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氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途

阅读：234发布：2021-07-24

专利汇可以提供氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I) 氨 基二氢化茚衍 生物 或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含这种氨基二氢化茚衍生物的药物组合物，及这种氨基二氢化茚衍生物用于 治疗 目的的用途。该氨基二氢化茚衍生物为GlyT1 抑制剂 。，下面是氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途专利的具体信息内容。

1.式(I)的氨基二氢化茚衍生物或其生理上耐受的盐
其中
A为5或6元环；
1 1 2 1
R为R-W-A-Q-Y-A-X-；
1
R 为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C6烷基、三-(C1-C4烷基)-甲硅烷基-C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷基、(任选取代的C6-C12芳基-C1-C6烷基)氨基-C1-C4烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基、任选取代的C3-C12杂环基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、卤代C1-C6烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、(卤代C1-C4烷基)氨基羰基、C6-C12芳基氨基羰基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基、氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、(C6-C12芳基-C1-C6烷基)磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基磺酰基氨基-C1-C4烷氧基、C3-C12杂环基-C1-C4烷氧基、C6-C12芳氧基、C3-C12杂环基氧基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、(卤代C1-C6烷基)氨基、二-C1-C6烷基氨基、二-(卤代C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基羰基氨基、(卤代C1-C6烷基)羰基氨基、C6-C12芳基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基、C6-C12芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12杂环基；
8
W为-NR-或键；
1
A 为任选取代的C1-C4亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
9
Y为-NR-或键；
2
A 为任选取代的C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-CO-、-CO-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷
10
基-O-C1-C4亚烷基、C1-C4亚烷基-NR -C1-C4亚烷基、任选取代的C2-C4亚烯基、任选取代的C2-C4亚炔基、任选取代的C6-C12亚芳基、任选取代的C6-C12亚杂芳基或键；
1 11
X 为-O-、-NR -、-S-、任选取代的C1-C4亚烷基、任选取代的C2-C4亚烯基、任选取代的C2-C4亚炔基；
2
R 为氢、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12杂
2
环基，或两个R 基团与与其键合的A的环原子一起形成5或6元环；
3 3
R 为氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或两个R 基团与与其键合的碳原子一起形成羰基；
4a
R 为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、C6-C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基；
4b
R 为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4烷基羰基、(卤代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C2-C6烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12杂环基；或
4a 4b
R 、R
16
一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR 置换；
2 6 12a 12b
X 为-O-、-NR-、-S-、>CR R 或键；
3 7 13a 13b
X 为-O-、-NR-、-S-、>CR R 或键；
5
R 为任选取代的C6-C12芳基、任选取代的C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基；
6
R 为氢或C1-C6烷基；
7
R 为氢或C1-C6烷基；
8
R 为氢或C1-C6烷基；
9
R 为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或C3-C12杂环基；或
9 1
R、R
一起为C1-C4亚烷基；或
9 2 2 1
R 为与A 中的碳原子键合的C1-C4亚烷基，且A 为C1-C4亚烷基，或为与X 中的碳原子
1
键合的C1-C4亚烷基，且X 为C1-C4亚烷基；
10
R 为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基；
11
R 为氢或C1-C6烷基，或
9 11
R、R
一起为C1-C4亚烷基，
12a
R 为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
12b
R 为氢或C1-C6烷基，或
12a 12b
R 、R
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子
14
或-NR -置换；
13a
R 为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基；
13b
R 为氢或C1-C6烷基，或
13a 13b
R 、R
一起为羰基或任选取代的C1-C4亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子
15
或-NR -置换；
14
R 为氢或C1-C6烷基；
15
R 为氢或C1-C6烷基；和
16
R 为氢或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为苯环。
2 1
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中-Y-A-X-在主链中包含至少2、3或4个原子。
1
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R 为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基。
1
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A 为键。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W为键且Y为键。
9
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中W为键且Y为-NR-。
1 2 1
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X 为-O-，且A 为C1-C4亚烷基，或X
2
为C1-C4亚烷基且A 为键。
1 1 2 1
9.如 权利 要 求1-8中 任一 项 所述 的 化合 物，其中R-W-A-Q-Y-A-X- 为
1 9 2 1 1 1
R-S(O)2-NR-A-X-或R-S(O)2-X-。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其具有下式
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如权利要求1-9中任一项所定义。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2为氢或卤素。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其具有下式之一
1 1 2 1 2 3 4a 4b 2 3 5
其中，R、W、A、Q、Y、A、X、R、R、R 、R 、X、X、R 如权利要求1-11中任一项所定义。
3
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
4a
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R 为C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C1-C4烷氧基羰基或C3-C12杂环基。
4b
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R 为氢。
4a 4b
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R 、R 一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换。
2 12a 12b
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中X 为CR R 。
3
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中X 为键。
12a 12b
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R 为氢或C1-C6烷基，且R 为氢或C1-C6烷基。
12a 12b
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中R 、R 一起为任选取代的C1-C4亚烷基。
5
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中R 为任选取代的芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其具有下式
2 3 4a 4b 2 3 17a 17b 17c 17d
其中A、R、R、R、R 、R 、X、X 如权利要求1-21中任一项所定义；且R 、R 、R 、R 、
17e
R 独立地为氢、卤素或卤代C1-C6烷基。
9 9 1
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中R 为氢；或R 为与X 中碳原子键合
1
的C1-C4亚烷基，并且X 为C1-C4亚烷基。
24.如权利要求1所述的化合物，其中
A为苯环；
1 1 2 1
R为R-W-A-Q-Y-A-X-；
1
R 为C1-C6烷基、C3-C12环烷基-C1-C4烷基、C3-C12环烷基或任选取代的C3-C12杂环基；
W为键；
1
A 为键；
Q为-S(O)2-；
9
Y为-NR-或键；
2
A 为C1-C4亚烷基或键；
1
X 为-O-或C1-C4亚烷基；
2
R 为氢或卤素；
3
R 为氢；
4a
R 为氢、C1-C6烷基、C3-C12环烷基、C1-C4烷氧基羰基或C3-C12杂环基；
4b
R 为氢；或
4a 4b
R 、R
一起为任选取代的C1-C6亚烷基，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子置换；
2 12a 12b
X 为CR R ；
3
X 为键；
5
R 为任选取代的苯基；
9
R 为氢；或
9 1 1
R 为与X 中碳原子键合的C1-C4亚烷基，且X 为C1-C4亚烷基；
12a
R 为氢；且
12b
R 为氢；或
12a 12b
R 、R
一起为C1-C4亚烷基。
25.如权利要求1所述的化合物，其为
N-(2-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基
甲烷磺酰胺；
N-(2-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰
胺；
1-苄基-6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2,3-二
氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
1-苄 基 -6-(1-(环 丁 基 磺 酰 基) 氮 杂 环 丁 烷-3-基)-N- 甲 基-2,3- 二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-11-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺；
1-苄 基 -N-甲 基-6-(1-((1-甲 基-1H-咪 唑-4-基 )磺 酰 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-苄 基 -N-甲 基-6-(1-((1-甲 基-1H-吡 唑-4-基 )磺 酰 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-(2-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁
烷磺酰胺；
N-(2-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
1-苄基-6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
1-苄基-6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-N-甲基-2,3-二
氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
1-苄基-5-氟-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁
烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-苄基-5-氟-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁
烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环
丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基甲基)
磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-环丁烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰
基)-氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁
烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁
烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环
丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基
甲基)磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁
烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
1-环丙基-N-(2-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环丙基-N-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)甲
烷磺酰胺；
1-(3-氟苄基)-6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-氟苄基)-N-甲基-2,3-二
氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
1-(3-氟苄基)-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁
烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-(3-氟苄基)-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁
烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
1-环丙基-N-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环丙基-N-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)甲烷磺酰胺；
6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-N-甲
基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷
磺酰胺；
6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-1-(3-氟苄基)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
5-氟-1-(3-氟苄基)-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((6-氟-3-(3-氟苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
5-氟-1-(3-氟苄基)-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁
烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氟苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-氟苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-2,3-二
氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁
烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氯苄基)-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁
烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-N-甲
基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷
磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-N-甲基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-5-氟-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((3-(3-氯苄基)-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲
基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-(3-氯苄基)-5-氟-N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁
烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-氯苄基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
1-环 丙 基 -N-(2-((2-( 甲 基 氨 基)-3-(3-( 三 氟 甲 基) 苄 基 )-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)
乙基)环丁烷磺酰胺；
1-甲基-N-(2-((2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺；
1-甲基-N-(2-((2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环丙基-N-((2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)甲烷磺酰胺；
6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
1-甲基-N-((2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(三
氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
1-甲基-N-((2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-甲基-6-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(3-(三
氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
1-环丙基-N-(2-((6-氟-2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二
氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)甲烷磺酰胺；
N-(2-((6-氟-2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)
氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((6-氟-2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)
氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((6-氟-2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)
氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
1-环 丙 基-N-((6- 氟-2-(甲 基 氨 基)-3-(3-(三 氟 甲 基 )苄 基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)甲基)甲烷磺酰胺；
6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-N-甲基-1-(3-(三氟甲
基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
6-(1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-N-甲基-1-(3-(三氟甲
基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
6-(1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5-氟-N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苄
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((6-氟-2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
5-氟 -N- 甲 基-6-(1-((1- 甲 基 -1H- 咪 唑 -4- 基 )磺 酰 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-((6-氟-2-(甲基氨基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
5-氟 -N- 甲 基-6-(1-((1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )磺 酰 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-2-胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-3-(3- 三 氟 甲 基 ) 苄 基 )-2,3- 二
氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)环丁烷磺酰胺；
3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(3-(三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
N-(2-((2-(氮 杂 环 丁 烷 -1-基 )-3-(3-三 氟 甲 基)苄 基)-6- 氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮 杂 环 丁 烷-1-基 )-6-氟-3-(3-(三 氟 甲 基 )苄 基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)环丁烷磺酰胺；
N-(2-((2-(氮 杂 环 丁 烷-1- 基)-6-氟-3-(3-( 三 氟 甲 基)苄 基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-((2-(氮 杂 环 丁 烷-1- 基)-6-氟-3-(3-( 三 氟 甲 基)苄 基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
N-((2-(氮 杂 环 丁 烷 -1-基 )-6- 氟-3-(3-( 三 氟 甲 基 )苄 基 )-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-环丙基甲烷磺酰胺；
3-(2-(氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6- 氟-3-(3-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 )-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)-1-((环丙基甲基)磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮 杂 环 丁 烷 -1-基 )-6- 氟-3-(3-( 三 氟 甲 基 )苄 基 )-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)环丁烷磺酰胺；
3-(2-(氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 )-6- 氟-3-(3-( 三 氟 甲 基 ) 苄 基 )-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-1-(环丁基磺酰基)氮杂环丁烷；
N-((2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-氟-3-(3-三氟甲基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮 杂 环 丁 烷-1-基 )-6-氟-3-(3- 三 氟 甲 基)苄 基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-((2-( 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基)-6- 氟 -3-(3-(三 氟 甲 基 ) 苄 基 )-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺；
4-((3-(2-(氮 杂 环 丁 烷-1- 基)-6-氟-3-(3-( 三 氟 甲 基)苄 基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)-1-甲基-1H-吡唑；
N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺-N-(2-(2-氨基-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基
氨基甲酸乙酯；
1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基
氨基甲酸乙酯；
N-{2-[(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]乙基}-1-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺；
N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺；
N-(2-(3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺-N-(2-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氧
基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-(3-苄基-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-{[3-苄基-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氧
基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺-N-(2-{[3-苄基-6-氟-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二
氢-1H-茚-5-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
N-(2-(3-苄 基 -6-氟 -2-(3- 羟 基-3- 甲 基 氮 杂 环 丁 烷 -1-基 )-2,3- 二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
1-苄基-5-氟-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯；
顺-N-{[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]甲基}-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
反-N-{[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]甲基}-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
顺-N-((2-氨基-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺，
或其生理上耐受的盐。
26.用于治疗的权利要求1-25中任一项所述的化合物。
27.包含载体及权利要求1-25中任一项所述的化合物的药物组合物。
28.在需要其的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyT1的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物。
29.权利要求1-25中任一项所述的化合物在制备抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途。
30.在需要其的哺乳动物患者中治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，该方法包括对所述患者给予治疗效量的权利要求1-25中任一项所述的化合物。
31.权利要求1-25中任一项所述的化合物在制备治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
32.用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法的权利要求1-25中任一项所述的化合物。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
34.如权利要求28-33中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍为认知障碍，例如痴呆、认知减退、或注意力缺陷障碍。
35.如权利要求34所述的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍为注意力缺陷障碍伴有过度反应。
36.如权利要求28-32中任一项所述的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍为焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症、双相性精神障碍、精神分裂症、或精神病。
37.式(II)的氨基二氢化茚衍生物
其中L为氨基保护基，Y为NR9，并且A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、R9如权利要求1-25中任一项所定义。

说明书全文

氨基二氢化茚衍生物、包含所述氨基二氢化茚衍生物的药

物组合物及其在治疗中的用途

[0001] 发明背景本发明涉及氨基二氢化茚衍生物，包含这种氨基二氢化茚衍生物的药物组合物，及这
种氨基二氢化茚衍生物用于治疗目的的用途。该氨基二氢化茚衍生物为GlyT1抑制剂。
[0002] 在人的中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸能途径的功能障碍会引起多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂
症的NMDA功能减退假设。
[0003] NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因
为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨
酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化
突触的NMDA组分。
[0004] 两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyT1和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛
磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyT1和GlyT2已经从不同的物
种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统
中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyT1在这些区域以
及前脑部位例如皮质、海马、隔膜和丘脑中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致
提出了GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyT1参与监控NMDA受体表
达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4'-氟苯
基)-3-(4'-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1能增强大鼠的NMDA受体活
性和NMDA受体依赖性长期增强作用。
[0005] 分子克隆技术进一步揭示出GlyT1三种变异体的存在，该三种变异体被称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c，其每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。
[0006] 根据临床报道，GlyT1在前脑区域中的生理作用显示出GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果，其提出选择性GlyT1抑制剂代表了一类新的抗
精神病药物。
[0007] 甘氨酸转运体抑制剂在本领域中是已知的，其例如：US
200426364
US
2002169197
EP 1 284 257
WO 2003053942
WO 2004096761
WO 2003031435
DE 10315570
WO 2003055478
WO 2004113280
WO
2004112787
WO 2004113301
WO
2005049023
WO
2003089411

WO 2004013100
WO
2004013101

WO 2005037783

WO 2005037792

WO 2005037781
WO
2005037782

WO 2005037785

WO 2005037785
WO 2004072034
WO 2005014563
WO 2005023260
WO 2005023261
WO
2005040166
WO 2005058882
WO 2005058885
WO 2005058317
WO 2005046601
WO 2003087086
WO 2003076420
WO 2004022528
(也可参见Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discovery, 2006, 1, 43–
53; Harsing L.G等, Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017–1044; Javitt
D.C., Molecular Psychiatry (2004) 9, 984–997; Lindsley, C.W等, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006, 6, 771–785; Lindsley C.W等, Current Topics in
Medicinal Chemistry, 2006, 6, 1883–1896)。
[0008] 本发明的一个目的是提供其他的甘氨酸转运体抑制剂。

