作为治疗急性或慢性神经元变性药物的吡唑衍生物
阅读：644发布：2021-07-30
专利汇可以提供作为治疗急性或慢性神经元变性药物的吡唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的新衍 生物 ，其中有A时，它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷基和(C5-C9)氮杂双环烯基；A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个 碳 原子 分开，R3是H、卤素、OH、SH、NH2、ORc、SRc、SORa、SO2Ra、NHCHO、NRaRb、NHC(O)Ra、NHC(S)Ra和NHSO2Ra基；R4是芳基或杂芳基；R5是H、卤素、CF3、CHF2、CH2F、直链或支链(C1-C6)烷和(C3-C7)环烷基，它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。，下面是作为治疗急性或慢性神经元变性药物的吡唑衍生物专利的具体信息内容。
1.下式(I)化合物，其中：
如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代，R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
R3是H、卤素离子、
OH，SH，NH2，ORc，SRc，SORa，SO2Ra，NHCHO，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHSO2Ra，R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、
CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
R5是氢、卤素、CF3、CHF2、CH2F、直链或支链(1-6C)烷基、(C3-C7)环烷基，Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，Ra和Rb可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
R6和R7可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
R8是Ra或NRaRb基，
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐，3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺除外。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代，R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
R3是OH、NH2、OMe、H基，
R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、
CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRRab，NHSO2Ra，
芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
R5是氢或Me基，
Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，Ra和Rb可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
R6和R7可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
R8是Ra或NRaRb基，
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐，3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺除外。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中：
如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代，R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
R3是OH、NH2、OMe、H基，
R4是芳基或杂芳基，它任选地被任选地被一个或多个选自卤素、
CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
R5是氢，
Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，Ra和Rb可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
R6和R7可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
R8是Ra或NRaRb基，
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐，3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺除外。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它选自：
1-[2-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇
3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-(2-全氢-吖庚因-1-基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-二甲基氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[3-二甲基氨基-丙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-二乙基氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-(2-二异丙基氨基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
1-[2-(3-二氟甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶
4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺
4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺
N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲烷磺酰胺
1-(2-二甲基氨基-丙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
5-甲基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(3-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
N-{3-[3-羟基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺
4-(4-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-吡唑-3-醇
4-联苯-3-基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-4-基)-1H-吡唑-3-醇
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇
4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-3-醇
3-(4-苯基-吡唑-1-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(3-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(4-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(3-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-醇
4-(4-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(2-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(2-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-(吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-[(1-甲基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
4-苯基-1-吡咯烷-3-基-甲基-1H-吡唑-3-醇
1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
4-苯基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
4-(2-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑
(+)1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑
(-)1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
3-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-醇
4-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
3-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇
(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
(-)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
(+)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇
(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇
(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑，
(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑，
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
5.使用下述式(II)化合物制备如权利要求1所限定式(I)化合物，或选自3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺的化合物的方法，其中R3是OH：
其中GP是羟基官能团的保护基团，其特征在于使化合物(II)去保护，然后任选地转化成在药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所限定的式(I)化合物，或选自3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、
4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺的化合物的制备方法，其中R3是ORc、H、NH2：
其中GP是羟基官能团的保护基团，该方法是在质子惰性溶剂的碱性介质中，使用式(IV)R1-A-X化合物，其中X是Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf，使上述式(III)吡唑烷基化，然后任选地去保护与任选地将得到的产物转化成在药学上可接受的盐。
7.下式化合物：
3-甲氧基-4-苯基-吡唑
1-(3-羟基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙酮
3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑
3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-全氢-吖庚因
1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基
2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙醇
3-苯甲氧基-4-苯基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑
1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-甲基-哌啶
1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-4-氟-哌啶
1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶
1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡咯-1-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶
7-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二甲基-胺二盐酸盐
[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺二盐酸盐
[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺草酸盐
(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶二盐酸盐
(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺二盐酸盐
[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺草酸盐
[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二异丙基-胺二盐酸盐
[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二异丙基-胺草酸盐
3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑二盐酸盐
3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
3-二氟甲氧基-4-苯基-1H-吡唑
4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺
N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]甲酰胺
{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺
3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-1H-吡唑
3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-甲基-哌啶
1-{2-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑
1-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基]乙酮
1-(3-羟基-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙酮
{2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑
1-[3-羟基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮
4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基铵
3-二甲基氨基-2-(3-硝基-苯基)-丙烯酸苯甲酯
N-{3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺
3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯胺
{2-[3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑
1-[3-羟基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮
4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基-铵
3-二甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯
{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯-3-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
{2-[3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑
1-[4-(3-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮
4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇
2-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯
{2-[3-苯甲氧基-4-联苯-3-基-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯基-4-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
{2-[3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑
1-[4-(4-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮
4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇
2-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯
2-[3-(环己-2-烯氧基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
2-[3-(环己-2-烯氧基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
1-(3-羟基-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮
4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
3-二甲基氨基-2-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯
4-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-吡啶
1-(3-羟基-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酮
4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酸乙酯
3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-溴-1H-吡唑盐酸盐
3-苯甲氧基-1H-吡唑
3-苯甲氧基-1H-吡唑盐酸盐
1-(3-羟基-吡唑-1-基)-乙酮
3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-碘-1H-吡唑
1-{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基}-哌啶
甲烷磺酸2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙酯
1-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-丙-2-醇
4-苯基-1H-吡唑
4-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶
1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
1-{2-[3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
1-{2-[3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶
3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
3-苯甲氧基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑
甲烷磺酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)酯
3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑
1-甲基-2-(2-氯-乙基)-吡咯烷
3-苯甲氧基-4-苯基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑二盐酸盐
3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑
甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)酯
1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷
3-苯甲氧基-1-[(1-甲基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑
1-甲基-2-(S)-氯甲基-吡咯烷盐酸盐
1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑盐酸盐
甲烷磺酸(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)酯
(1-苯甲基-吡咯烷-3-基)甲醇
3-苯甲氧基-1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-苯基-1-((2R)吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑盐酸盐
3-苯甲氧基-4-苯基-1-((2R)1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑
甲烷磺酸((2R)1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)酯
3-苯甲氧基-4-苯基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑盐酸盐
3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑
甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)酯
3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑
3-苯甲氧基-1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑
2-氯甲基-1-甲基-哌啶
甲烷磺酸(1-甲基-哌啶-2-基甲基)酯
3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-吡唑
1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑
4-(4-氰基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑
1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑
1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑
4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
4-碘-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑
2-(3-苯甲氧基-4-苯基吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
甲烷磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲酯
4-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑
4-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
1-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶
4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1H-吡唑
4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
1-[2-(3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶
3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
4-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺
4-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
3-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺
3-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
(+)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
(-)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
(-)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
(+)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-甲硼烷
(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑
3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑
4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑
3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
3-[3-(环己-2-烯氧基)-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷二烯丙基-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-胺
二烯丙基-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺
二烯丙基-[4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺
4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基胺
3-硝基-4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑
4-碘-3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑。
8.药物组合物，它含有在药学上可接受介质中的至少一种根据权利要求1-4中任一项权利要求所限定的化合物和/或至少一种选自3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、
4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺的化合物。
9.下式(I)化合物，其中：
如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代，R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
R3是H、卤素、
OH，SH，NH2，ORc，SRc，SORa，SO2Ra，NHCHO，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHSO2Ra，基，
R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、
CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
R5是氢、卤素、CF3、CHF2、CH2F、直链或支链(1-6C)烷基、(C3-C7)环烷基，Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，Ra和Rb可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
R6和R7可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
R8是Ra或NRaRb基，
N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺除外，
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐，用于制备药物。
10.根据权利要求9所述的化合物，下式(I)化合物：
，其中：
如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代，R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
R3是OH、NH2、OMe、H基，
R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、
CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
R5是氢或Me基，
Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，Ra和Rb可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
R6和R7可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
R8是Ra或NRaRb基，
N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺除外，
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐，用于制备药物。
11.根据权利要求9所述的化合物，下式(I)化合物：
，其中：
如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代，R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
R3是OH、NH2、OMe、H基，
R4是芳基或杂芳基，它任选地被任选地被一个或多个选自卤素、
CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NN2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NHRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，R5是氢，
Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，Ra和Rb可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
R6和R7可以构成具有5、6或7节链的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
R8是Ra或NRaRb基，
N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺除外，
它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐，用于制备药物。
12.至少一种根据权利要求1-4中任一项权利要求所限定的化合物和/或至少一种选自3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗因烟碱受体α7功能障碍而产生的疾病或有利地适应调节它们。
13.至少一种根据权利要求1-4中任一项权利要求所限定的化合物和/或至少一种选自3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗、预防、诊断和/或跟踪精神病学障碍或疾病或中枢神经系统神经病学障碍或疾病的变化，这些都涉及认知功能或感官信息处理的改变。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于这种疾病或障碍涉及认知能力、注意能力、集中、学习和/或记忆能力。
15.根据权利要求13所述的应用，其特征在于这种疾病是阿尔茨海默病和相关认知障碍。
16.根据权利要求13所述的应用，其特征在于这种疾病是精神分裂症。
17.至少一种根据权利要求1-4中任一项权利要求所限定的化合物和/或至少一种选自3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺、4-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-丁烷胺和N-(二乙基)-4-苯基-1H-吡唑-1-乙胺的化合物在制备药物中的用途，该药物用于确保减少成瘾物质的消耗，有助于保持对它们的禁戒或减弱禁戒所产生的症状和在治疗急性或慢性神经元变性治疗中的治疗应用。
作为治疗急性或慢性神经元变性药物的吡唑衍生物
[0001] 本申请是中国发明申请(发明名称：作为治疗急性或慢性神经元变性药物的吡唑衍生物；申请日：2004年11月22日；申请号：200480040952.0(国际申请号：PCT/
FR2004/002968))的分案申请。
FR2004/002968))的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及烟碱类乙酰胆碱的新受体配体。更具体地，这些化合物的特征在于它们是α7类烟碱受体的配体。这些性质使人联想起，本发明的化合物可以用于动物，其中
包括人的预防、诊断和/或跟踪涉及烟碱受体功能紊乱或有利地符合调节所述受体的障碍
或疾病变化的治疗物和/或症状性治疗。更特别地，本发明的化合物对于精神病学的紊乱
或疾病或中枢神经系统神经病学障碍或疾病是有效的，它们涉及认知功能、注意力、集中能力、学习能力和记忆能力或感觉信息处理能力的缺陷。它们还可以用于治疗、预防、诊断和/或跟踪涉及因损害而发生的自发或连续的神经元变性过程的疾病变化，以及涉及发炎现象
的疾病的变化。本发明还涉及涉及烟碱受体的治疗方法，该方法在于给动物，其中包括人治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物。本发明还涉及用于诊断目的使用这些衍生物类
似物，其中一个或多个原子被同位素置换，它的原子质量或质量数是与在自然界中通常遇
到的原子量或原子质量数不同的。
包括人的预防、诊断和/或跟踪涉及烟碱受体功能紊乱或有利地符合调节所述受体的障碍
或疾病变化的治疗物和/或症状性治疗。更特别地，本发明的化合物对于精神病学的紊乱
或疾病或中枢神经系统神经病学障碍或疾病是有效的，它们涉及认知功能、注意力、集中能力、学习能力和记忆能力或感觉信息处理能力的缺陷。它们还可以用于治疗、预防、诊断和/或跟踪涉及因损害而发生的自发或连续的神经元变性过程的疾病变化，以及涉及发炎现象
的疾病的变化。本发明还涉及涉及烟碱受体的治疗方法，该方法在于给动物，其中包括人治疗有效剂量的一种或多种本发明的化合物。本发明还涉及用于诊断目的使用这些衍生物类
似物，其中一个或多个原子被同位素置换，它的原子质量或质量数是与在自然界中通常遇
到的原子量或原子质量数不同的。
发明内容
[0003] 因此，本发明的目的是式(I)吡唑衍生物及其在药学上可接受的盐在制备药品和药物组合物、作为α7烟碱受体配体的用途：
[0004]
[0005] 许多的障碍或疾病都与烟碱受体功能障碍相关，因此使用本发明的化合物可能有利于调节它们，减轻这些障碍或疾病症状和/或使其延缓、停止或颠倒这种变化。对此，本发明的化合物在中枢神经系统精神病学紊知或疾病或神经病学障碍或疾病的情况下是更
特别有意义的，例如像学习功能、集中能力或记忆能力的改变，轻微的认知变化、老年性痴呆、血管痴呆、Levy body痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、外伤性、脑血管意外、局部缺血或脑缺氧性连续神经元变性、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、肌萎缩性侧索硬化、外周神经病、运动源障碍，例如运动障碍、迟发性运动障碍、运动功能亢进、张力障碍和癫痫、与机能亢进相关的注意力缺陷、精神分裂症、抑郁症、躁狂抑郁性精神病、焦虑症、恐怖症、强制性强迫观念障碍、创伤后的应激反应综合症、惊恐发作、进食障碍，例如食欲缺乏症、食欲过盛和肥胖症，睡眠障碍，其中包括与时差相关的睡眠障碍。本发明的化合物对于确定减少食用成瘾物质，对于有助于对这些物质保持禁戒，或对于减轻因禁
食这些物质而产生的症状都可能是有效的。在本发明的范围内，术语成瘾物质应用于合法
的或不舍法的物质，食用这些物质可能导致过度使用和/或依赖性，例如像烟碱和烟草产
品、酒精、大麻衍生物、阿片制剂、可卡因、巴比妥盐、苯二氮杂类和精神兴奋剂。
特别有意义的，例如像学习功能、集中能力或记忆能力的改变，轻微的认知变化、老年性痴呆、血管痴呆、Levy body痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、图雷特综合症、外伤性、脑血管意外、局部缺血或脑缺氧性连续神经元变性、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、肌萎缩性侧索硬化、外周神经病、运动源障碍，例如运动障碍、迟发性运动障碍、运动功能亢进、张力障碍和癫痫、与机能亢进相关的注意力缺陷、精神分裂症、抑郁症、躁狂抑郁性精神病、焦虑症、恐怖症、强制性强迫观念障碍、创伤后的应激反应综合症、惊恐发作、进食障碍，例如食欲缺乏症、食欲过盛和肥胖症，睡眠障碍，其中包括与时差相关的睡眠障碍。本发明的化合物对于确定减少食用成瘾物质，对于有助于对这些物质保持禁戒，或对于减轻因禁
食这些物质而产生的症状都可能是有效的。在本发明的范围内，术语成瘾物质应用于合法
的或不舍法的物质，食用这些物质可能导致过度使用和/或依赖性，例如像烟碱和烟草产
品、酒精、大麻衍生物、阿片制剂、可卡因、巴比妥盐、苯二氮杂类和精神兴奋剂。
[0006] 本发明的化合物在治疗急性或慢性疼痛，例如外科手术后疼痛、截肢的连续疼痛(幻肢疼痛)、与癌症损害、偏头痛、神经病相关的疼痛，和肌肉疼痛，例如纤维肌痛也可能是有意义的。此外，本发明的化合物还可能用于治疗发炎过程所涉及的障碍或疾病领域，例如在胃-肠道、溃疡性结肠炎、克罗恩病、过敏性结肠综合症、腹泄，以及此外用于有机体内关节炎(其中包括类风湿性关节炎)和皮炎，例如痤疮。最后，本发明的化合物可以用于在
内分泌紊乱中，例如嗜铬细胞瘤，与平滑肌收缩相关的障碍。
内分泌紊乱中，例如嗜铬细胞瘤，与平滑肌收缩相关的障碍。
[0007] 本发明还覆盖本发明的化合物在诊断或医疗成像后的用途。它包括诊断和成像方法，这在于采用物理方法，例如采用发射正电子的X线断层 照相法、单一光子X线断层照相法、磁共振光谱法和核磁共振成像法、使用计算机(扫描仪)的X射线电子计算机断层扫描
法或这些方法的组合，使用非侵入方法分析化合物-示踪物在动物(其中包括人)整个体
内的分布。在本发明的范围内，术语“化合物-示踪物”表示使用或未使用的本发明化合物，它们的对映异构体或它们的药物前体，它们呈采用例如在前面描述的物理方法能够检测的
标记形式。这种标记是本发明化合物中的一个或多个原子被同位素置换，它的原子质量或
质量数是与在自然界中通常遇到的原子量或原子质量数不同的。这种标记还可能是使用甲
基化试剂把带有这样一些同位素的化学基团添加到本发明的化合物中。使用的同位素例如
可以是氢、碳、氮、氧、氟、磷、硫、氯、碘或锝的同位素放射性核素，例如分别是
法或这些方法的组合，使用非侵入方法分析化合物-示踪物在动物(其中包括人)整个体
内的分布。在本发明的范围内，术语“化合物-示踪物”表示使用或未使用的本发明化合物，它们的对映异构体或它们的药物前体，它们呈采用例如在前面描述的物理方法能够检测的
标记形式。这种标记是本发明化合物中的一个或多个原子被同位素置换，它的原子质量或
质量数是与在自然界中通常遇到的原子量或原子质量数不同的。这种标记还可能是使用甲
基化试剂把带有这样一些同位素的化学基团添加到本发明的化合物中。使用的同位素例如
可以是氢、碳、氮、氧、氟、磷、硫、氯、碘或锝的同位素放射性核素，例如分别是
[0008] 2H，3H，11C，13C，14C，13N，15O，17O，18F，35S，36Cl，123I，125I，131I。根据在本发明操作方式中描述的方法，用含有这种或这些标记同位素的相同试剂取代在合成过程中的一种或多种试剂，这样可以合成出这些标记化合物。
[0009] 本发明涉及式(I)衍生物，其中：
[0010] 如果有A，则A是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0011] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0011] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0012] A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0013] R3是H、卤素、OH，SH，NH2，ORc，SRc，SORa，SO2Ra，NHCHO，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHSO2Ra，基，
[0014] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0015] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，
[0016] 芳 基、杂 芳 基、(C4-C7)杂 环 烷 基、多 氟 烷 基、三 氟 甲 基 硫 烷 基(trifluorométhylsulfanyle)、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、
(C2-C6) 炔基的取代基取代、这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代， [0017] R5是H、卤素、CF3、CHF2、CH2F、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，
(C2-C6) 炔基的取代基取代、这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代， [0017] R5是H、卤素、CF3、CHF2、CH2F、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，
[0018] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0019] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0020] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0021] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)
氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
氟烷基、C(O)R8、C(S)R8、SO2R8基，
[0022] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0023] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0024] R8是Ra或NRaRb基，
[0025] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及其在药学上可接受的盐。
[0026] 优选地，本发明涉及式(I)衍生物，其中：
[0027] 如果有A，它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0028] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0028] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0029] A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0030] R3是OH、NH2、OMe、H基，
[0031] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0032] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0033] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代、这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0034] R5是氢或Me基，
[0035] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0036] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0037] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0038] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0039] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0040] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0041] R8是Ra或NRaRb基，
[0042] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，互变异构体和在药学上可接受的盐。
[0043] 更特别地，本发明涉及式(I)衍生物：
[0044] 有A时，它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、 (C2-C5)烯基、(C2-C5)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0045] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0046] A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0047] R3是OH、NH2、OMe、H基，
[0048] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0049] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0050] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代、这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0051] R5是氢，
[0052] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0053] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0054] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0055] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0056] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0057] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0058] R8是Ra或NRaRb基，
[0059] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0060] 在前面定义以及下面定义中，(C1-C6)烷基含有1-6个直链或支链碳原子；(C3-C7)环烷基含有3-7个碳原子；这些烯基含有2-6个直链或支链碳原子和1-2个共轭或
未共轭双键，该双键不是在杂原子的α位；这些炔基含有2-6个直链或支链碳原子和1-2
个共轭或未共轭三键，该三键不是在杂原子的α位；这些芳基选自苯基、萘基或茚基；这些杂芳基含有3-10个链节，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，具体地噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、 唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、 二唑基、噻二唑基、异 二唑基、异噻二唑基、异噻唑基、异 唑基、三唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂吲哚基、吡唑基、吲哚基；卤素基是氯、碘、氟、溴；(C4-C7)氮杂环烷基含有氮和4-7个碳原子，具体地吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基；这些氮杂环烯基含有氮和
5-7个碳原子；这些(C5-C9)氮杂双环烷基含有5-9个碳原子，并且在表(A)中进行非限制
性说明；这些(C5-C9)氮杂双环烯基含有5-9个碳原子，并且在表(B)中进行非限制性说
明；(C4-C7)杂环烷基含有5-7个碳原子和一至几个选自氧、硫和氮的杂原子；这些多氟烷
基含有1-6个直链或支链碳原子，它们被一个或多个氟原子取代，特别是三氟甲基、二氟甲基；
未共轭双键，该双键不是在杂原子的α位；这些炔基含有2-6个直链或支链碳原子和1-2
个共轭或未共轭三键，该三键不是在杂原子的α位；这些芳基选自苯基、萘基或茚基；这些杂芳基含有3-10个链节，任选地含有一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子，具体地噻唑基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、咪唑基、 唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、 二唑基、噻二唑基、异 二唑基、异噻二唑基、异噻唑基、异 唑基、三唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮杂吲哚基、吡唑基、吲哚基；卤素基是氯、碘、氟、溴；(C4-C7)氮杂环烷基含有氮和4-7个碳原子，具体地吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基；这些氮杂环烯基含有氮和
5-7个碳原子；这些(C5-C9)氮杂双环烷基含有5-9个碳原子，并且在表(A)中进行非限制
性说明；这些(C5-C9)氮杂双环烯基含有5-9个碳原子，并且在表(B)中进行非限制性说
明；(C4-C7)杂环烷基含有5-7个碳原子和一至几个选自氧、硫和氮的杂原子；这些多氟烷
基含有1-6个直链或支链碳原子，它们被一个或多个氟原子取代，特别是三氟甲基、二氟甲基；
[0061] 作为这里说明表(A)的结构，这些结构可以通过主环不论什么位置与主环连接：
[0062]
[0063] 作为这里说明表(B)的结构，这些结构可以通过主环不论什么位置与主环连接：
[0064]
[0065] 式(I)化合物具有一个或多个非对称碳，因此可以呈异构体、外消旋混合物、对映异构体和非对映异构体；这些以及它们的混合物也是本发明的一部分。
[0066] 本发明还涉及含有式(I)衍生物作为活性组分的药物组合物，其中：
[0067] 如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0068] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0068] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0069] A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0070] R3是H、卤素、OH，SH，NH2，ORc，SRc，SORa，SO2Ra，NHCHO， NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHSO2Ra，基，
[0071] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0072] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0073] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代、这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0074] R5是氢、卤素、CF3、CHF2、CH2F、直链或支链(1-6C)烷基、(C3-C7)环烷基，
[0075] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0076] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0077] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0078] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0079] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0080] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0081] R8是Ra或NRaRb基，
[0082] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0083] 优选地，本发明还涉及含有式(I)衍生物作为活性组分的药物组合物，其中：
[0084] 如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0085] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0085] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0086] A-R1是如R1的氮和吡唑的1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0087] R3是OH、NH2、OMe、H基，
[0088] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0089] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0090] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代、这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0091] R5是氢或Me基，
[0092] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0093] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0094] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0095] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0096] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0097] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0098] R8是Ra或NRaRb基，
[0099] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0100] 更特别地，本发明还涉及含有式(I)衍生物作为活性组分的药物组合物，其中：
[0101] 如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0102] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0102] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0103] A-R1是如R1的氮和吡唑1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0104] R3是OH、NH2、OMe、H基，
[0105] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0106] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0107] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0108] R5是H，
[0109] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0110] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0111] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没 有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0112] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0113] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0114] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0115] R8是Ra或NRaRb基，
[0116] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0117] 优选地，本发明涉及式(I)吡唑衍生物作为药品的用途，其中：
[0118] 如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0119] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、氮杂(C5-C7)环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂环烯基，这些基团任选地被选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0119] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、氮杂(C5-C7)环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂环烯基，这些基团任选地被选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0120] A-R1是如R1的氮和吡唑1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0121] R3是氢、卤素、OH，SH，NH2，ORc，SRc，SORa，SO2Ra，NHCHO，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHSO2Ra，
[0122] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0123] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0124] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0125] R5是H、卤素、CF3、CHF2、CH2F、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7) 环烷基，
[0126] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0127] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0128] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0129] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0130] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0131] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0132] R8是Ra或NRaRb基，
[0133] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0134] 更特别地，本发明涉及式(I)吡唑衍生物作为药品的用途，其中：
[0135] 如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0136] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0136] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、(C5-C7)氮杂环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂双环烯基，这些基团任选地被选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0137] A-R1是如R1的氮和吡唑1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0138] R3是OH、NH2、OMe、H基，
[0139] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、
[0140] CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0141] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0142] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0143] R5是氢或Me基，
[0144] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0145] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0146] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0147] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0148] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0149] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0150] R8是Ra或NRaRb基，
[0151] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0152] 更特别地，本发明涉及式(I)吡唑衍生物作为药品的用途，其中：
[0153] 如果有A，则它是(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基，这些基任选地被一个或多个选自(C1-C5)烷基、(C2-C5)烯基、(C2-C5)炔
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0154] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、氮杂(C5-C7)环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂环烯基，这些基团任选地被选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素的取代基取代， [0154] R1是NR6R7基、(C4-C7)氮杂环烷基、氮杂(C5-C7)环烯基、(C5-C9)氮杂双环烷
基、(C5-C9)氮杂环烯基，这些基团任选地被选自(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、卤素的取代基取代，
[0155] A-R1是如R1的氮和吡唑1位氮必须被至少两个碳原子分开，
[0156] R3是OH、NH2、OMe、H基，
[0157] R4是芳基或杂芳基，它任选地被一个或多个选自卤素、CN，NO2，NH2，OH，SH，COOH，CHO，
[0158] C(O)NH2，C(S)NH2，SO2H，SO2NH2，NHCHO，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRb，C(S)NRaRb，S(O)Ra，SO2Ra，SO2NRaRb，ORc，SRc，O-C(O)Ra，-O-C(S)Ra，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHCONH2，NHCONRaRb，NHSO2Ra，
[0159] 芳基、杂芳基、(C4-C7)杂环烷基、多氟烷基、三氟甲基硫烷基、三氟甲氧基、直链或支链(1-6C)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基的取代基取代，这些取代基任选地被一个或多个烷基、卤素、OH、甲氧基取代，
[0160] R5是H，
[0161] Ra是直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0162] Rb，与Ra独立地，是氢、直链或支链(1-6C)烷基、烯基、炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、多氟烷基，
[0163] Ra和Rb可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0164] Rc是直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、(杂)芳烷基、(杂)芳基、(多)氟烷基、C(O)R8、C(S)
R8、SO2R8基，
R8、SO2R8基，
[0165] R6和R7彼此独自地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)烯基、(C3-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、(C5-C7)环烯基、(C4-C7)杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基，
[0166] R6和R7可以构成具有5、6或7节的饱和或未饱和环，该环有或没有例如O、S、N杂原子，这个环任选地被一个或多个烷基、卤素基取代，
[0167] R8是Ra或NRaRb基，
[0168] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、 互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0169] 在本发明有用的式(I)化合物中，可以列举下述化合物：
[0170] 1-[2-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶
[0171] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇
[0172] 3-(3-苄氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0173] 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0174] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0175] 1-(2-过氢-吖庚因-1-基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0176] 1-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0177] 1-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0178] 1-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0179] 1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0180] 1-[2-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0181] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0182] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0183] 1-[2-二甲基氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0184] 1-[3-二甲基氨基-丙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0185] 1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0186] 1-[2-二乙基氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0187] 1-(2-二异丙基氨基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0188] 4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0189] 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0190] 1-[2-(3-二氟甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶
[0191] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺
[0192] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺
[0193] N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰胺
[0194] N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲烷磺酰胺
[0195] 1-(2-二甲基氨基-丙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0196] 1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0197] 5-甲基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0198] 4-(3-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0199] N-{3-[3-羟基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺
[0200] 4-(4-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0201] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-吡唑-3-醇
[0202] 4-联苯-3-基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0203] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-4-基)-1H-吡唑-3-醇
[0204] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇
[0205] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇
[0206] 4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0207] 4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0208] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-3-醇
[0209] 3-(4-苯基-吡唑-1-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0210] 4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0211] 4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0212] 4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0213] 4-(3-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0214] 4-(4-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0215] 4-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0216] 4-(3-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0217] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0218] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-醇
[0219] 4-(4-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0220] 4-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0221] 4-(2-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0222] 4-(2-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0223] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0224] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0225] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0226] 1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0227] 1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0228] 1-(吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0229] 1-[(1-甲基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0230] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0231] 1-[2-(4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶
[0232] 1-[2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0233] 3-(3-二氟甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0234] 3-(4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0235] 4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0236] 4-苯基-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-3-醇
[0237] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-醇
[0238] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-p-甲苯基-1H-吡唑-3-醇
[0239] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0240] (S)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0241] (R)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0242] 4-苯基-1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡唑-3-醇
[0243] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-噻吩-2-基-1H-吡唑-3-醇
[0244] 4-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
[0245] 3-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
[0246] 1-[(S)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0247] 1-[(R)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0248] 1-[(1S，4R)-2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0249] 1-[(1R，4S)-2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0250] 1-((R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0251] 1-((S)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0252] 1-((R)-1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0253] 1-[1-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0254] 1-(1-氮杂-双环[2.2.1]庚-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0255] 4-苯基-1-哌啶-2-基甲基-1H-吡唑-3-醇
[0256] 1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0257] 1-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0258] 1-(1-甲基-2-哌啶-1-基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0259] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-1-甲基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0260] 1-(2-二甲基氨基-环戊基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0261] 1-(R)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0262] 1-(S)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0263] 1-(R)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0264] 1-(S)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0265] 1-(R)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0266] 1-(S)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0267] 4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0268] 4-(5-苯基-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0269] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
[0270] 4-(4-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0271] 4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0272] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0273] 4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0274] 4-(3，5-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0275] 4-(6-氯-吡啶-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0276] 4-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0277] 4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0278] 4-(1H-吲哚-3-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0279] 4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0280] N-{4-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}甲烷磺酰胺
[0281] N-{3-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}甲烷磺酰胺
[0282] 4-[3-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0283] 4-[4-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0284] 4-(3-氯-4-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0285] 4-(4-羟基-3-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0286] 4-(4-氨基-3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0287] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
[0288] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
[0289] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0290] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0291] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0292] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0293] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0294] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
[0295] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0296] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0297] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0298] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0299] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0300] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(3-氯-4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0301] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(3-氯-4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0302] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0303] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0304] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氯-4-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0305] 2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
[0306] N-甲基-2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
[0307] 2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰胺
[0308] N-甲基-2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯磺酰胺
[0309] {2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-甲醇
[0310] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-硫醇
[0311] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
[0312] N-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-甲烷磺酰胺
[0313] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-硫醇
[0314] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0315] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-酚
[0316] 3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0317] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-酚
[0318] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0319] 3-(3-环丙基甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0320] 3-[4-(4-氯-苯基)-3-环丙基甲氧基-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0321] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-3-环丙基甲氧基-1H-吡唑-4-基]-酚
[0322] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-3-环丙基甲氧基-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0323] 3-[4-苯基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0324] 3-[4-(4-氯-苯基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0325] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑-4- 基]-酚
[0326] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0327] N-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-甲烷磺酰胺
[0328] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-硫醇
[0329] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
[0330] 2-[2-(4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
[0331] 2-{2-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷
[0332] 4-{1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-酚
[0333] 4-{1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-2-氯-酚
[0334] 1-[2-(2-乙基-4-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-硫醇
[0335] N-{1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-基}-甲烷磺酰胺
[0336] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
[0337] 4-(4-氯-苯基)-1-[2-(2-乙基-4-甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-1H-吡唑-3-硫醇
[0338] N-[1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲烷磺酰胺
[0339] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基胺
[0340] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-硫醇
[0341] N-[1-(1-氮 杂- 双 环[2.2.2]辛-3- 基 甲 基)-4-(4-氯 -苯 基)-1H- 吡唑-3-基]-甲烷磺酰胺
[0342] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-基胺
[0343] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-硫醇
[0344] 1-(1-甲基-全氢-吖庚因-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0345] 1-(2-甲基氨基-环戊基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0346] 1-(3-二甲基氨基-环戊基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0347] 1-(3-甲基氨基-环戊基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0348] 1-(2-二甲基氨基-环己基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0349] 1-(2-甲基氨基-环己基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0350] 1-(3-二甲基氨基-环己基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0351] 1-(3-甲基氨基-环己基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0352] 1-(八氢-中氮茚-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0353] 1-((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0354] 4-苯基-1-吡咯烷-3-基-甲基-1H-吡唑-3-醇
[0355] 1-((2R)1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0356] 4-苯基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇
[0357] 1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0358] 1-(1-甲基-氮杂环庚烷(azepan)-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0359] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0360] 4-(噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0361] 4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0362] 4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0363] 4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0364] 4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0365] 2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
[0366] 4-(2-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
[0367] 4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
[0368] 4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0369] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑
[0370] (+)1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑
[0371] (-)1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑
[0372] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
[0373] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇
[0374] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0375] 3-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0376] 4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0377] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-醇
[0378] 4-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
[0379] 3-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
[0380] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0381] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0382] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇
[0383] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇
[0384] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0385] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0386] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0387] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0388] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇
[0389] 3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0390] 3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0391] 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[0392] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0393] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0394] (-)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0395] (+)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[0396] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇
[0397] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇
[0398] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
[0399] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
[0400] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑，
[0401] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑，
[0402] 它们的外消旋化合物、对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物、互变异构体及在药学上可接受的盐。
[0403] 下面说明获得本发明衍生物的方式，为了更易于阅读这种方法，将式(I)化合物分成八个小组，(Ia)，其中R3＝OH；(Ib)，其中R3＝ORc；(Ic)，其中R3＝H；(Id)，其中R3＝NH2；(Ie)，其中
[0404] R3＝NHCHO，NRaRb，NHC(O)Ra，NHC(S)Ra，NHSO2Ra，(If)其中R3＝SH，(Ig)其中R3＝SRc，(Ih)其中R3＝S(O)Ra，SO2Ra。除非另外指出，不同取代基的定义与通式(I)的相同。
[0405] 为了便于阅读，基团GP、GP′、GP″、GP″′、GPiv和GPv是对反应条件敏感的官能团的保护基团，这些基团如T.W.greene及其同事在《有机合成中的保护基团》
(Protectivegroups in Organic Synthesis)，Wiley-Interscience，第三版(1999)中所确定的那样加入，它们能不受下述合成步骤的影响，并且在不涉及该分子其余部分的条件下
进行去保护。
(Protectivegroups in Organic Synthesis)，Wiley-Interscience，第三版(1999)中所确定的那样加入，它们能不受下述合成步骤的影响，并且在不涉及该分子其余部分的条件下
进行去保护。
[0406] 使用式(II)衍生物(R3＝OGP的I)可以得到其中R3是羟基(Ia)的式(I)衍生物，对于式(II)衍生物，GP是羟基官能团保护基团。
[0407]
[0408] GP应该理解是羟基官能团的保护基团，例如在T.W.greene及其同事在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley-Interscience，第三版(1999)中所确定的，它们能不受下述合成步骤的影响，并且在不涉及该分子其余部分的
条件下进行去保护。例如，基团GP可以是含甲硅烷基团，例如叔-丁基-二甲基-甲硅烷
基、三异丙基-甲硅烷基或二苯基-甲基-甲硅烷基，烷基、芳烷基、亚烷基、环亚烷基、杂烷基或杂环烷基残基，像甲基、烯丙基、环己-2-烯基、苯甲基或四氢吡喃-2-基。基团GP优
选地是苯甲基或环己-2-烯基。按照在T.W.greene及其同事在《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法进行基团GP去保护。
条件下进行去保护。例如，基团GP可以是含甲硅烷基团，例如叔-丁基-二甲基-甲硅烷
基、三异丙基-甲硅烷基或二苯基-甲基-甲硅烷基，烷基、芳烷基、亚烷基、环亚烷基、杂烷基或杂环烷基残基，像甲基、烯丙基、环己-2-烯基、苯甲基或四氢吡喃-2-基。基团GP优
选地是苯甲基或环己-2-烯基。按照在T.W.greene及其同事在《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法进行基团GP去保护。
[0410] 或者，采用下述相继的操作可以进行去甲苯基化：
[0412] b)在20℃至反应介质沸点的温度下，在例如乙醇、甲醇或异丙醇之类的醇中，在1-20巴氢压力下，在如炭载钯催化剂的存在下的氢化反应。
[0413] 在醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇中，在浓盐酸的存在下，在如炭载钯催化剂的存在下，在1-30巴氢的压力与在20℃至反应介质沸点的温度下也可以进行苯甲基基团的氢解反应。在醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇中，在如炭载钯催化剂的存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在甲醇中在反应介质沸点的温度下，使用甲酸铵也可以进行这个反应。 [0414] 基团GP是环己烯基时，在酸性介质中，例如在盐酸溶液存在下，在醚或醇中，在溶剂，例如甲醇或乙醇中，在20℃至反应介质沸点的温度 下，通过水解进行这种去保护反应。 [0415] 可以按照三种不同的合成方法得到式I衍生物，其中R3是ORc(Rc不同于C(O)R8、
C(S)R8、S02R8)、H、NH2或OGP(Ib)、(Ic)、(Id)或(II)。
C(S)R8、S02R8)、H、NH2或OGP(Ib)、(Ic)、(Id)或(II)。
[0416] 第一种合成方法是使用下式(III)化合物：
[0417]
[0418] 使用式(III)吡唑和式(IV)R1-A-X化合物可以得到式(Ib)、(Ic)、(Id)或(II)化合物，其中X＝官能团，例如Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf。在惰性气氛下，例如在氩气下或在氮气下，在质子惰性溶剂的碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在质子惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺中，在20℃至反应介质沸点的温度下，或在叔丁醇化钾存在下，在例如二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行烷基化。还可以在碳酸钾和任选地
碘化钾的存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行该反应。
碘化钾的存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行该反应。
[0419] 这些化合物(IV)是商品，或可以采用本技术领域的技术人员已知的方法，例如在J.March，《高等有机化学》(Advanced Organic Chemistry)，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》(Comprehensive Organic Transformations)，VCH Publishers(1989)中所描述的方法，由式R1-A-OH的相应醇得到。式R1-A-OH醇是商品，或
可以采用在文献中描述的改进方法，运用本技术领域的技术人员的一般知识得到。
可以采用在文献中描述的改进方法，运用本技术领域的技术人员的一般知识得到。
[0420] 对于式(I)化合物，其中R3是ORc(Rc不同于C(O)R8、C(S)R8、SO2R8)、H或OGP，R1-A是基A通过氮原子与R1连接的基团，可以采用第二种合成方法。
[0421]
[0422] 根据下述方案，使用式(III)吡唑分三个步骤或四个步骤可以得到式(Ib)、(Ic)或(II)化合物：
[0423] a)使用式(V)GP′O-A-X化合物使吡唑(III)烷基化，式中GP′是羟基官能团保护基团，例如在T.W.Greene及其同事，《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中确定的保护基团，它能在烷基化步骤过程中不发生改变，并且能在不涉及该
分子其余部分的条件下去保护(例如，GP′基团可以是含甲硅烷基团，例如叔-丁基-二甲
基-甲硅烷基、三异丙基-甲硅烷基或二苯基-甲基-甲硅烷基，芳烷基、亚烷基、环亚烷基、杂烷基或杂环烷基残基，例如烯丙基、环己-2-烯基、苯甲基或四氢吡喃-2-基)；基团GP′优选地是四氢吡喃-2-基或叔-丁基-二甲基-甲硅烷基；基X是官能团，例如Cl、Br、I、
OTs、OMs、OTf。在惰性气氛下，例如在氩气下或在氮气下，在质子惰性溶剂的碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺之类的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点
的温度下，或在叔丁醇化钾存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行烷基化。也可以在碳酸钾和任选地碘化钾的存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行这个反应。 [0424] b) 根 据 T.W.greene 及 其 同 事 在《有 机 合 成 中 的 保 护 基 团》，
Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法离解GP′保护基团后得到式(VI)中间
物，同时不影响这个分子所带的其它官能团。例如，基团GP′是四氢吡喃-2-基时，可以在酸性介质中，例如在盐酸水溶液存在下，在例如乙醇或甲醇的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在盐酸水溶液存在下，在乙醇中，在温度约20℃下进行醇的去保护。 [0425] a′)或者，A是乙基或(C5-C7)环烷基，这些基任选地被一个或多个选自
(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基的取代基取代时，可以根据Villalgordo J.M.，《合成》(Synthesis)，1999，1613，在例如二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在例如叔丁醇化钾之类碱存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下，通过式(III)化合物与适当环氧化物之间的反应得到式(VI)中间物。
分子其余部分的条件下去保护(例如，GP′基团可以是含甲硅烷基团，例如叔-丁基-二甲
基-甲硅烷基、三异丙基-甲硅烷基或二苯基-甲基-甲硅烷基，芳烷基、亚烷基、环亚烷基、杂烷基或杂环烷基残基，例如烯丙基、环己-2-烯基、苯甲基或四氢吡喃-2-基)；基团GP′优选地是四氢吡喃-2-基或叔-丁基-二甲基-甲硅烷基；基X是官能团，例如Cl、Br、I、
OTs、OMs、OTf。在惰性气氛下，例如在氩气下或在氮气下，在质子惰性溶剂的碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺之类的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点
的温度下，或在叔丁醇化钾存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行烷基化。也可以在碳酸钾和任选地碘化钾的存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行这个反应。 [0424] b) 根 据 T.W.greene 及 其 同 事 在《有 机 合 成 中 的 保 护 基 团》，
Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法离解GP′保护基团后得到式(VI)中间
物，同时不影响这个分子所带的其它官能团。例如，基团GP′是四氢吡喃-2-基时，可以在酸性介质中，例如在盐酸水溶液存在下，在例如乙醇或甲醇的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在盐酸水溶液存在下，在乙醇中，在温度约20℃下进行醇的去保护。 [0425] a′)或者，A是乙基或(C5-C7)环烷基，这些基任选地被一个或多个选自
(C1-C5)烷基、(C3-C7)环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基的取代基取代时，可以根据Villalgordo J.M.，《合成》(Synthesis)，1999，1613，在例如二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在例如叔丁醇化钾之类碱存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下，通过式(III)化合物与适当环氧化物之间的反应得到式(VI)中间物。
[0426] c)例如通过在合成流程中称之Act的甲苯磺酸酯或甲磺酸酯生成，激活式(VI)化合物的醇残基。在碱性介质中，例如在吡啶存在下，在例如二氯甲烷的溶剂中，在-20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在-10℃至约20℃的温度下，这时使用甲苯磺酰氯或甲磺酰
氯进行这个反应。
氯进行这个反应。
[0427] d)使用式R1H伯胺或仲胺取代激活的醇残基取代基。在碱性介质中，例如在碳酸钾存在下，在极性溶剂，例如二甲基甲酰胺或丙腈中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在二甲基甲酰胺中，在温度约80℃下进行这个反应。
[0428] 这些化合物(V)是商品，或采用本技术领域的技术人员已知的方法，例如在J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》，VCH Publishers(1989)中所描述的方法.使用式GP′O-A-OH相应的醇可以得
到。这些式GP′O-A-OH醇是商品，或例如根据本技术领域的技术人员已知方法，例如在
J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》，VCH Publishers(1989)中所描述的方法，通过单-保护式HO-A-OH二醇可以得到。
这些式HO-A-OH化合物是商品，或是本技术领域的技术人员采用或修改在该文献中描述的
方法可得到的。
到。这些式GP′O-A-OH醇是商品，或例如根据本技术领域的技术人员已知方法，例如在
J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》，VCH Publishers(1989)中所描述的方法，通过单-保护式HO-A-OH二醇可以得到。
这些式HO-A-OH化合物是商品，或是本技术领域的技术人员采用或修改在该文献中描述的
方法可得到的。
[0429] R3是ORc(Rc不同于C(O)R8、C(S)R8，S02R8)、H或OGP时，第三种合成方法是根据下面描述的流程使用式(VII)衍生物进行这种合成：
[0430]
[0431] 使用其中Y＝Br、I或Cl(优选地Br或I)的式(VII)化合物，分两个步骤可以得到这些式(Ib)、(Ic)和(II)化合物：
[0432] a)使用例如在前面定义的式(IV)化合物使式(VII)4-卤-吡唑烷基化。在惰性气氛下，例如在氩气下或在氮气下，在质子惰性溶剂的碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺之类的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，或在叔丁
醇化钾存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个
反应。也可以在碳酸钾和任选地碘化钾的存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行这个反应。
醇化钾存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个
反应。也可以在碳酸钾和任选地碘化钾的存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0433] b)所得到中间物与式(VIII)硼酸、硼酸烷基酯、硼酸环烷基酯或(杂)芳基二烷基硼的Suzuki偶联，其中Rx是烷基或环烷基。在惰性气氛下，在例如K3PO4、Na2CO3或
Ba(OH)2的无机碱，和钯盐(催化剂)，例如双三苯基膦基二氯化钯(PdC12(PPh3)2)、四
个三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或二苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二
甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，在任选地水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应(Kotha S及其同事《四面体》
(Tetrahedron)，2002，58，9633)。
Ba(OH)2的无机碱，和钯盐(催化剂)，例如双三苯基膦基二氯化钯(PdC12(PPh3)2)、四
个三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或二苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二
甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，在任选地水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应(Kotha S及其同事《四面体》
(Tetrahedron)，2002，58，9633)。
[0434] 式(VIII)硼酸、硼酸烷基酯、硼酸环烷基酯或(杂)芳基二烷基硼是商品，或采用或修改在该文献中描述的方法得到，例如在Kabalkag.W.及其同事，《四面体通讯》
(Tetrahedron Letters)，1986，27，3843，Nicoud J.F.及其同事，《四面体通讯》，1993，34，
8237，Tour J.M.及其同事，《美国化学学会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1994，116，11723，或Mueller T.J.J.及其同事，《合成》，2002，9，1163中描述的方法。
(Tetrahedron Letters)，1986，27，3843，Nicoud J.F.及其同事，《四面体通讯》，1993，34，
8237，Tour J.M.及其同事，《美国化学学会杂志》(J.Amer.Chem.Soc.)，1994，116，11723，或Mueller T.J.J.及其同事，《合成》，2002，9，1163中描述的方法。
[0435] 根据下面表示的反应流程，可得到式(III)中间物，这时吡唑3位有ORc基(Rc不同于C(O)R8、C(S)R8、SO2R8)和OGP基：
[0436]
[0437] 根据下述方案，使用式(IX)化合物，分四个步骤可以得到式(III)吡唑：
[0438] a)(杂)芳基-乙酸(芳基)烷基酯，其中Rx＝式(IX)的烷基、芳烷基，与氨基-亚甲基化剂或式(X)羰基化剂的缩合反应，其中Ry是Cl、O-烷基、O-芳烷基或O-CO-烷基，
优选地其中Ry是O-烷基。在反应剂，例如N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基-甲烷三胺、
C-甲氧基-N，N，N′，N′-四甲基-甲烷二胺或C-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基-甲
烷二胺存在下，没有溶剂或在例如四氢呋喃或二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的
温度下，优选地在C-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺存在下，在四氢呋喃中，在
20℃至反应介质沸点的温度下，可以进行氨基-亚甲基化反应。在惰性气氛下，例如在氩气下或在氮气下，在碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺之类的质子惰性溶剂中，在-20℃至溶剂沸点的温度下，优选地在温度约20℃下，进行(杂)芳基-乙酸(芳
基)烷基酯与式(X)羰基化剂之间的羰基化反应。
优选地其中Ry是O-烷基。在反应剂，例如N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基-甲烷三胺、
C-甲氧基-N，N，N′，N′-四甲基-甲烷二胺或C-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基-甲
烷二胺存在下，没有溶剂或在例如四氢呋喃或二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的
温度下，优选地在C-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺存在下，在四氢呋喃中，在
20℃至反应介质沸点的温度下，可以进行氨基-亚甲基化反应。在惰性气氛下，例如在氩气下或在氮气下，在碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺之类的质子惰性溶剂中，在-20℃至溶剂沸点的温度下，优选地在温度约20℃下，进行(杂)芳基-乙酸(芳
基)烷基酯与式(X)羰基化剂之间的羰基化反应。
[0439] b)在醇，例如乙醇、丙醇或异丙醇中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在乙醇中，在反应介质沸点的温度下，使用通常为单水合物形式的肼，通过在前面步骤所得到中间物的反应，生成环1H-吡唑-3-醇.
