NK-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在NK-3受体介导的疾病中的使用方法
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1.式I的化合物:
及其药学可接受的盐，其中
1
Ar是5元至6元芳基或杂芳基、3元至6元环烷基或C3-C6烷基,所述芳基、杂芳基或
环烷基中的每一个任选地被一个或多个选自下列各项的基团取代：卤素、氰基、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氨基，或与所述芳基稠合的可以是一个或多个芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳氧基；
1 2’
L是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取代的C1-C2亚烷基，条件是R
2 1 1
与R一起形成氧代取代基，或L 是羰基或磺酰基，或L 是–(C＝O)-CH2-，其中C＝O连
1
接到哌嗪氮且CH2连接到Ar ；
1
R是H、C1-C4烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基的一个或多个基团取代；
1’
R 是H或C1-C4烷基；
2
R是H或C1-C4烷基；
2’ 1
R 是H或C1-C4烷基,或，当L 是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取
2’ 2
代的C1-C2亚烷基时，R 与R一起形成氧代取代基；
3
R是H或任选地被一个羟基取代的C1-C4烷基；
3’
R 是H或C1-C4烷基；
1 2 1 2
X和X 是N，其中X ＝X ＝N；
2
L是单键或羰基,
2
Ar是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各
项的一个或多个基团取代：卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、芳基磺酰基烷基，或与所述杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基或芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；
且其中，当：
1 1’ 2 2’ 3 3’
R、R 、R、R 、R、R 是H，且
1
L是羰基，且
2
L是单键,且
1
Ar是任选地被选自卤素、氰基、C1-C3烷基的一个或多个基团取代的6元芳基，且
2
Ar是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基的一个或多个基团
取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基或杂芳基稠合时,
则,
1
Ar是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二卤代苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,5-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、
2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2,3-二氰基苯基、2,4-二氰基苯基、3,5-二氰基苯基、3-氰基-4-卤代苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、3,4-二(C1-C3烷基)苯基、3,5-二(C1-C3烷基)苯基，且
2
Ar是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤
代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基；
其中，除非另外指出：
烷基包含1至6个碳原子；
环烷基包含3至10个碳原子；
杂环基含有3至10个环原子，并且每个含有杂原子的环可以具有1、2、3或4个选自N、O和/或S原子的杂原子，并且所述碳原子中的任何一个均可以被氧代取代；
芳基含有5至12个碳原子；
杂芳基含有5至12个碳原子，并且在至少一个芳香环中，一个或者多个碳原子被N、O和/或S原子取代；
具有以下附带条件:
1
-Ar不是取代的或未取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基部分，也不是取代的或未取代
的吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基部分；且
所述式I的化合物不是下列各项中的任一个:
(2,4-二 氯 苯 基)(3-(吡 啶-2- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(2,4-二 氟 苯 基)(3-(吡 啶-2- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
甲酮；
2-(3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苄腈；
(2,6-二 氯 苯 基)(3-(吡 啶-2- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二 氯 苯 基)(3-(吡 啶-2- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮,
(2,3-二氯苯基)(3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮。
2.权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物具有式Ib
其中
Ar1、Ar2、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’X1、X2如权利要求1中所定义。
3.权利要求2所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物具有式Ic
1 1 2 1 1’ 1 2
其中a表示连接R与哌嗪部分的键，且Ar 、Ar、R、R 、X和X 如权利要求2中所定
义。
4.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Id-1、Id-2、Id-3和Id-4
其中
1
a表示连接R与哌嗪部分的键；并且
2 1 1 2
Ar、R、X和X 如权利要求2中所定义；并且
4 4’ 5 5’ 6
R、R 、R、R 和R独立地选自H、卤素、氰基、烷基、C3-C6环烷基、杂环基、芳基、杂芳
5 4 6 5’ 4’ 6
基、烷基氨基，或R与R 或R 一起，或R 与R 或R一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基
5 4 6 5’ 4’ 6
二氧基，或R与R 或R 一起，或R 与R 或R一起形成与它们所连接的苯基稠合的芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基；并且
7
R是H或甲基；并且
7’
R 是H或甲基；并且
4
Ar是环烷基或芳基,每个所述环烷基或芳基任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、卤代
1 4” 4”
烷氧基、芳氧基的一个或多个基团取代；并且M是N或C-R 其中R 选自H、卤素、氰基、烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷基氨基，每个所述取代基任选地被选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基的一个或多个另外的取代基取代；并且
2 2 5” 1 5”
M是N或M 是C-R ，条件是M是N,其中R 选自H、卤素、氰基、烷基、C3-C6环烷基、
杂环基、芳基、杂芳基，每个所述取代基任选地被选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基的一个或多个另外的取代基取代；并且
其中,在式Id-1中，当:
1
R是H，且
4 4’ 5 5’ 6
R、R 、R、R 和R独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3烷基，且
2
Ar是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基、羟基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基稠合时，
则,
4 4’ 5 5’ 6 4 4’ 5’ 6 5 4 4’ 5 5’ 6
R、R 、R、R 和R是H，或R 、R 、R 、R是H且R 是卤素，或R 、R 、R、R 是H且R
4’ 5’ 6 4 5 4 4’ 5’ 5 6
是卤素、氰基、C1-C3烷基，或R 、R 、R是H且R 、R是卤素，或R 、R 、R 是H且R、R独
4 4’ 5 5’ 6
立地是卤素，或R、R 是H且R、R 、R是卤素，且
2
Ar是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤
代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基。
5.权利要求4所述的化合物及其药学可接受的盐,所述化合物选自式Ie-1、Ie-2和
Ie-3
其中
1
a表示连接R与哌嗪部分的键；且
2 1 1 2
Ar、R、X和X 如权利要求2中所定义；且
5 6
R和R 独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环丙基、芳基、杂芳基，所述芳基和杂芳基的每
5 6
一个任选地被选自卤素、烷基的一个或多个基团取代，或R和R 一起形成与它们所连接的苯环稠合的苯基部分；且
8 8’ 9 9’ 10 8 8’ 9 9’
R、R 、R、R 和R 独立地选自H、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基，或R 、R 、R、R 是H
10
且R 是苯氧基；
1 2
M和M 如权利要求4中所定义；且
其中，在式Ie-1中，当:
1
R是H，且
5 6
R和R 独立地选自H、卤素、氰基、C1-C3烷基，且
2
Ar是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基的一个或多个基团
取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基稠合时，则,
6 5 5 6 5 6
R是H且R 是H、卤素，或R 是H且R 是卤素、氰基、C1-C3烷基，或R 和R 独立地是
卤素，且
2
Ar是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤
代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-基。
6.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式If-1、If-2、
If-3、If-4、If-5、If-6、If-7和If-8
其中
1
a表示连接R与哌嗪部分的键；且
1 1 1 2
Ar、R、X和X 如权利要求2中所定义；且
11 12 12’ 13
R 、R 、R 和R 独立地选自H、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基，
12 11 13
或R 与R 或R 一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的环烷基或芳基部分，每个所述基团任选地被选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或羟基的一个或多个基团取代；且
5
Ar是杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基或芳基磺酰基烷基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；且
3
X是O或S；且
14
R 是H或甲基；且
6
Ar是杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或羟基；且
15
R 是H或甲基；且
16
R 是杂环基、芳基或杂芳基，所述基团中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或羟基；
17 17 16
R 是H、甲基或R 与R 一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环烷基或芳基部分，由此形成稠环体系,所述稠环体系任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或羟基；且
5 36 36
X是O或S或N-R 其中R 是H或C1-C3烷基；且
7
Ar是杂环基、芳基或杂芳基，它们中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基或羟基；且
6 36’ 36’
X是O、S或N-R 其中R 是H或C1-C3烷基；且
14’
R 是H或甲基；且
34
R 是H、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基氨基烷基；且
35
R 是H、烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基氨基烷基；且其中,
-在式If-1中当:
1
R是H,且
1
Ar是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
11 12 12’ 13 12 11 13
R 、R 、R 和R 独立地选自H、卤素、C1-C3烷基，或R 与R 或R 一起形成与它们
所连接的吡啶基稠合的芳基部分且任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、C1-C3烷基、甲氧基或羟基时，
则,
1
Ar是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
11 12 12’ 13 11 12 12’ 13 11 12’ 13
R 、R 、R 和R 是H，或R 、R 、R 是H且R 是卤素、C1-C3烷基，或R 、R 、R 是
12 12 12’ 13 11 11 12 12’ 13
H且R 是C1-C3烷基，或R 、R 、R 是H且R 是C1-C3烷基，或R 、R 、R 和R 与它们
所连接的吡啶基一起形成喹啉-2-基、异喹啉-3-基或8-卤代喹啉-2-基部分；且
-在式If-4中当:
1
R是H，且
1
Ar是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
17 16
R 与R 一起形成与它们所连接的噻唑基稠合的环烷基或芳基部分,由此形成稠环体
系,所述稠环体系任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、C1-3烷基、甲氧基或羟基时，
则
1
Ar是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
17 16
R 和R 与它们所连接的噻唑基一起形成苯并噻唑-2-基或4,5,6,7-四氢-1,3-苯
并噻唑-2-基部分。
7.权利要求6所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Ig-1、Ig-2、
Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8
其中
a表示连接R1与哌嗪部分的键；且
Ar1、R1、X1和X2如权利要求2中所定义；且
R14、R14’、R15、R34、R35、X3X5和X6如权利要求6中所定义；且
R12’和R13独立地选自H、卤素、烷基、羟基烷基、卤代烷基,所述基团中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基或氧代；
且
R18、R19、R19’和R20独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基；且
R21、R21’、R22、R22’和R23独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、任选地被烷基取代的杂环基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基；且
R24、R24’、R25、R25’和R26独立地选自H、卤素、卤代烷基；且
R27、R28、R29和R30独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基；且
R27’、R28’、R29’和R30’不存在，或R27’、R28’、R29’和R30’是H，条件是R28、R29和R30是H且R27选自H、氯或氟；且
式Ig-4中由虚线表示的两个键均不存在，或在R27’、R28’、R29’和R30’均不存在的条件下两个键均存在；且
R31、R31’、R32、R32’和R33独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基；且其中,
-在式Ig-1中当:
1
R是H，且
1
Ar是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
12’ 13 18 19 19’ 20
R 、R 、R 、R 、R 和R 独立地选自H、卤素、C1-3烷基、羟基、甲氧基时,
则,
1
Ar是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
12’ 13 18 19 19’ 20 12’ 13 19 19’ 20 18
R 、R 、R 、R 、R 和R 是H，或R 、R 、R 、R 、R 是H且R 是氟、氯，且
-在式Ig-4中当
1
R是H,且
1
Ar是任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代的6元芳基：卤素、氰基、C1-C3烷基，且
27 28 29 30
R 、R 、R 和R 独立地选自H、卤素、C1-3烷基、甲氧基,且
27’ 28’ 29’ 30’ 28 29 30
R 、R 、R 和R 不存在或是H，条件是R 、R 和R 是H且
27
R 选自H、氯或氟时,
则
1
Ar是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二卤代苯基、3,4,5-三卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基，且
27 28 29 30
R 、R 、R 和R 是H,且
27’ 28’ 29’ 30’ 27 28 29 30
R 、R 、R 和R 不存在或是H，条件是R 、R 、R 和R 是H。
8.权利要求6所述的式If-2的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物具有式Ih-2
其中
1
a表示连接R与哌嗪部分的键；且
1 1 1 2
Ar、R、X和X 如权利要求2中所定义；且
3
X如权利要求6中所定义；且
14”
R 是H或甲基；且
4
X是O、CH2、CF2、C(CH3)2、N-(C1-C3烷基)N-苯基；且
36a 36b 36’a 37a 37’a
R 、R 、R 、R 和R 独立地选自H、C1-C3烷基、烷氧基C1-C3烷基。
9.权利要求3所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Ii-1、Ii-2、
Ii-3、Ii-4、Ii-5、Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ij-1、Ij-2、Ij-3、Ij-4、Ij-5、Ij-6、Ij-7、Ij-8、Ik-1、Ik-2、Ik-3、Ik-4、Ik-5、Ik-6、Ik-7、Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7和Ii’-8
其中
1
a表示连接R与哌嗪部分的键；且
1 1 2
R、X和X 如权利要求2中所定义；且
4 4 4’ 5 5’ 6 7 7’ 1 2
Ar、R、R 、R、R 、R、R、R 、M、M如权利要求4中所定义；且
5 6 7 11 12 12’ 13 14 14’ 15 16 17 34 35 3 5 6
Ar、Ar、Ar、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、X、X如权利要求6中所定义。
10.权利要求9所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Il-1、Il-2、
Il-3、Il-4、Il-5、Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7、Il’-8
其中:
1
a表示连接R与哌嗪部分的键；且
1 1 2
R、X和X 如权利要求2中所定义；且
4 4’ 5 5’ 6 1 2
R、R 、R、R 、R、M和M 如权利要求4中所定义；且
12’ 13 14 14’ 15 18 19 19’ 20 21 21’ 22 22’ 23 24 24’ 25 25’ 26 27R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
27’ 28 28’ 29 29’ 30 30’ 31 31’ 32 32’ 33 34 35 3 5 6
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、X；X ；和由虚线表示的两个键如权利要求7中所定义。
11.权利要求10所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自式Im-1、Im-2、Im-3、Im-4、Im-5、Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8
其中:
1
a表示连接R与哌嗪部分的键；且
1 1 2
R、X和X 如权利要求2中所定义；且
5 6 1 2
R、R、M和M 如权利要求5中所定义；且
12’ 13 14 14’ 15 18 19 19’ 20 21 21’ 22 22’ 23 24 24’ 25 25’ 26 27R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
27’ 28 28’ 29 29’ 30 30’ 31 31’ 32 32’ 33 34 35 3 5 6
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、X、X；和由虚线表示的两个键如权利要求7中所定义。
12.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组：(4-氟苯基)
(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
甲酮；
(3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3,4-二 氯 苯 基)(3-(吡 啶-2- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(5-氯吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟
苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2,4-二氯苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟 苯 基)(3-( 异 喹 啉-3- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(3-(4-(三
氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)甲酮；
(3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻
吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟 苯 基)(3-(8-氟 喹 啉-2- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(8-氯喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟
苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-苯基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(2,3-二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4- 氯 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(3,5-二氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-吗啉代吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-(4-氟苯基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(3- 氯 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-异丙基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-苯基 唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基 唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基 唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-苯基 唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻
吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(4-苯基噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2- 氯 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(苯并[d]噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
(4-氟苯基)甲酮；
(8,8-二甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲 基-3-(2-苯 基 噻 唑-4- 基)-5,6- 二 氢-[1,2,4] 三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻
吩-3-基)苯基)甲酮；
(8-甲 基-3-(2-苯 基 噻 唑-4- 基)-5,6- 二 氢-[1,2,4] 三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-氯 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻
吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-氟 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
萘-1-基(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
甲酮；
(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲基-3-(5-苯基-1,2,4- 二唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(8-甲基-3-(3-苯基-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基) 唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
2-(7-((4-氟苯基)磺酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)
喹啉；
2-(4-氟 苯 基)-1-(3-(喹 啉-2-基)-5,6-二 氢-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)乙酮；
(5-苯基吡啶-2-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(6-苯基吡啶-3-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(2-苯基嘧啶-5-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-苯基 环己 基)(3-(喹啉-2- 基)-5,6-二氢-[1,2,4]三 唑并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
环己基(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲
酮；
3-甲基-1-(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
丁-1-酮；
[1,1'-联苯基]-2-基(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(呋喃-3-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(嘧啶-5-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(9-甲基-9H-咔唑-2-基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(嘧啶-2-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(吡嗪-2-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(哒嗪-3-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
4'-(3-(喹 啉 -2- 基)-5,6,7,8- 四 氢-[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a]吡 嗪 -7- 羰
基)-[1,1'-联苯基]-4-甲腈；
1-(4-(3-(喹啉-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苯
基)哌啶-2-酮；
(4-吗啉 代苯 基)(3-(喹啉-2- 基)-5,6-二氢-[1,2,4]三 唑并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)(3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-6-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3,4-二氯苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3,4-二氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-氯-4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氯-3-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(3,4,5-三氟苯基)甲酮；
(8-甲 基 -3-(2-苯 基 唑-4- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-苯基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基 )(8-甲基-3-(4,5,6,7-四氢 苯并[d]噻唑-2-基 )-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,3-二氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-(4-苯基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,4-二氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(3-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基 唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(2-苯基 唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-(2-羟基乙基)-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(R)-(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(8-甲基-3-(喹啉-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(2-苯基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(5-苯基 -1,2,4- 二 唑-3-基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-苯基-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(5-苯基-1,2,4- 二唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-苯基-1,2,4- 二唑 -5-基)-5,6-二氢-[1,2,4] 三唑并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(5-苯基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(5-苯 基-1H-1,2,4-三唑 -3-基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2-氟 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(2-(2-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-(2,4-二氟苯基)-1,2,4 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'- 联 苯 基 ]-4- 基 (3-(2-((4,5- 二 氯 -1H- 咪 唑 -1- 基 ) 甲 基 ) 噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮；
(3-(2-(4-氯 苄 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氯 苄 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(噻吩-2-基)苯基)(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(对甲苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-(噻吩-2-基)苯基)(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联 苯基 ]-4-基)(3-(2-(噻 吩-2-基)噻 唑-4-基)-5,6- 二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(((4-氯苯基)磺酰基)甲基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(2-(2-甲氧基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(3-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(3- 氟 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-异丙基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3-(4-氟苯基)-1,2,4- 二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(3-苯 基-1,2,4-噻 二 唑-5-基)-5,6-二 氢-[1,2,4] 三唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4- 溴 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4- 溴 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4] 三 唑 并 [4,3-a] 吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
4-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7-羰基)苄腈；
[1,1'-联苯基]-4-基(3-(3-苯基-1,2,4- 二唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(喹 啉-2- 基) 噻 唑-4- 基)-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)(3-(3-苯基-1,2,4- 二唑-5-基)-5，6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(吡 啶-2- 基) 噻 唑-4- 基)-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(嘧 啶-2- 基) 噻 唑-4- 基)-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(S)-(8-甲基-3-(2-吗啉代噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(吡 啶-4- 基) 噻 唑-4- 基)-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡啶-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
苯基(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(对甲苯基)
甲酮；
(S)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(吡 嗪-2- 基) 噻 唑-4- 基)-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
4-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-吗啉代苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三
唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(哌 啶-1- 基) 噻 唑-4- 基)-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(二甲基氨基)苯基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑
并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-(2-甲氧基乙基)吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-异丁基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2,5-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-羟 基 苯 基)噻 唑-4- 基)-5,6-二 氢-[1,2,4]三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,6-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,2-二甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)
(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)甲酮；
(R)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-羟基苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(S)-(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(3-甲基噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-甲基吗啉代)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(5-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻
吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
(4-氟苯基)(3-(2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(2-(2-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(2-(2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(3-(2-(2-(2-羟基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
N-(4-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；
(3-(1-(2-羟基乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(1-(2-羟基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
[1,1'-联苯基]-4-基(8-甲基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(8-甲 基-3-(6-甲 基 吡 啶-2- 基)-5,6- 二 氢-[1,2,4] 三 唑 并[4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(2,4-二氟苯基)-5-甲基噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(3-(二甲基氨基)苯基)噻唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮；
N-(3-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]
吡嗪-3-基)噻唑-2-基)苯基)甲磺酰胺；
(3-(4-氯苯 基)-1H-吡 唑-5-基)(3-(2-(4-氟 苯基) 噻唑-4-基)-5,6- 二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(3-(3,4- 二 氯 苯 基 )-1-甲 基 -1H-吡 唑 -5-基 )(3-(2-(4- 氟 苯 基 ) 噻
唑-4-基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-5,6-二
氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；
(2-(3-苯基-5-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(2-(5-苯基-3-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并
[4,3-a]吡嗪-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(3-(2-(2-溴 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(3-(2-(3-溴 苯 基 ) 噻 唑 -4- 基 )-5,6-二 氢 -[1,2,4]三 唑 并 [4,3-a] 吡
嗪-7(8H)-基)(4-(噻吩-2-基)苯基)甲酮；
2-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈；
3-(4-(7-(4-(噻吩-2-基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-3-基)噻唑-2-基)苄腈；
(3-(2-(4-氟苯基)噻唑-4-基)-8-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡
嗪-7(8H)-基)(4-(2-甲基噻吩-3-基)苯基)甲酮。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可
接受的盐和至少一种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
14.一种药物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的
盐。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗
和/或预防精神病性障碍、认知障碍、帕金森病、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、性激素依赖性疾病或妇科疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述精神病性障碍为抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症或双相型障碍。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述认知障碍为阿尔茨海默病或注意力缺陷伴多动障碍。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述炎性疾病为肠易激综合征或炎性肠病。
19.根据权利要求15所述的用途，其中所述气道相关疾病为慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩或咳嗽。
20.根据权利要求15所述的用途，其中所述生殖障碍和性激素依赖性疾病为良性前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征、HAIR-AN综合征、卵巢卵泡膜细胞增生症、卵巢内高雄激素浓度的表现或雄激素生产肿瘤。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述卵巢内高雄激素浓度的表现为滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血或不孕症。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述雄激素生产肿瘤为男性化卵巢或肾上腺肿瘤。
23.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于抑制
患者辅助受孕中的LH-骤增的药物中的用途。
24.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于在男
人中引起雄性去势和抑制性欲的药物中的用途。
25.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗
和/或预防不孕症的药物中的用途。
NK-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在NK-3受
体介导的疾病中的使用方法
技术领域
背景技术
组织中合成，在这些地方它们发挥各种各样的生物活性。三种速激肽受体是已知的，它们被
命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体和神经激肽-3(NK-3)受体。速激
肽受体属于视紫红质样7个膜G-蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且被认为是NK-1
的内源性配体，NKA被认为是NK-2受体的内源性配体，且NKB被认为是NK-3受体的内源性
配体，尽管可能存在一些交叉反应性。NK-1、NK-2和NK-3受体已经在不同物种中被鉴定到。
NK-1和NK-2受体在许多种外周组织中表达，NK-1受体也在CNS中表达；而NK-3受体主要
在CNS中表达。
答，通过舒张外周脉管系统和刺激内分泌腺和外分泌腺的分泌来诱导降血压作用。
节多巴胺、乙酰基胆碱和5-羟色胺的释放，提示NK-3受体调节物治疗多种病症包
括精神障碍、焦虑症、抑郁症、精神分裂症以及肥胖症、疼痛或炎症的治疗效用(Exp.
