本发明涉及经取代的三环异唑啉衍生物，更确定地说，是在三 环部分的苯基部分经至少一个经由碳-碳键连接至苯基的基取代的三 环二氢苯并吡喃并异唑啉、二氢喹啉并异唑啉、二氢萘并异唑 啉和二氢苯并硫的吡喃并异唑啉衍生物，以及其制法，含该化合物 的医药组合物及其作为药剂的用途，尤其是用于治疗抑郁症、焦虑症、 运动障碍、精神病、巴金森氏症和体重障碍，包括厌食症和贪食症。

本发明也关于该C-经取代的三环异唑啉衍生物与抗抑郁剂、 抗焦虑剂、抗精神病剂和抗巴金森氏症药剂的新颖组合。

从EP-361 577 B1已知四氢萘和二氢化茚衍生物显现抗抑郁剂 活性，这些化合物是典型的单胺再摄取阻滞剂且另外具有α2-肾上腺 素能受体拮抗剂活性且其显现无镇静作用的抗抑郁剂活性。

与先有技术的化合物相关的问题是这些化合物造成相当大的副作 用，例如恶心、兴奋、心跳增加和性功能下降，而且，其需要长期特 别是3-4周后才开始有回应。

本发明的目的是提供新颖的化合物用于治疗抑郁症、焦虑症、运 动障碍、精神病、精神分裂症和体重障碍，尤其是不会显现上述缺点 的化合物。

本发明涉及通式(I)的新颖的经取代的异唑啉衍生物

及其药学上可接受的酸或碱加成盐类，其立体化学异构物形式及其N -氧化物形式，其中：

X  是CH2、N-R7、S或O；

R7  是选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、烷酰基、烷氧基羰基和 单-和二(烷基)胺基羰基；

R1和R2  各选自氢、卤素、羟基、-OSO2H、-OSO2CH3、烷氧基、 烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氢呋喃氧基、烷 基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧 基烷氧基、烷氧基羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基、单-或 二(烷基)胺基烷氧基、-N-R10R11、烷硫基、Alk、Ar 和Het；

条件是R1和R2至少一个选自Alk、Ar或Het，其中

Alk  是氰基、CN-OH、CN-氧烷基、烷基、烷氧基烷基、烷 氧基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷氧基烷基、烷基羰基烷 基、烷基羰氧基烷基、烷氧基羰基烷基、Ar-烷基、Ar- 羰基烷基、Ar-氧烷基、单-或是二(烷基)胺基烷基、 单-或是二(烷基羰基)胺基烷基、单-或是二(烷基) 胺基羰基烷基、Het-烷基、甲酰基、烷基羰基、烷氧基 羰基、烷氧基烷基羰基、单-或二(烷基)胺基羰基、Ar -羰基和Ar-氧羰基；

Ar  是苯基或萘基，视需要经一或多个卤素、氰基、氧代基、 羟基、烷基、甲酰基、烷氧基或胺基取代；

Het  是选自Het1、Het2和Het3的杂环基；

Het1  是选自吡咯烷基、二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、 哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪 基及其四氢呋喃基的脂族单环杂环基；

Het2  是选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基和吡唑啉基的半 芳族单环杂环基；

Het3  是选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、唑 基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基，哒嗪基和三嗪基的芳族单环杂环基；或选自喹啉基、 喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异 唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基和苯并噻 吩基的芳族二环杂环基；

其中各Het1、Het2和Het3-基可视需要在碳或杂原子上经 卤素、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基、甲酰基、烷 基羰基或吡啶基取代；

R10和R11  彼此独立地是选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、吡咯烷基烷 基、哌啶基烷基、高哌啶基烷基、哌嗪基烷基、吗啉基烷 基、单-或二(烷基)胺基烷基、烷基羰基、烯基羰基、 Ar-羰基、吡啶基羰基、烷氧基羰基、单-或二(烷基) 胺基羰基、单-或二(Ar)胺基羰基、单-或二(烷氧基 羰基烷基)胺基羰基、吡咯烷基羰基、胺基亚胺基甲基、 烷基胺基亚胺基甲基、N-苄基哌嗪基亚胺基甲基、烷基 磺酰基和Ar-磺酰基；或

R10和R11与N一起形成选自下列的单价基

其中：

R12选自氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷基羰基、 烷氧基羰基、烷氧基烷基羰基和单-或二(烷基)胺基羰 基；

各环视需要经q个R13基取代，各基彼此独立地选自烷基、 氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基和烷氧基羰基，且q是 从0至6的整数；或

R1和R2  可一起形成二价基-R1-R2-该二价基选自-CH2-CH2 -CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH2 -CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-和-CH＝CH- CH＝CH-；

a和b  是不对称中心；

(CH2)m  是含m个碳原子的直链烃链，m是从1至4的整数；

Pir  是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中任一个基

视需要经n个R8基取代，其中：

各R8  彼此独立地选自羟基、胺基、硝基、氰基、卤素 和烷基；

n  是从0至5的整数；

R9  选自氢、烷基和甲酰基；

R3  代表视需要经取代的芳族碳环或杂环系统并含视需要经取 代且部分或全部氢化的含1至6个原子的链长的烃链连接 该环系统至Pir基且其可含一或多个选自O、N和S的杂 原子；

烷基  代表含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基或含3至6 个碳原子的环状饱和烃基，视需要经一或多个卤素、氰基、 氧代、羟基、甲酰基或胺基取代；

烯基  代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃基，视需要经 一或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基或胺基取代。

更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的酸 或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中R3是 式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)其中任何一个基

其中：

d  是单键而Z是二价基且选自-CH2-、-C(＝O)-、- CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、 -S-、-S(＝O)-、-NH-和-SH-；或d是双键而Z 是式＝CH-或＝C(烷基)-的三价基；

A  是5-或6-员芳族碳环或杂环，其选自苯基、吡喃基、吡 啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、异噻唑基、吡 咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、二唑基和异唑基；

P  是从0至6的整数；

R4和R5  独立地选自氢、烷基、Ar、联苯基、卤素和氰基；或

R4和R5  可一起形成二价基-R4-R5-且选自-CH2-、＝CH-、 -CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、＝N-、 -S-、-CH2N(烷基)-、-N(烷基)CH2-、-CH2NH-、 -NHCH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-和-OCH2 -；

各R6  独立地选自羟基、胺基、硝基、氰基、卤素、羧基、烷基、 Ar、烷氧基、Ar-氧基、烷基-羰氧基、烷氧基羰基、烷 硫基、单-和二(烷基)胺基、烷基羰基胺基、单-和二 (烷基)胺基羰基、单-和二(烷基)胺基羰氧基、单- 和二(烷基)胺基烷氧基；或

两个相邻的R6基可一起形成二价基-R6-R6-且选自-CH2-CH2- O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-C(＝O)-、-C(＝O) -CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、- O-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH -CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、 -N＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2 -C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-C(＝O)-CH2 -和-CH2-CH2-CH2-CH2-；且

R16  选自氢、烷基、Ar、和Ar-烷基。

优选本发明涉及式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成 盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中X＝O；m＝1； Pir是根据式(IIa)的基其中n＝0；R3是根据式(IIIb)的基其中d 是双键而Z是式＝CH-的三价基，A是苯基环，R4是氢或烷基，R6 和R16各是氢，R6是氢或卤素且p＝1。

