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S1P5受体的激动剂和拮抗剂，和其用法

阅读：583发布：2021-07-29

专利汇可以提供S1P5受体的激动剂和拮抗剂，和其用法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了S1P5受体的激动剂或拮抗剂的化合物，包括所述化合物的组合物，和使用所述化合物和组合物的方法。在某些实施方案中，所述化合物是1-苄基氮杂环丁烷 -3- 甲酸衍生物。在某些实施方案中，所述方法涉及治疗神经性疼痛和/或神经变性病症。在某些实施方案中，所述化合物可以与第二治疗剂结合使用。，下面是S1P5受体的激动剂和拮抗剂，和其用法专利的具体信息内容。

权利要求

1. 由式(I)表示的化合物
或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体；其中，
环1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
a a
L是-N(R)-，-O-或-C(R)2-；其中
a
R 独立地是H或任选被取代的烷基；
a
当L是C(R)2时，X是N，或
a
当L是-N-或-O-时；X是CR ；
2 2a
R 和R 独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任选被取代的
11
杂环基或-(CH2)pC(=W)R ；其中
W是O或S；和
11
R 是-OR，-N(R)2或-SR；其中
R独立地是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；或
2 2a
当X是N或C时，R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶或任选被取代的八
2 2a
氢环戊二烯并[c]吡咯基环，条件是由R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成的氮杂环丁烷环未被以下取代：
一个或多个苯基；
苯基和OH；
苯基和-N(H)C(CH3)3；
-CH2-O-任选被取代的吡啶基；
-NH-任选被取代的喹唑啉基；
-O-任选被取代的吡啶基；
-O-Si(CH3)2-C(CH3)3；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)和氧代；
-NH-异喹啉基；
任选被取代的烷基和任选被取代的二氧杂环戊烷基；
氧代和-O-烯基；
氧代，两个F和任选被取代的苯基；
任选被取代的烯基和-O-C(O)-任选被取代的苯基；
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基时，L是CH2，X是N或C，和R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，或任选被取代的氮杂环丁烷，环1未被以下取代：
-CH=N-OCH2CH3；
-Cl和-NH2；
-C(=O)CH2CH2-任选被取代的噁唑基；
-NH-C(O)-烯基-任选被取代的吡啶基；
-NO2和COOH-O-烷基-任选被取代的噁唑基；
-O-CH2-任选被取代的苯并呋喃基；
-O-CH2-任选被取代的苯基；
-O-CH2-任选被取代的吡唑基；
-O-CH2-任选被取代的噻吩基；
-O-任选被取代的(C8)烷基；
-O-任选被取代的(C8)烷基和卤代；
-(C6-C12)烷基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-(C6-C12)烯基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-被氧代和-CF2CF3取代的嘧啶基；
-任选被取代的1,2,4噁二唑；
-任选被取代的噻唑并[5,4-b]吡啶；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基(tetrazoyl)；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的嘧啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的三唑基；
条件是当环1是任选被取代的异噁唑基或任选被取代的噁唑基时，环1未被以下取代：
-任选被取代的苯基-任选被取代的双环[2.2.1]庚烷基；
-任选被取代的苯基-任选被取代的烷基-任选被取代的苯基；
条件是当环1是任选被取代的吡啶基时，环1未被以下取代：
-C(O)-NH-任选被取代的苯基；
-O-任选被取代的苯基；和
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基或萘基时，L是CH2并且NR 和NR 形成任选被取代的吡咯烷环，吡咯烷环未被以下取代：
-C(=O)(OH)；
-F和-C(=O)(OH)；
-OH和-C(=O)(OH)；
-P(=O)(OH)(OH)；
-OH和-P(=O)(OH)(OH)；
-CH2C(=O)(OH)；或
四唑基。
2. 权利要求1的化合物，其中环1是任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的二苯并呋喃基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻嗯基，
9H-咔唑基，任选被取代的噌啉基，任选被取代的芴基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的茚基，任选被取代的中氮茚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异吲哚基，任选被取代的3H-吲哚基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的萘啶基，任选被取代的萘基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的酞嗪基，任选被取代的蝶啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的哒嗪基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的喹嗪基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的三唑基。
2 2a
3. 权利要求2的化合物，其中-L-X(R)(R )形成
其中
1
R 是氢，羟基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基，卤代烷氧基或卤代烷
7 7 7 7 7
基，-(CH2)x-O-P(=O)(OR )(OR )，-(CH2)x-P(=O)(OR )(OR )，-(CH2)x-P(=O)(OR )
7 7 7
(R)，-CH=CH-P-(=O)(OR)(OR)；
7
其中R 是氢，任选被取代的烷基或任选被取代的苯基；和
x是0或1；
a
R 是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；
12 11
R 独立地是氢，羟基，任选被取代的烷基，卤代，或-(CH2)pC(=W)R ；
m是1，2或3；
n是0，1或2，和
p是0或1。
4. 权利要求3的化合物，其中该化合物是
1-((1-(苯磺酰)-1H-吲哚-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(9H-咔唑-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2-(4-甲氧基苯甲酰)苯并呋喃-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(苄氧基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(3,4-二氯苄氧基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-甲氧苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-o-甲苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-m-甲苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-p-甲苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',4'-二氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((4'-乙基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2'-甲氧基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2'-氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2'-甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；r
1-((6-(3-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸.；
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-3a-甲酸；或
4-(4-(苄氧基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯。
5. 权利要求3的化合物，其中该化合物是
其中
3 4 6 7
R，R，R，和R 独立地选自任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷氧羰基，任选被取代的烷氧基磺酰基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烷基羰氧基，任选被取代的烷基磺酰基，任选被取代的烷基硫基，任选被取代的炔基，任选被取代的芳基，任选被取代的芳氧基，酰胺基，任选被取代的氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基；
5
R 是任选被取代的芳基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的芳基烷基羰基，任选被取代的2-噻唑基，任选被取代的芳基烷氧基，任选被取代的芳基烷基硫基，任选被取代的芳基羰氧基，任选被取代的芳基羰基烷氧基，任选被取代的芳氧基羰基，任选被取代的芳基烯基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳氧基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷氧羰基，卤代烷氧基，任选被取代的环烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳基炔基，任选被取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烷基氧基，任选被取代的杂芳基烷基，任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂芳基烷氧基。
5
6. 权利要求5的化合物，其中R 是卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的炔基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的烷基氧基羰基，任选被取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，任选被取代的苄基，任选被取代的苄基羰基，任选被取代的苄基硫基，任选被取代的苄氧基，任选被取代的环烷基氧基，任选被取代的萘基，任选被取代的芳基，任选被取代的芳基烯基，任选被取代的芳基羰氧基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的芳氧基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的噻吩基烷氧基。
5
7. 权利要求6的化合物，其中R 是卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的炔基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的烷基氧基羰基，任选被取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，任选被取代的苄基，任选被取代的苄基羰基，任选被取代的苄基硫基，任选被取代的苄氧基，任选被取代的环烷基氧基，任选被取代的萘基，任选被取代的苯基，任选被取代的苯基烯基，任选被取代的苯基羰氧基，任选被取代的苯乙基，任选被取代的苯氧基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的噻吩基烷氧基。
5
8. 权利要求7的化合物，其中R 任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-任选被取代的烷基，-C(O)-任选被取代的烷氧基，-C(O)-任选被取代的苯基，-O-任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷基，卤代，CF3，氰基，硝基，氧代，任选被取代的苯基，三甲基甲硅烷基炔基。
9.权利要求8的化合物，其中该化合物是
1-((4'-甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4'-甲基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4'-氯联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(3'-甲氧基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄基硫基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己-1-炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-戊基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(2-氯-6-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(苄氧基)-3-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(2-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-己基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3,5-二甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-溴苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯-6-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-(甲氧羰基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯-苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯-4-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-甲氧基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-溴苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-硝基苯甲酰氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苯甲酰氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3,5-二溴苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4,6-三甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(甲氧羰基)-6-硝基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(异戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-戊基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-溴苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二甲基苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-叔丁基苯氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯-2-硝基苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-硝基-4-(p-甲苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-环戊基氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(环戊基氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)哌啶-4-甲酸；
(S)-2-(1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-2-基)乙酸；
(R)-1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
(R)-1-(4-(己氧基)苄基)哌啶-3-甲酸；
(S)-1-(4-(己氧基)苄基)哌啶-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
(3R,4S)-1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-3,4-二甲酸；
1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-叔丁基噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
(E)-1-(4-苯乙烯基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(烯丙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2-氟联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(噻吩-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3,4-双(苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-异丁基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',4'-二氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-乙氧基-4-(庚氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(异戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-甲氧基-4-(戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-溴-5-甲氧基-4-丙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-氯-5-甲氧基-4-丙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-异丁氧基-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(异戊氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氟丙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-((2-氰基噻吩-3-基)甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((4'-乙基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2'-甲氧基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',5'-二氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',4'-二甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(萘-1-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基羰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-苯乙酰)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-苯乙基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氯-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-2-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
(R)-1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
(S)-1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-苯乙酰)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-(2-苯乙酰)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3,4-二氯苯基)乙酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3,4-二氯苯基)乙酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-己酰苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-己酰苄基)吡咯烷-3-甲酸；
(1R,3S)-3-((6-己酰吡啶-3-基)甲基氨基)环戊烷甲酸；
1-(4-庚酰苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-庚酰苄基)吡咯烷-3-甲酸；
3-(4-庚酰苄基)环戊烷甲酸；
1-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)哌啶-4-甲酸；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)哌啶-3-甲酸；
3-(4-(苄氧基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
1-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-3-甲酸；
4,4-二甲基-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
4-甲基-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-((3',5'-双(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(5-氰基吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氰基吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-硝基吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-氯-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((9-甲基-9H-咔唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-甲氧基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((9H-芴-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2-氟联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；或
1-(4-(苯基乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸。
10.权利要求2的化合物，其中该化合物是
其中
3 4 6 7
R，R，R，和R 独立地选自任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷氧羰基，任选被取代的烷氧基磺酰基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烷基羰氧基，任选被取代的烷基磺酰基，任选被取代的烷基硫基，任选被取代的炔基，任选被取代的芳基，任选被取代的芳氧基，酰胺基，任选被取代的氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基；
5
R 是任选被取代的芳基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的芳基烷基羰基，任选被取代的2-噻唑基，任选被取代的芳基烷氧基，任选被取代的芳基烷基硫基，任选被取代的芳基羰氧基，任选被取代的芳基羰基烷氧基，任选被取代的芳氧基羰基，任选被取代的芳基烯基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳氧基，任选被取代的芳氧基羰基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷氧羰基，卤代烷氧基，任选被取代的环烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳基炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烷基氧基，任选被取代的杂芳基烷基或任选被取代的杂芳基。
2 2a
11.权利要求10的化合物，其中R 和R 独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任
11
选被取代的杂环基或-(CH2)pC(=W)R 。
a
12.权利要求11的化合物，其中R 是氢或任选被取代的烷基。
2a
13.权利要求12的化合物，其中R 是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环己烯基，任选被取代的桥接环烷基，或四氢呋喃基。
14.权利要求13的化合物，其中X是N。
15.权利要求14的化合物，其中该化合物是
1-(3-(4-(己氧基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮；
(S)-2-(4-(己氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(R)-2-(4-(己氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(S)-1-(4-(己氧基)苄基氨基)丙-2-醇；
(R)-2-(4-(己氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(2R,3S)-3-(4-(己氧基)苄基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸；
(2S,3R)-3-(4-(己氧基)苄基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸；
(1R,6S)-6-(4-(己氧基)苄基氨基)环己-3-烯甲酸；
(R)-N-(4-(己氧基)苄基)-1-甲氧基丙-2-胺；
3-((4-(己氧基)苄基)(异丙基)氨基)丙酸；
(S)-N-(4-(己氧基)苄基)四氢呋喃-3-胺；
N-(4-(己氧基)苄基)-1-甲氧基丁-2-胺；
2-(4-(己氧基)苄基氨基)环庚烷甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基氨基)-2-甲基丙-2-醇；
2-(4-(己氧基)苄基氨基)环戊烷甲酸；
(S)-2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(R)-N-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)四氢呋喃-3-胺；
(S)-N-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)四氢呋喃-3-胺；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙-2-醇；
(1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)环丙基)甲醇；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)环丙烷甲酸；
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙酸；
3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙酸；
2-((2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)甲基)丁-1-醇；
N-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)-3-甲氧基-2-甲基丙-1-胺；
(R)-2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(S)-1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-2-醇；
(R)-3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
(S)-3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,3-二醇；
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
(S)-1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-2-醇；
(S)-2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丁-1-醇；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸；
(R)-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丁酸；
(R)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丁酸；
2-甲基-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
2-甲基-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙-1,3-二醇；
(S)-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
(R)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
(S)-2-羟基-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
(S)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丁酸；
2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)乙酸；
3-(乙基(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸；
(S)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；或
(1R,3S)-3-(5-戊基嘧啶-2-基氨基)环戊烷甲酸。
16.根据权利要求2的化合物，其中该化合物是
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-3a-甲酸。
17.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是对S1P5受体选择性的并且在治疗相关量的药物下没有引起淋巴细胞减少或免疫抑制。
18.在治疗或预防选自神经变性病症，注意力缺陷障碍，注意缺陷伴多动障碍(ADHD)，包括醇滥用的物质滥用，双相型障碍，轻度认知缺损，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，精神分裂症，情感分裂性精神障碍，吸烟戒除，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，不育症，循环缺乏，与伤口愈合有关的对新血管生长的需要，局部缺血，败血病，神经变性，神经性疼痛，炎症和炎性病症的状况或病症中治疗或预防由S1P5调节的状况，病症或缺乏的方法，包括给予患者治疗有效量的S1P5受体配体；和治疗或预防以注意力或认知功能障碍为特征的状况或病症的使用方法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的S1P5配体以及烟碱样乙酰胆碱受体配体或乙酰胆碱酯酶抑制剂. 包括以下的步骤：给予需要其的受试者治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物，
或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体，其中
环1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
a a
L是-N(R)-，-O-或C(R)2；其中
a
R 独立地是H或任选被取代的烷基；
a
当L是C(R)2时，X是N，或
a
当L是-N-或-O-时；X是CR ；
2 2a
R 和R 独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任选被取代的
11
杂环基或-(CH2)pC(=W)R ；其中
W是-O-或-S-；和
11
R 是-OR，-N(R)2或-SR；其中
R是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；或
2 2a
当X是N或C时，R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶或任选被取代的八
2 2a
氢环戊二烯并[c]吡咯基环，条件是由R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成的氮杂环丁烷环未被以下取代：
一个或多个苯基；
苯基和OH；
苯基和-N(H)C(CH3)3；
-CH2-O-任选被取代的吡啶基；
-NH-任选被取代的喹唑啉基；
-O-任选被取代的吡啶基；
-O-Si(CH3)2-C(CH3)3；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)和氧代；
-NH-异喹啉基；
任选被取代的烷基和任选被取代的二氧杂环戊烷基；
氧代和-O-烯基；
氧代，两个F和任选被取代的苯基；
任选被取代的烯基和-O-C(O)-任选被取代的苯基；
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基时，L是CH2，X是N或C，和R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，或任选被取代的氮杂环丁烷，环1未被以下取代：
-CH=N-OCH2CH3；
-Cl和-NH2；
-C(=O)CH2CH2-任选被取代的噁唑基；
-NH-C(O)-烯基-任选被取代的吡啶基；
-NO2和COOH-O-烷基-任选被取代的噁唑基；
-O-CH2-任选被取代的苯并呋喃基；
-O-CH2-任选被取代的苯基；
-O-CH2-任选被取代的吡唑基；
-O-CH2-任选被取代的噻吩基；
-O-任选被取代的(C8)烷基；
-O-任选被取代的(C8)烷基和卤代；
-(C6-C12)烷基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-(C6-C12)烯基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-被氧代和-CF2CF3取代的嘧啶基；
-任选被取代的1,2,4噁二唑；
-任选被取代的噻唑并[5,4-b]吡啶；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基(tetrazoyl)；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的嘧啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的三唑基；
条件是当环1是任选被取代的异噁唑基或任选被取代的噁唑基时，环1未被以下取代：
-任选被取代的苯基-任选被取代的双环[2.2.1]庚烷基；
-任选被取代的苯基-任选被取代的烷基-任选被取代的苯基；
条件是当环1是任选被取代的吡啶基时，环1未被以下取代：
-C(O)-NH-任选被取代的苯基；
-O-任选被取代的苯基；和
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基或萘基时，L是CH2并且NR 和NR 形成任选被取代的吡咯烷环，吡咯烷环未被以下取代：
-C(=O)(OH)；
-F和-C(=O)(OH)；
-OH和-C(=O)(OH)；
-P(=O)(OH)(OH)；
-OH和-P(=O)(OH)(OH)；
-CH2C(=O)(OH)；或
四唑基。
19.权利要求18的方法，其中所述神经性疼痛由周围神经病，糖尿病性神经病，疱疹后神经痛，三叉神经痛，背痛，癌症神经病，HIV神经病，假肢痛，腕管综合征，中枢性中风后疼痛，与慢性醇中毒有关的疼痛，甲状腺机能减退，尿毒症，多发性硬化，脊髓损伤，帕金森氏病，癫痫症，维生素缺乏症，背痛，慢性下腰痛，手术后疼痛，损伤-相关的疼痛，来自脊髓损伤的疼痛，眼疼痛，炎性疼痛，骨癌疼痛，骨关节炎疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，多发性硬化疼痛，中风后疼痛，糖尿病性神经性疼痛，神经性癌痛，三叉神经痛HIV-相关的神经性疼痛，假肢痛，纤维肌痛，或偏头痛引起。
20.权利要求18的方法，其中所述神经变性病症选自神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病，年龄相关的记忆损伤，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，轻度认知障碍，窒息，急性血栓栓塞中风，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，灶性和全心缺血，和暂时性大脑缺血发作。
21.权利要求18的方法，进一步包括给予至少一种另外的治疗剂。
22.抑制溶血磷脂酸受体1，2或3的方法，包括以下的步骤：给予需要其的受试者治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物，
或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体，其中
环1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
a a
L是-N(R)-，-O-或C(R)2；其中
a
R 独立地是H或任选被取代的烷基；
a
当L是C(R)2时，X是N，或
a
当L是-N-或-O-时；X是CR ；
2 2a
R 和R 独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任选被取代的
11
杂环基或-(CH2)pC(=W)R ；其中
W是-O-或-S-；和
11
R 是-OR，-N(R)2或-SR；其中
R是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；或
2 2a
当X是N或C时，R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶或任选被取代的八
2 2a
氢环戊二烯并[c]吡咯基环，条件是由R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成的氮杂环丁烷环未被以下取代：
一个或多个苯基；
苯基和OH；
苯基和-N(H)C(CH3)3；
-CH2-O-任选被取代的吡啶基；
-NH-任选被取代的喹唑啉基；
-O-任选被取代的吡啶基；
-O-Si(CH3)2-C(CH3)3；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)和氧代；
-NH-异喹啉基；
任选被取代的烷基和任选被取代的二氧杂环戊烷基；
氧代和-O-烯基；
氧代，两个F和任选被取代的苯基；
任选被取代的烯基和-O-C(O)-任选被取代的苯基；
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基时，L是CH2，X是N或C，和R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，或任选被取代的氮杂环丁烷，环1未被以下取代：
-CH=N-OCH2CH3；
-Cl和-NH2；
-C(=O)CH2CH2-任选被取代的噁唑基；
-NH-C(O)-烯基-任选被取代的吡啶基；
-NO2和COOH-O-烷基-任选被取代的噁唑基；
-O-CH2-任选被取代的苯并呋喃基；
-O-CH2-任选被取代的苯基；
-O-CH2-任选被取代的吡唑基；
-O-CH2-任选被取代的噻吩基；
-O-任选被取代的(C8)烷基；
-O-任选被取代的(C8)烷基和卤代；
-(C6-C12)烷基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-(C6-C12)烯基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-被氧代和-CF2CF3取代的嘧啶基；
-任选被取代的1,2,4噁二唑；
-任选被取代的噻唑并[5,4-b]吡啶；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基(tetrazoyl)；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的嘧啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的三唑基；
条件是当环1是任选被取代的异噁唑基或任选被取代的噁唑基时，环1未被以下取代：
-任选被取代的苯基-任选被取代的双环[2.2.1]庚烷基；
-任选被取代的苯基-任选被取代的烷基-任选被取代的苯基；
条件是当环1是任选被取代的吡啶基时，环1未被以下取代：
-C(O)-NH-任选被取代的苯基；
-O-任选被取代的苯基；和
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基或萘基时，L是CH2并且NR 和NR 形成任选被取代的吡咯烷环，吡咯烷环未被以下取代：
-C(=O)(OH)；
-F和-C(=O)(OH)；
-OH和-C(=O)(OH)；
-P(=O)(OH)(OH)；
-OH和-P(=O)(OH)(OH)；
-CH2C(=O)(OH)；或
四唑基。

说明书全文

S1P5受体的激动剂和拮抗剂，和其用法

技术领域

[0001] 本申请要求2009年2月10日申请的美国临时申请61/207,301的优先权和权益。

背景技术

[0002] 鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)属于鞘磷脂生物合成途径并且已知影响多个生物进程。S1P是由鞘氨醇激酶(SK1和SK2)通过鞘氨醇的磷酸化形成的，并且它通过由鞘氨醇裂解酶
分裂而形成棕榈醛和磷酸乙醇胺或者通过由磷脂磷酸酯酶的脱磷酸作用分解。S1P以高水
平(约500nM)存在于血清中，并且在大多数组织中发现了它。S1P可以在多种细胞中响应
于若干刺激进行合成，其包括细胞活素，生长因子和G蛋白-偶联的受体(GPCR)配体。结
合S1P的GPCR(目前被称为S1P受体S1P1-5)，通过百日咳毒素敏感(Gi)途径以及百日咳
毒素迟钝途径偶联来刺激各种过程。S1P家族的个体受体是组织和响应特异性的并且，因此作为治疗靶有吸引力。

[0003] S1P激起许多来自细胞和组织的响应。特别地，S1P已经显示出在全部五个GPCR，S1P1(Edg-1)，S1P2(Edg-5)，S1P3(Edg-3)，S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)处是激动剂。在S1P受体处S1P的作用已经关联于细胞凋亡耐受性，改变细胞形态，细胞迁移，生长，分化，细胞分裂，血管生成，少突胶质细胞分化和存活，调节轴突电位，和通过改变淋巴细胞运输来调节免疫系统。因此，S1P受体是用于治疗例如肿瘤疾病，中枢和周围神经系统疾病，自身免疫病症和移植中组织排斥的治疗靶。这些受体还与结构相关的溶血磷脂酸(LPA)的三个其
它溶血磷脂受体，LPA1，LPA2，和LPA3共有50-55%氨基酸身份。

[0004] GPCR是极好的药物靶，在多种疾病领域中有许多在售药物的实例。GPCR是细胞表面受体，其结合细胞的胞外表面上的激素并且将信号跨过细胞膜传导到细胞内部。通过与
G蛋白相互作用，内部信号被放大，这又与各种第二信使途径相互作用。这种转导途径表现在下游细胞响应中，其包括细胞骨架变化，细胞运动性，增殖，细胞凋亡，分泌和蛋白表达的调节，仅举几个例子。S1P受体构成良好的药物靶，因为个体受体在不同的组织中表达并且通过不同途径发信号，这使得个体受体是组织和响应特异性的。S1P受体的组织特异性是令人期望的，因为激动剂或拮抗剂对一种受体的选择性的形成将细胞响应集中到含该受体的
组织，这限制了不希望的副作用。S1P受体的响应特异性也是重要的，因为这使得形成启动或抑制某些细胞响应而没有影响其它响应的激动剂或拮抗剂。例如，S1P受体的响应特异
性能够允许启动血小板凝聚而没有影响细胞形态的S1P模仿。

[0005] 刺激个体S1P受体的生理含义基本上是未知的，这部分由于缺乏受体类型选择性配体。具有对于S1P受体的有效的激动剂或拮抗剂活性的S1P类似物的分离和表征已经被
限制。

[0006] 例如，S1P1是广泛表达的，并且由于大血管破裂，敲出引起胚胎致死。使用来自S1P1敲出小鼠的胸腺依赖性细胞的继承性细胞转移实验已经表明S1P1缺乏的胸腺依赖
性细胞螯合到二级淋巴器管。相反地，超量表达S1P1的T细胞优先地分配到血室(blood
compartment)中而非二级(secondary)淋巴器管。这些实验证明了S1P1是在淋巴细胞寻
靶和运输到二级淋巴室中所涉及的主要的鞘氨醇受体。

