取代的咪唑激酶抑制剂
阅读：463发布：2023-02-06
专利汇可以提供取代的咪唑激酶抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的取代的咪唑激酶 抑制剂 、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1、R2、R3、L1和L2如 说明书 中所定义。本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备 治疗 和/或 预防 由b-RAF突变引起的癌症相关或非癌症相关 疾病 的药物中的应用。，下面是取代的咪唑激酶抑制剂专利的具体信息内容。
1.如下所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
2.如权利要求1任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，可以制成药学上可接受的任一剂型。
3.如权利要求2所述的药物组合物，还含有一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂，选自抗代谢类，生长因子抑制剂类，靶向类，有丝分裂抑制剂类，抗肿瘤激素类，烷化剂类，金属铂类，拓扑异构酶抑制剂，免疫抑制类。
4.如权利要求1任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用，所述癌症相关的疾病选自脑瘤，肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，神经纤维瘤病，骨癌，皮肤癌，结肠癌，睾丸癌，胃肠道间质瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
取代的咪唑激酶抑制剂
技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及取代的咪唑激酶抑制剂、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂和药物组合物，以及该化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由b-RAF突变引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。
背景技术
[0002] 受体酪氨酸激酶（RTKs）参与细胞的生长、分化、发育、增殖、分裂以及粘附等过程，同时还与细胞的转录调节、血管生成、内皮细胞增生等过程相关，在细胞信号传递过程中具有广泛的作用。针对这些激酶的调节，可以控制细胞增殖与分化，调节细胞周期，特别对一些发生变异的肿瘤细胞，通过调节过表达的激酶的活性，可以显著的抑制癌症细胞的增长，达到治疗肿瘤的效果。
[0003] 具有靶向性的激酶小分子抑制剂已经成为癌症治疗领域的热点，已经上市的伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、舒尼替尼、索拉替尼和拉帕替尼，给全世界的癌症患者带来了福音，临床研究表明，这些小分子能够显著的延长非小细胞肺癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌以及乳腺癌等患者的生存期，提高了患者的生命质量，显示出了小分子药物的独特优势。但这些药物也存在不同程度的问题，其中选择性较差、易出现耐药都是他们面临的主要问题，比如索拉菲尼可以抑制VEGFR-2/3、b-RAF、c-RAF、和PDGF，埃罗替尼抑制EGFR和ERBB2，伊马替尼除了抑制PDGFR，还抑制c-kt，Bcr-Abl等。因此，提高选择性是小分子抑制研究的重要内容。
[0004] RAF是Ras/RAF/MEK/ERK通路中的一个关键激酶，也是MAPK（mitogen-activated proteinkinase）信号通路中重要的成员，RAF可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号传导调节作用，在细胞增殖、分化及凋亡中有着重要的调控作用。RAF激酶的3种亚型包括a-RAF、b-RAF和Raf-1(c-RAF)，与细胞增殖、分化、生存、附着及血管生成的调节密切相关。a-RAF主要分布在肾、睾丸等泌尿生殖器官；b-RAF主要在神经组织表达，RAF-1广泛分布于机体多种组织，且具有不通过Ras/RAF/MEK/ERK通路即可调节细胞的功能。
[0005] RAF突变在临床上可以引起多种癌症，以黑色素瘤发病率最高，次之为甲状腺癌和结肠癌，还包括肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和膀胱癌。在RAF的突变中，尤以b-RAF V599E突变最多，因此，针对b-RAF突变抑制剂的研究，对于上述癌症患者具有重要的意义。
[0006] 目前已经上市的b-RAF抑制剂包括了索拉菲尼，它是一个多靶点抑制剂，其它具有一定选择性的b-RAF抑制剂包括了RAF-265、PLX-4032、XL-281、SB-590885、RO-5126766等。这些化合物都存在选择性较差或者活性不够好等问题，由此有必要开展相应的研究工作，寻 找到针对b-RAF突变并且具有很好活性的小分子抑制剂。
发明内容
[0007] 本发明以开发针对b-RAF突变具有优异活性和选择性的小分子抑制剂为目标，发明了具有b-RAF抑制作用的取代的咪唑激酶抑制剂。具体的技术方案为如下：
[0008] 通式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
[0009]
[0010] 其中，
[0012] L2代表氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，3-14元环烷基，3-14元杂环基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1-6烷基、氨基酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基巯基、二(C1-6烷基)氨基、3-14元杂环基或C1-6烷基取代的3-14元杂环基；
[0013] R1选自苯基，含有1-3个选自O、S、N的饱和或不饱和3-14元杂环基或6-14元稠杂环基，其中的杂环基和稠杂环基可被氧代，苯基、杂环基和稠杂环基被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-8烷氧基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基脒基、氨基甲酰基、卤代C1-8烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、硝基、C1-6烷基羰基、磺酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基；
[0014] R2选自
[0015] 或被1-3个R4取代的6-14元芳基或5-14元杂芳基，
[0016] 其中，A代表苯基或5-6元杂芳基，B代表5-6元杂环基，5-6元环烷基，n为0-3的整数，
[0017] Z代表氢，卤素原子，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-8烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氰基，硝基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，
[0018] R4代表氢，卤素原子，氨基，脲基，氨基C1-6烷基，磺酰基C16烷基，羧基，C16烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-8元环烷基，氨基酰基，C16烷基羰基，3-145 5
元杂环基，6-14元芳基，其中的环烷基，杂环基和芳基可以被1-3个R所取代，R 选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1-6烷基、氨基酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C16烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基、3-14元杂环基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C16烷基取代的
3-14元杂环基或C1-6烷基取代的6-14元芳基；
元杂环基，6-14元芳基，其中的环烷基，杂环基和芳基可以被1-3个R所取代，R 选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1-6烷基、氨基酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C16烷基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基、3-14元杂环基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、C16烷基取代的
3-14元杂环基或C1-6烷基取代的6-14元芳基；
[0019] R3代表氢，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
[0020] 优选为：
[0021] 其中，
[0022] L1代表一个键，6-8元芳基，5-10元杂环基，其中的芳基和杂环基可以被1-3个选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1-6烷基、氨基酰基、羟基、C1-6烷氧基的基团所取代；
[0023] L2代表氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂环基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基，氨基C1-6烷基、氨基酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基巯基、二(C1-6烷基)氨基、5-10元杂环基或C1-6烷基取代的5-10元杂环基；