更优选本发明涉及根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或 碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，其中R1和R2 中至少一个是选自视需要经羟基或烷氧基取代的氰基；烷基；羟基烷 基；胺基烷基；烷氧基烷基；烷氧基烷氧基烷氧基烷基；烷基羰基氧 基烷基；Ar-氧基烷基；单-或二(烷基)胺基，该烷基视需要经羟 基取代；单-或二(烷基羰基)胺基烷基；单-或二(烷基)胺基羰 基；哌啶基烷基；吗啉基烷基；视需要经烷基羰基取代的苯基和噻吩 基。

最优选，本发明涉及下列命名的化合物：

-8-甲基-3-[4-(3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4 -二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑；

-8-甲氧基-7-甲基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基) -哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑；

-{8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1 -基甲基]-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-基}- 甲醇；

-7-甲氧基甲基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪 -1-基甲基]-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑；

-8-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基甲基)-3-[4-(2 -甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氢- 3H-色烯并[4，3-c]异唑；

-醋酸8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪 -1-基甲基]-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-基 甲酯；

-8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1 -基甲基]-7-苯氧基甲基-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异 唑；

-2-(甲基-{3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1 -基甲基]-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-基甲基} -胺基)-乙醇；

-8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1 -基甲基]-7-吗啉-4-基甲基-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3 -c]异唑；

-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4 -二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-醛肟；

-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4 -二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-醛O-甲基-肟；

-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基]-3a，4 -二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-腈；

-N-{3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1-基甲基] -3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-基甲基}-乙酰 胺；

-8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1 -基甲基]-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7-羧酸乙 酰胺；

-8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)-哌嗪-1 -基甲基]-7-苯基-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑；

-1-(5-{8-甲氧基-3-[4-(2-甲基-3-苯基-烯丙基)- 哌嗪-1-基甲基]-3a，4-二氢-3H-色烯并[4，3-c]异唑-7 -基}-噻吩-2-基)-乙酮。

在本申请中，烷基定为含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基， 例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊 基、己基；或烷基定义含3至6个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙 基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基，烷基可视需要经一或多 个卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或胺基取代，例如多卤烷基，特 别是二氟甲基和三氟甲基。

在此申请中，卤素是通指氟、氯、溴和碘。

在此申请中，烯基代表含一或多个双键的直链或支链不饱和烃 基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1，3-丁二烯基，烯基可 视需要经一或多个卤素、氰基、氧代、羟基、烷氧基或胺基取代，例 如羟基乙烯基。

药学上可接受的盐类定义为包括式(I)化合物可以形成的医疗活 性无毒酸加成盐形式。该盐类可得自将根据式(I)化合物的碱形式 用适当的酸处理，例如无机酸例如氢卤酸，特别是盐酸、氢溴酸、硫 酸、硝酸和磷酸，有机酸例如醋酸、羟在醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、 草酸、扁桃酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、 甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷胺基磺酸、水杨酸、 对胺基水杨酸和巴莫酸(pamoic acid)。

含酸性质子的式(I)的化合物用适当的有机和无机碱处理后，也 可以转化成其医疗活性无毒金属或胺加成盐类形式，适当的碱盐形式 包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，特别是锂、钠、钾、镁和钙盐， 与有机碱的盐类，例如乙二苄胺、N-甲基-D-葡糖胺、混合胺 (hybramine)盐和胺基酸例如精胺酸和赖胺酸的盐类。

相反地，该盐类形式可经由用适当的碱或酸处理而转化成自由态 形式。

在此申请中使用的名词“加成盐”也包括根据式(I)的化合物以 及其盐类可形成的溶剂化物，此溶剂化物例如是水合物和醇盐。

根据式(I)的化合物的N-氧化物形式是指包括其中一或多个氮 原子氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物，特别是其中哌嗪基的 一或多个氮经N-氧化的N-氧化物。

在本文中使用的名词“立体化学异构物形式”是指式(I)化合物 可具有的全部可能的异构物形式，除非另外提到或指出，化合物的化 学命名代表全部可能的立体化学异构物形式的混合物，该混合物含基 本分子结构的全部非对映异构物和对映异构物，更确定地说，立体中 心可有R-或S-构型，在二价环状(部分)饱和基上的取代基可以 是顺-或反-构型，含双键的化合物可有E或Z-立体化学性，根据 式(I)化合物的立体化学异构物形式明显地包含在本发明范围内。

根据CAS命名协定，当已知绝对构型的两个立体中心存在于一 个分子中时，R或S记述指定(根据Cahn-iNgold-Prelog顺序原 则)至最低编号的手性中心即参考中心，第二个立体中心的构型是使 用相对记述[R*，R*]或[R*，S*]描述，其中R*永远是特指参考中心且 [R*，R*]是表示相同手性中心且[R*，S*]是表示不同手性中心。例如， 如果分子中最低编号的手性中心具有S构型且第二个中心是R，立体 记述指定为S-[R*，S*]，如果使用“α”和“β”：在最低环编号的环 系统中的不对称碳原子上的最高优选取代基的位置，随意地总是在环 系统决定的平均平面的“α”位置，相对于在参考原子上的最高优先 取代基的位置，在环系统中的其他不对称碳原子上的最高优先取代基 (根据式(I)化合物中的氢原子)的位置，如果其是在环系统决定 的平均平面的相同侧，则是指导定为“α”，如果其是在环系统决定的 平均平面的另一侧，则是指定为“β”。

根据式(I)化合物和部分中间物在其结构中含至少两个立体中心， 在式(I)中分别称为a和b，因为根据用于合成三环系统的合成途径， 预先决定这两个不对称中心a和b的构型，使得中心a的相对构型是 S*且中心b是R*。

本发明也包括根据本发明的药理活性化合物的衍生化合物(通常 称为“前药”)，其可在活体内分解而产生根据本发明的化合物，前药 在标的受体的功效通常(但不是永远)不如其分解的化合物，当所要 的化合物的物理或化学性质使其用药困难或无效时，前药特别有用， 例如，所要的化合物可能只有不良的溶解性，其可能不良地输送通过 粘膜上皮，或其可能有不欲的短血浆半衰期，前药的其他讨论可见于 Stella，V.J.et al.，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112 -176和Drugs，1985，pp.455-473。

根据本发明的药理活性化合物的前药形式通常是根据式(I)的化 合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其 N-氧化物形式，其具有经酯化或酰胺化的酸基。所说的酯化酸基的 是式-COORx基，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或下列一个基：

所说的酰胺化的基包括式-CONRyRz基，其中Ry是H、C1-6烷 基、苯基或苄基且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。

含胺基的本发明的化合物可用酮或醛例如甲醛衍生化而形成 Mannich碱，此碱在水溶液中可用一级动力学水解。

在下述方法中制备的根据式(I)化合物可以在对映异构物的外消 旋混合物形式下合成，并可根据此项技术中已知的拆分方法将其彼此 分离。根据式(I)的外消旋化合物可经由与合适的手性酸反应而转 化成对应的非对映异构物盐形式，随后将该非对映异构物盐形式分 离，例如经由选择性或分级结晶并经由碱释出对映异构物。分离根据 式(I)化合物对映异构物形式的替代方法包括使用对手性固定相的 液体层析法。该纯的立体化学异构物形式也可衍生自适当起始物质的 对应的纯立体化学异构物形式，条件是反应立体专一性进行。如果需 要特定立体异构物时，优选该化合物经由立体特异性的制备方法合 成。这些方法适宜使用对映异构性纯的起始物质。