[0007] S1P2受体在许多类型的平滑肌组织中，以及在肥大细胞，巨噬细胞，树状细胞，嗜酸性粒细胞，和内皮细胞上表达。S1P2的S1P刺激诱发气道(airway)平滑肌收缩和增强对胆碱能刺激的气道响应 (Kume, H., et al. (2007) J Pharm Exp Ther 320, 766-773)。
对于IgE受体-介导的肥大细胞脱粒来说，已经显示出对于S1P2信号的要求(Jolly, P.S.
et al. (2004) J. Exp. Med. 199, 959-970)。内皮细胞培养物的旁细胞渗透性的S1P-诱
发的增加是S1P2-依赖性的，并且S1P2拮抗阻碍了过氧化氢-攻击的灌注肺的血管渗透
性(Sanchez, T., et al. (2007) Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 1312-1318)。
S1P2受体的拮抗还诱发高血压(US 2006/0148844 A1)。另外，已经显示出S1P2涉及在局部
缺血-推动的视网膜病后的病理性新生血管形成(Skoura, A. et al. (2007) J. Clin.
Invest. 117, 2506-2516)。

[0008] S1P3受体在心脏，肺，肾，和免疫系统中表达。潜在地与S1P2功能重叠的，在许多组织中，S1P3刺激诱发了平滑肌的收缩。另外，S1P3调节气道阻力，阻隔完整性，和与非选择性的S1P受体激动剂有关的心搏徐缓(Sanna, M. G., et al. (2004) J. Biol. Chem.279, 13839-13848 ; Gon, Y (2005) Proc Natl. Acad. Sci., 102, 9270-9275)。

[0009] 在S1P受体家族中，S1P4具有最局限性的表达概貌(profiles)，仅仅在免疫系统中表达。S1P4的最高表达是在嗜中性白细胞，NK细胞，B细胞，T细胞，和单核细胞上。对
S1P4的生理功能缺乏了解。

[0010] S1P5受体表达于中枢神经系统中，主要地在少突胶质细胞和神经元上，和免疫系统中，主要地在天然杀伤细胞，T细胞和嗜中性白细胞上。S1P5调节少突胶质细胞前
体细胞的迁移并且短暂地诱发它们的进程回缩。另外，S1P5刺激促进了成熟少突胶质细
胞(olidodendrocytes)的存活(Jaillard, C., et al. (2005) J. Neuroscience 25,
1459-1469, Novgorodov, A.S., et al. (2007) FASEB J 21, 1503-1541)。在体内平衡或炎性状况下天然杀伤细胞的体内迁移需要S1P5受体(Walzer, T., et al. (2007) Nature
Immunology 8, 1337-1344)。

[0011] 鞘脂类是必需的血浆-膜脂，其集中于脂质筏(lipid rafts)或胆固醇-富集的膜微畴(microdomains)中。通过酶促阶梯的激活，其将鞘脂类，如鞘磷脂或复合鞘糖脂，转化为神经酰胺和随后为鞘氨醇，在各种血浆-膜受体的刺激后，这些脂质可以快速地代谢。
两种鞘氨醇激酶(SK1和SK2)然后将鞘氨醇磷酸化为鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)。神经酰胺
和S1P调节相对的生物进程；神经酰胺导致氧化应力，是前细胞凋亡的(pro-apoptotic)，
并且诱发细胞死亡，然而S1P刺激细胞存活和增殖(Rivera, et al. (2008) Nat. Rev.
Immun. 8, 753-763; Cuvillier, O. et al. (1996) Nature 381, 800-803)。

[0012] 在神经变性和认知疾病中，强烈地涉及改变的鞘脂类代谢。在正常的和阿尔茨海默病(AD)的脑中的基因表达概貌(profiles)的比较表明担负S1P分解的基因被强
烈地向上调节(upregulated)，包括磷脂酸磷酸酶PPAP2A和S1P裂解酶基因，同时担负
S1P产生的基因是无变化的。此外，在重新神经酰胺合成中涉及的大部分基因被向上调节
(upregulated)并且它们的表达水平与疾病的严重程度有相互关系(Katsel, P. et al.
(2007) Neurochem. Res. 32, 845-856)。基因表达数据预示了酶和脂质水平的实际变化。
相比于正常情况，AD脑的特征为较高水平的神经酰胺，鞘氨醇，和胆固醇以及鞘磷脂和S1P的降低。脂质水平的变化也与这些患者的疾病严重程度有关(Cutler, R.G. et al. (2004) Proc. Nat. Acad. Sci. 101, 2070-2075; He, X. et al. (2010) Neurobiol. Aging
31, 398-408)。在遭受HIV痴呆和肌萎缩性侧索硬化的患者的脑组织中已经报道了鞘脂
类和胆固醇的同样变化，这表明高神经酰胺和低S1P可能是神经变性疾病的标志(Cutler,
R.G. et al (2002) Ann. Neurol. 52, 448-457; Haughey, N.J. et al. (2004) Ann.
Neurol. 55, 257-267; Cutler, R.G. et al. (2010) Neurology 63, 626-630)。在中
枢神经系统中调节一种或多种S1P受体的活性可能是一种通过将神经酰胺/S1P平衡朝S1P
作用推动并且远离神经酰胺-介导的细胞死亡的神经变性或认知疾病的治疗方法。

[0013] 可溶性β-淀粉状蛋白(Aβ)低聚物被认为是AD早期中出现的突触损伤和神经元死亡(neuronal death)的最近的效应物。在神经元培养物中，Aβ诱发了增加的
神经酰胺水平和氧化应力，这导致细胞凋亡和细胞死亡。S1P是相抵于这种Aβ-诱发的
损害的有效的神经保护性(neuroprotective)因素，这与其在对抗神经酰胺的作用中的
作用一致((Cutler, R.G. et al. (2004) Proc. Nat. Acad. Sci. 101, 2070-2075;
Malaplate-Armand, C. et al. (2006) Neurobiol. Dis. 23, 178-189)。Aβ也是前炎性
的(pro-inflammatory)，诱发单核细胞迁移到损伤的位置，S1P1，S1P3，S1P4，S1P5受体激动剂FTY720抑制了该迁移。Aβ诱发了S1P受体S1P2和S1P5，而不是S1P1，S1P3，或S1P4的
表达，(Kaneider, N.C. et al. (2004) FASEB J 10.1096/fj.03-1050fje)。由FTY720作
用到的S1P受体和由单核细胞表达的那些的概貌(profiles)表明这些作用是由S1P5受体
介导的。

[0014] 另外的研究表明在调节疼痛信号中S1P的作用。在辣椒素-敏感性感觉神经元中，S1P调节动作电位(Zhang, Y.H. et al. (2006) J Physiol. 575, 101-113; Zhang, Y.H. et al. (2006) J. Neurophyiol. 96, 1042-1052)。在急性和炎性疼痛模型中S1P水平在
大脑脊髓液中降低，并且通过删除SK1基因降低S1P水平在福尔马林模型中加重了爪缩回
等待时间。鞘内S1P抑制cAMP，一种脊椎感受伤害处理的关键第二信使，并且消除了在脊髓中NMDA受体的cAMP-依赖性磷酸化，一种对疼痛的中枢性敏化的机理(Coste, O. et al.
(2008) J. Biol. Chem. 283, 32442-32451)。S1P1，S1P3，S1P4，S1P5受体激动剂FTY720在福尔马林模型中在不引起S1P1-介导的免疫抑制的条件下是抗感受伤害的，并且FTY720在
神经性疼痛的备用的-神经损伤模型中降低了感受伤害行为(Coste, O. et al. (2008)
J. Cell. Mol. Med. 12, 995-1004)。在福尔马林模型中S1P1-选择性激动剂SEW2871的
活性缺乏和S1P5的高CNS表达表明这种受体为在疼痛中介导S1P作用的一个。

[0015] 需要有效的和选择性的作为S1P受体家族的单个受体的激动剂或拮抗剂的试剂以便解决与S1P受体家族的单个受体的激动或拮抗有关的未满足的医学需求。更具体地
说，S1P5的激动剂或拮抗剂将对于治疗认知障碍，神经变性疾病和疼痛是有益的。特别地，由不引起源于S1P1调节的免疫抑制，S1P5-选择性配体将对这些疾病是有益的。
发明内容

[0016] 本发明部分地涉及作为S1P受体家族的单个受体的激动剂或拮抗剂的化合物，包括这样的化合物的组合物，和使用这样的化合物和组合物的方法。

[0017] 本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其单独地或者与另一治疗剂相结合地包括本发明的化合物，或其药用可接受的盐或前药，和一种或多种药用可接受的载体。本发明的这样的药物组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与S1P受
体家族的单个受体相关的状况和病症的治疗方案的一部分。

[0018] 本发明的另一个方面涉及治疗神经变性病症或神经性疼痛的方法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，
所述神经变性病症选自神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，窒息，急性血栓栓塞中风，灶性和全心缺血和暂时性大脑缺血发作。在某些实施方案中，化合物或药物组合物包括式II的化合物，或其药用可接受的盐，生物活性
代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体。

具体实施方式

[0019] 本发明的一个方面提供在遭受其中调节S1P5活性是有益的的障碍的人受试者中激动或拮抗S1P5的方法，包括给予人受试者本发明的化合物使得改变人受试者中的S1P5活
性和实现治疗。

[0020] 例如，本发明的化合物，或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体，或含治疗有效量的这些的药物组合物，可用于治疗选自以下的障碍/病症：阿尔茨海默病，关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，青少年慢性关节炎，莱姆关节炎，牛皮癣关节炎，反应性关节炎，和脓毒性关节炎，脊椎关节病，系统性红斑狼疮，克罗恩病，溃疡性结肠炎，炎症性肠病，胰岛素依赖型糖尿病，甲状腺炎，哮喘，变态反应性疾病，牛皮癣，皮炎硬皮病，移植物抗宿主疾病，器官移植排斥(包括但不限于骨髓和实体器官排斥)，与器官移植有关的急性或慢性免疫性疾病，结节病，动脉粥样硬化，弥漫性血管内凝血，川畸(氏)病，格雷夫症，肾病综合征，慢性疲劳综合征，眶坏死性肉芽肿病，Henoch-Schoenlein紫癜(purpurea)，肾的显微血管炎，慢性活动型肝炎，葡萄膜炎，脓毒性休克，中毒性休克综合征，脓毒症综合征，恶病质，传染病，寄生虫病，急性横贯性脊髓炎，遗传性舞蹈病，帕金森氏病，中风，原发性胆汁性肝硬变，溶血性贫血，恶性肿瘤，心力衰竭，心肌梗塞，阿狄森病，散发性病，I型多腺缺乏和II型多腺缺乏，施密特氏综合征，成年(急性)呼吸困难综合征，脱发，斑秃，血清反应阴性关节病(arthopathy)，关节病，莱特尔氏病，牛皮癣关节病，溃疡性结肠炎(colitic)关节病，肠病性滑膜炎，与衣原体，耶尔森菌属和沙门氏菌属相关的关节病，动脉粥样病/动脉硬化，特异反应性过敏，自身免疫大疱病，寻常天疱疮，落叶状天疱疮，类天疱疮，线性IgA病，自身免疫性溶血性贫血，Coombs阳性溶血性贫血，获得性恶性贫血，青少年恶性贫血，肌痛性脑炎/皇家自由病，慢性皮肤粘膜念珠菌病，颞动脉炎，原发性硬化肝炎，隐发性自身免疫肝炎，获得性免疫缺陷病综合征，获得性免疫缺陷相关疾病，乙型肝炎，丙型肝炎，普通变异型免疫缺陷(常见变异型低丙种球蛋白血症)，扩张性心肌病，不育症，母畜不孕，卵巢衰竭，卵巢早衰，纤维化肺病，慢性伤口愈合，隐发性纤维性肺泡炎，炎症后间质性肺病，纤维化，间质性肺炎，结缔组织病相关的间质性肺病，混合结缔组织病相关的肺病，全身性硬化相关的间质性肺病，类风湿性关节炎相关的间质性肺病，全身性红斑狼疮相关的肺病，皮肌炎/多肌炎相关的肺病，Sjögren病相关的肺病，强直性脊柱炎相关的肺病，血管炎扩散性肺病，含铁血黄素沉着病相关的肺病，药物引起的间质性肺病，放射后肺纤维化，闭塞性细支气管炎，慢性嗜酸细胞性肺炎，淋巴细胞渗透性肺病，感染后间质性肺病，痛风性关节炎，自身免疫肝炎，I型自身免疫肝炎(传
统的自身免疫或狼疮样肝炎)，II型自身免疫肝炎(抗-LKM抗体肝炎)，自身免疫介导的
低血糖，具有黑棘皮病的B型胰岛素耐受，甲状旁腺机能减退，与器官移植有关的急性免疫性疾病，与器官移植有关的慢性免疫性疾病，骨关节病，原发性硬化性胆管炎，I型牛皮癣，II型牛皮癣，特发性白细胞减少症，自身免疫嗜中性白血球减少症，肾病NOS，肾小球肾炎(glomerulonephritides)，肾的显微血管炎(vasulitis)，莱姆(氏)病，盘状红斑狼疮，
男性不孕症特发性或NOS，精液自体免疫，多发性硬化(全部亚型)，交感性眼炎，继发性至结缔组织病的肺性高血压症，古德帕斯彻氏综合征，结节性动脉周围炎的肺表现，急性风湿热，类风湿性脊椎炎，斯提耳病，系统性硬化，Sjögren综合征，Takayasu病/动脉炎，自身免疫血小板减少(thrombocytopaenia)，特发性血小板减少(thrombocytopaenia)，自家免疫
性甲状腺病，甲状腺机能亢进，甲状腺肿自身免疫甲状腺机能减退(桥本氏病)，萎缩性自
身免疫甲状腺机能减退，原发性粘液水肿，晶状体溶解性葡萄膜炎，原发性血管炎，白斑病，急性肝病，慢性肝脏疾病，酒精性肝硬变，酒精诱发的肝损伤，胆汁淤滞(choleosatatis)，特异质肝病，药物引起的肝炎，非酒精性脂肪性肝炎，变态反应和哮喘，B组链球菌(GBS)感染，精神错乱(例如抑郁和精神分裂症)，Th2型和Th1型介导的疾病，急性和慢性疼痛(不
同类型的疼痛)，和癌症如肺癌，乳腺癌，胃癌，膀胱癌，结肠癌，胰腺癌，卵巢癌，前列腺癌和直肠癌和造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，和造血恶性肿瘤(白血病和淋巴瘤)，无β
脂蛋白血症(abetalipoprotemia)，手足发绀，急性和慢性寄生或传染过程，急性白血病，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，急性骨髓性白血病(AML)，急性或慢性细菌感染，急性胰炎，急性肾衰竭，腺癌，心房(aerial)异位搏动，AIDS痴呆复合征，酒精引起的肝炎，变应性结膜炎，变应性接触性皮炎，变应性鼻炎，同种异体移植物的排斥，α-l-抗胰蛋白酶缺乏，肌萎缩性侧索硬化，贫血，心绞痛，前角细胞退化，抗cd3治疗，抗磷脂综合征，抗受体过敏性反应，主动脉和周围动脉瘤，主动脉壁夹层形成，高动脉压，动脉硬化，动静脉瘘，共济失调，心房颤动(持续性或突发性)，心房扑动，房室传导阻滞，B细胞淋巴瘤，移植骨排斥，骨髓移植(BMT)排斥，束支阻滞，伯基特氏肿瘤，烧伤，心脏心律不齐，心脏顿抑综合征，心脏肿瘤，心肌病，凡肺分流术炎症响应，软骨移植排斥，小脑皮质退化，小脑病症，紊乱性或多源性房性心动过速，化疗相关的病症，铬骨髓性白血症(CML)，慢性醇中毒，慢性炎性病状，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，慢性阻塞性肺病(COPD)，慢性水杨酸盐中毒，结肠癌，充血性心力衰竭，结膜炎，接触性皮炎，肺原性心脏病，冠状动脉疾病，克罗伊茨费尔特-雅各布氏病，培养阴性脓毒症，囊性纤维化，细胞因子治疗相关病症，拳击员痴呆，脱髓鞘疾病，登革热出血热，皮炎，皮肤状况，糖尿病，糖尿病，糖尿病性动脉硬化(ateriosclerotic)疾病，扩散性Lewy体病，扩张充血性心肌病，基底神经节的病症，中年唐氏综合征，由阻断CNS多巴胺受体的药物引起的药物引起的运动病症，药物过敏性，湿疹，脑脊髓炎，心内膜炎，内分泌病，会厌炎，EB病毒感染，红斑性肢痛病，锥体束外和小脑病症，家族性噬血细胞淋巴组织细胞增生症(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)，胎儿胸腺移植排斥，弗里德赖希氏共济失调，功能性周围动脉病症，真菌性脓毒症，气性坏疽，胃溃疡，肾小球性肾炎，任何器官或组织的移植排斥，革兰氏阴性脓毒症，革兰氏阳性脓毒症，由于胞内生物体造成的肉芽瘤，毛细胞白血病，Hallerrorden-Spatz病，桥本氏甲状腺炎，花粉热，心脏移植排斥，血色素沉着，血渗析，溶血性尿毒症/溶解血栓性血小板减少性紫癜，出血，肝炎(A)，希氏束心律失常(His bundle arrythmias)，HIV感染/HIV神经病，淋巴肉芽肿病，高动力
性运动障碍，过敏反应，过敏性肺炎，高血压，运动功能减退性运动障碍，下丘脑-垂体-肾上腺轴评估，特发性艾迪生氏病，特发性肺纤维化，抗体介导的细胞毒性，衰弱，婴儿脊髓性肌萎缩，主动脉炎症，A型流感，电离辐射暴露，虹膜睫状体炎/葡萄膜炎/视神经炎，局部缺血，缺血-再灌注损伤，缺血性中风，青年类风湿性关节炎，青少年脊髓性肌萎缩，皮肤多发性出血性肉瘤，肾移植排斥，军团病(legionella)，利什曼病，麻风病，皮质脊髓系统的损伤，脂肪水肿，肝移植排斥，淋巴水肿(lymphederma)，疟疾，恶性淋巴瘤，恶性组织细胞增多症，恶性黑色素瘤，脑膜炎，脑膜炎血症，代谢病/特发病，偏头痛，线粒体多系统病症，混合结缔组织病，单株丙种球蛋白病，多发性骨髓瘤，多系统退化(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)，重症肌无力，鸟胞内分枝杆菌，结核分枝杆菌，脊髓发育不良(myelodyplastic)综合征，心肌梗塞，心肌缺血性病症，鼻咽癌，初生儿慢性肺病，肾炎，肾病，神经变性疾病，神经源性肌萎缩I，中性粒细胞减少性发烧，非何杰金氏淋巴瘤，腹主动脉和它的分支的闭塞，阻塞性动脉病，okt3疗法，睾丸炎/附睾炎(epidydimitis)，睾丸炎/输精管切除术输精管切除，器官巨大症，骨质疏松，胰脏移植排斥，胰腺癌，肿瘤伴随综合征/恶性肿瘤的血钙过多，甲状旁腺移植排斥，骨盆炎症性疾患，常年性鼻炎，心包疾病，周围性动脉粥样硬化(atherlosclerotic)病，周围性血管病症，腹膜炎，恶性贫血，卡氏肺囊虫病，肺炎，POEMS综合征(多发性神经病，器官巨大症，内分泌病，单株丙种球蛋白病，和皮肤变化综合征)，灌注后综合征，泵送后综合征，MI心切开术后综合征，先兆子痫，a
进行性核上性眼肌麻痹，原发性肺动脉高压，放射治疗，雷诺氏现象和病，Rynoud's病，植烷酸储积病，规则性窄QRS心动过速，肾血管高血压，再灌注损伤，限制性心肌病，肉瘤，硬皮病，老年性舞蹈病，Lewy体类型的老年性痴呆，血清反应阴性关节病，休克，镰刀形红细胞贫血病，同种移植皮排异反应，皮肤变化综合征，小肠移植排斥，实体瘤，特异性心律失常(arrythmias)，脊髓性共济失调，脊髓小脑退化，链球菌性肌炎，小脑的结构损害，亚急性硬化性全脑炎，晕厥，心血管系统的梅毒，全身性过敏症(anaphalaxis)，全身炎症响应综合征，全身发作性青年类风湿性关节炎，T细胞或FAB ALL，毛细血管扩张，血栓闭塞性脉管炎，血小板减少，中毒，移植，外伤/出血，III型过敏性反应，IV型过敏性，不稳定心绞痛，尿毒症，尿脓毒病，风疹，瓣膜性心脏病，曲张静脉，血管炎，静脉疾病，静脉血栓形成，心室纤维性颤动，病毒和真菌感染，病毒性脑炎(vital encephalitis)/无菌性脑膜炎，病毒(vital)相关的噬血细胞(hemaphagocytic)综合征，Wernicke-Korsakoff综合征，血铜蓝
蛋白缺乏病，任何器官或组织的异种移植排斥，急性疼痛，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，忧虑注意力缺陷障碍，注意力缺陷障碍一般说来，注意缺陷伴多动障碍(ADHD)，双相型障碍，癌痛，中枢性神经性疼痛综合征，中枢性中风后疼痛，化疗-诱发的神经病，精神病症中的认知缺乏和功能障碍，与衰老和神经变性有关的认知缺乏，与糖尿病有关的认知缺乏，精神分裂症的认知缺乏，复合区域性疼痛综合征，阿尔茨海默氏痴呆和相关痴呆中的认知功能
下降，注意力缺乏，痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，与Lewy体有关的痴呆，库兴氏综合征中的抑郁，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，具有记忆缺乏的疾病，眩晕，药物滥用，癫痫症，HIV感觉神经病，亨廷顿舞蹈病，痛觉过敏包括神经性疼痛，炎症和炎性病症，炎性痛觉过敏，炎性疼痛，胰岛素耐受综合征，时差综合症，循环缺乏，学习，严重的抑郁性障碍，甲状腺髓样癌，内耳性眩晕，代谢综合症，轻度认知缺损，情绪改变，运动病，多发性硬化疼痛，嗜眠发作，与皮肤移植的血管化和循环缺乏有关的对新血管生长的需要，与伤口愈合有关
的对新血管生长的需要，神经性疼痛，神经病，瘤渗透的继发性神经病，非炎性疼痛，肥胖，强制性障碍，疼痛性糖尿病性神经病，恐慌症，帕金森病疼痛，病理性瞌睡，假肢痛，皮克病，多囊卵巢综合征，外伤后的应力障碍，后疱疹性神经痛，乳房切除术后的疼痛，术后疼痛，精神病性抑郁症，情感分裂性精神障碍，癫痫发作，老年性痴呆，脓毒症综合征，睡眠障碍，吸烟戒除，脊髓损伤疼痛，甾类-诱发的急性精神异常，神经性疼痛的子类包括周围神经性疼痛综合征，包括醇滥用的物质滥用，综合症X，Tourette综合征，治疗抗药性抑郁，三叉神经痛，II型糖尿病，眩晕，和前庭障碍。

[0021] 如上所述，本发明的一个方面涉及本发明的化合物在治疗神经性疼痛中的用途。神经性疼痛目前定义为在神经系统中由原发性损害或功能障碍引发或引起的疼痛。神经
损伤可以由外伤和疾病引起，因此术语'神经性疼痛'包括许多具有不同病原学的障碍/
病症。这些包括但不局限于周围神经病，糖尿病性神经病，疱疹后神经痛，三叉神经痛，背痛，癌症神经病，HIV神经病，假肢痛，腕管综合征，中枢性中风后疼痛，与慢性醇中毒有关的疼痛，甲状腺机能减退，尿毒症，多发性硬化，脊髓损伤，帕金森氏病，癫痫症和维生素缺乏症。神经性疼痛是病理性的，因为它没有保护性作用。它往往在原始起因已经消除后还存
在，通常持续数年，显著地降低了患者的生活质量。神经性疼痛的症状难以治疗，因为它们常常是异形的，甚至在具有相同疾病的患者之间。它们包括自发性疼痛，其可以是连续性
的，和突发性的或异常引起的疼痛，如痛觉过敏(对有害刺激的敏感性增加)和异常性疼痛
(allodynia)(对通常无害刺激的敏感性)。

