包含血管生成素的可口服给药剂型及其用途
阅读：1005发布：2020-08-02
专利汇可以提供包含血管生成素的可口服给药剂型及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种 疾病 的 治疗 方法，其中所述疾病是可受益于血管生成素 给药 的任何疾病，其中血管生成素经口服给药。具体地，所述口服血管生成素不需要载体或赋形剂，也不需要将该蛋白封装或进行用于改善其口服利用率的其他任何方法的处理。，下面是包含血管生成素的可口服给药剂型及其用途专利的具体信息内容。
1.一种任何可受益于血管生成素给药的疾病的治疗方法，其中血管生成素经口服给药。
2.权利要求1的治疗方法，其中血管生成素经口服给药，而不需要载体或赋形剂，也不需要将所述蛋白封装或进行用于改善该蛋白口服利用率的其他任何方法的处理。
3.权利要求1或2的方法，其中所述疾病选自代谢疾病、胰岛素依赖型(1型)糖尿病、非胰岛素依赖型(2型)糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、代谢综合征、X综合征、创伤诱发的胰岛素抵抗、脂肪组织障碍、肥胖症、肌肉和神经肌肉障碍、肌营养不良、严重或良性X连锁肌营养不良、肢带型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、强直性肌营养不良、远端型肌营养不良、进行性营养不良眼肌麻痹症、眼咽型肌营养不良、裘馨杜氏肌营养不良、和Fakuyama型先天性肌营养不良；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；肌肉萎缩；器官萎缩症；虚弱；腕管综合征；充血性阻塞性肺疾病；先天性肌病；先天性肌强直；家族性周期性瘫痪；
阵发性肌红蛋白尿症；重症肌无力；伊顿-兰伯特肌无力综合征；继发性肌无力；去神经性萎缩；阵发性肌萎缩；以及肌肉减少症、恶病质、其他肌肉萎缩综合征、骨质疏松症，尤其是在老年人和/或绝经期后妇女中；糖皮质激素诱发的骨质疏松症；骨质减少；骨关节炎；骨质疏松性骨折；肌肉组织的创伤性或慢性损伤、由于长期糖皮质激素疗法造成的骨质疏松、性腺早衰、雄激素抑制、维生素D缺乏症、继发性甲状旁腺功能亢进症、营养不良、神经性厌食症、可因促进血管发生获益的病症和创伤愈合。
4.前述权利要求任一项的方法，其中血管生成素包括重组血管生成素。
5.权利要求1到4任一项的方法，其中血管生成素来自牛乳。
6.前述权利要求任一项的方法，还包括给予卵泡抑素。
7.权利要求6的方法，其中卵泡抑素为肠胃外给药。
8.权利要求6的方法，其中血管生成素和卵泡抑素是共同给药。
9.以口服剂型存在的血管生成素。
10.以口服剂型存在的血管生成素和卵泡抑素。
11.一种试剂盒，包含以口服剂型存在的血管生成素和卵泡抑素。
包含血管生成素的可口服给药剂型及其用途
技术领域
背景技术
[0002] 治疗剂的口服给药是理想的，因为其一般与患者对治疗方案的最佳顺应性联系在一起，并允许给药安排的更大灵活性，同时避免了与注射给药法有关的危险、不便和费用。然而，采用口服途径的能力受限于治疗剂在口腔和消化道中禁受住酸和酶降解作用的能力以及穿过上皮细胞层进入体循环的能力。
[0003] 具体地，这对于蛋白质治疗是一个问题，已知蛋白质在消化道中要经历蛋白酶分解并且难以进入体循环。几乎所有的药用蛋白质都不能经口服到达可用的程度。具体地，已知激素如胰岛素、生长激素、促卵泡激素或降钙素，以及细胞素如干扰素或白细胞介素，在不使用特殊制剂的情况下的口服利用率远低于2％。
[0004] 在这样的水平下，利用率的时间差异和个体间差异通常很高，致使口服给药法不实用、不经济或危险。
[0005] 蛋白质药物在药物治疗中的重要性正在不断增加。然而，它们的应用受限于大多数蛋白质必须通过注射给药的这一事实。虽然已经建议使用系统给药的其他途径，如肺、鼻或经皮途径，然而迄今只对有限的试剂开发了这些途径并且受限于耐受性和单次剂量可递送的化合物量。
[0007] 对于蛋白质治疗，改善口服利用率的尝试包括将蛋白质或肽与蛋白酶抑制剂(如抑肽酶、大豆胰蛋白酶抑制剂和抑氨肽酶素)混合，以限制所给予的治疗剂的降解。不幸的是这些蛋白酶抑制剂是非选择性的，内源性蛋白酶也被它们抑制而产生不良作用。提供蛋白质口服制剂的其他尝试单独地利用保护涂层如肠溶衣，或者利用保护涂层如肠溶衣和通过使所述蛋白质或肽偶联于两性低聚物或多聚物而对所述肽进行的化学修饰，所述两性低聚物或多聚物包含例如亲水的聚乙二醇基团和亲脂的烷基基团。这些技术只取得了非常有限的成功。另一种方法是添加放松胃肠道中紧密连接的赋形剂，但是这种方法造成耐受性问题，因为所损坏的屏障可允许附近的所有分子进入，包括细菌。藻酸钙包衣的脂质体制剂也可以用于肽类的结肠转运。然而，到目前为止这种方法只具有有限的应用。
[0008] 本发明的一个优选实施方案的一个目标是提供一种可以发挥生物效应的口服蛋白制品。
[0009] 在本说明书中引用的所有的参考文献，包括任何的专利和专利申请，均以引证的方式纳入本文。可以清楚地理解，虽然本文中提及了若干现有技术的出版物，但是这种引用并不构成认可任何所述文献的构成本领域公知常识的一部分。
发明内容
[0010] 第一个方面提供了一种任何受益于血管生成素给药的疾病的治疗方法，其中血管生成素经口服给药。
[0011] 特别考虑的是，血管生成素将经口服给药，而不需要载体或赋形剂，也不需要将所述蛋白封装或进行用于改善所述蛋白口服利用率的任何其他方法的处理。
[0012] 血管生成素是一种14kDa非糖基化的多肽，其由多种类型的生长细胞(包括血管内皮细胞、主动脉平滑肌细胞、成纤维细胞)和某些肿瘤(如结肠癌、卵巢癌和乳腺癌)产生。血管生成素已从许多来源中分离，包括正常人血浆、牛血浆、牛乳，以及小鼠、兔和猪的血清；也可以通过重组方法获得，如人或牛的重组血管生成素。
