多种皮肤结构疾病由细菌作用引发或恶化。创伤感染就是实例，还 有痤疮、特应性湿疹、溃疡、毛囊炎、真菌病，以及其他主要和次要皮 肤和皮肤结构感染。
葡萄球菌所致的感染还可由皮肤或其它例如鼻孔或耳朵中上皮上 的细菌引起。部分这些细菌对惯常使用的抗生素具有抗性，使得该治疗 或预防非常成问题-由于难于发现合适的治疗方法，对甲氧西林具有抗 性的金黄色葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)菌株为目前引起关注，尤其 是在医院里。
痤疮为影响许多人并且仍然非常难于有效治疗的皮肤病。其为脸部 和上部躯干毛囊皮脂腺囊的多因素疾病，特征在于多种炎性或非炎性损 伤，例如丘疹、脓疮、小结，以及打开或关闭的粉刺。其与例如痤疮丙 酸杆菌(P.acnes)和颗粒丙酸杆菌(P.granulosum.)的皮肤丙酸杆菌的异 常生长和新陈代谢有关。当前已知治疗包括抗生素-其引起通常的细菌 抗药性缺点，并且特别是全身给药时产生不需要的副作用，当前已知治 疗还包括相对严厉的抗菌剂，例如过氧化苯甲酰(已知引起皮肤刺激 性)。当前已经证明，难以确定安全并且适用于皮肤和其它可能敏感的 上皮组织，并且还对例如葡萄球菌(特别是抗生素抗性的葡萄球菌)和 丙酸杆菌有效的抗菌剂。
因此本发明的一个目标是提供可用于克服或至少减轻这些困难的 抗菌剂，并且提供作为替代的、通常改进的局部应用抗菌剂。
发明说明
本发明第一个方面提供了苯醌或氢醌作为局部抗菌剂的应用。
苯醌/氢醌优选用作对抗与皮肤或皮肤结构疾病有关(即，其引发、 恶化或传播)的细菌的药剂。其优选用于对抗葡萄球菌和/或丙酸菌属， 更优选对抗丙酸菌属。
某些醌，例如烷基取代的氢醌例如2-叔丁基氢醌(TBHQ)已知用 作抗氧化剂。TBHQ本身还已经例如在粮食、化妆品乃至粘合剂中用作 稳定剂和防腐剂。其另外还已经公认为抗真菌剂(DE-44 34 312)。然 而基于我们的认识，其还没有在局部施用中作为对抗发现于皮肤或任何 其它外表面的细菌的活性剂。
作为黑枯茗籽萃取物一种组分天然存在的百里醌为烷基取代的苯 醌，其已知具有抗菌(至少抗金黄色葡萄球菌)和抗炎性能，并且还已 经表明可在小鼠模型中作为抗惊厥剂并且可作为抗癌药物。其还已知用 作食品防腐剂并且通常作为抗氧化剂。参见Kahsai A W，Master′s thesis， East Tennessee State University，2002；Saxena AP and Vyas KM in J.Econ. Taxon.Bot，1986(8)：291-9；De M，Krishna DA and Banerjee AB in Phytoether Res.，1999(13)：616-8；Hosseinzadeh H and Parvardeh S， Phytomedicine 2004，11(1)：56-64；以及US-6,218,434。此外据我们所知， 百里醌还没有被用作对抗基于皮肤的细菌的活性剂，特别是没有作为对 抗与皮肤和皮肤结构疾病有关的细菌的活性剂。
其它各种类型的醌已经公开用作抗菌剂-参见JP-2003-267910、 JP-09255547、US-6,228,891-并且用作防腐剂(JP-02202804)。然而另 外据我们所知，它们还没有被用于对抗与皮肤和皮肤结构疾病有关的细 菌。
根据本发明，苯醌/氢醌优选用于适用于局部施用到皮肤特别是人类 皮肤的制剂，和/或与皮肤特别是人类皮肤接触的制剂。因此，苯醌/氢 醌优选包含在可以安全施加到皮肤和/或其他上皮组织，和/或与皮肤和/ 或其他上皮组织接触的药学上可接受的赋形剂中。理论上该制剂适于局 部施加到例如鼻孔、眼睛、头皮和阴道的区域，以及耳朵和/或口腔内的 区域，和/或与这些区域接触。最优选施加到皮肤、鼻孔和耳朵内组织， 特别优选施加到皮肤和鼻孔。
“适于”局部施用的制剂还可为局部施用而改变。
合适的赋形剂为制备局部皮肤护理或药物制剂领域技术人员公 知。赋形剂通常将为流体，该术语包括霜剂、糊剂、凝胶、洗剂、膏剂、 泡沫或其它粘性或半粘性流体，以及较少粘性的流体，例如可用于喷雾 (例如鼻部应用)。苯醌/氢醌可以溶液或悬浮液的形式存在，术语“悬 浮液”包括乳剂以及其它多相分散体。
苯醌/氢醌可以在适于靶向或控制其在预定给药位置释放的递送载 体中递送。这种载体包括脂质体及其他封装实体，例如类脂质体 (niosome)、aspasomes、微型海绵、微乳剂、水凝胶和固体脂质纳米 微粒。
苯醌为在不饱和六元环中含有两个C＝O基的环己二烯二酮。其余 四个碳原子可带有一个或多个取代基，换句话说，苯醌可被任选取代。 然而，术语苯醌并不意图包括双或多环醌。
氢醌(有时称为羟基醌)为其中一个或多个(通常两个)C＝O基被 C-OH基取代的苯醌；换句话说，其通常为二羟基苯，任选被一个或多 个其它基团取代。
苯醌至少部分以相应氢醌的形式存在，或者反之亦然，或者至少部 分以其中一个或多个C＝O或C-OH基以C-O*存在的基团存在。部分根 据其局部环境(例如pH)，这些化合物可以两种或多种这些物质的平 衡混合物的形式存在，例如苯醌及其相应的氢醌。例如在碱性pH时， 化合物更可能以苯醌的形式存在，然而在酸性pH时其更可能以氢醌的 形式存在。氧化剂的存在还可能导致氢醌到相应苯醌的至少部分转化。 本发明因此还包括苯醌、氢醌、相应基团或两种或多种任意混合物的应 用。
苯醌/氢醌的两个C＝O基或C-OH基可以彼此位于邻位、间位或对 位。在彼此位于邻位时，这已知为环己二烯-1，2-二酮或邻苯醌，或者在 相应氢醌的情形，已知为儿茶酚。在彼此以间位存在时，这已知为环己 二烯-1，3-二酮或间苯醌，或者在相应氢醌的情形，已知为间苯二酚。在 彼此以对位存在时，这已知为环己二烯-1，4-二酮或对苯醌，或者在对位 取代HO-Ph-OH的情形，只不过是对氢醌。
两个C＝O基或C-OH基优选彼此位于邻位或对位，最优选位于对 位。
本发明使用的苯醌/氢醌可为，并且有时优选被一个或多个其它基团 取代，例如选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基(-NO2)和胺(-NR2， 其中每个R独立地选自氢或烃基)基的基团。这些基团将连接到醌中环 己二烯环中的碳原子上。
烷基取代基通常为直链或支链烷基。其可为环烷基或含有环烷基部 分。例如其可含有1-12个碳原子，优选1-10个碳原子，更优选1-8个 碳原子。烷基取代基优选为C1-C6烷基，更优选C1-C5或C1-C4烷基，更 优选选自甲基、乙基、异丙基和叔丁基。烷氧基取代基优选为C1-C6烷 氧基，更优选C1-C5或C1-C4或C1-C2烷氧基，最优选甲氧基。卤素取代 基可选自氟、氯和溴，优选氟或氯，最优选氯。胺取代基优选为NH2。
苯醌/氢醌优选被至少一个这种取代基取代，其优选在2位(至少在 间位或对位取代的苯醌/氢醌的情况下)或3位(在邻位取代化合物的情 况下)。有时苯醌/氢醌可被两个这种取代基取代，在其它情况下具有三 个乃至四个取代基。苯醌/氢醌可优选具有一个或两个这种取代基，在某 些情况下仅仅一个取代基。
特别优选的取代基选自烷基、烷氧基、卤素和硝基，或烷基、烷氧 基和卤素，或烷基和卤素，或者烷基和烷氧基。最优选的取代基为烷基， 特别是C1-C4烷基。
苯醌/氢醌可被多至四个取代基取代，特别可为单或二烷基苯醌/氢 醌。
苯醌/氢醌例如可被一个丁基取代，其优选在2-位存在；然而其可被 一个以上例如两个丁基取代。丁基优选为叔丁基。
苯醌/氢醌可被两个丁基取代。这些例如可占据2和5位，特别是苯 醌/氢醌为对苯醌/氢醌。或者其可占据3和5位，特别是苯醌/氢醌为邻 苯醌/氢醌。丁基再次优选为叔丁基。
此外，苯醌/氢醌可被一个甲基取代，其优选在2或5位；然而其可 被一个以上甲基取代，例如两个或三个乃至四个。例如其可被三个甲基 取代，其优选在2、3和5位。
此外，苯醌/氢醌可被一个丙基取代，其优选在2位。苯醌/氢醌可 被一个以上丙基取代，例如两个。丙基优选为异丙基。
此外，苯醌/氢醌可被一个、两个、三个乃至四个，优选一个或两个， 更优选一个乙基取代，并且更优选至少其中一个占据2位。
虽然在很多情况下并非优选，氢醌可替代性(instead)或另外带有 一个或两个(优选一个)取代基直接连接到其C-OH基上的氧原子(由 此替换环己基环上羟基的氢原子)。例如，可使用烷基在一个氧原子上 取代，优选的实例如上所述。如1-邻己基-2，3，5-三甲基氢醌(HTHQ) 中所示，烷基可为己基。
苯醌/氢醌特别选自以下实施例1和3中列出的那些。更特别地，其 可选自TBHQ、百里醌及其衍生物例如二百里醌(dithymoquinone)和 百里氢醌(thymohydroquinone)、2，5-二叔丁基-对-氢醌、3，5-二叔丁基 -邻-苯醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、2-甲基 -对-氢醌、2-甲基-对-苯醌、2-氯-对-氢醌、2-溴-对-氢醌、2，5-二氯-对- 苯醌、2，6-二氯-对-苯醌、2，3-二氟-对-苯醌、2-乙基-对-氢醌、2，3-二甲 基-对-氢醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2，6-二甲基-对-氢醌、2-叔丁基-对-苯 醌、2-氯-5-甲基-对-苯醌和HTHQ。