根据本发明的化合物，尤其是根据式(I)的化合物，其药学上可 接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式， 意外地显现具有选择性血清素(5-HT)再摄取抑制剂活性并结合额 外的α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性且显现无镇静作用的强烈的抗抑 郁剂和/或抗焦虑剂活性和/或抗精神病剂和/或体重控制活性。鉴于其 选择性血清素(5-HT)再摄取抑制剂以及α2-肾上腺素能受体拮抗 剂活性，根据本发明的化合物也适合用于治疗和/或预防或者单独一种 活性或所说活性组合的具有医疗用途的疾病。具体地说，根据本发明 的化合物合适用于治疗和/或预防下列疾病：

·中枢神经系统疾病，包括：

·情绪障碍，包括特别主要的抑郁性障碍、有或无精神病特征、

紧张型精神分裂症特征、抑郁质特征、产生开始的非典型特 征和在复发性发作情形有或无季节模式的抑郁症、心情沮丧 障碍、双相性I情感障碍、双相性II情感障碍、循环情感性 精神障碍、复发生短暂抑郁障碍、混合的情感障碍、无特别 指定的双相性情感障碍、由于一般健康情形的情绪障碍、物 质引发的情绪障碍、无特别指定的情绪障碍、季节性情感障 碍和经前烦躁不安的障碍。

·焦虑症障碍，包括恐慌发作、广场恐怖症、无广场恐怖症的 恐慌障碍、无恐慌障碍历史的广场恐怖症、特定的恐惧症、 社交恐惧症、强迫观念与强迫行为的障碍、创伤后的应激障 碍、急性应激障碍、一般化的焦虑症、由于一般健康情形的 焦虑症、物质引发的焦虑症和无特别指定的焦虑症。

·与抑郁和/或焦虑症有关的应激相关障碍，包括急性应激反 应、调整障碍(短暂抑郁性反应、长期抑郁性反应、混合的 焦虑和抑郁性反应、显著干扰其他情绪的适应失调、显著干 扰行为的适应失调、混合干扰情绪和行为的适应失调、有其 他特定显著症状的适应失调)和使应激严重的其他反应。

·痴呆症、健忘症和无特别指定的辨识障碍，尤其是退化性障 碍、损伤、创伤、感染、血管障碍、毒素、缺氧、维他命缺 乏或内分泌障碍引起的痴呆症、或酒精或硫胺缺乏、单纯性 疱疹脑炎和其他边缘脑炎造成的两侧颞叶伤害、缺氧/低血糖 /严重惊厥和手术后的神经元损失、退化障碍、血管障碍或室 III周围的病理的其他原因造成的痴呆症。

·因为其他健康情形引起的辨识受损的辨识障碍。

·人格障碍，包括偏执妄想的人格障碍、精神分裂的人格障碍、 精神分裂型人格障碍、孤僻的人格障碍、边缘型人格障碍、 表演型人格障碍、自恋型人格障碍、回避性人格障碍、依赖 性人格障碍、强迫观念与强迫行为的人格障碍和无特别指定 的人格障碍。

·从不同原因引起的分裂情感性精神障碍，包括狂躁型、抑郁 型、混合型、偏执妄想、错乱、紧张、未分化和残留型精神 分裂症的分裂情感性精神障碍，精神分裂症样的障碍、分裂 情感性精神障碍、妄想性精神障碍、短暂的精神病障碍、感 应性精神病障碍、物质引发的精神病障碍和无特别指定的精 神病障碍。

·不能运动、不能运动-僵硬征候群、运动困难和药物引发的 巴金森氏症、Gilles de la Tourette征候群及其症状、震颤、 舞蹈病、肌阵挛、抽搐和组织张力障碍。

·注意力缺乏/活动过度障碍(ADHD)。

·巴金森氏症、药物引发的巴金森氏症、脑炎后的巴金森氏症、 进行性核上麻痹、多重系统萎缩、皮质基底变性、巴金森氏 症-ALS痴呆并发症及其底神经节钙化。

·早期或末期开始且有抑郁情绪的阿尔兹海默氏症型痴呆。

·在痴呆和心智迟滞方面的行为干扰和行为障碍，包括不宁和 精神活动。

·锥体外运动障碍。

·唐氏征候群。

·不能静坐。

·饮食障碍，包括神经性厌食、非典型的神经性厌食、神经性 暴食症、非典型的神经性暴食症、与其他心理干扰相关的过 度饮食、与其他心里干扰相关的呕吐和没有指定的饮食障碍。

·AIDS-相关的痴呆症。

·慢性痛情形，包括神经病性痛、发炎性痛、癌症痛和手术包括牙 齿手术后的手术后痛，这些适应症也包括急性痛、骨骼肌肉痛、 下背痛、上肢体痛、纤维肌痛急面肌痛征候群、口面痛、腹痛、 假性痛、抽搐痛和非典型面痛、神经根受伤和蛛网膜炎、老人病 痛、中枢神经痛和发炎痛。

·神经变性疾病，包括阿尔兹海默氏症、汉丁顿氏舞蹈病、Creutzfeld -Jacob症、Pick氏症、脱髓鞘障碍例如多发性硬化和ALS、其 他神经变性病和神经痛、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、中风 和头创伤。

·上瘾障碍，包括：

·有或无生理依赖的物质依赖或滥用，特别是其中物质是酒精、 安非他命、类似安非他命的物质、咖啡因、大麻、古柯碱、 迷幻药、吸入剂、尼古丁、鸦片、苯环己哌啶、类似苯环己 哌啶的化合物、镇静剂-催眠药、苯并二氮杂类和/或其他 物质，特别是用于处理戒除上述物质和酒精戒除妄想。

·特别是经由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯碱、迷幻 药、吸入剂、尼古丁、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、 抗焦虑剂和其他物质引起的情绪障碍。

·特别是经由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯碱、迷幻 药、吸入剂、尼古丁、鸦片、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、 抗焦虑剂和其他物质引起的焦虑症和有焦虑症的适应障碍。

·戒烟。

·体重控制，包括肥胖症。

·睡眠障碍和干扰，包括

·睡眠异常和/或异常睡眠行为的主要睡眠障碍、与其他心智障 碍相关的睡眠障碍、因为一般健康情形的睡眠障碍和物质引 发的睡眠障碍。

·昼夜节律障碍。

·改进睡眠品质。

·性功能障碍，包括性欲障碍、性勃起障碍、性高潮障碍、性疼痛 障碍、因为一般健康情形的性功能障碍、物质引发的性功能障碍 和无特别指定的性功能障碍。

本发明也涉及根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加 成盐，其立体化学异构物形式，其N-氧化物形式以及其作为药剂使 用的前药，尤其是用于治疗抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、巴 金森氏症和体重障碍。

本发明也涉及一种治疗和/或预防或者对单独一种活性(选择性血 清素(5-HT)再摄取抑制剂和α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性)或 者所说活性的结合具有医疗用途的疾病的方法，特别是用于治疗和/或 预防抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、巴金森氏症和体重障碍， 其包括将有效量根据本发明特别是根据式(I)的化合物，其药学上 可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式，其N-氧化物形式 以及其前药，用药至对此有需要的人。

本发明也涉及一种医药组合物，其含药学上可接受的载体和作为 活性成分的有效医疗量的本发明的化合物，特别是根据式(I)的化 合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式，其 N-氧化物形式或上述定义的前药。

