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用作PDE4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物

阅读：410发布：2021-10-06

专利汇可以提供用作PDE4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且用作PDE4 抑制剂 的，可用于 治疗 由嗜曙红细胞的活化作用和脱粒作用调节的 疾病 ，特别是哮喘，慢性支气管炎和慢性阻塞性 肺 病的式(I)化合物，其中j为0或1；k为0或1；m为0，1，2或3；n为1或2；W1为－O－；或－S(＝O)t－，其中t为0，1或2；或－N(R3)－；W2为－O－CRARB－或不存在；Y为＝C(R1a)－或－[N＝＞(O)k]－，其中k为0或1；RA和RB为－H；－F；－CF3；－(C1－C4)烷基；－(C3－C7)环烷基；苯基；或被0到3个R10取代基取代的苄基；或RA和RB一起，仅仅在m是1的情况下，形成一个螺环部分；RC和RD具有与RA和RB相同的意义，除了其中之一必须为－H，R1和R2为－H；－F；－Cl；－CN；－NO2；－(C1－C4)烷基；－(C2－C4)链烯基；氟取代的－(C1－C3)烷基；－OR16；和－C(＝O)NR22aR22b；R3为H；－(C1－C3)烷基；苯基；苄基；或－OR16；R4，R5和R6除了其它含义外还可以合起来形成式(II)，G1为饱和或不饱和的 碳 环体系；其中任选地一个碳 原子 可以被选自N，O和S的杂原子替代；－G2为饱和或不饱和的碳环体系；其中的一个碳原子可以被选自N，O和S的杂原子替代；且E选自式(III)。，下面是用作PDE4同功酶抑制剂的噻唑基,噁唑基,吡咯基,和咪唑基羧酸酰胺衍生物专利的具体信息内容。

1.式(1.0.0)的化合物：

                       (1.0.0)
                        -其中-
-g    是0或1；
-j    是0或1；条件是当j是0时，n必须是2；
-k    是O或1：
-m    是0，1，2或3；
-n    是1或2：
-W1  是-O-；或-S(＝O)t-，其中t是0，1或2；或-N(R3)-其中R3具有与 以下定义相同的含义：
-W2  是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1或2；-N(R3)-，其中R3具有与以 下定义相同的含义，或-CR29R30-：
                         -其中-
--R29和R30  各自独立地选自：-H；-F；-CF3；-(C1`C3)烷基；-(C3-C6) 环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基和 吡啶基部分各自独立地被0到3个R10取代基所取代，其中R10具有与以下 定义相同的含义：
-Y    是-S(＝O)t-，其中t是0，1或2；-O-；-[N_(O)k]-或-N(R3)-，其 中k是0或1，且R3具有与以下定义相同的含义；或-CH(R1a)-，其中R1a具 有与以下定义相同的含义：
                         -其中-
--R1a 自以下基团：-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(Cl-C4)烷基；-(C2-C4) 炔基；氟化的-(C1-C3)烷基；氟化的-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；
                       -其中-
---R22a和R22b各自独立地是-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3； -CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3； 环丙基；环丁基；或环戊基；
-RA和RB各自独立地选自：-H；-F；-CF3；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7) 环烷基；苯基；和苄基；其中所述环烷基、苯基和苄基部分各自独立地被0 到3个R10取代基所取代：
                        -其中-
--R10选自以下基团：苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16； -NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17； -NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17； 和-S(＝O)2NR16R17；其中所述苯基或吡啶基被0到3个R11所取代；
                         -其中-
---R11是-F；-Cl；-CF3；-CN；-NO2；-OH；-(C1-C3)烷氧基；-(C1-C3) 烷基；或-NR16R17；
                         -以及-
----R16和R17各自独立地选自：-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链烯基；-(C3-C6) 环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、 苄基或吡啶基是被0到3个选自下面的取代基所取代：-F，-Cl，-CF3，-CN， 和-(C1-C3)烷基；
                         -或-
-RA和RB合起来，仅仅在m是1的情况下，-起形成式(1.2.0)的一 个螺环部分：

                       (1.2.0)
                        -其中-
--r和s独立地是0到4，条件是r+s的和至少为1而不大于5：
                        -且-
--XA 选自-CH2-，-CH(R11)-，或C(R11)2-，其中每个R11的选择与其它 基团无关，并各自具有如上所述相同的含义；-NR15-，其中R15具有与以下 定义相同的含义；-O-；和-S(＝O)1-，其中t是0，1或2；
                      -且-
所述式(1.2.0)局部的螺环部分是在其上不是用于定义XA的任一个或多 个碳原子上被0到3个R14取代基取代，其中R14具有与以下定义相同的含 义；在其氮原子上是通过0或1个取代基R15被取代，其中R15具有与以下 定义相同的含义；而在其硫原子上是通过0或2个氧原子被取代；
-RC和RD除了它们中之一必须为-H外，具有如上所述RA和RB相 同的含义，且它们各自独立地选自RA和RB的基团；
-R1和R2可以单独或一起在任何环上出现，或可以出现在包含如以 下所定义的G2部分的含义的环上；且R1和R2各自独立地选自：-H；-F； -Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链炔基；氟化的-(C1-C3)烷基；-OR16； 和-C(＝O)NR22aR22b；其中R16，R22a，和R22b具有如上所述相同的含义；
-R3 是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上 所述相同的含义；
-R4，R5和R6可以单独或一起在任何环上出现，或可以出现在包含 如以下所定义的G1部分的含义的环上；且R4，R5和R6各自独立地选自：
                      -以下基团-
-(a)  -H；-F；-Cl；-(C2-C4)链炔基；-R16；-OR16；-S(＝O)pR16；-C(＝O)R16； -C(＝O)OR16；-OC(＝O)R16；-CN；-NO2；-C(＝O)NR16R17；-OC(＝O)NR16R17； -NR22aC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝NR12)NR16R17；-NR22aC(＝NCN)NR16R17； -NR22aC(＝N-NO2)NR16R17；-C(＝NR22a)NR16R17；-CH2C(＝NR22a)NR16R17； -OC(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝N-NO2)NR16R17；-NR16R17；-CH2NR16R17； -NR22aC(＝O)R16；-NR22aC(＝O)OR16；＝NOR16；-NR22aS(＝O)pR17-S(＝O)pNR16R17； 以及-CH2C(＝NR22a)NR16R17；
                      -其中-
--p  是0，1，或2；且R22a，R16，和R17具有如上所述相同的含义；
-(b)  -(C1-C4)烷基；以在以下情况下的-(C1-C4)烷氧基，其中一个或多 个R4，R5，或R6具有以上(a)下的-OR16的含义，且R16定义为-(C1-C4)烷基； 其中所述烷基和烷氧基是各自独立地被0到3个-F或-Cl取代基、或0或1 个(C1-C2)烷氧羰基-、(C1-C2)烷基羰基-、或(C1-C2)烷基羰基氧基-取代基取 代；
                      -以及-
-(c)  选自由以下的芳基或杂环基部分：苯基；苄基；呋喃基；四氢 呋喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；四氢噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑 基；噁唑烷基；异噁唑基；异噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基； 异噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷 基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪 基；四唑基；吡喃基；氮杂环丁基；吗啉基，对噻嗪基；吲哚基；二氢吲 哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡 喃基；苯并噻吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑 基；苯并噻唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-二氮杂萘基；喹唑啉基；喹喔啉 基；和嘌呤基；其中所述芳基和杂环基部分各自独立地被0到2个R14取代 基所取代；
                      -其中-
--R14 选自：-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；和 喹啉基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基或喹啉基被0、1或 2个以下取代基所取代：-F，-Cl，-CH3，-OR16，-NO2，-CN，或-NR16R17； 且所述R14基团进一步由以下基团组成：-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16； -NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17； -NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；或 -S(＝O)2NR16R17；其中R16和R17具有如上所述相同的含义；
                     -和进一步地，其中-
---R15 各自独立地选自以下基团：-H；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C4)烷 基-OR16；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4) 烷基；-(C2-C4)链烯基；-(CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u是0，1，或2；苯基； 苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、苯 基、苄基、吡啶基或喹啉基被0到3个R12取代基所取代；其中R16和R17 具有如上所述相同的含义；且
                        -其中-
----R12独立地选自以下基团：-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN； -C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19； -S(＝O)pNR18R19，其中p为1或2；-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在此情 况下，R12具有以上的-OR16的含义且R16定义为-(C1-C4)烷基；其中所述烷 基和烷氧基各自独立地被0到3个选自下面的取代基所取代：-F；-Cl；-(C1-C2) 烷氧羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰基氧基；其中R16具有如上 所述相同的含义：和
                       -其中-
-----R18和R19独立地选自-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基 或苯基被0-3个的-F或-Cl所取代；
                -或在G1是苯基的情况下-
-(d)  R5和R6合起来形成选自局部式(1.3.1)到(1.3.15)的部分：

(1.3.1)            (1.3.2)           (1.3.3)          (1.3.4)         (1.3.5)

(1.3.6)             (1.3.7)           (1.3.8)           (1.3.9)          (1.3.10)

(1.3.11)            (1.3.12)           (1.3.13)          (1.3.14)        (1.3.15)
                                -其中-
--R20和R21  各自独立地选自：-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2； -CF3；-OCH3；和-OCF3；
--R23和R24  各自独立地是-H；-CH3：-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3； -CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3； -CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在虚线---代表双键的情况下；
-G1  是包含饱和或不饱和的碳环体系的部分，该体系为3-到7-元单 环，或7-到12-元稠合多环；条件是G1不是在G2下定义的不连续的或限制 的联芳基部分；且其中任选所述碳环体系的一个碳原子可以被选自N、O和S的杂原子所替代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选第三个碳 原子，可以被N替代。
                       -其中-
所述定义的G1部分是在其任何环上被R4、R5和R6取代的，R4、R5和 R6具有如上所述相同的含义：
-G2  是一种饱和或不饱和的碳环体系，该体系为3-到7-元单环，或 7-到12-元稠合多环；或7-到18-元不连续的或限制的联芳基部分；且其中 对于所列举的每个碳环体系，任选所述碳环体系的一个碳原子可以被选自 N、O和S的杂原子所替代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选第三 个碳原子，可以被N替代。
                       -其中-
所述定义的G2部分是在其任何环上被R1和R2取代的，R1和R2具有 如上所述相同的含义：
-E    各自独立地选自以下基团：
-(a)  由局部式(1.1.1)到(1.1.15)组成的基团：

    (1..1)                   (1.1.2)                     (1.1.3)                    (1.1.4)

    (1.1.5)                      (1.1.6)                     (1.1.7)                    (1.1.8)

(1.1.9)                      (1.1.10)                       (1.1.11)                 (1.1.12)

(1.1.3)                      (1.1.14)                        (11.15)
                       -其中-
其中R16和R17具有如上所述相同的含义；且R9具有与以下定义相同 的含义：
--“*”表示每个局部式(1.1.1)到(1.1.15)与式(1.0.0)的残余部分的联结 点：
--q  是1，2，或3，条件是当q是2或3时，R8在至少一种情况下， 或在两种情况下，分别具有-H的含义：
--v   0或1：
--W3  为-O-；-N(R9)-，其中R9具有以下定义相同的含义；或-OC(＝O)-；
--R7A 各自独立地选自以下基团：
--(1) -H；
--(2)  -(C1-C6)烷基；-(C2-C6)链烯基；或-(C2-C6)链炔基；其中所述烷 基，链烯基或链炔基被0到3个R10所取代，其中R10具有如上所述相同的 含义：
--(3) -(CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u是0，1，或2；且进一步其中所 述(C3-C7)环烷基被0到3个R10所取代，其中R10具有如上所述相同的含义；
                       -以及-
--(4) 苯基，苄基，或吡啶基，其中所述苯基、苄基和吡啶基独立地 被0到3个R10取代基所取代，其中R10具有如上所述相同的含义：
--R7B 独立地选自以下基团：
--(1)  四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5- 基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二 唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5- 基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗啉基；对 噻嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀 酰亚胺基；戊二酰亚胺基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶 酮基；吡嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；
                           -以及-
--(2)  吲哚基；二氢吲哚基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢 苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2H-苯并吡喃基； 苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并嚼唑基；苯 并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8- 二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶 基；嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基； 和1H-嘌呤基；
                           -其中-
以上(1)或(2)所列举的任何部分是任选被取代的，取代情况如下：(i)其 任何一个或多个碳原子可任选地被取代基R14取代，其中R14具有如上所述 相同的含义；(ii)其任何一个或多个不是所述部分联结点的氮原子可任选地 被取代基R15取代，其中R15具有如上所述相同的含义，以及其所有互变异 构体形式：以及(iii)其上的任何不是所述部分联结点的硫原子，是被0、1 或2个氧原子取代的；
--R9  选自以下基团：-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基； 吡啶基；-C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；以及-(C1-C2) 烷基-C(＝O)OR16；其中R16具有如上所述相同的义；
--R7c  选自以上定义的R7A和R7B的含义；
                -且进一步，其中-

       (1.1.15)
--包含如局部式(1.1.15)所示的一种饱和或不饱和的、4-到8-元单环的、 或5-到10-元稠合或开放的双环的、包含一个氮杂原子的碳环体系；其中任 选所述碳环体系的1到3个碳原子可以个别地被一个氮杂原子替代；或任 选1个碳原子可以被氧杂原子或硫杂原子替代；或任选2个碳原子可以分 别被氮杂原子和氧杂原子替代，或被氮杂原子和硫杂原子替代；
                          -其中-
以上列举的局部式(1.1.15)的任何部分是任选被取代的，取代情况如 下：(1)其任何一个或多个碳原子可被取代基R14取代，其中R14具有如上所 述相同的含义；(2)其任何一个或多个氮原子可被取代基R15取代，其中R15 具有如上所述相同的含义，以及其所有互变异构体形式，和任选地N-氧化 物形式；或(3)在其任何硫原子上是被0、1或2个氧原子取代的；
                   -且E进一步地选自-
-(b)  包含选自以下的基团部分：-O-P(＝O)(OH)2(磷酸)；-PH(＝O)OH(次 磷酸)；-P(＝O)(OH)2(膦酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基](烷基膦酰基)；- P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基磷酰基)；-P(＝O)(OH)NH2(磷酰胺基)； -P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰胺基)； -O-S(＝O)2OH(硫酸)；-S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨 基)其中R26是-CH3，-CF3，或邻甲苯甲酰基；和选自下面的酰基磺酰氨基： -C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基； -C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；- S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NH2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH (C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25； -S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基； -S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；以及-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；
                      -其中-
--R25  为-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR18，其中R18具有如上所述相 同的含义；
                      -或-
其药学可接受的盐。
2．根据权利要求1的化合物，其中其中基团G2和与其相连的取代基R1 和R2是以如下方式选择的：即得到的式(1.0.0)的化合物的部分是由以下的 局部式(2.5.1)至(2.5.50)所表示的：

(2.5.1)                        (2.5.2)                       (2.5.3)                   (2.5.4)

(2.5.5)                         (2.5.6)                     (2.5.7)                    (2.5.8)

(2.5.9)                       (2.5.10)                     (2.5.11)                  (2.5.12)

(2.5.13)                        (2.5.14)                     (2.5.15)                   (2.5.16)

(2.5.17)                         (2.5.18)                   (2.5.19)                    (2.5.20)

(2.5.21)                      (2.5.22)                       (2.5.23)                       (2.5.24)

(2.5.25)                      (2.5.26)                         (2.5.27)                   (2.5.28)

(2.5.29)                        (2.5.30)                      (2.5.31)                  (2.5.32)

(2.5.33)                         (2.5.34)                      (2.5.35)                   (2.5.36)

(2.5.37)                         (2.5.38)                    (2.5.39)                   (2.5.40)

(2.5.41)                         (2.5.42)                  (2.5.43)                       (2.5.44)

  (2.5.45)                     (2.5.46)                      (2.5.47)                  (2.5.48)

(2.5.49)                       (2.5.50)
3.根据权利要求1的化合物，其中E包括局部式(1.1.4)和(1.1.10)到(1.1.14) 的部分，且其中v是0或1的局部式(1.1.4)的R7B、或局部式(1.1.10)到(1.1.14) 的R7c的定义选自以下的局部式(1.4.1)到(1.4.32)：

四唑-5-基              1，2，4-三唑-3-基       1，2，3-三唑-5-基                 咪唑-2-基
(1.4.1)                (1.4.2)                 (1.4.3)                           (1.4.4)

咪唑-4-基              1，3，4-噁二唑基        1，2，4-噁二唑-3.基             1，2，4-噁二唑-5-基
(1.4.5)                (1.4.6)                 (1.4.7)                         (1.4.8)

1，2，5-噻二唑-2-基    1，3，4-噻二唑基            噁唑基                          异噁唑基
(1.4.9)                (1.4.10)                    (1.4.11)                         (1.4.12)

噻唑基                  异噻唑基                      吡咯基                        吡唑基
(1.4.13)                (1.4.14)                      (1.4.15)                     (1.4.16)

吡啶基                   吡嗪基                    1，2，3-噻二唑-5-基               吡咯烷基
(1.4.17)                 (1.4.18)                   (1.4.19)                         (1.4.20)

呋喃基                   四氢呋喃基                   噻吩基                          苯基
(1.4.21)                  (1.4.22)                    (1.4.23)                        (1.4.24)

环丙基                   环丁基                      环戊基                        环己基
(1.4.25)                (1.4.26)                    (1.4.27)                      (1.4.28)

甲基                       三氟甲基                   异丙基                        邻甲苯甲酰基
(1.4.29)                   (1.4.30)                   (1.4.31)                       (1.4.32)
其中“*”表示与式(1.0.0)的残余部分的联结点；且其中每个碳原子任 选被取代基R14取代；且其中R14和R15具有权利要求1所定义的相同的含 义；以及其所有互变异构体形式，和任选地N-氧化物形式。
4.根据权利要求1的化合物，其中E包括局部式(1.1.4)和(1.1.9)到(1.1.13) 的部分，且在所述局部式中R7B和R7C的含义各自独立地选自局部式(1.5.1) 到(1.5.29)：

    吲哚基                 二氢吲哚基                  异吲哚啉基              苯并[b]呋喃基
    (1.5.1)                (1.5.2)                     (1.5.3)                 (1.5.4)

      2，3-二氢苯并呋喃基    1，3-二氢异苯并呋喃         2H-1-苯并吡喃基         苯并二氢吡喃基
                             基；二氢异苯并呋喃基
      (1.5.5)                (1.5.6)                     (1.5.7)                  (1.5.8)

  苯并噻吩基             1H-吲唑基                   苯并咪唑基               苯并噁唑基
  (1.5.9)                (1.5.10)                    (1.5.11)                 (1.5.12)

  苯并异噁唑基           苯并噻唑基                  2H-1，2-苯并噻嗪基       苯并三唑基
  (1.5.13)               (1.5.14)                    (1.5.15)                 (1.5.16)

  喹啉基                 异喹啉基                    1，6-二氮杂萘基          1，8-二氮杂萘基
  (1.5.17)                  (1.5.18)                 (1.5.19)                   (1.5.20)

2，3-二氮杂萘基           喹唑啉基                 喹喔啉基            1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶基
(1.5.21)                  (1.5.22)                 (1.5.23)                      (1.5.24)

  嘧啶并[5，4-d]-嘧啶基     咪唑并[1，2-a]-吡啶基    1，7-二氮杂萘基                 喋啶基
  (1.5.25)                  (1.5.26)                 (1.5.27)                        (1.5.28)

  1H-嘌呤基
  (1.5.29)
其中“*”表示与式(1.0.0)的残余部分的联结点；且其中每个碳原子任 选被取代基R14取代；且其中R14和R15具有与权利要求1所定义的相同的 含义；以及其所有互变异构体形式，和任选地N-氧化物形式。
5.根据权利要求1的化合物，其中E包括局部式(1.1.15)，且选自局部 式(1.7.1)到(1.7.46)的基团：

  琥珀酰亚胺-1-基            戊二酰亚胺-1-基          吡咯烷-2-酮-1-基                哌啶-2-酮-1-基
  (17.1)                       (1.7.2)                    (1.7.3)                         (17.4)

吡啶-2-酮-1-基          吡啶-4-酮-1-基                吡嗪-3-酮-2-基               氮杂环丁-2-酮-1-基
(1.7.5)                 (1.7.6)                       (1.7.7)                       (1.7.8)

咪唑烷-2-酮-1-基        吡唑-5-酮-1-基              咪唑烷-2，4-二酮-1-基          哌嗪-2，5-二酮-1-基
(17.9)                  (1.7.10)                    (1.7.11)                        (1.7.12)
4，5-二氢-5-氧代        苯并咪唑啉-2-酮-1-基        1H-喹喔啉-2-酮-1-基             1H-喹唑啉-2-酮-1-基
-1H-四唑-1-基
(1.7.13)                (1.7.14)                     (1.7.15)                         (1.7.16)

1H-环庚三烯并咪             2-氮杂双环[2.2.1]-庚-           降冰片-5-烯-2，3-             邻苯二甲酰亚胺-1-基；
-2-酮-1-基                  5-烯-3-酮-1-基                  二甲酰亚胺-1-基               1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
                                                                                       -1-基
(1.7.17)                    (1.7.18)                         (1.7.19)                      (1.7.20)

3-氮杂双环[3.1.0]-        2H-氮杂_-2-酮-1-基              吡唑烷-3，5-二酮-1-基           咪唑烷-2-酮-1-基
己烷-2，4-二酮-3-基
(1.7.21)                  (1.7.22)                        (1.7.23)                         (1.7.24)
噁唑烷-2-酮-1-基        1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮-3-基           噻唑-3-基                   1H-1，2，3-三唑-1-基
(1.7.25)                (1.7.26)                                (1.7.27)                   (1.7.28)

  咪唑-1-基                   吡唑-1-基                       1H-1，2，4-三唑-1-基          氮杂环丁-1-基
  (1.7.29)                    (1.7.30)                        (1.7.31)                      (1.7.32)

吡咯烷-1-基               四唑-1-基                       哌啶-1-基                   哌嗪-1-基
(1.7.33)                  (1.7.34)                        (1.7.35)                    (1.7.36)

3-氮杂双环[3.2.2]           吡咯并[3，4-b]吡啶            2，3-二氢异吲哚          吡咯并[3，4-b]吡啶
-壬-3-基                    -5，7-二酮-6-基               -1-酮-2-基               -7-酮-6-基
(1.7.37)                    (1.7.38)                      (1.7.39)                  (1.7.40)

    1，3-二氢吲哚-2-          吡咯并[4，5-b]吡啶         1H-吡唑并[4，5-e]       1H-吡唑并[4，5-b]
    酮-1-基                   -3-酮-2-基                  吡啶-7-酮-2-基          吡啶-4-酮-2-基
    (1.7.41)                   (1.7.42)                    (1.7.43)               (1.7.44)

    1H-吲唑-3-酮-2-基         1H-苯并咪唑-2-酮-3-基
    (1.7.45)                  (1.7.46)
其中“*”表示与式(1.0.0)的残余部分的联结点；且其中每个碳原子 任选被取代基R14取代；且其中每个氮原子任选被取代基R15取代；其中R14 和R15具有与权利要求1所定义的相同的含义；以及其所有互变异构体形式， 和任选地N-氧化物形式。
6.根据权利要求1的化合物，其中m是1；n是1；W1是-O-；W2不 存在；Y是＝C(R1a)-；R1a是-H，-F，-Cl，-CH3，-CF3，或-OCH3；RA和RB 独立地是-H或-CH3；或RA和RB合起来形成-(C3-C7)环烷基螺环部分；RC 和RD都是-H；且R5和R6一起构成选自局部式(1.3.1)到(1.3.4)，(1.3.11)， (1.3.12)，(1.3.14)，和(1.3.145)的部分：

(1.3.1)            (1.3.2)          (1.3.3)          (113.4)

  (1.3.11)           (1.3.12)         (1.3.14)         (1.3.15)
其中R20和R21各自独立地是：-H；-F；-CH3；或-OCH3；且R23和R24 各自独立地是：-H；-CH3；-OCH3；或不存在，在虚线---代表双键的情况下。
7.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
式(8.5.1)的4-(3-氰基苯氧基).噻唑-5-羧酸4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲 基酰胺：
式(8.5.2)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)- 苯甲基酰胺：
式(8.5.3)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-(1-羟基-环丁基)-苯甲基酰 胺：
式(8.5.4)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸4-(1-羟基- 1-甲基-乙基).苯甲基酰胺：
式(8.5.5)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟-4-(1- 羟基-1-甲基-乙基)-苯甲基酰胺；
式(8.5.6)的反式4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸[4-(1- 羟基-1-甲基-乙基)-环己基甲基]-酰胺；
式(8.5.7)的反式4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸[4-(1- 羟基-乙基)-环己基甲基]-酰胺；
式(8.5.8)的4-(吡啶-3-基氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)- 苯甲基酰胺；
式(8.5.9)的4-({[4-(4-氟-苯-4-基氧基)-[1，3]噻唑-5-羰基]-氨基)-甲基)-苯 甲酸；
式(8.5.10)的4-{[(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-[1，3]噻唑-5-羰基]- 氨基]-甲基}-苯甲酸；
式(8.5.11)的4-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-[1，3]噻唑-5-羰 基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯甲酸；
式(8.5.12)的[4-({[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基氧基)-[1，3]噻唑-5-羰基]-氨 基}-甲基)苯-4-基氧基]-乙酸；
式(8.5.13)的[4-({[4-(苯并[2，1，3]噁二唑-5-基氧基)-[1，3]噻唑-5-羰基]-氨 基}-甲基)-苯基-4-基氧基]-乙酸；
式(8.5.14)的(±)-2-[4-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羰 基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯氧基]-丙酸；
式(8.5.15)的(±)-2-[4-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羰 基]-氨基}-甲基)-环己基氧基]-丙酸；
式(8.5.16)的4-(3-甲氧基-苯氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟-4-(吡啶-2-基甲氧 基)-苯甲基酰胺；
式(8.5.17)的(±)-4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟 -4-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-苯甲基酰胺；
式(8.5.18)的(±)-4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-(1-氨甲酰基乙氧基)-2- 氟-苯甲基酰胺；
式(8.5.19)的(±)-2-[3-氟-4-({[4-(3-硝基苯氧基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲 基)-苯氧基]-丙酸；
式(8.5.20)的(±)-4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸4-[1- (5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙氧基]-苯甲基酰胺；
式(8.5.21)的[4-({[4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯 基]-乙酸；
式(8.5.22)的2-[4-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羰基]- 氨基}-甲基)-3-氟-苯基]-2-甲基-丙酸；
式(8.5.23)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-氨基甲酰基甲基-2-氟-苯 甲基酰胺；
式(8.5.24)的4-(3-甲氧基-苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-[1-甲基-1-(1H-四唑-5- 基)-乙基]-苯甲基酰胺；
式(8.5.25)的4-(3-硝基苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-[(2-氰基苯甲酰氨基)-甲 基]-苯甲基酰胺；
式(8.5.26)的吡啶-2-羧酸4-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑 -5-碳基]-氨基}-甲基)-3-氟-苯甲基酰胺；
式(8.5.27)的4H-[1，2，4]三唑-3-羧酸3-氟-4-({[4-(3-甲氧基-苯氧基)-噻唑- 5-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲基酰胺；
式(8.5.28)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟-4-[(2-甲氧基-苯甲酰氨 基)-甲基]-苯甲基酰胺；
式(8.5.29)的4-(4-氟-苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-{[(3H-咪唑-4-羰基)-氨基]- 甲基}-苯甲基酰胺；
式(8.5.30)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸4-(1，3-二 氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)-2-氟-苯甲基酰胺；
式(8.5.31)的(±)-2-[4-({[4-(苯并[2，1，3]噻二唑-5-基氧基)-噻唑-5-羰基]- 氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；
式(8.5.32)的4′-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羰基]-氨 基}-甲基)-3′-氟-联苯基-3-羧酸；
式(8.5.33)的4′-({[4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-3′-氟-联 苯基-4-羧酸；
式(8.5.34)的(±)-2-[4′-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羰 基]-氨基}-甲基)-2-氟-联苯基-4-基氧基]-丙酸；
式(8.5.35)的[2-氟-4′-({[4-(4-氟-苯氧基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-联苯 基-4-基]-乙酸；
式(8.5.36)的2-[3′-氟-4′-({[4-(3-甲氧基-苯氧基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-甲 基)-联苯基-4-基]-2-甲基-丙酸；
式(8.5.37)的(±)-4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸{3，2′- 二氟-4′-[1-(1H-四唑-5-基)-乙氧基]-联苯基-4-基甲基}-酰胺；
式(8.5.38)的4-(4-氟-苯氧基)-噻唑-5-羧酸{4′-[(2-氰基苯甲酰氨基)-甲 基]-3-氟-联苯基-4-基甲基}-酰胺；
式(8.5.39)的吡啶-2-羧酸[4′-({[4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻 唑-5-羰基]-氨基}-甲基)-3′-氟-联苯基-4-基甲基]-酰胺；
式(8.5.40)的4-(4-氟-苯氧基)-噻唑-5-羧酸[4′-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲 哚-2-基甲基)-2′-氟-联苯基-4-基甲基]-酰胺；
式(8.5.41)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸{3-氟-4′- [(2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-联苯基-4-基甲基}-酰胺；
式(8.5.42)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸{2′-氟-4′-[1-甲基-1-(1H-四唑- 5-基)-乙基]-联苯基-4-基甲基}-酰胺；
式(8.5.43)的4-(3-氯-4-氟-苯氧基)-噻唑-5-羧酸(4′-氨基甲酰基甲基-3-氟- 联苯基-4-基甲基)-酰胺；和
式(8.5.44)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸(3-氟-4′- {[(3H-咪唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-联苯基-4-基甲基)-酰胺。
8.一种用于治疗患有由PDE4同功酶，包括其D亚型介导的疾病、失 调或状况的患者的药物组合物，该同功酶对嗜曙红  细胞的活化和脱粒起 调控作用，所述药物组合物包括治疗有效量的权利要求1所定义的式(1.0.0) 化合物，以及药学可接受的载体。
9.一种治疗患有由PDE4同功酶，包括其D亚型介导的疾病、失调或 病症的患者的方法，该同功酶对人嗜曙红  细胞的活化和脱粒起调控作用， 所述方法包括给与需要所述治疗的患者以治疗有效量的权利要求1定义的 式(1.0.0)化合物，其特征在于所述疾病、失调或状况包括选自以下的成员：
-任何类型、病原学或发病机理的哮喘，或者选自下面的哮喘：特应性 哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特应性、支气管、IgE-介导的哮喘，支 气管哮喘，特发性哮喘，真气喘，病理生理性失调引起的内因性哮喘，环 境因素引起的外因性哮喘，不明原因的或非显性原因的特发性哮喘，非特 应性哮喘，支气管炎哮喘，肺气肿性哮喘，运动诱导性哮喘，职业性哮喘， 由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘，非变应性哮喘， 初期性哮喘，婴儿气喘综合征；
-慢性或急性支气管收缩，慢性支气管炎，细小气道阻塞，和肺气肿；
-任何类型、病原学或发病机理的阻塞性或炎性呼吸道疾病，或者选自 下面的阻塞性或炎性呼吸道疾病：哮喘，肺尘症，慢性嗜曙红细胞性肺炎， 慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之相关的呼吸困 难的COPD，以不可逆性、进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘 迫综合征(ARDS)，以及其它药物治疗继发的呼吸道反应过度的恶化；
-任何类型、病原学或发病机理的肺尘症；或者选自下面的肺尘症：铝 尘肺或矾土工人病；炭肺病或煤矿工哮喘；石棉肺或蒸汽管工哮喘；石末 肺或肺石末沉着病；吸入鸵鸟毛尘引起的鸵鸟毛尘肺；吸入铁尘引起的铁 尘肺；硅肺或磨工病；棉屑肺或棉屑性气喘；以及滑石尘肺病；
-任何类型、病原学或发病机理的支气管炎；或选自下面的支气管炎： 急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支 气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性的气喘性支气管炎； 增生性支气管炎；葡萄球菌或链球菌感染性支气管炎；以及肺泡性支气管 炎；
-任何类型、病原学或发病机理的支气管扩张；或选自下面的支气管扩 张：圆柱状支气管扩张；囊状支气管扩张；梭形支气管扩张；细支气管扩 张；胞囊形支气管扩张；干性支气管扩张；和卵泡形支气管扩张；
-季节性过敏性鼻炎；或常年性过敏性鼻炎；或任何类型、病源学、或 发病机理的鼻窦炎；或选自下面的鼻窦炎：化脓性或非化脓性鼻窦炎；急 性或慢性鼻窦炎；以及筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎；
-任何类型、病原学或发病机理的类风湿性关节炎；或选自下面的类风 湿性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变性 关节炎；感染性关节炎；Lyme关节炎；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎； 以及脊椎性关节炎；
-与炎症有关的痛风，以及发烧和疼痛；
-任何类型、病原学或发病机理的嗜曙红细胞相关性病症，或者选自下 面的嗜曙红细胞相关性病症：嗜曙红细胞增多症；肺部浸润性嗜曙红细胞 增多症；吕弗勒氏嗜曙红细胞增多；慢性嗜曙红细胞性肺炎；热带肺部嗜 曙红细胞增多症；支气管肺炎曲霉病；曲霉肿；含嗜曙红细胞的肉芽瘤； 过敏性肉芽肿脉管炎或Churg-Strauss综合征；结节性多动脉炎(PAN)；以 及全身坏死性脉管炎；
-特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性皮炎；
-任何类型、病原学或发病机理的荨麻疹，或者选自下面的荨麻疹：免 疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹物质所诱导的荨麻疹；物 理因素诱导的荨麻疹；压力引起的荨麻疹；突发性荨麻疹；急性荨麻疹； 慢性荨麻疹；血管性水肿；胆碱能性荨麻疹；以常染色体显性形式或以获 得性形式的冷激性荨麻疹；接触荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻疹；
-任何类型、病原学或发病机理的结膜炎；或选自下面的结膜炎：光化 性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性触染性结膜炎；过敏性结膜炎；特应 性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季结膜炎；
-任何类型、病原学或发病机理的眼色素层炎；或选自下面的眼色素层 炎：眼色素层部分或全部发炎；前色素层炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫 状体炎；肉芽肿性色素层炎；非肉芽肿性色素层炎；晶状体抗原性眼色素 层炎；后葡萄膜炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；
-牛皮癣；
-任何类型、病原学或发病机理的多发性硬化症；或选自下面的多发性 硬化症：原发性进行性多发性硬化症；和复发性多发性硬化症；
-任何类型、病原学或发病机理的自身免疫/炎性疾病，或者选自下面的 自身免疫/炎性疾病：自身免疫性血液学失调；溶血性贫血；再生障碍性贫 血；纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多软 骨炎；硬皮病；Wegner氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动型肝炎；重症肌 无力；斯-约二氏综合征；自发性口炎性腹泻；自身免疫性炎性肠疾病；溃 疡性结肠炎；克罗恩氏病(Crohn′s病)；内分泌性眼病；Grave氏病；肉样瘤 病；牙槽炎；慢性超敏性肺炎；原发胆性肝硬变；少年糖尿病或I型糖尿 病；前葡萄膜炎；肉芽肿性或后葡萄膜炎；干性角膜结膜炎；流行性角膜 结膜炎；弥漫性间质性肺纤维化或间质性肺部纤维化；特发性肺纤维化； 囊性纤维化；牛皮癣性关节炎；伴有和不伴有肾病综合征的肾小球肾炎； 急性肾小球肾炎；自发性肾病综合征；最小变化肾病；炎症性/过度增生性 皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎；接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家 族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶状天疱疮；和寻常天疱疮；
-预防器官移植后的同种异体移植排斥；
-任何类型、病原学或发病机理的炎症性肠病(IBD)，或者选自下面的 炎症性肠病：溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎，透壁性 结肠炎，以及克罗恩氏病(CD)；
-任何类型、病原学或发病机理的脓毒性休克，或者选自下面的脓毒性 休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体性恶病质；尿毒 症性恶病质；心源性恶病质；肾上腺性恶病质或阿狄森氏病；癌性恶病质； 以及由人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染形成的恶病质；
-肝损伤；
-肺动脉高血压症；和缺氧诱导的肺动脉高血压症；
-骨损失病；原发性骨质疏松；和继发性骨质疏松；
-任何类型、病原学或发病机理的中枢神经系统疾病，或者选自下面的 中枢神经系统疾病：抑郁症；帕金森氏症；学习和记忆力减退，延迟性 运动障碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；以及伴有遗传性舞蹈病的痴呆， Wilson氏病，震颤性麻痹，以及丘脑萎缩；
-感染，尤其是病毒感染，这类病毒增加宿主中TNF-α的产生，或者 对TNF-α在宿主中的上调敏感，因而它们的复制或其它活性会产生不利影 响；包括选自下面的病毒：  HIV-1、HIV-2和HIV-3；巨细胞病毒，CMV； 流感病毒；腺病毒；以及疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹；
-酵母菌和真菌感染，所述酵母菌和真菌对宿主中TNF-α的上调敏感 或引起TNF-α的产生；为了治疗全身性酵母菌和真菌感染，选择其它药物 联合给药的情况下，这些药物包括但不限于，多粘菌素，多粘菌素B；咪 唑类，克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑；三唑类，氟康唑和伊曲康唑； 以及两性霉素，两性霉素B和脂质体两性霉素B。
-局部缺血再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自体免疫；慢性淋 巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管疾病；泌尿生殖器和肠 胃疾病；以及前列腺疾病。
10.权利要求1所定义的式(1.0.0)的化合物，与选自下面的成员的 组合：
(a)白细胞三烯生物合成抑制剂：5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；或5-脂 氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；选自齐留通；ABT-761；fenleuton；替波沙 林；Abbott-79175；Abbott-85761；式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺 酰胺；式(5.2.10)的2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃类，包括式(5.2.11) 的Zeneca ZD-2138；式(5.2.12)的化合物SB-210661和其所属于的种类；L- 739,010所属的吡啶基-取代的2-氰基萘化合物类；L-746,530所属的2-氰基 喹啉化合物类；MK-591、MK-886和BAYx1005所属于的吲哚和喹啉化合 物类；
(b)用于白三烯LTB4，LTC4，LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自： L-651,392所属的吩噻嗪-3-酮类化合物；CGS-25019c所属的脒基化合物类； ontazolast所属的苯并噁唑胺类；BIIL 284/260所属的苯甲脒类 (benzenecarboximidamides)；以及扎鲁司特、ablukast、孟鲁司特、普仑司特、 维卡斯特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、iralukast(CGP 45715A)和BAYx 7195所属的化合物类；
(c)PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D抑制剂；
(d)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂；
(e)5-脂氧合酶(5-LO)双重抑制剂和血小板活化因子(PAF)拮抗剂；
(f)白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮 抗剂；
(g)抗组胺H1受体拮抗剂，包括西替利嗪，氯雷特定，去甲氯雷特 定，非索那定，阿司咪唑，氮_斯丁，和扑尔敏；
(h)胃保护性H2受体拮抗剂；
(i)用于减轻充血的口服或局部给药α1和α2肾上腺素受体激动剂血管 收缩药拟交感神经剂，包括环己丙胺，新福林，苯丙醇胺，假麻黄碱，盐 酸萘甲唑啉，盐酸氧甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸丁苄唑啉，和盐酸乙基 去甲肾上腺素；
(j)与5-脂氧合酶(5-LO)联用的α1和α2肾上腺素受体激动剂；
(k)抗胆碱能药包括异丙阿托品；
(l)β1至β4肾上腺素能受体激动剂包括喘息定，舒喘宁，舒喘灵，福 莫特罗，沙美特罗，叔丁喘宁，异丙喘宁，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗；
(m)茶碱和氨茶碱；
(n)色甘酸二钠；
(o)毒蕈碱性受体(M1，M2，和M3)拮抗剂；
(p)COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂，包括洛芬昔布； 和一氧化氮NSAIDs；
(q)I型胰岛素样生长因子(IGF-1)类似物；
(r)环索松；
(s)具有低全身性副作用的吸入性糖皮质激素，包括氟尼缩松，丙酮 去炎松，氯地米松双丙酸酯，布地缩松，丙酸氟地松，和糠酸毛他松；
(t)类胰蛋白酶抑制剂；
(u)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；
(v)抗内源性炎症实体的单克隆抗体；
(w)IPL 576；
(x)抗肿瘤坏死因子(TNF)剂，包括Etanercept，英夫单抗和D2E7；
(y)DMARDs包括来氟米特；
(z)TCR肽；
(aa)白细胞间介素转化酶(ICE)抑制剂；
(bb)IMPDH抑制剂；
(cc)粘着分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；
(dd)组织蛋白酶；
(ee)MAP激酶抑制剂；
(ff)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；
(gg)激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；
(hh)连有多种亲水基团的亚金硫基形式的金；
(ii)免疫抑制剂，例如，环孢菌素A，硫唑嘌呤，和氨甲喋呤；
(jj)抗痛风剂，例如，秋水仙碱；
(kk)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；
(ll)促尿酸排泄药，例如丙磺舒，硫氧唑酮，和溴苯酰苯呋喃；
(mm)抗肿瘤剂，特别是抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱例如长春碱 和长春新碱；
(nn)生长激素促泌剂；
(oo)基质金属蛋白酶(MMPs)，即溶基质素、胶原酶和明胶酶，以及聚 集蛋白聚糖酶的抑制剂；尤其是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶-2(MMP-8)，胶原 酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MM-10)和溶基质素- 3(MMP-11)；
(pp)转化生长因子(TGFβ)；
(qq)血小板衍生生长因子(PDGF)；
(rr)成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；
(ss)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；
(tt)辣椒素乳剂；
(uu)抗催吐剂包括NK-1受体拮抗剂和D-4418；和
(vv)抗抑制剂。

说明书全文

2.0发明背景

3′，5′-环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)包括在一大类结构上、生物化学和药 理学上彼此不同的酶，可被分成至少十一种不同的族。在每个族内部的酶 通常被称为同工酶或同功酶。在此分类内包括总共包括超过十五种基因的 产物，且进一步的差异是由这些基因产物不同的剪接和翻译后修饰产生的。 本发明主要涉及PDEs第四族的四种基因产物，即，PDE4A，PDE4B，PDE4C， 和PDE4D。这些酶一起被称为PDE4同功酶族的同工型或亚型。下面将更 详细地描述PDE4同功酶亚型的基因结构、分子结构和酶活性、不同的剪 接、转录的调节和磷酸化作用、分布状态和表达、以及选择性抑制作用。

PDE4s的特征为第二信使环核苷酸，3′，5′-环单磷酸腺苷(cAMP)的选 择性的、高亲合性的水解降解，以及对咯利普兰的抑制作用的敏感性。近 年来已经发现了许多PDE4s的选择性抑制剂，且在各种疾病模型中也已经 显示出由抑制作用产生的有益的药理学效果。见例如，Torphy等人，Environ. Health Perspect.102 Suppl.10，79-84，1994；Duplantier等人，J.Med. Chem.39， 120-125，1996；Schneider等人，Pharmacol.Biochem.Behav. 50，211- 217，1995；Banner和Page，Br.J.Pharmacol.114，93-98，1995；Barnette等人， J.Pharmacol.Exp.Ther.273，674-679，1995；Wright等人“Differential in vivo and in vitro bronchorelaxant activities of CP-80633，a selective phosphodiesterase 4 inhibitor”，Can.J.Physiol.Pharmacol.75 1001- 1008，1997；Manabe等人“Anti-inflammatory and bronchodilator properties of KF19514，a phosphodiesterase 4 and 1inhibitor”，Eur.J.Pharmacol.332 97- 107，1997；以及Ukita等“Novel，potent，and selective phosphodiesterase-4 inhibitors as antiasthmatic agents：synthesis and biological activities of a series of 1-pyridylnaphthalene derivatives”，J. Med.Chem.42 1088-1099，1999。相应地， 本领域一直对发现其它PDE4s选择性抑制剂保持相当大的兴趣。

本发明还涉及选择性PDE4抑制剂在对许多炎症性，呼吸性和变态反 应性疾病和状况，特别是哮喘；慢性阻塞性肺病(COPD)包括慢性支气管炎， 肺气肿，和支气管扩张；慢性鼻炎；和慢性鼻旁窦炎(sinusitis)的治疗的改 进的治疗法中的用途。然而，迄今在本领域中，用于治疗哮喘及其它气道 阻碍性疾病的一线治疗药物是非选择性的PDE抑制剂茶碱，以及己酮可可 碱和IBMX，分别用式(0.0.1)，(0.0.2)，和(0.0.3)表示：

    茶碱                                      己酮可可碱                       IBMX

    (0.0.1)                                  (0.0.2)

茶碱，以PDE作为其生化靶之一，除了具有较好地支气管舒张活性外， 还可影响肺动脉压升高病人的脉管系统，抑制炎性细胞反应，以及诱导嗜 曙红粒细胞的细胞程序性死亡。茶碱的有害的情况，最通常的是心脏节律 障碍和恶心，也是通过PDE抑制作用介导的，然而，这导致人们寻找更具 选择性的PDEs抑制剂，使其既可在体外抑制免疫细胞功能也可在体内抑制 过敏性肺炎症，同时具有改善副作用的性质。在患有哮喘及其它阻碍性呼 吸道疾病的病人的呼吸道内，PDE4由于其在呼吸道平滑肌和炎性细胞的分 布状态因而作为药物发现的靶的最重要的PDE同功酶。迄今本领域已经采 用的几种PDE4抑制剂已经被设计成对于上述非选择性的黄嘌呤类 (xanthines)的心血管，胃肠，和中枢神经系统副作用的具有改善的治疗指数。

气流阻塞和呼吸道炎症是哮喘以及COPD的特征。支气管性哮喘主要 以嗜曙红细胞的炎症为特征，而嗜中性粒细胞则在COPD的病原学中起主 要作用。因此，涉及平滑肌松弛和在嗜曙红  细胞以及嗜中性粒细胞发现 的PDEs或许构成了这两种疾病的进程的重要因素。所涉及的PDEs包括 PDE3s以及PDE4s，且已经发现的支气管舒张抑制剂是选择性PDE3抑制 剂和PDE3/4双选择性抑制剂。这些抑制剂的例子是甲氰吡酮，一种选择性 PDE3抑制剂，以及扎达维林和帕拉芬郡(benafentrine)，两者均为PDE3/4 双选择性抑制剂，分别以式(0.0.4)，(0.0.5)，和(0.0.6)表示：

    甲氰吡酮                          扎达维林                           帕拉芬郡

    (0.0.4)                           (0.0.5)                            (0.0.6)

然而，帕拉芬郡只有当吸入时才可导致支气管扩张，而扎达维林仅仅 可产生轻度的和短暂的支气管扩张。甲氰吡酮，是一种强心剂，可诱导短 暂的支气管扩张并对诱导的支气管收缩具有轻微的保护度，但具有明显的 有害情况，例如，心动过速和血压过低。弱选择性PDE4抑制剂替贝拉特， 和选择性PDE5抑制剂敏喘宁，也得不到令人满意的结果，其可以由式(0.0.7) 和(0.0.8)表示

    替贝拉特                                    敏喘宁

    (0.0.7)                                     (0.0.8)

本领域在发现和研制选择性PDE4抑制剂上也取得了更相对的成功。

在体内，PDE4抑制剂可减少嗜曙红粒细胞向被过敏原攻击的动物的肺 的流入，同时还减少了支气管收缩和在过敏原攻击后出现的升高的支气管 应答。PDE4抑制剂还抑制免疫细胞，包括CD4+胸腺体依赖淋巴细胞，单 核细胞，肥大细胞，和嗜碱性白细胞的活性；减少肺水肿；抑制兴奋的非 肾上腺素能非胆碱能神经传递(eNANC)；加强抑制的非肾上腺素能非胆碱 能神经传递(iNANC)；减少呼吸道平滑肌有丝分裂发生；和诱导支气管扩张。 PDE4抑制剂还抑制许多与COPD，包括单核细胞/巨噬细胞，CD8+胸腺体 依赖淋巴细胞，和嗜中性白细胞的病理生理学有关的炎性细胞的活性。PDE4 抑制剂还减少血管平滑肌有丝分裂发生，并潜在地干扰呼吸道上皮细胞产 生前炎症(pro-inflammtory)介质的能力。通过从它们的微粒中释放中性蛋白 酶和酸水解酶，和产生反应性的氧，嗜中性白细胞有助于与慢性炎症有关 的组织破坏，且还进一步涉及病症例如肺气肿的病理学。