发明内容

[0009] 本发明涉及式(I)的氨基二氢化茚衍生物或其生理上耐受的盐其中
A为5-或6-元环；
1 1 2 1
R为R-W-A-Q-Y-A-X-；
1
R 为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、
氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(任选取代的芳基烷基)、氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰基氨基烷氧基、(卤代烷基)磺酰基氨基烷氧基、芳基磺酰基氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰基氨基烷氧基、杂环基磺酰基氨基
烷氧基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、(卤代烷基)磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或任选取代的杂环基；
8
W为-NR-或键；
1
A 为任选取代的亚烷基或键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
9
Y为-NR-或键；
2
A 为任选取代的亚烷基、亚烷基-CO-、-CO-亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷
10
基-NR -亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基或键；
1 11
X 为-O-、-NR -、-S-、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；
2
R 为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-CN、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、硝基或任选取代的杂环基，或者两个
2
R 基团与它们所键合的A的环原子一起形成5元环或6元环；
3 3
R 为氢、卤素、烷基或烷氧基，或两个R 基团与与其连接的碳原子一起形成羰基；
4a
R 为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、芳基C4-烷基、环烷基、-CHO、烷基羰基、（卤代烷基）羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；
4b
R 为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、-CHO、烷基羰
基、（卤代烷基）羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；或
4a 4b
R , R
16
一起为任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR 置换；
2 6 12a 12b
X 为-O-、-NR-、-S-、>CR R 或键；
3 7 13a 13b
X 为-O-、-NR-、-S-、>CR R 或键；
5
R 为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
6
R 为氢或烷基；
7
R 为氢或烷基；
8
R 为氢或烷基；
9
R 为氢、烷基、环烷基、氨基烷基、任选取代的芳烷基或杂环基；或
9 1
R、R
一起为亚烷基；或
9 2 2 1
R 为键合至A 中的碳原子的亚烷基，且A 为亚烷基，或为键合至X 中的碳原子的亚烷
1
基，且X 为亚烷基；
10
R 为氢、烷基或烷基磺酰基；
11
R 为氢或烷基，或
9 11
R、R
一起为亚烷基，
12a
R 为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的
芳基或羟基；
12b
R 为氢或烷基，或
12a 12b
R 、R
14
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR -置换；
13a
R 为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的
芳基或羟基；
13b
R 为氢或烷基，或
13a 13b
R 、R
15
一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR -置换；
14
R 为氢或烷基；
15
R 为氢或烷基；和
16
R 为氢或烷基。
[0010] 因此，本发明涉及具有式(Ia)的氨基二氢化茚衍生物1 1 2 1 2 3 4a 4b 2 3 5
其中A、R、W、A、Q、Y、A、X、R、R、R 、R 、X、X、R 如本文定义。
[0011] 因此，本文中所使用的术语氨基二氢化茚衍生物尤其表示氨基二氢化茚和稠合的环戊烷，其中苯环被5-或6-元杂环置换。
[0012] 所述式(I)化合物，即式(I)的氨基二氢化茚衍生物及其生理上耐受的盐，为甘氨酸转运体抑制剂，且因此用作药物。
[0013] 因此，本发明进一步涉及用于治疗的式(I)的化合物。
[0014] 本发明还涉及药物组合物，其包含载体与式(I)化合物。
[0015] 特别地，所述化合物，即氨基二氢化茚衍生物及其生理上耐受的盐，为甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂。
[0016] 因此，本发明进一步涉及式(I)化合物，其用于抑制甘氨酸转运体。
[0017] 本发明还涉及式(I)化合物在制备抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途，以及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
[0018] 已知甘氨酸转运抑制剂，特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂，用于治疗多种神经障碍与精神障碍。
[0019] 因此，本发明进一步涉及式(I)化合物，其用于治疗神经障碍或精神障碍。
[0020] 本发明进一步涉及式(I)化合物，其用于治疗疼痛。
[0021] 本发明还涉及式(I)化合物在制备治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途和治疗所述障碍的相应方法。本发明还涉及式(I)化合物在制备治疗疼痛的药物中的用途和
治疗疼痛的相应方法。
[0022] 本发明还涉及式(II)的氨基二氢化茚衍生物9 2 1 2 3 4a 4b 2 3 5 9
其中L为氨基保护基，Y为NR，并且A、X、R、R、R 、R 、X、X、R 和R 如上文定义。
[0023] 式(II)的氨基二氢化茚衍生物用作制备GlyT1抑制剂的中间体，尤其是式(I)的那些。
[0024] 发明详述本发明提供的具有给定组成的式(I)或(II)的氨基二氢化茚衍生物可以不同的空间
排布存在，例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键，或者作为不同的互变异构体存在，也可以使用对映体混合物、特别是外消旋体、非对映体混合物和互变异构体混合物，然而优选的是式(I)或(II)化合物和/或其盐的相应的基本纯的对映体、非对
映体和互变异构体。
[0025] 根据一个实施方案，本发明的氨基二氢化茚衍生物的对映体具有下式：2 3 4a 4b 2 3 5
其中A、R、R、R、R 、R 、X、X、R 如本文定义。
[0026] 根据另一种实施方案，本发明氨基二氢化茚衍生物的对映体具有下式：其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文定义。
[0027] 根据一种实施方案，本发明的氨基二氢化茚衍生物的对映体具有下式：其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文定义。
[0028] 根据另一种实施方案，本发明的氨基二氢化茚衍生物的对映体具有下式：2 3 4a 4b 2 3 5
其中A、R、R、R、R 、R 、X、X、R 如本文定义。
[0029] 式(I)或(II)的氨基二氢化茚衍生物的生理上耐受的盐尤其是与生理上耐受的酸的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机酸和无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲烷磺酸)、环脂肪族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸
(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2-10个碳原子的二-和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙
二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、己二酸和苯甲酸。其他可利用的酸描述于例如Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research],
第10卷, 第224页起, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966中。氨基二氢
化茚衍生物的生理上耐受的盐还包括生理上耐受的阴离子与氨基二氢化茚衍生物的盐，其
中一个或多于一个氮原子是例如被烷基残基（例如甲基或乙基）季铵化的。
[0030] 此外，本发明涉及如本文中定义的式(I)或(II)化合物，其中至少一个原子已被12 13 14 15 16 18
其稳定的非放射性同位素置换(例如氢被氘置换，C被 C置换，N被 N置换，O被 O置
换)，优选其中至少一个氢原子已被氘原子置换。
[0031] 当然，这样的化合物含有比其天然存在的更多的相应同位素，因此不管怎样都会以化合物(I)或(II)存在。
[0032] 稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)是非放射性同位素，其与相应原子的正常丰富同位素相比含有一个或多个额外中子。氘化化合物一直在药物研究中使用，以通过评价非氘化母体化合物的作用机制和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等. J.
Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。这样的代谢研究在安全、有效的治疗药物的设计中是重要的，或者因为对患者给予的体内活性化合物或者因为由母体化合物产生的代谢物
证明是有毒的或致癌的(Foster等, Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36,
Academic Press, London, 1985; Kato 等 , J. Labelled Comp. Radiopharmaceut.,
36(10):927-932 (1995); Kushner 等 , Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88
(1999)。
[0033] 重原子的掺入、特别是用氘取代氢可以产生同位素效应，这种同位素效应能改变药物的药代动力学。如果标记位于分子的代谢惰性位置上的话,这种效应通常是不明显
的。
[0034] 药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。这些变化可能影响药物沿着其通过机体的通道上的不同阶段的命运。吸收、分布、代谢或排泄都可以被改变。吸收和分布是主要依赖于物质的分子大小和亲脂性的过程。如果同位素取代影响参与
配体受体间相互作用的区域，这些效应和改变都可以影响药物分子的药效动力学反应。
[0035] 药物代谢可以产生巨大的同位素效应，如果氘原子的化学键断裂是此过程中的限速步骤。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质与未标记的分子不相同，但是其化学性
质和生物学特性是相同的，其中一个重要的例外是：因为重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键都将强于轻同位素和该原子之间的同一键。在这种键的断裂是限
速步骤的任何反应中，分子与重同位素的反应将进行得较慢，这是由于“动力学同位素效应(kinetic isotope effect)”所致。涉及使C--D键断裂的反应可能比涉及使C--H键断裂
的类似反应慢高达700%。如果C--D键不参与导致产生代谢物的任何步骤，那么对改变药物
的行为可能没有任何作用。如果将氘置于参与药物代谢的位点上，那么将仅仅观测到同位
素效应，如果C--D键的断裂是限速步骤的话。有证据表明，无论脂肪族C--H键的裂解发生
在何时，通常是在被混合功能氧化酶氧化催化的时候，氢被氘置换将会导致可观察到的同
位素效应。这对于理解下述过程也是重要的：氘在代谢位点上的掺入能减慢其在未被氘取
代的碳原子上受攻击产生的另一代谢物变成主要途径的代谢点的速率，这一过程称为“代
谢转换(metabolic switching)”。
[0036] 氘示踪剂(例如氘标记的药物)和剂量，在某些情况下重复，数千毫克的氘化水也可用于所有年龄的健康人，包括新生儿和孕妇，还没有报导一例出事(例如Pons G和Rey
E, Pediatrics 1999 104: 633; Coward W A等, Lancet 1979 7: 13; Schwarcz H P,
Control. Clin. Trials 1984 5(4 Suppl): 573; Rodewald L E等, J. Pediatr. 1989
114: 885; Butte N F等, Br. J. Nutr. 1991 65: 3; MacLennan A H等, Am. J. Obstet Gynecol. 1981 139: 948)。因此，显而易见的是，例如在本发明化合物代谢期间释放的任何氘都不会有健康风险。
[0037] 氢在哺乳动物中的重量百分数(约9%)和氘的自然丰度(约0.015%)表明，70kg人在正常情况下含有接近1 g的氘。此外，在哺乳动物(包括啮齿动物和狗)中，至多
约15%的正常氢被氘置换已经产生效应并维持数天到数周的时间，而且极少观察到副作用
(Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等, Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。
较高的氘浓度，通常为过量20%，能够对动物有毒性。然而，在人的体液中高达15%-23%的氢被氘急性置换(acute replacement)尚未发现引起毒性(Blagojevic N等, "Dosimetry
& Treatment Planning for Neutron Capture Therapy"中, Zamenhof R, Solares G和
Harling O编著. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. 第125-134页;
Diabetes Metab. 23: 251 (1997))。
[0038] 化合物中存在的氘量增加到超过其自然丰度时被称为富集或氘-富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、
67、71、75、79、84、88、92、96到约100 mol %。
[0039] 具体的有机化合物中存在的氢对与氘交换具有不同的能力。某些氢原子在生理条件下容易互换，并且如果被氘原子置换，那么预期在对患者给予后，它们将容易地交换质子。某些氢原子通过氘化酸例如D2SO4/D2O的作用可以交换为氘原子。可选择地，在本发明化合物的合成期间，在各种组合中都可以掺入氘原子。某些氢原子是不容易交换为氘原子
的。然而，在本发明化合物的构建期间，在剩余位置上的氘原子可能通过氘化的起始原料或中间体的使用而掺入。
[0040] 本发明的氘化和氘丰富的化合物可以通过使用文献中所述的已知方法来制备。使用相应的氘化和任选其他的含同位素试剂和/或中间体来合成本文中描述的化合物，
或者实施本领域已知的标准合成方案来将同位素原子引入到化学结构中，可以实现这
样的方法。相关工序和中间体公开于例如Lizondo, J等, Drugs Fut, 21(11), 1116
(1996); Brickner, S J等, J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B等, Org
Lett, 5(7), 963 (2003)；PCT公布文本WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、
WO2006008754；美 国 专利 No. 7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、
7511013；和 美 国 专 利 申 请 公 布 No. 20090137457、20090131485、20090131363、
20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、
20090088416、20090082471；这些方法都以引用的方式并入本文中。
[0041] 各变量的上述定义中提及的有机部分 – 像术语卤素 – 对各组成员中的各情况来说都是集体术语(collective terms)。前缀Cn-Cm在各种情况下都表示所述基团中碳
原子的可能数目。
[0042] 除非另有说明，否则术语“取代的”是指基团被1、2或3个、尤其是1个取代基取代，特别地，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷 基)2、NH2、NH-C1-C6-烷 基、N-(C1-C6-烷 基)2、NH-(C1-C4-烷 基-C6-C12-芳 基)、NH-CO-C1-C6- 烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12- 芳 基、SO2NH-C6-C12-芳 基、CONH-C3-C12-杂 环 基、SO2NH-C3-C12-杂 环基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C3-C12-杂环基、NH-CO-C3-C12-杂环基和C3-C12-杂环基，氧代(=O)是进一步的取代基，其中芳基和杂环基轮流地可以是未取代的或者被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基取代。
[0043] 术语卤素在各情况下都是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
[0044] C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、C2-C4-烷基例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2-烷基是甲基或乙基，C1-C3-烷基另外还是正丙基或异丙基。
[0045] C1-C6-烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、本文中所提及的C2-C4-烷基，还包括戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、
1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲
基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基
丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、
1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
[0046] 卤代C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或者全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换，例如，在以下基团中：卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1,1-二卤代乙基、2,2-二卤代乙基、
2,2,2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1,1-二卤代丙基、2,2-二卤代丙基、3,3-二卤代丙基、3,3,3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基
乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2,2-二卤代-1-甲
基乙基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1,2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三卤
代-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二
卤代甲基)-2,2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁
基、4-卤代丁基、1,1-二卤代丁基、2,2-二卤代丁基、3,3-二卤代丁基、4,4-二卤代丁基、
4,4,4-三卤代丁基等。特别的实例包括定义的氟代C1-C4烷基，例如三氟甲基。
[0047] C6-C12-芳基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C6-C12-芳基置换，例如在苄基中。
[0048] 羟基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个羟基置换，例如，在以下基团中：
羟基甲基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-羟基乙基、2-羟基乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟
基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、
2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁
基、4-羟基丁基。
[0049] C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个具有1-6个，优选1-4
个，特别是1或2个碳原子的烷氧基置换，例如，在以下基团中：甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧
基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲
氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙
氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
[0050] 氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被氨基置换，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
[0051] C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
[0052] 二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被
二-C1-C6-烷基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基置换，例如在二甲基氨基甲基中。
[0053] C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷
基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基羰基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基羰基氨基甲
基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、
2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
[0054] C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被
C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基氨基羰基氨基甲基、乙基氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙基氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基。
[0055] 二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子
被二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如，在以
下基团中：二甲基氨基羰基氨基甲基、二甲基氨基羰基氨基乙基、二甲基氨基羰基氨基正丙基。
[0056] C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被
C1-C6-烷基磺酰基氨基、特别是被C1-C4-烷基磺酰基氨基置换，例如，在以下基团中：甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、正丙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、2-丁基磺酰基氨基甲基、异丁基磺酰基氨基甲基或叔丁基磺酰基氨
基甲基。
[0057] (C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原
子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基、特别是被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基置换，例
如在苄基氨基甲基中。
[0058] C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C3-C12-杂环
基置换，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基中。
[0059] C3-C12-环烷基是具有3-12个碳原子的环脂肪族基团。特别地，3-6个碳原子形成环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环状结构可以是未取代的或者可以带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选一个或多个甲基。
[0060] 羰基是>C=O。
[0061] C1-C6-烷基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基。
[0062] 卤代C1-C6-烷基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。实例包括氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基。进一步实例是1,1,1-三氟乙-2-基羰基、
1,1,1-三氟丙-3-基羰基。
[0063] C6-C12-芳基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯甲酰基。
[0064] C1-C6-烷氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
[0065] 卤代C1-C6-烷氧基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷氧基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
[0066] C6-C12-芳氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯氧基羰基。
[0067] 氰基为-C≡N。
[0068] 氨基羰基是NH2C(O)-。
[0069] C1-C6-烷基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
[0070] (卤代C1-C4-烷基)氨基羰基是如本文中定义的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
[0071] C6-C12-芳基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基氨基羰基。
[0072] C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。特别地，C3-C5-烯基是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、
甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙
基丙-2-烯-1-基。
[0073] C2-C6-炔基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。特别地，C3-C5-炔基是2-丙炔-1-基、2-丁
炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
