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CRTH2拮抗剂化合物及其制备方法和制药用途

阅读：898发布：2021-01-05

专利汇可以提供CRTH2拮抗剂化合物及其制备方法和制药用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CON(R11)2、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-N(R11)2、-NR11COR11、-CO2R11、-COR11、-SR11、-OH、-NO2或-CN；每个R11各自独立地是氢或C1-C6烷基；R5和R6各自独立地是氢或C1-C6烷基或与它们连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基；R7是氢或C1-C6烷基；R8是一个芳香族部分，其任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6)烷基、-CON(R11)2、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-N(R11)2、-NR11COR11、-CO2R11、-COR11、-SR11、-OH、-NO2或-CN的取代基所取代；其中R11如上述定义；R9是氢或C1-C6烷基；条件是：R8不是-COOH取代的苯基；当R1、R2、R3和R4中的任意两个是氢时，R1、R2、R3和R4中的另外两个都不是C3-C6烷基；及其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，用于制备治疗变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的药物。，下面是CRTH2拮抗剂化合物及其制备方法和制药用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式(I)的化合物：
其中
1 3 4
R、R 和R 是氢；
2
R 是氟或氯；
5 6
R 和R 各自独立地是氢或C1-C6烷基；
7
R 是氢或C1-C6烷基；
8
R 是苯基、萘基、噻唑基、联苯基、喹啉基或喹喔啉基，其任一个可被一个或多个
11
卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6)烷基、-SO2R 或-OH所取代；
11
每个R 独立地是氢或C1-C6烷基；
条件是：
8
R 不是未取代的苯基；
9
R 是氢或C1-C6烷基；
或其药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中在通式(I)的化合物中，下列基团各自独立地或可任意组合地是：
5 6
R 和R 各自独立地是氢或C1-C4烷基；
7
R 是H或C1-C6烷基；及
9
R 是氢或C1-C4烷基。
2
3.如权利要求1所述的化合物，其中R 是氟。
5 6
4.如权利要求1所述的化合物，其中R 和R 中的至少一个是氢。
7
5.如权利要求1所述的化合物，其中R 是甲基。
5 6 9 7
6.如权利要求1所述的化合物，其中R、R 和R 是氢，R 是甲基。
8
7.如权利要求1所述的化合物，其中R 部分被一个或多个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷磺酰基和羟基的取代基所取代。
8
8.如权利要求7所述的化合物，其中R 部分被一个或多个选自氯、氟、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基和羟基的取代基所取代。
9.如权利要求1所述的化合物，其为：
{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
{5-氟-2-甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-吲哚-1-基}-乙酸
{3-[1-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
{5-氟-3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸
[5-氟-2-甲基-3-(1-萘-2-基-乙基)-吲哚-1-基]-乙酸
(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
(5-氟-2-甲基-3-萘-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
[5-氟-3-(8-羟基-喹啉-2-基甲基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(5-氟-2-甲基-3-喹喔啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
[5-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(5-氟-2-甲基-3-噻唑-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
[3-(4-氯-苄基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
[5-氟-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-吲哚-1-基]-乙酸
[5-氟-2-甲基-3-(4-叔丁基-苄基)-吲哚-1-基]-乙酸
(3-联苯基-4-基甲基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸
[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
[5-氟-3-(6-氟-喹啉-2-基甲基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸
(5-氯-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸；
或其药学可接受的盐。
10.(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸或其药学可接受的盐。
11.[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸或其药学可接受的盐。
12.通式(II)的化合物：
1 2 3 4 5 6 7 8 9
其中R、R、R、R、R、R、R、R 和R 如权利要求1所定义；和
12
R 是C1-C6烷基。
13.如权利要求12所述的化合物，其是前述权利要求2到11中任一项所述的化合物的C1-C6烷基酯。
14.一种制备如权利要求1所述的通式(I)化合物的方法，该方法包括将如权利要求
12所定义的通式(II)的化合物水解。
15.用于药物的权利要求1到11中任一项所述的化合物。
16.如权利要求1到11任一项所述的化合物，其用于治疗或预防由CRTH2受体上PGD2所介导的疾病和情况。
17.如权利要求1到11任一项所述的化合物，其用于治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病、自身免疫性疾病、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。
18.如权利要求1到11中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防由CRTH2受体上的PGD2所介导的疾病和情况的药剂中的应用。
19.如权利要求1到11中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病、自身免疫性疾病、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎的药剂中的应用。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1到11中任一项所述的化合物和药物赋形剂或载体。
21.一种制备成口腔、鼻、支气管或局部给药的如权利要求20所述的组合物。
22.一种如权利要求20或21所述的组合物，其还包含一种或多种用于治疗由CRTH2受体上的PGD2所介导的疾病和情况的其他活性药剂。
23.如权利要求22所述的组合物，其中所述其他活性药剂选自：
β2激动剂；
皮质类固醇；
抗组胺剂；
白三烯拮抗药；
抗-IgE抗体治疗剂；
抗感染药；
抗真菌药；
免疫抑制剂；
作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂；
4型磷酸二酯酶的抑制剂；
调节细胞因子产生的药物；
调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物；
5-脂氧合酶抑制剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述活性药剂选自沙美特罗、氟替卡松、氯雷他定、孟鲁司特、奥马珠单抗、夫西地酸、克霉唑、他可莫司、吡美莫司、DP拮抗剂、西洛司特、TNFα转化酶(TACE)抑制剂、IL-4或IL-5的阻断性单克隆抗体或可溶性受体和齐留通。
25.一种制备如权利要求20到24中任一项所述的药物组合物的方法，包括将如权利要求1至11中任一项所述的化合物与药学或兽医学上可接受的载体或赋形物结合或组合。
26.一种包含如权利要求1到11中任一项所述的化合物和一种或多种权利要求23所述的药剂作为联合制剂的联合药物制剂，同时、分别或相继用于治疗或预防由CRTH2受体上的PGD2所介导的疾病和情况。
27.一种包含如权利要求1到11中任一项所述的化合物和一种或多种权利要求23所述的药剂作为联合制剂的联合药物制剂，同时、分别或相继用于治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病、自身免疫性疾病、痤疮、再灌注损伤和慢性阻塞性肺病。
28.如权利要求27所述的联合药物制剂，其中所述自身免疫性疾病选自牛皮癣、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮和骨关节炎。
29.如权利要求18或19所述的应用，其中该药剂还包含一种用于治疗由CRTH2和/或DP受体上的PGD2所介导的疾病和情况的其他活性药剂。
30.如权利要求29的应用，其中所述其他活性药剂是如权利要求23所述的药剂中的一种。