[0440] c)使用保护基团，例如乙酰基、烷氧基羰基或甲苯磺酰基，优选地使用乙酰基，保护1H-吡唑-3-醇的氮1。使用乙酰基化、烷氧基羰基化或 甲苯磺酰基化剂，优选地使用乙酸酐，在无溶剂或在例如吡啶的溶剂存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在温度约100℃下进行这个反应。
[0441] d)保护吡唑的羟基基团或在吡唑羟基上加入残基-Rc，接着使吡唑氮1去保护。例如使用式GP-X或Rc-X化合物，其中X是例如Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf的官能团，使吡唑羟基基团烷基化，可以进行保护吡唑的羟基基团或在吡唑羟基上加入残基-Rc。在Rc＝Me
或Et的情况下，硫酸二甲酯或硫酸二乙酯也可以用作烷基化剂，并且优选地加以选择。在
碱性介质中，例如在像碳酸钾的碱存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进
行这个反应。Rc＝-CHF2时，使用氯-二氟-乙酸甲酯，在碱性介质中，例如在像碳酸钾的
碱存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在温
度约65℃下可以进行该烷基化。根据T.W.greene及其同事在《有机合成中的保护基团》，
Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法进行吡唑氮1去保护。例如，保护基团
是乙酰基时，可以在例如氢氧化钠或碳酸钾的碱存在下，在例如乙醇或甲醇之类的醇中，该醇任选地添加溶剂，例如四氢呋喃或二 烷，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在
氢氧化钠存在下，在乙醇和四氢呋喃的混合物中，在温度约20℃下进行去保护。
或Et的情况下，硫酸二甲酯或硫酸二乙酯也可以用作烷基化剂，并且优选地加以选择。在
碱性介质中，例如在像碳酸钾的碱存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进
行这个反应。Rc＝-CHF2时，使用氯-二氟-乙酸甲酯，在碱性介质中，例如在像碳酸钾的
碱存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在温
度约65℃下可以进行该烷基化。根据T.W.greene及其同事在《有机合成中的保护基团》，
Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法进行吡唑氮1去保护。例如，保护基团
是乙酰基时，可以在例如氢氧化钠或碳酸钾的碱存在下，在例如乙醇或甲醇之类的醇中，该醇任选地添加溶剂，例如四氢呋喃或二 烷，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在
氢氧化钠存在下，在乙醇和四氢呋喃的混合物中，在温度约20℃下进行去保护。
[0442] 这些式(IX)化合物是商品，或通过使用或修改在该文献中描述的方法可以得到。 [0443] 这些式(X)化合物是商品，或通过使用或修改在该文献中描述的方法可以得到。
[0444] 这些式GP-X化合物是商品。这些式Rc-X化合物是商品，或采用本技术领域的技术人员已知的方法，例如在J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》，VCHPublishers(1989)中所描述的方法，由式Rc-OH的相应醇可以得到。这些式Rc-OH醇是商品或通过使用或修改在该文献中描述的方法可以得
到。
到。
[0445] 根据下面表示的反应流程得到在吡唑3位有氢时的式(III)中间物：
[0446]
[0447] 使用式(XI)或(XII)化合物和一般呈单水合物形式的肼可以得到式(III)化合物。例如在像乙醇、丙醇或异丙醇的醇中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在乙醇中，在反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0448] 式(XI)或(XII)化合物是商品，或通过使用或修改在该文献中描述的方法可以得到。
[0449] 根据下面表示的反应流程，还可以得到在吡唑3位有ORc基(Rc不同于C(O)R8、C(S)R8、SO2R8)或OGP或H的情况下的式(III)中间物：
[0450]
[0451] 使用式(VII)化合物，可以分三个步骤或四个步骤制备这些式(III)化合物：
[0452] a)例如使用甲苯磺酰基、甲磺酰基或乙酰基，优选地使用甲苯磺酰基，保护式(VII)化合物。根据根据该技术领域的技术人员已知的方法和在T.W.greene及其同事在
《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法，可以进行这个反应。例如，保护基团是甲苯磺酰基时，使用甲苯磺酰氯，在碱性介质中，例如在氢化钠或叔丁醇化钾存在下，在例如二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在-10℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法，可以进行这个反应。例如，保护基团是甲苯磺酰基时，使用甲苯磺酰氯，在碱性介质中，例如在氢化钠或叔丁醇化钾存在下，在例如二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在-10℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0453] b)通过Suzuki偶联或通过两个连续的Stille反应加入R4基团。使用在前面步骤中得到的保护4-卤-吡唑和硼酸、硼酸烷基酯、环烷基酯或式 (VIII)(杂)芳基二烷基
硼，其中Rx是烷基或环烷基，在惰性气氛下，在无机碱，例如K3PO4、Na2CO3或Ba(OH)2，钯盐(催化剂)，例如双三苯基膦基二氯钯(PdC12(PPh3)2)，四个三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或二
苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，在任选地水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行通过Suzuki偶联加入R4基团。或者通过两个连续的Stille反应进行加入R4
基团。根据Scott A.I.及其同事，《四面体通讯》，1996，37，3247，在惰性气氛下，使用在前面步骤得到的保护4-卤素-吡唑和双(三丁基锡)，在碘化亚铜、钯盐(催化剂)，例如二乙
酸钯(Pd(OAc)2)，和三苯基膦的存在下，在例如四氢呋喃之类的溶剂中，在20℃至反应介
质沸点的温度下进第一个Stille反应。根据U.Hacksell及其同事，《Bioorg.& Med.Chem.
Lett.》，1994，2837，使用上述的有机锡、式R4-Z含卤芳族衍生物，其中Z是Br、I或Cl(优选地Br或I)、钯盐(催化剂)，例如三(二亚苯甲基)二钯(Pd2dba3)，和三十三呋喃基膦
(tristrifurylphosphine)，在例如二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，进行第二个Stille反应。
硼，其中Rx是烷基或环烷基，在惰性气氛下，在无机碱，例如K3PO4、Na2CO3或Ba(OH)2，钯盐(催化剂)，例如双三苯基膦基二氯钯(PdC12(PPh3)2)，四个三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或二
苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，在任选地水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行通过Suzuki偶联加入R4基团。或者通过两个连续的Stille反应进行加入R4
基团。根据Scott A.I.及其同事，《四面体通讯》，1996，37，3247，在惰性气氛下，使用在前面步骤得到的保护4-卤素-吡唑和双(三丁基锡)，在碘化亚铜、钯盐(催化剂)，例如二乙
酸钯(Pd(OAc)2)，和三苯基膦的存在下，在例如四氢呋喃之类的溶剂中，在20℃至反应介
质沸点的温度下进第一个Stille反应。根据U.Hacksell及其同事，《Bioorg.& Med.Chem.
Lett.》，1994，2837，使用上述的有机锡、式R4-Z含卤芳族衍生物，其中Z是Br、I或Cl(优选地Br或I)、钯盐(催化剂)，例如三(二亚苯甲基)二钯(Pd2dba3)，和三十三呋喃基膦
(tristrifurylphosphine)，在例如二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，进行第二个Stille反应。
[0454] c)使在第一个步骤加入的保护基团离解。根据该技术领域的技术人员已知的方法，以及在T.W.greene及其同事，《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法进行这个反应。例如，保护基团是甲苯磺酰基时，根据Sakamoto T.及其同事，《四面体通讯》，1998，39，595，可以使用四丁基氟化铵，在例如四氢呋喃或二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0455] 根据下述流程可以得到在吡唑3位有NH2基时的中间物(III)：
[0456]
[0457] 在酸性介质中，例如在乙酸存在下，在例如乙醇、丙醇或异丙醇的醇中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在乙醇中，在反应介质沸点的温度下，通过一般呈单水合物形式的肼与式(XIII)的2-(杂)芳基-3-氧 代-丙腈的缩合反应，可以得到式(III)化合物。
[0458] 通过使用或修改在该文献中描述的方法可以得到式(XIII)化合物。
[0459] 使用式(XIV)的衍生物可以得到在吡唑三个位置有H、OGP、ORc(Rc不同于C(O)R8、C(S)R8、SO2R8)的中间物(VII)。
[0460]
[0461] 其中Y＝Br、I或Cl(优选地Br或I)的这些中间物(VII)是商品，或使用式(XIV)中间物可以得到。使用卤化剂，例如溴或氯化碘，在例如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，在例如碳酸钾之类的碱存在下，在-10℃至反应介质沸点的温度下，优选地使用溴，在二氯甲烷中，在温度约20℃下进行这个反应。
[0462] 在吡唑3位有氢的这些中间物(XIV)是商品，或通过使用或修改在该文献中描述的方法可以得到。
[0463] 根据下述方案，使用式(XV)化合物可以得到在吡唑3位有OGP基或ORc基(Rc不同于C(O)R8、C(S)R8、S02R8)的这些中间物(XIV)：
[0464]
[0465] a)使用保护基团，例如乙酰基、烷氧基羰基或甲苯磺酰基，优选地使用乙酰基保护1H-吡唑-3-醇的氮1。使用乙酰基化、烷氧基羰基化或甲苯磺酰基化剂，优选地使用乙酸
酐，在没有溶剂或在例如吡啶之类溶剂存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在温度约100℃下进行这个反应。
酐，在没有溶剂或在例如吡啶之类溶剂存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在温度约100℃下进行这个反应。
[0466] b)保护吡唑的羟基或在吡唑羟基上加入残基-Rc，接着使吡唑氮1去保护。使用式GP-X或Rc-X化合物，其中X是官能团，例如Cl、Br、I、OTs、OMs、OTf，通过吡唑羟基基团烷基化，可以实现保护吡唑的羟基 或在吡唑羟基上加入残基-Rc。在Rc是甲基或乙基的
情况下，硫酸二甲酯或硫酸二乙酯也可以用作烷基化剂，并且可优选地加以选择。在碱性
介质中，例如在像碳酸钾的碱存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行这个
反应。Rc是CHF2基团时，使用氯-二氟-乙酸甲酯，在碱性介质中，例如在像碳酸钾之类
的碱存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在温度约65℃下可以进行烷基化。根据在T.W.greene及其同事，《有机合成中的保护基团》，
Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法，进行吡唑氮的去保护。例如，保护基团是乙酰基时，在例如氢氧化钠或碳酸钾的碱存在下，在例如乙醇或甲醇的醇中，该醇任选地添加例如四氢呋喃或二 烷的溶剂，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在氢氧化钠
的存在下，在乙醇和四氢呋喃的混合物中，在温度约20℃下可以进行这种去保护。
情况下，硫酸二甲酯或硫酸二乙酯也可以用作烷基化剂，并且可优选地加以选择。在碱性
介质中，例如在像碳酸钾的碱存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下进行这个
反应。Rc是CHF2基团时，使用氯-二氟-乙酸甲酯，在碱性介质中，例如在像碳酸钾之类
的碱存在下，在例如二甲基甲酰胺的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在温度约65℃下可以进行烷基化。根据在T.W.greene及其同事，《有机合成中的保护基团》，
Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法，进行吡唑氮的去保护。例如，保护基团是乙酰基时，在例如氢氧化钠或碳酸钾的碱存在下，在例如乙醇或甲醇的醇中，该醇任选地添加例如四氢呋喃或二 烷的溶剂，在20℃至反应介质沸点的温度下，优选地在氢氧化钠
的存在下，在乙醇和四氢呋喃的混合物中，在温度约20℃下可以进行这种去保护。
[0467] 通过使用或修改在该文献中描述的方法可以得到式(XV)化合物。
[0468] 根据下述方案，使用式(XVI)化合物，其中Y＝Br、I或Cl(优选地Br或I)七或八个步骤也可以得到式(Id)化合物：
[0469]
[0470] a)例如使用2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基保护式(XVI)4-卤-3-硝基-吡唑。根据该技术领域的技术人员已知的方法，以及在T.W.greene及其同事，《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法进行这个反应。例如，使用2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基，在碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在-10℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0471] b)通过Suzuki偶联或通过两个连续的Stille反应加入R4基团。使用在前面步骤中得到的保护4-卤-3-硝基-吡唑和硼酸、硼酸烷基酯、环烷基酯或式(VIII)(杂)芳基二
烷基硼，其中Rx是烷基或环烷基，在惰性气氛下，在例如K3PO4、Na2CO3或Ba(OH)2的无机碱，钯盐(催化剂)，例如双三苯基膦基二氯钯(PdC12(PPh3)2)，四个三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)
或二苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，在任选地水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行通过Suzuki偶联加入R4基团。或者通过两个连续的Stille反应进行加入
R4基团。根据Scott A.I.及其同事，《四面体通讯》，1996，37，3247，在惰性气氛下，使用在前面步骤得到 的保护4-卤素-3-硝基-吡唑和双(三丁基锡)，在碘化亚铜、钯盐(催化剂)，
例如二乙酸钯(Pd(OAc)2)，和三苯基膦的存在下，在例如四氢呋喃之类的溶剂中，在20℃
至反应介质沸点的温度下进第一个Stille反应。根据U.Hacksell及其同事，《Bioorg.&
Med.Chem.Lett.》，1994，2837，使用上述的有机锡、式R4-Z含卤芳族衍生物，其中Z是Br、I或Cl(优选地Br或I)、钯盐(催化剂)，例如三(二苯亚甲基)二钯(Pd2dba3)，和三十三
呋喃基膦，在例如二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，进行第二个Stille
反应。
烷基硼，其中Rx是烷基或环烷基，在惰性气氛下，在例如K3PO4、Na2CO3或Ba(OH)2的无机碱，钯盐(催化剂)，例如双三苯基膦基二氯钯(PdC12(PPh3)2)，四个三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)
或二苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，在任选地水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行通过Suzuki偶联加入R4基团。或者通过两个连续的Stille反应进行加入
R4基团。根据Scott A.I.及其同事，《四面体通讯》，1996，37，3247，在惰性气氛下，使用在前面步骤得到 的保护4-卤素-3-硝基-吡唑和双(三丁基锡)，在碘化亚铜、钯盐(催化剂)，
例如二乙酸钯(Pd(OAc)2)，和三苯基膦的存在下，在例如四氢呋喃之类的溶剂中，在20℃
至反应介质沸点的温度下进第一个Stille反应。根据U.Hacksell及其同事，《Bioorg.&
Med.Chem.Lett.》，1994，2837，使用上述的有机锡、式R4-Z含卤芳族衍生物，其中Z是Br、I或Cl(优选地Br或I)、钯盐(催化剂)，例如三(二苯亚甲基)二钯(Pd2dba3)，和三十三
呋喃基膦，在例如二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，进行第二个Stille
反应。
[0472] e)根据例如在J.March，《高等有机化学》(Advanced OrganicChemistry)，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》(Comprehensive
Organic Transformations)，VCH Publishers(1989)中所描述的方案还原硝基官能团。例
如，使用铁，在在氯化铵存在下，在例如乙醇之类的醇和水的混合物中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
Organic Transformations)，VCH Publishers(1989)中所描述的方案还原硝基官能团。例
如，使用铁，在在氯化铵存在下，在例如乙醇之类的醇和水的混合物中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0473] f)使用保护基团GPV使前面步骤得到的氨基残基双重保护。基团GPV是例如在T.W.Greene及其同事，《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中V V
定义的胺保护基团，它们能耐GPi 基团的去保护条件。例如基团GP 可以是烯丙基、苯甲基或对-甲氧基-苄基。根据该技术领域的技术人员已知的方法，以及在T.W.Greene及其同
事，《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法加入基团V V
GP。例如，保护基团GP 是烯丙基时，使用烯丙基溴，在例如碳酸铯之类的碱存在下，在例如丙腈或二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。 [0474] g)根据该技术领域的技术人员已知的方法以及在T.W.greene及其同事在《有机
合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法，使在第一个步骤iV iV
加入的保护基团GP 离解。例如，保护基团GP 是2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基时，使用
四丁基氟化铵，在例如四氢呋喃或二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点温度下进行这
个反应。
定义的胺保护基团，它们能耐GPi 基团的去保护条件。例如基团GP 可以是烯丙基、苯甲基或对-甲氧基-苄基。根据该技术领域的技术人员已知的方法，以及在T.W.Greene及其同
事，《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法加入基团V V
GP。例如，保护基团GP 是烯丙基时，使用烯丙基溴，在例如碳酸铯之类的碱存在下，在例如丙腈或二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。 [0474] g)根据该技术领域的技术人员已知的方法以及在T.W.greene及其同事在《有机
合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法，使在第一个步骤iV iV
加入的保护基团GP 离解。例如，保护基团GP 是2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基时，使用
四丁基氟化铵，在例如四氢呋喃或二 烷的溶剂中，在20℃至反应介质沸点温度下进行这
个反应。
[0475] h)使用如前面定义的式(IV)R1-A-X化合物，使在前面步骤得到的化合物烷基化。在惰性气氛下，例如在氩气下或在氮气下，在在质子惰性溶剂的碱性介质中，例如在氢化钠存在下，在例如二甲基甲酰胺的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下，或在叔丁醇化钾存在下，在 例如二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。在碳酸钾和任选地碘化钾存在下，在例如丙酮、甲乙酮、丙腈或二甲基甲酰胺的溶剂中，优选地在甲乙酮中，在反应介质沸点的温度下也可以进行这个反应。
[0476] i)根据该技术领域的技术人员已知的方法以及在T.W.greene及其同事，《有机合成中的保护基团》，Wiley-Interscience，第三版(1999)中描述的方法，使在步骤f)
V V
加入的保护基团GP 离解。例如，保护基团GP 是烯丙基时，使用例如四-(三苯基膦钯
(Pd(PPh3)4))之类的钯盐，在例如N，N-二甲基巴比妥酸之类的酸存在下，在例如二氯甲烷的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下可以进行这个反应。
V V
加入的保护基团GP 离解。例如，保护基团GP 是烯丙基时，使用例如四-(三苯基膦钯
(Pd(PPh3)4))之类的钯盐，在例如N，N-二甲基巴比妥酸之类的酸存在下，在例如二氯甲烷的质子惰性溶剂中，在20℃至反应介质沸点的温度下可以进行这个反应。
[0477] 式(XVI)化合物是商品或采用与该文献所描述方法的类似方法得到。
[0478] 根据根据该技术领域的技术人员已知方案，以及例如在J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)、R.C.Larock，《综合有机转换》，VCH
Publishers(1989)或Bradford P.Mundy和Michaelg.Ellerd，《有机合成中的名称反应和
试剂》(Name Reactions and Reagents inOrganic Synthesis)，A.Wiley-Interscience
Publication(1988)中描述的方案，使用化合物(la)可以得到化合物(Ib)，其中Rc是C(O)
R8、C(S)R8或SO2R8基。
Publishers(1989)或Bradford P.Mundy和Michaelg.Ellerd，《有机合成中的名称反应和
试剂》(Name Reactions and Reagents inOrganic Synthesis)，A.Wiley-Interscience
Publication(1988)中描述的方案，使用化合物(la)可以得到化合物(Ib)，其中Rc是C(O)
R8、C(S)R8或SO2R8基。
[0479] 根据该技术领域的技术人员已知方案，以及例如在J.March，《高等有机化 学》，Wiley-Interscience，第 四 版(1992)、R.C.Larock，《综 合 有 机 转 换》，VCH Publishers(1989)或Bradford P.Mundy和Michaelg.Ellerd，《有机合成中的名称反应和
试剂》，A.Wiley-Interscience Publication(1988)中描述的方案，使用化合物(Id)可以
得到化合物(Ie)。
试剂》，A.Wiley-Interscience Publication(1988)中描述的方案，使用化合物(Id)可以
得到化合物(Ie)。
[0480] 通过与硫化剂的反应，例如像Lawesson试剂，并且根据例如在J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)中描述的方案，使用化合物(la)可以得到化合物(If)。
[0481] 根据该技术领域的技术人员已知方案以及例如在J.March，《高等有机化 学》，Wiley-Interscience，第 四 版(1992)，R.C.Larock，《综 合 有 机 转 换》，VCH Publishers(1989)或Bradford P.Mundy和Michaelg.Ellerd，《有机合成中的名称反应和
试剂》，A.Wiley-Interscience Publication(1988)中描述的方案，使用化合物(If)可以
得到化合物(Ig)。
试剂》，A.Wiley-Interscience Publication(1988)中描述的方案，使用化合物(If)可以
得到化合物(Ig)。
[0482] 使用例如过氧化氢、高锰酸钾或臭氧的试剂，根据例如在J.March， 《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)中描述的方案，氧化化合物(Ig)，其中Rc＝Ra，可以得到化合物(Ih)。
[0483] 根据例如在T.W.greene，《有机合成中的保护基团》，Wiley编辑，第三版(1999)中描述的不影响该分子其余部分的方案，通过使相应的含甲氧基化合物去甲基化，可以得到式(I)化合物，其中R4基团被一个或多个OH基取代。例如使用三溴化硼，在例如二氯甲烷
之类的溶剂中，在-5℃至反应介质沸点的温度下可以进行这个反应。
之类的溶剂中，在-5℃至反应介质沸点的温度下可以进行这个反应。
[0484] 根据例如在J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》，VCH Publishers(1989)中所描述的方案，通过还原相应的含硝基化合物可以得到式(I)化合物，其中R4被一个或多个NH2基取代。例如，通过氢化作用，在如炭载钯催化剂和任选地例如盐酸的酸的存在下，在例如乙醇、甲醇或异丙醇的醇中，在氢的压力下1-20巴，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0485] 通过还原相应的含硝基化合物，接着使得到的含胺衍生物适当官能团化，可以得到式(Ib)、(Ic)或(II)化合物，其中基团R4被一个或多个NRaRb、NHC(O)Ra、C(O)NRaRb、
NHSO2Ra或NHC(S)Ra基取代。根据不影响该分子其余部分的方案，例如像在J.March，
《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》，VCHPublishers(1989)中所描述的方案，进行还原含硝基化合物.例如，使用例如铁粉之类
的还原剂，在氯化铵存在下，在水和例如甲醇或乙醇的醇的混合物中，在20℃至反应介质
沸点的温度下，优选地在乙醇中，在反应介质沸点的温度下，可以进行这个反应。根据本技术领域的技术人员已知的，以及例如在J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)、R.C.Larock，《综合有机转 换》，VCH Publishers(1989)、BradfordP.
Mundy和Michaelg.Ellerd，《有机合成中的名称反应和试剂》，A.Wiley-Interscience
Publication(1988)或Hartwig J.F.，《Angew.Chem.Int.Ed.Engl.》1998，2047中所描述的不影响该分子其余部分的方法，使得到的含胺衍生物进行官能团化。
NHSO2Ra或NHC(S)Ra基取代。根据不影响该分子其余部分的方案，例如像在J.March，
《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)或R.C.Larock，《综合有机转换》，VCHPublishers(1989)中所描述的方案，进行还原含硝基化合物.例如，使用例如铁粉之类
的还原剂，在氯化铵存在下，在水和例如甲醇或乙醇的醇的混合物中，在20℃至反应介质
沸点的温度下，优选地在乙醇中，在反应介质沸点的温度下，可以进行这个反应。根据本技术领域的技术人员已知的，以及例如在J.March，《高等有机化学》，Wiley-Interscience，第四版(1992)、R.C.Larock，《综合有机转 换》，VCH Publishers(1989)、BradfordP.