[0022] 本发明的一个实施方案涉及由式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构
体；其中，
环1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
a a
L是-N(R)-，-O-或C(R)2；其中
a
R 独立地是H或任选被取代的烷基；
a
当L是C(R)2时，X是N，或
a
当L是-N-或-O-时；X是CR ；
2 2a
R 和R 独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基烷
基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任选被取代的
11
杂环基或-(CH2)pC(=W)R ；其中
W是O或S；和
11
R 是-OR，-N(R)2或-SR；其中
R独立地是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；或
2 2a
当X是N或C时，R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷
基，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶或任选被取代的八
2 2a
氢环戊二烯并[c]吡咯基环，条件是由R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成的
氮杂环丁烷环未被以下取代：
一个或多个苯基；
苯基和OH；
苯基和-N(H)C(CH3)3；
-CH2-O-任选被取代的吡啶基；
-NH-任选被取代的喹唑啉基；
-O-任选被取代的吡啶基；
-O-Si(CH3)2-C(CH3)3；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)和氧代；
-NH-异喹啉基；
任选被取代的烷基和任选被取代的二氧杂环戊烷基；
氧代和-O-烯基；
氧代，两个F和任选被取代的苯基；
任选被取代的烯基和-O-C(O)-任选被取代的苯基；
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基时，L是CH2，X是N或C，和R 和R 与它们所连接
到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，或任选被取代的氮杂环丁烷，环1未被以
下取代：
-CH=N-OCH2CH3；
-Cl和-NH2；
-C(=O)CH2CH2-任选被取代的噁唑基；
-NH-C(O)-烯基-任选被取代的吡啶基；
-NO2和COOH-O-烷基-任选被取代的噁唑基；
-O-CH2-任选被取代的苯并呋喃基；
-O-CH2-任选被取代的苯基；
-O-CH2-任选被取代的吡唑基；
-O-CH2-任选被取代的噻吩基；
-O-任选被取代的(C8)烷基；
-O-任选被取代的(C8)烷基和卤代；
-(C6-C12)烷基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-(C6-C12)烯基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-被氧代和-CF2CF3取代的嘧啶基；
-任选被取代的1,2,4噁二唑；
-任选被取代的噻唑并[5,4-b]吡啶；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基(tetrazoyl)；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的嘧啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的三唑基；
条件是当环1是任选被取代的异噁唑基或任选被取代的噁唑基时，环1未被以下取
代：
-任选被取代的苯基-任选被取代的双环[2.2.1]庚烷基；
-任选被取代的苯基-任选被取代的烷基-任选被取代的苯基；
条件是当环1是任选被取代的吡啶基时，环1未被以下取代：
-C(O)-NH-任选被取代的苯基；
-O-任选被取代的苯基；和
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基或萘基时，L是CH2并且NR 和NR 形成任选被取代
的吡咯烷环，吡咯烷环未被以下取代：
-C(=O)(OH)；
-F和-C(=O)(OH)；
-OH和-C(=O)(OH)；
-P(=O)(OH)(OH)；
-OH和-P(=O)(OH)(OH)；
-CH2C(=O)(OH)；或
四唑基。

[0023] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中环1是任选被取代的苯并呋喃基，任选被取代的苯并咪唑基，任选被取代的二苯并呋喃基，任选被取代的苯并噻唑基，任选被取代的苯并噻嗯基，9H-咔唑基，任选被取代的噌啉基，任选被取代的芴基，任选被取代的呋喃基，任选被取代的咪唑基，任选被取代的吲唑基，任选被取代的茚基，任选被取代的中氮茚基，任选被取代的吲哚基，任选被取代的异吲哚基，任选被取代的3H-吲哚基，任选被取代的异噻唑基，任选被取代的异噁唑基，任选被取代的萘啶基，任选被取代的萘基，任选被取代的噁二唑基，任选被取代的噁唑基，任选被取代的酞嗪基，任选被取代的蝶啶基，任选被取代的嘌呤基，任选被取代的苯基，任选被取代的吡唑基，任选被取代的哒嗪基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的嘧啶基，任选被取代的吡咯基，任选被取代的喹唑啉基，任选被取代的喹喔啉基，任选被取代的喹嗪基，任选被取代的喹啉基，任选被取代的异喹啉基，任选被取代的四唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的三唑基。

[0024] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的，其中-L-X(R2)(R2a)形成其中
1
R 是氢，羟基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基，卤代烷氧基或卤代烷
7 7 7 7 7
基，-(CH2)x-O-P(=O)(OR )(OR )，-(CH2)x-P(=O)(OR )(OR )，-(CH2)x-P(=O)(OR )
7 7 7
(R)，-CH=CH-P-(=O)(OR)(OR)；
7
其中R 是氢，任选被取代的烷基或任选被取代的苯基；和
x是0或1；
a
R 是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；
12 11
R 独立地是氢，羟基，任选被取代的烷基，卤代，或-(CH2)pC(=W)R ；
m是1，2或3；
n是0，1或2，和
p是0或1。

[0025] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物是
1-((1-(苯磺酰)-1H-吲哚-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(9H-咔唑-2-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(二苯并[b,d]呋喃-3-基甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2-(4-甲氧基苯甲酰)苯并呋喃-5-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-溴苯基)异噁唑-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(3,4-二氯苯基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(苄氧基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((6-(3,4-二氯苄氧基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-甲氧苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-氯苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-o-甲苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-m-甲苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-p-甲苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(3-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-(3,4-二甲氧基苯基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((5-苯基噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',4'-二氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((4'-乙基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2'-甲氧基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2'-氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；或
1-((2'-甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸。

[0026] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物是
其中
3 4 6 7
R，R，R，和R 独立地选自任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷
氧羰基，任选被取代的烷氧基磺酰基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烷基羰氧基，任选被取代的烷基磺酰基，任选被取代的烷基硫基，任选被取代的炔
基，任选被取代的芳基，任选被取代的芳氧基，酰胺基，任选被取代的氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基；
5
R 是任选被取代的芳基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的芳基烷基羰基，任选被
取代的2-噻唑基，任选被取代的芳基烷氧基，任选被取代的芳基烷基硫基，任选被取代的
芳基羰氧基，任选被取代的芳基羰基烷氧基，任选被取代的芳氧基羰基，任选被取代的芳基烯基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳氧基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷氧羰基，卤代烷氧基，任选被取代的环烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳基炔基，任选被取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烷基
氧基，任选被取代的杂芳基烷基，任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂芳基烷氧基。

[0027] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的炔基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的烷基氧基羰基，任选被取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，任选被取代的
苄基，任选被取代的苄基羰基，任选被取代的苄基硫基，任选被取代的苄氧基，任选被取代的环烷基氧基，任选被取代的萘基，任选被取代的芳基，任选被取代的芳基烯基，任选被取代的芳基羰氧基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的芳氧基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的噻吩基烷氧基。

[0028] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是卤素，任选被取代的烷基，任选被取代的炔基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的烷基氧基羰基，任选被取代的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，任选被取代的
苄基，任选被取代的苄基羰基，任选被取代的苄基硫基，任选被取代的苄氧基，任选被取代的环烷基氧基，任选被取代的萘基，任选被取代的苯基，任选被取代的苯基烯基，任选被取代的苯基羰氧基，任选被取代的苯乙基，任选被取代的苯氧基，任选被取代的吡啶基，任选被取代的噻唑基，任选被取代的噻吩基，或任选被取代的噻吩基烷氧基。

[0029] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R5任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-C(O)-任选被取代的烷基，-C(O)-任选被取
代的烷氧基，-C(O)-任选被取代的苯基，-O-任选被取代的环烷基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷基，卤代，CF3，氰基，硝基，氧代，任选被取代的苯基，或三甲基甲硅烷基炔基。

[0030] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中X是N。

[0031] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物是
1-((4'-甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4'-甲基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4'-氯联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(3'-甲氧基联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(3'-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄基硫基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己-1-炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-戊基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(2-氯-6-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(苄氧基)-3-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(4-(甲氧基羰基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(1-(4-(2-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-己基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3,5-二甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-溴苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯-6-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-(甲氧羰基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-甲氧基-4-(4-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯-苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氯-4-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-甲氧基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-溴苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-硝基苯甲酰氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苯甲酰氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氯苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3,5-二溴苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3,5-二甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氟苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4,6-三甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-甲氧基-2-氧代-1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(甲氧羰基)-6-硝基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苄氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(异戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-戊基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-甲氧基苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-溴苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二甲基苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-叔丁基苯氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯-2-硝基苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-硝基-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-硝基-4-(p-甲苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-环戊基氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(环戊基氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)哌啶-4-甲酸；
(S)-2-(1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-2-基)乙酸；
(R)-1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
(R)-1-(4-(己氧基)苄基)哌啶-3-甲酸；
(S)-1-(4-(己氧基)苄基)哌啶-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
(3R,4S)-1-(4-(己氧基)苄基)吡咯烷-3,4-二甲酸；
1-(4-苯氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-叔丁基噻唑-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
(E)-1-(4-苯乙烯基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(烯丙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2-氟联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(噻吩-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3,4-双(苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-异丁基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',4'-二氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-乙氧基-4-(庚氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(异戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3,4-二甲基苯基)-2-氧代乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-甲氧基-4-(戊氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-丁氧基-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-溴-5-甲氧基-4-丙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-氯-5-甲氧基-4-丙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-异丁氧基-3-乙氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(异戊氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-氟丙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-((2-氰基噻吩-3-基)甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((4'-乙基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2'-甲氧基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',5'-二氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-氯联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3',4'-二甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-甲基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氯苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(萘-1-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)-3-甲基哌啶-4-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基羰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(己氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-苯乙酰)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-苯乙基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-3-氯苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氯-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-2-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苄氧基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-甲基-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
(R)-1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
(S)-1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-苯乙酰)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-(2-苯乙酰)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3,4-二氯苯基)乙酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(2-(3,4-二氯苯基)乙酰基)苯基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-己酰苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-己酰苄基)吡咯烷-3-甲酸；
(1R,3S)-3-((6-己酰吡啶-3-基)甲基氨基)环戊烷甲酸；
1-(4-庚酰苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-庚酰苄基)吡咯烷-3-甲酸；
3-(4-庚酰苄基)环戊烷甲酸；
1-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)哌啶-4-甲酸；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)哌啶-3-甲酸；
3-(4-(苄氧基)苯基氨基)环戊烷甲酸；
1-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-4-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)哌啶-3-甲酸；
4,4-二甲基-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
4-甲基-1-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)吡咯烷-3-甲酸；
1-((3',5'-双(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(5-氰基吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(4-氰基吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(3-硝基吡啶-2-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4-氯-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((9-甲基-9H-咔唑-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((3'-甲氧基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-(4'-(三氟甲基)联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((9H-芴-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-((2-氟联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸；或
1-(4-(苯基乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸。

[0032] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物是式(II)的化合物
其中
3 4 6 7
R，R，R，和R 独立地选自任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷
氧羰基，任选被取代的烷氧基磺酰基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烷基羰氧基，任选被取代的烷基磺酰基，任选被取代的烷基硫基，任选被取代的炔
基，任选被取代的芳基，任选被取代的芳氧基，酰胺基，任选被取代的氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基；
5
R 是任选被取代的芳基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的芳基烷基羰基，任选被
取代的2-噻唑基，任选被取代的芳基烷氧基，任选被取代的芳基烷基硫基，任选被取代的
芳基羰氧基，任选被取代的芳基羰基烷氧基，任选被取代的芳氧基羰基，任选被取代的芳基烯基，任选被取代的芳基烷基，任选被取代的烷基，任选被取代的烷基羰基，任选被取代的烯基，任选被取代的炔基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳氧基，任选被取代的芳氧基羰基，任选被取代的烷氧基，任选被取代的烷氧羰基，卤代烷氧基，任选被取代的环烷氧基，任选被取代的烯基氧基，任选被取代的芳基炔基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烷基氧基，任选被取代的杂芳基烷基或任选被取代的杂芳基。

[0033] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R2和R2a独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基烷基，任选被取代的环烷基，任选被
11
取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任选被取代的杂环基或-(CH2)pC(=W)R 。

[0034] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中Ra是氢或任选被取代的烷基。

[0035] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中R2a是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烷氧基烷基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环己烯基，任选被取代的桥接环烷基，或四氢呋喃基。

[0036] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物是
1-(3-(4-(己氧基)苄基氨基)丙基)吡咯烷-2-酮；
(S)-2-(4-(己氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(R)-2-(4-(己氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(S)-1-(4-(己氧基)苄基氨基)丙-2-醇；
(R)-2-(4-(己氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(2R,3S)-3-(4-(己氧基)苄基氨基)双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸；
(2S,3R)-3-(4-(己氧基)苄基氨基)双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸；
(1R,6S)-6-(4-(己氧基)苄基氨基)环己-3-烯甲酸；
(R)-N-(4-(己氧基)苄基)-1-甲氧基丙-2-胺；
3-((4-(己氧基)苄基)(异丙基)氨基)丙酸；
(S)-N-(4-(己氧基)苄基)四氢呋喃-3-胺；
N-(4-(己氧基)苄基)-1-甲氧基丁-2-胺；
2-(4-(己氧基)苄基氨基)环庚烷甲酸；
1-(4-(己氧基)苄基氨基)-2-甲基丙-2-醇；
2-(4-(己氧基)苄基氨基)环戊烷甲酸；
(S)-2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(R)-N-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)四氢呋喃-3-胺；
(S)-N-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)四氢呋喃-3-胺；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙-2-醇；
(1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)环丙基)甲醇；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)环丙烷甲酸；
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙酸；
3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙酸；
2-((2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)甲基)丁-1-醇；
N-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)-3-甲氧基-2-甲基丙-1-胺；
(R)-2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-3-甲基丁-1-醇；
(S)-1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-2-醇；
(R)-3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
(S)-3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,3-二醇；
2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)-2-甲基丙-1-醇；
3-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
(S)-1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丙-2-醇；
(S)-2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基氨基)丁-1-醇；
1-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸；
(R)-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
4-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丁酸；
(R)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丁酸；
2-甲基-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
2-甲基-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙-1,3-二醇；
(S)-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙-1,2-二醇；
(R)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
(S)-2-羟基-3-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；
(S)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丁酸；
2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)乙酸；
3-(乙基(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基)氨基)丙酸；
(S)-2-(4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄基氨基)丙酸；或
(1R,3S)-3-(5-戊基嘧啶-2-基氨基)环戊烷甲酸。

[0037] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物是2-(2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)八氢环戊二烯并[c]吡咯-3a-甲酸。

[0038] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的化合物，其中该化合物是对S1P5受体选择性的并且在治疗相关量的药物下没有引起淋巴细胞减少或免疫抑制。

[0039] 本发明的另一实施方案涉及在治疗或预防选自神经变性病症，注意力缺陷障碍，注意缺陷伴多动障碍(ADHD)，包括醇滥用的物质滥用，双相型障碍，轻度认知缺损，年龄相关的记忆损伤(AAMI)，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，精神分裂症，情感分裂性精神障碍，吸烟戒除，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，不育症，循环缺乏，与伤口愈合有关的对新血管生长的需要，局部缺血，败血病，神经变性，神经性疼痛，炎症和炎性病症的状况或病症中治疗或预防由S1P5调节的状况，病症或缺乏的方法，包括给予患者治疗有效量的S1P5受体配体或式(I)的化合物，或其药用
可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体。

[0040] 本发明的另一实施方案涉及治疗神经变性的方法，包括以下的步骤：给予需要其的受试者治疗有效量的一种或多种权利要求1-41中任一项的化合物，或其药用可接受的
盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体。

[0041] 本发明的另一实施方案涉及上述方法，其中所述神经变性病症选自神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病,亨廷顿舞蹈病,帕金森氏病,肌萎缩性侧索硬化,窒息,急性血栓
栓塞中风,灶性和全心缺血，和暂时性大脑缺血发作。

[0042] 本发明的另一实施方案涉及治疗或预防以注意力或认知功能障碍为特征的状况或病症的用法，包括给予需要其的受试者治疗有效量的S1P5配体以及烟碱样乙酰胆碱受体
配体或乙酰胆碱酯酶抑制剂，包括以下的步骤：给予需要其的受试者治疗有效量的一种或
多种式(I)的化合物，
或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构
体，其中
环1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
a a
L是-N(R)-，-O-或C(R)2；其中
a
R 独立地是H或任选被取代的烷基；
a
当L是C(R)2时，X是N，或
a
当L是-N-或-O-时；X是CR ；
2 2a
R 和R 独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基烷
基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任选被取代的
11
杂环基或-(CH2)pC(=W)R ；其中
W是O或S；和
11
R 是-OR，-N(R)2或-SR；其中
R独立地是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；或
2 2a
当X是N或C时，R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷
基，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶或任选被取代的八
2 2a
氢环戊二烯并[c]吡咯基环，条件是由R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成的
氮杂环丁烷环未被以下取代：
一个或多个苯基；
苯基和OH；
苯基和-N(H)C(CH3)3；
-CH2-O-任选被取代的吡啶基；
-NH-任选被取代的喹唑啉基；
-O-任选被取代的吡啶基；
-O-Si(CH3)2-C(CH3)3；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)和氧代；
-NH-异喹啉基；
任选被取代的烷基和任选被取代的二氧杂环戊烷基；
氧代和-O-烯基；
氧代，两个F和任选被取代的苯基；
任选被取代的烯基和-O-C(O)-任选被取代的苯基；
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基时，L是CH2，X是N或C，和R 和R 与它们所连接
到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，或任选被取代的氮杂环丁烷，环1未被以
下取代：
-CH=N-OCH2CH3；
-Cl和-NH2；
-C(=O)CH2CH2-任选被取代的噁唑基；
-NH-C(O)-烯基-任选被取代的吡啶基；
-NO2和COOH-O-烷基-任选被取代的噁唑基；
-O-CH2-任选被取代的苯并呋喃基；
-O-CH2-任选被取代的苯基；
-O-CH2-任选被取代的吡唑基；
-O-CH2-任选被取代的噻吩基；
-O-任选被取代的(C8)烷基；
-O-任选被取代的(C8)烷基和卤代；
-(C6-C12)烷基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-(C6-C12)烯基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-被氧代和-CF2CF3取代的嘧啶基；
-任选被取代的噁二唑；
-任选被取代的噻唑并[5,4-b]吡啶；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基(tetrazoyl)；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的嘧啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的三唑基；
条件是当环1是任选被取代的异噁唑基或任选被取代的噁唑基时，环1未被以下取
代：
-任选被取代的苯基-任选被取代的双环[2.2.1]庚烷基；
-任选被取代的苯基-任选被取代的烷基-任选被取代的苯基；
条件是当环1是任选被取代的吡啶基时，环1未被以下取代：
-C(O)-NH-任选被取代的苯基；
-O-任选被取代的苯基；和
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基或萘基时，L是CH2并且NR 和NR 形成任选被取代
的吡咯烷环，吡咯烷环未被以下取代：
-C(=O)(OH)；
-F和-C(=O)(OH)；
-OH和-C(=O)(OH)；
-P(=O)(OH)(OH)；
-OH和-P(=O)(OH)(OH)；
-CH2C(=O)(OH)；或
四唑基。

[0043] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的方法，其中所述神经性疼痛由周围神经病，糖尿病性神经病，疱疹后神经痛，三叉神经痛，背痛，癌症神经病，HIV神经病，假肢痛，腕管综合征，中枢性中风后疼痛，与慢性醇中毒有关的疼痛，甲状腺机能减退，尿毒症，多发性硬化，脊髓损伤，帕金森氏病，癫痫症，维生素缺乏症，背痛，慢性下腰痛，手术后疼痛，损伤-相关的疼痛，来自脊髓损伤的疼痛，眼疼痛，炎性疼痛，骨癌疼痛，骨关节炎疼痛，神经性疼痛，伤害性疼痛，多发性硬化疼痛，中风后疼痛，糖尿病性神经性疼痛，神经性癌痛，三叉神经痛HIV-相关的神经性疼痛，假肢痛，纤维肌痛，或偏头痛引起。

[0044] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的方法，其中所述神经变性病症选自神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病，年龄相关的记忆损伤，老年性痴呆，AIDS痴呆，皮克病，与Lewy体有关的痴呆，与唐氏综合征有关的痴呆，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化，轻度认知障碍，窒息，急性血栓栓塞中风，与创伤性脑损伤有关的CNS功能减退，灶性和全心缺血，和暂时性大脑缺血发作。

[0045] 本发明的另一实施方案涉及根据上述实施方案中任一项的方法，进一步包括给予至少一种另外的治疗剂。

[0046] 本发明的另一实施方案涉及抑制溶血磷脂酸受体1，2或3的方法，包括以下的步骤：给予需要其的受试者治疗有效量的一种或多种式(I)的化合物，
或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构
体，其中
环1是任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基；
a a
L是-N(R)-，-O-或C(R)2；其中
a
R 独立地是H或任选被取代的烷基；
a
当L是C(R)2时，X是N，或
a
当L是-N-或-O-时；X是CR ；
2 2a
R 和R 独立地是氢，任选被取代的烷基，任选被取代的烯基，任选被取代的烷氧基烷
基，任选被取代的环烷基，任选被取代的环烯基，任选被取代的桥接环烷基，任选被取代的
11
杂环基或-(CH2)pC(=W)R ；其中
W是O或S；和
11
R 是-OR，-N(R)2或-SR；其中
R独立地是氢，任选被取代的烷基或卤代烷基；或
2 2a
当X是N或C时，R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷
基，任选被取代的氮杂环丁烷，任选被取代的吡咯烷，任选被取代的哌啶或任选被取代的八
2 2a
氢环戊二烯并[c]吡咯基环，条件是由R 和R 与它们所连接到的碳或氮原子一起形成的
氮杂环丁烷环未被以下取代：
一个或多个苯基；
苯基和OH；
苯基和-N(H)C(CH3)3；
-CH2-O-任选被取代的吡啶基；
-NH-任选被取代的喹唑啉基；
-O-任选被取代的吡啶基；
-O-Si(CH3)2-C(CH3)3；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)；
-C(OH)(4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧苯基)和氧代；
-NH-异喹啉基；
任选被取代的烷基和任选被取代的二氧杂环戊烷基；
氧代和-O-烯基；
氧代，两个F和任选被取代的苯基；
任选被取代的烯基和-O-C(O)-任选被取代的苯基；
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基时，L是CH2，X是N或C，和R 和R 与它们所连接
到的碳或氮原子一起形成任选被取代的环烷基，或任选被取代的氮杂环丁烷，环1未被以
下取代：
-CH=N-OCH2CH3；
-Cl和-NH2；
-C(=O)CH2CH2-任选被取代的噁唑基；
-NH-C(O)-烯基-任选被取代的吡啶基；
-NO2和COOH-O-烷基-任选被取代的噁唑基；
-O-CH2-任选被取代的苯并呋喃基；
-O-CH2-任选被取代的苯基；
-O-CH2-任选被取代的吡唑基；
-O-CH2-任选被取代的噻吩基；
-O-任选被取代的(C8)烷基；
-O-任选被取代的(C8)烷基和卤代；
-(C6-C12)烷基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-(C6-C12)烯基，其中一个或多个碳任选地被非过氧化物氧代替；
-被氧代和-CF2CF3取代的嘧啶基；
-任选被取代的噁二唑；
-任选被取代的噻唑并[5,4-b]吡啶；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基；
-任选被取代的苯基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-CH2-C(O)-任选被取代的噻唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的四唑基(tetrazoyl)；
-任选被取代的吡啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的嘧啶基-CH2-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的吡唑基；
-任选被取代的嘧啶基-NH-C(O)-任选被取代的三唑基；
-任选被取代的苯基-CH2-C(O)-任选被取代的三唑基；
条件是当环1是任选被取代的异噁唑基或任选被取代的噁唑基时，环1未被以下取
代：
-任选被取代的苯基-任选被取代的双环[2.2.1]庚烷基；
-任选被取代的苯基-任选被取代的烷基-任选被取代的苯基；
条件是当环1是任选被取代的吡啶基时，环1未被以下取代：
-C(O)-NH-任选被取代的苯基；
-O-任选被取代的苯基；和
2 2a
条件是当环1是任选被取代的苯基或萘基时，L是CH2并且NR 和NR 形成任选被取代
的吡咯烷环，吡咯烷环未被以下取代：
-C(=O)(OH)；
-F和-C(=O)(OH)；
-OH和-C(=O)(OH)；
-P(=O)(OH)(OH)；
-OH和-P(=O)(OH)(OH)；
-CH2C(=O)(OH)；或
四唑基。

[0047] 在另一实施方案中，本发明提供根据上述方法中任一项的方法，进一步包括给予至少一种另外的治疗剂。

[0048] 在另一实施方案中，本发明提供根据上述方法中任一项的方法，其中与权利要求1-41中任一项的所述一种或多种化合物，或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体同时地给予至少一种另外的治疗剂。