说明书全文

CRTH2拮抗剂化合物及其制备方法和制药用途

[0001] 本发明涉及某些化合物在治疗和预防变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎及其他由在细胞CRTH2受体上起作用的前列腺素D2(PGD2)介导的炎性疾病中的用途，其中所述细胞包括嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和Th2淋巴细胞。

[0002] PGD2是一种类花生酸，类花生酸是细胞响应局部组织损伤、正常刺激或激素刺激或经细胞的激活途径合成的一类化学介质。类花生酸结合到身体各种组织的特异细胞表面受体上并介导在这些组织中的各种效应。已知PGD2是由肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞产生的，并且在用抗原攻击的哮喘患者气道内探测到高浓度的PGD2(Murray等(1986)，N.Engl.J.Med.315：800-804)。把PGD2滴注到气管中可以引发许多哮喘反应的特征，包括支气管收缩(Hardy等，(1984)N.Engl.J.Med.311：209-213；Sampson等，(1997)Thorax 52：513-518)和嗜酸细胞蓄积(Emery等，(1989)J.Appl.Physiol.67：959-962)。

[0003] 外源给予的PGD2诱导炎症应答的可能性，已经通过使用过量表达人体PGD2合酶的转基因小鼠而得到证实，该小鼠响应抗原显示出嗜酸细胞性肺部炎症加重和Th2细胞因子产生(Fujitani等，(2002)J.Immunol.168：443-449)。

[0004] 人们发现的第一个PGD2特异性受体是DP受体，其与cAMP细胞内水平升高有关。但是人们认为，PGD2通过与G蛋白偶联的受体相互作用而介导很多的促炎活性，其中G蛋白偶联的受体被称为CRTH2(在Th2细胞上表达的化学引诱物受体-同源分子)，由Th2淋巴细胞、嗜酸性细胞和嗜碱粒细胞来表达(Hirai等，(2001)J.Exp.Med.193：255-261，和EP0851030、EP-A-1211513和Bauer等，EP-A-1170594)。 PGD2对Th2淋巴细胞和嗜酸性细胞活化的效应由CRTH2介导看起来是清楚的，因为选择性CRTH2激动剂13，14-二氢-15-酮-PGD2(DK-PGD2)和15R-甲基-PGD2能够诱导这样的应答，并且可以用抗-CRTH2抗体阻断PGD2的上述效应(Hirai等，2001；Monneret et al，(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。相反地，选择性DP激动剂BW25C则不会促进Th2淋巴细胞或嗜酸性细胞的迁移(Hirai等，2001；Gervais等，(2001)J.Allergy Clin.Immunol.108：982-988)。在这些证据的基础上，在CRTH2受体上拮抗PGD2对于治疗Th2-依赖性变应性疾病例如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎的炎症是一个很有吸引力的途径。

[0005] EP-A-1170594提示，它所涉及的方法能够用于鉴别可用于治疗变应性哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、自身免疫性疾病、再灌注损伤及许多炎性疾病的化合物，这些疾病都是由CRTH2受体上的PGD2作用所介导的。

[0006] WO-A-03066046和WO-A-03066047教导了可结合到CRTH2上的化合物。这些化合物不是全新的，但却是与类似的化合物一起第一次公开在GB1356834，GB 1407658和GB 1460348中，据称这类化合物具有抗炎、止痛和解热的活性。 WO-A-03066046和WO-A-03066047教导了它们所涉及的化合物是CRTH2受体活性的调节剂，并因此可用于治疗或预防呼吸道阻塞疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和其他许多疾病，包括各种骨和关节、皮肤和眼睛、胃肠道、中枢和周围神经系统及其他组织的疾病和同种异体移植物排斥。

[0007] PL 65781和JP43-24418中披露的吲哚衍生物与吲哚美辛的结构相似，并且与吲哚美辛类似，也具有抗炎和解热的活性。因此，虽然在这些文献公开的时候可能还没有认识到，但它们所述的化合物是COX抑制剂，其活性与本发明的化合物是完全不同的。当然，虽然COX抑制剂有时候也可以用于治疗关节炎疾病，但它们是不适于治疗许多疾病和情况的，例如哮喘和炎性肠病，而本发明的化合物却可以用于治疗这些疾病。

[0008] 我们已经发现，某些吲哚氮被羧酸部分所取代的吲哚衍生物是CRTH2受体上的PGD2的拮抗剂并且可以用于治疗由CRTH2受体上的PGD2介导的疾病和情况的方法，其中该方法包括将适量的所述化合物之一施用于需要治疗的患者。

[0009] 因此，本发明的第一个方面，提供一种通式(I)化合物：

[0010]

[0011] 其中

[0012] R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CON(R11)2、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-N(R11)2、-NR11COR11、-CO2R11、-COR11、-SR11、-OH、-NO2或-CN；

[0013] 每个R11各自独立地是氢或C1-C6烷基；

[0014] R5和R6各自独立地是氢、或C1-C6烷基或其与连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基；

[0015] R7是氢或C1-C6烷基；

[0016] R8是一个芳香族部分，其任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6)烷基、-CON(R11)2，、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-N(R11)2、-NR11COR11、-CO2R11、-COR11、-SR11、-OH、-NO2或-CN的取代基所取代；

[0017] 其中R11如上述定义；

[0018] R9是氢或C1-C6烷基；

[0019] 条件是：

[0020] R8不是-COOH取代的苯基；

[0021] 当R1、R2、R3和R4中的任意两个是氢时，R1、R2、R3和R4中的另外两个都不是C3-C6烷基；

[0022] 或其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药；在制备用于治疗或预防变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎，尤其是变应性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病和其他PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合症和全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、及某些情况下的类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎的药剂中的应用。

[0023] WO-A-9950268，WO-A-0032180，WO-A-0151849和WO-A-0164205都涉及与通式(I)化合物类似的化合物。但是，它们所述的化合物据称是醛糖还原酶抑制剂，用于治疗糖尿病(WO-A-9950268，WO-A-0032180和WO-A-0164205)或用于降血尿酸药中(WO-A-0151849)。上述文献都没有提示其所述的化合物可用于治疗由CRTH2受体上的PGD2所介导的疾病和情况。这些现有文献中所述的优选化合物大部分在相当于通8
式(I)R 的位置上具有一个苯并噻唑取代基。

[0024] US 4,363,912涉及与本发明类似的化合物，据称是血栓烷合成酶抑制剂并用于治8
疗例如血栓症、缺血性心脏病和中风的疾病。该化合物在相当于通式(I)R 的位置上具有一个吡啶基。

[0025] WO-A-9603376涉及据称是sPLA2抑制剂的化合物，其用于治疗支气管哮喘和变应性鼻炎。这些化合物都具有酰胺或酰肼取代基，而不是本发明化合物的羧酸衍生物。

