通常认为常规抗精神病药物(被称为精神安定剂)的治疗效果是通过 阻断多巴胺受体生产的。但是，精神安定剂经常会造成不利的锥体束外 的副反应(EPS)和迟发性运动障碍，这是由于阻断了大脑纹状体区的D2 受体所引起的。最近发现了多巴胺D4受体亚型(Van Tol，H.H.等，自然 (Nature)，1991，350，610)。D4受体亚型在缘脑区域的独特定位及其对各 种抗精神病药物的不同的识别作用表明该受体在精神分裂症的病因学 中起作用。选择性D4拮抗剂是有效的抗精神病药物，它没有传统的精 神安定剂所显示的神经病学副作用。
由于多巴胺D4受体集中在控制认知和情感的缘系统中，与这些受 体相互作用的化合物可用于治疗认知障碍。所述障碍包括认知缺陷，这 是精神分裂症消极症状(不参加社会活动、反应迟钝)的明显特征。其它 障碍、包括记忆力下降或注意力不足也可以用可与多巴胺D4受体亚型 特异性相互作用的化合物进行治疗。
日本专利JP47017306公开了用作安定药和镇痛剂的间-三氟甲基苯 基苄基哌嗪化合物。Nucl.Med.Biol.20(6)，777-94，1993，公开了用作显 影剂的放射标记的1-([4-{氟-18F}苯基]甲基)-4-(3-[三氟甲基]苯基)哌 嗪。
药物化学杂志(J.Med.Chem.)37，1060-1062，1994和国际申请号 WO 9304684公开了4-芳基哌嗪化合物和4-芳基哌啶化合物。
药物化学杂志11，1144-1150，1968，公开了某些用作抗高血压药物 的1-苯基-4-苄基哌嗪化合物。
                         发明概述
本发明提供新的式I化合物，该化合物可与多巴胺受体亚型相互作 用。因此，本发明的广泛的实施方案涉及式I化合物或其可药用加成盐：
其中：
R1是卤素或C1-C4烷基；
R2和R3相同或不同，并且表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、烷基硫代、羟基、氨基、单(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基， 或者
R2和R3合在一起表示4个碳的亚烯基部分，该亚烯基部分与它们 所连接的苯环一起形成萘基部分。
在与多巴胺D4受体亚型结合时，本发明的化合物显示出高度的亲 合性和选择性。因此，它们可用于治疗精神分裂症、精神病性抑郁和躁 狂。其它由多巴胺介导的疾病如帕金森氏症和迟发型运动障碍也可以通 过调节D4受体直接或间接地进行治疗。本发明的化合物还可用于治疗 与使用常规精神安定剂有关的锥体束外副作用以及对多巴胺能阻断有 反应的其它疾病如药物滥用和强迫症。
此外，本发明的化合物还可通过调节选择性存在于已知控制情感和 认知功能的缘区域内的D4受体而用来治疗抑郁症、记忆力下降或早老 性痴呆。1-苯基-4-苄基哌嗪化合物显示出与多巴胺受体亚型的相互作 用。该相互作用产生这些化合物的药理学活性。
本发明还提供含有式I化合物的药物组合物。本发明还涉及所述化 合物和组合物用于治疗和/或预防神经心理学疾病，包括但不仅限于：精 神分裂症、躁狂、痴呆、抑郁症、焦虑、张力障碍、强迫行为、药物滥 用、记忆力下降、认知缺陷、帕金森氏症样运动障碍和与使用精神安定 剂有关的运动障碍。
                    发明详述
如上所述，本发明包括式I的取代的1-苯基-4-苄基哌嗪化合物。优 选的式I化合物是，当R1是溴时，R2和R3分别可以不是2-异丙氧基和 氢。
本发明还提供式IA的化合物或其可药用酸盐：
其中：
R1是卤素或C1-C4烷基，Ra是氢；或者
R1和Ra合在一起表示含有一个或两个氧原子的C3-5亚烷基，该亚 烷基与苯基合在一起形成含有一个或两个氧原子的5或6元环；
R2和R3相同或不同，并且表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、烷基硫代、羟基、硝基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基，或者
R2和R3合在一起表示含有一个或两个氧原子的C3-5亚烷基或亚烯 基，所述亚烷基或亚烯基与苯基一起形成被一个或两个氧原子取代的5 或6元环，
条件是，当R1是溴时，R2和R3分别可以不是2-异丙氧基和氢。
本发明还包括式II化合物：
其中：
Rx是氟、氯、溴或碘；
R2和R3相同或不同，并且表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、烷基硫代、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。
在式II的优选实施方案中，当R1是溴时，R2和R3分别可以不是2- 异丙氧基和氢。更优选的式II化合物是：其中Rx是氯；当R1是溴时， R2和R3分别可以不是2-异丙氧基和氢；R2是卤素，首选氯，或是甲基 或甲氧基；R3是氢或甲基。
本发明还包括式III化合物：
其中：
Ra是C1-C4烷基；
R2和R3相同或不同，并且表示氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧 基、烷基硫代、羟基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。
在式III的优选实施方案中，Ra是甲基；R2卤素，首选氯，或是甲 基或甲氧基；R3是氢或甲基。
特别优选的式II和III的化合物是，其中被R2和/或R3取代的苯基 选自：
本发明还包括式VI化合物：
其中R1是C1-C4烷基或卤素。
优选的式VI化合物是其中Ra是甲基、Cl或F的化合物。
本发明还包括治疗或预防神经心理学疾病如精神分裂症和其它中 枢神经系统疾病的方法，该方法包括，向需要所述治疗的患者施用本发 明的化合物。