Mundy和Michaelg.Ellerd，《有机合成中的名称反应和试剂》，A.Wiley-Interscience
Publication(1988)或Hartwig J.F.，《Angew.Chem.Int.Ed.Engl.》1998，2047中所描述的不影响该分子其余部分的方法，使得到的含胺衍生物进行官能团化。
[0486] 使用相应的含卤素化合物(优选地含溴或含碘化合物)和适当的硼酸、硼酸烷基酯、环烷基酯或(杂)芳基二烷基硼，通过Suzuki偶联可以得到式(Ib)、(Ic)或(II)化合
物，其中基团R4被一个或多个芳基或杂芳基取代。在惰性气氛下，在例如K3PO4、Na2CO3或Ba(OH)2的无机碱，以及钯盐(催 化剂)，例如双三苯基膦基二氯钯(PdC12(PPh3)2)、四个
三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或二苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二甲基
甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，任选地在水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
物，其中基团R4被一个或多个芳基或杂芳基取代。在惰性气氛下，在例如K3PO4、Na2CO3或Ba(OH)2的无机碱，以及钯盐(催 化剂)，例如双三苯基膦基二氯钯(PdC12(PPh3)2)、四个
三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)或二苯基膦基二茂铁基钯(PdC12dppf)的存在下，在例如二甲基
甲酰胺、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二 烷、甲苯、二甲苯或乙醇的溶剂中，任选地在水存在下，在20℃至反应介质沸点的温度下进行这个反应。
[0487] 采用通常已知的方法，例如采用结晶、色谱或提取法分离和可以纯化这些式(I)化合物。
[0489] 作为在药学上可接受盐的实例，可以列举下述盐：苯磺酸盐、氢溴化物、盐酸盐、柠檬酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、碘酸盐、马来酸盐、羟乙基磺酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、palmoate、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐和p-甲苯磺酸盐。
[0490] 根据下述方法，借助连接试验，试验了本发明的化合物在将含有α7亚单位的烟碱受体与鼠脑膜制剂连接的能力：
[0491] 膜制备：Sprague-Dawley雌性鼠的脑海马冻结试样保存在-20℃直到使用。将10支鼠的海马合并，并用下述组成冰冷却的10个体积缓冲液中，使用Polytron型破碎机
进行均化：KCl(11mM)；KH2PO4(6mM)；NaCl(137mM)；Na2HPO4(8mM)；HEPES(20mM)；碘乙酰胺(5mM)、EDTA(1.5mM)、PMSF(0.1mM)。使用NaOH将该pH调节到7.4。得到的混合物在4℃以
24000g离心20分钟，其沉淀物在20个体积冰水中制成悬浮液。在4℃培育60分钟后，在4℃
以24000g离心20分钟得到了新沉淀物。该沉淀物在上述组成的缓冲液中再制成悬浮液，
并在-20℃下冻结。试验这天，使这些膜解冻，以24000g离心20分钟，然后在含有0.05％
牛血清白蛋白的pH7.4 Dulbecco磷酸盐缓冲液中再制成悬浮液，其最后浓度为2-5mg蛋白
质/mL。
进行均化：KCl(11mM)；KH2PO4(6mM)；NaCl(137mM)；Na2HPO4(8mM)；HEPES(20mM)；碘乙酰胺(5mM)、EDTA(1.5mM)、PMSF(0.1mM)。使用NaOH将该pH调节到7.4。得到的混合物在4℃以
24000g离心20分钟，其沉淀物在20个体积冰水中制成悬浮液。在4℃培育60分钟后，在4℃
以24000g离心20分钟得到了新沉淀物。该沉淀物在上述组成的缓冲液中再制成悬浮液，
并在-20℃下冻结。试验这天，使这些膜解冻，以24000g离心20分钟，然后在含有0.05％
牛血清白蛋白的pH7.4 Dulbecco磷酸盐缓冲液中再制成悬浮液，其最后浓度为2-5mg蛋白
质/mL。
[0492] 对含有α7亚单位受体亲和性测量：
[0493] 由于放射性标记示踪物识别这些α7受体(Davies等人，《神经药理学》(Neuropharmacology)，1999，38，679-690)，根据适合于96-孔板规格的经典方法，通过对
3
[3H]-甲基牛扁碱([H]-MLA)的竞争，测定了本发明 化合物与含有α7亚单位的受体的
3
键。在室温下培育2小时后复制时，测定了本发明化合物置换[H]-MLA与鼠海马膜键合的
3
能力。每个孔装有约150μg膜蛋白质试样、5nM[H]-MLA和其中一种本发明的化合物，该
化合物稀释在pH 7.4 Dulbecco磷酸盐缓冲液中达到确定的浓度，而该缓冲液含有0.05％
牛血清白蛋白，最后体积150μL。在装有10μM非放射性标记的MLA的特定孔中测定了非
特异性键合。让每个孔的内容物通过玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)过滤可停止这种培
育，该过滤器预先在0.33％聚乙烯亚胺于Dulbecco磷酸盐缓冲液中的溶液里淬火，以便减
少这种非特异性键合。然后，这些过滤器用Dulbecco磷酸盐缓冲液洗涤三次，再在50℃下
干燥约2小时。使用闪烁器(MeltiLex A，Perkin Elmer)，接着采用光度测量法(Trilux
1450microbeta，Perkin-Elmer)计量，测量了这些过滤器保留的放射性。
3
[3H]-甲基牛扁碱([H]-MLA)的竞争，测定了本发明 化合物与含有α7亚单位的受体的
3
键。在室温下培育2小时后复制时，测定了本发明化合物置换[H]-MLA与鼠海马膜键合的
3
能力。每个孔装有约150μg膜蛋白质试样、5nM[H]-MLA和其中一种本发明的化合物，该
化合物稀释在pH 7.4 Dulbecco磷酸盐缓冲液中达到确定的浓度，而该缓冲液含有0.05％
牛血清白蛋白，最后体积150μL。在装有10μM非放射性标记的MLA的特定孔中测定了非
特异性键合。让每个孔的内容物通过玻璃纤维过滤器(Whatman GF/B)过滤可停止这种培
育，该过滤器预先在0.33％聚乙烯亚胺于Dulbecco磷酸盐缓冲液中的溶液里淬火，以便减
少这种非特异性键合。然后，这些过滤器用Dulbecco磷酸盐缓冲液洗涤三次，再在50℃下
干燥约2小时。使用闪烁器(MeltiLex A，Perkin Elmer)，接着采用光度测量法(Trilux
1450microbeta，Perkin-Elmer)计量，测量了这些过滤器保留的放射性。
[0494] 数据分析
[0495] 对于每个试验化合物，以每分钟计数表示在这些过滤器上残留的放射性。这些重复测定结果进行平均，使用特定的软件(GraphPad Prism)，通过曲线回归处理，计算出使
放射性示踪物特异性键合抑制一半(CI50)的化合物浓度。使用Cheng和Prusoff方程式
(Cheng和Prusoff，《Biochem.Pharmacol.》，1973，22，3099-3108)计算出本发明化合物的表观亲合性常数Ki。
放射性示踪物特异性键合抑制一半(CI50)的化合物浓度。使用Cheng和Prusoff方程式
(Cheng和Prusoff，《Biochem.Pharmacol.》，1973，22，3099-3108)计算出本发明化合物的表观亲合性常数Ki。
[0496] 在这个试验中已研究的本发明化合物的Ki值小于10μM。
具体实施方式
[0497] 下面这些实施例非限制性地说明本发明。
[0498] 实施例1
[0499] 1-[2-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶二盐酸盐
[0500] 在氩气气氛与室温下，往0.25g 3-甲氧基-4-苯基-吡唑在20cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液，逐渐添加0.303g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50℃下搅
拌0.75小时后，分小份添加0.793g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐，然后在温度约50℃加
3
热8小时。该混合物冷却到室温，然后添加10cm 水，并在减压(3kPa)下浓缩至干。蒸发
3 3 3
的残留物用25cm 水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后用无水硫酸镁干燥、过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干，得到油状残留物，它 再用硅胶色谱纯化(粒度15-35μm)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(67/33，以体积计)洗脱。这些馏分
3 3
在减压下浓缩后，得到0.3g无色油状物，将它溶于15cm 丙酮中并添加30cm 约3M盐酸醚
溶液。生成的白色沉淀经过滤后，再在温度60℃与真空(70Pa)下干燥。于是得到0.325g
1-[2-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶二盐酸盐，白色固体状，熔化温度
208℃(有分解)。
拌0.75小时后，分小份添加0.793g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐，然后在温度约50℃加
3
热8小时。该混合物冷却到室温，然后添加10cm 水，并在减压(3kPa)下浓缩至干。蒸发
3 3 3
的残留物用25cm 水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后用无水硫酸镁干燥、过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干，得到油状残留物，它 再用硅胶色谱纯化(粒度15-35μm)，用乙酸乙酯和环己烷混合物(67/33，以体积计)洗脱。这些馏分
3 3
在减压下浓缩后，得到0.3g无色油状物，将它溶于15cm 丙酮中并添加30cm 约3M盐酸醚
溶液。生成的白色沉淀经过滤后，再在温度60℃与真空(70Pa)下干燥。于是得到0.325g
1-[2-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶二盐酸盐，白色固体状，熔化温度
208℃(有分解)。
[0501] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,40(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,94(mt：2H)；3,40-3,60(mt：4H)；3,95(s：3H)；4,47(t，J＝6,5Hz：2H)；7,29(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,36(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,62(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,14(s：1H)；
10,03(mf：1H).
10,03(mf：1H).
[0502] IR 谱 (KBr)：3031；2945；2632；2540；1606；1579；1518；1456；1411；1047；1030；-1
764和697cm .
764和697cm .
[0503] 可以采用下述方式制备3-甲氧基-4-苯基-吡唑：2g 1-(3-羟基-4-苯基-吡3 3
唑-1-基)-乙酮、1.37g碳酸钾和1.13cm(1.5g)硫酸二甲酯在70cm2-丁酮中的悬浮液
3
在温度70℃下搅拌4小时。往该混合物添加24cm1.66N氢氧化钠溶液并在室温下搅拌4
3 3
小时，然后在减压(3kPa)下部分浓缩除去2-丁酮。其残留物用10cm 水溶解，再用250cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压
(3kPa)下浓缩至干，得到浅褐色固体残留物，它再用硅胶色谱纯化(粒度15-35μm)，用二
氯甲烷和甲醇混合物(98.5/1.5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.3g
3-甲氧基-4-苯基-吡唑，呈淡黄色粉末状，熔化温度150℃。
唑-1-基)-乙酮、1.37g碳酸钾和1.13cm(1.5g)硫酸二甲酯在70cm2-丁酮中的悬浮液
3
在温度70℃下搅拌4小时。往该混合物添加24cm1.66N氢氧化钠溶液并在室温下搅拌4
3 3
小时，然后在减压(3kPa)下部分浓缩除去2-丁酮。其残留物用10cm 水溶解，再用250cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压
(3kPa)下浓缩至干，得到浅褐色固体残留物，它再用硅胶色谱纯化(粒度15-35μm)，用二
氯甲烷和甲醇混合物(98.5/1.5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.3g
3-甲氧基-4-苯基-吡唑，呈淡黄色粉末状，熔化温度150℃。
[0504] 可以采用下述方式制备1-(3-羟基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙酮：
[0505] 6.4g 4-苯基-1H-吡唑-3-醇在64cm3吡啶中的溶液在预热到100℃后，在10分3
钟内往其中添加3.4cm 乙酸酐。在100℃下再过30分钟后，该混合物经冷却后倒入600cm3
3
水-冰混合物中。生成的沉淀过滤后，用冰水洗涤4次，每次100cm，然后用庚烷洗涤4次，每
3
次100cm，再在温度60℃与真空(70Pa)下干燥。于是得到5.09g 1-(3-羟基-4-苯基-吡
唑-1-基)-乙酮，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度215℃。
钟内往其中添加3.4cm 乙酸酐。在100℃下再过30分钟后，该混合物经冷却后倒入600cm3
3
水-冰混合物中。生成的沉淀过滤后，用冰水洗涤4次，每次100cm，然后用庚烷洗涤4次，每
3
次100cm，再在温度60℃与真空(70Pa)下干燥。于是得到5.09g 1-(3-羟基-4-苯基-吡
唑-1-基)-乙酮，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度215℃。
[0506] 根据D.L.Selwood及其同事在《J.Med.Chem.》2001，44，78-93中描述的方法可以得到4-苯基-1H-吡唑-3-醇。
[0507] 实施例2
[0508] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇二盐酸盐
[0509] 0.67g 3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛3
烷二盐酸盐和0.08g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中在500kP氢压
力与温度20℃下搅拌20小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)下浓
3
缩至干，得到糊状残留物，它用50cm 丙酮回收再研磨一夜。生成的固体在过滤与在温度
60℃、真空(70Pa)下干燥后得到0.265g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯
基-1H-吡唑-1-醇二盐酸盐，呈易吸潮的浅灰褐色晶体状，到240℃熔化(有分解)。
烷二盐酸盐和0.08g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中在500kP氢压
力与温度20℃下搅拌20小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)下浓
3
缩至干，得到糊状残留物，它用50cm 丙酮回收再研磨一夜。生成的固体在过滤与在温度
60℃、真空(70Pa)下干燥后得到0.265g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯
基-1H-吡唑-1-醇二盐酸盐，呈易吸潮的浅灰褐色晶体状，到240℃熔化(有分解)。
[0510] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,65-1,95(mt：4H)；1,95-2,15(mt：1H)；2,40-2,60(mt：1H)；2,96( 宽 dd，J ＝ 12,5 和 7,5Hz：1H)；3,10-3，
40(mt：5H)；4,03(dd，J＝13,5et 7,5Hz：1H)；4,10(dd，J＝13,5和7,5Hz：1H)；7,15(宽t，J ＝ 7,5Hz：1H)；7,34( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：2H)；7,66( 宽 d，J ＝ 7,5Hz：2H)；8,00(s：
1H)；10,51(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3417；2940；2546；1601；1474；1388；1189；768；702 和-1
611cm .
40(mt：5H)；4,03(dd，J＝13,5et 7,5Hz：1H)；4,10(dd，J＝13,5和7,5Hz：1H)；7,15(宽t，J ＝ 7,5Hz：1H)；7,34( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：2H)；7,66( 宽 d，J ＝ 7,5Hz：2H)；8,00(s：
1H)；10,51(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3417；2940；2546；1601；1474；1388；1189；768；702 和-1
611cm .
[0511] 实施例3
[0512] 3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐
[0513] 在氩气气氛下和在室温下，往3.84g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)在20cm33
无水二甲基甲酰胺中的悬浮液，逐渐添加5g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在30cm 无水
二甲基甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌0.75小时后，分小份添加11.78g 3-氯甲
基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约50℃下加热18小时。该混合物冷
3 3 3
却到室温，然后缓慢添加25cm 水，再倒入300cm 水中，用乙酸乙酯提取两次，每次300cm。
3
合并的有机相用水洗涤三次，每次100cm，再用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用氧化铝柱色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇混合物(90/10，以体积
3
计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到2.81g褐色油状物，将它溶于200cm 乙醇中，再
3
添加6.25cm 约6M盐酸水溶液。该溶液在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物分两次用
3
200cm 乙醇溶解，再浓缩至干。于是得到3.01g 3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲
基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐，呈浅灰褐色蛋糖霜状。
无水二甲基甲酰胺中的悬浮液，逐渐添加5g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在30cm 无水
二甲基甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌0.75小时后，分小份添加11.78g 3-氯甲
基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约50℃下加热18小时。该混合物冷
3 3 3
却到室温，然后缓慢添加25cm 水，再倒入300cm 水中，用乙酸乙酯提取两次，每次300cm。
3
合并的有机相用水洗涤三次，每次100cm，再用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用氧化铝柱色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇混合物(90/10，以体积
3
计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到2.81g褐色油状物，将它溶于200cm 乙醇中，再
3
添加6.25cm 约6M盐酸水溶液。该溶液在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物分两次用
3
200cm 乙醇溶解，再浓缩至干。于是得到3.01g 3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲
基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐，呈浅灰褐色蛋糖霜状。
[0514] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,65-1,90(mt：4H)；2,06(mt：1H)；2,50-2,65(mt：1H)；2,94(dd，J＝10和5Hz：1H)；3,10-3,40(mt：5H)；4,11(dd，J＝
10,5和6Hz：1H)；4,16(dd J ＝10,5和6Hz：1H)；5,33(s：2H)；7,07( 宽t，J＝ 7,5Hz：
1H)；7,36(宽t，J＝7,5Hz：3H)；7,43(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,14(s：1H)；10,51(mf：1H).IR谱(KBr)：3031；2936；2803；
-1
2564；1606；1578；1569；1510；1454；1435；1360；1046；1024；764；697；615和511cm . [0515] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑：
10,5和6Hz：1H)；4,16(dd J ＝10,5和6Hz：1H)；5,33(s：2H)；7,07( 宽t，J＝ 7,5Hz：
1H)；7,36(宽t，J＝7,5Hz：3H)；7,43(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,14(s：1H)；10,51(mf：1H).IR谱(KBr)：3031；2936；2803；
-1
2564；1606；1578；1569；1510；1454；1435；1360；1046；1024；764；697；615和511cm . [0515] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑：
[0516] 5.7g 1-(3-羟基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙酮、3.9g碳酸钾和3.7cm3(5.3g)苯甲3
基溴在250cm2-丁酮中的悬浮液在反应介质沸点的温度下搅拌2.25小时。过滤除去无机
3 3
不溶物，滤液在减压(3kPa)下浓缩至干。将这种残留物溶于50cm 四氢呋喃中，添加50cm
3
甲醇和1cm10N氢氧化钠溶液，在室温下搅拌0.25小时，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。
3 3
这种残留物用5cm 水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。这种有机相用无水硫酸镁干燥，过
滤和在减压(3kPa)下浓缩至干，得到白色的固体残留物，它在异丙醚和石油醚混合物中研
磨。在过滤与空气中干燥后得到4.43g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑，呈白色固体状，熔化
温度163℃。
基溴在250cm2-丁酮中的悬浮液在反应介质沸点的温度下搅拌2.25小时。过滤除去无机
3 3
不溶物，滤液在减压(3kPa)下浓缩至干。将这种残留物溶于50cm 四氢呋喃中，添加50cm
3
甲醇和1cm10N氢氧化钠溶液，在室温下搅拌0.25小时，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。
3 3
这种残留物用5cm 水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。这种有机相用无水硫酸镁干燥，过
滤和在减压(3kPa)下浓缩至干，得到白色的固体残留物，它在异丙醚和石油醚混合物中研
磨。在过滤与空气中干燥后得到4.43g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑，呈白色固体状，熔化
温度163℃。
[0517] 实施例4
[0518] 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐一水合物
[0519] 在氩气气氛下和在室温下，往0.9g 3-甲氧基-4-苯基-吡唑在15cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加0.99g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50℃下搅拌
0.75小时后，分小份添加3.04g 3-氯甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温
3
度约50℃下加热16小时。该混合物冷却到室温，然后缓慢添加10cm 水，并在减压(3kPa)
3 3
下进行浓缩。这种残留物用25cm 水溶解，用乙酸乙酯提取三次，每次100cm。合并的有机
3
相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤，在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残
留物，用氧化铝柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱。这些
3 3
馏分在减压下浓缩后得到0.3g褐色油状物，将它溶于40cm 丙酮中，添加35cm 约3M盐酸
3
醚。这种溶液在减压(3kPa)下浓缩至干，糊状残留物用乙醚洗涤两次，每次50cm，然后 再
3
在50cm 乙醚中研磨一夜。在所得到的固体过滤与在真空(70Pa)与温度60℃下干燥后，得
到0.25g 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
一水合物，呈白色粉末状，接近温度125℃熔化(有分解)。
0.75小时后，分小份添加3.04g 3-氯甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温
3
度约50℃下加热16小时。该混合物冷却到室温，然后缓慢添加10cm 水，并在减压(3kPa)
3 3
下进行浓缩。这种残留物用25cm 水溶解，用乙酸乙酯提取三次，每次100cm。合并的有机
3
相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤，在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残
留物，用氧化铝柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱。这些
3 3
馏分在减压下浓缩后得到0.3g褐色油状物，将它溶于40cm 丙酮中，添加35cm 约3M盐酸
3
醚。这种溶液在减压(3kPa)下浓缩至干，糊状残留物用乙醚洗涤两次，每次50cm，然后 再
3
在50cm 乙醚中研磨一夜。在所得到的固体过滤与在真空(70Pa)与温度60℃下干燥后，得
到0.25g 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
一水合物，呈白色粉末状，接近温度125℃熔化(有分解)。
[0520] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：de 1,60à1,90(mt：4H)；2,05(mf：1H)；2,45-2,60(mt：1H)；2,94( 宽 dd，J ＝ 13 和 7Hz：1H)；3,05-3,40(mt：5H)；3,93(s：
3H)；4,12(mt：2H)；7,17(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,35(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,62(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,10(s：1H)；9,40-9,90(非常展宽的mf：1H).IR谱(KBr)：2942；2562；
-1
1609；1579；1517；1458；1406；1048；1030；759；698；601和508cm .
3H)；4,12(mt：2H)；7,17(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,35(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,62(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,10(s：1H)；9,40-9,90(非常展宽的mf：1H).IR谱(KBr)：2942；2562；
-1
1609；1579；1517；1458；1406；1048；1030；759；698；601和508cm .
[0521] 实施例5
[0522] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0523] 0.163g 3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷、3 3
0.38cm6M盐酸和0.024g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)
3
下浓缩至干，得到易吸潮的油状残留物，将它溶于10cm 水中并冻干。于是得到0.083g
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇二盐酸盐，呈无定形褐色固
体状。
0.38cm6M盐酸和0.024g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)
3
下浓缩至干，得到易吸潮的油状残留物，将它溶于10cm 水中并冻干。于是得到0.083g
1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇二盐酸盐，呈无定形褐色固
体状。
[0524] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,65-2,05(mt：4H)；2,41(mt：1H)；3,26(mt：3H)；3,40(mt：1H)；3,77(mt：2H)；4,68(mt：1H)；7,15( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：
1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,69(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,22(s：1H)；10,15-10,75(展宽 的 mf：1H)；11,07(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3417；2956；2806；2666；1607；1580；1522；
-1
1450；1168；995；762；697；671和513cm .
1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,69(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,22(s：1H)；10,15-10,75(展宽 的 mf：1H)；11,07(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3417；2956；2806；2666；1607；1580；1522；
-1
1450；1168；995；762；697；671和513cm .
[0525] 可以采用下述方式制备3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[0526] 在氩气气氛和在室温下，往0.5g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在30cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液，逐渐添加0.96g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50℃
下搅拌0.75小时后，滴加0.725g 3-[(甲烷磺酰基)氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在
3
5cm 无水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温 度约110℃加热20小时。该混合物冷却到室
3 3 3
温，然后缓慢添加5cm 水，在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残留物用10cm 水溶解，用50cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次10cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的油状残留物用Kromasil C8 10μ制备CLHP进行纯化，使用丙腈和水混合物
(50/50，以体积计)洗脱，然后使用丙腈和含氨甲醇(7M)混合物(98/2，以体积计)洗脱。
这些馏分在减压下浓缩后得到0.163g3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双
环[2.2.2]辛烷，呈黄色油状，它可原样加到下述步骤中。
下搅拌0.75小时后，滴加0.725g 3-[(甲烷磺酰基)氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在
3
5cm 无水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温 度约110℃加热20小时。该混合物冷却到室
3 3 3
温，然后缓慢添加5cm 水，在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残留物用10cm 水溶解，用50cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次10cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的油状残留物用Kromasil C8 10μ制备CLHP进行纯化，使用丙腈和水混合物
(50/50，以体积计)洗脱，然后使用丙腈和含氨甲醇(7M)混合物(98/2，以体积计)洗脱。
这些馏分在减压下浓缩后得到0.163g3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双
环[2.2.2]辛烷，呈黄色油状，它可原样加到下述步骤中。
[0527] 根据S.M.Jenkins及其同事在《J.Med.Chem.》，1992，35，2392-2406中描述的方法，可以得到3-[(甲烷磺酰基)氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷。
[0528] 实施例6
[0529] 1-(2-全氢-吖庚因-1-基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0530] 0.65g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-全氢-吖庚因、3 3
1.44cm6M盐酸、0.092g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。然后这种反应介质用 过滤，在减压(3kPa)下
3
浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨，再采用过滤分离。于是得到0.541g 1-(2-全
氢-吖庚因-1-基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温
度228℃(有分解)。
1.44cm6M盐酸、0.092g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。然后这种反应介质用 过滤，在减压(3kPa)下
3
浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨，再采用过滤分离。于是得到0.541g 1-(2-全
氢-吖庚因-1-基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温
度228℃(有分解)。
[0531] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1,64(mt：4H)；1,84(mt：4H)；3,17(mt：2H)；3,25-3,55(mt：4H)；4,41(t，J＝6,5Hz：2H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz：1H)；
7,34( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：2H)；7,65( 宽 d，J ＝ 7,5Hz：2H)；8,05(s：1H)；10,35(mf：1H)；
10,49(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3431；2934；2638；2422；1608；1582；1572；1528；1452；1210；
-1
1179；1013；760；692；673和511cm .
7,34( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：2H)；7,65( 宽 d，J ＝ 7,5Hz：2H)；8,05(s：1H)；10,35(mf：1H)；
10,49(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3431；2934；2638；2422；1608；1582；1572；1528；1452；1210；
-1
1179；1013；760；692；673和511cm .
[0532] 可以采用下述方式制备1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-全氢-吖庚因：
[0533] 1g 1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基、3 3
0.29cm 全氢-吖庚因和0.88g碳酸钾在25cm 丙W腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅拌3
3
小时，然后添加0.15cm 全氢-吖庚因，继续加热2小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩
3 3
至干。这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次
3
25cm，然后干燥，过 滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱
进行纯化(粒度15-35μm)，同时用二氯甲烷和甲醇混合物(96/4，以体积计)洗脱。这些
馏分在减压下浓缩后，得到0.72g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-全
+
氢-吖庚因，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IE)：m/z 375(M)，m/z 112基本峰)。
0.29cm 全氢-吖庚因和0.88g碳酸钾在25cm 丙W腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅拌3
3
小时，然后添加0.15cm 全氢-吖庚因，继续加热2小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩
3 3
至干。这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次
3
25cm，然后干燥，过 滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱
进行纯化(粒度15-35μm)，同时用二氯甲烷和甲醇混合物(96/4，以体积计)洗脱。这些
馏分在减压下浓缩后，得到0.72g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-全
+
氢-吖庚因，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IE)：m/z 375(M)，m/z 112基本峰)。
[0534] 可以采用下述方式制备1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基：
[0535] 在室温下，往13.7g 2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙醇盐酸盐在400cm33
二氯甲烷中的悬浮液滴加59cm 三乙胺。该反应混合物冷却到5℃，在0.5小时内添加22.5g
3
甲苯-4-磺酰氯在200cm 二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌16小时后，这种混合物在减压
3 3
(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用100cm 水溶解，用(500+250)cm 乙酸乙酯提取。合并的
3
有机相用水洗涤三次，每次100cm，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，先用二氯甲烷洗脱，然
后用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到19g
1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基，呈无色粘稠油
状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IE)：m/z 448(M+)，m/z 91(基本峰)。
二氯甲烷中的悬浮液滴加59cm 三乙胺。该反应混合物冷却到5℃，在0.5小时内添加22.5g
3
甲苯-4-磺酰氯在200cm 二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌16小时后，这种混合物在减压
3 3
(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用100cm 水溶解，用(500+250)cm 乙酸乙酯提取。合并的
3
有机相用水洗涤三次，每次100cm，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，先用二氯甲烷洗脱，然
后用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到19g
1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基，呈无色粘稠油
状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IE)：m/z 448(M+)，m/z 91(基本峰)。
[0536] 可以采用下述方式制备2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙醇：
[0537] 在室温下，往17g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙3 3
基]-1H-吡唑在750cm 乙醇中的溶液添加750cm37％盐酸。在室温下搅拌2小时后，这种混
3
合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用1dm 乙醇分三次溶解，浓缩至干得到13.8g
2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙醇，呈固体状，熔化温度115℃，它可原样用于
下述步骤。
基]-1H-吡唑在750cm 乙醇中的溶液添加750cm37％盐酸。在室温下搅拌2小时后，这种混
3
合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用1dm 乙醇分三次溶解，浓缩至干得到13.8g
2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙醇，呈固体状，熔化温度115℃，它可原样用于
下述步骤。
[0538] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-苯基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧)-乙基]-1H-吡唑：
[0539] 在氩气气氛与室温下，往16g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在110cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加3.07g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50℃下搅拌
3 3
0.75小时后，滴加11.06cm(15.31g)2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃在40cm 无水二甲基
3
甲酰胺中的溶液，然后在温度约50℃加热0.75小时。然后往这种混合物缓慢添加25cm 水，
3 3
再倒入90cm 水中，用乙酸乙酯提取三次，每次300cm。合并的有机相用水洗涤三次，每次
3
100cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱
进行纯化(粒度20-45μm)，同时用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(90/10，以体积计)洗脱。
这些馏分在减压下浓缩后，得到17.35g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基
氧)-乙基]-1H-吡唑，呈无色糊固体状，它可原样用于下述步骤。
3 3
0.75小时后，滴加11.06cm(15.31g)2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃在40cm 无水二甲基
3
甲酰胺中的溶液，然后在温度约50℃加热0.75小时。然后往这种混合物缓慢添加25cm 水，
3 3
再倒入90cm 水中，用乙酸乙酯提取三次，每次300cm。合并的有机相用水洗涤三次，每次
3
100cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱
进行纯化(粒度20-45μm)，同时用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(90/10，以体积计)洗脱。
这些馏分在减压下浓缩后，得到17.35g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-[2-(四氢-吡喃-2-基
氧)-乙基]-1H-吡唑，呈无色糊固体状，它可原样用于下述步骤。
[0540] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SOd6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,75(mt：6H)；3,25-3,45(mt：1H)；3,60(ddd，J＝ 11,5-8,5 和 3Hz：1H)；3,72(mt：1H)；3,94(ddd，J＝
10,5-6 和 4,5Hz：1H)；4,16(mt：2H)；4,55(mt：1H)；5,32(s：2H)；7,14(tt，J ＝ 7,5 和
1,5Hz：1H)；7,25-7,45(mt：3H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,63(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,05(s：1H).
10,5-6 和 4,5Hz：1H)；4,16(mt：2H)；4,55(mt：1H)；5,32(s：2H)；7,14(tt，J ＝ 7,5 和
1,5Hz：1H)；7,25-7,45(mt：3H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,63(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,05(s：1H).
[0541] 实施例7
[0542] 1-[2-(2-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0543] 0.58g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-甲基-哌啶、3 3
1.29cm6M盐酸和0.082g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)下
3
浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨并采用过滤分离。于是得到0.54g 1-[2-(2-甲
基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温
度118℃(有分解)。
1.29cm6M盐酸和0.082g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)下
3
浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨并采用过滤分离。于是得到0.54g 1-[2-(2-甲
基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温
度118℃(有分解)。
[0544] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6添加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)：1,29(d，J＝6,5Hz：3H)；1,35-1,95(mt：6H)；3,04(ddd，J ＝ 12-9et 3,5Hz：1H)；3,30-3,50(mt：3H)；
3,50-3,65(mt：1H)；4,37(t，J＝6,5Hz：2H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,33(宽t，J＝
7,5Hz：2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,02(s：1H).IR谱(KBr)：3051；2949；2653；2565；
-1
1606；1581；1522；1441；1228；1171；995；768；700；671和587cm .
3,50-3,65(mt：1H)；4,37(t，J＝6,5Hz：2H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,33(宽t，J＝
7,5Hz：2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,02(s：1H).IR谱(KBr)：3051；2949；2653；2565；
-1
1606；1581；1522；1441；1228；1171；995；768；700；671和587cm .
[0545] 可以采用下述方式制备1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-甲基-哌啶：
[0546] 1g 1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基、3 3
0.46cm2-甲基-哌啶和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅拌6小
3 3
时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用 50cm 水溶解，用200cm 乙酸
3
乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。
得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，用二氯甲烷和甲醇混合物
(97/3，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.65g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯
基-吡唑-1-基)-乙基]-2-甲基-哌啶，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质
+
谱(IE)：m/z 375(M)，m/z 112(基本峰)。
0.46cm2-甲基-哌啶和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅拌6小
3 3
时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用 50cm 水溶解，用200cm 乙酸
3
乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。
得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，用二氯甲烷和甲醇混合物
(97/3，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.65g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯
基-吡唑-1-基)-乙基]-2-甲基-哌啶，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质
+
谱(IE)：m/z 375(M)，m/z 112(基本峰)。
[0547] 实施例8
[0548] 1-[2-(4-氟-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0549] 0.5g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-4-氟-哌啶、1.1cm36M3
盐酸和0.071g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力1000kPa
与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)下浓缩至
3
干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨并采用过滤进行分离。于是得到0.54g 1-[2-(4-氟-哌
啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度
228℃(有分解)。
盐酸和0.071g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力1000kPa
与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)下浓缩至
3
干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨并采用过滤进行分离。于是得到0.54g 1-[2-(4-氟-哌
啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度
228℃(有分解)。
[0550] 1H NMR 谱(400MHz，(CD3)2SO d6，添 加 几 滴 CD3COOD d4，δ，以ppm 计 )：2,00-2,25(mt：4H)；3,29(mf：4H)；3,52(t，J＝6Hz：2H)；4,40(t，J＝6Hz：2H)；4,94(d宽d，J＝48Hz：1H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J
＝7,5Hz：2H)；7,99(s：1H).IR谱(KBr)：3054；2963；2633；2531；1608；1582；1528；1452；
-1
1177；1031；1015；764；698和509cm .
＝7,5Hz：2H)；7,99(s：1H).IR谱(KBr)：3054；2963；2633；2531；1608；1582；1528；1452；
-1
1177；1031；1015；764；698和509cm .
[0551] 可以采用下述方式制备1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-4-氟-哌啶：
[0552] 1g1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基、3
0.702g 4-氟-哌啶氢溴化物和1.18g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅
3 3
拌6小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干.这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度，15-35μm)，用二氯甲烷和甲醇
混合物(98.5/1.5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.61g 1-[2-(3-苯甲
氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-4-氟-哌啶，呈无色粘稠油状，它可原 样用于下述
+
步骤中。质谱(IE)：m/z 379(M)，m/z 250和m/z116(基本峰)。
0.702g 4-氟-哌啶氢溴化物和1.18g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅
3 3
拌6小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干.这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度，15-35μm)，用二氯甲烷和甲醇
混合物(98.5/1.5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.61g 1-[2-(3-苯甲
氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-4-氟-哌啶，呈无色粘稠油状，它可原 样用于下述
+
步骤中。质谱(IE)：m/z 379(M)，m/z 250和m/z116(基本峰)。
[0553] 实施例9
[0554] 1-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0555] 0.57g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶、3 3
1.27cm6M盐酸和0.081g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)
3
下浓缩至干。这种残留物在75cm 丙酮中研磨并采用过滤进行分离。于是得到0.198g
1-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈淡黄色粉末
状，熔化温度220℃(有分解)。
1.27cm6M盐酸和0.081g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力
1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用 过滤并在减压(3kPa)
3
下浓缩至干。这种残留物在75cm 丙酮中研磨并采用过滤进行分离。于是得到0.198g
1-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈淡黄色粉末
状，熔化温度220℃(有分解)。
[0556] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，添加几滴CD3COOD，δ，以ppm计)：0,89(d，J＝7Hz：3H)；1,05(mt：1H)；1,60-2,00(mt：4H)；2,58(mt：1H)；2,83(非常宽的t，J＝12Hz：
1H)；3,30-3,55(mt：4H)；4,39(t，J＝6,5Hz：2H)；7,13(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,32(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,63(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,99(s：1H).Spectre IR(KBr)：3057；2960；
-1
2651；2550；1607；1581；1523；454；1179；761；697；614和513cm .
1H)；3,30-3,55(mt：4H)；4,39(t，J＝6,5Hz：2H)；7,13(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,32(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,63(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,99(s：1H).Spectre IR(KBr)：3057；2960；
-1
2651；2550；1607；1581；1523；454；1179；761；697；614和513cm .
[0557] 可以采用下述方式制备1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶：
[0558] 1g 1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基、3 3
0.46cm3-甲基-哌啶和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅拌6小
3 3
时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm 乙
3
酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至
干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，同时用二氯甲烷和甲
醇混合物洗脱(97/3，以体积计)。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.58g 1-[2-(3-苯甲氧
基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步
+
骤中。质谱(IE)：m/z 375(M)，m/z 112(基本峰)。
0.46cm3-甲基-哌啶和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅拌6小
3 3
时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm 乙
3
酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至
干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，同时用二氯甲烷和甲
醇混合物洗脱(97/3，以体积计)。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.58g 1-[2-(3-苯甲氧
基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-3-甲基-哌啶，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步
+
骤中。质谱(IE)：m/z 375(M)，m/z 112(基本峰)。
[0559] 实施例10
[0560] 1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0561] 0.6g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡咯-1-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶3 3
在5cm37％盐酸和5cm 乙醇混合物中的溶液在80℃加热6小时，然后在减 压(3kPa)下
3 3
浓缩至干。这种残留物用100cm 乙醇分四次溶解，再浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮
中研磨，并采用过滤进行分离。于是得到0.403g1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙
基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈褐色粉末状，熔化温度192℃。
在5cm37％盐酸和5cm 乙醇混合物中的溶液在80℃加热6小时，然后在减 压(3kPa)下
3 3
浓缩至干。这种残留物用100cm 乙醇分四次溶解，再浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮
中研磨，并采用过滤进行分离。于是得到0.403g1-[2-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙
基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈褐色粉末状，熔化温度192℃。
[0562] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,29(非常宽的d，J＝18Hz：1H)；2,40-2,60(mt：1H)；3,07(mt：1H)；3,47(mt：1H)；3,55(mt：2H)；3,62(非常展宽的d，J＝16,5Hz：1H)；3,84(宽d，J＝16,5Hz：1H)；4,47(t，J＝6,5Hz：2H)；5,72(宽d，J＝
10,5Hz：1H)；5,93(非常展宽的d，J＝10,5Hz：1H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,06(s：1H)；10,20-10,80(展宽的mf：1H)；
10,88(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3422；2948；2688；2579；1607；1526；1452；1184；1023；768；
-1
699；667；670和511cm .
10,5Hz：1H)；5,93(非常展宽的d，J＝10,5Hz：1H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,06(s：1H)；10,20-10,80(展宽的mf：1H)；
10,88(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3422；2948；2688；2579；1607；1526；1452；1184；1023；768；
-1
699；667；670和511cm .
[0563] 可以采用下述方式制备1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡咯-1-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶：
[0564] 1g 1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基、3 3
0.36cm1，2，3，6-四氢-吡啶和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅
3 3
拌6小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，同时用二氯甲烷和甲
醇混合物(97/3，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.6g 1-[2-(3-苯甲氧
基-4-苯基-吡咯-1-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶，呈无色粘稠油状，它可原样用于
+
下述步骤中。质谱(IC)：m/z 360([M+H])(基本峰)。
0.36cm1，2，3，6-四氢-吡啶和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温度约80℃下搅
3 3
拌6小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用50cm 水溶解，再用200cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，同时用二氯甲烷和甲
醇混合物(97/3，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.6g 1-[2-(3-苯甲氧
基-4-苯基-吡咯-1-基)-乙基]-1，2，3，6-四氢-吡啶，呈无色粘稠油状，它可原样用于
+
下述步骤中。质谱(IC)：m/z 360([M+H])(基本峰)。
[0565] 实施例11
[0566] 1-[2-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0567] 往0.6g 7-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-7-氮杂-双环3 3
[2.2.1]庚烷在40cm 乙醇中的溶液添加3cm1M盐酸，在室温下搅拌0.25小时，然后在减
3
压(3kPa)下浓缩至干。得到的残留物和0.078g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中制成悬浮
液，并在压力釜中，在氢气压力下1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后
3
用 过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在25cm 丙酮中研磨并采用过
滤进行分离。于是得到0.466g 1-[2-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-乙基]-4-苯
基-1H-吡唑-3-醇二盐酸 盐，呈白色粉末状，熔化温度228℃(有分解)。
[2.2.1]庚烷在40cm 乙醇中的溶液添加3cm1M盐酸，在室温下搅拌0.25小时，然后在减
3
压(3kPa)下浓缩至干。得到的残留物和0.078g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中制成悬浮
液，并在压力釜中，在氢气压力下1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后
3
用 过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在25cm 丙酮中研磨并采用过
滤进行分离。于是得到0.466g 1-[2-(7-氮杂-双环[2.2.1]庚-7-基)-乙基]-4-苯
基-1H-吡唑-3-醇二盐酸 盐，呈白色粉末状，熔化温度228℃(有分解)。
[0568] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1,66(mf：4H)；2,00(mf：4H)；3,43(mt：2H)；3,93(宽s：2H)；4,43(宽t，J＝6,5Hz：2H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz：1H)；
7,35(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,08(s：1H)；
7,35(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,08(s：1H)；
[0569] 10,35-10,55(展 宽 的 mf：1H)；10,47(mf：1H).IR 谱(KBr)：2988；2789；2661；-1
2537；1608；1533；1449；1279；1179；875；761；698；674和510cm .