[0026] JP2001247570涉及一种制备据称是醛糖还原酶抑制剂的3-苯并噻唑甲基吲哚乙酸的方法。

[0027] US 4,859,692涉及据称是白三烯拮抗剂的化合物，其用于治疗例如哮喘、花粉热和变应性鼻炎的疾病以及例如支气管炎、特应性湿疹和异位性湿疹的某些炎性疾病。该8
文献中的化合物与通式(I)的化合物类似，但是通式(I)明确排除了R 是-COOH基取代的苯基的化合物，而这是两种化合物唯一重叠的部分。此外由与上述专利申请相同的作者发表在J.Med.Chem.，6(33)，1781-1790(1990)的文章，教导了在吲哚氮上具有乙酸基团的化合物不具有显著的肽白三烯活性。鉴于此点，最令人惊奇的是，在吲哚氮上都具有乙酸基团的本发明的化合物，却可以用于治疗例如哮喘、花粉热和变应性鼻炎的疾病。

[0028] US4,273,782涉及与通式(I)类似的化合物，据称其可以用于治疗例如血栓症、缺血性心脏病、中风、短暂性脑缺血发作、偏头痛和糖尿病的血管并发症的疾病。在该文中并未提及由CRTH2受体上的PGD2作用介导的疾病。该现有文献的化合物在相当于8
通式(I)R 的位置上都具有一个咪唑基。

[0029] US3,557,142涉及3-取代-1-吲哚羧酸和酯，据称其可以用于炎性疾病。

[0030] WO-A-03/097598涉及为CRTH2受体拮抗剂的化合物。但是其在相当于通式8
(I)R 的位置上不具有芳香族取代基。

[0031] Cross等的J.Med.Chem.29，342-346(1986)涉及由与通式(II)化合物类似的相应的酯制备与通式(I)类似的化合物的方法。其所涉及的化合物据称是血栓烷合成酶的抑8
制剂，并在相当于通式(I)R 的位置上都具有一个咪唑基。

[0032] EP-A-0539117涉及结构与通式(I)化合物类似的白三烯拮抗剂。

[0033] US2003/0153751涉及作为sPLA2抑制剂的化合物。虽然其结构通式覆盖了与通式(I)类似的化合物，但是其举例的化合物都在吲哚系统的2-和5-位具有庞大的取代基，因此与本发明的化合物具有很大的不同。

[0034] US2004/011648披露了与本发明的通式(I)类似的化合物，并且其是PAI-1抑制剂。但是它并没有提示该化合物可能具有CRTH2拮抗活性。

[0035] WO2004/058164涉及据称是哮喘和变应性炎症调节剂的化合物。但是所述活性得到证明的唯一化合物与通式(I)的化合物在结构上完全不同。

[0036] WO-A-03/097042和WO-A-03/097598披露了可结合到CRTH2受体上的化合物。这些化合物是吲哚乙酸类，但是在WO-A-03/097042中，吲哚系统的2-3位稠合到5-7元碳环上。而在WO-A-03/097598中在吲哚3-位上具有一个吡咯烷基。

[0037] WO-A-03/101981和WO-A-03/101961都涉及据称是CRTH2拮抗剂的化合物，但是都与通式(I)的化合物结构不同，因为它们在吲哚3-位连接有-S-或-SO2-基，而不是通式(I)化合物的CH2基。

[0038] 在本发明说明书中，“C1-C6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃链，并任选被一个或多个卤素取代基或一个或多个C3-C7环烷基所取代。其例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正己基、三氟甲基、2-氯乙基、甲叉环丙基、甲叉环丁基及甲叉环戊基。

[0039] “C1-C4烷基”和“C1-C18烷基”，除了它们分别包含1-4个和1-18个碳原子以外，具有相似的含义。

[0040] C3-C7环烷基是指饱和的3-7元碳环。这些基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。

[0041] 在本发明说明书中，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

[0042] 在本申请说明书上下文中的术语“芳香族部分”和“芳基”是指具有5-14个环碳原子并包含多达三个环的芳环系统，它们中的一个或多个可以被氮、氧或硫原子取代。芳香族部分的例子是苯、吡啶、萘、联苯、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑及咪唑环系统。

[0043] 通式(I)和(II)化合物适当的药学和兽医学上可接受的盐包括碱加成盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锌盐、镁盐及其他金属盐，和胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐及其他众所周知的碱加成盐。

[0044] 适当时，药学或兽医学上可接受的盐也可以包括有机酸盐，尤其是羧酸盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、烟酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、乳糖醛酸盐、pivolate、樟脑酸盐、十一酸盐及琥珀酸盐，有机磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐及对甲苯磺酸盐；和无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐及磺酸盐。

[0045] 药学或兽医学不可接受的盐作为中间体仍然可能是有价值的。

[0046] 前药是在体内释放根据通式(I)的活性母体药物的任何共价键合的化合物。前药的例子包括通式(I)化合物的烷基酯，例如下面通式(II)的酯。

[0047] 如果本发明的化合物具有一个手性中心或其他形式的异构中心，那么这些异构体的所有形式，包括对映体和非对映异构体，也包括在本发明的范围内。包含一个手性中心的本发明的化合物可以作为外消旋混合物、对映体富含混合物使用，或可以用众所周知的技术分离外消旋混合物，并可以单独使用各对映体。

[0048] 在通式(I)的化合物中，优选下列基团各自独立地是或其可以任意组合：

[0049] R1是卤素或氢；

[0050] R2是卤素或氢；

[0051] R3是卤素或氢；

[0052] R4是卤素或氢。

[0053] 在更优选的化合物中，R1、R3和R4是氢，并且R2是卤素，特别是氟。

[0054] 在优选的通式(I)化合物中，R5和R6各自独立地是氢或C1-C4烷基。但是，在5 6
具有更大活性的化合物中，R 和R 中的至少一个，优选两个都是氢。

[0055] 类似地，优选R9是氢或C1-C4烷基，最优选是氢。

[0056] 通式(I)的化合物优选具有选自H或C1-C6烷基的R7；最适当的是，R7是甲基。

[0057] 在优选的通式(I)的化合物中，R8是苯基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、噻唑基、联苯基或苯并噻唑基，其任选被一个或多个如上述定义的取代基所取代。

[0058] 特别优选地，R8是4-位取代的苯基或萘-2-基、喹啉-2-基、喹喔啉-2-基、噻唑-2-基或苯并噻唑-2-基，其任选被一个或多个如上述定义的取代基所取代。

[0059] 当R8部分被取代时，优选的取代基包括卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷磺酰基和羟基。

[0060] 对于R8部分，特别优选的取代基包括氯、氟、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基和羟基。