[0049] 在另一实施方案中，本发明提供根据上述方法中任一项的方法，其中与权利要求1-41中任一项的所述一种或多种化合物，或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体顺序地给予至少一种另外的治疗剂。

[0050] 在另一实施方案中，本发明提供根据上述方法中任一项的方法，其中至少一种另外的治疗剂选自溴麦角环肽，普拉克索，罗匹尼罗，金刚烷胺，左旋多巴，司来吉
兰，苄托品，舒马普坦，苯妥英，Carbamazapine，拉莫三嗪，加巴喷丁，托吡酯，苯巴比妥(Phenobarbitol)，丙戊酸，地西泮，劳拉西泮，三唑仑，奥沙西泮，利眠宁，苯巴比妥(Phenobarbitol)，硫喷妥(Thiopental)，司可巴比妥，阿司匹林，塞来考昔，双氯芬酸钠，米索前列醇，二氟尼柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬(ketoprofen)，甲芬那酸，美洛昔康(meloxicam)，萘普生，萘普生钠，吡罗昔康，舒林酸，噻洛芬酸，对乙酰氨基酚，柠檬酸咖啡因，可待因一水合物，硫酸可待因三水合物，磷酸可待因，芬太尼，盐酸二氢吗啡酮，盐酸哌替啶，盐酸吗啡，硫酸吗啡，盐酸氧可酮，盐酸镇痛新，乳酸镇痛新，夫洛非宁，苯巴比妥，扑米酮，氯硝西泮，苯妥英，乙琥胺，甲琥胺，卡马西平，α-正丙基戊酸钠二聚物(Divalproex sodium)，加巴喷丁，拉莫三嗪，左乙拉西坦，托吡酯，丙戊酸钠，丙戊酸，氨己烯酸，阿米替林盐酸盐，丁氨苯丙酮盐酸盐(Wellbutrin)，丁氨苯丙酮盐酸盐(Zyban)，西酞普兰，氯米帕明盐酸盐，DeS1Pramine盐酸盐，多塞平盐酸盐，氟西汀盐酸盐，马来酸氟戊肟胺，丙米嗪盐酸盐，马普替林盐酸盐，米氮平，吗氯贝胺，去甲替林盐酸盐，帕罗西汀盐酸盐，苯乙肼硫酸盐，舍曲林，反苯环丙胺硫酸盐，曲唑酮盐酸盐，马来酸三甲丙咪嗪，文拉法辛盐酸盐，氯丙嗪，氯氮平，三氟噻吨癸酸盐，三氟噻吨二盐酸盐，氟奋乃静癸酸盐，氟奋乃静盐酸盐，氟哌啶醇，氟哌啶醇癸酸盐，洛沙平盐酸盐，洛沙平琥珀酸盐，左美丙嗪，奥氮平，哌氰嗪，奋乃静，匹莫齐特，哌泊噻嗪棕榈酸盐，丙氯拉嗪，喹硫平富马酸盐，利培酮，硫丙拉嗪甲磺酸盐，替沃噻吨，三氟拉嗪盐酸盐，右旋苯丙胺硫酸盐，哌甲酯盐酸盐，莫达非尼，阿普唑仑，溴基安定，氯巴占，地西泮，劳拉西泮，硝西泮，奥沙西泮，替马西泮，三唑仑，盐酸羟嗪，碳酸锂，枸椽酸锂，阿莫曲坦苹果酸盐，那拉曲坦盐酸盐，利扎曲普坦，舒马普坦半硫酸盐(hemisulfate)，舒马普坦琥珀酸盐，佐米曲坦，恩他卡朋，左旋多巴/Benzerazide，左旋多巴/卡比多巴，苯噻啶苹果酸氢盐(pizotyline hydrogen malate)，普拉克索二盐酸盐，司来吉兰盐酸盐，乙酰胆碱，氨基甲酰胆碱，bethanecol，毛果芸香碱，阿托品，东莨菪碱，季胺(甲基阿托品)，烟碱(nicotine)，六烃季铵(hexamethonium)，美卡拉明，右旋筒箭毒
碱，琥珀酰胆碱，endrophonium，新斯的明和吡斯的明，毒扁豆碱，多奈哌齐，二乙氧磷酰硫胆碱，解磷定，丹曲林，肉毒毒素，去甲肾上腺素，肾上腺素，苯肾上腺素，axymetazoline，四氢唑林可乐定，甲基多巴，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，特布他林，沙美特罗，利托君，酪胺，麻黄碱，伪麻黄碱，安非他明，脱氧麻黄碱，酚苄明(卤化烷基胺)，酚妥拉明(咪唑啉)，
prozasin，坦洛新(alpha 1A)，普萘洛尔，阿替洛尔和吲哚洛尔。

[0051] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案的化合物，其中R1是氢。

[0052] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R2是氢。

[0053] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R2是甲基。

[0054] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R3，R4，R6，7
和R 独立地选自烷氧基，烷基，卤代，氢和硝基。

[0055] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R3，R4，R6，7
和R 独立地选自甲氧基，乙氧基，氯，氟，溴，氢和硝基。

[0056] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是氢，氟，或甲基。

[0057] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R3是氢。

[0058] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是氢，硝基，甲氧基，乙氧基，氯，甲基，溴，或氟。

[0059] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R4是氢。

[0060] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R6是氢，甲基，甲氧基，或溴。

[0061] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R6是氢，7
在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R 是氢。

[0062] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是8 8
C6(R)5；和R 独立地每一次出现时选自烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。

[0063] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8独立地每一次出现时选自氢，烷基，烷氧基，卤代烷基，或卤代。

[0064] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8独立地每一次出现时选自氢，甲基，乙基，甲氧基，三氟甲基，溴或氯。

[0065] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，3-甲氧苯基，3-三氟甲基苯基(trifluromethylphenyl)，3,4-二
氯苯基，2-甲氧苯基，4-乙基苯基，3,5-二氯苯基，3,4-二甲基苯基，3-甲基苯基，4-溴苯基，或4-三氟甲基苯基。

[0066] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是8 8
XCH2C6(R)5；X是O或S；和R 独立地每一次出现时选自烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。

[0067] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中X是O。

[0068] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中X是S。

[0069] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8独立地每一次出现时选自氢，卤代，烷基，烷氧基，烷氧羰基，卤代烷基和硝基。

[0070] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8独立地每一次出现时选自氢，氯，氟，溴，甲基，甲氧基，甲氧基羰基，三氟甲基和硝基。

[0071] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是苯基甲氧基，苯基甲基硫基，2-氯苯基甲氧基，4-氯苯基甲氧基，2-甲基苯基甲氧基，4-氟苯基甲氧基，4(甲氧基(methyoxy)羰基)-苯基甲氧基，3-氟苯基甲氧基，2,4-二氯苯基-甲氧
基，6-氯-2-氟苯基甲氧基，2-氯-4-氟苯基甲氧基，3-甲基苯基甲氧基，3-三氟甲基苯基
甲氧基，3-甲氧基(methyoxy)苯基甲氧基，4-溴苯基甲氧基，3-溴苯基甲氧基，3(甲氧基
(methyoxy)羰基)-苯基甲氧基，2-氟苯基甲氧基，6(甲氧基(methyoxy)羰基)苯基-2-硝
基苯基甲氧基，2,4,6-三甲基苯基甲氧基，3,4-二氯苯基甲氧基，3,4,5-三甲氧基苯基-甲氧基，3-硝基苯基甲氧基或3,4-二甲基苯基甲氧基。

[0072] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是烷基。

[0073] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是C3-C6烷基。

[0074] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是己基，戊基，丁基，或i-丙基。

[0075] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是或9 9
C(=O)R ；和R 是烷基。

[0076] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R9是C4-C8烷基。

[0077] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R9是戊基或己基。

[0078] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R58 8
是-C(=O)CH2C6(R)5；和R 独立地每一次出现时选自烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。

[0079] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8是氢或卤代。

[0080] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8是氢或氯。

[0081] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是苯基甲基羰基或3,4-二氯苯基甲基羰基。

[0082] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是8 8
OC6(R)5；和R 独立地每一次出现时选自烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，氢，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。

[0083] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8是氢，卤素，烷基，烷氧基，和卤代烷基。

[0084] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R8是氢，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氟，叔丁基，和溴。

[0085] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是苯基氧基，4-氯苯基氧基，2,4-二氯苯基氧基，4-甲氧基(methyoxy)苯基氧基，4-溴苯基氧基，
4-叔丁基苯基氧基，3,4-二甲基苯基氧基，3,氯苯基氧基，2,4-二氟苯基氧基，3-三氟苯基氧基，或4-氯苯基氧基。

[0086] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R5是OR9；9
和R 是烷基。

[0087] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R9是C2-C8烷基。

[0088] 在另一实施方案中，本发明涉及上述实施方案中任一项的化合物，其中R9是庚基，己基，戊基，i-戊基，丁基，i-丁基，丙基，或3-氟戊基。

[0089] 在另一实施方案中，本发明涉及测量样品中的S1P5的方法，包括以下的步骤：给予可检测数量的根据在前实施方案中任一项的成像剂；和检测成像剂对样品中的S1P5的结合。

[0090] 在另一实施方案中，本发明涉及测量受试者中的S1P5的上述方法，包括以下的步骤：给予可检测数量的根据上述实施方案中任一项的成像剂和检测成像剂对受试者中的
S1P5的结合。

[0091] 在另一实施方案中，体现为用于成像的试剂盒的本发明包括如上所述的放射成像(radioimaging)剂或荧光成像剂，以及药用可接受的载体如人血清白蛋白。用于本发明
的试剂盒的人血清白蛋白可以以任何方式制备，例如，通过从人血清中提纯蛋白，或者通过(though)重组表达含编码人血清白蛋白的基因的载体(vector)。其他的物质也可用作根
据本发明的这种实施方案的载体，例如，清洁剂，稀醇，碳水化合物，辅助分子，和类似物。本发明的试剂盒当然也可以包含这样的其它物件，其可以促进试剂盒的使用，如注射器，说明书，反应小瓶，和类似物。

[0092] 在另一实施方案中，本发明涉及，根据本发明的试剂盒包含放射性核素-标记的或荧光团-标记的S1P5激动剂或拮抗剂，如本文中所述的，以及药用可接受的载体。成像
剂和载体可以以溶液或者冻干形式提供。当试剂盒的成像剂和载体处于冻干形式时，试剂
盒可以任选地包含无菌的和生理学可接受的重构介质如水，盐水，缓冲盐水，和类似物。

[0093] 组合治疗在本发明的一个方面中，本发明的化合物，或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，
溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体，可以单独地或者与另一治疗剂相结合地使用来治疗如上述的那些的疾病。应当理解的是本发明的化合物可以单独地或者与另外的试
剂(例如治疗剂)相结合地使用，所述另外的试剂由本领域技术人员为其意欲目的来选择。
例如，另外的试剂可以是治疗剂，其在技术上被认为可用于治疗通过本发明的化合物治疗
的疾病或状况。另外的试剂也可以是赋予治疗组合物有益品质的试剂，例如，影响组合物粘度的试剂。

[0094] 由本发明预期的组合治疗包括，例如，在单一的药物制剂中给予本发明的化合物，或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体，和另外的试剂(一种或多种)，以及在单独的药物制剂中给予本发明的化合物，或其药用可接受的盐，生物活性代谢产物，溶剂化物，水合物，前药，对映体或立体异构体，和另外的试剂(一种或多种)。换言之，共同给予(co-administration)应当是指将至少两种试剂给予
受试者以便提供两种试剂的组合的有益效果。例如，在一段时间内，可以同时地或顺序地给予试剂。

[0095] 进一步应当理解的是在本发明中包括的组合是可用于其意欲目的的那些组合。以下所述的试剂是说明性的目的，而非意图是限制性的。作为本发明的一部分的组合可以是
本发明的化合物和选自下表中的至少一种另外的试剂。如果组合使得所形成的组合物可以
实现其意欲功能的话，组合还可以包括多于一种另外的试剂，例如，两或三种另外的试剂。

[0096] 在某些实施方案中，组合包括非甾族的抗炎药物(一种或多种)，也称为NSAIDS，其包括药物，如布洛芬。其它组合包括皮质甾类，包括氢化泼尼松(prednisolone)；通过与本发明的S1P5调节剂组合渐变(tapering)当治疗患者时所需要的甾类剂量，可以降低或
甚至消除甾类使用的众所周知的副作用。

[0097] 可以与本发明的化合物组合的类风湿性关节炎的治疗剂的非限制性实例包括以下：细胞活素抑制抗炎药(一种或多种)(CSAIDs)；其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮
抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，IL-21，IL-23，干扰素，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。本发明的S1P受体调节剂可以与细胞表面分子的抗体相结合，如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80(B7.1)，CD86(B7.2)，CD90，CTLA或它们的配体包括CD154(gp39或CD40L)。

[0098] 在某些实施方案中，治疗剂的组合可能在自身免疫和随后的炎性阶梯(cascade)中在不同的点处干扰(interfere)；实例包括TNF拮抗剂如嵌合的，人源化或人TNF抗体，
™ ™
D2E7(HUMIRA )，(美国专利US 6,090,382；引入作为参考)，CA2(REMICADE )，CDP 571，
1 ™ 1
和可溶性p55或p75 TNF受体，其衍生物，，(p75TNFRgG(ENBREL )或p55TNFRgG(来那西
普)，以及TNFα转化酶(TACE)抑制剂；同样为了同样的理由，IL-1抑制剂(白介素-1-转
化酶抑制剂，IL-1RA等)可能是有效的。其他组合包括白介素11。另外其他组合是可以
平行于，依赖于或者一致于IL-18功能的自身免疫反应的其他关键物；或者IL-12拮抗剂，
包括IL-12抗体或可溶性IL-12受体，或IL-12结合蛋白。已经表明，IL-12和IL-18具有
重叠但独特的功能，但是对两者的拮抗剂的组合可能是最有效的。又一个组合是非消耗性
抗-CD4抑制剂。其他组合包括共刺激途径CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗剂，包括抗体，
可溶性受体或拮抗性配体。

[0099] 本发明的本发明的化合物也可与如下列的试剂组合：甲氨蝶呤，6-MP，硫唑嘌呤柳氮磺吡啶，美沙拉秦，奥沙拉秦氯喹(chloroquinine)/羟氯喹，青霉胺，金硫苹果酸
盐(aurothiomalate)(肌内和口服)，硫唑嘌呤，秋水仙碱，皮质甾类(口服，吸入和局
部注射)，β-2肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇，特布他林，沙莫特(salmeteral))，黄
嘌呤(茶碱，氨茶碱)，色甘酸盐，奈多罗米，酮替芬，艾普托平(ipratropium)和欧托平
(oxitropium)，环孢菌素，FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，NSAIDs，例如，布洛芬，皮质甾类如氢化泼尼松(prednisolone)，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷(adensosine)激动剂，抗血栓形成剂，补体抑制物，肾上腺剂，通过促炎性细胞因子干扰信号传导的试剂如TNFα或IL-1(例如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激
酶抑制剂)，IL-1β转化酶抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑
制剂，柳氮磺吡啶，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞因子受体和其衍生™
物(例如可溶性p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(Enbrel 和p55TNFRIgG(来那
西普))，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)，消炎细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)，塞来考昔，叶酸，羟氯喹硫酸盐，罗非昔布(rofecoxib)，依那西普(etanercept)，英夫利西(infliximab)，萘普生，伐地考昔(valdecoxib)，柳氮磺吡啶，甲基氢化泼尼松
(methylprednisolone)，美洛昔康(meloxicam)，醋酸甲基强的松龙，金硫丁二钠，阿司匹林，曲安奈德，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)/apap，叶酸盐，萘丁美酮，双氯芬酸，吡罗昔康，依托度酸，双氯芬酸钠，奥沙普秦，羟考酮HCl，重酒石酸二氢可待因酮/apap，双氯芬酸钠/米索前列醇，芬太尼，阿那白滞素(anakinra)，曲马多HCl，双水杨酯，舒林酸，维生素B12/fa/维生素B6，对乙酰氨基酚，阿仑膦酸钠，氢化泼尼松(prednisolone)，硫酸吗啡，盐酸利多卡因，吲哚美辛，氨基葡萄糖sulf/软骨素，阿米替林HCl，磺胺嘧啶，羟考酮HCl/对乙酰氨基酚，奥洛他定(olopatadine)HCl米索前列醇，萘普生钠，奥美拉唑，环磷酰胺，利妥昔单抗，IL-1 TRAP，MRA，CTLA4-IG，IL-18 BP，抗IL-12，抗IL15，BIRB-796，SCIO-469，VX-702，AMG-548，VX-740，罗氟司特(Roflumilast)，IC-485，CDC-801，和美索普(Mesopram)。在某些实施方案中，组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，对于中度或严重的类风湿性关节炎病例，则包括孢菌素和抗-TNF抗体，如上所述。

[0100] 可以与本发明的化合物组合的炎症性肠病的治疗剂的非限制性实例包括以下：布地奈德(budenoside)；表皮生长因子；皮质甾类；环孢菌素，柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；
6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂氧合酶抑制剂；美沙拉秦；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗体；抗IL-1β单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因
子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF；细胞表面分子如CD2，CD3，CD4，CD8，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；孢菌素；FK506；雷帕霉素；麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate
mofetil)；来氟米特；NSAIDs，例如，布洛芬；皮质甾类如氢化泼尼松(prednisolone)；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成剂；补体抑制物；肾上腺剂；通过促炎性细胞
因子干扰信号传导的试剂如TNFα或IL-1(例如IRAK，NIK，IKK，或MAP激酶抑制剂)；
IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号传导抑制剂如激酶抑制剂；金属
蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)
和消炎细胞因子(例如IL-4，IL-10，IL-11，IL-13和TGFβ)。可以与本发明的化合物组
合的克罗恩病的治疗剂的实例包括以下：TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体，D2E7(美国专利
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6,090,382；HUMIRA )，CA2(REMICADE )，CDP 571，TNFR-Ig构造，(p75TNFRIgG(ENBREL )™
和p55TNFRIgG(Lenercept ))抑制剂和PDE4抑制剂。本发明的化合物可以与以下组合：
皮质甾类，例如，布地奈德(budenoside)和地塞米松(dexamethasone)；柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸；奥沙拉秦；和阻碍促炎细胞因子如IL-1的合成或作用的试剂，例如，IL-1β转
化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂，例如，酪氨酸激酶抑制剂6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉秦；泼尼松；硫唑嘌呤；巯嘌呤；英夫利西(infliximab)；甲基泼尼松龙琥珀酸酯钠；
地芬诺酯/atrop硫酸盐；洛哌丁胺盐酸盐；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡
萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/apap；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼
酸；考来烯胺/蔗糖；环丙沙星盐酸盐；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；咪达唑仑盐酸盐；羟考酮HCl/对乙酰氨基酚；异丙嗪盐酸盐；磷酸钠；新诺明(sulfamethoxazole)/甲氧苄氨嘧
啶(trimethoprim)；塞来考昔；聚卡波非；萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)；
氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/apap；考来维仑(colesverlam)HCl；
维生素B12；叶酸；左氧氟沙星；甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)；那他珠单抗
(natalizumab)和干扰素-γ。

[0101] 可以与本发明的化合物组合的多发性硬化的治疗剂的非限制性实例包括以下：皮质甾类；氢化泼尼松(prednisolone)；甲基氢化泼尼松(methylprednisolone)；硫唑
嘌呤；环磷酰胺；环孢菌素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex®；
Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron®;Chiron/Berlex)；干扰素 α-n3)(Interferon
Sciences/Fujimoto)，干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)，干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)，聚乙二醇干扰素α 2b(Enzon/Schering-Plough)，共聚物1(Cop-1；
Copaxone®；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；
clabribine；其它人细胞活素或生长因子的抗体或拮抗剂和它们的受体，例如，TNF，LT，IL-1，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-12，IL-23，IL-15，IL-16，EMAP-II，GM-CSF，FGF，和PDGF。
本发明的化合物可以与细胞表面分子的抗体如CD2，CD3，CD4，CD8，CD19，CD20，CD25，CD28，CD30，CD40，CD45，CD69，CD80，CD86，CD90或它们的配体组合。本发明的化合物也可与试剂如甲氨蝶呤，环孢菌素，FK506，雷帕霉素(rapamycin)，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，来氟米特，NSAIDs，例如，布洛芬，皮质甾类如氢化泼尼松(prednisolone)，磷酸二酯酶抑制剂，腺苷激动剂，抗血栓形成剂，补体抑制物，肾上腺剂，通过促炎性细胞因子干扰信号传导的试剂如TNFα或IL-1(例如IRAK，NIK，IKK，p38或MAP激酶抑制剂)，IL-1β
转化酶抑制剂，TACE抑制剂，T-细胞信号传导抑制剂如激酶抑制剂，金属蛋白酶抑制剂，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，6-巯基嘌呤，血管紧张素转化酶抑制剂，可溶性细胞活素受体和其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受体，sIL-1RI，sIL-1RII，sIL-6R)和消炎细胞因子(例
如IL-4，IL-10，IL-13和TGFβ)组合。

[0102] 可以组合到本发明的化合物中的多发性硬化的治疗剂的实例包括干扰素-β，例如，IFNβ1a和IFNβ1b；copaxone，皮质甾类，半胱天冬酶(caspase)抑制剂，例如半胱天冬酶(caspase)-1的抑制剂，IL-1抑制剂，TNF抑制剂，和CD40配体和CD80的抗体。

[0103] 本发明的化合物也可与如以下的试剂组合：阿仑单抗(alemtuzumab)，屈大麻酚，达克珠单抗(daclizumab)，米托蒽醌，盐酸扎利罗登(xaliproden hydrochloride)，
氨吡啶，乙酸格拉默(glatiramer acetate)，那他珠单抗(natalizumab)，sinnabidol，
a-免疫因子(immunokine)NNSO3，ABR-215062，AnergiX.MS，趋化因子受体拮抗剂，
BBR-2778，calagualine，CPI-1189，LEM(脂质体封装的米托蒽醌)，THC.CBD(大麻素
激动剂)，MBP-8298，美索普(Mesopram)(PDE4抑制剂)，MNA-715，抗IL-6受体抗体，
1
neurovax，吡非尼酮allotrap1258(RDP-1258)，sTNF-R，他仑帕奈(talampanel)，特立氟胺(teriflunomide)，TGF-β2，替利莫肽(tiplimotide)，VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035，VLA4 Ultrahaler，Antegran-ELAN/Biogen)，干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。

[0104] 使用中枢神经系统药物来治疗各式各样的医疗状况的作用，包括阿尔茨海默氏病，抑郁，和帕金森氏病。这类的药物还包括镇痛药(疼痛药物)，镇静剂，和抗惊厥剂。可以与本发明的化合物组合的治疗中枢神经系统的病症的治疗剂的非限制性实例包括以下：溴
麦角环肽，普拉克索，罗匹尼罗，金刚烷胺，左旋多巴，司来吉兰，苄托品，舒马普坦，苯妥英，Carbamazapine，拉莫三嗪，加巴喷丁，托吡酯，苯巴比妥(Phenobarbitol)，丙戊酸，地西泮，劳拉西泮，三唑仑，奥沙西泮，利眠宁，苯巴比妥(Phenobarbitol)，硫喷妥(Thiopental)，和司可巴比妥。

[0105] 本发明的化合物也可与非甾类消炎药组合，如：阿司匹林，塞来考昔，双氯芬酸钠，米索前列醇，二氟尼柳，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬(ketoprofen)，甲芬那酸，美洛昔康(meloxicam)，萘普生，萘普生钠，吡罗昔康，舒林酸，噻洛芬酸。

[0106] 本发明的化合物也可与阿片剂激动剂组合，如：对乙酰氨基酚，阿司匹林，柠檬酸咖啡因，可待因一水合物，硫酸可待因三水合物，磷酸可待因，芬太尼，盐酸二氢吗啡酮，盐酸哌替啶，盐酸吗啡，硫酸吗啡和盐酸氧可酮。

[0107] 本发明的化合物也可与阿片剂部分激动剂组合，如：盐酸镇痛新和乳酸镇痛新。

[0108] 本发明的化合物也可与镇痛药和清热药组合，如：对乙酰氨基酚和夫洛非宁。

[0109] 本发明的化合物也可与抗惊厥剂组合，如：苯巴比妥，扑米酮，氯硝西泮，苯妥英，乙琥胺，甲琥胺，卡马西平，α-正丙基戊酸钠二聚物(Divalproex sodium)，加巴喷丁，拉莫三嗪，左乙拉西坦，托吡酯，丙戊酸钠，丙戊酸和氨己烯酸。