2537；1608；1533；1449；1279；1179；875；761；698；674和510cm .
[0570] 可以采用下述方式制备7-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷：
[0571] 1g 1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基、3
0.616g 7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在
3
温度约80℃下搅拌5小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用30cm
3 3
水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次30cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，
同时用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到
0.6g7-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，呈
+
无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IC)：m/z 374([M+H])(基本峰)。
0.616g 7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在
3
温度约80℃下搅拌5小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用30cm
3 3
水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次30cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，
同时用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到
0.6g7-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，呈
+
无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IC)：m/z 374([M+H])(基本峰)。
[0572] 实施例12
[0573] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0574] 往0.9g 2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环3 3
[2.2.2]辛烷在50cm 乙醇中的溶液添加2cm6M盐酸，在室温下搅拌0.25小时，然后在减
3
压(3kPa)下浓缩至干。得到的残留物和0.124g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中制成悬浮
液，再在压力釜中，在氢气压力1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用
3
过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在25cm 丙酮中研磨并采用过滤进
行分离。于是得到0.56g 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度171℃(有分解)。
[2.2.2]辛烷在50cm 乙醇中的溶液添加2cm6M盐酸，在室温下搅拌0.25小时，然后在减
3
压(3kPa)下浓缩至干。得到的残留物和0.124g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中制成悬浮
液，再在压力釜中，在氢气压力1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用
3
过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在25cm 丙酮中研磨并采用过滤进
行分离。于是得到0.56g 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度171℃(有分解)。
[0575] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,50-1,75(mt：6H)；1,90(非常宽的s：1H)；2,00-2,15(mt：1H)；2,28(mt：1H)；2,86(非常展宽的dd，J＝12et 4,5Hz：1H)；3,35-3,55(mt：1H)；3,38(非常展宽的s：1H)；3,55(宽t，J＝6,5Hz：2H)；4,46(宽t，J
＝6,5Hz：2H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝
7,5Hz：2H)；8,04(s：1H)；10,84(mf：1H).IR谱(KBr)：2949；2870；2629；2184；1608；1579；
-1
1510；1455；1198；870；761；692；670和510cm .
＝6,5Hz：2H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝
7,5Hz：2H)；8,04(s：1H)；10,84(mf：1H).IR谱(KBr)：2949；2870；2629；2184；1608；1579；
-1
1510；1455；1198；870；761；692；670和510cm .
[0576] 可以采用下述方式制备2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[0577] 1g 1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙3
基、0.563g 2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮
液，在温度约80℃下搅拌8小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用
3 3 3
30cm 水溶解，再用200cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤两次，每次30cm，然后干燥，
过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度
15-35μm)，用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.92g2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.2]辛
+
烷，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IC)：m/z 388([M+H])(基本峰)。 [0578] 根 据Yokota，M. 及 其 同 事 在《Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.》，1997，32(5)，
377-384中描述的方法可以得到2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐。
基、0.563g 2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮
液，在温度约80℃下搅拌8小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用
3 3 3
30cm 水溶解，再用200cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤两次，每次30cm，然后干燥，
过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度
15-35μm)，用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.92g2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.2]辛
+
烷，呈无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IC)：m/z 388([M+H])(基本峰)。 [0578] 根 据Yokota，M. 及 其 同 事 在《Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.》，1997，32(5)，
377-384中描述的方法可以得到2-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐。
[0579] 实施例13
[0580] 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0581] 往0.7g 2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环3 3
[2.2.1]庚烷在50cm 乙醇中的溶液添加1.6cm6M盐酸，在室温下搅拌0.25小时，然后在
3
减压(3kPa)下浓缩至干。得到的残留物和0.10g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中制成悬
浮液，在压力釜中，在氢气压力1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用
3
过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨并采用过滤进
行分离。于是得到0.565g 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇二盐酸 盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度173℃(有分解)。
[2.2.1]庚烷在50cm 乙醇中的溶液添加1.6cm6M盐酸，在室温下搅拌0.25小时，然后在
3
减压(3kPa)下浓缩至干。得到的残留物和0.10g炭载钯(10％)在20cm 乙醇中制成悬
浮液，在压力釜中，在氢气压力1000kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质然后用
3
过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在40cm 丙酮中研磨并采用过滤进
行分离。于是得到0.565g 1-[2-(2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇二盐酸 盐，呈浅灰褐色粉末状，熔化温度173℃(有分解)。
[0582] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，添加几滴CD3COOD d4，在温度363K，δ，以ppm计)：1,45-1,55(mt：1H)；1,65-1,80(mt：3H)；1,95-2,05(mt：2H)；2,65(mt：1H)；3,10-3,25(展宽 的 mf：2H)；3,48(mt：1H)；3,59(mt：1H)；4,04(mt：1H)；4,34( 宽 t，J ＝ 6,5Hz：2H)；
7,15(宽 t，J＝7,5Hz：1H)；7,32( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,62(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
7,90(s：1H).IR 谱 (KBr)：2955；2827；2601；2554；1607；1528；1454；1177；1010；767；
-1
699；672和515cm .
7,15(宽 t，J＝7,5Hz：1H)；7,32( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,62(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
7,90(s：1H).IR 谱 (KBr)：2955；2827；2601；2554；1607；1528；1454；1177；1010；767；
-1
699；672和515cm .
[0583] 可以采用下述方式制备2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷：
[0584] 1g 1-[(甲苯-4-磺酰基)氧]-2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基、3
0.51g 2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温
3
度约80℃下搅拌8小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用30cm 水
3 3
溶解，再用200cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤两次，每次30cm，然后干燥，过滤和在
减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，
用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到
0.75g2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，呈
+
无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IE)：m/z 373(M)，m/z 110(基本峰)。
0.51g 2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐和0.88g碳酸钾在25cm 丙腈中的悬浮液，在温
3
度约80℃下搅拌8小时。这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用30cm 水
3 3
溶解，再用200cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤两次，每次30cm，然后干燥，过滤和在
减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化(粒度15-35μm)，
用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到
0.75g2-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷，呈
+
无色粘稠油状，它可原样用于下述步骤中。质谱(IE)：m/z 373(M)，m/z 110(基本峰)。
[0585] 根据J.R.Malpass及其同事在《J.C.S.，Perkin Trans.》，1 1977，8，874-884中描述的方法可以得到2-氮杂-双环[2.2.1]庚烷盐酸盐。
[0586] 实施例14
[0587] 1-[2-二甲基氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0588] 如实施例2一样操作，但使用0.10g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二甲基-胺二盐酸盐和0.012g炭载钯(10％)。于是得到0.049g1-[2-二甲基氨
基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度135℃熔化(有
分解)。
基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度135℃熔化(有
分解)。
[0589] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,81(d，J＝5Hz：6H)；3,51(mt：2H)；4,38(t，J＝6,5Hz：2H)；7,16(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,35(宽t，J＝7,5Hz：2H)；
7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,05(s：1H)；10,27(mf：1H)；10,30-10,70(非常展宽的mf：
1H).IR 谱 (KBr)：3311；2985；2558；2463；1629；1582；1508；1467；1409；1190；985；760；
-1
687和673cm .
7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,05(s：1H)；10,27(mf：1H)；10,30-10,70(非常展宽的mf：
1H).IR 谱 (KBr)：3311；2985；2558；2463；1629；1582；1508；1467；1409；1190；985；760；
-1
687和673cm .
[0590] 可以采用下述方式制备[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二甲基-胺二盐酸盐：
[0591] 在氩气气氛与室温下，往0.25g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在3cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加0.154g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)，然后在泡沫消失后，添
加0.5g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物。在室温下搅拌2小时后，往这种混合物缓慢添
加水，用乙酸乙酯提取。有机相用用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，同时用二氯甲烷、甲醇和28％氨水混合物(90/8/2，
3
以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.21g油状物，将它溶于乙醚中，添加1cm约3M盐酸醚溶液，然后再浓缩至干。这种残留物在丙酮中研磨，然后采用过滤分离。于是
得到0.1g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二甲基-胺二盐酸盐，呈白色
晶体状，熔化温度105℃。
加0.5g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物。在室温下搅拌2小时后，往这种混合物缓慢添
加水，用乙酸乙酯提取。有机相用用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，同时用二氯甲烷、甲醇和28％氨水混合物(90/8/2，
3
以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.21g油状物，将它溶于乙醚中，添加1cm约3M盐酸醚溶液，然后再浓缩至干。这种残留物在丙酮中研磨，然后采用过滤分离。于是
得到0.1g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二甲基-胺二盐酸盐，呈白色
晶体状，熔化温度105℃。
[0592] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,82(d，J＝5Hz：6H)；3,57(mt：2H)；4,34(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；5,36(s：2H)；7,18(宽 t，J ＝ 7,5Hz：1H)；7,30-7,50(mt：
5H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,17(s：1H)；9,68(mr：1H). [0593] 根据L.H.Amundsen及其同事在《美国化学学会杂志》1941，63，305-307中描述的方法可以得到(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物。
5H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,17(s：1H)；9,68(mr：1H). [0593] 根据L.H.Amundsen及其同事在《美国化学学会杂志》1941，63，305-307中描述的方法可以得到(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物。
[0594] 实施例15
[0595] 1-[3-二甲基氨基-丙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0596] 如实施例2一样操作，但使用0.274g[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺二盐酸盐和0.04g炭载钯(10％)。于是得到0.209g 1-[3-二甲基氨
基-丙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度208℃熔化(有
分解)。
基-丙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度208℃熔化(有
分解)。
[0597] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,20(mt：2H)；3,5(d，J＝5Hz：6H)；3,07(mt：2H)；4,04(t，J＝6,5Hz：2H)；7,13(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,33(宽t，J＝
7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,99(s：1H)；10,82(mf：1H).IR谱(KBr)：3078；
-1
2954；2591；2470；1603；1476；1369；1268；1188；881；763；700；570和494cm .
7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,99(s：1H)；10,82(mf：1H).IR谱(KBr)：3078；
-1
2954；2591；2470；1603；1476；1369；1268；1188；881；763；700；570和494cm .
[0598] 可以采用下述方式制备[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺二盐酸盐：
[0599] 往0.38g[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺草酸盐3 3
在10cm 水中的悬浮液添加3.6cm1N氢氧化钠溶液，再搅拌0.25小时，然后用乙酸乙酯提
3
取三次，每次25cm。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。将得
3
到的残留物溶于25cm 乙醇中，添加过量的约3M盐酸醚溶液，然后再浓缩至干。于是得到
0.274g[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺二盐酸盐，白色糊样
固体状，它可原样用于下述步骤。
在10cm 水中的悬浮液添加3.6cm1N氢氧化钠溶液，再搅拌0.25小时，然后用乙酸乙酯提
3
取三次，每次25cm。合并的有机相用硫酸镁干燥，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。将得
3
到的残留物溶于25cm 乙醇中，添加过量的约3M盐酸醚溶液，然后再浓缩至干。于是得到
0.274g[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺二盐酸盐，白色糊样
固体状，它可原样用于下述步骤。
[0600] 可以采用下述方式制备[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺草酸盐：
[0601] 在氩气气氛与室温下，往0.25g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在15cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加0.106g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50℃下搅
拌0.75小时后，分小份添加0.316g(3-氯-丙基)-二甲基-胺盐酸盐，然后在室温下搅拌
3 3
16小时。把这种混合物倒入150cm 水中，用乙酸乙酯提取三次，每次150cm。合并的有机
3
相用50cm 水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。把得到的
3 3
油状残留物(0.8g)溶于10cm 乙醚，添加0.09g草酸在5cm 乙醚中的溶液。生成的白色
沉淀过滤后，在室温真空(70Pa)下干燥。于是得到0.395g[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡
唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺草酸盐，白色固体状，可原样用于下述步骤。
拌0.75小时后，分小份添加0.316g(3-氯-丙基)-二甲基-胺盐酸盐，然后在室温下搅拌
3 3
16小时。把这种混合物倒入150cm 水中，用乙酸乙酯提取三次，每次150cm。合并的有机
3
相用50cm 水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。把得到的
3 3
油状残留物(0.8g)溶于10cm 乙醚，添加0.09g草酸在5cm 乙醚中的溶液。生成的白色
沉淀过滤后，在室温真空(70Pa)下干燥。于是得到0.395g[3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡
唑-1-基)-丙基]-二甲基-胺草酸盐，白色固体状，可原样用于下述步骤。
[0602] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：2,15(mt：2H)；30(s：6H)；2,98(mt：2H)；4,08(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；5,33(s：2H)；7,16( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：1H)；
7,30-7,45(mt：3H)；7,43(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,09(s：1H).
7,30-7,45(mt：3H)；7,43(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,09(s：1H).
[0603] 实施例16
[0604] 1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0605] 如实施例2一样操作，但使用0.123g(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶二盐酸盐和0.014g炭载钯(10％)。于是得到0.075g
1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈
浅灰褐色粉末状，接近温度206℃熔化(有分解)。
1-[2-((2S，6R)-2，6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈
浅灰褐色粉末状，接近温度206℃熔化(有分解)。
[0606] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，在温度403K，δ，以ppm计)：1,36(d，J＝6,5Hz：6H)；1,57(mt：1H)；1,65-1,90(mt：5H)；3,28(mf：2H)；3,49(mf：2H)；4,36( 宽 t，J ＝
6,5Hz：2H)；7,15(tt，J＝7,5和1,5Hz：1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J
＝7,5Hz：2H)；8,00(s：1H).IR谱(KBr)：3428；3058；2978；2942；2657；2571；1606；1580；
-1
1521；1452；1388；1173；997；914；766；699；671和511cm .
6,5Hz：2H)；7,15(tt，J＝7,5和1,5Hz：1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J
＝7,5Hz：2H)；8,00(s：1H).IR谱(KBr)：3428；3058；2978；2942；2657；2571；1606；1580；
-1
1521；1452；1388；1173；997；914；766；699；671和511cm .
[0607] 可以采用下述方式制备(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶二盐酸盐：
[0608] 往0.117g(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二3 3
甲基-哌啶在25cm 乙醇中的溶液添加0.5cm 约3M盐酸醚溶液，然后浓缩至干。于是得到
0.123g(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶二
盐酸盐，呈无色糊状，它可原样用于下述步骤。
甲基-哌啶在25cm 乙醇中的溶液添加0.5cm 约3M盐酸醚溶液，然后浓缩至干。于是得到
0.123g(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶二
盐酸盐，呈无色糊状，它可原样用于下述步骤。
[0609] 可以采用下述方式制备(2S，6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶：
[0610] 在氩气气氛与室温下，往0.25g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在20cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液，逐渐添加0.211g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50下搅拌
0.75小时后，分小份添加0.636g(2S，6R)-1-(2-氯-乙基)-2，6-二甲基-哌啶盐酸盐，然后
3 3
在室温下搅拌16小时。把这种混合物倒入150cm 水中，用乙酸乙酯提取两次，每次150cm。
3
合并的有机相用水洗涤次，每次50cm，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓
3 3
缩至干。得到的油状残留物溶于25cm 乙醚中，添加0.09g草酸在25cm 乙醚中的溶液。生
3 3 3
成的糊状产物用乙醚洗涤三次，每次25cm，然后用25cm 水处理，添加4cm1N氢氧化钠溶
3
液，搅拌0.25小时，然后用乙酸乙酯提取两次，每次25cm。合并的有机相用硫酸镁干燥，
然后在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙
酯和甲醇混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后， 得到0.117g(2S，
6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶，呈无色油状，
它可原样用于下述步骤。
0.75小时后，分小份添加0.636g(2S，6R)-1-(2-氯-乙基)-2，6-二甲基-哌啶盐酸盐，然后
3 3
在室温下搅拌16小时。把这种混合物倒入150cm 水中，用乙酸乙酯提取两次，每次150cm。
3
合并的有机相用水洗涤次，每次50cm，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓
3 3
缩至干。得到的油状残留物溶于25cm 乙醚中，添加0.09g草酸在25cm 乙醚中的溶液。生
3 3 3
成的糊状产物用乙醚洗涤三次，每次25cm，然后用25cm 水处理，添加4cm1N氢氧化钠溶
3
液，搅拌0.25小时，然后用乙酸乙酯提取两次，每次25cm。合并的有机相用硫酸镁干燥，
然后在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，用乙酸乙
酯和甲醇混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后， 得到0.117g(2S，
6R)-1-[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-2，6-二甲基-哌啶，呈无色油状，
它可原样用于下述步骤。
[0611] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,08(d，J＝6,5Hz：6H)；1,17(宽的分为两个t，J＝12和3Hz：2H)；1,28(mt：1H)；1,53(宽d，J＝12Hz：2H)；1,62(mt：1H)；2,48(mt：2H)；2,95(t，J＝6,5Hz：2H)；3,98(t，J＝6,5Hz：2H)；5,32(s：2H)；7,15(tt，J＝
7,5和1,5Hz：1H)；7,30-7,45(mt：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,42(宽t，J＝7,5Hz：
2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,10(s：1H).
7,5和1,5Hz：1H)；7,30-7,45(mt：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,42(宽t，J＝7,5Hz：
2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,10(s：1H).
[0612] 根据 R.Dahlbom及其 同 事 在《Acta Pharmaceutica Suecica)》，1969，6(3)，413-418中描述的方法，可以得到(2S，6R)-1-(2-氯-乙基)-2，6-二甲基-哌啶胺盐酸盐。 [0613] 实施例17
[0614] 1-[2-二乙基氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0615] 如实施例2一样操作，但使用0.31g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺二盐酸盐和0.04g炭载钯(10％)。于是得到0.139g 1-[2-二乙基氨
基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状，接近温度174℃熔化(有分
解)。
基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状，接近温度174℃熔化(有分
解)。
[0616] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,23(t，J＝7Hz：6H)；3,12(非常宽的q，J＝7Hz：4H)；3,46(非常宽的t，J＝6,5Hz：2H)；4,40(宽t，J＝6,5Hz：2H)；7,14(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,33( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
8,07(s：1H)；10,46(mf：1H)；10,60-10,85(展宽的mf：1H).IR谱(KBr)：3065；2974；2589；
-1
2484；1609；1530；1454；1179；1012；765；693；677和508cm .
8,07(s：1H)；10,46(mf：1H)；10,60-10,85(展宽的mf：1H).IR谱(KBr)：3065；2974；2589；
-1
2484；1609；1530；1454；1179；1012；765；693；677和508cm .
[0617] 可以采用下述方式得到[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺二盐酸盐：
[0618] 如实施例15一样操作，但使用0.31g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺草酸盐。于是得到0.31g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙
基]-二乙基-胺二盐酸盐，呈无色树胶状，它可原样用于下述步骤。
基]-二乙基-胺二盐酸盐，呈无色树胶状，它可原样用于下述步骤。
[0619] 可以采用下述方式得到[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺草酸盐：
[0620] 如实施例15一样操作，但使用0.211g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)和0.516g(2-氯-乙基)-二乙基-胺盐酸盐。于是得到0.376g[2-(3-苯甲 氧基-4-苯基-吡
唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺草酸盐，呈白色粉末状，熔化温度133℃。
唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺草酸盐，呈白色粉末状，熔化温度133℃。
[0621] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,12(t，J＝7Hz：6H)；2,98(宽q，J＝7Hz：4H)；3,35(非常展宽的t，J＝6,5Hz：2H)；4,31(宽t，J＝6,5Hz：2H)；5,35(s：2H)；7,17(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,36(mt：3H)；7,43(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,14(s：1H).
[0622] 实施例18
[0623] 1-(2-二异丙基氨基-乙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0624] 如实施例2一样操作，但使用0.21g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二异丙基-胺二盐酸盐和0.025g炭载钯(10％)。于是得到0.122g1-[2-二异丙基
氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度220℃熔化
(有分解)。
氨基-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度220℃熔化
(有分解)。
[0625] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,32(宽d，J＝7Hz：6H)；1,34(宽d，J＝7Hz：6H)；3,47(mf：2H)；3,71(mt：2H)；4,40(宽t，J＝6,5Hz：2H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,12(s：1H)；9,96(mf：
1H)；10,49(宽s：1H).IR谱(KBr)：2984；2654；2507；2469；1607；1580；1531；1453；1193；
-1
759；693；673和511cm .
1H)；10,49(宽s：1H).IR谱(KBr)：2984；2654；2507；2469；1607；1580；1531；1453；1193；
-1
759；693；673和511cm .
[0626] 可以采用下述方式得到[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二异丙基-胺二盐酸盐：
[0627] 如实施例15一样操作，但使用0.31g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二异丙基-胺草酸盐。于是得到0.21g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙
基]-二异丙基-胺二盐酸盐，呈浅灰褐色半固体状，可原样用于下述步骤。
基]-二异丙基-胺二盐酸盐，呈浅灰褐色半固体状，可原样用于下述步骤。
[0628] 可以采用下述方式得到[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-二异丙基-胺草酸盐：
[0629] 如实施例15一样操作，但使用0.211g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)和0.6g(2-氯-乙基)-二异丙基-胺盐酸盐。于是得到0.312g[2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡
唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺草酸盐，呈白色粉末状，熔化温度134℃。
唑-1-基)-乙基]-二乙基-胺草酸盐，呈白色粉末状，熔化温度134℃。
[0630] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，添加几滴CD3COOD d4，δ，以ppm计)：1,21(d，J＝6Hz：12H)；3,39(宽t，J＝6,5Hz：2H)；3,57(mt：2H)；4,30(t，J＝6,5Hz：2H)；5,35(s：2H)；7,17(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,35(mt：3H)；7,41(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,49(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,10(s：1H).
[0631] 实施例19
[0632] 4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0633] 如实施例2一样操作，但使用0.285g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑二盐酸盐和0.037g炭载钯(10％)。于是得到0.101g 4-苯
基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度
173℃熔化(有分解)。
基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色粉末状，接近温度
173℃熔化(有分解)。
[0634] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,80-2,10(mt：4H)；2,90-3,10(mf：2H)；3,45-3,65(mf：4H)；4,34( 宽 t，J ＝ 6,5Hz：2H)；7,14( 宽 t，J ＝
7,5Hz：1H)；7,33( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：2H)；7,65( 宽 d，J ＝ 7,5Hz：2H)；8,02(s：1H)；
10,30-10,60(展宽的mf：1H)；10,43(mf：1H).IR谱(KBr)：3416；3054；2973；2670；2585；
-1
2476；2405；1608；1581；1527；1453；1247；1175；1011；768；702；673和514cm .
7,5Hz：1H)；7,33( 宽 t，J ＝ 7,5Hz：2H)；7,65( 宽 d，J ＝ 7,5Hz：2H)；8,02(s：1H)；
10,30-10,60(展宽的mf：1H)；10,43(mf：1H).IR谱(KBr)：3416；3054；2973；2670；2585；
-1
2476；2405；1608；1581；1527；1453；1247；1175；1011；768；702；673和514cm .
[0635] 可以采用下述方式得到3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑二盐酸盐：
[0636] 如实施例15一样操作，但使用0.34g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐。于是得到0.285g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯
烷-1-基-乙基)-1H-吡唑二盐酸盐呈浅灰褐色树胶状，它可原样用于下述步骤。
烷-1-基-乙基)-1H-吡唑二盐酸盐呈浅灰褐色树胶状，它可原样用于下述步骤。
[0637] 可以采用下述方式得到3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐：
[0638] 如实施例15一样操作，但使用0.211g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)和0.51g1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐。于是得到0.354g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-吡咯
烷-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色粉末状，熔化温度144℃。
烷-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色粉末状，熔化温度144℃。
[0639] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1,87(mt：4H)；3,10(mt：4H)；3,46(mt：2H)；4,33(t，J＝6,5Hz：2H)；5,35(s：2H)；7,18(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,36(mt：
3H)；7,43(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，，J＝7,5Hz：2H)；
8,13(s：1H).
3H)；7,43(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，，J＝7,5Hz：2H)；
8,13(s：1H).
[0640] 实施例20
[0641] 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
[0642] 在氩气气氛与室温下，往1.2g 3-甲氧基-4-苯基-吡唑在20cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加1.94g叔-丁醇化钾。在室温下搅拌1.5小时后，滴加2.8g 3-[(甲烷
3
磺酰基)氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在20cm 无水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温
度约100℃下加热16小时。该混合物冷却到室温，然后在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残
3 3 3
留物用30cm 水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次30cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，使用
乙酸乙酯和甲醇混合物(先90/10，然后75/25，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后
3 3
得到0.36g油，将它溶于15cm 丙酮中，添加5cm 约1M盐酸醚溶液。生成的沉淀研磨一夜，
然后采用过滤分离。于是得到0.308g 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双
环[2.2.2]辛烷盐酸盐，呈易吸潮的浅灰褐色粉末状，接近温度207℃熔化(有分解)。
3
磺酰基)氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在20cm 无水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温
度约100℃下加热16小时。该混合物冷却到室温，然后在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残
3 3 3
留物用30cm 水溶解，再用250cm 乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次30cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，使用
乙酸乙酯和甲醇混合物(先90/10，然后75/25，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后
3 3
得到0.36g油，将它溶于15cm 丙酮中，添加5cm 约1M盐酸醚溶液。生成的沉淀研磨一夜，
然后采用过滤分离。于是得到0.308g 3-(3-甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双
环[2.2.2]辛烷盐酸盐，呈易吸潮的浅灰褐色粉末状，接近温度207℃熔化(有分解)。
[0643] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,65-2,05(mt：4H)；2,42(mt：1H)；3,28(mt：3H)；3,35-3,55(mt：1H)；3,80(mt：2H)；3,97(s：3H)；4,75(mt：1H)；
7,18(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,36(宽 t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
8,30(s：1H)；10,76(mf：1H).IR谱(KBr)：3430；2939；2907；2666；2584；1607；1580；1570；
-1
1518；1454；1409；1049；1028；764；698；623和513cm .
7,18(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,36(宽 t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,65(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
8,30(s：1H)；10,76(mf：1H).IR谱(KBr)：3430；2939；2907；2666；2584；1607；1580；1570；
-1
1518；1454；1409；1049；1028；764；698；623和513cm .
[0644] 实施例21
[0645] 1-[2-(3-二氟甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶盐酸盐
[0646] 如实施例1一样操作，但使用0.25g 3-二氟甲氧基-4-苯基-1H-吡唑、0.303g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)和0.6g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐，然后用二氯甲烷
和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到0.175g1-[2-(3-二氟甲氧基-4-苯基-吡
唑-1-基)-乙基]-哌啶盐酸盐，白色固体状，接近温度174℃熔化(有分解)。
和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。于是得到0.175g1-[2-(3-二氟甲氧基-4-苯基-吡
唑-1-基)-乙基]-哌啶盐酸盐，白色固体状，接近温度174℃熔化(有分解)。
[0647] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,40(mf：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,94(mf：2H)；3,47(非常宽的d，J＝12Hz：2H)；3,54(mf：2H)；4,55(宽t，J＝6,5Hz：
2H)；7,29(tt，J ＝ 7,5和 2,5Hz：1H)；7,41(t，J＝ 72Hz：1H)；7,44( 宽t，J ＝ 7,5Hz：
2H)；7,59(宽 d，J＝7,5Hz：2H)；8,30(s：1H)；10,00-10,20(mf：1H).IR谱(KBr)：3100；
2931；2644；2543；1609；1581；1507；1482；1456；1364；1181；1125；1100；1076；761；694-1
和513cm .
2H)；7,29(tt，J ＝ 7,5和 2,5Hz：1H)；7,41(t，J＝ 72Hz：1H)；7,44( 宽t，J ＝ 7,5Hz：
2H)；7,59(宽 d，J＝7,5Hz：2H)；8,30(s：1H)；10,00-10,20(mf：1H).IR谱(KBr)：3100；
2931；2644；2543；1609；1581；1507；1482；1456；1364；1181；1125；1100；1076；761；694-1
和513cm .
[0648] 可以采用下述方式制备3-二氟甲氧基-4-苯基-1H-吡唑：
[0649] 2.55g 1-(3-羟基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙酮、1.75g碳酸钾和1.82g 2-氯-2，3
2-二氟乙酸甲酯在40cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液，在氩气气氛与室温下搅拌16小时，然
3
后在温度65℃下搅拌8小时。冷却后，往该混合物添加10cm10N氢氧化钠溶液，在室温下
3
搅拌1小时，然后在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残留物用200cm 乙酸乙酯提取。有机
3
相用水洗涤三次，每次25cm，干燥与在减压(3kPa)下浓缩。得到的油状残留物采用硅胶柱
色谱进行纯化，采用二氯甲烷和甲醇混合物(99/1，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓
缩后得到0.8g 3-二氟甲氧基-4-苯基-1H-吡唑，呈黄色固体状，熔化温度125℃。质谱
+ +
(IE)：m/z 210(M)(基本峰)，m/z 160[M-CF2]。
2-二氟乙酸甲酯在40cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液，在氩气气氛与室温下搅拌16小时，然
3
后在温度65℃下搅拌8小时。冷却后，往该混合物添加10cm10N氢氧化钠溶液，在室温下
3
搅拌1小时，然后在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残留物用200cm 乙酸乙酯提取。有机
3
相用水洗涤三次，每次25cm，干燥与在减压(3kPa)下浓缩。得到的油状残留物采用硅胶柱
色谱进行纯化，采用二氯甲烷和甲醇混合物(99/1，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓
缩后得到0.8g 3-二氟甲氧基-4-苯基-1H-吡唑，呈黄色固体状，熔化温度125℃。质谱
+ +
(IE)：m/z 210(M)(基本峰)，m/z 160[M-CF2]。
[0650] 实施例22
[0651] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺二盐酸盐
[0652] 往0.2g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺在10cm3甲醇中3
的溶液添加10cm1N过量盐酸醚溶液，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。在乙醚中研磨后，
该残留物提供0.244g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺二盐酸盐，呈
白色晶体状，接近温度120℃熔化。
的溶液添加10cm1N过量盐酸醚溶液，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。在乙醚中研磨后，
该残留物提供0.244g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺二盐酸盐，呈
白色晶体状，接近温度120℃熔化。
[0653] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,55(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,95(mf：2H)；3,44(mf：2H)；3,51(mt：2H)；4,53(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；
7,27(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,42( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,56(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
8,07(s：1H)；10,46(mf：1H).IR谱(KBr)：3277；2945；2630；2545；1612；1540；1451；1099；
-1
1005；768；707；572和559cm .
7,27(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,42( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,56(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
8,07(s：1H)；10,46(mf：1H).IR谱(KBr)：3277；2945；2630；2545；1612；1540；1451；1099；
-1
1005；768；707；572和559cm .
[0654] 可以采用下述方式制备4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺：
[0655] 1.59g 4-苯基-1H-吡唑-3-基胺、2.2g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐、4g碳酸钾3
和1.66g碘化钾在50cm2-丁酮中的悬浮液，在反应介质沸点的温度 下搅拌22小时。冷却
3
后，这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用40cm0.5N氢氧化钠溶液溶解，再
3
用50cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。黄色油状残留物用碱性氧化铝柱色谱进行纯化，相继地使用乙酸乙酯和二氯甲烷混合物(50/50，以
体积计)洗脱，然后使用纯乙酸乙酯洗脱。于是得到0.2g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-基胺，白色固体状，熔化温度96℃，其Rf为0.4(乙酸乙酯，参比氧化铝板
105731，Merck)。
和1.66g碘化钾在50cm2-丁酮中的悬浮液，在反应介质沸点的温度 下搅拌22小时。冷却
3
后，这种混合物在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用40cm0.5N氢氧化钠溶液溶解，再
3
用50cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。黄色油状残留物用碱性氧化铝柱色谱进行纯化，相继地使用乙酸乙酯和二氯甲烷混合物(50/50，以
体积计)洗脱，然后使用纯乙酸乙酯洗脱。于是得到0.2g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-基胺，白色固体状，熔化温度96℃，其Rf为0.4(乙酸乙酯，参比氧化铝板
105731，Merck)。
[0656] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1,40(mt：2H)；1,49(mt：4H)；2,39(宽t，J＝5Hz：4H)；2,64(t，J＝6,5Hz：2H)；3,98(t，J＝6,5Hz：2H)；4,63(s：2H)；
7,15(tt，J＝7,5和1,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,49(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,74(s：1H).
7,15(tt，J＝7,5和1,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,49(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,74(s：1H).
[0657] 根据S.A.Lang及其同事在《杂环化学杂志》(J.Heterocyclic Chem.)1977，14，65-69中描述的方法可以制备4-苯基-1H-吡唑-3-基胺。
[0658] 实施例23
[0659] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺二盐酸盐
[0660] 在室温与氩气气氛下，往0.25g N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡3 3
唑-3-基]-甲酰胺在10cm 无水四氢呋喃中的溶液，逐渐添加2cm1M氢化铝锂溶液。在室
3 3
温下搅拌66小时后，往这种混合物逐渐添加1cm1N氢氧化钠溶液，再用20cm 乙酸乙酯提
取。在采用过滤除去凝胶后，有机相在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用基本
氧化铝柱色谱进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏
3 3
分在减压下浓缩后得到无色油状物，将它溶于10cm 乙醚中，再添加1cm 约6N盐酸二 烷
溶液，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在丙酮中研磨并采用过滤进行分离。于
是得到0.045g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺二盐酸盐，白色固体
状，接近温度165℃熔化(有分解)。
唑-3-基]-甲酰胺在10cm 无水四氢呋喃中的溶液，逐渐添加2cm1M氢化铝锂溶液。在室
3 3
温下搅拌66小时后，往这种混合物逐渐添加1cm1N氢氧化钠溶液，再用20cm 乙酸乙酯提
取。在采用过滤除去凝胶后，有机相在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用基本
氧化铝柱色谱进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏
3 3
分在减压下浓缩后得到无色油状物，将它溶于10cm 乙醚中，再添加1cm 约6N盐酸二 烷
溶液，然后在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在丙酮中研磨并采用过滤进行分离。于
是得到0.045g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺二盐酸盐，白色固体
状，接近温度165℃熔化(有分解)。
[0661] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,50(mf：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；1,6(s：3H)；2,94(mf：2H)；3,40-3,65(mt：4H)；4,42(t，J ＝ 6,5Hz：
2H)；7,20(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,37(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,47(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,89(s：1H)；9,93(mf：1H).
2H)；7,20(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,37(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,47(宽d，J＝7,5Hz：2H)；
7,89(s：1H)；9,93(mf：1H).
[0662] IR 谱 (KBr)：3289；2943；2600；2534；2481；1627；1530；1446；1342；1189；850；-1
770；706和499cm .
770；706和499cm .
[0663] 可以采用下述方式制备N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酰胺：
[0664] 0.24g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺在10cm3甲酸乙酯中的溶液在反应介质沸点的温度下搅拌23小时。冷却后，这种混合物在减压(3kPa)下浓
缩至干。于是得到0.31g N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酰
胺，呈无色漆状，它可原样用于下述步骤中。
缩至干。于是得到0.31g N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲酰
胺，呈无色漆状，它可原样用于下述步骤中。
[0665] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，在温度373K，δ，以ppm计)：1,42(mt：2H)；1,52(mt：4H)；2,45(t，J ＝ 5Hz：4H)；3,6(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；4,17(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；
7,24(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,38( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,49(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
7,96(s：1H)；8,30( 宽 d，J ＝ 5Hz：1H)；9,49(mf：1H).IR 谱 (KBr)：34434；3218；2955；
-1
2799；1683；1631；1607；1325；1289；765；698和592cm .
7,24(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,38( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,49(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
7,96(s：1H)；8,30( 宽 d，J ＝ 5Hz：1H)；9,49(mf：1H).IR 谱 (KBr)：34434；3218；2955；
-1
2799；1683；1631；1607；1325；1289；765；698和592cm .
[0666] 实施例24
[0667] N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-IH-吡唑-3-基]-乙酰胺草酸盐
[0668] 往0.27g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺在5cm3氯仿中的3
溶液添加0.1cm 乙酸酐，然后在室温下搅拌100小时。该混合物在减压(3kPa)下浓缩至
3 3
干后，往这种残留物添加15cm 饱和碳酸氢钠溶液，再用20cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫
3
酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物溶于10cm 丙酮，再添加
0,1g草酸。得到的溶液在减压(3kPa)下浓缩至干，这种残留物在乙醚中研磨并采用过滤进
行分离。于是得到0.05g N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰
胺草酸盐，呈易吸潮的白色固体状。
溶液添加0.1cm 乙酸酐，然后在室温下搅拌100小时。该混合物在减压(3kPa)下浓缩至
3 3
干后，往这种残留物添加15cm 饱和碳酸氢钠溶液，再用20cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫
3
酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物溶于10cm 丙酮，再添加
0,1g草酸。得到的溶液在减压(3kPa)下浓缩至干，这种残留物在乙醚中研磨并采用过滤进
行分离。于是得到0.05g N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-乙酰
胺草酸盐，呈易吸潮的白色固体状。
[0669] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：1,52(mt：2H)；1,70(mt：4H)；2,01(宽s：3H)；3,01(mf：4H)；3,36(宽t，J＝6,5Hz：2H)：4,44(宽t，J＝6,5Hz：2H)；
7,25(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,38( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,47(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
8,11( 宽 s：1H)；9,66(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3258；3026；2952；2683；2540；1725；1640；
-1
1525；1447；1373；1202；1008；765和700cm .