[0061] 下面是最优选的化合物：

[0062] 1.{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸

[0063] 2.{5-氟-2-甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-吲哚-1-基}-乙酸[0064] 3.{3-[1-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸[0065] 4.{5-氟-3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸[0066] 5.[5-氟-2-甲基-3-(1-萘-2-基-乙基)-吲哚-1-基]-乙酸

[0067] 6.(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0068] 7.(5-氟-2-甲基-3-萘-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0069] 8.[5-氟-3-(8-羟基-喹啉-2-基甲基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸

[0070] 9.(5-氟-2-甲基-3-喹喔啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0071] 1O.[5-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸

[0072] 11.(5-氟-2-甲基-3-噻唑-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0073] 12.[3-(4-氯-苄基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸

[0074] 13.(3-苯并噻唑-2-基甲基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0075] 14.[5-氟-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-吲哚-1-基]-乙酸

[0076] 15.[5-氟-2-甲基-3-(4-叔丁基-苄基)-吲哚-1-基]-乙酸

[0077] 16.(3-联苯-4-基甲基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0078] 17.[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸

[0079] 18.[5-氟-3-(6-氟-喹啉-2-基甲基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸

[0080] 19.(±)-3-(1-苯并噻唑-2-基-乙基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[0081] 20.[3-(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-吲哚-1-基]-乙酸(lidorestat)[0082] 21.(2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0083] 22.(5-氯-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸；

[0084] 或上述任意化合物的C1-C6烷基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)13 14
mN(R )2、CH((CH2)mO(C＝O)R )2酯；其中

[0085] m是1或2；

[0086] R13是氢或甲基；

[0087] R14是C1-C18烷基。

[0088] 虽然一些通式(I)的化合物是现有技术中已知的，但其他化合物则是新的选择，8
因为它们没有被举例说明，而且也没有人认为在R 位上是芳香族基团为优选的。此外，令人惊奇地，正如本发明人所展示的那样，这些化合物具有作为CRTH2受体上的PGD2拮抗剂的活性。

[0089] 因此，本发明的另一个方面提供一种通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、5 6 7 9 8
R、R、R 和R 如上述定义并且R 是苯基、萘基、噻唑基、联苯基、喹啉基或喹喔啉
11
基，其任选可被一个或多个卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6)烷基、-SO2R 或-OH基所取代；条件是：

[0090] R8不是非取代的苯基或由-COOH取代的苯基；

[0091] 当R1、R2、R3和R4中的任意两个是氢时，R1、R2、R3和R4中的另外两个都不是C3-C6烷基；

[0092] 当R1、R2、R3和R4都是氢时，R8不是4-氯苯基。

[0093] 在这些新化合物中，优选R8基团是4-位取代的苯基、萘-2-基、喹啉-2-基、喹喔啉-2-基或噻唑-2-基，上述基团的优选取代基是氯、氟、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基和羟基。

[0094] 优选的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9基团如上述详细定义。

[0095] 最优选的新化合物是上述所列举的化合物1-19，21和22，这些化合物构成本发明的另一个方面。化合物20公开于WO-A-9950268中。

[0096] 通式(I)的化合物可以是由前药在体内衍生而成的。该前药可以是通式(II)的化合物：

[0097]

[0098] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如通式(I)定义；R12是C1-C6烷13 14
基、芳基、(CH2)mOC(＝O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R )2、CH((CH2)mO(C＝O)R )2；

[0099] m是1或2；

[0100] R13是氢或甲基；

[0101] R14是C1-C18烷基。

[0102] 因此，本发明的另一个方面提供如上述通式(II)的化合物在制备用于治疗或预防由CRTH2受体上的PGD2介导的疾病和情况的药物中的应用。

[0103] 当通式(II)的化合物作为前药使用时，特别合适的R12的例子包括：

[0104] 甲基、乙基、丙基、苯基、CH2OC(＝O)tBu、CH2CH2N(Me)2、CH2CH2NH2或14 14
CH(CH2O(C＝O)R )2，其中R 如上述定义。

[0105] 这样的通式(II)的化合物是新的：其中R8是苯基、萘基、联苯基、喹啉基或喹11
喔啉基，其任选可被一个或多个卤素、C1-C6烷基、-O(C1-C6)烷基、-SO2R 或-OH基团所取代；

[0106] 条件是：

[0107] R8不是非取代的苯基或由-COOH取代的苯基；

[0108] 当R1、R2、R3和R4中的任意两个是氢时，R1、R2、R3和R4中的另外两个都不是C3-C6烷基；

[0109] 当R1、R2、R3和R4都是氢时，R8不是4-氯苯基。

[0110] 一些最优选的通式(II)化合物是上述化合物1-19的C1-C6烷基、(CH2)mOC(＝13 14 13 14
O)C1-C6烷基、(CH2)mN(R )2、CH((CH2)mO(C＝O)R )2酯，其中m、R 和R 如上述定义。

[0111] 当通式(II)的化合物作为前药时，它经过患者的血液或组织中的酯酶作用，随后转变为药物。

[0112] 如WO-A-9950268所述，通式(I)的化合物可以由R12是C1-C6烷基的通式(II)的化合物，在例如氢氧化钠或氢氧化锂的碱的水解作用下制备出来。该反应可以在水性溶剂或有机溶剂或两者的混合物中进行。用于该反应的一种典型溶剂是四氢呋喃和水的混合物。

[0113] 通式(II)的化合物可以由通式(III)的化合物：

[0114]

[0115] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(I)定义并且R12如通式(II)定义；与通式(IV)的化合物：

[0116] R9C(＝O)R8 (IV)

[0117] 其中R9如通式(I)定义；

[0118] 在酸性还原性烷基化作用条件下反应制备出来。通式(III)、(IV)的化合物很容易即可得到，或者可以用本领域技术人员众所周知的方法制备出来。

[0119] 其他制备通式(I) 和(II)的化合物的方法可见于WO-A-9950268和WO-A-0151489。

[0120] 通式(I)的化合物是CRTH2受体上的PGD2的拮抗剂，而通式(II)的化合物是通式(I)的化合物的前药。通式(I)和(II)的化合物因此都可以用于治疗由CRTH2受体上的PGD2介导的疾病和情况的方法，该方法包括将适量的通式(I)或(II)化合物施用于需要治疗的患者。

[0121] 在本发明的另外一个方面，提供新的通式(I)或(II)的化合物，用于医学用途，特别是用于治疗或预防由CRTH2受体上的PGD2介导的疾病和情况。

[0122] 如上所述，这些疾病和情况包括变应性哮喘、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应(包括接触性皮炎)、结膜炎，尤其是变应性结膜炎、嗜酸细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸细胞性胃肠炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎及克罗恩病、肥大细胞增生病和其他PGD2介导的疾病，例如自身免疫性疾病，如高IgE综合征和全身性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化病、同种异体移植物排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、及类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。

