g）。

分析值

C，46.9;H，4.8;N，7.0;

C25H34N4O2·3.5CF3COOH计算值

C，46.8;H，4.6;N，6.8%。

实施例5

4-[4′-[氨基（羟基亚氨基）甲基][1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸1，1-二甲基乙基酯

将中间体20（1.86g）和中间体18（3.04g）溶于干燥的二甲基甲酰胺（30ml）中，且以氯化双（乙腈）钯（Ⅱ）（0.119g）处理。此混合物于氮气保护下，60℃加热25小时，冷至室温，真空脱去溶剂，留下棕/黑色残存物，将其溶于乙酸乙酯（300ml）中。将该溶液加入到氟化钾水溶液（10%，500ml）中，过滤。分出有机层后，水溶液层进一步以乙酸乙酯（3×300ml）提取。合并的有机提取液以盐水（1×500ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空蒸发得橙棕色油，将其于制备h.p.l.c.（梯度分布型 10-90%（ⅱ）25分）上纯化，在Rt8.3分钟后得不纯的标题化合物样品（0.105g）。

质谱[MH+]411

实施例6

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-α-甲基-1-哌嗪乙酸乙酯

将中间体23（0.80g）溶于丙酮（100ml）中，向其中加入碘甲烷（0.63ml）。此混合物于氮气保护下，加热回流3.25小时。进一步加入碘甲烷（376μl），所得混合物进一 步加热回流1.25小时。真空脱去溶剂，所得残留物溶于甲醇（100ml）中。向其中加入乙酸铵（0.46g），上述混合物在氮气下于60℃加热7小时。真空脱去甲醇，所得残留物于制备h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）纯化，在Rt10.28分钟后得标题化合物白色固体（0.8g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt10.2分钟

实施例7

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′联苯基]-4-基]-1-[2-（1，1-二甲基乙氧基）-2-氧乙基]-1-（苯甲基）-1-哌嗪鎓乙酸盐

将中间体5（450mg）溶于丙酮（130ml）中，以苄基溴（0.65ml）处理，所得混合物加热回流18小时。真空脱去溶剂，得橙色固体，将其溶于甲醇（120ml）中，以乙酸铵（252mg）处理，并在氮气保护下，于60℃加热6小时。真空脱去溶剂得标题化合物橙色固体（580mg）

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt15.0分。

实施例8

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪基乙酸三氟乙酸盐

将实施例1产物（0.118g）溶于三氟乙酸（9ml）和水（1ml）中，所得混合物室温搅拌4小时。真空蒸发得标题化合物奶油色固体（0.094g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt8.0分钟。

分析值：

C，43.0;H，3.6;N，7.8;

C19H22N4O2·3.2CF3COOH计算值：

C，43.4;H，3.6;N，8.0%。

实施例9

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-（2-羟基-2-氧乙基）-1-甲基-1-哌嗪鎓三氟乙酸盐

将实施例2产物（0.046g）溶于三氟乙酸（4ml）和水（1ml）中，此混合物于室温搅拌2小时。真空蒸发得标题化合物浅黄色固体（0.037g）

质谱[MH+]353

分析值：

C，45.8;H，4.2;N，7.6;

C20H25N4O2·2.9CF3CO2H计算值：

C，45.3;H，4.1;N，8.1%

实施例10

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸乙酯三氟乙酸盐

将氯化氢气体鼓泡通入实施例8产物（0.09g）的乙醇（40ml）溶液25分钟，混合物于室温搅拌12小时。真空脱去溶剂，残留物于制备h.p.l.c.（梯度分布型10-70%（ⅱ）18 分）上纯化，得标题化合物白色固体（0.025g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt9.7分钟。

实施例11

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸丁酯三氟乙酸盐

将氯化氢气体鼓泡通入实施例8产物（0.12g）的正丁醇（40ml）溶液20分钟，混合物于室温搅拌24小时。真空脱去溶剂，残留物于制备h.p.l.c.（梯度分布型10-70%（ⅱ）18分钟）纯化得标题化合物白色固体（0.06g）。