[0013] 血管生成素涉及许多疾病和紊乱。所有可受益于血管生成素的口服给药的治疗(包括现有技术提出的血管生成素的给药)均纳入本发明的范围。
[0014] 尽管现有技术建议血管生成素的口服递送作为给药途径细目清单中的一个，然而以前并没有证明血管生成素是口服生物有效的。因此阅读关于血管生成素口服给药的现有技术建议的技术人员会认为载体、赋形剂、封装或其他稳定技术对于使血管生成素在消化道中保持完整并且仍有能力穿过消化道壁进入血流是必需的。血管生成素不需要这些操作就可以口服生物利用的发现是特别意料不到和令人吃惊的。
[0015] 特别地，血管生成素可作为食物或食品补充剂、作为营养品或作为药物而经口服给药。血管生成素可为人或牛的重组血管生成素或者提取自任何合适的来源如乳或血浆。
[0016] 特别考虑的是包含富集血管生成素的乳级分的营养组合物的口服给药。这种级分可使用实施例1所描述的方法或其他合适的方法制备。
[0017] 另一个方面提供了血管生成素的口服剂型。所述血管生成素口服剂型也可包含卵泡抑素，或者所述血管生成素的口服剂型可以以一种包括卵泡抑素剂型的试剂盒的形式提供。血管生成素的口服剂型可采用片剂、水性或油性悬浮剂、锭剂、糖锭、粉剂、颗粒剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。附图说明
[0018] 图1示出了在摄取低剂量的血管生成素(25mg血管生成素)、中等剂量的血管生成素(75mg血管生成素)和高剂量的血管生成素(150mg血管生成素)之后2小时和3小时采集的血浆样本的一维SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳，其中低剂量分别示于泳道1和2，中等剂量分别示于泳道3和4，高剂量分别示于泳道5和6。在2小时和3小时的时间点上，血液中血管生成素的水平均显示出从低剂量到高剂量的明显增加。
[0020] 图3示出了在自由喂养条件下以2.5μg/g饲料的饮食饲喂的血管生成素增加导致了小鼠肌肉纤维类型横断面积变化，所述小鼠饲喂1个月并且被允许在标准啮齿动物转轮上自由锻炼。对照动物的组平均值以白色条带表示，血管生成素处理动物的的组平均值以黑色条带表示。给出标准偏差。
[0021] 图4示出了在自由喂养条件下以2.5μg/g饲料的饮食饲喂的血管生成素减小了MDX小鼠四头肌中肌肉坏死的面积，所述小鼠被允许在标准啮齿动物转轮上自由锻炼。
具体实施方式
[0022] 一个方面涉及疾病的治疗。本文使用的词语“治疗”和“疗法”是指减轻症状的严重性和/或频率、消除症状和/或潜在病因、防止症状的发生(预防)和/或防止其潜在病因，以及改善或矫正损伤。因此，例如本发明“治疗”疾病的方法既包括在易感染个体中预防疾病也包括有临床症状的个体中治疗疾病。
[0024] 本文使用的“预防”或“预防性的”或“预防的”疗法包括在易患所述病症但尚未被诊断为患病的受试者中防止所述病症发生或改善所述病症的继续发展。
[0025] 阅读指出血管生成素可以口服给药的专利说明书的本领域技术人员会理解将采用某些用于改善血管生成素生物利用率的一些方法。
[0026] 已被建议给予血管生成素的已知紊乱或疾病包括那些需要血管发生的疾病。血管生成素的口服治疗因而被提出用于促进哺乳动物中血管网络的发育(例如在心脏病发作后的侧枝循环中)，或促进例如关节或其他部位中的创伤愈合。血管生成素已经被证明具有许多其他活性，包括神经保护作用(Subramanian et al.，(2007)Human MolecularGenetics vol.17，no.1p130-149)，并且已经被提出可用于治疗神经变性疾病，例如ALS或运动神经元疾病(参见WO2006/054277)。血管生成素还被提出用于抑制初级活化T细胞和慢性感染细胞中RNA病毒的复制，并且被提出用于治疗由逆转录病毒科(Retroviridae)、囊病毒科(Cystoviridae)、双RNA病毒科(Birnaviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、日冕形病毒科(Coronaviridae)、黄病毒科(Flaviviridae，)、披盖病毒科(Togaviridae)、“动脉炎病毒属”(Arterivirus)、星状病毒科(Astroviridae)、杯状病毒科(Caliciviridae)、微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)、马铃薯Y病毒科(Potyviridae)、正粘病毒科(Orthomyxoviridae)、纤丝病毒科(Filoviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、弹状病毒科(Rhabdoviridae)、沙状病毒科(Arenaviridae)和本雅病毒科(Bunyaviridae)引起的RNA感染，并且被建议用于治疗人免疫缺陷病毒(参见WO2004/106491)。
[0027] 本发明人的共同未决的申请提出使用血管生成素治疗涉及卵泡抑素的疾病，即治疗个体中与肌肉生成抑制素相关疾病的方法，治疗其中卵泡抑素和血管生成素之间的相互作用可用于改善组织功能的疾病的方法，促进个体中肌肉生长的方法，改善个体中肌肉从创伤或使用中恢复的方法，改善个体中肌肉力量的方法，改善个体中运动耐力的方法，增加个体中肌肉比例的方法，减少个体中脂肪的方法和降低个体中脂肪与肌肉比例的方法。所有这些方法都可以利用依照第一方面口服给药的血管生成素。
