[0001] 本
申请要求2008年12月23号提交的美国临时申请第61/140,447号的优先权，该申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
[0002] 本申请描述了将治疗过程中的活性药物(化学合成的，
生物工程制成的，天然生成的或
植物衍生的)
给药于患者的方法。具体而言，本
发明的方法利用了“安慰剂响应”并且通过将活性药剂的起始治疗药物
水平与含有感知信号的“惰性”调节剂结合所实现的调节作用使其得以提高。术语“惰性”是指未知药剂具有显著的药理学效果。术语“感知调节作用信号”是指有意识调节和/或潜意识调节这两者。潜意识调节可当受治者遇到刺激，例如摄入具有气味或
味道的食物时发生，受治者无法自觉地意识到。
[0003] 技术领域
[0004] 在许多研究中已表现出当患者认为他们接受了有效的药物(即使“有效”药物不含活性药学成分)时，他们会比没有给予这样的治疗的患者更加快速地痊愈和/或感觉更好，更快速和/或更完全。“安慰剂”(即，活性药剂的非活性替代品)的给药可激发生理学响应，类似于那些接受了活性药剂的患者的体验。然而，“安慰剂响应”不能被现代科学完全理解，已记录了不同于简单地让患者相信他们正在好转，改善或痊愈，所谓“安慰剂”可实质上可实现科学上的可记录的改善或治愈。在药学效
力的许多研究中，“活性”药物仅仅表现出最低限度地改善或适度地改善，并且在一些情况下，没有改善或比安慰剂效果更差。医师必须经常衡量这种小的额外的改善水平是否值得由活性药物导致的
副作用的并发
风险。安慰剂，其被定义为具有非常少或没有副作用，因为它们由通常认为是安全的且惰性的物质构成。安慰剂的使用在传统和现代医学中很广泛，并且安慰剂的使用可以说形成了医学治疗中的一些形式的
基础。
[0005] 为了实现治愈使用非药理学活性(NPA)物质对于多种原因而言是非常理想的，包括如下几个事实，典型地NPA：1)具有较少或没有副作用；2)成本较低；3)与其他药物具有非常少或没有相互作用；4)上瘾的机会降低；以及5)具有较少或没有与不确定的使用时间段相关的副作用和/或并发症。
[0006] 然而，在医生想要用安慰剂治疗患者时表现出许多困难。例如，参与了双盲研究的患者会被告知他们可能接受了安慰剂治疗作为他们参与研究的一部分。缺乏使用安慰剂的可能性的告知同意书，存在与医生告知事实上被给予了安慰剂的患者他正在接受药剂(APA)相关的潜在的严重的道德困境。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明提供给药一定量的含有活性药剂的药物与掺入单一剂型中的安慰剂的方法。安慰剂的效力通过其与活性药剂的结合以及通过给药具有可检测的感知效果(例如，味道，气味，声音，口咽躯体感觉)的形式来增强。身体的感觉包括触觉，压力感觉，
温度感觉，伤害感觉(痛觉)和固有感觉。口咽躯体感觉是口咽中所感受到的身体感觉，范围从小舌延伸到舌骨。
[0009] 根据本发明的一个方面，本发明提供将药剂给药于受治者的方法。所述方法包括下列步骤：a)提供受治者的治疗过程，所述过程包括将一定量的药物周期性地给药于受治者，药物的所述量包括至少一种活性药剂(APA)的剂量和一定量的至少一种非活性药剂(NPA)，所述NPA提供至少一种非视觉感知信号；和b)在周期性地给药一定量的药物中改变APA的剂量(例如，低于通常
处方使用的APA剂量)，同时以一定水平提供在每次周期性地给药一定量的药物中含有的NPA的量，所述水平保持感知信号基本上恒定水平。
[0010] 在一些实施方式中，医师可继续给药NPA和APA的组合，APA以最低有效水平给药于患者，NPA以恒定的原始水平给药于患者，从而最小化可剂量依赖的APA的副作用。APA剂量水平可以为通常推荐的剂量水平中的任何水平至认为是药理学惰性的水平；APA可以最低剂量给药，所述最低剂量对于接受本发明的APA和NPA组合的患者而言是有效的。
[0011] 本发明的方法提供的优势中的一个是与APA有关的感知味道(例如肉桂或巧克力味道)的感知信号，刺痛感知信号(例如，由紫锥花诱导的感觉)，热/微烫的感觉(例如由辣椒素或姜诱导的感觉)，冷的感觉(例如由甲醇诱导的感觉)比视觉信号更强、持续更长的时间并且感知地更加确定。
现有技术中已知在治疗的处方过程中使用药物的安慰剂剂量。例如，美国