7,25(宽t，J ＝7,5Hz：1H)；7,38( 宽t，J＝ 7,5Hz：2H)；7,47(宽d，J ＝7,5Hz：2H)；
8,11( 宽 s：1H)；9,66(mf：1H).IR 谱 (KBr)：3258；3026；2952；2683；2540；1725；1640；
-1
1525；1447；1373；1202；1008；765和700cm .
[0670] 实施例25
[0671] N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲烷磺酰胺
[0672] 往0.18g 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺在5cm3氯仿中的3 3
溶液添加0.06cm 甲烷磺酰氯，然后在室温下搅拌22小时。往该混合物添加0.04cm 甲烷磺
3 3
酰氯，在室温下继续搅拌3小时。往该混合物添加15cm 溶液饱和碳酸氢钠，用25cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用基
本氧化铝柱色谱进行纯化，相继地先用纯乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(30/1，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到无色残留物，它在乙醚中研磨结晶并采用
过滤分离。于是得到0.05g N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲
烷磺酰胺，白色固体状，熔化温度121℃。
溶液添加0.06cm 甲烷磺酰氯，然后在室温下搅拌22小时。往该混合物添加0.04cm 甲烷磺
3 3
酰氯，在室温下继续搅拌3小时。往该混合物添加15cm 溶液饱和碳酸氢钠，用25cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用基
本氧化铝柱色谱进行纯化，相继地先用纯乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(30/1，以体积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到无色残留物，它在乙醚中研磨结晶并采用
过滤分离。于是得到0.05g N-[4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-甲
烷磺酰胺，白色固体状，熔化温度121℃。
[0673] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,40-1,55(mt：6H)；2,41(宽t，J＝5Hz：4H)；3,1(t，J＝6,5Hz：2H)；3,11(s：3H)；4,18(t，J＝6,5Hz：2H)；7,23(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,38(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,69(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,06(s：1H)；9,00-9,70(非常展宽的mf：1H).IR谱(KBr)：3105；2928；1610；1440；1321；1149；976；
-1
765；699；524和518cm .
-1
765；699；524和518cm .
[0674] 实施例26
[0675] 1-(2-二甲基氨基-丙基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0676] 在温度约20℃下，在搅拌下往0.42g{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡3 3
唑-1-基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺在5cm 甲醇中的溶液逐渐添加1cm4N盐酸二
烷溶液。在温度约20℃下搅拌15小时后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下浓缩至干，
再在40℃与减压下(2.7kPa)干燥得到0.37g 1-(2-二甲基氨基-丙基)-4-苯基-1H-吡
+
唑-3-醇二盐酸盐，白色固体状，熔化温度189℃。质谱(IC)：m/z 246(MH)(基本峰)。
唑-1-基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺在5cm 甲醇中的溶液逐渐添加1cm4N盐酸二
烷溶液。在温度约20℃下搅拌15小时后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下浓缩至干，
再在40℃与减压下(2.7kPa)干燥得到0.37g 1-(2-二甲基氨基-丙基)-4-苯基-1H-吡
+
唑-3-醇二盐酸盐，白色固体状，熔化温度189℃。质谱(IC)：m/z 246(MH)(基本峰)。
[0677] 可以采用下述方式制备{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基}-二甲基-胺：
[0678] 在氩气气氛与搅拌下，往1.3g氢化钠(75％，在凡士林油中)在5cm3二甲基甲酰3
胺中的悬浮液，添加1g 3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-1H-吡唑在5cm 二甲基甲酰胺中
的溶液。在温度约20℃下搅拌15分钟后，再在50℃下搅拌30分钟，将这种反应介质冷却
到温度约20℃，再在搅拌下添加1.3g(2-氯-1-甲基-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，然后将
这种混合物升温到50℃达15小时。添加0.14g氢化钠(75％，在凡士林油中)和0.7g补
充的(2-氯-1-甲基-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，该反应在50℃继续进行15小时，然后
让这种反应介质冷却到温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的残留物溶于
3 3
100cm 水中；得到的含水相用二氯甲烷提取三次，每次30cm，有机相用硫酸镁干燥，在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到1.2g栗色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱法进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以体积计)]。馏分在减压(2.7kPa)下
下浓缩至干后，得到0.42g{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙
基}-二甲基-胺，呈油状[CCM：洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以体积计)，Rf＝0.13]。
+ +
质谱(IE)：m/z 325(M)，m/z 72(C4H10N)。
胺中的悬浮液，添加1g 3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-1H-吡唑在5cm 二甲基甲酰胺中
的溶液。在温度约20℃下搅拌15分钟后，再在50℃下搅拌30分钟，将这种反应介质冷却
到温度约20℃，再在搅拌下添加1.3g(2-氯-1-甲基-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，然后将
这种混合物升温到50℃达15小时。添加0.14g氢化钠(75％，在凡士林油中)和0.7g补
充的(2-氯-1-甲基-乙基)-二甲基-胺盐酸盐，该反应在50℃继续进行15小时，然后
让这种反应介质冷却到温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的残留物溶于
3 3
100cm 水中；得到的含水相用二氯甲烷提取三次，每次30cm，有机相用硫酸镁干燥，在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到1.2g栗色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱法进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以体积计)]。馏分在减压(2.7kPa)下
下浓缩至干后，得到0.42g{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙
基}-二甲基-胺，呈油状[CCM：洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以体积计)，Rf＝0.13]。
+ +
质谱(IE)：m/z 325(M)，m/z 72(C4H10N)。
[0679] 可以采用下述方式制备3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-1H-吡唑：
[0680] 在搅拌与温度约20℃下，往20cm3甲乙酮添加2.02g 1-(3-羟基-4-苯基-吡3
唑-1-基)-乙酮、1.27cm3-溴-环己烯和1.52g碳酸钾。加热到溶剂回流3小时后，将这
3
种反应介质冷却到温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的残留物溶于20cm
3 3
四氢呋喃和20cm 甲醇混合物中，然后在搅拌下添加2cm5N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌
3
30分钟后，这种反应介质再在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到的残留物溶于100cm 乙酸乙
3 3
酯中。有机溶液用20cm 水和20cm 饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，与在
3
减压(2.7kPa)下蒸发至干。得到的固体在搅拌下用热5cm 乙酸乙酯溶解；往这种溶液添加
3
40cm 异丙醚，溶剂升温回流15分钟，然后冷却到温度约20℃。第一个结晶束经过滤后，用
3 3
10cm 异丙醚和10cm 戊烷洗涤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到1.07g 3-(环己-2-烯氧
3
基)-4-苯基-1H-吡唑，呈白色粉末状。结晶滤液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，用20cm 异
3
丙醚溶解，添加20cm 戊烷，第二个结晶束经过滤后，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到0.33g与前面相同的一批产物[CCM：洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)，Rf＝0.23]。
+ +
质谱(IE)：m/z 240(M)， m/z 160[(M-C6H8)]。
唑-1-基)-乙酮、1.27cm3-溴-环己烯和1.52g碳酸钾。加热到溶剂回流3小时后，将这
3
种反应介质冷却到温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的残留物溶于20cm
3 3
四氢呋喃和20cm 甲醇混合物中，然后在搅拌下添加2cm5N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌
3
30分钟后，这种反应介质再在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到的残留物溶于100cm 乙酸乙
3 3
酯中。有机溶液用20cm 水和20cm 饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，与在
3
减压(2.7kPa)下蒸发至干。得到的固体在搅拌下用热5cm 乙酸乙酯溶解；往这种溶液添加
3
40cm 异丙醚，溶剂升温回流15分钟，然后冷却到温度约20℃。第一个结晶束经过滤后，用
3 3
10cm 异丙醚和10cm 戊烷洗涤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到1.07g 3-(环己-2-烯氧
3
基)-4-苯基-1H-吡唑，呈白色粉末状。结晶滤液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，用20cm 异
3
丙醚溶解，添加20cm 戊烷，第二个结晶束经过滤后，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到0.33g与前面相同的一批产物[CCM：洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)，Rf＝0.23]。
+ +
质谱(IE)：m/z 240(M)， m/z 160[(M-C6H8)]。
[0681] 实施例27
[0682] 1-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[0683] 在温度约20℃下，往20cm3乙醇添加0.86g 3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基3 3
甲基)-1-甲基-哌啶、0.1g 10％炭载钯、10cm 环己烯和20cm 乙醇。在50℃下15小时后，
3
往反应介质添加0.1g 10％炭载钯和10cm 环己烯；将这种混合物升温到溶剂回流1小时，
3
然后再添加15cm 环己烯，该反应在溶剂回流下继续进行5小时。催化剂用supercel过滤，
3
这种溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.48g固体，它在10cm 异丙醚和戊烷混合物
3 3
中研磨。过滤后得到0.3g固体，它再用10cm 乙醇、10cm 环己烯和0.1g10％炭载钯在搅拌
和溶剂回流下反应15小时。催化剂用supercel过滤，滤液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，
得到0.3g固体，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：二氯甲
烷/甲醇/38％氨水溶液(88/10/2，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到
3 3
0.15g微黄色固体，它再在温度约20℃下溶于70cm 甲醇中。往这种溶液添加1cm4N盐酸
二 烷溶液，在温度约20℃下搅拌15分钟，然后该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到
3
0.19g蛋糖霜样产物，它在异丙醚中研磨和过滤。易潮解的固体用1cm1N氢氧化钠溶解，含
水相用二氯甲烷洗涤，在减压(2.7kPa)下部分蒸发，添加0.1N盐酸调节到pH 8，再用二氯
甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发得到0.15g 1-(1-甲
基-哌啶-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈乳白色蛋糖霜状，熔化温度132℃。质
+
谱(ES)：m/z 272(MH)。
甲基)-1-甲基-哌啶、0.1g 10％炭载钯、10cm 环己烯和20cm 乙醇。在50℃下15小时后，
3
往反应介质添加0.1g 10％炭载钯和10cm 环己烯；将这种混合物升温到溶剂回流1小时，
3
然后再添加15cm 环己烯，该反应在溶剂回流下继续进行5小时。催化剂用supercel过滤，
3
这种溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.48g固体，它在10cm 异丙醚和戊烷混合物
3 3
中研磨。过滤后得到0.3g固体，它再用10cm 乙醇、10cm 环己烯和0.1g10％炭载钯在搅拌
和溶剂回流下反应15小时。催化剂用supercel过滤，滤液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，
得到0.3g固体，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：二氯甲
烷/甲醇/38％氨水溶液(88/10/2，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到
3 3
0.15g微黄色固体，它再在温度约20℃下溶于70cm 甲醇中。往这种溶液添加1cm4N盐酸
二 烷溶液，在温度约20℃下搅拌15分钟，然后该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到
3
0.19g蛋糖霜样产物，它在异丙醚中研磨和过滤。易潮解的固体用1cm1N氢氧化钠溶解，含
水相用二氯甲烷洗涤，在减压(2.7kPa)下部分蒸发，添加0.1N盐酸调节到pH 8，再用二氯
甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发得到0.15g 1-(1-甲
基-哌啶-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈乳白色蛋糖霜状，熔化温度132℃。质
+
谱(ES)：m/z 272(MH)。
[0684] 可以采用下述方式制备3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-甲基-哌啶：
[0685] 在氩气气氛、搅拌与温度约20℃下，往1g 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在10cm3二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加0.4g氢化钠(75％，在凡士林油中)，然后这种混合物在
10分钟内升到50℃。添加1.5g 3-氯甲基-1-甲基哌啶盐酸盐后，这种反应介质在80℃
3
加热15小时，然后冷却到温度约20℃，并投到100cm 水中。该混合物用二氯甲烷提取；
有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到1.6g栗子色油状物，它在
氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以
体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到0.86g3-(3-苯甲 氧基-4-苯基-吡
唑-1-基甲基)-1-甲基-哌啶，呈黄色油状物状[CCM：洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/38％氨水
+ +
溶液(88/10/2，以体积计)，Rf＝0.41]。质谱(IE)：m/z 361(M)，m/z 270[(M-C7H7)]。
10分钟内升到50℃。添加1.5g 3-氯甲基-1-甲基哌啶盐酸盐后，这种反应介质在80℃
3
加热15小时，然后冷却到温度约20℃，并投到100cm 水中。该混合物用二氯甲烷提取；
有机相用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到1.6g栗子色油状物，它在
氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以
体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到0.86g3-(3-苯甲 氧基-4-苯基-吡
唑-1-基甲基)-1-甲基-哌啶，呈黄色油状物状[CCM：洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/38％氨水
+ +
溶液(88/10/2，以体积计)，Rf＝0.41]。质谱(IE)：m/z 361(M)，m/z 270[(M-C7H7)]。
[0686] 实施例28
[0687] 5-甲基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0688] 往0.3g 1-{2-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-y1]-乙基}-哌3 3
啶在10cm 甲醇中的溶液，在搅拌与温度约20℃下逐渐添加1.5cm4N盐酸在二氧杂环己烷
中的溶液。在温度约20℃下搅拌20小时后，该反应混合物在减压(2.7kPa)浓缩至干。这
种残留物在异丙醚中研磨，过滤与在减压(2.7kPa)与40℃下干燥2小时，得到0.19g 5-甲
基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈乳白色固体状，熔化温
+
度222℃。质谱(IE)：m/z 286(MH)。
啶在10cm 甲醇中的溶液，在搅拌与温度约20℃下逐渐添加1.5cm4N盐酸在二氧杂环己烷
中的溶液。在温度约20℃下搅拌20小时后，该反应混合物在减压(2.7kPa)浓缩至干。这
种残留物在异丙醚中研磨，过滤与在减压(2.7kPa)与40℃下干燥2小时，得到0.19g 5-甲
基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈乳白色固体状，熔化温
+
度222℃。质谱(IE)：m/z 286(MH)。
[0689] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶：
[0690] 在搅拌、氩气气氛与温度约20℃下，往0.46g 3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯3
基-1H-吡唑在15cm 二甲基甲酰胺中的溶液，逐渐添加0.2g氢化钠(75％，在凡士林油
中)。在50℃加热5分钟后，往这种反应混合物添加0.67g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐，
3
然后该溶液在80℃加热15小时。把这种反应介质投到100cm 水中，含水相用二氯甲烷提
取，它用用硫酸镁干燥，再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的栗色油(0.8g)在氩气压力
(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化(50kPa)[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以体积
计)]。馏分在减压(2.7kPa)下浓缩至干后，得到0.3g 3-(环己-2-烯-1-氧基)-5-甲
基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈黄色油状[CCM：洗脱剂二氯甲烷/甲
+
醇(90/10，以体积计)，Rf＝0.27]。质谱(IC)：m/z 366(MH)。
基-1H-吡唑在15cm 二甲基甲酰胺中的溶液，逐渐添加0.2g氢化钠(75％，在凡士林油
中)。在50℃加热5分钟后，往这种反应混合物添加0.67g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐，
3
然后该溶液在80℃加热15小时。把这种反应介质投到100cm 水中，含水相用二氯甲烷提
取，它用用硫酸镁干燥，再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的栗色油(0.8g)在氩气压力
(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化(50kPa)[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5，以体积
计)]。馏分在减压(2.7kPa)下浓缩至干后，得到0.3g 3-(环己-2-烯-1-氧基)-5-甲
基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈黄色油状[CCM：洗脱剂二氯甲烷/甲
+
醇(90/10，以体积计)，Rf＝0.27]。质谱(IC)：m/z 366(MH)。
[0691] 可以采用下述方式制备3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑：
[0692] 在搅拌与温度约20℃下，往0.8g 1-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-吡3 3 3
唑-1-基]-乙酮在20cm 甲醇和20cm 四氢呋喃混合物中的溶液，逐渐添加0.54cm5N氢
氧化钠。在温度约20℃下搅拌6小时后，这种反应混合物再在减压(2.7kPa)下浓缩至干，
3 3
这种残留物用100cm 二氯甲烷和10cm 水溶解；倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到0.46g 3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑，呈黄
色树胶状 [CCM：洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)，Rf＝0.19]。质谱(IE)：m/
+ +
z(254M)，m/z 174[(M-C6H8)]。
唑-1-基]-乙酮在20cm 甲醇和20cm 四氢呋喃混合物中的溶液，逐渐添加0.54cm5N氢
氧化钠。在温度约20℃下搅拌6小时后，这种反应混合物再在减压(2.7kPa)下浓缩至干，
3 3
这种残留物用100cm 二氯甲烷和10cm 水溶解；倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到0.46g 3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-1H-吡唑，呈黄
色树胶状 [CCM：洗脱剂环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)，Rf＝0.19]。质谱(IE)：m/
+ +
z(254M)，m/z 174[(M-C6H8)]。
[0693] 可以采用下述方式制备1-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基]-乙酮：
[0694] 在20℃与搅拌下，往100cm3甲乙酮中添加2g 1-(3-羟基-5-甲基-4-苯基-吡3
唑-1-基)-乙酮、1.3g碳酸钾和1.06cm3-溴-环己烯。加热到溶剂回流5小时后，将这种
3
反应介质冷却到温度约20℃，然后再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。这种残留物用100cm 水
3
和100cm 二氯甲烷溶解；倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。
得到的栗色油(2.7g)采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体
积计)]。馏分在在减压(2.7kPa)下浓缩至干后，得到0.8g 1-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲
基-4-苯基-吡唑-1-基]-乙酮，呈黄色油状[CCM：洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以
+ +
体积计)，Rf＝0.74]。质谱(IE)：m/z 296(M)，m/z174[(216-C2H20)]。
唑-1-基)-乙酮、1.3g碳酸钾和1.06cm3-溴-环己烯。加热到溶剂回流5小时后，将这种
3
反应介质冷却到温度约20℃，然后再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。这种残留物用100cm 水
3
和100cm 二氯甲烷溶解；倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。
得到的栗色油(2.7g)采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体
积计)]。馏分在在减压(2.7kPa)下浓缩至干后，得到0.8g 1-[3-(环己-2-烯氧基)-5-甲
基-4-苯基-吡唑-1-基]-乙酮，呈黄色油状[CCM：洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以
+ +
体积计)，Rf＝0.74]。质谱(IE)：m/z 296(M)，m/z174[(216-C2H20)]。
[0695] 可以采用下述方式制备1-(3-羟基-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙酮：
[0696] 1.74g 5-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-醇(N°CAS：64754-67-2)在17cm3吡啶中3
的溶液在搅拌下升到100℃，往这种溶液添加0.85cm 乙酸酐。在这个温度加热30分钟后，
3
将这种反应介质冷却到温度约20℃，然后将它投到100cm 冰和水混合物中。该溶液用乙酸
3 3
乙酯提取两次，每次50cm ；合并有机相，用水洗涤两次，每次100cm，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下蒸发至干；得到2g 1-(3-羟基-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙
+ +
酮，呈橙黄色油状。质谱(IE)：m/z 216(M)，m/z 174[(M-C2H2O)]。
的溶液在搅拌下升到100℃，往这种溶液添加0.85cm 乙酸酐。在这个温度加热30分钟后，
3
将这种反应介质冷却到温度约20℃，然后将它投到100cm 冰和水混合物中。该溶液用乙酸
3 3
乙酯提取两次，每次50cm ；合并有机相，用水洗涤两次，每次100cm，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下蒸发至干；得到2g 1-(3-羟基-5-甲基-4-苯基-吡唑-1-基)-乙
+ +
酮，呈橙黄色油状。质谱(IE)：m/z 216(M)，m/z 174[(M-C2H2O)]。
[0697] 实施例29
[0698] 4-(3-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇三盐酸盐
[0699] 往860mg甲酸铵和50mg 10％氢氧化钯在15cm3甲醇中的混合物添加3
500mg{2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在15cm 甲
醇中的溶液，然后在搅拌下加热到溶剂回流3h。这种反应介质这时用supercel过滤，滤液
在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物用二氯甲烷溶解，得到的混合物相继地用饱和碳
酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。这些含水相合并，在减压(2.7kPa)下进行蒸
发。得到的残留物用甲醇溶解，其悬浮液进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发后，
残留固体在3N盐酸乙醇中进行研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空 (2.7kPa)下干燥，得到110mg 4-(3-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇三盐酸盐，呈灰
褐色固体状。
500mg{2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在15cm 甲
醇中的溶液，然后在搅拌下加热到溶剂回流3h。这种反应介质这时用supercel过滤，滤液
在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物用二氯甲烷溶解，得到的混合物相继地用饱和碳
酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。这些含水相合并，在减压(2.7kPa)下进行蒸
发。得到的残留物用甲醇溶解，其悬浮液进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发后，
残留固体在3N盐酸乙醇中进行研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空 (2.7kPa)下干燥，得到110mg 4-(3-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇三盐酸盐，呈灰
褐色固体状。
[0700] IR 谱 (KBr)：3432；2839；2689；2586；1627；1603；1523；1462；1178；786 和-1 1696cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,80(s：6H)；3,45(t，J＝6,5Hz：
2H)；4,41(t，J＝6,5Hz：2H)；7,10(宽d，J＝8Hz：1H)；7,42(t，J＝8Hz：1H)；7,58(宽d，J＝8Hz：1H)；7,67(宽s：1H)；8,10(s：1H)；9,50-10,40(非常展宽的mf：1H)；10,50(mf：
1H)；10,73(mf：1H).
2H)；4,41(t，J＝6,5Hz：2H)；7,10(宽d，J＝8Hz：1H)；7,42(t，J＝8Hz：1H)；7,58(宽d，J＝8Hz：1H)；7,67(宽s：1H)；8,10(s：1H)；9,50-10,40(非常展宽的mf：1H)；10,50(mf：
1H)；10,73(mf：1H).
[0701] 可以采用下述方式制备{2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺：
[0702] 在氩气气氛与搅拌下，往1.13g氢化钠(75％，在凡士林油中)在50cm3二甲基甲酰3
胺中的悬浮液，添加3.45g 3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑在50cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物再在温度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴
3
冷却，添加4.5g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在50cm 二甲基甲酰胺中的溶液。这
种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，在50℃搅拌1.5h，然后将它冷却到温度约20℃，投到
3
400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/
甲醇(90/10，以体积计)].这些馏分在减压下浓缩后得到1.7g {2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝
+
基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z 366(M)，m/
+ + +
z 91(C7H7)，m/z 71(C4H9N)，m/z 58(C3H8N)。
胺中的悬浮液，添加3.45g 3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑在50cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物再在温度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴
3
冷却，添加4.5g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在50cm 二甲基甲酰胺中的溶液。这
种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，在50℃搅拌1.5h，然后将它冷却到温度约20℃，投到
3
400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/
甲醇(90/10，以体积计)].这些馏分在减压下浓缩后得到1.7g {2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝
+
基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z 366(M)，m/
+ + +
z 91(C7H7)，m/z 71(C4H9N)，m/z 58(C3H8N)。
[0703] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑：
[0704] 在搅拌下，往4.1g 1-[3-羟基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮在50cm3甲3
乙酮中的悬浮液添加2.75g碳酸钾和2.2cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回流2.5h，
3
冷却到温度约20℃，过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物用25cm 四氢呋
3 3
喃和25cm 甲醇溶解，然后往其中添加1cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌30min后，
这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物溶于二氯甲烷中。有机相相继地
用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到
一种油状物，它在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在 真空(2.7kPa)下干燥，得到
3.47g 3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑，呈黄色固体状。
乙酮中的悬浮液添加2.75g碳酸钾和2.2cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回流2.5h，
3
冷却到温度约20℃，过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物用25cm 四氢呋
3 3
喃和25cm 甲醇溶解，然后往其中添加1cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌30min后，
这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物溶于二氯甲烷中。有机相相继地
用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到
一种油状物，它在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在 真空(2.7kPa)下干燥，得到
3.47g 3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑，呈黄色固体状。
[0705] 1H NMR谱1H(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm计)：5,40(s：2H)；7,36(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,44(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,55(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,64(t，J＝8Hz：1H)；
8,00(dd，J＝8和2Hz：1H)；8,13(宽d，J＝8Hz：1H)；8,33(s：1H)；8,62(t，J＝2Hz：1H)；
12,00-12,80(非常展宽的mf：1H).
8,00(dd，J＝8和2Hz：1H)；8,13(宽d，J＝8Hz：1H)；8,33(s：1H)；8,62(t，J＝2Hz：1H)；
12,00-12,80(非常展宽的mf：1H).
[0706] 可以采用下述方式制备1-[3-羟基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮：
[0707] 在氩气气氛与搅拌下，将3.8g 4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基-铵3 3
在40cm 吡啶中的溶液加热到90℃，然后往其中滴加1.5cm 乙酸酐。在90℃加热1h后，
3
这种反应介质冷却到温度约20℃，将它投到100cm 冰水中。生成的沉淀经过滤后，用水
洗涤三次，在真空(2.7kPa)下干燥得到4.33g固体，根据前面提到的方案，让这种固体与
3 3
40cm 吡啶和0.39cm 乙酸酐进行反应。得到4.1g 1-[3-羟基-4-(3-硝基-苯基)-吡
唑-1-基]-乙酮，呈淡黄色固体状。
在40cm 吡啶中的溶液加热到90℃，然后往其中滴加1.5cm 乙酸酐。在90℃加热1h后，
3
这种反应介质冷却到温度约20℃，将它投到100cm 冰水中。生成的沉淀经过滤后，用水
洗涤三次，在真空(2.7kPa)下干燥得到4.33g固体，根据前面提到的方案，让这种固体与
3 3
40cm 吡啶和0.39cm 乙酸酐进行反应。得到4.1g 1-[3-羟基-4-(3-硝基-苯基)-吡
唑-1-基]-乙酮，呈淡黄色固体状。
[0708] IR 谱 (KBr)：3118；3082；2669；1730；1604；1520；1390；1349；1256；1223；1101；-1
748和719cm .
748和719cm .
[0709] 可以采用下述方式制备4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基-铵：
[0710] 在搅拌下，9.3g 3-二甲基氨基-2-(3-硝基-苯基)-丙烯酸苯甲酯和1.4cm3肼3
一水合物在100cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h，然后用冰浴冷却。生成的固体经过滤
后，用水洗涤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到4.44g 4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
化二甲基-铵，呈橙色固体状。
一水合物在100cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h，然后用冰浴冷却。生成的固体经过滤
后，用水洗涤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到4.44g 4-(3-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇
化二甲基-铵，呈橙色固体状。
[0711] IR 谱 (KBr)：3346；3199；3071；2855；2685；2386；1583；1538；1469；1350；934；-1
766；747和681cm .
766；747和681cm .
[0712] 可以采用下述方式制备3-二甲基氨基-2-(3-硝基-苯基)-丙烯酸苯甲酯：
[0713] 往10g 2-(3-硝基-苯基)-丙烯酸苯甲酯在100cm3四氢呋喃中的溶液添加3
11.5cmC-叔丁氧基-N，N，N，N’-四甲基-甲烷二胺，加热到溶剂回流15h。冷却到温度
约20℃后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯溶解，有
机溶液先用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油 状物在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化
(50kPa)[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后得
到9.3g 3-二甲基氨基-2-(3-硝基-苯基)-丙烯酸苯甲酯，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z
+ +
326(M)，m/z 235[(M-C7H7)]，
11.5cmC-叔丁氧基-N，N，N，N’-四甲基-甲烷二胺，加热到溶剂回流15h。冷却到温度
约20℃后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯溶解，有
机溶液先用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油 状物在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化
(50kPa)[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后得
到9.3g 3-二甲基氨基-2-(3-硝基-苯基)-丙烯酸苯甲酯，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z
+ +
326(M)，m/z 235[(M-C7H7)]，
[0714] m/z 91(C7H7+).
[0715] 实施例30
[0716] N-{3-[3-羟基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺二盐酸盐
[0717] 往400mg N-{3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯3 3
基}-乙酰胺在20cm 乙醇中的溶液，添加1.8cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌15min
3
后，这种溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。把得到的溶液
加到压力釜中，往该溶液添加50mg 10％炭载钯，然后置于氢气(5巴)下。在温度约20℃
下搅拌2h后，这种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。得到的黄色油(440mg)溶于
3
20cm 乙醇中，再用50mg 10％炭载钯在氢气(5巴)与40℃下搅拌进行反应4h。这种反应介
质然后用supercel过滤，滤液进行蒸发，这种残留物在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤
后，在真空(2.7kPa)下干燥得到289mg N-{3-[3-羟基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡
唑-4-基]-苯基}-乙酰胺二盐酸盐，呈浅黄色固体状。
基}-乙酰胺在20cm 乙醇中的溶液，添加1.8cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌15min
3
后，这种溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。把得到的溶液
加到压力釜中，往该溶液添加50mg 10％炭载钯，然后置于氢气(5巴)下。在温度约20℃
下搅拌2h后，这种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。得到的黄色油(440mg)溶于
3
20cm 乙醇中，再用50mg 10％炭载钯在氢气(5巴)与40℃下搅拌进行反应4h。这种反应介
质然后用supercel过滤，滤液进行蒸发，这种残留物在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤
后，在真空(2.7kPa)下干燥得到289mg N-{3-[3-羟基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡
唑-4-基]-苯基}-乙酰胺二盐酸盐，呈浅黄色固体状。
[0718] IR 谱 (KBr)：3242；3130；2967；2573；2464；1678；1614；1588；1525；1462；1258；-1
1187；787和690cm .1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,05(s：3H)；2,80(宽s：6H)；3,48(宽t，J＝6,5Hz：2H)；4,35(宽t，J＝6,5Hz：2H)；7,23(t，J＝7,5Hz：1H)；
7,31(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,38(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,89(宽s：1H)；7,95(s：1H)；
9,60-9,85(展宽的mf：1H)；9,91(宽s：1H)；10,45(宽s：1H).
1187；787和690cm .1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,05(s：3H)；2,80(宽s：6H)；3,48(宽t，J＝6,5Hz：2H)；4,35(宽t，J＝6,5Hz：2H)；7,23(t，J＝7,5Hz：1H)；
7,31(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,38(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,89(宽s：1H)；7,95(s：1H)；
9,60-9,85(展宽的mf：1H)；9,91(宽s：1H)；10,45(宽s：1H).
[0719] 可以采用下述方式制备N-{3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺：
[0720] 在氩气气氛与搅拌下，往500mg 3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙3 3 3
基)-1H-吡唑-4-基]-苯胺和0.418cm 三乙胺在20cm 二氯甲烷中的溶液添加0.116cm
乙酰氯，同时将介质温度保持在5℃。在温度约20℃下搅拌15h后，往该反应混合物补加
3 3
0.1cm 三乙胺和0.1cm 乙酰氯，该反应继 续进行2h。这种反应介质这时相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到540mg N-{3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺，呈黄色
油状。
基)-1H-吡唑-4-基]-苯胺和0.418cm 三乙胺在20cm 二氯甲烷中的溶液添加0.116cm
乙酰氯，同时将介质温度保持在5℃。在温度约20℃下搅拌15h后，往该反应混合物补加
3 3
0.1cm 三乙胺和0.1cm 乙酰氯，该反应继 续进行2h。这种反应介质这时相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到540mg N-{3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙酰胺，呈黄色
油状。
[0721] IR谱(CCl4)：3444；3305；2945；2822；2773；1670；1614；1588；1549；1502；1452；-1
1423；1357；1177；1018；695和537cm .
1423；1357；1177；1018；695和537cm .
[0722] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯胺：
[0723] 在搅拌下，在加热到溶剂回流时，往840mg铁粉、200mg氯化铵在15cm3乙醇和3
15cm 水中的混合物添加1.1g{2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙
3
基}-二甲基-胺在15cm 乙醇中的溶液。在溶剂回流下继续搅拌3h，然后在温度约20℃
下搅拌15h。这种反应混合物经过滤后，滤液进行蒸发。这种残留物用乙酸乙酯、水和1N
氢氧化钠混合物溶解。倾析有机相，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到1g 3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙
+. +
基)-1H-吡唑-4-基]-苯胺，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z 336(M )，m/z 265[(M-C7H7)]，
+ +. +
m/z 91(C7H7)，m/z 71(C4H9N )，m/z58(C3H8N).
15cm 水中的混合物添加1.1g{2-[3-苯甲氧基-4-(3-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙
3
基}-二甲基-胺在15cm 乙醇中的溶液。在溶剂回流下继续搅拌3h，然后在温度约20℃
下搅拌15h。这种反应混合物经过滤后，滤液进行蒸发。这种残留物用乙酸乙酯、水和1N
氢氧化钠混合物溶解。倾析有机相，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到1g 3-[3-苯甲氧基-1-(2-二甲基氨基-乙
+. +
基)-1H-吡唑-4-基]-苯胺，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z 336(M )，m/z 265[(M-C7H7)]，
+ +. +
m/z 91(C7H7)，m/z 71(C4H9N )，m/z58(C3H8N).
[0724] 实施例31
[0725] 4-(4-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0726] 往250mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺3 3
在20cm 乙醇中的溶液添加1.2cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌20min后，该溶液在
3
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。把得到的溶液加到压力釜中，
往该溶液添加36mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(7巴)下。在40℃下搅拌5h后，这种
反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发，这种残留物在异丙醚中进行研磨。生成的沉淀
经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥，得到169mg 4-(4-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈黄色固体状。
在20cm 乙醇中的溶液添加1.2cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌20min后，该溶液在
3
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。把得到的溶液加到压力釜中，
往该溶液添加36mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(7巴)下。在40℃下搅拌5h后，这种
反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发，这种残留物在异丙醚中进行研磨。生成的沉淀
经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥，得到169mg 4-(4-氨基-苯基)-1-(2-二甲基氨基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈黄色固体状。
[0727] IR 谱 (KBr)：3372；3296；3205；3025；1627；1592，1522；1514；1451；1280；1177；-1 1
828；612和525cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,75(s：6H)；3,42(mt：
2H)；4,27(t，J＝6Hz：2H)；4,70-5,30(展宽的mf：2H)；6,55(d，J＝8,5Hz：2H)；7,31(d，J＝8,5Hz：2H)；7,75(s：1H)；10,08(mf：1H).
828；612和525cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,75(s：6H)；3,42(mt：
2H)；4,27(t，J＝6Hz：2H)；4,70-5,30(展宽的mf：2H)；6,55(d，J＝8,5Hz：2H)；7,31(d，J＝8,5Hz：2H)；7,75(s：1H)；10,08(mf：1H).
[0728] 可以采用下述方式制备{2-[3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺：
[0729] 在氩气气氛与搅拌下，往980mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在50cm3二甲基甲3
酰胺中的悬浮液添加3g 3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑在50cm 二甲基甲酰胺
中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴进行
3
冷却，再添加4.7g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在50cm 二甲基甲酰胺中的溶液。
3
这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后投到400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两
次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些
馏分在减压下浓缩后，得到1.2g{2-[3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙
基}-二甲基-胺，呈褐色油状物。质谱(IE)：
酰胺中的悬浮液添加3g 3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑在50cm 二甲基甲酰胺
中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴进行
3
冷却，再添加4.7g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在50cm 二甲基甲酰胺中的溶液。
3
这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后投到400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两
次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些
馏分在减压下浓缩后，得到1.2g{2-[3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙
基}-二甲基-胺，呈褐色油状物。质谱(IE)：
[0730] m/z 366(M+.)，m/z 91(C7H7+)，m/z 71(C4H9N+.)，m/z 58(C3H8N+).
[0731] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑：
[0732] 在搅拌下，往4.5g 1-[3-羟基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮在50cm33
甲乙酮中的悬浮液，添加3g碳酸钾和2.2cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回流2.5h，
3
冷却到温度约20℃，再进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物用25cm
3 3
四氢呋喃和25cm 甲醇溶解，然后添加2cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌30min，这
种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物溶于二氯甲烷中。有机相相继地用
水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到一
种油，它在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到3g 3-苯
甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑，呈赭石色固体状。
甲乙酮中的悬浮液，添加3g碳酸钾和2.2cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回流2.5h，
3
冷却到温度约20℃，再进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物用25cm
3 3
四氢呋喃和25cm 甲醇溶解，然后添加2cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌30min，这
种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物溶于二氯甲烷中。有机相相继地用
水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到一
种油，它在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到3g 3-苯
甲氧基-4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑，呈赭石色固体状。
[0733] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：5,41(s：2H)；7,30-7,60(mt：5H)；7,97(d，J＝9Hz：2H)；8,23(d，J＝9Hz：2H)；8,36(s：1H)；12,49(mf：1H).
[0734] 可以采用下述方式制备1-[3-羟基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮：
[0735] 在氩气气氛与搅拌下，将4.85g 4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基-铵3 3
在40cm 吡啶中的溶液加热到90℃，然后往其中滴加2cm 乙酸酐。在90℃加热1h后，将这种
3
反应介质冷却到温度约20℃，再把它投到100cm 冰水中。生成的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，在真空(2.7kPa)下干燥，得到4.5g 1-[3-羟基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙
酮，呈黄色固体状。
在40cm 吡啶中的溶液加热到90℃，然后往其中滴加2cm 乙酸酐。在90℃加热1h后，将这种
3
反应介质冷却到温度约20℃，再把它投到100cm 冰水中。生成的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，在真空(2.7kPa)下干燥，得到4.5g 1-[3-羟基-4-(4-硝基-苯基)-吡唑-1-基]-乙
酮，呈黄色固体状。
[0736] IR 谱 (KBr)：3370；3128；2980；2587；1721；1615；1600；1509；1341；1224；1111；-1
855；757和643cm .
855；757和643cm .