[0024] R1选自苯基，含有1-3个选自O、S、N的5-10元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基或8-14元稠杂环基，其中的苯基、杂环基被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-8烷氧基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基脒基、氨基甲酰基、卤代C1-8烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、硝基、C1-6烷基羰基、磺酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基；
[0025] R2选自
[0026] 其中，A代表苯基或5-6元杂芳基，B代表5-6元环烷基，n为0-3的整数；
[0027] R3代表氢，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
[0028] 优选为：
[0029] 其中，
[0030] L1代表一个键，6-8元芳基或5-10元杂环基；
[0031] L2代表氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷基羰基，3-8元环烷基，5-10元杂芳基，6-14元芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、卤素原子、氰基、氨基C1-6烷基、氨基酰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基巯基、二(C1-6烷基)氨基、5-10元杂环基或C1-6烷基取代的5-10元杂环基；
[0032] R1选自苯基，含有1-3个选自O、S、N的5-10元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基或8-14元稠杂环基，其中的苯基、杂环基被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基氰基硝基C1-6烷基羰基磺酰氨基或C1-6烷基磺酰氨基；
[0033] R2选自
[0034]
[0035] 其中，B代表5-6元环烷基；
[0036] R3代表氢或C1-6烷基。
[0037] 优选为：
[0038] 其中，
[0039] L1代表一个键，苯基或5-6元杂环基；
[0040] L2代表氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰基，5-6元环烷基，5-6元杂芳基，上述基团可以被1-3个L3所取代，L3选自氢、氰基、氨基C1-6烷基、氨基酰基、羟基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基、5-6元杂环基或C1-6烷基取代的5-6元杂环基；
[0041] R1选自苯基，含有1-3个选自O、S、N的5-6元饱和杂环基、5-6元不饱和杂环基、被氧代的饱和或不饱和6元杂环基，8-14元稠杂环基，上述基团被1-3个Y所取代，Y选自卤素原子、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氰基、硝基、C1-4烷基羰基、磺酰氨基或C1-4烷基磺酰氨基；
[0042] R2选自
[0043]
[0044] R3代表氢或C1-4烷基。
[0045] 优选为：
[0046] 其中， 选自
[0047]
[0048]
[0049] R1选自
[0050]
[0051] R2选自
[0052]
[0053] R3代表氢。
[0054] 优选为：
[0055] 其中， 选自
[0056]
[0057] R1选自
[0058]
[0059] R2选自
[0060]
[0061] R3代表氢。
[0062] 发明详述
[0063] 本发明所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。优选氟原子和氯原子。
[0064] 本发明所述“卤代”是指所述基团中任意一个能被取代的原子被卤素所取代，可全卤代，即卤素原子取代基团中所有能被取代的位置。
[0065] 本发明所述“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、
2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、
2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C1-4烷基。本发明所述“C1-4烷基”指上述实例中含有1-4个碳原子的具体实例。
2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、
2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。优选C1-4烷基。本发明所述“C1-4烷基”指上述实例中含有1-4个碳原子的具体实例。
[0066] 本发明所述“C2-6烯基”是指含有双键的碳原子数为2-6的直链或支链或环状的烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、
4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、
1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、 1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、
2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、
2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和
1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、
1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、 1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、
2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、
2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、2,4-戊二烯基、1,4-己二烯基、2,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基和
1,4-环己二烯基等。双键可任选地为顺式和反式。
[0067] 本发明所述“C2-6炔基”是指含有三键的碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。
[0068] 本发明所述“C1-8烷氧基”指“C1-8烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。术语“C1-6、C1-4烷氧基”指上述实例中的分别含有1-6、1-4个碳原子的具体实例。
[0069] 本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。
[0070] 本发明所述“C1-6烷基磺酰氨基”分别指术语“C1-6烷基”通过磺酰氨基与其他结构相连接的基团。本发明所述的“C1-4烷基磺酰氨基”指上述实例中的含有1~4个碳原子的具体实例。
[0071] 本发明所述“二(C1-6烷基)氨基”指两个相同或不同的“C1-6烷基”取代氨基上的两个氢原子，并通过氨基与其他结构部分相连接的基团，如二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基和二己氨基等。本发明所述的“二(C1-4烷基)氨基”指上述实例中的含有1~4个碳原子的具体实例。
[0072] 本发明所述“C1-6烷基氨基”指术语“C16烷基”取代氨基上的一个氢原子，并通过氨基与其 他结构部分相连接的基团，如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、正戊氨基、异戊氨基、2-甲基丁氨基、3-甲基丁氨基、1,1-二甲基丙氨基、1,2-二甲基丙氨基、新戊氨基、1-乙基丙氨基、正己氨基、异己氨基、2-甲基戊氨基、3-甲基戊氨基、4-甲基戊氨基、1,1-二甲基丁氨基、1,2-二甲基丁氨基、1,3-二甲基丁氨基、2,2-二甲基丁氨基、2,3-二甲基丁氨基、3,3-二甲基丁氨基、1-乙基丁氨基、2-乙基丁氨基、1,1,2-三甲基丙氨基、1,2,2-三甲基丙氨基、1-乙基-1-甲基丙氨基和1-乙基-2-甲基丙氨基。本发明所述“C1-4烷基氨基”指上述实例中含有1~4个碳原子的具体实例。
[0073] 本发明所述“C1-6烷基羰基”指术语“C1-6烷基”通过羰基与其他结构部分相连接的基团，如甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、叔丁基羰基、仲丁基羰基、戊基羰基、新戊基羰基、己基羰基等。术语“C1-4烷基羰基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
[0074] 本发明所述“C1-6烷基脒基”指术语“C1-6烷基”通过脒基与其他结构部分相连接的基团。术语“C1-4烷基脒基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。
[0075] 本发明所述“卤代C1-6烷基”、“卤代C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”分别指卤素原子、羧基、氨基取代术语“C1-6烷基”上的一个或多个氢原子，并通过烷基与其他结构相连接的基团。本发明所述的“卤代C1-4烷基”、“羧基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基”指上述含有1~4个碳原子的基团。
[0076] 本发明所述“卤代C1-8烷氧基”分别指卤素原子取代术语“C1-8烷氧基”上的一个或多个氢原子，并通过烷氧基与其他结构相连接的基团。本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”、“卤代C1-4烷氧基”指上述分别含有1-6、1-4个碳原子的基团。