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt12.2分钟。

分析值：

C，50.2;H，5.3;N，7.9;

C23H30N4O2·2.4CF3CO2H计算值：

C，50.0;H，4.9;N，8.4%

实施例12

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸三氟乙酸盐

在室温氮气保护下，将实施例3产物（0.160g）的三氟乙酸（9ml）和水（1ml）溶液搅拌2小时。此混合物真空浓缩得到灰白色固体（130mg），以乙醚研制纯化。滤出标题化合物固体，真空干燥（80mg）。

质谱[MH+]340

分析值：

C，47.2;H，4.3;N，12.9;

C18H21N5O2·1.85CF3CO2H计算值：

C，47.4;H，4.2;N，12.7%。

实施例13

顺式-4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′联苯基]-4-基]-2，6-二甲基-1-哌嗪乙酸三氟乙酸盐

将实施例4产物（0.25g）溶于三氟乙酸（9ml）和水（1ml）中，此混合物室温搅拌18小时。真空脱去溶剂，残留物以乙醚（15ml）研制。滤出固体得标题化合物（0.18g）。

分析值：

C，47.7;H，4.4;N，8.55;

C21H26N4O2·2.6CF3CO2H计算值：

C，47.5;H，4.35;N，8.45%

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt8.76分钟。

实施例14

4-[4′-[（羟基氨基）亚氨基甲基][1，1′-联苯基]-4-基]-1-哌嗪乙酸三氟乙酸盐

将实施例5产物（0.100g）于三氟乙酸（18ml）和水（2ml）中搅拌23小时。真空脱去溶剂得粗产物（0.088g）。经制备h.p.l.c.（梯度分布型5-20%（ⅱ）10分钟;20%（ⅱ）等浓度8分钟）纯化，在Rt13.2分钟后得到标题化合物黄色固体（0.029g）。

分析值：

C，41.6;H，3.6;N，7.8;

C19H22N4O3·3.5CF3CO2H计算值：

C，41.45;H，3.4;N，7.4%。

质谱[MH+]355

实施例15

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-α-甲基-1-哌嗪乙酸    三氟乙酸盐

将实施例6产物（0.70g）溶于2N盐酸（100ml）中，所得混合物在60℃，氮气保护下搅拌56小时。真空脱去溶剂，以最小量的水溶解残留物。经制备h.p.l.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）中纯化，在Rt18.54分钟后得标题化合物白色固体（0.489g）。

分析值：

C，46.4;H，4.2;N，8.6;

C20H24N4O2·2.65CF3CO2H计算值：

C，46.4;H，4.1;N，8.6%。

质谱[MH+]353

实施例16

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-（苯甲基）-1-（2-羟基-2-氧乙基）-1-哌嗪鎓三氟乙酸盐

将实施例7产物（500mg）以三氟乙酸（36ml）和水（4ml）的混合物处理，所得混合物室温搅拌24小时。真空脱去溶剂剩下黄色固体，经制备h.p.l.c.（梯度分布型10-45% （ⅱ）9分钟;45%（ⅱ）等浓度4分钟）纯化，于Rt11.7分钟后得到奶油色标题化合物固体（80mg）。

分析值：

C，53.2;H，4.5;N，8.0;

C26H29N4O2·2.3CF3CO2H计算值：

C，53.1;H，4.6;N，8.1%。

质谱[M+]429

实施例17

4-[4′-（氨基亚氨基甲基）[1，1′-联苯基]-4-基]-1-（2-甲氧基-2-氧乙基）-1-甲基-1-哌嗪鎓三氟乙酸盐

将中间体26产物（0.4g）溶于丙酮（20ml）中，加入碘甲烷（5ml）。此混合物在氨气保护下加热回流17小时。真空蒸发溶剂，将残留物溶于甲醇（30ml）中。加入乙酸铵（0.25g），混合物于60℃，氮气保护下加热4小时。真空脱去甲醇，残物经制备h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）纯化，在Rt12.6分钟后得标题化合物奶油色固体（0.14g）。