[0123] 通式(I)或(II)的化合物必须根据它们所要治疗的疾病或情况，用适当的方法进行配制。

[0124] 因此，本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，其包含通式(I)或(II)的新化合物和药学赋形剂或载体。也可以包含被认为适当或适合用于治疗或预防上述疾病或情况的其他的活性物质。

[0125] 载体或(如果存在不止一种载体的话)每一种载体都必须与制剂的其他组分具有可接受的相容性并且对受体无害。

[0126] 所述制剂包括适合于口腔、直肠、鼻、支气管(吸入)、局部(包括滴眼剂、口腔含化(buccal)和舌下)、阴道或非胃肠(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药的制剂，并可以用药学领域众所周知的任何方法制备出来。

[0127] 给药途径取决于所要治疗的疾病，但优选将该组合物制备成用于口腔、鼻、支气管或局部给药的制剂。

[0128] 可以将上述活性药剂与载体混合来制备该组合物。一般地，将活性药剂与液体载体或精细分离的固体载体或两者的混合物均匀且紧密地混合来制备该制剂，然后如果需要，将产品制成一定形状。本发明提供一种制备药物组合物的方法，包括将通式(I)或(II)的新化合物与药学或兽医学上可接受的载体或赋形物结合或组合。

[0129] 本发明中的口服制剂可以呈现为：离散单位，例如每个单位都包含预定量活性药剂的胶囊、囊剂(sachet)或片剂；粉末或颗粒；活性药剂在水性液体或非水性液体中的溶液或混悬液；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；或大丸剂等。

[0130] 对于口服组合物(例如片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括赋形物，例如常用的赋形剂，例如粘合剂，如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖及淀粉；填充剂和载体，如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠及海藻酸；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钠及其他硬脂酸金属盐、硬脂酸硬脂酸甘油、硅酮液、滑石蜡、油及胶体硅。也可以使用调味剂，例如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等等。如果需要，也可以加入着色剂以使得剂型容易辨认。片剂还可以用本领域众所周知的方法包衣。

[0131] 片剂可以任选和一种或多种助剂通过压缩或制模来制备。制备压缩片剂的方法包括，在适当的机器中压缩活性药剂，其中活性药剂是例如粉末或颗粒的自由流动形式，任选还可混入粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。制备模印片剂的方法包括将用惰性液体稀释剂湿润过的粉末化合物的混合物在适当的机器里模制。片剂任选可包衣或刻痕，并可制备成缓释或控释活性药剂的制剂。

[0132] 其他适于口服的制剂包括，活性药剂在调味基质中的锭剂，所述调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；活性药剂在惰性基质中的软锭剂，所述惰性基质例如是明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；和活性药剂在适当液体载体中的漱口剂。

[0133] 为了局部应用于皮肤，通式(I)或(II)的化合物可以制成乳膏、软膏、胶冻剂、溶液或混悬液等。可用作药物的乳膏或软膏制剂是本领域众所周知的常规制剂，例如，如药学标准教科书，例如英国药典中所述。

[0134] 通式(I)或(II)的化合物可以通过鼻、支气管或口腔含化给药用于治疗呼吸道疾病，例如气雾剂或喷雾剂，其可以把药学活性组分以粉末形式或以溶液或混悬液的液滴形式分散开。具有粉末分散性质的药物组合物除活性组分外，通常包括，沸点低于室温的液体推进剂和如果需要，还包含添加剂，例如液体或固体非离子或阴离子表面活性剂和/或稀释剂。药学活性组分在溶液中的药物组合物，除溶液和药学活性组分外，还包括适当的推进剂，此外如果需要，还包含其他的溶剂和/或稳定剂。也可以用压缩气体代替推进剂，如果需要，它可以通过适当的压缩和膨胀装置来制备。

[0135] 非胃肠道制剂通常是无菌的。

[0136] 一般的，该化合物的剂量是约0.01至100mg/kg；该剂量足以把药物在血浆中的浓度维持在有效抑制CRTH2受体上的PGD2的浓度上。通式(I)或(II)化合物精确的治疗有效量和这些化合物最佳的给药途径是本领域的普通技术人员通过比较制剂的血液浓度和具有治疗效果时所需的浓度就可以确定的。

[0137] 通式(I)或(II)的化合物可以与一种或多种用于治疗上述所列举的疾病和情况的活性药剂联合使用，虽然这些活性药剂不一定是CRTH2受体上的PGD2的抑制剂。

[0138] 因此，上述的药物组合物还可以包含一种或多种这样的活性药剂。

[0139] 本发明也提供一种通式(I)或(II)化合物在制备用于治疗由CRTH2受体上的PGD2所介导的疾病和情况的药剂中的用途，其中该药剂还包含用于治疗相同疾病和情况的其他活性药剂。

[0140] 这些可能具有完全不同的作用模式的其他活性药剂包括用于变应性和其他炎性疾病的现有治疗剂，包括：

[0141] β2激动剂，例如沙美特罗；

[0142] 皮质类固醇，例如氟替卡松；

[0143] 抗组胺剂，例如氯雷他定；

[0144] 白三烯拮抗药，例如孟鲁司特；

[0145] 抗-IgE抗体治疗剂，例如omalizumab；

[0146] 抗感染药，例如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；

[0147] 抗真菌药，例如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；

[0148] 免疫抑制剂，例如他可莫司和特别是在炎性皮肤病中选用的吡美莫司。

[0149] CRTH2拮抗剂也可以与治疗炎性适应症发展的治疗剂联用，其中所述治疗剂包括：

[0150] 作用于其他受体的其他PGD2拮抗剂，例如DP拮抗剂；

[0151] 4型磷酸二酯酶的抑制剂，例如cilonilast；

[0152] 调节细胞因子产生的药物，例如TNFα转化酶(TACE)抑制剂；

[0153] 调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性的药物，例如阻断性单克隆抗体和可溶性受体；

[0154] PPAR-γ激动剂，例如罗格列酮；

[0155] 5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通。

[0156] 在本发明的另一个方面，提供一种产品，其包含通式(I)或(II)的新化合物和一种或多种上述的药剂作为联合制剂，同时、分别或相继用于治疗由CRTH2受体上PGD2作用所介导的疾病和情况。