[0077] 本发明所述的“3-14元环烷基”是指3-14个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，包括3-8元单环环烷基、6-14元并环基、7-12元桥环基和7-12元螺环基。优选3-8环烷基、3-6环烷基和5-6环烷基。
[0078] 3-8元单环环烷基，包括3-8元饱和单环环烷基和3-8元部分饱和单环环烷基。3-8元饱和单环环烷基，是指该单环为全部饱和的碳环，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等。3-8元部分饱和单环环烷基，是指该单环为部分饱和的碳环，其实例包括但不仅限于：
环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；术语“3-8环烷基”、“3-6环烷基”、“5-6环烷基”分别为上述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。
环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等；术语“3-8环烷基”、“3-6环烷基”、“5-6环烷基”分别为上述实例中含有3-8个、3-6个、5-6个碳原子的具体实例。
[0079] 6-14元并环基，是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的6-14元环状基团，包括6-14元饱和并环基和6-14元部分饱和并环基。优选6-12元并环基，6-10元并环基。6-14元饱和并环环烷基，是指该并环基为全部饱和的碳环，其实例包括但不 限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基等。6-14元部分饱和并环环烷基，是指该并环中至少一个环为部分饱和的碳环，其实例包括但不限于：双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、
2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等；
2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基等；
[0080] 7-12元桥环基，是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有7-12个碳原子的结构，“7-12元桥环”包括7-12元饱和桥环基、7-12元部分饱和桥环基。7-12元饱和桥环基，优选7-10元饱和桥环基，包括但不仅限于双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.0]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环(4.3.0)壬烷基、4-氮杂双环[5.3.0]癸烷基等。7-12元部分饱和桥环基，是指该桥环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-10元部分饱和桥环基，具体实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环(4.3.0)壬-5-烯基、双环戊二烯基等；
[0081] 7-12元螺环基，是指一类至少有两个环共享一个原子形成的7-12元稠环结构。7-12元饱和螺环基，是指该螺环基中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。7-12元部分饱和螺环基，
是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
等环状结
构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。优选7-10元螺环基，包括“7-10元饱和螺环基”及“7-10元不饱和螺环基”。
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。7-12元部分饱和螺环基，
是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
等环状结
构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。优选7-10元螺环基，包括“7-10元饱和螺环基”及“7-10元不饱和螺环基”。
[0082] 本发明所述的“C3-8环烷氧基”是指术语“C3-8环烷基”通过氧原子与其他结构相连接的基团，如环丙氧基、环丁氧基、1-甲基环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
[0083] 本发明所述的“6-14元芳基”是指环原子为6-14元的环状芳香族化合物除去氢原子得到的单价部分，其环原子全部为碳原子，包括6-8元单环碳芳基和8-14元稠环碳芳基。6-8元单环碳芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8-14元稠环碳芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的，至少有一个环为全部不饱和的芳香环的环状基团，包括8-14元全部不饱和稠环碳芳基，如萘基、蒽基和菲基等，还包括8-14元部分饱和稠环碳芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。本发明所述的“6-8 元芳基”是指“6-14元芳基”中碳原子数为6-8的具体实例。
[0084] 所述的“5-14元杂芳基”，其环原子除了碳原子外，还包括一个或多个杂原子，所述“杂原子”包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子。杂芳基可通过碳或杂环原子键合。包括5-8元单环杂芳基和8-14元稠杂环芳基。5-8元单环杂芳基包括但不限于吡咯基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、 唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,5- 二唑基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、四唑基、 三唑基、2H-1,2- 嗪基、4H-1,2- 嗪基、6H-1,2- 嗪基、2H-1,3- 嗪基、4H-1,3- 嗪基、6H-1,3- 嗪基、2H-1,4- 嗪基、4H-1,4- 嗪基、异 嗪基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等；
8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并 嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
8-14元稠杂环芳基包括但不限于苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、吲唑基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并异唑基、苯并 嗪基、苯并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、嘌呤基、吖啶基和呫吨基等。
[0085] 术语“5-10元杂芳基”是指上述“杂芳基”中环原子数为5-10的具体实例。术语“5-6元杂芳基”是指上述“杂芳基”中环原子数为5-6的具体实例。
[0086] 本发明所述“3-14元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-14元环状基团，所述“杂原子”是指氮原子、氧原子、硫原子等。包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的3-8元单杂环基和6-14元稠杂环基，还包括上面提及的5-14元杂芳基及其二氢化及四氢化类似物。6-14元稠杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。优选5-10元、3-8元杂环基，更优选5-8元、5-7元、5-6元杂环基，5-10元、5-6元饱和杂环基和5-6元不饱和杂环基。
[0087] 3-8元单杂环基，是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的单环杂环基，包括3-8元不饱和单杂环基、3-8元部分饱和单杂环基、3-8元饱和单杂环基。3-8元不饱和单杂环基，是指芳香性的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、
5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团，具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
[0088] 6-14元稠杂环基包括饱和、部分饱和、不饱和的具有1-4个选自N、S、O、SO和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环。所述具有1-4个选自N、S、O和/或SO2的杂原子的并环、螺环、桥环，具体是指并环、螺环、桥环中的一个非共用碳原子被N、S、O和/或SO2的杂原子替代所形成的6-14元并杂环、6-12元螺杂环、6-12元桥杂环。优选8-14元稠杂环基。
[0089] 6-14元并杂环基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的并环结构，包括6-14元不饱和并杂环基、6-14元部分饱和并杂环基、6-10元饱和并杂环基。6-14元不饱和并杂环基，是指全部的环均为不饱和的稠环结构，如苯并3-8元不饱和单杂环基形成的结构，3-8元不饱和单杂环基并3-8元不饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：
苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、 等环状结构取代任意可
取代的氢原子所形成的基团等。6-14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并
3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、 等环状结构
取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、 等环状结构取代任意可
取代的氢原子所形成的基团等。6-14元部分饱和并杂环基，是指至少含有一个部分饱和环的稠环结构，如苯并3-8元部分饱和单杂环基形成的结构，3-8元部分饱和单杂环基并
3-8元部分饱和单杂环基形成的结构等，具体实例包括但不限于：1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、 等环状结构
取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。6-10元饱和并杂环基，是指全部的环均为饱和的稠环结构，如3-8元饱和单杂环基并3-8元饱和单杂环基所形成的结构，具体实例包括但不仅限于：环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
[0090] 6-12元桥杂环基是指由6-12个环原子（其中至少含有一个杂原子）形成的桥环结构。“6-12元桥杂环基”包括6-12元饱和桥杂环基、6-12元部分饱和桥杂环基。
[0091] 6-12元饱和桥杂环基，是指该桥杂环中的所有环均为饱和的环状基团，优选为7-8元饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：
[0092]
[0093] 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
[0094] 6-12元部分饱和桥杂环基，是指该桥杂环中有至少有一个环为不饱和的环状基团，优选为7-8元部分饱和桥杂环基，具体实例包括但不限于：等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
[0095] 6-12元螺杂环基是指由6-12个环原子（其中至少含有一个杂原子）形成的螺环结构。6-12元螺杂环基包括6-12元饱和螺杂环基、6-12元部分饱和螺杂环基。
[0096] 6-12元饱和螺杂环基，是指该螺杂环中的所有环均为饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
[0097]
[0098] 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
[0099] 6-12元部分饱和螺杂环基，是指该螺杂环中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于： 等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团等。
[0100] 术语5-10元、3-8元、5-8元、5-7元、5-6元杂环基，5-10元、5-6元饱和杂环基和5-6元不饱和杂环基指上述“3-14元杂环基”中环原子数为5-10元、3-8元、5-8元、5-7元、
5-6元杂环基，5-10元、5-6元饱和杂环基和5-6元不饱和杂环基的具体实例。
5-6元杂环基，5-10元、5-6元饱和杂环基和5-6元不饱和杂环基的具体实例。
[0101] 术语8-14元稠杂环基是指上述“6-14元稠杂环基”中环原子数为8-14元的具体实例。
[0102] 本发明所述的 是指两种顺反异构体，Z构型或E构型，具体的指，如化合物6，[0103] 代表：
[0104] E构型： 和/或Z构型： 特别优选的化合物其药学上可接受的盐或其立体异构体包括：
[0105]
[0106]
[0107] 本发明上述化合物可以采用本发明描述的方法和/或本领域普通技术人员已知的其它技术来合成，但不仅限于以下方法。2 3
[0108] 当R为 R为氢时，合成方法如下：
[0109] 反应方程式：
[0110]
[0111] 反应步骤：
[0112] (1)SM1，SM2的制备
[0113] SM1参照US2007/99954A1等文献制备。SM 2参照US2005/70712A1或WO2005/813 A1等文献制备。
[0114] (2)TM 3-1的制备
[0115] 冰浴0℃搅拌下，将SM 1和1,3-丙二硫醇(1当量)溶于适量二氯甲烷中，并逐滴加入BF3·Et2O(三氟化硼乙醚)(2当量)，滴加完毕后，混合溶液搅拌反应至反应结束，向混合溶液中加入饱和碳酸钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，分别用KOH溶液和水洗涤，硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到中间体TM 1。
[0116] (3)TM 2的制备
[0117] 将得到的中间体TM 1溶于适量的四氢呋喃中，在氮气保护和-78℃的条件下，滴加适量 n-BuLi(正丁基锂)，混合溶液搅拌反应。保持-78℃的条件，加入SM 2(1.05当量)的四氢呋喃溶液，反应液缓慢升至室温，过夜反应。反应完毕后，将混合液加入到饱和的NH4Cl溶液中，分液，水相用二氯甲烷萃取三次。有机相合并，硫酸镁干燥，减压浓缩。剩余物经柱层析分离纯化，得到中间体TM2。
[0118] (4)TM3的制备
[0119] 向含有TM2和叔丁醇(3.4当量)的二氯甲烷溶液中加入Dess-Martin(戴斯-马丁)氧化剂(2.5当量)，在氮气保护下，搅拌过夜反应。反应结束后，加入含有亚硫酸钠的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌反应，加入二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经柱层析分离纯化，得中间体化合物TM 3。
[0120] (5)TM 4的制备
[0121] 向50mL的反应瓶中，加入中间体化合物TM 3，SM 3(1.2当量)和乙酸铵(10当量)，乙酸(25mL)作溶剂，加热至100℃反应。反应完毕后，将混合液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用乙酸乙酯萃取，分液，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱层析分离纯化，得到中间体TM 4。
[0122] (6)TM 5的制备
[0123] 中间体化合物TM 4和适量5M HCl的1.4-二氧六环的混合溶液，搅拌，加热到100°C持续1小时。停止加热，加入适量丙酮，加热升温至100℃，反应2小时。混合液降至室温，用1M的氢氧化钠溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相用水洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析分离纯化，得到中间体TM 5。
[0124] (7)化合物Ⅰ’的制备
[0126] 反应方程式中，R1、L1和L2如前文所定义。
[0127] 本发明要求保护式（I）或（II）化合物的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐，包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
[0128] 有机碱盐包括伯、仲和叔胺，被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂，选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨 丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。
[0129] 本发明要求保护式（I）或（II）化合物的“立体异构体”，本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。包括式（I）或（II）化合物的立体异构体，几何异构体和顺反异构体，包括对映异构体及其混合物，如外消旋物。不同的异构体形式用常规方法可分离或拆分出来，或任何指定异构形式可以用常规方法或用立体特异或不对称合成方法得到。
[0130] 本发明的通式（I）或（II）所示的任一化合物有两个或者更多的手性中心。合成得到的是消旋体，所需要的对映体纯的化合物可以通过手性拆分的方法得到：可以通过具有手性固定相的色谱法（像高压制备液相、超临界流体色谱）。手性填料包括但不限于：Chiralcel OJ-H,Chiralpak AD-H，Chiralpak IA，Chiralpak AS-H。
[0131] 本发明进一步要求保护包括通式（I）或（II）所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体与其它一种或多种抗肿瘤剂和免疫抑制剂的药物组合物。所述的抗肿瘤剂和免疫抑制剂，如抗代谢类，包括但不仅限于甲氨蝶呤、卡培他滨、吉西他滨、去氧氟尿苷；生长因子抑制剂类，包括但不仅限于帕唑帕尼、伊马替尼、吉非替尼；靶向类，包括但不仅限于赫赛汀、贝伐单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗；有丝分裂抑制剂类，包括但不仅限于紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、多柔比星、羟基喜树碱、丝裂霉素、表柔比星、吡柔比星、博来霉素；抗肿瘤激素类，包括但不仅限于来曲唑、他莫西芬、氟维司群、曲谱瑞林、氟他胺、亮丙瑞林、阿那曲唑；烷化剂类，包括但不仅限于异环磷酰胺、白消安、环磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀；金属铂类，包括但不仅限于卡铂、顺铂、奥沙利铂、络铂；拓扑异构酶抑制剂，包括但不仅限于拓扑特肯；免疫抑制类，包括但不仅限于依维莫司。