例如其可为TBHQ或相应的2-叔丁基-对-苯醌，或为百里醌(其为 在2位上用异丙基取代并且在5位上用甲基取代的对苯醌)或相应的百 里氢醌。
苯醌/氢醌通常优选不是未取代的苯醌或未取代的氢醌。
本发明中使用的苯醌/氢醌，特别是百里醌、二百里醌或百里氢醌理 想地以分离(无论是天然来源还是合成来源，优选合成来源)醌的形式 使用，而非作为含有多种不同材料的植物提取液的一部分。
苯醌/氢醌可为作为氧化剂具有活性的类型。
在这些情况下醌优选为氢醌，更优选为烷基取代的氢醌。其中特别 优选TBHQ。
在本发明一个实施方案中，苯醌/氢醌用作对抗葡萄球菌特别是金黄 色葡萄球菌的药剂。在这个实施方案中，苯醌/氢醌优选：
a)邻或对取代的苯醌/氢醌，优选后者；和/或
b)氢醌，或者至少为氢醌及其相应苯醌的混合物，其中含有50％ 以上，更优选60或70或80或90％w/w以上的氢醌；和/或
c)具有一种或多种例如一种或两种选自烷基、烷氧基、卤素和硝 基的取代基(这些基团的优选实例如上所述)；和/或
d)具有一个或多个例如一个或两个烷基取代基，优选实例如上所 述；和/或
e)至少在2位取代，更优选被选自烷基、烷氧基、卤素和硝基的 取代基(这些基团的优选实例如上所述)取代，最优选被烷基取代；和 /或
f)没有被两个以上例如卤素或硝基的吸电子基取代，并且更优选没 有被一个以上这种基团取代；和/或
g)在其为儿茶酚或间苯二酚的情形，具有两个取代基，优选烷基 取代基；和/或
h)选自以下实施例1中列出的醌，更优选选自对-氢醌、对-苯醌、 TBHQ、百里醌、百里氢醌、2-溴-对-氢醌、四甲基对苯醌(2，3，5，6-四甲 基-对-苯醌)、2，5-二叔丁基-对-氢醌、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、2，3-二甲氧 基-5-甲基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、2-叔丁 基-对-苯醌、2-甲基-对-氢醌、2-甲基-对-苯醌、2-氯-对-苯醌、2，5-二甲 基-间苯二酚、2，5-二氯-对-氢醌，3，5-二叔丁基-儿茶酚、4-甲基-儿茶酚、 三甲基-对-氢醌、2-氯-对-氢醌，2-氯-5-甲基-对-苯醌、2，6-二氯-对-氢醌、 2，3-二甲基-对-氢醌、2，6-二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌、2，3-二氟-对- 氢醌、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌、4，6-二叔丁基-间苯二酚和1- O-己基-2，3，5-三甲基-氢醌(HTHQ)；和/或
i)选自TBHQ、百里醌、百里氢醌、2，5-二叔丁基-对-氢醌、3，5-二 叔丁基-邻-苯醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2，6- 二甲氧基-对-苯醌、2-叔丁基-对-苯醌、2-甲基-对-氢醌、2-甲基-对-苯醌、 2，5-二甲基-间苯二酚、2，5-二氯-对-氢醌、3，5-二叔丁基-儿茶酚、三甲基 -对-氢醌、2-氯-对-氢醌、2-氯-5-甲基-对-苯醌、2，3-二甲基-对-氢醌、2，6- 二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌、2，3-二氟-对-氢醌、2，5-二溴-6-异丙基 -3-甲基-对-苯醌、4，6-二叔丁基-间苯二酚和HTHQ；和/或
j)选自TBHQ、百里醌、百里氢醌、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、2，3-二 甲氧基-5-甲基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、3，5- 二叔丁基-儿茶酚、三甲基-对-氢醌、2-氯-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌、 2，6-二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯 醌、4，6-二叔丁基-间苯二酚和HTHQ；和/或
k)选自TBHQ、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯 醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、3，5-二叔丁基-儿茶酚、 三甲基-对-氢醌、2-氯-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌、2，6-二甲基-对-氢 醌、2-乙基-对-氢醌、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌、4，6-二叔丁基- 间苯二酚和HTHQ；和/或
l)选自2-溴-对-氢醌、2，5-二叔丁基-对-氢醌、3，5-二叔丁基-邻-苯 醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、2-甲基-对- 氢醌、2，5-二氯-对-氢醌、2-氯-对-氢醌、2，6-二氯-对-氢醌、2-乙基-对- 氢醌、2，3-二氟-对-氢醌和对-氢醌，任选与2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对 -苯醌一起；和/或
m)选自2，5-二叔丁基-对-氢醌、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、2，3-二甲氧 基-5-甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、2-甲基-对-氢醌、2-氯-对-氢 醌和2-乙基-对-氢醌；和/或
n)选自2，5-二叔丁基-对-氢醌、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、2-甲基-对- 氢醌、2-氯-对-氢醌、2，6-二甲基-对-氢醌和2-乙基-对-氢醌，任选与TBHQ 一起。
例如当苯醌/氢醌用于对抗葡萄球菌之外的微生物时，上述优选还可 更加广泛的使用。
在另一实施方案中，苯醌/氢醌用作对抗丙酸菌属特别是痤疮丙酸杆 菌的药剂，并且特别用于痤疮的治疗，在这种情况下其优选：
a)邻或对取代的苯醌/氢醌，优选后者；和/或
b)苯醌，或者至少为苯醌及其相应氢醌的混合物，其中含有50％ 以上，更优选60或70或80或90％w/w以上的苯醌；和/或
c)具有一种或多种例如一种或两种选自烷基、烷氧基、卤素和硝 基的取代基(这些基团的优选实例如上所述)；和/或
d)具有一个或多个例如一个或两个烷基取代基，优选实例如上所 述；和/或
e)至少在2位取代，更优选被选自烷基、烷氧基、卤素和硝基的 取代基(这些基团的优选实例如上所述)取代，最优选被烷基取代；和 /或
f)没有被两个以上例如卤素或硝基的吸电子基取代，并且更优选没 有被一个以上这种基团取代；和/或
g)尤其是如果其为对位苯醌/氢醌，其在5位未取代，或者在5位 被甲基取代，更优选在5位未取代；和/或
h)选自以下实施例3中列出的醌，更优选选自对-苯醌、TBHQ、 3，5-二叔丁基-邻-苯醌、百里醌、百里氢醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯 醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2-叔丁基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、2- 甲基-对-苯醌、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌、4，6-二叔丁基-间苯二 酚、四氯-对-氢醌、3，5-二叔丁基-儿茶酚、HTHQ、2，3-二甲基-对-氢醌、 2-氯-对-苯醌、2-氯-5-甲基-对-苯醌、2，6-二甲基-对-氢醌、2，3-二氟-对- 氢醌、2，5-二甲基-间苯二酚和2-乙基-对-氢醌；和/或
i)选自TBHQ、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、百里醌、2，3-二甲氧基-5- 甲基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2-叔丁基-对-苯醌、2，6-二甲氧基- 对-苯醌、2-甲基-对-苯醌、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌、4，6-二叔 丁基-间苯二酚、3，5-二叔丁基-儿茶酚、HTHQ、2，3-二甲基-对-氢醌、2- 氯-对-苯醌、2-氯-5-甲基-对-苯醌、2，6-二甲基-对-氢醌、2，3-二氟-对-氢 醌、2，5-二甲基-间苯二酚和2-乙基-对-氢醌；和/或
j)选自TBHQ、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、百里醌、2，3-二甲氧基-5- 甲基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2-叔丁基-对-苯醌、2-甲基-对-苯醌、 2，3-二甲基-对-氢醌、2-氯-5-甲基-对-苯醌、2，6-二甲基-对-氢醌和2-乙基 -对-氢醌，任选与2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌一起；和/或