[0028] 口服给药的血管生成素的其他应用包括增加肌肉质量、增加骨密度、减少肌肉萎缩、或用于治疗或预防如下病症的方法：其中肌肉生成抑制素的存在造成或促成不良的病理效应或者肌肉生成抑制素水平的降低在哺乳动物优选人中具有治疗益处。此外，血管生成素还可用于治疗如下病症：其中肌肉生成抑制素未失调，但通过加入外源的血管生成素可获得改善的卵泡抑素介导的细胞刺激。
[0029] 血管生成素可以用于降低病理病症的严重性，所述病症至少部分地由受试者的肌肉或脂肪组织的异常量的发育或代谢活性所表征。血管生成素可被给药以预防、改善或降低消耗性疾病的严重性，所述消耗性疾病例如恶病质、厌食症、AIDS消耗综合征、肌肉萎缩症、神经肌肉病、运动神经元疾病、神经肌肉接点的疾病和炎性肌病。
[0030] 词语“肌肉生成抑制素相关疾病”指肌肉、骨骼或葡萄糖平衡的疾病，并包括与异常的肌肉生成抑制素相关的疾病。
[0031] 肌肉是一种主要作为能量来源发挥作用的身体组织。在体内有三种类型的肌肉：a)骨骼肌——负责产生可以传递至骨骼以实现运动、维持姿势和呼吸的力的横纹肌；b)心肌——心脏肌肉；和c)平滑肌——在动脉壁和肠壁中的肌肉。第一方面的方法特别适用于骨骼肌但也可对心肌和/或平滑肌具有一些效果。本文所称骨骼肌还包括骨骼、肌肉和腱之间的相互作用并包括肌肉纤维和关节。
[0032] 尽管之前已指出血管生成素由于其血管生成活性和向肌肉提供更多血流的能力而对心肌有作用，然而这种作用被限制于可氧化的肌肉(I型和IIa型)。在第一方面中所见的卵泡抑素介导的血管生成素对肌肉的作用不同于那些可通过所有受影响肌肉纤维而证明的与血管发生有关的作用。
[0033] 所提出的血管生成素对健康个体的应用可用于专业运动员和业余运动员、健身者、渴望减重以及增加体格和体力的劳动者。
[0034] 由于血管生成素在不同物种之间的序列和功能上是高度保守的，因此第一方面的方法也适用于非人哺乳动物或鸟类[例如家畜(如犬和猫)、运动动物(如马)、食物来源动物(如牛、猪和羊)、鸟类(如鸡、火鸟、其他猎禽或家禽)]，其中肌肉生成抑制素的存在造成或促成不良的病理效应或者肌肉生成抑制素水平的降低具有治疗益处。
[0035] 在第一方面方法的一个优选实施方案中，血管生成素以一种血管生成素富集的乳或血浆提取物的形式口服给药。
[0036] 特别地，所述口服给药的血管生成素是从牛乳或其级分制得的，例如使用实施例1所描述的方法。这样的级分已被发现可以提供能够起到系统性作用而不在消化道中大量降解的血管生成素。这样的级分能够经口服提供而不需采用载体或其他方法来提高血管生成素的生物利用率。
[0037] 所述口服给药的血管生成素可为或包含重组血管生成素，特别是人源的重组血管生成素。
[0038] 本文提到的“口服递送”或“口服给药”意图包括任何向GI道的给药或递送，并包括直接地向口咽腔给药和经口给药，其中所述肽和多肽的实际吸收发生在胃肠道中，包括胃、小肠或大肠。本文使用的口服给药包括舌下给药(通过施用于接受者的舌下来给药，代表一种经口咽腔给药的形式)和颊给药(一种在接受者的牙齿和面颊之间的剂型给药)。
[0039] 口服递送和口服给药在本文可互换地使用。
[0040] 如果血管生成素以功能性形式存在于被给予血管生成素的个体的血流中，那么血管生成素就被描述为“生物有效的”。“功能性形式”是指能够具有疗效的血管生成素。
[0041] 尽管已提出了口服给药的血管生成素可能与内源的卵泡抑素一起发挥作用，然而本发明人证明了口服给予血管生成素和卵泡抑素(同时地或惯序地)的效果大于与单独给予卵泡抑素或单独给予血管生成素的加和效果。
[0042] 因此考虑口服给予血管生成素和卵泡抑素。血管生成素和卵泡抑素可同时在同一或不同药剂中经口服提供，或者卵泡抑素可经另外的途径提供，例如肠胃外地或经透皮贴剂提供。
[0043] 血管生成素可以药物、兽药或营养组合物的形式或作为食物特别是功能性食物提供。
[0044] 药物组合物是一种适合对人类给药的组合物。兽药组合物是一种适合对动物给药的组合物。一般这些组合物会包含纯化的血管生成素或者起码所述组合物的所有组分都可验证。
[0045] 第一方面的方法中使用的口服给药的药物或兽药组合物可包含一种或多种可药用的载体并任选地包含其他治疗剂。每种载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂都必须是“可药用的”。
[0046] “可药用的载体”是指一种没有生物学或其他不良作用的材料，即该材料可与所选择的活性药物一起给予一个个体，而不造成任何不良的生物效应或者以有害的方式与所述包含其的药物组合物中的其他组分相互作用。类似地，本文提供的新化合物的“可药用的”盐或酯是没有生物学或其他不良作用的盐或酯。
[0047] 本文所使用的“药物载体”是一种用于向受试者递送所述试剂的可药用的溶剂、悬浮剂或媒介物(vehicle)。所述载体可为液体的或固体的，并且是以计划好的给药方式选择的。每种载体都必须在没有生物学或其他不良作用的意义上是“可药用的”，即所述载体可以与所述试剂一起给予受试者而不造成任何或大的副作用。
[0048] 卵泡抑素可以经口服或肠胃外给药。在用于卵泡抑素时，本文中使用的词语“肠胃外”包括静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、结膜下、腔内、经皮和皮下注射，用于向肺部和鼻腔给药的气雾剂或通过例如渗透泵的输注给药。