式I所示的本发明的代表性化合物包括但不仅限于表I的化合物及 其可药用盐。无毒的可药用盐包括与盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺 酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来 酸、氢碘酸、链烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)等酸形 成的盐。各种无毒的可药用加成盐是本领域技术人员熟知的。
本发明还包括式I化合物的酰化了的前药。用于制备式I化合物的 无毒可药用加成盐以及酰化的前药的各种合成方法是本领域技术人员 熟知的。
术语C1-C4烷基和低级烷基是指含有1-4个碳原子的直链和支链烷 基以及环状的烷基，例如环丙基和环丁基。所述烷基的具体例子是甲 基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和仲丁基。优选的 C1-C4烷基是甲基和乙基。
术语C1-C4烷氧基和低级烷氧基是指含有1-4个碳原子的直链和支 链烷氧基。
术语烷基硫代是指通过硫原子与母体系统如苯基结合的低级烷 基。
卤素是指氟、氯、溴和碘取代基。
当R2和R3合在一起表示含有一个或两个氧原子的C3-5亚烷基或亚 烯基并且所述亚烷基或亚烯基与苯基一起形成被一个或两个氧原子取 代的5或6元环，所形成的基团包括：
本发明化合物的代表性例子如下表1所示。
                    表  1
              化合物3
              化合物4
通过如下多巴胺受体亚型亲合性试验说明本发明化合物的药物用 途。
D2和D4受体结合活性试验
用含有重组产生的人D2或D4受体的COS细胞团进行试验。将样 品在4℃、pH7.4的100体积(w/vol)0.05M Tris HCl缓冲液匀浆化。然 后将该样品以30000×g离心，然后重新悬浮和匀浆化。然后将样品按 照以上描述离心并将最终的组织样品冷冻直至使用。将组织重新悬浮在 1∶20(重量/体积)含100mM氯化钠的0.05M Tris HCl缓冲液中。
于48℃进行保温，在1.0ml的总保温混合物中含有0.4ml组织样品、 0.5nM 3H-YM 09151-2和待测化合物。在1mM螺哌隆存在下测得的结 合被定义为非特异性结合；在不加其它物质时，非特异性结合小于总结 合的20％。表2中列出了本发明化合物对于克隆的人多巴胺受体的D2 和D4受体亚型的代表性结合特点。通常，本发明的化合物具有相似的 结合特性。
                                 表  2
化合物编号                      D4Ki(nM)         D2Ki(nM)
     1                             5               ＞1000
     2                             16              ＞600
     3                             5               ＞1000
     4                             15              ＞300
化合物编号与下述实施例中的化合物相对应。
制备了日本专利JP 47017306和Nucl.Med.Biol.20(6)，777-94，1993 中所公开的化合物并用以上试验方法进行测试。这些化合物不能选择性 地与多巴胺受体亚型结合。
制备了药物化学杂志11，1144-1150，1968公开的化合物(化合物 97，即4-甲氧基衍生物)，发现该化合物不能选择性地与多巴胺受体亚 型结合。
通式I的化合物可以以含有常规无毒可药用载体、辅剂和赋形剂的 剂量单位制剂通过口服、局部、胃肠外、吸入或喷雾或直肠给药。本文 所用术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输 注技术。此外，本发明还提供含有通式I的化合物以及可药用载体的药 物制剂。可将一种或多种通式I的化合物与一种或多种无毒的可药用载 体和/或稀释剂和/或辅剂混合，如需要，还可含有其它活性成分。含有 通式I化合物的药物组合物可以是适于口服应用的形式，例如片剂、锭 剂、糖锭、含水或油混悬液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软明胶 胶囊，或是糖浆或酏剂。
用于口服给药的组合物可以按照本领域用于生产药物组合物的任 何已知方法进行制备，所述组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫 味剂、着色剂和防腐剂的物质，以得到美观且口感好的药物制剂。片剂 含有活性成分与适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂的混合物。这些赋 形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或 磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、 明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是 未包衣的，或者可以通过已知方法进行包衣，以延缓在胃肠道内的崩解 和吸收，从而在长时间内提供持续的作用。例如，可以采用缓释材料如 甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服制剂还可以是其中的活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷 酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊形式；或者是其中的活性成分与水或油 性基质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊形式。