[0737] 可以采用下述方式制备4-(4-硝基-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基-铵：
[0738] 在搅拌下，将10.7g 3-二甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯和2.1cm33
肼一水合物在120cm 乙醇中的溶液，加热到溶剂回流达3h，再用冰浴冷却。生成的固体经
过滤后，用异丙醚漂洗，然后在真空(2.7kPa)下干燥，得到5g 4-(4-硝基-苯基)-1H-吡
唑-3-醇化二甲基-铵，呈橙色固体状。
肼一水合物在120cm 乙醇中的溶液，加热到溶剂回流达3h，再用冰浴冷却。生成的固体经
过滤后，用异丙醚漂洗，然后在真空(2.7kPa)下干燥，得到5g 4-(4-硝基-苯基)-1H-吡
唑-3-醇化二甲基-铵，呈橙色固体状。
[0739] IR 谱 (KBr)：3188；3089；2909；2728；2423；1603；1589；1567；1538；1501；1345；-1
1330；1212；1112；923；880；761和581cm .
1330；1212；1112；923；880；761和581cm .
[0740] 可以采用下述方式制备3-二甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯：
[0741] 往10.5g 2-(4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯在100cm3四氢呋喃中的溶液添加3
16.6cmC-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺，在溶剂回流下加热2.5h。在温度约
20℃下搅拌15h后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯
溶解，有机溶液用水洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到10.7g 3-二甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯，呈褐色油状物。
16.6cmC-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺，在溶剂回流下加热2.5h。在温度约
20℃下搅拌15h后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯
溶解，有机溶液用水洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到10.7g 3-二甲基氨基-2-(4-硝基-苯基)-丙烯酸甲酯，呈褐色油状物。
[0742] IR谱(CCl4)：2949；1693；1603；1519；1433；1344；1219；1095；1048和855cm-1. [0743] 实施例32
[0744] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0745] 往300mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯-3-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二3 3
甲 基-胺在20cm 乙醇中的溶液添加1.2cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌30min后，
3
该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力
釜中，往该溶液添加14mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(7巴)下。在30℃下搅拌5h后，
这种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。往这种残留物添加异丙醚，得到悬浮液，将它加热到溶剂回流并趁热过滤。得到的固体在真空(2.7kPa)下干燥得到84mg1-(2-二甲
基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。
甲 基-胺在20cm 乙醇中的溶液添加1.2cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌30min后，
3
该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力
釜中，往该溶液添加14mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(7巴)下。在30℃下搅拌5h后，
这种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。往这种残留物添加异丙醚，得到悬浮液，将它加热到溶剂回流并趁热过滤。得到的固体在真空(2.7kPa)下干燥得到84mg1-(2-二甲
基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯-3-基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。
[0746] IR 谱 (KBr)：3049；2962；2682；2355；1608；1514；1460；1221；1184；1162；843；-1 1
804；703和560cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,76(宽s：6H)；
3,45(mt：2H)；4,32( 宽 t，J ＝ 6Hz：2H)；7,32(t，J ＝ 8,5Hz：2H)；7,35-7,50(mt：2H)；
7,66(mt：1H)；7,70(dd，J＝ 9 和 6Hz：2H)；7,90(宽 s：1H)；8,14(s：1H)；9,76(mf：1H)；
10,50(宽s：1H).
804；703和560cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,76(宽s：6H)；
3,45(mt：2H)；4,32( 宽 t，J ＝ 6Hz：2H)；7,32(t，J ＝ 8,5Hz：2H)；7,35-7,50(mt：2H)；
7,66(mt：1H)；7,70(dd，J＝ 9 和 6Hz：2H)；7,90(宽 s：1H)；8,14(s：1H)；9,76(mf：1H)；
10,50(宽s：1H).
[0747] 可以采用下述方式制备{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯-3-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺：
[0748] 在搅拌与氩气气氛下，往620mg{2-[3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-吡3
唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在25cm 甲苯添加860mg 4-氟-苯基硼酸、1.3g磷酸钾
和330mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质冷却到温度约
20℃，再添加乙酸乙酯和水，然后用supercel过滤。滤液倾析后，有机相相继地用0.5N氢
氧化钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤；它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行
蒸发。得到的褐色油状物(1.3g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝闪式色谱法进行
纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到
300mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯-3-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，
呈黄色油状。
唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在25cm 甲苯添加860mg 4-氟-苯基硼酸、1.3g磷酸钾
和330mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质冷却到温度约
20℃，再添加乙酸乙酯和水，然后用supercel过滤。滤液倾析后，有机相相继地用0.5N氢
氧化钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤；它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行
蒸发。得到的褐色油状物(1.3g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝闪式色谱法进行
纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到
300mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯-3-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，
呈黄色油状。
[0749] IR 谱 (CCl4)：2823；2773；1610；1571；1515；1462；1358；1235；1158；1014；837；-1
696和559cm .
696和559cm .
[0750] 可以采用下述方式制备{2-[3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺：
[0751] 在氩气气氛与搅拌下，往2.25g氢化钠(75％，在凡士林油中)在70cm3 二甲基甲3
酰胺中的悬浮液添加7.67g 3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑在70cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴进
3
行冷却，再添加10.85g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在100cm 二甲基甲酰胺中的溶
液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，再在50℃下搅拌3h，然后将它冷却到温度约
3
20℃，再投到500cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和
饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油
状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先乙酸乙酯，后
用乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到2.4g{2-[3-苯甲
氧基-4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈橙色油状。质谱(IC)：m/z
+ +
400(MH)，m/z 322[(M-Br+2H)]。
酰胺中的悬浮液添加7.67g 3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑在70cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴进
3
行冷却，再添加10.85g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在100cm 二甲基甲酰胺中的溶
液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，再在50℃下搅拌3h，然后将它冷却到温度约
3
20℃，再投到500cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和
饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油
状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先乙酸乙酯，后
用乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到2.4g{2-[3-苯甲
氧基-4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈橙色油状。质谱(IC)：m/z
+ +
400(MH)，m/z 322[(M-Br+2H)]。
[0752] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑：
[0753] 在搅拌下，往4.4g 1-[3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮在3 3
50cm 甲乙酮中的悬浮液添加2.6g碳酸钾和2.05cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回
流2.5h，冷却到温度约20℃，再进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物用
3 3 3
25cm 四氢呋喃和25cm 甲醇溶解，然后往其中添加1cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌
30min后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物溶于二氯甲烷中。有机
相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发得到一种油，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱
剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到3.3g 3-苯甲
氧基-4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑，呈乳白色固体状。
50cm 甲乙酮中的悬浮液添加2.6g碳酸钾和2.05cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回
流2.5h，冷却到温度约20℃，再进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物用
3 3 3
25cm 四氢呋喃和25cm 甲醇溶解，然后往其中添加1cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌
30min后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物溶于二氯甲烷中。有机
相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发得到一种油，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱
剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到3.3g 3-苯甲
氧基-4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑，呈乳白色固体状。
[0754] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：5,35(s：2H)；7,25-7,40(mt：3H)；7,42(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,71(dt，J＝7,5和2Hz：1H)；
7,93(宽s：1H)；8,18(s：1H)；12,25(mf：1H).
7,93(宽s：1H)；8,18(s：1H)；12,25(mf：1H).
[0755] 可以采用下述方式制备1-[4-(3-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮：
[0756] 在氩气气氛与搅拌下，将4.3g 4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇在40cm3吡啶中3
的溶液加热到90℃，然后往其中滴加1.6cm 乙酸酐。在90℃加热1h后，这种反应介质冷
3
却到温度约20℃后，将它投到100cm 冰水中。生成 的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，再在真空(2.7kPa)下干燥得到4.42g1-[4-(3-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮，呈乳
白色固体状。
的溶液加热到90℃，然后往其中滴加1.6cm 乙酸酐。在90℃加热1h后，这种反应介质冷
3
却到温度约20℃后，将它投到100cm 冰水中。生成 的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，再在真空(2.7kPa)下干燥得到4.42g1-[4-(3-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮，呈乳
白色固体状。
[0757] IR 谱 (KBr)：3125；2687；2577；1729；1616；1529；1391；1318；1256；1219；945；-1
791；715和629cm .
791；715和629cm .
[0758] 可以采用下述方式制备4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇：
[0759] 在搅拌下，将12.22g 2-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯和2.1cm3肼3
一水合物在100cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物在减压(2.7kPa)
下蒸发至干，这种残留物在异丙醚中研磨。生成的固体经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥
得到5.1g 4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基-铵，呈乳白色固体状。这种滤液
在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物在异丙醚中研磨，生成的固体经过滤后，在真空
(2.7kPa)下干燥，得到4.3g 4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇，呈乳白色固体状。
一水合物在100cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物在减压(2.7kPa)
下蒸发至干，这种残留物在异丙醚中研磨。生成的固体经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥
得到5.1g 4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇化二甲基-铵，呈乳白色固体状。这种滤液
在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物在异丙醚中研磨，生成的固体经过滤后，在真空
(2.7kPa)下干燥，得到4.3g 4-(3-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇，呈乳白色固体状。
[0760] IR 谱 (KBr)：3099；2768；2668；1620；1590；1410；1241；1081；787；712 和-1689cm .
[0761] 可以采用下述方式制备2-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯：
[0762] 往10.5g 2-(3-溴-苯基)-丙烯酸甲酯在100cm3四氢呋喃中的溶液添加3
14.4cmC-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺，并加热到溶剂回流2.5h。在温度约
20℃下搅拌15h后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯
溶解，有机溶液用水洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到12.22g 2-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯，呈黄色油状。
14.4cmC-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺，并加热到溶剂回流2.5h。在温度约
20℃下搅拌15h后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯
溶解，有机溶液用水洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到12.22g 2-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸甲酯，呈黄色油状。
[0763] IR谱(CCl4)：2947；2813；1691；1603；1432；1285；1221；1098和694cm-1.
[0764] 实施例33
[0765] 4-联苯-3-基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0766] 往121mg{2-[3-苯甲氧基-4-联苯-3-基-吡唑-1-基]-乙基]-二甲基-胺3 3
在20cm 乙醇中的溶液添加1cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌30min后，该溶液在减
3
压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力釜中，往该
溶液添加11mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(7巴)下。在30℃搅拌5h后，这种反应
介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。往这种残留物添加异丙醚，得到悬浮液，将其悬浮
液加热到溶 剂回流，并趁热过滤。得到的固体在真空(2.7kPa)下干燥，得到69mg 4-联
苯-3-基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。
在20cm 乙醇中的溶液添加1cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌30min后，该溶液在减
3
压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力釜中，往该
溶液添加11mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(7巴)下。在30℃搅拌5h后，这种反应
介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。往这种残留物添加异丙醚，得到悬浮液，将其悬浮
液加热到溶 剂回流，并趁热过滤。得到的固体在真空(2.7kPa)下干燥，得到69mg 4-联
苯-3-基-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。
[0767] IR 谱 (KBr)：3054；2959；2685；2299；1606；1522；1457；1298；1182；760；698-1 1和 671cm .H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm 计 )：2,79(mf：6H)；3,43(mf：
2H)；4,31(mf：2H)；7,25-7,55(mt：5H)；7,68(mt：3H)；7,94( 宽 s：1H)；8,15(s：1H)；
9,45-9,65(展宽的mf：1H)；10,49(宽s：1H).
2H)；4,31(mf：2H)；7,25-7,55(mt：5H)；7,68(mt：3H)；7,94( 宽 s：1H)；8,15(s：1H)；
9,45-9,65(展宽的mf：1H)；10,49(宽s：1H).
[0768] 可以采用下述方式制备{2-[3-苯甲氧基-4-联苯-3-基-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺：
[0769] 在搅拌与氩气气氛下，往550mg{2-[3-苯甲氧基-4-(3-溴-苯基)-吡3
唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在25cm 甲苯中的溶液，添加503mg苯基硼酸、891mg磷酸钾
和217mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，往该反应介质添加168mg苯基硼
酸、297mg磷酸钾和148mg双(三苯基膦)氯化钯，该反应在同一温度下继续进行15h。这种
混合物然后冷却到温度约20℃，往其中添加乙酸乙酯和水，再用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用0.5N氢氧化钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤；它再用硫酸镁干燥，过
滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(1.2g)在氩气压力(50kPa)下采用
CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这
3
些馏分在减压下浓缩后，得到300mg橙色油状物，按照前面描述的方案，它再与25cm 甲苯、
503mg苯基硼酸、891mg磷酸钾和217mg双(三苯基膦)氯化钯反应15h。得到褐色油状物
(800mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己
烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到120mg{2-[3-苯
甲氧基-4-联苯-3-基-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈黄色油状。
唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在25cm 甲苯中的溶液，添加503mg苯基硼酸、891mg磷酸钾
和217mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，往该反应介质添加168mg苯基硼
酸、297mg磷酸钾和148mg双(三苯基膦)氯化钯，该反应在同一温度下继续进行15h。这种
混合物然后冷却到温度约20℃，往其中添加乙酸乙酯和水，再用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用0.5N氢氧化钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤；它再用硫酸镁干燥，过
滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(1.2g)在氩气压力(50kPa)下采用
CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这
3
些馏分在减压下浓缩后，得到300mg橙色油状物，按照前面描述的方案，它再与25cm 甲苯、
503mg苯基硼酸、891mg磷酸钾和217mg双(三苯基膦)氯化钯反应15h。得到褐色油状物
(800mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己
烷/乙酸乙酯(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到120mg{2-[3-苯
甲氧基-4-联苯-3-基-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈黄色油状。
[0770] IR谱(CCl4)：3065；3033；2823；2774；1609；1579；1505；1450；1240和699cm-1. [0771] 实施例34
[0772] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联苯基-4-基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0773] 往200mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯基-4-基)-吡唑-1-基]-乙3 3
基}-二 甲基-胺在20cm 乙醇中的溶液添加0.06cm12N盐酸。把这种混合物加到压力釜
中，往其中添加28mg 10％炭载钯，然后将它置于氢气(5巴)下。在40℃下搅拌4h后，这
种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。这种残留物在异丙醚中研磨。得到的固体溶
3
于20cm 乙醇中，它在压力釜中在氢气(7巴)下使用10mg 10％炭载钯进行反应。在35℃
下搅拌5h后，这种反应混合物用supercel过滤，滤液进行蒸发。这种残留物在异丙醚中研
磨，过滤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到77mg1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联
苯基-4-基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。
基}-二 甲基-胺在20cm 乙醇中的溶液添加0.06cm12N盐酸。把这种混合物加到压力釜
中，往其中添加28mg 10％炭载钯，然后将它置于氢气(5巴)下。在40℃下搅拌4h后，这
种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。这种残留物在异丙醚中研磨。得到的固体溶
3
于20cm 乙醇中，它在压力釜中在氢气(7巴)下使用10mg 10％炭载钯进行反应。在35℃
下搅拌5h后，这种反应混合物用supercel过滤，滤液进行蒸发。这种残留物在异丙醚中研
磨，过滤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到77mg1-(2-二甲基氨基-乙基)-4-(4′-氟-联
苯基-4-基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。
[0774] IR 谱 (KBr)：2964；2676；2468；1611；1585；1528；1514；1493；1460；1234；1161；-1
826；810和511cm .
826；810和511cm .
[0775] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm 计 )：2,79( 宽 s：6H)；3,48(mf：2H)；4,36(宽 t，J＝6,5Hz：2H)；7,30(宽 t，J＝9Hz：2H)；7,65(宽 d，J＝8Hz：2H)；
7,70-7,80(mt：4H)；8,09(s：1H)；9,92(mf：1H)；10,52(宽s：1H).
7,70-7,80(mt：4H)；8,09(s：1H)；9,92(mf：1H)；10,52(宽s：1H).
[0776] 可以采用下述方式制备{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯基-4-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺
[0777] 在搅拌与氩气气氛下，往500mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-吡3
唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在25cm 甲苯中的溶液，添加770mg4-氟-苯基硼酸，
1.19g磷酸钾和290mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应混合
物冷却到温度约20℃，再往其中添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后
有机相相继地用0.5N氢氧化钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤；这种有机相用硫酸镁干燥，
过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(800mg)在氩气压力(50kPa)
下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积
计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到220mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯
+.
基-4-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 415(M )，m/
+ + +
z 344[(M-C4H9N)]，m/z 91(C7H7)，m/z 58(C3H8N)。
唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺在25cm 甲苯中的溶液，添加770mg4-氟-苯基硼酸，
1.19g磷酸钾和290mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应混合
物冷却到温度约20℃，再往其中添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后
有机相相继地用0.5N氢氧化钠、水和饱和氯化钠水溶液洗涤；这种有机相用硫酸镁干燥，
过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(800mg)在氩气压力(50kPa)
下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(80/20，以体积
计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到220mg{2-[3-苯甲氧基-4-(4′-氟-联苯
+.
基-4-基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺，呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 415(M )，m/
+ + +
z 344[(M-C4H9N)]，m/z 91(C7H7)，m/z 58(C3H8N)。
[0778] 可以采用下述方式制备{2-[3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-二甲基-胺：
[0779] 在氩气气氛与搅拌下，往1.36g氢化钠(75％，在凡士林油中)在50cm3二甲基甲3
酰胺中的悬浮液，添加5.2g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑在50cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温 度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴
3
进行冷却，再添加5.5g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在50cm 二甲基甲酰胺中的溶
3
液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后将它冷却到温度约20℃，并投到400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤
两次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到褐色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯/甲醇
(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到2.3g{2-[3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯
+.
基)-吡唑-1-基1-乙基]-二甲基-胺，呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 399(M )，m/z
+ +. +
328[(M-C4H9N)]，m/z 91(C7H7 )，m/z 58(C3H8N)。
酰胺中的悬浮液，添加5.2g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑在50cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温 度约20℃下搅拌1h，然后它用冰浴
3
进行冷却，再添加5.5g(2-溴-乙基)-二甲基-胺氢溴化物在50cm 二甲基甲酰胺中的溶
3
液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后将它冷却到温度约20℃，并投到400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤
两次，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到褐色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，再用乙酸乙酯/甲醇
(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到2.3g{2-[3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯
+.
基)-吡唑-1-基1-乙基]-二甲基-胺，呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 399(M )，m/z
+ +. +
328[(M-C4H9N)]，m/z 91(C7H7 )，m/z 58(C3H8N)。
[0780] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑：
[0781] 在搅拌下，往6.58g 1-[3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙酮在3 3
70cm 甲乙酮中的悬浮液添加3.88g碳酸钾和3.1cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回
流2.5h，冷却到温度约20℃后进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物
3 3 3
用50cm 四氢呋喃和50cm 甲醇溶解，然后添加1.5cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌
30min后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。将反应粗产物溶于二氯甲烷中。有
机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。得到的固体在异丙醚中研磨，再过滤，然后在真空(2.7kPa)下干燥，得到2.9g
3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色固体状。这种滤液在减压(2.7kPa)
下进行蒸发，残留物用二氯甲烷溶解。有机溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁
干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在异丙醚中研磨，过滤，再在真空
(2.7kPa)下干燥，又得到2.3g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色固体
状。
70cm 甲乙酮中的悬浮液添加3.88g碳酸钾和3.1cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回
流2.5h，冷却到温度约20℃后进行过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发，这种残留物
3 3 3
用50cm 四氢呋喃和50cm 甲醇溶解，然后添加1.5cm10N氢氧化钠。在温度约20℃下搅拌
30min后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。将反应粗产物溶于二氯甲烷中。有
机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。得到的固体在异丙醚中研磨，再过滤，然后在真空(2.7kPa)下干燥，得到2.9g
3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色固体状。这种滤液在减压(2.7kPa)
下进行蒸发，残留物用二氯甲烷溶解。有机溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁
干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在异丙醚中研磨，过滤，再在真空
(2.7kPa)下干燥，又得到2.3g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色固体
状。
[0782] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：5,35(s：2H)；7,35(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,42(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,51(宽d，J＝8,5Hz：
2H)；7,65(宽d，J＝8,5Hz：2H)；8,09(s：1H).
2H)；7,65(宽d，J＝8,5Hz：2H)；8,09(s：1H).
[0783] 可以采用下述方式制备1-[4-(4-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮：
[0784] 在氩气气氛与搅拌下，将6g 4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇在50cm3吡啶中的3
溶液加热到90℃，然后往其中滴加2.25cm 乙酸酐。在90℃加热 1h后，这种反应介质冷
3
却到温度约20℃，将它投到150cm 冰水中。生成的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，在真空
(2.7kPa)下干燥得到6.6g 1-[4-(4-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮，白色固体
状。
溶液加热到90℃，然后往其中滴加2.25cm 乙酸酐。在90℃加热 1h后，这种反应介质冷
3
却到温度约20℃，将它投到150cm 冰水中。生成的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，在真空
(2.7kPa)下干燥得到6.6g 1-[4-(4-溴-苯基)-3-羟基-吡唑-1-基]-乙酮，白色固体
状。
[0785] IR 谱 (KBr)：3132；2968；2696；2653；1714；1621；1533；1417；1392；1328；1279；-1
1231；1008；949；822；645和508cm .
1231；1008；949；822；645和508cm .
[0786] 可以采用下述方式制备4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇：
[0787] 在搅拌下，11.5g 2-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯和1.9cm3肼一水3
合物在100cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发
至干，这种残留物在异丙醚中研磨。生成的固体经过滤后在真空(2.7kPa)下干燥，得到6g
4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇，白色固体状。
合物在100cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发
至干，这种残留物在异丙醚中研磨。生成的固体经过滤后在真空(2.7kPa)下干燥，得到6g
4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑-3-醇，白色固体状。
[0788] IR 谱 (KBr)：3299；3123；2958；2674；1606；1579；1517；1488；1399；1163；1080；-1
1008；824和509cm .
1008；824和509cm .
[0789] 可以采用下述方式制备2-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯：
[0790] 往10g 2-(4-溴-苯基)-丙烯酸乙酯在100cm3四氢呋喃中的溶液添加3
13.5cmC-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺，再加热到溶剂回流3h。在温度约
20℃下搅拌15h后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙
酯溶解，有机溶液用水洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到11.3g 2-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯，呈黄色油状。质谱(IC)：m/z
+
298(MH)。
13.5cmC-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基-甲烷二胺，再加热到溶剂回流3h。在温度约
20℃下搅拌15h后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙
酯溶解，有机溶液用水洗涤三次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到11.3g 2-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酸乙酯，呈黄色油状。质谱(IC)：m/z
+
298(MH)。
[0791] 实施例35
[0792] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0793] 往1.6g 2-[3-(环己-2-烯氧基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡3 3
啶在20cm 二 烷中的溶液添加10cm4N盐酸二 烷。在温度约20℃下搅拌15h，这种悬
浮液进行过滤，固体用二 烷漂洗一次，然后用异丙醚洗涤三次，再在真空(2.7kPa)下干
燥，得到55mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白
色粉末状。
啶在20cm 二 烷中的溶液添加10cm4N盐酸二 烷。在温度约20℃下搅拌15h，这种悬
浮液进行过滤，固体用二 烷漂洗一次，然后用异丙醚洗涤三次，再在真空(2.7kPa)下干
燥，得到55mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白
色粉末状。
[0794] IR 谱 (KBr)：3037；2943；2644；2541；1633；1606；1577；1454；1179；782 和685cm-1.1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,40(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；
2,95(mt：2H)；3,35-3,55(mt：4H)；4,57(t，J＝6,5Hz：2H)；7,58(mt：1H)；8,15(宽d，J＝
7Hz：1H)；8,31(宽t，J＝7Hz：1H)；8,61(宽d，J＝5Hz：1H)；8,69(宽s：1H)；10,64(mf：
1H).
2,95(mt：2H)；3,35-3,55(mt：4H)；4,57(t，J＝6,5Hz：2H)；7,58(mt：1H)；8,15(宽d，J＝
7Hz：1H)；8,31(宽t，J＝7Hz：1H)；8,61(宽d，J＝5Hz：1H)；8,69(宽s：1H)；10,64(mf：
1H).
[0795] 可以采用下述方式制备2-[3-(环己-2-烯氧基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶：
[0796] 在氩气气氛与搅拌下，往500mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在15cm3二甲基甲酰胺中的悬浮液添加1.5g 2-[3-(环己-2-烯氧基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶在20cm3二
甲基甲酰胺中的悬浮液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，
然后往这种混合物添加1.6g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐溶液。这种反应介质在温度
约20℃下搅拌15h，然后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，
得到黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：
环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到1.6g 2-[3-(环
己-2-烯氧基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，呈淡黄色油状。质谱
(IE)：m/z 352(M+.)，m/z 271[(M-C6H9)+]，m/z 111(C7H13N+.)，m/z 98(C6H12N+)。
甲基甲酰胺中的悬浮液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，
然后往这种混合物添加1.6g 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐溶液。这种反应介质在温度
约20℃下搅拌15h，然后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(2.7kPa)下进行蒸发，
得到黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：
环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到1.6g 2-[3-(环
己-2-烯氧基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，呈淡黄色油状。质谱
(IE)：m/z 352(M+.)，m/z 271[(M-C6H9)+]，m/z 111(C7H13N+.)，m/z 98(C6H12N+)。
[0797] 可以采用下述方式制备2-[3-(环己-2-烯氧基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶：
[0798] 在搅拌下，往7.1g 1-(3-羟基-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮在70cm3甲乙酮中的悬浮液添加5.4g碳酸钾和4.6cm33-溴-环己烯。这种混合物加热到溶剂回流4h，冷
却到温度约20℃，在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用50cm3四氢呋喃和50cm3甲
醇溶解，然后往其中添加7cm35N氢氧化钠和水，直到介质完全溶解。在温度约20℃下搅拌
15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物用乙酸乙酯和水溶解。不
溶的固体经过滤后，再在减压(2.7kPa)下干燥得到5.3g 2-[3-(环己-2-烯氧基)-1H-吡
唑-4-基]-吡啶，呈白色粉末状。
却到温度约20℃，在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用50cm3四氢呋喃和50cm3甲
醇溶解，然后往其中添加7cm35N氢氧化钠和水，直到介质完全溶解。在温度约20℃下搅拌
15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。反应粗产物用乙酸乙酯和水溶解。不
溶的固体经过滤后，再在减压(2.7kPa)下干燥得到5.3g 2-[3-(环己-2-烯氧基)-1H-吡
唑-4-基]-吡啶，呈白色粉末状。
[0799] IR 谱 (KBr)：3180；2928；2723；1602；1533；1497；1463；1288；1065；786 和700cm-1.
[0800] 可以采用下述方式制备1-(3-羟基-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮：
[0801] 在氩气气氛与搅拌下，将7.3g 4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐在70cm3吡啶中的溶液加热到100℃，然后往其中滴加3.75cm3乙酸酐。在100℃加热1.5h后，这种反
应介质冷却到温度约20℃，将它投到150cm3冰水。生成的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，在真空(2.7kPa)下干燥得到7.1g1-(3-羟基-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮，呈淡黄
色固体状。
应介质冷却到温度约20℃，将它投到150cm3冰水。生成的沉淀经过滤后，用水洗涤三次，在真空(2.7kPa)下干燥得到7.1g1-(3-羟基-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基)-乙酮，呈淡黄
色固体状。
[0802] IR 谱 (KBr)：3157；2396；1719；1608；1391；1274；1223；1000；929；790 和-1618cm .
[0803] 可以采用下述方式制备4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐：
[0804] 在搅拌下，将18g 3-二甲基氨基-2-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯和3.95cm3肼一水3
合物在120cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物在减压(2.7kPa)下浓
缩，添加3N盐酸乙醇，然后它用冰浴进行冷却。生成的固体经过滤后，在真空(2.7kPa)下
干燥，得到11.3g 4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈黄色固体状。
合物在120cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物在减压(2.7kPa)下浓
缩，添加3N盐酸乙醇，然后它用冰浴进行冷却。生成的固体经过滤后，在真空(2.7kPa)下
干燥，得到11.3g 4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈黄色固体状。
[0805] IR 谱 (KBr)：3166；1644；1620；1587；1551；1430；1209；1159；907；774 和-1518cm .
[0806] 可以采用下述方式制备3-二甲基氨基-2-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯：
[0807] 往13g 2-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯在100cm3四氢呋喃中的溶液添加20cm3C-叔丁氧基-N，N，N，N’-四甲基-甲烷二胺，加热到溶剂回流15h，然后，这种反应混合物冷却到温度约20℃，在减压(2.7kPa)下蒸发至干。得到的褐色油状物在氩气压力(50kPa)下采
用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分
在减压下浓缩后，得到18g 3-二甲基氨基-2-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯，呈橙色油状。
用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分
在减压下浓缩后，得到18g 3-二甲基氨基-2-吡啶-2-基-丙烯酸乙酯，呈橙色油状。
[0808] IR谱(CCl4)：2980；2929；1686；1619；1602；1297；1271；1219；1096和1085cm-1. [0809] 实施例36
[0810] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐一水合物
[0811] 在搅拌下，往720mg 4-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡3 3
唑-4-基]-吡啶在7cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。在溶剂回流7h后，然后在温度
约20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用溶解乙醇，然后
这种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后往这种固体添加乙
醇，这种混合物加热到溶剂回 流。这种溶液用冰浴冷却后，生成的晶体进行过滤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到300mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇二
盐酸盐一水合物，呈白色固体状。
唑-4-基]-吡啶在7cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。在溶剂回流7h后，然后在温度
约20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用溶解乙醇，然后
这种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后往这种固体添加乙
醇，这种混合物加热到溶剂回 流。这种溶液用冰浴冷却后，生成的晶体进行过滤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到300mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇二
盐酸盐一水合物，呈白色固体状。
[0812] IR 谱 (KBr)：3495；3414；3197；2934；2652；2545；1637；1599；1540；1513；1206；-1 1
813和523cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,30-1,60(非常展宽的
mf：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,85-3,05(mf：2H)；3,30-3,45(mt：2H)；3,49(t，J＝6,5Hz：
2H)；4,54(t，J＝6,5Hz：2H)；8,12(宽d，J＝7Hz：2H)；8,67(s：1H)；8,69(宽d，J＝7Hz：
2H)；11,75(mf：1H).
813和523cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,30-1,60(非常展宽的
mf：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,85-3,05(mf：2H)；3,30-3,45(mt：2H)；3,49(t，J＝6,5Hz：
2H)；4,54(t，J＝6,5Hz：2H)；8,12(宽d，J＝7Hz：2H)；8,67(s：1H)；8,69(宽d，J＝7Hz：
2H)；11,75(mf：1H).
[0813] 可以采用下述方式制备4-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶：
[0814] 在氩气气氛与搅拌下，往230mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在10cm3二甲基甲3
酰胺中的悬浮液添加720mg 4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-吡啶在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加740mg 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，
然后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯
化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7kPa)下进行蒸发得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯
(先90/10，然后80/20，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到720mg 4-[3-苯甲氧
基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，呈淡黄色油状。
酰胺中的悬浮液添加720mg 4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-吡啶在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加740mg 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，
然后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯
化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在减压(2.7kPa)下进行蒸发得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯
(先90/10，然后80/20，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到720mg 4-[3-苯甲氧
基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，呈淡黄色油状。
[0815] IR 谱 (CH2Cl2)：2940；1604；1573；1513；1453；1363；1172；992；815；676 和-1534cm .
[0816] 可以采用下述方式制备4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-吡啶：
[0817] 在搅拌下，往2.4g 1-(3-羟基-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酮在25cm3甲3
乙酮中的悬浮液添加1.8g碳酸钾和1.55cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回流3h，冷
却到温度约20℃，再过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物在氩气压
力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(80/20，以体积
计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到720mg 4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-吡啶，白
色固体状。
乙酮中的悬浮液添加1.8g碳酸钾和1.55cm 苯甲基溴。这种混合物加热到溶剂回流3h，冷
却到温度约20℃，再过滤。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物在氩气压
力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：乙酸乙酯/环己烷(80/20，以体积
计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到720mg 4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-吡啶，白
色固体状。
[0818] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：5,27(s：2H)；7,36(tt，J＝7,5和1,5Hz：1H)；7,44(tt，J＝7,5和1,5Hz：2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,66(dd，J＝5和2Hz：2H)；8,33(s：1H)；8,47(dd，J＝5和2Hz：2H)；12,25-12,50(mf：1H).
[0819] 可以采用下述方式制备1-(3-羟基-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酮：
[0820] 在搅拌与氩气气氛下，将2.5g 4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐在25cm3吡3
啶中的悬浮液加热到100℃，然后往其中滴加1.25cm 乙酸酐。在100℃加热2h后，这种反
应介质用冰浴冷却。生成的固体经过滤后，用水洗涤，然后用庚烷洗涤，再在真空(2.7kPa)下干燥，得到1-(3-羟基-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酮，它直接加到下述步骤中。
啶中的悬浮液加热到100℃，然后往其中滴加1.25cm 乙酸酐。在100℃加热2h后，这种反
应介质用冰浴冷却。生成的固体经过滤后，用水洗涤，然后用庚烷洗涤，再在真空(2.7kPa)下干燥，得到1-(3-羟基-4-吡啶-4-基-吡唑-1-基)-乙酮，它直接加到下述步骤中。
[0821] 可以采用下述方式制备4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐：
[0822] 在搅拌下，12.46g 3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酸乙酯和2.75cm3肼一水3
合物在80cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物用冰浴冷却，生成的固体
经过滤后用水溶解。使用1N盐酸将这种悬浮液调节到pH 6，然后过滤。得到的固体用水洗
涤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到5.1g 4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈黄色固
体状。
合物在80cm 乙醇中的溶液加热到溶剂回流3h。这种反应混合物用冰浴冷却，生成的固体
经过滤后用水溶解。使用1N盐酸将这种悬浮液调节到pH 6，然后过滤。得到的固体用水洗
涤，再在真空(2.7kPa)下干燥得到5.1g 4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈黄色固
体状。
[0823] IR 谱 (KBr)：3355；2464；2059；1965；1637；1575；1527；1207；1193；1075；1022；-1
914；838和519cm .
914；838和519cm .
[0824] 可以采用下述方式制备3-二甲基氨基-2-吡啶-4-基-丙烯酸乙酯：
[0825] 往15cm32-吡啶-4-基-丙烯酸乙酯在100cm3四氢呋喃中的溶液添加24cm3C-叔丁氧基-N，N，N，N’-四甲基-甲烷二胺，加热到溶剂回流15h，然后，这种反应混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯溶解，有机溶液用水和饱和氯化钠水溶液
洗涤两次，它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物在
氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，
以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到12.46g 2-吡啶-4-基-丙烯酸乙酯，呈橙色
油状。
洗涤两次，它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物在
氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，
以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到12.46g 2-吡啶-4-基-丙烯酸乙酯，呈橙色
油状。
[0826] IR谱(CCl4)：2981；1690；1596；1280；1218；1095和1051cm-1.
[0827] 实施例37
[0828] 4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[0829] 把0.5g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑盐3
酸盐与12.8mg炭载钯(10％)和25cm 乙醇加到压力釜中。将该设备置于500kP氢压力与
25℃下5小时。冷却接近温度接近20℃后，这种反应介质用supercel过滤；滤液用乙醇洗
3
涤三次，每次100cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干，得到的残留物在氮气压力50kPa下采用
硅胶柱(粒度20-45μ；直径1cm；高25cm)色谱进行纯化，用二氯甲烷和2N氨甲醇溶液混
合物(93/7，以体积计)洗脱。在减压(2kPa)下浓缩，得到160mg 4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇，白色固体状。
酸盐与12.8mg炭载钯(10％)和25cm 乙醇加到压力釜中。将该设备置于500kP氢压力与
25℃下5小时。冷却接近温度接近20℃后，这种反应介质用supercel过滤；滤液用乙醇洗
3
涤三次，每次100cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干，得到的残留物在氮气压力50kPa下采用
硅胶柱(粒度20-45μ；直径1cm；高25cm)色谱进行纯化，用二氯甲烷和2N氨甲醇溶液混
合物(93/7，以体积计)洗脱。在减压(2kPa)下浓缩，得到160mg 4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇，白色固体状。
[0830] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,30-1,55(mt：6H)；2,40(宽t，J＝5,5Hz：4H)；2,65(t，J＝7Hz：2H)；4,00(t，J＝7Hz：2H)；7,15(t，J＝9Hz：2H)；
+.
7,65(dd，J＝9和5,5Hz：2H)；7,91(s：1H)；10,32(宽s：1H).质谱(IE)：m/z 289(M )，m/z 98(基本峰).
+.
7,65(dd，J＝9和5,5Hz：2H)；7,91(s：1H)；10,32(宽s：1H).质谱(IE)：m/z 289(M )，m/z 98(基本峰).