[0157] 下面将用非限制性的实施例对本发明进行更详细的说明。

[0158] 实施例1-化合物1-19的制备

[0159] 1.{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸乙酯[0160] 在0℃下将三乙基硅烷(0.34ml，2.13mmol)和三氟醋酸(0.10ml，1.29mmol)在1分钟的时间里相继滴入到(5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸乙酯(0.10g，0.43mmol)和4-乙酰氯苯(64mg，0.41mmol)的1，2-二氯乙烷(2ml)搅拌溶液中。然后把该混合物加热到室温并搅拌16小时。所得到的混合物真空浓缩得到残余物，再将该残余物在乙酸乙酯(10ml)和碳酸氢钠饱和溶液(10ml)中进行分配。分离有机层，干燥，并真空浓缩得到残余物，采用急骤柱层析法(Flashmaster)在硅胶中纯化，用10％乙酸乙酯∶庚烷到25％乙酸乙酯∶庚烷洗脱，得到呈白色固体状的乙酸乙酯(57mg，37％)，Tr＝+ +
1.88min(92％)，m/z(ES)(M+H)374.30。

[0161] 2.化合物1-{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸[0162] 将一水合氢氧化锂(70mg，1.67mmol)一次性加入到{3-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸乙酯(57mg，0.15mmol)的四氢呋喃∶水(5ml；1∶1)的搅拌溶液中并在室温下搅拌2小时。用浓盐酸将该溶液的pH调整到1，再将产物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机萃取液、干燥、真空浓缩，得到呈灰白色固体状的羧酸(35mg，67％)，δH(400MHz，CDCl3)7.26-7.21(4H，m，Ar)，7.06(1H，dd J 9.0，4.2Hz，Ar)，6.97(1H，dd J 10.0，2.4Hz，Ar)，6.86(1H，dt J 9.0，2.4Hz，Ar)，4.80(2H，s，CH2CO2H)，4.35(1H，q J 7.3Hz，CHCH3)，2.29(3H，s，CH3)，+ +
1.73(3H，d J 7.3Hz，CHCH3)；Tr＝1.73min(90％)，m/z(ES)(M+H)346.09。

[0163] 除需选用适当的起始原料外，化合物2到19，21和22用与化合物1所述类似的方法制备。

[0164] 化合物2-{5-氟-2-甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-吲哚-1-基}-乙酸

[0165] δH(400MHz，CDCl3)7.50(2H，d J 8.3Hz，Ar)，7.39(2H，d J 8.3Hz，Ar)，7.07(1H，dd J 8.8，4.1Hz，Ar)，6.98(1H，dd J 10.0，2.5Hz，Ar)，6.85(1H，dt J 9.0，
2.5Hz，Ar)，4.80(2H，s，CH2CO2H)，4.42(1H，q J 7.1Hz，CHCH3)，2.29(3H，s，+ +
CH3)，1.77(3H，d J 7.3Hz，CHCH3)；Tr＝1.65min(96％)，m/z(ES)(M+H)380.15。

[0166] 化合物3-{3-[1-(4-叔丁基-苯基)-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸[0167] δH(400MHz，CDCl3)7.32-7.21(4H，m，Ar)，7.08-7.03(2H，m，Ar)，6.89-6.83(1H，m，Ar)，4.82(2H，s，CH2CO2H)，4.36(1H，q J 7.3Hz，CHCH3)，
2.33(3H，s，CH3)，1.75(3H，d J 7.3Hz，CHCH3)，1.29(9H，s，C(CH3)3)；Tr ＝+ +
1.78min(97％)，m/z(ES)(M+H)368.21。

[0168] 化合物4-{5-氟-3-[1-(4-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸

[0169] δH(400MHz，CDCl3)7.81(2H，d J 8.3Hz，Ar)，7.47(2H，d J 8.1Hz，Ar)，7.06(1H，dd J 8.8，4.1Hz，Ar)，6.96(1H，dd J 10.0，2.5Hz，Ar)，6.85(1H，dt J 9.0，
2.5Hz，Ar)，4.78(2H，s，CH2CO2H)，4.43(1H，q J 7.1Hz，CHCH3)，2.99(3H，s，CH3)，2.29(3H，s，CH3)，1.79(3H，d J 7.3Hz，CHCH3)；Tr＝1.34min(100％)，m/+ +
z(ES)(M+H)390.16。

[0170] 化合物5-[5-氟-2-甲基-3-(1-萘-2-基-乙基)-吲哚-1-基]-乙酸

[0171] δH(400MHz，CDCl3)7.81-7.74(3H，m，Ar)，7.69(1H，d J 8.5Hz，Ar)，7.47-7.39(2H，m，Ar)，7.39-7.33(1H，m，Ar)，7.09-7.02(2H，m，Ar)，6.86(1H，dt J 9.0，2.4Hz，Ar)，4.83(2H，s，CH2CO2H)，4.54(1H，q J 7.3Hz，CHCH3)，+
2.32(3H，s，CH3)，1.86(3H，d J 7.3Hz，CHCH3)；Tr＝1.66min(97％)，m/z(ES)+
(M+H)362.19。

[0172] 化合物6-(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0173] δH(400MHz，d6-DMSO)8.42(1H，d J 9.0Hz，Ar)，8.23(1H，d J 9.0Hz，Ar)，8.11(1H，m，Ar)，7.97(1H，m，Ar)，7.60(1H，m，Ar)7.51(3H，m，Ar和Ar)，
7.09(1H，m，Ar)，5.19(2H，s，CH2)，4.56(2H，CH2)，2.63(3H，s，CH3)；Tr ＝+ +
1.06min(100％)，m/z(ES)(M+H)349.35。

[0174] 化合物7-(5-氟-2-甲基-3-萘-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0175] δH(400MHz，d6-DMSO)7.87(4H，m，Ar)，7.47(4H，m，Ar)，7.22(1H，dd J 6.0，1.5Hz，Ar)，6.91(1H，ddd J 9.0，2.5Hz，Ar)，5.04(2H，s，CH2)，4.23(2H，+ +s，CH2)，2.42(3H，s，CH3)；Tr＝2.09min，m/z(ES)(M+H)348.13。

[0176] 化合物8-[5-氟-3-(8-羟基-喹啉-2-基甲基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[0177] δH(400MHz，d6-DMSO)9.53(1H，s，OH)，8.20(1H，d J 8.0Hz，Ar)，7.42(5H，m，Ar)，7.13(1H，dd J 6.0，1.5Hz，Ar)，6.91(1H，dd J 9.0，2.5Hz，Ar)，+
5.00(2H，s，CH2)，4.41(2H，s，CH2)，2.47(3H，s，CH3)；Tr＝1.13min，m/z(ES)+
(M+H)365.12。

[0178] 化合物9-(5-氟-2-甲基-3-喹喔啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0179] δH(400MHz，d6-DMSO)9.02(1H，s，H-3Ar)，8.30(2H，m，Ar)，8.05(2H，m，Ar)，7.53(2H，m，Ar)，7.07(1H，m，Ar)，5.01(2H，br s，CH2)，4.64(2H，s，+ +CH2)，2.64(3H，s，CH3)；Tr＝1.35min，m/z(ES)(M+H)350.12。