[0110] 本发明的化合物也可与抗抑郁药组合，如：阿米替林盐酸盐，丁氨苯丙酮盐酸盐(Wellbutrin)，丁氨苯丙酮盐酸盐(Zyban)，西酞普兰，氯米帕明盐酸盐，DeS1Pramine盐酸盐，多塞平盐酸盐，氟西汀盐酸盐，马来酸氟戊肟胺，丙米嗪盐酸盐，马普替林盐酸盐，米氮平，吗氯贝胺，去甲替林盐酸盐，帕罗西汀盐酸盐，苯乙肼硫酸盐，舍曲林，反苯环丙胺硫酸盐，曲唑酮盐酸盐，马来酸三甲丙咪嗪，和文拉法辛盐酸盐。

[0111] 本发明的化合物也可与抗精神病药组合，如：氯丙嗪，氯氮平，三氟噻吨癸酸盐，三氟噻吨二盐酸盐，氟奋乃静癸酸盐，氟奋乃静盐酸盐，氟哌啶醇，氟哌啶醇癸酸盐，洛沙平盐酸盐，洛沙平琥珀酸盐，左美丙嗪，奥氮平，哌氰嗪，奋乃静，匹莫齐特，哌泊噻嗪棕榈酸盐，丙氯拉嗪，喹硫平富马酸盐，利培酮，硫丙拉嗪甲磺酸盐，替沃噻吨和三氟拉嗪盐酸盐。

[0112] 本发明的化合物也可与苯丙胺组合，如：右旋苯丙胺硫酸盐。

[0113] 本发明的化合物也可与减食欲药和呼吸和大脑兴奋药组合，如：哌甲酯盐酸盐和莫达非尼。

[0114] 本发明的化合物也可与抗焦虑药，镇静剂和安眠药组合，如：阿普唑仑，溴基安定，氯巴占，地西泮，劳拉西泮，硝西泮，奥沙西泮，替马西泮，三唑仑和盐酸羟嗪。

[0115] 本发明的化合物也可与抗燥狂(antimanic)药组合，如：碳酸锂和枸椽酸锂。

[0116] 本发明的化合物也可与选择性血清素激动剂组合，如：阿莫曲坦苹果酸盐，那拉曲坦盐酸盐，利扎曲普坦，舒马普坦半硫酸盐(hemisulfate)，舒马普坦琥珀酸盐和佐米曲坦。

[0117] 本发明的化合物也可与中枢神经系统药剂组合，如：恩他卡朋，左旋多巴/Benzerazide，左旋多巴/卡比多巴，苯噻啶苹果酸氢盐(pizotyline hydrogen malate)，普拉克索二盐酸盐和司来吉兰盐酸盐。

[0118] 周围神经系统包括不在脑或脊髓中的全部神经并且将全部部分的身体连接到中枢神经系统。周围(感觉)神经系统接收刺激，中枢神经系统解释它们，然后周围(运动)神
经系统引发响应。本发明的化合物也可与周围神经系统药剂组合，如乙酰胆碱，氨基甲酰胆碱，bethanecol，毛果芸香碱，阿托品，东莨菪碱，季胺(甲基阿托品)，烟碱(nicotine)，六烃季铵(hexamethonium)，美卡拉明，右旋筒箭毒碱，琥珀酰胆碱，endrophonium，新斯的明和吡斯的明，毒扁豆碱，多奈哌齐，二乙氧磷酰硫胆碱，解磷定，丹曲林，肉毒毒素，去甲肾上腺素，肾上腺素，苯肾上腺素，axymetazoline，四氢唑林可乐定，甲基多巴，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，特布他林，沙美特罗，利托君，酪胺，麻黄碱，伪麻黄碱，安非他明，脱氧麻黄碱，酚苄明(卤化烷基胺)，酚妥拉明(咪唑啉)，prozasin，坦洛新(alpha 1A)，普萘洛尔，阿替
洛尔和吲哚洛尔。

[0119] 可以与本发明的化合物组合的心绞痛治疗剂的非限制性实例包括以下：阿司匹林，硝酸甘油，单硝酸异山梨酯，美托洛尔琥珀酸盐，阿替洛尔，美托洛尔酒石酸盐，氨氯地平苯磺酸盐(besylate)，地尔硫卓(diltiazem)盐酸盐，二硝酸异山梨醇酯，氯吡格雷硫酸氢盐，硝苯地平，阿托伐他汀钙，氯化钾，呋喃苯胺酸，辛伐他汀，维拉帕米HCl，地高辛，普萘洛尔盐酸盐，卡维地洛，赖诺普利，螺内酯，氢氯噻嗪，依那普利马来酸盐，纳多洛尔，雷米普利，依诺肝素钠，肝素钠，缬沙坦，索他洛尔盐酸盐，非诺贝特，依泽替米贝(ezetimibe)，布美他尼，氯沙坦钾，赖诺普利/氢氯噻嗪，非洛地平，卡托普利和比索洛尔(bisoprolol)富马酸盐。

[0120] 可以与本发明的化合物组合的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括以下：布洛芬，双氯芬酸，米索前列醇，萘普生，美洛昔康(meloxicam)，吲哚美辛，双氯芬酸，塞来考昔，罗非昔布(rofecoxib)，柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，米诺环素(minocyclin)，™
泼尼松，依那西普(etanercept)，D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRA )和英夫利西
(infliximab)。

[0121] 可以与本发明的化合物组合的哮喘治疗剂的非限制性实例包括以下：沙丁胺醇，沙美特罗/氟替卡松，孟鲁司特钠，丙酸氟替卡松，布地奈德(budesonide)，泼尼松，沙美特罗昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)，左沙丁胺醇(levalbuterol)HCl，沙丁胺
醇硫酸盐/异丙托铵，强的松龙磷酸钠，曲安奈德，二丙酸氯地米松，异丙托溴铵，阿奇
毒素，吡布特罗乙酸盐，泼尼松龙，无水茶碱，甲泼尼龙琥珀酸钠，克拉霉素，扎鲁司特，福莫特罗富马酸盐，流感病毒疫苗，阿莫西林三水合物，氟尼缩松，过敏症注射液，色甘
酸钠(cromolyn sodium)，非索非那定盐酸盐，氟尼缩松/薄荷脑，阿莫西林/克拉维酸
盐(clavulanate)，左氧氟沙星，吸入器辅助设备，愈创甘油醚，地塞米松磷酸钠，莫西沙星HCl，多西环素海克酸盐，愈创甘油醚/d-甲吗喃，伪麻黄碱(pephedrine)/可待因
(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)，加替沙星，西替利嗪盐酸盐，莫米松糠酸盐，沙美特罗
昔奈酸酯(salmeterol xinafoate)，苯佐那酯，头孢氨苄，pe/二氢可待因酮/氯苯那敏
(chlorphenir)，西替利嗪HCl/伪麻黄碱(pseudoephed)，去氧肾上腺素/可待因(cod)/异
丙嗪，可待因/异丙嗪，头孢丙烯，地塞米松(dexamethasone)，愈创甘油醚/伪麻黄碱，氯苯那敏(chlorpheniramine)/二氢可待因酮，奈多罗米钠，特布他林硫酸盐，肾上腺素，甲泼尼龙和奥西那林硫酸盐。

[0122] 可以与本发明的化合物组合的COPD治疗剂的非限制性实例包括以下：沙丁胺醇硫酸盐/异丙托铵，异丙托溴铵，沙美特罗/氟替卡松，沙丁胺醇，沙美特罗昔奈酸酯
(salmeterol xinafoate)，丙酸氟替卡松，泼尼松，无水茶碱，甲泼尼龙琥珀酸钠，孟鲁司特钠，布地奈德(budesonide)，福莫特罗富马酸盐，曲安奈德，左氧氟沙星，愈创甘油醚，阿奇毒素，二丙酸氯地米松，左沙丁胺醇(levalbuterol)HCl，氟尼缩松，头孢曲松钠，阿莫西林三水合物，加替沙星，扎鲁司特，阿莫西林/克拉维酸盐(clavulanate)，氟尼缩松/薄荷
脑，氯苯那敏(chlorpheniramine)/二氢可待因酮，奥西那林硫酸盐，甲泼尼龙，莫米松糠酸盐，伪麻黄碱(p-ephedrine)/可待因(cod)/氯苯那敏(chlorphenir)，吡布特罗乙酸盐，伪麻黄碱(p-ephedrine)/氯雷他定，特布他林硫酸盐，噻托溴铵，(R,R)-福莫特罗，TgAAT，西洛司特(cilomilast)，和罗氟司特(Roflumilast)。

[0123] 可以与本发明的化合物组合的HCV治疗剂的非限制性实例包括以下：干扰素-α-2a，干扰素-α-2b，干扰素-α con1，干扰素-α-n1，聚乙二醇(pegylated)干扰
素-α-2a，聚乙二醇(pegylated)干扰素-α-2b，利巴韦林，聚乙二醇干扰素alfa-2b+利
巴韦林，熊去氧胆酸，甘草酸，胸腺法新，二盐酸组胺(Maxamine)，VX-497和通过干涉以下靶用于治疗HCV的任何化合物：HCV聚合酶，HCV蛋白酶，HCV解旋酶，和HCV IRES(内部核
糖体进入位点)。

[0124] 可以与本发明的化合物组合的特发性肺纤维化治疗剂的非限制性实例包括以下：泼尼松，硫唑嘌呤，沙丁胺醇，秋水仙碱，沙丁胺醇硫酸盐，地高辛，γ干扰素，琥钠甲泼尼龙(methylprednisolone sod succ)，劳拉西泮，呋喃苯胺酸，赖诺普利，硝酸甘油，螺内酯，环磷酰胺，异丙托溴铵，放线菌素d，阿替普酶，丙酸氟替卡松，左氧氟沙星，奥西那林硫酸盐，硫酸吗啡，羟考酮HCl，氯化钾，曲安奈德，无水他克莫司，钙，干扰素-α，甲氨蝶呤，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)和干扰素-γ-1β。

[0125] 可以与本发明的化合物组合的心肌梗塞治疗剂的非限制性实例包括以下：阿司匹林，硝酸甘油，美托洛尔酒石酸盐，依诺肝素钠，肝素钠，氯吡格雷硫酸氢盐，卡维地洛，阿替洛尔，硫酸吗啡，美托洛尔琥珀酸盐，华法林钠，赖诺普利，单硝酸异山梨酯，地高辛，呋喃苯胺酸，辛伐他汀，雷米普利，替奈普酶(tenecteplase)，依那普利马来酸盐，托塞米(torsemide)，瑞替普酶粉针剂(retavase)，氯沙坦钾，喹那普利HCl/mag carb，布美他尼，阿替普酶，依那普利拉，胺碘酮盐酸盐，替罗非班HClm-水合物，地尔硫卓(diltiazem)盐
酸盐，卡托普利，厄贝沙坦，缬沙坦，普萘洛尔盐酸盐，福辛普利钠，盐酸利多卡因，衣替巴肽(eptifibatide)，头孢唑啉(cefazolin)钠，硫酸阿托品，氨基己酸，螺内酯，干扰素，索他洛尔盐酸盐，氯化钾，多库酯纳(Docusate sodium)，多巴酚丁胺HCl，阿普唑仑，普伐他汀钠，阿托伐他汀钙，咪达唑仑盐酸盐，盐酸哌替啶，二硝酸异山梨醇酯，肾上腺素，多巴胺盐酸盐，比伐卢定(bivalirudin)，罗苏伐他汀，依泽替米贝(ezetimibe)/辛伐他汀，阿伐麦布(avasimibe)，和卡立泊来德。

[0126] 可以与本发明的化合物组合的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括以下：卡泊三烯(calcipotriene)，丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)，曲安奈德，丙酸卤倍他
索(halobetasol propionate)，他扎罗汀，甲氨蝶呤，醋酸氟轻松，倍他米松二丙酸增强
剂，氟轻松，阿维A，焦油洗发香波(tar shapoo)，戊酸倍他米松，莫米松糠酸盐，酮康唑，普莫卡因/氟轻松，戊酸氢化可的松，氟氢缩松，脲，倍他米松，丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)/emoll，丙酸氟替卡松，阿奇毒素，氢化可的松，保湿剂，叶酸，地奈德，吡美莫司(pimecrolimus)，煤焦油，二氟拉松双乙酸盐，依那西普(etanercept)叶酸盐，乳酸，甲氧沙林，hc/bismuth subgal/znox/resor，甲泼尼龙乙酸盐，泼尼松，遮光剂，哈西奈德，水杨酸、地蒽酚，氯可托龙新戊酸盐，煤馏出物，煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫，去羟米松，地西泮，润肤剂，醋酸氟轻松/润肤剂，矿物油/蓖麻油/天然乳酸(na lact)，矿
物油/花生油(peanut oil)，石油/肉豆蔻酸异丙酯，补骨脂素，水杨酸、皂/三溴沙仑
(tribromsalan)，硫柳汞/硼酸，塞来考昔，英夫利西(infliximab)，环孢菌素，阿来西普(alefacept)，依法珠单抗(efalizumab)，他克莫司，吡美莫司(pimecrolimus)，PUVA，UVB，™
D2E7(美国专利6,090,382；HUMIRA )和柳氮磺吡啶。

[0127] 可以与本发明的化合物组合的牛皮癣关节炎治疗剂的非限制性实例包括以下：甲氨蝶呤，依那西普(etanercept)，罗非昔布(rofecoxib)，塞来考昔，叶酸，柳氮磺吡啶，萘普生，来氟米特，甲泼尼龙乙酸盐，吲哚美辛，羟氯喹硫酸盐，泼尼松，舒林酸，倍他米松二丙酸增强剂，英夫利西(infliximab)，甲氨蝶呤，叶酸盐，曲安奈德，双氯芬酸，二甲亚砜，吡罗昔康，双氯芬酸钠，酮洛芬(ketoprofen)，美洛昔康(meloxicam)，甲泼尼龙，萘丁美酮，托美丁钠，卡泊三烯(calcipotriene)，环孢菌素，双氯芬酸钠/米索前列醇，醋酸氟轻松，氨基葡萄糖硫酸盐，金硫丁二钠，重酒石酸二氢可待因酮/apap，布洛芬，利塞膦酸钠，磺胺嘧啶，硫鸟嘌呤，伐地考昔(valdecoxib)，阿来西普(alefacept)，D2E7(美国专利6,090,382；
HUMIRA™)和依法珠单抗(efalizumab)。

[0128] 可以与本发明的化合物组合的再狭窄治疗剂的非限制性实例包括以下：西罗莫司，紫杉醇，依维莫司，他克莫司，ABT-578，和对乙酰氨基酚。

[0129] 可以与本发明的化合物组合的坐骨神经痛治疗剂的非限制性实例包括以下：重酒石酸二氢可待因酮/apap，罗非昔布(rofecoxib)，环苯扎林HCl，甲泼尼龙，萘普生，布洛芬，羟考酮HCl/对乙酰氨基酚，塞来考昔，伐地考昔(valdecoxib)，甲泼尼龙乙酸盐，泼尼松，磷酸可待因/apap，曲马多HCl/对乙酰氨基酚，美他沙酮，美洛昔康(meloxicam)，美索巴莫，盐酸利多卡因，双氯芬酸钠，加巴喷丁，地塞米松(dexamethasone)，卡立普多，酮咯酸氨丁三醇，吲哚美辛，对乙酰氨基酚，地西泮，萘丁美酮，羟考酮HCl，替扎尼定HCl，双氯芬酸钠/米索前列醇，萘磺酸右丙氧芬(propoxyphene napsylate)/apap，乙酰水杨酸(asa)/
羟考酮(oxycod)/羟考酮(oxycodone) ter，布洛芬/二氢可待因酮 bit 、曲马多HCl，依
托度酸，丙氧芬HCl，阿米替林HCl，卡立普多/磷酸可待因(codeine phos)/乙酰水杨酸
(asa)，硫酸吗啡，多种维生素、萘普生钠，奥芬那君柠檬酸盐，和替马西泮。

[0130] 可以与本发明的化合物组合的SLE (狼疮)治疗剂的实例包括以下：NSAIDs，例如，双氯芬酸，萘普生，布洛芬，吡罗昔康，吲哚美辛；COX2抑制剂，例如，塞来考昔，罗非昔布(rofecoxib)，伐地考昔(valdecoxib)；抗疟疾剂，例如，羟氯喹；甾体，例如，泼尼松，泼尼松龙，布地奈德(budenoside)，地塞米松(dexamethasone)；细胞毒素类，例如，硫唑嘌呤，环磷酰胺，麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate mofetil)，甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。本发明的化合物也可与以下试剂组合，如柳氮磺吡啶，5-氨基水杨酸，奥沙拉秦，Imuran®和干涉促炎细胞因子如IL-1的合成、产生或者作用的试剂，例如，半胱天冬酶(caspase)抑制剂像IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。本发明的化合物还
可以与T细胞信号抑制剂一起使用，例如酪氨酸激酶抑制剂；或者与靶向T细胞活化分子的
分子一起使用，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体。本发明的化合物可
以与IL-11或者抗-细胞活素抗体组合，例如，芳妥珠单抗(fonotolizumab)(抗-IFNg抗
体)或抗-受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。本发明的化
合物还可以与下述试剂一起使用：LJP 394 (阿贝莫司(abetimus))，消耗或者灭活B细胞
的试剂，例如利妥昔单抗(抗-CD20 抗体)、lymphostat-B (抗-BlyS抗体)，TNF拮抗剂，
例如抗-TNF抗体、D2E7(美国专利US 6,090,382；HUMIRA™)，CA2(REMICADE™)，和CDP。

[0131] 定义在本发明中，以下定义适用：
"治疗有效量"是指本发明的化合物或两种或更多种这样的化合物的组合完全或部分
抑制病症发展或至少部分缓解病症的一种或多种症状的量。治疗有效量也可以是预防有效
的量。治疗有效量取决于患者的体型与性别、待治疗的病症、病症的严重程度以及所需的结果。对于特定患者，治疗有效量可以按照本领域技术人员已知的方法确定。

[0132] “生理学可接受的盐”是指保留游离碱的生物有效性与性质的盐，它们是通过与以下酸的反应获得的：无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，和磷酸或有机酸如磺酸，羧酸，有机磷酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，酒石酸(例如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)，氨基酸(例如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)，等。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方法制备。

[0133] 本发明的某些化合物，其具有酸性取代基，可以以与药用可接受的碱的盐的形式存在。本发明包括这样的盐。这样的盐的实例包括钠盐，钾盐，赖氨酸盐和精氨酸盐。这些盐可以采用本领域技术人员已知的方法制备。

[0134] 本发明的某些化合物及其盐可能存在一种以上的晶型，本发明包括各种晶型及其混合物。

[0135] 本发明的某些化合物及其盐也可以以溶剂化物的形式存在，例如水合物，本发明包括每种溶剂化物及其混合物。

[0136] 本发明的某些化合物可含有一个或多个手性中心，且以不同的光学活性形式存在。当本发明的化合物含有一个手性中心时，则所述化合物以二种对映体形式存在，且本
发明包括对映体和对映体的混合物如例如外消旋混合物。对映体可通过本领域技术人员
已知的方法拆分，例如通过形成可通过例如结晶分离的非对映体盐；形成可通过例如结晶、气-液或液相色谱分离的非对映体衍生物或络合物；使一种对映体与对映体-特异性试剂
进行选择性反应，例如酶酯化作用；或在手性环境下例如在手性载体如具有结合手性配体
的氧化硅或在手性溶剂存在下，进行气-液或液相色谱。应了解当所需的对映体通过上述
分离方法的一种转化成另一化学实体时，可使用另一步骤以释放出所需的对映体形式。或
者，通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过由非对称转化将一个对映异构体转化为另一个，可以合成特定的对映异构体。

[0137] 当本发明的化合物含有多于一个的手性中心时，其可以非对映体形式存在。非对映异构化合物可以本领域技术人员已知的方法分离，例如色谱或结晶，且个别的对映体可
如上述般分离。本发明包括本发明的化合物的各个非对映体及其混合物。

[0138] 本发明的某些化合物可以以不同的互变异构体形式或不同的几何异构体形式存在，且本发明包括本发明的化合物的各互变异构体和/或几何异构体及其混合物。

[0139] 本发明的某些化合物可以以不同的可以是可分离的稳定构象形式存在。由于围绕不对称的单键的限制性旋转(例如由于位阻或环应力)造成的扭转不对称性，可以允许不
同的构象体的分离。本发明包括本发明的化合物的各个构象异构体及其混合物。

[0140] 本发明的某些化合物可以以两性离子形式存在，并且本发明包括本发明的化合物的各两性离子形式及其混合物。

[0141] 本文所用的术语“前药”是指在体内通过某些生理化学过程转化成母体药物的试剂(例如，当到达生理pH时药转化成所需的药物形式)。前药常常是有用的，因为，在一些
情况中，它们比母体药物可以更容易地给予。它们可以，例如，是通过口服生物可利用的，然而母体药物不是。前药也可具有在药物组合物中改进的溶解性，相比于母体药物来说。前
药的实例(但不限于)将为本发明的化合物，其中它是以酯(“前药”)的形式给药以有助
于通过其中水溶解性并没有益处的细胞膜，但接着在水溶解性是有利的细胞内时通过代谢
性水解成羧酸。前药具有许多有用性质。例如，前药的水溶性可能比最终的药物更好，因此有助于药物的静脉内给药。前药也可能具有比最终药物更高程度的口服生物利用度。给药
后，该前药通过酶或化学方式裂解以将最终的药物递送至血液或组织中。

[0142] 示范性的前药在裂解后释放出相应的游离酸，并且本发明化合物的形成这样的可水解酯的残基包括但不限于羧酸取代基(例如-C(O)2H或含有羧酸的部分)，其中游离氢被
以下基团替代：(C1-C4)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、(C4-C9)1-(烷酰基氧基)乙基、具有
5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧
基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲
基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4
至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并呋喃酮基(3-phthalidyl)、4-巴
豆内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯（butyrolacton）-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)-烷
基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷子基(C2-C3)烷基或吗啉代
(C2-C3)烷基。

[0143] 其它示例性前药释放出本发明的化合物的醇，其中羟基取代基的氢被下列基团替代：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基
氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、
(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中所述α-氨基酰基部分独立地为蛋白质中发现的任一天然存在的L-氨基
酸)、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(因碳水化合物的半缩醛的羟基脱离形成
的基团)。

[0144] 对本发明来说，根据以下文献确定化学元素：the Periodic Table of theElements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87，封二。

[0145] 本文中使用冠词"a"和"an"是指一个或多于一个(即，至少一个)的冠词的语法对象。例如，"an element(要素，一种要素)"是指一种要素或多于一种要素。

[0146] 如本文中使用的术语"烯基"，是指通过除去两个氢形成的含2-10个碳和含至少一个碳-碳双键的直或支链烃。烯基的代表性实例包括但不局限于乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基，5-己烯基，2-庚烯基，2-甲基-1-庚烯基，和3-癸烯
基。

[0147] 术语"烷氧基"是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不局限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，2-丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，和己氧基。

[0148] 术语"烷氧羰基"是指通过如本文中定义的由C(=O)表示的羰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧羰基的代表性实例包括但不局限于甲氧基羰基，乙氧
基羰基，和叔丁氧羰基。

[0149] 如本文中使用的术语"烷氧基磺酰基"是指通过如本文中定义的磺酰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷氧基。烷氧基磺酰基的代表性实例包括但不局限于甲氧基
磺酰基，乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。

[0150] 如本文中使用的术语"芳基烷氧基"和"杂芳基烷氧基(heteroalkoxy)"，是指通过如本文中定义的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中定义的芳基或杂芳基。芳基烷氧
基的代表性实例包括但不局限于2-氯苯基甲氧基，3-三氟甲基乙氧基，和2,3-甲基甲氧
基。

[0151] 如本文中使用的术语"芳基烷基"是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中定义的芳基。烷氧基烷基的代表性实例包括但不局限于叔丁氧基甲基，
2-乙氧基乙基，2-甲氧基乙基，和甲氧基甲基。

[0152] 术语"烷基"是指含1-10个碳原子的直或支链烃。烷基的代表性实例包括但不局限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，和正己基。

[0153] 如本文中使用的术语"烷基羰基"是指通过如本文中定义的羰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括但不局限于乙酰基，1-氧代丙基，
2,2-二甲基-1-氧代丙基，1-氧代丁基，和1-氧代戊基。