k)选自TBHQ、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、百里醌、2，3-二甲氧基-5- 甲基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2-叔丁基-对-苯醌、2-甲基-对-苯醌 和2-氯-5-甲基-对-苯醌。
例如当苯醌/氢醌用于对抗丙酸菌属之外的微生物时，上述优选还可 更加广泛的使用。
在上述全部情形中，除了在每种情况下明确指出的那些以外，优选 苯醌/氢醌不带有任何取代基。
在某些情形下，特别是其用于对抗葡萄球菌并且更特别是当用于对 抗金黄色葡萄球菌时，苯醌/氢醌可以优选不是百里醌，并且在某些情况 下其不是百里醌或百里氢醌。
在某些情形下，特别是其用于对抗丙酸菌属和/或用于治疗痤疮时， 和/或其施加到人体皮肤时，苯醌/氢醌可以优选不是未取代的对氢醌。
在本发明范围内，抗菌活性通常包括对抗细菌的活性，细菌无论是 格兰氏阳性还是革兰氏阴性细菌，优选格兰氏阳性细菌。其可为生长抑 制活性或更优选杀生活性(即，对相关有机体致命)。其特别具有对皮 肤或由皮肤引起的(skin-borne)感染有关的细菌，更优选抗葡萄球菌(以 及在其它格兰氏阳性球菌的情形)和/或丙酸菌属的活性，和/或合适地 抗其它能够引发、恶化或传播皮肤或皮肤结构疾病的细菌的活性。该制 剂最优选对金黄色葡萄球菌和/或痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes.)菌 株有抵抗活性。
在本发明特别优选的实施方案中，苯醌/氢醌对与痤疮(例如痤疮丙 酸杆菌并且在某种情况下为颗粒丙酸杆菌)有关的细菌有抵抗活性。此 外其可对格兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(例如以下实施例中列出的那 些，特别是金黄色葡萄球菌)和链球菌(例如化脓性链球菌 (S.pyogenes))，和在肠道球菌(例如粪肠球菌(E.faecalis)和/或尿肠 球菌(E.faecium)，特别是粪肠球菌)的情形。
在本发明范围内，对微生物特定物种的活性可以取对至少一种，优 选两种或多种该物种的菌株的平均活性。
苯醌/氢醌优选对细菌特别是葡萄球菌和/或丙酸菌属具有活性，而 这些全部或部分对一种或多种抗生素，例如普通临床应用的抗生素有抗 性。苯醌/氢醌更特别对一种或多种抗红霉素、抗氯洁霉素和/或抗四环 素的痤疮丙酸杆菌菌株，和/或对一种或多种抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄 球菌(MRSA)菌株，和/或对一种或多种万古霉素中间体金黄色葡萄球 菌(VISA)菌株具有活性。其优选至少对一种或多种抗红霉素和/或抗 四环素的痤疮丙酸杆菌菌株具有活性。
抗菌活性可通过常规方法测量，例如使用以下实施例中所述的测 试。通常的活性测试包括使用试验抗菌化合物处理相关微生物培养液， 在微生物普通载体生长的条件下培养该处理的培养液，如果有生长的情 况下，评价其在试验化合物存在下的生长水平。
本发明中使用的苯醌/氢醌优选至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属具有 150微克/毫升或更低，更优选125或100微克/毫升或更低，还优选70 或50或40或30或20或10微克/毫升或更低，例如0.5-100或50微克/ 毫升的最小抑菌浓度(MIC)。其相应的最小杀灭浓度(MBC)优选300 微克/毫升或更低，更优选150微克/毫升或更低，还优选100或70或50 或40或30乃至20或10微克/毫升或更低。其MIC与MBC的比例合适 地为0.125-1，理想地为0.5-1。
MIC和MBC值可使用常规测试工艺测量，例如如以下实施例所 述。
苯醌/氢醌优选在血清、脂质和盐(氯化钠)中至少一种优选两种或 多种的存在下保持抗菌活性，例如如以下实施例中测试——这些为可存 在于皮肤表面的物种，由此这方面的性能可以作为用于局部皮肤治疗制 剂的适用性的指示。在脂质和氯化钠存在下的活性在痤疮治疗中尤为重 要，在血清和氯化钠存在下的活性在葡萄球菌感染的治疗和预防中尤为 重要。
理想地苯醌/氢醌在血清、脂质和盐中至少一种优选两种或多种的存 在下至少对葡萄球菌和/或丙酸菌属保持一定的活性，优选至少50或60 或70或80乃至90％的抗菌活性。苯醌/氢醌至少对葡萄球菌和/或丙酸 菌属的抗菌活性还优选通过血清、脂质和盐中的至少一种加强。苯醌/ 氢醌的抗菌活性最优选通过脂质加强。
苯醌/氢醌在抗菌制剂中的浓度合适地可为0.05％w/v或更高，优选 0.1％w/v或更高，更优选0.5％w/v或更高。其浓度可高达5％w/v，优 选高达2.5％w/v，更优选高达2％w/v。
根据本发明使用的含有苯醌/氢醌的制剂优选适用于，并且更优选适 宜于人或动物特别是人体皮肤的局部给药。它还可适用于或适宜于局部 给药到例如鼻孔、头皮、耳朵、眼睛、阴道和口腔的其它上皮组织，特 别是鼻孔和耳朵的上皮组织。其可为洗剂、霜剂、膏剂、泡沫、糊剂或 凝胶剂的形式，或者局部给药的任何其它形式，例如包括施加到例如海 绵、药签、刷子、组织、皮肤贴片、服饰或牙齿纤维的载体的制剂以促 进其局部给药。其可为鼻喷雾剂或滴眼剂或滴耳剂的形式。其可为了药 物应用(其包括兽医应用)而设计，例如治疗皮肤感染或作为对抗例如 MRSA的感染的预防药物，和/或用于美容或其它非医疗护理目的(例如 一般保健和清洁)。
包含苯醌/氢醌的载体可为适于局部施用的任何载体或载体混合 物；种类选择将取决于打算的施用方式和位置。许多这些载体为本领域 熟练技术人员所公知并且商业上容易得到。实例例如参见Williams， ″Transdermal and Topical Drug Delivery″，Pharmaceutical Press，2003，以 及其它类似的参考书籍。作为痤疮治疗局部给药策略的评论的实例，还 参见Date，A.A.等人，Skin Pharmacol.Physiol，2006，19(1)：2-16。
如上所述，载体可以为靶向苯醌/氢醌的所需给药位置和时间。例 如，其可以将苯醌/氢醌靶向到皮肤或毛囊或前鼻孔(当苯醌/氢醌用作 MRSA或其它葡萄球菌的预防治疗时，后者特别合适)。其可在特定时 间周期内延缓或者控制苯醌/氢醌的释放。苯醌/氢醌可以微囊密封，例 如封装在脂质体-特别是用于局部施用的合适的脂质体中，其由角质层脂 质例如神经酰胺、脂肪酸或胆固醇制成。
在某些情况下可以优选极性载体。当含有苯醌/氢醌的制剂意图在皮 肤上使用时，特别是治疗皮肤和皮肤结构感染时，载体可基本上无水， 不过在抗痤疮治疗的情况下可使用含水载体。尤其是当其意图用于处理 表面，例如清洁器械或工作区域，特别是抗葡萄球菌时，载体可为表面 活性的。在这些情况下，载体可为醇基或硅基的。
该制剂可含有标准赋形剂以及在药物或兽药制剂，特别是局部皮肤 护理制剂中已知使用的其它添加剂。
实例包括润肤剂、芳香剂、抗氧化剂、防腐剂和稳定剂；其它可以 发现于上述Williams，″Transdermal and Topical Drug Delivery″中。
其中还可以含有其它活性剂例如抗菌剂。其中该制剂设计用于局部 施用到皮肤，特别是治疗皮肤和皮肤结构感染和/或治疗例如痤疮或感染 的特应性湿疹的疾病，其可另外含有一种或多种选自抗痤疮药、角质溶 解药(keratolyses)、消除粉刺药物(comedolytics)、消炎药、抗增生 药、抗生素、抗雄激素、sebostatic agents、抗瘙痒药、免疫调节剂、促 进伤口愈合的药剂以及其混合物；其可以替代性或另外含有一种或多种 选自遮光剂、保湿剂、润肤剂及其混合物的药剂。一般而言，根据本发 明的制剂可以含有一种或多种增强制剂中存在的另一活性剂的活性，或 者减少这种活性剂的副作用，或改善制剂给药时患者顺应性的药剂。
其它抗菌剂可选自例如杀生物剂、消毒剂、抗菌剂、抗生素、抗微 生物活性抗氧化剂以及其混合物；其优选作为杀菌剂，特别是抗丙酸菌 属和/或葡萄球菌起作用。其还可作为抗真菌剂起作用。其可为过氧化 物，特别是二酰基过氧化物，例如过氧化苯甲酰。
然而，优选苯醌/氢醌作为制剂中唯一的活性剂，或者至少作为唯一 的抗细菌活性剂。
当根据本发明使用时，苯醌/氢醌可处于适用于，更优选适宜用于除 活体组织以外的表面的制剂中，例如处理地板或墙壁(内墙或外墙)、 工作面或器械、消毒隐形眼镜或清洁毛发或牙齿或指甲，以降低微生物 水平。其可以适于施加到正在生长或收获的作物、粮食、非生命组织(例 如用作防腐剂)、被褥或衣服(例如生物净化剂)上。在这些情况下， 与苯醌/氢醌一起的赋形剂、载体和/或其它添加剂可以与局部皮肤护理 制剂中的那些不同，却可以是这些上下文中已知常用的那些。
含有苯醌/氢醌的制剂可以加入到另一产品并且由此以另一产品的 形式施加，另一产品例如化妆品、皮肤或毛发护理制剂、药物(包括兽 药)制剂、盥洗用品(例如沐浴或淋浴添加剂或清洁制剂)、洗衣或其 它织物处理产品或农业或园艺产品。