迄今已经发现的提供治疗学优点的选择性PDE4抑制剂包括SB- 207,499，标志为ARIFLO_，其可以由式(0.1.9)表示：

               SB-207,499

                (0.1.9)

在2星期的涉及大量病人的研究中，SB-207,499，以5，10和15毫克 1天2次(b.i.d.)的剂量口服给药，可比安慰剂显著的提高水槽FEV1(在1秒 中的被迫呼气容积)。另一种有效的选择性的PDE4抑制剂，CDP840，在患 有支气管性哮喘的一组病人中以15和30毫克的剂量口服9.5天后显示对吸 入过敏原的迟发反应有抑制作用。CDP840可以由式(0.0.9)表示：

                   CDP840

                  (0.0.9)

人们已经对PDEs作为阻塞性肺病，包括COPD的潜在疗法进行了研 究。在SB-207,499中对患有COPD的病人的大量研究中，接受15毫克b.i.d.(1 天2次)的一组病人在水槽FEV1测定中有进行性改进，与在第6星期安慰 剂相比可达到最大平均差值(160毫升)，代表有11％的改进。见Compton等 人，“The efficacy of Ariflo(SB207499)，a second generation，oral PDE4 inhibitor，in patients with COPD”，Am.J.Respir Crit Care Med. 159，1999。 已经观测到患有严重COPD的病人具有肺动脉高血压症，且可通过口服选 择性的PDE3抑制剂甲氰吡酮和依诺西酮来实现平均肺动脉压在临床条件 下的降低。依诺西酮也显示出可减少患有代谢失调的COPD的住院病人的 呼吸道阻力。见Leeman等人，Chest 91 662-6，1987。使用莫他匹酮的选择 性PDE3抑制作用和敏喘宁的选择性PDE5抑制作用，已经表明PDE3和5 的联合抑制作用可产生肺动脉环的松弛，其广泛地相对应于肺动脉平滑肌 中所发现的PDE同功酶谱。见Rabe等人，Am.J.Phyysiol.266(LCMP 10)： L536-L543，1994。甲氰吡酮和莫他匹酮的结构分别如式(0.0.4)和(0.0.8)所示。 依诺西酮和敏喘宁的结构分别如式(0.0.10)和(0.0.11)所示：

     依诺西酮                                   莫他匹酮

     (0.0.10)                                  (0.0.11)

在各种的炎性细胞反应上的PDE4抑制剂的效果可被用作概括和选择 进一步研究的抑制剂的基础。这些效果包括嗜曙红粒细胞、嗜中性白细胞 和单核细胞中cAMP的升高和过氧化物产生抑制，脱粒作用，趋化作用， 和  肿瘤坏死因子α(TNFα)的释放。PDE4抑制剂可以诱导呕吐，即，恶心 和呕吐，这是不出所料的一种副作用。当首先将PDE4抑制剂用于CNS适 应症例如抑郁症时，当在临床试验中使用咯利普兰和旦布茶碱时，呕吐的 副作用变得很明显。咯利普兰和旦布茶碱的结构分别由式(0.0.12)和(0.0.13) 表示：

    咯利普兰                               旦布茶碱

    (0.0.12)                               (0.0.13)

PDE4抑制剂可潜在地诱导呕吐的机理是不确定的，但对于PDE4抑制 剂Ro-20-1724的研究提出恶心和呕吐至少是通过大脑的呕吐中心部分介导 的。胃肠的副作用可以由局部的作用所引起，例如咯利普兰是一种对胃泌 酸细胞的酸分泌的非常有效的刺激物，并通过产生局部刺激导致过剩酸， 可以加重胃肠紊乱。Ro-20-1724可以由式(0.0.14)表示：

          Ro-20-1724            (0.0.14)

减少或消除上述的有时与PDE4抑制剂有关的不利作用的尝试包括制 备不穿透中枢神经系统的抑制剂，并通过吸入而不是口服给予PDE4抑制 剂。

对于PDE4亚型A，B，C和D，已经发现PDE4C通常对所有抑制剂 敏感性较差的；而对于亚型A，B，和D则还没有明显的抑制剂特异性的 证据，抑制剂特异性被定义为IC50值的10倍差异。大多数的抑制剂，特别 是RS-25,344，是对PDE4D更有效的，这还不能达到选择性的程度。RS-25,344 可以由式(0.0.15)表示：

            RS-25,344                        (0.0.15)

另一方面，在细胞类型范围中存在对cAMP升高有立体选择性的作用， 这已经被CDP840，CDP840如以上式(0.0.9)所示，以及其较小活性的对映 体CT-1731(由式(0.0.16)表示)的研究结果证明。

             CT-1731                (0.0.16)

在一段时间内人们已知咯利普兰能够与脑膜上的高-亲合性结合部位相 互作用，且本领域随后确定了这种与催化部位(Sc)不同的高-亲合性咯利普 兰结合部位(Sr)是存在于截断的重组PDE4A和全长重组PDE4B中。新近， Sr已经在所有四种PDE4亚型上被确定。见Hughes等人，Drug Discovery Today 2(3)89-101，1997。Sr的存在对于某些抑制剂例如咯利普兰和RS-25,344 抑制PDE4同功酶的催化活性的能力似乎具有深远的影响。

残基对抑制剂结合的影响也是显著的。已经证明在PDE4B催化区域中 的单个氨基酸的替代(用丙氨酸替代天冬氨酸)对于咯利普兰的抑制作用是关 键的，而且由于有关的抑制剂RP-73,401和Ro-20-1724在突变株酶上也失 去效力，因此这似乎是一类作用。然而，就cAMP的升高和细胞反应的抑 制而言，抑制剂与Sc或与Sr的结合的作用目前还没有为人所完全理解。

在豚鼠研究中，已经发现RP-73,401在以下方面有活性，(1)抗原-诱导 的肺嗜曙红细胞增多和嗜曙红细胞过氧化酶(EPO)的抑制作用，Banner， K.H.，“The effect of selective phosphodiesterase inhibitors in comparison with other anti-asthma drugs on allergen-induced eosinophilia in guinea-pig airways”，Pulm.Pharmacol.8：37-42，1995；(2)抗原诱导的支气管肺泡灌洗 术(BAL)嗜曙红细胞增多，Raeburn等人，“Antjinflammatory and bronchodilator properties of RP73401，a novel and selective phosphodiesterase Type IV inhibitor”，Br.J.Pharmacol.113 1423-1431，1994；(3)抗原诱导的呼 吸道嗜曙红细胞过多和血小板活化因子(PAF)-和臭氧诱导的呼吸道过度响应 (AHR)，Karlsson等人，“Anti-inflammatory effects of the novel phosphodiesterase IV inhibitor RP73401”，Int.Arch.Allergy Immunol. 107：425-426，1995；和(4)IL-5诱导的胸膜嗜曙红细胞增多。RP-73401， piclamilast的研制已经中止。Piclamilast可以由式(0.0.17)表示：

         Piclamilast(RP-73,401)(0.0.17)

由RPR-132294和RPR-132703表示的相关系列化合物，已经在大鼠研 究中被证明具有抗原-诱导的支气管痉挛的抑制作用的活性；Escott等人， “Pharmacological profiling of phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitors and analysis of the therapeutic ratio in rats and dogs”，Br.J.Pharmacol.123(Proc. Suppl.)40P，1998；和Thurairatnam等人，“Biological activity and side effect profile of RPR-132294 and RPR-132703-novel PDE4 inhibitors”，XVthEFMC Int. Symp.Med.Chem.，1998。RPR-132294可以由式(0.0.18)表示：

            RPR-132294(0.0.18)

研制已经中止的另一种化合物是WAY-PDA-641，filaminast，其在狗中 的研究中发现具有抑制血清素(seratonin)诱导的支气管收缩的活性。 Filaminast可以由式(0.0.19)表示：

         Filaminast(WAY-PDA-641)(0.0.19)

本领域中已经提出在Sr处具有高度亲合性的PDE4抑制剂是与呕吐和 胃酸分泌增强相关连的。RS-23,544，RP-73,401和CP-80,633引起呕吐并具 有在Sr处的高度亲合性。CDP840和SB-207,499在Sr处具有相对低的亲合 性，而CDP840比SB-207,499在Sc处具有显著高的效力。已经证明CDP840 在哮喘的治疗中可提供迟相位响应的显著抑制作用，而没有任何恶心或头 痛的副作用。另一种显示出恶心和呕吐的副作用的PDE4抑制剂是BRL- 61,063，也称为cipamfylline，下面将对其进一步描述。CDP840的研制已经 中止，而CP-80,633，atizoram，已经进入临床研究。CP-80,633和BRL-61,063 可以分别由式(0.0.20)和(0.1.12)表示：

        Atizoram(CP-80,633)                Cipamfylline(BRL-61,063)

             (0.0.20)                         (0.1.12)

另一种正在研制的化合物是LAS-31025，arofylline，其在豚鼠研究中 已经发现具有抑制抗原诱导的支气管收缩的活性；Beleta，B.J.， “Characterization of LAS31025：a new selective PDE IV inhibitor for bronchial asthma”，Third Int.Conf.On Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase：From Genes to Therapies，G1asgow，UK，1996，Abstract 73。LAS-31025，arofylline 可以由式(0.0.21)表示：

          Arofylline(LAS-31025)(0.0.21)

许多PDE4抑制剂正在研制中。例如，已经在一种随机、双盲、安慰 剂对照的研究中确定了V-11294A在LPS-刺激的体外TNF释放和PHA诱 导的淋巴细胞增殖中的作用，发现口服300毫克的剂量对减少TNF水平和 淋巴细胞增殖是有效的；Landells等人，“Oral administration of the phosphodiesterase(PDE)4 inhibitor，V11294A inhibits ex-vivo agonist-induced cell activation” Eur.Resp.J.12(Suppl.28)362s，1998；和Gale等人， “Pharmacodynamic-pharmacokinetic(PD/PK)profile of the phosphodiesterase (PDE)4 inhibitor，V11294A，in human volunteers”，Am.J.Respir.Crit.Care Med. 159 A611，1999。

已经在逐步升高的剂量，随机化，安慰剂对照的I期研究中对健康的 志愿者给予化合物D4418；Montana等人，“Activity of D4418，a novel phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitor，efiects in cellular and animal models of asthma and early clinical studies”，Am.J.Respir.Crit Care Med.159 A108， 1999。D4418是一种IC50值为200nM的中等有效的PDE4抑制剂。它具有 良好的口服吸收；200毫克剂量可提供1.4μg/毫升的血浆Cmax。由于其温 和的效力D4418已经被停止研制，而被处于临床前研制的D4396替代。

V-11294A和D4418可以分别由式(0.0.22)和(0.0.23)表示：

    V-11294A                                     D4418

    (0.0.22)

                                                                       (0.0.23)

已经在54个人中评价了另一种化合物，CI-1018，在最高至400毫克 的剂量下没有副作用的报告；Pruniaux等人，“The novel phosphodiesterase inhibitor CI-1018 inhibits antigeh-induced lung eosinophilia in sensitized brown- norway ratscomparison with rolipram”，Inflammation S-04-6，1999。已经证明 CI-1018具有良好的口服生物利用度(在大鼠中为57％)和良好的口服效力， 在前述的动物中具有5mg/kg的ED50值。CI-1018是一种相对弱的PDE4抑 制剂，在U937细胞中具有1.1μM的IC50值。CI-1018也被确定为，或与 结构密切相关的PD-168787联系在一起，其在大鼠研究中已经被证明具有 抑制抗原一诱导的嗜曙红细胞增多的活性；Pascal等人，“synthesis and structure-actiVity relationships of 4-oxo-l-phenyl-3，4,6，7-tetrahydro-[1，4]- diazepino[6，7，1-hi]indolines：novel PDE4 inhibitors”，215th ACS，Dallas， USA，MEDI 50，1998。CI-1018和PD-168787的推断的结构属于二氮杂革 酮(diazepinone)类，其母核可以由式(0.0.24)表示：

                                    (0.0.24)

在动物模型中也进行了上述化合物的评价，来证明它们的PDE4抑制 活性。例如，在豚鼠研究中，已经发现了V-11294A具有抑制抗原-诱导的 支气管收缩的活性；Cavalla等人，“Activity of V11294A，a novel phosphodiesterase 4(PDE4)inhibitor，in cellular and animal models of asthma”， Amer..J.Respir.Crit.Care Med，155 A660，1997。在豚鼠研究中，已经发现 了D4418具有抑制抗原-诱导的早期和晚期支气管收缩和BAL嗜曙红细胞 增多的活性；Montana，等人，出处如上。在大鼠研究中，已经发现了CI-1018 具有抑制抗原-诱导的嗜曙红细胞增多的活性；Burnouf等人，“Pharmacology of the novel phosphodiesterase Type 4 inhibitor，CI-1018”，215th ACS Nat. Meeting，MEDI 008，1998。

其它在研制的化合物包括CDC-3052，D-22888，YM-58997，和 roflumilast，可以分别由式(0.0.27)，(0.0.28)，(0.0.29)，和(0.0.30)表示：

       CDC-3052                                D-22888

       (0.0.27)                                                       (0.0.28)

        YM-58977                            Roflumilast

       (0.0.29)                                                       (0.0.30)

CDC-3052已经停止研制，但继其之后的是非常有效的PDE4抑制剂例如 由式(0.0.31)表示的化合物，和由式(0.0.32)表示的抗炎化合物CDC-801：

                              CDC-801

             (0.0.31)                                    (0.0.32)

式(0.0.32)的化合物已经报道作为PDE4和TNF生产的抑制剂分别具有 42pM和130nM的IC50值；Muller等人。“N-Phthaloyl beta-aryl-beta-amino derivatives：Potent TNF-αlpha and PDE4 inhibitors”，217th American Chemical Society，Annheim，Germany，MEDI 200，1999；和Muller等人，“Thalidomide analogs and PDE4 inhibition”，Bioorg.Med. Chem.Letts.8 2669-2674，1998。

CDC-801来自于基于酞咪哌啶酮(thalidomide)的一系列化合物，且主要 是为了改善用于治疗自身免疫疾病的酞咪哌啶酮的TNF-α抑制活性而开发 的。酞咪哌啶酮可以由式(0.0.33)表示：

  酞咪哌啶酮(0.0.33)

也对CDC-801进行了治疗克罗恩氏病的研究，该病为病原不明的炎性 疾病，通常涉及带有创痕的和肠壁变厚的回肠末端，经常导致肠梗阻和瘘 和脓肿以及慢性肉芽肿的形成。在处理后克罗恩氏病具有高的再发生率。

YM-58997具有对PDE4的1.2nM的IC50值；Takayama等人，“Synthetic studies on selective Type IV phosphodiesterase(PDE IV)inhibitors”，214th American Chemical Society，Las Vegas，USA，MEDI 245,1997。YM-58997 与YM-976一样具有1，8-二氮杂萘-2-酮结构。

已经对Roflumilast进行了治疗COPD和哮喘的研究，在标准的哮喘的 豚鼠体外模型中具有3.5nM的IC50值。也有人描述了roflumilast和一种表 面活性剂在治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)中的用途。

AWD-12,281，现在指定为氯替泼诺(loteprednol)，已经在过敏性鼻炎的 大鼠模型中被证明是活性的，将在下面所述的涉及过敏性鼻炎和用于治疗 过敏性鼻炎的PDE4抑制剂的用途的部分加以进一步描述。AWD-12,281可 以由式(0.0.34)表示：

        氯替泼诺(AWD-12,281)(0.0.34)

与CDP840结构有关的化合物，其进一步地由以上的式(0.0.9)表示，包 括L-826，141，已经在支气管炎的大鼠模型中被证实具有活性；Gordon等人， “Anti-innammatory effects of a PDE4 inhibitor in a rat model of chronic bronchitis”，Am.J.Respir Crit Care Med.159 A33，1999。另一种这样的化 合物在结构上是与报道的那些化合物有关的，见Perrier等人，“Substituted furans as inhibitors of the PDE4 enzyme”，Bioorg.Med. Chem.Letts.9 323- 326，1999，并由式(0.0.35)表示：

    CDP840

    (0.0.9)                                                    (0.0.35)

已经发现的其它非常有效的PDE4抑制剂的化合物是由式(0.0.36)， (0.0.37)和(0.0.38)表示的：

    (0.0.36)                            (0.0.37)                        (0.0.38)

已经制备了在单个分子中将PDE4和基质金属蛋白酶(MMP)抑制活性 结合起来的化合物；Groneberg等人，“Dualinhibition of phosphodiesterase 4 and matrix metalloproteinases by an(arylsulfbnyl)hydroxamic acid template”，J. Med.Chem.42(4)541-544，1999。两个这样的化合物的例子是由式(0.0.39)和 (0.0.40)表示的：

       (0.0.39)                                  (0.0.40)

式(0.1.36)和(0.1.37)的化合物在豚鼠巨噬细胞PDE4试验中相应的IC50 值为1nM和30nM。

被称作KF19514和KF17625的化合物已经在豚鼠研究中显示出具有抑 制下面的病症的活性：组胺诱导的和抗原-诱导的支气管收缩；PAF-诱导的 肺嗜曙红细胞增多和抗原-诱导的BAL嗜曙红细胞增多；乙酰胆碱(ACh)-诱 导的AHR；PAF-诱导的BAL嗜曙红细胞增多和中性白细胞增多，和AHR： 抗原-诱导的支气管痉挛；和过敏性支气管收缩；Fujimura等人， “Bronchoprotective effects of KF-19514 and cilostazol in guinea-pigs in vivo”，Eur.J.Pharmacotl.327：57-63，1997；Manabe等人，上述文献；Mariabe 等人，“KF19514，a phosphodiesterase 4 and linhibitor，inhibits PAF.induted lung inflammatory responses by inhaled administration in guinea-pigs”，Int. Arch.Allergy Immunol.114：389-399，1997；Suzuki等人，“New bronchodilators. 3.Imidazo[4，5-c][1，8]naphthyridin-4(5H)-ones”，J.Med.Chem.35：4866- 4874，1992；Matsuura等人，“Substituted 1，8-naphthvridin-2(1H)-ones as selective phosphodiesterase IV inhibitors”，Biol.Pharm.Bull.17(4)：498- 503，1994；以及Manabe等人，“Pharmacological properties of a new bronchodilator，KF17625”，Jpn．J.Pharmacol.58(Suppl.1)238P，1992。 KF19514和KF17625的结构可以由通式(0.0.41)和(0.0.42)表示：

      KF19514                          KF17625

     (0.0.41)                                          (0.0.42)

一系列茚满二酮(indandiones)中所报告的效力和无呕吐副作用说明下述 假设是错误的，该假设为副作用例如呕吐是与对于PDE4酶的亲合性相对 于对于高亲合性的咯利普兰结合部位(HARBS)的亲合性的比例有关的。这样 的茚满二酮可以由通式(0.0.43)和(0.0.44)表示：

R＝苄氧基(0.0.43)

R＝[1，4′]-哌啶基-1′-羰基氧基(0.0.44)

迄今已经发现的PDE4抑制剂按照它们的化学结构可分成很多不同的 种类。这样的分类已经与菲啶和二氮杂萘啶一样多种多样。一类PDE4抑 制剂为木酚素例如T440，已经证明了其具有抑制下面的病症的活性：由抗 原，组胺，LTD4，U-46619，Ach，神经激肽A和内皮素-1诱导的早期支 气管收缩；过敏原诱导的早期和晚期支气管收缩和BAL嗜曙红细胞增多； 臭氧诱导的AHR和呼吸道上皮损伤。这样的化合物的PDE4抑制效力的优 化导致了T-2585的发现，其为至今已经被描述的最有效的PDE4抑制剂之 一，对豚鼠肺的PDE4的IC50值为0.13nM。T-440和T-2585可以由通式(0.0.45) 和(0.0.46)表示：

                      T-440                                 T-2585

                     (0.0.45)                                                       (0.0.46)

另一类PDE4抑制剂由苯并呋喃和苯并噻吩组成。特别地，已经使用 呋喃和色满(chroman)环作为咯利普兰药效基团环戊基醚的替代者。这样的

化合物的例子为一种与BAY 19-8004在结构上显然有关的化合物，可以由 式(0.0.47)表示：

                      (0.0.47)

另一种苯并呋喃型的化合物已经报告具有2.5nM的IC50值，可以由式 (0.0.48)表示：

                       (0.0.48)

一种具有相关的结构，然而不是苯并呋喃的化合物，特征为稠合的二 氧杂辛烷(dioxicin)环，已有报道其可在100nM下对犬的气管PDE4产生几 乎完全的抑制作用。该化合物可以由式(0.0.49)表示：

                        (0.0.49)

喹啉和喹诺酮是另一类PDE4抑制剂结构，它们充当咯利普兰的儿茶 酚部分的替代者。该化合物和两种类似结构的化合物的结构分别由式 (0.0.50)，(0.0.51)和(0.0.52)所示：

        (0.0.50)                                          (0.0.51)

                                                          (0.0.52)

嘌呤，黄嘌呤和蝶啶代表又一类属于迄今为止本领域所描述的PDE4 抑制剂的化合物。以上所进一步描述的化合物V-11294A，由式(0.0.22)所代 表，是一种嘌呤类化合物。本领域已经描述了一种为黄嘌呤化合物的PDE4 抑制剂，theophvlline属于这类化合物；Montana等人，“PDE4 inhibitors， new xanthine analogues”，Bioorg.Med.Chem．Letts.8 2925-2930，1998。该 黄嘌呤类化合物可以由式(0.0.54)表示：

              (0.0.54)

一种属于蝶啶类化合物的有效的PDE4抑制剂已经被证明对于由肿瘤 细胞获得的PDE4具有16nM的IC50值，可在微摩尔级浓度下抑制肿瘤细 胞的生长；Merz等人，“synthesis of 7-BenZylamino-6-chloro-2-piperazino- 4-pyrrolidinopteridine and novel derivatives free of positional isomers.Potent inhibitors of cAMP-speciflc phosphodiesterase and of maiignant tumor cell growth”，J Med.Chem.41(24)4733.4743，1998。该蝶啶PDE4抑制剂可以 由式(0.0.55)表示：

                     (0.0.55)

三嗪代表另一类属于迄今为止本领域所描述的PDE4抑制剂的化合物。 已经描述了两种三嗪显示出支气管扩张药活性，且在豚鼠气管模型中是有 效的弛缓剂。这些化合物，可以由下面的式(0.0.56)和(0.0.57)分别表示，也 是中等活性的PDE4抑制剂(IC50值分别为150和140nM)：

            (0.0.56)                            (0.0.57)

具有假定与式(0.0.56)和(0.0.57)的化合物极其相关的结构的三嗪是 UCB-29936，已经证明其在脓毒性休克的鼠科动物模型中具有活性：Danhaive 等人，“UCB29936，a selective phosphodiesterase Type IV inhibitor：therapeutic potentialin endotoxic shock”，Am.J.Respir.Crit.Care.Med.159A611，1999。

本领域也作出了改善PDE4抑制剂对于上述进一步描述的A-D亚型的 选择性方面的努力。目前的有四种已知的PDE4同功酶同工型(亚型)，包括 7种剪接变体，如上所述。PDE4D同工型mRNA在炎性细胞，如嗜中性白 细胞和嗜曙红性粒细胞中表达，本领域已经提出，PDE4的D-选择性抑制 剂可提供其副作用降低的良好临床效果。烟酰胺衍生物对PDE4D同工型的 抑制作用显示出选择性，在WO 98/45268已有描述：而在WO 98/18796也 报道了作为PDE4D选择性抑制剂的二氮杂萘衍生物。这些化合物可以分 别用式(0.0.58)和(0.0.59)表示：

    (0.0.58)                                 (0.0.59)

另一个在本领域已有描述的烟酰胺化合物，可用于治疗CNS疾病，如 多发脑硬化，GB-2327675；以及本领域描述了一种咯利普兰衍生物，它是 一种PDE4抑制剂，其与人PDE482B上的催化部位和HARB部位的结合， 具有同等的亲和力，Tian等人，“Dual inhibition of human Type 4 phosphodiesterase isostates by(R，R)-(+/-)-methyl-3-acetyl-4-[3(cyclopentyloxy) -4-methoxyphenyl]-3-methyI-l-pyrrolidine carboxylate”，Biochemistry 37(19) 6894-6904，1998。这些烟酰胺衍生物和咯利普兰衍生物可以分别用式(0.0.60) 和(0.0.61)表示：

           (0.0.60)                                                 (0.0.61)

另一些涉及选择性PDE4同功酶的背景材料，可以在本领域的已有出 版物中找到，例如，Norman，“PDE4 inhibitors 1999”，Exp.Opin.Ther. 户atents 9(8)11O1-1118，1999(Ashley Publications Ltd.)；以及Dyke和Montana， “The therapeutic potential of PDE4 inhibitors”，Exp．Opin.Invest.Drugs 8(9)1301-1325，1999(Ashley出版社)。

3.0  本领域现状描述

WO 98/45268(Marfat等)，公开于1998年10月15日，公开了具有PDE4D 同功酶选择性抑制剂的活性的烟酰胺衍生物。这些选择性的抑制剂由式 (0.1.1)表示：

                   (0.1.1)

US 4,861,891(Saccomano等)，发表于1989年8月29日，公开了式(0.1.2) 的烟酰胺化合物，其作为不依赖于钙的c-AMP磷酸二酯酶抑制剂，用作抗 抑郁剂：

                   (0.1.2)

该专利所公开的典型化合物的烟酰胺核直接与R1基团结合，该基团定 义为1-哌啶基、1-(3-吲哚基)乙基、C1-C4烷基、苯基、1-(1-苯基乙基)或任 选被甲基、甲氧基、氯或氟单取代的苄基。R2取代基是二环[2.2.1]庚-2-基 或：

其中Y是H、F或Cl；而X是H、F、Cl、OCH3、CF3、CN、COOH、 -C(＝0)(C1-C4)烷氧基、NH(CH3)C(＝O)-(甲基氨基甲酰基)或N(CH3)2C(＝O)-(二 甲基氨基甲酰基)。

US 4,692,185(Michael等)公开了如式(0.1.3)的除草剂：

                    (0.1.3)

其中R是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基或卤素。

EP 550 900(Jeschke等)公开了式(0.1.4)的除草剂和植物杀线虫剂：

                 (0.1.4)

其中n为0-3；R1选自众多的基团，但通常为H、6-CH3或5-Cl；R2为 烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基或芳烷基；R1和R2是卤素、CN、NO2、 烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基磺酰 基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基或芳硫基；而R4是烷基。

EP 500 989(Mollner等)公开了式(0.1.5)的ACE抑制剂：

                    (0.1.5)

其中n为0-3：R是OH、SH、COOH、NH2、卤素、OR4、SR4、COOR4、 NHR4或N(R4)2，其中R4是低级烷基、任选取代的芳基、或酰基；R1是OH、 低级烷氧基、任选取代的芳基低级烷氧基、芳氧基或二取代氨基；R2是低 级烷基或氨基低级烷基；且R1和R2是卤素、NO2、低级烷基、卤代低级烷 基、芳基低级烷基或芳基。公开的具体实施方案包括如式(0.1.6)的化合物：

                    (0.1.6)

FR2.140.772(Aries)公开了式(0.1.7的)化合物，宣称具有止痛剂、镇定 剂、清热药、抗炎剂和抗风湿剂的应用：

               (0.1.7)

其中R是1或2个选自低级烷基、三卤代甲基、烷氧基和卤素的取代 基；R′为H或烷基；R″为氢或烷基。

JP 07 304775(Otsuka等)公开了1，5-二氮杂萘和吡啶并吡嗪衍生物， 它们具有抗炎、免疫调节、止痛、退热、抗变态反应和抗抑郁作用。还公 开了式(0.1.8)的中间体：

      (0.1.8)

其中X可以是CH，R和R′各自是低级烷基。

对于上迹专利和出版的专利申请的公开内容，应当理解，只有WO 98/45268(Marfat等)的公开内容涉及PDE4同功酶的抑制作用。本领域的现 状还包括一些化合物的有关情报，它们在化学结构上完全不同于本发明的 式(1.0.O)的结构，但另一方面，它们又具有类似于式(1.0.0)化合物的生物学 活性。下面进一步加以说明公开有上述情报的有代表性的专利和出版的专 利申请。

US 5,552,438、US 5,602，157和US 5,614,540(发明人均为Christensen) 享有相同的优先权日1992年4月2日，它们均涉及称作ARIFLO_的治疗 剂，该治疗剂为式(0.1.9)化合物，且命名如下：

                       ARIFLO_(0.1.9)

顺式-[4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸 式(0.1.9)化合物属于US 5,552,438的范围，该专利公开了一类式(0.1.10) 化合物：

         (0.1.10)

其中R1＝-(CR4R5)rR6，其中r＝0而R6＝C3-6环烷基；X＝YR2，其中Y＝O， R2＝-CH3；X2＝O；X3＝H；且X4＝局部式(0.1.10.1)部分：

                 (0.1.10.1)

其中X5＝H；s＝O；R1和R2＝CN；且E＝C(O)OR14，其中R14＝H。US 5,602,157和US 5,614,540的公开内容不同于US 5,552,438，并且彼此对于 基团R3的定义，在ARIFLO_化合物中为CN。所公开的ARIFLO_化合物 的优选的盐形式为三(羟甲基)甲铵盐。

US 5,863,926(Christensen等)公开了类似于ARIFLO_的化合物，例如 式(0.1.11)化合物：

              (0.1.11)

WO 99/18793(Webb等)公开了制备ARIFLO_和相关化合物的方法。WO 95/00139(Barnette等)要求保护一种具有约0.1或更大的IC50比值的化合物， 该比值是针对与咯利普兰以高亲和力结合的PDE IV催化形式的IC50除以与 咯利普兰以低亲和力结合的形式的IC50的值；但是，在从属权利要求中， 将其限定了化合物的范围，其作为一种PDE4抑制剂在1993年6月21日 之前是不为人所知的。

WO 99/20625(Eggleston)公开了式(0.1.12)的多晶型的cipamfylline结 晶，用于治疗PDE4和TNF介导的疾病：

          Ciparafylline(0.1.12)

WO 99/20280(Griswold等)公开了通过给以有效量的PDE4抑制剂，例 如式(0.1.13)化合物来治疗瘙瘁的方法：

          (0.1.13)

US 5,922,557(Pon)公开了一种CHO-K1细胞系，它稳定表达高水平的 全长低-Km cAMP特异的PDE4A酶，反过来，该酶被用于检验有效的PDE4 酶抑制剂，并将其在整细胞制剂中提高cAMP的效力等级(rank order)与它 们在碎裂细胞制剂中抑制磷酸二酯酶活性的能力进行比较。此外，据说已 发现，在现有技术中所述的可溶性酶抑制试验，并不反映抑制剂在体内的 作用。一种改进的可溶性酶整细胞测定方法已被公开，据说该方法反映了 抑制剂在体内的作用行为。另外，还公开了至少存在四种不同的PDE4同 工型或亚型，而且已经证明每个亚型都形成许多剪接变体，这些变体能表 现出不同的细胞定位和对抑制剂的亲合性。

对于上述专利和出版的专利申请的公开内容，应当理解，所涉及的化 合物具有与式(1.0.0)化合物同样的生物学活性。但同时技术人员会观察到， 现有技术中所公开的上述化合物的化学结构不仅彼此不同，而与本发明的 新型化合物的结构也不相同。本领域的现状还包括一些化合物的情报，它 们在化学结构中不同于式(1.0.0)化合物，并且不具有类似于式(1.0.0)化合物 的PDE4抑制剂活性。尽管如此，现有技术中所公开的这些化合物经常具 有类似于式(1.0.0)化合物所具有的治疗应用，即，用于治疗炎性、呼吸性和 变态反应性疾病和状况。具体而言，这点特别适用于作用于所谓白细胞三 烯通路的某些酶抑制剂和受体的拮抗剂。特别是在白细胞三烯LTB4和LTD4 的情况下。因此，下面进一步公开了这类有代表性的专利和公开的专利申 请的详细资料。

花生四烯酸是通过环氧合酶-1和5-脂氧合酶进行代谢的。5-脂氧合酶 通路导致白细胞三烯(LTs)的生成，这些白细胞三烯通过它们对嗜中性白细 胞聚集、脱粒和趋化作用；血管通透性；平滑肌收缩性以及淋巴细胞的影 响，引起炎性应答。半光氨酰白细胞三烯，LTC4、LTD4和LTE4在哮喘发 病机理中起重要作用。白细胞三烯通路的构成成分提供了治疗介入的靶目 标，如下图所述：

因此，能够介入5-脂氧合酶的通路任一步骤的药剂，都能提供治疗机 会。这种药剂的一个例子是5-脂氧合酶抑制剂齐留通(zileuton)，一种标识 为ZYFLO_的治疗剂，它可以用式(0.1.14)表示：

               ZYFLO_

            齐留通(0.1.14)

另一种这样的药剂是LTD4受体拮抗剂扎鲁司特(zafirlukast)，一种标 识为ACCOLATE_的治疗剂，它可以用式(0.1.15)表示：

                   ACCOLATE_

                 扎鲁司特(0.1.15)

另一种这样的药剂是LTD4受体拮抗剂孟鲁司特(montelukast)，一种标 识为SINGULAIR_的治疗剂，它可以用式(0.1.16)表示：

                       SINGULAIR_

                    孟鲁司特(0.1.16)

另一类上述治疗靶目标是LTB4受体，用于该受体的拮抗剂的例子是 BIIL-260，一种可以用式(0.1.17)表示的治疗剂：

                          BI IL-260

                          (0.1.17)

另一个为LTB4受体拮抗剂的治疗剂的例子是CGS25019c，它可以用 式(0.1.18)表示：

                       CGS-25019c(0.1.18)

本领域的上述现状没有公开或为技术人员提示本发明的化合物或它们 的PDE4抑制活性，以及在治疗炎性、呼吸性和变态反应性疾病和状况方 面，所得到的显著改善的治疗效果和治疗指数。

4.0  发明概述

本发明涉及新的化合物，该化合物具有磷酸二酯酶，即所谓“IV型” 同功酶(fPDE4同功酶)抑制剂的生物学活性。本发明新型化合物的一些具体 实施方案作为PDE4同功酶的非选择性抑制剂同样是有活性的。而所述新 化合物的其他具体实施方案具有PDE4同功酶底物，尤其是D亚型具有特 异性。所述新化合物具有非选择性或D-选择性PDE4抑制剂活性，通常有 用于治疗多种不同的炎性、变态反应性和呼吸系统疾病和状况，具体而言， 它们对于治疗阻塞性呼吸系统疾病，尤其是哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD) 提供了显著的改善。

本发明涉及式(1.0.0)的化合物：

                     (1.0.0)

                      -其中-

-g   是0或1；

-j   是0或1；条件是当j是0时，n必须是2；

-k   是0或1；

-m   是0，1，2或3；

-n   是1或2；

-W1  是-O-；或-S(＝O)t-，其中t是0，1或2；或-N(R3)-其中R3具有与 以下定义相同的含义；

-W2  是-O-；-S(＝O)t-，其中t是0，1或2；-N(R3)-，其中R3具有与以 下定义相同的含义，或-CR29R30-；

                      -其中-

--R29和R30  各自独立地选自：-H；-F；-CF3；-(C1-C3)烷基；-(C3-C6) 环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基和 吡啶基部分各自独立地被0到3个R10取代基所取代，其中R10具有与以下 定义相同的含义；

-Y  是-S(＝O)t-，其中t是0，1或2；-O-；-[N_(O)k]-或-N(R3)-，其 中k是0或1，且R3具有与以下定义相同的含义；或-CH(R1a)-，其中R1a具 有与以下定义相同的含义；

                    -其中-

--R1a  选自以下基团：-H；-F；-Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4) 炔基；氟化的-(C1-C3)烷基；氟化的-(C1-C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR22aR22b；

                      -其中-

---R22a和R22b各自独立地是-H；-CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3； -CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3； 环丙基；环丁基；或环戊基；

-RA和RB  各自独立地选自：-H；-F；-CF3；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7) 环烷基；苯基；和苄基；其中所述环烷基、苯基和苄基部分各自独立地被0 到3个R10取代基所取代；

                      -其中-

--R10  选自以下基团：苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16； -NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(=O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17； -NR16R17；-NR16C(＝0)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；和 -S(＝O)2NR16R17；其中所述苯基或吡啶基被0到3个R11所取代；

                         -其中-

---R11  是-F；-Cl；-CF3；-CN；-NO2；-OH；-(C1-C3)烷氧基；-(C1-C3) 烷基；或-NR16R17；

                         -以及-

----R16和R17各自独立地选自：-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链烯基；-(C3-C6) 环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基、链烯基、环烷基、苯基、 苄基或吡啶基是被0到3个选自下面的取代基所取代：-F，-Cl，-CF3，-CN， 和-(C1-C3)烷基；

                         -或-

-RA和RB  合起来，仅仅在m是1的情况下，一起形成式(1-2.0)的螺 环部分：

                 (1.2.0)

                  -其中-

--r和s  独立地是0到4，条件是r+s的和至少为1而不大于5；

                   -且-

--XA  选自-CH2-，-CH(R11)-，或C(R11)2-，其中每个R11的选择与其它 基团无关，并各自具有如上所述相同的含义：-NR15-，其中R15具有与以下 定义相同的含义；-O-；和-S(＝O)t-，其中t是0，1或2；

                   -且-

所述式(1.2.0)局部的螺环部分是在其上而不是用于定义XA的任一个或 多个碳原子上被0到3个R14取代基取代的，其中R14具有与以下定义相同 的含义；在其氮原子上被0或1个取代基R15取代，其中R15具有与以下定 义相同的含义；而在其硫原子上被0或2个氧原子取代；

-RC和RD  除了它们中之一必须为-H外，具有如上所述与RA和RB 相同的含义，且它们各自独立地选自RA和RB的基团：

-R1和R2  可以单独或一起在任何环上出现，或可以出现在包含如以 下所定义的G2部分的含义的环上；且R1和R2各自独立地选自：-H；-F； -Cl；-CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链炔基；氟化的-(C1-C3)烷基；-OR16； 和-C(＝O)NR22aR22b；其中R16，R22a，和R22b具有如上所述相同的含义；

-R3  是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上 所述相同的含义；

-R4，R5和R6  可以单独或一起在任何环上出现，或可以出现在包含 如以下所定义的G1部分的含义的环上；且R4，R5和R6各自独立地选自：

                      -以下基团-

-(a)  -H；-F；-Cl；-(C2-C4)链炔基；-R16；-OR16；-S(＝O)pR16；-C(＝O)R16； -C(＝O)OR16；-OC(＝O)R16；-CN，-NO2；-C(＝O)NR16R17；-OC(＝O)NR16R17； -NR22aC(＝O)NR16R17；-NR22aC(＝NR12)NR16R17；-NR22aC(＝NCN)NR16R17； -NR22aC(＝N-NO2)NR16R17；-C(＝NR22a)NR16R17；-CH2C(＝NR22a)NR16R17； -OC(＝NR22a)NR16R17；-OC(＝N-NO2)NR16R17；-NR16R17；-CH2NR16R17； -NR22aC(＝O)R16；-NR22aC(＝O)OR16；＝NOR16；-NR22aS(＝O)pR17-S(＝O)pNR16R17； 以及-CH2C(＝NR22a)NR16R17；

                        -其中-

--p  是0，1，或2；且R22a，R16，和R17具有如上所述相同的含义；

-(b)  -(C1-C4)烷基；以在以下情况下的-(C1-C4)烷氧基，其中一个或多 个R4，R5，或R6具有以上的(a)下的-OR16的含义，且R16定义为-(C1-C4)烷 基；其中所述烷基和烷氧基是各自独立地被0到3个-F或-Cl取代基、或0 或1个(C1-C2)烷氧羰基-、(C1-C2)烷基羰基-、或(C1-C2)烷基羰基氧基-取代 基取代；

                       -以及-

-(c)  选自以下的芳基或杂环基部分：苯基；苄基；呋喃基；四氢呋 喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；四氢噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基； 噁唑烷基；异噁唑基；异噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；异噻 唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基； 吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基； 四唑基；吡喃基；氮杂环丁基；吗啉基，对噻嗪基；吲哚基；二氢吲哚基； 苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；2-H-苯并吡喃基(2-H-chromethyl)；苯 并二氢吡喃基(chromanyl)；苯并噻吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并 噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-二氮杂萘基； 喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述芳基和杂环基部分各自独立地 被0到2个R14取代基所取代；

                         -其中-

--R14  选自：-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；和 喹啉基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基或喹啉基被0、1或 2个以下取代基所取代：-F，-Cl，-CH3，-OR16，-NO2，-CN，或-NR16R17； 且所述R14基团进一步由以下基团组成：-F；-Cl；-CF3；氧代(＝O)；-OR16； -NO2；-CN；-C(＝O)OR16；-O-C(＝O)R16；-C(＝O)NR16R17；-O-C(＝O)NR16R17； -NR16R17；-NR16C(＝O)R17；-NR16C(＝O)OR17；-NR16S(＝O)2R17；或 -S(＝O)2NR16R17；其中R16和R17具有如上所述相同的含义；

                     -和进一步地，其中-

---R15独立地选自以下基团：-H；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C4)烷基-OR16； -C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4)烷基；-(C2- C4)链烯基；-(CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u是0，1，或2；苯基；苄基；吡 啶基；和喹啉基；其中所述烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、苯基、苄基、 吡啶基或喹啉基被0到3个R12取代基所取代；其中R16和R17具有如上所 述相同的含义；且

                         -其中-

----R12独立地选自以下基团：-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN； -C(＝O)NR18R19；-NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19； -S(＝O)pNR18R19，其中p为1或2；-(C1-C4)烷基；和-(C1-C4)烷氧基，在此情 况下，R12具有以上的-OR16的含义且R16定义为-(C1-C4)烷基；其中所述烷 基和烷氧基各自独立地被0到3个选自下面的取代基所取代：-F；-Cl；-(C1-C2) 烷氧羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰基氧基；其中R16具有如上 所述相同的含义；和

                         -其中-

-----R18和R19  独立地选自-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；其中所述烷基 或苯基被0-3个的-F或-Cl所取代；

             -或在G1是苯基的情况下-

-(d)  R5和R6合起来形成选自局部式(1.3.1)到(1.3.15)的部分：

    (1.3.1)          (1.3.2)         (1.3.3)          (1.3.4)         (1.3.5)

    (1.3.6)         (1.3.7)         (1.3.8)            (1.3.9)            (1.3.10)

    (1.3.11)         (1.3.12)         (1.3.13)            (1.3.14)           (1.3.15)

                         -其中-

--R22和R21  各自独立地选自：-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2； -CF3；-OCH3；和-OCF3；

--R23和R24  各自独立地是-H；-CH3：-OCH3；-CH2CH3；-OCH2CH3； -CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3；-CH(CH3)CH2CH3； -CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在虚线----代表双键的情况下；

-G1  是包含饱和或不饱和的碳环体系的部分，该体系为3-到7-元单 环，或7-到12-元稠合多环；条件是G1不是如在G2下定义的不连续的或限 制的联芳基部分；且其中任选所述碳环体系的一个碳原子可以被选自N、O和S的杂原子所替代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选第三个碳 原子，可以被N替代。

                        -其中-

所述定义的G1部分是在其任何环上被R4、R5和R6取代的，R4、R5和 R6具有如上所述相同的含义；

-G2  是一种饱和或不饱和的碳环体系，该体系为3-到7-元单环，或 7-到12-元稠合多环；或7-到18-元不连续的或限制的联芳基部分；且其中 对于所列举的每个碳环体系，任选所述碳环体系的一个碳原子可以被选自 N、O和S的杂原子所替代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选第三 个碳原子，可以被N替代。

                          -其中-

所述定义的G2部分是在其任何环上被R1和R2取代的，R1和R2具有 如上所述相同的含义；

-E    独立地选自以下基团：

-(a)  由局部式(1.1.1)到(1.1.15)组成的基团二

(1.1.1)                       (1.1.2)                     (1.1.3)                     (1.1.4)

    (1.1.5)                        (1.1.6)                      (1.1.7)                   (1.1.8)

    (1.1.9)                       (1.1.10)                     (1.1.11)                 (1.1.12)

    (1.1.13)                        (1.1.14)                   (1.1.15)

                         -其中-

其中R16和R17具有如上所述相同的含义；且R9具有与以下定义相同 的含义；

--“*”  表示每个局部式(1.1.1)到(1.1.15)与式(1.0.0)的残余部分的联结 点；

--q  是1，2，或3，条件是当q是2或3时，R9分别在至少一种情 况下，或在两种情况下，具有-H的含义；

--v   0或1；

--W3  为-O-；-N(R9)-，其中R9具有以下定义相同的含义；或-OC(＝O)-；

--R7A 各自独立地选自以下基团：

--(1)  -H；

--(2)  -(C1-C6)烷基；-(C2-C6)链烯基；或-(C2-C6)链炔基；其中所述烷 基，链烯基或链炔基被0到3个R10所取代，其中R10具有如上所述相同的 含义；

--(3)  -(CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u是0，1，或2；且进一步其中所 述(C3-C7)环烷基被0到3个R10所取代，其中R10具有如上所述相同的含义；

                         -以及-

--(4)  苯基，苄基，或吡啶基，其中所述苯基、苄基和吡啶基独立地 被0到3个R10取代基所取代，其中R10具有如上所述相同的含义；

--R7B  各自独立地选自以下基团：

--(1)  四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5- 基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑烷-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二 唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5- 基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗啉基；对 噻嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀 酰亚胺基；戊二酰亚胺基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶 酮基；吡嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；

                         -以及-

--(2)  吲哚基；二氢吲哚基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢 苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2H-苯并吡喃基； 苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯 并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8- 二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶 基；嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基； 和1H-嘌呤基：

                         -其中-

以上(1)或(2)所列举的任何部分是任选被取代的，取代情况如下：(i)其 任何一个或多个碳原子可任选地被取代基R14取代，其中R14具有如上所述 相同的含义；(ii)其任何一个或多个不是所述部分联结点的氮原子可任选地 被取代基R15取代，其中R15具有如上所述相同的含义，以及其所有互变异 构体形式；以及(iii)其上的任何不是所述部分联结点的硫原子，被0、1或2 个氧原子取代的：

--R9  选自以下基团：-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基； 吡啶基；-C(＝O)OR16；-C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；以及-(C1-C2) 烷基．C(＝O)OR16；其中R16具有如上所述相同的含义；

-R7C  选自以上定义的R7A和R7B的含义；

   -且进一步，其中-

      (1.1.15)

--包含如局部式(1.1.15)所示的一种饱和或不饱和的、4-到8-元单环的、 或5-到10-元稠合或开放的双环的、包含一个氮杂原子的碳环体系；其中任 选所述碳环体系的1到3个碳原子可以个别地被一个氮杂原子替代；或任 选1个碳原子可以被氧杂原子或硫杂原子替代；或任选2个碳原子可以分 别被氮杂原子和氧杂原子替代，或被氮杂原子和硫杂原子替代；

       -其中-

以上列举的局部式(1.1.15)的任何部分是任选被取代的，取代情况如 下：(1)其任何一个或多个碳原子可被取代基R14取代，其中R14具有如上所 述相同的含义；(2)其任何一个或多个氮原子可被取代基R15取代，其中R15 具有如上所述相同的含义，以及其所有互变异构体形式，和任选地N-氧化 物形式；或(3)在其任何硫原子上是被0、1或2个氧原子取代的；

   -且E进一步地选自-

-(b)  包含选自以下的基团构成的一部分：-O-P(＝O)(OH)2(磷酸)； -PH(＝O)OH(次磷酸)；-P(＝O)(OH)2(膦酸)；-[P(＝O)(OH)-O(C3-C4)烷基](烷基 膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基磷酰基)；-P(＝O)(OH)NH12(磷酰胺 基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰胺基)； -O-S(＝O)2OH(硫酸)；-S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨 基)其中R26是-CH3，-CF3，或邻甲苯甲酰基(toluyl)；和选自下面的酰基磺酰 氨基：-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2；-C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4) 烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；- S(＝O)2 NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NU2；-S(＝O)2NHC(＝O)NH (C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)R25； -S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4)烷基；- S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；以及-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；