本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物，其药学上可接受 的酸或碱加成盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式和前药， 或其任何亚群，可调制成多种医药形式供用药目的，可以列举的合适 组合物通常是全身性用药的药剂，制备本发明的医药组合物时，是将 作为活性成分的有效量特定化合物，视需要使用加成盐形式，与药学 上可接受的载体密切混合，决定于所要用药的制剂形式，该载体可有 多种不同的形式，这些医药组合物适宜是单元给药的形式，特别是合 适供口服、直肠、经皮、不经肠道注射或经由吸入用药，例如在制备 口服给药形式的组合物时，在口服液体制剂例如悬浮液、浆剂、酏剂、 乳液和溶液的情形下，可以使用任何常用的医药介质例如水、甘醇类、 油类、醇类等，在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情形下可以使用固体 载体例如淀粉类、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘着剂、分解剂 等，因为其用药方便、片剂和胶囊剂代表最有利的口服给药单元形式， 在此情形下明显是使用固体医药载体，对于不经肠道的组合物，载体 通常包括无菌水，至少是大部分，虽然可使用其他成分例如助溶解。 例如制备注射溶液，其中载体可包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与 葡萄糖溶液的混合物，也可制备注射的悬浮液，在此情形下可以使用 合适的液体载体、悬浮剂等，也包括固体形式的制剂，其是在使用前 将其转化成液体形式的制剂，在合适供经皮用药的组合物中，载体视 需要含强化穿透剂和/或合适的湿润剂，视需要混合少量任何天然的适 当添加剂。此添加剂在皮肤上不会引起明显的恶化效应。该添加剂可 促进用药至皮肤和/或有助于制备所要的组合物，这些组合物可在多种 方式下用药，例如经皮贴布、点剂、软膏。

为了用药容易和剂量一致，将上述医药组合物调制成单元给药形 式是特别有利的。在本文使用的单元给药形式是指单元剂量的形体上 分离的单元。各单元含预先决定量的活性成分，其经计算使得与所需 的医药载体结合后产生所要的医疗效应。此单元给药形式的实例是片 剂(包括刻痕或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉剂包、糯米纸囊剂、 栓剂、注射溶液或悬浮液等，及其分离的多重物。

根据本发明的化合物也合适结合目前已供应或研发中或近期将可 供应的选自包括抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和/或抗巴金森氏症 药剂的任何组合的化合物作为添加治疗和/或预防上列疾病，以改进功 效和/或作用的开始。在啮齿动物模式的评估中，抗抑郁剂、抗焦虑剂、 抗精神病剂和/或抗巴金森氏症药剂显现有活性，例如经评估化合物结 合抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和/或抗巴金森氏症药剂用于减轻 高热引发的应激。

本发明因此也涉及一种医药组合物，其含根据本发明的化合物， 特别是根据式(I)的化合物，其药学上可接受的酸或碱加成盐，其 立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，和前药与一或多种选自包 括抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病和/或抗巴金森氏症药剂的其他化合 物。

本发明还涉及根据本发明的医药组合物制造药剂在治疗和/或预防 抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、巴金森氏症和体重障碍中增加 功效和/或开启作用的用途。

另外，本发明也涉及根据本发明的化合物制造药剂供治疗和/或预 言抑郁症、焦虑症、运动障碍、精神病、巴金森氏症和体重障碍的用 途。该治疗包括同时或依序用药根据本发明的化合物和一或多种选自 包括抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和抗巴金森氏症的药剂的化合 物。

本发明还包括一或多种选自包括抗抑郁剂、抗焦虑剂和抗精神 病剂制造药剂供治疗和/或预防抑郁症、焦虑症和体重障碍的用途。 该治疗包括同时或依序用药一或多种选自包括抗抑郁剂、抗焦虑剂、 抗精神病剂和抗巴金森氏症的药剂和根据权利要求1-7任一项的化 合物。

本发明还涉及一种用于制造医药组合物的方法，其包括混合根据 本发明的化合物，特别是根据式(I)的化合物，其药学上可接受的 酸或碱加盐，其立体化学异构物形式及其N-氧化物形式，和前，或 其任何子群，与选自包括抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂和抗巴金 森氏症药剂的化合物和药学上可接受的载体。

试管内受体和神经递质输送体结合和讯号转导研究可用于评估本 发明化合物的α2-肾上腺素能受体拮抗活性和血清素(5-HT)再摄 取抑制剂活性。至于分别用作抑制α2-肾上腺素能受体和血清素输送 体的中枢穿透和功效的指标，可以使用活体外的α2-肾上腺素能受体 和血清素输送体的存留时间。至于活体内的α2-肾上腺素能受体拮抗 作用的指标，在大鼠观察到的正位反射丧失的逆转，可以使用在皮下 注射或口服给药化合物后在静脉用药美托咪定前的大鼠(美托咪定试 验)。至于血清素(5-HT)再摄取抑制活性的指标，在大鼠观察到 的抑制头扭转和兴奋，可以使用在皮下注射或口服给药化合物后皮下 对-氯苯丙胺用药前的大鼠(pCA-试验)。

根据本发明的化合物通常可经由一系列本领域技术人员熟悉的步 骤制备。

具体地说，根据式(I)的化合物可经由根据式(V)的中间化合 物与根据式(IV)的中间化合物的反应(通常称为亲核性芳族取代反 应)制备。

其中全部变数具有相同于在式(I)中的定义，R是R1或R2，L是合 适的离去基团，R1’和R2’分别等于R1和R2，条件是至少R1’和R2’中一 个是卤素，此反应也可表示为

或

或

其中R可为R1或R2或两者，Hal是卤素原子例如氯、溴或碘且L代 表任何合适的反应性离去基团，特别是卤素，例如氯、溴或碘、胺基 或磺酰氧基例如甲基磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。

上述反应特别合适使用例如烷基卤化物供引入烷基(图示1，反 应(a))或使用N，N’-二甲基甲酰胺供引入甲酰基(图示1，反应(b))。 该反应可在烷基-锂衍生物例如正丁基锂存在下，在惰性气氛下和无 水溶剂例如四氢呋喃中，在-78℃和0℃之间的低温下进行，得到根 据式(I)的最终化合物。

引入苯基(图示1，反应(m))时，可以使用Suzuki-型偶合反 应，在钯催化剂例如Pd(PPh3)4或Pd2(dba)3、碱例如K2CO3、Na2CO3、 CsCO3或第三丁醇钾、膦例如PPh3或Pbu3存在下，在惰性气氛下和 合适的去氧化溶剂例如甲苯、二烷、水、醇、四氢呋喃或其混合物 中，通常在50和100℃的温度范围内，使硼酸与根据式(IVa)的化 合物反应。

引入经取代的胺基羰基(图示1，反应(l))时，可以在烷基- 锂衍生物例如正丁基锂存在下，在惰性气氛下和无水溶剂例如四氢呋 喃中，在介于-78℃和0℃的低温范围内，使异氰酸酯与根据式(IVa) 的化合物反应。

取代基R1和R2可以经由本领域已知的方法改变或彼此转化，例 如还原、取代、酰基化、Mitsunobu反应或还原性胺化，例如多种此 反应是列在下列图示1用于根据式(IVa)的中间化合物。列出的反 应明显地也可在根据式(IVb)或式(IVc)的化合物进行。为了阅读 的方便性，在图示1中只列出根据式(IVa)化合物的苯基部分。

例如醛化合物的还原(反应(c))可在合适的还原剂例如硼氢化 物存在下，在合适的反应惰性溶剂例如水、醇、四氢呋喃或其混合物 中，通常在室温下进行。

制备醚化合物(反应(d))可经由使用例如烷基卤化物在醇化合 物的O-烷基化反应。此反应可在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在 合适的碱例如氢化钠存在下，视需要在碘化钾存在下进行。方便的反 应温度范围是介于0℃和室温，或者是，也可使用烷氧基烷基卤化物 或烷氧基烷氧基烷基卤化物代替烷基卤化物，引入烷氧基烷基或烷氧 基烷氧基烷基。