[0049] 血管生成素可以作为片剂、水性或油性悬浮液、锭剂、糖锭、粉剂、颗粒剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂口服给药。这样的组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂以生产出药学上美观的和适口的制品。合适的增甜剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴特(aspartame)或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、海藻酸或琼脂。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃油、橘子油或覆盆子油调味剂。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂可包含与适合制备片剂的无毒可药用赋形剂混合的所述试剂。
[0050] 这些赋形剂可为，例如，(1)惰性稀释剂，如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；(2)粒化和崩解剂，如玉米淀粉或海藻酸；(3)粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和(4)润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可不包衣的，也可通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持久的作用。例如，可采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0051] 用于肠胃外给药的卵泡抑素制品包括无菌的水性或非水性溶液、悬浮液和乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油以及可注射的有机酯如油酸乙酯。
水性载体包括水，含醇/水性溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液，林格氏右旋糖，右旋糖和氯化钠，包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些)的乳酸化林格氏静脉内媒介等。还可存在防腐剂和其他添加剂，例如，抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。
水性载体包括水，含醇/水性溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液，林格氏右旋糖，右旋糖和氯化钠，包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些)的乳酸化林格氏静脉内媒介等。还可存在防腐剂和其他添加剂，例如，抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、生长因子和惰性气体等。
[0052] 所述组合物还可包含提供补充、附加或增强治疗作用的其他活性化合物。所述药物组合物可与给药说明书一起也被包含在容器、包装或分配器内。
[0053] 其他治疗上有用的试剂，如生长因子(如BMPs、TGF-P、FGF、IGF)、细胞因子(如白细胞介素和CDFs)、抗生素和对要治疗病症有益的任何其他治疗剂可任选地被包括在内或者与血管生成素或血管生成素激动剂同时或惯序给药。
[0054] 血管生成素或其激动剂也可以兽药组合物的形式使用，所述兽药组合物可例如通过本领域中常规的方法制得。
[0055] 特别有利的是将所述兽药或药物组合物配制为单位剂型以便于给药和保证剂量的一致性。本文使用的单位剂型是指适合作为用于待治疗受试者的单一剂量的物理上分开的单元；每个单元均包含经计算可产生所需治疗效果的预定量的活性化合物和所需的药物载体。单位剂型的规格由以下因素决定并且直接取决于所述因素：活性化合物的独特性质和要达到的具体治疗效果，以及本领域中复合这一活性化合物以用于个体治疗的固有限制。
[0056] 包含血管生成素或其激动剂的药物或兽药组合物是以治疗有效量进行给药的。本文所使用的，血管生成素的“有效量”是足以降低肌肉生成抑制素的活性以达到所需生物学结果的剂量。所需生物学结果可能是任何治疗益处，包括肌肉质量的增加、肌肉力量的增加、代谢的改善、肥胖程度的降低或葡萄糖稳态的改善。这样的改善可通过多种方法测量，包括测量以下指标的那些方法：瘦体重和脂肪体重(如双重射线扫描分析)、肌肉力量、血清瘦素、血脂、血糖、糖化血红蛋白、葡萄糖耐量以及糖尿病继发并发症的改善。
[0057] 一般，治疗有效量可随着受试者的年龄、健康状况和性别，以及受试者医学病症的严重程度而变化。剂量可由医师确定并视需要调节以适应观察到的治疗效果。用于给予血管生成素或其激动剂的合适剂量可为5mg到100mg，15mg到85mg，30mg到70mg，或4mg到60mg。所述组合物可以一次剂量给药或间隔给药，如一天一次、一周一次和一月一次。
[0058] 剂量安排可以根据血管生成素或其激动剂的半衰期，或患者病症的严重程度而调整。
[0059] 一般，所述组合物以一次推注剂量的形式给药，使得在给药后最长时间内血管生成素的循环水平最大化。在所述推注剂量后还可使用连续输注。
[0060] 还考虑的是利用营养组合物提供血管生成素的方法。并且提供了用于所述方法中的营养组合物。
[0061] 本文使用的词语“营养制品”是指从食物中——在本申请中从乳制品中——分离或纯化的可食用的产品，该产品被证明当口服给药时具有生理益处或者对急性或慢性疾病或损伤提供保护或减轻作用。因此所述营养制品可单独或者与可食用的食物或饮料一起以膳食制品或补充剂的形式存在。
[0062] 功能性食品是一种食品，其中已加入组合物使得该食品在口服给药时具有生理学益处或者对急性或慢性疾病或损伤提供保护或减轻作用。