质谱[MH+]368

分析h.p.l.c.（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt11.6分钟。

实施例18

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-苯基-1-哌嗪乙酸三氟乙酸盐

将中间体30（1.10g）悬浮于丙酮（50ml），加入碘甲烷（170μl），所得混合物加热回流7小时，其间在1，3，和5小时后分别另加碘甲烷（3×170μl）。冷却溶液，真空蒸发。残留物溶于甲醇（60ml），以乙酸铵（1g）处理，在氮气保护下加热回流17小时。真空脱去溶剂，将残留物溶于5M盐酸中（500ml）。氮气保护下，在90-100℃加热22小时。真空脱去酸溶剂，残留物由梯度制备h    p    l    c（10-60%（ⅱ）17分钟，Rt＝11分钟）纯化得标题化合物奶油色固体（1.05g）。

质谱MH+（计算）＝415，MH+（实测）＝415

分析值

C，49.4;H，4.4;N，10.6;

C24H25N5O2·0.5C3H7NO·2.6CF3CO2H计算值

C，49.3;H，4.2;N，10.3%。

分析h    p    l    c（梯度分布型，10-90%（ⅱ）25分钟）Rt＝8.5分钟。

实施例19

1，1-二甲基乙基    α-（4-氟苯基）-4-[5-[4-[亚氨基[[（苯甲氧基）羰基]氨基]甲基]苯基]-2-吡啶基]-1-哌嗪乙酸酯（acephate）

将干燥乙腈（60ml）中的中间体35（2.62g），中间体38（1g）和碳酸钾（1.9g）在氮气保护下加热回流2.5小时。真空浓缩反应物，所得残留物于二氯甲烷（100ml）和水 （100ml）中分配。水溶液层以二氯甲烷（2×75ml）提取。合并的二氯甲烷提取液以水（100ml）和盐水（100ml）洗涤、干燥（MgSO4），真空脱去溶剂得暗黄色固体（2g），将其于快速硅胶（Merck 9385）柱色谱上纯化，以体系A（98∶2∶0.2）洗脱得标题化合物浅黄色固体（1.09g）。

T.l.c.SiO2（体系A，95∶5∶0.5）。

实施例20

1，1-二甲基乙基    4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-（4-氟苯基）-1-哌嗪乙酸酯

将实施例19（1.0g）的二甲基甲酰胺（30ml）溶液在氢气氛中，室温下和10%钯-碳（125mg）一起搅拌6小时。滤去催化剂，真空蒸发滤液得标题化合物暗绿色泡沫体（780mg）。

分析h    p    l    c（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）Rt＝14.1分钟。

实施例21

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-（4-氟苯基）-1-哌嗪乙酸三氟乙酸盐

将实施例20产物（0.8g）的三氟乙酸（25ml）溶液室温搅拌2小时。真空蒸去三氟乙酸，残留物以乙醚∶乙酸乙酯（2∶1）（15ml）研磨得标题化合物米色粉末（1.18g）。

质谱[MH+]＝434

分析值

C，44.3;H，3.3;N，8.3%;