或者是，醇化合物可与酰基化剂例如酸酐或酰基卤化物反应(反 应(e))。该反应可在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃 中，在合适的碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，或甚至 没有溶剂而使用过量的碱作为溶剂，在介于0℃和室温的低温范围内 进行。

或者是，醇化合物可与芳族或杂芳族醇反应(Mitsunobu反应， 反应(f))。此反应可在膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯衍生物例如偶 氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，在惰性气氛和反应惰性 溶剂例如四氢呋喃中，在室温至80℃的温度范围内进行。

也可使用还原性氨基化反应(反应(g))使醛化合物与二级胺反 应而得到二级胺基烷基取代的化合物。此反应可在合适的还原剂例如 硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，视需要在无 机酸例如醋酸或路易士酸例如溴化锌或氯化锌存在下，在合适的溶剂 例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、水、醇、四氢呋喃或其混合物中，且 通常在室温下进行。

使用本技术领域中已知的技术，也可将醛化合物转化成肟化合物 (反应(h))，例如使用羟基胺在碱例如三乙胺、NaHCO3或吡啶存 在下，在反应惰性溶剂例如乙醇中或甚至没有溶剂，在此情形下使用 过量的碱作为溶剂，在从0℃至室温的温度范围内进行。

在介于50℃和80℃的温度范围内，在钌催化剂例如[RuCl2(p- 枯烯)]2和脱水剂例如4分子筛存在下，在惰性溶剂例如乙腈中， 也可将肟化合物进一步转化成腈(反应(i))，胺基烷基取代的化合物 可以使用此项技术中已知的步骤制备，例如在合适的还原剂例如氢化 铝锂或二异丁基氢化铝存在下，在惰性气氛和无水溶剂例如四氢呋喃 中，在介于-78℃和0℃低温范围内，将腈化合物还原(反应(j))。 而且，该胺基烷基取代的化合物可与酰基化剂反应(反应(k))，例 如酰基氯或酸酐，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃中， 在合适的碱例如吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺存在下，或甚至没有 溶剂，在此情形下使用过量的碱作为溶剂，在从0℃至室温的温度范 围内进行。

图示1

在位置R1和/或R2含烷基或氢原子的化合物也可直接得自己经含 该烷基或氢原子的中间化合物。举例来说，提供合成图示(图示2) 用于合成其中R1是甲基且R2是氢的式(I)化合物。明显地，化学同 等物可得自同样的合成途径。

图示2

起始物质和部分中间化合物是商业化供应或可根据已知对此项技 术中的一般惯用反应方法制备的化合物。

中间化合物，尤其是根据式(IV)的化合物，更尤其是根据式 (IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物，可根据不同的方法制备。

具体地说，根据式(IVIIa)的化合物，也就是含根据式(IIa)的 Pir基的式(IV)化合物，可经由根据式(VI)经取代的哌嗪与式(VII) 的中间化合物的亲核性取代反应制备。这些反应可以在反应惰性溶剂 例如二烷、甲基异丁基酮或N，N’-二甲基甲酰胺中，在合适的碱例 如碳酸钾、碳酸钠或三乙胺存在下进行，或甚至不使用碱；在后一情 形下使用过量式(VI)的试剂。方便的反应温度范围是介于100℃和 150℃。

在式(VII)的中间化合物中，L代表任何合适的反应性离去基 团，特别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲 基苯磺酰氧基。

根据式(IVIIa)的化合物也可经由2-步反应图式制备，其中式 (VII)的中间化合物先与根据式(VIII)经取代的哌嗪反应(步骤1)， 然后将R3-基引入所得的式(IX)的中间化合物(步骤2)，反应情 形类似上述用于式(IVIIa)的中间化合物。

在式(VII)的中间化合物中，L代表任何合适的反应性离去基 团，特别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰基例如甲磺酰氧基或4-甲基 苯磺酰氧基。

式(VIII)经取代的哌嗪的其中一个氮官能基也可经由例如叔丁 氧基羰基保护。

在式(X)的化合物中，L代表任何合适的反应性离去基团，特 别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺 酰氧基，而且可使用R3CHO代替式(X)的化合物，其中R3具有相 同于在式(I)的定义。

根据式(IV11a)的化合物也可经由2-步反应图式制备，其中式 (IX)的中间化合物与根据式(XI)的酸反应(步骤1)，然后使式 (XII)的中间化合物的羰基官能基反应(步骤2)。步骤1的反应可 以在反应惰性溶剂例如氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或 其混合物中，使用本领域技术人员已知的任何方法，使用缩合试剂例 如1，1’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺或经由先前转化式 (XI)的羧酸成为其对应的酰基氯的方法进行。步骤2显示的反应可 以使用合适的还原剂例如氢化铝锂或氢化铝，在合适的溶剂例如四氢 呋喃中进行。通常，这些反应是在温度范围介于-20℃和室温进行。

在式(XI)、(XII)和(XIII)的中间化合物中，A基代表视需 要经取代的芳族碳环或杂环系统，包括部分或完全氢化的最多5个原 子链长的烃链，其中一或多个碳原子可经一或多个选自氧、氮和硫的 原子取代，环系统用此连接至上述定义的Pir基。

其中X＝O的式(VII)的中间化合物可以根据下列反应图示制备：

在式(XV)的中间化合物中，L代表任何合适的反应性离去基团， 特别是卤素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯 磺酰氧基，而且在式(XV)的中间化合物的Alk代表任何C1-6烷基， 特别是乙基且m相同于在式(I)的定义。

其中X＝NH的式(VII)的中间物也可在相当于根据上述步骤1a 的方法制备，条件是式(XIV)的中间化合物用其式(XVII)的胺同 系物代替，优选用例如COCF3-基保护的胺基。烷基化步骤可在反应 惰性溶剂例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在强碱例如氢化钠或钾存 在下，加入冠醚例如10-冠-6或15-冠-5进行。合适的反应温度 范围是介于室温和60℃。

使用本技术领域中已知的技术将式(XVIII)的中间物转化成式 (XIX)的肟类，例如在反应惰性溶剂例如乙醇中，在NaHCO3或吡 啶存在下，使用羟基胺盐酸盐(步骤2)。

式(XIX)的中间化合物氧化成其腈氧化物并当场进行分子内环 加成，得到式(XX)的中间化合物。此氧化作用可以在室温和惰性 溶剂例如二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使用次氯酸钠溶液进行，氧 化作用也可以在溶剂例如回流的乙醇中，使用chloramine-T(N- 氯-4-甲基-苯磺酰胺钠盐)搅拌并加热进行。在此阶段形成式(IV) 的两个立体中心a和b。

制备式(XXI)的中间化合物可经由使用本项技术中已知的方法 达成，例如通常在室温下，在合适的溶剂例如水、醇、四氢呋喃或其 混合物中，在合适的还原剂例如氢硼化钠存在下，还原式(XX)的 羰基化合物。

式(VII)的中间化合物可使用标准技术从式(XXI)的中间化合 物制备。据此，在反应温度范围介于0℃和室温下，在反应情性溶剂 例如二氯甲烷中，在碱例如三乙胺存在下与甲磺酰氯或4-甲基苯磺 酰氯反应，得到对应的式(VII)的磺酰氧基衍生物中间化合物。也 可制备对应的卤素衍生物，例如在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在 四氯甲烷存在下，将式(XXI)的中间化合物用三苯基膦处理，搅拌 并回流混合物。