[0063] 所述营养组合物或功能性食物可为可溶性粉末、液体或即饮制剂的形式。或者，所述营养组合物可作为食物以固体形式存在；例如以即食棒或早餐谷类食品的形式。还可存在多种香料、纤维、增甜剂和其他添加剂。
[0064] 所述营养制品优选地具有可接受的感官性质(如可接受的嗅觉、味觉和适口性)，并还可包含选自维生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B12、生物素、C、D、E、H以及钙、镁、钾、锌和铁中至少一种的维生素和/或矿物质。
[0065] 所述营养组合物可以常规方式生产；例如，所述组合物可通过将蛋白质和其他添加剂混合在一起制得。如果使用的话，所述混合物中也可包括乳化剂。其他维生素和矿物质也可在此时加入，但经常会晚一点加入以避免热降解。
[0066] 如果需要生产粉末状营养组合物，则可将蛋白质与其他组分以粉末形式混合。所述粉末应当具有低于约5重量％的水分含量。然后可混入水——优选已进行反渗透处理的水——形成液体混合物。
[0067] 如果所述营养组合物以即用液体形式提供，那么可将其加热以减少细菌负荷。如果需要生产液体营养组合物，那么优选将所述液体混合物无菌地灌装到合适的容器中。所述容器的无菌灌装可使用本领域中通常用的技术进行。进行这种无菌灌装的合适设备是市售的。
[0068] 优选地，所述营养组合物还包含一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。营养组合物可包含缓冲液如中性缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水等；碳水化合物如葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖；甘露醇；蛋白质；多肽或氨基酸如甘氨酸；抗氧化剂；螯合剂如EDTA；佐剂和防腐剂。
[0069] 所述营养制品可为婴儿配方，特别是用于给予婴儿的人源化乳配方。这样的婴儿配方可用于治疗发育停滞或早产或低出生体重的婴儿。还可将其给予婴儿或儿童以改善认知功能。
[0070] 在第一方面的方法中使用的血管生成素可来自任何来源。它在来源上可为天然的、合成的或重组的。重组的血管生成素可基于任何物种的血管生成素序列，包括人、奶牛、绵羊、小鼠等。重组人血管生成素可购自R&D Systems。
[0071] 已知血管生成素存在于正常人血浆、牛血浆、牛乳、牛血浆以及鼠、兔和猪血清中。至少人血管生成素的DNA和蛋白序列是可得到的，并且重组人血管生成素可以从Abnova Corporation(台湾)购得以用于小规模的应用。
[0072] 在一个实施方案中，血管生成素从作为在商业规模上容易获得的血管生成素来源的家畜动物的血浆或乳中制得。
[0073] 乳可从任何泌乳动物得到，例如反刍类动物如奶牛、绵羊、水牛、山羊和鹿，非反刍动物包括灵长类如人，以及单胃类动物如猪。在一个优选的实施方案中，血管生成素是从牛乳中提取的。生产血管生成素的动物可为被设计在其乳中过表达人或牛的血管生成素的转基因动物。
[0074] 本申请的发明人已证明在牛乳中，血管生成素在哺乳期的首个1到14天内以最高或最浓的量(最高达12mg/升)存在。之后，所述浓度降至约1到2mg/升的基础水平。因此，优选在哺乳期首个14天内得到的牛乳作为在第一到十一方面的方法中使用的血管生成素来源。尽管哺乳期较晚期的牛乳中剩余血管生成素水平较低，然而它仍可在第一方面的方法中用作来源。
[0075] 第一方面的方法使用的血管生成素可能是分离的或纯化的。分离的或纯化的血管生成素基本上不含至少一种与其天然伴随的试剂或化合物。例如，分离的蛋白质基本上不含来自于获得该蛋白的细胞或组织源的至少某些细胞物质或污染蛋白。词语“基本不含细胞物质”是指制品中血管生成素具有至少50％到59％(w/w)的纯度，至少60％到69％(w/w)的纯度，至少70％到79％(w/w)的纯度，至少80％到89％(w/w)的纯度，至少90％到95％(w/w)的纯度，或者至少96％、97％、98％、99％或100％(w/w)的纯度。
[0076] 在细菌中制备的重组血管生成素可用作血管生成素的来源，并且可以蛋白聚集体的形式提供。
[0077] 由于牛乳是已存在于食物链中成百上千年的一种天然产物，因此用作营养制品的血管生成素不必完全纯净。然而，为了减少要给予的组合物的量，血管生成素相对于其在乳中的浓度被显著浓缩是优选的。优选地，血管生成素以其在乳中浓度的至少10倍，更优选其在乳中浓度的20、30、40或50倍的浓度被给予。
[0078] 当作为食物提供时，血管生成素可以采用食物补充剂、营养制剂或婴儿配方的形式。
[0079] 本领域技术人员会理解自然界中存在牛血管生成素的变体并可被制备。
[0080] 本领域技术人员会理解所用的血管生成素可使用本领域可用的方法进行修饰以改善贮藏稳定性、生物活性、循环半衰期或用于其他目的。例如可能需要引用修饰以改善贮藏稳定性。然而，由于血管生成素特别耐降解，因此这样的修饰不是必需的。
[0081] 第一方面涉及血管生成素的激动剂。激动剂是一种能直接或间接地通过由血管生成素激活的受体起作用的化合物。优选地，血管生成素激动剂通过所述血管生成素受体起作用，并且优选地结合所述受体。本领域技术人员会理解如何设计血管生成素的激动剂。合适的激动剂包括血管生成素激动剂抗体和模拟化合物。
[0082] 血管生成素、其激动剂和变体都可用于制造用于在第一方面的方法中口服给药的药剂，特别是以血管生成素富集的乳或血浆提取物的形式或以重组血管生成素的形式。
[0083] 具体地，所述口服给药的血管生成素是从牛乳或其级分制得的，例如使用实施例1所描述的方法。所述级分已被发现可以提供能够系统性作用而不在消化道中大量降解的血管生成素。所述级分能够经口服提供而不采用载体或其他方法来提高血管生成素的生物利用率。