                           -其中-

--R25  为-H；-(C1-C4)烷基；苯基；或-OR18，其中R18具有如上所述相 同的含义：

                           -或-

其药学可接受的盐。

本发明具体地涉及以上所述的式(1.0.0)化合物，其中基团G2和与其相 连的取代基R1和R2是以如下方式选择的：即得到的式(1.0.0)的化合物的部 分是由以下的局部式(2.5.1)至(2.5.50)所表示的：

(2.5.1)                      (2.5.2)                   (2.5.3)                   (2.5.4)

(2.5.5)                        (2.5.6)                  (2.5.7)                        (2.5.8)

(2.5.9)                        (2.5.10)                 (2.5.11)                      (2.5.12)

(2.5.13)                       (2.5.14)                  (2.5.15)                    (2.5.16)

(2.5.17)                        (2.5.18)                 (2.5.19)                   (2.5.20)

(2.5.21)                       (2.5.22)                   (2.5.23)                     (2.5.24)

(2.5.25)                       (2.5.26)                   (2.5.27)                    (2.5.28)

(2.5.29)                         (2.5.30)                     (2.5.31)              (2.5.32)

(2.5.33)                       (2.5.34)                    (2.5.35)               (2.5.36)

(2.5.37)                      (2.5.38)                    (2.5.39)               (2.5.40)

(2.5.41)                       (2.5.42)                    (2.5.43)               (2.5.44)

(2.5.45)      (2.5.46)         (2.5.47)           (2.5.48)

(2.5.49)                      (2.5.50)

本发明还涉及如上列举的式(1.0.0)化合物，其中基团G2是一个7-到18- 元不连续的或限制的联芳基部分，包含选自以下的成员：

-由局部式(1.2.1)到(1.232)组表示的部分：

(1.2.1)                                      (1.2.2)                               (1.2.3)

(1.2.4)                                      (1.2.5)                               (1.2.6)

(1.2.7)                                       (1.2.8)                                (1.2.9)

(1.2.10)                                      (1.2.11)                                (1.2.12)

         (1.2.13)                                (1.2.14)                            (1.2.15)

        (1.2.16)                                 (1.2.17)                             (1.2.18)

        (1.219)                                  (1.2.20)                             (1.2.21)

       (1.2.22)                                  (1.2.23)                            (1.2.24)

       (1.2.25)                                  (1.2.26)                            (1.2.27)

        (1.2.28)                                 (1.2.29)                            (1.2.30)

       (1.2.31)                                  (1.2.32)

其中″*″是表示所述基团G2与式(1.0.0)的残余部分的两个联结点的标 记。

本发明具体地涉及以上所列举的式(1.1.1)化合物，其中末端基E包含 选自以下的局部式：局部式(1.1.1)至(1.1.3)，(1.1.5)，(1.1.6)，以及(1.1.10) 到(1.1.14)，其中R7A或R7C优选是氢，甲基，三氟甲基，异丙基，苯基，环 丙基，环丁基，环戊基，或环己基。

本发明还涉及式(1.0.0)的化合物，其中E包含局部式(1.1.4)和(1.1.10)到 (1.1.14)。其中v是0或1的局部式(1.1.4)的R7B，或局部式(1.1.10)到(1.1.14) 的R7C的优选的含义是选自以下所举例说明的局部式(1.4.1)到(1.4.32)的含 义  ：

四唑-5-基              1，2，4-三唑-3-基            1，2，3-三唑-5-基          咪唑-2-基

(1.4.1)                (1.4.2)                       (1.4.3)                    (1.4.4)

咪唑-4-基              1，3，4-噁二唑基              1，2，4-噁二唑-3-基        1，2，4-噁二唑-5-基

(1.4.5)                (1.4.6)                       (1.4.7)                     (1.4.8)

1，2，5-噻二唑-2-基    1，3，4-噻二唑基               噁唑基                     异噁唑基

(1.4.9)                (1.4.10)                       (1.4.11)                   (1.4.12)

噻唑基                           异噻唑基                    吡咯基                        吡唑基

(1.4.13)                         (1.4.14)                   (1.4.15)                      (1.4.16)

吡啶基                            吡嗪基                      1，2，3-噻二唑-5-基           吡咯烷基

(1.4.17)                          (1.4.18)                   (1.4.19)                      (1.4.20)

呋喃基                           四氢呋喃基                   噻吩基                        苯基

(1.4.21)                         (1.4.22)                    (1.4.23)                      (1.4.24)

环丙基                        环丁基                     环戊基                      环己基

(1.4.25)                      (1.4.26)                   (1.4.27)                    (1.4.28)

*--CH3                          *--CF3           

甲基                            三氟甲基               异丙基                      邻甲苯甲酰基(o-toluyl)

(1.4.29)                         (1.4.30)                (1.4.31)                     (1.4.32)

其中“*”表示与式(1.0.0)的残余部分的联结点；且其中每个碳原子 任选被取代基R14取代；且其中R14和R15具有如上所述相同的含义；以及 其所有互变异构体形式，和任选地N-氧化物形式。

本发明进一步地涉及一种如上列举的式(1.0.0)的化合物，其中末端基E 包含局部式(1.1.4)和(1.1.10)到(1.1.14)，且所述局部式(1.1.4)和(1.1.10)到 (1.1.14)中的R7B和R7C优选各自独立地选自以下的局部式(1.5.1)到(1.5.29)：

吲哚基                   二氢吲哚基              异吲哚啉基                   苯并[b]呋喃基

(1.5.1)                  (1.5.2)                 (1.5.3)                       (1.5.4)

2，3-二氢苯并呋喃基      1，3-二氢异苯并呋喃     2H-1-苯并吡喃基                苯并二氢吡喃基

                         基；phthalanyl

(1.5.5)                  (1.5.6)                 (1.5.7)                         (1.5.8)

苯并噻吩基               1H-吲唑基               苯并咪唑基                    苯并噁唑基

(1.5.9)                  (1.5.10)                (1.5.11)                      (1.5.12)

苯并异噁唑基             苯并噻唑基              2H-1，2-苯并噻嗪基           苯并三唑基

(1.5.13)                 (1.5.14)                (1.5.15)                     (1.5.16)

喹啉基                   异喹啉基                1，6-二氮杂萘基            1，8-二氮杂萘基

(1.5.17)                 (1.5.18)                (1.5.19)                    (1.5.20)

2，3-二氮杂萘基            喹唑啉基                   喹喔啉基                 1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶基

(1.5.21)                   (1.5.22)                   (1.5.23)                 (1.5.24)

嘧啶并[5，4-d]-嘧啶基      咪唑并[1，2-a]-吡啶基      1，7-二氮杂萘基          喋啶基

(1.5.25)                   (1.5.26)                   (1.5.27)                 (1.5.28)

1H-嘌呤基

(1.5.29)

其中“*”表示与式(1.0.0)的残余部分的联结点；且其中每个碳原子任 选被取代基R14取代；且其中R14和R15具有如上所述相同的含义；以及其 所有互变异构体形式，和任选地N-氧化物形式。

本发明还涉及一种式(1.0.0)的化合物，其中末端基E具有局部式(1.1.15) 的某一部分的含义，其中碳原子的数目和位置、以及其被一个或多个杂原 子的替代、以及其一个或多个所述碳原子被R14的取代(其中R14是氧代 (＝O))，是以以下方式被选择的：即E包含选自以下的局部式(1.7.1)到 (1.7.46)：

琥珀酰亚胺-1-基         戊二酰亚胺-1-基           吡咯烷-2-酮-1-基              哌啶-2-酮-1-基

(1.7.1)                 (1.7.2)                   (1.7.3)                       (1.7.4)

吡啶-2-酮-1-基           吡啶-4-酮-1-基            吡嗪-3-酮-2-基            氮杂环丁-2-酮-1-基

(1.7.5)                  (1.7.6)                   (1.7.7)                   (1.7.8)

咪唑烷-2-酮-1-基         吡唑-5-酮-1-基            咪唑烷-2，4-二酮-1-基     哌嗪-2，5-二酮-1-基

(1.7.9)                  (1.7.10)                  (1.7.11)                  (1.7.12)

4，5-二氢-5-氧代-1H-     苯并咪唑啉-2-酮-1-基      1H-喹喔啉-2-酮-1-基       1H-喹唑啉-2-酮-1-基

四唑-1-基

(1.7.13)                 (1.7.14)                  (1.7.15)                  (1.7.16)

1H-环庚三烯并咪唑-2-     2-氮杂双环[2.2.1]-庚-     降冰片-5-烯-2，3-二甲     邻苯二甲酰亚胺-1-基；

酮-1-基                  5-烯-3-酮-1-基            酰亚胺-1-基               1H-异吲哚-1，3(2H)-

                                                                             二酮-1-基

(1.7.17)                 (1.7.18)                  (1.7.19)                  (1.7.20)

3-氮杂双环[3.1.0]-     2H-氮杂_-2-酮-1-基        吡唑烷-3，5-二酮-1-基           咪唑烷-2-酮-1-基

己烷-2，4-二酮-3-基

(1.7.21)               (1.7.22)                   (1.7.23)                        (1.7.24)

噁唑烷-2-酮-1-基       1，3，4-噁二唑-2(3H)-      噻唑-3-基                 1H-1，2，3-三唑-1-基

                       酮-3-基

(1.7.25)               (1.7.26)                   (1.7.27)                  (1.7.28)

咪唑-1-基              吡唑-1-基                  1H-1，2，4-三唑-1-基          氮杂环丁-1-基

(1.7.29)               (1.7.30)                   (1.7.31)                      (1.7.32)

吡咯烷-1-基            四唑-1-基                      哌啶-1-基                   哌嗪-1-基

(1.7.33)               (1.7.34)                       (1.7.35)                    (1.7.36)

3-氮杂双环[3.2.2]      吡咯并[3，4-b]吡啶             2，3-二氢异吲哚               吡咯并[3，4-b]吡啶

-壬-3-基               -5，7-二酮-6-基                -1-酮-2-基                    -7-酮-6-基

(1.7.37)               (1.7.38)                       (1.7.39)                      (1.7.40)

1，3-二氢吲哚-2-酮-1-基    吡咯并[4，5-b]吡啶    1H-吡唑并[4，5-e]         1H-吡唑并[4，5-b]

                           -3-酮-2-基            吡啶-7-酮-2-基            吡啶-4-酮-2-基

(1.7.41)                   (1.7.42)              (1.7.43)                  (1.7.44)

1H-吲唑-3-酮-2-基          1H-苯并咪唑-2-

                           酮-3-基

(1.7.45)                   (1.746)

选自以上所述的局部式(1.7.1)到(1.7.46)的任何部分，包括任选的下述 取代：(1)其任何一个或多个碳原子可被取代基R14取代，其中R14具有如上 所述相同的含义；(2)其任何一个或多个氮原子可被取代基R15取代，其中R15 具有如上所述相同的含义，以及其所有互变异构体形式，和任选地N-氧化 物形式；或(3)在其任何硫原子上是被0，1或2个氧原子取代的。

本发明还涉及一种治疗患有由PDE4同功酶，特别是其D亚型介导的 疾病或病症的患者的方法，该同功酶对人嗜曙红粒细胞的活化和脱粒起调 控作用，所述方法包括给与需要所述治疗的患者以治疗有效量的上述式 (1.0.0)化合物。类似地，本发明还涉及用于上述治疗的药物组合物，包括上 述式(1.0.0)化合物和可药用载体。

本发明涉及含有上述式(1.0.0)化合物的PDE4同功酶抑制剂，特别是D 亚型的抑制剂，其有用于治疗选自以下的一种或几种疾病，失调和状况：

-任何类型、病原学或发病机理的哮喘，或者选自下面的哮喘：特应 性哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特应性、支气管、IgE-介导的哮喘， 支气管哮喘，特发性哮喘，真气喘，病理生理性失调引起的内因性哮喘， 环境因素引起的外因性哮喘，不明原因的或非显性原因的特发性哮喘，非 特应性哮喘，支气管炎哮喘，肺气肿性哮喘，运动诱导性哮喘，职业性哮 喘，由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘，非变应性哮 喘，初期性哮喘，婴儿气喘综合征；

-慢性或急性支气管收缩，慢性支气管炎，细小气道阻塞，和肺气肿；

-任何类型、病原学或发病机理的阻塞性或炎性呼吸道疾病，或者选 自下面的阻塞性或炎性呼吸道疾病：哮喘，肺尘症，慢性嗜曙红细胞性肺 炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之相关的呼 吸困难的COPD，以不可逆性、进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼 吸窘迫综合征(ARDS)，以及其它药物治疗继发的呼吸道反应过度的恶化；

-任何类型、病原学或发病机理的肺尘症；或者选自下面的肺尘症： 铝尘肺或矾土工人病；炭肺病或矿工哮喘；石棉肺或蒸汽管工哮喘；石末 肺或肺石末沉着病；吸入鸵鸟毛尘引起的鸵鸟毛尘肺；吸入铁尘引起的铁 尘肺；硅肺或磨工病；棉屑肺或棉屑性气喘；以及滑石尘肺病；

-任何类型、病原学或发病机理的支气管炎；或选自下面的支气管炎： 急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支 气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性的气喘性支气管炎； 增生性支气管炎；葡萄球菌或链球菌感染性支气管炎；以及肺泡性支气管 炎；

-任何类型、病原学或发病机理的支气管扩张；或选自下面的支气管 扩张：圆柱状支气管扩张；囊状支气管扩张；梭形(fusiform)支气管扩张； 细支气管扩张；胞囊形支气管扩张；干性支气管扩张；和卵泡形支气管扩 张；

-季节性过敏性鼻炎；或常年性过敏性鼻炎；或任何类型、病源学、 或发病机理的鼻窦炎；或选自下面的鼻窦炎：化脓性或非化脓性鼻窦炎； 急性或慢性鼻窦炎；以及筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎；

-任何类型、病原学或发病机理的类风湿性关节炎；或选自下面的类 风湿性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变 性关节炎；感染性关节炎；Lyme关节炎；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节 炎；以及脊椎关节炎；

-与炎症有关的痛风，以及发烧和疼痛；

-任何类型、病原学或发病机理的嗜曙红细胞相关性病症，或者选自 下面的嗜曙红细胞相关性病症：嗜曙红细胞增多症；肺部浸润性嗜曙红细 胞增多症；吕弗勒氏嗜曙红细胞增多(Loffler氏综合征)；慢性嗜曙红细胞性 肺炎；热带肺部嗜曙红细胞增多症；支气管肺炎曲霉病；曲霉肿；含嗜曙 红细胞的肉芽瘤；过敏性肉芽肿脉管炎或Churg-Strauss综合征；结节性多 动脉炎(PAN)；以及全身坏死性脉管炎；

-特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性皮炎；

-任何类型、病原学或发病机理的荨麻疹，或者选自下面的荨麻疹： 免疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹物质所诱导的荨麻疹； 物理因素诱导的荨麻疹；压力引起的荨麻疹；突发性荨麻疹；急性荨麻疹； 慢性荨麻疹；血管性水肿；胆碱能性荨麻疹；以常染色体显性形式或以获 得性形式的冷激性(cold)荨麻疹；接触荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻 疹；

-任何类型、病原学或发病机理的结膜炎；或选自下面的结膜炎：光 化性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性触染性结膜炎；过敏性结膜炎；特 应性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季结膜炎；

-任何类型、病原学或发病机理的眼色素层炎；或选自下面的眼色素 层炎：眼色素层部分或全部发炎；前色素层炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜 睫状体炎；肉芽肿性色素层炎；非肉芽肿性色素层炎；晶状体抗原性眼色 素层炎；后葡萄膜炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；

-牛皮癣；

-任何类型、病原学或发病机理的多发性硬化症；或选自下面的多发 性硬化症：原发性进行性多发性硬化症；和复发性多发性硬化症；

-任何类型、病原学或发病机理的自身免疫/炎性疾病，或者选自下面 的自身免疫/炎性疾病：自身免疫性血液学失调；溶血性贫血；再生障碍性 贫血；纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多 软骨炎；硬皮病；Wegner氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动型肝炎；重症 肌无力；斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome)；自发性口炎性腹泻； 自身免疫性炎性肠疾病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病；内分泌性眼病 (opthamopathy)；Grave氏病；肉样瘤病；牙槽炎；慢性超敏性肺炎；原发 胆汁性肝硬变；少年糖尿病或I型糖尿病；前葡萄膜炎；肉芽肿性或后葡 萄膜炎；干性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性间质性肺纤维化或 间质性肺部纤维化；特发性肺纤维化；囊性纤维化；牛皮癣性关节炎；伴 有和不伴有肾病综合征的肾小球肾炎；急性肾小球肾炎；自发性肾病综合 征；最小变化肾病；炎症性/过度增生性皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎；接 触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落叶 状天疱疮；和寻常天疱疮；

-预防器官移植后的同种异体移植排斥；

-任何类型、病原学或发病机理的炎症性肠病(IBD)，或者选自下面的 炎症性肠病：溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎(colitis polyposa)，透壁性结肠炎，以及克罗恩氏病(CD)；

-任何类型、病原学或发病机理的脓毒性休克，或者选自下面的脓毒 性休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体性恶病质；尿 毒症性恶病质；心源性恶病质；肾上腺性恶病质或阿狄森氏病(Addison氏 病)；癌性恶病质；以及由人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染形成的恶病质；

-肝损伤；

-肺动脉高血压症；和缺氧诱导的肺动脉高血压症；

-骨损失病；原发性骨质疏松；和继发性骨质疏松；

-任何类型、病原学或发病机理的中枢神经系统疾病，或者选自下面 的中枢神经系统疾病：抑郁症；Parkinson氏病(帕金森氏症)；学习和记忆 力减退，延迟性运动障碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；以及伴有遗传性 舞蹈病(Huntington氏舞蹈病)的痴呆，Wilson氏病，震颤性麻痹，以及丘脑 萎缩；

-感染，尤其是病毒感染，这类病毒增加宿主中TNF-α的产生，或者 对TNF-α在宿主中的上调(upregulation)敏感，因而它们的复制或其它活性 会产生不利影响；包括选自下面的病毒：  HIV-1、HIV-2和HIV-3；巨细 胞病毒，CMV；流感病毒；腺病毒；以及疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯 疱疹；

-酵母菌和真菌感染，所述酵母菌和真菌对宿主中TNF-α的上调敏感 或引起TNF-α的产生，例如，真菌性脑膜炎，尤其是在为了治疗全身性酵 母菌和真菌感染，选择其它药物联合给药的情况下，这些药物包括但不限 于，多粘菌素(如多粘菌素B)，咪唑类(如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康 唑)，三唑类(如氟康唑和伊曲康唑(itranazole))，以及两性霉素(如两性霉素 B和脂质体两性霉素B)。

-局部缺血再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自体免疫症(retinal autoimmunity)；慢性淋巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管 疾病：泌尿生殖器和肠胃疾病；以及前列腺疾病。

具体而言，式(1.0.0)化合物用于治疗：(1)炎性疾病和状况，包括：关 节炎，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，炎症性肠病，溃疡 性结肠炎，慢性肾小球性肾炎，皮炎和克罗恩氏病(Crohn氏病)；(2)呼吸道 疾病和状况，包括：哮喘，急性呼吸困难综合征，慢性肺炎性疾病，支气 管炎，慢性阻塞性气道疾病，和硅肺；(3)感染性疾病和状况，包括：败血 症，脓毒性休克，内毒性休克，革兰氏阴性败血症，中毒性休克综合征， 细菌、病毒或真菌感染引起的发烧和肌肉疼痛，以及流行性感冒；(4)免疫 疾病和状况，包括：自身免疫性糖尿病，全身性红斑狼疮，移植物抗宿主 反应，同种异体移植排斥，多发性硬化症，牛皮癣和过敏性鼻炎；以及(5) 其它疾病和病症，包括：骨吸收疾病；再灌注损伤；感染或恶性疾病继发 的恶病质；人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发的恶病质，人类免疫缺 陷性病毒(HIV)感染，或AIDS相关性综合征(ARC)；癜痕瘤的形成；癜痕 组织的形成；I型糖尿病；以及白血病。

发明的详细说明

5.0  化合物

本发明涉及如下的式(1.0.0)表示的新化合物：

                    (1.0.0)

在以上的发明概述4.0部分，限定了本发明化合物的最大范围。以下 按照具体实施方案的不同类型和基团，以及能够显示和例证式(1.0.0)化合物 特征的具体实施方案，对所述化合物给予进一步的描述。还阐述了所述化 合物优选的以及更优选的实施方案，但应当理解的是，列举这些优选方案， 决不在于限定本发明的所述化合物的范围。

以上所详细提到的末端部分E的含义是独立地选自以下的局部式(1.1.1) 到(1.1.15)的基团：

(1.1.1)                       (1.1.2)                    (1.1.3)                   (1.1.4)

(1.1.5)                        (1.1.6)                    (1.1.7)                   (1.1.8)

(1.1.9)                         (1.1.10)                (1.1.11)                  (1.1.12)

(1.1.13)                      (1.1.14)                  (1.1.15)

以上列举的局部式中的取代基R7A，R7B和R7C，以及R9，R16，和R17， 以及它们的下位取代基R10，R11，R12，R14，R15，R18，和R19如以上所定义， 并提供了本发明化合物的清楚的保护范围。在所述范围内的具体实施方案 包括取代基R7A，R7B，R7C，和R9，以及构成式(1.0.0)的一部分的其它取代 基的具体的含义。所述实施方案包括，但不局限于下面(i)至(vi)段中所阐述 的那些。

为了帮助普通技术人员理解此后所阐述的本发明说明书的范围和程 度，在下面一段中将对本文中所使用的某些术语和措辞加以定义。

本文所用的措辞“-(C1-C3)烷基”、“-(C1-C4)烷基”和“-(C1-C6)烷基”， 是用来包括这些脂肪族基团的支链和直链构型。因此，上述措辞除了直链 的甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基之外，还包括支链型的 异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基(2-甲基丁烷)、2-甲基戊烷、 3-甲基戊烷、1-乙基丙烷和1-乙基丁烷。上述术语的含义，无论它们是取 代的或未取代的形式，都同样适用。因此，措辞“氟化-(C1-C3)烷基”包括 脂肪族基团正丙基和异丙基的各种氟化形式。

在本文中，对于式(1.0.0)化合物，以及相关的其它通式和局部式，其 中的一个或多个氮原子被表示为N[→(O)]，则它或它们包括所述氮原子的 一个任选的氮氧化物形式。在有多于一个氮氧化物形式的情况下，它们是 彼此独立选择的。此外，应当理解的是上述氮氧化物形式也可以表示为“ [N→(O)u]”，其中u是0或1。

在本文中定义的G1和G2基团都包含饱和或不饱和的碳环体系，该体 系为3-到7-元单环，或7-到12-元稠合多环；其中任选所述碳环体系的一 个碳原子可以被选自N、O和S的杂原子所替代；其中任选其中的第二个 碳原子，且进一步任选第三个碳原子，可以被N替代。这些定义首先用来 表示一种具有两个或多个环的碳环体系，优选双环和三环体系，较优选双 环体系，其中环是稠合的，即存在至少一对桥头碳原子。这些多环体系可 以是饱和的或不饱和的。其次，上述定义还用来表示一种具有两个或多个 环的碳环体系，其中所述环是不连续的，即它们彼此通过一个单键或双键 连接，且没有桥头碳原子存在。这些多环体系也可以是饱和的或不饱和的。

考虑到已经选择了与稠合的体系相反的、不连续的碳环体系的情况， 应注意G1部分不允许成为这样的不连续的碳环体系的。另一方面，在此情 况下要求G2部分是不连续的。在本文中G2部分可进一步具有不连续的碳 环体系的含义，或其可具有“限制的联芳基”碳环体系的含义。这两个方 面已经在措辞“不连续的或限制的联芳基”中被结合到一起，在本文中用 来表示一种不连续的环体系或一种刚刚在上面定义的稠合多环体系，其中(1) 桥头碳原子是通过一个键相连的，即，在所述桥头碳原子之间不存在另外 的碳原子；且(2)仅仅在三环或较高多环稠环体系中包含杂原子(如果存在的 话)。

此外，应当指出G2部分可能还具有如上所述的碳环体系的含义，其既 不是不连续的，也不是限制的联芳基。因此，G2可以是饱和或不饱和的， 任选地包含如上所述的杂原子的单-或多环。相应地，G2部分具有例如苯基， 环己基或吡啶基的含义。G1部分也具有此含义。

可以包括G2的含义、但不能包括G1的含义的限制的联芳基和不连续 的环体系类型包括尤其是下面的基团，其中名称后的编号是指其它地方引 用的局部式的编号：联苯(1.2.1)；3-苯基-吡啶(1.2.2)；环己基-苯(1.2.3)；[2，2′] 联吡啶基(1.2.4)；双环己烷(1.2.5)；2-苯基-噻吩(1.2.6)；2-苯基-呋喃(1.2.7)； 萘(1.2.8)；二苯甲烷(1.2.9)；4，5-二苯基-1H-咪唑(1.2.10)；3-苄基吡啶(1.2.11)； 4，5-二苯基-噁唑(1.2.12)；芴(1.2.13)；9H-咔唑(1.2.14)；二苯醚(1.2.15)；1H- 吲哚(1.2.16)；喹啉(1.2.17)；菲(1.2.18)；菲啶(1.2.19)；[3，3′]联吡啶基(1.2.20)； [4，4′]联吡啶(1.2.21)；2-环己基-吡啶(1.2.22)；亚联苯基(1.2.23)；3-二苯甲基 -吡啶(1.2.24)；2-苯基-噻唑(1.2.25)；2-苯基-噁唑(1.2.26)；5-苯基-嘧啶 (1.2.27)；10H-吩噻嗪(1.2.28)；2-苯基-苯并噁唑(1.2.29)；2-苯基-苯并噻唑 (1.2.30)；2-苯基-1H-苯并咪唑(1.2.31)；和10，11-二氢-5H-双苯并[b，f]氮杂卓 (1.2.32)。

作为进一步的说明，可以理解，例如，萘基部分是如本文中定义的限 制的联芳基部分，因为它是一个在桥头碳原子之间具有一个键的稠合双环， 且没有杂原子存在。另一方面喹啉基部分则不是在本文中定义的限制的联 芳基部分，这是因为尽管在桥头碳原子之间也只具有一个键的稠合双环， 但其中还存在一个氮杂原子，且在本文中所使用的限制的联芳基的定义要 求在三环或更高的多环稠环体系中有杂原子存在。联苯基部分是不连续的 环系的一个例子，对应地可以是G2的含义，而不是G1的含义。

在本文中使用的措辞“7-到12-元，稠合或不连续的，多环的饱和或不 饱和的碳环体系”是用来包括例如下面的稠合双-和三环碳环体系：降冰片 烷，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.3.0]辛基，二环[3.3.1]壬基， 环癸基，和金刚烷基。上述措辞还包括单不饱和的双-和三环的碳环体系， 例如降冰片烯基，二环[2.2.2]辛-5-烯基，和二环[2.2.2]辛烯基；以及芳香双 -和三环的碳环体系如亚萘基和亚联苯基。此外以上措辞还用来包括芳香的 不连续双环碳环体系，如亚联苯基。

包括在上述措辞范围内且如上所述的碳环体系还包括其中任选其上的 一个碳原子可被选自N、O、或S的杂原子替代的部分，且其中一个碳原子 被N原子替代时，任选其第二个碳原子可以被选自N、O、和S的杂原子 所替代。得到的部分包括吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基； 嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；呼唑基；异呼唑基；噻唑 基；吲哚基；喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；吗啉基；奎 宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛基。G1部分和G2部分都可以具有这些含义。

优选的式(1.0.0)化合物包括其中G2尤其包含选自下面的基团的化合 物：苯基；吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基；嘧啶基；哌啶 基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；吲哚基； 喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；吗啉基；奎宁环基；和氮 杂双环[3.3.0]辛基；单环-(C3-C7)环烷基部分；选自环戊烯基，环己烯基， 和环庚烯基的单环-(C3-C7)环烯基部分；以及双环-(C7-C10)环烷基或-(C7-C10) 环烯基部分，选自：降冰片烷基，降冰片烯基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.11] 辛基，二环[3.3.0]辛基，二环[2.2.2]辛-5-烯基，二环[2.2.2]辛-7-烯基，二环[3.3.1] 壬基，环癸基，和金刚烷基。

式(1.0.0)化合物的进一步优选实施方案包括其中具体的G2和取代基R1 和R2是以如下方式选择的那些化合物：即所述式(1.0.0)的化合物的右手端 的部分是由以下的局部式(2.5.1)至(2.5.50)所表示的基团。

(2.5.11)                   (2.5.2)                   (2.5.3)                    (2.5.4)

(2.5.5)                    (2.5.6)                  (2.5.7)                     (2.5.8)

(2.5.9)                   (2.5.10)                  (2.5.11)                    (2.5.12)

(2.5.13)                  (2.5.14)                   (2.5.15)                    (2.5.16)

(2.5.17)                  (2.5.18)                (2.5.19)                  (2.5.20)

(2.5.21)                 (2.5.22)                 (2.5.23)                  (2.5.24)

(2.5.25)                (2.5.26)                 (2.5.27)                   (2.5.28)

(2.5.29)                  (2.5.30)               (2.5.31)                 (2.5.32)

(2.5.33)                   (2.5.34)               (2.5.35)                 (2.5.36)

(2.5.37)                   (2.5.38)                 (2.5.39)                (2.5.40)

(2.5.41)                      (2.5.42)               (2.5.43)               (2.5.44)

(2.5.45)                 (2.5.46)                   (2.5.47)                   (2.5.48)

(2.5.49)                 (2.5.50)

式(1.0.0)化合物的其它优选实施方案在随后的段落中说明，其中列举 了式(1.0.0)的各种取代基和组分的优选的含义。

(i)本发明的实施方案包括一种式(1.0.0)化合物，其中Y是-S-，-O-, -NH-、或-CH2-，；G1是苯基或吡啶基；G2是苯基，环戊基，环己基，吡啶基， 噁二唑基，噻二唑基，联苯基，3-苯基-吡啶，环己基-苯，[2，21]联吡啶，或 双环己烷；j是1；m是0或1；n是1；E是选自局部式(1.1.1)到(1.1.3)，(1.1.5)， (1.1.6)，和(1.1.10)到(1.1.14)的部分，其中R7A是(a)-H；(b)被0-3个R10取代 的-CH3，其中R10为-F；(c)被0或1个R10取代的-CH3，其中R10为-CN，-OR16， 其中R16是-CH3或-CH2CH3，或R10是-NR16R17或-NR16C(＝O)R17，其中R16 和R17是-H或-CH3；(d)环丙基，环丁基，环戊基，或环己基；或(e)被0-2 个R10取代的苯基、苄基或吡啶基，其中R10是-F，-Cl，-CF3，-CH3，-CH，OH， -SCH3，-CN，-NO2，-OR16，或-NR16R17，其中R16和R17是-H，-CH3，或-CH2CH3； R9是-H或-CH3；W1是-O-；g是1且W2是-O-或-CR29R30-，其中R29和R30都 是-H，或g是0且W2不存在；RA和RB独立地是-H或-CH3；或RA和RB 一起形成-(C3-C7)环烷基-螺环部分；RC和RD之一是-H，且另一个为-H或 -CH3；R1和R2是-H，-F，或-OCH3；R3是-H或-CH3；且R4，R5和R6是-H， -F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2，或-C(＝O)R3，或-C(＝O)OR3，其中R3是-CH3；或 R5和R6一起形成局部式(1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)，或 (1.3.15)部分。

(ii)上述段落(i)中所述的优选实施方案的种类为以下这些，其中Y 是-S-或-CH2-；E是局部式(1.1.1)，(1.1.3)，(1.1.6)或(1.1.10)部分，；R9是-H； g是0且W2不存在；RA和RB都是-H；RC和RD都是-H；R3是-H；R4是 -H；R5是-H，-F，-Cl，-CN，-OCH3，-C(＝O)CH3，或-NO2；R6是-H，条件是R5 和R6不能同时都是-H，或-F；或R5和R6一起形成局部式(1.3.1)部分，其中 R20和R21是-H或-CH3，或局部式(1.3.11)，(1.3.12)或(1.3.15)部分，其中R23 和R24不存在，或是-H，或-CH3。

(iii)本发明的实施方案进一步包括式(1.0.0)化合物，其中Y是-S-， -O-，-NH-，或-CH2-；G1是苯基或吡啶基；G2是苯基，环戊基，环己基，吡 啶基，噁二唑基，噻二唑基，联苯基，3-苯基-吡啶，环己基-苯，[2，2′]联吡 啶基，或双环己烷；j是1；m是0或1；n是1；E是选自局部式(1.1.4)部 分，其中R7B是四唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-3-酮-5-基，咪唑-2- 基，咪唑-4-基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，噁 唑基，异噁唑基，吡咯基，吡唑基，琥珀酰亚胺基，吡咯烷酮基，噻唑基， 异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基，四 氢呋喃基，噻吩基，吲哚基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，1H-吲唑 基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉 基，喹喔啉基，1，6-二氮杂萘基，或1，8-二氮杂萘基，所有这些基团是独立 地被0或1个R14取代的，其中R14是-CH3，-OR16(其中R16是-H或-CH3)，氧 代(＝O)，-C(＝O)OR16(其中R16是-H或-CH3)，R9是-H或-CH3；W1是-O-；g 是1且W2是-O-或-CR29R30-(其中R29和R30都是-H)，或g是0且W2不 存在；RA和RB独立地是-H或-CH3；或RA和RB一起形成-(C3-C7)环烷基-螺 环部分；RC和RD之一是-H且另一个是-H或-CH3；R1和R2是-H，-F，或 -OCH3；R3是-H或-CH3；以及R4，R5和R6是-H，-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2， 或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3，其中R3是-CH3；或R5和R6一起构成局部式 (1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)，或(1.3.15)部分。

(iv)上述段落(iii)中所述的优选实施方案的种类为以下这些，其中Y 是-S-或-CH2-；R9是-H；g是0且W2不存在；RA和RB都是-H；RC和RD 都是-H；R3是-H；R4是-H；R5是-H，-F，-Cl，-CN，-OCH3，-C(＝O)CH3，或-NO2； R6是-H(条件是R5和R6不同时都是-H)，或-F；或R5和R6一起形成局部式(1.3.1) 部分，其中R20和R21是-H或-CH3，或局部式(1.3.11)，(1.3.12)或(1.3.15)部 分，其中R23和R24不存在或是-H，或-CH3。

(v)本发明的实施方案进一步包括式(1.0.0)化合物，其中Y是-S-， -O-，-NH-，或-CH2-；G1是苯基或吡啶基；G2是苯基，环戊基，环己基，吡 啶基，噁二唑基，噻二唑基，联苯基，3-苯基-吡啶，环己基-苯，[2，2′]联吡 啶，或双环己烷；j是1；m是0或1；n是1；E为形成局部式(1.1.15)部分， 包含邻苯二甲酰亚胺-1-基，琥珀酰亚胺-1-基，吡咯烷-2-酮-1-基，戊二酰亚 胺-1-基，哌啶-2-酮-1-基，吡啶-2-酮-1-基，咪唑烷-2，4-二酮-1-基，4，5-二氢 -5-氧代-1H-四唑-1-基，苯并咪唑炕-2-酮-1-基，降冰片-5-烯-2，3-二甲酰亚胺 -1-基，咪唑烷-2-酮-1-基，噻唑烷-3-基，1H-1，2，3-三唑-1-基，1H-1，2，4-三唑 -1-基，吡咯烷-1-基，四唑-1-基，哌啶-1-基，哌嗪-1-基，1H-吡唑并[4，5-e] 吡啶-7-酮-2-基，1H-吲唑-3-酮-2-基，1H-苯并咪唑-2-酮-3-基，或吡咯并[3，4-b] 吡啶-5，7-二酮-6-基；W1是-O-；g是1且W2是-O-或-CR29R30-(其中R29和R30 都是-H)，或g是0且W2不存在；RA和RB独立地是-H或-CH3；或RA和 RB一起形成a-(C3-C7)环烷基-螺环部分；RC和RD之一是-H且另一个是-H或-CH3；R1和R2是-H，-F，或-OCH3；R3是-H或-CH3；以及R4，R5和R6是 -H，-F，-Cl，-OCH3，-CN；-NO2，或-C(＝O)R3或-C(＝O)OR3，其中R3是-CH3； 或R5和R6一起构成局部式(1.3.1)，(1.3.2)，(1.3.3)，(1.3.4)，(1.3.11)，(1.3.12)， 或(1.3.15)部分，其中对于局部式(1.3.11)和(1.3.12)，R23和R24都不存在。

(vi)上述段落(v)中所述的优选实施方案的种类为以下这些，其中Y 是-S-或-CH2-；R9是-H；g是0且W2不存在；RA和RB都是-H；RC和RD 都是-H；R3是-H；R4和R5都是-H，且R6是-F；或R5和R6一起形成局部 式(1.3.1)或(1.3.11)部分。

该式(1.0.0)的化合物的母核的一部分是式(1.0.1)的噻唑基-、噁唑基-、 吡咯基-、或咪唑基-酰胺：

           (1.0.1)

该母核部分可通过定义Y部分为以下基团而被细化：-S(＝O)t-，其中t是 0，1，或2；-O-；-[N_(O)k]-，或-N(R3)-，其中k是0或1且R3具有与本 文中定义相同的含义；或-CH(R1a)-，其中R1a具有与本文中定义相同的含义； 和进一步地，其中记号_(O)表示以N-氧化物的形式的氮杂原子(当k是1 时)。相应地，所述母核部分分别成为噻唑基、噁唑基、吡咯基、或咪唑基 部分。

以上已经指出了在含N-杂环基部分的情况下(对R7B和R7C进行定义)， 任选所述包含一个或多个N-杂原子的杂环基部分可以是以所述N-杂原子的 N-氧化物的形式。相应地，对于刚刚描述的N-氧化物的考虑，还可应用于 包含这样的N-氧化物部分的R7B和R7C定义中。

当Y具有-S(＝O)t-的含义时，其中t是0，1，或2，本发明的化合物是 可以以亚硫酰基或磺酰基衍生物形式存在的噻唑基-酰胺。然而，优选t是 0，而噻唑基-酰胺衍生物是式(1.0.0)化合物中Y的优选含义。

当Y具有-O-的含义时，本发明的化合物是噁唑基-酰胺，该化合物是 在噻唑基-酰胺后的下一个最优选的式(1.0.0)化合物。

当Y具有-CH(R1a)-的含义时，本发明的化合物是吡咯基-酰胺，该化合 物是在噻唑基-酰胺和噁唑基-酰胺后的最优选的式(1.0.0)化合物。取代基R1a 独立地选自可形成式(1.0.0)化合物的其它取代基，但其优选-H，-F，-CH3，或 -OCH3。

最后，当Y具有-[N_(O)k]-的含义时，本发明的化合物是咪唑基-酰胺。 优选k是0。咪唑基-酰胺不如以上所述的式(1.0.0)的噻唑基-酰胺，噁唑基- 酰胺，和吡咯基-酰胺优选。

除了-H以外，-CH(R1a)-部分中的R1a定义为选自以下基团：-F；-Cl； -CN；-NO2；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链炔基；氟化的-(C1-C3)烷基；氟化-(C1- C3)烷氧基；-OR16；和-C(＝O)NR12aR12b；其中R12a和R12b各自独立地是-H； -CH3；-CH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3； -CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；环丙基；环丁基；或环戊基。

优选-CH(R1a)-部分的R1a取代基具有-H；-F；-Cl；-CH3；-OCH3；或-(C2-C4) 链炔基的含义；更优选R1a是-F或-H。

5.1  连接基(W1 )和R4 -，R5 -，和R6 -取代的G1 部分

其中Y为-S-等等的式(1.0.0)化合物的噻唑基-及类似的酰胺核，其特征 为在噻唑基或类似环的3-位碳原子处形成与包含G1部分的环系的连接基。 在优选的实施方案中，G1部分具有苯环的含义，其对位被R6部分取代，间 位被R5部分取代，或在其任何残余的位置上被R4部分取代，得到局部式(1.0.3) 部分：

            (1.0.3)

其中W1具有以下含义-O-；-s(＝O)t-，其中t是0，1，或2；或-N(R3)-， 其中R3是-H；-(C1-C3)烷基；苯基；苄基；或-OR16，其中R16具有如上所述 相同的含义。

在本发明的其它实施方案中，W1具有-S(＝O)t-的含义，其中t是0，1， 或2；且优选具有-S-的含义，由此形成一种硫醚连接基。在硫醚连接基的 硫原子被氧化时，得到一种亚硫酰基或一种磺酰连接基。在更进一步的实 施方案中，当W1具有-N(R3)-的含义时，形成一个氨基连接基，优选为-NH-。 尽管如此，氮原子可以被取代，且在这种情况下，优选所述取代基是-CH3。

R4，R5和R6取代基的含义选自相同的一套定义，但应当理解所述含义 的选择是彼此独立的。R5和R6也可以是-H。相应地，在G1部分具有苯环 的含义时，苯环的对位-(R6)，间位-(R5)，或邻位-(R4)可以被取代，或全部 三个位置可以被取代，或所述位置的任意组合可以被取代。然而优选在式 (1.0.0)化合物中，其对和/或间被取代，而不是邻位被取代。

在部分G1具有优选的苯环的含义时，R5和R6还可以一起形成选自以 下所进一步描述的一组局部式的成员。其中一些R5和R6一起的这些含义也 构成式(1.0.0)化合物的优选实施方案。

R5和R6可以为-H：相应地，在R5和R6占据的位置之一或两个位置上 将总是存在取代基。除了-H以外，R5和R6还可以是-F；-Cl；-CN；-NO2； -C(＝O)R16；-OR16；-C(＝O)OR16；或-NR16R17。在R5为-H和R6为-F的情况 下，得到本发明的优选实施方案。在本发明的进一步地优选实施方案中，R5 和R6也可以是-OR16，其中R16是氢；(C1-C4)烷基；或(C3-C6)环烷基；其中 所述烷基和环烷基被0到3个选自-F和-Cl的取代基所取代。其它优选实施 方案是其中R16是甲基；二氟甲基：乙基；或环戊基的方案。

药物化学家将理解由如上所述的取代基中进行的取代基的选择将受到 这样的取代基反过来对于所得到的整个分子的理化性质的效果的影响。本 领域的技术现状提供了迅速和容易地合成基于以上所列取代基选择的许许 多多化学上非常类似的化合物，并可在其后对所得的分子用快速的体外试 验方法测试相对有效性。本领域现行的组合化学合成和测试程序更扩大了 可以被迅速地评价的取代基组合的数目。通过使用这些技术产生的信息可 以对存在于本发明各种实施方案中的某些优选项作出合理的预测。这样的 优选实施方案在本文中进行了详细的描述。

本发明的优选实施方案进一步地包括以下方案，其中R5和R6都是-F； 其中R5是-H而R6是-F；以及其中R6是-H而R5是-F；-OR16，例如， -OCH3，-OCH2F，-OCHF2，或-OCF3；-CN；-COOH；-COOCH3；-CONH2； -OCOCH3；或NH2。最优选的实施方案是以下方案，其中R5是-H而R6是-F； R5是-CN而R6是-H；以及R5是-NO2，-CN，-OCH3，或-C(＝O)CH3，而R6是-H。

R5和R6还可以选自包含-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)烷氧基的取代基，其中 所述烷基和烷氧基被0到3个-F或-Cl取代基所取代；或被0或1个(C1-C2) 烷氧羰基-、(C1-C2)烷基羰基-、或(C1-C2)炕基羰基氧基-取代基所取代。

5.2.0  G1 是苯基且R5 和R6 是合在一起的

在G1部分具有优选的苯环的含义时，R5和R6还可以合起来一起形成 选自以下局部式(1.3.1)到(1.3.15)组成的部分：

(1.3.1)            (1.3.2)          (1.3.3)         (1.3.4)           (1.3.5)

(1.3.6)              (1.3.7)           (1.3.8)           (1.3.9)           (1.3.10)

(1.3.11)           (1.3.12)             (1.3.13)            (1.3.14)        (1.3.15)

其中R20和R21各自独立地选自：-H；-F；-Cl；-CH3；-CH2F；-CHF2； -CF3；-OCH3；和-OCF3；且R23和R24各自独立地是-H；-CH3；-OCH3； -CH2CH3；-OCH2CH3；-CH2CH2CH3；-CH2(CH3)2；-CH2CH2CH2CH3； -CH(CH3)CH2CH3；-CH2CH(CH3)2；-C(CH3)3；或不存在，在此情况下虚线---- 代表双键。对于局部式(1.3.13)部分，其氮原子成分以-[N(_O)]-表示，因此 包括所述氮原子的任选的氮氧化物形式，各自独立地选择。应理解所述氮 氧化物形式还可以以-N(_O)j]-表示，其中j是0或1，如在式(1.0.0)中那样。

在G1部分具有优选的苯环的含义时，且在R5和R6合起来一起形成局 部式(1.3.1)部分且R20和R21都是氢的情况下，可以与其所连接的苯基一起 形成1，3-苯并二噁茂(benzodioxole)基团。类似地，局部式(1.3.2)的结构形成 1，4-苯并二噁烷(benzodioxan)基团。

在G1部分具有优选的苯环的含义，且在R5和R6合起来一起形成局部 式(1.3.9)到(1.3.13)的部分、且R23和R24如上所定义的情况下，可以形成苯 并呋咱、苯并硫呋咱、三唑、及其它类似的基团，以及它们取代的衍生物， 包括，尤其地是下面的局部式(2.1.1)到(2.1.20)部分：

(2.1.1)             (2.1.2)                 (2.1.3)           (2.1.4)             (2.1.5)

(2.1.6)             (2.1.7)                 (2.1.8)           (2.1.9)             (2.1.10)

(2.1.11)               (2.1.12)              (2.1.13)              (2.1.14)              (2.1.15)

  (2.1.16)              (2.1.17)               (2.1.18)               (2.1.19)             (2.1.20)

其中在局部式(2.1.18)，(2.1.19)，和(2.1.20)中的虚线---表示在没有氧原 子连接到相应的氮原子上的情况下代表双键，且在氧原子与所述相应的氮 原子相连接的情况下代表单键。

制备有机分子的本领域普通技术人员将理解，其中R5和R6合起来一 起形成以上举例说明的局部式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)， (2.1.12)，和(2.1.14)部分的式(1.0.0)的化合物是以互变异构形式存在的，且 所述局部式(2.1.2)，(2.1.3)，(2.1.7)，(2.1.8)，(2.1.10)，(2.1.12)，和(2.1.14) 的各个部分具有互变异构的对应物。这些互变异构体通过氢和一个或多个π- 键的移动相互关联，且每当必要时，熟练的技术人员将能够容易地辨别或 确定它们是以那种互变异构形式存在的或哪种形式是最稳定的。

本发明的优选实施方案直接得自于R5和R6合起来一起形成选自以下 局部式(1.3.1)、(1.3.11)、(1.3.12)和(1.3.15)的部分的定义：

     (1.3.1)           (1.3.11)           (1.3.12)           (1.3.15)

相应地，进一步所得到局部式(1.0.15)到(1.0.18)部分：

  (1.0.15)                  (1.0.16)                  (1.0.17)               (1.0.18)

其中R23是-H或-CH3；且W1具有以下的含义：-O-；-S(＝O)t-，其中t 是0，1，或2；或-N(R3)-，其中R3具有在本文中的定义，且优选-H或-CH3。 在优选的式(1.0.0)化合物中，W1具有-O-的含义，由此形成了将如上所述的 母核与苯并-稠合的双环杂环相连接的醚键。

在式(1.0.0)化合物的优选实施方案中，R23和R24都不存在，只是在由 局部式(1.3.11)所举例说明的类型的化合物中只有一个R20或R24可以不存 在。应当理解在其中R23和R24都不存在、且虚线：---相应地代表双键的情 况下，在所述局部式中得到所述苯并．稠合双环杂环的苯基部分不能都为所 描绘的双键，因为这将导致在所述苯基部分出现禁止的五价碳原子。