[0132] 本发明进一步要求保护包括通式（I）或（II）所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，可以与一种或多种药用载体和/或稀释剂制成临床上或药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂， 也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。每一单位制剂中含有生理有效量的式(I)或(II)所示的化合物0.01g～10g，可以为0.01g、0.05g、0.1g、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、1g、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、10g等。
[0133] 本发明进一步提供了本发明通式（I）或（II）所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体用于治疗与激酶相关的疾病，特别是与Ab1、Bcr-Ab1、Bmx、BTK、b-RAF、c-RAF、CSK、cSRC、Fes、FGFR3、Flt3、IKKα、IKKβ、JNK1α1、JNK2α2、Lck、Met、MKK4、MKK6、p70S6K、PAK2、PDGFRα、PKA、PKCα、PKDα、ROCK-Ⅱ、Ros、Rsk1、SAPK2α、SAPK2β、SAPK3、SAPK4、SGK、Syk、Tie2和TrkB等激酶相关的疾病的药物中的应用。
[0134] 本发明还提供了本发明通式（I）或（II）所示的任一化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备治疗和/或预防由激酶异常激活或紊乱引起的癌症相关疾病或非癌症相关疾病的药物中的应用。本发明所述癌症相关疾病包括但不仅限于：脑瘤，肺癌，非小细胞性肺癌，鳞状上皮细胞，膀胱癌，胃癌，卵巢癌，腹膜癌，胰腺癌，乳腺癌，头颈癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，直肠癌，肝癌，肾癌，食管腺癌，食管鳞状细胞癌，实体瘤，非霍奇金淋巴瘤，中枢神经系统肿瘤（神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤），前列腺癌，甲状腺癌，雌性生殖道癌，原位癌，淋巴瘤，组织细胞淋巴瘤，神经纤维瘤病，甲状腺癌，骨癌，皮肤癌，脑癌，结肠癌，睾丸癌，小细胞肺癌，胃肠道间质瘤，前列腺肿瘤，肥大细胞肿瘤，多发性骨髓瘤，黑色素瘤，胶质瘤，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，神经母细胞瘤，肉瘤等。非癌性疾病包括但不仅限于皮肤或前列腺的良性增生等。
[0135] 本发明化合物具有以下优点：
[0136] （1）本发明式（I）或（II）化合物，其药学上可接受的盐或其立体异构体具有较好的b-RAF激酶抑制活性和选择性；
[0138] （3）本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
[0139] 以下通过体外药理活性实验进一步阐述本发明化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
[0140] 实验例1本发明化合物的体外酶学活性实验
[0141] 供试品：本发明部分化合物，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
[0142] 实验方法：
[0143] 1.下述试验中英文缩写所代表的含义如下：
[0144] HEPES：羟乙基哌嗪乙硫磺酸；
[0145] Brij-35：十二烷基聚乙二醇醚；
[0146] EDTA：乙二胺四乙酸；
[0147] Fluorescein-MAP2K1：荧光素标记MAP2K1；
[0148] ATP：三磷酸腺苷；
[0149] DMSO：二甲基亚砜；
[0150] MgCl2：氯化镁。
[0151] 2.试验用试剂配制
[0152] ①1倍激酶缓冲液(50mM HEPES，PH7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01%Brij-35)；
[0153] ②2倍激酶溶液(向1倍激酶缓冲液中加入相应的激酶配制2倍激酶溶液，终浓度为b-RAF 3.5nM，b-RAF V599E 0.35nM)；
[0154] ③4倍底物溶液(向1倍激酶缓冲液中加入Fluorescein-MAP2K1和ATP，配制4倍溶液，两种激酶底物Fluorescein-MAP2K1终浓度均为0.2μM，其中b-RAF激酶4倍底物溶液中ATP浓度为0.5μM，b-RAF V599E激酶4倍底物溶液中ATP浓度为1.5μM)；
[0155] ④2倍检测溶液(配制2倍检测溶液，终浓度为抗体2nM，EDTA 10mM)；
[0156] ⑤4倍化合物溶液(采用100%DMSO配制终浓度100倍的溶液，4倍梯度稀释10个浓度，然后分别用激酶缓冲液稀释25倍，配制成终浓度4倍的梯度稀释的各化合物溶液，化合物终浓度最高浓度为10000nM)；
[0157] 3.取2.5μL4倍化合物溶液加入384孔板，复孔；
[0158] 4.加入5μL 2倍酶溶液孵育10分钟；
[0159] 5.然后加入2.5μL 4倍底物和ATP溶液，室温，孵育1小时；
[0160] 6.最后加入10μL检测溶液终止反应，30分钟后，酶标仪读取数据；
[0161] 7.IC50。
[0162] 计算RFU比值
[0163] 计算抑制率(%)=(最大值－样本比值)/(最大值－最小值)×100
[0165] 实验结果和结论：
[0166] 表1本发明化合物的体外酶学抑制活性
[0167]
[0168] 由表1可见，本发明化合物1、4对b-RAF激酶和b-RAF V599E激酶有较好的抑制活性，可用于治疗与b-RAF激酶和b-RAF V599E激酶相关的疾病，特别是b-RAF V599E激酶引 起的病症或病况，具有显著的临床意义。
具体实施方式
[0169] 以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
[0170] 实施例1 5-(2-(4-(2-(二甲氨基 )乙氧基 )苯基 )-5-(喹啉 -4-基 )-1H-咪唑-4-基 )-2,3-二氢 -1H-茚 -1-酮肟 (化合物 1)的制备
[0171]
[0172] (1)5-(2-(羟 基( 喹 啉-4- 基)甲 基 )-1,3-二 噻 己 环 -2-基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0173]
[0174] 氮气保护下，将5-(1,3-二硫六环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(2.79g,10mmol)溶于四氢呋喃(25mL)中，-78℃条件下，缓慢滴加正丁基锂(6mL)，搅拌1小时后，滴加溶有1-萘甲醛(1.57g,10mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)，保持-78℃，继续搅拌1小时后，滴加饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，氯化钠溶液洗，饱无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱层析分离纯化得产物(1.1g,产率25%)。
[0175] (2)1-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(喹啉-4-基)-1,2-乙二酮
[0176]
[0177] 氮气保护下，将5-(2-(羟基(喹啉-4-基)甲基)-1,3-二噻六环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(1g,2.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(2.9g,6.9mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕后，向溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.61g,产率77%)。
[0178] (3)5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基)乙 氧 基)苯 基 )-5-(喹 啉-4-基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0179]
[0180] 将1-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-(喹啉-4-基)-1,2-乙二酮(0.6g,1.7mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，加入4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲醛
(0.34g,1.8mmol)和乙酸铵(1.34g,17mmol)，80℃条件下搅拌过夜，待反应完毕，将反应液旋转蒸发除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH值至8，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.2g,产率23%)。
(0.34g,1.8mmol)和乙酸铵(1.34g,17mmol)，80℃条件下搅拌过夜，待反应完毕，将反应液旋转蒸发除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH值至8，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.2g,产率23%)。
[0181] (4)5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基)乙 氧 基)苯 基 )-5-(喹 啉-4-基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0182]