[0831] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑：
[0832] 在氩气气氛下，0.80g 3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、3
1.12g 4-氟-苯基硼酸、0.20g双(三苯基膦)二氯钯和1.88g磷酸钾在30cm1，2-二甲氧
3
基乙烷中的悬浮液，在反应介质沸点的温度下搅拌14小时。冷却后，往该混合物添加30cm
3
饱和碳酸氢钠溶液，用30cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)
下浓缩至干。残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，使用乙酸乙酯和甲醇混合物(30/1，以体
积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到0.57g浅黄色油，它可原样用于下述步骤中。
3
0.57g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑用5cm 环氧乙
3
烷和0.5cm4N盐酸在环氧乙烷中的溶液溶解。生成的沉淀经过滤后进行干燥。得到0.5g
3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑盐酸盐。
1.12g 4-氟-苯基硼酸、0.20g双(三苯基膦)二氯钯和1.88g磷酸钾在30cm1，2-二甲氧
3
基乙烷中的悬浮液，在反应介质沸点的温度下搅拌14小时。冷却后，往该混合物添加30cm
3
饱和碳酸氢钠溶液，用30cm 乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)
下浓缩至干。残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，使用乙酸乙酯和甲醇混合物(30/1，以体
积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到0.57g浅黄色油，它可原样用于下述步骤中。
3
0.57g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑用5cm 环氧乙
3
烷和0.5cm4N盐酸在环氧乙烷中的溶液溶解。生成的沉淀经过滤后进行干燥。得到0.5g
3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑盐酸盐。
[0833] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,50(mt：1H)；1,60-1,85(mt：5H)；2,91(mt：2H)；3,44(非常展宽的d，J＝12,5Hz：2H)；3,52(mt：2H)；
4,47( 宽 t，J ＝ 6,5Hz：2H)；5,34(s：2H)；7,72(t，J ＝ 9Hz：2H)；7,30-7,45(mt：3H)；
7,51(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,68(dd，J＝9和6Hz：2H)；8,16(s：1H)；9,70-10,00(mf：1H). [0834] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑：
4,47( 宽 t，J ＝ 6,5Hz：2H)；5,34(s：2H)；7,72(t，J ＝ 9Hz：2H)；7,30-7,45(mt：3H)；
7,51(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,68(dd，J＝9和6Hz：2H)；8,16(s：1H)；9,70-10,00(mf：1H). [0834] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑：
[0835] 在温度约5℃下，往8g 3-苯甲氧基-4-溴-1H-吡唑盐酸盐在100cm3无水二甲基3
甲酰胺中的溶液逐渐添加5.6g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)和25cm 无水二甲基甲
3
酰胺。在室温下搅拌1小时后，分小份添加6.93g1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐和30cm
无水二甲基甲酰胺。在室温下搅拌21小时后，缓慢加水破坏过量氢化钠，然后，把这种反应
3 3
介质倒入1dm 水中，再用乙酸乙酯提取两次，每次200cm。合并的有机相用硫酸镁干燥，过
3
滤与在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用20cm 丙酮溶解，再倒入3.6g草酸
3
在30cm 丙酮中的溶液。生成的固体进行研磨，然后采用过滤分离，再在室温下干燥，得到
11.3g 3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐。往5g这种草酸盐添
3 3
加50cm 饱和碳酸氢钠溶液，而这种混合物用2×100cm 乙酸乙酯提取。合并的有机相用硫
酸镁干燥，过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到3.84g 3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-IH-吡唑，呈透明油状。
甲酰胺中的溶液逐渐添加5.6g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)和25cm 无水二甲基甲
3
酰胺。在室温下搅拌1小时后，分小份添加6.93g1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐和30cm
无水二甲基甲酰胺。在室温下搅拌21小时后，缓慢加水破坏过量氢化钠，然后，把这种反应
3 3
介质倒入1dm 水中，再用乙酸乙酯提取两次，每次200cm。合并的有机相用硫酸镁干燥，过
3
滤与在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用20cm 丙酮溶解，再倒入3.6g草酸
3
在30cm 丙酮中的溶液。生成的固体进行研磨，然后采用过滤分离，再在室温下干燥，得到
11.3g 3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐。往5g这种草酸盐添
3 3
加50cm 饱和碳酸氢钠溶液，而这种混合物用2×100cm 乙酸乙酯提取。合并的有机相用硫
酸镁干燥，过滤并在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到3.84g 3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-IH-吡唑，呈透明油状。
[0836] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,25-1,55(mt：6H)；2,35(宽t，J＝5Hz：4H)；2,61(t，J＝6,5Hz：2H)；4,04(t，J＝6,5Hz：2H)；5,20(s：2H)；7,30-7,50(mt：5H)；7,81(s：1H).
[0837] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-溴-1H-吡唑盐酸盐：
[0838] 8.76g 3-苯甲氧基-1H-吡唑和11g碳酸钠在100cm3二氯甲烷中的悬浮液冷却并3 3
保持在约5℃，在搅拌下在0.5小时内往该悬浮液滴加2,6cm 溴在50cm 二氯甲烷中的溶
3
液。在这个温度下搅拌0.5小时后，往该混合物添加20cm0.1N硫代硫酸钠溶液，再在接近
3 3
5℃下搅拌1小时，然后添加100cm 二氯甲烷并倾析。有机相再用50cm 水提取，这些有机
3
相合并，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用10cm6N盐
酸二 烷溶解，生成的固体在乙醚中研磨，并采用过滤进行分离。于是得到12.5g 3-苯甲
氧基-4-溴-1H-吡唑盐酸盐，白色固体状，接近温度80℃熔化(有分解)。
1
保持在约5℃，在搅拌下在0.5小时内往该悬浮液滴加2,6cm 溴在50cm 二氯甲烷中的溶
3
液。在这个温度下搅拌0.5小时后，往该混合物添加20cm0.1N硫代硫酸钠溶液，再在接近
3 3
5℃下搅拌1小时，然后添加100cm 二氯甲烷并倾析。有机相再用50cm 水提取，这些有机
3
相合并，用硫酸镁干燥，过滤与在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用10cm6N盐
酸二 烷溶解，生成的固体在乙醚中研磨，并采用过滤进行分离。于是得到12.5g 3-苯甲
氧基-4-溴-1H-吡唑盐酸盐，白色固体状，接近温度80℃熔化(有分解)。
1
[0839] H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：5,22(s：2H)；7,30-7,50(mt：5H)；7,81(s：1H)；11,80-12,70(非常展宽的mf：1H).
[0840] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1H-吡唑：3
[0841] 往10.6g 3-苯甲氧基-1H-吡唑盐酸盐添加50cm 饱和碳酸氢钠溶液，这种混合3
物用2×150cm 二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在减压(3kPa)下浓缩
至干，得到8.76g 3-苯甲氧基-1H-吡唑，呈油状，它可原样用于下述步骤中。
物用2×150cm 二氯甲烷提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤，在减压(3kPa)下浓缩
至干，得到8.76g 3-苯甲氧基-1H-吡唑，呈油状，它可原样用于下述步骤中。
[0842] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1H-吡唑盐酸盐：3
[0843] 11g 1-(3-羟基-吡唑-1-基)-乙酮、12.5g碳酸钾和11.3cm(16.25g)苯甲基溴3
在250cm2-丁酮中的悬浮液，在该混合物沸点下搅拌1.25小时。然后过滤除去无机不溶
3 3
物，滤液在减压(3kPa)下浓缩至干。将得到的油状残留物溶于150cm 四氢呋喃和100cm 甲
3
醇混合物中，然后添加4cm10M氢氧化钠溶液。在室温下搅拌0.65小时后，这种混合物在减
3
压(3kPa)下浓缩至干。得到的糊状残留物用250cm 乙酸乙酯溶解，用盐水洗涤两次，每次
3 3
10cm。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下进行浓缩。往残留物添加100cm1N盐
3
酸醚，生成的固体进行研磨，然后采用过滤分离。将这种固体溶于250cm 约60℃的异丙醇
3
中，然后这种混合物部分浓缩直到出现第一种晶体，添加5cm 乙酸异丙酯，冷却到接近0℃。
在过滤与干燥后得到10.6g 3-苯甲氧基-1H-吡唑盐酸盐，呈橙红玫瑰色晶体状，熔化温度
100℃。
1
在250cm2-丁酮中的悬浮液，在该混合物沸点下搅拌1.25小时。然后过滤除去无机不溶
3 3
物，滤液在减压(3kPa)下浓缩至干。将得到的油状残留物溶于150cm 四氢呋喃和100cm 甲
3
醇混合物中，然后添加4cm10M氢氧化钠溶液。在室温下搅拌0.65小时后，这种混合物在减
3
压(3kPa)下浓缩至干。得到的糊状残留物用250cm 乙酸乙酯溶解，用盐水洗涤两次，每次
3 3
10cm。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下进行浓缩。往残留物添加100cm1N盐
3
酸醚，生成的固体进行研磨，然后采用过滤分离。将这种固体溶于250cm 约60℃的异丙醇
3
中，然后这种混合物部分浓缩直到出现第一种晶体，添加5cm 乙酸异丙酯，冷却到接近0℃。
在过滤与干燥后得到10.6g 3-苯甲氧基-1H-吡唑盐酸盐，呈橙红玫瑰色晶体状，熔化温度
100℃。
1
[0844] H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：5,16(s：2H)；5,75(d，J＝3Hz：1H)；7,30-7,50(mt：5H)；7,57(d，J＝3Hz：1H).
[0845] 可以采用下述方式制备1-(3-羟基-吡唑-1-基)-乙酮：3
[0846] 8.4g 1H-吡唑-3-醇(N°CAS 60456-92-0)在38cm 吡啶中的溶液预先加热到3 3
95℃，在0.33小时内往这种溶液缓慢添加9.5cm 乙酸酐在18cm 吡啶中的溶液，然后将这
3
个温度保持1小时。这种混合物然后在减压(3kPa)下进行浓缩。往残留悬浮液添加100cm
乙醚，研磨结束这种结晶。在过滤与干燥后，得到11g 1-(3-羟基-吡唑-1-基)-乙酮，呈
微白色晶体状，接近215℃升华。
1
95℃，在0.33小时内往这种溶液缓慢添加9.5cm 乙酸酐在18cm 吡啶中的溶液，然后将这
3
个温度保持1小时。这种混合物然后在减压(3kPa)下进行浓缩。往残留悬浮液添加100cm
乙醚，研磨结束这种结晶。在过滤与干燥后，得到11g 1-(3-羟基-吡唑-1-基)-乙酮，呈
微白色晶体状，接近215℃升华。
1
[0847] H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,50(s：3H)；6,02(d，J＝3Hz：1H)；8,15(d，J＝3Hz：1H)；10,80-11,20(rnf：1H).
[0848] 实施例38
[0849] 4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0850] 将在4.5cm3乙醇和4.5cm312N盐酸中600mg 3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑升温达到温度接近100℃回流7小时。冷却到温
度接近20℃后，这种反应介质在减压(2kPa)下再浓缩至干；这种残留物在环氧异丙烷和丙
酮混合物中沉淀。得到464mg4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。
度接近20℃后，这种反应介质在减压(2kPa)下再浓缩至干；这种残留物在环氧异丙烷和丙
酮混合物中沉淀。得到464mg4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。
[0851] IR 谱 (KBr)：3428；2951；2642；2538；1615；1591；1533；1456；1275；1219；1159；-1 1
1012；856 和806cm .H NMR谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计 )：1,41(mt：1H)；
1,60-1,85(mt：5H)；2,94(mf：2H)；3,46(mt：4H)；4,41(mt：2H)；7,34(宽d，J＝8Hz：2H)；
7,76(d，J＝8Hz：2H)；8,09(s：1H)；10,04(展宽的mf：1H)；10,62(宽s：1H).
1012；856 和806cm .H NMR谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计 )：1,41(mt：1H)；
1,60-1,85(mt：5H)；2,94(mf：2H)；3,46(mt：4H)；4,41(mt：2H)；7,34(宽d，J＝8Hz：2H)；
7,76(d，J＝8Hz：2H)；8,09(s：1H)；10,04(展宽的mf：1H)；10,62(宽s：1H).
[0852] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑：
[0853] 在搅拌下，在温度接近-5℃与惰性气氛下，使在15cm3无水二甲基甲酰胺中的560mg 3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑冷却；往这种反应介质分份添加
140mg氢化钠(75％，在凡士林油中)，再让该温度回升到约20℃。然后添加431mg 1-(2-氯
3
乙基)-哌啶盐酸盐，并在这个温度下保持搅拌15小时。这种反应介质用300cm 冰水和
3 3
300cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用200cm 水洗涤，在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残
留物用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。
得到的产物再用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2，以体积
计)洗脱。得到600mg 3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
+ +
基)-1H-吡唑，呈无色油状。质谱(IC)：m/z 446([MH])(基本峄)。
140mg氢化钠(75％，在凡士林油中)，再让该温度回升到约20℃。然后添加431mg 1-(2-氯
3
乙基)-哌啶盐酸盐，并在这个温度下保持搅拌15小时。这种反应介质用300cm 冰水和
3 3
300cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用200cm 水洗涤，在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残
留物用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。
得到的产物再用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2，以体积
计)洗脱。得到600mg 3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
+ +
基)-1H-吡唑，呈无色油状。质谱(IC)：m/z 446([MH])(基本峄)。
[0854] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑：
[0855] 在搅拌下，将1.07g 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯3 3
基)-1H-吡唑，5cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和50cm 四氢呋喃加热到溶剂回
3 3
流15小时。这种反应介质冷却到温度接近于20℃后，用300cm 乙酸乙酯和100cm 水回
收。倾析有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。得到的残留物用
FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用二氯甲烷洗脱。得到560mg 3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧
+
基-苯基)-1H-吡唑，呈粉末状。质谱(IE)：m/z 334(M)，m/z 91(基本峰)。
基)-1H-吡唑，5cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和50cm 四氢呋喃加热到溶剂回
3 3
流15小时。这种反应介质冷却到温度接近于20℃后，用300cm 乙酸乙酯和100cm 水回
收。倾析有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。得到的残留物用
FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用二氯甲烷洗脱。得到560mg 3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧
+
基-苯基)-1H-吡唑，呈粉末状。质谱(IE)：m/z 334(M)，m/z 91(基本峰)。
[0856] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑：
[0857] 往在三颈瓶中1.5g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在40cm3甲苯和乙醇混合物(4/1，以体积计)中的溶液，添加2.04g 4-三氟甲氧基-苯基硼酸、
3
4.96cm2N碳酸钾水溶液和496mg四(三苯基膦)钯。装有这种反应介质的三颈瓶置于温度
接近120℃的预热浴中；在这个温度下继续搅拌90分钟。然后将这种混合物冷却到温度接
3 3
近20℃，用supercel过滤。滤液用300cm 乙酸乙酯和100cm 水回收。倾析有机相，在减压
(2kPa)下浓缩至干。得到的残留物用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(90/10，以体积计)洗脱。得到1.07g 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三
+ +
氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，呈黄色粉末状。质谱(IC)：m/z 489([MH])，m/z 335(基本
峄)。
3
4.96cm2N碳酸钾水溶液和496mg四(三苯基膦)钯。装有这种反应介质的三颈瓶置于温度
接近120℃的预热浴中；在这个温度下继续搅拌90分钟。然后将这种混合物冷却到温度接
3 3
近20℃，用supercel过滤。滤液用300cm 乙酸乙酯和100cm 水回收。倾析有机相，在减压
(2kPa)下浓缩至干。得到的残留物用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(90/10，以体积计)洗脱。得到1.07g 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三
+ +
氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，呈黄色粉末状。质谱(IC)：m/z 489([MH])，m/z 335(基本
峄)。
[0858] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0859] 在搅拌、惰性气氛与温度接近-5℃下，使5g 3-苯甲氧基-4-(4-碘-苯基)-1H-吡3
唑在110cm 二甲基甲酰胺中的溶液冷却。分份添加587mg氢化钠(75％，在凡士林油中)，再将温度回升到接近20℃。然后添加4.4g对-甲苯磺酰氯，在这个温度下保持搅拌15小时。
3 3 3 3
这种反应介质用300cm 冰水和500cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用300cm 水和300cm
饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留
物在异丙醚中结晶。得到7.24g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈
+
粉末状。质谱(IE)：m/z 454(M)，m/z 299，m/z 91(基本峰)。
唑在110cm 二甲基甲酰胺中的溶液冷却。分份添加587mg氢化钠(75％，在凡士林油中)，再将温度回升到接近20℃。然后添加4.4g对-甲苯磺酰氯，在这个温度下保持搅拌15小时。
3 3 3 3
这种反应介质用300cm 冰水和500cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用300cm 水和300cm
饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留
物在异丙醚中结晶。得到7.24g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈
+
粉末状。质谱(IE)：m/z 454(M)，m/z 299，m/z 91(基本峰)。
[0860] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-碘-1H-吡唑：
[0861] 0.32g 3-苯甲氧基-1H-吡唑、0.3g乙酸钠和0.65g碘在50cm3氯仿中的悬浮液，3
在室温下搅拌26小时。这种混合物然后添加50cm0.5N硫代硫酸钠溶液，搅拌直到脱色，
3
倾析。含水相再用25cm 氯仿提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下
浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(80/20，以体
积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到一种无色油，它快速结晶，得到0.4g 3-苯甲氧
基-4-碘-1H-吡唑，白色固体状，它的Rf为0.6[环己烷和乙酸乙酯混合物(50/50，以体积
+
计)，60F254标号105719硅胶板，Merck]。质谱(IE)：m/z 300(M)(基本峄)。
在室温下搅拌26小时。这种混合物然后添加50cm0.5N硫代硫酸钠溶液，搅拌直到脱色，
3
倾析。含水相再用25cm 氯仿提取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下
浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(80/20，以体
积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到一种无色油，它快速结晶，得到0.4g 3-苯甲氧
基-4-碘-1H-吡唑，白色固体状，它的Rf为0.6[环己烷和乙酸乙酯混合物(50/50，以体积
+
计)，60F254标号105719硅胶板，Merck]。质谱(IE)：m/z 300(M)(基本峄)。
[0862] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：5,22(s：2H)；7,30-7,50(mt：5H)；7,74(s：1H)；12,20-12,60(展宽的mf：1H).
[0863] 实施例39
[0864] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0865] 往150mg 1-{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基}-哌3 3
啶在5cm 无水甲醇中的混合物，在温度接近20℃时添加2cm4N盐酸在二 烷中的溶液。
3
这种反应介质在这个温度下搅拌20小时，再在减压(2kPa)下浓缩至干，用20cm 二氯甲烷
3
回收。这种溶液在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物用20cm 环氧异丙烷沉淀。得到
110mg 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈黄色固体状。
啶在5cm 无水甲醇中的混合物，在温度接近20℃时添加2cm4N盐酸在二 烷中的溶液。
3
这种反应介质在这个温度下搅拌20小时，再在减压(2kPa)下浓缩至干，用20cm 二氯甲烷
3
回收。这种溶液在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物用20cm 环氧异丙烷沉淀。得到
110mg 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈黄色固体状。
[0866] IR 谱 (KBr)：3431；2949；2651；2521；1606；1580；1527；1451；1175；1121；1012；-1 1
765；698和672cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,24(d，J＝6,5Hz：
3H)；1,44(mt：1H)；1,65-1,95(mt：5H)；2,95(mt：1H)；3,10(mt：1H)；3,35-3,55(mt：2H)；
3,71(mt：1H)；4,21(dd，J＝14,5和7,5Hz：1H)；4,43(dd，J＝14,5和5,5Hz：1H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,01(s：1H)；
9,51(mf：1H)；10,51(s：1H).
765；698和672cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,24(d，J＝6,5Hz：
3H)；1,44(mt：1H)；1,65-1,95(mt：5H)；2,95(mt：1H)；3,10(mt：1H)；3,35-3,55(mt：2H)；
3,71(mt：1H)；4,21(dd，J＝14,5和7,5Hz：1H)；4,43(dd，J＝14,5和5,5Hz：1H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz：2H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：2H)；8,01(s：1H)；
9,51(mf：1H)；10,51(s：1H).
[0867] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基}-哌啶：
[0868] 0.5g甲烷磺酸2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙酯、3 3
0.4cm 哌啶、1.0g碳酸钾在20cm 二甲基甲酰胺中的混合物，在搅拌下在温度接近80℃加热
3 3
6小时，然后在温度接近20℃加热15小时。这种反应介质用100cm 水和100cm 乙酸乙酯
3 3
回收。倾析有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm 水和100cm 饱和氯化
钠水溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力
50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径2cm；高度40cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混
合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压(2kPa)下浓缩后，得到150mg 1-{2-[3-(环
己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基}-哌啶，呈黄色油状。质谱(IE)：
+
m/z365(M)，m/z 112(基本峰)。
0.4cm 哌啶、1.0g碳酸钾在20cm 二甲基甲酰胺中的混合物，在搅拌下在温度接近80℃加热
3 3
6小时，然后在温度接近20℃加热15小时。这种反应介质用100cm 水和100cm 乙酸乙酯
3 3
回收。倾析有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm 水和100cm 饱和氯化
钠水溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力
50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径2cm；高度40cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混
合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压(2kPa)下浓缩后，得到150mg 1-{2-[3-(环
己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙基}-哌啶，呈黄色油状。质谱(IE)：
+
m/z365(M)，m/z 112(基本峰)。
[0869] 可以采用下述方式制备甲烷磺酸2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙酯：
[0870] 在搅拌与温度接近20℃下，往550mg 1-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡3 3 3
唑-1-基]-丙-2-醇在30cm 二氯甲烷中的溶液，添加1cm 甲烷磺酰氯和2.59cm 三乙
3 3
胺。这种反应介质在温度接近20℃下搅拌7小时，用50cm 蒸馏水和50cm 乙酸乙酯回收。
倾析有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压
力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径4cm；高度60cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压(2kPa)下浓缩后，得到300mg甲烷磺酸
2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙酯，呈无色油状。质谱(IE)：
+
m/z 376(M)，m/z 296(基本峰)。
唑-1-基]-丙-2-醇在30cm 二氯甲烷中的溶液，添加1cm 甲烷磺酰氯和2.59cm 三乙
3 3
胺。这种反应介质在温度接近20℃下搅拌7小时，用50cm 蒸馏水和50cm 乙酸乙酯回收。
倾析有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压
力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径4cm；高度60cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压(2kPa)下浓缩后，得到300mg甲烷磺酸
2-[3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-1-甲基-乙酯，呈无色油状。质谱(IE)：
+
m/z 376(M)，m/z 296(基本峰)。
[0871] 可 以 采 用 下 述 方 式 制 备 1-[3-( 环 己-2- 烯 氧 基 )-4-苯 基 - 吡唑-1-基]-丙-2-醇：
[0872] 在惰性气氛与搅拌下，将2.4g 3-(环己-2-烯氧基)-4-苯基-1H-吡唑溶于25cm33
无水二甲基甲酰胺中。在温度接近20℃下添加2.24g叔丁醇化钾，然后添加0.7cm 环氧丙
3
烷。这种反应介质在温度接近60℃下加热1小时。然后再添加0.7cm 环氧丙烷，再在温度
3 3
接近60℃下加热1小时。该混合物经冷却到温度接近20℃，用200cm 水和200cm 乙酸乙
3 3
酯回收。倾析有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次200cm 水和200cm 饱和氯
化钠水溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压
力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径4cm；高度50cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压(2kPa)下浓缩后，得到450mg 1-[3-(环
+
己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-丙-2-醇，呈无色油状。质谱(IE)：m/z 298(M)，
m/z 218，m/z173(基本峰)。
无水二甲基甲酰胺中。在温度接近20℃下添加2.24g叔丁醇化钾，然后添加0.7cm 环氧丙
3
烷。这种反应介质在温度接近60℃下加热1小时。然后再添加0.7cm 环氧丙烷，再在温度
3 3
接近60℃下加热1小时。该混合物经冷却到温度接近20℃，用200cm 水和200cm 乙酸乙
3 3
酯回收。倾析有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次200cm 水和200cm 饱和氯
化钠水溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压
力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径4cm；高度50cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(80/20，以体积计)洗脱。这些馏分在减压(2kPa)下浓缩后，得到450mg 1-[3-(环
+
己-2-烯氧基)-4-苯基-吡唑-1-基]-丙-2-醇，呈无色油状。质谱(IE)：m/z 298(M)，
m/z 218，m/z173(基本峰)。
[0873] 实施例40
[0874] 3-(4-苯基-吡唑-1-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐
[0875] 把0.4g 3-(吡唑-1-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在5cm3二甲基甲3
酰胺中的溶液添加到0.4g氢化钠(75％，在凡士林油中)和10cm 二甲基甲酰胺混合物中。
这种反应介质在温度接近50℃加热约1小时，然后将这种溶液冷却到温度接近20℃。缓慢
添加1.75g 3-氯-甲基奎宁环，这种反应介质在温度接近50℃下加热16小时，然后冷却到
3 3
温度接近20℃。这种混合物用100cm 水和100cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用水和饱和
3 3
氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm 水和100cm 饱和氯化钠水溶液，然后在 减压(2kPa)
下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下采用CTB1氧化铝柱(直径3cm；高度40cm)
色谱纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先98/2，95/5，然后90/10，
3
以体积计)洗脱，同时回收多个馏分，每个馏分60cm。在减压下浓缩第14-20个馏分。得
到的残留物在氮气压力50kPa下采用CTB1氧化铝柱(直径3cm；高度40cm)色谱进行第二
次纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先98/2，95/5，然后90/10，以
3
体积计)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60cm。在减压下浓缩第14-20个馏分。得到150mg
3
3-(4-苯基-吡唑-1-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷。使用1.2cm4.7N盐酸在
3
环氧异丙烷中的溶液和5cm 乙醇制备二盐酸盐。得到230mg 3-(4-苯基-吡唑-1-基-甲
基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐。
酰胺中的溶液添加到0.4g氢化钠(75％，在凡士林油中)和10cm 二甲基甲酰胺混合物中。
这种反应介质在温度接近50℃加热约1小时，然后将这种溶液冷却到温度接近20℃。缓慢
添加1.75g 3-氯-甲基奎宁环，这种反应介质在温度接近50℃下加热16小时，然后冷却到
3 3
温度接近20℃。这种混合物用100cm 水和100cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用水和饱和
3 3
氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm 水和100cm 饱和氯化钠水溶液，然后在 减压(2kPa)
下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下采用CTB1氧化铝柱(直径3cm；高度40cm)
色谱纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先98/2，95/5，然后90/10，
3
以体积计)洗脱，同时回收多个馏分，每个馏分60cm。在减压下浓缩第14-20个馏分。得
到的残留物在氮气压力50kPa下采用CTB1氧化铝柱(直径3cm；高度40cm)色谱进行第二
次纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先98/2，95/5，然后90/10，以
3
体积计)洗脱，回收多个馏分，每个馏分60cm。在减压下浓缩第14-20个馏分。得到150mg
3
3-(4-苯基-吡唑-1-基-甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷。使用1.2cm4.7N盐酸在
3
环氧异丙烷中的溶液和5cm 乙醇制备二盐酸盐。得到230mg 3-(4-苯基-吡唑-1-基-甲
基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷二盐酸盐。
[0876] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,65-1,95(mt：4H)；2,00-2,15(mt：1H)；2,62(mt：1H)；2,97(宽dd，J＝13和7Hz：1H)；
[0877] 3,10-3,40(mt：5H)；4,25(dd，J＝13和8Hz：1H)；4,32(dd，J＝13和8Hz：1H)；7,21(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,38(t，J＝7,5Hz：2H)；7,59(宽d，J＝7,5Hz：2H)；7,94(s：
+.
1H)；8,25(s：1H)；10,44(mf：1H).质谱(IE)：m/z267(M )(基本峰)，m/z 183，m/z 123. [0878] 可以采用下述方式制备4-苯基-1H-吡唑：
+.
1H)；8,25(s：1H)；10,44(mf：1H).质谱(IE)：m/z267(M )(基本峰)，m/z 183，m/z 123. [0878] 可以采用下述方式制备4-苯基-1H-吡唑：
[0879] 1.044g 4-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、7cm31N叔丁基氟化铵在四氢呋3 3
喃中的溶液和35cm 四氢呋喃在温度接近70℃下加热6小时。再添加3.5cm1N叔丁基氟
化铵在四氢呋喃中的溶液，继续在这个温度下加热15小时。这种反应介质冷却到温度接近
3 3
于20℃后，再在减压(2kPa)下浓缩至干，然后用100cm 乙酸乙酯和100cm 水回收。倾析
3 3
有机相，用100cm 水和100cm 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压
3
(2kPa)下浓缩至干。得到的残留物用20cm 二氯甲烷溶解。沉淀进行过滤与干燥。得到
+
0.4g 4-苯基-1H-吡唑，呈白色粉末状。质谱(IE)：m/z144(M)(基本峰)。
喃中的溶液和35cm 四氢呋喃在温度接近70℃下加热6小时。再添加3.5cm1N叔丁基氟
化铵在四氢呋喃中的溶液，继续在这个温度下加热15小时。这种反应介质冷却到温度接近
3 3
于20℃后，再在减压(2kPa)下浓缩至干，然后用100cm 乙酸乙酯和100cm 水回收。倾析
3 3
有机相，用100cm 水和100cm 饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压
3
(2kPa)下浓缩至干。得到的残留物用20cm 二氯甲烷溶解。沉淀进行过滤与干燥。得到
+
0.4g 4-苯基-1H-吡唑，呈白色粉末状。质谱(IE)：m/z144(M)(基本峰)。
[0880] 可以采用下述方式制备4-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0881] 在搅拌与惰性气氛下，往8.7g 4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在200cm31，2-二甲氧基乙烷中的溶液，添加11.72g苯基硼酸。这种反应介质在110℃下加热，然后添
加20.63g磨细磷酸三钾和2.18g双(三苯基膦)氯 化钯；这种混合物加热到溶剂回流3
3
小时，然后冷却到温度接近20℃，再用supercel过滤。滤液用250cm 乙酸乙酯回收，用水
3 3
和饱和氯化钠水溶液洗涤8次，每次100cm 水和100cm 饱和氯化钠水溶液。倾析有机相，
用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下，
采用硅胶柱(粒度20-45p；直径6cm；高度45cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物
3
(70/30，以体积计)洗脱，同时回收多个馏分，每个馏分20cm。在减压下浓缩第6-12个馏
分。得到4.04g 4-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈白色晶体状。质谱(IE)：m/z
+
298(M)(基本峰)，m/z 234，m/z 91。
加20.63g磨细磷酸三钾和2.18g双(三苯基膦)氯 化钯；这种混合物加热到溶剂回流3
3
小时，然后冷却到温度接近20℃，再用supercel过滤。滤液用250cm 乙酸乙酯回收，用水
3 3
和饱和氯化钠水溶液洗涤8次，每次100cm 水和100cm 饱和氯化钠水溶液。倾析有机相，
用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下，
采用硅胶柱(粒度20-45p；直径6cm；高度45cm)色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物
3
(70/30，以体积计)洗脱，同时回收多个馏分，每个馏分20cm。在减压下浓缩第6-12个馏
分。得到4.04g 4-苯基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈白色晶体状。质谱(IE)：m/z
+
298(M)(基本峰)，m/z 234，m/z 91。
[0882] 可以采用下述方式制备4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0883] 在搅拌与惰性气氛下，将10g 4-碘-1H-吡唑在300cm3二甲基甲酰胺中的溶液冷却到温度接近-3℃。在5分钟内添加1.8g氢化钠(75％，在凡士林油中)，再让该温度回
升到约20℃。然后添加13.9g对甲苯磺酰氯，在这个温度下保持搅拌3小时。这种反应介
3 3
质用100g冰处理，然后用700cm 水和700cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用水洗涤9次，
3 3
每次300cm，再用氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减
3
压(2kPa)下浓缩。这种残留物在1000cm 环氧异丙烷中重结晶。得到10.9g 4-碘-1-(甲
+
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈白色晶体状。质谱(IE)：m/z 348(M)，m/z 284，m/z 91(基本
峄)。
升到约20℃。然后添加13.9g对甲苯磺酰氯，在这个温度下保持搅拌3小时。这种反应介
3 3
质用100g冰处理，然后用700cm 水和700cm 乙酸乙酯回收。倾析有机相，用水洗涤9次，
3 3
每次300cm，再用氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后在减
3
压(2kPa)下浓缩。这种残留物在1000cm 环氧异丙烷中重结晶。得到10.9g 4-碘-1-(甲
+
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈白色晶体状。质谱(IE)：m/z 348(M)，m/z 284，m/z 91(基本
峄)。
[0884] 实施例41
[0885] 4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[0886] 根据制备4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇所描述的操作方式，使用400mg 3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
3 3
基)-1H-吡唑、3.3cm12N盐酸和3.3cm 乙醇制备这种产品。这种介质用异丙醚回收，用烧
结玻璃过滤器过滤。滤液在乙醇中进行沉淀。得到160mg期望的产物，呈粉末状。
3 3
基)-1H-吡唑、3.3cm12N盐酸和3.3cm 乙醇制备这种产品。这种介质用异丙醚回收，用烧
结玻璃过滤器过滤。滤液在乙醇中进行沉淀。得到160mg期望的产物，呈粉末状。
[0887] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,50(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,80-3,00(mf：2H)；3,35-3,50(mt：4H)；4,40(宽t，J＝6,5Hz：2H)；
7,00(d，J ＝ 5,5Hz：1H)；7,03(d，J ＝ 5,5Hz：1H)；7,97(s：1H)；10,00-10,30(mf：1H)；
+
10,78(宽s：1H).质谱(IC)：m/z 312([M+H])(基本峰).
7,00(d，J ＝ 5,5Hz：1H)；7,03(d，J ＝ 5,5Hz：1H)；7,97(s：1H)；10,00-10,30(mf：1H)；
+
10,78(宽s：1H).质谱(IC)：m/z 312([M+H])(基本峰).
[0888] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑：
[0889] 根据制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑所描述的操作方式，使用345mg 3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡
3
唑、100mg氢化钠(75％，在凡士林油中)，305mg 1-(2-氯乙基)-哌啶和10cm 无水二甲基
甲酰胺制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化与使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以
+ +
体积计)洗脱后，得到400mg期望的产物，呈橙色油状。质谱(IC)：m/z 402([MH])(基本
峰)。
3
唑、100mg氢化钠(75％，在凡士林油中)，305mg 1-(2-氯乙基)-哌啶和10cm 无水二甲基
甲酰胺制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化与使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以
+ +
体积计)洗脱后，得到400mg期望的产物，呈橙色油状。质谱(IC)：m/z 402([MH])(基本
峰)。
[0890] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑：
[0891] 根据制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑所描述的操作方式，使3
用740mg 3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、3.8cm1N
3
叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和38cm 四氢呋喃制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤
芯纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱后，得到345mg期望的产物，呈+
本色粉末状。质谱(IE)：m/z 290(M)，m/z 91(基本峄)。
用740mg 3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、3.8cm1N
3
叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和38cm 四氢呋喃制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤
芯纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱后，得到345mg期望的产物，呈+
本色粉末状。质谱(IE)：m/z 290(M)，m/z 91(基本峄)。
[0892] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0893] 在搅拌与惰性气氛下，往1.8g 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡3
烷基(stannanyl)-1H-吡唑在20cm 二 烷中的溶液，添加589mg 2-溴-5-氯-噻吩、
32.5mg三(三呋喃基)膦和34.7mg三(二苯亚甲基丙酮)二钯。这种反应介质在温度接
近100℃下加热15小时。这种混合物然后冷却到温度接近20℃，用supercel过滤。滤液再
在减压(2kPa)下浓缩至干，用环己烷回收；不溶物用烧结玻璃过滤器过滤，滤液再在减压
(2kPa)下浓缩至干；得到的残留物用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(90/10，以体积计)洗脱。得到200mg 3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(甲
+
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈黄色粉末状。质谱(IE)：m/z 444(M)，m/z 289和m/z 91(基
本峰)。
烷基(stannanyl)-1H-吡唑在20cm 二 烷中的溶液，添加589mg 2-溴-5-氯-噻吩、
32.5mg三(三呋喃基)膦和34.7mg三(二苯亚甲基丙酮)二钯。这种反应介质在温度接
近100℃下加热15小时。这种混合物然后冷却到温度接近20℃，用supercel过滤。滤液再
在减压(2kPa)下浓缩至干，用环己烷回收；不溶物用烧结玻璃过滤器过滤，滤液再在减压
(2kPa)下浓缩至干；得到的残留物用FC50SI-HP硅胶滤芯进行纯化，用环己烷和乙酸乙酯
混合物(90/10，以体积计)洗脱。得到200mg 3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(甲
+
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈黄色粉末状。质谱(IE)：m/z 444(M)，m/z 289和m/z 91(基
本峰)。
[0894] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑：
[0895] 在搅拌与惰性气氛下，往4.4g 3-苯甲氧基-4-碘1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3
唑在45cm 二甲基甲酰胺中的溶液添加325mg三苯基膦、5.9cm1，1，1，2，2，2-六丁基-二锡烷和141，3mg二乙酸钯。这种反应介质在温度接近 80℃下加热1小时。这种混合物然后
3 3
冷却到温度接近20℃，用supercel过滤。滤液用200cm 水和100cm 乙酸乙酯回收。倾析
3
有机相，用水洗涤三次，每次100cm，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。
这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径2cm；高度40cm)色谱纯化，
同时用环己烷和乙酸乙酯混合物(95/5，以体积计)洗脱。得到4.5g 3-苯甲氧基-1-(甲
+
苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 618(M)，m/z
561(基本峰)。
唑在45cm 二甲基甲酰胺中的溶液添加325mg三苯基膦、5.9cm1，1，1，2，2，2-六丁基-二锡烷和141，3mg二乙酸钯。这种反应介质在温度接近 80℃下加热1小时。这种混合物然后
3 3
冷却到温度接近20℃，用supercel过滤。滤液用200cm 水和100cm 乙酸乙酯回收。倾析
3
有机相，用水洗涤三次，每次100cm，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(2kPa)下浓缩至干。
这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45；直径2cm；高度40cm)色谱纯化，
同时用环己烷和乙酸乙酯混合物(95/5，以体积计)洗脱。得到4.5g 3-苯甲氧基-1-(甲
+
苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 618(M)，m/z
561(基本峰)。
[0896] 实施例42
[0897] 4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[0898] 根据制备4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇所描述的操作方式，使用760mg 3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
3 3
基)-1H-吡唑、6.5cm12N盐酸和6.5cm 乙醇制备这种产品。这种介质再在减压(2kPa)下
浓缩至干；这种残留物在乙醇中进行沉淀。得到232mg期望的产物，呈粉末状。
3 3
基)-1H-吡唑、6.5cm12N盐酸和6.5cm 乙醇制备这种产品。这种介质再在减压(2kPa)下
浓缩至干；这种残留物在乙醇中进行沉淀。得到232mg期望的产物，呈粉末状。
[0899] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,50(mf：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,80-3,05(mf：2H)；3,35-3,55(mf：4H)；3,78(s：3H)；4,38(mt：2H)；
6,72(ddd，J＝7-6和3Hz：1H)；7,15-7,30(mt：3H)；8,05(s：1H)；9,80-10,10(展宽的mf：
1H)；10,45(mf：1H).