明显地是，在上述和以下反应中，反应产物可从反应介质中分离， 且如果需要时，可根据普遍熟知于此项技术的方法进一步纯化，例如 萃取法、结晶法和层析法。另外明显地是，存在一个以上的对映异构 物形式的反应产物可经由已知技术从其混合物分离，特别是制备性层 析法例如制备性HPLC。通常，中间化合物(VII)和(IV)和根据 式(I)的最终化合物可分离成其对映异构物形式。

其中X＝CH2的根据本发明的化合物可根据下列反应图式(图式3) 制备，其中在有或无碱存在下且在惰性反应溶剂例如氯仿、二氯甲烷 或1，2-二氯乙烷中，并在反应温度范围介于室温和80℃下，使用标 准技术将根据式(VI)的中间化合物先用式(XXII)的二卤衍生物进 行N-烷基化，得到式(XXIII)的中间化合物，使式(XXIV)的醛 与叔丁胺(XXV)在非质子溶剂例如甲苯中反应，搅拌并在回流加热 下，使用标准装置例如Dean-Stark水分离器将水去除，得到式 (XXVI)的亚胺。式(XXVI)的中间化合物与式(XXIII)的中间 化合物的C-烷基化可在烷基-锂衍生物例如正丁基锂存在下，在惰 性气氛和无水惰性溶剂例如四氢呋喃中，在-78℃和0℃的低温范围 达成，得到式(XXVII)的中间化合物。制备式(XXVIII)的中间化 合物可经由使式(XXVII)的中间化合物与羟基胺在碱例如碳酸氢钠 存在下，在溶剂例如低碳烷基-醇例如乙醇中，通常在室温下反应。最 后，式(XXVIII)的肟衍生物氧化成其腈氧化物且随后当场环加成而 得到式(XXIX)的中间化合物，可经由上述用于式(XIX)的中间化 合物的类似标准技术达到，得到式(XX)的中间化合物。

图式3

上述反应步骤明显地可以适用于特定的反应产物。揭示的反应步 骤可以在本领域技术人员已知的任何方式下进行，包括在溶液中或是 固相反应。后者的反应产物是连结至树脂物质且在最终分离步骤中从 此树脂物质释出。这样的实施方案和调适的实例在此申请中以实例进 一步说明。

下列实例是说明本发明但不对其作限制。

实验部分

在本申请中使用的根据式(I)化合物的碳环标号系统如下：

部分化合物立体中心碳原子的绝对立体化学构型未经实验测定。 在这些情形中，先分离的立体化学异构物形式称为“A”且后者称为 “B”，没有实际的立体化学构型的进一步参考。但是从事此技术的人 使用熟知的方法，可以不会混淆地鉴定该“A”和“B”异构物形式， 例如用X-光衍射法。在式(I)化合物中的立体中心a和b分别是 环编号3a和3。

文中，“DMF”是定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”是定义 为二异丙醚，且“THF”是定义为四氢呋喃。

A.中间化合物的制备

实施例A.1

中间化合物1的制备

在 (0.24摩尔)和Et3N于CHCl3(1000毫升)的溶 液中逐滴加入乙酰基氯(0.29摩尔)。将混合物在室温搅拌24小时后 加入NaNCO3的饱和水溶液。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤 并将溶剂蒸发，产量：49.6克中间化合物1，不再纯化而用在下一个 步骤(定量)。

中间化合物2的制备

将N-溴化琥珀酰亚胺(0.24摩尔)添加至中间化合物1(0.24 摩尔)于CH3CN(1000毫升)的溶液。将混合物在室温搅拌24小时 后加入更多的N-溴化琥珀酰亚胺(0.24摩尔)，搅拌24小时后将溶 剂蒸发并将残留物分配在H2O和乙醚中。将有机层分离，干燥 (Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，产量：72克中间化合物2，不再纯 化而用在下一个步骤(定量)。

中间化合物3的制备

将KOH(0.26摩尔)于H2O(130毫升)的溶液添加至中间化合 物2(0.24摩尔)于MeOH(920毫升)的溶液中。将混合物在室温 搅拌45分钟后加入更多的H2O(250毫升)。将混合物经由添加HCl 的2摩尔浓度水溶液而酸化并用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥 (Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，产量：44克中间化合物3，不再纯 化而用在下一个步骤(90％)。

中间化合物4的制备

将镁(0.13摩尔)和Mg(OMe)2在MeOH的8％溶液(2.64毫升) 在MeOH(88毫升)的混合物在回流下加热直到镁完全溶解且停止 释出氢气。然后加入中间化合物3(0.22摩尔)和甲苯(400毫升)， 并在507毫巴压力下将MeOH与甲苯的共沸混合物蒸发直到反应混 合物的温度上升至75℃。此时历时1小时在75℃将低聚甲醛(0.65 摩尔)添加至混合物，经由在507毫巴压力将挥发性物质去除且同时 加入甲苯(100毫升)使所得的稠浆保持流动。在75℃和374毫巴压 力下持续搅拌3小时，随后将10％硫酸添加至混合物。搅拌混合物30 分钟，然后将有机层分离并蒸发。将残留物经由短开口管柱层析法在 硅胶上纯化(洗脱液CH2Cl2)，产量：20.86克(42％)。

中间化合物5的制备

在中间化合物4(0.09摩尔)于DMF(110毫升)在0℃的溶液 中加入K2CO3(0.18摩尔)和4-溴巴豆酸乙酯(0.14摩尔)。将混合 物在室温搅拌4小时后分配在H2O和CH2Cl2之间。将有机层分离， 干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由短开口管柱层析 法在硅胶上纯化(洗脱液庚烷/AcOEt 80/20)，产量：9.30克(30％)。

中间化合物6的制备

在中间化合物5(0.032摩尔)和AcONa(0.048摩尔)于EtOH (100毫升)在0℃的混合物中加入羟基胺盐酸盐(0.039摩尔)。将 混合物在0℃搅拌3小时后分配在H2O和CH2Cl2之间。将有机层分 离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，产量：11.3克中间化合物5， 不再纯化而用在下一个步骤(98％)。

中间化合物7的制备

将NaClO的4％水溶液(88毫升)在0℃逐滴添加至中间化合物 6(0.026摩尔)于CH2Cl2(250毫升)的溶液。将混合物在室温搅拌 2小时，冷却至0℃后，逐滴加入Et3N(0.039摩尔)。将所得的混合 物在室温搅拌24小时，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶 剂蒸发。将残留在硅胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液庚烷 /AcOEt 80/20、70/30和60/40)，产量：8.43克(91％)。

中间化合物8的制备

将NaBH4(0.059摩尔)逐份添加至中间化合物7(0.024摩尔) 于THF(180毫升)和H2O(18毫升)先前冷却至0℃的混合物中。 将混合物在室温搅拌24小时后加入NH4Cl的10％水溶液。将所得的 混合物用CH2Cl2萃取并将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶 剂蒸发，产量：7.85克中间化合物8，不再纯化而用在下一个步骤(定 量)。

中间化合物9的制备

在中间化合物8(0.024摩尔)和Et3N(0.036摩尔)于CH2Cl2(105 毫升)在0℃的溶液中加入甲磺酰氯(0.026摩尔)。将混合物在0℃ 搅拌2小时后加入NaHCO3的饱和水溶液，将有机层分离，干燥 (Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，产量：9.6克中间化合物9，不再纯 化而用在下一个步骤(定量)。