相应地，在R23和R24都不存在的情况下，得到的化合物的特征为以上 的局部式(1.0.16)和(1.0.17)中所示的结构。

在式(1.0.0)化合物的其它实施方案中，在由局部式(1.3.1)代表的苯并- 稠合、双环杂环上的取代基R20和R21是-H,-F，-Cl，-CH3，-CH2F，-CHF2，或-CF3。 优选，R20和R21都是-H或-F，在这样的情况下，得到的化合物的特征为以 上的局部式(1.0.15)中所示的结构，或其相应的二氟类似物(没有显示)。在 由局部式(1.3.9)到(1.3.13)代表的苯并-稠合、双环杂环上的取代基R23和R24 各自独立地是-H；-CH3；-OCH3；或在虚线----代表双键的情况下，不存在。 当然，应当理解在R23和R24不存在的情况下，在所述苯并-稠合、双环杂环 的苯基部分不能存在五价碳原子。所得到的苯并-稠合、双环杂环结构见以 上的局部式(1.0.15)到(1.0.18)。

5.2.1  除了苯基的G1

除了那些其中G1具有优选的苯基的含义的本发明的实施方案外，本发 明还涉及以上定义的式(1.0.0)的化合物，其中G1具有以上定义的含义，即 G1为包含饱和或不饱和的碳环体系的部分，该体系为3-到7-元单环，或7- 到12-元稠合多环；其中任选所述碳环体系的一个碳原子可以被选自N、O和S的杂原子所替代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选第三个碳 原子，可以被N替代。本发明进一步地涉及式(1.0.0)的化合物，其中G1特 别包含选自下面的基团：吡咯基；吡咯烷基；呋喃基；噻吩基；吡啶基； 嘧啶基；哌啶基；哌嗪基；咪唑基；咪唑烷基；噁唑基；异噁唑基；吗啉 基；噻唑基；吲哚基；喹啉基；异喹啉基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；奎 宁环基；和氮杂双环[3.3.0]辛基；一种单环的-(C3-C7)环烷基部分；选自环 戊烯基，环己烯基，和环庚烯基的单环-(C5-C7)环烯基部分；以及双环-(C7- C10)环烷基或-(C7-C10)环烯基部分，选自：降冰片烷基，降冰片烯基，二环[2.2.2] 辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.3.0]辛基，二环[2.2.2]辛-5-烯基，二环[2.2.2] 辛-7-烯基，二环[3.3.1]壬基，环癸基，和金剐烷基。

5.2.2  代袁性的G1 亚部分

本发明更进一步地具体地涉及式(1.0.O)化合物，其中基团G1和取代基 R4、R5和R6是以如下方式选择的：即所述式(1.0.0)化合物左手端是由以下 的局部式(2.0.1)至(2.0.72)所表示的：

(2.0.1)                     (2.0.2)                   (2.0.3)                 (2.0.4)

(2.0.5)                     (2.0.6)                    (2.0.7)                 (2.0.8)

(2.0.9)                       (2.0.1O)                    (2.0.11)                  (2.0.12)

(2.0.13)                       (2.0.14)                    (2.0.15)                   (2.0.16)

(2.0.17)                    (2.0.18)                       (2.0.19)                  (2.0.20)

(2.0.21)                     (2.0.22)                   (2.0.23)                      (2.0.24)

(2.0.25)                     (2.0.26)                        (2.0.27)                  (2.0.28)

(2.0.29)                    (2.0.30)                        (2.0.31)                    (2.0.32)

(2.0.33)                    (2.0.34)                        (2.0.35)                    (2.0.36)

(2.0.37)                    (2.0.38)                          (2.0.39)                    (2.0.40)

(2.0.41)                    (2.0.42)                      (2.0.43)                   (2.0.44)

(2.0.45)                      (2.0.46)                      (2.0.47)                     (2.0.48)

(2.0.49)                    (2.0.50)                        (2.0.51)                    (2.0.52)

(2.0.53)                   (2.0.54)                        (2.0.55)                (2.0.56)

(2.0.57)                   (2.0.58)                   (2.0.59)                   (2.0.60)

(2.0.61)                   (2.0.62)                        (2.0.63)                  (2.O.64)

(2.0.65)                    (2.0.66)                     (2.0.67)                 (2.O.68)

(2.0.69)                    (2.0.70)                      (2.0.71)                  (2.0.72)

5.3.0 G2 部分

G2部分是式(1.0.0)化合物的一个关键特征，且优选苯基，但也可以是 联芳基部分。在此使用的术语“联芳基”不仅包括传统的联芳基如联苯基， 而且包括其稠合的变体、其含蔡基和含杂原子的变体、以及其二苯甲基变 体。因此定义G2部分的联芳基基团包括：联苯基(1.2.1)；3-苯基-吡啶(1.2.2)； 环己基-苯(1.2.3)；[2，21]联吡啶(1.2.4)；双环己烷(1.2.5)；2-苯基-噻吩(1.2.6)； 2-苯基-呋喃(1.2.7)；萘(1.2.8)；二苯甲烷(1.2.9)；4，5-二苯基-1H-咪唑(1.2.10)； 3-苄基吡啶(1.2.11)；4，5-二苯基-噁唑(1.2.12)；芴(1.2.13)；9H-咔唑(1.2.14)； 二苯醚(1.2.15)；1H-吲哚(1.2.16)；喹啉(1.2.17)；菲(1.2.18)；菲啶(1.2.19)；[3，3′] 联吡啶(1.2.20)；[4，4′]联吡啶(1.2.21)；2-环己基-吡啶(1.2.22)；亚联苯基 (1.2.23)；3-二苯甲基-吡啶(1.2.24)；2-苯基-噻唑(1.2.25)；2-苯基-噁唑(1.2.26)； 5-苯基-嘧啶(1.2.27)；10H-吩噻嗪(1.2.28)；2-苯基-苯并噁唑(1.2.29)；2-苯基 -苯并噻唑(1.2.30)；2-苯基-1H-苯并咪唑(1.2.31)；和10，1l-二氢-5H-双苯并[b，f] 氮杂_(1.2.32)，其中括号中的数字是指相应的局部式。应注意到联芳基部 分两边的联结点是非具体地举例说明的，以使所述局部式可以包含各部分 的各种变化，这些变化都包括在本发明的范围之中：

         (1.2.1)                              (1.2.2)                         (1.2.3)

         (1.2.4)                              (1.2.5)                          (1.2.6)

         (1.2.7)                              (1.2.8)                          (1.2.9)

         (1.2.10)                             (1.2.11)                          (1.2.12)

           (1.2.13)                           (1.2.14)                            (1.2.15)

           (1.2.16)                           (1.2.17)                            (1.2.18)

           (1.2.19)                           (1.2.20)                           (1.2.21)

           (1.2.22)                           (1.2.23)                          (1.2.24)

           (1.2.25)                           (1.2.26)                          (1.2.27)

            (1.2.28)                          (1.2.29)                           (1.2.30)

            (1.2.31)                          (1.2.32)

定义G2部分的上述局部式(1.2.1)到(1.2.39)是任选被R1和R2取代的， 其中R1和R2可以单独或一起出现在包含定义G2的局部式(1.2.1)到(1.2.39) 部分或组成部分的任何环上。R1和R2各自独立地选自：-H；-F；-Cl；-R12； -ORl2；-S(＝O)pR12；-C(＝O)ORl2；-OC(＝O)R12；＝O(氧代)；-CN；-NO2； -C(＝O)NR12R13；-OC(＝O)NR15R12；-NR14C(＝O)NR15R12； -NR14C(＝NR14)NR15R12；-NR14C(＝NCN)NR15R12；-NR14C(＝N-NO2)NR15R12； -C(＝NR14)NR15R12；-OC(＝NR14)NR15R12；-OC(＝N-NO2)NR15R12；-NR15R12； -CH2NR15R12；-NR14C(＝O)R12；-NR14C(＝O)OR12；＝NOR12；-NR14S(＝O)pR13； 和-S(＝O)pNR12R13；其中R12，R13，R14和R15具有如上所述相同的含义。

5.3.1 G2 是被R1 和R2 取代的联苯基

式(1.0.0)化合物的左手边具有噻唑基．和类似的酰胺核结构，并带有醚、 硫醚或磺酰基连接基与取代的苯基相连；而在式(1.0.0)化合物的右手边则包 含其中G2具有被R1和R2取代基取代的联苯基的含义的实施方案。优选地， 仅仅存在单个的取代基R1或R2，且联苯基基团是在4-位被含有取代基RA、 RB、和E的部分取代的。优选的式(1.0.0)化合物的右边可以由式(1.0.4)表示：

               (1.0.4)

在R1和/或R2为-H的情况下，将没有取代基连接在式(1.0.0)分子左手 边残余部分的任何位置上。这样的实施方案不与本发明具有取代基，特别 是具有在联苯基部分的苯基之一或两者的2-位的取代基的化合物优选。因 此，在本发明化合物的一些优选实施方案中，R1和R2的含义定义为-H；-Cl； -F；氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷基；氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷氧基；或(C2-C4) 链炔基。

优选在分子被R1或R2取代基占据的点处具有卤素基团，因为它通常 导致抑制活性的改善。R1或R2是小的亲脂性基团，包含-Cl或-F；氯化-和/ 或氟化-(C1-C3)烷基；或氯化-和/或氟化-(C1-C3)烷氧基包括在本发明的范围 内。

相应地，其中G2部分是被R1取代且任选被R2取代的联苯基的本发明 的实施方案包括局部式(2.6.1)到(2.6.12)代表的那些：

       (2.6.1)                       (2.6.2)                    (2.6.3)

       (2.6.4)                        (2.6.5)                   (2.6.6)

        (2.6.7)                        (2.6.8)                   (2.6.9)

        (2.6.10)                       (2.6.11)                   (2.6.12)

5.3.2具体实施方案中的G2

本发明的实施方案可以进一步地用式(1.0.0)化合物右端的部分G2和取 代基R1和R2举例说明(其中G2具有优选的苯基、环己基、和吡啶基的含义， 以及其它含义例如联苯基)，由局部式(3.0.1)到(3.0.74)表示：

(3.0.1)                                         (3.0.2)                                (3.0.3)

(3.0.4)                                         (3.0.5)                                (3.0.6)

(3.0.7)                                          (3.0.8)                               (3.0.9)

(3.0.10)                                          (3.0.11)                              (3.0.12)

(3.0.13)                                           (3.0.14)                              (3.0.15)

(3.0.16)                                   (3.0.17)                             (3.0.18)

(3.0.19)                                     (3.0.20)                             (3.0.21)

(3.0.22)                                     (3.0.23)                              (3.0.24)

(3.0.25)                                     (3.0.26)                              (3.0.27)

(3.0.28)                                      (3.0.29)                               (3.0.30)

(3.0.31)                                 (3.0.32)                               (3.0.33)

(3.0.34)                                   (3.0.35)                              (3.0.36)

(3.0.37)                                    (3.0.38)                              (3.0.39)

(3.0.40)                                     (3.0.41)                               (3.0.42)

(3.0.43)                                     (3.0.44)                               (3.0.45)

(3.0.46)                                     (3.0.47)                               (3.0.48)

(3.0.49)                                    (3.0.50)                              (3.0.51)

(3.0.52)                                    (3.0.53)                              (3.0.54)

(3.0.55)                                     (3.0.56)                             (3.0.57)

(3.0.58)                                      (3.0.59)                            (3.0.60)

(3.0.61)                                       (3.0.62)                            (3.0.63)

(3.0.64)                                        (3.0.65)                           (3.0.66)

(3.0.67)                                 (3.0.68)                                (3.0.69)

(3.0.70)                                  (3.0.71)                               (3.0.72)

(3.0.73)                                   (3.0.74)

5.4.0  RA 和RB 取代基

以上局部式(1.0.4)的基团是在4．位被包含取代基E、RA、和RB部分取 代的，可以由局部式(1.1.15)表示：

                 (1.1.15)

其中m是0，1，2或3。在本发明化合物更优选的实施方案中，m具 有0或1的含义。当m是1时，存在-[RA-C-RB]m-部分，且RA和RB优选各 自独立地选自-H；和(C1-C4)烷基。

在本发明的其它优选实施方案中，RA和RB可以一起，仅仅在m是1 的情况下，形成式(1.2.0)的螺环部分：

                  (1.2.0)

其中r和s独立地是0到4，条件是r+s的和至少为1而不大于5：XA 是-CH2，-CHR11，或-C(R11)2-，其中每个R11的选择与其它无关，并每个R12 具有在此所述相同的含义；-NR15-，其中R15具有与本文中定义相同的含义： -O-；或-S(＝O)t，其中t是0，1或2；且所述螺环部分是在其任一个或多个碳 原子上被0到3个R14取代基取代的，在其氮原子上是被0或1个取代基R15 取代的，而在其硫原子上是被0或2个氧原子取代的。相应地，得到由局 部式(1.5.1)到(1.5.12)举例说明的部分：

(1.5.1)      (1.5.2)        (1.5.3)         (1.5.4)         (1.5.5)         (1.5.6)

(1.5.7)      (1.5.8)        (1.5.9)         (1.5.10)        (1.5.11)        (1.5.12)

其中t是0，1或2；且R14和R15具有在此所述相同的含义。

R14取代基优选的含义包括：-F；-Cl；＝O；-OH；-CH3；-CH2OH； -CH(CH3)OH；-C(CH3)2OH；-OCH3；-C(＝O)OH；-C(＝O)NH2；-NH2； -NHCH(CH3)2；-NHC(＝O)CH3；-NHC(＝O)OCH2CH3；-NHS(＝O)2CH3；和 -S(＝O)2NH2，得到例如局部式(3.1.1)到(3.1.34)的部分：

(3.1.1)                  (3.1.2)            (3.1.3)                (3.1.4)                (3.1.5)

(3.1.6)                 (3.1.7)              (3.1.8)                  (3.1.9)                (3.1.10)

(3.1.11)                 (3.1.12)            (3.1.13)                  (3.1.14)              (3.1.15)

(3.1.16)                         (3.1.17)                        (3.1.18)                  (3.1.19)

(3.1.20)                         (3.1.21)                       (3.1.22)                 (3.1.23)

(3.1.24)                           (3.1.25)                     (3.1.26)                 (3.1.27)

(3.1.28)                        (3.1.29)                (3.1.30)                     (3.1.31)

(3.1.32)                        (3.1.33)                  (3.1.34)

5.4.1 RC 和RD 取代基

如以前所描述，RC和RD，除了它们中之一必须为-H外，具有如上所 述与RA和RB相同的含义，且它们各自独立地选自RA和RB的基团。相应 地，以上详细描述的所有提及RA和RB取代基的式(1.0.0)化合物的具体的和 优选的实施方案，也大部分为提及RC和RD取代基的式(1.0.0)化合物的具体 的和优选的实施方案。

5.5  -[N(R3)]j-部分

下标j具有0或1的含义。当j具有1的含义时，其为优选的含义，-N(R3)-部分存在，且式(1.0.0)化合物基本上是噻唑基-和类似基团的酰胺的结构。 氮原子取代基R3优选选自-H；-(C1-C3)烷基；和-(C1-C3)烷氧基；且更优选 -H；-CH3；或-OCH3。在式(1.0.0)化合物更优选的实施方案中，R3具有-H的 含义。

当G1具有优选的含义苯基时；G2具有以下优选的含义：苯基，环戊基， 环己基，吡啶基，噁二唑基，噻二唑基，联苯基，3-苯基-吡啶，环己基-苯， [2，2′]联吡啶基，或双环己烷，特别是苯基，环己基，或联苯基；且j具有0 的含义，该方案没有其中j是1的含义的方案优选；-N(R3)-部分不存在，且 式(1.0.0)化合物基本上是烟酰部分，即酮的结构。式(1.0.0)化合物的酮结构 可以由式(1.0.7)表示：

                           (1.0.7)

其中其全部取代基和结构成分，即E；W1；W2；Y；g，k，m，和n；R1， R2，R4，R5和R6；以及RA，RB，RC和RD；大部分具有与在此详细描述的 具体的和优选的含义相同的含义，而当j是1时，化合物是噻唑基-和类似 基团的酰胺结构。

5.6.0  E是局部式(1.1.1)-(1.1.15)部分

E选自如以上所举例说明的局部式(1.1.1)到(1.1.15)所定义的部分。定 义E基团的局部式(1.1.1)到(1.1.5)部分典型而非一定是酸，酰胺，以及可起 到酸和酰胺类拟物的杂环基基团，但它们不局限于这类官能团。定义E基 团的局部式(1.1.6)到(1.1.9)部分典型而非一定是叔醇和它们的类拟物，特别 是类似的酰基和腈部分，但它们不局限于这类官能团。定义E基团的局部 式(1.1.10)到(1.1.15)部分典型而非一定是相反的酰胺和它们的类似物，但它 们不局限于这类官能团。在此描述的其它部分可以应用于式(1.0.0)化合物的 右手边。这些部分是生物等排的，它们使包含它们的式(1.0.0)化合物可以与 其它部分特别是酸、酰胺、醇和相反的酰胺部分，以实质等价地实现PDE4 抑制作用。

相应地，E选自局部式(1.1.1)到(1.1.15)所定义的部分，且所述部分包 括取代基R7A，R7B，和R7C，以及R7B，R9，R16和R17，且在局部式(1.1.15) 的情况下，该部分由含氮体系组成。全部局部式(1.1.1)到(1.1.15)的部分与 式(1.0.0)的残余部分相连接。

5.6.1 E是局部式(1.1.1)，(1.1.2)，或(1.1.3)部分

定义E基团的本发明的实施方案是通过局部式(1.1.1)；(1.1.2)；和(1.1.3) 举例说明的，如下所示：

    (1.1.1)                     (1.1.2)                            (1.1.3)

用来定义E基团的众多的优选部分中的一个是局部式(1.1.1)的部分， 其中R7A具有-H的含义，该方案是此取代基的一种优选含义。在式(1.0.0)中 R7A是氢且m是1、2或3的情况下，得到一种简单羧酸-COOH，且该基团 变成低级链烷酸。

R10是定义R7A部分的一个任选的取代基，且当存在时可以有至多三个 这样的取代基存在。R10取代基的含义包括苯基或吡啶基，其中所述苯基或 吡啶基依次任选被至多3个取代基R11取代，其中R11是-F，-Cl，-CN，-NO2， -OH，-(C1-C3)烷氧基，-(C1-C3)烷基，或-NR16R17。在包括这样的R11取代的优 选实施方案中，将有1或2个具有下述含义的R11取代基：-F，-Cl，-CH3， -OCH3，-OH，-CN，或-N(CH3)2。优选，存在0或1个这样的R11取代基，且 当存在时其为-F或-Cl。R10取代基的含义进一步地包括：-F，-Cl，-CF3，氧代 (＝O)，-OR16，-NO2，-CN，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17， -O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17，或 -S(＝O)2NR16R17。

次取代基R16和R17包括-H；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯基； -(C3-C6)环烷基，优选环丙基；苯基；苄基；或吡啶基。所述烷基、链烯基、 环烷基、苯基、苄基、或吡啶基基团依次任选被至多3个-F、-Cl、或-CN取代基取代。在以上列举的R10的另外的含义中，优选当R10取代基存在时， 其是任选被以下基团取代的吡啶基：-F，-Cl，-O2CH3，-CN，-NO2，或-NR16R17， 其中R16和R17独立地是-H或-CH3；或优选当R10取代基存在时，其是-F， -Cl，-CF3，-CN，-NO2，-C(＝O)OR16，或-NR16R17，其中R16和R17独立地是-H或 -CH3。

这些及其它包含局部式(1.1.1)部分的式(1.0.0)化合物的优选实施方案 (基于如上所述R7A和R9的优选含义)，包括，尤其是，下面的局部式(3.5.1) 到(3.5.15)所举例说明的基团：

(3.5.1)                  (3.5.2)               (3.5.3)                  (3.5.4)             (3.5.5)

(3.5.6)                 (3.5.7)               (3.5.8)                   (3.5.9)             (3.5.10)

(3.5.11)                (3.5.12)                (3.5.13)                 (3.5.14)           (3.5.10)

E基团由局部式(1.5.2)表示，其中氮原子被R9取代，其中R9具有以下 的含义：-H；-(C1-C4)烷基；-(C3-C7)环烷基；苯基；苄基；-C(＝2)OR16； -C(＝O)R16；-OR16；-(C1-C2)烷基-OR16；或-(C1-C2)烷基-C(＝O)ORl6；其中R16 是-H或-(C1-C4)烷基。R16优选-H或-CH3。

相应地，其中E基团是由局部式(1.1.2)表示的本发明的实施方案可以 通过如下的局部式(4.1.1)到(4.1.5)举例说明：

(4.1.1)            (4.1.2)               (4.1.3)              (4.1.4)             (4.1.5)

E基团的定义是酰胺基的那些实施方案是通过局部式(1.1.3)举例说明 的：

                       (1.1.3)

这些及其它的包含局部式(1.1.3)部分(基于如上所述R7A和R9的含义)的 式(1.0.0)化合物的优选实施方案，包括，尤其是，下面的局部式(4.5.1)到(4.5.20) 所举例说明的基团：

(4.5.1)                (4.5.2)              (4.5.3)                  (4.5.4)                (4.5.5)

(4.5.6)                 (4.5.7)                  (4.5.8)                (4.5.9)              (4.5.10)

(4.5.11)                 (4.5.12)               (4.5.13)                 (4.5.14)              (4.5.15)

(4.5.16)                  (4.5.17)               (4.5.18)                (4.5.19)             (4.5.20)

5.6.2  E是局部式(1.1.4)部分

本发明的优选实施方案还包括式(1.0.0)化合物，其中末端部分E在局 部式(1.1.4)的范围，即，这类实施方案被包括在E部分的范围内，为当E 部分具有局部式(1.1.4)的含义的情况：

                        (1.1.4)

其中R7B是选自以下一组的单环或双环杂环基：四唑-5-基；1，2，4-三唑- 3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑 烷-2-酮-4-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5- 基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；噁唑 基；异噁唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亚胺基；戊二酰亚胺基；吡咯烷 酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；吡嗪-3-酮基；吡嗪-3-酮基； 噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；吗啉基；对噻嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡 嗪基；哒嗪基；吲哚基；二氢吲哚基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二 氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃 基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基； 苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基； 1，8-二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d] 嘧啶基；嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶 基：和1H-嘌呤基。

局部式(1.1.3)和(1.1.4)是相似的，应该注意它们之间的区别。局部式 (1.1.3)到(1.1.4)如下：

               (1.1.3)                   (1.1.4)

当v是0时，R7B与式(1.0.0)化合物的残余部分以直接的方式相连接， 相应地，可容易地将它与局部式(1.1.3)部分区别开来，在局部式(1.1.3)中R7A 是通过酰胺桥部分-C(＝O)SR9-与式(1.0.0)化合物的残余部分相连接的。另一 方面，在v是1的情况下，R7B和R7A部分都是通过酰胺桥部分-C(＝O)SR9-与式(1.0.0)化合物的残余部分相连接的。在此情况下，局部式(1.1.3)和(1.1.4) 部分之间的区别包含R7B和R7A部分的含义之间的差异。此差异在上面已经 详细地描述了。

为了使下面的说明书便于理解，首先将单环杂环基部分和双环杂环基 部分一起处理，并在后文中作为分开的基团加以讨论。

苯基、苄基或杂环基部分的任何一个或多个碳原子是被0到3个取代 基R14取代的，其中R14具有如上所述局部式(1.1.1)、(1.1.2)和(1.1.3)中的含 义和优选的含义。任何一个或多个氮原子(应当理解仅仅在杂环基部分的情 况下出现，且该氮原子不是所述杂环基部分的联结点)是任选被至多3个取 代基R15取代的。杂环基部分出现的任何不是所述杂环基部分联结点的硫原 子，是被0、1或2个氧原子取代的。

任选的氮杂环基取代基R15包括：-H；-C(＝O)R16；-OR16，优选-OCH3； -(C1-C4)烷基-ORl6；-C(＝O)OR16；-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17； -(C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯基；-(CH2)u-(C3-C7)环烷基，其中u 是0、1或2，优选环丙基；苯基；苄基；吡啶基；或喹啉基。因此所包括 烷基、链烯基、烷氧基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基和喹啉基基团是任 选被具有至多2个取代基R12取代的。

次取代基R12包括-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19； -NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；-NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19， 其中p是0，1或2，优选2；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；和-(C1-C4)烷氧基， 其中R12具有以上-OR16的含义和R16定义为-(C1-C4)烷基的情况下，优选R12 为-OCH3；其中所述烷基和烷氧基依次任选被至多3个下列取代基所取代： -F；-Cl；-(C1-C2)烷氧羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰基氧基。R18 和R19取代基独立地选自-H；-(C1-C2)烷基，优选-CH3；或苯基；且任选被 至多3个-F或-Cl所取代。

在以上，以及以下的局部式(1.4.1)到(1.4.22)中没有表示出R9取代基， 因为R9取代基只是与不构成所连接的杂环部分的整体和组成部分的氮原子 相连的。R9取代基任选为“-H”，其包括在R9取代基的定义中，且在许多 式(1.0.0)化合物的实施方案中此为R9优选的含义。R9的另一个优选的含义 为-CH3。

取代基R9和R15之间的区别在于，其中两者都只与任何E部分的含义 中的氮原子相连接。取代基R15只与一种氮原子相连接，该氮原子是由局部 式(1.1.4)的R7B取代基定义的杂环部分的整体或组成部分，且特别可参照如 以上和以下所示的更具体的局部式(1.4.1)到(1.4.20)的杂环部分。相反，R9 取代基只与一种氮原子相连接，该氮原子不是局部式(1.1.2)，(1.1.3)，和(1.1.5) 定义的任何杂环部分的整体或组成部分。R15取代基可以与一个或多个氮原 子连接，且所述氮原子可以存在于落入局部式(1.1.4)范围的任何部分中，这 些部分的特征在于含有或包括一个含氮杂环部分。

作为本发明优选的亚属实施方案(其中E基团具有属于局部式(1.1.4)范 围的部分的含义)的举例说明，以下罗列了一组局部式(1.4.1)到(1.4.28)：

四唑-5-基          1，2，4-三唑-3-基           1，2，4-三唑-3-酮-5-基            1，2，3-三唑-5-基

(1.4.1)             (1.4.2)                       (1.4.3)                           (1.4.4)

咪唑-2-基            咪唑-4-基                   咪唑烷-2-酮-4-基                1，3，4-噁二唑基

(1.4.5)              (1.4.6)                       (1.4.7)                          (1.4.8)

1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基    1，2，4-噁二唑-3-基    1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基    1，2，4-噁二唑-5-基

(1.4.9)                     (1.4.10)               (1.4.11)                    (1.4.12)

1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基      噁唑基                     异噁唑基                      吡咯基

(1.4.13)                      (1.4.14)                   (1.4.15)                      (1.4.16)

吡唑基                      琥珀酰亚胺基               戊二酰亚胺基                吡咯烷酮基

(1.4.17)                    (1.4.18)                   (1.4.19)                    (1.4.20)

2-哌啶酮基                  2-吡啶酮基                 4-吡啶酮基                  吡嗪-3-酮基

(1.4.21)                    (1.4.22)                   (1.4.23)                    (1.4.24)

吡啶基                      嘧啶基                     吡嗪基                      哒嗪基

(1.4.25)                    (1.4.26)                   (1.4.27)                    (1.4.28)

为了提供另一种式(1.0.0)化合物的优选实施方案(其中E基团为局部式 (1.1.4)部分，v是0或1，且R7B是单环杂环基团)的证明，下面罗列了由局 部式(4.8.1)到(4.8.80)组成的一组基团，而E部分选自这组优选实施方案：

(4.8.1)                         (4.8.2)                      (4.8.3)                   (4.8.4)

(4.8.5)                          (4.8.6)                      (4.8.7)                    (4.8.8)

(4.8.9)                           (4.8.10)                    (4.8.11)                    (4.8.12)

(4.8.13)                           (4.8.14)                    (4.8.15)                    (4.8.16)

(4.8.17)                         (4.8.18)                    (4.8.19)                    (4.8.20)

(4.8.21)                  (4.8.22)                     (4.8.23)                     (4.8.24)

(4.8.25)                  (4.8.26)                       (4.8.27)                      (4.8.28)

(4.8.29)                   (4.8.30)                     (4.8.31)                      (4.8.32)

(4.8.33)                     (4.8.34)                     (4.8.35)                     (4.8.36)

(4.8.37)                     (4.8.38)                      (4.8.39)                     (4.8.40)

(4.8.41)                      (4.8.42)                      (4.8.43)                       (4.8.44)

     (4.8.45)                     (4.8.46)                   (4.8.47)                   (4.8.48)

    (4.8.49)                      (4.8.50)                   (4.8.51)                    (4.8.52)

    (4.8.53)                      (4.8.54)                    (4.8.55)                    (4.8.56)

    (4.8.57)                      (4.8.58)                    (4.8.59)                    (4.8.60)

    (4.8.61)                      (4.8.62)                     (4.8.63)                     (4.8.64)

     (4.8.65)                     (4.8.66)                     (4.8.67)                     (4.8.68)

     (4.8.69)                     (4.8.70)                       (4.8.71)                   (4.8.72)

(4.8.73)                   (4.8.74)                   (4.8.75)                   (4.8.76)

(4.8.77)                   (4.8.78)                   (4.8.79)                     (4.8.80)

其中基团E是局部式(1.1.4)部分且v是0或1的本发明的优选实施方案， 还包括那些其中部分R7B是选自由以下基团组成的双环杂环基团的方案：吲 哚基；二氢吲哚基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3- 二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基； 苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并 噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-二氮杂萘基；喹啉 基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[4，5-d] 嘧啶基；咪唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基。

为了提供式(1.0.0)化合物的优选实施方案(其中E基团为局部式(1.1.4)部 分，v是0或1，且R7B是双环杂环基团)的更进一步的证明，下面罗列了由局 部式(5.0.1)到(5.0.28)组成的一组基团，而E部分选自这组优选实施方案：

吲哚基                 二氢吲哚基                   异二氢氮杂茚基           苯并[b]呋喃基

(5.0.1)               (5.0.2)                        (5.0.3)                     (5.0.4)

2，3-二氢苯并呋喃基   1，3-二氢异苯并呋喃基          2H-l-苯-并吡喃基         苯并二氢吡喃基

                      (phthalanyl)；

(5.0.5)               (5.0.6)                          (5.0.7)                     (5.0.8)

苯并噻吩基                   1H-吲唑基                  苯并咪唑基                         苯并噁唑基

(5.0.9)                       (5.0.10)                    (5.0.11)                          (5.0.12)

苯并异噁唑基                苯并噻唑基                2H-1，2-苯并噻嗪基                     苯并三唑基

(5.0.13)                     (5.0.14)                     (5.0.15)                              (5.0.16)

喹啉基                       异喹啉基                   1，8-二氮杂萘基                     2，3-二氮杂萘基

(5.0.17)                       (5.0.18)                      (5.0.19)                             (5.0.20)

喹唑啉基                       喹喔啉基                 1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶基              嘧啶并[5，4-d]-嘧啶基

(5.0.21)                        (5.0.22)                      (5.0.23)                             (5.0.24)

咪唑并[1，2-a]-吡啶基           吡啶并吡啶基                    喋啶基                            1H-嘌呤基

(5.0.25)                         (5.0.26)                      (5.0.27)                            (5.0.28)

其中“*”表示与式(1.0.0)的残余部分的联结点；且其中每个碳原子任 选被取代基R14取代；其中R14和R15具有如上所述相同的含义；以及其所 有互变异构体形式，和任选地N-氧化物形式。

5.6.3 E是局部式(1.1.5)部分

还存在式(1.0.0)化合物的进一步的实施方案，其中E部分包括属于局 部式(1.1.5)范围的基团：

                   (1.1.5)

其中q是1、2或3，条件是当q是2或3时，R9在至少一种情况下， 或在两种情况下，分别具有-H的含义；W3是-O-；-N(R9)-；或-OC(＝O)-， 其中R9具有如上所述相同的含义；且R7具有如上所述相同的含义。

在局部式(1.1.5)化合物的优选实施方案中，q是1或2，R9为-H，或-CH3； W3是-O-，-O(C＝O)-，或-NH-；且R7A是如上所述的优选的部分之一。

式(1.0.0)化合物的代表性的实施方案(其中E部分落入局部式(1.1.5)的 范围)可由局部式(6.0.1)到(6.0.6)举例说明：

(6.0.1)                               (6.0.2)                           (6.0.3)

(6.0.4)                                (6.0.5)                          (6.0.6)

5.6.4不是羧酸的E

式(1.0.0)化合物的实施方案包括其中E部分不是羧酸而是磷酸或含硫 酸或其衍生物的方案。E部分可以选自很多这样的衍生物，它们包括： -O-P(＝O)(OH)2(磷酸)；-PH(＝O)OH(次磷酸)；-P(＝O)(OH)2(膦酸)；-[P(＝O)(OH)- O(C1-C4)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C1-C4)烷基)(烷基磷酰基)； -P(＝O)(OH)NH2(磷酰胺基)；-P(＝O)(OH)NH(C1-C4)烷基和-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰胺基)；-O-S(＝O)2OH(硫酸)；-S(＝O)2OH(磺酸)；-S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨基)，其中R26是-CH3，-CF3，或邻甲苯甲酰基；和选 自下面的酰基磺酰氨基：-C(＝O)NHS(＝O)2R25；-C(＝O)NHS(＝O)2NH2； -C(＝O)NHS(＝O)2(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)2NH(C1-C4)烷基；-C(＝O)NHS (＝O)2N[(C1-C4)烷基]2；-S(＝O)2NHC(＝O)(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)NH2； -S(＝O)2NHC(＝O)NH(C1-C4)烷基；-S(＝O)2NHC(＝O)N[(C1-C4)烷基]2； -S(＝O)2NHC(＝O)R25；-S(＝O)2NHCN；-S(＝O)2NHC(＝S)NH2；-S(＝O)2NHC(＝S)NH(C1-C4) 烷基；-S(＝O)2NHC(＝S)N[(C1-C4)烷基]2；和-S(＝O)2NHS(＝O)2R25；其中R25 是-H；-(C1-C4)烷基；和苯基；或-OR16，其中R16具有如上所述相同的含义。

其中E是磷酸或硫酸或其衍生物的式(1.0.0)化合物的优选实施方案， 是其中E是以下的基团的方案：-P(＝O)(OH)NHR25(取代的磷酰胺基)； -S(＝O)2NHR26或-NHS(＝O)2R26(磺酰氨基)；或-C(＝O)NHS(＝O)2R25(酰基磺酰 氨基)；其中R26和R25具有如上所述相同的含义。一些优选的实施方案可以 由局部式(6.5.1)到(6.5.9)举例说明：

(6.5.1)                                 (6.5.2)                           (6.5.3)

    (6.5.4)                                 (6.5.5)                           (6.5.6)

    (6.5.7)                                 (6.5.8)                          (6.5.9)

5.6.5 E是局部式(1.1.6)到(1.1.9)的部分

还存在式(1.0.0)化合物的进一步的实施方案，其中E部分包括属于局 部式(1.1.6)到(1.1.9)范围的基团：

(1.1.6)               (1.1.17)                  (1.1.8)                  (1.1.9)

其中R7A，R7B，R16，和R17具有如上所述相同的含义。例如，R16和R17 各自独立地选自-H；-(C1-C4)烷基；-(C2-C4)链烯基；-(C3-C6)环烷基；苯基； 苄基；和吡啶基；其中所述烷基，链烯基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶 基是被选自下面的0到3个取代基取代的：-F，-Cl，-CF3，-CN，和-(C1-C3) 烷基。

局部式(1.1.6)和(1.1.7)的酮基基团就与羰基连接的整体而言是相同的， 但就被连接的基团R7A或R7R而言是不同的：

   (1.1.6)                  (1.1.7)

在局部式(1.1.6)的部分中R7A具有以上所进一步定义的相同的含义，但 在式(1.0.0)化合物的优选的实施方案中R7A特别具有以下的含义：-H；-(C1- C6)烷基，优选甲基，乙基，异丙基，或叔丁基；-(C2-C6)链烯基，优选2-丙 烯基；-(C2-C6)链炔基，优选乙炔基。这些含义的每个R7是任选被至多3个 R10取代基取代的。R10的含义与以上的定义相同，但优选任选被至多3个R11 取代基取代的苯基或吡啶基，其中R11优选为-F，-CF3，-CN，-CH3，或-OCH3。 W10还优选具有以下的含义：-F，-CF3，-OR16，-CN；-C(＝O)OR16， -C(＝O)NR16R17，-NR16R17；或-NR16S(＝O)2R17，其中R16和R17优选为-H，甲 基，乙基，环丙基，苯基，苄基，或吡啶基，任选被至多3个-F、或1个 -CF3、-CN或-CH3取代。

R7A还具有-(CH2)u-(C3-C7)环烷基的含义，其中u优选为0或1，且其中 (C3-C7)环烷基优选为环丙基，环戊基，或环己基，任选被至多3个R10取代 基取代的，其中R10具有与以上直接相连的段落中所定义的相同的优选含 义。

R7A还具有苯基，苄基，或吡啶基的含义，其中所述苯基、苄基或吡啶 基任选被至多3个R10取代基取代，其中R10具有与以上直接相连的段落中 所定义的相同的优选含义。

在局部式(1.1.7)的部分中R7B具有以上所进一步定义的相同的含义，但 在式(1.0.0)化合物的优选实施方案中R7B特别具有以下的含义：四唑-5-基； 1，2，4-三唑-3-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；1，3，4-噁二唑基； 1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗 啉基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；吡啶基； 吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1H-吲唑基；苯并咪唑基； 苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；喹啉基；异喹啉 基；喹唑啉基；或喹喔啉基。

在以上列举的R7B的特别优选的含义中，可任选地在R7B的一个碳原子 上被取代基R14取代，其中R14具有如上所述相同的含义；且在氮原子上被 R15所取代，其中R15具有如上所述相同的含义。在这样的氮原子取代基的 情况下，特别包括了局部式(1.1.9)部分的所有互变异构体形式。所述部分的 硫原子是任选被0，1或2个氧原子取代的。

为了对那些落入局部式(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)和(1.1.9)范围的E的含 义进一步地举例说明，在以下对落入局部式(1.1.8)范围的具有不同含义的局 部式(3.3.1)到(3.3.15)的部分进行了描述：

(1.1.8)

(3.3.1)         (3.3.2)            (3.3.3)           (3.3.4)           (3.3.5)

(3.3.6)               (3.3.7)              (3.3.8)          (3.3.9)    (3.3.10)

(3.3.11)        (3.3.12)           (3.3.13)           (3.3.14)         (3.3.15)

E的进一步的含义落入局部式(1.1.9)的范围，其中氰基，C≡N，代替 了局部式(1.1.8)中的羟基。相应地，在下面描述了代表落入局部式(1.1.9)范 围的不同含义的局部式(3.8.1)到(3.8.10)部分：

(1.8.9)

(3.8.1)            (3.8.2)            (3.8.3)            (3.8.4)         (3.8.5)

(3.8.6)             (3.8.7)            (3.8.8)             (3.8.9)           (3.8.10)

为了对那些落入局部式(1.1.6)、(1.1.7)、(1.1.8)和(1.1.9)范围的E的另 外的含义举例说明，在以下对具有与落入局部式(1.1.6)和(1.1.7)范围的不同 含义的局部式(3.9.1)到(3.9.9)部分进行了描述：

  (1.1.6)                  (1.1.7)

(3.9.1)             (3.9.2)               (3.9.3)              (3.9.4)            (3.9.5)

(3.9.6)                        (3.9.7)                        (3.9.8)                  (3.9.9)

(3.9.10)             (3.9.11)              (3.9.12)            (3.9.13)               (3.9.14)

(3.9.15)              (3.9.16)              (3.9.17)                (3.9.18)              (3.9.19)

(3.9.20)              (3.9.21)               (3.9.22)                (3.9.23)              (3.9.24)

(3.9.25)               (3.9.26)               (3.9.27)                (3.9.28)              (3.9.29)

(3.9.30)               (3.9.31)                (3.9.32)               (3.9.33)              (3.9.34)

(3.9.35)               (3.9.36)                  (3.9.37)                (3.9.38)

(3.9.39)

5.6.6 E是局部式(1.1.10)到(1.1.15)的部分

E还选自以上进一步举例说明的局部式(1.1.10)到(1.1.15)所定义的部 分。在局部式(1.1.10)到(1.1.14)的部分中E的含义由末端基R7C(通过被称作 联结基的部分与式(1.0.0)的残余部分相连接)组成，联结基包括所述局部式 (1.1.10)到(1.1.14)的残余部分。R7C依次具有独立地选自由以上定义的R7A和 R7B的含义组成的含义。

局部式(1.1.10)的联结基包括一个氨基甲酰基或由下式表示的反向酰胺 结构：-N(R9)-C(＝O)-，方向是从左到右。取代基R9的最经常的含义是-H， 因此所述反向酰胺联结基可以表示为以下结构，方向是从左到右： -NHC(＝O)-。相应地，在E具有局部式(1.1.10)的含义时，式(1.0.0)化合物的 优选实施方案将具有下面的右向末端：-NHC(＝O)-R7C。

E也可以选自局部式(1.1.11)定义的部分。当所出现的两个取代基R9都 具有-H的优选含义时，那么得到的式(1.0.0)化合物的实施方案将具有下面 的右向末端：-NHC(＝O)NH-R7C。类似地，当E选自局部式(1.1.11)定义的 部分且取代基R9都具有-H的含义时，那么得到的式(1.0.0)化合物的实施方 案将具有下面的右向末端：-NHC(＝O)O-R7C。

E还可以选自局部式(1.1.13)或(1.1.14)定义的部分，且在取代基R9具有 -H的优选含义的情况下，得到的式(1.0.0)化合物的实施方案将具有下面的 右向末端：-NHS(＝O)2-R7C和-NH-R7C。然而由局部式(1.1.12)和(1.1.13)定义 的E的含义不如局部式(1.1.10)和(1.1.11)(有时为(1.1.12))所定义的E的含义 优选。

最后，E可以选自由式(1.1.6)化合物定义的部分，其中杂环的一个氮原 子是通过一个直接键连接到式(1.0.0)化合物的残余部分。在一些优选实施方 案中，所述含氮杂环的一个碳原子，即在所述氮原子的a位的碳原子，可 以为羰基，即，被氧代(＝O)取代的。式(1.0.0)化合物中E的最优选含义为那 些由局部式(1.1.1)、(1.1.10)和(1.1.15)所定义的含义。

5.6.7 E是局部式(1.1.10)到(1.1.14)的部分

定义E基团的本发明的实施方案是通过局部式(1.1.10)；(1.1.11)； (1.1.12)；(1.1.13)；和(1.1.14)举例说明的，如下所示：

  (1.1.10)         (1.1.11)          (1.1.12)             (1.1.13)             (1.1.14)

在定义E基团的众多的优选部分中的一个是局部式(1.1.10)的部分，其 中R7C具有以下的含义：-(C1-C4)烷基，优选甲基，乙基，正丙基，异丙基， 或叔丁基；环(C3-C6)烷基，优选环丙基，环丁基，环戊基，或环己基，所 有这些基团都是直接连接的或通过一个亚甲基桥连接的；苯基；苄基；或 杂环，优选吡咯基，吡咯烷基，咪唑基，三唑基；四唑基，噁唑基，异噁 唑基，噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，吡啶基，吲唑基，吲哚 基，异吲哚基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹 啉基，1，6-二氮杂萘基，1，8-二氮杂萘基，或喹唑啉基。

R9是一个出现在由局部式(1.1.10)、(1.1.11)、(1.1.12)、(1.1.13)和(1.1.14) 代表的每个E部分上的取代基。R9具有以下的含义：-H；-(C1-C4)烷基，优 选甲基；-(C3-C7)环烷基，优选环丙基或环戊基；苯基；苄基；吡啶基；-OR18； -(C1-C2)烷基-OR18；和-(C1-C2)烷基-C(＝O)OR18；其中R18是-H或-(C1-C4)烷 基。R18优选为-H或-CH3。

R10是定义R7c的上述优选部分的一个任选的取代基，且当存在时可以 有至多三个这样的取代基存在。R10取代基的含义包括苯基或吡啶基，其中 所述苯基或吡啶基依次任选被至多3个取代基R12取代，其中R12是-F,-Cl， -CN，-NO2，-OH，-(C1-C3)烷氧基，-(C1-C3)烷基，或-NR16R17。在包括这样的 R12取代的优选实施方案中，将有1或2个具有下述含义的R12取代基：-F，-Cl， -CH3，-OCH3，-OH，-CN，或-N(CH3)2。R10取代基的含义进一步地包括：-F， -Cl，-CF3，氧代(＝O)，-OR16，-NO2，-CN，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16， -C(＝O)NR16R17，-O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17， -NR16S(＝O)2R17或-S(＝O)2NR16R17。在以上列举的R10的含义中优选：-F，-Cl，

次取代基R16和R17包括-H；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯基； -(C3-C6)环烷基，优选环丙基；苯基；苄基；或吡啶基。所述烷基、链烯基、 环烷基、苯基、苄基、或吡啶基基团依次任选被至多3个-F、-Cl、或-CN取代基取代。

作为本发明优选的亚属实施方案(其中E基团具有局部式(1.1.10)到 (1.1.14)的部分的含义)的举例说明，罗列了以下的局部式(7.0.1)到(7.0.41)的 定义R7C的环烷基，苯基，苄基，和单环杂环基团：

四唑-5-基                   1，2，4-三唑-3-基        1，2，4-三唑-3-酮-5-基      1，2，3-三唑-5-基

(7.0.1)                     (7.0.2)                  (7.0.3)                     (7.0.4)

咪唑-2-基                   咪唑-4-基                咪唑烷-2-酮-4-基            1，3，4-噁二唑基

(7.0.5)                     (7.0.6)                  (7.0.7)                     (7.0.8)

1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基    1，2，4-噁二唑-3-基      1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基    1，2，4-噁二唑-5-基

(7.0.9)                     (7.0.10)                 (7.0.11)                    (7.0.12)

1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基    1，2，5-噻二唑-2-基      1，3，4-噻二唑基            吗啉-3-基

(7.0.13)                    (7.0.14)                 (7.0.15)                    (7.0.16)

对噻嗪-3-基                 噁唑基                   异噁唑基                    噻唑基

(7.0.17)                    (7.0.18)                 (7.0.19)                    (7.0.20)

异噻唑基                     吡咯基                          吡唑基                      吡啶基

(7.0.21)                     (7.0.22)                        (7.0.23)                    (7.0.24)

嘧啶基                        吡嗪基                           哒嗪基                    1，2，3-噻二唑-5-基

(7.0.25)                       (7.0.26)                         (7.0.27)                  (7.0.28)

苯基                            苄基                            吡咯烷基                  环丙基

(7.0.29)                        (7.0.30)                        (7.0.31)                 (7.0.32)

环丁基                        环戊基                          环己基                      呋喃基

(7.0.33)                      (7.0.34)                       (7.0.35)                   (7.0.36)

                            *-CH3                    *-CF3

四氢呋喃基                     噻吩基                            甲基                     三氟甲基

(7.0.37)                      (7.0.38)                         (7.0.39)                  (7.0.40)

邻甲苯甲酰基

(7.0.41)

其中“*“表示每个局部式(7.0.1)到(7.0.41)与式(1.0.0)的残余部分的联 结点；且其中局部式(7.0.1)到(7.038)的每个碳原子任选被一个取代基R14取 代；且其中R14和R15具有如上所述相同的含义；以及其所有互变异构体形 式，和任选地N-氧化物形式。

在以上的局部式(7.0.1)到(7.0.41)中没有R9取代基出现，因为R9取代基 只是与不构成所连接的杂环部分的整体或组成部分的氮原子相连的。R9取 代基任选为“-H”，其包括在R9取代基的定义中，且在许多式(1.0.0)化合 物的实施方案中此为R9优选的含义。R9的另一个优选的含义为-CH3。