本发明另一方面提供了用于局部治疗由细菌作用，特别是葡萄球菌 和/或丙酸菌属引发、恶化或传播的疾病的苯醌或氢醌，或含有苯醌/氢 醌的制剂。疾病优选为皮肤或皮肤结构疾病。
在本发明范围内，疾病的治疗包括在人或动物特别是在皮肤中治疗 和预防性治疗传染性或非传染性疾病。其由此包括使用苯醌/氢醌作为杀 菌剂，最特别的对抗葡萄球菌和/或丙酸菌属。
可以根据本发明治疗的皮肤和皮肤结构疾病包括痤疮、感染的特应 性湿疹、表面感染的外伤性损害、伤口、烧伤、溃疡、毛囊炎、真菌病， 以及其它表面的原发和继发性皮肤和皮肤结构感染。特别地，苯醌/氢醌 可用于治疗痤疮或痤疮损伤(例如减少与痤疮相关的瘢疤)。
痤疮的治疗包括治疗和/或预防与痤疮有关的损伤和/或瘢疤。痤疮 为脸部和上部躯干毛囊皮脂腺囊的多因素疾病，特征在于多种炎性或非 炎性损伤，例如丘疹、脓疮、小结，以及打开或关闭的粉刺。因此其治 疗包括所有这些症状的治疗。
通常根据本发明，苯醌/氢醌将用于直接由痤疮引起的症状，而非由 于使用例如抗生素的其它活性物治疗痤疮的后果所产生的感染。
在本发明范围内，“皮肤或皮肤结构疾病”在某些情况下可包括感 染其它上皮组织的疾病，例如鼻孔、头皮、阴道、眼睛、耳朵或口腔。 然而在大多数情况下，皮肤或皮肤结构疾病将为直接影响皮肤或皮肤结 构的疾病。
苯醌/氢醌还可用于身体任何区域(特别是皮肤或鼻孔)对抗葡萄球 菌的治疗或预防性治疗，其可另外产生例如MRSA相关的感染，或在先 前存在的损伤中存在的感染，例如湿疹损伤。
可根据本发明第五个方面治疗的疾病的其它实例包括口腔、眼睛、 耳朵、鼻子和阴道疾病。此外，这种疾病的治疗包括人或动物但特别是 人的感染性或非感染性疾病的治疗和预防性治疗。特别地，其包括身体 任意区域(特别是皮肤或鼻孔)对抗微生物并且尤其是细菌感染的预防 性治疗。
疾病的治疗包括疾病的完全或部分根除、相关症状的除去或改善、 阻止疾病的随后发展、和/或疾病随后发病的预防或风险的降低。
本发明第三个方面提供了苯醌或氢醌在制造用于疾病特别是皮肤 或皮肤结构疾病局部治疗的药物中的应用，所述疾病由细菌作用特别是 葡萄球菌和/或丙酸菌属作用引发、恶化或传播。这种疾病例如为MRSA 感染或痤疮。
本发明第四个方面另外提供了苯醌或氢醌在制造用于局部应用的 抗菌制剂中的应用。
第五方面提供了控制细菌微生物特别是葡萄球菌或丙酸菌属生长 的方法，所述方法包括向感染区域或怀疑感染区域或能够被微生物感染 的区域局部施用苯醌或氢醌。
此处微生物的“控制生长”包括完全或部分抑制或预防其生长，以 及完全或部分杀死有机体的繁殖。其还包括在治疗区域降低有机体随后 生长的风险。本发明方法由此可用于治疗有机体的现有存在或预防可能 的随后出现。
同样，苯醌/氢醌施加的区域通常将为例如人或动物组织的表面，特 别是皮肤或鼻孔，通常为活体人或动物。在这种情况下，苯醌/氢醌可以 治疗目的或非治疗(例如单纯的化妆品)目的施加。或者，其还可为非 生命表面，例如医院或食品制备区域。例如，本发明第五方面的方法可 用于处理工作表面、外科或其它仪器、外科植入或修补、隐形眼镜、食 品、作物、工业设备、地板或墙面(内墙或外墙)、被褥、家具、衣服 和多种其他表面。
本发明第六方面提供在人或动物通常为人类患者中治疗细菌(优选 葡萄球菌和/或丙酸菌属)作用引发、恶化或传播的疾病，所述方法包括 局部施用苯醌或氢醌。此外疾病合适的为皮肤或皮肤结构疾病，优选痤 疮。疾病可为葡萄球菌所致感染。苯醌/氢醌可施加到皮肤，或其它上皮 组织例如特别为鼻孔。
本发明第六方面的方法包括在人或动物患者中或表面控制细菌生 长的方法，细菌通常为葡萄球菌和/或丙酸菌属，并且生长通常在皮肤或 者例如鼻孔的其他上皮组织上被控制。
治疗或控制可用于预防目的进行。
本发明第二和随后方面的优选特征可如任何其它方面所述。
本发明的其它特征将由以下实施例显而易见。一般而言，本发明扩 展到说明书(包括权利要求和附图)公开特点的任何新的方面，或任何 新的组合。并且除非另有说明，此处公开的任何特点可替换为具有相同 或相似目的的可供选择的方面。
本发明实施方案将通过以下实验性实施例说明。
详细说明
试验旨在确定本发明含有苯醌或氢醌的制剂的抗微生物作用。
试验微生物
使用以下试验微生物
1.金黄色葡萄球菌——这些研究中使用的主要葡萄球菌试验微生 物为金黄色葡萄球菌ATCC 29213。该菌株为在最小抑菌浓度(MIC) 测试中出于QC/QA目的由美国临床和实验室标准学会(US Clinical and Laboratory Standards Institute)(前身为NCCLS)推荐的菌株，该学会 为美国食品与药物管理局承认的团体。金黄色葡萄球菌ATCC 29213对 例如甲氧西林的β-内酰胺抗生素以及世界范围内当前临床使用的其它 抗生素敏感。
如以下实施例2所述，还测试了其它葡萄球菌菌株。这些包括某些 对抗生素具有抗性的葡萄球菌，例如对甲氧西林具有抗性的金黄色葡萄 球菌(MRSA)菌株EMRSA-15和EMRSA-16，全部得自Central Public Health Laboratory(CPHL)，Colindale，UK。这些菌株不仅对全部β-内 酰胺具有抗性，还对临床应用的多种其它抗生素具有抗性，使其成为人 体健康的严重威胁。其还与英国大多数(＞95％)医院所致(hospital- acquired)MRSA感染有关。
金黄色葡萄球菌和其它葡萄球菌为多种皮肤、皮肤结构和创伤感染 的共同原因。金黄色葡萄球菌本身已知还能够恶化湿疹。
2.丙酸菌属spp.——在这些研究中使用的主要丙酸菌属菌株为痤 疮丙酸杆菌NCTC 737。其为该属的典型菌株；其完全对抗生素敏感。
由于其与痤疮有关，丙酸菌属在临床上很显著。痤疮为非常普遍、 复杂和多因素的皮肤疾病，其中痤疮丙酸杆菌以及其他丙酸菌属spp. (例如颗粒丙酸杆菌)起关键作用。其在损伤主体中还为机会病原体。
如以下实施例4所示，还测试了其它丙酸菌属菌株。这些包括某些 对抗生素具有抗性的丙酸菌属，例如标记为PRP-010和PRP-039的两种 痤疮丙酸杆菌，其分别对大环内酯-林可胺类-链霉杀阳菌素-酮内酯类 (MLSK)和大环内酯-林可胺类-链霉杀阳菌素(MLS)和四环素具有抗 性——换句话说，PRP-010对红霉素和氯洁霉素具有抗性，PRP-039对 红霉素、氯洁霉素和四环素具有抗性。
此外，还在实施例4中测试了某些颗粒丙酸杆菌菌株、其它在痤疮 中涉及的细菌。
3.化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)ATCC 12344——其为格兰氏 阳性兼性的需氧菌；其为A组β-溶血链球菌的成员，其为人体中临时 上呼吸道共生物(10％儿童中，在成人中很少有共生，其主要存在是作 为扁桃腺炎的作用物)。其在皮肤感染范围内临床有效，为蜂窝组织炎、 坏死性筋膜炎、脓疱病、丹毒、创伤感染和猩红热的病原体。青霉素和 红霉素为涉及化脓性链球菌感染的标准疗法。然而在某些情况下，最值 得注意的是坏死性筋膜炎，可能不对标准抗生素治疗作出应答。化脓性 链球菌感染还为上呼吸道感染的主要原因。
4.粪肠球菌(Enterococcus faecalis)ATCC 29212——这是另一种属 于肠球菌的革兰氏阳性细菌。肠球菌具有与链球菌类似的功能，只是差 别在于其在含有胆盐的介质例如麦康基氏琼脂(MacConkey’s Agar)上生 长的能力。其主要生长环境为哺乳动物的胃肠道。其引起多种重要的感 染，包括心内膜炎、尿路感染和脓肿。在皮肤范围内，其通常从创伤感 染中分离。与链球菌不同，肠球菌对青霉素具有更广泛的抗性。近年来， 粪肠球菌和尿肠球菌(E.faecium)菌株还对例如万古霉素的糖肽抗生素 具有广泛的抗性。对万古霉素具有抗性的肠球菌(VRE)，主要为尿肠 球菌的vanA菌株，现在在美国、日本和西欧各国成为严重损害健康的 感染危险。
5.流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)ATCC 49247——嗜血杆菌 属中的一种，这些有机体为在需氧或缺氧条件下生长但需要具有实验室 培养的专门添加物的介质的革兰氏阴性杆菌。流感嗜血杆菌菌株可封装 或未封装。根据胶囊抗原，封装的菌株分为血清型(标记为b、c、d、e、 f)。血清型流感嗜血杆菌类型b为人体特别是幼儿中侵入感染的主要原 因。未封装菌株通常共生在上呼吸道，不过还有一些b型菌株的健康带 菌者。在皮肤和局部治疗范围内，流感嗜血杆菌可为蜂窝组织炎和中耳 炎(中耳感染)的原因，在幼儿中尤为如此。
大多数流感嗜血杆菌菌株产生β-内酰胺酶并且对氨必西林具有抗 性。直到最近氯霉素才为普遍疗法。然而在某些国家中，抗性逐渐增加， 并且头孢霉素抗生素头孢噻肟(Cefotaxime)当前用作首要治疗。
对这些微生物观察到的活性通常预期为抗微生物活性的合理定性 预测，特别为对皮肤和皮肤结构感染(包括痤疮)有关的微生物的活性 的合理定性预测。
葡萄球菌和肠球菌在Mueller-Hinton介质(琼脂和肉汤)中在pH7.2 培养和维持；它们在37℃有氧培养24小时。
丙酸菌属spp有机体在Wilkins-Chalgren厌氧菌介质(琼脂和肉 汤)中在pH6.0培养和维持；培养物在37℃厌氧培养72小时。
化脓性链球菌菌株在Mueller-Hinton琼脂上使用5％v/v脱纤维蛋 白的马血培养，并且在添加有5％细胞溶解的马血的Mueller-Hinton肉 汤中生长(细胞溶解的马血如NCCLS M7-A6 Vol.23 No.2所述制备)； 培养物在37℃有氧培养24小时。