[0074] C1-C4-亚烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。进一步实例是亚丙基。
[0075] C2-C4-亚烯基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基。
[0076] C2-C4-亚炔基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚炔基。实例包括亚丙炔基。
[0077] C6-C12-芳基是6-12元、特别是6-10元芳环基团。实例包括苯基和萘基。
[0078] C3-C12-亚芳基是芳二基(aryl diradical)。实例包括亚苯-1,4-基和亚苯-1,3-基。
[0079] 羟基是-OH。
[0080] C1-C6-烷氧基是式R-O-基团，其中R为具有1-6个、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、
1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
[0081] 卤代C1-C6-烷氧基是具有1-6个、优选1-4个、特别是1或2个碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换，例如，在以下基团中：卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1,1-二卤代乙氧基、2,2-二卤代乙氧基、2,2,2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1,1-二卤代丙氧基、2,2-二卤代丙氧基、3,3-二卤代丙氧基、3,3,3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基
乙氧基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二
卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙
氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代
丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1,1-二卤代丁氧基、2,2-二卤代丁氧基、3,3-二卤代丁氧基、4,4-二卤代丁氧基、4,4,4-三卤代丁氧基
等。特别的实例包括定义的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
[0082] C1-C6-羟基烷氧基是如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被羟基置换。实例包括2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、
1-甲基-2-羟基乙氧基等。
[0083] C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个碳原子、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被一个或两个如本文中定义的具有1-6个、优选
1-4个碳原子的烷氧基置换。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、
3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
[0084] 氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被氨基置换。实例包括2-氨基乙氧基。
[0085] C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基氨
基置换。实例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧
基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁
基氨基)乙氧基。
[0086] 二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的二烷
基氨基置换。实例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙
氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧
基。
[0087] C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被其中烷基具有如本文定义的1-6个、优选1-4个碳原子
的烷基羰基氨基置换。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨
基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基
氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰
基氨基)乙氧基。
[0088] C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基羰基氨基置换。实例包括
2-(苯甲酰基氨基)乙氧基。
[0089] C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被其中烷氧基具有如本文中定义的1-6个、优选1-4个
碳原子的烷氧基羰基氨基置换。实例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰
基氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异
丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
[0090] C2-C6-烯氧基是式R-O-基团，其中R为具有2-6个、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、
2-丙烯-2-基氧基、甲代烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。特别地，C3-C5-烯
氧基是烯丙基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧
基、甲代烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基
丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
[0091] C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基置换。实例包括苄氧基。
[0092] C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷
基磺酰基氨基置换。实例包括2-(甲基磺酰基氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰基氨基)乙氧
基、2-[(2-甲基丙基)磺酰基氨基]乙氧基。
[0093] (卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳
原子的烷基磺酰基氨基置换，其中所述烷基是卤化的。实例包括2-(三氟甲基磺酰基氨基)
乙氧基。
[0094] C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基磺酰基氨基置换。实例包括2-(苯基磺酰基氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰基氨基)乙氧基。
[0095] (C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨
基、优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰基氨基置换。实例包括2-(苄基磺酰基氨基)
乙氧基。
[0096] C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基磺酰基氨基置换。
实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰基氨基)乙氧基。
[0097] C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基置换。实例包括2-(N-吡咯烷
基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基)乙氧基。
[0098] C1-C2-亚烷基二氧代是式-O-R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有1或2个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基二氧代。
[0099] C6-C12-芳氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个、特别是6个碳原子的芳基。实例包括苯氧基。
[0100] C3-C12-杂环基氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有3-12个、特别是3-7个碳原子的C3-C12-杂环基。实例包括吡啶-2-基氧基。
[0101] C1-C6-烷硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、
1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
[0102] 卤代C1-C6-烷硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的卤代烷基。实例包括卤代甲硫基、二卤代甲硫基、三卤代甲硫基、(R)-1-卤代乙硫基、(S)-1-卤代乙硫基、2-卤代乙硫基、1,1-二卤代乙硫基、2,2-二卤代乙硫基、
2,2,2-三卤代乙硫基、(R)-1-卤代丙硫基、(S)-1-卤代丙硫基、2-卤代丙硫基、3-卤代丙
硫基、1,1-二卤代丙硫基、2,2-二卤代丙硫基、3,3-二卤代丙硫基、3,3,3-三卤代丙硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2-二卤代-1-甲基乙
硫基、(S)-2,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(R)-1,2-二卤代-1-甲基乙硫基、(S)-1,2-二卤
代-1-甲基乙硫基、(R)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙硫基、(S)-2,2,2-三卤代-1-甲基乙硫
基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙硫基、1-(二卤代甲基)-2,2-二卤代乙硫基、(R)-1-卤代丁
硫基、(S)-1-卤代丁硫基、2-卤代丁硫基、3-卤代丁硫基、4-卤代丁硫基、1,1-二卤代丁硫基、2,2-二卤代丁硫基、3,3-二卤代丁硫基、4,4-二卤代丁硫基、4,4,4-三卤代丁硫基等。
特别的实例包括所定义的氟代C1-C4烷硫基，例如三氟甲硫基。
[0103] C1-C6-烷基亚磺酰基是式R-S(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、
2,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1,1-二甲基丙基亚磺酰
基、1,2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基
亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、
1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、3,3-二
甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺
酰基、1,2,2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
[0104] C1-C6-烷基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺
酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基丙基磺酰基、
1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二
甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰
基、2,3-二甲基丁基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺
酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙
基-2-甲基丙基。
[0105] (卤代C1-C6-烷基)磺酰基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
[0106] C6-C12-芳基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基。
[0107] (C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、特别是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
[0108] C3-C12-杂环基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C3-C12-杂环基。
[0109] 氨基磺酰基是NH2-S(O)2-。
[0110] C1-C6-烷基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
[0111] 二-C1-C6-烷基氨基磺酰基是式RR’N-S(O)2-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6个、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基
氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
[0112] C6-C12-芳基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个、优选6个碳原子的芳基。
[0113] 氨基是NH2。
[0114] C1-C6-烷基氨基是式R-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、
2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
[0115] (卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
[0116] 二-C1-C6-烷基氨基是式RR’N-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基。
[0117] 二-(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
[0118] C1-C6-烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、正丁酰氨基、
2-甲基丙酰氨基(异丙基羰基氨基)、2,2-二甲基丙酰氨基等。
[0119] (卤代C1-C6-烷基)羰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
[0120] C6-C12-芳基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基羰基氨基。
[0121] C2-C6-烯基氨基是式R-NH-基团，其中R为具有2-6个、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、
2-丙烯-2-基氨基、甲代烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。特别地，C3-C5-烯
基氨基是烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨
基、甲代烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基
丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
[0122] C1-C6-烷基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6个、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、2-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。
[0123] (卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤素原子置换。
[0124] C6-C12-芳基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基氨基。
[0125] 硝基是-NO2。
[0126] C3-C12-杂环基是3-12元杂环基团，包括一般具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员)的饱和杂环基团、一般具有5、6或7个成环原子的不饱和非芳族杂环基团和一般具有5、6或7个成环原子的杂芳族基团(杂芳基)。所述杂环基可以通过碳原子(C-键合)或
氮原子(N-键合)键合。优选的杂环基团包含1个作为环成员原子的氮原子和任选地1、2
或3个作为环成员的其他杂原子，所述其他杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的
杂环基团包含1个作为环成员的杂原子，所述杂原子选自O、S和N，和任选地1、2或3个作
为环成员的其他氮原子。
[0127] C3-C12-杂环基的实例包括：C-或N-键合的3-4元饱和环，例如2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷
基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基；
C-键合的5元饱和环，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四
氢-噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢-吡唑-4-基、四
氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊烷-3-基、1,2-氧
硫杂环戊烷-4-基、1,2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢
异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊烷-3-基、1,2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢
咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻
唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烷-2-基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基、1,3-氧
硫杂环戊烷-2-基、1,3-氧硫杂环戊烷-4-基、1,3-氧硫杂环戊烷-5-基、1,3-二硫杂环戊
烷-2-基、1,3-二硫杂环戊烷-4-基、1,3,2-二氧硫杂环戊烷-4-基；
C-键合的6元饱和环，例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌
啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、
1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,3-二氧杂环己烷-4-基、1,3-二氧杂环己烷-5-基、1,4-二
氧杂环己烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻
烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-2-基、1,3-氧硫杂环己烷-4-基、1,3-氧硫杂环己烷-5-基、
1,3-氧硫杂环己烷-6-基、1,4-氧硫杂环己烷-2-基、1,4-氧硫杂环己烷-3-基、1,2-二
噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六
氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁
嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四
氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻
嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四
氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁
嗪-6-基；
N-键合的5元饱和环，例如四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢
异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-键合的6元饱和环，例如哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌
嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻
嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1,2-噁嗪-2-基；
C-键合的5元部分不饱和环，例如2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二
氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二
氢-噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、
4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡
咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡
咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡
咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡
唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡
唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、
4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁
唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二
氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、
2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻
唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、
4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、
2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、
2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁
唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁
唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻
唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻
唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧
杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基(dithiol-2-yl)、
1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧
硫杂环戊烯-5-基；
C-键合的6元部分不饱和环，例如2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡
喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、
2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二
氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡
啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、
2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢
吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、
2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四
氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡
啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、
2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡
喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻
喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡
喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、
2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、
1,2-二氢-吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢-吡
啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢-吡啶-4-基、3,4-二氢
吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢
吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢
吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢 吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二
氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、
2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻
嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二
氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、
4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻
嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二
氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、
2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻
嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二
氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、
2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻
嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四
氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢
哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒
嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒
嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁
嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二
氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、
4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5-6-四氢 嘧
啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、
1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢-嘧啶-2-基、
1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二
氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二
氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、
2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、
2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、
4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、
4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、
6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、
6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、
2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、
2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、
4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、
1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、
1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、
1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、
3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基；
N-键合的5元部分不饱和环，例如2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡
咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡
唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二
氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪
唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基；
N-键合的6元部分不饱和环，例如1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡
啶-1-基、1,4-二氢-吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、
2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻
嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四
氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒
嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、
1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻
嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡
嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基；
C-键合的5元杂芳族环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、
吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻
唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二
唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4,-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻
二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻
二唑基-2-基(1,3,4-thiadiazolyl-2-yl)、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四
唑-5-基；
C-键合的6元杂芳族环，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、
哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三
嗪-2-基、1,2,4- 三 嗪 -3-基、1,2,4-三 嗪-5- 基、1,2,4-三 嗪 -6-基、1,2,4,5- 四
嗪-3-基；
N-键合的5元杂芳族环，例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、
1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
[0128] 杂环基也包括双环杂环，其包含所述5元或6元杂环中的一个及其他端环的(anellated)饱和或不饱和或芳族碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或其他端环的5元或6元杂环，这种杂环是饱和或不饱和或芳族的。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚
基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含端环的环烯基环的五元或六元杂芳族化合物的实例包括二氢
吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
[0129] C3-C12-亚杂芳基是杂芳二基。实例包括亚吡啶-2,5-基和亚吡啶-2,4-基。
[0130] 关于化合物抑制甘氨酸转运体1的能力，变量A、R、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、2 3 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
X、X、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 优选具有下述含义，这些变量当单独或组合使用时代表式(I)、(II)或本文中公开的任何其他结构式的氨基二氢化茚衍生物的
具体实施方案。
[0131] 在所述式(I)或(II)中，可以存在一个或多于一个R、R2和/或R3取代基。更具2 3
体地说，可以存在最多达3个R 取代基和最多达4个R 取代基。优选地，有1个取代基R
2
和1、2或3个R 取代基。因此，式(I)可以如下所示：
2
其中a为1、2或3，b为1、2、3或4，并且c为1。如果存在多于一个的基团R，这些基
3
团可为相同或不同的基团。如果存在多于一个R 基团，这些基团可以为相同或不同的基团。
[0132] A为5元环或6元环，其包括来自与A稠合的环戊烷部分的2个碳原子。A可以是同素环或杂环。所述环可以是饱和、不饱和的非芳族或芳族的。根据具体的实施方案，A为苯环，即式(I)的化合物为下式的氨基二氢化茚：
。
[0133] 作为杂环，A可以包括1、2或3个杂原子作为环成员原子，所述杂原子彼此独立地选自N、S和O。优选的杂环包含1个作为环成员原子的氮原子和任选1或2个作为环成员
的其他杂原子，所述其他杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的杂环包含1个作为
环成员原子的选自O、S和N的杂原子和任选1或2个作为环成员原子的其他氮原子。根据
具体的实施方案，A为选自下列5元或6元杂环的杂环：
和 。
[0134] 在所述式中，氢原子未显示。这意味着说明碳或氮原子的自由价可以是或者与氢2 2
原子、与R或者与R 键合。因此，R和R 在环A的任何位置上可以是C-或N-键合的。
[0135] 技术人员将理解到，上述某些环可以用不同的结构表示，例如用具有并非上文所示那些位置的其他位置的氢原子的不同结构表示，例如在下列结构中给出的：
。
[0136] 优选地，A为杂环，选自下列5元或6元杂环：。
[0137] 根据进一步的具体实施方案，A为杂环，选自下列5元或6元杂环：和 。
[0138] 根据优选的实施方案，A为杂环，选自下列5元或6元杂环：和
。
[0139] 如果环A为5元杂环，那么优选的是R与G1或G2、特别是G2键合：。
1 2 3 1 2 3
[0140] 在所述式中，G、G 和G 独立地为-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G、G 和G 中的3 4 2 3 5
至少一个为-CH=或-CH2-，虚线代表单键或双键，R、R、X、X、R 如本文中所定义。
1 2 2
[0141] 如果环A为6元杂环，那么优选的是R与G 或G、特别是G 键合：。
[0142] 在所述式中，G1、G2、G3和G4独立地为-CH=、-CH2-、-N=、-NH-、S或O，G1、G2、G3和G4中的至少一个为-CH=或-CH2-，虚线代表单键或双键，R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
[0143] 优选具有下列部分结构的杂环化合物：和 。
[0144] 特别优选具有下列部分结构的杂环化合物：。
[0145] 在所述式中，R和R2如本文中所定义。如果存在多于一个R2基团，则这些基团可以是相同或不同的基团。
[0146] R1为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷
基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、
任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰
基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基(例如丙-1,2-烯-1-基)、C2-C6-炔基、任选取代的
C6-C12-芳基(例如苯基、2-甲基苯基)、羟基、C1-C6-烷氧基(例如叔丁氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧
基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨
基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷硫基、卤代C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、二-(卤代C1-C6-烷
基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、
C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、
5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、
1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、
1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基、
3-吡咯烷基、1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-3-基、1-甲基-3-三
氟甲基-1,2-二唑-4-基、1,2-二甲基-1,3-二唑-4-基、5-甲基异噁唑-3-基或1-甲
基-1,2,4-三唑-3-基)。
[0147] 优选地，R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、正丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3,3,3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷
基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基
(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨
基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6-烯基(例如
丙-1,2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代
C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻
吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2,5-二甲基-3-噻吩基、
1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-乙基-1,2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1,2-二
唑-4-基、2-甲基-1,3-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、2-甲基-1,3-噻唑-5-基、
2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基)。
[0148] 特别地，R1为C1-C6-烷基(例如正丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12-环烷基(例如环丁基)、或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1,2-二唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、3-氧杂环丁基、1-甲基-吡咯-3-基)。
[0149] 就R1而论，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基例如苯基或萘基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代和哌啶基。同样的情况也适用于取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基中的取代的C6-C12-芳基。
[0150] 就R1而论，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基例如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，吡咯基、异噁唑基和三唑基是这样的C3-C12-杂环基的进一步实例，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。同样的情况也适用于取代的C3-C12-杂芳基-C1-C4-烷基中的取代的C3-C12-杂芳基。
[0151] 根据一种实施方案，W为-NR8-且Y为键。根据备选的实施方案，W为键且Y为-NR9-。1
根据进一步备选的实施方案，W为键且Y为键，尤其是如果R 为氮-键合的基团例如氮-键
合的杂环基，例如哌嗪基或吗啉基的话。
[0152] 根据一种实施方案，Q为-S(O)2-。根据备选的实施方案，Q为-C(O)-。
[0153] 根据特定的实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2-或1 1 9 8
-S(O)2-。根据进一步的特定实施方案，-W-A-Q-Y-为-W-A-CO-NR-或-NR-CO-。
[0154] A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或键。就A1而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基和氰基。优选地，
1 1 8
A 为键。如果A 为C1-C4-亚烷基，W优选为-NR-。
[0155] A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)、C1-C4-亚烷10
基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR -C1-C4-亚
2
烷基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-亚杂芳基或键。另外，A 可以为任选
2
取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。优选地，A 为任选取代的C1-C4-亚烷
2
基(例如1,2-亚乙基或1,3-亚丙基)。更优选地，A 为C1-C4-亚烷基(例如1,2-亚乙
2
基)。可选择地，优选的是A 为任选取代的C6-C12-亚芳基、特别是C6-C12-亚芳基，其选自亚苯-1,4-基和亚苯-1,3-基，或任选取代的C6-C12-亚杂芳基、特别是C6-C12-亚杂芳基，其选
2 1
自亚吡啶-2,5-基和亚吡啶-2,4-基。如果A 为键，X 优选为任选取代的C1-C4-亚烷基。
2 1
可选择地，如果A 为键，X 特别是任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
[0156] 就A2而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
[0157] 就A2而论，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
[0158] 就A2而论，取代的C6-C12-亚芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
[0159] 就A2而论，取代的C6-C12-亚杂芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚杂芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
[0160] X1为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-、1,2-亚乙基1
和1,3-亚丙基)。就X 而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的
1
C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。另外，X 可以为
1
任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基(例如亚丙炔基)。就X 而论，取代
的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯
1
基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。优选地，X
11 1 1
为-O-、-NR 、-S-。更优选地，X 为-O-。可选择地，优选的是如果X 为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-或1,2-亚乙基)。
[0161] 根据特定的实施方案，A2为键且X1为任选取代的C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
[0162] 根 据 特 定 的 实 施 方 案，R1-W-A1-Q-Y-A2-X1- 为 R1-S(O)2-NH-A2-X1-、1 2 1 1 2 1 1 2 1
R-NH-S(O)2-A-X-、R-C(O)-NH-A-X-或R-NH-C(O)-A-X-。
[0163] 根据特定的实施方案，结构要素-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。根2 1
据进一步的特定实施方案，结构要素-Y-A-X-在主链中具有最多达4、5或6个原子，例如
在主链中具有2-6个、2-5个或2-4个原子、特别地在主链中具有2、3或4个原子。
[0164] 根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基-O-或-NR9-C1-C4-亚烷2 1 2 1
基-O-，其中-Y-A-X-在主链中优选具有2-6个、3-5个并尤其是4个原子。-Y-A-X-的
9 9
特定实例包括-(CH2)3-O-和-NR-(CH2)2-O-。在这个特定的实施方案中，R 如本文中定义
9 9
且优选R 为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)，或者R
2
为C1-C4-亚烷基，其与为C1-C4-亚烷基的A 中的碳原子键合。
[0165] 根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C1-C4-亚烷基- (例如-NH-CH2-、-2 1
NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，其中-Y-A-X-在主链中优选具有2-6个、2-5个、2-4个并尤其
9 9
是2、3或4个原子。在这个特定的实施方案中，R 如本文中定义且优选R 为氢、C1-C6-烷
9
基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)；或者R 为C1-C4-亚烷基，其与为
1
C1-C4-亚烷基的X 中的碳原子键合。
[0166] 根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C2-C4-亚烯基-或-NR9-C2-C4-亚2 1
炔基- (例如-NH-CH2-C≡C-)，其中-Y-A-X-在主链中优选具有2-6个、3-5个并尤其是
9 9
4个原子。在这个特定的实施方案中，R 如本文中定义且优选R 为氢、C1-C6-烷基(例如甲
2 1
基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)。如果A为杂环，则-Y-A-X-的这种
实施方案是特别合适的。
[0167] 根据进一步的特定实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基- (例如-(CH2)2-)，其2 1
中-Y-A-X-在主链中优选具有2-6个、2-5个、2-4个并尤其是2个原子。如果A为杂环，
2 1
则-Y-A-X-的这种实施方案是特别适合的。
[0168] 根据进一步的特定实施方案，如本文中公开的结构模体(motif) -Y-A2-X1与Q键合，其中Q为-S(O)2-或-C(O)-。对于这种实施方案，特定的实例包括本发明的杂环化合物，
1 2 1 1 2 1
其中R为R-S(O)2-Y-A-X 或R-C(O)-Y-A-X。
[0169] R基团（即R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团）原则上可以键合至氨基二氢化茚骨架的4-、5-、6-或7-位：
。
[0170] 在所述式中，R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文定义。
[0171] 在5-、6-、7-位具有R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团的氨基二氢化茚衍生物是优选的。
[0172] 特别优选为在6-位上具有R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团的氨基二氢化茚衍生物。
[0173] 除了R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团以外，本发明的氨基二氢化茚衍生物可具有一个或多于一个键合至环A的其他取代基。在这些位置上，氨基二氢化茚衍生物的骨架可因此被
一个或多于一个的R2基团取代。如果有多于一个的R2基团，这些基团可为相同或不同的基
团。特别地，在4-、5-、6-和/或7-位上，所述氨基二氢化茚骨架可以被一个或多于一个R2基团取代。因此，本发明的氨基二氢化茚衍生物可表示为下式之一：
其中R2a、R2b、R2c、R2d独立具有赋予R2的含义之一，且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文定义。
[0174] R2为氢、卤素(例如氟)、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、羟基-C1-C4烷基、-CN、C2-C6烯基、C2-C6炔基、任选取代的C6-C12芳基、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烯氧基、C6-C12芳基-C1-C4烷氧基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基氨基、硝基或2
任选取代的C3-C12杂环基，或两个R 基团与与其键合的环原子一起形成5或6元环。
[0175] 由两个R2基团与与其键合的A的环原子一起形成的任选取代的5或6元环为例如苯环。
[0176] 就R2而言，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12芳基例如苯基，所述取代基选自卤素和C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
[0177] 就R2而言，取代的C3-C12杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12杂环基，例如吗啉基、吡咯烷基及哌啶基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
[0178] 优选地，R2为氢、卤素(例如氟)或C1-C6烷氧基。特别地，R2为氢或卤素(例如氟)。
[0179] 根据特定的实施方案，本发明的氨基二氢化茚衍生物具有下式之一：其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文定义。
[0180] 在1-、2-和/或3-位上，本发明的氨基二氢化茚衍生物可被一个或多于一个的R3基团取代。若有多于一个的R3基团，则这些基团可为相同或不同基团。因此，本发明的氨
基二氢化茚衍生物可以下式表示：
3a 3b 3c 3d 3 2 3 4a 4b 2 3 5
其中R 、R 、R 、R 独立地具有给定R 的含义之一，且A、R、R、R、R 、R 、X、X、R 如
本文定义。
[0181] 根据特定实施方案，本发明的氨基二氢化茚衍生物具有下式之一：3a 3b 3d 3 2 3 4a 4b 2 3 5
其中R 、R 、R 独立地具有R 的含义，且A、R、R、R、R 、R 、X、X、R 如本文定义。
[0182] R3为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，或者两个R3基团与和其连接的碳原子一起形成羰基。
[0183] 优选地，R3为氢或C1-C6-烷基。特别地，R3为氢。
[0184] R4a为氢、C1-C6-烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基 (例如，环丙基甲基)、卤代 C1-C4-烷基 (例如，2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基 (例如，环丙基)、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基 (例如，甲基羰基、乙基羰基或异丙基羰基)、(卤代 C1-C4-烷基)羰基 (例如，氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟
甲基羰基、1,1,1-三氟乙-2-基羰基或1,1,1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12-芳基羰基 (例
如，苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基 (例如，乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基 (例如，苯氧基羰基)、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如，3-氧杂环丁烷基)。