取代基R9和R15之间的区别在于，其中两者都只与任何E部分的含义 中的氮原子相连接。取代基R15只与一种氮原子相连接，该氮原子是由局部 式(1.1.9)到(1.1.13)的R7C取代基定义的任何杂环部分的一个组成部分，且特 别可参考更具体的局部式(7.0.1)到(7.0.28)和(7.0.31)的杂环部分。相反，R9 取代基只与一种氮原子相连接，该氮原子不是局部式(1.1.10)到(1.1.14)定义 的任何杂环部分的一个组成部分。R15取代基可以与一个或多个氮原子连 接，且所述氮原子可以存在于落入局部式(1.1.10)到(1.1.14)范围的任何部分 中，这些部分的特征在于含有或包括一个含氮杂环部分。

其中基团E是局部式(1.1.10)到(1.1.14)部分的本发明的优选实施方案， 还包括那些其中部分R7C是选自由以下基团组成的双环杂环基团的方案：吲 哚基；二氢吲哚基；异吲哚啉基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3- 二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H- 吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三

唑基；2，3-二氮杂萘基；1，6-二氮杂萘基；1，8-二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉 基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[4，5-d]嘧啶基；咪 唑并[1，2-a]吡啶基；吡啶并吡啶基；喋啶基；和1H-嘌呤基；

为了提供式(1.0.0)化合物的优选实施方案(其中E基团为局部式(1.1.10) 到(1.1.14)部分，且R7C是双环杂环基团)的更进一步的证明，下面罗列了由 局部式(7.5.1)到(7.5.29)组成的一组基团，而E部分选自这组优选实施方案：

吲哚基                   二氢吲哚基               异吲哚啉基                 苯并[b]呋喃基

(7.5.1)                  (7.5.2)                  (7.5.3)                    (7.5.4)

2，3-二氢苯并呋喃基    1，3-二氢异苯并呋喃基    2H-1-苯并吡喃基              苯并二氢吡喃基

                       (phthalanyl)；

(7.5.5)                (7.5.6)                  (7.5.7)                      (7.5.8)

苯并噻吩基             1H-吲唑基                  苯并咪唑基                    苯并噁唑基

(7.5.9)                (7.5.10)                   (7.5.11)                     (7.5.12)

苯并异噁唑基           苯并噻唑基               2H-1，2-苯并噻嗪基            苯并三唑基

(7.5.13)               (7.5.14)                 (7.5.15)                       (7.5.16)

喹啉基                     异喹啉基                   1，6-二氮杂萘基             1，8-二氮杂萘基

(7.5.17)                   (7.5.18)                   (7.5.19)                    (7.5.20)

2，3-二氮杂萘基          喹唑啉基                   喹喔啉基                  1H-吡唑并[3，4-d]-嘧啶基

(7.5.21)                 (7.5.22)                   (7.5.23)                   (7.5.24)

嘧啶并[5，4-d]-嘧啶基    咪唑并[1，2-a]-吡啶基      1，7-二氮杂萘基                喋啶基

(7.5.25)                 (7.5.26)                   (7.5.27)                      (7.5.28)

1H-嘌呤基

(7.5.29)

其中“*”表示与式(1.0.0)的残余部分的联结点；且其中每个碳原子 任选被取代基R14取代；且其中R14和R15具有如上所述相同的含义；以及 其所有互变异构体形式，和任选地N-氧化物形式。

5.6.8 E是局部式(1.1.15)的部分

本发明的优选实施方案还包括式(1.0.0)化合物，其中末端部分E在局 部式(1.1.15)的范围，即，这类实施方案被包括在E部分的范围内，为当E 部分具有局部式(1.1.15)的含义的情况：

      (1.1.15)

可以理解为其中末端部分E是由局部式(1.1.15)定义的，其固有地包括 一个含氮杂环基团。所述杂环基团的任一个或多个碳原子是被0到3个R14 取代基取代的。因此，R14是一个任选的取代基，即包括在局部式(1.1.15)范 围内的部分的碳原子上的任何一个或多个、至多三个取代基中。所述R14取 代基包括：-(C1-C4)烷基，优选-CH3；-(C3-C7)环烷基，优选环丙基；苯基； 苄基；吡啶基；或喹啉基；其中所述烷基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基 或喹啉基任选被1或2个以下取代基所取代：-F，-Cl，-CH3，-OCH3，-OR16，-CN， 或-NR16R17。在优选的实施方案中，R16和R17独立地是-H或-CH3。当R14被 取代时，优选取代基为-F或-Cl。R14取代基进一步包括：-F；-Cl；-CF3； 氧代(＝O)；-OR16；-CN；-NO2，-C(＝O)OR16，-O-C(＝O)R16，-C(＝O)NR16R17， -O-C(＝O)NR16R17，-NR16R17，-NR16C(＝O)R17，-NR16C(＝O)OR17，-NR16S(＝O)2R17，或 -S(=O)2NR16R17。除了如上所述的优选实施方案，当R14存在时，其还优选具 有以下的含义：-F，-Cl，-CF3，OCH3，-CN或-NO2。

任何一个或多个包括在含氮杂环基团(包括在局部式(1.1.15)范围内)中 的氮原子，只要它们不是所述杂环基团的联结点，任选被至多3个取代基 R15取代的。在所述杂环基团中出现的任何不是所述杂环基团联结点的硫原 子，是被0、1或2个氧原子取代的。

任选的氮杂环基取代基R11包括：-H；-C(＝O)OR16；-C(＝O)NR16R17；-(C1-C4) 烷基，优选-CH3；-(C2-C4)链烯基；-(C1-C2)烷氧基，优选-OCH3；-(C3-C7)环 烷基，优选环丙基；苯基；或苄基，其中所述烷基、链烯基、烷氧基、环 烷基、苯基或苄基任选被至多2个R11取代基所取代。

次取代基R11包括-F；-Cl；-CO2R18；-OR16；-CN；-C(＝O)NR18R19； -NR18R19；-NR18C(＝O)R19；-NR18C(＝O)OR19；NR18S(＝O)pR19；-S(＝O)pNR18R19， 其中p是0，1或2，优选2；-(C1-C4)烷基，优选-CH3；和-(C1-C4)烷氧基， 其中R11具有以上-OR16的含义且R16定义为-(C1-C4)烷基，优选-OCH3；其 中所述烷基和烷氧基任选被至多3个下述取代基取代：-F；-Cl；-(C1-C2)烷 氧羰基；-(C1-C2)烷基羰基；和-(C1-C2)烷基羰基氧基。R18和R19取代基包括 -H；或-(C1-C2)烷基，优选-CH3；且任选被至多3个-F或-Cl所取代。

本发明还涉及式(1.0.0)的化合物，其中末端基E具有局部式(1.1.15)部 分的含义，其中碳原子的数目和位置、以及其被-个或多个杂原子的替代、 以及其一个或多个所述碳原子被R14的取代(其中R14是氧代(＝O))，是以以 下方式被选择的：即E包含选自以下局部式(1.7.1)到(1.7.46)的成员：

琥珀酰亚胺-1-基       戊二酰亚胺-1-基           吡咯烷-2-酮-1-基             哌啶-2-酮-1-基

(1.7.1)               (1.7.2)                   (1.7.3)                      (1.7.4)

吡啶-2-酮-1-基        吡啶-4-酮-1-基            吡嗪-3-酮-2-基               氮杂环丁-2-酮-1-基

(1.7.5)               (1.7.6)                   (1.7.7)                      (1.7.8)

咪唑烷-2-酮-1-基    吡唑-5-酮-1-基          咪唑烷-2，4-二酮-1-基          哌嗪-2，5-二酮-1-基

(1.7.9)             (1.7.10)                (1.7.11)                        (1.7.12)

4，5-二氢-5-氧代    苯并咪唑啉-2-酮-1-基      1H-喹喔啉-2-酮-1-基           1H-喹唑啉-2-酮-1-基

-1H-四唑-1-基

(1.7.13)            (1.7.14)                  (1.7.15)                       (1.7.16)

1H-环庚三烯并咪唑        2-氮杂双环[2.2.1]-庚-       降冰片-5-烯-2，3-      邻苯二甲酰亚胺-1-基；

-2-酮-1-基               5-烯-3-酮-1-基              二甲酰亚胺-1-基        1H-异吲哚-1，3(2H)-

                                                                            二酮-1-基

(1.7.17)                 (1.7.18)                    (1.7.19)               (1.7.20)

3-氮杂双环[3.1.0]-己     2H-氮杂_-2-酮-1-基         吡唑烷-3，5-二酮-1-基  咪唑烷-2-酮-1-基

烷-2，4-二酮-3-基

(1.7.21)                 (1.7.22)                    (1.7.23)               (1.7.24)

噁唑烷-2-酮-1-基         1，3，4-噁二唑              噻唑-3-基              1H-1，2，3-三唑-1-基

                         -2(3H)-酮-3-基

(1.7.25)                 (1.7.26)                    (1.7.27)               (1.7.28)

咪唑-1-基                吡唑-1-基                   1H-1，2，4-三唑-1-基       氮杂环丁-1-基

(1.7.29)                 (1.7.30)                    (1.7.31)                   (1.7.32)

吡咯烷-1-基              四唑-1-基                   哌啶-1-基                  哌嗪-1-基

(1.7.33)                 (1.7.34)                    (1.7.35)                   (1.7.36)

3-氮杂双环[3.2.2]     吡咯并[3，4-b]吡啶         2，3-二氢异吲哚                吡咯并[3，4-b]吡啶

-壬-3-基              -5，7-二酮-6-基            -1-酮-2-基                      -7-酮-6-基

(1.7.37)              (1.7.38)                    (1.7.39)                       (1.7.40)

1，3-二氢吲哚-2-      吡咯并[4，5-b]吡啶         1H-吡唑并[4，5-e]              1H-吡唑并[4，5-b]

酮-1-基               -3-酮-2-基                  吡啶-7-酮-2-基                 吡啶-4-酮-2-基

(1.7.41)              (1.7.42)                     (1.7.43)                      (1.7.44)

1H-吲唑-3-酮-2-基           1H-苯并咪唑

                            -2-酮-3-基

(1.7.45)                     (1.7.46)

选自以上所述的局部式(1.7.1)到(1.7.46)的任何部分，包括其任选的如 下的取代：(1)其任何一个或多个碳原子可被取代基R14取代，其中R14具有 如上所述相同的含义；(2)其任何一个或多个氮原子可被取代基R15取代， 其中R15具有如上所述相同的含义，以及其所有互变异构体形式，和任选地 N-氧化物形式；或(3)在其任何硫原子上是被0，1或2个氧原子取代的。

本发明将通过包括式(1.0.0)化合物的优选亚属基团而被进一步地举例 说明，其中局部式(1.1.10)到(1.1.15)的R7C和R9是按以下方式被选择的：即 E包含选自以下的局部式(8.0.1)到(8.0.139)：

(8.0.1)                         (8.0.2)                    (8.0.3)                   (8.0.4)

(8.0.5)                                    (8.0.6)                                (8.0.7)

(8.0.8)                            (8.0.9)                    (8.0.10)                   (8.0.11)

(8.0.12)                                        (8.0.13)                             (8.0.14)

(8.0.15)                          (8.0.16)                     (8.0.17)               (8.0.18)

(8.0.19)                                                        (8.0.20)

(8.0.21)                          (8.0.22)                    (8.0.23)                  (8.0.24)

(8.0.25)                          (8.0.26)                     (8.0.27)                 (8.0.28)

(8.0.29)                          (8.0.30)                     (8.0.31)                 (8.0.32)

(8.0.33)                           (8.0.34)                      (8.0.35)                (8.0.36)

(8.0.37)                           (8.0.38)                       (8.0.39)               (8.0.40)

(8.0.41)                       (8.0.42)                       (8.0.43)                       (8.0.44)

(8.0.45)                       (8.0.46)                        (8.0.47)                       (8.0.48)

(8.0.49)                       (8.0.50)                         (8.0.51)                      (8.0.52)

(8.0.53)                       (8.0.54)                         (8.0.55)                      (8.0.56)

(8.0.57)                       (8.0.58)                          (8.0.59)                     (8.0.60)

(8.0.61)                       (8.0.62)                           (8.0.63)                     (8.0.64)

(8.0.65)                   (8.0.66)                    (8.0.67)                     (8.0.68)

(8.0.69)                   (8.0.70)                     (8.0.71)                     (8.0.72)

(8.0.73)                    (8.0.74)                   (8.0.75)                    (8.0.76)

(8.0.77)                    (8.0.78)                   (8.0.79)                     (8.0.80)

(8.0.81)                     (8.0.82)                    (8.0.83)                     (8.0.84)

(8.0.85)                    (8.0.86)                        (8.0.87)                      (8.0.88)

(8.0.89)                    (8.0.90)                        (8.0.91)                     (8.0.92)

(8.0.93)                    (8.0.94)                        (8.0.95)                     (8.0.96)

(8.0.97)                    (8.0.98)                        (8.0.99)                     (8.0.100)

(8.0.101)                   (8.0.102)                       (8.0.103)                    (8.0.104)

(8.0.105)                 (8.0.106)                 (8.0.107)                      (8.0.108)

(8.0.109)                  (8.0.110)                  (8.0.111)                     (8.0.112)

(8.0.113)                  (8.0.114)                  (8.0.115)                       (8.0.116)

(8.0.117)                  (8.0.118)                   (8.0.119)                       (8.0.120)

(8.0.121)                   (8.0.122)                   (8.0.123)                       (8.0.124)

(8.0.125)             (8.0.126)                    (8.0.127)                    (8.0.128)

(8.0.129)              (8.0.130)                    (8.0.131)                    (8.0.132)

(8.0.133)              (8.0.134)                  (8.0.135)                     (8.0.136)

(8.0.137)              (8.0.138)                  (8.0.139)

选自以上所述的局部式(8.0.1)到(8.0.139)的任何部分，包括其任选的如 下的取代：(1)其任何一个或多个碳原子可被取代基R14取代，其中R14具有 如上所述相同的含义；(2)其任何一个或多个氮原子可被取代基R15取代， 其中R15具有如上所述相同的含义，以及其所有互变异构体形式，和任选地 N-氧化物形式；或(3)在其任何硫原子上是被0，1或2个氧原子取代的。

5.7  式(1.0.0)的代表性化合物

]在上述说明书中已经对式(1.0.0)化合物的各种优选方面进行了阐述。 为了进一步地表示本发明的范围和内容，下面列出了包括式(1.0.0)化合物的 实施方案的具体化合物。这样的式(1.0.0)化合物包括、但不局限于下面的式 (8.5.1)到(8.5.44)的化合物：

发明的详细说明

6.0  制备式(1.0.0)化合物的方法：

在以下的合成路线(10.0.0)中举例说明了适合于制备其中G1和G2基团 都是苯基、且E基团是局部式(1.1.8)的部分的式(1.0.0)化合物的方法。

合成路线(10.0.0)

合成路线(10.1.0)

合成路线(10.2.0)

合成路线(10.3.0)

合成路线(10.4.0)

合成路线(10.5.0)

合成路线(10.6.0)

合成路线(10.7.0)

合成路线(10.8.0)

发明的详细说明

7.0  药用盐及其它形式

上述本发明化合物可以以属于所述化合物范围内的酸、酯或其它化学 种类的化合物形式使用。在本发明的范围内还可以使用按照本领域公知方 法衍生自各种有机和无机酸以及碱的药学可接受的盐形式的那些化合物。

式(1.0.0)化合物的可药用盐形式大部分可通过常规方法制备。当式(1.0.0) 化合物含有羧酸基团时，其适宜的盐可以由化合物与适当的碱反应形成， 从而得到相应的碱加成盐。此类碱的实例有碱金属氢氧化物，包括氢氧化 钾、氢氧化钠、和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙； 碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱如哌啶、二乙醇胺和 N-甲基谷酰胺。还包括式(1.0.0)化合物的铝盐。

对于某些式(1.0.0)化合物，可以用可药用的有机酸和无机酸处理这些 所述化合物而形成酸加成盐，例如氢卤酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸 盐；其他无机酸及其相应盐如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等；烷基-和单芳基 磺酸盐如乙烷磺酸盐，甲苯磺酸盐，和苯磺酸盐；以及其他有机酸及其相 应盐如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐， 水杨酸盐，抗坏血酸盐等。

因此，式(1.0.0)化合物的可药用酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二 酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、 氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝 基苯甲酸盐、月桂基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐(galacterate)(由 粘酸制得)、半乳糖醛酸盐、葡萄庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷 酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢 溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、 乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸 盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸 盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙 酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐。

进一步地，本发明化合物的碱盐包括但不限于铝盐、铵盐、钙盐、铜 盐、三价铁盐、二价铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价锰盐、钾盐、钠 盐和锌盐。上述盐中优选铵盐；碱金属钠盐和钾盐；和碱土金属钙盐和镁 盐。衍生自可药用无毒有机碱的式(1.0.0)化合物的盐包括但不限于：与伯、 仲和叔胺，包括天然存在的取代胺的取代胺，环胺，和碱性离子交换树脂 所成的盐，例如，与精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′- 二苄基乙二胺(苯乍生)、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙 醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖 胺(glucamine)、壳糖胺(glucosamine)、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、 利多卡因、赖氨酸、甲葡胺(meglumine)、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、 哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、 三丙胺、和三-(羟甲基)-甲基胺(氨基丁三醇，tromethamine)所成的盐。

包括碱性含氮基团的本发明化合物可以用下列试剂季铵化，例如(C1-C4) 烷基卤，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫 酸二(C1-C4)烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C10-C18)烷基卤，如 癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物； 以及芳基-(C1-C4)烷基卤，如苄基氯和苯乙基溴。这些盐可以制备本发明的 水溶性和油溶性化合物。

在上述药用盐中，优选包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐(besylate)、柠 檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸 盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、甲葡胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊 酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果 酸盐(thiomalate)、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇。

式(1.0.0)的碱性化合物的酸加成盐可通过使游离碱形式的化合物与足 量成盐所需的酸以常规方式接触而制备。通过使盐形式与碱以常规方式接 触，然后分离游离碱，可以再生形成游离碱。游离碱形式与它们的各种盐 形式在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但就本 发明目的而言，这些盐与它们的相应游离碱形式在其它方面的性质却是相 当的。

如上所述，式(1.0.0)化合物的药学可接受的碱加成盐是与金属或胺如 碱金属和碱土金属或有机胺反应生成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。 优选的有机胺为N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二 胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

本发明的酸性的化合物的碱加成盐可通过使游离酸形式的化合物与足 量成盐所需的碱以常规方式接触而制备。通过使盐形式与酸以常规方式接 触，然后分离游离酸，可以再生形成游离酸。游离酸形式与它们的各种盐 形式在某些物理性质上多少有些不同，如在极性溶剂中的溶解性，但就本 发明目的而言，这些盐与它们的相应游离酸形式在其它方面的性质却是相 当的。

当本发明化合物含有多于一个能形成此类可药用盐的基团时，复盐形 式也包括在本发明的范围内。典型的复盐形式的实例包括但不限于洒石酸 氢盐、二乙酸盐、富马酸氢盐、二甲葡胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸 盐。

根据上面所述，可以理解本文所用的术语  “药学可接受的盐”是指包 括以其盐形式使用的式(1.0.0)化合物的活性成分，尤其是在所述盐形式能够 对所述活性成分赋予，与所述活性成分的游离形式或前面使用的所述活性 成分的一些其他盐形式相比，改进的药物动力学性质的情况下。所述活性 成分的药学可接受的盐形式最初还可以对所述活性成分赋予其原先不曾具 有的药物动力学性质、而且甚至对于所述活性成分的体内治疗活性而言能 够积极影响其药效。

能够产生有利影响的所述活性成分的药物动力学性质包括例如将所述 活性成分运输通过细胞膜的方式，这种方式本身能够直接、积极地影响活 性成分的吸收、分布、生物转化和排泄。虽然施用药物组合物的途径是重 要的，而且各种解剖学、生理学和病理学因素会对生物利用度产生重大影 响，所述活性成分的溶解性通常取决于所用的具体盐形式的性质。此外，正 如本领域技术人员所知，所述活性成分的水溶液将能够使活性成分最迅速 地吸收到受治疗患者的体内，而对于脂质溶液与悬浮液以及固体剂型，活 性成分则不能被迅速吸收。

由于安全、方便和经济方面的原因，口服摄取式(1.0.0)的活性成分是 最优选的给药途径，但这种口服剂型的吸收会受物理性质如极性，胃肠粘 膜刺激引起的呕吐，消化酶和低pH引起的破坏，食物或其他药物存在下的 不规则吸收或推进，以及粘膜、肠内菌丛或肝脏的酶代谢的不利影响。将 所述活性成分配制成不同的药学可接受的盐形式可以有效地克服或缓解口 服剂型吸收所遇到的一种或多种上述问题。

按照本文所述方法制备的式(1.0.0)化合物可以从反应混合物中分离出 来，其中所述反应混合物是通过有机化合物制备方面的化学专家已知的任 何常规方法最终制备的。分离之后可以用已知方法纯化所述化合物。可以 使用各种方法与技术作为分离和纯化的方法，并且包括例如蒸馏；重结晶； 柱色谱；离子交换色谱；凝胶色谱；亲和色谱；制备薄层色谱；和溶剂萃 取。

7.1  立体异构体

在式(1.0.0)范围内的化合物的组成原子虽然具有相同的连结性，但却 能够在空间以两种或多种不同方式排列。因此，所述化合物能以立体异构 体形式存在。顺-反异构现象仅仅是一种立体异构现象。当立体异构体彼此 为不能重叠的镜像时，它们为具有手征性或手性的对映体，因为其组成结 构中存在一个或多个不对称碳原子。对映体是旋光性的，且由于它们能够 使偏振光平面以相反的方向等量地旋转因而是可识别的。

当式(1.0.0)化合物中存在两个或更多个不对称碳原子时，所述碳原子 各自存在两种可能的构型。例如，当存在两个不对称碳原子时，存在四种 可能的立体异构体。另外，这四种可能的立体异构体可能排列为彼此不同 的六对可能的立体异构体。为了使具有多于一个不对称碳的一对分子成为 对映体，它们必须在每个不对称碳上具有不同的构型。这些具有不同的立 体化学关系的化合物对不是以对映体关系相联系的，被称之为非对映异构 关系。不是对映体的立体异构体称为非对映异构体，通常称为非对映体。

式(1.0.0)化合物的这些所有公知的立体化学方面被认为是本发明的一 部分。因此在本发明范围内包括立体异构体的式(1.0.0)化合物，其中这些立 体异构体为对映体、单一对映体、所述对映体的外消旋混合物和人为混合 物，即其中所包含的所述对映体的比例不同于在外消旋混合物中所发现的 所述对映体比例的制造混合物。当式(1.0.0)化合物包括为非对映体的立体异 构体时，在所述化合物的范围内包括单一的非对映体以及任何两种或多种 所述非对映体以任何比例存在的混合物。

举例来说，在式(1.0.0)化合物中存在单个不对称碳原子的情况下，得 到其(-)(R)和(+)(S)对映体；在所述化合物的范围内包括其具有治疗活性且可 用于治疗或预防本文进一步描述的疾病和状况的所有药学可接受的盐形 式、前药和代谢物。当式(1.0.0)化合物以(-)(R)和(+)(S)对映体形式存在时， 在所述化合物的范围内同样还包括单独的(+)(S)对映体，或单独的(+)(R)对 映体，在这种情况下所有、基本上所有或大部分治疗活性仅存在于所述对 映体之一中，和/或不良副作用只存在于所述对映体之一中。在两种对映体 的生物活性不存在实质上的差别的情况下，在式(1.0.0)化合物的范围内进一 步包括以外消旋混合物形式或以其任何成比例的量的比例一起存在的(+)(S) 对映体和(-)(R)对映体非外消旋混合物形式。

例如，式(1.0.0)化合物的一对或一套对映体，在其存在时，其具体的 生物活性和/或理化性质暗示着可以以一定的比例使用所述对映体以构成最 终的治疗产物。作为实例，在存在一对对映体的情况下，它们可以以不同 的比例使用，例如90％(R)-10％(S)；80％(R)-20％(S)；70％(R)-30％(S)； 60％(R)-40％(S)；50％(R)-50％(S)；40％(R)-60％(S)；30％(R)-70％(S)； 20％(R)-80％(S)；和10％(R)-90％(S)。在评价式(1.0.0)化合物的各种对映体(当 其存在时)的性质之后，可以以一种直接的方式确定将构成最终治疗产物的 一种或多种具有某种所需性质的所述对映体的比例量。

7.2  同位素

在式(1.0.0)化合物的范围内还进一步包括其同位素标记形式。式(1.0.0) 化合物的同位素标记形式与所述化合物是相同的，只是所述化合物中的一 个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界发现的原子质量或 质量数的所述原子取代。市场上易获得的且可按公知方法掺入到式(1.0.0)化 合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如 分别为：2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36Cl。含 有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式(1.0.0)化合物、 其前药、或药学可接受的盐均在本发明范围之内。

同位素标记的式(1.0.0)化合物可以以许多有益的方式被使用。例如， 同位素标记的式(1.0.0)化合物，例如掺有放射性同位素如3H和14C的化合 物，可用于药物和/或底物组织分布测定试验。这些放射性同位素，即氚(3H) 和碳-14(14C)，由于它们易于制备以及具有优良的探测能力因而是特别优选 的。向式(1.0.0)化合物中掺入较重的同位素如氘(即2H)将提供治疗的有利条 件，这是基于所述同位素标记化合物具有更高的代谢稳定性。较高的代谢 稳定性直接表现为体内半衰期延长或剂量需要量减少，在大多数情况下其 构成了本发明的优选实施方案。同位素标记的式(1.0.0)化合物的制备通常按 照本文的合成路线和相关描述、实施例和制备例中公开的方法，通过用易 得同位素标记试剂替换其相应的非同位素标记试剂来进行。

氘2H还可以掺入到式(1.0.0)化合物内，目的在于通过初级动态同位素 效应来操纵所述化合物的氧化代谢过程。初级动态同位素效应是指由同位 素核的取代作用而导致的化学反应速率的改变，而这种速率改变反过来又 是由所述同位素取代后形成共价键所需要的基态能量变化所致。较重同位 素的取代通常会导致化学键需要的基态能量降低，从而引起限速键断裂步 骤的速率降低。如果键断裂情况沿着多产物反应的坐标发生在鞍点或靠近 于鞍点区，则产物分配比可能实质上地被改变。举例来讲，当氘在不可交 换的部位与碳原子结合时，典型的速率差kM/kD＝2-7。这种速率差成功地 适用于氧化不稳定的式(1.0.0)化合物，而且会显著地影响所述化合物的体内 性质，导致药物动力学性质的改进。

在发现和研制治疗剂的过程中，专业技术人员设法在保留所需的体外 性质的同时来优化药物动力学参数。合理的推测是具有不良药物动力学性 质的化合物对氧化性代谢是不稳定的。现有的体外肝脏微粒体试验对这种 氧化性代谢的过程提供了有价值的信息，其反过来可以通过耐受这种氧化 性代谢而合理地设计出具有改进的稳定性的式(1.0.0)的氘代化合物。由此可 以获得明显改进的式(1.0.0)化合物的药物动力学分布，并且可以用体内半衰 期(t/2)、最佳治疗效应时的浓度(Cmax)、剂量反应曲线下的面积(AUC)和F 的增加以及清除率、剂量和成本的降低来定量地表示。

通过上面的举例说明，将具有多个氧化性代谢潜在部位(如苄基型氢原 子和氮原子α位上的氢原子)的式(1.0.0)化合物制成一系列类似物，其中氢原 子的各种组合被氘原子置换，以使部分、大部分或所有氢原子被氘原子置 换。半衰期测定提供了一种简便、准确的测定抗氧化性代谢改进程度的方 法。按此方法已经测得母体化合物的半衰期因为这种氘换取氢的取代作用 而延长差不多100％。

式(1.0.0)化合物的氘-氢取代还可以用于获得母体化合物的代谢物分布 的有利变化，作为减少或消除有害毒性代谢物的一种方式。例如，当通过 氧化碳-氢(C-H)键断裂产生有毒代谢物时，可合理地预期氘代类似物能够大 大减少或消除不需要的代谢物的产生，甚至在具体的氧化作用不是一种定 速步骤的情况下也如此。

有关氘-氢取代的现有技术的详细资料可见于例如Hanzlik等人，J.Org. Chem.55 3992-3997，1990；Reider等人，J. Org.Chem.52 3326-3334，1987； Foster，Adv.Drug Res.14 1-40，1985；Gillette等人，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994；以及Jarman等人，Carcinogenesis 16(4)683-688， 1993。

发明的详细说明

8.0  治疗应用与临床最终情况

下面的描述涉及式(1.0.0)化合物的治疗应用，以及在可采用的情况下 对与这种治疗应用相关的临床最终情况的解释说明。同样还阐述了各种体 外测定和动物模型试验的内容，进而提供足以确定和证明式(1.0.0)化合物治 疗效用的数据。

式(1.0.0)化合物的治疗效用适用于患有本文所述疾病或病症并因此需 要这种治疗的病人或受试者。无论是给药于动物还是人都会产生有益的治 疗结果。本文所用的术语“动物”只是为了指出与动物界的其他成员相对 的人类才被使用的。式(1.0.0)化合物在哺乳动物，尤其是人类的治疗中具有 治疗应用性。如本文所述，在提及治疗法的接受者时，在本发明范围内包 括哺乳动物(哺乳类)的所有主要亚种。哺乳动物如人的宠物是具有价值的， 因此可以作为治疗的受试者。这特别适用于犬类和猫科哺乳动物。其他哺 乳动物如驯养的动物是有价值的，但考虑到不利的经济影响，按照本发明 它们的治疗不太可能用于治疗本文所述的疾病和病症。这尤其适用于马、 牛、猪和羊类哺乳动物。

式(1.0.0)化合物能够抑制PDE4同功酶，从而如下所述具有宽范围的治 疗用途，因为PDE4同功酶家族在所有哺乳动物的生理机能中起着重要作 用。由PDE4同工酶完成的酶的作用是在前炎性白细胞内的腺苷3′，5′-单磷 酸(cAMP)的胞内水解。cAMP本身又是介导多种激素在体内作用的主要因 素，结果是PDE4抑制作用在生理学过程中起重要作用。本领域有许多文 献描述了PDE抑制剂对各种炎症性细胞响应的作用，除了cAMP升高，还 包括抑制过氧化物生成、脱粒、趋化性和肿瘤坏死因子(TNF)在嗜曙红细胞、 嗜中性白细胞和单核细胞中的释放。

PDE4最早是由Nemoz等人(Biochem.Pharmacol.34 2997-3000，1985) 于1985年鉴定得到，而且PDE4抑制剂咯利普兰和旦布茶碱早先是在用于 CNS适应症如抑郁症的临床试验中被研究的。后来确定PDE4是炎症性白 细胞中的主要磷酸二酯酶。根据其mRNAs存在的测定，PDE4的四种亚型 即PDE4A、PDE4B、PDE4C、和PDE4D广泛分布在人组织中。PDE4D表 达于肾脏、胸腺、小肠和结肠组织中，并且在脑、肺、骨胳肌、前列腺、 和外周血白细胞(PBL)中有强烈表达。只有在心脏、胎盘、肝脏、胰腺、脾 脏、睾丸和卵巢组织中的表达较弱。PDE4A和PDE4B也强烈表达于脑和 骨骼肌组织中，但在胎盘、肝脏和卵巢组织中的表达较弱。PDE4C同样强 烈表达于骨骼肌组织中，但在卵巢组织中的表达同样较弱。在大多数上述 组织中通常检测不到PDE4C。

PDE4同功酶家族是在与慢性炎症性疾病有关的细胞类型中发现的主要 磷酸二酯酶形式，而且在起源于骨髓的细胞类型中，只有血小板不表达 PDE。PDE4是免疫和炎性细胞中的主要cAMP代谢酶，而且是气道平滑肌 中的两种主要cAMP代谢酶之一。PDE4仅存在于嗜中性白细胞、嗜曙红细 胞、嗜碱性白细胞和单核细胞中，而在巨噬细胞中已经显示有PDE3和PDE1 活性，在T淋巴细胞中有PDE7活性。迄今已经用体外试验证实了PDE抑 制剂具有有益的抗炎作用，确认这些化合物能够抑制人单核细胞、嗜曙红 细胞和嗜中性白细胞中过氧化物生成；抑制嗜碱性白细胞、巨噬细胞和嗜 中性白细胞中的介质释放；和抑制单核细胞和巨噬细胞中TNFa的释放。PDE 抑制剂还能抑制炎性细胞如单核细胞和起源于单核细胞的巨噬细胞、肺肥 大细胞、T-淋巴细胞、B淋巴细胞、肺巨噬细胞和嗜曙红细胞的介质释放。

同样在体内已经观测到有益的抗炎效果，包括抑制微血管漏出物进入 到致敏豚鼠的肺内，并在降低相关抗原重复攻击后降低弥猴的支气管超反 应性和嗜曙红细胞增多。同样迄今也已经证明了PDE4抑制剂能有效地抑 制单核巨噬细胞的TNFα释放。

8.1  哮喘

可以用PDE4抑制剂，尤其是用式(1.0.0)化合物范围内类型的PDE4D 抑制剂治疗的最重要的呼吸性疾病之一为哮喘，即世界范围内的一种慢性、 逐渐增多的常见病，其特征是间歇性可逆气道阻塞、气道过度反应和炎症。 产生哮喘的原因迄今仍不能确定，但哮喘最常见的病理学表现是气道炎症， 甚至在轻度哮喘患者的气道中也同样明显。根据支气管活组织检查和灌洗 (lavage)研究，已经清楚地表明哮喘与肥大细胞、嗜曙红细胞和T-淋巴细胞 渗入到患者气道内有关。特应性气喘的支气管肺泡灌洗(BAL)说明白介素 (IL)-3，IL-4，IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的活化暗示 着T-辅助细胞2(Th-2)样T-细胞种群的存在。

式(1.0.0)化合物抑制人嗜曙红细胞中的PDE4，因而可用于治疗变应性 或非变应性气喘。术语“特应性(atopy)”是指对常见环境中抗原发生I型(速 发型)超敏反应的遗传倾向性。最常见的临床表现为过敏性鼻炎，而支气管 性哮喘、特应性皮炎和食物过敏则较不经常发生。因此，本文所用的术语 “特应性哮喘”与“变应性哮喘”亦即支气管性气喘同义，即为致敏人群 的变应性表现。本文所用的术语“非特应性哮喘”是指所有其他种类哮喘， 尤其是基本或“真实”哮喘，它们受各种因素包括剧烈运动、刺激物颗粒、 心理压力所诱导。

式(1.0.0)化合物治疗特应性哮喘或非特应性哮喘的用途用下文所述的 PDE抑制模型、嗜曙红细胞活化作用的抑制和细胞渗入模型确定并证实。

在过敏的猕猴中的肺炎--在此方法中对本发明的治疗剂联合用药对 Ascaris抗原的诱导增加的抑制加以评价，试验是通过由猕猴受试者中获得 的支气管肺泡灌洗的炎性细胞进行的。使用交叉设计，用媒介物或药物对 8-10只Ascaris-敏感的猕猴进行处理。在适当的预处理时间，将每个猴子麻 醉(氯胺酮10m/kg+甲苯噻嗪1mg/kg，i.m.)并用卡夫气管内导管插管。支 气管肺泡的灌洗(BAL)是使用一个15毫升磷酸盐缓冲盐水(PBS)冲洗完成 的，通过插入的儿科纤维支气管镜递送到气管内导管中并挤入到第三到第 五代支气管。轻轻地吸出灌洗液体，并收集在注射器中。在BAL完全之后， 将每个动物暴露于Ascaris suum气雾剂的浓缩物下2分钟，该气雾剂在早 先的实验中测定可使呼吸系统的阻力加倍。让每个猴子回到笼中并在24小 时后使用15毫升PBS、在肺的对侧进行第二次灌洗。在第一次试验一星期 后，将对照组和治疗的猴子对调并重复此实验。为测定每种白血球类型的 百分比组成，通过将2×150μl灌洗液体在Cytospin离心机上离心2分钟 @500rpm，从每个猴子BAL样品中获得两个玻片。将玻片在Diff-Quick中 染色以进行差示细胞计数并通过标准形态学标准辨认。通过用20毫升Isoton 稀释20μl样品，加入3滴Zapoglobin溶解红血球，并用库尔特悬浮物测 定仅(Coulter Counter)来测定每毫升BAL液体的总白血球数。对支气管肺泡 灌洗嗜曙红细胞、细胞因子或介质的水平，前-抗原激发对24小时后-抗原 激发，用药物治疗和没有用药物治疗的比率加以比较。

在上述试验模型中，本发明的治疗剂联合形式在从0.001到0.1毫克/ 公斤i.v.或0.01到10.0毫克/公斤p.o.或0.001到0.1毫克/公斤i.t的范围内 显示出抗炎活性。

另一种基于灵长类动物的有效的测定方法，记载在Turner等人， “Characterization of a primate model of asthma using anti-allergy/anti-asthma agents，“Inflammation Research 45 239-245，1996。

抗炎活性-本发明的治疗剂联合形式的抗炎活性是通过抑制嗜曙红细胞 激活来证明的，该抑制作用通过在人全血中的葡聚糖凝胶珠粒刺激的LTE4 产生来测定的。LTE4的全血测定使用葡聚糖凝胶珠粒(Sephadex Beads)作 为刺激剂。在测定前的一天，用Sigmacote硅化玻璃管(Sigma，Cat# SL-2)。 在抽血之前，将化合物在二甲亚砜中稀释1000x，向每个相应的管中加入1ul 二甲亚砜或化合物，并将管槽置于37℃水浴中。将血抽到肝素化的Vacutainer 管#6480中(143USP单位肝素钠，10ml)，10管＝100ml血。将血管放置在两 个50毫升锥形管中。向装有DMSO或化合物VORTEX的每个硅化管中加 入1毫升全血，然后在37℃孵化15分钟。为制备Sephadex G-15珠粒 (Pharmacia，Cat#17-0020-01)悬浮液，在100毫升烧杯中加入3.3g Sephadex G-15，与20ml PBS混合，然后用磁性搅棒混合。15分钟后，向每个除Sephadex 管外的管中加入100μl Sephadex G-15珠粒，该Sephadex管将提供LTE4 释放的基准值。涡旋并在37℃下培养90分钟。在90分钟孵化后，加入20 μl 15％乙二胺四乙酸，涡旋并在1000rpm(每分钟转数)下离心5分钟。然 后去掉并保留血浆样品，用于分析。通过Cayman′s Cysteinyl-LT ELISA试 剂盒(Cat#520501)测定LTE4水平。抑制百分数按照100×1-(在药物处理 的样品中的LTE4浓度除以非药物处理的对照样品中的LTE4浓度)计算的。

在上述试验方法中，式(1.0.0)化合物在0.0001μM-20.0μM浓度范围 内具有活性，在优选实施方案中，式(1.0.0)化合物在0.5nM-1000nM浓度 下具有活性。

根据上面所述，可以看出式(1.0.0)化合物可用于治疗炎症性或阻塞性 气道疾病或与气道阻塞有关的其他病症。它们特别适于治疗支气管性哮喘。

鉴于它们的抗炎活性，它们对气道反应过度的影响以及它们相对于PDE 同工酶抑制(特别是作为选择性PDE4抑制剂)的作用，式(1.0.0)化合物适于 治疗(特别是预防性治疗)阻塞性或炎性气道疾病。因此，通过连续和长期有 规律的给药，式(1.0.0)化合物可有效用于对支气管收缩复发或阻塞性气道引 起的其他症状发作或炎性气道疾病提供预先的保护作用。式(1.0.0)化合物还 可用于控制、改善或逆转这种疾病的基本状态。

考虑到它们的支气管扩张药活性，式(1.0.0)化合物可用作支气管扩张 药，例如用于治疗慢性或急性支气管收缩，和用于阻塞性或炎性气道疾病 的症状性治疗。

本发明说明书及权利要求书中使用的与阻塞性或炎性气道疾病有关的 词“治疗”和“治疗的”应理解为包括预防性和症状性治疗两种方式。

根据上面的描述，可以认识到本发明还涉及治疗哺乳动物气道反应过 度的方法；产生哺乳动物支气管扩张的方法；特别是治疗需要的哺乳动物 受治疗者的阻塞性或炎性气道疾病(尤其是哮喘)的方法，所述方法包括对受 治疗的哺乳动物给药有效量的式(1.0.0)化合物。

本发明适用的阻塞性或炎性气道疾病包括哮喘；肺尘症；慢性嗜曙红 细胞性肺炎；慢性阻塞性气道或肺病(COAD或COPD)；和成人呼吸窘迫综 合症(ARDS)，以及其他药物治疗如阿斯匹林或β-激动剂治疗后发生的气管 过度反应加重。

式(1.0.0)化合物可用于治疗任何种类、病因学或发病机理的哮喘；包 括病理生理学失调引起的内因性气喘，周围环境中的一些因素引起的外因 性气喘，以及未知或不明原因引起的特发性气喘。式(1.0.0)化合物可用于治 疗变应性(特应性/支气管性/IgE-介导的)哮喘；它们还可以用于治疗非特应 性哮喘，包括例如支气管炎性气喘、肺气肿性气喘、运动诱导性气喘和职 业性气喘；感染性气喘，即微生物，尤其是细菌、真菌、原生动物或病毒 感染的后遗症；以及其他非变应性气喘，例如初发性气喘(婴儿气喘综合症)。

式(1.0.0)化合物进一步可用于治疗任何种类、病因学或发病机理的尘 肺病；包括例如铝尘肺(铝土矿工人病)；煤肺病(矿工气喘)；石棉肺(暖气装 配工气喘)；石末肺(肺石末沉着病)；吸入鸵鸟毛尘所引起的驼鸟毛尘肺； 吸入铁颗粒所引起的铁尘肺；硅肺(磨工病)；棉屑病(棉尘性气喘)；和滑石 肺。

8.2  慢性阻塞性肺病(COPD)

式(1.0.0)化合物还进一步可用于治疗COPD或COAD，包括慢性支气 管炎、肺气肿或与之有关的呼吸困难。COPD的特征是不可逆的进行性气 道阻塞。慢性支气管炎与大软骨气道中粘膜下层粘液分泌腺的增生和肥大 有关。杯状细胞增生，粘膜和粘膜下层炎性细胞浸润，水肿，纤维变性， 粘液栓和平滑肌增多均见于末端和呼吸性细支气管。已知小气道是气道阻 塞的主要位点。肺气肿的特征是肺泡壁破坏和肺弹性丧失。已经确定多种 危险因素与COPD的发生有关。吸烟与COPD间的联系已经完全建立。其 他危险因素包括暴露在煤尘中以及各种遗传因素。参见Sandford等人， “Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease，”Eur.Respir.J. 10 1380-1391，1997。COPD的发生率在逐渐增加，对于工业化国家的人群 意味着沉重经济负担。COPD在临床上表现出各种形式，从简单慢性支气 管炎不丧失劳动能力的情形，到伴有慢性呼吸衰竭的严重残废状态。

COPD的特征是气道炎症，如哮喘的情况下一样，但支气管肺泡灌洗 液和病人唾液中发现的炎性细胞为嗜中性白细胞而不是嗜曙红粒细胞。在 COPD患者体内还发现包括IL-8，LTB4和TNF-α在内的炎性介质水平升 高，而且已经发现这类病人支气管的表面上皮和上皮下膜被T-淋巴细胞和 巨噬细胞浸润。对于COPD患者而言，使用β-激动剂和抗胆硷能支气管扩 张药能够缓解症状，但疾病进程仍保持不变。COPD已经使用茶碱进行治 疗，虽然它减少了COPD患者唾液中嗜中性白细胞的数量，但很不成功。 甾族化合物作为COPD治疗剂的也未达到满意的效果。

因此，使用式(1.0.0)化合物治疗COPD及其相关疾病(包括气道阻塞性 疾病)代表了本领域的巨大进步。本发明并不限于任何使用式(1.0.0)化合物 获得需要治疗目的具体作用方式和假说。但本领域一般公认PDE4是嗜中 性白细胞和巨噬细胞中的主要PDE；Cheng等人，“Synthesis and in vitro profile of a novel series of catechol benzimidazoles.The discovery of potent， selective phosphodiesterase Type IV inhibitors with greatly attenuated affinity for the[3H]rolipram binding site，”Bioorg.Med.Chem.Lett.5 1969-1972，1995； Wright等人“Differential inhibition of human neutrophil functions：role of cyclic AMP-specific，cyclic GMP-insensitive phosphodiesterase，”Biochem.Pharmacol. 40 699-707，1990；Schudt等人，“Influence of selective phosphodiesterase inhibitors on human neutrophil functions and levels of cAMP and Cai，”Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.344 682-690，1991；和Tenor等人，“Cyclic nucleotide phosphodiesterase isoerzyme activities in human alveolar macrophages，”Clin.Exp.Allergy 25 625-633，1995。

为了更好地理解本发明，这里作出推论认为式(1.0.0)化合物能够抑制 嗜中性白细胞中的PDE4，从而导致趋化性降低、活化、粘附和去粒；Schudt 等人，出处同上；Nelson等人，“Effect of selective phosphodiesterase inhibitors  on the polymorphonuclear leukocyte respiratory burst，”J.Allergy Clin. Immunol.86 801-808，1990；和Bloeman等人，“Increased cAMP levels in  stimulated  neutrophils inhibit their adhesion to human bronchial epithelial cells，”Am.J.Physiol.272 L580-587，1997。

同样推论认为式(1.0.0)化合物能减少外周血嗜中性白细胞中PDE4s介 导的过氧化物阴离子产生，而且能够调节PDE4s介导的白三烯合成；Wright 等人，出处同上；Schudt等人，出处同上；Bloeman等人，出处同上；Al Essa， 等人，“Heterogeneity of circulating and exudated polymorphonuclear leukocytes in superoxide-generating response to cyclic AMP and cyclic AMP-elevating agents：investigation of the underlying mechanism，”Biochem.Pharmacol.49 315-322，1995；Ottonello等人，“Cyclic AMP-elevating agents down-regulate the oxidative burst induced by granulocyte-macrophage colony stimulating factor(GM-CSF)in adherent neutrophils，”Clin.Exp.Immunol.101 502-506， 1995；和Ottonello等人，“Tumor necrosis factor alpha-induced oxidative burst in neutrophils adherent tofibronectin：effects of cyclic AMP-elevating agents，” Br.J.Haematol.91 566-570，1995。

进一步推论认为式(1.0.0)化合物能够抑制CD11b/CD18表达；Berends 等人，“Inhibition of PAF-induced expression of CD11b and shedding of L- selectin on human neutrophils and eosinophils by the type-IV selective PDE inhibitor，rolipram，”Eur.Respir.J.10 1000-1007，1997；和Derian等人， “Inhibition of chemotactic peptide-induced neutrophil adhesion to vascular endothelium by cAMP modulators，”J.Immunol.154 308-317，1995。

再进一步推论认为，式(1.0.0)化合物能够抑制肺泡巨噬细胞PDE4s， 从而减少趋化性因子和TNF-α的释放；而且式(I)化合物能够提高消炎性细 胞因子IL-10的合成，促进单核细胞释放消炎性细胞因子IL-10，这种细胞 因子本身又能够减少滑液单核细胞产生TNF-α，IL-1β，和GM-CSF，从 而增加式(1.0.0)PDE4抑制剂的总抗炎效果；Schudt等人，“PDE isoenzymes  as targets for anti-asthma drugs，”Eur.Respir.J.8 1179-1183，1995；和 Kambayashi等人，“Cyclic nucleotide phosphodiesterase Type IV participates in the regulation ofIL-10 and the subsequent inhibition of TNF-αlpha and IL-6 release by endotoxin-stimulated macrophages，”J.Immunol.155 4909-4916， 1995。

PDE4抑制剂治疗病人的COPD应用已由临床试验证实。用以上式(0.1.9) 所示的SB-207,499、以每天两次15mg的剂量连续治疗六周，已经表明能 够导致FEV1和强迫肺活量(FVC)增加；Brown，W.M.，“SB-207499，” Anti-inflamm.Immunomodulatory Invest.Drugs 139-47，1999。SB-207,499的 临床效果也已经通过能提供改善的FEV1证据的四周试验证实；且每天两次 接受15mg的COPD患者的六周研究中，也提供了改善FEV1的证据；Brown， 出处同上。SB-207,499，在上文中早有描述，并且可用式(0.1.9)表示：