流感嗜血杆菌菌株在嗜血杆菌属试验介质(HTM)琼脂/肉汤(其 组成如NCCLS M7-A6 Vol.23 No.2中所述)上培养和维持；培养物在 CO2气氛下在37℃培养24小时。
进行以下试验以评价对这些有机体的抗微生物活性。
(a)最小抑菌浓度(MIC)测试
其为定性评价化合物在液体介质中抗微生物活性的标准国际方 法。所述方法使用96孔微滴定板，每个孔中能够容纳约200微升液体。 孔中含有液体培养介质并且相应测试化合物以二倍稀释的浓度降低幅 度(例如1000、500、250、125...微克/毫升，等等，直到下降到1.95微 克/毫升)。相应测试有机体的培养介质如上所述。
向孔中接种新生长的微生物的液体悬浮液并且在上述条件下培 养。培养后视觉检验微滴定板每个孔的混浊度(借助于光箱)，这将指 示微生物的生长。以抑制微生物生长所需的测试化合物的最低浓度记录 MIC值，亦即孔中液体保持透明所需的最低浓度。
测试进行一式两份，并且包括阴性(仅仅培养介质)和阳性(培养 介质、稀释溶剂和培养液)对照。
由于抑制无须指示微生物细胞的杀死，仅仅肉眼可见的生长被抑 制，需要进行其它试验(如下所述MBC测试)来确定杀死测试有机体 所需的测试化合物的浓度。
(b)最小杀菌浓度(MBC)测试
该试验通常在MIC试验之后进行，确定对测试微生物致命的化合物 的最小浓度。
在进行MIC测试之后，5微升样品从显示阳性生长的第一微滴定孔 和所有没有显示生长的全部随后的孔提取。然后这些样品分别在上述培 养条件下在非选择性琼脂培养介质上次-培养。培养后视觉检查细菌生 长。MBC取培养样品没有显示生长的最低测试化合物浓度。
MIC与MBC的比理论上将尽可能接近1。这利于以降低选择次致 死浓度的风险来选择测试化合物的最低可能有效浓度，所述次致死浓度 可引起抗性或被天然(即固有)抗微生物剂抗性克服。
(c)圆盘扩散测试(DDA)
其为定性评价化合物抗微生物活性的国际上承认的标准方法。
无菌纸圆盘用测试化合物浸透并且最少30分钟尽可能蒸发溶剂。 然后将圆盘放置在已经接种测试微生物的琼脂平板上。然后平板在上述 条件下培养，然后视觉评价细胞生长迹象。如果测试化合物具有抗微生 物活性，在圆盘周围将会得到没有生长的圆形区域。使用ProtoCOLTM 自动区域分选机(Synbiosis，Cambridge，UK)测量该“抑制”区域的直 径。抑制区域的直径和/或面积越大，通常表明相关测试化合物更大的抗 微生物活性，不过例如测试化合物通过琼脂凝胶的流动性的其它因素也 可能影响结果。
抑制区域的面积使用公式π(D/2)2由测量的区域直径(D)计算。
(d)添加物圆盘扩散测试
DDA测试可使用添加有血液、脂质和/或盐的琼脂凝胶进行以模拟 人体皮肤中存在的某些主要成分，并且评价这些物质是否能够降低观察 到的测试化合物的抗微生物活性。这些条件下的性能可对局部施用提供 更加可靠的活性指示。对于使用金黄色葡萄球菌菌株的测试，添加物为 脱纤维蛋白的马血(5％v/v)、脂质(1％v/v的TweenTM 80)和氯化钠 (100mM)。对于使用丙酸菌属spp.菌株的测试，添加物为脂质(1％ v/v的TweenTM 80)和氯化钠(100mM)。
实施例1——对抗金黄色葡萄球菌ATCC 29213的活性
以下试验全部使用金黄色葡萄球菌ATCC 29213作为试验有机 体。
如上所述的MIC、MBC和DDA测试使用不同苯醌和氢醌进行。还 在盐、脂质和血的存在下进行了添加物DDA测试。
对于大多数DDA测试，200微克各种化合物装载在各个圆盘上。例 外为百里醌的测试，其中仅仅使用50微克的苯醌，以及2，6-二甲氧基- 对-苯醌的测试，其中使用100微克相应的苯醌。使用的溶剂为乙醇(对 于THBQ、百里醌、四甲基对苯醌、对-氢醌、对-苯醌和百里氢醌)和 DMSO(对于全部其它测试化合物)。
MIC和MBC结果如下表1所示，DDA结果如表2所示。全部结果 由多个试验核对。
表1
 测试化合物     MIC     (μg/ml)   MBC   (μg/ml)    MIC/MBC    比  TBHQ     7.8   7.8    1  2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌     0.98   1.95    0.5  2，6-二甲基-对-氢醌     3.9   7.8    0.5  1-邻-己基-2，3，5-三甲基-对-氢醌     3.9   7.8    0.5  百里醌     7.8   15.6    0.5  3，5-二叔丁基-邻-苯醌     7.8   7.8    1  2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌     7.8   15.6    0.5  2，5-二甲基-对-苯醌     7.8   15.6    0.5  2，6-二甲氧基-对-苯醌     7.8   15.6    0.5  3，5-二叔丁基儿茶酚     7.8   7.8    1  2，5，6-三甲基-对-氢醌     7.8   31.25    0.25  2-氯-对-氢醌     7.8   7.8    1  2，3-二甲基-对-氢醌     7.8   7.8    1
 2-乙基-对-氢醌     7.8     15.6     0.5  4，6-二叔丁基间苯二酚     7.8     15.6     0.5  百里氢醌     7.8     15.6     0.5  2，5-二叔丁基-对-氢醌     15.6     15.6     1  2-叔丁基-对-苯醌     15.6     15.6     1  2-甲基-对-氢醌     15.6     15.6     1  2-甲基-对-苯醌     15.6     15.6     1  2，5-二甲基儿茶酚     15.6     ＞250     ＜0.06  2，5-二氯-对-氢醌     15.6     15.6     1  2-氯-5-甲基-对-苯醌     15.6     15.6     1  2，3-二氟-对-氢醌     15.6     15.6     1  2-溴-对-氢醌     31.25     31.25     1  四甲基对苯醌(四甲基-对-苯醌)     31.25     62.5     0.5  对-苯醌     31.25     31.25     1  2-氯-对-苯醌     31.25     31.25     1  4-甲基儿茶酚     31.25     31.25     1  2，6-二氯-对-氢醌     31.25     31.25     1  对-氢醌     62.5     62.5     1  2，6-二叔丁基-对-苯醌     62.5     250     0.25  4-叔丁基儿茶酚     62.5     62.5     1  3-甲基儿茶酚     62.5     62.5     1  四氟-对-氢醌     125     125     1  四氯-对-氢醌     125     125     1  4-硝基儿茶酚     125     ＞250     ＜0.5  2-硝基间苯二酚     125     ＞250     ＜0.5
表2
 测试化合物     DDA     (mm)   DDA+   盐   (mm)     DDA+     脂质     (mm)   DDA+   血浆   (mm)  TBHQ     41.77     (±2.01)   54.16     31.44   10.89  2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌     39.53     (±0.31)   42.33     23.04   19.30  2，6-二甲基-对-氢醌     40.88     (±1.40)   43.89     47.94   25.53  1-邻-己基-2，3，5-三甲基-对-氢醌     8.61     (±0.18)   8.72     0.0   0.0  百里醌     15.64     (±1.03)   20.54     18.99   0.0  3，5-二叔丁基-邻-苯醌     23.45     (±1.26)   23.04     17.43   15.88  2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌     26.77     (±0.62)   25.84     26.46   19.92  2，5-二甲基-对-苯醌     68.84     (±0.95)   73.10     75.29   26.24  2，6-二甲氧基-对-苯醌     22.18     (±0.31)   22.18     23.74   17.18  3，5-二叔丁基儿茶酚     18.75     (±0.63)   19.69     10.94   11.88  2，5，6-三甲基-对-氢醌     63.40     (±1.47)   61.63     56.97   0.0  2-氯-对-氢醌     17.54     (±0.36)   19.30     16.81   13.70  2，3-二甲基-对-氢醌     33.41     (±0.48)   34.24     35.80   14.32  2-乙基-对-氢醌     21.06     (±0.48)   24.59     23.04   17.74  4，6-二叔丁基间苯二酚     8.09         (±0.31)   8.40     0.0   0.0  百里氢醌     57.62     (±2.67)   57.59     41.71   10.27  2，5-二叔丁基-对-氢醌     10.06     (±0.48)   11.21     10.58   10.89  2-叔丁基-对-苯醌     58.53     (±0.79)   54.67     ＞90   10.93  2-甲基-对-氢醌     25.70     (±0.64)   22.49     24.68   18.74  2-甲基-对-苯醌     35.09   34.99     35.62   15.93