[0185] 优选地，R4a为氢、C1-C6-烷基 (例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基 (例如，环丙基甲基)、卤代 C1-C4-烷基 (例如，2-氟乙基或2,2,2-三氟乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基 (例如，环丙基)、CH2CN、C1-C4-烷基羰基 (例如，甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代 C1-C4-烷基)羰基 (例
如，氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12-芳基羰基 (例如，苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基 (例如，乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基 (例如，苯氧基羰基)、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基(例如，
3-氧杂环丁烷基)。
[0186] 特别地，R4a为氢、C1-C6-烷基 (例如，甲基)、C3-C12-环烷基 (例如，环丙基)、或C3-C12-杂环基(例如，3-氧杂环丁烷基)、或C1-C4-烷氧基羰基 (例如，乙氧基羰基)。
[0187] R4b为氢、C1-C6-烷基 (例如，甲基、乙基)、卤代 C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代 C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
[0188] 优选地，R4b为氢、C1-C6-烷基 (例如，甲基)。特别地，R4b为氢。
[0189] 或者，R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基(例如，1,4-亚丁基、1,3-亚丙基、2-氟-亚丁-1,4-基或1-氧代-亚丁-1,4-基、进一步的实例为2-甲基-1,3-亚丙基、
2,2-二甲基-1,3-亚丙基、或2-甲基-2-羟基-1,3-亚丙基)，其中C1-C6-亚烷基的一
16
个-CH2-可以被氧原子(例如，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-) 或-NR 置换。
[0190] 就R4a和R4b而言，取代的C1-C6-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6-亚烷基，所述取代基选自卤素(例如，氟、氯)、C1-C4-烷基 (例如，甲基)、氰基、羟基、和C1-C4-烷氧基。
[0191] X2为-O-、-NR6-、-S-、>CR12aR12b或键。优选地，X2为>CR12aR12b。
[0192] X3为-O-、-NR7-、-S-、>CR13aR13b或键。优选地，X3为键。
[0193] 因此，优选的是如果X2为>CR12aR12b，且X3为键。
[0194] R12a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨12a
基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。优选地，R 为氢或C1-C6烷基。
[0195] R13a为氢、任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二-C1-C6烷基氨13a
基-C1-C4烷基、C3-C12杂环基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基或羟基。优选地，R 为氢或C1-C6烷基。
[0196] 就R12a与R13a而言，取代的C1-C6烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C4烷氧基及氨基。
[0197] 就R12a与R13a而言，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
[0198] R12b为氢或C1-C6烷基。根据特定实施方案，R12b为氢。
[0199] R13b为氢或C1-C6烷基。根据特定实施方案，R13b为氢。
[0200] 可选择地，R12a与R12b或R13a与R13b一起为羰基，或优选为任选取代的C1-C4亚烷基14
(例如1,3-亚丙基)，其中C1-C4亚烷基的一个-CH2-可被氧原子或-NR 置换。
[0201] 就R12a与R12b或R13a与R13b而言，取代的C1-C4亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、C1-C4烷氧基及C1-C4卤代烷氧基。
[0202] 根据特定的实施方案，R12a为C1-C6烷基，且R12b为氢或C1-C6烷基，或R13a为C1-C613b
烷基，且R 为氢或C1-C6烷基。
[0203] 根据进一步的特定实施方案，R12a为氢且R12b为氢，或R13a为氢且R13b为氢。
[0204] 根据进一步的特定实施方案，R12a与R12b一起为任选取代的1,3-亚丙基，或R13a与13b
R 一起为任选取代的1,3-亚丙基。
[0205] R5为任选取代的C6-C12芳基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2,4-二氯苯基或3,4-二氯苯基)、任选取代的C3-C12环烷基(例如环己基)或任选取代的C3-C12杂环
基。
[0206] 就R5而言，取代的C3-C12环烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12环烷基，例如环丙基或环己基，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基。
[0207] 就R5而言，取代的C6-C12芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12芳基，例如苯基，所述取代基选自卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基。
[0208] 就R5而言，取代的C3-C12杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12杂环基，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、CN、羟基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基。
[0209] 就R5而言，C3-C12杂环基特别是C3-C12杂芳基。
[0210] 优选地，R5为任选取代的C6-C12芳基，特别是如在下式的氨基二氢化茚衍生物中：2 3 4a 4b 2 3
其中A、R、R、R、R 、R 、X、X 如本文定义，且
17a 17b 17c 17d 17e
R 、R 、R 、R 、R 独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例
如甲基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C12杂环基。
[0211] 还优选的是如果R5为任选取代的C6-C12杂芳基，特别是如在下式的氨基二氢化茚衍生物中：
2 3 4a 4b 2 3
其中A、R、R、R、R 、R 、X、X 如本文定义，且
17b 17c 17d 17e
R 、R 、R 、R 独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6烷基(例如甲
基)、卤代C1-C6烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基或C3-C12杂环基。
[0212] 根据特定的实施方案，本发明涉及下式的氨基二氢化茚衍生物：或
2 3 4a 4b 5 5
其中A、R、R、R、R 、R 、R 如本文定义，如本文所公开的，R 优选为任选取代的芳基，
且特别为任选取代的苯基。
[0213] 就R5或R17a、R17b、R17c、R17d、R17e而言，取代的C1-C6烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6烷基，尤其是C1-C4烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基及C3-C12杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
[0214] 根据特定的实施方案，R17a、R17b、R17d、R17e为氢，且R17c不为氢(对位-单-取代)。
[0215] 根据其他特定的实施方案，R17a、R17c、R17d、R17e为氢，且R17b不为氢(间位-单-取代)。
[0216] 就R17a、R17b、R17c、R17d、R17e而言，C3-C12杂环基特别包括吗啉基、咪唑基及吡唑基。
[0217] R6为氢或C1-C6烷基。R6优选为氢。
[0218] R7为氢或C1-C6烷基。R7优选为氢。
[0219] R8为氢或C1-C6烷基。R8优选为氢。
[0220] R9为氢、C1-C6烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、氨基-C1-C6烷基、任选取代的C6-C12芳基-C1-C4烷基或C3-C12杂环基(例如3-氮杂环丁烷基)。优选9
地，R 为氢或C1-C6烷基(例如甲基或乙基)。
[0221] 根据特定的实施方案，R9与R1一起为C1-C4亚烷基(例如1,3-1,2-亚乙基或亚丙9 1 1 9
基)，以使R 与R 和与R 键合的Q中的原子及与R 键合的氮原子一起形成杂环，特别地该
1
杂环具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子和Q)。其中W与A 两者均为键，这种环可由
以下的部分结构表示：
其中Q如本文定义(例如S(O)2)，且n为0、1、2、3或4。
[0222] 根据其他特定的实施方案，R9为C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其键合至A2中的碳原子，且A2为C1-C4亚烷基，以使R9与A2的至少一部分和与R9键合的氮原子
一起形成含N杂环，特别地，该杂环具有4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)。这种环
可由以下的部分结构表示：
1 1 1
其中R、W、A、Q及X 如本文定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。在这种
1
特定的实施方案中，X 优选为-O-。p、r及q的特定组合包括p=1，r=0，q=1；和p=1，r=0，
1
q=0。可选择地，p为0，r为3，且q为1，其中X 优选为-O-。
[0223] 根据其他特定的实施方案，R9为C1-C4亚烷基(例如亚甲基或1,3-亚丙基)，其键1 1 9 1
合至X 中的碳原子，且X 为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)，以使R 与X 的至少一部分
9
和与R 键合的氮原子一起形成含N杂环，特别地，该杂环具有是4、5、6或7个环成员原子
2
(包括氮原子)。其中A 为键，这种环可由以下的部分结构表示：
1 1 1
其中R、W、A、Q及X 如本文定义，p为1或2，r为0、1或2，且q为0、1或2。p、r及
q的特定组合包括p=1，r=0，q=0。
10 10
[0224] R 为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷基磺酰基。R 优选为氢。11 11
[0225] R 为氢或C1-C6烷基。R 优选为氢。9 11
[0226] 可选择地，R、R 一起为C1-C4亚烷基(例如亚乙基)。14 14
[0227] R 为氢或C1-C6烷基。优选地，R 为氢。15 15
[0228] R 为氢或C1-C6烷基。优选地，R 为氢。16 16
[0229] R 为氢或C1-C6烷基。优选地，R 为氢。
[0230] 若为以下情况，则得到本发明的氨基二氢化茚衍生物的特定实施方案：A为苯环；
1 1 2 1
R为R-W-A-Q-Y-A-X-；
1
R 为C1-C6烷基(例如正丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12
环烷基(例如环丁基)、或任选取代的C3-C12杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1,2-二
唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基)；
W为键；
1
A 为键；
Q为-S(O)2-；
9
Y为-NR-或键；
2
A 为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)或键；
1
X 为-O-或任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基)；
2
R 为氢或卤素(例如氟)；
3
R 为氢；
4a
R 为氢、C1-C6烷基(例如甲基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、C1-C4烷氧基羰基(例
如乙氧基羰基)或任选取代的C3-C12杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)；
4b
R 为氢；或
4a 4b
R 、R
一起为任选取代的C1-C6亚烷基(例如1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、2-甲基-1,3-亚丙
基、2,2-二甲基-1,3-亚丙基、或2-甲基-2-羟基-1,3-亚丙基)，其中C1-C6亚烷基的一
个-CH2-可被氧原子置换(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)；
2 12a 12b
X 为>CR R ；
3
X 为键；
5
R 为任选取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟
甲基苯基)；
9
R 为氢，或
9 1 1
R 为与X 中的碳原子键合的C1-C4亚烷基(例如亚甲基)，且X 为C1-C4亚烷基(例如
1,2-亚乙基)；
12a
R 为氢；
12b
R 为氢；或
12a 12b
R 、R
一起为C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)。
[0231] 若为以下情况，则得到本发明的氨基二氢化茚衍生物的其他特定实施方案：A为苯环；
1 1 2 1
R为R-W-A-Q-Y-A-X-；
1
R 为C1-C6烷基(例如正丙基)、C3-C12环烷基-C1-C4烷基(例如环丙基甲基)、C3-C12
环烷基(例如环丁基)、或任选取代的C3-C12杂环基(例如3-吡啶基、1-甲基-1,2-二
唑-4-基、1-甲基-1,3-二唑-4-基、3-氧杂环丁烷基、1-甲基-吡咯-3-基)；
W为键；
1
A 为键；
Q为-S(O)2-；
9
Y为-NR-或键；
2
A 为C1-C4亚烷基(例如1,2-亚乙基)或键；
1
X 为-O-或任选取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基、1,2-亚乙基)；
2
R 为氢或卤素(例如氟)；
3
R 为氢；
4a
R 为氢、C1-C6烷基(例如甲基)、C3-C12环烷基(例如环丙基)、或任选取代的C3-C12
杂环基(例如3-氧杂环丁烷基)；
4b
R 为氢；或
4a 4b
R 、R
一起为C1-C6亚烷基(例如1,3-亚丙基、1,4-亚丁基)，其中C1-C6亚烷基的一
个-CH2-可被氧原子置换(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)；
2 12a 12b
X 为>CR R ；
3
X 为键；
5
R 为任选取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-三氟
甲基苯基)；
9
R 为氢；或
9 1 1
R 为与X 中的碳原子键合的C1-C4亚烷基(例如亚甲基)，且X 为C1-C4亚烷基(例如
1,2-亚乙基)；
12a
R 为氢；
12b
R 为氢；或
12a 12b
R 、R
一起为C1-C4亚烷基(例如1,3-亚丙基)。
[0232] 本发明的其它特定化合物为以下表1-24中所列出的式(Id)的各氨基二氢化茚衍生物及其生理上耐受的盐：
表1
2 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为氢，R 为氢，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R 在
各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0233] 表22 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为氢，R 为3-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R 在
各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0234] 表32 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为氢，R 为3-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0235] 表42 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为氢，R 为3-CF3，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0236] 表52 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为氢，R 为2-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R 在
各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0237] 表62 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为氢，R 为2-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0238] 表72 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为5-F，R 为氢，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R 在
各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0239] 表82 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为5-F，R 为3-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0240] 表92 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为5-F，R 为3-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0241] 表102 17 1 2 1 12a 12b 4a
式(Id)化合物，其中R 为5-F，R 为3-CF3，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、
4b
R 在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0242] 表112 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为5-F，R 为2-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0243] 表122 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为5-F，R 为2-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0244] 表132 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为7-F，R 为氢，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R 在
各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0245] 表142 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为7-F，R 为3-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0246] 表152 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为7-F，R 为3-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0247] 表162 17 1 2 1 12a 12b 4a
式(Id)化合物，其中R 为7-F，R 为3-CF3，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、
4b
R 在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0248] 表172 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为7-F，R 为2-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0249] 表182 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为7-F，R 为2-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0250] 表192 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为4-F，R 为氢，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R 在
各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0251] 表202 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为4-F，R 为3-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0252] 表212 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为4-F，R 为3-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0253] 表222 17 1 2 1 12a 12b 4a
式(Id)化合物，其中R 为4-F，R 为3-CF3，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、
4b
R 在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0254] 表232 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为4-F，R 为2-F，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0255] 表242 17 1 2 1 12a 12b 4a 4b
式(Id)化合物，其中R 为4-F，R 为2-Cl，且化合物的R、-Y-A-X-、>CR R 、R 、R
在各情况下的组合对应于表A的一行(A-1至A-480)。
[0256] 本发明的其他特定化合物为制备实施例中所公开的氨基二氢化茚衍生物及其生理上耐受的盐。对于各制备实施例，这些特定化合物包括示例的化合物以及相应的游离碱，及该游离碱的任何其他生理上耐受的盐(如果示例的化合物为盐)，或该游离碱的任何生
理上耐受的盐(如果示例的化合物为游离碱)。这些特定化合物还包括明确地或隐含地公
开的所述化合物的对映体、非对映体、互变异构体及任何其他异构形式。
[0257] 式(I)化合物可由与类似于本领域所熟知的方法来制备。关于制备式(I)化合物的适当方法概述于以下路线中。
[0258] 路线1：路线1描绘二氢茚酮3的通常合成法，其使用过渡金属催化的C,C-键形成来由重氮前
体合成二氢茚酮。Lx为酯部分。可通过1,3-二羰基中间体的烷基化来引入含有X2、X3及R5
的侧链。酯部分的皂化及脱羧基化能够产生二氢茚酮3。具体实施例描述于实验部分中。
[0259] 路线2：4 4a
类似于以上化合物14的合成法，可获得相应氮杂环丁烷，其中R 及R 与和其连接的
氮一起形成氮杂环丁烷。
1 2
[0260] 路线3中所描绘的方法用于获得氨基二氢化茚，其中X 为-O-或-S-，A 为任选取9
代的亚烷基，Y为-NR-，且Q为-S(O)2。
[0261] 路线3：在路线3中，变量L、R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文定义，且L2为适当的保护基(例如L2=COOEt)。
[0262] 路线3a中所描绘的方法用于获得二氢化茚，其中X1为-O-或-S-。
[0263] 路线3a：在路线3a中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文所定义。化合物
R1-W-A1-Q-A2-Br的一个实例可为CH3-SO2-CH2-CH2-Br。
[0264] 其中W为NR8的化合物合成的其他方案描述于WO 2009/121872中。
[0265] 路线4中描绘的方法用于获得氨基二氢化茚，其中X1为亚甲基，A2为键，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
[0266] 路线4：替代三氟甲磺酸盐19，可使用其相应的溴化物或碘化物来制备化合物20。
[0267] 在路线4中，变量L、R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文定义，且L3为适当的保护基(例如L3=COOtBu)。
[0268] 路线5中所描绘的方法用于获得氨基二氢化茚，其中X1为任选取代的亚烷基，A2为任选取代的亚烷基或键，Y为-NR9-，且Q为-S(O)2。
[0269] 路线5：替代三氟硼酸盐66，可使用其相应的9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基衍生物来制备化合
物26。
[0270] 在路线5中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文定义，且L3为适3 t
当的保护基(例如L=COOBu)。
[0271] 路线6中所描绘的方法可于获得氨基二氢化茚，其中X为-NR11-，A2为任选取代的9
亚烷基，Y为-NR-，且Q为-S(O)2。
[0272] 路线6：1 1 2 3 4a 4b 5 9 2 3 2 4 4
在路线6中，变量R、W、A、R、R、R 、R 、R、R、X、X、A 如本文定义，且L 及L 为适
当的保护基。
[0273] 路线7中所描绘的方法也用于获得本发明的氨基二氢化茚。
[0274] 路线7：1-二氢茚酮2能够使用碱，接着与亚硝酸烷酯(例如亚硝酸异戊酯)反应而转化成相
应肟3。还原3(例如用钯/硫酸钡催化氢化)，接着保护氨基(例如使用氯甲酸乙酯及碱)，
获得N-保护的α氨基酮4。用合适的亲核试剂(例如Grignard试剂)进行1,2-加成，
接着消除(例如用甲磺酸处理)，产生中间体6。还原6(例如使用Pd/C催化氢化)，产生
1 1
2-氨基二氢化茚8。进行X 的去保护(例如当L-X 为甲氧基时用三溴化硼)，接着使用适
当取代的溴化物进行烷基化，获得中间体9。使BOC-保护基裂解(例如用盐酸)，接着与官
2 2
能化的磺酰氯反应，获得磺酰胺11。除去保护基L(例如当NH-L 为氨基甲酸酯时使用氢
氧化钠)，获得2-氨基二氢化茚12。这些物质可进一步官能化(例如酰基化，接着还原)，
获得N-取代的2-氨基二氢化茚13。
[0275] 在路线7中，变量R1、W、A1、X1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文所定义，且L、2
L 为适当的保护基。
[0276] 式(I)的氨基二氢化茚衍生物的酸加成盐以常用方式，通过将游离碱与相应酸混合，任选在有机溶剂的溶液中制备，所述有机溶剂例如低级醇，如甲醇、乙醇或丙醇；醚，如甲基叔丁基醚或二异丙基醚；酮，如丙酮或甲基乙基酮；或酯，如乙酸乙酯。
[0277] 式(II)的氨基二氢化茚衍生物9 2 1 2 3 4a 4b 2 3 5
其中L为氨基保护基，Y为NR，且A、X、R、R、R 、R 、X、X、R 如上文定义，用作制备
GlyT1抑制剂特别是式(I)那些物质的中间体。
[0278] 合适的氨基保护基为本领域所熟知的，例如记载于Protective Groups inOrganic Chemistry, J. F. W. McOmie编著, Plenum Press, 1973; 和T. W. Greene &