                   SB-207,499    (0.1.9)

8.3  支气管炎和支气管扩张

根据上文所述的式(1.0.0)化合物具有的特定的和不同的抑制活性，它 们可用于治疗任何种类、病因学或发病机理的支气管炎，包括例如，急性 支气管炎，其具有短期且严重的病程，系受寒、吸入刺激性物质或急性感 染所致；形成非白喉性哮吼的急性喉气管支气管炎；支气管中存在的花生 仁所致的花生仁吸入性支气管炎；卡他性支气管炎，即伴有大量粘液脓性 排出物的一种急性支气管炎形式；慢性支气管炎，即一种长期支气管炎形 式，静止期后有不同程度的复发倾向，由急性支气管炎反复发作或慢性全 身性疾病所致，特征是咳嗽发作、少痰或多痰、和肺组织的继发性变化； 格鲁布性支气管炎，其特征是剧咳和阵发性呼吸困难；干性支气管炎，其 特征为排放少量粘稠痰；传染性哮喘性支气管炎，即哮喘患者呼吸道感染 后出现的以支气管痉挛症状为特征的一种综合症；增生性支气管炎，即与 排痰性咳有关的支气管炎；葡萄球菌性或链球菌性支气管炎，即由葡萄球 菌或链球菌所致；和肺泡性支气管炎，其中炎症扩展到肺泡内，且胸膜下 有时可见小米状白黄色肉芽。

支气管扩张是以呼吸恶臭和阵发性咳嗽伴粘液脓性痰为标志的支气管 慢性扩张。它均匀影响管状物，在这种情况下它称为圆柱状支气管扩张， 或者它可能发生于不规则囊袋，在这种情况下称为囊状支气管扩张。当扩 张的支气管具有末端球茎样增大时，使用术语梭形支气管扩张。在其中的 扩张状况累及细支气管的情况下，它称为细支气管扩张。如果支气管的扩 张的形状为球状的，则这种症状称为胞囊形支气管扩张。当有关感染为间 发性时会发生干性支气管扩张，可能伴有咯血、血痰或含血迹的痰。在干 性支气管扩张的静止期间，发生无痰咳嗽。滤泡性支气管扩张是一类支气 管扩张，其中病变区的淋巴组织高度增大，突入支气管腔内，可发生严重 扭曲并部分阻塞支气管。因此，作为其抑制PDE4同工酶的直接结果，式(1.0.0) 化合物可用于上述各种类型支气管扩张的有益治疗。

式(1.0.0)化合物作为支气管扩张药或支气管镇痉剂治疗支气管性气 喘、慢性支气管炎以及本文所述的相关疾病和障碍的效力可使用本领域已 知的各种不同的体内动物模型证实，包括下一段落所述模型。

支气管镇痉剂的体外活性-式(1.0.0)化合物引起豚鼠气管平滑肌松驰的 能力用下述试验方法证实。将豚鼠(350-500g)用硫喷妥钠(100mg/kg i.p.)杀 死。切除气管，进而切成长2-3cm的段。在交替软骨环面的横向平面上横 切气管，以期得到深3-5mm的组织环。弃去邻近和远端环。将各环垂直安 放在不锈钢支架上，支架一端固定在器官浴的底部，而另一端连接至等容 传感器。将环放入37℃、充以O2/CO2(95∶5，v/v)的克氏溶液(组成μM：NaHCO325；NaCl 113；KCl 4.7；MgSO4.7H2O 1.2；KH2PO4 1.2；CaCl2 2.5；葡萄糖11.7) 中洗涤。将按此方式制备的环预加载至1g，产生自动弹性，平衡期(45-60 分钟)之后，通过加入解痉药产生连续松驰。为了确定解痉活性，将式(1.0.0) 化合物溶于生理盐水，以浓度增加的方式加到器官浴内，每次加药间隔5 分钟，以获得累积浓度-效应曲线。

在上述试验模型中，式(1.0.0)化合物在0.001-1.0μM浓度范围内产生 浓度相关的豚鼠气道环制品松驰。

本发明的治疗剂组合物的抗炎活性可通过用脂多糖(LPS)刺激的人全血 中的TNFα产生抑制作用来证明。在β激动剂(10ng/ml)和消炎痛(1μM)的存 在下对化合物进行分析。制备250毫升试验缓冲液，将200mM HEPES在 RPMI 1640中过滤。下面的操作是在工作台上在室温下进行的。在50毫升 聚丙烯管中通过加入带有试验缓冲液的0.4毫升消炎痛(贮存液4mM)和0.4 毫升β激动剂(贮存液，0.04mg/ml)至f.v.40ml制备″IP″鸡尾酒。将粉末的 化合物溶于DMSO中制备200或60mM储备溶液。在小玻璃管或微型管 中进行八-点半对数的系列稀释。向5毫升聚丙烯管中加入0.01毫升每个化 合物的稀释液，其中加入0.490毫升试验缓冲液和0.50毫升″IP″鸡尾酒至f.v. 1.0毫升(化合物测定f.c.为100-0.1μM)。制备LPS溶液，这样的以致于 向40毫升测定缓冲液中加入0.08ml LPS(贮存液1mg/ml)至f.c.2μg/毫 升。6.通过向9.8毫升测定缓冲液中加入200μl DMSO制备2％DMSO 溶液。向2％DMSO溶液中加入10毫升IP鸡尾酒。这些鸡尾酒用于对照 孔，以致于消炎痛测定f.c.为1μM而β激动剂f.c.为10ng/毫升。下面的操 作是在组织培养防护罩下进行的。向U型底无菌Costar 96-孔板#3790中的 合适地孔中加入0.0125毫升稀释的化合物。向除了阴性对照孔以外的所有 孔中加入0.0125毫升LPS(f.c.0.1μg/ml)。向无菌肝素管中抽取新鲜的人 全血(每96-孔板～22毫升)，通常每个给体四个新鲜顶馏分，保持在37℃。 向板中加入0.225毫升全血。覆盖，在37℃下孵化，并摇动四小时。在2000rpm 下离心10分钟。制备ELISA标准品。向平底板中移入100μl血清。通过 移出15μl并加入285μl RD6稀释剂进行1∶20稀释。在-20℃下冷冻。用 于分析时，解冻并向R & D体系TNFαELISA加入200μl。根据R & D体 系规程处理该平板。使用SoftMax Pro在450nm处读出数据。用Java Fitter 分析和解释以确定IC50值。绘制剂量响应曲线，数据以对照组的百分数表 示。对于每个化合物生成最少六个一式三份的点。使用Java Fitter curve-fitting 程序在″IC50fix both″参数下计算IC50值。

在上述试验模型中，本发明的治疗剂组合物在0.001-1.0mM浓度范围 内产生浓度相关的TNF-α生产的抑制作用。

8.4  过敏性及其他类型鼻炎；窦炎

过敏性鼻炎的特征是鼻阻塞、瘙痒、水样鼻涕、喷嚏和偶然的嗅觉缺 失。过敏性鼻炎分为两种疾病类型即季节性和常年性，前者是由于花粉或 户外霉菌孢子引起，而后者由常见的过敏原例如室内尘螨、动物头皮屑和 霉菌孢子引起的。过敏性鼻炎一般表现为早期反应和晚期反应。早期反应 与肥大细胞脱粒作用有关，而晚期反应的特征为嗜曙红细胞、嗜碱性白细 胞、单核细胞和胸腺体依赖淋巴细胞的浸润。这些细胞还释放各种不同的 炎症介质，所有这些都可能对晚期反应表现出的炎症产生影响。

季节性变态反应性鼻炎的具体流行的形式是枯草热，特征为急性结膜 炎伴流泪和瘙痒、鼻粘膜肿胀、鼻卡他、突然打喷嚏，并常有哮喘症状。 式(1.0.0)化合物特别适于治疗枯草热。

可使用式(1.0.0)化合物作为治疗剂的其他类型鼻炎包括急性卡他性鼻 炎，即鼻粘膜急性充血的头部伤风，特征为干燥、随后鼻粘膜的粘液分泌 物增多，经鼻呼吸受阻，稍痛；萎缩性鼻炎，即以粘膜和腺体萎缩为特征 的慢性鼻炎；浓性鼻炎，伴有脓液形成的慢性鼻炎；以及血管舒缩性鼻炎， 即由诸如轻度受寒、疲劳、愤怒、和焦虑之类刺激引起的一种非过敏性鼻 炎，其中血管张力和通透性发生短暂改变，与过敏性鼻炎的症状相同。

人们已认识到过敏性鼻炎与哮喘之间存在相互相联系。过敏性鼻炎通 常伴有哮喘，并且已经证实治疗过敏性鼻炎也能改善哮喘。流行病学资料 同样也可以用来证明严重鼻炎与更严重哮喘间的连接关系。例如正在临床 前研制用于治疗过敏性鼻炎的化合物D-22888对受抗原攻击的猪已经显示 出强烈的抗过敏性的作用，并抑制流鼻涕。见，Marx等人，“D-22888-a new PDE4 inhibitor for the treatment of allergic rhinitis and other allergic disorders，”J. Allergy Clin.ImmunoL 99 S444，1997。另一个试验化合物， AWD12-281在过敏性鼻炎的大鼠模型中已经证明具有活性。见Poppe等人， “Effect of AWD 12-281，a new selective PDE-4 inhibitor，Ioteprednol and beclomethasone in models of allergic rhinitis and airway inflammation in brown norway-rats，”Am.J.Respir.Crit.Care Med. A95，1999。化合物D-22888 和AWD-12,281在上文早已描述，而且可以分别用式(0.028)和(0.034)表示：

      D-22888                                Loteprednol(AWD-12,281)

      (0.0.28)                                         (0.0.34)

按照解剖学接近度以及在某些情况下共享的病源学和发病机理，窦炎 与鼻炎有关。窦炎是窦的炎症，而且这种症状可为化脓或非化脓性的，以 及急性或慢性的。根据窦中炎症所处位置，分别称为筛窦炎、额窦炎、上 颌窦炎或蝶窦炎。筛窦是一类位于筛骨上的鼻窦。额窦是位于额骨上的成 对鼻侧窦之一。上领窦是位于上领骨体上的成对鼻侧窦之一。因此，式(1.0.0) 化合物可用于治疗急性或慢性窦炎，尤其是慢性窦炎。

8.5  类风湿性关节炎，骨关节炎，疼痛，发热和痛风

关节炎定义为关节的炎症，类风湿性关节炎是一种慢性全身性主要累 及关节的疾病，常呈多关节性，特征为滑膜和关节结构的炎性改变，骨萎 缩和骨质疏松。类风湿性关节炎的晚期表现为关节强硬直和变形。类风湿 性关节炎是一种病因不明的残废性自身免疫病，影响1％以上的人口。

本文所用术语“类风湿性关节炎”在其范围内包括本领域公知的相关 和关联的适当形式关节炎，因为这些关节炎也都可以用本发明式(1.0.0)化合 物治疗。因此，术语“类风湿性关节炎”包括急性关节炎，即一种由于炎 症、感染或创伤引起的以疼痛、热、红及肿胀为特征的关节炎；急性痛风 性关节炎，即与痛风有关的急性关节炎；慢性炎症性关节炎，即慢性疾病 如类风湿性关节炎的关节炎症；变性关节炎，即骨关节炎；感染性关节炎， 即由细菌、立克次体、病毒、真菌或寄生虫引起的关节炎；Lyme关节炎， 即与Lyme20病有关的大关节关节炎；增生性关节炎，即伴滑膜增生的关 节炎症，参见类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎，即牛皮癣与炎性关节炎 并发的综合症；以及脊椎关节炎，即涉及椎间盘的炎症。

引起关节进行性破坏的类风湿性关节炎的三大病理学特征是炎症、细 胞和体液的异常应答，以及滑液增生。类风湿性关节炎的特有细胞病理学 包括T-细胞和单核细胞的存在。T-细胞(主要是记忆T-细胞)的组成在类风 湿性关节炎患者滑液组织回收到的细胞中高达50％；而且在相同组织中发 现的单核细胞中，30-50％为抗原呈递细胞，后者为疾病自身免疫特性的象 征。前炎性细胞因子，例如IL-1，IL-4，IL-5，IL-6，IL-9，IL-13，和TNF- α，是关节组织损伤、炎症、增生、关节翳形成和骨吸收的主要贡献者。 参见Firestein，.G.S.和Zvaifier，W.J.，“How important are T-cells in chronic rheumatoid synovitis？”Arth.Rheum.33 768-773，1990。这种重要性已经由 例如TNF-α的单克隆抗体(Mabs)已有希望用于RA临床试验的事实证实； Maini等人，“Beneficial effects of tumor necrosis factor-alpha(TNF-αblockade in rheumatoid arthritis(RA)，”Clin.Exp.Immunol.101 207-212，1995。

式(1.0.0)的PDE4抑制剂由于具有抑制各种炎性细胞包括嗜碱性白细 胞、嗜曙红细胞和肥大细胞活性的能力，而可用于治疗类风湿性关节炎。 正如其通过释放活性氧物质、前列腺素和炎性细胞因子例如，IL-5，IFN-γ 和TNF-α而具有各种体外抗炎作用一样，式(1.0.0)化合物的这些抑制活性 在上文中也早有描述。进一步地见Cohan等人，“In vitro pharmacology of the novel phosphodiesterase Type IV inhibitor，CP-80,633，”J.Pharm.Exp.Ther. 278 1356-1361，1996；和Barnette等人，“SB207499(Ariflo)，a potent and selective second generation phosphodiesterase 4 inhibitor：in vitro anti- inflammatory actions，”J.Pharm.Exp.Ther.284 420-426，1998。式(1.0.0) 的PDE4抑制剂由于具有抑制包括抗原如室内尘螨在内的各种不同因子介 导的T-细胞增殖的效力，因而它们还可用于治疗类风湿性关节炎，这已经 由本领域技术人员证实；Barnette等，出处同上。式(1.0.0)化合物促进单核 细胞释放细胞因子IL-10的能力进一步增加式(1.0.0)PDE4抑制剂的总抗炎 性质，其中的细胞因子IL-10的释放进一步能减少滑液单核细胞产生TNF- α、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和GM-CSF；Kambayashi等，出 处同上。另外，式(1.0.0)化合物对由刺激单核细胞而释放的TNF-α的抑制 能力可能与抗炎作用的动物模型(其中抗炎效果可由相当于TNF-α聚集的抑 制表示)有关。一种此类动物模型涉及对小鼠口服给药PDE4抑制剂抑制LPS 诱导的TNF-α的释放；Cheng等人，“The phosphodiesterase Type 4(PDE4)inhibitor CP-80,633 elevates cyclic AMP levels and decreases TNF-α production in mice：effect of adrenalectomy，”J.Pharm.Exp.Ther.280 621- 626，1997。另一种此类动物模型包括口服给药咯利普兰抑制由角叉菜胶诱 导的大鼠爪浮肿；Singh等，“Synovial fluid levels oftumor necrosis factor a in the inflamed rat knee：Modulation by dexamethasone and inhibitors of matrix metalloproteinases and phosphodiesterases，”Inflamm.Res.46(Suppl. 2)S153-S154，1997。

痛风是指一类嘌呤代谢障碍，且充分发展的痛风表现为下述病症的不 同组合：高尿酸血症，由尿酸单钠一水合物结晶引起的复发性典型急性关 节炎，在四肢关节炎及其周围有所述结晶砂砾样沉积物，导致关节破坏和 严重的残疾，以及尿酸性尿石病。风湿性痛风是类风湿性关节炎的另一种 称呼。痛风石性痛风是有痛风石或尿酸钠白垩沉积的痛风。一些治疗剂可 用于治疗痛风及其伴随炎症，如苯丁唑酮和秋水仙碱；而其他治疗剂则仅 具有促尿酸排泄药的性能，例如苯磺唑酮和苯溴马隆。

发热或热病可能是大量不同因素中任何一种的结果，但对本发明而言， 这种发热表现为咽结膜热或风湿热，或炎症过程中表现出的发热。炎症的 伴随症为疼痛，尤其是类风湿性关节炎和痛风患者所受的关节和结缔组织 的疼痛。

因此，式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物能有效地治疗痛风、以及与炎症 有关的发热和疼痛。

类风湿性关节炎的动物模型在本领域中还已经用于证明PDE4抑制剂 体内调控TNF-α与其治疗类风湿性关节炎效用之间关系之目的。本领域已 经证实咯利普兰在急性炎症动物模型如小鼠佐剂性关节炎模型中的活性； Sekut等人，“Anti-inflammatory activity of phosphodiesterase(PDE)IV inhibitors in acute and chronic models of inflammation，” Olin.Exp.Immunol. 100(1)126-132，1995。皮下(sc)或腹膜内(ip)注射咯利普兰后其减轻胶原II 诱导的关节炎(CIA)模型疾病严重性的能力已由本领域证实；Nyman等人， “Amelioration of collagen II induced arthritis in rats by Type IV  phosphodiesterase inhibitor rolipram，”Olin Exp.IrnmunoL 108 415-419，1997， 在此研究中，咯利普兰的给药方式在关节炎发作之前为2mg/kg，每天两次， 连续5天，能够显著延缓关节炎症状的出现。在中止治疗后，试验动物产 生关节炎，并且达到与对照组相同的关节炎最高等级。在相同研究中，在 关节炎出现时刻同样给药咯利普兰，3mg/kg剂量，每天两次。这种疗法彻底 改变疾病的发展，从而能够阻止疾病程度进展，甚至在中止治疗后也能如 此，关节炎等级不能达到未处理动物体中观测到的水平。研究人员还终于 证明了TNF-α和IFN-γmRNA表达在局部淋巴节中的强烈负调节，从而 认为咯利普兰主要对炎症过程的效应器期起作用。Nyman等人，上述文献。

体外抑制人单核细胞产生TNF-α-式(1.0.0)化合物对人单核细胞体外产 生TNF-α的抑制效果可以用EP 411754(Badger等)和WO 90/15534(Hanna) 所述方法证实。上述参考文献还描述了两种内毒素性休克模型，它们可用 于测定式(1.0.0)化合物的体内抑制活性。其中详细描述了这些模型中使用的 方法，而且试验化合物通过降低注射内毒素诱导的TNF-α血清水平而证明 了阳性结果。

已经证明，选择性PDE4抑制剂如RP73401在涉及链球菌细胞壁(SCW) 诱导的关节炎的动物模型中对疾病显示出明显的改善作用，尤其是改善关 节破坏、滑膜炎和纤维变性；Souness等人，“Potential of phosphodiesterase Type IV inhibitors in the treatment of rheumatoid arthritis，”Drugs 1541-553， 1998。

对于类风湿性关节炎的治疗特别有价值的是观测到PDE4抑制剂在疾 病作用位点具有积极作用。例如，已经证明RP73401能够降低胶原II处理 小鼠爪关节的关节翳/软骨界面上TNF-α mRNA表达。Souness等人，上 述文献。RP73401已经用于类风湿性关节炎患者的临床研究中，如在35例 类风湿性关节炎患者(给药400pg化合物，一天三次)的II期安慰剂对照、 双盲研究中。本发明化合物能够诱导降低C-反应性蛋白质和IL-6血清水平 之临床改善的正向趋势。Chikanza等人，“The clinical effects of RP73401 phosphodiesterase Type 4 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis，”Br.J. RheumatoL 36：Abstr.Suppl.I，186，1997。

利用U-937细胞测定完整组织中cAMP累积增加-适用于证明式(1.0.0) 化合物的PDE4抑制活性的另一试验使用含有大量PDE4的来自人单核细胞 系的U-937细胞。为了评价在完整细胞中对PDE4活性的抑制作用，将未 分化的U-937细胞以大约105细胞/反应管的密度与浓度0.01-1000μM试 验化合物一起培养1分钟，再与1μM前列腺素E2一同培养4分钟。启动 反应后5分钟，加入17.5％高氯酸裂解细胞，然后加1M碳酸钾调pH至中 性。应用RIA方法测定反应管中cAMP的含量。本试验的详细方案见Brooker 等人，“Radioimmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP，”Adv.Cyclic Nucleotide Res.10 1-33，1979。

8.6  嗜曙红细胞相关疾病

作为它们的总抗炎活性的一部分，本发明式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合 物抑制嗜曙红细胞活化的能力已经由上文描述。因此，式(1.0.0)化合物可用 于嗜曙红细胞相关疾病的治疗。这类疾病包括嗜曙红细胞增多，即血液中 嗜曙红细胞的大量异常形成和聚积。这种病名衍生自“曙红”，一种玫瑰 色染料，包括易染色患者血液中“粒性曙红白细胞”的荧光素溴衍生物， 这样这种细胞就很容易地鉴定。根据本发明可以治疗的一种具体嗜曙红细 胞病症为肺嗜曙红细胞增多性浸润，其特征为肺实质被嗜曙红细胞浸润。 这种病特别为包括Loffler氏综合症，即一种以肺部暂时性浸润、合并咳嗽、 发热、呼吸困难和嗜酸性粒细胞增多为特征的病症。

其它嗜曙红细胞疾病包括慢性嗜曙红细胞性肺炎，即一种慢性间质性 肺疾病，其特征为咳嗽、呼吸困难、不适、发烧、盗汗、体重减轻、嗜曙 红细胞增多，以及胸片显示非外周部呈非节段性、非游走性浸润；热带肺 嗜曙红细胞增多，一种发生在热带、能感染动物的亚急性或慢性隐性丝虫 病(一般为马来丝虫或斑氏丝虫)，其特征为发作性夜间喘息和咳嗽、嗜酸细 胞高度增多、肺野弥漫性望状结节性浸润；支气管肺炎曲霉病，即支气管 和肺受到曲霉(Aspergillus funga)的感染产生的一种病患，表现为在鼻窦、以 及皮肤、耳朵、眼眶中，有时在骨和脑膜中发生炎性肉芽肿损害，从而导 致曲霉肿，最常见类型霉菌球由曲霉菌定居于支气管或肺腔中形成。

术语“肉芽肿的”表示含有肉芽肿，且术语“肉芽肿”是指任何小结 节状的有界限的炎症性单核细胞的集合，或类似类上皮细胞的变形巨噬细 胞的这种集合，通常周围有一圈淋巴细胞，并且在病变周围常可见到纤维 化。有些肉芽肿含有嗜曙红细胞。肉芽肿形成是各种传染或非传染性媒介 物引起的一种慢性炎症性反应。大量这种肉芽肿性病症可以用式(1.0.0)化合 物治疗，例如，过敏性肉芽肿性血管炎，又称为Churg-Strauss综合症，是 全身性坏死性脉管炎的一种形式，其中包含肺病变突出，通常表现为嗜曙 红细胞增多、肉芽肿样反应和常有严重哮喘。其相关病症是结节性多动脉 炎(PAN)，其特征为多发性炎症和动脉破坏性损害，是一种涉及小和中型动 脉的全身性坏死性脉管炎形式，伴有病变器官系统(特别是肺部)梗塞形成和 瘢痕形成产生的体征和症状。根据本发明可以治疗的其它嗜曙红细胞相关 疾病为影响气道的其它疾患，这些疾病是通过与一种与式(1.0.0)的任何化合 物都无关的治疗剂反应而诱导或引起的。

8.7  特应性皮炎，荨麻疹，结膜炎，和眼色素层炎

特应性皮炎是一种慢性炎症性皮肤病，见于具有皮肤对瘙痒阀值降低 的遗传因素的人，常伴有变应性鼻炎、枯草热和哮喘，且主要特点为奇痒。 特应性皮炎也称为过敏性皮炎、过敏性或特应性湿疹。

特应性皮炎(AD)是儿童最常见的慢性炎症性皮肤病，影响儿童人口的 10％-15％。特应性皮炎常并发有哮喘和变态反应疾病，由于它常发生于哮 喘和/或过敏性鼻炎人群，因此被称作为所谓的“特应性三联症”的一种。 参见Leung Dym，Atopic Dermatitis：From Pathogenesis ToTreatment，R.G. Landes Co.，Austin，Texas，1-226，1996。因此，与发特应性皮炎有关的 免疫机能不良可以用系PDE4抑制剂的治疗剂治疗。例如，已有报道称咯 利普兰，Ro-201724和旦布茶碱能对正常患者和特应性皮炎受治疗者的人外 周血单核细胞(HPBM)的增殖产生浓度相关性抑制作用。分别参见，Torphy 等人，Drugs and the Lung，Eds.Page and Metzger，Raven Press，New York， 1994；和O′Brien，Mol.Medicine Today，369，1997。这些研究还测得特应 性皮炎患者的HPBM增殖反应较之正常受治疗者的HPBM中观测的增殖反 应对PDE4抑制剂更敏感。

表达与抗原有关的皮肤淋巴细胞的Th2型细胞因子分泌T-细胞在疾病 中的诱导局部IgE应答和嗜曙红细胞的募集中起重要作用。见于特应性皮 炎的慢性炎症被认为是若干相互依赖因子作用的结果，如重复接触或永久 性接触变应原，可导致Th2细胞扩展。已经证实，接触频率增加，在特应 性皮炎患者的血中，变应原的特异性T-细胞产生的IL-4、IL-5和IL-3的水 平也增加。见Leung Dym等人，“Allergic and immunological skin disorders，” JAMA 278(22)1914-1923，1997。这是重要的，因为IL-4和IL-3诱导血管粘 连分子(VCAM-1)的表达，这种粘连分子参与单核细胞和嗜曙红细胞游走到 炎症组织内。另外，IL-5是嗜曙红细胞活化的重要介质，是特应性疾病的 共同特征。

长久以来人们一直都知道淋巴细胞和嗜碱细胞中cAMP的浓度增高与 这些细胞释放介质减少有关，但最近报道称作用于H2受体的组胺能增加 cAMP水平，抑制小鼠Th2细胞中的IL-4生成。据称可推测特应性疾病如 特应性皮炎中存在白细胞炎性应答的β-肾上腺素能反应减少或PDE4活性增 加。cAMP应答减少可能是由于具有遗传基础或为获得性条件的PDE4活性 增高所引起。

人们已经进行了比较特应性患者与健康自愿者不同种类细胞的研究， 结果表明特应性细胞中cAMp-PDE活性的增加与特应性皮炎的炎性和免疫 细胞机能异常有关。另外，与正常白细胞的PDE4酶相比，特应性白细胞 的PDE4酶对PDE4抑制剂更为敏感，并且已经显示高达14倍差值。见Chan 和Hanifin，“Differentialinhibitory effects of cAMP phosphodiesterase isoforms in atopic and normal leukocytes，”J.Lab.Clin.Med.，121(1)44-51，1993。敏 感性增加还可见于PDE4抑制剂处理对特应性供体外周血单核细胞增殖的 抑制。例如，已经发现咯利普兰在抑制PHA刺激的特应性皮炎PBMC增殖 时比抑制PHA刺激的正常PBMC增殖更为有效，其IC50值分别为280nM 和2600nM。

另外，已经证实结构不同的各种选择性PDE4抑制剂能够有效地降低 豚鼠的皮肤嗜曙红细胞增多症，这种症状由各种媒介物如PAF、花生四烯 酸、酵母多糖激活血浆、以及皮肤过敏反应蛋白介导产生。见Beasley等人， “Synthesis and evaluation of a novel series of phosphodiesterase 4 inhibitors. A potential treatment for asthma，”bioorg.Med.Chem.Letts.8 2629-2634， 1998。这些数据说明了PDE4抑制剂在治疗嗜曙红细胞引起的皮肤病方面 的应用。这种疗法采用局部给药，例如在临床试验中对20例患者8天内两 侧局部给药atizoram发现能有效抑制测试的所有炎性参数，显示出定性与 定量改善，且无副作用。见Hanifin等人，“Type 4 phosphodiesterase inhibitors have clinical and in vitro anti-inflammatory effects in atopic dermatitis，”J. Invest.Dermatol.107 51-56，1996。

因此，如上所述，式(1.0.0)的PDE4抑制剂可用于特应性皮炎的治疗。 式(1.0.0)化合物也能产生有益效果的其他治疗应用领域是治疗荨麻疹。荨麻 疹是一种血管反应，通常是暂时性的，侵及真皮上层，呈局部性水肿，系 毛细血管扩张和通透性增高所致，其特征为发生风团或风疹块。许多不同 的刺激可诱发荨麻疹反应，根据致发的原因可分为：免疫介导性、补体介 导性(可包括免疫机制或非免疫机制)，致荨麻疹物质诱导的、物理因子诱导 的、紧张诱导的或自发的荨麻疹。根据其发作的持续时间可分为急性或慢 性。血管神经性水肿是出现在真皮深层或皮下或粘膜下组织的同样反应。

可以用式(1.0.0)化合物治疗的最常见种类的荨麻疹是胆碱能荨麻疹， 其特征是存在被红斑区所包围的明显点状风团，据认为此系非免疫性过敏 反应，由副交感神经终末或运动神经终末释放的乙酰胆碱诱导肥大细胞释 放介质，并由劳累、紧张或环境温度升高的情形引起；寒冷性荨麻疹，由 冷空气、冷水或冷物体诱发的荨麻疹，存在两种形式：一为常染色体显性 型，伴有发热、关节痛和白细胞增多，病损呈红斑灼热性丘疹和斑疹，且 另一为较常见的获得型，通常为特发性和自限性者；接触性荨麻疹，其为 一种局部或全身性的暂时性风团加潮红，由于接触可快速吸收的致荨麻疹 因子所引起；巨大荨麻疹，即血管性水肿；以及丘疹性荨麻疹，一种表示 对昆虫叮咬过敏反应的持久性皮疹。

因此，式(1.0.0)的PDE4抑制剂可用于上述各种类型荨麻疹的有效治 疗。式(1.0.0)化合物也能产生有益效果的其他治疗应用领域是各种眼科应 用，特别是用于治疗结膜炎和眼色素层炎。

结膜是衬于眼睑内和覆盖在巩膜暴露表面上的柔弱的薄膜。结膜炎是 一种通常由结膜充血构成并伴有分泌物的结膜炎症。可用式(1.0.0)化合物治 疗的最常见类型结膜炎为由紫外线引起的光化性结膜炎；急性卡他性结膜 炎，其为一种急性、传染性结膜炎，伴有感冒或卡他，其特征是明显充血、 水肿、半透明丧失、以及粘液性或粘液脓性分泌物；急性触染性结膜炎， 其为一种粘液脓性流行性结膜炎，由埃及嗜血菌(Haemophilus aegyptius)引 起，症状同急性卡他性结膜炎，又被称为“红眼病”；过敏性结膜炎，其 为一种枯草热形式；特应性结膜炎，其为一种由空气携带的变应原如花粉、 尘埃、芽孢和动物毛发引起的速发型过敏性结膜炎；慢性卡他性结膜炎， 其为一种炎症轻微的慢性结膜炎，仅有轻微结膜充血及粘液性分泌物；脓 性结膜炎，其为一种由细菌或病毒引起的急性结膜炎，特别是淋球菌、脑 膜炎球菌、肺炎双球菌和链球菌所引起的，以严重的结膜炎严重及大量浓 性分泌物为特征；以及春季结膜炎，其为一种季节性发生的双侧结膜炎， 病因不明，发生在儿童，特别是男孩，其特征是出现扁平丘疹和稠胶状渗 出液。因此，式(1.0.0)的PDE4抑制剂适用于上述各种不同类型结膜炎的治 疗。式(1.0.0)化合物也能产生有益效果的其他治疗应用领域是治疗眼色素层 炎。

眼色素层是眼的血管性中间层或膜，包含虹膜、睫状体和脉络膜。眼 色素层炎是眼色素层全部或部分的炎症，往往侵入眼的其他膜，即巩膜和 角膜，以及视网膜。可用式(1.0.0)化合物治疗的最常见类型眼色素层炎是前 眼色素层炎，其为一种侵及虹膜和/或睫状体结构的眼色素层炎，包括虹膜 炎、睫状体炎和虹膜睫状体炎；肉芽肿性眼色素层炎，即眼色素层任何部 分，特别是其后部的眼色素层炎，其特征是由胸腺依赖性细胞围绕的上皮 样细胞和巨细胞聚集成结节；非肉芽肿性眼色素层炎，即眼色素层前部(即 虹膜和睫状体)的炎症；晶状体抗原性眼色素层炎，即晶状体诱导的眼色素 层炎的一种，系重症的眼色素层炎，类似囊外晶状体手术后或晶状体囊其 它损伤后数周甚至数月观察到的交感性眼炎；以及后眼色素层炎，即侵及 眼后部的眼色素层炎，包括脉络膜炎和脉络膜视网膜炎。因此，式(1.0.0)的 PDE4抑制剂适用于治疗上述各种不同类型的眼色素层炎。

8.8  牛皮癣

牛皮癣是一种常见的慢性的、鳞屑性、多基因遗传性皮肤病，其特征 为微脓肿和海绵状脓疱，以及各种大小的红斑、干性脱皮斑块。牛皮癣是 一种常见皮肤病，感染大约2％人口，在美国每年有超过1_百万患者会诊 医师进行治疗。牛皮癣常常复发，而且在有些情况下可能极度衰弱。牛皮 癣的病因不明，但可以为具有遗传素因的自身免疫疾病。

牛皮癣在皮肤受损区域累及大T-细胞浸润，真皮中伴有CD4+淋巴细 胞和表皮中伴有CD8+淋巴细胞。这些淋巴细胞分泌IL-2，IFN-γ和TNF- α，它们改变角质形成细胞增殖和分化。另外大约有5％-10％牛皮癣病人发 作成牛皮癣性关节炎，其症状酷似类风湿性关节炎。如上所述，PDE4抑制 剂显示的广谱抗炎活性能够使这些抑制剂有效地用于治疗牛皮癣。

已经证明在原代培养物中用PDE4抑制剂RO 20-1724处理表皮基底细 胞会导致cAMP浓度增加三倍。同样已经证明用Ro 20-1724处理牛皮癣性 表皮薄切片和角膜刀切牛皮癣性表皮切片会引起cAMP浓度非常显著地提 高(与对照组相比)。具体讲，在角膜刀切牛皮癣性表皮中观测到cAMP浓度 增加1395％。同样已经证明通过局部或全身性给药，PDE4抑制剂还能抑制 各种介质的炎性反应。例如，咯利普兰在低至0.03mg/耳的局部剂量下能抑 制巴豆油诱发的小鼠耳朵炎症。同样人们已经用比较其与赋形剂效力的两 个双盲试验对选择性PDE4抑制剂Ro 20-1724进行了研究，结果表明能改 善牛皮癣性损害，且无全身性或皮肤性副作用。

8.9  多发性硬化和其它炎症性自身免疫疾病

硬化是一种硬结或硬化，尤指炎症和间质疾病和结缔组织的形成增加 引起的部分硬化。术语“硬化”主要用于因结缔组织沉积所致神经系统硬 化，或指血管硬化。多发性脑硬化(MS)是一种中枢神经系统白质出现各种 大小斑片状脱髓鞘疾病，有时蔓延到灰质，结果引起虚弱、运动失调、感 觉异常、语言障碍和视力障碍。多发性硬化的病因尚不明了，病程很长， 其中涉及多次缓解和复发。

多发性硬化是一种自身免疫性疾病，除引起炎症和脱髓鞘外，在中枢 神经系统中还会引起神经胶质增生。其存在数种疾病亚型，包括初级进行 性多发性硬化和复发缓解性多发性硬化。这些疾病亚型根据病程、所涉及 的炎症类型而彼此不同，使用磁共振成像(MRI)可以相互区分。多发性硬化 过程中疾病的基本机制也有可能发生改变，炎症基本过程随后被包括脱髓 鞘和轴索损伤的过程替换。参见Weilbach和Gold，“Disease modifying treatments for multiple sclerosis.What is on the horizon？”CNS Drugs 11 133- 157，1999。

尽管以脱髓鞘为特征的硬化斑是该疾病的标志，但在多发性硬化中炎 性病变定位于但遍及中枢神经系统的白质中。脱髓鞘的发生本身是由少突 神经胶质细胞坏死引起，而且脱髓鞘与主要由T-细胞和巨噬细胞组成的渗 透物有关，它们与局部细胞如星形胶质细胞、小神经胶质细胞和微血管脑 内皮细胞一起表达II类主要组织相容性复合体。这些细胞因此参与抗原呈 递作用和炎性反应，并且在多发性硬化患者的脑组织中已经鉴定出大量前 炎性细胞因子(包括TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IFN-γ)，它们的存在 常与活性损伤有关。特别是TNF-α已经成为关注焦点，因为它能体外介导 髓磷脂和少突神经胶质细胞损伤，诱发星形胶质细胞表达表面粘连分子， 并且累及血脑屏障裂解。

动物模型已经用于证明TNF-α在多发性硬化中的作用，例如在实验性 变应性脑脊髓炎(EAE)中，给药抗TNF抗体或可溶性TNF受体显示能提供 保护作用。见Selmaj等人，“Prevention of chronic relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis by soluble tumor necrosis factor，”J. Neuroimmunol.56 135-141，1995。TNF-αmRNA水平与EAE进行之间的 直接相关性也已有报道。见Reeno等人，“TNF-αlpha expression by resident microglia and infiltrating leukocytes in the central nervous system of mice with experimental allergic encephalomyelitis：regulation by the Th l cytokines，”J. Immunol.154 944-953，1995。表明TBF-a为多发性硬化介质的进一步证据 是病程过程中多发性硬化患者脑脊髓液中TNF-α的浓度增高。另外，枢神 经系统中过度表达TNF-o转基因小鼠显示出自发性脱髓鞘症侯，而转基因 TNF-α敲出小鼠表现出保护作用。见Probert等人，“Spontaneous inflammatory demyelinating disease in transgenic mice showing central nervous system- specific expression of tumor necrosis factor alpha，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92 11294-11298，1995；和Liu等人，“TNF is a potent anti-inflammatory cytokine in autoimmune-mediated demyelination，”Nature Med.4 78-83，1998。

由于PDE4抑制剂还能减少TNF-α，因此它们对于多发性硬化的治疗 是有益的，因为TNF-α在介导多发性硬化方面起着重要作用，正如以上的 讨论。例如，在实验性过敏性脑脊髓炎的狨模型中，已经发现咯利普兰能 够抑制临床体症的出现并消除了MRI成像中的异常。在有关咯利普兰对SJL 小鼠慢性复发性实验性变应性脑脊髓炎作用的另一研究中，已经表明咯利 普兰在该模型中能够缓解临床体症和病理变化。见Genain等人，“Prevention of autoimmune demyelination in non-human primates by a cAMP-specific phosphodiesterase，”Proc.Natl.Acad. Sci.USA.92 3601-3605，1995；和 Sommer等人，“Therapeutic potential ofphosphodiesterase Type 4 inhibition in chronic autoimmune demyelinating disease，”J.Neuroimmunol.79 54-61，1997。

除抑制PDE4活性和TNF-α产生之外，式(1.0.0)化合物还具有作为免 疫抑制剂的活性，尤其适用于治疗自身免疫病，其中炎症是这种自身免疫 病的组成部分，或者炎症是自身免疫病的部分病因，或炎症累及自身免疫 病。另一方面，式(1.0.0)化合物还为用于治疗炎症性疾病的消炎剂，其中自 身免疫反应是炎症性疾病的组成部分，或者自身免疫反应是炎症性疾病的 部分病因，或者自身免疫反应累及炎症性疾病。因此，如上详细说明，式(1.0.0) 化合物适于治疗多发性硬化。

可以用包括式(1.0.0)化合物的治疗剂治疗的其它自身免疫性/炎性疾病 包括但不限于自身免疫性血液病如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细 胞性贫血、和特发性血小板减少性紫癜；全身性红斑狼疮；多软骨炎；硬 皮病；Wegner氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动型肝炎；重症肌无力；斯- 约二氏综合征；自发的口炎性腹泻；自身免疫炎症性的肠疾病例如溃疡性 结肠炎和Crohn氏病；内分泌性眼病；Grave氏病；肉样瘤病；牙槽炎；慢 性的超敏性肺炎；原发胆汁性肝硬变；少年糖尿病(I型糖尿病)；前葡萄膜 炎和肉芽肿(后)眼色素层炎；干性角膜结膜炎和流行性角膜结膜炎；弥漫性 间质性肺纤维化(间质的肺部纤维化)；特发性肺纤维化；囊性纤维化；牛皮 癣性关节炎；伴有和不伴有肾病综合征的肾小球肾炎，包括急性肾小球肾 炎，自发性肾病综合征，和最小变化肾病；炎症性/过度增生性皮肤病包括 牛皮癣和特应性皮炎(如以上进一步地详细地论述)，接触性皮炎，变应性接 触性皮炎，良性家族性天疱疮，红斑性天疱疮，落叶状天疱疮，和寻常天 疱疮。

进一步地，式(1.0.0)化合物可用作预防器官移植后同种异体移植物排 斥的免疫抑制剂，这些器官典型地包括骨髓、肠、心脏、肾脏、肝脏、胰 腺、皮肤和角膜组织。

8.10炎症性肠病

溃疡性结肠炎(UC)为原因不明的、主要累及结肠粘膜和粘膜下层的慢 性复发性溃疡，临床表现为痛性痉挛性腹痛、直肠出血及血、脓、粘液分 泌物稀松(loose discharge)伴粪块少。相关肠病包括胶原性结肠炎，即一种 病因不明的结肠炎，其特征是胶原物质在结肠上皮下沉积，表现为痉挛状 腹痛，液体和电解质吸收明显减少，产生水样腹泻；息肉状结肠炎，一种 伴有假性息肉形成的溃疡性结肠炎(即溃疡区之间水肿性炎症性粘膜岛)；以 及透壁性结肠炎，其是一种累及整个肠壁厚度的炎症，而不是粘膜和粘膜 下的病变，通常伴有非干酪样肉芽肿形成，临床上与溃疡性结肠炎相似， 但溃疡往往呈纵形或较深，病变常为节段性，通常有狭窄形成，且瘘管(特 别是会阴部)为常见的并发症。

Crohn氏病(CD)是一种病因不明的慢性肉芽肿性炎症性疾病，能侵犯 胃肠道的任何一部分，但通常累及回肠末端，肠壁结瘢和增厚、常导致肠 阻塞、瘘管及脓肿形成，治疗后复发率高。溃疡性结肠炎、Crohn氏病及上 面讨论的相关疾病统称为炎症性肠病(IBD)。这些疾病是原因不明的慢性、 自发性复发性疾患，为免疫学介导，其发病机理通过使用动物慢性和先进 的免疫学技术已经确定。参见Bickston和Caminelli，“Recent developments in the medical therapy of IBD，”Curr.Opin.Gastroenterol.14 6-10，1998；和 Murthy等人，“Inflammatory bowel disease：A new wave of therapy，”Exp.Opin. Ther.Patents8(7)785-818，1998。尽管溃疡性结肠炎的发病率仍保持相对稳 定，而Crohn氏病的发病率则在显著增加。

当前用于炎症性肠病的治疗物包括5-氨基水杨酸、皮质类固醇和免疫 调节剂如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨喋呤。这些药剂具有各种副作用， 不能减轻疾病本身，因此仍然需要更有效的治疗剂。式(1.0.0)化合物因具有 抑制TNF-α生成而能有效地治疗炎症性肠病，因为TNF-α会引起炎症性 肠病中免疫细胞激活、增殖和介质释放。参见Radford-Smith和Jewell， “Cytokines and inflammatory bowel disease.”Baillieres Clin.Gasteroenterol. 10 151-164，1996。在炎症性肠病患者的粪便和肠粘膜中同样也已经检测到 TNF-α。另外，使用TNF单克隆抗体的Crohn氏病早期临床研究已经表现 出极大前途。

如上面详细描述，选择性PDE4抑制剂对外周血单核细胞在用各种介 质介质刺激后释放TNF-α具有显著的体外或体内抑制作用。选择性PDE4 抑制剂arofylline当在大鼠结肠炎模型中测试时显示出有益效果。另外，在 硫酸葡聚糖诱发的大鼠结肠炎模型中，咯利普兰和选择性PDE4抑制剂 LAS31025显示出与氢化强的松相当的有益效果。这两个实验化合物都显示 能缓解出血和炎性标识物。见Puig等人，“Curative effects ofphosphodiesterase 4 inhibitors in dextran sulfate sodium induced colitis in the rat”， Gastroenterology 114(4)A1064，1998。其他研究人员已经使用其它模型来证 实选择性PDE4抑制剂产生胃肠道保护作用的能力。例如，已经证明脂多 糖诱发的大鼠红细胞外渗和猪肠道血流灌注过少都可以用选择性PDE4抑 制剂咯利普兰和旦布茶碱缓解。见Cardelus等人，“Inhibiting LPS induced bowel erythrocyte extravasation in rats，and of mesenteric hypoperfusion in dogs，by phosphodiesterase inhibitors，”Eur.J.Pharmacol.299 153-159，1996； 和Cardelus等人，“Protective effects of denbufylline against endotoxin induced bowel hyperplasia，”Met.Find.Exp.Clin.Pharmacol.17(Suppl.A)142，1995。

8.11  脓毒性休克，肾衰竭，恶病质，和感染

脓毒性休克是一种与重度感染(最常见于革兰氏阴性菌感染)有关的休 克，不过这种休克也可由其他细菌、病毒、真菌和原生动物引起产生。败 血症性休克据信是内毒素或传染原的其他产物作用于血管系统，使大量血 液淤积在毛细血管和静脉中的结果。也可能与补体和激肽系统的激活，以 及组胺、细胞因子、前列腺素和其他介质的释放有关。

已经证明，在内毒素诱导的大鼠急性肾衰竭模型中，以10μg/kg/min 后处理给药选择性PDE4抑制剂，能显著增加尿cAMP分泌，显著减少内 毒素诱发的肾血管抵抗力，并减少肾血流动和血小球过滤速率。Ro-201742 还表现出能改善内毒素诱发的大鼠存活率。见Carcillo等人，Pharmacol.Exp. Ther.279 1197，1996。己酮可可碱也已经在患有败血症性休克患者体中进 行了研究。在该研究中选取24个满足脓毒性休克标准的人，其中12个人 在24小时时期内接受1mg/kg/hr己酮可可碱，而其他12个人用作对照组。 24小时后发现治疗组的TNF-α水平明显降低，而IL-6的水平则显著增高。

在另一项研究中，已经证明用己酮可可碱以5-50mg/kg i.p.3X预处理， 或用选择性PDE4抑制剂咯利普兰以10-30mg/kg i.p.3X，和旦布茶碱 (debufylline)以0.1-3mg/kg i.p.3x预处理能够减少脂多糖诱发的大鼠肠道红 细胞外渗，而且在抑制脂多糖诱发的肠系膜血流量降低方面旦布茶碱强于 己酮可可碱100倍，且不会影响肾脏血流量或心脏指数。见Cardelus等人， 出处如上，Eur.J.Pharmacol。

肾衰竭是在负荷正常的情况下，肾无力将代谢产物排泄至正常的血浆 水平，或不能在正常摄取量的条件下保留电解液。在急性形式中，其标志 是尿毒症，常常少尿或无尿，伴有高钾血症和肺水肿。根据上文所述的选 择性PDE4抑制剂活性，已经证明选择性PDE4抑制剂可用于治疗肾衰竭， 尤其是急性肾衰竭。见Begany等人，“Inhibition of Type IV phosphodiesterase by Ro-20-1724 attenuates endotoxin-induced acute renal failure，”J.Pharmacol. Exp.Thera.278 37-4l，1996。同样还参见转让于University of Pittsburgh的 WO 98/00135。因此，式(1.0.0)化合物可用于治疗肾衰竭，特别是急性肾衰 竭。

恶病质是一种以全身健康和营养状况不良为特征的沉重的、显著的体 质疾病状态。恶病质可能是各种病因因素的最终结果，例如它可以是各种 不同单细胞生物体或微生物体中任一种的感染结果，包括细菌、病毒、真 菌和原虫感染的结果。疟疾恶病质是代表性的，并且包括严重疟疾先行发 作所致的一系列慢性性质体征，主要体征是贫血、皮肤灰黄色、黄色巩膜、 脾大、和肝肿大。恶病质的另一病因是体液或其它有机功能丧失或退化， 例如垂体恶病质包括脑垂体腺功能完全丧失引起的一系列综合症，包括肺 结核、性功能丧失、垂体靶腺萎缩、心动过缓、低温、冷漠、和昏迷。尿 毒症性恶病质是与重度肾衰竭的其它全身性症状有关的恶病质。心源性恶 病质包括由心脏病所致的消瘦。肾上腺性恶病质，或Addison氏病，是以 低血压、体重减轻、食欲缺乏和虚弱为特征的疾患，由肾上腺皮质激素缺 乏所致。这是由于肾上腺皮质的顿挫性结核-或自身免疫诱发的破坏而导致 醛甾酮和皮质醇缺乏。