[0183] 将5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基)乙 氧 基) 苯 基)-5-(喹 啉 -4-基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(0.2g,0.39mmol)溶于二氧六环(10mL)中，滴加6N盐酸(3mL)和丙酮(1mL)，80℃条件下搅拌12小时，待反应完毕，将有机相旋转蒸发除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH值至8，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱层析分离纯化得产物(0.1g,产率52%)。
[0184] (5)5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基)乙 氧 基)苯 基 )-5-(喹 啉-4-基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟
[0185]
[0186] 将5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基)乙 氧 基) 苯 基)-5-(喹 啉 -4-基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.1g，0.2mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入盐酸羟胺(40mg,0.3mmol)和乙酸钠(0.17g,2mmol)，室温下搅拌过夜反应。反应完毕后，将有机相旋转蒸发除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH值至8，二氯甲烷二氯甲烷萃取，分液，有机相用饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经高压制备液相分离纯化得产物(20mg,产率20%)。
[0187] 分子式：C31H29N5O2分子量：503.59LC-MS(m/z)：504.2[M+H]+
[0188] 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：2.43(s,6H),2.88(m,6H),4.22(t,2H),7.12(d,2H),7.13(m,1H), 7.32(br,1H),7.45(br,1H),7.49(t,1H),7.59(br,1H),7.77(t,1H),8.00(d,2H),8.09(d,1H),8.11(br,1H),8.88(br,1H).
[0189] 实施例2 5-(2-(4-(2-二甲氨基 )乙氧基 )苯基 )-5-(4-氟苯基 )-1H-咪唑-4-基 )-2,3-二氢 -1H-茚 -1-酮肟 (化合物 2)的制备
[0190]
[0191] (1)5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0192]
[0193] 将5-溴茚酮(30g,0.142mol)和盐酸羟胺(18g,0.22mol)加到吡啶(150mL)中，室温条件下，搅拌2小时，薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，将混合液减压浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得产物(30g,产率88%)。
[0194] (2)1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛
[0195]
[0196] 将5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(30g,0.124mol)溶于无水四氢呋喃(600mL)中，氮气置换，混合液冷却至-78℃，逐滴加入2.5M正丁基锂(75mL,0.19mmol)。滴加完毕后，保持-78℃，继续搅拌10分钟，再逐滴加入四氢呋喃(11mL)，反应液慢慢升至室温，搅拌反应3小时。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(18g,产率77%)。
[0197] (3)5-(1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0198]
[0199] 在冰水浴和氮气保护条件下，向溶有1-甲氧基亚胺-2,3-二氢-1H-茚-5-甲醛(18g,95.1mmol)和1,3-丙二硫醇(18g,95.2mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中加入三氟化硼乙醚(27mL,0.19mol)，混合液搅拌1小时。薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，再用二氯甲烷萃取三次(100mL×3)。有机相合并，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(25g,产率94%)。
[0200] (4)4-氟苯甲醛
[0201]
[0202] 向溶有4-氟苯甲醇(5g,39.6mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中加入二氧化锰(30g,0.35mol)，室温条件下，搅拌过夜。薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得产物(3.7g,产率75%)。
[0203] (5)5-(2-((4-氟 苯 基)(羟 基) 甲基 )-1,3-二 噻 己 环-2-基)-2,3- 二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0204]
[0205] -78℃条件下，向溶有5-(1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(3g,10.7mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)中逐滴加入2.5M正丁基锂(6.5mL)，滴加完毕后，搅拌反应1小时。保持-78℃，再逐滴加入溶有4-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液(20mL)，搅拌反应2小时。薄层色谱监测反应终点。反应结束后，混合液升至室温，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，减压浓缩干燥。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(1.8g,产率60%)。
[0206] (6)1-(4-氟苯基)-2-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2-乙二酮[0207]
[0208] 在室温条件下，向溶有5-(2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(1.8g,4.5mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)
中，加入叔丁醇(1.5g,20.3mmol)和戴斯-马丁氧化剂(5.7g,13.4mmol)，氮气保护下，室温搅拌过夜。反应结束后，向混合液中加入饱和的碳酸氢钠溶液和连二亚硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次(20mL×3)。有机相合并，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(0.79g,产率56%)。
中，加入叔丁醇(1.5g,20.3mmol)和戴斯-马丁氧化剂(5.7g,13.4mmol)，氮气保护下，室温搅拌过夜。反应结束后，向混合液中加入饱和的碳酸氢钠溶液和连二亚硫酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取三次(20mL×3)。有机相合并，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(0.79g,产率56%)。
[0209] (7)5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基) 乙 氧 基 )苯 基 )-5-(4-氟 苯 基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0210]
[0211] 将1-(4-氟苯基)-2-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2-乙二酮(0.6g,1.9mmol)、
[0212] 4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲醛(0.733g,3.8mmol)和乙酸铵(2g,26mmol)溶于冰乙酸(30mL)中，氮气保护下，加热至100℃，反应6小时。液质联用仪器监测反应终点。反应完毕后，
[0213] 混合液减压浓缩干早，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，二氯甲烷萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(0.28g,产率30%)。
[0214] (8)5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基) 乙 氧 基 )苯 基 )-5-(4-氟 苯 基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0215]
[0216] 将5-(2-(4-(2-( 二 甲 氨 基) 乙 氧 基) 苯 基)-5-(4- 氟 苯 基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-羰基甲肟(0.28g,0.58mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，再加入6N盐酸(10mL)，搅拌，加热至80℃过夜。反应完毕后，减压浓缩。向剩余物中加入冰水混合物，并用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至8，二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(0.17g,产率64%)。