[0084] 预期血管生成素与内源卵泡抑素相互作用(如果使用重组血管生成素)或者所述血管生成素富集的提取物也可包含卵泡抑素。本文中已证明血管生成素加上卵泡抑素的给药(同时或以任何顺序惯序地)具有大于加和的效果，因此每种治疗方法都考虑给予卵泡抑素和血管生成素。在个体缺乏卵泡抑素的情况下，卵泡抑素和血管生成素的共同给药(同时或惯序地)特别重要。由于卵泡抑素水平随着年龄增长而降低，因此在治疗老年人时特别考虑卵泡抑素和血管生成素的共同给药。
[0085] 在共同给药方案中，血管生成素可口服给药而卵泡抑素可口服或以其他方式给药。
[0086] 可能存在不想给予血管生成素的情况。由于发明人已发现血管生成素在乳中可口服利用，因此他们也提供了血管生成素浓度降低的乳以用于这样的情况。
[0087] 在一个实施方案中，所述血管生成素浓度降低的乳的血管生成素比全脂或脱脂牛乳少40％、50％、60％、70％、80％、90％或基本上不含血管生成素。
[0088] 使乳的血管生成素降低的方法对本领域技术人员来说是显而易见的。例如通过阳离子交换柱或包含抗血管生成素的抗体的免疫亲和柱的乳流的血管生成素与施加于所述柱的乳样本相比会降低。电透析法也被预期用于提供除去血管生成素(并且除去乳铁蛋白和乳酸过氧化物酶)的牛乳。实施例中提供了用于制备血管生成素含量降低的乳的合适方法。
[0089] 在第一方面的说明书和随后的权利要求中，除了上下文由于表达语言或必需的含义而另有规定以外，单词“包含”或变形如“包括”或“含有”均以包括性意义使用，即具体说明存在所称特征但不排除本发明的多个实施方案中存在或加入其他特征。
[0090] 除非上下文另外清楚地指出，否则本文所使用的单数形式“一个”、“一”和“所述”也包括对应的复数指代物。当表达一个数值范围时，应清楚地理解该范围包括该范围的上限和下限以及在上下限之间的所有数值。
[0091] 除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域内普通技术人员的通常理解相同的含义。尽管任何材料和
[0092] 应清楚地理解，本发明并非限制于本文描述的具体物质和方法，因为这些可改变。还应理解的是本文所使用的术语只是出于描述特定实施方案的目的，而并非意图限制本发明的范围，本发明的范围只由所附权利要求来限制。
[0093] 本发明现在通过参考以下非限制性实施例和附图的方式进行详细描述。
[0094] 实施例1：用于从脱脂乳制备血管生成素富集的级分的方法
[0095] 向一个10cm深的柱子中填充入SP Sepharose Big Beads(GEHealthcare)以使柱子的总柱床体积是29.7升。向该柱中以331cm/h(每小时每升树脂34升脱脂乳)的线性流速施加脱脂牛乳流2小时，直至施加的脱脂乳的体积为装入该柱的树脂体积的68倍。
[0096] 通过以147cm/h(每小时每升树脂15升缓冲液)的线性流速加入2.5倍柱体积(CV)的水或0.25CV/分钟的流速加水10分钟而除去该柱中剩余的乳
[0097] 使用2.5CV含有相当于2.0％(0.34M)NaCl的钠离子的缓冲液(pH 6.5)，通过使所述阳离子缓冲溶液以75cm/h(每小时每升树脂7.5升阳离子缓冲溶液)或0.125CV/分钟的线性流速流过20分钟，将不含血管生成素的乳酸过氧化物酶级分从柱子上洗脱下来。弃去最初的每升树脂0.5升阳离子缓冲溶液，然后收集接下来的每升树脂2.5升阳离子缓冲溶液(包括与下一种缓冲液施加时间重叠的每升树脂0.5升阳离子缓冲溶液，即突破时间)作为不含血管生成素的乳酸过氧化物酶级分。
[0098] 然后使用2.5CV含有相当于2.5％w/v(0.43M)NaCl的钠离子的缓冲液(pH 6.5)，通过使所述阳离子缓冲溶液以75cm/h(每小时每升树脂7.5升阳离子缓冲溶液)或0.125CV/分钟的线性流速流过20分钟，将血管生成素富集的级分从柱子上洗脱下来。弃去最初的每升树脂0.5升阳离子缓冲溶液，然后收集接下来的每升树脂2.5升阳离子缓冲溶液(包括与下一种缓冲液施加时间重叠的每升树脂0.5升阳离子缓冲溶液)作为血管生成素富集的级分。
[0099] 最后，使用2.5CV含有相当于8.75％w/v(1.5M)NaCl的钠离子的缓冲液(pH6.5)，通过使所述阳离子缓冲溶液以75cm/h(每小时每升树脂7.5升阳离子缓冲溶液)或
0.125CV/分钟的线性流速流过20分钟，将乳铁蛋白级分(也不含血管生成素)从柱子上洗脱下来。弃去最初的每升树脂0.5升阳离子缓冲溶液，然后收集每升树脂2.5升阳离子缓冲溶液作为乳铁蛋白级分。
0.125CV/分钟的线性流速流过20分钟，将乳铁蛋白级分(也不含血管生成素)从柱子上洗脱下来。弃去最初的每升树脂0.5升阳离子缓冲溶液，然后收集每升树脂2.5升阳离子缓冲溶液作为乳铁蛋白级分。
[0101] 通过SDS-PAGE分析血管生成素富集的级分中血管生成素含量，发现所述级分含有57％(基于蛋白)的低分子量(14kDa)蛋白，该蛋白被MALDI-TOF/TOF MS(结果未示出)证实是血管生成素。
[0102] 本领域技术人员会理解其他来源或通过其他方法纯化的血管生成素可用于第一方面的方法。以上实施例只示出了在以下实验中使用的血管生成素的实际来源是如何制得的，绝非以任何方式意图限制。
[0103] 尽管可认为所述血管生成素富集的级分可包含其他具有作用的生物活性成分，然而在脱脂乳中可利用的相当量的血管生成素(浓度为2％)与所述血管生成素富集的级分在实施例中显示的活性相当(数据未表示)。
[0104] 实施例2：人血液中牛血管生成素的检测