中间化合物10的制备

将中间化合物9(0.0076摩尔)、 (0.012摩尔)、 KI(0.0076摩尔)和K2CO3(0.0076摩尔)于甲基异丁基酮(35毫 升)的混合物搅拌并回流24小时。将混合物分配在H2O和CH2Cl2之 间。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，将残留物 在硅胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 99/1)，收集所要的流洗份并蒸发，使残留物从DIPE沉淀，产量：2.2 克(56％)。

实例A.2

中间化合物11的制备

类似于中间化合物10的方法(根据A.1)制备中间化合物11。

B.最终化合物的制备

实例B.1

最终化合物2的制备

在中间化合物10(0.00039摩尔)于THF(5毫升)在-78℃和 N2下的溶液中逐滴加入2.5摩尔浓度正丁基锂在己烷中的溶液(0.00043 摩尔)。将混合物在-78℃搅拌1小时后加入甲基碘(0.0019摩尔)。 将所得的混合物在-78℃搅拌1小时后加入5％HCl水溶液。将有机 层分离并将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)， 过滤并将溶剂蒸发，将残留物在硅胶上经由短开口管柱层析法纯化(洗 脱液：CH2Cl2/MeOH 98/2)。收集含产物的流份并蒸发，将残留物经 由逆相HPLC再度纯化(洗脱液CH3CN/AcONH4的0.05％水溶液)。 收集所要的流份。将CH3CN蒸发并将所得的水性悬浮液用AcOEt萃 取，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发，产量：0.047 克的化合物2(27％)。

实例B.2

最终化合物3的制备

在中间化合物10(0.00039摩尔)于THF(5毫升)在-78℃和 N2下的溶液中逐滴加入在己烷中的2.5摩尔浓度正丁基锂溶液(0.00043 摩尔)。将混合物在-78℃搅拌15分钟后加入无水DMF(0.0078摩 尔)。将所得的混合物在-78℃搅拌45分钟后加入10％HCl水溶液。 将有机层分离并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液干燥 (Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物不再纯化而用在下一个步 骤，产量：0.0172克的化合物3(95％)。

最终化合物19的制备

相同于化合物3，从中间化合物11开始，制备化合物19。

最终化合物4的制备

将NaBH4(0.000536摩尔)逐份添加至最终化合物3(0.00021 摩尔)于THF(10毫升)和H2O(1毫升)在0℃的溶液。将混合物 在室温搅拌1.5小时后加入10％NH4Cl水溶液。将所得的混合物用 CH2Cl2萃取并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，将残留物经由 Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/CH3OH 99/1 和98/2)。收集产物流份并将溶剂蒸发，在IPA中将残留物转化成其 盐酸盐。将盐过滤，从DIPE研制，然后干燥，产量：0.031克。

最终化合物6的制备

将最终化合物4(0.00026摩尔)于THF(5毫升)的溶液逐滴添 加至NaH(0.00052摩尔)于THF(10毫升)冷却至0℃的悬浮液。 将所得的混合物在0℃搅拌20分钟后加入IK(0.00040摩尔)和2- 甲氧基乙氧基甲基氯(0.00040摩尔)。将混合物在室温搅拌过夜后加 入10％NH4Cl水溶液。将此混合物用CH2Cl2萃取，将分离的有机层 干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上经由短开口管柱层 析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并 将溶剂蒸发。在EtOH中将残留物转化成其桥亚乙基(ethano)二酸 盐，将盐过滤，从DIPE研制，然后干燥，产量：0.033克(19％)。

实例B.3

最终化合物7的制备

将最终化合物4(0.00025摩尔)、醋酸酐(7毫升)和吡啶(5毫 升)的混合物在室温搅拌过夜。在减压下将挥发物蒸发，并将残留物 经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/ (CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并将溶剂蒸发。在EtOH中 将残留物转化成其桥亚乙基二酸盐。将盐过滤，从DIPE研制，然后 干燥，产量：0.054克(24％)。

实例B.4

最终化合物8的制备

将最终化合物4(0.00036摩尔)和酚(0.00040摩尔)于THF(5 毫升)在密封试管内在室温和N2下的混合物中加入聚合物支撑的三 苯基膦(0.00072摩尔)和偶氮二羧酸二乙酯(0.00045摩尔)。将所 得的混合物在50℃搅拌过夜后将混合物由硅藻土过滤。将过滤液用 H2O萃取，将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过渡并将溶剂蒸发。将 残留物经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/ (CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并将溶剂蒸发，产量：0.041 克(33％)。

实例B.5

最终化合物10的制备

将三乙酰氧基硼氢化钠(0.00058摩尔)逐份添加至最终化合物3 (0.00039摩尔)和吗啉(0.00043摩尔)于1，2-二氯乙烷(5毫升) 在-10℃的混合物中。使反应混合物温热至室温后搅拌过夜，然后加 入10％NH4Cl水溶液并将混合物搅拌30分钟。将有机层分离并将水 层用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。 残留物经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/ (CH3OH/NH3)98/2)，收集所要的流份并将溶剂蒸发，产量：0.074 克(19％)。

实例B.6

最终化合物11的制备

将羟基胺盐酸盐添加至最终化合物19(0.00042摩尔)于吡啶(5 毫升)在室温的溶液中。将反应混合物搅拌过夜后将其分配在H2O和 CH2Cl2中。将有机层分离，用盐水萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓 缩至干。将残留物从CH2CN结晶，产量：0.099克(53％)。

实例B.7

最终化合物13的制备

在最终化合物11(0.00061摩尔)和[RuCl2(p-枯烯)]2于CH3CN (5毫升)在室温的溶液中加入4分子筛。将混合物在回流搅拌15 分钟后经由硅藻土过滤。将滤液浓缩至干，并将残留物从CH3CN研 制。将固体过滤并干燥，产量：0.259克(99％)。

最终化合物14的制备

将LiAlH4在THF的1摩尔浓度溶液(0.00043摩尔)逐滴添加 至最终化合物13(0.00029摩尔)于无水THF(5毫升)在-20℃在 N2的溶液中。将混合物在0℃搅拌2小时后加入10％NH4Cl水溶液 并将所得的混合物用CH2Cl2萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)， 过滤并蒸发。将残留物经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗 脱液CH2Cl2/CH3OH 98/2和95/5)。收集产物流份并将溶剂蒸发，产 量：0.025克(20％)。

最终化合物15的制备

将醋酸酐(2毫升)添加至最终化合的14(0.00053摩尔)于吡 啶(1毫升)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时后将挥发物 蒸发至干。将粗物质经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗 脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1)。收集所要的流份并将溶剂蒸发。 在EtOH中将残留物转化成其乙醇二酸盐。将盐过滤，从DIPE研制， 然后干燥，产量：0.014克(48％)。

实例B.8

最终化合物16的制备

在中间化合物10(0.00029摩尔)于5毫升THF在-78℃和N2 下的溶液中逐滴加入正丁基锂在己烷中的2.5摩尔浓度溶液(0.00032 摩尔)。将混合物在-78℃搅拌1小时后加入异氰酸乙酯(0.0012摩 尔)。使所得的混合物温热至0℃后将其搅拌2小时，然后加入10％ NH4Cl水溶液。将有机层分离并将水层用CH2Cl2萃取。将合并的有 机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1、98/2 和97/3)，收集所要的流份并将溶剂蒸发。使残留物从CH3CN/DIPE 沉淀，然后过滤并干燥，产量：0.015克(10％)。