Opinion Ther.Patents(2000),10(6)；939-960Current Opinion in Investigational
Drugs,2001,2(7),950-956和Current Pharmaceutical Design,2010,16,344-357)。
症”)中，思维障碍和情感贫乏一起存在。在紧张型中，显著的精神运动性障碍很明显，并
且症状可以包括紧张性木僵和蜡样屈曲。在未定型中，存在精神病症状但不满足偏执型、
紊乱型或紧张型的标准。精神分裂症的症状本身一般表现为三个大类，即，阳性症状、阴性
症状和认知症状。阳性症状是那些表示过量的正常体验的症状，诸如幻觉和妄想。阴性症
状是患有缺乏正常体验的那些症状，诸如快感缺乏和缺少社交。认知症状与精神分裂症患
者中的认知损害相关，诸如缺乏持续性注意和决策缺陷。目前的抗精神病药物(APDs)相
当成功地治疗阳性症状但对于阴性症状和认知症状却表现不佳。与此相反，NK3拮抗剂已
经在临床上显示改善精神分裂症患者中的阳性症状和阴性症状两者(Meltzer等人,Am.
J.Psychiatry,161,975-984,2004)并使精神分裂症患者的认知行为好转(Curr.Opion.
Invest.Drug,6,717-721,2005)。
NKB表达与雌激素受体α和强啡肽共定位，参与孕酮对促性腺激素释放激素(GnRH)分泌
的反馈(Burke等人,J.Comp.Neurol.,498(5),712-726,2006；Goodman等人,Endocrinolo
gy,145,2959-2967,2004)。此外，NK-3受体在参与GnRH释放调节的下丘脑弓状核神经元中
高度表达。
促黄体素(LH)的血液水平。与促性腺激素抑制同时地或替代地，WO00/43008还涉及
采用NK-3受体拮抗剂抑制雄激素产生。近来，已经假定NKB在弓状核中以自身突触
的方式(autosynaptically)作用于吻蛋白(kisspeptin)神经元，从而同步化并形成
吻蛋白的脉冲式分泌并且驱使GnRH从正中隆起中的纤维中释放(Navarro等人,J.of
Neuroscience,23,2009–pp11859-11866)。所有这些评论均提示NK-3受体调节剂对于性
激素依赖性疾病的治疗效用。
体拮抗剂受到许多限制诸如不良的药物生物利用度，不佳的CNS穿透性和弱的效力，尤其
对于小鼠/大鼠直系同源受体，所有这些方面均限制了在临床前模型和/或临床开发中评
价这些化合物的潜力。以此为基础，NK-3受体新的有效和选择性拮抗剂对于制备可用于治
疗和/或预防其中涉及NKB和NK-3受体的CNS和外周疾病或病症的药物中是有治疗价值
的。
发明内容
代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基,杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧
基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、
卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、
烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基
氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与它们所连接
的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或与所述芳基、杂芳基、环烷基或杂
环烷基稠合的可以是一个或多个芳基部分，每个所述取代基任选地被一个或多个选自下列
各项的另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环
基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基；
乙基，条件是R 与R一起形成氧代取代基，或L 是羰基或磺酰基，或L 是–(C＝O)-CH2-其
1
中C＝O与哌嗪氮连接，且CH2与Ar 连接；
的C1-C2亚烷基时：卤素、甲基或乙基,R 与R一起形成氧代取代基；
基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基
羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲
酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰
基、芳基磺酰基烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或
两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或与芳基或杂芳基稠合的可以是一个
或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述取代基任选地被另外的选自下列各
项的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任
选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺
酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；
代的芳基或杂芳基稠合时，
3,4,5-三卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2,3-二氰基苯基、2,4-二氰基
苯基、3,5-二氰基苯基、3-氰基-4-卤代苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、3,4-二(C1-C3烷基)
苯基、3,5-二(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，且
吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四
氢-1,3-苯并噻唑-2-基；
动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子
痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍
和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺
癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性
癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增
多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞
增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛
经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)，所述方
法包括将治疗有效量的式(I)的化合物或药学可接受的盐或溶剂化物给药于需要所述方
法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是人。
盐或溶剂化物给药于需要所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是女人。
所述方法的患者。优选所述患者是温血动物，更优选是男人。
障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼
痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病
包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性
疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性
痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多
症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗
和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、
卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子
宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)。所述药物还可以用于治
疗妇科疾病、不孕症并影响雄激素产生以引起雄性去势。
具体实施方式
C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷
氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、
氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺
酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷
基二氧基,或与所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合的可以是一个芳基部分,每个所
述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代
1
烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基或杂芳氧基，优选Ar是5
元至6元芳基优选苯基，杂芳基优选吡啶基，异丙基，异丁基,所述芳基或杂芳基中的每一
个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、C3-C6环烷
基、芳基、杂芳基，或与该芳基或杂芳基稠合的可以是一个芳基优选苯基部分,每个所述取
代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、环丙
1
基、卤代烷氧基、或芳氧基,更优选Ar是苯基，联芳基优选4-联苯基，杂联芳基优选4-(噻
吩-2-基)苯基、3-苯基-1H-吡唑-5-基,5-苯基吡啶-2-基、2-苯基吡啶-5-基,更优
选4-(噻吩-2-基)苯基，所述联芳基或杂联芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一
个或多个另外的取代基取代：卤素、烷基、环丙基、卤代烷基、卤代烷氧基或芳氧基；和/或
选自卤素或羟基的一个或多个基团取代，优选R是H、C1-C3烷基，优选甲基或异丙基、羟基
乙基、苯基或苄基，所述苯基或苄基中的每一个任选地被选自卤素优选氟或氯的一个或多
1
个基团取代,更优选R是H、甲基或2-羟基乙基；和/或
优选X和X 独立地选自N或CH但条件是X 和X 不能同时是CH,更优选X 和X 均是N；
和/或
磺酰基烷基、烷氧基，或与该杂芳基稠合的可以是一个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,
每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷
基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基
烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧
2
基，优选Ar是稠合的杂芳基优选喹啉-2-基、苯并[d]噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢苯并
[d]噻唑-2-基，杂环基杂芳基，优选2-(吡咯烷-1-基)噻唑-4-基、2-(哌啶-1-基)
噻唑-4-基、2-(吗啉-4-基)噻唑-4-基、2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基，杂联芳基优选
2-苯基噻唑-4-基、2-苯基噁唑-4-基、2-苯基噻唑-5-基、2-苯基 唑-5-基、2-苯基
咪唑-4-基、3-苯基吡唑-5-基、5-苯基吡唑-3-基、3-苯基-1,2,4- 二唑-5-基、3-苯
基-1,2,4-噻二唑-5-基、5-苯基-1,2,4- 二唑-3-基、5-苯基-1,2,4-三唑-3-基、
2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基、2-(吡啶-2-基)噻唑-4-基、2-(吡啶-4-基)噻唑-4-基、
2-(喹啉-2-基)噻唑-4-基、2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基，所述稠合的杂芳基、杂环基
杂芳基和杂联芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤
素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基
烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；和
/或
代的芳基或杂芳基稠合时，
卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar是苯基、3-氟
苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、
3-氯-4-氟苯基、3,4,5-三氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基苯基，且
吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四
2
氢-1,3-苯并噻唑-2-基，优选Ar是2-异丙基噻唑-4-基、5-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、
4-氯吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、喹啉-2-基、
异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基、8-氯喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯
并噻唑-2-基。
多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、3元至6元环烷基,杂烷基、杂环基、芳基、杂芳
基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、氨基甲
酰基、烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基，或两个取
代基形成亚烷基二氧基，或与该芳基或杂芳基稠合的可以是一个或多个芳基部分,每个所
述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代
1
烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳氧基或杂芳氧基,更优选Ar是5元至6元芳
基优选苯基，或5元至6元杂芳基优选吡唑基、吡啶基，更优选吡唑基，C3-C6烷基,所述芳
基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、
卤代烷基、C3-C6环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧
基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、氨
磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基，或与该芳基或
杂芳基稠合的可以是一个芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多
个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳
氧基、或杂芳氧基,甚至更优选Ar1是5元至6元芳基优选苯基，或杂芳基优选吡咯基、
唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、 二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基,更优
选吡唑基，异丁基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基
团取代：卤素优选氯或氟，氰基，烷基优选甲基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,环烷基优选
环丙基、环己基，芳基优选苯基，杂芳基优选呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基,更优选噻
吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、异噻唑-5-基，甚至更优选噻吩-2-基、噻
吩-2-基、呋喃-2-基，或与所述芳基或杂芳基稠合的可以是一个苯基部分,每个所述取代
基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素优选氯或氟,烷基优选甲
基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,环丙基，卤代烷氧基优选–OCF3或-OCHF2，或芳氧基优选
苯氧基；且
1
卤素优选氯、氟，或羟基，更优选R是H、甲基、异丙基、2-羟基乙基、4-氟苯基或苄基,还更
1 1
优选R是H、甲基或2-羟基乙基,甚至更优选R 是甲基；且
甲基，条件是X和X 不能同时是C-Z,更优选X 和X 独立地选自N或CH，条件是X 和X
1 2
不能同时是CH,甚至更优选X和X 是N；且
环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基
羰氧基、烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基
烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基，或与所
述杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述取代基
任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙
基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、环烷基,芳基、任选地被烷基取代的杂环基、杂芳基、
羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基
2
烷氧基或烷氧基羰基氨基烷氧基，更优选Ar是5元至6元杂芳基优选咪唑基、吡唑基、
唑基、噻唑基、 二唑基、三唑基、噻二唑基或吡啶基，所述杂芳基中的每一个任选地被选
自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,氰基，烷基优选甲基、异丙基、异丁
基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,C3-C6环烷基优选环丙基，杂环基优选吡咯烷基、哌啶基、
吗啉基、哌嗪基,芳基优选苯基，芳烷基优选苄基,杂芳基烷基优选(咪唑-3-基)甲基,
芳基磺酰基烷基优选苯基磺酰基甲基，杂芳基优选噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧
啶-2-基、吡嗪-2-基、喹啉-2-基，烷氧基优选甲氧基，或与所述杂芳基稠合的可以是一个
或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一
个或多个另外的取代基取代：卤素优选溴、氯或氟，氰基，烷基优选甲基，卤代烷基优选–
CF3或-CHF2,环丙基，烷氧基优选甲氧基，任选地被烷基取代的杂环基，优选吡咯烷-1-基、
哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基，芳基优选苯基，羟基，烷氧基优选甲氧基,烷
氧基烷基优选甲氧基甲基、甲氧基乙基,羟基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选二甲
基氨基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨基，烷氧基羰基氨基优选叔丁氧基羰基氨基，
氨基烷氧基优选氨基乙氧基，或烷氧基羰基氨基烷氧基优选叔丁氧基羰基氨基乙氧基,更
2
优选Ar是吡唑基、 唑基、噻唑基、 二唑基、三唑基、噻二唑基或吡啶基，它们中的每一
个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：氯,氟,氰基，甲基，异丁基,C3-C6环烷
基优选环丙基，杂环基优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基，芳基优选苯基，杂芳基优选
噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基，或与 唑基、噻唑基或吡啶基稠合的可以是一个环己
基或苯基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：
溴,氯,氟,氰基，卤代烷基优选–CF3,甲氧基,环丙基，任选地被甲基取代的杂环基，优
选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基,苯基，羟基，烷氧基优选甲
氧基,烷氧基烷基优选甲氧基乙基,羟基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选二甲基氨
2
基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨基,氨基烷氧基优选氨基乙氧基，甚至更优选Ar是
吡唑基、 唑基、噻唑基、 二唑基、噻二唑基或吡啶基，它们中的每一个任选地被选自下
列各项的一个或多个基团取代：氯,氟,氰基，甲基，异丁基,杂环基优选吡咯烷-1-基、
哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-苯基哌嗪-1-基，芳基优选苯基，杂芳基优选噻吩-2-基、吡
啶-2-基，或与 唑基、噻唑基或吡啶基稠合的可以是一个环己基或苯基部分,每个所述
取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：氯,氟,氰基，甲基，环丙
基，苯基，羟基，烷氧基优选甲氧基，或甲氧基乙基。
Ar、R、R 、X、和X如上面关于式Ib所定义。
1’ 1 2
1
1’ 1 2
下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，R 是H,和/或X和X 是N。
1
1’ 1 2
选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，R 是H,和/或X和X 是N。
基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨
基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰
5 4 6 5’ 4’ 6
基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R与R 或R 一起,或R 与R 或R一起形
5 4 6 5’ 4’ 6
成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或R与R 或R 一起，或R 与R 或R一起形成与它
们所连接的苯基稠合的芳基部分,每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个
4 4’ 5 5’ 6
另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基，优选R和R 是H且R、R 、R中的
至少一个独立地选自卤素优选氯或氟,氰基，烷基优选甲基,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,
更优选–CF3,环丙基，芳基优选苯基，杂芳基优选噻吩-2-基、噻吩-3-基、或呋喃-2-基,
如果适用，其他的为H，所述芳基和杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个
5 4 6 5’
另外的取代基取代：卤素优选氯或氟,烷基优选甲基、环丙基,或R与R 或R 一起,或R
4’ 6 4 4’ 5 5’ 6
与R 或R形成与它们所连接的苯基稠合的苯基部分,更优选R 、R 、R、和R 是H且R选
自氰基、苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、或呋喃-2-基,每个所述基团任选地被选自下列各
4 4’ 5 5’ 6
项的一个或多个另外的取代基取代：氯、氟或甲基，或R、R 、R是H且R 、R独立地选自氟
4 4’ 5 5’ 6
或氯，或R和R 是H且R、R 、R是氟；且
选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基，卤代烷氧基优选–OCF3或-OCHF2,更优选–OCF3,
芳氧基优选苯氧基；且
基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲
酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、
烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或
4”
多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基，优选R 是H；且
基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷
基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺
5” 6
酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R 与R一起形成亚烷基
二氧基或卤代亚烷基二氧基,或与它们所连接的吡啶基稠合的芳基部分，每个所述取代基
任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙
5”
基，优选R 选自H、卤素优选氯或氟,烷基优选甲基,卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优
5”
选–CF3,更优选R 是H；且
代的芳基稠合时，
且R是卤素、氰基、C1-C3烷基、C1卤代烷基,或R 、R 、R是H且R 、R是卤素，或R 、R 、
5’ 5 6 4 4’ 5 5’ 6 4 4’ 5 5’
R 是H且R、R独立地是卤素，或R 、R 是H且R、R 、R是卤素，优选地，R 、R 、R、R 和
6 4 4’ 5’ 6 5 4 4’ 5 5’ 6
R是H，或R 、R 、R 、R是H且R 是氟、氯，或R 、R 、R、R 是H且R是氟、氯、氰基、甲基、
4 4’ 5’ 5 6 4 4’ 5 5’ 6
三氟甲基，或R、R 、R 是H且R、R独立地是氟、氯，或R 、R 是H且R、R 、R是氟,且
吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四
2
氢-1,3-苯并噻唑-2-基，优选Ar是2-异丙基噻唑-4-基、5-甲基噻唑-4-基吡啶-2-基、
6-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-氯吡啶-2-基、喹啉-2-基、
异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基、8-氯喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯
并噻唑-2-基。
键a画成虚楔线，R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中
1 2
的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是N。
中键a画成实楔线，R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基
1 2
中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是
N。
选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,烷基优选甲基,环丙基,
5 6 5 6
或R和R 一起形成与它们所连接的苯环稠合的苯基部分,优选R 是H且R 选自H、氯、氟、
氰基、甲基、环丙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、3-甲苯基、2-甲苯
基、2-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、3-氟-4-氯苯基、3,5-二氟苯基、噻吩-2-基、
6 5
5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻吩-3-基、呋喃-2-基，或R是H且R 选自氯、氟、甲基、环丙
5 6 5 6
基或苯基，或R和R 均是氯，更优选R 是H且R 选自H、氯、氟、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、
4-氰基苯基、4-甲苯基、2-氟苯基、3,4-二氟苯基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲
6 5 5 6 5
基噻吩-3-基，或R是H且R 选自氯、氟、甲基或苯基，或R 和R 均是氯,甚至更优选R
6 5
是H且R选自苯基、4-氟苯基、噻吩-2-基、5-甲基噻吩-2-基、2-甲基噻吩-3-基，或R
6
和R均是氯；且
更优选–CF3,环丙基或卤代烷氧基优选–OCF3或-OCHF2更优选–OCF3,或R、R 、R、R
10 8’ 9 9’ 10 8 8 8’ 9’ 10 9
是H且R 是苯氧基,优选R 、R、R 、R 是H且R 是–CF3,或R、R 、R 、R 是H且R 选
8 8’ 9 9’ 10 8
自氯或氟,或R、R 、R、R 式H且R 选自氯、氟、–CF3、–OCF3或-OCHF2、苯氧基，或R、
9 9’ 8’ 10 8 8’ 9’ 9 10
R、R 是H，R 选自氯、氟–CF3,且R 选自氟或氯,或R 、R 、R 是H且R、R 独立地选
8 8’ 9 9’ 10 8 9 9’ 8’ 10
自氟或氯，更优选R、R 、R、R 是H且R 选自氯、氟或苯氧基,或R 、R、R 是H且R 、R
8 8’ 9’ 9 10
均是氯,或R、R 、R 是H且R、R 均是氯；且
代的芳基稠合时，
R和R 独立地是卤素，优选R 是H且R 是氟、氯,或R 是H且R 是氟、氯、氰基、甲基、三
5 6
氟甲基或R和R 独立地是氟、氯,且
吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四
2
氢-1,3-苯并噻唑-2-基，优选Ar是2-异丙基噻唑-4-基、5-甲基噻唑-4-基、吡啶-2-基、
6-甲基吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、4-氯吡啶-2-基、喹啉-2-基、
异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基、8-氯喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢-1,3-苯
并噻唑-2-基。
画成虚楔线，R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的每
1 2
一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是N。