    (±0.18)  2，5-二甲基间苯二酚     16.67     (±0.72)     16.88     13.75     0.0  2，5-二氯-对-氢醌     19.90     (±0.18)     18.75     15.63     13.44  2-氯-5-甲基-对-苯醌     34.55     (±1.32)     34.24     33.93     17.74  2，3-二氟-对-氢醌     15.77     (±0.48)     15.56     14.63     10.27  2-溴-对-氢醌     20.75     (±0.36)     18.99     17.43     14.94  四甲基对苯醌     13.28     (±0.18)     16.50     16.19     0.0  对-苯醌     29.34     (±0.19)     27.49     29.05     20.31  2-氯-对-苯醌     25.31     (±0.54)     26.25     22.81     17.19  4-甲基儿茶酚     18.33     (±0.18)     20.94     20.00     0.0  2，6-二氯-对-氢醌     16.29     (±0.48)     16.19     14.32     11.83  对-氢醌     18.94     (±0.84)     16.61     15.56     14.01  2，6-二叔丁基-对-苯醌     0.0     (±0.0)     0.0     9.37     0.0  4-叔丁基儿茶酚     12.04     (±0.18)     13.07     10.89     9.65  3-甲基儿茶酚     19.82     (±.36)     20.23     18.68     0.0  四氟-对-氢醌     10.83     (±0.18)     11.25     9.38     0.0  四氯-对-氢醌     16.25     (±0.0)     16.88     14.69     9.38  4-硝基儿茶酚     18.88     (±1.18)     18.99     16.50     11.83  2-硝基间苯二酚     10.48     (±0.48)     12.76     0.0     0.0
表1和表2中的数据表明，每种醌对金黄色葡萄球菌ATCC 29213 具有活性，某些相当(特别是TBHQ、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯 醌、2，6-二甲基-对-氢醌、百里醌、3，5-二叔丁基-邻-苯醌、2，3-二甲氧基 -5-甲基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、2，5，6-三 甲基-对-氢醌、2，3-二甲基-对-氢醌、2-乙基-对-氢醌、百里氢醌、2-叔丁 基-对-苯醌、2，5-二甲基-对-苯醌和2，5，6-三甲基-对-氢醌——这些具有≤ 7.8微克/毫升的MIC或在未添加的Mueller-Hinton琼脂上具有≥50毫米 的区域直径)。
最可能用于对抗皮肤葡萄球菌感染的那些为在血清和盐的存在下 活性最小受到影响的苯醌/氢醌(例如，对两者显示＜50％区域尺寸减小 的那些)——这些化合物包括例如2，6-二甲基-对-氢醌、3，5-二叔丁基- 邻-苯醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌、2，6-二甲氧基-对-苯醌、2-乙基- 对-氢醌、3，5-二叔丁基-儿茶酚和2-氯-对-氢醌。
实施例2——对其它葡萄球菌的活性
测试了烷基取代的氢醌TBHQ对其它葡萄球菌菌株的活性，包括某 些已知具有抗生素抗性的。如上所述对于每个菌株进行MIC、MBC和 DDA测试。
对于DDA测试，200微克TBHQ负载在各个圆盘上。对于TBHQ 使用的溶剂为乙醇。
结果列于以下表3；全部结果由多个试验核对。
表中表明了各个试验菌株的抗性表型，其中部分对多种普遍使用的 抗生素具有抗性。
表3
测试有机体     抗性表型   MIC   (μg/ml)   MBC   (μg/ml)   DDA   (mm) 模拟葡萄球菌 ATCC 27848     ND   7.8   31.25   53.07   (±0.83)
    木糖葡萄球菌     ATCC 29971     ND     7.8     15.62     49.72     (±0.48)     科氏葡萄球菌     ATCC 29974     ND     3.9     7.8     60.40     (±3.95)     溶血葡萄球菌     ATCC 29970     ND     3.9     7.8     51.08     (±1.73)     沃氏葡萄球菌     ATCC 27836     ND     3.9     7.8     54.43     (±4.10)     头状葡萄球菌     ATCC 27840     ND     1.95-3.9     3.9     73.90     (±2.67)     Staphylococcus.     hominis ATCC 27844     ND     1.95     3.9     64.59     (±1.42)     耳葡萄球菌     ATCC 33753     ND     0.98     1.95     80.18     (±0.48)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12600     ND     3.9     7.8     49.24     (±3.52)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12600-U     ND     3.9     7.8     51.24     (±2.15)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12601     ND     7.8     15.6     57.34     (±0.79)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12602     ND     3.9     7.8     57.66     (±3.82)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12604     ND     7.8     7.8     55.03     (±2.68)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12605     ND     3.9     3.9     59.55     (±1.42)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12606     ND     7.8     7.8     53.34     (±1.67)     金黄色葡萄球菌     ATCC 12607     ND     3.9     3.9     54.50     (±1.82)       金黄色葡萄球菌     ATCC 29213     ND     7.8     15.6     46.79     (±1.30)     金黄色葡萄球菌     ATCC 25923     ND     7.8     7.8     