恶病质还可能是各种种类病态的结果。癌性恶病质包括见于恶性肿瘤 患者的衰弱、消弱的状态。恶病质还可以是人免疫缺陷病毒(HIV)感染的结 果，包括常称作获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的症状。式(1.0.0)化合物可用 于治疗上述各种不同类型的恶病质，因为它们能够负调节或抑制TNF-α释 放。本发明的选择性PDE4抑制剂对外周血单核细胞在用各种介质介质刺 激后释放TNF-α具有显著的抑制作用。TNF-α释放涉及或在病因累及或包 括病态，即不健康、过度或上调TNF-α释放的疾病或症状中起介导作用。

式(1.0.0)化合物的PDE4抑制剂化合物进一步可用于治疗感染，特别是 病毒感染，其中这些病毒增加TNF-α在其宿主中的产生，或者这些病毒对 TNF-α在其宿主中的上调敏感，从而对于它们的复制或其它重要活性产生 不利影响。这些病毒包括例如HIV-1，HIV-2和HIV-3；巨细胞病毒；CMV； 流感病毒；腺病毒；和疱疹病毒，尤其是带状疱疹和单纯性疱疹。

式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物进一步可用于治疗酵母菌和真菌的感 染，其中所述酵母菌和真菌对TNF-α的上调敏感，或者引起其宿主产生TNF- α。按此方式可治疗的具体疾病是真菌性脑膜炎。式(1.0.0)化合物当与治疗 全身性酵母菌和真菌感染所选择的其它药物联用即联合给药时也能提供有 益效果。所选择的这类药物包括但不限于多粘菌素，例如多粘菌素B；咪 唑类化合物，例如克霉唑、益康唑、咪康唑、和酮康唑；三唑化合物，例 如氟康唑和伊曲康唑；以及两性霉素，例如两性霉素B和脂质体性两性霉 素B。对于用于治疗全身性酵母菌和真菌感染的式(1.0.0)化合物和所选药 物，这里使用的术语“联合给药”是指并且包括(a)当一起配制成单一剂型 时对受治疗者同时给药这种化合物和药物；(b)当它们彼此配制成独立剂型 时，基本上同时对受治疗者给药这种化合物和药物；和(c)当它们彼此独立 配制并且以一定的时间间隔顺序给药时，对受治疗者相继给药这种化合物 和药物。

8.12  肝损伤

除上述TNF-α的副作用之外，还会引起肝功能衰竭，即多种动物模型 已经证实的一种现象。例如，在T-细胞介导的肝功能衰竭急性模型中，在 用刀豆球蛋白A或葡萄球菌性肠毒素B刺激前30分钟以0.1-10mg/kg剂量 i.p.给药咯利普兰，显示出会显著降低血浆TNF-α和INF-r浓度，但同样还 能显著增高IL-10水平。见Gantner等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.280 53， 1997。在相同研究中，咯利普兰还显示出能抑制刀豆球蛋白A诱导的IL-4 释放。在该研究中还评价了肝脏特异性酶ALT、AST和SDH，因为它们水 平的任何增加都显示有大量肝细胞破坏。已经发现，在用0.1-10mg/kg i.p. 咯利普兰预处理接受刀豆素A的首次实验的小鼠或接受半乳糖胺/葡萄球菌 肠毒素B的半乳糖胺致敏小鼠中，咯利普兰具有剂量依赖性地抑制上述血 浆酶活性。因此，式(1.0.0)化合物可用于治疗T-细胞疾患，如肝功能衰竭。

8.13  肺动脉高血压

已知能水解血管舒张第二信使cAMP和cGMP的磷酸二酯酶活性可以 被缺氧诱发的肺动脉高血压(HPH)增高。缺氧表示虽然组织有血液充分灌 注，但组织的氧供应量低于生理水平。所产生的肺动脉高血压的特征是压 力升高，即肺动脉循环的收缩压在30mm Hg以上，舒张压在12mm Hg以 上。利用使用正常大鼠和缺氧诱发的肺动脉高血压大鼠的离体肺动脉环的 模型，已经证明选择性PDE4抑制剂咯利普兰能够增强异丙肾上腺素和福 斯高林的舒张活性。使用选择性PDE3抑制剂米力酮也观测到相同效果， 由此说明为了显著改善缺氧诱导的肺动脉高血压的肺动脉舒张性可以抑制 PDE3和PDE4。见Wagner等人，J.Pharmacol.Exp.ther.282 1650，1997。 因此，式(1.0.0)化合物可用于治疗肺动脉高血压，尤其是缺氧诱发的肺动脉 高血压。

8.1 4  骨损失疾病

骨损失疾病，更常见的是称为骨质疏松症，是一种骨质减少和微结构 破坏的症状，易导致骨折伴微小创伤。继发性骨质疏松症是由全身性疾病 或药物治疗如糖皮质激素所致。一直在争论的原发性骨质疏松症应认为包 括两种情况：I型骨质疏松症，一种在绝经期由于雌激素缺乏导致的小梁骨 脱失症，和II型骨质疏松症，即由于长期改型无效、饮食不足和年龄性甲 状腺旁轴激活而导致的皮质和小梁骨脱失。成人骨质的主要调节因素包括 身体运动、再生内分泌状态和钙摄取，维持骨的最佳方式需要上述三个方 面都非常充分。

已经证明，选择性PDE4抑制剂可用于骨损失疾病，特别是骨质疏松 症的有效治疗。人们已经在骨髓培养体系中研究了旦布茶碱对Walker 256/S 生育鼠的骨损失以及对矿化的骨结形成和破骨细胞样细胞形成的作用。发 现连续口服给药旦布茶碱能够抑制Walker 256/S生育鼠股骨骨矿质密度的 减少，修复骨质以及恢复股骨干骺端每根小梁骨表面的大量破骨细胞以及 成骨细胞。给药旦布茶碱还发现会导致体外骨髓培养体系中矿化的骨结增 多，破骨细胞样细胞减少。这些有益效果是PDE4抑制所特有的，并且可 以用二丁酰基cAMP模仿，这说明PDE4同工酶在经由cAMP的骨更新中 起重要作用。见Miyamoto等人，Biochem.Pharmacol.54 613，1997；Waki 等人，“Effects of XT-44，a phosphodiesterase 4 inhibitor，in osteoblastgenesis and osteoclastgenesis in culture and its therapeutic effects in rat osteopenia models，”Jpn.J.Pharmacol.79 477-483，.1999；和转让给Myyamoto的JP 9169665(1997)。因此，式(1.0.0)的选择性PDE4抑制剂可用于治疗累及骨损 失的疾病，尤其是骨质疏松症。

8.15  CNS病

PDE4选择性抑制剂咯利普兰最初是作为抗抑郁剂研制的，并且在临床 试验中继续研究这种适应症。另外，已经证明选择性PDE4抑制剂对其它 中枢神经系统疾病包括Parkinson病具有有益效果，Hulley等人，“Inhibitors of Type IV phosphodiesterases reduce the toxicity of MPTP in substantia nigra neurons in vivo，”Eur.J.Neurosci.7 2431-2440，1995；以及认知和记忆损伤， Egawa等人，“Rolipram and its optical isomers，phosphodiesterase 4 inhibitors， attenuate the scopolamine-induced impairments of learning and memory in rats，”Jpn.J.Pharmacol.75 275-281，1997；Imanishi等人，“Ameliorating effects of rolipram on experimentally induced impairments of learning and memory in rodents，”Eur.J.Pharmacol.321 273-278，1997；和Barad等人，“Rolipram， a Type IV-specific phosphodiesterase inhibitor，facilitates the establishment of long-lasting long-term potentiation and improves memory，”Proc.Natl.Acad.Sci. USA 95 15020-15025，1998。

PDE4抑制剂治疗迟发性运动障碍和药物依赖性的用途已经在本领域中 公开，见WO 95/28177和JP 92221423(1997)，受让人均为Meiji Seika Kaisha Ltd。已经发现PDE4同功酶在控制中脑神经元多巴胺生物合成中起重要作 用；因此PDE4抑制剂可用于治疗与中脑神经元中及其周围的多巴胺有关 或受其介导的不适与疾病，Yamashita等人，“Rolipram，a selective inhibitor of phosphodiesterase Type 4，pronouncedly enhances the forskolin-induced promotion of dopamine biosynthesis in primary cultured rat mesencephalic neurons，”Jpn.J.Pharmacol.75 91-95，1997。

式(1.0.0)的PDE4抑制剂化合物可进一步用于治疗动脉硬化性痴呆和皮 质下痴呆。动脉硬化性痴呆又称血管性痴呆和多梗塞性痴呆，是一系列小 发作形式的伴有逐步退化过程的痴呆和脑血管疾病引起的不规则状分布的 神经缺陷。皮质下痴呆是影响脑皮质下结构的损伤所致，其特征是记忆力 减弱，伴处理信息或脑力反应迟钝。包括伴有Huntington舞蹈病、Wilson 病、震颤麻痹和丘脑萎缩的痴呆。

8.16  其它治疗应用

已经表明PDE4抑制剂可用于治疗局部缺血-再灌注性损伤，Block等 人，“Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following globalischemia in rats，”NeuroReport 8 3829-3832，1997和Belayev 等人，“Protection against blood-brain barrier disruption in focal carebral ischemia by the Type IV phosphodiesterase inhibitor BBB022：a quantitative study，”Brain Res.787 277-285，1998；用于治疗自身免疫性糖尿病，Liang 等人，“The phosphodiesterase inhibitors pentoxifylline and rolipram prevent diabetas in NOD mice，”Diabetes 47 570-575，1998；用于治疗视网膜性自 体免疫性，Xu等人，“Protective effect of the Type IV phosphodiesterase inhibitor rolipram in EAU：protection is independent of the IL-10-inducing activity，”Invest.Ophthalmol.Visual Sci.40 942-950，1999；用于治疗慢性 淋巴细胞性白血病，Kim和Lerner，“Type 4 cyclic adenosine monophosphate phosphodiesterase as a therapeutic agent in chronic lymphocytic leukemia，” Blood 92 2484-2494，1998；用于治疗HIV感染性，Angel等人，“Rolipram， a specific Type IV phosphodiesterase inhibitor，is a potent inhibitor of HIV-l replication，”AIDS 9 1137-1144，1995，和Navarro等人，“Inhibition of phosphodiesterase Type IV suppresses human immunodeficiency virus Type 1 replication and cytokine production in primary T cells：involvement of NF- kappaB and NFAT，”J.Virol.72 4712-4720，1998；用于治疗红斑狼疮， 转让给Fujsawa Pharm.Co.Ltd的JP 10067682(1998)；用于治疗肾病和尿道 病，转让给Schering AG的DE 4230755(1994)；用于治疗泌尿生殖和胃肠疾 病，转让给Schering AG的WO 94/06423；以及用于治疗前列腺病，转让给 Porssmann的WO 99/02161和转让给Stief的WO 99/02161。

根据以上说明书，可以理解式(1.0.0)化合物可用于有效治疗一种或多 种选自下述疾病、障碍和症状的病症：

-任何类型、病原学或发病机理的哮喘，或者选自下面的哮喘：特应性 哮喘，非特应性哮喘，变应性哮喘，特应性、支气管、IgE-介导的哮喘，支 气管哮喘，特发性哮喘，真气喘，病理生理性失调引起的内因性哮喘，环 境因素引起的外因性哮喘，不明原因的或非显性原因的特发性哮喘，非特 应性哮喘，支气管炎哮喘，肺气肿性哮喘，运动诱导性哮喘，职业性哮喘， 由细菌、真菌、原生动物或病毒感染引起的感染性哮喘，非变应性哮喘， 初期性哮喘，婴儿气喘综合征；

-慢性或急性支气管收缩，慢性支气管炎，细小气道阻塞，和肺气肿；

-任何类型、病原学或发病机理的阻塞性或炎性呼吸道疾病，或者选自 下面的阻塞性或炎性呼吸道疾病：哮喘，肺尘症，慢性嗜曙红细胞性肺炎， 慢性阻塞性肺病(COPD)，包括慢性支气管炎、肺气肿或与之相关的呼吸困 难的COPD，以不可逆性、进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘 迫综合征(ARDS)，以及其它药物治疗继发的呼吸道反应过度的恶化；

-任何类型、病原学或发病机理的肺尘症；或者选自下面的肺尘症：铝 尘肺或矾土工人病；炭肺病或煤矿工哮喘；石棉肺或蒸汽管工哮喘；石末 肺或肺石末沉着病；吸入鸵鸟毛尘引起的鸵鸟毛尘肺；吸入铁尘引起的铁 尘肺；硅肺或磨工病；棉屑肺或棉屑性气喘；以及滑石尘肺病；

-任何类型、病原学或发病机理的支气管炎；或选自下面的支气管炎： 急性支气管炎；急性喉气管支气管炎；花生仁吸入性支气管炎；卡他性支 气管炎；格鲁布性支气管炎；干性支气管炎；传染性的气喘性支气管炎； 增生性支气管炎；葡萄球菌或链球菌感染性支气管炎；以及肺泡性支气管 炎；

-任何类型、病原学或发病机理的支气管扩张；或选自下面的支气管扩 张：圆柱状支气管扩张；囊状支气管扩张；梭形支气管扩张；细支气管扩 张；胞囊形支气管扩张；干性支气管扩张；和卵泡形支气管扩张；

-季节性过敏性鼻炎；或常年性过敏性鼻炎；或任何类型、病源学、或 发病机理的鼻窦炎；或选自下面的鼻窦炎：化脓性或非化脓性鼻窦炎；急 性或慢性鼻窦炎；以及筛骨、额骨、上颌骨或蝶骨鼻窦炎；

-任何类型、病原学或发病机理的类风湿性关节炎；或选自下面的类风 湿性关节炎：急性关节炎；急性痛风性关节炎；慢性炎症性关节炎；变性 关节炎；感染性关节炎；Lyme关节炎；类风湿性关节炎；牛皮癣性关节炎； 以及脊椎关节炎；

-与炎症有关的痛风，以及发烧和疼痛；

-任何类型、病原学或发病机理的嗜曙红细胞相关性病症，或者选自下 面的嗜曙红细胞相关性病症：嗜曙红性细胞增多症；肺部浸润性嗜曙红细 胞增多症；吕弗勒氏嗜曙红细胞增多(Loffler氏综合征)；慢性嗜曙红细胞性 肺炎；热带肺部嗜曙红细胞增多症；支气管肺炎曲霉病；曲霉肿；含嗜曙 红细胞的肉芽瘤；过敏性肉芽肿脉管炎或Churg-Strauss综合征；结节性多 动脉炎(PAN)；以及全身坏死性脉管炎；

-特应性皮炎；或变应性皮炎；或变应性或特应性皮炎；

-任何类型、病原学或发病机理的荨麻疹，或者选自下面的荨麻疹：免 疫介导的荨麻疹；补体介导的荨麻疹；致荨麻疹物质所诱导的荨麻疹；物 理因素诱导的荨麻疹；压力引起的荨麻疹；突发性荨麻疹；急性荨麻疹； 慢性荨麻疹；血管性水肿；胆碱能性荨麻疹；以常染色体显性形式或以获 得性形式的冷激性荨麻疹；接触荨麻疹；巨大荨麻疹；和丘疹性荨麻疹；

-任何类型、病原学或发病机理的结膜炎；或选自下面的结膜炎：光化 性结膜炎；急性卡他性结膜炎；急性触染性结膜炎；过敏性结膜炎；特应 性结膜炎；慢性卡他性结膜炎；脓性结膜炎；和春季结膜炎；

-任何类型、病原学或发病机理的眼色素层炎；或选自下面的眼色素层 炎：眼色素层部分或全部发炎；前色素层炎；虹膜炎；睫状体炎；虹膜睫 状体炎；肉芽肿性色素层炎；非肉芽肿性色素层炎；晶状体抗原性眼色素 层炎；后葡萄膜炎；脉络膜炎；和脉络膜视网膜炎；

-牛皮癣；

-任何类型、病原学或发病机理的多发性硬化症；或选自下面的多发性 硬化症：原发性进行性多发性硬化症；和复发性多发性硬化症；

-任何类型、病原学或发病机理的自身免疫/炎性疾病，或者选自下面的 自身免疫/炎性疾病：自身免疫性血液学失调；溶血性贫血；再生障碍性贫 血；纯红细胞性贫血；特发性血小板减少性紫癜；系统性红斑狼疮；多软 骨炎；硬皮病；Wegner氏肉芽肿病；皮肤肌炎；慢性活动型肝炎；重症肌 无力；斯-约二氏综合征(Stevens-Johnson syndrome)；自发性口炎性腹泻； 自身免疫性炎性肠疾病；溃疡性结肠炎；克罗恩氏病(Crohm氏病)；内分泌 性眼病(opthamopathy)；Grave氏病；肉样瘤病；牙槽炎；慢性超敏性肺炎； 原发胆汁性肝硬变；少年糖尿病或I型糖尿病；前葡萄膜炎；肉芽肿性或 后葡萄膜炎；干性角膜结膜炎；流行性角膜结膜炎；弥漫性间质性肺纤维 化或间质性肺部纤维化；特发性肺纤维化；囊性纤维化；牛皮癣性关节炎； 伴有和不伴有肾病综合征的肾小球肾炎；急性肾小球肾炎；自发性肾病综 合征；最小变化肾病；炎症性/过度增生性皮肤病；牛皮癣；特应性皮炎； 接触性皮炎；变应性接触性皮炎；良性家族性天疱疮；红斑性天疱疮；落 叶状天疱疮；和寻常天疱疮；

-预防器官移植后的同种异体移植排斥；

-任何类型、病原学或发病机理的炎症性肠病(IBD)，或者选自下面的 炎症性肠病：溃疡性结肠炎(UC)；胶原性结肠炎；息肉状结肠炎(colitis polyposa)；透壁性结肠炎；以及克罗恩氏病(CD)；

-任何类型、病原学或发病机理的脓毒性休克，或者选自下面的脓毒性 休克：肾衰竭；急性肾衰竭；恶病质；疟疾恶病质；垂体性恶病质；尿毒 症性恶病质；心源性恶病质；肾上腺性恶病质或阿狄森氏(Addison氏病)； 癌性恶病质；以及由人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染形成的恶病质；

-肝损伤；

-肺动脉高血压；和缺氧诱导的肺动脉高血压；

-骨损失病；原发性骨质疏松；和继发性骨质疏松；

-任何类型、病原学或发病机理的中枢神经系统疾病，或者选自下面的 中枢神经系统疾病：抑郁症；Parkinson氏病(帕金森氏症)；学习和记忆力 减退，延迟性运动障碍；药物依赖；动脉硬化性痴呆；以及伴有遗传性舞 蹈病(Huntington氏舞蹈病)的痴呆，Wilson氏病，震颤性麻痹，以及丘脑萎 缩；

-感染，尤其是病毒感染，这类病毒增加宿主中TNF-α的产生，或者 对TNF-α在宿主中的上调敏感，因而它们的复制或其它活性会产生不利影 响；包括选自下面的病毒：HIV-1、HIV-2和HIV-3；巨细胞病毒，CMV； 流感病毒；腺病毒；以及疱疹病毒，包括带状疱疹和单纯疱疹；

-酵母菌和真菌感染，所述酵母菌和真菌对宿主中TNF-α的上调敏感 或引起TNF-α的产生，例如，真菌性脑膜炎；尤其是在为了治疗全身性酵 母菌和真菌感染，选择其它药物联合给药的情况下，这些药物包括但不限 于，多粘菌素，如多粘菌素B；咪唑类，如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮 康唑；三唑类，如氟康唑和伊曲康唑；以及两性霉素，如两性霉素B和脂 质体两性霉素B。

-局部缺血再灌注损伤；自身免疫性糖尿病；视网膜自体免疫症；慢性 淋巴细胞白血病；HIV感染；红斑狼疮；肾和输尿管疾病；泌尿生殖器和 肠胃疾病；以及前列腺疾病。

发明的详细说明

9.0  与其它药物和治疗物的联合用药

本发明涉及其中式(1.0.0)化合物为用于本发明所述治疗方法中的唯一 治疗剂的实施方案，所述化合物可以单独使用，但更常见到是与可药用载 体形成给药于患者的适当剂型。本发明的其它实施方案涉及式(1.0.0)化合物 与一种和多种其它治疗剂联合用药的组合，对患者共同给药以得到某些特 别需要的最终治疗结果。第二种等治疗剂还可以是一种或多种式(1.0.0)化合 物，或一种或多种本领域已知的以及详细描述于本文中的PDE4抑制剂。 更典型的是，第二种等治疗剂选自不同种类的治疗剂。这些选择在下文中 详细描述。

本文使用的涉及式(1.0.0)化合物和一种或多种其他治疗剂的术语  “联 合给药”、“联合给予”、和“联用”是用来表示、特别是指和包括下列 情况：(a)同时对需要治疗的患者给予化合物与治疗剂的合剂，即这些组分 一起配制成能够基本上同时释放所述成分于患者的单一剂型；(b)基本上同 时对需要治疗的患者给予化合物与治疗剂的这种组合，这些组分彼此独立 地配制成能够被患者基本上同时摄取的单独剂型，从而所述组分能够基本 上同时释放给患者；(c)顺序对需要治疗的患者给药化合物与治疗剂的这种 组合，即在这些组分彼此独立地配制成单独剂型，被患者顺序地摄取，但 每次摄取之间的时间间隔较长，从而所述组分能够在基本不同的时间内释 放于患者；(d)顺序对需要治疗的患者给药化合物与治疗剂的这种组合，这 些组分一起配制成能以受控方式释放所述组分的单一剂型，从而它们能够 在相同和/或不同时间内被患者并行、相继和/或重迭摄取。

9.1  与白三烯生物合成抑制剂：5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂和5-脂氧合 酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂联合用药

一种或多种式(1.0.0)化合物可以与白三烯生物合成抑制剂即5-脂氧合 酶抑制剂和/或5-脂氧合酶激活蛋白拮抗剂联合用药构成本发明的实施方 案。如上文早已描述，5-脂氧合酶(5-LO)是代谢花生四烯酸的两组酶之一， 另一组为环氧合酶，COX-1和COX-2。5-脂氧合酶激活蛋白是一种18kDa 膜结合、花生四烯酸酯结合蛋白，它刺激经5-脂氧合酶途径的细胞花生四 烯酸转化。花生四烯酸转化为5-氢过氧二十碳四烯酸(5-HPETE)，该途径最 后导致炎性白三烯生成；因此，阻断5-脂氧合酶激活蛋白或5-脂氧合酶本 身提供了有效干涉该途径的需要靶标。一种此类5-脂氧合酶抑制剂为式 (0.1.14)所示的齐留通，见上下文中所述。可与式(1.0.0)化合物形成治疗合 剂的白三烯合成抑制剂种类如下：

(a)氧化还原活性剂，包括N-羟基脲类；N-烷基异羟肟酸类；亚硒酸盐； 羟基苯并呋喃类；羟基胺类；和儿茶酚类；参见Ford-Hutchinson等，“5- Lipoxygenase，“Ann.Rev.Biochem.63 383-417，1994；Weitzel和Wendel， “Selenoenzymes regulate the activity of leukocyte 5-lipoxygenase via the peroxide tone，“J.Biol.Chem.268 6288-92，1993；Bjomstedt等.″亚硒酸盐 与NADPH和哺乳动物硫氧还蛋白还原酶一同温育产生硒化物，抑制脂氧 合酶，改变活性部位铁的电子自旋共振谱，″Biochemistry 35 8511-6，1996； 和Stewart等，“Structure-activity relationships of N-hydroxyurea 5- lipoxygenase inhibitors，“J.Med.Chem.40 1955-68，1997；

(b)烷化剂和已经发现地能够体外抑制白三烯合成且与SH基团反应的 化合物；参见Larsson等人，“Effects of 1-chloro-2，4，6-trinitrobenzene on 5- lipoxygenase activity and cellularleukotriene synthesis，“Biochem.Pharmacol. 55 863-71，1998；和

(c)基于硫代吡喃并吲哚和甲氧基烷基噻唑结构的5-脂氧合酶竞争性抑 制剂，这些化合物可用作5-脂氧合酶的非氧化还原抑制剂；参见Ford- Hutchinson等人，出处如上；以及Hamel等人，“Substituted(pyridylmethoxy) naphthalenes as potent and orally active 5-lipoxygenase inhibitors-synthesis， biological profile，and pharmacokinetics of L-739,010，“J.Med.Chem.40 2866-75，1997。

花生四烯酰基羟基肟酸酯(arachidonoyl hydroxyamate)抑制5-脂氧合酶 的实验导致发现了临床有效的选择性5-脂氧合酶抑制剂，如N-羟基脲衍生 物齐留通和ABT-761，用式(0.1.14)和(5.2.1)表示：

           齐留通                                       ABT-761

           (0.1.14)                                    (5.2.1)

另一种N-羟基脲化合物为fenleuton(Abbott-76745)，用式(5.2.2)表示：

                        Fenleuton

                         (5.2.2)

齐留通包括在转让给Abott Laboratories的US 4,873,259(Summers 等)内，该专利公开了可由式(5.2.3)表示的含吲哚、苯并呋喃、和苯并噻吩 的脂氧合酶抑制：

                  (5.2.3)

其中R1是H；(C1-C4)烷基；(C2-C4)链烯基；或SR2R3，其中R2和R3 是H；(C1-C4)烷基；或OH；X是O；S；SO2；或NR4，其中R4是H；(C1- C6)烷基；(C1-C6)烷酰基；芳酰基；或烷基磺酰基；A是(C1-C6)亚烷基；或(C2-C6) 亚烯基；n是1-5；和Y是H；卤素；OH；CN；卤素取代的烷基；(C1-C12) 烷基；(C2-C12)链烯基；(C1-C12)烷氧基；(C3-C8)环烷基；(C1-C8)烷硫基；芳 基；芳氧基；芳酰基；(C1-C12)芳烷基；(C2-C12)芳基烯基；(C1-C12)芳基烷氧 基；(C1-C12)芳基硫代烷氧基；或芳基、芳氧基、芳酰基、(C1-C12)芳烷基、 (C2-C12)芳烯基、(C1-C12)芳烷氧基、(C1-C12)芳基硫代烷氧基的取代衍生物； 其中所述取代基为卤素；NO2；CN；或(C1-C12)-烷基-烷氧基和-卤代烷基； E为O或S；且M为H；药学可接受的阳离子；芳酰基；或(C1-C12)烷酰基。

相关化合物公开于下列文献中：US 4,769,387(Summers等人)；US 4,822,811(Summers)；US 4,822,809(Summers和Stewart)；US 4,897,422 (Summers)；US 4,992,464(Summers等)；和US 5,250,565(Brooks和Summers)； 这些文献的全部内容各自在此并入引作参考，恰如已在本文中加以完全描 述。

齐留通或其任何上述衍生物可以与式(1.0.0)化合物合用，从而构成了 本发明的实施方案。

Fenleuton公开在US 5,432,194；US 5,446,062；US 5,484,786；US 5,559,144；US 5,616,596；US 5,668,146；US 5,668,150；US 5,843,968；US 5,407,959；US 5,426,111；US 5,446,055；US 5,475,009；US 5,512,581；US 5,516,795；US 5,476,873；US 5,714,488；US 5,783,586；US 5,399,699；US 5,420,282；US 5,459,150；和US 5,506,261中；每个文献在此全部引入作为 参考。有关这些N-羟基脲和相关的5-脂氧合酶抑制剂以及炎性白三烯合成 的描述可见WO 95/30671；WO 96/02507；WO 97/12865；WO 97/12866： WO 97/12867；WO 98/04555；和WO 98/14429。

替波沙林(Tepoxalin)是一种短效体内活性的双重COX/5-LO抑制剂， 从而导致两个系列杂合化合物的开发，分别为式(5.2.4)和(5.2.5)所示的N．羟 基脲类和异羟肟酸类化合物：

            (5.2.4)                                           (5.2.5)

其中R1到R4是H；Cl；CH3；乙基；异丙基；或正丙基；或R3和R4 一起是(CH2)5或(CH2)2O(CH2)2；且R5是甲基；乙基；异丙基；甲氧基；三 氟甲基；氯甲基；丙酸乙酯；苯基；2-呋喃基；3-吡啶基；或4-吡啶基。见 Connolly等人，“N-Hydroxyurea and hydroxamic acid inhibitors of cyclooxygenase and 5-lipoxygenase，“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 979-984，1999。

另一种N．羟基脲化合物是式(5.2.6)所示的Abbott-79175：

                   Abbott-79175

                      (5.2.6)

与齐留通相比，Abbott-79175具有更长的作用持续时间；Brooks等人， J.Pharm.Exp.Therapeut.272 724，1995。

还有一种N-羟基脲化合物是式(5.2.7)所示的Abbott-85761：

                   Abbott-85761

                      (5.2.7)

Abbott-85761以均相、物理稳定且几乎是单分散性的制剂形式通过气 雾剂给药传递到肺部；Gupta等人，“Pulmonary delivery of the 5- lipoxygenase inhibitor，Abbott-85761，in beagle dogs，“International Journal of Pharmaceutics 147 207-218，1997。

Fenleuton，Abbott-79175，Abbott-85761或它们的上述任何衍生物或替 波沙林(tepoxalin)中的任一种都可以与式(1.0.0)化合物联合用药形成本发明 的实施方案。

自从阐明5-LO生物合成途径之后，关于是抑制5-脂氧合酶更有利还 是拮抗肽基或非肽基白三烯受体更有利的争论一直在不断地进行着。据信5- 脂氧合酶抑制剂优于LT-受体拮抗剂，其理由是5-脂氧合酶抑制剂能阻断 广谱的5-LO产物，而LT-拮抗剂则产生有限作用。虽然如此，本发明的实 施方案包括式(1.0.0)化合物与LT-拮抗剂以及5-LO抑制剂的联合用药，如 下所述。具有不同于上述N-羟基脲和异羟肟酸种类化合物化学结构的5-脂 氧合酶也可以与(1.0.0)化合物联合用药，从而构成了本发明的另一实施方 案。这种不同种类化合物的实例是式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺 酰胺：

             (5.2.8)

其中X是O或S；R1是甲基，异丙基，正丁基，正辛基，或苯基；和 R是正戊基，环己基，苯基，四氢-1-萘基，1-或2-萘基，或被Cl、F、Br、 CH3、OCH3、SCH3、SO2CH3、CF3、或异丙基单-或二-取代的苯基。优选 化合物由式(5.2.9)表示：

            (5.2.9)

有关这些化合物的进一步描述可见Beers等人，“N-(5-substituted) thiophene-2-alkylsulfonamides as potent inhibitors of 5-1ipoXygenase， “Bioorganic & Medicina，Chemistry 5(4)779-786，1997。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂为2，6-二叔丁基苯酚腙化合物，记载 于Cuadro等人，“Synthesis and biological evaluation of 2，6-di-tert-butylphenol hydrazones as 5-lipoxygenase inhibitors，“Bioorganic & Medicina，Chemistry 6 173-180，1998。这些类型的化合物由式(5.2.10)代表：

          (5.2.10)

其中“Het”是苯并噁唑-2-基；苯并噻唑-2-基；吡啶-2-基；吡嗪-2-基； 嘧啶-2-基；4-苯基嘧啶-2-基；4，6-二苯基嘧啶-2-基；4-甲基嘧啶-2-基；4，6- 二甲基嘧啶-2-基；4-丁基嘧啶-2-基；4，6-二丁基嘧啶-2-基；和4-甲基-6-苯 基嘧啶-2-基。

式(5.2.8)的N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺，或式(5.2.10)的2，6-二叔 丁基苯酚腙，或任一种它们的上述衍生物可以与式(1.0.0)化合物联合用药， 从而构成本发明的实施方案。

再一类不同的5-脂氧合酶抑制剂为Zeneca ZD-2138属于的甲氧基四氢 吡喃化合物。ZD-2138由式(5.2.11)代表：

                     (5.2.11)

ZD-2138在多种疾病中具有高选择性和高口服活性，并且已经评价通 过口服给药治疗哮喘和类风湿性关节炎的效果。有关ZD-2138及其衍生物 的进一步详细内容记载于Crawley等人，J. Med.Chem.，35 2600，1992； 和Crawley等人，J.Med.Chem.36 295，1993。

另一类不同的5-脂氧合酶抑制剂为SmithKline Beecham的化合物SB- 210661属于的化合物种类。SB-210661由式(5.2.12)代表：

                 (5.2.12)

另外两类不同及相关的5-脂氧合酶抑制剂包括Merck Frosst发现的吡 啶基取代的2-氰基萘化合物系列和2-氰基喹啉化合物系列。这两类5-脂氧 合酶抑制剂可用L-739,010和L-746,530举例说明，它们分别用式(5.2.13)和 (5.2.14)表示：

          L-739,010                                      L-746,530

         (5.2.13)                                        (5.2.14)

有关L-739,010和L-746,530的详细内容见Dub6等人，“Quinolines as potent 5-lipoxygenase inhibitors：synthesis and biological profile of L-746,530， “Bioorganic & Medicina，Chemistry 8 1255-1260，1998：and in WO 95/03309(Friesen等人)。

包括式(5.2.11)的Zeneca ZD-2138甲氧基四氢吡喃类化合物；或式(5.2.12) 的先导化合物SB-210661及其所属种类；或L-739,010所属的吡啶基．取代 的2-氰基萘化合物系列，或L-746,530所属的2-氰基喹啉化合物系列；或 任何上述种类的任一种上述衍生物都可以与式(1.0.0)化合物联合用药，从而 构成本发明的实施方案。

除5-脂氧合酶之外，在白三烯的生物合成中起重要作用的其它内源性 因子为5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)。与5-脂氧合酶的直接作用不同，这种 作用是间接的。虽然如此，5-脂氧合酶激活蛋白的拮抗剂仍可用于抑制白 三烯的细胞合成，因此也能够与式(1.0.0)化合物联合用药构成本发明的实施 方案。

能够与5-脂氧合酶激活蛋白结合并由此阻滞所存在的花生四烯酸内源 储积物的利用的化合物已经由吲哚和喹啉结构物合成得到；参见Ford- Hutchinson等人，出处如上；Rouzer等人“MK-886，a potent and specific leukotriene biosynthesis inhibitor blocks and reverses the membrane association of 5-lipoxygenase in ion叩hore-challenged leukocytes,”J.Bio，.Chem.265 1436- 42，1990；和Gorenne等人，“{(R)-2-quinolin-2-yl-methoxy)phenyl)-2- cyclopentyl acetic acid)(BAYx1005)，a potent leukotriene synthesls inhibitor： effects on anti-IgE challenge in human airways，“J.Pharmacol.Exp.Ther.268 868-72，1994。

称为qumipin sodium的MK-591由式(5.2.15)表示：

                       (5.2.15)

上述吲哚和喹啉类化合物以及具体化合物MK-591，MK-886和BAY x 1005，和任何上述种类的任一种上述衍生物都可以与式(1.0.0)化合物联合用 药构成本发明的实施方案。

9.2  与白三烯LTB4，LTC4，LTD4和LTE4受体拮抗剂联合用药

一种或多种式(1.0.0)化合物可以与白三烯LTB4，LTC4，LTD4和LTE4 受体拮抗剂联合用药。就介导炎症反应而言，这些白三烯中最重要的是LTB4 和LTD4。这些白三烯受体的拮抗剂种类见下段所述。

包括L-651,392在内的4-溴-2，7-二乙氧基-3H-吩噻嗪-3-酮化合物是 LTB4的强效受体拮抗剂，描述于US 4,939,145(Guindon等)和US 4,845,083(Lau等)中。L-651,392由式(5.2.16)代表：

             L-651,392

             (5.2.16)

一类包括CGS-25019c在内的脒基化合物记载于US 5,451,700 (Morrissey和Suh)； US 5,488,160(Morrissey)；和US 5,639,768(Morrissey和 Suh)中。这些LTB4受体拮抗剂由CGS-25019c代表，并用式(5.2.17)表示：

                        CGS-25019c

                          (5.2.17)

Ontazolast，苯并噁唑胺类(benzoxaolamines)LTB4受体拮抗剂成员，记 载于EP 535,521(Anderskewitz等)中；由式(5.2.18)表示：

                  Ontazolast

                   (5.2.18)

同一小组的研究人员还发现一类为LTB4受体拮抗剂的苯甲脒 (benzenecarboximidamides)化合物，记载于WO 97/21670(Anderskewitz等)； 和WO 98/11119(Anderskewitz等)中；代表物为BIIL 284/260，由式(5.2.19) 表示：

                      BIIL 284/260

                         (5.2.19)

扎鲁司特(Zafirlukast)是LTC4，LTD4，和LTE4的受体拮抗剂，其商品 名为Accolate_。它属于US 4,859,692(Bernstein等)；US 5,319,097(Holohan 和Edwards)；US 5,294,636(Edwards和Sherwood)；US 5,482,963；US 5,583,152(Bernstein等)；和US 5,612,367(Timko等)中所记载的杂环酰胺类 衍生物。Zafirlukast由式(5.2.20)表示：

                          扎鲁司特

                          (5.2.20)

Ablukast是LTD4的受体拮抗剂，称为Ro 23-3544/001，用式(5.2.21) 表示：

                          Ablukast

                          (5.2.21)

孟鲁司特(Montelukast)是LTD4的受体拮抗剂，商品名为Singulair_， 记载在US 5,565,473中。孟鲁司特由式(5.2.22)表示：

                          孟鲁司特

                           (5.2.22)

其它LTD4受体拮抗剂包括普仑司特(pranlukast)，维卡斯特(verlukast) (MK-679)，RG-12525，Ro-245913，iralukast(CGP 45715A)，和BAY x 7195。

包括L-651,392在内的上述吩噻嗪-3-酮类化合物；包括CGS-25019c在 内的脒基化合物类；包括Ontazolast在内的苯并噁唑胺类化合物；以BIIL- 284/260为代表的苯甲脒类化合物；包括扎鲁司特在内的杂环酰胺衍生物； Ablukast和孟鲁司特及它们所属的化合物种类；以及任何上述种类化合物 的任一种上述衍生物都可以与式(1.0.0)化合物联合用药，构成本发明的实施 方案。

9.3  与其他治疗剂联用形成进一步的联合药物

一种或多种式(1.0.0)化合物与其他治疗剂以及非治疗剂一同使用形成 构成本发明进一步实施方案的联合药物，并且用于治疗多种本文所述的众 多的疾病、障碍和症状。所述实施方案包括一种或多种式(1.0.0)化合物以及 一种或多种下列成分：

(a) PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D抑制剂；

(b) 5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂；或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗 剂；

(c) 5-脂氧合酶(5-LO)双重抑制剂和血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(d) 白三烯拮抗剂(LTRAs)，包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4拮 抗剂；

(e) 抗组胺H1受体拮抗剂，包括西替利嗪，氯雷特定，去甲氯雷特 定(desloratadine)，非索那定(fexofenadine)，阿司咪唑，氮_斯丁，和扑尔敏；

(f) 胃保护性H2受体拮抗剂；

(g) 用于减轻充血的口服或局部给药α1和α2肾上腺素受体激动剂血 管收缩药拟交感神经剂，包括环己丙胺，新福林，苯丙醇胺，假麻黄碱， 盐酸萘甲唑啉，盐酸氧甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸丁苄唑啉，和盐酸乙 基去甲肾上腺素；

(h) 与5-脂氧合酶抑制剂联合用药的α1和α2肾上腺素受体激动剂；

(i) 抗胆碱能药包括异丙阿托品；

(j) β1至β4肾上腺素受体激动剂包括喘息定，舒喘宁，舒喘灵，福 莫特罗，沙美特罗，叔丁喘宁，异丙喘宁，甲磺酸比托特罗，和吡布特罗；

(k) 茶碱和氨茶碱；

(l) 色甘酸二钠；

(m) 毒蕈碱性受体(M1，M2，和M3)拮抗剂；

(n) COX-1抑制剂(NSAIDs)；COX-2选择性抑制剂，包括洛芬昔布 (rofecoxib)；和一氧化氮NSAIDs；

(o) I型胰岛素样生长因子(IGF-1)类似物；

(p) 环索松；

(q) 具有低全身性副作用的吸入性糖皮质激素，包括氟尼缩松，丙 酮去炎松(triamcinolone acetonide)，氯地米松双丙酸酯，布地缩松，丙酸氟地 松，和糠酸毛他松；

(r) 类胰蛋白酶抑制剂；

(s) 血小板活化因子(PAF)拮抗剂；

(t) 抗内源性炎症实体的单克隆抗体；

(u) IPL 576；

(v) 抗肿瘤坏死因子(TNFa)剂，包括Etanercept，英夫单抗(Infliximab)， 和D2E7；

(w) DMARDs包括来氟米特；

(x) TCR肽；

(y) 白细胞间介素转化酶(ICE)抑制剂；

(z) IMPDH抑制剂；

(aa)  粘着分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；

(bb)  组织蛋白酶；

(cc) MAP激酶抑制剂；

(dd) 葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；

(ee) 激肽-B1-和B2-受体拮抗剂；

(ff) 连有多种亲水基团的亚金硫基(autothio)形式的金；

(gg) 免疫抑制剂，例如，环孢菌素，硫唑嘌呤，和氨甲喋呤；

(hh) 抗痛风剂，例如，秋水仙碱；

(ii) 黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如，别嘌呤醇；

(jj) 促尿酸排泄剂(Uricosuric agent)，例如，丙磺舒，硫氧唑酮，和 溴苯酰苯呋喃；

(kk) 抗肿瘤剂，特别是抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱例如长春 碱和长春新碱；

(ll) 生长激素促泌剂(secretagogues)；

(mm) 基质金属蛋白酶(MMPs)，即溶基质素、胶原酶和明胶酶，以及 聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑制剂；尤其是胶原酶-1(MMP-1)，胶原酶- 2(MMP-8)，胶原酶-3(MMP-13)，溶基质素-1(MMP-3)，溶基质素-2(MMP-10) 和溶基质素-3(MMP-11)；

(nn) 转化生长因子(TGF)；

(oo) 血小板衍生生长因子(PDGF)；

(pp) 成纤维细胞生长因子，例如，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；

(qq) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；

(rr) 辣椒素乳剂；

(ss) 抗催吐剂包括NK-1受体拮抗剂和D-4418；和

(tt) 抗抑制剂。

发明的详细说明

10.0  药物组合物和制剂

下面的描述涉及式(1.0.0)化合物以及需要的其它治疗剂或非治疗剂与 多半为常规性的可药用载体混合形成适合不同给药途径用剂型的方法，这 些剂型可用于任何特定患者，并且对任何受治疗特定患者的疾病、障碍或 症状都是合适的。

本发明的药物组合物包括一种或多种上述本发明的抑制剂化合物，或 其如上所述的药学可接受的盐，以及根据性质和预期性能所需的相关领域 中公知的药学可接受的载体。

同载体材料相结合以制造单一剂型的活性组分的量将取决于治疗的主 体和特别的给药方式。然而可以理解，对于特殊病人的具体剂量水平和治 疗方式将取决于各种因素，包括使用的具体化合物的活性，年龄，体重， 通常的健康状态，性别，饮食，给药时间，排泄速度，药物结合和治疗医 师的判断以及所要治疗的具体疾病的严重程度。如果存在联合给药的话， 活性成分的量还取决于与活性成分联合用药的治疗或预防药物。

上述本发明化合物可以以属于所述化合物范围内的酸、酯或其它化学 种类的化合物形式使用。在本发明的范围内还可以使用按照以上详细描述 的方法和本领域公知方法衍生自各种有机和无机酸与碱的药学可接受的盐 形式的这些化合物。包括式(1.0.0)化合物的活性成分常以其盐形式使用，尤 其是在这些盐形式，即与所述活性成分的游离形式或前面使用的所述活性 成分的一些其他盐形式相比，它们能够对所述活性成分赋予改进的药物动 力学性质。所述活性成分的药学可接受的盐形式还可以初始地对所述活性 成分赋予其原先不曾具有、而且甚至对于所述活性成分的体内治疗活性而 言能够积极影响其药效学的有益药物动力学性质。

能够产生有利影响的所述活性成分的药物动力学性质包括例如转运所 述活性成分通过细胞膜的方式，这种方式本身能够直接、积极地影响活性 成分的吸收、分布、生物转化和排泄。虽然施用药物组合物的途径是重要 的，而且各种解剖学、生理学和病理学因素会对生物利用度产生重大影响， 但所述活性成分的溶解性通常取决于所用具体盐形式的性质。此外，正如本 领域技术人员所知，活性化合物的水溶液将能够使活性成分最迅速地吸收 到受治疗患者的体内，而对于脂质溶液与悬浮液以及固体剂型，活性成分 则不能被迅速吸收。由于安全、方便和经济方面的原因，口服摄取所述活 性成分是最优选的给药途径，但这种口服剂型的吸收会受物理性质如极性， 胃肠粘膜刺激引起的呕吐，消化酶和低pH引起的破坏，食物或其他药物存 在下的不规则吸收或推进，以及粘膜、肠内菌丛或肝脏的酶代谢的不利影 响。将所述活性成分配制成不同的可药用盐形式可以有效地克服或缓解口 服剂型吸收所遇到的一种或多种上述问题。

在上述药用盐中，优选包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐(besylate)、柠 檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸 盐、羟乙磺酸盐、扁桃酸盐、甲葡胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊 酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫羟苹果 酸盐、甲苯磺酸盐和缓血酸胺(tromethamine)。

当本发明化合物含有多于一个能形成此类可药用盐的基团时，复盐形 式也包括在本发明的范围内。典型的复盐形式的实例包括但不限于二酒石 酸盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二甲葡胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸 盐。

本发明的药物组合物包括一种或多种上述本发明的抑制剂化合物，或 其如上所述的药学可接受的盐，以及根据性质和预期性能所需的相关领域 中公知的药学可接受的载体。

用于本文的术语“载体”包括可接受的稀释剂、赋形剂、助剂、载体 (vehicles)、助溶剂、粘度调节剂、防腐剂以及用于在最终药物组合物中提 供有利性质的本领域公知的其它物质。为了说明这些载体，下面简单概述 一下可用于本发明药物组合物中的可药用载体，随后再详述描述这些不同 类型组分。典型的载体包括但不限于离子交换组合物；氧化铝；硬脂酸铝； 卵磷脂；血清蛋白，例如，人血清白蛋白；磷酸酯；甘氨酸；山梨酸；山 梨酸钾；饱和的蔬菜脂肪酸的部分甘油酯混合物；氢化棕榈油；水；盐或 电解液，例如硫酸醇溶谷蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、和锌盐； 胶体氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基物质；例如，羧甲基 纤维素钠；聚乙二醇；聚丙烯酸酯；石蜡；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物； 和羊毛脂。

更具体地说，用于本发明药物组合物中的载体包括各种类型和种类的 添加剂，它们基本上独立选自下面各段中列举的物质。

用于获得所需或预定pH值所加入的酸化剂和碱化剂，包括酸化剂， 例如乙酸、冰醋酸、苹果酸和丙酸。也可以使用强酸如盐酸、硝酸和硫酸， 但不太优选。碱化剂包括例如依地醇(edetol)、碳酸钾、氢氧化钾、硼酸钠、 碳酸钠、和氢氧化钠。也可以使用含有活性胺基团的碱化剂，如二乙醇胺 和三乙醇胺(trolamine)。

当药物组合物在足够压力下以气雾剂形式给药时需要气雾推进剂。这 类气雾推进剂包括例如可接受的氟氯烃，如二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷 和三氯一氟甲烷；氮气；或挥发性烃如丁烷、丙烷、异丁烷或其混合物。