a画成实楔线,R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，所述烷基、芳基或芳烷基中的
1 2
每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是N。
烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、
氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨
12 11 13
磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或R 与R 或R 一起，或
13 12’ 12 11 13
R 与R 一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基,或R 与R 或R 一起形成与它们
所连接的吡啶基稠合的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分,每个所述基团任选地被选自
下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基
11 12 12’ 13
或羟基，优选R 、R 、R 和R 独立地选自H，卤素优选氯或氟，烷基优选甲基,卤代烷基优
选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,C3-C6环烷基,优选环丙基，杂环基优选吡咯烷-1-基、吗
12 11 13
啉-4-基,芳基优选苯基,或R 与R 或R 一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的芳基
优选苯基部分,每个所述基团任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、
12 12’ 13 11
烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基，更优选R 、R 和R 是H且R 选自甲基、-CF3、环丙
11 12’ 13 12 11 12
基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或苯基,或R 、R 、R 是H且R 是甲基、环丙基,或R 、R 、
12’ 13 12 11 13
R 是H且R 选自氯或甲基、环丙基,或R 与R 或R 一起形成与它们所连接的吡啶基稠
合的芳基优选苯基部分,由此形成稠环体系,所述苯基和稠环体系中的每一个任选地被一
12 12’ 13 11
个或多个卤素优选氯或氟取代,还更优选R 、R 和R 是H且R 选自甲基、吡咯烷-1-基
12 11
或吗啉-4-基,或R 与R 一起形成与它们所连接的吡啶基稠合的苯基部分,由此形成喹
啉部分,所述苯基和喹啉基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤
12 12’ 13 11 12 11
素优选氯或氟,甚至更优选R 、R 和R 是H且R 是甲基,或R 与R 一起形成与它们
所连接的吡啶基稠合的苯基部分,由此形成喹啉部分；且
烷氧基、卤代烷氧基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷
氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基优选叔丁氧基羰
5
基氨基乙氧基,优选Ar是吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基,
它们中的每一个任选地被一个或多个卤素优选氟,烷基优选甲基,烷氧基烷基优选甲氧基
5
甲基,甲氧基乙基取代，或Ar是4-苯基-哌嗪-1-基或苯基，任选地被选自下列各项的
一个或多个基团取代：卤素优选溴、氯或氟,氰基，卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–
CF3,环丙基，羟基，烷氧基优选甲氧基,任选地被烷基取代的杂环基优选吡咯烷-1-基、哌
啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基,羟基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选
5
二甲基氨基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨基,氨基烷氧基优选氨基乙氧基，或Ar
是噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、吡嗪-2-基、喹啉-2-基、4-氯苄基、
5
4,5-二氯(咪唑-3-基)甲基、4-氯苯基磺酰基甲基，更优选Ar是苯基，其任选地被选自
下列各项的一个或多个基团取代：氯或氟、氰基、–CF3、羟基、甲氧基、4-甲基哌嗪-1-基羟
5 5
基乙氧基，或Ar是噻吩-2-基、吡啶-2-基，甚至更优选Ar 是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、
4-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基或2,4-二氯苯基、4-氰基苯基；
且
6
Ar是苯基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,卤代烷基
6
优选–CF3或-CHF2,环丙基，更优选–CF3，或烷氧基优选甲氧基,更优选Ar是苯基、4-氟
苯基、2,4-二氟苯基；且
基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基，优选R 是苯
基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,卤代烷基优选–
16
CF3或-CHF2,更优选–CF3,烷氧基优选甲氧基,更优选R 是苯基；且
17 17 16
素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基或羟基，优选R 是H或R 与R 一起
17 16
形成与它们所连接的噻唑基稠合的环己基或苯基部分,更优选R 与R 一起形成与它们所
连接的噻唑基稠合的环己基或苯基部分；且
7
Ar是苯基，其任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素优选氯或氟,卤代烷基
7
优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3，或烷氧基优选甲氧基,更优选Ar是苯基、4-氟苯基、
2,4-二氟苯基；且
基、羟基乙基、甲氧基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基,更优选R 是H、甲基、羟基乙基、甲氧
基乙基；且
基、羟基乙基、甲氧基乙基、叔丁氧基羰基氨基乙基，更优选R 是H、甲基、羟基乙基；且
各项的一个或多个基团取代：卤素、C1-C3烷基、甲氧基或羟基时，
卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar是苯基、4-氟
苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、
4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基苯基，且
R 是H且R 是C1-C3烷基，或R 、R 、R 是H且R 是C1-C3烷基,或R 、R 、R 和R
与它们所连接的吡啶基一起形成喹啉-2-基、异喹啉-3-基或8-卤代喹啉-2-基部分,优
11 12 12’ 13 11 12 12’ 13 11 12’ 13 12
选R 、R 、R 和R 是H，或R 、R 、R 是H且R 是氯、甲基,或R 、R 、R 是H且R 是
12 12’ 13 11 11 12 12’ 13
甲基,或R 、R 、R 是H且R 是甲基,或R 、R 、R 和R 与它们所连接的吡啶基一起
形成喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-氟喹啉-2-基或8-氯喹啉-2-基部分；且
氧基或羟基时，
卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar是苯基、4-氟
苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、
4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基,4-三氟甲基苯基，且
是其中X和X 是N的化合物。
合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线,R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,
所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素
1 2
或羟基，和/或X和X 是N。
合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线，R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,
所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素
1 2
或羟基，和/或X和X 是N。
基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基
甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤
13 12’
代烷基磺酰基氨基，或R 与R 一起形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基,每个所述基
团任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤
12’ 13
代烷氧基、羟基或氧代，优选地，R 和R 独立地选自H,卤素优选氯或氟,烷基优选甲基,
12’ 13
卤代烷基优选–CF3或-CHF2,更优选–CF3,更优选R 和R 是H；且
烷氧基，优选R 、R 和R 是H且R 选自H、氟或氯,更优选R 、R 、R 和R 是H；且
哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基,羟基，烷氧基优选甲氧基,卤代烷氧基，羟
基烷氧基优选羟基乙氧基,烷基氨基优选二甲基氨基,烷基磺酰基氨基优选甲基磺酰基氨
基,氨基烷氧基优选氨基乙氧基,烷氧基羰基氨基烷氧基优选叔丁氧基羰基氨基乙氧基,
21 21’ 22 22’ 23
优选R 、R 、R 和R 是H且R 选自溴、氟、氯、氰基、甲基-CF3、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、
21 21’ 22’
吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基甲氧基、二甲基氨基或甲基磺酰基氨基，或R 、R 、R 和
23 22 21’ 22 22’ 23
R 是H且R 选自氟、氯、溴、氰基、-CF3、二甲基氨基或甲基磺酰基氨基或R 、R 、R 和R
21
是H且R 是氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基、羟基乙氧基、二甲基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基
21’ 22 22’ 21 23
乙氧基或叔丁氧基羰基氨基乙氧基或R 、R 、R 是H且R 和R 独立地选自H、氯或氟,
21’ 22’ 23 21 22 21 21’ 23 22 22’ 21
或R 、R 和R 是H且R 和R 是氯，或R 、R 和R 是H且R 和R 是氯，更优选R 、
21’ 22 22’ 23 21 21’ 22’ 23 22 21’
R 、R 和R 是H且R 选自氟或氯、氰基,或R 、R 、R 和R 是H且R 是氯，或R 、
22 22’ 23 21 21’ 22 22’ 21 23
R 、R 和R 是H且R 是氯,或R 、R 、R 是H且R 和R 独立地选自H、氯或氟，甚至
21 21’ 22 22’ 23 21’ 22 22’ 21 23
更优选R 、R 、R 和R 是H且R 选自H、氟、氯、氰基,或R 、R 、R 是H且R 和R
独立地选自H、氯或氟；且
或-CHF2，更优选–CF3，环丙基，优选R 、R 、R 、R 是H且R 选自H，氯或氟，更优选R 、
24’ 25 25’ 26
R 、R 、R 和R 是H；且
烷氧基，优选R 、R 和R 是H且R 选自H、氟或氯，更优选R 、R 、R 和R 是H；且
R 选自H、氯或氟，优选R 、R 、R 和R 不存在或是H条件是R 、R 、R 和R 是H；且
CF3或-CHF2,更优选–CF3,环丙基，烷氧基优选甲氧基,卤代烷氧基，优选R 、R 、R 和R
33 31 31’ 32’ 33 32
是H且R 选自氟、氯、氰基、-CF3或甲氧基,或R 、R 、R 和R 是H且R 选自氯或-CF3,
31’ 32 32’ 33 31 31’ 32 32’ 31 33
或R 、R 、R 和R 是H且R 是氯,或R 、R 、R 是H且R 和R 独立地选自H、氯或
31’ 32’ 33 31 32 31 31’ 33 32 32’
氟,或R 、R ,和R 是H且R 和R 是氯,或R 、R 和R 是H且R 和R 是氯,更
31 31’ 32 32’ 33 31 31’ 32’ 33 32
优选R 、R 、R 和R 是H且R 选自氟、氯或氰基或R 、R 、R 和R 是H且R 是氯,
31’ 32 32’ 33 31 31’ 32 32’ 31 33
或R 、R 、R 和R 是H且R 是氯,或R 、R 、R 是H且R 和R 独立地选自H、氯或
31 31’ 32 32’ 33 31’ 32 32’ 31
氟,甚至更优选R 、R 、R 和R 是H且R 选自H、氟或氯,或R 、R 、R 是H且R 和
33
R 是氟；且
卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar是苯基、4-氟
苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、
3,4,5-三氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基
苯基,且
卤代苯基、4-氰基苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，优选Ar是苯基、4-氟
苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、3,4-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基、
4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氰基苯基、4-甲苯基、4-三氟甲基苯基，且
是其中X和X 是N的化合物。
合物是这样的化合物，其中键a画成虚楔线,R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组，
所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素
1 2
或羟基，和/或X和X 是N。
合物是这样的化合物，其中键a画成实楔线,R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,
所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素
1 2
或羟基，和/或X和X 是N。
36a 36b 36’a 37a 37’a 36a
R 、R 和R 是H且R 是H、甲基、甲氧基乙基,或R 、R 、R 是H且R 和R
36b 37a 37’a 36a 36’a 36’a 37a 37’a 36a 36b