44.70     (±0.90)     金黄色葡萄球菌     CPHL EMRSA 15     Met/β-内酰胺*     3.9     3.9     55.14     (±1.49)     金黄色葡萄球菌     CPHL EMRSA 16     Met/β-内酰胺*     3.9     3.9     67.72     (±3.10)     金黄色葡萄球菌     CPHL EMRSA 17     Met/β-内酰胺*     1.95     3.9     51.05     (±0.48)     金黄色葡萄球菌     CPHL VISA Mu3     Van*(介质)     3.9     7.8     50.73     (±1.49)     金黄色葡萄球菌     CPHL VISA Mu50     Van*(介质)     3.9     7.8     50.11     (±1.55)     金黄色葡萄球菌CPHL     GISA HO41340156     Van/Tec*(介质)     7.8     15.6     75.37     (±2.14)     腐生葡萄球菌     NCTC 7292     ND     3.9     7.8     41.67     (±1.13)     表皮葡萄球菌     (NCTC 11047     ND     3.9     7.8     57.34     (±0.83)
[缩写：美国标准菌库(ATCC)，英国中央公共卫生检验室(CPHL)， National Collection of Type Cultures(NCTC)，甲氧西林(Met)，万古 霉素(Van)，Teicoplanin(Tec)，未检出(ND)，流行性甲氧西林 抗性金黄色葡萄球菌(EMRSA)，万古霉素介质(intermediate)金黄 色葡萄球菌(VISA)，糖肽抗性金黄色葡萄球菌(GISA)]
*可存在其它未表征的抗生素抗性
表3表明氢醌对多种不同葡萄球菌属菌株具有活性，表明其可用于 治疗或预防葡萄球菌感染。这些结果可能对于对抗生素具有抗性的试验 菌株具有特别的临床价值。
实施例3——对痤疮丙酸杆菌NCTC 737的活性
以下实验全部使用痤疮丙酸杆菌NCTC 737作为试验有机体。
如上所述的MIC、MBC和DDA测试使用不同苯醌和氢醌进行。还 在盐和脂质的存在下进行了添加物DDA测试。
对于大多数DDA测试，200微克各种化合物装载在各个圆盘上。例 外为2，6-二甲氧基-对-苯醌的测试，其中仅仅使用100微克的苯醌。使 用的溶剂为乙醇(对于TBHQ、百里醌、对-苯醌和百里氢醌)和DMSO (对于全部其它测试化合物)。
MIC和MBC结果如下表4所示，DDA结果如表5所示。全部结果 由多个试验核对。
表4
 测试化合物     MIC     (μg/ml)   MBC   (μg/ml)     MIC/MBC     比  TBHQ     7.8   15.6     0.5  2，5-二甲基间苯二酚     3.9   31.25     0.125  2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌     0.98   3.9     0.25  2，6-二甲基-对-氢醌     7.8   31.25     0.25
 3，5-二叔丁基儿茶酚     7.8     15.6     0.5  2，3-二甲基-对-氢醌     7.8     15.6     0.5  2-乙基-对-氢醌     7.8     31.25     0.25  4，6-二叔丁基间苯二酚     7.8     15.6     0.5  2-叔丁基-对-苯醌     7.8     15.6     0.5  2，3-二氟-对-氢醌     7.8     31.25     0.25  1-邻-己基-2，3，5-三甲基-对-氢醌     15.6     31.25     0.5  百里醌     15.6     31.25     0.5  3，5-二叔丁基-邻-苯醌     15.6     15.6     1  2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌     15.6     31.25     0.5  2，5-二甲基-对-苯醌     15.6     31.25     0.5  2，6-二甲氧基-对-苯醌     15.6     31.25     0.5  2-甲基-对-苯醌     15.6     31.25     0.5  2-氯-5-甲基-对-苯醌     15.6     15.6     1  百里氢醌     31.25     31.25     1  四氯-对-苯醌     31.25     62.5     0.5  四氯-对-氢醌     31.25     31.25     1  2-甲基-对-氢醌     62.5     125     0.5  2，5-二氯-对-氢醌     62.5     62.5     1  对-苯醌     62.5     62.5     1  2-氯-对-苯醌     62.5     125     0.5  四氟-对-氢醌     62.5     125     0.5  2-硝基间苯二酚     125     ＞250     ＜0.5  四氟-对-苯醌     125     250     0.5
表5
测试化合物     DDA     (mm)     DDA+     盐     (mm)     DDA+     脂质     (mm) TBHQ     9.95     (±0.31)     19.48     10.37 2，5-二甲基间苯二酚     0.0     (±0.0)     0.0     0.0 2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌     ＞90     (±0.0)     71.25     34.69 2，6-二甲基-对-氢醌     0.0     (±0.0)     0.0     0.0 3，5-二叔丁基儿茶酚     35.93     (±1.87)     37.26     0.0 2，3-二甲基-对-氢醌     18.75     (±1.65)     14.38     13.75 2-乙基-对-氢醌     9.90     (±0.36)     9.38     0.0 4，6-二叔丁基间苯二酚     36.59     (±0.93)     37.83     0.0 2-叔丁基-对-苯醌     60.80     (±2.89)     ＞90     ＞90 2，3-二氟-对-氢醌     0.0     (±0.0)     0.0     0.0 2，5-二甲基-对-苯醌     44.43     (±1.64)     ＞90     69.28 1-邻-己基-2，3，5-三甲基-对-氢醌     16.64     (±0.18)     16.43     0.0 百里醌     27.46     (±1.18)     46.49     49.01 3，5-二叔丁基-邻-苯醌     31.83     (±0.36)     40.52     26.39 2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌     33.40     (±0.65)     43.35     43.98 2，5-二甲基-对-苯醌     42.13     (±1.18)     ＞90     ＞90 2，6-二甲氧基-对-苯醌     0.0     (±0.0)     16.50     15.56 2-甲基-对-苯醌     35.90     (±0.36)     42.65     48.87 2-氯-5-甲基-对-苯醌     38.85     (±0.65)     37.19     38.75 百里氢醌     9.82     (±0.18)     9.61     0.0
 四氯-对-苯醌   11.60   (±0.18)   18.95    12.74  四氯-对-氢醌   25.37   (±1.00)   28.27    0.0  2-甲基-对-氢醌   0.0   (±0.0)   0.0    13.07  2，5-二氯-对-氢醌   13.46   (±0.18)   18.64    0.0  对-苯醌   24.87   (±0.82)   31.44    37.98  2-氯-对-苯醌   25.79   (±0.62)   31.69    31.38  四氟-对-氢醌   33.86   (±1.12)   36.35    0.0  2-硝基间苯二酚   0.0   (±0.0)   12.71    0.0  四氟-对-苯醌   25.94   (±0.18)   32.37    30.82