[0154] 如本文中使用的术语"烷基羰氧基"和"芳基羰氧基"，是指通过氧原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基羰基或芳基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括但不局
限于乙酰氧基，乙基羰基氧基，和叔丁基羰基氧基。芳基羰氧基的代表性实例包括但不局限于苯基羰氧基。

[0155] 如本文中使用的术语"烷基磺酰基"，是指通过如本文中定义的磺酰基连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括但不局限于甲基磺酰基
和乙基磺酰基。

[0156] 如本文中使用的术语"烷基硫基"是指通过硫原子连接到母体分子部分的如本文中定义的烷基。烷基硫基的代表性实例包括但不局限于，甲基硫基，乙基硫基，叔丁基硫基，和己基硫基。术语"芳基硫基"，"烯基硫基"和"芳基烷基硫基"，例如，是同样限定的。

[0157] 如本文中使用的术语"炔基"是指含2-10个碳原子和含至少一个碳-碳三键的直或支链烃基团。炔基的代表性实例包括但不局限于乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，和1-丁炔基。

[0158] 如本文中使用的术语"氨基"是指通过氮原子连接到母体分子部分的未被取代的和被取代的胺的基团。两种基团各自独立地是氢，烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，芳基羰基，或甲酰基。代表性实例包括但不局限于甲基氨基，乙酰氨基，和乙酰基甲基氨基。

[0159] 术语"芳族"是指平面或多环结构，特征在于含4n+2个电子的环状共轭分子部分，其中n是整数的绝对值。含稠合或连接的环的芳族分子还被称为双环芳族环。例如，在烃环结构中含杂原子的双环芳族环称为双环杂芳基环。

[0160] 如本文中使用的术语"芳基"是指苯基，萘基，茚基或萘基。本发明的芳基可以任选地被1，2，3，4或5个独立地选自以下的取代基取代，例如，烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。

[0161] 术语"亚芳基"，是本领域认可的并且如本文中使用的，涉及通过除去如上所定义的芳基环的两个氢原子获得的二配位基部分。

[0162] 如本文中使用的术语"芳基烷基"或"芳烷基"是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。芳基烷基的代表性实例包括但不局限于苄基，
2-苯乙基，3-苯丙基，和2-萘-2-基乙基。

[0163] 如本文中使用的术语"芳基烷氧基"或"芳基烷基氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基烷基。如本文中使用的术语"杂芳基烷氧基"是指通过氧
连接到母体分子部分的如本文中限定的杂芳基烷基。

[0164] 如本文中使用的术语"芳基烷基硫基"是指通过硫连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基烷基。如本文中使用的术语"杂芳基烷基硫基"是指通过硫连接到母体分子
部分的如本文中限定的杂芳基烷基。

[0165] 如本文中使用的术语"芳基烯基"是指通过烯基基团连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。代表性实例是苯基乙烯基(phenylethylenyl)。

[0166] 如本文中使用的术语"芳基炔基"是指通过炔基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。代表性实例是苯基乙炔基。

[0167] 如本文中使用的术语"芳基羰基"是指通过如本文中限定的羰基连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。芳基羰基的代表性实例包括但不局限于苯甲酰基和萘甲酰
基。

[0168] 如本文中使用的术语"芳基羰基烷基"是指通过如本文中定义的烷基键合到母体分子的如本文中限定的芳基羰基。

[0169] 如本文中使用的术语"芳基羰基烷氧基"是指通过氧连接到母体分子的如本文中定义的芳基羰基烷基。

[0170] 如本文中使用的术语"芳氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的芳基。如本文中使用的术语"杂芳基氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中
限定的杂芳基。

[0171] 如本文中使用的术语"羰基"是指C(=O)基团。

[0172] 如本文中使用的术语"羧基"表示CO2H基团。

[0173] 如本文中使用的术语"环烷基"是指含3-12个碳原子的单环或多环(例如双环，三环等)烃，其是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和键，但不是芳族基团。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基和环己烯基。

[0174] 如本文中使用的术语"环烷氧基"是指通过氧连接到母体分子部分的如本文中限定的环烷基。

[0175] 如本文中使用的术语"氰基"表示CN基团。

[0176] 如本文中使用的术语"甲酰基"是指C(=O)H基团。

[0177] 术语"卤代"或"卤素"是指Cl，Br，I，或F。

[0178] 如本文中使用的术语"卤代烷氧基"是指通过如本文中限定的烷氧基连接到母体分子部分的如本文中限定的至少一种卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括但不局限于氯甲
氧基，2-氟乙氧基，三氟甲氧基，和五氟乙氧基。

[0179] 术语"卤代烷基"是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的至少一种卤素。卤代烷基的代表性实例包括但不局限于氯甲基，2-氟乙基，三氟甲
基，五氟乙基，和2-氯-3-氟戊基。

[0180] 如本文中使用的术语"杂环基"包括非芳族环系，包括但不限于，单环，双环和三环的环，其可以是完全饱和的或者其可以包含一个或多个不饱和单元(为免除怀疑，不饱
和度没有产生芳族环体系)并且具有3-12个原子，包括至少一个杂原子，如氮，氧，或硫。为了例证，其不应被认为限制本发明的范围，以下是杂环的实例：氮杂环庚三烯基，氮杂环丁烷基，吗啉基，氧代哌啶基，氧代吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，quinicludinyl，硫代吗啉基，四氢吡喃基和四氢呋喃基。本发明的杂环基被0，1，2或3个例如独立地选自以下
的取代基取代：烯基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。

[0181] 如本文中使用的术语"杂芳基"包括芳族环系，包括但不限于，单环，双环和三环的环，并且具有3-12个原子，包括至少一个杂原子，如氮，氧，或硫。为了例证，其不应当被认为限制本发明的范围：氮杂吲哚基，苯并(b)噻吩基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，苯并噁二唑基，苯并吡喃基(chromenyl)，噌啉基，呋喃基，呋咱基，咪唑基，咪唑并吡啶基(imidazopyridinyl)，咪唑并[2,1-b]噻唑基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，茚基，中氮茚基，吲哚基，二氢吲哚基，吲唑基，异二氢氮茚基，异噁唑基，异噻唑基，异喹啉基，萘啶基，噁二唑基，噁唑基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，吡咯并[2,3-d]嘧啶基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，三唑基，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基，噻唑基，硫基吲哚基(thioindolyl)，噻吩基，四氢吲哚基，四唑基，噻二唑基，噻吩基，硫代吗啉基，三唑基或托烷基(tropanyl)。本发明的杂芳基被0，1，2或3个独立地选自例如以下的取代基取代：烯
基，烷氧基，烷氧羰基，烷氧基磺酰基，烷基，烷基羰基，烷基羰氧基，烷基磺酰基，烷基硫基，炔基，酰胺基，氨基，羧基，氰基，甲酰基，卤代，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基，羟烷基，巯基，硝基，甲硅烷基和甲硅烷氧基。

[0182] 术语"杂亚芳基(heteroarylene)"，是本领域认可的并且如本文中使用的，涉及通过除去如上所定义的杂芳基环的两个氢原子获得的二配位基部分。

[0183] 如本文中使用的术语"杂芳基烷基"或"杂芳烷基"是指通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分的如本文中限定的杂芳基。杂芳基烷基的代表性实例包括但不局限
于吡啶-3-基甲基和2-(噻吩-2-基)乙基。

[0184] 如本文中使用的术语"羟基"表示OH基团。

[0185] 如本文中使用的术语"羟烷基"是指如本文中限定的至少一个羟基通过如本文中定义的烷基连接到母体分子部分。羟烷基的代表性实例包括但不局限于羟甲基，2-羟乙基，
3-羟丙基，2,3-二羟基戊基，和2-乙基-4-羟基庚基。

[0186] 如本文中使用的术语"巯基"是指SH基团。

[0187] 如本文中使用的术语"硝基"是指NO2基团。

[0188] 如本文中使用的术语"甲硅烷基"包括甲硅烷基(H3Si-)的烃基衍生物(即，(烃基)3Si-)，其中烃基基团是通过从烃除去氢原子形成的单价基团，例如乙基，苯基。烃基基团可以是不同基团的组合，其可以变化以便提供许多甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS/TBDMS)，三异丙基甲硅烷基
(TIPS)，和[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。

[0189] 如本文中使用的术语"甲硅烷氧基"是指如本文中限定的甲硅烷基通过氧原子连接到母体分子。

[0190] 药物组合物本发明的一种或多种化合物可以以其本身的形式或以与生物学上合适的载体或赋形
剂混合形成的药物组合物形式给予人类患者，其剂量应可治疗或缓解本文所述的疾病或病
症。这些化合物的混合物也可以以单一混合物形式或以适当的配制后的药物组合物形式给
予患者。治疗有效剂量是指所述一种或多种化合物足以产生预防或缓解本文所述疾病或病
症的量。用于配制和给予本发明化合物的技术可以参见本领域技术人员公知的参考文献，
譬如“Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)，” Mack Publishing Co.，Easton，PA，最新版本。

[0191] 合适的给药途径可例如包括口服，滴眼，直肠，经粘膜，局部或肠内给药；胃肠外给药，包括肌内，皮下，髓内注射以及鞘内，直接心室内，静脉内，腹膜内，鼻腔或眼内注射。

[0192] 或者，可以以局部方式给予本发明化合物替代全身给药，例如，将化合物直接注射到水肿部位，通常以长效制剂或缓释制剂的形式进行。

[0193] 此外，还可以通过靶向药物输送系统来给药，例如采用涂布有内皮细胞特异性抗体的脂质体给药。

[0194] 本发明的药物组合物可以用本身已知的方法制备，例如采用常规的混合，溶解，制粒，制备糖衣锭，研磨，乳化，封装，包埋或冷冻干燥方法。

[0195] 因此，本发明使用的药物组合物可以按照常规方法，使用一种或多种生理学可接受的载体配制，所述载体包括有助于将活性化合物加工成药学上可以使用的制剂的赋形剂
和辅料。合适的制剂取决于选择的给药途径。

[0196] 对于注射给药，本发明的药剂可以配制在水溶液中，优选在生理上相容的缓冲液如汉氏溶液(Hank's solution)，格林氏液或生理盐水缓冲液中配制。对于经粘膜给药，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域所知。

[0197] 对于口服给药，通过将活性化合物与本领域公知的可药用载体混合，可以很容易地配制本发明化合物。这类载体能够使本发明化合物配制成片剂，丸剂，糖锭剂，胶囊剂，液剂，凝胶剂，糖浆剂，浆液，混悬剂等，供受治疗患者口服给药。通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物，任选加入适当辅料后加工这些颗粒混合物，得到片剂或糖锭芯，从而可以获得口服用的药物制剂。具体讲，合适的赋形剂是填充剂如糖类，包括
乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，譬如交联的聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。

[0198] 糖锭芯可包覆适当的包衣。为此，可以使用浓的糖溶液，其可以任选含有阿拉伯胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，卡波尔(carbopol)凝胶，聚乙二醇和/或二氧化肽，漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭包衣中加入染料或颜料，以供识别或表
征活性化合物剂量的不同组合。

[0199] 可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软式密封胶囊。推合式胶囊可包含活性成分以及与之混合的填
充剂如乳糖，粘结剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物是溶解或悬浮在适当液体例如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。所有口服给药制剂均应呈适合这类给药的剂型。

[0200] 对于口含给药，所述组合物可以是用常规方法制成的片剂或锭剂形式。

[0201] 对于吸入给药，借助使用适当的推进剂，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲院，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适气体，可以从加压罐或喷雾器中以气雾剂喷雾形式很方便地给予本发明所使用的化合物。就加压气雾剂而言，剂量单位可以通过安装一个用于传递计
量量的阀门来确定。可以配制含有本发明化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合
物供吸入器或吹入器中使用的胶囊或药筒(例如由明胶制成的)。

[0202] 可以配制本发明化合物以便通过注射(例如弹丸注射或连续输注)胃肠外给药。注射制剂可以以单位剂型例如在安瓿或以多剂量容器的形式提供，并且加有防腐剂。本发
明组合物的呈现形式可以是诸如在油性或水性载体中的悬浮剂，溶液剂或乳剂形式，并且
可包含诸如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂之类的配方组分。

[0203] 胃肠外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液。另外，活性化合物的混悬剂可以制成合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油(譬
如芝麻油)或合成脂肪酸酯(譬如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。水性注射混悬剂可以
含有增加所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇或葡聚糖。混悬剂任选还含有适当的稳定剂或提高化合物的溶解性以允许制备高浓度溶液的试剂。

[0204] 备选地，活性成份也可以是粉末形式，临用前使用合适载体如无菌无热原水配制。

[0205] 本发明化合物也可在直肠组合物中配制，如栓剂或保留灌肠，例如包含常规的栓剂底物(bases)如可可脂和/或其它甘油酯。

[0206] 除上述制剂外，本发明化合物还可以配制成长效型制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如通过皮下或肌内植入或通过肌内注射)方式给药。因此，例如本发明化合物可
以用合适的聚合物或疏水性材料(例如配制成在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起
配制，或配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。

[0207] 用于本发明疏水性化合物的药物载体的实例是包含苯甲醇，非极性表面活性剂，水混溶性有机聚合物和水相的共溶剂系统。该共溶剂系统可以是VPD共溶剂系统。VPD是
3% w/v苄醇，8% w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65% w/v聚乙二醇300用无水乙
醇补足体积制成的溶液。VPD共溶剂系统(VPD:5W)由5%葡萄糖水溶液以1:1稀释VPD构
成。该共溶剂系统很好地溶解疏水性化合物，并且其自身在全身性给药时产生毒性低。当
然，共溶剂系统的组成比例在不破坏其溶解性和毒性特性的情形下可以作很大改变。此外，所述共溶剂组分的身份可以变化：例如，可以使用其它低毒性的非极性表面活性剂替代聚
山梨酯80；聚乙二醇的级分大小(fraction size)可以变化：其它生物相容性聚合物可以
替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且可以用其它的糖类或多糖替代葡萄糖。

[0208] 备选地，可以使用疏水性药物化合物的其它给药系统。脂质体和乳液是众所周知的用于疏水性药物的递送载体或载体的实例。还可以使用某些有机溶剂如二甲亚砜，但通
常的代价是毒性较高。另外，化合物可以使用缓释系统给药，例如包含治疗剂的固态疏水性聚合物的半渗透性基质。已经确定了各种缓释物质，并且它们也是本领域技术人员公知的。
缓释胶囊依其化学性质而定，可以释放化合物长达数周甚至到100天以上。依据治疗剂的
化学性质与生物稳定性，可以使用稳定蛋白质的其它策略。

[0209] 药物组合物也可包括合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙，磷酸钙，各种糖类，淀粉，纤维素衍生物，明胶和聚合物(例如聚乙二醇)。

[0210] 许多本发明化合物可以以带有药用相容的平衡离子的盐(即药用可接受的盐)的形式提供。"药用可接受的盐"是指任何无毒性的盐，其当给予接受者后，能够直接或间接
地提供本发明的化合物或化合物的前药。"药用可接受的平衡离子"是盐的离子部分，其当
给予接受者后从盐中释放时，不是有毒的。可与多种酸形成药用相容的盐，这些酸包括但不限于盐酸，硫酸，乙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，琥珀酸等。盐在水性或其它质子性溶剂中的溶解性往往高于相应的游离碱形式。

[0211] 常用于形成药用可接受的盐的酸包括无机酸如硫化氢(hydrogen bisulfide)，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和磷酸，以及有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，酒石酸，bitartaric，抗坏血酸，马来酸，苯磺酸(besylic)，富马酸，葡糖酸，葡糖醛酸，甲酸，谷氨酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，乳酸，草酸，对溴苯基磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸和乙酸，和相关的无机和有机酸。这样的药用可接受的盐因此包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，癸酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二酸盐，己炔-1,6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，对苯二甲酸盐(terephathalate)，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，β-羟基丁酸盐，羟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙烷磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，苦杏仁酸盐和类似盐。优选的药用可接受的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些，和特别地与
有机酸如马来酸形成的那些。

[0212] 用于与酸性官能团形成药用可接受的盐的合适的碱包括但不局限于碱金属如钠，钾，和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其他的金属，如铝和锌的氢氧化物；
氨，和有机胺，如未被取代的或被羟基取代的单，二，或三烷基胺；二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单，双，或三(2-羟基-低级烷基胺)，如单，双，或三(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺，或三(羟甲基)甲胺，N,N-二-低级烷基-N-(羟基
低级烷基)-胺，如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺，或三(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡
糖胺；和氨基酸如精氨酸，赖氨酸，和类似物。

[0213] 适合本发明使用的药物组合物包括其中含有能实现其预定目的的有效量的活性成分的组合物。更具体地说，治疗有效量是指能有效地预防所治疗受试者现有症状的发展
或缓解现有症状的量。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围之内。

[0214] 剂量对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以根据细胞分析初步估算。例
如，可以在细胞和动物模型中配制一种剂量，以达到包括在细胞分析中测定的IC50(即达到最大抑制的一半的测试化合物的浓度)的循环浓度范围。在某些情况下，在3-5%血清白蛋
白存在下测定IC50是适当的，因为这种测定接近血浆蛋白对化合物的结合作用。这种信息
可以用来更准确测定在人体中有用的剂量。

[0215] 治疗有效剂量是指导致缓解患者症状的化合物的量。这样的化合物的毒性和治疗效力可以采用标准药学方法在细胞培养基或实验动物中测定，例如测定最高耐受剂量
(MTD)和ED50(50%最大反应的有效剂量)。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，它可以表
示为MTD与ED50之比。得自这些细胞培养基分析和动物研究的数据可以用于制定人类用的
剂量范围。这样的化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，且毒性低或无毒。根
据所使用的剂型和采用的给药途径，所述剂量可以在该范围内变化。确切的制剂，给药途径和剂量可以由各医师根据患者的病症加以选择。(参见例如Fingl et al., 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p1)。在危象的治疗中，可能需要急性推注(bolus)或输注接近MTD的给药，以获得快速反应。

[0216] 剂量和给药间隔可以分别进行调整，以获得足以维持激酶调节作用的活性部分(active moiety)的血浆水平或最低有效浓度(MEC)。MEC对于每种化合物而言将是不同
的，但可以根据体外数据估算；例如使用本文所述的分析达到蛋白激酶的50-90%抑制所必
需的浓度。达到MEC所需的剂量将取决于个体特征和给药途径。然而，可使用HPLC分析或
生物分析来确定血浆浓度。

[0217] 给药间隔也可以利用MEC值确定。应当采用这样的给药方案给予化合物，即在所述时间的10-90%，优选30-90%，最优选50-90%范围内维持血浆水平高于MEC，直至症状达到期望的缓解。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度未必与血浆浓度有
关。

[0218] 当然，所给予的组合物的量取决于受治疗者，受治疗者的体重，疾患的严重程度，给药方式和主治医师的判断。

[0219] 如果需要，本发明的组合物可以存在于包装或分配装置中，所述包装或装置可以包含一个或多个含有活性成分的单位剂型。例如，这种包装可包括金属或塑料箔，如泡罩。
所述包装或分配装置可以配有给药说明。也可以制备包含配制在相容药物载体中的本发明
化合物的组合物，置于适当容器内，和贴上有关治疗适应症的标签。

[0220] 示范性的制剂在一些制剂中，使用极小颗粒形式的本发明化合物(例如通过流能磨获得的)可能是
有利的。

[0221] 下面的描述举例说明本发明化合物在制备药物组合物中的应用。在这种描述中，术语“活性化合物”是指任何本发明化合物，但特别是指任何作为以下实施例之一的最终产物的化合物。

[0222] 可以制备含活性化合物的胶囊。在胶囊的制备中，可以将10重量份的活性化合物与240重量份的乳糖打散并掺混。然后将混合物填充到硬明胶胶囊内，每粒胶囊含有单位
剂量或部分单位剂量的活性化合物。

[0223] 片剂可以由例如以下表1中所示的成分来制备。

[0224] 表1重量份
活性化合物 10
乳糖 190
玉米淀粉 22
聚乙烯吡咯烷酮 10
硬脂酸镁 3
可以将活性化合物，乳糖和部分淀粉打散，掺混，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液对所得
混合物进行制粒。可以将干燥颗粒与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后在压片机中将混合
物压片，得到每片含有单位剂量或部分单位剂量活性化合物的片剂。

[0225] 可以使用20%邻苯二甲酸乙酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇:DCM(1:1)溶液按照常规方法对片剂进行肠溶包衣。

[0226] 可以制备含活性化合物的栓剂。在栓剂的制备中，例如可以将100份重量的活性化合物掺入到1300份重量的甘油三酯栓剂基质中，使混合物形成栓剂，每个含有治疗有效
量的活性化合物。

[0227] 一般合成方案使用方案I-X中举例说明的合成转化，可以制备本发明的化合物。起始原料是市售可
得的，可以通过本文中所述的程序，通过文献程序或者通过有机化学领域技术人员所熟知
的程序来制备。

[0228] 制备和实施例用于每一个一般程序中的一般合成方法遵循并且包括使用所指明的一般程序合成的
化合物的举例说明。合成本发明化合物并且分析它们的活性，如下所述。除非另有说明，试剂购自Sigma Aldrich, Acros，Alfa Aesar或Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent
service。所给出的试剂/反应物名称是如在商品瓶上所给出的名称或者如通过IUPAC惯
例，Cambridge Soft ® Chemdraw Ultra 9.0.7或AutoNom 2000所形成的。化合物命名是
通过IUPAC惯例，Cambridge Soft ® Chemdraw Ultra 9.0.7或AutoNom 2000所形成的。

[0229] 重要地，在下文中所指出的具体的条件和试剂都不被认为是限制本发明的范围并且仅仅为例证性目的而提供。

[0230] 以下方案和实施例的描述中已经使用的缩写列在下表1中：表1：略语表
APCI 大气压力化学电离
BSA 牛血清白蛋白
CuCN 氰化铜
DAD 二极管阵列
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DAD 二极管阵列
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAH 氢化二异丁基铝
DMA 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
EIC 提取离子色谱
ELSD 蒸发光散射检测器
eq 当量
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
GDP 鸟苷-5'-二磷酸
h 小时
H2SO4 硫酸
HCl 盐酸
HEPES 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HOAc 乙酸
HPLC 高效液相色谱法
IBX 2-碘酰基苯甲酸
MgSO4 硫酸镁
MeOH 甲醇
Min 分钟
MP-NaCNBH3 氰基硼氢化钠/载体
NaCN 氰化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaHSO3 硫酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NMR 核磁共振
PE 石油醚
PPh3 三苯膦
RP 反相
Rt 停留时间
TLC 薄层色谱
分析方法
在以下程序中，在一般程序的例证中，或者在实施例的表格中包括了分析数据。除非另
有说明，全部1H和13C NMR数据是在Varian Mercury Plus 400 MHz或Bruker AVIII 300
MHz仪器上采集的；化学位移是以百万分之一份数(ppm)引用的。HPLC分析数据详细描述
在实验中或者参阅LC/MS和HPLC条件(使用表2中的小写字母)的表。