[0217] (9)5-(2-(4-(2-(二 甲 氨 基) 乙 氧 基 )苯 基 )-5-(4-氟 苯 基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟
[0218]
[0219] 将5-(2-(4-(2-( 二 甲 氨 基) 乙 氧 基) 苯 基)-5-(4- 氟 苯 基)-1H- 咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.17g,0.37mmol)、盐酸羟胺(0.25g,3.6mmol)和醋酸钠(0.5g,6mmol)溶于甲醇(50mL)中，
[0220] 室温搅拌2小时。液质联用仪器监测反应终点。反应完毕后，减压浓缩。剩余物经高压制备液相色谱分离纯化得产物(46mg,产率26%)。
[0221] 分子式：C28H27FN4O2分子量：470.54LC-MS(m/z)：47 1.3[M+H]+
[0222] 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：2.82(s,6H),2.93(m,2H),3.03(m,2H),3.39(m,2H),4.37(t,2H),7.12(m,4H),7.34(d,1H),7.50(m,3H),7.60(d,1H),7.96(d,2H).
[0223] 实施例3 5-(2-(4-(2-(二甲氨基 )乙氧基 )苯基 )-5-(6-羟基吡啶-3-基 )-1H-咪唑 -4-基 )-2,3-二氢 -1H-茚 -1-酮肟 (化合物 3)的制备
[0224]
[0225] (1)5-(2-((6-溴吡啶-3-基)(羟基)甲基)-1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0226]
[0227] 氮气保护下，将5-(1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(5.58g,20mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，-78℃条件下，缓慢滴加2.5M正丁基锂(12mL)，搅拌1小时后，缓慢滴加溶有6-溴烟醛(3.72g,20mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，搅拌3小时，升至室温，滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱层析分离纯化得产物(5.1g,产率为55%)。
[0228] (2)1-(6-溴吡啶-3-基)-2-(1-(甲氧亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2-乙二酮
[0229]
[0230] 氮气保护 下将5-(2-((6-溴吡啶-3-基)( 羟基)甲基)-1,3-二噻 己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(4.8g,10mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(12.6g,30mmol)和叔丁醇(2.9g,39mmol)，室温搅拌过夜，反应完毕，向溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，取有机相，旋转蒸发除去溶剂，用硅胶柱层析分离纯化得产物(3.2g,产率86%)。
[0231] (3)5-(5-(6-溴吡啶-3-基)-2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0232]
[0233] 将1-(6-溴吡啶-3-基)-2-(1-(甲氧亚胺基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1,2-乙二酮(3.2g,8.6mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，加入4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲醛(1.9g,9.8mmol)和乙酸铵(6.8g,88 mmol)，80℃条件下，搅拌过夜。反应完毕后，将反应液旋转蒸发除去溶剂，加饱和碳酸钠溶液调节pH值至8，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，用硅胶柱层析分离纯化得产物(2.2g,产率47%)。
[0234] (4)5-(5-(6-溴吡啶-3-基)-2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0235]
[0236] 将5-(5-(6-溴吡啶-3-基)-2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(2.2g,4mmol)溶于二氧六环(10mL)中，滴加6N盐酸(3mL)和丙酮(1mL)，80℃条件下，搅拌过夜。反应完毕后，取有机相旋转蒸发除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH值至8，二氯己烷萃取，饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，得产物(1.7g,产率82%)。
[0237] (5)5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0238]
[0239] 将5-(5-(6-溴吡啶-3-基)-2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.7g,3.3mmol)溶于30%浓硫酸(10mL)中，微波
150℃反应30分钟。反应完毕后，向混合液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值至8，二氯甲烷二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产物(0.23g,产率15%)。
150℃反应30分钟。反应完毕后，向混合液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节pH值至8，二氯甲烷二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产物(0.23g,产率15%)。
[0240] (6)5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟
[0241]
[0242] 将5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.23g,0.5mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入盐酸羟胺(52mg,0.75mmol)和乙酸钠(0.41g,5mmol)，室温条件下，搅拌过夜。反应完毕后，过滤，将有机相旋转蒸发除去溶剂，用制备 色谱制备得产物(23mg,产率10%)。
[0243] 分子式：C27H27N5O3 分子量：469.53 LC-MS(m/z)：470.3[M+H]+
[0244] 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：2.49(s,6H),2.95(m,4H),3.07(m,2H),4.22(t,2H),6.55(d,1H),7.09(d,2H),7.39(d,1H),7.51(s,1H),7.59(s,1H),7.66(d,2H),7.91(d,2H).[0245] 实施例4 5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基 )苯基)-5-(1H-吡唑 -4-基)-1H-咪唑-4-基 )-2,3-二氢 -1H-茚 -1-酮肟 (化合物 )的制备
[0246]
[0247] (1)4-碘-1H-吡唑
[0248]
[0249] 将1H-吡唑(5g,72.4mmol)和N-碘丁二酰亚胺(20g,88.9mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，室温搅拌5小时，薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，反应液减压浓缩，用硅胶柱层析分离纯化得产物(7.5g,产率53%)。
[0250] (2)4-碘-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
[0251]
[0252] 将4-碘-1H-吡唑(7g,36.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(8g,36.7mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，室温搅拌过夜，薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，反应液减压浓缩，用硅胶柱层析分离纯化得产物(10g,产率94.2%)。
[0253] (3)5-((三甲基硅基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0254]
[0255] 将5-溴-茚酮(5g,23.7mmol)、三甲基硅乙炔(2.5g,25.4mmol)和碘化亚铜(0.2g,1mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气保护下，加热至80℃，搅拌过夜。薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，将混合液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(4g,产率74%)。
[0256] (4)5-乙炔基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0257]