P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991
中的那些。
[0279] 根据特定实施方案，L为任选取代的烷基羰基(例如叔丁基羰基)、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基羰基(例如苄基羰基)、任选取代的烷氧基羰基(例如甲氧基
羰基或叔丁氧基羰基)、任选取代的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)或任选取代的芳基烷氧
基羰基。
[0280] 式(I)化合物能够抑制甘氨酸转运体特别是甘氨酸转运体1 (GlyT1)的活性。
[0281] 根据本发明的化合物作为抑制甘氨酸转运体活性特别是GlyT1活性的用途，可由本领域中已知的方法来证实。例如，表达重组hGlyT1c_5_CHO细胞的人类GlyT1c可用于测
定甘胺酸吸收及其被式(I)化合物的抑制作用(IC50)。
[0282] 在式(I)化合物中，那些在低浓度下实现有效抑制作用的为优选的。具体地，在IC50 < 1 µMol的水平，更优选在IC50 < 0.5 µMol的水平，特别优选在IC50 < 0.2 µMol的水平，最优选在IC50 < 0.1 µMol的水平下能够抑制甘氨酸转运体1 (GlyT1)的式(I)化合
物是优选的。
[0283] 本发明的式(I)化合物因此可用作药物。
[0284] 因此，本发明还涉及包含惰性载体和式(I)化合物的药物组合物。
[0285] 本发明还涉及式(I)化合物在制备抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途，以及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
[0286] NMDA受体处于许多CNS过程的中心位置，其在人类或其他物种的多种疾病中的作用已有描述。GlyT1抑制剂减慢甘氨酸从突触的消除，从而引起突触甘氨酸水平升高。这进而增加NMDA受体上甘氨酸结合位点的占用，其增加了谷氨酸从突触前末梢释放后NMDA受
体的活化。因此，已知甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂用于治疗
多种神经障碍和精神障碍。此外，甘氨酸A受体在人类或其他物种的多种疾病中发挥作用。
通过抑制甘氨酸转运而增加胞外甘氨酸浓度可以提高甘氨酸A受体的活性。因此，甘氨酸
转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
[0287] 因此，本发明还涉及式(I)化合物在制备治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途，以及治疗所述障碍的相应方法。
[0288] 根据特定的实施方案，所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
[0289] 根据进一步的特定实施方案，所述障碍是下述障碍或疾病中的一种或多种：精神分裂症或精神障碍，包括精神分裂症(类偏执型、错乱型、紧张型或混合型)、精神分裂症
样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短暂精神障碍、共享型(shared)精神障碍、由于全身性医学障碍引起的精神障碍和物质诱发的精神障碍，包括精神分裂症的阳性和阴性症状两者
及其他精神病；认知障碍，包括痴呆(与阿尔茨海默病、局部缺血、多发性脑梗死、创伤、血管问题或脑卒中、HIV病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease)、皮克氏病(Pick's disease)、克—雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)、围产缺氧、其他全身性医学障碍或物质滥用相关)；谵妄、记忆缺失障碍或认知减退，包括年龄相关性认知衰退；焦虑障碍，包括急性应激障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑障碍、强迫症、惊恐发作症、惊恐症、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社会恐怖症、特殊恐怖症、物质诱发的焦虑障碍和由于全身性医学障碍引起的焦虑；物质相关性障碍和成瘾行为(包括物质诱发的谵妄、持久性痴
呆、持久性记忆缺失障碍、精神障碍或焦虑障碍；由物质包括酒精、苯丙胺类、大麻、可卡因、致幻药类、吸入剂类、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂类、安眠药或抗焦虑药引起的耐受性、依赖性或戒断性)；肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食症；双相性精神障碍、情感障碍包括抑郁症；抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综
合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍(PDD)、由于全身性医学障碍引起的情感障碍和物质
诱发的情感障碍；学习障碍、乖常发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺
陷过度反应障碍(ADHD)和品行障碍；运动障碍，包括运动不能和运动不能—强直综合征
(akinetic-rigid syndrome) (包括帕金森病、药物诱发的帕金森综合征(drug-induced
parkinsonism)、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多发性系统萎缩、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、帕金森综合征-ALS痴呆复症和基底神经节钙化)、药物
诱发的帕金森综合征(例如安定药诱发的帕金森综合征、安定药恶性综合征、安定药诱发
的急性张力障碍、安定药诱发的急性静坐不能、安定药诱发的迟发性运动障碍和药物诱发
的变位性震颤)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette's syndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉强直或无力相关的障碍，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如休息性震颤、姿势性
震颤和意向性震颤)、舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、亨廷顿舞蹈
病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞症、症状性舞蹈病、药物诱发的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状
性抽搐)和张力障碍(包括全身性张力障碍，例如特发性(iodiopathic)张力障碍、药物诱
发的张力障碍、症状性张力障碍和阵发性张力障碍，和局灶性张力障碍例如眼睑痉挛、口下颌张力障碍、痉挛性发声困难、痉挛性斜颈、轴式张力障碍、张力障碍性作家的抽筋和偏瘫性张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤包括眼损伤、眼的视网膜病或黄斑变性、耳鸣、听力减退和丧失，和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
[0290] 根据进一步的具体实施方案，所述障碍是疼痛、特别是慢性疼痛和尤其是神经病性疼痛。
[0291] 疼痛可分类为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在其病因学、病理生理学、诊断和治疗上均不相同。
[0292] 急性疼痛是在组织受伤之后出现的，是自限性的，对进行中的组织损伤起着警惕作用，并且在组织修复后，它通常会消退。除了轻微焦虑之外，与急性疼痛相关的心理症状极少。急性疼痛实质上是伤害感受并且发生在A-δ和C-多觉型疼痛感受器的化学、机械
和热刺激之后。
[0293] 慢性疼痛在另一方面并没有起到保护性生物学功能的作用。慢性疼痛并非组织损伤的症状，就其本身而言，它就是一种疾病。慢性疼痛是持续不断的且不是自限性的，并且在初次受伤后可以持续数年，也许持续数十年。慢性疼痛可能对多种治疗方案都是难治性
的。与慢性疼痛相关的心理症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社会交往减少。慢性的非恶性疼痛实质上主要是神经病性疼痛并且涉及对周围神经系统或中枢神经系统的损伤。
[0294] 急性疼痛和慢性疼痛都是由不同的神经生理过程引起的，因此往往会对不同的治疗类型起反应。急性疼痛实质上可能是躯体性或内脏性的。躯体性疼痛趋向于是十分
局部性的、持续的疼痛并且被描述为锐痛(sharp)、疼痛(aching)、跳痛(throbbing)或
咬痛(gnawing)。在另一方面，内脏性疼痛往往实质上在分布、突然发作方面是很模糊的，并且就性质上说通常被描述为深部痛(deep)、疼痛(aching)、压痛(squeezing)或绞痛
(colicky)。急性疼痛的实例包括手术后疼痛、创伤相关性疼痛和关节炎性疼痛。急性疼痛通常对用阿片类或非甾体抗炎药治疗起反应。
[0295] 慢性疼痛，与急性疼痛相反，就性质上说被描述为烧灼感、触电感、麻刺感和射痛。它可以呈现出连续的或突然发作的。慢性疼痛的突出标志是慢性异常性疼痛和痛觉过敏。
异常性疼痛是由正常情况下并不引起(ellicit)疼痛反应的刺激例如轻轻触碰所致的疼
痛。痛觉过敏是对正常疼痛刺激的敏感性增加。原发性痛觉过敏在受伤部位立即发生。继
发性痛觉过敏发生在受伤周围的未损伤区域。慢性疼痛的实例包括复杂性区域性疼痛综合
征、由周围神经病引起的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征性疼痛、紧张型头痛、与机械性神经受伤引起的疼痛和与癌症、代谢病、向神经病毒性疾病、神经毒性、炎症、多发性硬化等疾病相关的严重疼痛或作为应激或抑郁疾患的后果引起的或与其相关的任何疼痛。
[0296] 虽然阿片类药物既便宜又有效，但是在其使用中会发生严重、潜在危急生命的副作用，最明显的是呼吸抑制和肌强直。另外，可给予的阿片类药物的剂量还受到恶心、呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留的限制，这些症状通常会导致患者选择去接受亚适疼痛控制而不愿
去承受这些令人痛苦的副作用。此外，这些副作用常常会导致患者需要延长住院治疗。阿
片类药物是高成瘾性的，因此在许多情况下是管制类药物。
[0297] 所述式(I)化合物特别用于治疗精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍
(PDD)、学习障碍、乖常(pervasive)发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷/过度反应障碍、抽搐障碍包括图雷特症(Tourette's disorder)、焦虑障碍包括恐怖症
和创伤后应激障碍，与痴呆、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、强直、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力减退和丧失相关的认知障碍也具有特别的重要性。
[0298] 具体的认知障碍是痴呆、谵妄、记忆缺失障碍和认知减退(impartment)包括年龄相关认知衰退。
[0299] 具体的焦虑障碍是泛化性焦虑障碍、强迫症和惊恐症发作。
[0300] 具体的精神分裂症或精神病病理是类偏执型、错乱型、紧张型或混合型精神分裂症和物质所致的精神障碍。
[0301] 可用式(I)化合物治疗的具体神经障碍特别包括认知障碍例如痴呆、认知减退、注意力缺陷过度反应障碍。
[0302] 可用式(I)化合物治疗的具体精神障碍特别包括焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症或双相性精神障碍、精神分裂症、精神障碍。
[0303] 在治疗的上下文中，本发明的式(I)化合物的用途包括方法。在这种方法中，将有效量的一种或多种通常根据药学和兽医学实践配制的式(I)化合物给药于待治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人类。是否需要这样的治疗以及采用的治疗形式，取决于个体情况并经过医学评估(诊断)，该医学评估考虑到目前的征兆、症状和/或功能障碍、发展的具体征兆、症状和/或功能障碍的危险以及其他因素。
[0304] 通常，治疗依靠每天单独给药或者重复给药起作用，恰当的时候与其他药物或者含有药物的制剂一起给药或者交替给药。
[0305] 本发明也涉及用于治疗个体，优选哺乳动物、特别是人类的药物组合物的制备。因此，式(I)化合物通常以药物组合物的形式给予，该药物组合物包含惰性载体(例如可药用的赋形剂)和至少一种本发明化合物，以及适当的时候还包含其他药物。这些组合物可例
如经口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
[0306] 合适的药物制剂的实例为固体药物形式，例如粉末剂、颗粒剂、片剂特别是膜片剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂例如硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂；栓剂或阴道给药形式；半固体药物形式，例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、糊剂或硬膏剂；以及液体药物形式，例如溶液剂、乳剂特别是水包油乳剂、混悬剂例如洗剂、注射制剂和输注制剂；
及滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可用于给药根据本发明的抑制剂。另外，还可以使用
脂质体或微球体。
[0307] 制备组合物时，根据本发明化合物任选与一种或多种载体(赋形剂)混合或用其稀释。载体(赋形剂)可以是固体、半固体或液体物质，其充当活性化合物的溶媒、载体或
介质。
[0308] 专业医学专著中列举了合适的载体(赋形剂)。另外，制剂可包含可药用的辅助物质，例如湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩盖剂；矫味剂；树脂；亲水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfatting agents)；软膏、乳油或油类的原料物质；硅树脂衍生物；撒布助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣剂；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂和白矿物油。这方面的制剂基于专业人员所掌握的知识，参见例如Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia
of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 第4版,
Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996。
[0309] 所述式(I)化合物也可适用于与其他的治疗试剂的组合。
[0310] 因此，本发明也提供：i) 包含式(I)化合物及一种或多种其他治疗试剂的组合；
ii) 包含以上i)中定义的组合产品及至少一种载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物；
iii) 以上i)中定义的组合在制备治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的
药物中的用途；
iv) 以上i)中定义的组合在治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态中的用
途；
v) 用于治疗本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的药剂盒(kit-of-parts)，所述药剂
盒包含含有式(I)化合物的第一剂型和用于同时治疗性给药的一种或多种各包含一种或
多种其他治疗试剂的其他剂型；
vi) 在治疗中使用的以上i)中定义的组合；
vii) 治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的方法，包括给予有效量的以上
i)中定义的组合；
viii) 用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或疾病状态的以上i)中定义的组合。
[0311] 本发明的组合疗法可以辅助性给予。所谓辅助性给药指的是各组分以独立的药物组合物或装置的形式接连(coterminous)或交错(overlapping)给药。两种或更多种治
疗试剂的这种治疗性给药方案一般是指由本领域技术人员确定并且在本文中称为辅助治
疗性给药(adjunctive therapeutic administration)；亦称为附加治疗性给药(add-on
therapeutic administration)。患者能接受式(I)化合物和至少一种其他治疗试剂的独
立但接连(coterminous)或交错(overlapping)治疗性给药的任何和所有治疗方案都在本
发明的范围之内。在本文所述的辅助治疗性给药的一种实施方案中，患者通常稳定在一种
或多种组分的治疗性给药一段时间后，再接受另一组分的给药。
[0312] 本发明的组合疗法也可以同时给药。所谓同时给药指的是其中各个组分或者以包含或含有两种组分的单一药物组合物或装置的形式或者以作为分别包含一种同时给药的
组分的独立的组合物或装置的形式一起给药的治疗方案。用于同时组合的独立的各组分的
这种组合可以药剂盒的形式提供。
[0313] 在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过对接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者辅助治疗性给予式(I)化合物。在其他方面，本发明提供式(I)化
合物在制备用于治疗接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的辅助治
疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗接受至少一种抗精神病药的治疗性给药
的患者的精神障碍的辅助治疗性给药的式(I)化合物。
[0314] 在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过对接受式(I)化合物的治疗性给药的患者辅助治疗性给予至少一种抗精神病药。在其他方面，本发明提供至少一种
抗精神病药在制备用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍的辅助治
疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者
的精神障碍的辅助治疗性给药的至少一种抗精神病药。
[0315] 在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过同时治疗性给予式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种抗精神病药的
组合在制备用于治疗精神障碍的同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗
精神障碍的同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合。本发明还提
供式(I)化合物在制备用于治疗精神障碍的与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的药
物中的用途。本发明还提供在治疗精神障碍中与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的式
(I)化合物。本发明还提供至少一种抗精神病药在制备治疗精神障碍的与式(I)化合物同
时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供在治疗精神障碍中用于与式(I)化合物同时
治疗性给药的至少一种抗精神病药。
[0316] 在其他方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，其通过同时治疗性给予含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物，包含式(I)化合物和至少一种情
感稳定药或抗躁狂药的药物组合物；包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药
的药物组合物在制备治疗精神障碍的药物中的用途；以及用于治疗精神障碍的包含式(I)
化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物。
[0317] 抗精神病药物既包括典型的抗精神病药物又包括非典型的抗精神病药物。用于本发明的抗精神病药物的实例包括但不限于：丁酰苯类(butyrophenones)，例如
氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)和氟哌利多(droperidol)；吩噻嗪
类(phenothiazines)，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美
索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋
乃静(fluphenazine)、thiflupromazine、丙氯拉嗪(prochlorperazine)和醋奋乃静
(acetophenazine)；噻吨类(thioxanthenes)，例如氨砜噻吨(thiothixene)和氯普噻
吨(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮杂 类(thienobenzodiazepines)；二苯并
二氮杂 类(dibenzodiazepines)；苯并异噁唑类(benzisoxazoles)；二苯并硫氮杂
类(dibenzothiazepines)；咪唑烷酮类(imidazolidinones)；苯并异噻唑基哌嗪类
(benziso-thiazolyl-piperazines)；三嗪(triazine)，例如拉莫三嗪(lamotrigine)；
二苯并氧氮杂 类(dibenzoxazepines)，例如洛沙平(loxapine)；二氢吲哚酮
(dihydroindolones)，例如吗茚酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性的衍生物。
[0318] 选定的抗精神病药物的商品名及供应商的实例如下：氯氮平(clozapine)(商品名为CLOZARIL®, 可得自Mylan, Zenith Goldline, UDL, Novartis)；奥氮平
(olanzapine) (商品名为ZYPREX®, 可得自Lilly)；齐拉西酮(ziprasidone) (商品
名为GEODON®, 可得自Pfizer)；利培酮(risperidone) (商品名为RISPERDAL®, 可得
自Janssen)；富马酸喹硫平(quetiapine fumarate) (商品名为SEROQUEL®, 可得自
AstraZeneca)；氟哌啶醇(haloperidol) (商品名为HALDOL®, 可得自Ortho-McNeil)；氯
丙嗪(chlorpromazine) (商品名为THORAZINE®, 可得自SmithKline Beecham (GSK))；氟
奋乃静(fluphenazine) (商品名为PROLIXIN®, 可得自Apothecon, Copley, Schering,
Teva，和American Pharmaceutical Partners, Pasadena)；替沃噻吨(thiothixene)
(商品名为NAVANE®, 可得自Pfizer)；三氟拉嗪(trifluoperazine) (10-[3-(4-甲
基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐, 商品名为STELAZINE®, 可
得自Smith Klein Beckman)；奋乃静(perphenazine) (商品名为TRILAFON®; 可得
自Schering)；硫利哒嗪(thioridazine) (商品名为MELLARIL®; 可得自Novartis,
Roxane, HiTech, Teva，和Alpharma)；吗茚酮(molindone) (商品名为MOBAN®, 可得
自Endo)；和洛沙平(loxapine) (商品名为LOXITANE(D; 可得自Watson)。此外，可以
使用苯哌利多(benperidol) (Glianimon®)、培拉嗪(perazine) (Taxilan®)或美哌隆
(melperone) (Eunerpan®)。其他的抗精神病药物包括丙嗪(promazine) (可以以商品
名SPARINE®获得)、三氟丙嗪(triflurpromazine) (可以以商品名VESPRI N®获得)、氯
普噻吨(chlorprothixene) (可以以商品名TARACTAN®获得)、氟哌利多(droperidol)
(可以以商品名INAPSINE®获得)、醋奋乃静(acetophenazine) (可以以商品名TINDAL®
获得)、丙氯拉嗪(prochlorperazine) (可以以商品名COMPAZINE®获得)、左美丙嗪
(methotrimeprazine) (可以以商品名NOZINAN®获得)、哌泊噻嗪(pipotiazine) (可以
以商品名PIPOTRIL®获得)、齐拉西酮(ziprasidone)和hoperidone。
[0319] 在其他方面，本发明提供治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的方法，其通过对接受至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的治疗性给药的患者辅助
治疗性给予式(I)化合物。在其他方面，本发明提供式(I)化合物在制备治疗患者的神经
变性性障碍例如阿尔茨海默病的辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者接受至少一种
适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的治疗性给药。本发明还提供用于治
疗患者的神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的辅助治疗性给药的式(I)化合物，所述患者
接受至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的治疗性给药。
[0320] 在其他方面，本发明提供治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的方法，其通过对接受式(I)化合物的治疗性给药的患者辅助治疗性给予至少一种适合于治疗神经变性
性障碍例如阿尔茨海默病的药剂。在其他方面，本发明提供至少一种适合于治疗神经变性
性障碍例如阿尔茨海默病的药剂在制备治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的神
经变性性障碍例如阿尔茨海默病的辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于辅
助治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂，其用于治
疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的神经变性性障碍例如阿尔茨海默病。
[0321] 在其他方面，本发明提供治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的方法，其通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病
的药剂的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿
尔茨海默病的药剂的组合在制备治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中同时治疗性给
药的药物中的用途。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性障碍例
如阿尔茨海默病的药剂的组合，其用于在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中同时治
疗性给药。本发明还提供式(I)化合物在制备在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中
与至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂同时治疗性给药的药物
中的用途。本发明还提供在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中用于与至少一种适合
于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明
还提供至少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂在制备在治疗神经
变性性障碍例如阿尔茨海默病中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明