[0231] 表2. LC/MS和GC/MS方法的明细表方法除非另有所指，流动相A是10mM乙酸铵，流动相B是HPLC级乙腈
a 分析LC/MS是在下述系统上进行的：WatersZMD质谱和AllianceHPLC系统，其运行MassLynx3.4和Openlynx3.4 软件。ZMD质谱在正APCI电离条件下操作。HPLC系统包括自96-孔板取样的Waters2795自动取样器，Waters996二极管-阵列检测器和SedereSedex-75蒸发光散射检测器。所使用的柱是PhenomenexLunaCombi-HTSC8(2)5μm100埃(2.1mm×30mm)。以2.0ml/分钟的流速，使用10-100%乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度(0-0.
1min10%A,0.1-2.6min10-100%A,2.6-2.9min100%A，2.9-3.0min100-10%A.0.5min操作后的延迟。
b 分析LC/MS是在下述系统上进行的：或者WatersLCTPremier质谱和1525BinaryHPLCPump，其运行MassLynx4.0和OpenLynx4.0软件，或者WatersQuattroUltima质谱和Agilent1100HPLC系统其由MassLynx4.0和OpenLynx4.0软件控制。梯度是5-60%B，1.5分钟，然后60-95%B至2.5分钟，在95%B保持1.2分钟(1.3mL/min流速)。流动相A是10mM乙酸铵，流动相B是HPLC级乙腈。用于色谱法的柱是4.6x50mmMAC-MODHaloC8柱(2.7μm颗粒)。
检测方法是DAD和ELSD检测以及正/负电喷射离子化。)
c 分析LC/MS是在下述系统上进行的：Agilent1200HPLC/6100SQ系统。流动相：A：水(0.05%TFA)B：乙腈(0.05%TFA)；梯度相：5%-95%，1.3分钟；流速：1.6mL/min；柱：XBridge，2.5分钟；烘箱温度50℃。
d GC/MS是在下述系统上进行的：Agilent7890AGC5975CVLMSD具有FID检测器。柱是：AgilentHT-5MS，
30m*250μm*0.25μm。流速：2mL/min，使用He作为载气。操作规程是：60℃，2min，60-250℃，以20℃/分钟的速率，250℃，3min。MS是EI。
e 手性HPLC测量是在以下条件下在安装Daicel手性柱AS-H4.6x205mm的ShimadzuLC-20AD上进行的：流动相：乙醇：己烷(25:75)(0.1%TFA)。温度：25℃。流速：1分钟。在214nm和254nm检测器上检测信号。
f 分析LC/MS是在下述系统上进行的：FinniganNavigator质谱和Agilent1100HPLC系统，其运行Xcalibur1.2,Open-Access1.3，和定制的注册软件。质谱在正APCI电离条件下操作。HPLC系统包括Agilent四级泵，脱气装置，柱室，自动取样器和二极管-阵列检测器，其具有SedereSedex75蒸发光散射探测器。所使用的柱是PhenomenexLunaCombi-HTSC8(2)5μm100埃(2.1mm×30mm)。梯度是10-100%乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)，以2.0ml/min的流速(0-0.1min10%A,0.1-2.6min10-100%A,2.6-2.9min100%A,2.9-3.0min100-10%A，0.5min操作后的延迟)。
一般程序A：合成表A中的化合物
表A中的化合物是作为其中唯一变量是表A中给出的醛单体的一维数组的一部分产生
的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0232] 在20mL小瓶中添加醛单体(1.2eq)/DCM(1.2ml)溶液，随后添加氮杂环丁烷-3-甲酸(25mg，1eq)/DCM(1.0ml)，随后HOAc(5eq)/DCM(0.3ml)，随后MP-氰基氢硼化
物树脂(Biotage，2eq)。在室温下摇动混合物约5小时。由LC/MS检查反应并且浓缩至干
燥。将残余物溶解在1:1DMSO:MeOH中并且在Phenomenex Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA
柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min
线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙
腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使
用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱
仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；
Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)流动池)；Agilent有源-分离器，
IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，质谱用的补充泵使用3:1MeOH:水
(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所规定的阈值时，自动地触发级分收
集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件
(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系统。产品由MS和LC/MS(表2，方
法a)表征。

[0233] 表B中的化合物是作为其中唯一变量是表B中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0234] 在20mL小瓶中添加醛单体(1.2eq)/DCM(1.2ml)溶液，随后添加氮杂环丁烷-3-甲酸(27mg，1eq)/DCM(1.0ml)，随后HOAc(5eq)/DCM(0.3ml)，随后MP-氰基硼氢化
物树脂(Biotage，2eq)。在室温下摇动混合物约5小时。由LC/MS检查反应并且浓缩至干
燥。将残余物溶解在1:1DMSO:MeOH中并且在Phenomenex Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA
柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min
线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙
腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使
用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱
仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；
Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)流动池)；Agilent有源-分离器，
IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，质谱用的补充泵使用3:1MeOH:水
(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所规定的阈值时，自动地触发级分收
集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件
(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系统。产品由MS和LC/MS(表2，方
法a)表征。

[0235] 表C中的化合物是作为其中唯一变量是表C中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0236] 20mL小瓶装上醛单体/DCM溶液(0.6mmol，预称重的，1.20eq，2.0mL DCM)，MP-氰基硼氢化物树脂(Biotage，3.0eq)，氮杂环丁烷-3-甲酸/1.0ml的DCM(1.0eq，41.67mg)，和HOAc/DCM溶液(3.0eq，59.34mmol总，76.24μL, 500μL的DCM)。将其盖上盖子和摇晃
约4-5小时，监控反应直到成品形成。在产物形成后，过滤材料并且在真空中(Speed Vac)
从粗制的混合物中除去溶剂。然后该材料溶于1.4ml的DMSO:MeOH溶液(1:1v/v)并且
在Phenomenex Luna C8 (2) 5um 100埃 AXIA 柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以
50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100%
A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将
样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构
成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列
制备泵；Agilent 1100系列等度泵；Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)
流动池)；Agilent有源-分离器，IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，
质谱用的补充泵使用3:1 MeOH:水(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所
规定的阈值时，自动地触发级分收集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系
统。产品由MS和LC/MS(表2，方法a)表征。

[0237] 表D中的化合物是作为其中唯一变量是表D中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0238] 20mL小瓶装上醛单体/DCM溶液(0.6mmol，预称重的，1.20eq，1.0DCM)，MP-氰基硼氢化物树脂(Biotage，3.0eq.)，氮杂环丁烷-3-甲酸/1.0ml的DCM(1.0eq，45.45mg)，
和HOAc/DCM溶液(3.0eq，59.34mmol总，81.27μL, 864μL的DCM)。将其盖上盖子和摇晃
约4-5小时，监控反应直到成品形成。在产物形成后，过滤材料并且在真空中(Speed Vac)
从粗制的混合物中除去溶剂。然后该材料溶于1.4ml的DMSO:MeOH溶液(1:1v/v)并且
在Phenomenex Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以
50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100%
A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将
样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构
成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列
制备泵；Agilent 1100系列等度泵；Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)
流动池)；Agilent有源-分离器，IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，
质谱用的补充泵使用3:1 MeOH:水(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所
规定的阈值时，自动地触发级分收集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系
统。产品由MS和LC/MS(表2，方法a)表征。

[0239] 表E中的化合物是作为其中唯一变量是表E中给出的胺单体的一维数组的一部分产生的。胺是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0240] 20mL小瓶装上4-(己氧基)苯甲醛/MeOH/DCM溶液(1:1v/v，1.0ml)(20.0mg，1eq，0.102mmol)，胺单体/DMA溶液(1.20eq，0.6mmol，预称重的，2.0mL DMA)，HOAc/MeOH:DCM溶液(5.0eq，0.508mmol)，和MP-氰基硼氢化物树脂(Biotage，3eq.)。小瓶盖上盖子并
且在大约55℃放入加热器摇动器中约72小时。一旦反应完成，通过过滤除去树脂并且在
真空中除去溶剂。粗制材料被溶解在1.4ml的DMSO:MeOH(1:1v/v)中并且在Phenomenex
Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA柱(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速
(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线
性梯度100-10% A)，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将样品注射在1.5mL
DMSO:MeOH(1:1)中。使用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构成：Agilent 1100
系列LC/MSD SL质谱仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent
1100系列等度泵；Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)流动池)；Agilent
有源-分离器，IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，质谱用的补充泵使
用3:1 MeOH:水(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所规定的阈值时，自
动地触发级分收集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系统。产品由MS和
LC/MS(表2，方法a)表征。

[0241] 表F中的化合物是作为其中唯一变量是表F中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0242] 在20mL小瓶中添加醛单体(1.2eq)/DCM(1.2ml)溶液，随后添加氮杂环丁烷-3-甲酸(32mg，1eq)/DCM(1.0ml)，随后HOAc(3eq)/DCM(0.3ml)，随后MP-氰基硼氢化物
树脂(Biotage，3eq.)。在室温摇晃混合物约5小时。由LC/MS检查反应并且浓缩至干燥。
将残余物溶解在1:1DMSO:MeOH中并且在Phenomenex Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA柱
(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min
线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙
腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使
用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱
仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；
Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)流动池)；Agilent有源-分离器，
IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，质谱用的补充泵使用3:1 MeOH:水
(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所规定的阈值时，自动地触发级分收
集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件
(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系统。产品由MS和LC/MS(表2，方
法a)表征。

[0243] 表G中的化合物是作为其中唯一变量是表G中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0244] 在20mL小瓶中添加醛单体(1.2eq)/DCM(1.0ml)溶液，随后添加氮杂环丁烷-3-甲酸(26mg，1eq)/DCM(1.0ml)，随后HOAc(3eq)/DCM(0.4mL)，随后MP-氰基硼氢化物
树脂(Biotage，3eq)。在室温摇晃混合物约5小时。由LC/MS检查反应并且浓缩至干燥。
将残余物溶解在1:1DMSO:MeOH中并且在Phenomenex Luna C8 (2) 5um 100埃 AXIA 柱
(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min
线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙
腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使
用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱
仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；
Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)流动池)；Agilent有源-分离器，
IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，质谱用的补充泵使用3:1 MeOH:水
(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所规定的阈值时，自动地触发级分收
集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件
(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系统。产品由MS和LC/MS(表2，方
法a)表征。

[0245] 表H中的化合物是作为其中唯一变量是表H中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0246] 在20mL小瓶中添加醛单体(1.2eq)/DCM(1.1ml)溶液，随后添加氮杂环丁烷-3-甲酸(29mg，1eq)/DCM(0.4mL)，随后HOAc(3eq)/DCM(0.4mL)，随后MP-氰基硼氢化物
树脂(Biotage，3eq)。在室温摇晃混合物约5小时。由LC/MS检查反应并且浓缩至干燥。
将残余物溶解在1:1DMSO:MeOH中并且在Phenomenex Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA柱
(30mm×75mm)上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min
线性梯度10-100% A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙
腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度。将样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使
用Agilent 1100系列提纯系统，其由以下模块构成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱
仪(具有API-电喷雾源)；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；
Agilent 1100系列二极管阵列检测器(制备(0.3mm)流动池)；Agilent有源-分离器，
IFC-PAL馏分收集器/自动取样器。以1ml/min的流速，质谱用的补充泵使用3:1 MeOH:水
(具有0.1%甲酸)。当用于靶物质的EIC超过方法中所规定的阈值时，自动地触发级分收
集。使用Agilent Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件
(具有用于数据输出的定制的Chemstation宏)，控制该系统。产品由MS和LC/MS(表2，方
法a)表征。

[0247] 20mL小瓶装上4-(3,4-二氯苄氧基)苯甲醛/DCM溶液(27.60mg，1eq.)，3-甲基-4-哌啶甲酸(1.2eq，0.6mmol)/DCM溶液，HOAc/DCM溶液(5eq，21.34mmol，30.51μL)，和MP-氰基硼氢化物树脂(Biotage，3.0eq)。小瓶盖上盖子并且在大约50℃放入加
热器/摇动器中直到反应完成。在真空中除去溶剂并且粗制材料被溶解在1.4ml的
DMSO:MeOH(1:1v/v)中并且在Phenomenex Luna C8 (2) 5μm 100埃 AXIA柱(30mm×75mm)
上由制备HPLC提纯。以50ml/min的流速(0-0.5min 10% A, 0.5-6.0min线性梯度10-100%
A, 6.0-7.0min 100% A, 7.0-8.0min线性梯度100-10% A)，使用乙腈(A)和0.1%三氟乙
酸/水(B)的梯度。将样品注射在1.5mL DMSO:MeOH(1:1)中。使用Agilent 1100系列
提纯系统，其由以下模块构成：Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱仪(具有API-电喷雾
源)；两个Agilent 1100系列制备泵；Agilent 1100系列等度泵；Agilent 1100系列二极
管阵列检测器(制备(0.3mm)流动池)；Agilent有源-分离器，IFC-PAL馏分收集器/自
动取样器。以1ml/min的流速，质谱用的补充泵使用3:1 MeOH:水(具有0.1%甲酸)。当
靶物质的提取离子色谱超过方法中所规定的阈值时，自动地触发级分收集。使用Agilent
Chemstation (Rev B.10.03), Agilent A2Prep，和Leap FractPal软件(具有用于数据输
出的定制的Chemstation宏)，控制该系统。1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)-3-甲基哌
啶-4-甲酸
2L圆底烧瓶装上4-羟基苯甲醛(150g, 1.22mol)和碳酸钾(254.64g, 1.84mol)/丙
酮(1L)并且按份地添加3,4-二氯苄基氯(240g, 1.22mol)。然后加热反应混合物至回流
过夜。通过TLC监控反应完成并且然后冷却至室温。然后将冷却的反应混合物倒入含冷水
的烧杯，获得沉淀物。固体被过滤，用水(2×250mL)洗涤，干燥，然后悬浮在MeOH(1L)中并且在室温下搅拌约15分钟。滤出MeOH并且干燥固体产物，得到272g(79%)的4-(3,4-二
氯苄氧基)苯甲醛。

[0248] 3L圆底烧瓶装上4-(3,4-二氯苄氧基)苯甲醛(80g, 0.28mol,制备# 1)和氮杂环丁烷-3-甲酸(30.4g, 0.28mol)被悬浮在MeOH(2L)中，然后将HOAc(8ml)添加到该反
应混合物并且搅拌约1小时。按份地添加氰基硼氢化钠(9.6g, 0.15mol)并且在室温搅拌
该混合物过夜。通过TLC监控反应完成。固体被过滤，用MeOH(2×250mL)洗涤并且干燥，
得到62g(60%)的1-(4-(3,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸，白色固体。

[0249] 在大约80℃加热4-甲酰基苯甲酸(900mg，5.99mmol)，1-溴己烷(0.926ml，6.59mmol)和碳酸钾(1243mg，8.99mmol)/DMF(12ml)的混合物过夜。滤出固体和浓缩滤
液。通过快速色谱法提纯残余物(0-25%EtOAc/庚烷在30分钟内；Redi-Sep柱，80g)而得
到4-甲酰基苯甲酸己酯(1.128g，4.81mmol，80%收率)，棕色液体。

[0250] 在大约40℃搅拌4-甲酰基苯甲酸己酯(50mg，0.213mmol，制备# 2)，氮杂环丁烷-3-甲酸(25.9mg，0.26mmol)和HOAc(0.061ml，1.067mmol)/MeOH(2ml)的混合物过夜。
在一次加料中添加氰基硼氢化钠(13.41mg，0.213mmol)，和在大约40℃搅拌约4小时。除
去溶剂和由质量触发的HPLC提纯残余物而得到1-(4-(己氧基羰基)苄基)氮杂环丁
烷-3-甲酸，白色粉末(38.8mg，收率56.4%)
在50mL圆底烧瓶中，添加4-甲基吡咯烷-3-甲酸(0.4124g，3.19mmol)(Tyger)和
4-(己氧基)苯甲醛(0.659g，3.19mmol)/DCM(15mL)/MeOH15mL而得到黄色溶液。在一次
加料中向溶液中添加MP-氰基硼氢化物树脂(2.2mmol/g 1.6g，3.51mmol)(Argonaut)。在
大约20℃搅拌所得的悬浮液过夜。过滤反应并且用DCM洗涤。浓缩滤液至0.8g的油。油
被溶解在3:5 DMSO:MeOH(16ml)中并且供由质量引导的HPLC提纯。将级分在Genevac中
蒸干。然后将级分溶于MeOH，蒸干并且在真空烘箱中在大约60℃干燥过周末而得到油状的
1-(4-(己氧基)苄基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(0.36g，33.5%)。

[0251] 在100mL圆底烧瓶中，将氮杂环丁烷-3-甲酸(0.3g，2.97mmol)和4-(3,4-二氯苄氧基)-3-硝基苯甲醛(0.968g，2.97mmol)(Bionet)/MeOH:DCM(1:1，30ml)添加而得到黄
色悬浮液。在一次加料中向悬浮液中添加MP-氰基硼氢化物2.2mmol/g(1.6g，2.97mmol)
(Argonaut)。在大约20℃搅拌所得的悬浮液过夜。过滤反应并且用DCM洗涤。浓缩滤液
而得到0.5g的泡沫。泡沫被溶解在DMSO(6ml)和MeOH(6ml)中，供由质量引导的HPLC
提纯。在Genevac中将级分蒸干过夜，然后在真空烘箱中在大约63℃干燥过周末而得到
1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-3-硝基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.218g，18%)，白色固体。

[0252] 在200mL圆底烧瓶中，将4-(己氧基)-3-甲氧苯甲醛(2.5g，10.58mmol)(Enamine)和氮杂环丁烷-3-甲酸(1.1g，10.58mmol)/DCM(25ml)和MeOH(25ml)添加而
得到黄色悬浮液。在室温下搅拌约30分钟后，在一次加料中添加氰基硼氢化钠(0.731g，
11.64mmol)。在室温下搅拌反应过夜。LC/MS表明几乎完全转化为期望的产物。在减压除
去溶剂并且将粗制材料置于DCM中，和用水洗涤。添加水至DCM后，整个混合物变为不透明
溶液。在约2小时后，混合物分离。收集DCM层，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到浅黄色油。添加醚，粗制材料完全溶解。滴加1.0M HCl/醚，直到溶液变混浊并且沉淀物形成。过滤材料来收集白色固体，将滤饼用醚(3×25ml)洗涤和在真空烘箱中干燥过夜，得
到1-(4-(己氧基)-3-甲氧基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(1.48g，39%)，白色固体。

[0253] 使4-甲酰基苄腈(13.1g，0.1mol)，乙二醇(62g，1mol)，对甲苯磺酸一水合物(1.9g，0.01mol)/150ml的甲苯的混合物回流过夜。在冷却混合物至室温后，将它添加到
200ml的冰冷水和搅拌约15分钟。有机层被干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中除去溶剂。在硅胶柱色谱上(PE:EtOAc从10:1到4:1)提纯得到4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄腈，
白色固体(14.2g，收率81%)。

[0254] 在室温下，在N2下，向镁屑(792mg，32.98mmol)和I2(7mg)/Et2O(5ml)中添加(溴甲基)苯溶液(3.76g，21.99mmol)。在搅拌约1小时后，将混合物冷却至0-15℃。滴加
4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄腈(2.89g，16.5mmol)/Et2O(10ml)溶液，然后使混合物回
流约1小时。溶液被冷却至室温并且用冰-水处理。随后，添加水性5M HCl。有机相被分
离并且用EtOAc萃取水相。合并的有机相用饱和NaHSO3和饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)
和在真空中浓缩而得到粗制的1-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-2-苯基乙酮。粗
制的1-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-2-苯基乙酮被溶解在THF(20ml)中并且将
10%HCl(30ml)添加到溶液。使反应混合物回流约16小时，然后冷却至室温。添加EtOAc，
有机层被干燥(Na2SO4)并且过滤。除去溶剂后，由硅胶柱色谱(PE:EtOAc从50:1到10:1)
提纯残余物，得到4-(2-苯乙酰)苯甲醛，白色固体(1.1g，收率43%)。

[0255] 将4-(2-苯乙酰)苯甲醛(336mg，1.5mmol，制备# 4)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(152mg，1.5mmol)和HOAc(270mg，4.5mmol)/MeOH(5ml)的搅拌溶液。加热混合物至约40℃。
在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(279mg，4.5mmol)并且在大约40℃搅拌约24小
时。用1M HCl酸化后，由Prep-HPLC提纯残余物得到1-(4-(2-苯乙酰)苄基)氮杂环丁
烷-3-甲酸(10mg，收率11%)。

[0256] 1-(4-(2-苯乙酰)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(200mg，0.65mmol，实施例# 7)被溶解在1%(v/v)H2SO4:EtOH(50ml)中，向其中添加Pd/C(10mg)和在室温进行加氢反应约
32小时。在反应完成后，催化剂被滤出和用NaOH中和乙醇溶液，随后蒸馏溶剂。HPLC得到
1-(4-苯乙基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(100mg，52%)。

[0257] 在室温在氮气气氛下，向镁屑(0.90g，37.5mmol)和I2(12mg)/Et2O(10ml)中添加3-(三氟甲基)苄基溴(5.95g，25.0mmol)溶液。在搅拌约1小时后，将混合物冷却
至0-15℃。滴加4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄腈(3.29g，18.8mmol)/Et2O(10ml)溶
液，然后使混合物回流1小时。溶液被冷却至室温并且用冰-水处理。添加水性5M HCl，
有机相被分离并且用EtOAc萃取水相。合并的有机相用饱和NaHSO3和饱和NaHCO3洗涤，
干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到粗制的1-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)
苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(ethanone)。粗制的1-(4-(1,3-二氧杂环戊
烷-2-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酮(ethanone)被溶解在THF(20ml)中并且
将10%HCl(30ml)添加到溶液。使反应混合物回流约16小时，然后冷却至室温。添加EtOAc
并且有机层用Na2SO4干燥。除去溶剂后，将其由硅胶柱色谱(PE/EA从50:1到10:1)提纯，
得到4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)苯甲醛，白色固体(1.66g，收率30%)。

[0258] 将4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)苯甲醛(1.17g，4mmol，制备# 5)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(0.40g，4mmol)和HOAc(0.72g，12mmol)/30mL CH3OH的搅拌溶液。加
热混合物至约40℃。在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(0.76g，12mmol)并且在大
约40℃搅拌约24小时。用1M HCl酸化后，由Prep-HPLC提纯得到1-(4-(2-(3-(三氟甲
基)苯基)乙酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.40g，收率26%)。

[0259] 1-(4-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.4g，1.06mmol，制备# 6)被溶解到50mL 1%(v/v)H2SO4/EtOH中，向所得的溶液中添加Pd/
C(40mg)并且使用氢气气球在室温下进行加氢反应约32小时。在反应完成后，催化剂被滤
出并且用NaOH水溶液中和乙醇溶液，随后蒸馏溶剂。由Prep-HPLC提纯得到1-(4-(3-(三
氟甲基)苯乙基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.21g, 54%)。

[0260] 在N2下，在无水THF(10ml)中在约0℃用Ph3P(0.41g，4.54mmol)处理DIAD(0.32g，1.54mmol)。搅拌该混合物直到出现沉淀。然后同时添加3-氟-4-羟基苄腈(0.2g，
1.46mmol)和苄醇(0.17g，1.54mmol)。使混合物升温至室温，和搅拌过夜。浓缩反应混合物并且由硅胶柱色谱(PE:EtOAc=4:1)提纯，得到4-(苄氧基)-3-氟苄腈，白色固体(0.28g，
收率84%)。

[0261] 4-(苄氧基)-3-氟苄腈(645mg，2.84mmol，制备# 7)被溶解在甲苯(10ml)中并且冷却至约0℃。在N2下滴加一部分1M DIBAH(4.55mmol，4.55ml)/己烷。在约0℃搅拌
溶液约1小时。然后添加氯仿(12ml)，随后10%HCl(30ml)，和在室温搅拌所得的溶液约1
小时。分离有机层，用蒸馏水洗涤，干燥(Na2SO4)并且过滤。除去溶剂后，由硅胶柱色谱
(PE:EtOAc=4:1)提纯残余物，得到4-(苄氧基)-3-氟苯甲醛，白色固体(0.62g，收率95%)。

[0262] 将4-(苄氧基)-3-氟苯甲醛(653mg，2.84mmol)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(287mg，2.84mmol)和HOAc(536mg，8.52mmol)/5mL CH3OH的搅拌溶液。加热混合物至约
40℃。在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(512mg，8.52mmol)并且在大约40℃搅拌
过夜。用1M HCl酸化后，由HPLC提纯残余物，得到1-(4-(苄氧基)-3-氟苄基)氮杂环丁
烷-3-甲酸(571mg，收率63%)。

[0263] 使用与1-(4-(苄氧基)-3-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸，实施例# I.1相同程序制备表I中的化合物。

[0264] 在N2下，在约0℃在无水THF(20ml)中用Ph3P(1.18g，4.49mmol)处理DIAD(908mg，4.49mmol)。搅拌该混合物直到沉淀物形成。同时添加4-溴-3-甲基苯酚(0.8g，4.23mmol)
和3,4-二氯苄醇(795mg，4.49mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌过夜。浓缩后，由硅
胶柱色谱(PE:EtOAc=4:1)提纯得到1-溴-4-(3,4-二氯苄氧基)-2-甲基苯，白色固体
(0.94g，收率64%)。

[0265] 加热1-溴-4-(3,4-二氯苄氧基)-2-甲基苯(0.94g，207mmol，制备# 9)和CuCN(0.56g，6.2mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)的混合物至约160℃约32小时。稍微
冷却后，将混合物用5%水性NaCN洗涤并且用醚萃取。合并的提取物用5%水性NaCN，水，盐
水洗涤和干燥(Na2SO4)。在真空中除去溶剂后，由硅胶柱色谱(PE:EtOAc=10:1)提纯残余
物，得到4-(3,4-二氯苄氧基)-2-甲基苄腈，白色固体(496mg，收率63%)。