在药物组合物是局部给药于皮肤区的情形下，加入包括抗细菌剂、抗 真菌剂和抗原生动物剂在内的抗微生物剂，其中所述皮肤区可能已经患有 有害病症或被持续性擦伤或切伤并且其皮肤受细菌、真菌或原生动物的感 染。抗微生物剂包括诸如苄醇、氯丁醇、苯乙醇、苯基乙酸汞、山梨酸钾、 和山梨酸之类化合物。抗真菌剂包括诸如苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对 羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)、对羟基苯甲酸丙酯和 苯甲酸钠之类化合物。

向本发明的药物组合物中加入抗微生物防腐剂用于保护它们防止潜在 的有害微生物生长，这些微生物通常侵入组合物的水相中，但在某些情形 下也可以在油相中生长。因此需要既具有水溶性又具有脂溶性的防腐剂。 适宜的抗微生物防腐剂包括例如对羟基苯甲酸的烷基酯、丙酸盐、苯氧基 乙醇、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠、脱氢乙酸钠、苯扎氯 铵、苯索氯铵、苯甲醇、乙内酰胺衍生物、季铵化合物和阳离子型聚合物、 咪唑烷基脲、二唑烷基(diazolidinyl)脲，和乙二胺四乙酸三钠(EDTA)。防腐 剂的用量优选为组合物总重量的约0.01％-约2.0％。

为了保护药物组合物的成分免受组合物自身或使用环境中存在的氧化 剂破坏或降解，加入抗氧化剂，例如anoxomer、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基 羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、焦亚硫酸钾、没食子酸的丙基、 辛基和十二烷基酯，焦亚硫酸钠、二氧化硫和生育酚。

使用缓冲剂维持组合物已确定的pH值，防止外来物质影响和组合物 中各组分的移动平衡。缓冲剂选自药物组合物制备领域专业人员熟知的那 些，例如乙酸钙、偏磷酸钾、磷酸二氢钾和酒石酸。

使用螯合剂来帮助维持药物组合物的离子强度，并用于结合和有效除 去有害化合物与金属，这些螯合剂包括例如依地酸二钾、依地酸二钠和依 地酸。

向局部施用的本发明药物组合物中加入皮肤病学活性物质，包括例如 伤口愈合剂如肽衍生物、酵母、泛酰醇、己基间苯二酚、苯酚、盐酸四环 素、Iamin和激动素；用于治疗皮肤癌的类维生素A，例如维生素A、维甲 酸、异维甲酸、依曲替酯、阿昔曲丁和arotinoid；用于治疗皮肤感染的温 和抗菌剂，例如间苯二酚、水杨酸、苯甲酰过氧化物、红霉素-苯甲酰过氧 化物、红霉素和氯洁霉素；用于治疗体癣、脚癣、念珠菌病和花斑癣的抗 真菌剂，例如灰黄霉素，唑类例如咪康唑、益康唑、伊曲康唑、氟康唑、 和酮康唑，以及丙烯胺类如桂萘甲胺和terfinafine；用于治疗皮肤单纯性疱 疹、带状疱疹和水痘的抗病毒剂，如阿昔洛韦、法昔洛韦和伐昔洛韦 (valacyclovir)；用于治疗瘙痒症、特应性皮疹和接触性皮疹的抗组胺药，例 如苯海拉明、特非那定、阿司咪唑、氯雷他定、西替利嗪、阿伐斯汀和泰 美拉斯(temelastine)；用于缓解疼痛、刺激和瘙痒的局部麻醉剂，如苯佐卡 因、利多卡因、二丁卡因和盐酸普拉莫星；用于缓解疼痛和炎症的局部止 痛剂，例如水杨酸甲酯、樟脑、薄荷醇和间苯二酚；用于预防感染的局部 防腐剂，例如苯扎氯铵和聚烯吡酮碘；以及维生素及其衍生物，例如生育 酚、乙酸生育酚、维生素A酸和视黄醇。

使用分散剂和悬浮剂作为制备稳定制剂的助剂，并且包括例如 poligeenan、聚烯吡酮和二氧化硅。

润肤剂是用于软化和润滑皮肤(尤其是因过度失水而已变干的皮肤)的 物质，优选非油性和水溶性。这些物质与用于局部给药的本发明药物组合 物一同使用，并且包括例如烃油和蜡、甘油三酯、乙酰基化单甘油酯、C10- C20脂肪酸的甲基和其它烷基酯，C10-C20脂肪酸、C10-C20脂肪醇、羊毛脂及 其衍生物、多元醇酯如聚乙二醇(200-600)，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸 酯、蜡酯、磷脂和甾醇；用于制备水包油乳化剂的乳化剂；赋形剂，例如， 月桂氮(laurocapram)和聚乙二醇单甲基醚；湿润剂，例如山梨糖醇、甘油和 透明质酸；软膏基质，例如凡士林、聚乙二醇、羊毛脂和泊咯沙姆；渗透 增强剂，例如二甲基异山梨醇、二乙基-乙二醇-单乙基醚、1-十二烷基氮杂 环庚烷-2-酮和二甲亚砜(DMSO)；防腐剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟 基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物，氯化十六烷基吡啶翁、对羟基苯甲 酸丙酯、季铵化合物，例如苯甲酸钾和硫汞撒；螯合剂，包括环糊精；溶 剂，例如丙酮、醇、水合戊烯、丁醇、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、 己二醇、异丙醇、异硬脂醇、甲醇、二氯甲烷、矿物油、花生油、磷酸、 聚乙二醇、聚氧丙烯15硬脂醚、丙二醇、丙二醇二乙酸酯、芝麻油和纯化 水；稳定剂，例如葡糖二酸钙和百里酚；表面活性剂，例如拉匹氯铵；月 桂基醚4，即α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧基-1，2-亚乙基)或聚乙二醇单十二烷 基醚。

当包括乳化和增稠剂以及乳剂辅剂在内的乳化剂构成本发明药物组合 物的主要成分时，它们用于制备水包油乳化剂。这些乳化剂包括例如非离 子型乳化剂如C10-C20脂肪醇和与2-20摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的所述 脂肪醇，与2-20摩尔环氧乙烷缩合的(C6-C12)烷基苯酚，乙二醇的单-和二- C10-C20脂肪酸酯，C10-C20脂肪酸单甘油酯，二甘醇，分子量200-6000的聚 乙二醇，分子量200-3000的聚丙二醇，尤其是山梨糖醇，脱水山梨糖醇， 聚氧乙烯山梨糖醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇，亲水性蜡酯，鲸蜡基硬脂醇， 油醇，羊毛脂醇，胆固醇，单-和二-甘油酯，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇一 硬脂酸，乙二醇的混合单-和二硬脂酸酯和聚氧乙二醇，单硬脂酸丙二醇酯 和羟丙基纤维素。也可以使用含有活性胺基团的乳化剂，其通常包括阴离 子型乳化剂如脂肪酸皂，例如C10-C20脂肪酸的钠、钾和三乙醇胺皂；(C10- C30)烷基硫酸、(C10-C30)烷基磺酸和(C10-C50)烷基乙氧基醚磺酸的碱金属、铵 或取代铵盐。其它适宜的乳化剂包括蓖麻油和氢化蓖麻油；卵磷脂和2-丙 烯酸的聚合物以及丙烯酸聚合物，二者都与蔗糖和/或季戊四醇的烯丙基醚 交联，并且具有可变的粘度，用产物名称丙烯酸聚合物(carbomer)910，934， 934P，940，941和1342鉴别。还可以使用含有活性胺基团的阳离子型乳 化剂，包括基于季铵、吗啉鎓和吡啶鎓化合物的这些。同样也可以使用含 有活性胺基团的两性乳化剂，如可可甜菜碱，月桂基二甲基氧化胺和椰油 基咪唑啉。有用的乳化与增稠剂还包括鲸蜡醇和硬脂酸钠；以及乳剂辅剂 如油酸、硬脂酸和硬脂醇。

赋型剂包括例如laurocapram和聚乙二醇单甲基醚。

在药物组合物局部施用的情况下，可以使用渗透增强剂，例如包括二 甲基异山梨醇、二乙基-乙二醇-单乙基醚、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮和二 甲亚砜(DMSO)。这类组合物通常还包括软膏基质，例如凡士林、聚乙二醇、 羊毛脂和泊咯沙姆，后者为聚氧乙烯和聚氧丙烯的嵌段共聚物，也可以用 作表面活性剂或乳化剂。

防腐剂用于保护本发明的药物组合物免受环境微生物的降解攻击，并 且包括例如苯扎氯铵、苯索氯铵、对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生 物、氯化十六烷基吡啶翁、单硫甘油、苯酚、苯氧基乙醇、对羟基苯甲酸 甲酯、咪唑烷基脲、脱氢乙酸钠、对羟基苯甲酸丙酯、季铵化合物，尤其 是聚合物如polixetonium chloride，苯甲酸钾，甲醛合次硫酸氢钠，丙酸钠 和硫汞撒。

螯合剂用于改善本发明药物组合物的稳定性，并且包括例如环糊精， 即一族能与各种物质形成包合配合物的天然环状低聚糖，而且环的大小是 可变的，其中环上带有6-、7-和8-葡萄糖残基的这些化合物通常分别称作α- 环糊精，β-环糊精和γ-环糊精。适宜的环糊精例如包括α-环糊精，β-环糊精， γ-环糊精，δ-环糊精和阳离子化环糊精。

可用于制备本发明药物组合物的溶剂包括例如，丙酮，乙醇，水合戊 烯，丁醇，玉米油，棉子油，乙酸乙酯，甘油，己二醇，异丙醇，异硬脂 基醇，甲醇，二氯甲烷，矿物油，花生油，磷酸，聚乙二醇，聚氧化丙烯15 硬脂醚，丙二醇，丙二醇双乙酸酯，芝麻油，和纯净水。

适合于使用的稳定剂包括，例如葡糖二酸钙和百里酚。

为提供需要的粘度和使用性能而通常用于局部给药制剂中的增稠剂包 括例如，鲸蜡基酯蜡，肉豆蔻醇，石蜡，合成石蜡，乳化蜡，微晶蜡，白 蜡和黄蜡。

通常使用糖对本发明组合物赋予各种需要性能，并改善所得结果，这 类糖包括例如单糖、二糖和多糖，如葡萄糖、木糖、果糖、reose、核糖、 戊糖、阿拉伯糖、阿洛糖、塔罗糖、阿卓糖、甘露糖、半乳糖、乳糖、蔗 糖、赤藓糖、甘油醛或它们的任何组合。

表面活性剂用于对本发明多组分的药物组合物提供稳定性、增强这些 组合物的现有特性以及对所述组合物赋予新的需要特性。表面活性剂可用 作用于降低水表面张力的湿润剂、消泡剂，以及用作乳化剂、分散剂和渗 透剂，并且包括例如拉匹氯铵；laureth 4，即α-十二烷基-ω-羟基-聚(氧基-1，2- 亚乙基)或聚乙二醇单十二烷基醚；laureth 9，即每分子平均约含9个环氧 乙烷基团的聚乙二醇单十二烷基醚；单乙醇胺；nonoxynol 4，9和10，即 聚乙二醇单(对-壬基苯基)醚；nonoxynol 15，即α-(对-壬基苯基)-ω-羟基十 五(氧乙烯)；nonoxynol 30，即α-(对-壬基苯基)-ω-羟基三十(氧乙烯)；泊洛 沙林，即聚乙二醇-丙二醇类非离子聚合物，MW＝大约3000；泊洛沙姆， 见上面软膏基质中的论述；polyoxyl 8，40和50硬脂酸酯，即α-羟基-ω-羟 基聚(氧-1，2-乙烷亚基)；十八烷酸酯；polyoxyl 10油基醚，即聚(氧-1，2-乙 烷亚基)，α-[(Z)-9-十八烯基-ω-羟基-；聚山梨酸酯20，即脱水山梨糖醇， 单二十烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酸酯40，即脱水山梨糖醇，单 十六烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酸酯60，即脱水山梨糖醇，单十 八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙烷亚基)；聚山梨酸酯65，即脱水山梨糖醇，三-十 八烷酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酸酯80，即脱水山梨醇，单-9-单癸烯 酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；聚山梨酸酯85，即脱水山梨糖醇，三-9-十八碳 烯酸酯，聚(氧-1，2-乙二基)；月桂基硫酸钠；斯潘20；去水山梨糖醇单油 酸酯；脱水山梨醇甘油一棕榈酸酯；斯潘60；脱水山梨醇半油酸酯；去水 山梨糖醇三油酸酯；和斯潘65。

本发明的药物组合物可以用本领域技术人员熟知的简单方法制备。当 本发明的药物组合物为简单的水性和/或其它溶剂溶液时，总组合物中的不 同组分以任何实用次序混合到一起，这种要求主要是为了简便起见而考虑 的。具有低水溶性但在与水的相同共溶剂中具有足够溶解性的那些组分都 可以溶解在所述共溶剂中，然后将共溶剂溶液加到载体的水相部分，于是 溶质将会溶于水中。为了促进这种分散/溶解过程，可以使用表面活性剂。

当本发明的药物组合物为乳剂形式时，按照下述一般方法混合药物组 合物的各组分。首先加热连续水相至约60℃到约95℃温度，优选约70℃至 约85℃，所用温度的选择取决于构成水包油型乳液各组分的理化性质。一 旦连续水相达到选定温度，将需在此步骤中加入的最终组合物组分与水混 合，在高速搅拌下分散在其中。接着将水温降到其起始温度左右，然后在 中速搅拌下向上述组成混合物中加入包括下一步骤的组合物组分，继续混 合约5到约60分钟，优选约10到约30分钟，这取决于头两步的组分。随 后被动或主动冷却组成混合物到大约20℃到大约55℃以加入剩余步骤中的 任何组分，之后加入足量水以达到其在总组合物中的预定原始浓度。

根据本发明，药物组合物可以为无菌注射制剂形式，例如水性或油性 无菌注射悬液。这种悬液可以按照本领域公知技术使用适当的分散剂或湿 润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂还可能为在无毒的肠胃外可接受的稀 释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。 所使用的可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。 另外，通常使用无菌、非挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的可以使 用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-酸甘油酯。与天然可药用的油 例如橄榄油或蓖麻油一样，脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物也可以用于 制备注射剂，尤其是其聚氧乙基化形式。这些油性溶液或悬液还可以含有 长链醇稀释剂或分散剂，如Rh、HCIX或类似醇。

本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型给药，这种剂型包 括但不限于胶囊剂、片剂、水悬剂或溶液。对于口服使用的片剂而言，通 常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对 于口服给药的胶囊剂，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服 使用水悬液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可以加 入一些甜味剂、调味剂或着色剂。另一方面，本发明的药物组合物也可以 以直肠给药用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将试剂与一种适宜的 无刺激性的赋形剂混合制备，该赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为 液体，且因此在直肠中融化释放出试剂。这样的材料包括可可脂，蜂蜡和 聚乙二醇。

本发明的药物组合物还可以局部给药，尤其是治疗靶标包括通过局部 施用而易到达的部位或器官的情况下，包括眼睛、皮肤、或下肠道的疾病。 对于这些部位或器官，很容易地制备适合它们的合适局部制剂。

对于下肠道的局部给药，可以如上所述以直肠栓剂形式或者以合适的 灌肠制剂形式实现。也可以使用局部活性的透皮贴剂。

对于局部应用，药物组合物可以配制成含有悬浮或溶在一种或多种载 体中的活性组分的合适的软膏剂。用于本发明化合物局部给药的载体包括 但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化 合物、乳化蜡和水。另一方面，药物组合物可以配制成含有悬浮或溶在一 种或多种载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏剂。适宜的载体包括，但 不局限于，矿物油，斯潘60，聚山梨酸酯，鲸蜡基酯蜡，cetearyl醇，2-辛 基十二烷基醇，苯甲醇和水。

在本发明范围内的药物组合物是以适于全身性给药的剂型提供的，这 些组合物包括其中包含用于治疗或预防受PDE4活性介导或与PDE4活性的 调控有关的疾病、障碍和症状所需要的有效量的本发明的化合物的活性组 分。这种药物组合物包含以适当液体形式用于下述方式给药的所述活性成 分：(1)动脉内、皮内或透皮、皮下、肌肉内、脊柱内、鞘内或静脉内注射 或输液，其中所述活性成分：(a)包含在溶液内作为溶质；(b)包含在非连续 乳液相或通过注射或输注反转的逆乳剂(inverse emulsion)的非连续相内，所 述乳液含有适宜的乳化剂；或(c)包含在悬浮液内以胶体或微颗粒形式作为 悬浮固体，所述悬浮液含有适当悬浮剂；(2)注入或输注到体组织或空穴内 作为贮库，其中所述组合物提供了所述活性成分的贮藏，随后延迟-、持续-， 和/或受控释放所述活性成分用于全身性分布；(3)以适当固体形式将所述药 物组合物滴注、吸入或吹入到体组织或空穴内，其中所述活性成分：(a)包 含在能延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分的固体移植组合物内；(b) 包含在能被吸入到肺内的颗粒组合物中；或(c)包含在能被吹入到适当体组 织或空穴内的颗粒组合物中，其中所述组合物任选地能延迟-、持续-，和/ 或受控释放所述活性成分；或(4)以适合经口给药所述活性成分的适当固体 或液体形式摄入所述药物组合物，其中所述活性成分包括(a)固体剂型内； 或(b)包含在液体剂型中。

上述药物组合物的具体剂型包括：(1)作为特种植入物的栓剂，其包括 在室温下为固体但在体温下能够熔化的基质，这样基质中浸渗的活性成分 能够缓慢释放身体的周围组织内，活性成分在此可以被吸收和传送，从而 实现全身性给药；(2)选自如下的固态口服剂型：(a)缓释口服片剂、胶囊剂、 胶囊药片、糖锭、锭剂和多颗粒剂；(b)肠衣片剂和胶囊剂，它们能够防止 在胃中释放和吸收，从而有利于它们传递到受治疗患者胃的远侧；(c)缓释 口服片剂、胶囊剂和微颗粒剂，它们能够在长达24小时的时期内以受控方 式全身性传递活性成分；(d)速溶片剂；(e)胶囊包封溶液；(f)口服糊剂；(g) 已掺入或能掺入到受治疗患者食物内的颗粒形式；和(h)选自溶液、悬浮液、 乳剂、逆乳剂、酏剂、萃取物、酊剂和浓缩液的口服液体剂型。

在本发明范围内的药物组合物是以适于对要治疗的患者局部给药的剂 型提供的，这些组合物包括其中包含用于治疗或预防受PDE4活性介导或 与PDE4活性的调控有关的疾病、障碍和症状所需要的有效量的本发明的 化合物的活性组分，其中所述药物组合物含有以适当液体形式的所述活性 成分，用于通过下述方式递送所述活性组分：(1)通过动脉内、关节内、软 骨内、肋内、胆囊内、皮内或透皮、束内(intrafasicular)、韧带内、骨髓内、 肌内、鼻内、神经内、眼内即经眼给药、骨内、骨盆内、心包内、脊柱内、 胸骨内、滑膜内、跗骨内、或鞘内注射或输注到局部位置；包括能提供延 迟释放，受控释放和/或持续释放所述活性成分到所述局部位置的组分；其 中所述活性成分：(a)包含在溶液内作为溶质；(b)包含在非连续乳液相或通 过注射或输注反转的逆乳剂(inverse emulsion)的非连续相内，所述乳液含有 适宜的乳化剂；或(c)包含在悬浮液内以胶体或微颗粒形式作为悬浮固体， 所述悬浮液含有适当悬浮剂；或(2)将所述活性组分递送到所述局部位置作 为贮库注入或输注，其中所述组合物提供了所述活性成分的贮藏，随后延 迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成分到所述局部位置；并且其中所述 组合物还包括能确保所述活性成分具有占优势地局部活性，而全身性给药 活性很小的组分；或其中所述药物组合物含有以适当固态形式的所述活性 成分，用于通过下述方式递送所述抑制剂：(3)滴注、吸入或吹入到所述局 部位置，其中所述活性成分：(a)包含在能被放置在局部位置上的固体植入 组合物内，所述组合物能任选地延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性成 分到所述局部位置；(b)包含在被吸入到包括肺在内的局部位置上的颗粒组 合物中；或(c)包含在能被吹入到适当局部位置上的颗粒组合物中，其中所 述组合物包括能保证所述活性成分主要具有局部活性，全身性给药活性甚 低的组分，并且这种组分能任选地延迟-、持续-，和/或受控释放所述活性 成分到所述局部位置。对于眼科使用，本发明的药物组合物可以在等渗、pH 调节无菌盐水中配制成微粒化悬液，或者优选在含有或不含防腐剂如苯扎 氯铵的等渗、pH调节无菌盐水中配制成溶液形式。或者，用于眼科使用时， 药物组合物还可以配制成软膏剂，如凡士林软膏。

本发明的药物组合物还可以通过鼻腔气雾剂形式给用，或者通过使用 喷雾器、干粉吸入器或计量吸入器吸入给药。这类组合物采用药剂领域公 知的方法制备，而且可以制成生理盐水溶液，其中使用苄醇或其它合适的 防腐剂、用于提高生物利用度的吸收促进剂、氢氟烃、和/或其它常规增溶 剂或分散剂。

如前所述，本发明的式(1.0.0)活性成分可以以适当液体形式的药物组 合物方式通过注射或输注全身性给药于受治疗患者。患者体内存在多个部 位和器官系统，能够使适当配制的药物组合物在注射或输注后渗透到受治 疗患者全身和所有器官系统。注射通常是利用注射器压入到相关组织内的 单剂量给药药物组合物的方式。最常见的注射类型为肌内、静脉内和皮下 注射。与之相反，输注是将药物组合物逐渐加到相关组织内。最常见的输 注类型是静脉输液。注射或输注的其它类型包括动脉内、皮内或透皮(包括 皮下)、或脊柱内，尤其是鞘内。在这些液态药物组合物中，活性成分可以 包含在溶液中作为溶质。这是此类组合物中最常见也是最优选的种类，但 要求活性成分为具有十分优良的水溶性的盐形式。显然水(盐水)是此类组合 物的最优选溶剂。偶而也可以使用过饱和溶液，但这些溶液存在着稳定性 问题，从而使得它们难以实现日常使用。

如果不能获得某些式(1.0.0)化合物具有需要的水溶解度的形式(尽管它 们有时是存在的)，本领域技术人员可以制备乳剂，即通过将一种细小液滴 液体(非连续或内相)分散到与之不可混溶的第二种液体(连续或内相)内而形 成。两种液体通过使用可药用的乳化剂保持在乳化状态。因此，如果活性 成分为不溶于水的油时，它可以以非连续相乳剂形式给药。还有，当活性 成分为不溶于水的、但可以溶于一种与水不混溶的溶剂内时，可以使用乳 剂。虽然活性成分最常见的是用作被称作水包油型乳液的非连续或内相， 但也可以用作逆乳液(通常称作油包水型乳液)的非连续或内相。这里活性成 分是溶于水的，并且可以以简单水溶液形式给用。但逆乳液通过注射或输 注到含水介质如血液中反转，产生能够将活性成分更迅速有效地分散到含 水介质内的优点(与使用水溶液获得的优点比较)。逆乳液使用本领域公知的 可药用适宜乳化剂制备。在活性成分具有有限的水溶性情况下，它也可以 胶粒或微颗粒形式悬浮在悬浮液中的固体形式给用，这种悬浮液使用适当 的可药用悬浮剂制备。包含活性成分的悬浮固体也可以配制成延迟-、持续-、 和/或受控-释放的组合物形式。

尽管全身性给药最常见的是通过注射或辅助液体的方式进行，但在很 多情形下以固体形式给药活性成分是有利的，甚至是必需的。固体的全身 性给药通过滴注、吸入或吹入含活性成分的适当固体形式药物组合物完成。 活性成分的滴注可能需要将固体植入组合物安放到适当体组织或腔内。植 入物包括生物相容和可生物腐蚀材料的基质，其中分散有固体活性成分颗 粒，或者可能的话其中夹带有液体活性成分的药丸或离体细胞。基质最好 是可降解的，并且可以被身体完全吸收。还优先选择能够长期，甚至在高 达数月的时期内提供受控-、持续-、和/或延迟释放活性成分的这种基质组 合物。

术语“植入物”最常用的是表示含有活性成分的固态药物组合物，而 术语  “贮库物”常常是指含有活性成分的液态药物组合物，它们放置在任 何适当组织或腔体内形成缓慢移行入周围组织和器官内、最后变为全身性 分布的贮库或药池。但这些界限在本领域中并不总是严格遵守的，因此可 以认为在本发明范围内包括液体植入物和固体贮库物，而且对于它们各自 而言甚至可以是混合固态和液态形式。栓剂可以被认为是植入物类型，因 为它们包括在室温下为固体但在患者体温下熔化的基质，从而能够将基质 中浸渗的活性成分缓慢释放到患者的周围体组织内，活性成分由此被吸收 和转运，从而实现全身性给药。

全身性给药还可以通过吸入或吹入粉末即含活性成分的颗粒组合物方 式完成。例如，粉末形式的活性成分可以利用雾化颗粒制剂用的常规装置 吸入到肺内。颗粒制剂形式的活性成分也还可以吹入给药，亦即通过简单 的喷粉或应用雾化颗粒制剂用的常规装置吹入或者分散到适当的身体组织 或腔体内。这些颗粒组合物还可以应用公知原理和已知物质配制成能以延 迟-、持续-、和/或受控方式释放活性成分的形式。

以液体或固体形式使用本发明活性成分的其它全身性给药方式包括透 皮、鼻内和经眼途径。具体而言，可以按照公知给药技术制备透皮贴剂， 这种贴剂可贴覆在要治疗患者的皮肤上，随后活性剂根据其配制的溶解度 特性移行跨越表皮，进入到患者皮肤的皮肤层，在此被吸收作为患者常规 循环的一部分，最后在需要的延长期内提供活性成分的全身分布。同样还 包括植入物，这种植入物置于受治疗患者的皮肤表皮层下，即皮肤表层与 真皮之间。这种植入物用本领域公知的原理和用于这种给药技术的材料配 制，并且可以配制成能够受控-、持续-、和/或延长释放活性成分到患者系 统循环体系内的形式。这种表皮下(角质层下的)植入物提供了与透皮贴剂相 同的简便装置和给药效力，但克服了由于贴覆在患者皮肤外层上而易发生 降解、损伤或意外除去的限制。

在上文关于含活性成分的药物组合物的描述中，对于所述药物组合物 使用等同的措辞“给药”、“施用”、“给予”和“给用”。因此正如这 里所用，这些措辞都是指对需要治疗的患者提供本文所述的给药途径提供 本发明的药物组合物，其中活性成分为式(1.0.0)化合物、其前药、衍生物、 或代谢物，它们可用于治疗所述患者体中受PDE4活性介导或与PDE4活性 的调控有关的疾病、障碍或病症。因此，在本发明范围内包括当给于患者 时能直接或间接形成式(1.0.0)化合物的任何其它化合物。这些化合物被称作 前药，而且已经有多种既定方法可用于制备式(1.0.0)化合物的这些前药形 式。

有效用于治疗或预防PDE4活性介导的或与PDE4活性的调控有关的 疾病、障碍或病症的本发明化合物的用量和剂量进度取决于多种因素，例 如抑制剂的性质、患者的体重大小、治疗目标、受治疗疾病性质、使用的 特定组合物以及主治医生的观察与判断结论。

例如，对于口服剂型例如片剂或胶囊剂，式(1.0.0)化合物的适当剂量 水平为每天约0.1u/kg到约50.0mg/kg体重，优选每天约5.0μg/kg到约 5.0mg/kg体重，较优选每天约10.0μg/kg到约1.0mg/kg体重，且最优选每 天约20.0μg/kg到约0.5mg/kg体重的活性成分。

在剂型是用于局部给药于支气管和肺部时，例如利用粉末吸入器或喷 雾器给药，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为每天约0.001μg/kg至约10.0 mg/kg体重，优选每天约0.5μg/kg至约0.5mg/kg体重，较优选每天约10.0 μg/kg至约0.1mg/kg体重，且最优选每天约2.0μg/kg至约0.05mg/kg体重 的活性成分。

使用10kg和100kg的代表性体重来说明上述口服给药日剂量使用范 围，式(1.0.0)化合物的适当剂量水平为每天约1.0至10.0μg和500.0 5000.0mg，优选每天为约5.0至50.0μg和5.0至50.0mg，更优选约100.0 至1000.0μg和10.0至100.0mg/天，且最优选约200.0至2000.0μg和约5.0 至50.0mg/天包括式(1.0.0)化合物的活性成分。这些剂量范围代表了每天用 于一个被给药患者的活性成分的总剂量。每天给药的次数取决于药理学和 药代动力学因素，如反映活性成分分解代谢和清除速率的半衰期，以及所 述活性成分在患者体内达到的最低和最佳血浆或其它体液浓度，这些对于 治疗效果是必需的。

在决定每天给药次数和每剂活性成分给药量时还必须考虑多种其它因 素。比较重要的其它因素有受治疗患者的个体反应。例如，当活性成分用 于治疗或预防哮喘，并且通过气雾剂吸入到肺部而局部给药时，每天可以 由1-4个由分散装置的针块(acuations)给药，即吸入器的“鼓吹”组成的剂 量，每一剂量含有约50.0μg至约10.0mg活性成分。

发明的详细说明

11.0  制备例和实施例

下面对众多的制备例的进行了说明，其中制备了用于制备具体的式 (1.0.0)化合物的中间体。下面还给出了制备式(1.0.0)的具体化合物的众多实 施例。这些制备例和实施例是用来进一步地举例说明本发明的化合物以及 制备它们的方法，根据这些方法可以使技术人员容易地制备这些化合物。 技术人员将知道许多其它适宜的方法，这些方法在如下所述的方法中也是 适用的、且允许变化的。

随后的说明是为了例举例说明本发明，而不是打算以任何方式对本发 明的范围加以限制、明示或暗示。所附的权利要求书则是为叙述本发明、 明示其范围、且指出其细节。

在下面的制备例中，所制备的化合物的分析表征是通过由GCMS， AMPI，APCI或热喷射方法测定的质谱分析表示的。所有的1H NMR谱都 是在400MHz仪器上进行的。

制备例1

式(9.0.1)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸：

    (9.0.1)

将375mg(1.4mmol)4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸乙酯，1.4ml 1M LiOH，和10ml的THF的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物通过旋转 蒸发浓缩得到黄色油。将油用1N HCl(30ml)稀释，沉淀出一种白色固体。 过滤固体，然后在干燥枪中干燥，得到265mg白色粉末。

APCI M/S(m/z M+-1)：245。

按照制备例1的过程，替换相应的氧基．噻唑-5-羧酸乙酯，来进行制备 例1a-1b的化合物的制备。反应时间在1到24小时之间。

制备例1a

式(9.0.2)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸：

  (9.0.2)

APCI M/S(m/z M++1)：266。

制备例1b

式(9.0.3)的4-(吡啶-3-基氧基)-噻唑-5-羧酸：

     (9.0.3)

APCI M/S(m/z M++1)：221。

制备例2

式(9.0.4)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸乙酯：

         (9.0.4)

将搅拌的665mg(3.5mmol)4-氯-噻唑-5-羧酸乙酯，416mg(3.5mmol)3-氰 基苯酚，2.4g(7.3mmol)Cs2CO3和60ml二甲基甲酰胺在油浴中80℃温热72 小时。然后将混合物冷却到，倒入到70mL水中，并用乙酸乙酯(30ml×40mL) 提取。将合并的提取物用水(2×50ml)、盐水(1×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥， 并通过旋转蒸发浓缩。将得到的油在Biotage Flash 40S_氧化硅柱上色谱分 离，该柱二氯甲烷装载并用20％乙酸乙酯/80％己烷洗脱，得到375mg浅黄 色油。

APCI M/S(m/z M++1)：275。

按照制备例2的过程，替换相应的苯酚，来进行制备例2a-2b的化合 物的制备。反应时间在1到72小时之间。

制备例2a

式(9.0.5)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸乙酯：

        (9.0.5)

粗品原料继续反应。

制备例2b

式(9.0.6)的4-(吡啶-3-基氧基)-噻唑-5-羧酸乙酯：

   (9.0.6)

APCI M/S(m/z M++1)：251。

制备例3

式(9.0.7)的4-氯-噻唑-5-羧酸乙酯：

   (9.0.7)

将2.0g(12.2mmo1)4-氯-噻唑-5-羧酸和6.24ml(85.6mmol)SOCl2的混合物 回流搅拌2小时。然后将混合物通过旋转蒸发浓缩，并在高真空下抽吸2 小时。接下来，将物料用乙醇稀释并在回流下加热18小时。将混合物通过 旋转蒸发浓缩，并用二氯甲烷稀释。通过氧化硅填料用二氯甲烷洗脱，并 通过旋转蒸发浓缩，得到1.49g浅黄色固体。

MP：43-45℃。

制备例4

式(9.0.8)的4-氯-噻唑-5-羧酸：

       (9.0.8)

向10.3g(69.8mmol)4-氯．噻唑-5-甲醛(Journal of the Chemica，Society， Perkins Transactions，1992，973-978)，296ml(2792mmol)2-甲基-2-丁烯，和 200ml叔丁醇的搅拌混合物中加入溶于300ml水的50.5g(558mmol)NaClO2、 50.2g(419mmol)NaH2PO4的溶液，于20分钟内滴加。将反应混合物搅拌1 小时，然后通过旋转蒸发浓缩至1/3体积。将残余溶液在快速搅拌下用6N HCl酸化。过滤沉淀的固体，然后在高真空下空气干燥过夜，得到10.6g白色固 体。

MP：235-240C(分解)。

制备例5

式(9.0.9)的2-(4-氨基甲基-3-氟-苯基)-丙-2-醇：

        (9.0.9)

在0℃下向溶于30ml无水THF的1.95g(0.011mol)2-氟-4-(1-羟基-1-甲 基-乙基)-苄腈的搅拌的溶液中滴加34ml的1.0M LiAlH4(0.034mol)。将反应 混合物升温至室温，然后加热回流30分钟。然后将混合物冷却到0℃并滴 加20ml甲醇淬灭。接下来，用700mL CHCl3稀释并用100mL水洗涤。将 得到的悬浮液用硅藻土过滤，并将有机层用MgSO4干燥，而后浓缩，得到 1.6g琥珀色的油。

APCI M/S(m/z M++1)：183．

制备例6

式(9.0.10)的2-氟-4-(1-羟基-l-甲基-乙基)-苄腈：

             (9.0.10)

在0℃下向搅拌的4.7g(0.019mol)无水CeCl3和30ml无水THF的悬浮 液中滴加6ml 3.0M CH3MgCl。在0℃下搅拌45分钟。接下来在0℃下滴加 溶解在200ml无水THF中的2.5g(0.015mol)4-乙酰基2-氟-苄腈。在0℃下 搅拌1小时，然后滴加2N乙酸淬灭反应。将混合物倒入200ml水中，而后 用2N乙酸酸化至pH2。将水层用乙酸乙酯(3×200ml)提取。将乙酸乙酯提 取液合并，用水(2×40ml)、盐水(1×40ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，并 浓缩，得到油，然后将其在硅肢上色谱分离，用50％乙酸乙酯/50％己烷洗 脱，得到1.95g琥珀色的油。

APCI M/S(m/z M++1)：179。

制备例7

式(9.0.11)的4-乙酰基2-氟-苄腈：

                (9.0.11)

将5.0g(0.02mol)4-溴-2-氟代苄氰，6ml TEA，906mg(0.0022mol)dppp， 5.8g(0.04mol)TlOAc，和448mg(0.002mol)Pd(OAc)2在50ml DMF中的混合 物在N2流下除气。将混合物加热到90℃保持7小时。将反应混合物冷却到 室温并加入25ml 2N HCl，然后搅拌30分钟。将混合物倒入到300ml水中， 然后用Et2O(2×300mL)提取。将合并的有机物用水(2×80mL)、盐水(1× 80mL)洗涤，然后用MgsO4干燥，并浓缩，得到油，然后将其在硅胶上色 谱分离，用30％乙酸乙酯/70％己烷洗脱，得到2.5g黄色/橙色的油。

APCI M/S(m/z M++1)：164。

制备例8

式(9.0.12)的反式(-)-1-(4-氨甲基-环己基)-乙醇：

             (9.0.12)

在500ml帕尔(Parr)瓶中装入400mg Pd(OH)2，7.0g(24.1mol)反式(-)-[4- (1-羟基-乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯，125ml乙酸乙酯和125ml甲醇。 将该瓶置于50psi H2下，并摇动2小时。然后用硅藻土过滤悬浮液，浓缩， 得到3.6g白色固体c

APCI M/S(m/z M++1)：158。

制备例9

式(9.0.13)的反式(-)-[4-(1-羟基-乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯：

       (9.0.13)

在火焰干燥的250ml烧瓶中装上7.95g(27.5mmol)反式(4-乙酰基环己基 甲基)-氨基甲酸苄基酯，60ml无水THF和2.7ml(2.7mmol)1M(S)-2-甲基-CBS- 硼杂噁唑烷(oxazoborolidine)。将混合物加热到50℃，然后于10分钟内滴 加11ml(22mmol)2M BH3-DMS；将反应混合物在50℃下再搅拌30分钟， 然后冷却。将反应用25mL甲醇淬灭而后浓缩，得到一种油。将物料用水 稀释并用乙酸乙酯(3×40mL)提取。将合并的有机物用水(1×100mL)、盐水 (1×100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩，得到白色固体，然后将其 在硅胶上色谱分离，用50％乙酸乙酯/50％己烷洗脱，得到7.0g白色固体。

MP：83-84C。

制备例10

式(9.0.14)的反式(4-乙酰基环己基甲基)-氨基甲酸苄基酯：

            (9.0.14)

在500ml烧瓶中装上15.2g(45.4mmol)反式[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰 基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯和350ml无水THF。将溶液冷却到50℃， 然后于10分钟内滴加33.3mL(99.9mmol)3M CH3MgCl。将反应混合物在0 ℃下搅拌1小时，然后用20ml 2N乙酸淬灭反应，并倒入到300ml水中。 将水相用乙酸乙酯(3×200mL)提取，并将合并的有机物用0.5M HCl(1× 100mL)、水(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，并 浓缩得到固体。然后将固体用IPE重结晶，过滤，得到5.5g白色固体。

MP：66-67C。

制备例11

式(9.0.15)的反式[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-环己基甲基]-氨基甲酸 苄基酯：

                       (9.0.15)

在IL烧瓶中装入25.02g(85.9mmol)反式4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己 烷羧酸，9,21g(94.5mmol)O，N-二甲基羟基胺HCl，41.8g(94.5mmol)BOP， 750ml二氯甲烷和75ml二异丙基乙基胺。然后将反应混合物在氮气氛下搅 拌过夜。然后将溶液用水、5％柠檬酸(2×300ml)、饱和碳酸氢钠(2×300ml)、 盐水(1×300ml)洗涤，并用Na2SO4干燥，浓缩得到油。将油在硅胶上色谱 分离，用50％乙酸乙酯/50％己烷洗脱，得到27.2g透明的油，其静置时固 化。

PBMS(m/z M++1)：335。

制备例12

式(9.0.16)的反式4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸：

                       (9.0.16)

在1L三口烧瓶中装上25.09(160mmol)反式4-氨甲基-环己烷羧酸， 77.4g(560mmol)K2CO3，250ml二氧六环和250ml水。搅拌悬浮液，然后 滴加28.5ml(200mmol)氯甲酰苄基酯(benzylchIoroformme)。然后将反应混合 物在室温下搅拌6.5小时，然后倒入到800ml水中，用1N HCl酸化(慢慢地)。 过滤得到的白色沉淀并干燥，得到45.6g。

PBMS(m/z M++1)：292。

制备例13

式(9.0.17)的反式2-(4-氨甲基-环己基)-丙-2-醇：

              (9.0.17)

在500ml帕尔瓶中装入150mg Pd(OH)2，3.3g(10.7mmol)反式-[4-(1-羟 基-1-甲基-乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯，100mL乙酸乙酯和100mL甲 醇。将该瓶置于50psi H2下，并摇动1小时。用硅藻土过滤物料，浓缩， 得至41.57g白色固体。

PBMS(m/z M++1)：172。

制备例14

式(9.0.18)的反式[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄酯：

                 (9.0.18)

在1L三口烧瓶中装上7.2g(29.2mmol)CeCl3和100ml无水THF。将悬 浮液加热回流15分钟，然后冷却至0℃，然后加入溶于200ml无水THF的 8.10g(26.5mmol)反式苄氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸甲酯的溶液。接下来， 于30分钟内滴加29ml(87.5mmol)3M CH3MgCl。将反应混合物在0℃下再 搅拌2小时，然后用2N乙酸淬灭并稀释至pH2。将物料用乙酸乙酯(3× 100mL)提取。将合并的提取物用饱和碳酸氢钠(1×100mL)、盐水(1×100mL) 洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩，得到琥珀色的油。将得到的油在Biotage Flash 40S_氧化硅柱+SIM上色谱分离，用40％乙酸乙酯/60％己烷洗脱， 得到3.3g浅黄色固体。

PBMS(m/z M++1)：306。

制备例15

式(9.0.19)的反式苄氧羰基氨基-甲基)-环己烷羧酸甲酯：

              (9.0.19)

在500ml烧瓶中装上7.0g(24.1mmol)反式4-(苄氧羰基氨基-甲基)-环己 烷羧酸，8.32g(60.2mmol)K2CO3，200ml DMF和1.95ml(31.3mmol)碘甲烷。 将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯(3×60mL)提 取。将合并的乙酸乙酯提取物用水(1×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，用 Na2SO4干燥，并浓缩，得到8.1g浅黄色的油，其静置时固化。

PBMS(m/z M++1)：306。

制备例16

式(9.0.20)的1-(4-氨甲基-苯基)-环丁醇：

           (9.0.20)

在250ml烧瓶中装上4.1g(23.5mmol)4-(1-羟基-环丁基)-苄腈和100ml 无水THF，然后冷却至0℃。接下来滴加70.5mL(70.5mmol)1M LiAlH4。 将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加热回流30分钟，然后冷却至0 ℃，用MeOH淬灭。用二氯甲烷稀释并用水(2×100ml)洗涤。用硅藻土过 滤有机液，浓缩，得到2g黄色固体。

GC/MS(m/z)：177。

制备例17

式(9.0.21)的4-(1-羟基-环丁基)-苄腈：

      (9.0.21)

在500ml烧瓶中装上10.8g(59.4mmol)4-溴-苄腈和150ml无水THF。 将溶液冷却至-78℃，滴加26.1ml(65.3mmol)2.5M正丁基锂。将反应混合物 在-78℃下再搅拌10分钟，然后滴加5.0g(71.3mmol)环丁酮。将反应混合物 在．78℃下再搅拌10分钟，然后去掉冷却浴，并将反应物再搅拌1小时。 将物料倒入300mL水中，并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。将合并的有机物 用水(2×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓缩， 得到浅棕色油。将得到的油在Biotage Flash 40S_氧化硅柱+SIM上色谱分 离，用10％乙酸乙酯/90％己烷洗脱，得到4.1g浅黄色固体。

APMS(m/z M+-1)：172。

实施例1

式(8.5.1)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲 基酰胺：

         (8.5.1)

将93.8mg(0.38mmol)4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸5，63.0mg(0.40mmol) 2-(4-氨甲基-苯基)-丙-2-醇，56.6mg(0.42mmol)HOBT和87.6mg(0.46mmol) EDCI在15ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌18小时。将混合物倒 入到水中，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将有机提取物合并，用1N NaOH(1 ×30mL)、水(1×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥，并浓 缩得到黄色油。在Biotage Flash 40S氧化硅柱上色谱分离，该柱二氯甲烷 装载并用40％乙酸乙酯/60％己烷洗脱，得到10.8mg透明的油，其静置时固 化。

APCI M/S(m/z M+-1)：392。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(6H，s)，δ4.6(2H，d)，δ 7.2-7.5(8H， m)，δ8.6(1H，s)。

实施例2-8的化合物是按照实施例1的过程替换相应的2-(4-氨基甲基- 3-氟-苯基)-丙-2-醇制备的。反应时间在1到24小时之间。

实施例2

式(8.5.2)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸2．氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)- 苯甲基酰胺：

           (8.5.2)

APCI M/S(m/z M+-1)：410。

1H NMR(400MHz，CDCL3)δ1.53(6H，s)，δ4.6(2H，d)，δ7.1-7.6(7H， m)，δ8.6(1H，s)。

实施例3

式(8.5.3)的4-(3-氰基苯氧基)-噻唑-5-羧酸4-(1-羟基-环丁基)-苯甲基酰 胺：

         (8.5.3)

APCI M/S(m/z M+-1)：404。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.95(2H，m)，δ2.3(2H，m)，δ2.5(2H， m)，δ4.6(2H，d)，δ7.2-7.6(8H，m)，δ8.6(1H，s)。

实施例4

式(8.5.4)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸4-(1-羟基- 1-甲基-乙基)-苯甲基酰胺：

         (8.5.4)

APCI M/S(m/z M++1)：413。

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(6H，s)，δ4.6(2H，d)，δ5.9(2H，s)δ 6.6(1H，d)，δ6.63(1H，s)，δ6.75(1H，d)，δ7.3(2H，d)，δ7.42(2H，d)， δ8.6(1H，s)。

实施例5

式(8.5.5)的4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟-4-(1- 羟基-1-甲基-乙基)-苯甲基酰胺；

          (8.5.5)

APCI M/S(m/z M++1)：431．

MP：117-118℃．

实施例6

式(8.5.6)的反式4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)-噻唑-5-羧酸[4-(1- 羟基-1-甲基-乙基)-环己基甲基]-酰胺：

                   (8.5.6)

APCI M/S(m/z M++1-H2O)：40l。

1HNMR(400MHz，CDCL3)δ1.0(6H，m)，δ1.9(6H，s)，δ1.5(2H，m)， δ1.9(2H，d)，δ3.4(2H，t)，δ6.0(2H，s)，δ6.8(3H，m)，δ7.2(1H，b)，δ8.6(1H， s)。

实施例7

式(8.5.7)的反式4-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)．噻唑-5-羧酸[4-(1- 羟基-乙基)-环己基甲基]-酰胺：

             (8.5.7)

APCI M/S(m/z M++1)：405。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.O-1.9(12H，m)；δ3.3(2H，t)；δ3.5(1H， m)，δ6.0(2H，s)，δ6.6(1H，dd)，δ6.7(1H，s)，δ6.8(1H，dd)，δ7.1(1H， b)，δ8.55(1H，s)。

实施例8

式(8.5.8)的4-(吡啶-3-基氧基)-噻唑-5-羧酸2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)- 苯甲基酰胺：

            (8.5.8)

APCI M/S(m/z M++1)：388。

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.5(6H，s)，δ4.6(2H，d)，δ7.3(7H，m)， δ8.6(1H，s)。

1.0相关共同待审申请的参照

请参阅申请号为PCT/IB98/00315的相关国际申请和基于该申请的美国 申请，两者递交日均为1998年3月10日(代理机构卷号为PC9762A)，并 于1998年10月15日以WO 98/45268公开，该申请要求现已放弃的、1997 年4月4日递交的、申请号为60/043403(代理机构案卷号为PC9762)的申请 的优先权；其中公开了对PDE4D同功酶具有选择性抑制剂的生物活性的烟 酰胺衍生物，由此可用于炎症性的，呼吸性和变态反应性疾病和状况的治 疗。上述公开的申请没有教导相关领域普通技术人员本发明的新化合物或 所述新化合物具有的对PDE4D同功酶意想不到的高水平的抑制选择性。

另请参阅共同待审申请号为09/345,185、1999年6月30日申请(代理 机构案卷号为PC10096A)的相关申请，该申请要求申请号为60/105,120、1998 年10月21日递交(代理机构案卷号为PC10096)的申请的优先权，其公开 了N-取代的烟酰胺衍生物和制备该化合物的方法。然而所公开的化合物和 方法与本发明不同。

还请进一步参阅与本申请同日递交的相关共同待审申请，代理机构卷 号为PC11712，PC11848，PC11893，PC11895，PC11896和PC11897，它 们涉及用作PDE4同工酶抑制剂的、其它类型的烟酰胺衍生物。所有上述 共同待审申请的公开内容在此以全部引入作为参考。

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