是甲基,或R 、R 、R 是H且R 和R 是甲基,或R 、R 、R 是H且R 和R
36a 36b 36’a 37a 37’a
是甲基,或R 、R 、R 、R 是H且R 是甲氧基甲基。
1 2
/或X和X 是N。
/或X和X 是N。
1 2
/或X和X 是N。在此实施方案的一个变型中，式Ih-2的化合物是这样的化合物，其中键
1 2 36a 36b 36’a 37a 37’a
a画成虚楔线,X和X 是N且R 、R 、R 、R 和R 是H。
和/或X和X 是N。在此实施方案的一个变型中，式Ih-2的化合物是这样的化合物，其中
1 2 36a 36b 36’a 37a 37’a
键a画成实楔线,X和X 是N且R 、R 、R 、R 和R 是H。
Ik-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii’-6、Ii’-7和Ii’-8的那些化合物，
Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii’-7和Ii’-8的化合物中，优选式Ii-1、Ii-2、Ii-3、Ii-4、Ii-5、
Ii-6、Ii-7、Ii-8、Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii’-7和Ii’-8的化合物。
1 2
Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii’-7和Ii’-8的化合物是其中X和X 是N的化合
物。
Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii-7和Ii-8的化合物是这样的化合物，其中
1
键a画成虚楔线,R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基
1 2
中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是
N。
Ii’-1、Ii’-2、Ii’-3、Ii’-4、Ii’-5、Ii-6、Ii-7和Ii-8的化合物是这样的化合物，其中
1
键a画成实楔线,R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基
1 2
中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是
N。
Il-6、Il-7、Il-8、Il’-1、Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7和Il’-8的那些
化合物:
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、X；X ；和由虚线表示的
两个键如上面关于式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8所定义。
Il’-2、Il’-3、Il’-4、Il’-5、Il’-6、Il’-7和Il’-8的化合物是其中X和X 是N的化
合物。
1
a画成虚楔线，R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的
1 2
每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是N。
1
a画成实楔线，R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的
1 2
每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是N。
Im-6、Im-7、Im-8、Im’-1、Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8的那些
化合物:
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、X、X、X；和由虚线表示的
两个键如上面关于式Ig-1、Ig-2、Ig-3、Ig-4、Ig-5、Ig-6、Ig-7和Ig-8所定义。
Im’-2、Im’-3、Im’-4、Im’-5、Im’-6、Im’-7和Im’-8的化合物是其中X和X 是N的化
合物。
1
a画成虚楔线，R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的
1 2
每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是N。
1
a画成实楔线,R选自由C1-C4烷基、芳基或芳烷基组成的组,所述烷基、芳基或芳烷基中的
1 2
每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素或羟基，和/或X和X 是N。
药学可接受的盐和溶剂化物、其中:
X,如上面关于式I所定义,且R和R 是不同的。
R 是H。
茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征
和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支
气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转
移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异
常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、
HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢
间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤
泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性
化卵巢或肾上腺肿瘤)的药物。
障碍(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、
气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和
性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、
雄激素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌
症、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多
症、胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增
生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、
功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)，该方法包
括将药学有效量的式(I)的化合物或其药学可接受的盐施用于需要所述方法的患者。
精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、注意力缺陷伴多动障碍
(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖症、炎性疾病包括肠易激综合征和炎性肠病、呕吐、先兆子痫、气道
相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽、生殖障碍和性激
素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激
素依赖性痤疮、男性脱发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症、雄
激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、HAIR-AN综合征(雄激素增多症、胰
岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素化卵泡膜细胞增生的
HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭锁、无排卵、痛经、功
能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺肿瘤)。
人。
注。
接受的盐或溶剂化物施用于所述患者。
为活性成分的本发明化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物与附加的治疗剂和/或活性成
分，以及组合物和药物，该组合物和药物除了作为活性成分的本发明化合物、其药学可接受
的盐或者溶剂化物以外，，还包含附加的治疗剂和/或活性成分。通常被称为联合治疗的这
种多药物疗法可以用于治疗和/或预防由NK-3受体调节介导的或与NK-3受体调节有关的
任何疾病或病症。使用治疗剂的这种联合对于需要治疗的患者或存在成为这种患者风险的
人的上述疾病的治疗而言特别合适。
(rationale)，其强制或者强烈推荐使用药物联合，所述药物包括代表辅助治疗的活性成
分，即，其补足并补充本发明的NK-3受体调节剂化合物发挥的作用。用于辅助治疗目的
的适合的补充治疗剂包括这样的药物：其不是直接治疗或预防由NK-3受体调节介导或与
NK-3受体调节有关的疾病或病症，而是治疗由基础或潜在的NK-3受体调节的疾病或病症
直接引起或间接伴随的疾病或病症。
应，APD包括但不限于多巴胺2/3受体拮抗剂和5-HT2受体拮抗剂。更特别地，式I的化
合物、其药学可接受的盐或溶剂化物可以用作辅助治疗，与非典型抗精神病药相联合，所
述非典型抗精神病药包括但不限于利培酮(risperidone)、氯氮平(clozapine)、奥氮平
(olanzapine),其中NK-3受体调节剂可以起对非典型抗精神病的剂量限制作用，因此使患
者免除那些非典型抗精神病药的一些副作用。
种或多种式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其他治疗剂共同施用。
次或同时施用。因此，一种组分剂(component agent)可以在其他组分剂施用之前、同时或
之后施用。
组合物，其除了作为活性成分的本发明化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物之外，还含有
附加的治疗剂和/或活性成分。
量的本发明化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物施用于所述患者。
述目的的药物中的用途，其中所述药物与至少一种附加的治疗剂和/或活性成分联合施用
于需要所述药物的患者，优选温血动物，更优选人。这种多药物方案、可能的给药方案以及
适当的附加治疗剂和/或活性成分的好处和优点如上所述。
种另外的药学活性化合物。
片、植入物、栓剂等施用的形式。这种适当的施用形式—其可能是固体、半固体或液体，取决
于施用方式—以及用于其制备的方法和载体、稀释剂和赋形剂，对本领域技术人员而言是
清楚的；参考Remington’s Pharmaceuticai Sciences的最新版本。
推注给药和/或用于连续给药的无菌注射溶液和无菌包装散剂(其通常在使用前重构)，
其可与本身适于这种制剂的载体、赋形剂和稀释剂一起配制，诸如乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨
醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡
咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑
石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或者其适当的混合物。所述制剂可任选含有通常用
于药物制剂的其他物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化和混悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充
剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂、释放剂等。该组合物也可配制成提供其含有的活
性化合物的快速、持续或延迟释放。
可适当标记)；任选具有一个或多个包含产品信息和/或使用说明的活页。通常，这种单位
剂量包含0.05到1000mg之间，通常为1到500mg之间的至少一种本发明化合物，例如每单
位剂量约10、25、50、100、200、300或400mg。
天施用约0.5、1、5、10、15、20或25mg，其可以作为单一日剂量施用、分为一或多个日剂量施
用或例如使用滴注法基本上连续施用。
基、氰基、卤代烷氧基和卤代烷基的组。
和“任选被……取代的环烷基”。
1到3个碳原子，还更优选1到2个碳原子。烷基可以是直链或支链的，且可以如在此所述
的那样被取代。
的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。Cx-y–烷基和
Cx-Cy-烷基是指包含从x至y个碳原子的烷基。
亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基和1,2-二甲基亚乙基。
二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。Cx-y–卤代烷基和Cx-Cy-烷基是指包含从x至y
个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基、三氟甲基。
更多个碳原子，并且根据本发明，通常含有3到10个碳原子，更优选3到8个碳原子，还更
优选3到6个碳原子。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基，特别优
选环丙基。
1,2-亚环丁基、1,3-亚环丁基、1,3-亚环戊基或1,1-亚环戊基)，更优选C3-4亚环烷基(即
1,2-亚环丙基、1,1-亚环丙基、1,1-亚环丁基、1,2-亚环丁基)。
环或总共含有3到10个环原子)，其在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。
含有杂原子的杂环基的各个环可以具有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫原子的杂原子，
其中氮和硫杂原子可任选被氧化，以及氮杂原子可任选被季铵化(quaternized)。杂环基
的任何碳原子可被氧代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。杂环基可以连接在环或环系的任何杂
原子或碳原子上，只要原子价允许。多环杂环的环可以稠合、桥接和/或通过一个或多个
螺原子连接。非限制性示例性的杂环基包括氧杂环丁基(oxetanyl)、哌啶基、氮杂环丁基
(azetidinyl)、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异 唑啉基、 唑烷基、异 唑烷基、噻
唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2-氧代哌嗪基、哌嗪
基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二
氢-2H-吡喃基、3-二氧杂环己基(3-dioxolanyl)、1,4-二氧杂环己基、2,5-二氧代咪唑烷
基、2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢
呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基、四氢异喹啉-3-基、四氢异喹
啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜、硫代吗啉-4-基砜、1,3-二氧杂环己基、
1,4-氧硫杂环己基(1,4-oxathianyl)、1H-吡咯嗪基(1H-pyrrolizinyl)、四氢-1,1-二氧
代噻吩基、N-甲酸基哌嗪基和吗啉-4-基。
原子，其中至少一个环是芳香族的。芳环可以任选含有一到二个与其稠合的其他的环(环