专利第6,855,324号“Therapeutic Placebo Enhancement of Commonly-Used Medications”描述了降低药物通常剂量的方法，其包括与完全剂量和安慰剂的使用有关的视觉标记的使用。在治疗的一些点，用安慰剂来降低药物的剂量。使用视觉标记的问题包括其仅仅在消化前是可识别的，它们需要能够看见它们的物体，并且一旦消化，它们就消失了，没有保持加强视觉信号及其有关的药物之间的结合。同样的问题是，许多药物一同服用或通过其他方式给药于患者，因此，视觉信号无效。相反，本发明使用可与受治者一同保留一段时间的感知信号，其不依赖于受治者的观察能力，基本上比视觉信号更明显；例如，苦味或刺痛感觉可在受治者的嘴里持续一段短暂的时间以加强所期望的与APA的结合。
[0012] 本发明的另一优势是本发明的给药一定量的药物的方法用于他或她的医师向受治者提供保证。本发明的安慰剂与活性药剂的结合进一步增加了患者所体验的安慰剂响应，所述结合通常需要处方或与他或她的健康保健提供者
接触，因此需要加强医师与患者的接触。安慰剂与APA的结合也避免了所公开的与医师希望用安慰剂治疗患者相关的困难。安慰剂与APA一同的联合给药解决了自患者事实上接受APA以来的困难。本发明所述的结合允许医师使用最低可能的APA剂量，从而最小化APA剂量相关副作用。
[0013] 受治者很有可能有益于本发明的方法，所述方法包括服用APA用于
疼痛，情绪失调，
高血压，抑郁，哮喘，过敏以及化学品敏感触发的症状。将会有益于许多其他病症，包括可能的心理起因的那些病症，例如，肠易激综合症，性功能障碍，包括肥胖在内的饮食失调，背疼以及各种
恐怖症。
[0014] 与此有关的本发明的设备和优势根据下面提供的详细描述将会更加显而易见。
[0015] 发明详述
[0016] 根据本发明，本发明提供在处方的治疗过程中周期性地将含有一种或多种活性药剂(化学或生物合成的，或植物衍生的)的药物给药于患者的方法。基于即将进行的应用，周期性地给药的药物可为多种不同的形式(例如，药丸、胶囊、片剂、粉末、霜剂、贴剂、液体、气体，等等)。下文中，为了便于描述，药物的形式将会被描述为“药丸”。然而，周期性给药的所述药物不限于仅仅固体“药丸”形式。
[0017] 特异性地选择药丸中的一种或多种活性药剂(APA)以对服用了药物的患者产生期望的效果。除了APA之外，每种药丸还包括一定量的一种或多种非活性药剂(NPA)。所述NAP包括独立地或集成地能够给予患者有意识(可察觉的)的和/或潜意识(不可察觉的)的其存在的信号(下文中成为感知信号)的组合物。在摄取或应用时或之前，感知信号可以是可察觉的，例如，信号，例如气味，味道，触觉质感，嘴的感觉以及自然反应(例如，分泌唾液)。包括在刺激舌和嘴的躯体感觉体系内的感知信号包括诸如烫、刺痛、热、冷、收敛性、
碳酸作用、口感(热心/kokumi)、麻，等等，所述感知信号由于其所产生的响应可以是特别有效的，即，所述响应可以相对于患者可能通常遇到的感知信号更强，持续更长时间，并且不同。具有味觉迟钝的患者可能容易地识别刺痛感觉。由NPA引起的感知信号也可以是摄取后可察觉的；所述信号例如回味、出汗、
排泄物颜色或气味，等等。
[0018] 产生感知信号的NPA也产生和/或加强(通过有意识的和/或潜意识的机制)信号与APA有关的效果之间的结合。在一些实施方式中，信号和APA效果之间的结合当用含有APA的药物治疗一段时间时产生，并且伴随APA的感知信号变得与由APA提供的缓解(即，效果)有关持续一段时间。例如，根据本发明，含有处方剂量的抗炎剂的药物可包含特定量的NPA，其赋予任意选择的味道，嘴的感觉或具有不同的气味。一段时间之后，所述气味，嘴的感觉或气味将变得与APA提供的抗
炎症缓解有关。因此，当服用具有特殊味道，感觉或气味的药丸时，患者将预期抗炎症缓解或患者被调节至经历缓解。
[0019] 在另外的实施方式中，感知信号与APA效果的结合是自然产生的结果(即，不依赖于药物)，所述结果当用含有APA和赋予特定感知信号的NPA药物治疗受治者时被加强。例如，含有处方剂量的强抗炎剂的药丸可包含特定量的NPA，所述NPA含有或模拟辣椒素(红辣椒)的味道和嘴的感觉，该味道与抗炎症缓解有关。如果NPA实质上含有辣椒素，辣椒素的量低于由其自身将向患者提供抗炎症缓解的量，但是，所述量足以提供味道和与辣椒素有关的感觉。因此，由药物提供的抗炎症缓解本质上与辣椒素(红辣椒)的味道和感觉有关，但是，APA提供了抗炎症缓解，而不是与上述缓解有关的辣椒素感知信号。与特定缓解有关的感知信号与提供这种缓解的APA的结合的其他实例包括但不限于：a)与恢复平静呼吸的APA有关的甘草或薄荷；b)与帮助诱导睡眠或平静焦虑的APA有关的甘菊味道；c)与帮助驱散或防止晕车的APA有关的姜、薄荷或茴香；d)与提供缓解肠易激综合症的APA有关的薄荷或甘菊；e)与提供缓解疼痛的APA有关的阿片类生物