[0105] 为分析牛血管生成素在摄取后穿入血流的能力，两个人受试者服用相当于25mg、75mg或150mg的血管生成素的实施例1中描述的血管生成素富集的乳级分。所述血管生成素剂量是在临摄取前由100ml市售增香乳制成的。在摄取前，采集时间为0的血液样本。
然后在摄取后2和3小时采集血液样本。
然后在摄取后2和3小时采集血液样本。
[0106] 血管生成素的存在是通过以下方法证实的：依照Laemmli，1970的方法(Nature227(5259)：680-685)的方法进行的SDS-PAGE，和依照厂商说明书采用SYPRO Ruby的染色来证实。例如，将一小份所述蛋白质馏级分的等分试样在SDS PAGE缓冲液(通常含2％十二烷基硫酸钠、10％甘油、50mM Tris HCL(pH 6.8)、2mM EDTA、140mMβ-巯基乙醇和0.01％溴酚蓝)中通过在95℃加热5分钟变性。将变性的样本上样到SDS PAGE凝胶(可来自供应商；例如Invitrogen Novex预制Tris HCl凝胶)上。将所述凝胶置于SDS PAGE设备中，并且将电泳缓冲液(Tris碱3.03g/L、甘氨酸14.4g/L和SDS 1.0g/L)置于该设备的底部和顶部的仓中。电泳在200V下进行1小时。电泳后，将蛋白质用固定/脱色溶液(10％甲醇和7％乙酸)固定在凝胶中，然后用Sypro Ruby(Invitrogen)染色至少1小时。将凝胶在固定/脱色溶液中脱色至少1hr，然后在凝胶扫描系统上成像。血管生成素的丰度是通过在对大约15kDa处的可区分明显条带的分析确定。
[0107] 血管生成素的存在还可以通过以下方式证实：在SDS PAGE之后，通过用抗牛血管生成素的抗体进行蛋白质印迹的免疫亲和性检测。包含牛血管生成素的生物学样品可溶解在含有或不含还原剂(2-巯基乙醇)的1x NuPAGE LDS样品缓冲液(Invitrogen)中。然后将样本在95℃加热5-10分钟，然后进行上述的SDS PAGE电泳。电泳后，将所述凝胶置于Towbin缓冲液(25mM Tris，192M甘氨酸，1％SDS)中10分钟。Western转移操TM TM作使用市售的转移装置如iBlot (Invitrogen)并依据厂商说明书进行。将iBlot 阳极TM
底板(Anode Stack(Bottom))从它的包装中移出并置于iBlot 凝胶转移设备的底部。然TM
后将预先电泳的凝胶放置在硝酸纤维素膜上(iBlot 膜；Invitrogen)。然后将一张已经TM TM
浸泡在去离子水中的iBlot 滤纸放置在所述预先电泳的凝胶上面。然后将iBlot 阴极顶板(Cathode Stack(Top))放置在所述预先浸泡的滤纸上面且铜电极一侧面朝上。然后TM TM
将iBlot 一次性海绵(DisposableSponge)放置在所述盖的内侧上以确保与iBlot 转移板(transferstack)接触。将25V的电泳施加于所述装置，持续7分钟。在转移的最后，将所述硝酸纤维素膜置于封闭溶液(含5％脱脂乳粉的TBST)中1小时。然后将所述膜转移到一抗溶液中。此溶液包含一种抗牛单克隆抗体如克隆编号为1B14D4(Property of the Department ofBiochemistry，Chungbuk National University，Cheongju，Chungbuk，Korea)的单克隆抗体或多克隆抗体在含有5％BSA的TBST(10mMTris HCl，pH 7.5，150mM NaCl，0.05％Tween20)中的合适稀释液。在4℃下将所述硝酸纤维素膜在一抗溶液中轻轻摇晃孵育过夜。然后在室温下将所述硝酸纤维素膜在TBST中轻轻摇晃洗涤4次，每次5分钟。然后将所述硝酸纤维素膜置于包含用于检测一抗的标记抗体的二抗溶液中。对于抗牛血管生成素的单克隆抗体1B14d4，可使用在包含5％脱脂乳粉的TBST中以1∶15,000稀释的IRDye 800CW山羊抗小鼠IgG二抗(Licor)。在这种情况下，在室温下将所述硝酸纤维素膜在二抗溶液中于黑暗中孵育45分钟。然后在室温下将所述硝酸纤维素膜在TBST中于黑暗中轻轻摇晃洗涤4次，每次5分钟。然后将所述硝酸纤维素膜用TBS(10mM Tris HCl，pH 7.5，150mM NaCl)洗涤并在两张滤纸(Whatman)间干燥。然后将所述硝酸纤维素膜用红外成像仪(Licor Odyssey)在合适的波长下扫描。血管生成素的具体丰度是通过对大约
15kDa处的明显条带的分析确定。
底板(Anode Stack(Bottom))从它的包装中移出并置于iBlot 凝胶转移设备的底部。然TM
后将预先电泳的凝胶放置在硝酸纤维素膜上(iBlot 膜；Invitrogen)。然后将一张已经TM TM
浸泡在去离子水中的iBlot 滤纸放置在所述预先电泳的凝胶上面。然后将iBlot 阴极顶板(Cathode Stack(Top))放置在所述预先浸泡的滤纸上面且铜电极一侧面朝上。然后TM TM