烷基、杂环基或杂芳基)。芳基也包括本文例举的碳环系的部分氢化的衍生物。芳基的非
限制性例子包括苯基，联苯基，亚联苯基，5-或6-四氢萘基(tetralinyl)，萘-1-基或者
萘-2-基，4-、5-、6或7-茚基，1-、2-、3-、4-或5-苊基(acenaphtylenyl)，3-、4-或5-二氢
苊基(acenaphtenyl)，1-或2-并环戊二烯基(pentalenyl)，4-或5-茚满基，5-、6-、7-或
8-四氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基，1,4-二氢萘基，1-、2-、3-、4-或5-芘基。
举的碳环系的部分氢化衍生物。这种部分氢化衍生物的非限定性例子是1,2,3,4-四氢亚
萘基、1,4-二氢亚萘基等。
个原子；至少其中一个环是芳香族的，其中一个或多个这些环中的一个或多个碳原子被氧、
氮和/或硫原子替代，其中氮和硫杂原子可以任选被氧化且氮杂原子可以任选被季铵化。
这种环可以稠合成芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。这种杂芳基的非限定性例子包括：呋
喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、 二唑基、
噻二唑、四唑基、 三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、 嗪基、二 英基
(dioxinyl)、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并
[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡
啶基、吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、
异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并 唑基、1,2-苯并异 唑基、2,1-苯并异
唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并
二唑基、2,1,3-苯并 二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡
啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、
6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、喹啉基、异
喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。
基。
出。
体及其非外消旋混合物。当要求化合物作为单个对映体时，其可通过立体定向合成获得，通
过最终产物或任何方便的中间体的拆分获得，或依据手性层析法获得，因为每一个都是本
领域已知的。最终产物、中间体或者原材料的拆分可以通过本领域已知的任何适当的方法
实现。例如参见E.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)的有
机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)，该书关于立体化学以引
用方式合并于此。
表明意在包括以任何相对比例的所有可能的立体异构体，除非从上下文很清楚地意指具体
的立体异构体。作为非限制性的例子，在含有一个不对称碳原子的化合物中描绘来自不对
称碳原子的键的实线涵盖两种对映体的外消旋混合物。本文使用的术语外消旋表示两种对
映体之间的1/1比率。使用实楔线或虚楔线描绘来自不对称碳原子的键意味着表明意在仅
包括所显示的立体异构体。
1’ 1 1
嗪部分的键的键a画成虚楔线)是式A的立体异构体。式Ic的化合物(其中R 是H,R不
是H且键a画成实楔线)是式B的立体异构体。
除非从上下文很清楚地意指具体的立体异构体。
天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑
磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄
糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化
物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、
甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈
酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸
盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和xinofoate(沙美特罗)盐。适当的碱盐
由形成无毒性盐的碱形成。例子包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、
甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺(olamine)、钾、钠、氨基丁三醇、2-(二乙氨基)乙醇、乙醇
胺、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐(hemisalt)，例如，半硫酸
盐和半钙盐。优选的药学可接受的盐包括盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、硫酸氢盐/
硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和醋酸盐。
覆盖通过将所述氢原子转移到分子内的碱性基团或原子而形成的盐和/或异构体。
明化合物。例如，与光学活性酸或碱形成的盐可用来形成非对映异构盐，所述非对映异构盐
可使上述式I化合物的旋光异构体的分离变得容易。
为活性物质。
后发生。
疾病的患者。
反应的化合物。拮抗剂因此抑制由激动剂所诱发的细胞内反应。
腺增生(BPH)、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、雄激素依赖性痤疮、男性脱发。在女性中
此类疾病的例子包括但不限于子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、激素依赖性癌症
(卵巢癌、乳腺癌)、雄激素增多症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS),HAIR-AN综合
征(雄激素增多症,胰岛素抵抗和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(卵巢间质中的黄素
化卵泡膜细胞增生的HAIR-AN)、卵巢内高雄激素浓度的其他表现(例如，滤泡成熟停止、闭
锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)和雄激素生产肿瘤(男性化卵巢或肾上腺
肿瘤)。
当症状严重时，患有精神障碍的患者难以与现实保持联系，并经常不能满足日常生活的一
般需求。精神障碍包括，但不限于，精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感性障碍、妄
想性精神障碍、短暂性精神障碍、共有型精神障碍、由于一般医疗状况引起的精神障碍、物
质诱发型精神障碍或未另外详细说明的精神障碍(Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders(精神疾病诊断和统计学手册)，第四版，American Psychiatric
Association,Washington,D.C.1994)。
长＝254nm)或者使用在160℃加热的购买自VWR International的丙-2-醇中的0.1％溴
甲酚绿显色剂或者用在160℃加热的KMnO4显示剂显示TLC板。通过将3g的高锰酸钾、20g
的碳酸钠、0.5g的氢氧化钠溶解在100mL的蒸馏水中来制备KMnO4TLC显示剂。
所使用的柱子是XBridge C18，4.6×50mm，3.5μm。
合物。以流速2mL min 使用以下梯度：梯度A：保持5％溶液B的初始条件1min，在4min
内线性增加至95％的溶液B，在95％保持1min，在0.5min内回到初始条件并保持1min；梯
度B：保持5％溶液B的初始条件1min，在10min内线性增加至60％，在0.5min内线性增加
至95％，在95％保持3min，在0.5min内回到初始条件并保持1min。
者CHIRALPAK IC。根据所得到的对映体或者非对映异构体的分离情况，选择洗脱液混合物。
常见的混合物是：
二极管阵列检测器和Micromass ZQ组成。所使用的柱子是Waters Sunfire C18。洗脱液
是溶液A(0.1％的TFA的水溶液)和溶液B(0.1％的TFA的ACN溶液)的混合物。根据样
品中存在的杂质调整梯度，以允许杂质和靶化合物之间的充分分离。
得的对映体或者非对映异构体的分离情况选择洗脱液混合物。常见的混合物与用于测定对
映体过量的那些相同。
s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)或br(宽峰)。
并使用下列的缩写：
无保护的形式(即1.2→2,条件b)随后转化成酰肼2。由此产生的酰肼和上面提及的亚
氨醚之间的缩合反应在热回流条件下进行，或通过采用微波辐射来进行。在使用微波辐射
进行的反应的情况下，在缩合反应期间发生N-Boc脱保护，因此不需要进行脱保护步骤(即
方案1中的1+2→3)。然而，当在加热条件下进行缩合反应时，需要引入脱保护步骤(即
1+2→1.3→3)。三唑并哌嗪中间体1.5中的胺通过与适宜的酸性氯化物反应或通过与适
宜的活化酯反应(即，分别为条件A和B)的酰化提供最终的目标结构。此合成方法用于本
发明中所述的大部分化合物。
(在反应开始时观察到气体溢出),期间形成均匀的溶液。蒸发溶剂，并在40-50℃将固体
残余物真空干燥(10-15mm Hg)至恒重，从而得到2.2。收率:100g(100％)。
束后，移除冷却，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后在冰浴上冷却的条件下向得到的轻
微浑浊溶液分批加入20％K2CO3水溶液从而达到pH 8-9。形成的四氟硼酸钾沉淀物通过
过滤移除，并在滤器上用二氯甲烷洗涤。将滤液置于分液漏斗中，并分离有机层。水层用二
氯甲烷萃取(3×10mL),并将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在旋转
蒸发器上浓缩。向残余物加入己烷，并将获得的混合物在冰箱中静置～4h。形成的沉淀物
使用硅藻土(Celite)薄垫通过过滤移除，并蒸发滤液。获得的粘稠微黄色油在40-50℃真
1
空干燥(10-15mm Hg)～6h从而得到标题中间体1a。收率:2.03g(88％)。HNMR(CDCl3):
δ:4.1ppm(q,2H),3.85(s,2H),3.5ppm(m,1H),3.35ppm(t,2H),1.45ppm(s,9H),1.3ppm(t,
3H).
性加入Boc2O(8.33g,38.2mmol)。然后RM.在RT下搅拌1h。混合物用50mL CH2Cl2稀释并
用HCl 0.5M(30mL)、盐水(30mL)洗涤,经硫酸镁干燥,过滤和浓缩至恒重得到为黄色油的
1
2.2。收率:7.1g(100％)。LCMS和 HNMR数据与上述的那些一致。
至室温，并搅拌另外1小时(通过LC-MS监控反应进程)。在反应结束时，向反应混合物中
缓慢地加入饱和NaHCO3溶液(500mL)，并将其搅拌5min。分离有机层，并用二氯甲烷进一
步萃取水层。合并的有机层随后用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中进一步干燥以
1
获得为粘稠黄色油的标题中间体1a。收率:2.03g(88％)。HNMR(CDCl3):δ:4.1ppm(q,2H
),3.85(s,2H),3.5ppm(m,1H),3.35ppm(t,2H),1.45ppm(s,9H),1.3ppm(t,3H)。
干并用100mL 10％K2CO3水溶液处理。混合物用乙酸乙酯萃取；合并的有机萃取物经硫酸
钠干燥并蒸发至干得到喹啉-2-甲酸甲酯。收率:10.1g(93％)。
缩至体积的大约1/3，并滤出沉淀物，用小体积的乙醇洗涤得到被1/2当量的乙醇溶剂化的
1 6
中间体2a。收率10g(99％)。HNMR(DMSO-d):δ:9.95ppm(s,1H),8.55(d,1H),8.1ppm(d,
2H),8.05ppm(d,1H),8.85ppm(t,1H),7.65ppm(t,1H),4.6ppm(s,2H),4.3ppm(t,0.5H),4.4
ppm(q,1H),1.05ppm(q,1.5H).
12,p.3804–3805中报道的方法学由3-甲基丁烷硫代酰胺获得,
Chemistry,1997,vol.62,issue 12,p.3804–3805中报道的方法学由2-羟基硫代苯甲酰
胺获得,
ue12,p.3804–3805中报道的方法学由2-溴硫代苯甲酰胺获得,
ue12,p.3804–3805中报道的方法学由2-溴硫代苯甲酰胺获得,
在以下详述。
反应混合物施加微波辐射(110℃,220psi)25h。然后溶剂蒸发至干并将残余物在硅胶上使
用CH2Cl2-乙酸乙酯(5:1→5:2+MeOH从1％至5％)纯化。收率:50mg 4.2+40mg de-Boc
产物3a。综合收率:76％。％.LCMS:P＝96％,rt＝1.86mn,m/z＝398,298。
10mL二乙醚。过滤沉淀物以得到标题中间体。收率:42mg,99％.LCMS:P＝100％,rt
＝ 1.08mn,m/z ＝ 298。1H NMR(DMSO-d6):δ:8.3ppm(s,1H),8.05ppm(m,2H),7.55ppm(m,
3H),4.5ppm(m,1H),4.25-4.05ppm(m,2H),3.3ppm(m,1H),2.95-3.1ppm(m,1H),2.8ppm(br
s,1H),1.95ppm(d,3H)。
转化),蒸发溶剂至干并将残余物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH混合物(0％至4％MeOH)作为
洗脱剂纯化，得到为黄色固体的4’。收率:2.1g(73％)。LCMS:P＝92％,rt＝4.4mn,m/z
＝416.1HNMR(CDCl3):δ:8.11ppm(s,1H),7.97ppm(t,2H),7.20ppm(t,2H),4.75(m,1H),4.5
2(m,1H),4.23(dt,1H),4.17(m,1H),3.48(dt,1H),1.64ppm(d,3H),1.51ppm(s,9H).
LC-MS监控反应进程。
1
的3q1。收率:1.313g(72％)。LCMS:P＝98％,rt＝3.3mn,m/z＝316.HNMR(CD3OD):δ
:8.57ppm(s,1H),8.15ppm(t,2H),7.30ppm(t,2H),5.22(m,1H),5.08(q,1H),4.13(m,1H),3
.77(m,1H),3.12(m,1H),1.94ppm(d,3H).
Discover):300Wμ波(143℃)，采用空气冷却。
唑-3-甲酸4b的合成举例说明。
室温下搅拌8h，然后向混合物加入10％HCl水溶液(100mL)。分离有机层并用盐水洗涤,
经硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物通过柱层析使用二氯甲烷作为洗脱剂纯化得到标题化合
物。收率:7.5g(52％)。
干，且由此获得的粗产物进行柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯/己烷2:3)。这得到3.68g化合
物5.3(Rf＝0.8)和3.28g化合物5.4(Rf＝0.6)。由此获得的区域异构体的结构归属基
1 13
于N-甲基质子和吡唑环中的季碳之间2D-NOESY光谱中的NOE和2D-H- C-HMBC光谱中的
1 13
H- C偶联常数来完成。
HCl而调整至pH 3，由此形成沉淀物，将沉淀物过滤，用水洗涤并风干得到化合物5.5。收
1 6
率:3.05g(91.6％)。LCMS:P＝97.5％,rt＝1.86mn,m/z＝271.HNMR(DMSO-d):δ:13.