碱或少麻醉且无生物碱的罂粟
种子培育植物；f)与抗病原体的APA有关的紫锥花烷基酰胺(alkymide)以及大蒜；g)与提供缓解焦虑的APA有关的甘草或咖啡；h)与提供缓解抑郁的APA有关的蜂蜜花、巧克力或
苦味剂；i)与提供缓解
强迫症的APA有关的佛手柑以及j)与用于治疗溃疡的APA有关的甘菊或甘草。
[0020] 对于原始的、直接的或间接的植物衍生的药物而言，NPA可含有由植物产生的非活性成分。这些非活性成分具有基本相同的化学组分，可触发潜意识的感觉/信号并提高NPA治疗方案的效力。例如，在一些应用中，诸如咖啡因之类的APA可被给药作为治疗各种失调和病症(即，偏头痛，疲劳)。在这种应用中，无咖啡因咖啡(即，无植物来源衍生的活性成分)可提供有意识的和潜意识的感知信号，所述信号可提高NPA治疗方案的效果。
[0021] 在一些实施方式中，合成得到的APA可与一种或多种产生相同的药理学作用的类似的植物药物的感知信号结合。例如，合成的阿片可吃起来特别苦并且可使嘴麻木，就像原始生成的罂粟生物碱一样。用于胃肠胀气或疝气的药物可具有茴香(Foeniculum vulgare)气味。用于肠的溃疡性病症的药物可具有薄荷气味，已知该气味对消化体系的肌肉具有缓解，抗炎效果。治疗
微生物感染的药物可包括紫锥花属(Echinacea spp.)的烷基酰胺类，其在舌头上产生强的刺痛感觉。感知信号(有意识的和潜意识的)帮助身体“理解”及其对药物作出反应。它们通过提供难忘的与含有活性药剂的药物有关的信号提高非活性药剂的效果。
[0022] 在一些实施方式中，NPA产生或导致感知信号，NPA在特定的形式中与APA混合，例如，药丸，液体，凝胶，等等。
[0023] 在其他实施方式中，产生或导致感知信号的NPA以未与APA混合的形式来提供。例如，NPA可作为物质上的涂层来提供，所述物质包括APA；例如，药丸上的涂层，等等。可选地，NPA可并入或涂覆与胶囊，所述胶囊用于包含包括APA在内的药物。例如，已知使用凝胶胶囊来“包裹”药物，所述“包裹”可被消化。在一些情况下，但不是所有，凝胶胶囊有意地没有味道。然而，在其他情况下，所述胶囊有意地发出设计成增加胶囊的适口性的味道。美国专利第6,346,231号“Flavored Gelatin Capsule and Method of Manufacture”公开了基于胶囊的这样的凝胶并且该专利的全部内容在此通过引用并入本文。选择单独的味道用于适口性目的(例如，避免鱼油的不适口的味道)，然而，这不与APA所提供的缓解有关。根据本发明的方法，NPA可掺入或涂覆与胶囊上，所述胶囊然后用于包裹包括APA在内的物质。本方法的优点中的一个是产生相同或非常类似的结果的不同药物或不同剂量的一种药物可使用相同类型的具有特定感知信号的胶囊。本发明的方法不限于凝胶型胶囊，可具有下列形式的NPA：1)具有APA内含物；2)涂覆与APA药丸表面；3)在含有除了NPA之外的，原始形式(例如，药丸)的APA的第二外层胶囊中；4)在第二胶囊的组合物中；或5)作为表面涂覆与第二外层胶囊上。
[0024] 在其他应用中，其中，NPA掺入或涂覆与胶囊，相同的胶囊可用于包裹先前生产的药丸或胶囊。在这种方法中，感知信号安慰剂可容易地与任何APA/药物一同用于本文所述的处方治疗过程中。这样的应用提供了实质实用性，因为安慰剂感知信号可通过药物生产/给药的不同阶段来添加，例如，在药物的原始生产中添加，或由先前生产的药物的第二方公司来添加，或由根据
说明书填写处方的药剂师添加安慰剂信号-基本上在治疗过程中，其中APA的剂量随时间减少。
[0025] 根据本发明的方法，在每个周期性地给药的药丸中的APA的量随处方的治疗过程而改变。在一些实施方式中，APA的量随时间降低。然而，本发明的方法不限于实施方式，其中APA的量随时间降低，并且APA的量可不同地随因给药的变化
疾病的征兆或症状变化并且由医师或卫生保健提供者指导。
[0026] 在每个药丸中的NPA提供(或导致)的感知信号加强了APA的作用。因为在每个药丸中的APA的量随时间逐渐降低，NPA的效果成比例的增加并且在一些情况下，NPA的效果可成为主要的治愈因素。本发明的方法不限于特定的降低APA剂量的方法，例如，可线性降低或阶跃降低，等等。因为APA的量降低，每个药丸中所包括的NPA提供的感知信号基本上保持恒定并给予受治者
印象每个药丸事实上相同。在本发明的大多数实施方式中，每个药丸中的APA的量随时间降低直至达到APA的下限。就这点而言，每个药丸会含有下限量