还提供在治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病中与式(I)化合物同时治疗性给药的至
少一种适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂。
[0322] 用于本发明的适合于治疗神经变性性障碍例如阿尔茨海默病的药剂的实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂；靶向烟碱性或毒蕈碱性乙酰胆碱受体、NMDA受体、淀粉状蛋白
形成、线粒体功能障碍、疾病相关的钙蛋白酶活性、神经炎症(neuroinflamation)、肿瘤坏死因子受体、NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脱脂载脂蛋白(Apolipoprotein) E变异体4 (ApoE4)、HPA轴的疾病相关增加、癫痫性放电(epileptic discharge)、血管功能障碍、血管风险因子和氧化应激的药物。
[0323] 可与本发明化合物组合使用的合适的胆碱酯酶抑制剂包括例如他克林(tacrine)、多 奈哌 齐(donepezil)、加 兰他 敏(galantamine)和 利凡 斯的 明
(rivastigmine)。
[0324] 可与本发明化合物组合使用的合适的靶向NMDA受体的药物包括例如美金刚(memantine)。
[0325] 可与本发明化合物组合使用的合适的影响HPA轴活性增加的药物包括例如CRF1拮抗剂或V1b拮抗剂。
[0326] 因此，在其他方面，本发明提供治疗疼痛的方法，其通过对接受至少一种适合于治疗疼痛的药剂的治疗性给药的患者辅助治疗性给予式(I)化合物。在其他方面，本发明提供式(I)化合物在制备治疗接受至少一种适合于治疗疼痛的药剂的治疗性给药的患者的
疼痛的辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合
物，其用于治疗接受至少一种适合于治疗疼痛的药剂的治疗性给药的患者的疼痛。
[0327] 在其他方面，本发明提供治疗疼痛的方法，其通过对接受式(I)化合物治疗性给药的患者辅助治疗性给予至少一种适合于治疗疼痛的药剂。在其他方面，本发明提供至少
一种适合于治疗疼痛的药剂在制备治疗接受式(I)化合物治疗性给药的患者的疼痛的辅
助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗
疼痛的药剂，以用于治疗接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的疼痛。
[0328] 在其他方面，本发明提供治疗疼痛的方法，其通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗疼痛的药剂的组合。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于
治疗疼痛的药剂的组合在制备治疗疼痛中的同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提
供用于治疗疼痛的同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药剂的
组合。本发明还提供式(I)化合物在制备在疼痛治疗中与至少一种适合于治疗疼痛的药剂
同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供在疼痛治疗中用于与至少一种适合于治疗
疼痛的药剂同时治疗性给药的式(I)化合物。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药
剂在制备在治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供至
少一种适合于治疗疼痛的药剂，其用于在治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给药。
[0329] 用于本发明的适合于治疗疼痛的药物的实例包括但不限于：NSAID (非甾体类抗炎药)、抗惊厥药例如卡马西平(carbamazepine)和加巴喷丁(gabapentin)、钠通道阻断
药、抗抑郁药、大麻素类药和局部麻醉药。
[0330] 与本发明化合物组合使用的合适药物包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、曲马多
(tramadol)、美沙酮(methadone)、文拉法辛(venlafaxine)、丙米嗪(imipramine)、
度洛西汀(duloxetine)、安非他酮(bupropion)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林
(pregabalin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、芬太尼(fentanyl)、帕瑞考昔(parecoxib)、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼(remifentanil)、哌替啶(pethidine)、双氯芬酸(diclofenac)、罗非考昔(rofecoxib)、纳布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、哌替啶(pethidine)、二醋吗啡(diamorphine)和布托啡诺(butorphanol)。
[0331] 本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可有利地与一种或多种其他治疗试剂联合使用，所述其他治疗试剂例如抗抑郁药，例如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗
抑郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1 B拮抗剂、5HT1 D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药，以及认知增强药。
[0332] 可与本发明化合物组合使用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
[0333] 可与本发明化合物组合使用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦(sumatriptan)、萝 芙 辛(rauwolscine)、育 亨 宾(yohimbine)、甲 氧 氯 普 胺
(metoclopramide)。
[0334] 可与本发明化合物组合使用的合适的SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀
(paroxetine)、吲达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)。
[0335] 可与本发明化合物组合使用的合适的SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)和瑞波西汀(reboxetine)。
[0336] 可与本发明化合物组合使用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、chlomipramine和去甲替林(nortriptiline)。
[0337] 可与本发明化合物组合使用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括安非他酮(bupropion)和氨奈普汀(amineptine)。
[0338] 可与本发明化合物组合使用的合适的抗惊厥药包括例如双丙戊酸(divalproex)、卡马西平(carbamazepine)和地西泮(diazepam)。
[0339] 下面的实施例用于解释本发明而不对本发明构成限制。
[0340] 化合物用质谱法表征，一般通过HPLC-MS在C18-材料上以快速梯度记录(电喷雾-电离(ESI)模式)。
[0341] 制备实施例实施例I：N-(2-((3-苄基-2-(氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)乙基)-磺酰
胺衍生物的合成
2-重氮-4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(B)的合成
可类似于J. Org. Chem. 2001, 66, 2509-2511中的方案合成B。在0℃下，将叠氮化
钠(2.287 g，35.2 mmol)在最少量水中的溶液加入到甲苯磺酰氯(6.71 g，35.2 mmol)的
丙酮(40 ml)溶液中。在0℃下搅拌反应混合物2小时。蒸发丙酮，并用Et2O萃取剩余含
水残余物3次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得呈透明油状的甲苯磺酰叠氮。将新制备的甲苯磺酰叠氮溶解于DCM(40.0 ml)中，加入市售4-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(5.54
g，23.45 mmol)及三乙胺(4.90 ml，35.2 mmol)在DCM(二氯甲烷)中的混合物，并在室温
下搅拌过夜。蒸发产物，并在80 gSiO2上通过使用20% EtOAc/环己烷快速层析加以纯化，
获得4.03 g所要产物(15.36 mM；产率：65%)。
[0342] M+H+=263 [计算值]=262.10。
[0343] 6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸乙酯(C)的合成可类似于J.Am.Chem.Soc., 1985, 107, 196中的方案合成C。将4.03 g(15.36 mmol)
化合物1溶解于20 ml干燥DCM中并加入0.05当量二水合乙酸铑(II)二聚体(0.768 mmol；
358 mg)，并且在室温下搅拌混合物过夜。过滤产物，蒸发并在80 gSiO2上通过使用20%
EtOAc/环己烷快速层析加以纯化，获得呈灰白色晶体状的所要产物(1.4 g；5.98 mmol)。
[0344] M+H+=235 [计算值]=234.25。
[0345] 2-羟基-5-甲氧基-1H-茚-3-甲酸乙酯互变异构体(D)通过H-NMR测定。
[0346] 1-苄基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(E)的合成向6-甲氧基-2-氧代-2,3-二氢-1H-茚-1-甲酸乙酯(100 mg，0.427 mmol)的干燥
DMF(3 ml)溶液中分小份加入氢化钠(17.07 mg，0.640 mmol)，并在60℃下将混合物搅拌1
小时。接着加入溶解于少量DMF中的(溴甲基)苯(0.076 ml，0.640 mmol)，并在60℃下
将混合物搅拌4小时，接着在室温下搅拌过夜。加入水，并用Et2O萃取红色溶液两次。用盐水洗涤所合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，在真空中浓缩至干燥，并在4 gSiO2-筒上通过使用10% EtOAc/环己烯经20分钟进行快速硅胶层析纯化，获得呈透明油状的所要化合物。
+
m=88.3 mg(产率：63%)。M+H=325 [计算值]=324.14。
[0347] 1-苄基-6-甲氧基-1H-茚-2(3H)-酮(F)的合成可通过对E脱羧化来获得化合物F(参见LiCl/二甲亚砜：Synthetic Communications
(2009), 39(1), 61-69，或盐酸: WO 2008/148755，或氰化钠：Journal of Organic
Chemistry (2008), 73(7), 768-2773. 或Tetrahedron (2008), 64(8), 1663-1670)。
[0348] 1-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺(G)的合成化合物F的还原胺化产生化合物G(参见Tetrahedron (2009), 65(33), 6600-6610)。
[0349] 可类似于WO 2009/121872中所述的方案引入含有R1、W、A1、Q、Y、A2、X1和R9以及2 3 4a 4b
取代基R、R、R 和R 的侧链。
[0350] 实施例II：1-(1-苄基-6-甲氧基-二氢化茚-2-基)-吡咯烷及1-(1,1-二苄基-6-甲氧基-二氢化茚-2-基)-吡咯烷衍生物的合成
此反应分两批进行。向5-二氢茚醇1(75.00 g，558.96 mmol，1.00当量)的N,N-二
甲基甲酰胺(417.00 ml)溶液中，加入碘甲烷(53.93 ml，866.39 mmol，1.55当量)及碳酸
钾(128.24 g，927.88 mmol，1.66当量)。在55℃下，在氮气氛围下搅拌所得溶液4小时。
将混合物冷却至室温，用700 ml醚及1.5 L水稀释，并用醚萃取。用5%碳酸氢盐洗涤有
机层，经MgSO4干燥并浓缩。用2 N NaOH/醚萃取粗产物两次，干燥并在真空中浓缩，获得
117.37 g含有2的橙色油状物。
[0351] 将80%含水乙酸(20.00 ml)中的氧化铬(VI)(2.90 g，29.00 mmol，1.95当量)缓慢加入到2(2.20 g，14.84 mmol，1.00当量)的乙酸(30.00 ml)的冰冷搅拌溶液中(反
应混合物的颜色变成黑色)。使混合物加热至室温，并搅拌4.5小时。接着用二氯甲烷萃取
溶液，并使所合并的萃取物经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。获得1.79 g含有3的米色
固体。
[0352] 向5-甲氧基-1-二氢茚酮3(7.70 g，47.48 mmol，1.00当量)在甲醇(200.00 ml)中的混合物中加入硼氢化钠(3.90 g，103.09 mmol，2.17当量)，并使混合物回流2小时。
使用旋转蒸发仪除去大部分甲醇，并加入75 ml水。用乙酸乙酯(总计225 ml)萃取此混
合物两次。合并乙酸乙酯萃取物，经硫酸镁干燥，并在抽吸压力下除去溶剂，产生含有3的相应醇的6.3 g棕色油状物。
[0353] 将粗制5-甲氧基-1-二氢茚醇、一水合对甲苯磺酸(0.20 g，1.04 mmol，0.02当量)及四氢呋喃(150.00 ml)的溶液搅拌并在回流温度下加热1小时。使反应溶液冷却，并
加入50 ml 5%碳酸氢盐。在抽吸压力下除去大部分THF，加入75 ml水，并用乙醚(2×100
ml)萃取混合物。合并乙醚萃取物并经硫酸镁干燥。在减压下除去溶剂，产生含有4的5.48 g棕色油状物。
[0354] 在室温下，将4(1.00 g，6.84 mmol，1.00当量)在50 ml 3:1四氢呋喃(37.50ml):水(12.50 ml)及1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(0.98 g，3.42 mmol，0.50当量)
中的溶液搅拌30分钟。通过旋转蒸发除去大部分THF，并将产物萃取至乙酸乙酯中。使乙
酸乙酯层经硫酸镁干燥，并在减压下除去溶剂，产生棕色油状物，将其溶解于乙醚中，但未形成沉淀。
[0355] 通过Sepacore层析，用DCM作为洗脱液来纯化粗产物。获得850 mg呈白色固体状的5。
[0356] 在室温下，将氢氧化钾(3.06 g，54.55 mmol，15.60当量)及5(0.85 g，3.50 mmol，1.00当量)在四氢呋喃(50.00 ml)中的混合物剧烈搅拌1小时。滤出盐，并用乙醚洗涤。
在减压下，从滤液中除去溶剂，产生540 mg含有环氧化物6的浅黄色油状物。
[0357] 在室温(25℃)下，在氮气下将6(300.00 mg，1.85 mmol，1.00当量)的四氢呋喃(2.00 ml)溶液加入氯化铟(III)(245.47 mg，1.11 mmol，0.60当量)在四氢呋喃(3.00
ml)的搅拌悬浮液中，并继续搅拌45分钟，以便完全反应(TLC)。用盐水淬灭反应混合物，
并用醚萃取。使醚萃取物经Na2SO4干燥并蒸发，留下粗产物。通过Sepacore层析，用Et2O/PA (1:3)作为洗脱液来纯化粗产物。获得80 mg白色产物7。
[0358] 在氮气下将810.00 mg的7(4.99 mmol，1.00当量)溶解于干燥甲醇(10.00 ml)中。接着，缓慢地滴加吡咯烷(0.45 ml，5.49 mmol，1.10当量)。混合物从无色变成棕色，并且变得混浊。在30℃下搅拌混合物1.5小时。
[0359] 在真空中除去溶剂，并将含有8的残余物溶解于乙腈(10.00 ml)中。在5℃下，加入溴苄(0.65 ml，5.49 mmol，1.10当量)，并在室温下将混合物搅拌2小时。
[0360] 将含有9及9a的粗产物用于还原双键。加入硼氢化钠(94.47 mg，2.50 mmol，0.50当量)及甲醇(5.00 ml)，并在室温下搅拌混合物。(发生强烈气体析出)。在真空中浓缩混合物，并通过Sepacore层析，用EtOAc/DCM (1:9)→(1:4)作为洗脱液加以纯化。获得
180 mg产物10及150 mg二苄基化产物10a。
[0361] 10的NMR：1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.20-7.27 (m, 3 H) 7.08 (d,J=8.21 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 6.66 (dd, J=8.21, 2.53 Hz, 1 H) 5.83
(d, J=2.40 Hz, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 2.74 (d, J=5.12 Hz, 3 H) 2.60 (d, J=6.19 Hz,
2 H) 1.87 (dt, J=6.28, 3.17 Hz, 5 H)。
[0362] 10a的NMR：1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.13-7.19 (m, 3 H) 7.04-7.09 (m, 3 H) 6.99 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 6.84-6.94 (m, 4 H) 6.71 (dd, J=8.21, 2.46 Hz,1 H) 6.14 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 3.60 (s, 3 H) 3.39 (d, J=14.78 Hz, 1 H) 3.02-3.13 (m, 3 H) 2.92-2.99 (m, 1 H) 1.73-1.83 (m, 4 H)。
[0363] 可类似于WO 2009/121872中所述的方案，引入含有R1、W、A1、Q、Y、A2、X1及R9以及取代基R2及R3的侧链。
[0364] 若未另外指出，则所有最终化合物在二氢化茚核心处具有顺式构型。
[0365] 以下化合物使用本文所述的步骤获得，或可使用本文所述的步骤获得。
[0366] 实施例193：N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
193.1 2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向6-甲氧基-1-二氢茚酮(15 g，92 mmol)的乙醚(200 ml)溶液中相继加入浓盐酸
(15 ml)及异戊腈(14.86 ml，111 mmol)，且在室温下将反应混合物搅拌2小时。过滤黄色沉淀物，用乙醚洗涤，并经硫酸镁干燥，获得呈黄色固体状的所要产物2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮m=16.76 g(95%)。
[0367] ESI-MS [M+H+]=192 C10H9NO3的计算值=191。
[0368] 193.2 2-氨基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐在室温下，将甲醇(200 ml)、水(100 ml)及12 N 盐酸(20 ml)的溶剂混合物中的
2-(羟基亚氨基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(18.28 g，96 mmol)及5% Pd/硫酸钡
(0.509 g，4.78 mmol)氢化4天。过滤并用甲醇洗涤，直至剩余灰色沉淀物(2-氨基-6-甲
氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐)。m=15.4 g(75%)。
+
[0369] ESI-MS [M+H]=192 C10H12ClNO2的计算值=213。
[0370] 193.3 6-甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯向2-氨基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐(15.4 g，72.1 mmol)的二
氯甲烷悬浮液中加入氯甲酸乙酯(10.38 ml，108 mmol)，接着滴加二异丙基胺(25.2 ml，
144 mmol)的10 ml二氯甲烷溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入1 N盐酸，用二
氯甲烷稀释，分离有机层并用二氯甲烷萃取水层两次。随后用水、碳酸氢钠及盐水洗涤所
合并的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得呈紫色固体状的产物(6-甲氧基-1-氧代-2,3-二
氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯)。m=16.4 g(95%)。
[0371] ESI-MS [M+H+]=250 C13H15NO4的计算值=249。
[0372] 193.4 1-苄基-1-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯向冰冷2 M苄基氯化镁的四氢呋喃溶液(6.14 ml，12.28 mmol)中滴加6-甲氧基-1-氧
代-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(1.02 g，4.09 mmol)的四氢呋喃(30 ml)溶
液并搅拌过夜，同时使反应混合物加热至室温。用饱和氯化铵淬灭反应混合物并蒸发有
机层。用二氯甲烷萃取残余物两次，随后用碳酸氢钠及盐水洗涤所合并的有机层，干燥，
过滤并蒸发，获得暗色胶粘油状物，在12 gSiO2筒上通过使用30%乙酸乙酯/环己烷进行
快速硅胶层析加以纯化，获得呈棕色油膏状的所要1-苄基-1-羟基-6-甲氧基-2,3-二
氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯。m=1.07 g(77%)。
[0373] ESI-MS [M+H+]=342且ESI-MS [M-H2O+H+]=324 C20H23NO4的计算值=341。
[0374] 193.5 (Z)-1-亚苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯向1-苄基-1-羟基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(184 mg，0.539
mmol)的甲苯(4 ml)溶液中加入甲磺酸(3.50 μl，0.054 mmol)并在室温下搅拌过夜。蒸
发溶液，再溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠及盐水洗涤，经碳酸氢钠干燥，并蒸发至干燥，获得呈浅黄色油状的所要(Z)-1-亚苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯。
m=154 mg(88%)。
[0375] ESI-MS [M+H+]=324 C20H21NO3的计算值=323。
[0376] 193.6 顺-1-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯在室温下，将(E)-1-亚苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(1.24
g，3.83 mmol)及10% Pd/C (0.020 g，0.192 mmol)的甲醇(20 ml)悬浮液氢化3小时。过
滤并蒸发，获得呈灰白色固体状的产物(顺/反混合物)。m=1.21 g(97%)。
[0377] ESI-MS [M+H+]=326 C20H23NO3的计算值=325。
[0378] 从甲醇中再结晶，获得纯的顺-1-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯。
[0379] 193.7 1-苄基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯在氩气下向1-苄基-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(668 mg，2.053
mmol)的二氯甲烷(15 ml)的搅拌冷却(-10℃)溶液中滴加1 M三溴硼烷(6.16 ml，6.16
mmol)，并搅拌过夜，同时使反应混合物加热至室温。倾入冰水中，用二氯甲烷稀释，分离有机层并用二氯甲烷萃取水层两次。随后用水、碳酸氢钠及盐水洗涤所合并的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得呈棕色固体状的1-苄基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙
酯。m=620 mg(97%)。
+
[0380] ESI-MS [M+H]=312 C19H21NO3的计算值=311。
[0381] 193.8 6-(2-氨基乙氧基)-1-苄基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯在80℃下，在氩气下，将1-苄基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(620
mg，1.991 mmol)及碳酸铯(1298 mg，3.98 mmol)的乙腈(15 ml)悬浮液搅拌1小时，冷却
至50℃，并缓慢加入溶解于乙腈中的2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(669 mg，2.99 mmol)。
[0382] 在80℃下搅拌2小时。蒸发乙腈，再溶解于二氯甲烷中，用水洗涤，用二氯甲烷共萃取（co-extract）水层两次，并将所合并的有机层干燥，过滤并蒸发，并且在40 gSiO2筒上通过使用30%乙酸乙酯/环己烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈棕色油状的标题化合物。m=624 mg。
[0383] ESI-MS [M+Na+]=477 C26H34N2O5的计算值=455。
[0384] 加入甲酸(5 ml，130 mmol)并在室温下搅拌直至TLC显示反应完毕。加入2 N氢氧化钠并用二氯甲烷萃取两次，干燥，过滤并蒸发，获得呈浅黄色油膏状的6-(2-氨基乙氧基)-1-苄基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯。m=439 mg(90%)。
[0385] ESI-MS [M+H+]=355 C21H26N2O3的计算值=354。
[0386] 193.9 1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯
向6-(2-氨基乙氧基)-1-苄基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(439 mg，1.239
mmol)的干燥二氯甲烷(10 ml)的搅拌溶液中相继加入4-二甲基氨基吡啶(0.230 ml，
1.858 mmol)及1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(268 mg，1.486 mmol)。在室温下搅拌反应混
合物过夜。加入二氯甲烷并用1 N 盐酸洗涤两次。用水、碳酸氢钠及盐水洗涤所收集的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得呈棕色油膏状的标题粗产物，在12 gSiO2筒上通过使用5%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈橙色油状的1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯。m=192 mg(31%)。
+
[0387] ESI-MS [M+H]=499 C25H30N4O5S的计算值=498。
[0388] 193.10 N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基
氨基甲酸乙酯(192 mg，0.385 mmol)中加入2 N氢氧化钾的乙醇溶液(10 ml，20.00 mmol)，并在100℃下微波处理1小时。用50%盐水洗涤，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤所合并
的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得呈橙色油膏状的所要N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二
氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=142 mg(63%)。
[0389] ESI-MS [M+H+]=427 C22H26N4O3S的计算值=426。
[0390] 实施例194：顺-N-(2-(2-氨基-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