5ppm(br s,1H),8.05ppm(s,1H),7.8ppm(d,1H),7.6ppm(d,1H),7.4ppm(s,1H),4.15ppm(s,
3H).
1 6
物5.6。收率:2.79g(90％)。LCMS:P＝95％,rt＝1.67mn,m/z＝271.H NMR(DMSO-d)
:δ:7.9ppm(s,1H),7.75ppm(d,1H),7.6ppm(d,1H),6.95ppm(s,1H),3.9ppm(s,3H)。
明。
流下搅拌过夜。然后使混合物冷却至RT并浓缩。获得的白色固体在下一步骤中以粗制状
态使用。收率:3.52g(定量)。LCMS:P＝33％,rt＝0.84mn,m/z＝173。
酰氯酯(1.27g,9.32mmol)。混合物在回流下搅拌。1h30后，将反应混合物浓缩并在硅胶上
使用CH2Cl2纯化，得到1.414g为无色油的标题产物5a。收率:1.414g(78％)。LCMS:P＝
94％,rt＝4.21mn,m/z＝255,277(M+Na).
(8.6g,116.0mmol)和DBU(5.8mL,38.7mmol)，且反应在60℃升温48h。然后使RM冷却至
RT并使用HCl溶液(2M,～80mL)将pH调整至4。用水(250mL)稀释混合物并用Et2O萃
取(3x 100mL)。合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并在硅胶上使用
DCM纯化得到为微黄色油的标题产物(47％)。收率:3.37g(47％)。LCMS:P＝98％,rt＝
3.65mn,m/z＝186.
Pd(OAc)2(18mg,0.08mmol)和(2-联苯基)二环己基膦(57mg,0.16mmol)。RM在110℃下
加热过夜。然后使RM冷却至RT,在硅藻土垫上过滤并浓缩。残余物在硅胶上使用环己烷
/EtOAc(5％至20％EtOAc)纯化，得到为黄色油的7.3。收率:340mg(80％)。LCMS:P＝
96％,rt＝4.28mn,m/z＝263.
夜。混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，用NaHSO310％水溶液(5x 25mL)、盐水(25mL)然后用水
(25mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，并蒸发得到为黄色油的标题产物。收率:250mg(94％)。
LCMS:P＝93％,rt＝3.03mn,m/z＝207。
在下一步骤中使用粗制的残余物。收率:649mg(定量)。LCMS:P＝94％,rt＝4.07mn,m/
z＝221。
说明。
(1.04g,3.0mmol)。然后加入市售的无水甲苯(10mL)，并将RM脱气(氩气鼓泡～5min)。
水(30mL)洗涤，且水层进一步用EtOAc(30mL)萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥、过
滤并减压浓缩。残余物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(2％MeOH)纯化得到为黄色固体的标题
产物。收率:374mg(71％)。LCMS:P＝92％,rt＝3.31mn,m/z＝332.
8a和1-(2-甲氧基乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯8b的合成举例说明。
入2-溴乙基-甲基醚(258mg,1.85mmol)。反应混合物回流2h，然后使其冷却并浓缩，用
CH2Cl2(50mL)稀释，并用水(50mL)稀释。然后有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干。残余
物在硅胶上使用CH2Cl2/MeOH(1％MeOH)纯化得到为浅黄色油的8a以及8b的混合物(～
10％)。收率:359mg(71％)。LCMS:P＝100％,比率8a/8b＝9/1,8a:rt＝4.41mn,m/z
＝261；8b.rt＝3.95mn,m/z＝261.
为N-甲基磺酰基苯胺10.5a或二甲基苯胺10.5b。Boc脱保护后酰化得到化合物10.7a和
10.7b。二-酰化产物10.7a可以在苯胺部分上脱酰基以提供目标化合物10.8。
拌2h。反应混合物用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发大约3/4的挥发物。加入二
乙醚，过滤沉淀物并干燥得到标题化合物。收率:68mg,60％。LCMS:P＝100％,rt＝
+ 1 6
1.96mn,(M+H):420.1；手性:7.22mn,ee＝91％.HNMR(DMSO-d):δ:8.4ppm(s,1H),8.05p
pm(m,2H),7.6ppm(m,2H),7.5ppm(m,3H),7.35ppm(t,2H),5.7ppm(br m,1H),4.8ppm(dd,1H
),4.3ppm(m,1H),4.1ppm(br m,1H),3.7ppm(m,1H),1.6ppm(d,3H).
氯中间体4列在下面的表2A中。
酸酰基氯中间体4列在下面的表2B中。
成本发明的三唑并哌嗪化合物的通用步骤的变型：
混合物用水洗涤，萃取的有机层进一步用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。此后浓缩挥发物，并加
入二乙醚以沉淀产物。滤出的沉淀物然后在真空中干燥。收率:630mg,100％。LCMS:P＝
+ 1
100％,rt＝8.2min,(M+H):420.1.HNMR(CDCl3):δ:8.3ppm(s,1H),8.0ppm(m,2H),7.5pp
m(m,5H),7.2ppm(t,2H),5.7ppm(br m,1H),5.0ppm(dd,1H),4.4ppm(m,1H),3.5ppm(m,1H),
1.6ppm(d,3H).
±S.E.M.(**p<0.001vs.基线,通过单因素方差分析和邓奈特事后比较检验(Dunnett's
post hoc)确定).
素水平表示为均值±S.E.M.(**p<0.001vs.基线,通过单因素方差分析和邓奈特事后比较
检验确定).
3
与5nM H-SB222200_(ARC)在 pH7.4的 HEPES 25mM/NaCl0.1M/CaCl 21mM/MgCl25Mm/BSA
0.5％/皂苷10μg/ml缓冲液中和各种浓度的本发明化合物一起孵育。在过滤后通过使
用TopCount-NXT读数仪(Packard)定量膜缔合的放射性来测定与受体结合的氚标记的
SB222200的量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的化
合物浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中
[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng
和Prusoff,1973)(参见下表3中的结果)。
如下：“+++”意指Ki<500nM；“++”意指500nM
价。由这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体:[ I]-His-MePhe7-神经
激肽B(PerkinElmer Cat#NEX285)。在pH 7.4的25nM HEPES/1mM CaCl2/5mM MgCl2/0.5％
BSA/10μg/ml皂苷中进行结合测定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约5μg蛋
白/孔)、递增浓度(在测定缓冲液中稀释)的50μl化合物或参照配体(MePhe7-神经激
125
肽B)和0.09nM[ I]-His-MePhe7-神经激肽B组成。将板在水浴中在25℃孵育60min，然
后经GF/C滤器(Perkin Elmer,6005174,在不含皂素的测定缓冲液中在室温下预浸渍2h)
用过滤装置(Perkin Elmer)过滤。在滤器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT读数仪
(Packard)来测量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的
化合物浓度(IC50)，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中
[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和竞争实验得出(Cheng
和Prusoff,1973)。
由这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体:[H]P物质(PerkinElmer
Cat#NET111520)。在pH 7.4的50mM Tris/5mM MnCl2/150mM NaCl/0.1％BSA中进行结合测
定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约5μg蛋白/孔)、递增浓度(在测定缓冲
3
液中稀释)的50μl化合物或参照配体(P物质)和2nM[H]P物质组成。将板在水浴中在
25℃孵育60min，然后经GF/C滤器(Perkin Elmer,6005174,在0.5％PEI中在室温下预浸
渍2h)用过滤装置(Perkin Elmer)过滤。在滤器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT
读数仪(Packard)来测量。获得本发明化合物的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性
配体(IC50)的化合物浓度，然后通过下列方程计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/
KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，KD是其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出
(Cheng和Prusoff,1973)。
这些细胞制备膜悬液。在此测定中使用下列的放射性配体:[ I]-神经激肽A(PerkinElmer
Cat#NEX252)。在pH 7.4的25mM HEPES/1mM CaCl2/5mM MgCl2/0.5％BSA/10μg/ml皂苷中
进行结合测定。结合测定由25μl膜悬液(在96孔板中大约3.75μg蛋白/孔)、递增浓
125
度(在测定缓冲液中稀释)的50μl化合物或参照配体(神经激肽A)和0.1nM[ I]-神经
激肽A组成。将板在水浴中在25℃孵育60min，然后经GF/C滤器(Perkin Elmer,6005174,
在不含皂素的测定缓冲液中在室温下预浸渍2h)用过滤装置(Perkin Elmer)过滤。在滤
器上保留的放射性通过使用TopCount-NXT读数仪(Packard)来测量。获得本发明化合物
的竞争曲线，并测定置换50％结合的放射性配体的化合物浓度(IC50)，然后通过下列方程
计算表观抑制常数Ki值：Ki＝IC50/(1+[L]/KD)，其中[L]是游离放射性配体的浓度，KD是
其在受体处的解离常数，由饱和结合实验得出(Cheng和Prusoff,1973)。
合物已经显示相对于NK1受体和NK2受体具有选择性。
GnRH信号传导途径的标志物在去势大鼠中被测量。
12小时光照/12小时黑暗的光周期(在6h00pm关灯)。使动物在研究前有2周的术后恢
复。每天处理动物。无限制地提供标准饲粮和自来水。动物笼中的草垫每周更换一次。在
研究当日，在开始试验前使动物适应操作室1小时的时间。
立即离心。收集血浆样品并保存在-80℃冰箱中直至测定。血清LH水平使用来自IDS的放
射免疫测定试剂盒(Liège,Belgium)测定。基线定义为初始的基础血样。
著的脑穿透率。
6h00pm关灯)。无限制地为大鼠提供Purina大鼠饲粮(Ralston Purina Co.,St.Louis,MO)
和自来水。在戊巴比妥钠麻醉(50mg/kg,i.p.)下植入长期心内静脉套管。手术后，将大鼠
直接放入隔离测试室中，并无限制地提供食物和水直至体重恢复至术前水平(至少5天的
时间)。在测试当日，在开始采样前1.5h移走食物，并在实验结束时放回。在基础采血后，
在时间＝0min时采用单剂量(20mg/kg)的化合物n°156或载体对自由运动的大鼠进行
静脉注射。然后定期通过肝素化通道采集血液直至420min，并立即离心血液。收集血浆样
品并保存在-80℃冰箱中直至测定。血浆睾酮水平使用放射免疫测定试剂盒(Immunotech)
测定。
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