C24H24FN5O2·3.63CF3CO2H计算值：

C，44.3;H，3.3;N，8.3%。

实施例22

生物学数据

根据下述方法确定本发明化合物对血液血小板聚集的抑制作用。从志愿者处获得柠檬酸化的血液（1份3.8%的柠檬酸三钠∶9份血液）。至少在收集样品前10天禁药。此血液用0.1mM的阿司匹林和0.5μm的前列环素培养，然后在1000g力下离心4分钟（20℃）。富血小板血浆（PRP）的上层清液继续于1300g力下离心10分钟（20℃）以沉积血小板。弃去上层清液，得到的丸状物以生理盐水溶液（9HEPES 5mM，NaHCO312mM，NaCl140mM，KH2PO40.74mM，D-葡萄糖5.6mM，KCl2.83mM和BSA20g/l，PH7.4）洗涤以去掉残存的血浆。洗涤后，上述丸状物再悬浮于生理盐溶液，然后置之于琼脂糖（凝胶）CL-2B柱，在室温以生理盐溶液预平衡。血小板（GFP）在空隙容积内流出，且稀释到在缓冲液中约300，000血小板/μl。纯化的人血纤维蛋白原（Knight L.C.等，1981 Thromb Haemostasis，46（3），593-596）加至最终浓度为0.5mg/ml以及Ca2+和Mg2+分别为1mM和0.5mM。试验化合物于37℃在GFP中培养5分钟，血小板聚集剂腺苷二磷酸（ADP）加入使其最终浓度为1×10-5M。化合物的能力以定义为需要产生抑 制50%血小板聚集作用的化合物浓度，以IC50值来表示。

下述的IC50值由本发明化合物获得

化合物实施例序号 IC50（nM）

8    23

9    47

10    2408

11    9539

12    14

13    219

14    86

15    30

16    31

17    346

18    40

21    41.5

28    29.5

实施例23

制药实施例-片剂

a）本发明化合物    5.0mg

乳糖    95.0mg

微晶纤维素    90.0mg

交联聚乙烯吡咯烷酮    8.0mg

硬脂酸镁    2.0mg

压片重量    200.0mg

将本发明化合物、微晶纤维素、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮经500微米的筛过筛，在适宜的混合机中混合。硬脂酸镁经250微米的筛过筛，且和活性掺和物掺和。所得掺和物用适宜的冲压机压成片剂。

b）本发明化合物    5.0mg

乳糖    165.0mg

预凝胶化淀粉    20.0mg

交联聚乙烯吡咯烷酮    8.0mg

硬脂酸镁    2.0mg

压片重量    200.0mg

将本发明化合物、乳糖和预凝胶化淀粉一起掺和，用水粒化。将湿粒干燥压碎。硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮经250微米的筛子筛分，和上述颗粒掺和。所得掺和物用适宜的片剂冲压机压缩。

实施例24

制药实施例-胶囊

a）本发明化合物    5.0mg

预凝胶化淀粉    193.0mg

硬脂酸镁    2.0mg

填料重量    200.0mg

将本发明化合物和预凝胶化淀粉经500微米网眼的筛子过筛，掺和、和硬脂酸镁（经250微米的筛子筛分）润滑。所得掺和物填充于适宜大小的硬凝胶胶囊中。

b）本发明化合物    5.0mg

乳糖    177.0mg

聚乙烯吡咯烷酮    8.0mg

交联聚乙烯吡咯烷酮    8.0mg

硬脂酸镁    2.0mg

填料重量    200.0mg

将本发明化合物和乳糖一起掺和，并与聚乙烯吡咯烷酮溶液成颗料。湿的颗粒干燥，压碎。将硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮经250微米的筛子筛分，并与上述颗粒掺和。所得掺和物填充到适宜大小的硬凝胶胶囊中。

实施例25

制药实施例-糖浆

a）本发明化合物    5.0mg

羟丙基甲基纤维素    45.0mg

羟基苯甲酸丙酯    1.5mg

羟基苯甲酸丁酯    0.75mg

糖精钠    5.0mg

山梨醇溶液    1.0ml

适宜的缓冲液    适量

适宜的调味料    适量

纯化水    加到10ml

将羟基丙基甲基纤维素与羟基苯甲酸酯一次分散在热的纯化水中，此溶液冷到室温。糖精钠调料和山梨醇溶液加到该大部分溶液中。将本发明化合物一次溶于剩余的水中，且加到该大部分溶液中。加入适宜的缓冲液，控制PH于最大的稳定区域。将溶液调配成需要的体积，过滤，注入到适宜的容器中。

实施例26

制药实施例-注射制剂

%W/V

本发明化合物    1.00

注射（B.P.）用水    加到100.00

可以加入氯化钠调节溶液的涨度，可用于稀酸或碱或通过加入适宜的缓冲剂盐来调节PH值以使其和/或促进本发明化合物的溶液达到最大的稳定性。同时也包括抗氧化剂和金属螯合盐。