此化合物用与实施例193的化合物所述相同的方式，使用5-氟-6-甲氧基-2,3-二
氢-1H-茚-1-酮替代6-甲氧基-1-二氢茚酮合成。
+
[0391] ESI-MS [M+H]=445 C22H25FN4O3S的计算值=444。
[0392] 实施例195：1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯
向6-(2-氨基乙氧基)-1-苄基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(439 mg，1.239
mmol，参见实施例193.8)的干燥二氯甲烷(10 ml)搅拌溶液中相继加入4-二甲基氨基吡
啶(0.230 ml，1.858 mmol)及1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(268 mg，1.486 mmol)。在室
温下将反应混合物搅拌1小时。加入二氯甲烷并用1 N盐酸洗涤两次。用水、碳酸氢钠及盐
水洗涤所收集的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得呈棕色油膏状的标题粗产物，在12 gSiO2筒上通过使用5%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈橙色油状的所要产物
1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基
甲酸乙酯。m=192 mg(31%)。
[0393] ESI-MS [M+H+]=499 C25H30N4O5S的计算值=498。
[0394] 实施例196：1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯
向6-(2-氨基乙氧基)-1-苄基-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(44.7 mg，
0.126 mmol，参见实施例193.8)的干燥二氯甲烷(2 ml)搅拌溶液中相继加入4-二甲基氨
基吡啶(18.49 mg，0.151 mmol)及1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氯(22.78 mg，0.126 mmol)。
在室温下将反应混合物搅拌1小时。加入二氯甲烷并用1 N盐酸洗涤两次。用水、碳酸氢钠
及盐水洗涤所收集的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得呈白色泡沫状的1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯。m=60
mg(95%)。
+
[0395] ESI-MS [M+H]=499 C25H30N4O5S的计算值=498。
[0396] 实施例197：N-{2-[(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基]乙基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
向1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基
氨基甲酸乙酯(33 mg，0.066 mmol，参见实施例195)中加入2 N氢氧化钾的乙醇溶液(4
ml，8.00 mmol)并在90℃下搅拌1小时。加入50%盐水并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗
涤所合并的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得透明油状物m=27.3 mg。加入2 N盐酸/乙醚，并在室温下搅拌2小时，过滤，用乙醚洗涤，并干燥，获得呈白色固体状的所要产物。m=8.6 mg(28%)。
[0397] ESI-MS [M-HCl+H+]=427 C22H27ClN4O3S的计算值=463。
[0398] 实施例198：N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺盐酸盐
向1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基
氨基甲酸乙酯(26.7 mg，0.054 mmol，参见实施例196)中加入2 N氢氧化钾的乙醇溶液(4
ml，8.00 mmol)并在90℃下搅拌1小时。加入50%盐水并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤
所合并的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得透明油状物。加入2 N盐酸/乙醚，并在室温下搅拌2小时，过滤，用乙醚洗涤并干燥，获得呈白色固体状的N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二
氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰胺盐酸盐。m=20.2 mg(54%)。
[0399] ESI-MS [M-HCl+H+]=427 C22H27ClN4O3S的计算值=463。
[0400] 实施例199：N-(2-(3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基
氨基甲酸乙酯(23.8 mg，0.048 mmol，参见实施例195)的四氢呋喃(1 ml)溶液中加入氢化
锂铝的四氢呋喃溶液(0.143 ml，0.143 mmol)，并使反应混合物回流2小时。冷却至室温，并缓慢加入2 N氢氧化钠，并且用二氯甲烷萃取两次，用碳酸氢钠及盐水洗涤，干燥，过滤并蒸发，获得呈白色固体状的粗物质，在4 gSiO2筒上通过使用10%甲醇/二氯甲烷经25分钟
进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈透明玻璃状的N-(2-(3-苄基-2-(甲基氨基)-2,3-二
氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=6.4 mg(23%)。
[0401] ESI-MS [M+H+]=441 C23H28N4O3S的计算值=440。
[0402] 实施例200：顺-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向顺-1-苄基-5-氟-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二
氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(45.3 mg，0.088 mmol)的四氢呋喃(1 ml)溶液中加入1
M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(0.263 ml，0.263 mmol)，并使反应混合物回流2小时。冷却至
室温，并加入0.5 N氢氧化钾(1 ml)与水(7 ml)的混合物，经硅藻土过滤，用四氢呋喃洗
涤，并将硅藻土滤饼倾入四氢呋喃中，回流30分钟，并再次经硅藻土过滤。将所合并的有机层蒸发，再溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得浅黄色油状物，在4 gSiO2筒上通过使用10%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获
得呈浅黄色油状的顺-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧
基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=14.2 mg(35%)。
+
[0403] ESI-MS [M+H]=459 C23H27FN4O3S的计算值=458。
[0404] 实施例201：顺-N-(2-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向N-(2-(2-氨基-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺(17.9 mg，0.040 mmol)中加入在水(1 ml)+1滴乙腈中的1,3-二
溴丙烷(4.90 μl，0.048 mmol)及碳酸钾(6.12 mg，0.044 mmol)。在120℃下微波处
理20分钟。蒸发乙腈，再溶解于二氯甲烷中并用水及盐水萃取，经碳酸氢钠干燥，过滤并
蒸发，获得粗产物，在4 gSiO2筒上通过使用10%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以
纯化，获得呈透明玻璃状的顺-N-(2-{[2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-6-氟-2,3-二
氢-1H-茚-5-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=4.0 mg(20%)。
[0405] ESI-MS [M+H+]=485 C25H29FN4O3S的计算值=484。
[0406] 实施例202：N-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺(35.4 mg，0.083 mmol，参见实施例193)中加入在水(1 ml)+1滴乙腈中的
1,3-二溴丙烷及碳酸钾(12.62 mg，0.091 mmol)。在120℃下微波处理20分钟。蒸发乙
腈，再溶解于二氯甲烷中并用水及盐水萃取，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发，获得粗产物，并在4 gSiO2筒上通过使用10%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈透明玻璃
状的N-(2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=3.1 mg(8%)。
[0407] ESI-MS [M+H+]=467 C25H30N4O3S的计算值=466。
[0408] 实施例203：N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向N-(2-(2-氨基-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺(20.7 mg，0.047 mmol)中加入在水(1 ml)+1滴乙腈中的10当
量1-溴-3-氯-2-甲基丙烷及碳酸钾(70.8 mg)。在120℃下微波处理。蒸发乙腈，再
溶解于二氯甲烷中并用水及盐水萃取，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发，获得粗产物，且在4 gSiO2筒上通过使用10%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈透明玻璃状的
N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙
基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=2.0 mg(8.6%)。
+
[0409] ESI-MS [M+H]=499 C26H31FN4O3S的计算值=498。
[0410] 实 施 例204：N-(2-(3-苄 基-2-(3- 甲 基 氮 杂 环 丁 烷-1- 基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺(43 mg，0.101 mmol；参见实施例193)中加入在水(1 ml)+1滴乙腈中的
1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.093 ml，0.807 mmol)及碳酸钾(111 mg，0.807 mmol)。在
120℃下微波处理40分钟。蒸发乙腈，再溶解于二氯甲烷中，并用水及盐水萃取，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸发，获得呈棕色油状的粗产物，在4 gSiO2筒上通过使用10%甲醇/二氯
甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈黄色油状的N-(2-(3-苄基-2-(3-甲基氮杂环丁
烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=4.9
mg(10%)。
[0411] ESI-MS [M+H+]=481 C26H32N4O3S的计算值=480。
[0412] 实施例205：N-(2-{[3-苄基-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
205.1：N-(1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧基)-2,3-二
氢-1H-茚-2-基)-3-氯-2,2-二甲基丙酰胺
在氩气下，向N-(2-(2-氨基-3-苄基-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺(40.5 mg，0.095 mmol；参见实施例193)在含二异丙基胺(0.025
ml，0.142 mmol)的干燥二氯甲烷(2 ml)中的溶液中加入3-氯新戊酰氯(0.019 ml，0.142
mmol)的二氯甲烷溶液，并在室温下搅拌过夜。加入0.5 M盐酸并用二氯甲烷萃取，用二
氯甲烷共萃取水层并用碳酸氢钠及盐水洗涤所合并的有机层，经碳酸氢钠干燥，过滤并蒸
发，获得呈黄色油状的所要N-(1-苄基-6-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙氧
基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基)-3-氯-2,2-二甲基丙酰胺m=51 mg(定量)，其不经进一步
纯化即用于以下步骤。
[0413] ESI-MS [M+H+]=545 C27H33ClN4O4S的计算值=544。
[0414] 205.2：N-(2-(3-苄基-2-(3-氯-2,2-二甲基丙基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向N-(1-苄 基-6-(2-(1-甲 基 -1H-咪 唑-4- 磺 酰 胺 基) 乙 氧 基)-2,3- 二
氢-1H-茚-2-基)-3-氯-2,2-二甲基丙酰胺(51.8 mg，0.095 mmol)的干燥四氢呋喃(1
ml)溶液中加入2 M硼烷二甲基络合物(0.143 ml，0.285 mmol)，并在60℃下搅拌6小时，
且在室温下搅拌过夜。通过滴加0.5 N盐酸来淬灭，并再回流2小时，用氢氧化钠将溶液皂
化，并用二氯甲烷萃取三次，干燥，过滤并蒸发，获得呈黄色油状的粗产物(m=53 mg)，在4 gSiO2筒上通过使用5%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈浅黄色油状的
标题化合物N-(2-(3-苄基-2-(3-氯-2,2-二甲基丙基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧
基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=17.7 mg(35%)。
+
[0415] ESI-MS [M+H]=531 C27H35ClN4O3S的计算值=530。
[0416] 205.3：N-(2-(3- 苄 基 -2-(3,3- 二 甲 基 氮 杂 环 丁 烷 -1-基 )-2,3- 二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
将N-(2-(3-苄基-2-(3-氯-2,2-二甲基丙基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)
乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(17.7 mg，0.033 mmol)溶解于干燥乙腈(2.000 ml)
中并加入碳酸氢钠(5.60 mg，0.067 mmol)。在70℃下微波处理2小时。蒸发溶剂，并再
溶解于二氯甲烷中，用水及盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得呈透明白色油状的粗产物，在1.5×2.5 cm SiO2上通过使用5%甲醇/二氯甲烷柱层析加以纯化，获得呈白色
固体状的N-(2-(3-苄基-2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧
基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=1.7 mg(10%)。
[0417] ESI-MS [M+H+]=495 C27H34N4O3S的计算值=494。
[0418] 实施例206：顺-N-(2-{[3-苄基 -6-氟-2-(3-羟基-3-甲基 氮杂环 丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向顺-N-(2-(2-氨基-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲
基-1H-咪唑-4-磺酰胺(44.3 mg，0.100 mmol，参见实施例194)的干燥乙醇(2 ml)溶液中
加入2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(9.65 μl，0.100 mmol)，且在70℃下将所得混合物微
波处理1小时。在减压下浓缩反应混合物，并在丙酮(2.000 ml)中将残余物搅拌30分钟。
在4 gSiO2筒上通过使用5%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析来纯化粗产物，获得呈透明
油状的所要产物顺-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二
氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。m=20.5 mg(40%)。
[0419] ESI-MS [M+H+]=515 C26H31FN4O4S的计算值=514。
[0420] 实 施 例 207：N-(2-(3- 苄 基 -6- 氟 -2-(3- 羟 基 -3-甲 基 氮 杂 环 丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
在0℃下，将氢化钠(0.589 mg，0.022 mmol)加入至顺-N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-羟
基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪
唑-4-磺酰胺(9.1 mg，0.018 mmol，参见实施例206)的干燥四氢呋喃(1 ml)溶液中。在
0℃下将所获得的悬浮液搅拌30分钟，且在室温下搅拌1小时。滴加碘甲烷(1.216 μl，
0.019 mmol)后，将反应混合物搅拌5小时并倾于饱和氯化铵/乙酸乙酯的混合物上。分
离有机层，并用乙酸乙酯将水层洗涤两次。用饱和氯化铵、水及盐水洗涤所合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得呈浅黄色油状的粗产物，在1.5×5 cm的SiO2柱上使用5%
甲醇/二氯甲烷加以纯化，获得呈透明油状的N-(2-(3-苄基-6-氟-2-(3-羟基-3-甲基
氮杂环丁烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基氧基)乙基)-N,1-二甲基-1H-咪唑-4-磺
酰胺。m=3.1 mg(33%)。
[0421] ESI-MS [M+H+]=529 C27H33FN4O4S的计算值=528。
[0422] 实施例208：1-苄基-5-氟-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯
实施例208.1：3-苄基-2-(乙氧基羰基氨基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基
1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯
将全氟丁烷磺酰氟(0.392 ml，2.004 mmol)及Et3N(0.419 ml，3.01 mmol)的绝对二
氯甲烷(10 ml)溶液中滴加溶解于二氯甲烷中的中间体1-苄基-5-氟-6-羟基-2,3-二
氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(330 mg，1.002 mmol)中，并在室温下搅拌过夜。蒸发，
并在12 gSiO2筒上通过使用二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得黄色产物3-苄
基-2-(乙氧基羰基氨基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁
烷-1-磺酸酯。M=389 mg(63%)。
[0423] ESI-MS [M+H+]=613 C23H19F10NO5S的计算值=611。
[0424] 实施例208.2：1-苄基-6-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯用氩气将二甲基甲酰胺脱气15分钟，接着依序加入3-苄基-2-(乙氧基羰基氨
基)-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺酸酯(389 mg，
0.636 mmol)及Pd2(dba)3(117 mg，0.127 mmol)、1,1-双(二苯膦基)二茂铁(78 mg，0.140 mmol)及锌粉(16.64 mg，0.254 mmol)。加热至100℃，历经15分钟，接着加入氰化锌(44.8 mg，0.382 mmol)。加热至100℃再持续2小时。经硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，并蒸发，获得棕色油状物，在4 gSiO2筒上通过使用20%乙酸乙酯/环己烷进行快速硅胶层析加以纯
化，获得呈浅棕色油状的标题化合物1-苄基-6-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨
基甲酸乙酯。m=182 mg(85%)。
[0425] ESI-MS [M+H+]=339 C20H19FN2O2的计算值=338。
[0426] 实施例208.3：6-(氨基甲基)-1-苄基-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯
向1-苄基-6-氰基-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(182 mg，0.538
mmol)在含六水合氯化钴(II)(256 mg，1.076 mmol)的甲醇(5 ml)溶液中小心地分小份加
入硼氢化钠(203 mg，5.38 mmol)，以控制氢气析出及放热反应(接近1小时)。在室温下将
反应混合物搅拌10分钟，并通过加入12 N盐酸小心地淬灭直至黑色沉淀物溶解。小心地
用浓氨水使反应混合物呈碱性，并用乙酸乙酯萃取，干燥，过滤并蒸发，留下呈浅棕色油状的粗产物6-(氨基甲基)-1-苄基-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯。m=184
mg(定量)。
+
[0427] ESI-MS [M+H]=343 C20H23FN2O2的计算值=342。
[0428] J.Med.Chem, 2005，第48卷，第3030页。
[0429] 实施例208.4：1-苄基-5-氟-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯
向6-(氨基甲基)-1-苄基-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(184 mg，
0.376 mmol)的二氯甲烷(3 ml)搅拌溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(68.9 mg，0.564
mmol)，接着加入1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(102 mg，0.564 mmol)。在室温下将反应混
合物搅拌1小时。加入二氯甲烷并用2×1 N盐酸洗涤。用水、碳酸氢钠及盐水洗涤所收
集的有机层，干燥，过滤并蒸发，获得呈浅黄色油膏状的标题粗产物，在4 gSiO2筒上通过使用5% MeOH/二氯甲烷进行快速硅胶层析加以纯化，获得呈透明玻璃状的所要产物1-苄
基-5-氟-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)甲基)-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基甲
酸乙酯。m=73 mg(40%)。
[0430] ESI-MS [M+H+]=487 C24H27FN4O4S的计算值=486。
[0431] 实施例209：顺-N-{[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(a)及反-N-{[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二
氢-1H-茚-5-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(b)
向1- 苄 基-5- 氟-6-((1- 甲 基-1H- 咪 唑-4- 磺 酰 胺 基) 甲 基)-2,3- 二
氢-1H-茚-2-基氨基甲酸乙酯(37.5 mg，0.077 mmol，参见实施例208)的四氢呋喃(1 ml)
溶液中加入1 M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(0.231 ml，0.231 mmol)，并使反应混合物回流2
小时。冷却至室温。加入0.5 N氢氧化钾(1 ml)及水(7 ml)，经硅藻土过滤，用四氢呋喃
洗涤，并将硅藻土滤饼倾入四氢呋喃中，回流30分钟，并再次经硅藻土过滤。将所合并的有机层蒸发，再溶解于二氯甲烷中，用碳酸氢钠及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得呈浅黄色油状的粗产物，在4 gSiO2筒上通过使用10%甲醇/二氯甲烷进行快速硅胶层析加
以纯化，获得所要产物顺-N-{[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]
甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(7.9 mg，24%)及反-N-{[3-苄基-6-氟-2-(甲基氨
基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(3.5 mg，11%)。
+
[0432] ESI-MS [M+H]=429 C22H25FN4O2S的计算值=428。
[0433] 实施例210：顺-N-((2-氨基-3-苄基-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
该化合物以与实施例203的化合物相同的方式，从实施例208的化合物起始制备。
+
[0434] ESI-MS [M+H]=455 C24H27FN4O2S的计算值=454。
[0435] 生物学测试3
1. [H]-甘氨酸摄取到表达人类GlyT1的重组CHO细胞：
将表达人类GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞按20,000个细胞/孔接种到96孔
Cytostar-T闪烁微量板(Amersham Biosciences)中并培养至分汇合达24小时。对于甘
氨酸摄取试验，吸出培养基，用含5 mM L-丙氨酸(Merck #1007)的100 µl HBSS (Gibco
BRL, #14025-050)洗涤细胞一次。加入80 µl HBSS缓冲液，再加入10 µl抑制剂或溶媒
(10% DMSO)和10 µl [³H]-甘氨酸(TRK71, Amersham Biosciences)至最终浓度为200
nM以开始甘氨酸摄取。将各板置于Wallac Microbeta (PerkinElmer)中，在至多3小时期
间，通过固相闪烁分光计连续计数。在10 µM Org24598存在下测定非特异性摄取。用四参
数逻辑的非线性回归分析法(GraphPad Prism)，使用在60分钟和120分钟之间的[³H]-甘
氨酸掺入的线性增加范围内的测定值，进行IC50计算。
[0436] 2. 使用表达人类GlyT1的重组CHO细胞膜的放射性配体结合试验：按照Mezler等, Molecular Pharmacology 74:1705-1715, 2008中描述的，确定了放
射性配体与表达人GlyT1c转运体的膜结合。
[0437] 用实施例中所公开的化合物获得了下述结果：表1：
放射性配体结合
实施例 Kiapp[µM]
195 ≤1
196 ≤10
197 ≤0.1
198 ≤10
199 ≤0.01
200 ≤0.1
201 ≤0.1
202 ≤0.01
203 ≤0.1
204 ≤0.1
205 ≤0.1
206 ≤0.1
207 ≤1
209a ≤0.01
209b ≤0.01
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