含水混悬液含有活性成分与适用于生产含水混悬液的赋形剂的混 合物。所述赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙 甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以 是天然磷脂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯 硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳乙烯氧基 鲸蜡醇，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如 聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的 偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。含水混悬液还可 以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯；一种或多 种着色剂；一种或多种矫味剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖 精。
油混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、 芝麻油或椰油，或矿物油如液体石蜡中制得。油混悬液可以含有增稠 剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。也可以加入上述的甜味剂以及矫味剂 以得到可口的口服制剂。这些组合物还可以含有抗氧剂如抗坏血酸。
适于通过加入水来制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒剂含有活 性成分与分散或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适宜的 分散或湿润剂和助悬剂如上所述。另外还可含有其它赋形剂如甜味剂、 矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物 油，例如橄榄油或花生油，或是矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。 适宜的乳化剂可以是天然的胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然的磷脂， 例如大豆磷脂、卵磷脂；以及从脂肪酸和己糖醇、己糖醇酐衍生的偏酯， 例如山梨糖醇酐单油酸酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧 乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配 制。所述制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。药物组合物 还可以是无菌可注射含水或油状混悬液的形式。该混悬液可以按照本领 域已知的方法用上述的适宜分散或湿润剂和助悬剂配制。无菌可注射制 剂还可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶 液或混悬液的形式，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体或溶 剂中，可以采用的是水、Ringer’s溶液和等渗的氯化钠溶液。此外，无 菌的固定油也常用作溶剂或悬浮溶媒。为此，可使用任何品牌的固定 油，包括合成的单或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制备可注 射制剂。
通式I的化合物还可以以栓剂的形式进行直肠给药。这些组合物可 以通过将药物与适宜的无刺激性的赋形剂混合进行制备，所述赋形剂在 常温下是固体，但在直肠温度下是液体，从而可以在直肠中融化并释放 药物。所述材料是可可脂和聚乙二醇。
通式I的化合物可以用无菌溶媒进行胃肠外给药。根据所用的载体 和浓度，药物可以是悬浮或溶解在载体中。有益地，在载体中溶解辅剂 如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂。
可使用约0.1mg-140mg/kg体重/天的剂量水平来治疗上述病症(约 0.5mg-约7g每名患者每天)。可与载体混合制备单一剂量形式的活性成 分的量随着待治疗的宿主以及具体的给药方式而改变。剂量单位形式通 常含有约1mg-约500mg活性成分。
但是，应当理解，对应任何具体患者的具体剂量水平将取决于各种 因素，包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康情况、 性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物的联用以及进行治 疗的具体疾病的严重程度。
反应方案I举例说明了适于制备本发明化合物的方法。本领域技术 人员可以理解，可以改变原料和采用另外的步骤来制备本发明的化合 物。例如，在某些情况下，需要对活泼的部分如氨基进行保护。 1-苯基-4-苄基哌嗪化合物的制备
在以上反应方案中，R1、R2和R3如式I所定义。
如上所示，将带有适宜离去基X的通式IV的4-取代的苄基烷基化 试剂与通式V的1-苯基哌嗪在适宜碱的反应生成所需的式I化合物。离 去基X可以是卤素、磺酸酯等。反应通常在溶剂如乙腈中于加热、例如 回流条件下进行。