[0258] 室温条件下，将5-((三甲基硅基)乙炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(4g,17.5mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入碳酸钾(5g,36.2mmol)，搅拌过夜。反应完毕后，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，得粗品(2.5g,产率91%)。
[0259] (5)4-((1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
[0260]
[0261] 将5-乙 炔 基 -2,3-二 氢-1H-茚 -1-酮(2.2g,14.1mmol) 和4-碘-1H- 吡唑-1-甲酸叔丁酯(4.2g,14.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碘化亚铜(0.2g,1mmol)和三乙胺(30mL)，氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，混合液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(3g,产率66%)。
[0262] (6)4-((1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
[0263]
[0264] 将4-((1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.5g,7.76mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(1.2g,14.4mmol)和吡啶加入到乙醇(30mL)中，室温搅拌过夜，薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，将混合液减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(2.2g,产率81%)。
[0265] (7)4-(2-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-羰乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯
[0266]
[0267] 将4-((1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙炔基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2g,6.2mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入溶有碳酸氢钠(0.3g,3.6mmol)和硫酸镁(1g,8.3mmol)的水溶液(20mL)，再加入高锰酸钾(2g,12.6mmol)。混合液在室温条件下，搅拌反应1小时。薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，向混合液中加入水(30mL)和二氯甲烷(50mL)，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，分别用饱和氯化钠水水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(2g,产率84%)。
[0268] (8)5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0269]
[0270] 将4-(2-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-2-羰乙酰基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2g,5.2mmol)、4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲醛(1.5g,7.8mmol)和醋酸铵(2g,26mmol)溶于乙酸(30mL)中，氮气保护下，加热至100℃，搅拌6小时。薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，减压浓缩，剩余物加入碳酸氢钠调节pH值至8，二氯甲烷萃取三次(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。剩余物经硅胶柱层析分离纯化得产物(1.4g,产率59%)。
[0271] (9)5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0272]
[0273] 将5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(1.4g,3.1mmol)溶于二氧六环和6M盐酸
(10mL)中，加热至80℃，搅拌过夜，液质联用仪器监测反应终点。反应完毕后，减压浓缩，剩余物置于冰水浴中，加入饱和碳酸氢钠调节pH值至8，二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得产物(1.2g,产率91%)。
(10mL)中，加热至80℃，搅拌过夜，液质联用仪器监测反应终点。反应完毕后，减压浓缩，剩余物置于冰水浴中，加入饱和碳酸氢钠调节pH值至8，二氯甲烷萃取三次(100mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析分离纯化得产物(1.2g,产率91%)。
[0274] (10)5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮肟
[0275]
[0276] 将5-(2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.2g,2.8mmol)、盐酸羟胺(0.5g,7.2mmol)和乙酸钠(1g,12mmol)溶于乙醇(50mL)中，室温搅拌2小时，液质联用仪器监测反应终点。反应完毕后，减压浓缩，剩余物用高效液相制备色谱分离纯化得产物(0.2g,产率16%)。
[0277] 分子式：C25H26N6O2 分子量：442.51 LC-MS(m/z)：443.3[M+H]+
[0278] 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：2.55(s,6H),2.96(m,2H),3.09(m,4H),4.25(t,2H),7.09(d,2H),7.47(d,1H),7.58(s,1H),7.65(d,1H),7.75(s,2H),7.91(d,2H).
[0279] 实施例5 5-(5-(苯并 [d][1,3]二氧杂环戊烯 -5-基 )-2-(4-(2-(二甲氨基 )乙氧基)苯基 )-1H-咪唑 -4-基 )-2,3-二氢 -1H-茚 -1-酮肟 (化合物 5)的制备
[0280]
[0281] (1)胡椒醛
[0282]
[0283] 将苯并[d][1,3]二氧环戊烯-5-基甲醇(5g,32.9mmol)溶于二氯甲烷溶液(50mL)中，加入二氧化锰(30g,0.34mol)，室温搅拌过夜。薄层色谱监测反应终点。反应完毕后，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得产物(4.6g,产率93%)。
[0284] (2)5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(羟基)甲基)-1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0285]
[0286] 具体操作参照实施例2中步骤(5)，投5-(1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H- 茚 -1- 酮O- 甲 基 肟 (3g,10.7mmol)，2.5M 正 丁 基 锂 (6.5mL)，胡 椒 醛(2.5g,16.7mmol)，硅胶柱层析分离纯化得产物(2.5g,产率54%)。
[0287] (3)1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)--1,2-乙二酮
[0288]
[0289] 具体操作参照实施例2中步骤(6)，投5-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基(羟基)甲基)-1,3-二噻己环-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(2.5g,5.8mmol)，叔丁醇(1.5g,20mmol)和戴斯-马丁氧化剂(6.2g,14.6mmol)，硅胶柱层析得产物(1.3g,产率66%)。
[0290] (4)5-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑-4- 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
[0291]
[0292] 具体操作参照实施例2中步骤(7)，投1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-(甲氧亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)--1,2-乙二酮(1g,3mmol)，
4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲醛(1g,5.2mmol)和乙酸铵(2g,26mmol)，硅胶柱层析分离纯化得产物(0.5g,产率33%)。
4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯甲醛(1g,5.2mmol)和乙酸铵(2g,26mmol)，硅胶柱层析分离纯化得产物(0.5g,产率33%)。
[0293] (5)5-(5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
[0294]
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