表4和表5中的数据表明，每种醌对痤疮丙酸杆菌NCTC 737具有 活性，某些相当强(特别是TBHQ、2，5-二溴-6-异丙基-3-甲基-对-苯醌、 3，5-二叔丁基儿茶酚，2，3-二甲基-对-氢醌，4，6-二叔丁基间苯二酚，2- 叔丁基-对-苯醌，2，5-二甲基-对-苯醌，3，5-二叔丁基-邻-苯醌，2，3-二甲 氧基-5-甲基-对-苯醌，2，5-二甲基-对-苯醌，2-甲基-对-苯醌，2-氯-5-甲 基-对-苯醌，四氯-对-氢醌，对-苯醌，2-氯-对-苯醌，四氟-对-氢醌，四 氟-对-苯醌，2-叔丁基-对-苯醌和2-乙基-对-氢醌——这些具有≤7.8微克 /毫升的MIC或在未添加的Mueller-Chalgren琼脂上具有≥30毫米的区 域直径)。在大多数情况下，该活性在盐和脂质的存在下至少保持在某 种程度上，盐和脂质为人体皮肤环境中的重要组分。
某些苯醌/氢醌看起来被脂质增强(即，其抗微生物活性在脂质的存 在下增加)——这些化合物包括2-叔丁基-对-苯醌，2，5-二甲基-对-苯醌， 百里醌、2，3-二甲氧基-5-甲基-对-苯醌，2-甲基-对-苯醌，对-苯醌，2-氯 -对-苯醌和四氟-对-苯醌。这些化合物可能特别用于治疗皮肤和皮肤结构 疾病，特别是可增加皮肤脂质水平的疾病，例如痤疮。
实施例4——对抗其它丙酸菌属的活性
测试了TBHQ对其它丙酸菌属spp菌株的活性，包括某些具有已知 抗生素抗性的。如上所述对于每个菌株进行MIC、MBC和DDA测试。
对于DDA测试，200微克TBHQ负载在各个圆盘上。对于TBHQ 使用的溶剂为乙醇。
结果列于以下表6；全部结果由多个试验核对。
表6还表示各个测试菌株的抗性表型。
表6
    测试有机体     抗性表型   MIC   (μg/ml)     MBC     (μg/ml)     DDA     (mm)     痤疮丙酸杆菌NCTC 737     无    7.8     15.6     8.65     (±0.31)     颗粒丙酸杆菌NCTC 11865     无    3.9     7.8     11.00     (±0.00)     痤疮丙酸杆菌PRP-002     Tet/MLS    3.9     7.8     28.42     (±0.95)     痤疮丙酸杆菌PRP-003     Tet    7.8     7.8     38.01     (±1.02)     痤疮丙酸杆菌PRP-004     Tet    1.95     7.8     30.32     (±1.97)     颗粒丙酸杆菌PRP-005     MLSK    62.5     62.5     0.00     (±0.00)     颗粒丙酸杆菌PPR-006     MLS    7.8     7.8     20.00     (±2.06)     痤疮丙酸杆菌PRP-007     Clin    3.9     7.8     13.43     (±2.49)     痤疮丙酸杆菌PRP-008     Clin    3.9     7.8     14.47     (±0.90)     痤疮丙酸杆菌PRP-010     MLSK    3.9     15.6     18.71     (±0.18)     痤疮丙酸杆菌PRP-017     MLS    3.9     7.8     18.40     (±1.08)     痤疮丙酸杆菌PRP-023     MLSK    3.9     7.8     23.90     (±0.00)
  痤疮丙酸杆菌PRP-026    MLS     3.9     7.8     8.18     (±0.72)   颗粒丙酸杆菌PRP-043    MLS     15.6     15.6     10.56     (±0.48)   颗粒丙酸杆菌PRP-044    MLS     15.6     31.25     10.70     (±0.65)   痤疮丙酸杆菌PRP-046    无     1.95     7.8     17.46     (±1.58)   痤疮丙酸杆菌PRP-053    Tet/MLS     3.9     7.8     23.49     (±1.44)   颗粒丙酸杆菌PRP-055    无     3.9     7.8     13.07     (±0.78)   痤疮丙酸杆菌PRP-059    MLS     3.9     7.8     17.56     (±0.72)   痤疮丙酸杆菌PRP-068    Ery     3.9     7.8     20.89     (±1.08)   痤疮丙酸杆菌PRP-101    Tet/MLS     3.9     7.8     0.0(±0.00)   痤疮丙酸杆菌PRP-102    Tet/MLS     7.8     15.6     23.80     (±0.10)   卵白丙酸杆菌ATCC 25577    无     3.9     3.9     9.16     (±0.48)
[缩写：美国标准菌库(ATCC)，National Collection of Type Cultures (NCTC)，丙酸菌属面板编号(PRP)，四环素(Tet)，红霉素(Ery)， 氯洁霉素(Clin)，大环内酯-林可胺类-链霉杀阳菌素(MLS)、大环内 酯-林可胺类-链霉杀阳菌素-酮内酯类(MLSK)]
表6表明氢醌对多种不同丙酸菌属菌株具有活性。这表明其可用于 治疗或预防与这些细菌有关的感染，特别是痤疮。这些结果可能对于对 抗生素具有抗性的试验菌株具有特别的临床价值。
实施例5——对其他有机体的活性
使用如上所述MIC、MBC和DDA测试评价了TBHQ对三种其它菌 株的活性。对于DDA测试，200微克TBHQ负载在各个圆盘上，使用 乙醇作为溶剂。
结果列于以下表7。
表7
测试有机体     MIC     (μg/ml)     MBC     (μg/ml)    MIC/MBC    比     DDA     (mm) 流感嗜血杆菌ATCC 49247     15.6     15.6    1     36.33     (±2.31) 粪肠球菌ATCC 29212     15.6     31.25    0.5     33.67     (±0.58) 化脓性链球菌ATCC 12344     62.5-125     62.5-125    1     50.67     (±0.58)
表7表明，TBHQ可用作除了葡萄球菌和丙酸菌属之外的菌属的抗 菌剂，特别是对抗其它革兰氏阳性球菌的抗菌剂。
实施例6——局部抗痤疮制剂
实施例1-4的结果表明苯醌或氢醌可为对抗葡萄球菌和丙酸菌属的 有效抗菌剂。即便是在盐、脂质和/或血清的存在下，活性的保留还表明 这种化合物对局部应用特别是皮肤的适用性。因此其可用于制备用于治 疗或预防葡萄球菌和/或丙酸菌属被认为是可能的传染源的局部抗微生 物制剂。
用于治疗痤疮的局部制剂例如可通过将苯醌或氢醌特别是烷基取 代的苯醌/氢醌(例如TBHQ)任选与常规添加剂一起配制在适当的流体 载体中制备。这种载体和添加剂例如公开在：Williams′“Transdermal and Topical Drug Delivery”，Pharmaceutical Press，2003以及其它类似参考文 献中，和/或Rolland A等人，“Site-specific drug delivery to pilosebaceous structures using polymeric microspheres”，Pharm.Res.1993；10：1738-44； Mordon S等人，“Site-specific methylene blue delivery to pilosebaceous structures using highly porous nylon microspheres：an experimental evaluation”，Lasers Surg.Med 2003；33：119-25；和Alvarez-Roman R等 人，“Skin penetration and distribution of polymeric nanoparticles”，J. Controlled Release 2004；99：53-62。
该制剂可使用已知技术制备和给药。例如其可为霜剂、洗剂和凝胶 剂的形式。其可施加到皮肤的感染部位，和/或将来易受感染的部位，施 加频率取决于疾病的性质和严重程度以及醌和其它活性剂在制剂中的 浓度，例如每天一次或每天两次。
苯醌/氢醌的浓度可在上述范围之内，并且将根据制剂的预期应用、 预期给药模式以及特定选择的醌的活性确定。
实施例7——用于对抗葡萄球菌感染的局部制剂
用于对抗金黄色葡萄球菌或其它葡萄球菌的制剂可通过如抗痤疮 制剂中所述类似的方式配制例如TBHQ的苯醌/氢醌制备。在这种情况 下组分可以配制成喷雾剂，例如施加于工作表面或手术器械；配制成清 洁凝胶剂或洗剂，例如用于手工洗涤；配制成鼻部喷剂，用于施加到前 鼻孔，或配制成多种其他合适的形式。这种制剂特别可以预防性使用， 用于例如降低MRSA或类似感染发作的风险。