如果不能购买到，则通式IV和V的化合物可以用文献中记载的已 知方法或与其类似的方法制备。本领域技术人员可以理解，可以改变原 料和采用另外的步骤来制备本发明的化合物。
本申请中所提到的所有文章和参考文献、包括专利，均引入本文作 为参考。
通过以下实施例对本发明进行进一步描述，但是，不应认为本发明 的范围或实质仅限于这些实施例中所描述的具体方法和化合物。
                         实施例1
1-(4-氯苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪二盐酸盐(化合物1)
氮气氛下，将1-(4-氯苯基)哌嗪(1.61g，0.01mol)、4-氯苄基氯(2.10g， 0.01mol)和碳酸钾(2g)的混合物在乙腈(40毫升)中加热回流6小时。冷却 后，将反应混合物倒入水(50毫升)和乙醚(50毫升)中。弃除水层并将有 机层用1N盐酸萃取。将酸性萃取液用6N氨水中和并用乙醚萃取。将有 机层干燥(硫酸钠)并浓缩得到所需的不对称取代的哌嗪游离碱粗品。将 该物质溶于温热的异丙醇(10毫升)中并用1N氯化氢的乙醚溶液处理直 至使pH试纸呈酸性。冷却后，收集二盐酸盐的结晶(2.2g，56％)。
以下化合物基本按照实施例1所述的方法制得。
(a)1-(3-氯苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪二氢溴酸盐(m.p.238-240℃)
(b)1-(2-氯苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.203-204℃)
(c)1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪(m.p.82-83℃)
(d)1-(4-甲基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.204-206℃)
(e)1-(3-甲基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.233-235℃)
(f)1-(2-甲基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.205-206℃)
(g)1-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪二盐酸盐(m.p.225-228℃， 化合物2)
(h)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.211-212℃，化 合物3)
(i)1-(3-甲氧基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.205-207℃)
(j)1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.217-220℃)
(k)1-(4-乙氧基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪二盐酸盐(m.p.235-237℃)
(l)1-(2-乙氧基苯基)-4-(4-氯苄基)哌嗪二氢溴酸盐(m.p.215-217℃)
(m)1-苯基-4-(4-氯苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.228-231℃)
(n)1-(4-氯苯基)-4-(4-氟苄基)哌嗪二氢溴酸盐
(o)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪二氢溴酸盐(化合物4)
(p)1-(3-氯苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.199-200℃)
(q)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.219-221℃)
(r)1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪二氢溴酸盐
(s)1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.203-204℃)
(t)1-(2-甲基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪草酸氢盐(m.p.180-182℃)
(u)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪二氢溴酸盐
(v)1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基苄基)哌嗪二氢溴酸盐(m.p.234-235 ℃)
m.p.195℃
m.p.215℃
m.p.188℃
m.p.191℃
在以上试验中的受体结合(nm)：D4：900；D3：6300；D2：4166
m.p.176℃
m.p.143℃

在上述D4试验中的受体结合：50nm
在上述D4试验中的受体结合：554nm
在上述试验中的受体结合：D4：47；D2：447nm
在上述试验中的受体结合：D4：37；D2：1730
在上述试验中的受体结合：D4：6；D2：10,000 m.p.145℃
现已对本发明及其制备和使用方法进行了非常完整、清楚并且准确 的描述，从而本领域的技术人员均可以应用本发明。应当理解，以上描 述的是本发明的优选实施方案，可以对其进行修改而不偏离权利要求所 限定的本发明的实质或范围。为了具体指出并清楚地说明本发明要求保 护的主题，以下权利要求对本说明书进行了总结。
                        发明背景