实例B.9

最终化合物17的制备

将中间化合物10(0.00029摩尔)，苯基硼酸(0.00032摩尔)和 PPh3(催化剂)在甲苯(5毫升)、EtOH(1毫升)和Na2CO3的1摩 尔浓度水溶液(1毫升)的混合物中的混合物在回流和N2下搅拌16 小时。然后将有机层分离并将水层用AcOEt萃取。将合并的有机萃 取液干燥(Na2SO4)，过滤并将溶剂蒸发。将残留物经由Sep-Pak Silica Cartridge层析法纯化(洗脱液CH2Cl2/MeOH 99/1和98/2)，收集所 要的流份并蒸发。使残留物从CH3CN/DIPE结晶，过滤并干燥，产量： 0.048克(32％)。

表1

对于多种化合物，熔点是得自使用Büchi熔点装置B-545。加 热介质是金属块。样品的熔化是经由放大镜和大光对比目视观察。用 3度Celsius/分钟的温度梯度测量熔点，结果总结在表1b。

表1b：熔点

化合物编号  熔点(℃) 目视观察 7  未测定 泡沫 9  228.6-252.1 在228.6℃收缩，在239.1℃黑色晶体，在 252.1℃黑色液体 13  132.2-146.7 在132.2℃收缩，在146.7℃淡棕色粘稠液 体 18  150.1-171.8 在150.1℃收缩，在171.8℃黑色液体 20  66.5-89.8 在66.5℃收缩，在89.8℃淡棕色粘稠液体 21  56.1-68.0 在56.1℃收缩，在68.0℃无色粘稠液体 24  未测定 泡沫 25  未测定 泡沫

C.药理实例

实例C1：对于α2-肾上腺素能受体亚型和对于5-HT输送体的结合

实验

通则

式(I)化合物与hα2-受体和h5-HT-输送体相互作用是在试 管内用放射性配体结合实验评估。通常，将对于特定受体或输送体有 高结合亲和力的低浓度放射性配体与富含特定受体或输送体的组织制 剂样品或与在缓冲的介质中表达复制的人类受体的细胞制剂培养。在 培养过程中，放射性配体结合至受体或输送体。当结合到达平衡后， 将结合放射活性的受体与没有结合放射活性的受体分离，并计数结合 活性的受体或输送体。测试化合物与受体的相互作用是在竞争结合实 验中评估。将不同浓度的测试化合物添加至含受体或输送体制剂和放 射性配体的培养混合物中。测试化合物与其结合亲和性及其抑制放射 性配体结合的浓度成比例。用于hα2A、hα2B和hα2C受体结合的放射 性配体是[3H]-raulwolscine且用于h5-HT输送体是[3H]paroxetine。

细胞培养物和膜制剂

将稳定转染人类肾上腺素能-α2A-、-α2B或α2C受体cDNA的 CHO细胞在补充10％热减活化的牛犊血清(Life Technologies， Merelbeke-Belgium)和抗生素(100 IU/毫升青霉素G、100微克/毫 升链霉素硫酸盐、110微克/毫升丙酮酸及100微克/毫升L-谷胺酰胺) 的Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)/Nutrient混合物 Ham’s F12(比例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中培养。细胞收集 的前一天用5毫摩尔浓度丁酸钠诱发。在80-90％融合后，将细胞刮 在无Ca2+和Mg2+的磷酸盐缓冲的盐水中并经由在1500×g离心10分 钟收集。使用Ultraturrax均匀器并在23,500×g离心10分钟将细胞 在50毫摩尔浓度的Tris-HCl中均匀化。经由再度悬浮和再度均匀 化将丸粒清洗一次并将最终的丸粒再度悬浮在Tris-HCl，分成1毫 升等分试样并储存在-70℃。

对于α2-肾上腺素能受体亚型的结合实验

将膜解冻并再度均匀化在培养缓冲液(双甘胺肽25毫摩尔浓度， pH 8.0)。在500微升的总体积中，将2-10微克蛋白质用 [3H]raulwolscine(NET-722)(New England Nuclear，USA)(最终 浓度是1毫微摩尔浓度)在有或无竞争剂下在25℃培养60分钟后使 用Filtermate 196收集器(Packard，Meriden，CT)经由GF/B滤纸快 速过滤。将滤纸用冰冷的漂洗缓冲液(Tris-HCl 50毫摩尔浓度，pH 7.4)充分漂洗。在Topcount(Packard，Meriden，CT)上经由闪烁计 数测定滤纸结合的放射活性并将结果以每分钟的计数量(cpm)表示。 在1微摩尔浓度羟间唑啉(cxymetazoline)存在下测定对于hα2A-和 hα2B受体的非专一性结合和在1微摩尔浓度spiroxatrine存在下测定 对于hαC受体的非专一性结合。

对于5-HT输送体的结合实验

将人类血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation，Hanover，MD， USA)解冻，在缓冲液(50毫摩尔浓度Tris-HCl、120毫摩尔浓度 NaCl和5毫摩尔浓度KCl)中稀释并用Ultraturrax均匀器快速(最 多3秒)均匀化。在250微升的总体积中，将50-100微克蛋白质用 [3H]paroxetine(NET-869)(New England Nuclear，USA)(最终浓 度是0.5毫微摩尔浓度)在有或无竞争剂下在25℃培养60分钟。使 用Filtermate 196收集器(Packard，Meriden，CT)经由0.1％聚乙烯 胺预先润湿的GF/B滤纸将培养混合物快速过滤而停止培养。将滤纸 用冰冷的缓冲液充分漂洗并在Topcount液体闪烁计数器(Packard， Meriden，CT)计数滤纸上的放射活性。将结果以cpm表示，使用丙 咪嗪(最终浓度是1微摩尔浓度)测定非专一性结合。

数据分析和结果

在化合物存在下从测试所得的数据以在无测试化合物下测量的总 结合的百分比计算。自动产生抑制曲线也就是总结合对测试化合物浓 度对数值的百分比图、并使用非线性回归产生S形抑制曲线。从各曲 线衍生测试化合物的pIC50值。根据式(I)的全部化合物在浓度相关 的方式下在测试浓度是10-6摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间至少在 hα2A位置(但是通常也在hα2B和hα2C位置)且同时在5-HT输送体 位置有大于50％的抑制作用(pIC50)，结果列在表2。

表2：对于hα2A、hα2B和5-HT输送体受体位置的pIC50值

                     pIC50 化合 物号   hα2A     hα2B     hα2C    h5HTT   2     8.7     -     8.8     7.7   5     8.5     8.6     9.1     6.8   1     8.4     8.0     7.8     7.4   4     8.4     -     8.8     7.0   7     8.4     -     8.9     7.9   6     8.1     8.6     9.1     7.5

                   pIC50 化合 物号     hα2A     hα2B     hα2C    h5HTT   8     7.6     -     7.7     6.7   9     8.9     9.3     9.7     7.6   13     8.8     -     9.3     6.9   16     8.5     -     8.8     6.9   11     8.3     -     8.8     8.3   15     8.3     -     9.1     6.6   10     8.2     8.4     9.5     7.6   12     8.2     -     8.4     7.0   17     7.8     -     7.9     6.8   18     7.8     -     8.0     6.6   19     8.3     -     9.1     6.6   20     6.4     7.7     7.3     7.7   21     7.8     8.2     8.5     8.0   23     7.8     8.1     8.2     7.9   24     7.4     7.9     8.3     8.4   25     8.2     8.6     9.1     7.5