[0180] 化合物10-[5-氟-3-(4-甲氧基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸

[0181] δH(400MHz，d6-DMSO)7.39(1H，m，Ar)，7.16(3H，m，Ar)，6.91(3H，m，Ar)5.00(2H，s，CH2)，3.98(2H，s，CH2)，3.74(3H，s，OCH3)2.36(3H，s，+ +CH3)；Tr＝1.93min，m/z(ES)(M+H)328.13。

[0182] 化合物11-(5-氟-2-甲基-3-噻唑-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0183] Tr＝1.09min，m/z(ES+)(M+H)+305.26。

[0184] 化合物12-[3-(4-氯-苄基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸

[0185] Tr＝1.63min(100％)，m/z(ES+)(M+H)+332.16。

[0186] 化合物13-(3-苯并噻唑-2-基甲基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸[0187] Tr＝1.43min，m/z(ES+)(M+H)+355.17。

[0188] 化合物14-[5-氟-2-甲基-3-(4-三氟甲基-苄基)-吲哚-1-基]-乙酸[0189] Tr＝1.66min，m/z(ES+)(M+H)+366.06。

[0190] 化合物15-[5-氟-2-甲基-3-(4-叔丁基-苄基)-吲哚-1-基]-乙酸

[0191] Tr＝1.73min，m/z(ES+)(M+H)+354.21。

[0192] 化合物16-(3-联苯-4-基甲基-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0193] Tr＝2.10min，m/z(ES+)(M+H)+374.16。

[0194] 化合物17-[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[0195] Tr＝1.35min，m/z(ES+)＝376.05.

[0196] 化合物18-[5-氟-3-(6-氟-喹啉-2-基甲基)-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[0197] δH(400MHz，d6-DMSO)8.20(1H，d J 8.6Hz，Ar)，8.06(1H，dd J 9.3，5.6Hz，Ar)，7.70(1H，dd J 9.4，2.8Hz，Ar)，7.64(1H，td J 8.8，2.9Hz，Ar)，
7.37-7.32(2H，m，Ar)，7.26(1H，dd J 9.9，2.6Hz，Ar)，6.86(1H，td J 9.2，
2.4Hz，Ar)，4.94(2H，s，CH2)，4.33(2H，s，CH2)，2.40(3H，s，CCH3)；Tr ＝+ +
1.28min(100％)，m/z(ES)(M+H)367.50。

[0198] 化合物19-(±)-3-(1-苯并噻唑-2-基-乙基)-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸[0199] δH(400MHz，d6-DMSO)8.01(1H，d J 7.7Hz，Ar)，7.95(1H，d J 8.0Hz，Ar)，7.49(1H，obs t J 7.2Hz，Ar)，7.43-7.36(2H，m，Ar)，7.10(1H，dd J 10.1，2.5Hz，Ar)，6.89(1H，td J 9.2，2.4Hz，Ar)，5.01(2H，s，CH2)，4.91(1H，q，J 7.1Hz，CHCH3)，2.37(3H，s，CCH3)，1.87(3H，d J 7.1Hz，CHCH3)；Tr ＝ 1.53min，m/+ +
z(ES)(M+H)369.10。

[0200] 化合物21-(2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0201] δH(400MHz，d6-DMSO)8.16(1H，d J 8.6Hz，Ar)，8.01(1H，d J 8.5Hz，Ar)，7.88(1H，d J 7.6Hz，Ar)，7.74(1H，t J 7.0Hz，Ar)，7.54(1H，t J 7.0Hz，Ar)，7.44(1H，d J 8.0Hz，Ar)，7.26(2H，app t J 8.9Hz，Ar)，7.00(1H，t J 7.3Hz，Ar)，
6.90(1H，t J 7.3Hz，Ar)，4.72(2H，s，CH2CO2H)，4.35(2H，s，CH2)，2.40(3H，s，+ +
CH3)；Tr＝1.07min(100％)，m/z(ES)(M+H)331.33。

[0202] 化合物22-(5-氯-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸

[0203] δH(400MHz，d6-DMSO)8.21(1H，d J 8.4Hz，Ar)，8.00(1H，d J 8.4Hz，Ar)，7.89(1H，d J 8.0Hz，Ar)，7.77-7.73(1H，m，Ar)，7.57-7.53(2H，m，Ar)，7.40(1H，d J 8.7Hz，Ar)，7.29(1H，d J 8.5Hz，Ar)，7.04(1H，dd J 8.6，2.1Hz，Ar)，5.00(2H，s，CH2CO2H)，4.35(2H，s，CH2)，2.41(3H，s，CH3)；Tr＝ 1.17min(95 ％)，m/+ +
z(ES)(M+H)365.28。

[0204] 实施例2-化合物20的制备

[0205] 1.[3-(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯[0206] 该化合物用WO-A-0151489中记载的方法来制备。

[0207] δH(400MHz，d6-DMSO)7.75-7.69(1H，m，Ar)，7.56(1H，d J 7.8Hz，Ar)，7.49(1H，s，CH)，7.43(1H，d J 8.2Hz，Ar)，7.19(1H，app t J7.0Hz，Ar)，7.08(1H，app t J 7.1Hz，Ar)，5.17(2H，s，CH2)，4.69(2H，s，CH2)；4.17(2H，q J 7.2Hz，+ +
CH2CH3)，1.23(3H，t J 7.2Hz，CH2CH3)；Tr＝1.62min，m/z(ES)(M+H)405.15。

[0208] 2.化合物20-[3-(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-吲哚-1-基]-乙酸[0209] 室温下将氢氧化锂(31mg，0.74mmol)的水(6ml)溶液一次性加入到[3-(4，5，7-三氟-苯并噻唑-2-基甲基)-吲哚-1-基]-乙酸乙酯(73mg，0.18mmol)的四氢呋喃(6ml)搅拌溶液中。该混合物在室温下搅拌15分钟，再用1M盐酸将该溶液的pH调节到约pH3。然后加入乙酸乙酯(3x10ml)萃取水层，合并有机萃取液，用盐水(10ml)洗涤，干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的羧酸(62mg，92％)，δH(400，d6-DMSO)7.76-7.69(1H，m，Ar)，7.56(1H，d J 8.0Hz，Ar)，7.48(1H，s，CH)，
7.43(1H，d J 8.3Hz，Ar)，7.18(1H，app t J 7.1Hz，Ar)，7.07(1H，app t J 7.1Hz，Ar)，+ +
5.05(2H，s，CH2)，4.68(2H，s，CH2)；Tr＝1.94min，m/z(ES)(M+H)377.00。