将iBlot 一次性海绵(DisposableSponge)放置在所述盖的内侧上以确保与iBlot 转移板(transferstack)接触。将25V的电泳施加于所述装置，持续7分钟。在转移的最后，将所述硝酸纤维素膜置于封闭溶液(含5％脱脂乳粉的TBST)中1小时。然后将所述膜转移到一抗溶液中。此溶液包含一种抗牛单克隆抗体如克隆编号为1B14D4(Property of the Department ofBiochemistry，Chungbuk National University，Cheongju，Chungbuk，Korea)的单克隆抗体或多克隆抗体在含有5％BSA的TBST(10mMTris HCl，pH 7.5，150mM NaCl，0.05％Tween20)中的合适稀释液。在4℃下将所述硝酸纤维素膜在一抗溶液中轻轻摇晃孵育过夜。然后在室温下将所述硝酸纤维素膜在TBST中轻轻摇晃洗涤4次，每次5分钟。然后将所述硝酸纤维素膜置于包含用于检测一抗的标记抗体的二抗溶液中。对于抗牛血管生成素的单克隆抗体1B14d4，可使用在包含5％脱脂乳粉的TBST中以1∶15,000稀释的IRDye 800CW山羊抗小鼠IgG二抗(Licor)。在这种情况下，在室温下将所述硝酸纤维素膜在二抗溶液中于黑暗中孵育45分钟。然后在室温下将所述硝酸纤维素膜在TBST中于黑暗中轻轻摇晃洗涤4次，每次5分钟。然后将所述硝酸纤维素膜用TBS(10mM Tris HCl，pH 7.5，150mM NaCl)洗涤并在两张滤纸(Whatman)间干燥。然后将所述硝酸纤维素膜用红外成像仪(Licor Odyssey)在合适的波长下扫描。血管生成素的具体丰度是通过对大约
15kDa处的明显条带的分析确定。
[0108] 如图1所示，在2小时和3小时的时间点上，血液中的血管生成素水平均显示从低剂量到高剂量的明显增加，表明血管生成素可口服利用。
[0109] 实施例3：体内动物实验：
[0110] 为分析正常小鼠体内血管生成素的生物利用率，进行了动物实验。所有工作均由西澳大学(University of Western Australia)动物伦理委员会批准。
[0111] 小鼠在每个试验中均以2.5μg/g小鼠体重的量饲喂以两种饮食：对照饮食和包含依据实施例1制得的牛血管生成素(bAngiogenin)富集级分的饮食。这些研究按照以下方式进行：对于每次实验、每种饮食和每个小鼠品种均是用成年(8周龄)雄性正常小鼠(C57)和营养不良(mdx)小鼠进行的，其中n＝8。
[0112] 使正常小鼠经历一个月自由饲喂并自由锻炼的饮食期；将一个金属小鼠转轮放置在笼内用于自由锻炼并且通过与轮连接自行车计程器记录各个小鼠的跑动距离。也使MDX小鼠经历相同的一个月的饮食期。在独立的实验中，对mdx小鼠给予上述自由锻炼处理或不给予上述自由锻炼滚轮。
[0113] 实验分析：
[0114] 在试验中，体重、食用食物的量和肌肉力量(握力测试)都是每周测量两次。在每个实验的结束时，将小鼠通过氟烷麻醉和颈脱位法处死。
[0115] 然后将实验小鼠用于以下分析以确定任何因对营养不良和正常肌肉的治疗而导致的表型变化。
[0116] 1)身体组成分析：对每只剥皮小鼠尸体的一半进行身体组成分析。此外，个体的腿部肌肉包括四头肌(quad)、胫骨前肌(TA)和腓肠肌都被切割并称重，并且腹部的脂肪垫和心脏也被记录以确定所述饮食诱导的总表型变化。
[0117] 2)组织学分析：采集并制备骨骼肌和心脏样品用于冷冻和石蜡包埋。组织学分析对以下肌肉：四头肌、TA和膈进行。对这些肌肉进行苏木精和曙红、苏丹黑和多种免疫组织学染色。测定肌肉的骨骼肌原纤维坏死、肌原纤维肥大和脂肪含量。
[0118] 正常小鼠体内试验的结果示于图2和3。清楚地显示了补充有2.5μg/g血管生成素富集的级分的饮食诱导肌肉与对照组相比增加(图2)最高达50％。肌肉质量的增加与大多数肌肉纤维类型的横断面积的增加相符合，除了对应于慢收缩氧化纤维的小暗纤维外(图3)。这证明了当口服利用时血管生成素的生物可利用性，表明血管生成素穿过肠道并在组织水平上具有活性。当饲喂给mdx小鼠时，血管生成素在允许小鼠自由锻炼的情况下减少了坏死肌肉的比例(图4)。这证明了血管生成素在摄取后可在mdx小鼠中被生物利用，并且能够在mdx小鼠中抑制锻炼对肌肉衰退的效果。这意味着口服给药的血管生成素不管是否口服给药时均具有治疗效果。
[0119] 实施例4：脱脂乳中血管生成素的减少
[0120] 向一个深100mm并且容积为30L的柱子中填充入SP Big Bead阳离子交换树脂(GE Healthcare)。所述柱子通过用180L(6倍柱体积)的1.0M氯化钠以1,300L/h的速度冲洗，随后用180L(6倍柱体积)的水以1,800L/h的速度冲洗制得(乳和所有溶液的pH均为6.5±1)来制备。将脱脂乳以1,300L/h的速度施加于所述树脂直至施加2,100L(70倍柱体积)。在临上柱前或刚过柱后收集脱脂乳的样品。在过柱后立即收集的乳是血管生成素减少的乳。将脱脂乳和血管生成素减少的乳冷冻在不锈钢托盘中，冷冻干燥(温度50℃；时间48h；真空度1mBar)，并密封于密闭的箔袋(foil pouch)中直到可以进行分析时。
[0121] 血管生成素是经低压阳离子交换色谱法预先浓缩的，然后通过阳离子交换HPLC测量。将乳粉(20g)通过用磁力搅拌棒搅拌30分钟而溶于400mL水中。加入盐酸(2M)直至乳溶液达到pH 4.6。通过先以Whatman#113滤纸再以Whatman#1滤纸相继进行过滤来移除沉淀的酪蛋白，并收集澄清的乳清。通过加入30％氢氧化钠将乳清调至pH 6.2±0.1。
[0122] 将SP Big Bead阳离子交换树脂(35g湿重)加入乳清中并搅拌1小时。将乳清和树脂分多次倒入一次性10mL柱中直至所有的树脂都沉积在柱中。将柱子用蒸馏水冲洗并随后用4M氯化钠洗脱。在280nm下监测从柱子中流出的洗脱液以确保所有的蛋白质都被收集。所收集的洗脱液的体积是45g。通过加入蒸馏水将洗脱液(200μL)稀释至1000μL(对使得可以通过HPLC正确分析富含盐的溶液是必需的)并取100μL进行阳离子交换HPLC分析。在脱脂乳中存在的血管生成素的面积是8,461mAU×s并且在血管生成素减少的乳中存在的血管生成素的面积是893mAU×s，这代表所存在的血管生成素的量减少了89.44％。
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