[0266] 4-(3,4-二氯苄氧基)-2-甲基苄腈(644mg，2.2mmol，制备# 10)被溶解在甲苯(35ml)中和冷却至约0℃。在N2下滴加一部分1M DIBAH(3.5mmol，3.5ml)/己烷。在约
0℃搅拌溶液约1小时。然后添加CHCl3(40ml)随后10%HCl(30ml)，和在室温搅拌该溶液
约1小时。分离有机层，用蒸馏水洗涤，干燥(Na2SO4)并且过滤。除去溶剂后，由硅胶柱
色谱(PE:EtOAc=4:1)提纯残余物，得到4-(3,4-二氯-2-甲基苄氧基)苯甲醛，白色固体
(345mg，收率53%)。

[0267] 将4-(3,4-二氯-2-甲基苄氧基)苯甲醛(制备# 11)(345mg，1.17mmol)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(118mg，1.17mmol)和HOAc(211mg，3.51mmol)/5mLCH3OH的搅拌溶液。
加热混合物至约40℃。在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(218mg，3.51mmol)并且
在大约40℃搅拌过夜。用1M HCl酸化后，由HPLC提纯残余物，得到1-(4-(3,4-二氯苄氧
基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(201mg，收率45%)。

[0268] 使用与1-(4-(3,4-二氯苄氧基)-2-甲基苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸，实施例#J.1相同程序制备表J中的化合物。

[0269] 在N2下，在约0℃在无水THF(15ml)中用Ph3P(1.38g，5.25mmol)处理DIAD(1.06g，5.25mmol)。搅拌该混合物直到沉淀物形成。同时添加4-羟基苄腈(630mg，5.25mmol)和
DL-1-苯基乙醇(611mg，5mmol)。使混合物升温至室温并且搅拌过夜。溶液被浓缩并且由
硅胶柱色谱(PE:EtOAc从15:1到10:1)提纯，得到4-(1-苯基乙氧基)苄腈，白色固体
(0.62g，收率55%)。

[0270] 4-(1-苯基乙氧基)苄腈(制备# 12)(200mg，0.86mmol)被溶解在甲苯(10ml)中并且冷却至约0℃。在N2下滴加1M DIBAH(1.44mmol，1.44ml)/己烷。在约0℃搅拌溶液约
1小时。然后添加CHCl3(12ml)随后10%HCl(30ml)，和在室温搅拌该溶液约1小时。分离
有机层，用蒸馏水洗涤，(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。由硅胶柱色谱(PE:EtOAc=4:1)提纯得到4-(1-苯基乙氧基)苯甲醛，白色固体(85mg，收率42%)。

[0271] 将4-(1-苯基乙氧基)苯甲醛(制备# 13)(1.06g，4.7mmol)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(476mg，4.7mmol)和HOAc(850mg，14.1mmol)/5mL CH3OH的搅拌溶液。加热混
合物至约40℃。在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(889mg，14.1mmol)并且在大约
40℃搅拌过夜，得到1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(400mg，收率27%)。

[0272] 从手性材料(S)-1-苯基乙醇开始，使用与1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸相同程序，合成(R)-1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸。
Mitsunobu步骤的构型转化比是86:14(R:S)。使用OJ-H柱并且己烷：乙醇=75%：25%作为
洗脱液，由手性-HPLC提纯化合物，并且用作标准物来证实另一个对映体(S)-1-(4-(1-苯
基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸的构型。

[0273] 使用OJ-H柱并且己烷：乙醇=75%：25%作为洗脱液，由Prep-手性-HPLC，从1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(实施例# 10)分离(S)-1-(4-(1-苯
基乙氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸，使用(R)-1-(4-(1-苯基乙氧基)苄基)氮杂环丁
烷-3-甲酸来证实构型。

[0274] 将K2CO3(2.07g，15mmol)添加到3-(三氟甲基)苄基溴(1.18g，5mmol)和5-溴-2-羟基吡啶(0.87g，5mmol)/乙腈(30ml)的混合物并且在室温下搅拌该混合物约18
小时。浓缩后，由硅胶柱色谱(PE:EtOAc=4:1)提纯残余物，得到5-溴-2-(3-(三氟甲基)
苄氧基)吡啶，白色固体(1.32g，收率80%)。

[0275] 加热5-溴-2-(3-(三氟甲基)苄氧基)吡啶(制备# 16)(1.3g，11.34mmol)和CuCN(2.49g，37.84mmol)/N-甲基-2-吡咯烷酮(20ml)的混合物至约160℃约32小时。稍
微冷却后，将混合物用5%水性NaCN洗涤并且用醚萃取。提取物用5%水性NaCN，水，盐水洗
涤，干燥(Na2SO4)并且过滤。在真空中除去溶剂后，在硅胶柱色谱上(PE:EtOAc=10:1)提纯得到6-(3-(三氟甲基)苄氧基)烟腈，白色固体(1.3g，收率41%)。

[0276] 使6-(3-(三氟甲基)苄氧基)烟腈(制备# 17)(565mg，2.03mmol)/15ml的乙醇和11.7ml的10M NaOH回流约6.5小时。混合物被冷却，倒在水上并且用2M HCl酸化，在
抽吸下滤出沉淀晶体，用水洗涤和干燥而得到6-(3-(三氟甲基)苄氧基)烟酸(0.3g，收率
49%)。

[0277] 向在大约-10℃的6-(3-(三氟甲基)苄氧基)烟酸(制备# 18)(0.3g，1.01mmol)和Et3N(105mg，1.04mmol)/无水THF(15ml)的混合物中滴加氯甲酸甲酯(97mg，1.03mmol)/
THF溶液。在大约10℃搅拌该混合物约20分钟，然后升温至约0℃。添加NaBH4(111mg，
2.93mmol)，随后滴加CH3OH(15ml)。在约0℃继续搅拌约20分钟，然后使溶液升温至室温。
添加10%柠檬酸(critic acid)并且在真空中浓缩该混合物。残余物用EtOAc萃取并且萃
取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。由硅胶柱色谱(PE:EtOAc从10:1到
2:1)提纯得到(6-(3-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)甲醇，黄色油(127mg，收率43%)。

[0278] 在大约80℃使(6-(3-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)甲醇(制备# 19)(293mg，1.04mmol)和IBX(1.01g，3.62mmol)/EtOAc(15ml)回流约2小时。冷却反应混合物
至室温并且过滤。浓缩滤液和粗产物由硅胶柱色谱(PE:EtOAc=2:1)提纯，得到6-(3-(三
氟甲基)苄氧基)吡啶-3-甲醛，白色固体(111mg, 收率38%)。

[0279] 将6-(3-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-甲醛(制备# 20)(111mg，0.4mmol)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(40mg，0.4mmol)和HOAc(72mg，1.2mmol)/CH3OH(10ml)的搅拌溶液。
加热混合物至约40℃。在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(74mg，1.2mmol)并且在
大约40℃搅拌过夜。由Prep-HPLC提纯得到1-((6-(3-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)
甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(68.9mg，收率47%)。

[0280] 使用与1-((6-(3-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸，实施例# K.1相同程序制备表K中的化合物。

[0281] 在室温下，在N2下，向镁屑(792mg，32.94mmol)和碘(7mg)/Et2O(50ml)中，添加溴化苄(3.76g，21.99mmol)溶液。在搅拌约1小时后，将混合物冷却至约0-15℃。滴加4-甲酰基苄腈(2.0g，11.43mmol)/Et2O(15ml)溶液，然后使溶液回流约1小时。溶液被冷却至室温并且用冰-水处理。添加水性5M HCl，有机相被分离并且用EtOAc萃取水相。合并的有
机相用饱和NaHSO3和饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩，得到粗制的
1-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)-2-苯基乙酮。粗制的1-(4-(1,3-二氧杂环戊
烷-2-基)苯基)-2-苯基乙酮被溶解在THF(50ml)中并且将10%HCl(50ml)添加到溶液。
使反应混合物回流约16小时。冷却反应混合物至室温并且添加EtOAc来提取化合物。混
合物被干燥(Na2SO4)，过滤和除去溶剂。由硅胶柱色谱(PE/EtOAc从25:1到10:1)提纯得
到4-(2-苯乙酰)苯甲醛，白色固体(1.1g，收率43%)。

[0282] 将4-(2-苯乙酰)苯甲醛(制备# 21)(133mg，0.59mmol)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(60mg，0.59mmol)和HOAc(107mg，1.78mmol)/10mLCH3OH的搅拌溶液。加热混
合物至约40℃。在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(110mg，1.78mmol)并且在大约
40℃搅拌过夜。用1M HCl酸化后，由HPLC提纯得到1-(4-(2-苯乙酰)苄基)吡咯烷-3-甲
酸(38.7，收率21%)。

[0283] 使用与1-(4-(2-苯乙酰)苄基)吡咯烷-3-甲酸，实施例# L.1相同程序制备表L中的化合物。

[0284] 在室温下在氮气气氛下向镁屑(0.48g，20.0mmol)和碘(7mg)/Et2O(50ml)中，添加1-溴戊烷(2.00g，13.3mmol)溶液。在搅拌约1小时后，将混合物冷却至约0-15℃。滴加
4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苄腈(1.75g，10.0mmol)/Et2O(15ml)，然后使溶液回流约1
小时。溶液被冷却至室温并且用冰-水处理。添加水性5M HCl，有机相被分离并且用EtOAc
萃取水相。合并的有机相用饱和NaHSO3和饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)和在真空中浓缩
而得到粗制的1-(4-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)苯基)己-1-酮。粗制的1-(4-(1,3-二
氧杂环戊烷-2-基)苯基)己-1-酮被溶解在THF(50ml)中并且将10%HCl(50ml)添加到
溶液。使反应混合物回流约16小时。冷却反应混合物至室温，然后添加EtOAc来提取化合
物。用Na2SO4干燥和除去溶剂后，由硅胶柱色谱(PE/EA从25:1到10:1)提纯粗制的化合
物，得到4-己酰苯甲醛，白色固体(1.5g，收率73%)。

[0285] 将4-己酰苯甲醛(制备# 22)(120mg，0.59mmol)添加到氮杂环丁烷-3-甲酸(60mg，0.59mmol)和HOAc(107mg，1.78mmol)/10mLCH3OH的搅拌溶液。加热混合物至约
40℃。在约15分钟后，在单一部分中添加NaCNBH3(110mg，1.78mmol)并且在大约40℃搅
拌该混合物过夜。用1M HCl酸化后，由Prep-HPLC提纯得到1-(4-己酰苄基)氮杂环丁
烷-3-甲酸(14.5mg，收率8.5%)：
使用与1-(4-己酰苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸，实施例# M.1相同程序制备表M中的
化合物。

[0286] 将4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苯甲醛(24mg，0.13mmol)(ChemPacific)/DCM/MeOH(1.0ml)溶液添加到20mL小瓶，随后氮杂环丁烷-3-甲酸(9mg，0.15mmol)。然后，添
加HOAc(22μL, 0.4mmol)。小瓶盖上盖子和在大约50℃搅拌约2小时，随后添加285mg的
MP-氰基硼氢化物树脂(Biotage，5eq)。然后加热反应，在大约50℃摇动过夜。由LC/MS检
查反应并且浓缩至干燥。将残余物溶解在1:1DMSO/MeOH中并且通过反相HPLC提纯，得到
1-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸。

[0287] 在1L圆底烧瓶中，在氮气下搅拌DIAD(14.31ml，72.7mmol)和三苯膦(19.07g，72.7mmol)/THF(200mL)约5分钟并且冷却至约0℃。添加2-氟-4-羟基苄腈(6.65g，
48.5mmol)而得到暗橙色溶液。搅拌该混合物约另外的5分钟，然后添加3-(三氟甲基)
苄基醇(7.26ml，53.3mmol)/THF(50ml)。在环境温度搅拌该混合物过夜，然后蒸干。在
Combiflash CompanionXL系统上使用330g Redi-Sep硅胶柱(使用以下梯度：A：庚烷；B：
乙酸乙酯；10至100%B，7柱体积)提纯固体。NMR表明存在三苯基氧化膦和减少的DIAD。
残余物用轻质石油醚(250ml)研磨1小时，过滤和固体在真空条件下干燥过夜。这得到
2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄腈(9.31g，31.2mmol，99%)。

[0288] 在加热干燥的500mL圆底烧瓶中，添加2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄腈(9.00g，30.5mmol)/甲苯(125ml)得到无色溶液。在冰浴中溶液被冷却至约0℃。通过滴
液漏斗滴加1.0M氢化二异丁基铝(61.0ml，61.0mmol)/己烷至溶液，保持温度<8℃。在添
加完成后，在约0℃搅拌溶液约另外1小时，然后在环境温度搅拌过夜。添加氯仿(125ml)，随后10%水性盐酸(325ml)。在环境温度搅拌约1小时得到乳液，使其沉淀过周末。分离各
层并且水层用氯仿和用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层。用MgSO4干燥，过
滤和在真空中除去溶剂，得到2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苯甲醛(8.02g，26.6mmol，
87%收率)。

[0289] 表N中的化合物是作为其中唯一变量是表N中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。胺是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0290] 在20mL小瓶中添加2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苯甲醛(制备# 24)(25mg，0.08mmol)/DCM/MeOH(1.0ml)溶液，随后胺单体(0.1mmol)/DCM/MeOH(0.3ml)。然后，向溶
液中添加纯的HOAc(24μL, 0.4mmol)。小瓶盖上盖子和在大约50℃搅拌约2小时，随后添
加186mg的MPNaCNBH3树脂(5eq.；subst.2.25mmol/g)。然后加热反应，在大约50℃摇动
过夜。由LC/MS检查反应并且浓缩至干燥。将残余物溶解在1:1DMSO/MeOH中并且通过反
相HPLC提纯。产品由MS和LC/MS(表2，方法a)表征。

[0291] 向3-氧代环戊烷甲酸(250mg，1.951mmol)和4-苄氧基苯胺盐酸盐(506mg，2.146mmol)的搅拌的溶液中添加MP-氰基硼氢化物(7160mg，7.80mmol)和HOAc(0.447ml，
7.80mmol)。在室温下搅拌浆液过夜(约16小时)。过滤悬浮液和用MeOH(2×60ml)洗涤树
脂。在真空中浓缩该滤液，而得到粗产物。将粗产物添加到硅胶柱并且用MeOH/DCM(0%-10%，
30分钟，然后10%，10分钟)洗脱。含正确分子量(由LC/MS和/或TLC)的级分被合并和
浓缩，得到期望的产物，白色粉末。1HMR和LC/MS表明产物掺杂以约5-10%杂质(一种或多
种)。将材料再次添加到硅胶柱并且用MeOH/DCM(0%-10%，30分钟)洗脱。含正确MW(由
LC/MS和/或TLC)的级分被合并和浓缩而得到3-(4-(苄氧基)苯基氨基)环戊烷甲酸
(170.4mg，0.547mmol，28.0%收率)，白色粉末。

[0292] 在20mL闪烁管中在环境温度搅拌MP-氰基硼氢化物(12.68g，29.7mmol)(Biotage)，1-(4-(苄氧基)苯基)乙酮(3.36g，14.84mmol)和氮杂环丁烷-3-甲酸(1.5g，
14.84mmol)/MeOH(60ml)和HOAc(12滴)约3天。过滤混合物并且充分地用DCM洗涤树
脂。由LC/MS分析显示20%转化为期望的产物，约80%的原料酮剩余。蒸干合并的有机
层并且供由反相HPLC提纯。蒸干合并的级分，在大约60℃在真空中干燥约24小时，得到
1-(1-(4-(苄氧基)苯基)乙基)氮杂环丁烷-3-甲酸(121mg，0.365mmol，2.462%收率)，
灰白色固体。

[0293] 在约0℃在无水THF(30ml)中用DIAD(0.971ml，4.99mmol)处理三苯膦(聚合物结合的，3mmol/g，4.99g，14.98mmol)。搅拌该混合物约1小时，然后添加4-(苄氧基)苯酚(1.0g，4.99mmol)和4-羟基环己烷甲酸乙酯(0.804ml，4.99mmol)。使混合物升温至室温，然后搅拌过夜。蒸干残余物并且由反相HPLC提纯。蒸干合并的级分，在大约60℃在真空中
干燥约24小时，得到4-(4-(苄氧基)苯氧基)环己烷甲酸乙酯(501mg，1.413mmol，28.3%
收率)，浅绿色油。

[0294] 表O中的化合物是作为其中唯一变量是表O中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。胺是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0295] 在20mL小瓶中，添加4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基苯甲醛(1.2eq)/MeOH:DCM(1.5ml)溶液，随后添加胺芯(20mg，1eq.)/MeOH:DCM(1.0ml)，和HOAc(3eq.)。在大约50℃摇晃混合物约2小时并且添加MP-氰基硼氢化物树脂(5eq.)(Biotage)。在大
约50℃搅拌该反应混合物过夜。由LC/MS检查反应并且浓缩至干燥。将残余物溶解在
1:1DMSO/MeOH中并且通过反相HPLC提纯。产品由MS和LC/MS(表2，方法a)表征。

[0296] 表P中的化合物是作为其中唯一变量是表P中给出的醛单体的一维数组的一部分产生的。醛是从Sigma Aldrich Custom Packaged Reagent service购买的(预称重的)。

[0297] 在20mL小瓶中，添加醛单体(1.2eq)/DCM(1.5ml)溶液，随后添加氮杂环丁烷-3-甲酸(25mg，1eq.)/DCM(1.0ml)，乙酸(3eq.)和MP-氰基硼氢化物树脂(3eq.)
(Biotage)。在室温下摇晃混合物约4至5小时。由LC/MS检查反应并且浓缩至干燥。将
残余物溶解在1:1DMSO/MeOH中并且通过反相HPLC提纯。产品由MS和LC/MS(表2，方法
a)表征。

[0298] 在20mL小瓶中添加4-苯基乙炔基-苯甲醛(49mg，0.24mmol)(Oakwood)/甲醇/二氯甲烷(1.5ml)溶液，随后添加氮杂环丁烷-3-甲酸(20mg，1eq.)/MeOH/DCM(1.0ml)，和
HOAc(3eq.)。在大约50℃摇晃混合物约2小时(第一个)，向其中添加MP-氰基硼氢化物
树脂(5eq.，Biotage)。在大约50℃搅拌该反应混合物过夜。由LC/MS检查反应并且浓缩
至干燥。将残余物溶解在1:1DMSO/MeOH中并且通过反相HPLC提纯。这得到1-(4-(苯基
乙炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸(15mg，0.05mmol，26%收率)。

[0299] 在Biotage 微波中在大约170℃加热2-氯-5-正戊基嘧啶(100mg，0.542mmol)，(1R,3S)-3-氨基环戊烷甲酸 (84mg，0.650mmol)，碳酸钾(165mg，1.191mmol) 和DMSO(2170μL)/水(180μL)约20分钟。在170℃再加热反应混合物约10分钟，而在LC/
MS方面没有大的变化。混合物被冷却并且在DCM(25ml)和HCl(1M, 25ml)之间分配反应混
合物，由DCM(25ml)提取水层，将合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，滤过Biotage分相器并
且浓缩。将粗产物添加到硅胶柱并且用MeOH/DCM(0-10%，30分钟)洗脱。收集合并含正确
MW(由LC/MS)的级分，浓缩和在大约30℃在真空烘箱中干燥而得到(1R,3S)-3-(5-戊基嘧
啶-2-基氨基)环戊烷甲酸(54mg，0.185mmol，34.2%收率)，粘性油。

[0300] 分析[33P]S1P结合至S1P受体的抑制
使用来自超量表达S1P1，S1P2，S1P3，S1P4或S1P5的短暂转染的HEK细胞的膜，进行放
射配体结合。全部化合物被溶解在DMSO中，在DMSO中进行系列稀释，然后添加到分析缓冲
液中。最终的分析DMSO浓度是1或0.5%(v/v)。[33P]S1P购自Perkin Elmer并且在全部
分析中以50pM使用。冷冻的膜被融化并且再悬浮在分析缓冲液中，分析缓冲液包含50 mM
HEPES pH 7.4，100 mM NaCl，10mMMgCl2和0.1%无脂肪酸BSA。添加膜而得到5-10μg的
膜/孔。在冷的1μM S1P的存在下，测定非特异性的结合。在室温下进行培养约45-60分
钟。在培养后，使用Packard 96孔采集机，将样品过滤到GF/B或GF/C过滤板上。干燥各
板，然后添加Microscint至每个孔，密封并且在TopCount(Perkin-Elmer)上计数。将放射
性计数转化为百分比活性，其中含[33P]S1P的样品作为零抑制，和含[33P]S1P加1μM S1P
的样品作为100%抑制。使用非线性的最小二乘均方曲线拟合，通过将百分比活性数据拟合
到公式百分比活性=100%-(100%/(1+([抑制剂]/IC50)))，来确定IC50。

[0301] S1P受体GTPγS分析35
使用闪烁亲近测定法(SPA)和过滤法，进行[ S]GTPγS结合分析。两种格式都有利地
在96孔板中进行并且利用来自超量表达S1P1，S1P3，S1P4或S1P5的稳定的CHO人细胞系的
膜。使用DMSO，将化合物储备液配制成10mM并且使用100%DMSO进行系列稀释。将化合物
转移到96孔板，得到用于全部分析的1或0.5%(v/v)的最终的DMSO浓度。冷冻的膜被融化
并且在分析缓冲液中稀释，分析缓冲液包含20 mM HEPES约pH 7.4，0.1%无脂肪酸BSA，100 mM NaCl，5mM MgCl2和10 μM GDP。对于SPA分析，将膜与WGA-SPA珠预混，得到每孔5μg
膜和500μg的珠的最后浓度。对于过滤分析，以5μg/孔的量直接将膜添加到培养板。分
35
析开始为添加50μL膜或膜/珠混合物至分析板的每个孔。接下来，将50μL的0.4nM[ S]
GTPγS添加到每个孔并且培养约30分钟。对于SPA分析，旋转板，然后在TopCount上读
数。对于过滤分析，使用Packard 96孔采集机，将板收获到GF/C过滤板上。

[0302] S1P受体cAMP分析使用超量表达S1P1，S1P2，S1P3，S1P4或S1P5的稳定的或暂时性的CHO人细胞系进行毛
喉素-刺激cAMP形成的抑制。全部化合物被溶解在DMSO中，在DMSO中进行系列稀释，然
后添加到分析缓冲液中。最终的分析DMSO浓度是1%(v/v)。在制板(plating)后，在大约
37℃，在5% CO2的情况下，在Ham F12，10%热减活的胎牛血清，1%L-谷氨酰胺，1%青霉素-链霉素(streptomcycin)，1%碳酸氢钠，和1mg/ml G418硫酸盐中，将细胞培养过夜。备选地，在含FBS的介质中培养细胞过夜，在第二天，吸出介质，添加Opti-MEM® I减少血清的培养
基(1x)，培养细胞另外两天，然后测试。在除去介质后，在1%DMSO，没有钙和镁的磷酸缓冲盐水，25 mM HEPES，0.1%BSA，0.1mM IBMX，和3μM毛喉素中用测试试剂处理细胞。在室温下培养样品约30分钟，全部随后步骤在室温下进行。除去缓冲液并且替换为60μL的胞溶
缓冲液，其获自HTRF cAMP分析试剂盒，Cis-Us, Inc。在用胞溶缓冲液培养约60分钟后，
将每个孔的40μL转移到黑色半孔板，添加来自相同试剂盒的20μL的检测试剂并且培养
约2小时，然后在BMG Labtech RubyStar仪上读数。备选地，在用化合物培养后，将胞溶缓冲液和检测试剂添加到反应孔，而没有任何洗涤或转移步骤，并且在约2小时培养后，对板读数。在第三种变体中，在具有OPTI-MEM介质的烧瓶中，细胞生长过夜。在第二天，用EDTA收获细胞，用PBS/HEPES/BSA洗涤，然后再悬浮在相同缓冲液中并且计数。对于实验来说，使用40,000个细胞/孔(在25μL中)。在25μL的PBS/HEPES/BSA中添加化合物，毛喉
素，和IBMX(在50μL中最终的DMSO是1%)，然后在室温下培养约30分钟，随后添加25μL
胞溶缓冲液和25μL检测试剂，然后在约2小时后对板读数，如上。

[0303] 表Q-分析数据名称 S1P5MFB效力分数 S1P1MFB效力分数
1-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ ++
1-(3-硝基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ +
1-(4-(2,4,6-三甲基苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ ++
1-(4-(3,3-二甲基丁-1-炔基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ +
1-(3-(3,4-二甲基苯氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ +
1-((5-(苯基乙炔基)噻吩-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ +
1-((4'-乙基联苯-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ ++
1-(4-(2,4-二氯苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ ++
1-(4-(3-(三氟甲基)苄氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酸 ++++ +

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