[0210] 实施例3-CRTH2拮抗活性的测定

[0211] 材料和方法

[0212] 材料

[0213] 钙-3染料，购自 Molecular Devices(Wokingham，UK)。单-多分解介质，得自 Dainippon Pharmaceuticals(Osaka，Japan)。 Macs 抗 -CD 16 微珠，得自 Miltenyibiotec(Bisley，Surrey)。 ChemoTx 板，购自 Neuroprobe(Gaithesburg，3
MD)。包被聚-D-赖氨酸的96-孔板，得自Greiner(Gloucestershire，UK)。 [H]
3
PGD2，得自Amersham Biosciences (Buckinghamshire，UK)。 [H]SQ29548购自Perkin Elmer Life Sciences(Buckinghamshire，UK)。除非特别说明，其他的所有试剂都得自Sigma-Aldrich(Dorset，UK)。

[0214] 方法

[0215] 细胞培养

[0216] 用CRTH2或DP受体(CHO/CRTH2和CHO/DP)转染中国仓鼠卵巢细胞，在-137℃下的潮湿空气(5％CO2)中在加有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1mg ml 活性G418的极限必需培养基(MEM)中培养。细胞每2至3天传代一次。对于放射性配体
2
结合测定，在三层摇瓶或175cm 方形摇瓶(用于膜的制备)中制备细胞。对于钙动员测定，细胞在测定前按每孔80,000个细胞的密度在96-孔板中生长24小时。

[0217] 细胞膜的制备

[0218] 由CHO/CRTH2和CHO/DP细胞，或者由血小板(作为TP受体的一个来源)来制备膜。用PBS洗涤生长到汇合状态的CHO细胞，并用Versene溶液(每个烧瓶15ml)2
使之脱壁。当细胞在175cm 方形摇瓶中生长时，通过在PBS中刮取来收集细胞。将上述细胞混悬液离心(1,700rpm，10分钟，4℃)，并再混悬于15ml缓冲液(1xHBSS，补充
10mM HEPES，pH 7.3)中。然后用设置为4-6的Ultra Turrax均化该细胞混悬液20秒。
上述匀浆在1,700rpm下离心10分钟，收集上清液，并在4℃下2,000rpm离心1小时。
所得到的沉淀物再混悬于缓冲液中，以200-500μl等份贮存在-80℃下。蛋白质浓度可以用牛血清白蛋白作为标准，采用Bradford(1976)的方法来测定。血小板以600xg离心
10分钟来洗涤，并再混悬于冰冷的测定缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM葡萄糖，
120mM NaCl，10μM吲哚美辛)中，然后直接在4℃下2,000rpm离心30分钟。所得到的沉淀物按照上述方法进行处理。

[0219] 放射性配体结合试验

[0220] [3H]PGD2(160Ci/mmol)结合试验用上述制备的膜进行。而测定则在最终体积为100μl的缓冲液(1XHBSS/HEPES 10mM，pH 7.3)中进行。细胞膜(15μg)。 15mg细
3
胞膜与不同浓度的竞争性配体在室温下预孵育15分钟。然后加入[H]PGD2(mol，最终浓度)，并在室温下继续孵育1小时。向每个孔中加入200μl冰冷的测定缓冲液终止反应，然后用Uniﬁlter细胞收集器(PerkinElmer Life Sciences)通过Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速过滤，再用300μl冰冷的缓冲液洗涤6次。 Uniﬁlter盘在室温下干燥最少
1小时，并在加入40μlOptiphase Hi-Safe 3(Wallac)液体闪烁液后，用Beta Trilux计数器(Perkin Elmer Life Sciences)来测定保持在过滤器上的放射性。非特异性结合在有10μM非标记PGD2存在下确定。该测定一式两份进行。

[0221] CRTH2和DP受体的放射性配体结合试验的结果列在表1和表2中。

[0222] 表1-放射性配体结合数据(对CRTH2受体的Ki)

[0223]化合物 Ki(nM)
化合物4 5±4
化合物6 9±3
化合物8 6±4
化合物12 11±2
化合物13 6±1
化合物17 7±2
化合物18 1.3±0.6
化合物20(lidorestat) 886±248

[0224] 表2-放射性配体结合数据(对DP受体的Ki)

[0225]化合物 Ki(nM)
化合物4 30440±9805
化合物6 17870±7290
化合物8 7710±1780
化合物12 12220±2250
化合物18 7740±1442
化合物20(lidorestat) 3960

[0226] TP受体放射性配体结合在由血小板制备的膜上进行。15-40μg蛋白质与不同浓度的竞争性配体在室温下在测定缓冲液(10mM Tris-HCl，pH 7.4，5mM葡萄糖，120mM3
NaCl，10μM吲哚美辛)中预孵育15分钟。然后加入[H]SQ29548(38Ci/mmol，最终浓度为10nM)，室温下继续孵育30分钟。向每个孔中加入200μl冰冷的测定缓冲液终止反应，然后用Uniﬁlter细胞收集器(PerkinElmer Life Sciences)通过Whatman GF/C玻璃纤维过滤器快速过滤，再用300μl冰冷的缓冲液洗涤6次。用如上所述的方法测定放射性。

[0227] 在此项测定中研究的所有化合物都以低亲和力(Ki＞1μM)结合到TP受体上。

[0228] 通式(I)的化合物与CHO细胞中表达的CRTH2受体以从非常高到中等的不同亲3
和力结合。事实上，在与[H]PGD2竞争下测定的Ki值从500pM到1μM不等。通式(I)的化合物对DP和TP受体不具有活性(或只具有非常弱的活性)。通式(I)化合物对CRTH2受体的结合选择性，比对DP和TP受体的结合选择性大200倍。

[0229] 钙动员测定

[0230] 将细胞接种于聚-D-赖氨酸包被的96-孔板上，密度为每孔80,000个细胞，在37℃下孵育过夜以使得细胞附着。用HBSS洗涤细胞两次，37℃下在补充4mM丙磺舒的
100μl HBSS和100μl钙-3-染料(Molecular Devices)中孵育1小时。在50秒的时程里用Flexstation(Molecular Devices)监视荧光的变化，并在17秒时加入激动剂。

[0231] CRTH2激动剂对于CHO-CRTH2细胞中钙动员的影响

[0232] PGD2导致CHO/CRTH2细胞中的细胞内Ca2+动员剂量依赖性地增加，EC50＝2.4±0.5nM(n＝3)。

[0233] 通式(I)的化合物对由PGD2诱导的钙动员的影响

[0234] PGD2刺激的Ca2+流出(ﬂux)被通式(I)的化合物完全抑制，在钙测定中每个化合物的IC50值与其在放射性配体结合中的Ki值相当。通式(I)化合物的IC50值从5nM到1μM不等。几种通式(I)化合物的结果列于表3中。通式(I)化合物的剂量增加导

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