制得溶液，澄清，装入适宜体积的安瓿瓶中，通过熔融玻璃封口。 注射液通过在一高压消毒蒸锅中，用可接受的循环装置加热杀菌。或者溶液可以通过在无菌条件下过滤，装入无菌安瓿中的方式（消毒）杀菌。溶液也可以在惰性氮气氛中包装。

中间体39

α-溴-4-氟苯乙酸

将中间体38产物（12.1g）在氮气保护下于三氟乙酸（70ml）中室温搅拌1.5小时。真空浓缩所得混合物，残留物与正庚烷（2×100ml）共沸得标题化合物黄色油（7.7g）。Tlc（SiO2;乙酸乙酯∶乙酸99∶1）Rf0.3

中间体40

（lR）-1-（2-萘基）乙基α-溴-4-氟苯乙酸酯

将1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物（5.4g）加到搅拌下的中间体39（6.6g），[R]-[+]-α-甲基-2-萘甲醇（4.88g）和4-二甲基氨吡啶（0.340g）的干燥二氯甲烷（75ml）溶液中。反应于氮气保护下室温搅拌18小时。反应混合物依次以水（100ml），碳酸钠水溶液（2M，100ml），盐酸（2M，100ml）和盐水（100ml）洗涤。有机层干燥（MgSO4），真空蒸发得橙色油，将其于快速硅胶（Merck 9385）柱色谱上纯化，以体系B1∶9洗脱得标题化合物白色固体（4.4g）

T.l.c.（SiO2;1∶9，体系B）Rf＝0.25

实施例27

（lR）-1-（2-萘基）乙基α-（4-氟苯基）-4-[5-[4-[亚氨基[[（苯甲氧基）羰基]氨基]甲基]苯基]-2- 吡啶基]-1-哌嗪乙酸酯（异构体1和2）

将干燥乙腈（20ml）中的中间体36（1g），中间体40（0.46g）和碳酸钾（0.66g）在氮气保护下加热回流4小时。真空浓缩反应物，残留物于乙酸乙酯（60ml）和水（60ml）中分配。水溶液层以乙酸乙酯（60ml）提取。合并的乙酸乙酯提取液以盐水（80ml）洗涤，干燥（MgSO4），真空脱去溶剂得到粗的标题化合物非对映异构体混合物黄色油（0.7g）。样品先用制备h p l c（ABZ Supelco柱，2.5cm内径，25cm长;梯度分布型30-70%乙腈/0.12%三氟乙酸，15分钟，于70%乙腈/0.12三氟乙酸，等浓度10分钟，流速20ml/分钟）纯化，于RT＝9分钟后得到非对映异构体黄色树胶。此非对映异构体进一步经制备hplc分离，以同上体系洗脱，在RT＝8.6分钟后得异构体1无色树胶30mg，在RT＝9.2分钟后，得异构体2无色树胶60mg，分析

hplc（ABZ Supelco柱，4.6mm内径，15cm长;梯度分布型30-70%乙腈/0.12%三氟乙酸，15分钟，于70%乙腈/0.12三氟乙酸，等浓度 10分钟，流速1ml/分），RT＝（异构体1）＝12.6分钟：RT＝（异构体2）＝13.0分钟。

实施例28

4-[5-[4-（氨基亚氨基甲基）苯基]-2-吡啶基]-α-（4-氟苯基）-1-哌嗪乙酸三氟乙酸盐（异构体    2）

10%钯-碳（20mg）加到异构体2（60mg）的乙醇（8ml）溶液中，混合物于氢气中搅拌4小时。滤去催化剂，真空蒸发滤液得 白蜡状固体。将其于制备hplc（梯度分布型，10-90%（ⅱ）25分钟）上纯化，在RT＝11.0分钟后得到标题化合物白色固体（3mg）。

分析hplc（梯度分布型10-90%（ⅱ）25分钟）RT＝8.8分钟。

质谱MH+＝434。