6,72(ddd，J＝7-6和3Hz：1H)；7,15-7,30(mt：3H)；8,05(s：1H)；9,80-10,10(展宽的mf：
1H)；10,45(mf：1H).
[0900] 质谱(IE)：m/z 301(M+.)，m/z 98(基本峰).
[0901] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑：
[0902] 根据制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑所描述的操作方式，使用590mg 3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡
3
唑、176mg氢化钠(75％，在凡士林油中)、542mg 1-(2-氯乙基)-哌啶和10cm 无水二甲基
甲酰胺制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2，以
+
体积计)洗脱后，得到760mg期望的产物，呈无色油状。质谱(IE)：m/z 391(M)，m/z 98(基本峰)。
3
唑、176mg氢化钠(75％，在凡士林油中)、542mg 1-(2-氯乙基)-哌啶和10cm 无水二甲基
甲酰胺制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(98/2，以
+
体积计)洗脱后，得到760mg期望的产物，呈无色油状。质谱(IE)：m/z 391(M)，m/z 98(基本峰)。
[0903] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑：
[0904] 根据制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑所描述的操作方式，使3
用1.32g 3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、6.94cm1N
3
叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和80cm 四氢呋喃制 备这种产品。在环氧乙烷中沉淀
纯化与用FC50SI-HP硅胶滤芯纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱后，+
得到590mg期望的产物。质谱(IE)：m/z 280(M)，m/z 91(基本峰)。
用1.32g 3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、6.94cm1N
3
叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和80cm 四氢呋喃制 备这种产品。在环氧乙烷中沉淀
纯化与用FC50SI-HP硅胶滤芯纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱后，+
得到590mg期望的产物。质谱(IE)：m/z 280(M)，m/z 91(基本峰)。
[0905] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0906] 根据制备3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑所描述的操作方式，使用1.5g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、1.5g
3 3
3-甲氧基-苯基硼酸、496mg四(三苯基膦)钯、4.96cm2N碳酸钾水溶液，在30cm 甲苯和
乙醇混合物(4/1，以体积计)制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化，使用环己烷和
乙酸乙酯混合物(90/10，以体积计)洗脱，得到1.13g期望的产物，呈淡黄色晶体状。质谱
+
(IE)：m/z 434(M)，m/z 279和m/z 91(基本峰)。
3 3
3-甲氧基-苯基硼酸、496mg四(三苯基膦)钯、4.96cm2N碳酸钾水溶液，在30cm 甲苯和
乙醇混合物(4/1，以体积计)制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化，使用环己烷和
乙酸乙酯混合物(90/10，以体积计)洗脱，得到1.13g期望的产物，呈淡黄色晶体状。质谱
+
(IE)：m/z 434(M)，m/z 279和m/z 91(基本峰)。
[0907] 实施例43
[0908] 4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[0909] 根据制备4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇所描述的操作方式，使用450mg 3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
3 3
基)-1H-吡唑、3.8cm12N盐酸和3.8cm 乙醇制备这种产品。这种介质再在减压(2kPa)下
浓缩至干；这种残留物在丙腈中进行沉淀。得到380mg期望的产物，呈黄色粉末状。
3 3
基)-1H-吡唑、3.8cm12N盐酸和3.8cm 乙醇制备这种产品。这种介质再在减压(2kPa)下
浓缩至干；这种残留物在丙腈中进行沉淀。得到380mg期望的产物，呈黄色粉末状。
[0910] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,50(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,94(mt：2H)；3,30-3,60(mt：4H)；3,86(s：3H)；4,44(t，J ＝ 6,5Hz：
2H)；6,95(分为两个t，J＝7,5和1Hz：1H)；7,05(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,17(分为两个
t，J＝7,5和1,5Hz：1H)；7,91(dd，J＝7,5和1,5Hz：1H)；8,03(s：1H)；10,10-10,30(mf：
+
1H)；10,20-10,45(展宽的mf：1H).质谱(IC)：m/z 302([M+H])(基本峰).
2H)；6,95(分为两个t，J＝7,5和1Hz：1H)；7,05(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,17(分为两个
t，J＝7,5和1,5Hz：1H)；7,91(dd，J＝7,5和1,5Hz：1H)；8,03(s：1H)；10,10-10,30(mf：
+
1H)；10,20-10,45(展宽的mf：1H).质谱(IC)：m/z 302([M+H])(基本峰).
[0911] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑：
[0912] 根据制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑所描述的操作方式，使用382mg 3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡
3
唑、114mg氢化钠(75％，在凡士林油中)、351mg 1-(2-氯乙基)-哌啶和11cm 无水二甲基
甲酰胺制备这种产品。用FC50SI-HP硅胶滤芯纯化与使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以
+
体积计)洗脱，得到450mg期 望的产物，呈淡黄色油状。质谱(IE)：m/z391(M)，m/z 98(基本峰)。
3
唑、114mg氢化钠(75％，在凡士林油中)、351mg 1-(2-氯乙基)-哌啶和11cm 无水二甲基
甲酰胺制备这种产品。用FC50SI-HP硅胶滤芯纯化与使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以
+
体积计)洗脱，得到450mg期 望的产物，呈淡黄色油状。质谱(IE)：m/z391(M)，m/z 98(基本峰)。
[0913] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑：
[0914] 根据制备3-苯甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑所描述的操作方式，3
使用720mg 3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、3.5cmN
3
叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和50cm 四氢呋喃制备这种产品。用FC50SI-HP硅胶滤
芯纯化与使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱，得到382mg期望的产物，呈带+
玫瑰色的浅灰褐色固体状。质谱(IE)：m/z 280(M)，m/z 91(基本峰)。
使用720mg 3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑、3.5cmN
3
叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和50cm 四氢呋喃制备这种产品。用FC50SI-HP硅胶滤
芯纯化与使用二氯甲烷和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱，得到382mg期望的产物，呈带+
玫瑰色的浅灰褐色固体状。质谱(IE)：m/z 280(M)，m/z 91(基本峰)。
[0915] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0916] 根据制备3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑所描述的操作方式，使用1g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-IH-吡唑、1g
3 3
2-甲氧基-苯基硼酸、330mg四(三苯基膦)钯、3.3cm2N碳酸钾水溶液在15cm 甲苯和乙
醇(4/1，以体积计)混合物中制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化与使用环己烷和
乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱，得到720mg期望的产物，呈浅灰褐色粉末状。质
+ +
谱(IC)：m/z435([MH])和m/z 281(基本峰)。
3 3
2-甲氧基-苯基硼酸、330mg四(三苯基膦)钯、3.3cm2N碳酸钾水溶液在15cm 甲苯和乙
醇(4/1，以体积计)混合物中制备这种产品。在FC50SI-HP硅胶滤芯纯化与使用环己烷和
乙酸乙酯混合物(80/20，以体积计)洗脱，得到720mg期望的产物，呈浅灰褐色粉末状。质
+ +
谱(IC)：m/z435([MH])和m/z 281(基本峰)。
[0917] 实施例44
[0918] 4-(3-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[0919] 在搅拌与惰性气氛下，将516mg 4-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙3
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐在13cm 二氯甲烷中的溶液，冷却到温度接近-78℃。添加
3
4.38cm 三溴化硼，在温度接近20℃下继续搅拌15小时。这种溶液用甲醇回收，然后在减
3 3
压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物用20cm 水和20cm 二氯甲烷溶解。倾析有机相；含
水相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤直到pH 8-8.4(pH计)，然后用二氯甲烷回收。倾析有机
3 3
相，在减压(2kPa)下浓缩至干。得到的白色粉末用0.4cm12N盐酸和5cm 二 烷回收。
这种混合物搅拌10分钟，然后再在减压(2kPa)下浓缩至干。得到198mg 4-(3-羟基-苯
基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈本色粉末状。
1
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐在13cm 二氯甲烷中的溶液，冷却到温度接近-78℃。添加
3
4.38cm 三溴化硼，在温度接近20℃下继续搅拌15小时。这种溶液用甲醇回收，然后在减
3 3
压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物用20cm 水和20cm 二氯甲烷溶解。倾析有机相；含
水相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤直到pH 8-8.4(pH计)，然后用二氯甲烷回收。倾析有机
3 3
相，在减压(2kPa)下浓缩至干。得到的白色粉末用0.4cm12N盐酸和5cm 二 烷回收。
这种混合物搅拌10分钟，然后再在减压(2kPa)下浓缩至干。得到198mg 4-(3-羟基-苯
基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈本色粉末状。
1
[0920] H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,50(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,94(mt：2H)；3,30-3,55(mt：4H)；4,40(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；
6,55(ddd，J＝8-3和1,5Hz：1H)；7,00-7,15(mt：3H)；8,06(s：1H)；9,10-9,40(展宽的mf：
1H)；9,90-10,10(mf：1H)；10,30-10,45(mf：1H).质谱(IE)：m/z287(M+.)，m/z 98(基本峰).
6,55(ddd，J＝8-3和1,5Hz：1H)；7,00-7,15(mt：3H)；8,06(s：1H)；9,10-9,40(展宽的mf：
1H)；9,90-10,10(mf：1H)；10,30-10,45(mf：1H).质谱(IE)：m/z287(M+.)，m/z 98(基本峰).
[0921] 实施例45
[0922] 4-(4-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[0923] 使用1N氢氧化钠水溶液，将200mg 4-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐调节到pH 7(Lyphan试纸)。有机相用二氯甲烷提取，在减
3
压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物用5cm 二氯甲烷溶解。这种搅拌溶液冷却到温度接
3 3
近-78℃。添加1.7cm 三溴化硼，继续在温度接近20℃下搅拌15小时。这种溶液用20cm
3
冰水和10cm 二氯甲烷回收。倾析有机相；含水相用二氯甲烷洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤直到pH 8-8.4(pH计)，然后用二氯甲烷回收。倾析有机相，在减压(2kPa)下浓缩
3
至干。得到的白色粉末用300μl 12N盐酸和5cm 二 烷溶解。这种混合物搅拌10分钟，
然后再在减压(2kPa)下浓缩至干。得到101mg 4-(4-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈本色粉末状。
3
压(2kPa)下浓缩至干。这种残留物用5cm 二氯甲烷溶解。这种搅拌溶液冷却到温度接
3 3
近-78℃。添加1.7cm 三溴化硼，继续在温度接近20℃下搅拌15小时。这种溶液用20cm
3
冰水和10cm 二氯甲烷回收。倾析有机相；含水相用二氯甲烷洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤直到pH 8-8.4(pH计)，然后用二氯甲烷回收。倾析有机相，在减压(2kPa)下浓缩
3
至干。得到的白色粉末用300μl 12N盐酸和5cm 二 烷溶解。这种混合物搅拌10分钟，
然后再在减压(2kPa)下浓缩至干。得到101mg 4-(4-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈本色粉末状。
[0924] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ， 以 ppm 计 )：1,25-1,50(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,92(mt：2H)；3,30-3,50(mt：4H)；4,38(t，J＝6,5Hz：2H)；6,75(宽d，J＝8,5Hz：2H)；7,45(宽d，J＝8,5Hz：2H)；7,85(s：1H)；9,10-9,35(展宽的mf：1H)；
10,00-10,20(mf：1H)；10,15-10,30(mf：1H).质谱(IE)：m/z 287(M+.)，m/z 98(基本峰).[0925] 实施例46
10,00-10,20(mf：1H)；10,15-10,30(mf：1H).质谱(IE)：m/z 287(M+.)，m/z 98(基本峰).[0925] 实施例46
[0926] 4-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0927] 往640mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶在20cm3乙醇中的溶液添加7cm31N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌30min后，该溶液在
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm3乙醇溶解。把得到的溶液加到压力釜中，
往该溶液添加87mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(8巴)下。在温度约30℃下搅拌8h
后，这种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。往这种残留物添加异丙醚，得到悬浮
液， 将它加热到溶剂回流，并趁热过滤。得到的固体在真空(2.7kPa)下干燥，得到400mg
4-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末
状。
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用20cm3乙醇溶解。把得到的溶液加到压力釜中，
往该溶液添加87mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(8巴)下。在温度约30℃下搅拌8h
后，这种反应介质用supercel过滤，滤液进行蒸发。往这种残留物添加异丙醚，得到悬浮
液， 将它加热到溶剂回流，并趁热过滤。得到的固体在真空(2.7kPa)下干燥，得到400mg
4-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末
状。
[0928] IR 谱 (KBr)：3052；2933；2655；2559；1578；1569；1518；1501；1453；1248；1170；1020；837；810；652和528cm-1.1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：
1,30-1,50(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,80-3,05(mt：2H)；3,46(mt：4H)；3,76(s：3H)；
4,37(宽t，J＝6Hz：2H)；6,93(d，J＝8,5Hz：2H)；7,57(d，J＝8,5Hz：2H)；7,92(宽s：
1H)；9,75-9,95(展宽的mf：1H)；10,32(宽s：1H)..
1,30-1,50(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,80-3,05(mt：2H)；3,46(mt：4H)；3,76(s：3H)；
4,37(宽t，J＝6Hz：2H)；6,93(d，J＝8,5Hz：2H)；7,57(d，J＝8,5Hz：2H)；7,92(宽s：
1H)；9,75-9,95(展宽的mf：1H)；10,32(宽s：1H)..
[0929] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶：
[0930] 在搅拌与氩气气氛下，往1.2g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-溴-吡唑-1-基)-乙3
基]-哌啶在60cm1，2-二甲氧基-乙烷中的溶液添加2g 4-甲氧基-苯基硼酸、2.85g磷酸
钾和750mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相
相继地用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤；它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(3.6g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1
氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些
馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到700mg1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-吡
+. +.
唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 391(M )，m/z280[(M-C7H13N) ]，m/z
基]-哌啶在60cm1，2-二甲氧基-乙烷中的溶液添加2g 4-甲氧基-苯基硼酸、2.85g磷酸
钾和750mg双(三苯基膦)氯化钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相
相继地用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤；它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(3.6g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1
氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些
馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到700mg1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-甲氧基-苯基)-吡
+. +.
唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。质谱(IE)：m/z 391(M )，m/z280[(M-C7H13N) ]，m/z
[0931] 111(C7H13N+.)，m/z 98(C6H12N+)，m/z 91(C7H7+)
[0932] 实施例47
[0933] 4-(3-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0934] 在搅拌下，往400mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙3 3
基}-哌啶在3.5cm 乙醇中的溶液添加3.5cm12N盐酸。在溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，然后这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)下
在45℃干燥1h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空(2.7kPa)下干燥，
得到350mg 4-(3-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白
色固体状。
基}-哌啶在3.5cm 乙醇中的溶液添加3.5cm12N盐酸。在溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，然后这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)下
在45℃干燥1h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空(2.7kPa)下干燥，
得到350mg 4-(3-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白
色固体状。
[0935] IR 谱 (KBr)：2951；2647；2540；1619；1586；1530；1456；1267；1178；882；785；-1 1
687和523cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6添加几滴
687和523cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6添加几滴
[0936] CD3COOD d4，δ，以 ppm 计 )：1,42(mt：1H)；1,60-1,90(mt：5H)；2,95(mt：2H)；3,40-3,55(mt：2H)；3,50(t，J＝6,5Hz：2H)；4,39(t，J＝6,5Hz：2H)；6,95(tdd，J＝7,5-3和1Hz：1H)；7,30-7,50(mt：3H)；8,09(s：1H).
[0937] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶：
[0938] 在搅拌与氩气气氛下，往1g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-溴-吡唑-1-y1)-乙基]-哌3 3 3
啶在20cm 甲苯和5cm 乙醇混合物中的溶液，添加1.15g 3-氟-苯基硼酸、4.1cm2N碳酸
钾水溶液和475mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h与在温度约20℃下15h后，往这
种反应介质添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次；它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到
的褐色油状物(2.1g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：乙酸
乙酯]。这些馏分在减压下浓缩后，得到400mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡
唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。
啶在20cm 甲苯和5cm 乙醇混合物中的溶液，添加1.15g 3-氟-苯基硼酸、4.1cm2N碳酸
钾水溶液和475mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h与在温度约20℃下15h后，往这
种反应介质添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次；它再用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到
的褐色油状物(2.1g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：乙酸
乙酯]。这些馏分在减压下浓缩后，得到400mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡
唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。
[0939] IR谱(CCl4)：2939；2854；2802；1617；1586；1509；1463；1432；1359；1272；1187；-1
1169；1160；1043；883；695和687cm .
1169；1160；1043；883；695和687cm .
[0940] 实施例48
[0941] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0942] 在搅拌下，往470mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-三 氟甲基-苯基 )-吡3 3
唑-1-基]-乙基}-哌啶在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h，再在温度
约20℃下15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)
下在45℃干燥1h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空(2.7kPa)下干燥
得到350mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，
呈淡黄色固体状。
唑-1-基]-乙基}-哌啶在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h，再在温度
约20℃下15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)
下在45℃干燥1h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空(2.7kPa)下干燥
得到350mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，
呈淡黄色固体状。
[0943] IR 谱 (KBr)：2955；2629；2533；1619；1533；1325；1188；1170；1117；1076；-1 1
800；696 和 688cm .H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm 计 )：1,40(mt：1H)；
1,60-1,90(mt：5H)；2,94(mt：2H)；3,30-3,55(mt：4H)；4,43(t，J＝6,5Hz：2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,59(t，J＝7,5Hz：1H)；7,95(宽d，J＝7,5Hz：1H)；8,01(宽s：1H)；
8,22(s：1H)；10,24(mf：1H)；10,60-10,90(展宽的mf：1H).
800；696 和 688cm .H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm 计 )：1,40(mt：1H)；
1,60-1,90(mt：5H)；2,94(mt：2H)；3,30-3,55(mt：4H)；4,43(t，J＝6,5Hz：2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,59(t，J＝7,5Hz：1H)；7,95(宽d，J＝7,5Hz：1H)；8,01(宽s：1H)；
8,22(s：1H)；10,24(mf：1H)；10,60-10,90(展宽的mf：1H).
[0944] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶：
[0945] 在搅拌与氩气气氛下，往1g 1-[2-(3-苯甲氧基-4-溴-吡唑-1-y1)-乙基]-哌3 3 3
啶在20cm 甲苯和5cm 乙醇混合物中的溶液，添加1.58g 3-三氟甲基-苯基硼酸、4.1cm2N
碳酸钾水溶液和475mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h后，这种反应介质在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，
然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(3g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱进行纯化[洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩
后，得到残留物，它用乙酸乙酯溶解。这种溶液用炭黑处理，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到470mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌
啶，呈橙色油状物。
啶在20cm 甲苯和5cm 乙醇混合物中的溶液，添加1.58g 3-三氟甲基-苯基硼酸、4.1cm2N
碳酸钾水溶液和475mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h后，这种反应介质在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，
然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油状物(3g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱进行纯化[洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩
后，得到残留物，它用乙酸乙酯溶解。这种溶液用炭黑处理，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到470mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌
啶，呈橙色油状物。
[0946] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,30-1,55(mt：6H)；2,40(mf：4H)；2,70(mf：2H)；4,10(mf：2H)；5,34(s：2H)；7,30-7,55(mt：6H)；7,58(t，J ＝ 7,5Hz：
1H)；7,92(宽d，J＝7,5Hz：1H)；8,03(宽s：1H)；8,25(s：1H).
1H)；7,92(宽d，J＝7,5Hz：1H)；8,03(宽s：1H)；8,25(s：1H).
[0947] 实施例49
[0948] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐溶液
[0949] 在搅拌下，往720mg 3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-IH-吡3 3
唑-4-基]-吡啶在7cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后，这种固体在真空(2.7kPa)
下在45℃干燥1h，在丙酮中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空(2.7kPa)下干燥，得到
190mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，白色固体状。
唑-4-基]-吡啶在7cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后，这种固体在真空(2.7kPa)
下在45℃干燥1h，在丙酮中研磨。生成的沉淀经过滤后，再在真空(2.7kPa)下干燥，得到
190mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-吡啶-3-基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，白色固体状。
[0950] IR 谱 (KBr)：2970；2434；2931；1601；1551；1460；1307；1178；825；691 和-1 1624cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,40(mt：1H)；1,60-1,90(mt：
5H)；2,94(mt：3H)；3,25-3,65(mt：3H)；4,50(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；7,88( 宽 dd，J ＝ 8 和
5Hz：1H)；8,39(s：1H)；8,55(宽d，J＝8Hz：1H)；8,60(宽d，J＝5Hz：1H)；9,02(宽d，J＝1,5Hz：1H)；10,60(mf：1H)；11,20(mf：1H).
5H)；2,94(mt：3H)；3,25-3,65(mt：3H)；4,50(t，J ＝ 6,5Hz：2H)；7,88( 宽 dd，J ＝ 8 和
5Hz：1H)；8,39(s：1H)；8,55(宽d，J＝8Hz：1H)；8,60(宽d，J＝5Hz：1H)；9,02(宽d，J＝1,5Hz：1H)；10,60(mf：1H)；11,20(mf：1H).
[0951] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶：
[0952] 在搅拌与氩气气氛下，往950mg 1-[2-(3-苯甲氧基-4-溴-吡唑-1-基)-乙3
基]-哌啶在100cm 二 烷中的溶液添加580mg 3-二乙基甲硼烷基-吡啶、690mg溶于
3
20cm 水的碳酸钠和390mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h后，这种反应介质冷却到
温度约20℃，往其中添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色
油状物(2g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先
用环己烷/乙酸乙酯(97/3，以体积计)，然后用乙酸乙酯]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到残留物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：乙酸
乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到220mg 3-[3-苯
甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，呈黄色油状。
基]-哌啶在100cm 二 烷中的溶液添加580mg 3-二乙基甲硼烷基-吡啶、690mg溶于
3
20cm 水的碳酸钠和390mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h后，这种反应介质冷却到
温度约20℃，往其中添加乙酸乙酯和水，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色
油状物(2g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先
用环己烷/乙酸乙酯(97/3，以体积计)，然后用乙酸乙酯]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到残留物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：乙酸
乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到220mg 3-[3-苯
甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶，呈黄色油状。
[0953] IR(CCl4)：2940；2854；2801；1599；1575；1505；1453；1362；1167；1020；708 和-1702cm .
[0954] 实施例50
[0955] 4-(4-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0956] 在搅拌下，往470mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙3 3
基}-哌啶在3.5cm 乙醇中的溶液添加3.5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)下在45℃
干燥2h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到430mg
4-(4-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色固体状。
基}-哌啶在3.5cm 乙醇中的溶液添加3.5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)下在45℃
干燥2h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到430mg
4-(4-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色固体状。
[0957] IR 谱 (KBr)：2952；2640；2534；1607；1578；1552；1521；1455；1191；1093；-1 1
1011；830；818 和 516cm .H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm 计 )：1,39(mt：
1H)；1,60-1,85(mt：5H)；2,92(mt：2H)；3,35-3,45(mt：2H)；3,46( 宽t，J ＝6,5Hz：2H)；
4,42(t，J＝6,5Hz：2H)；7,39(dmt，J＝8,5Hz：2H)；7,67(dmt，J＝8,5Hz：2H)；8,08(s：
1H)；10,39(mf：1H).
1011；830；818 和 516cm .H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm 计 )：1,39(mt：
1H)；1,60-1,85(mt：5H)；2,92(mt：2H)；3,35-3,45(mt：2H)；3,46( 宽t，J ＝6,5Hz：2H)；
4,42(t，J＝6,5Hz：2H)；7,39(dmt，J＝8,5Hz：2H)；7,67(dmt，J＝8,5Hz：2H)；8,08(s：
1H)；10,39(mf：1H).
[0958] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶：
[0959] 在氩气气氛与搅拌下，往132mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在15cm3二甲基甲3
酰胺中的悬浮液添加440mg 3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加400mg1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后
把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠
水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到淡黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(先
95/5，然后90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到470mg 1-{2-[3-苯甲氧
基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈淡黄色油状。
酰胺中的悬浮液添加440mg 3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加400mg1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后
把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠
水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到淡黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(先
95/5，然后90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到470mg 1-{2-[3-苯甲氧
基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈淡黄色油状。
[0960] IR 谱 (CCl4)：2938；1574；1509；1482；1452；1358；1171；1094；1037；1014；834；-1
695和511cm .
695和511cm .
[0961] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑：
[0962] 在搅拌与氩气气氛下，往800mg 3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰3 3
基)-1H-吡唑在20cm 四氢呋喃中的溶液，添加2cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的溶
3
液。加热到溶剂回流2h后，往这种反应介质添加0.5cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的
3
溶液，该反应介质在60℃下保持15h。还往这种溶液添加0.5cm1N叔丁基-氟化铵在四氢
呋喃中的溶液，该溶液再加热到溶剂回流2h。这种反应介质这时冷却到接近温度约20℃，
并在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯，有机相相继地用水和饱和
氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄
色固体在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪 式色谱纯化[洗脱剂：先用环己烷/乙酸乙
酯(80/20，以体积计)，然后用乙酸乙酯]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到440mg
+.
3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。质谱(IE)：m/z 284(M )，m/z
+. +
206[(M-C6H6) ]，m/z 91(C7H7)。
基)-1H-吡唑在20cm 四氢呋喃中的溶液，添加2cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的溶
3
液。加热到溶剂回流2h后，往这种反应介质添加0.5cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的
3
溶液，该反应介质在60℃下保持15h。还往这种溶液添加0.5cm1N叔丁基-氟化铵在四氢
呋喃中的溶液，该溶液再加热到溶剂回流2h。这种反应介质这时冷却到接近温度约20℃，
并在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯，有机相相继地用水和饱和
氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄
色固体在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪 式色谱纯化[洗脱剂：先用环己烷/乙酸乙
酯(80/20，以体积计)，然后用乙酸乙酯]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到440mg
+.
3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。质谱(IE)：m/z 284(M )，m/z
+. +
206[(M-C6H6) ]，m/z 91(C7H7)。
[0963] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0964] 在搅拌与氩气气氛下，往1.1g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3 3
唑在20cm 甲苯中的溶液添加5cm 乙醇，添加1.15g 4-氯-苯基硼酸、3.6cm2N碳酸钾水
溶液和360mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。得到的褐色油状物(2,6g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯
化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，
得到800mg 3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙色固体
+ +
状。质谱(IC)：m/z 456(MNH4)，m/z 439(MH)。
唑在20cm 甲苯中的溶液添加5cm 乙醇，添加1.15g 4-氯-苯基硼酸、3.6cm2N碳酸钾水
溶液和360mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。得到的褐色油状物(2,6g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯
化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，
得到800mg 3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙色固体
+ +
状。质谱(IC)：m/z 456(MNH4)，m/z 439(MH)。
[0965] 实施例51
[0966] 4-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[0967] 在搅拌下，往550mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙3 3
基}-哌啶在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃下
15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)下在45℃下
干燥2h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到460mg
4-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色固体状。
基}-哌啶在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃下
15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在真空(2.7kPa)下在45℃下
干燥2h，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到460mg
4-(3-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈白色固体状。
[0968] IR 谱 (KBr)：2951；2637；2436；1394；1603；1565；1521；1454；1180；778 和-1 1689cm . H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,40(mt：1H)；1,60-1,90(mt：
5H)；2,95(mt：2H)；3,35-3,55(mt：4H)；4,40(t，J＝6,5Hz：2H)；7,20(dmt，J＝8Hz：1H)；
7,37(t，J ＝ 8Hz：1H)；7,62( 宽 d，J ＝ 8Hz：1H)；7,73(t，J ＝ 2Hz：1H)；8,14(s：1H)；
9,90(mf：1H)；10,69(mf：1H).
5H)；2,95(mt：2H)；3,35-3,55(mt：4H)；4,40(t，J＝6,5Hz：2H)；7,20(dmt，J＝8Hz：1H)；
7,37(t，J ＝ 8Hz：1H)；7,62( 宽 d，J ＝ 8Hz：1H)；7,73(t，J ＝ 2Hz：1H)；8,14(s：1H)；
9,90(mf：1H)；10,69(mf：1H).
[0969] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]- 乙基}-哌啶：
[0970] 在氩气气氛与搅拌下，往142mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在15cm3二甲基甲酰3
胺中的悬浮液添加500mg 3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰胺
中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中添
加500mg 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然
后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，
以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到550mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯
基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。
胺中的悬浮液添加500mg 3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰胺
中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中添
加500mg 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然
后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，
以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到550mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯
基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。
[0971] IR 谱 (CCl4)：2938；2853；1603；1574；1507；1452；1357；1260；1174；1046；997；-1
695和687cm .
695和687cm .
[0972] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑：
[0973] 在搅拌与氩气气氛下，往810mg 3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰3 3
基)-1H-吡唑在20cm 四氢呋喃中的溶液，添加4.6cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的
溶液。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物
添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的油(0.7g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
下浓缩后，得到500mg 3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
基)-1H-吡唑在20cm 四氢呋喃中的溶液，添加4.6cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的
溶液。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物
添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的油(0.7g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
下浓缩后，得到500mg 3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
[0974] IR 谱 (KBr)：3148；2957；1601；1505；1446；1422；1355；1237；1229；1046；785；-1
729；682和597cm .
729；682和597cm .
[0975] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0976] 在搅拌与氩气气氛下，往1g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑3 3 3
在20cm 甲苯中的溶液添加5cm 乙醇，再添加1.03g 3-氯-苯基硼酸、3.3cm2N碳酸钾水溶
液和380mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流2.5h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙 酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。得到的橙色油(2g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱
剂：环己烷/乙酸乙酯(97/3，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到810mg
3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈黄色固体状。
在20cm 甲苯中的溶液添加5cm 乙醇，再添加1.03g 3-氯-苯基硼酸、3.3cm2N碳酸钾水溶
液和380mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流2.5h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙 酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。得到的橙色油(2g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱
剂：环己烷/乙酸乙酯(97/3，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到810mg
3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈黄色固体状。
[0977] IR 谱 (KBr)：3098；1604；1508；1372；1357；1189；1180；1094；991；790；672；-1
586；554和536cm .
586；554和536cm .
[0978] 实施例52
[0979] 4-(2-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐：
[0980] 在搅拌下，往800mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙3 3
基}-哌啶在10cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃下
15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。粗产物用乙醇溶解，然后这种混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干；这种操作重复进行两次。这种残留物在异丙醚中研磨，生成的沉
淀经过滤后，然后在热时将它溶于乙醇。该溶液用冰浴冷却后出现的晶体经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥，得到470mg 4-(2-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
二盐酸盐，呈白色固体状。
基}-哌啶在10cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃下
15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。粗产物用乙醇溶解，然后这种混合物在减压(2.7kPa)下蒸发至干；这种操作重复进行两次。这种残留物在异丙醚中研磨，生成的沉
淀经过滤后，然后在热时将它溶于乙醇。该溶液用冰浴冷却后出现的晶体经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥，得到470mg 4-(2-氟-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
二盐酸盐，呈白色固体状。
[0981] IR 谱 (KBr)：2947；2621；2540；1620；1538；1463；1231；1186；1093；970；761 和-1 1656cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,41(mt：1H)；1,60-1,90(mt：
5H)；2,94(mt：2H)；3,35-3,55(mt：4H)；4,46( 宽t，J ＝6,5Hz：2H)；7,15-7,30(mt：3H)；
7,90-8,05(mt：2H)；10,15(mf：1H)；10,65(宽s：1H).
5H)；2,94(mt：2H)；3,35-3,55(mt：4H)；4,46( 宽t，J ＝6,5Hz：2H)；7,15-7,30(mt：3H)；
7,90-8,05(mt：2H)；10,15(mf：1H)；10,65(宽s：1H).
[0982] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶：
[0983] 在氩气气氛与搅拌下，往200mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在10cm3二甲基甲3
酰胺中的悬浮液添加650mg 3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加625mg 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质搅拌在温度约20℃下15h，然后
3
把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和
氯 化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油(1.1g)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己
烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到800mg 1-{2-[3-苯甲
氧基-4-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。
酰胺中的悬浮液添加650mg 3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加625mg 1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质搅拌在温度约20℃下15h，然后
3
把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和
氯 化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油(1.1g)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己
烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到800mg 1-{2-[3-苯甲
氧基-4-(2-氟-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈黄色油状。
[0984] IR 谱 (CCl4)：2938；2855；2801；1572；1512；1486；1358；1175；1044；1027 和-1696cm .
[0985] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1H-吡唑：
[0986] 在搅拌与氩气气氛下，往1.25g 3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺3 3
酰基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加7.4cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中
的溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的油(0.92g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到650mg 3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
酰基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加7.4cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中
的溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的油(0.92g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到650mg 3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
[0987] IR 谱 (KBr)：3161；2954；2691；1572；1474；1440；1353；1264；1045；1036；1027；-1
759；729和654cm .
759；729和654cm .
[0988] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[0989] 在搅拌与氩气气氛下，往1.5g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3 3
唑在20cm 甲苯和5cm 乙醇混合物中的溶液，添加1.4g 2-氟-苯基硼酸、5cm2N碳酸钾水
溶液和500mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h，将这种反应介质冷却到温度约20℃，
在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。
滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油(2g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到1.25g 3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙
+. + +.
色油状。质谱(IE)：m/z 422(M )，m/z 267[(M-C7H7O2S)]，m/z 91(C7H7 )。
唑在20cm 甲苯和5cm 乙醇混合物中的溶液，添加1.4g 2-氟-苯基硼酸、5cm2N碳酸钾水
溶液和500mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流3h，将这种反应介质冷却到温度约20℃，
在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。
滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油(2g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到1.25g 3-苯甲氧基-4-(2-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙
+. + +.
色油状。质谱(IE)：m/z 422(M )，m/z 267[(M-C7H7O2S)]，m/z 91(C7H7 )。
[0990] 实施例53
[0991] 4-(2-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[0992] 在搅拌下，往570mg 1-{2-[3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙3 3
基}-哌啶在7cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h，然后在温度约20℃下
15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合
物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后，得到的漆在真空(2.7kPa)
下在45℃干燥30min，然后趁热将它溶于乙醇。该溶液用冰浴冷却后生成的晶体经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥得到380mg 4-(2-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑-3-醇盐酸盐，白色固体状。
基}-哌啶在7cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h，然后在温度约20℃下
15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合
物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后，得到的漆在真空(2.7kPa)
下在45℃干燥30min，然后趁热将它溶于乙醇。该溶液用冰浴冷却后生成的晶体经过滤后，在真空(2.7kPa)下干燥得到380mg 4-(2-氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑-3-醇盐酸盐，白色固体状。
[0993] IR 谱 (KBr：3097；2939；2674；2545；1579；1517；1439；1224；1171；935；758 和-1 1653cm .H NMR谱(200MHz，(CD3)2SO d6，添加几滴CD3COOD d4，在温度de 363K，δ，以ppm计)：1,60(mt：2H)；1,81(mt：4H)；3,20(mf：4H)；3,49(宽t，J＝6,5Hz：2H)；4,42(宽t，J＝6,5Hz：2H)；7,26(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,35(宽t，J＝7,5Hz：1H)；7,48(宽d，J＝
7,5Hz：1H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,93(宽s：1H).
7,5Hz：1H)；7,66(宽d，J＝7,5Hz：1H)；7,93(宽s：1H).
[0994] 可以采用下述方式制备1-{2-[3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶：
[0995] 在氩气气氛与搅拌下，往140mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在10cm3二甲基甲3
酰胺中的悬浮液添加500mg 3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加453mg1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后
3
把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和
氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油
(0.8g)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己
烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到570mg 1-{2-[3-苯甲
氧基-4-(2-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈无色油状。
酰胺中的悬浮液添加500mg 3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm 二甲基甲酰
胺中的溶液。在50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中
添加453mg1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后
3
把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和
氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油
(0.8g)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己
烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到570mg 1-{2-[3-苯甲
氧基-4-(2-氯-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌啶，呈无色油状。
[0996] IR谱(CCl4)：2938；2853；2801；1573；1506；1456；1450；1357；1174；1125；1036；-1
1025；716和695cm .
1025；716和695cm .
[0997] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1H-吡唑：
[0998] 在搅拌与氩气气氛下，往1.2g 3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰3 3
基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加6.9cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的
溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下蒸发。得到的油在戊烷中研磨。生成的沉淀经过滤后再在减压下干燥，得到
+.
500mg 3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1H-吡唑，呈黄色固体状。质谱(IE)：m/z 284(M )，
+ +
m/z 249[(M-C1)]，m/z 91(C7H7)
基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加6.9cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的
溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下蒸发。得到的油在戊烷中研磨。生成的沉淀经过滤后再在减压下干燥，得到
+.
500mg 3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1H-吡唑，呈黄色固体状。质谱(IE)：m/z 284(M )，
+ +
m/z 249[(M-C1)]，m/z 91(C7H7)
[0999] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[1000] 在搅拌与氩气气氛下，1.5g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3 3
唑在添加5cm 乙醇的20cm 甲苯中的溶液，添加1.55g 2-氯-苯基硼酸、5cm2N碳酸钾水
溶液和500mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流5h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有
机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。得到的橙色油在氩气压力(50kPa)采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环
己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.2g3-苯
甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z
+. + +
438(M )，m/z 283[(M-C7H7SO2)]，m/z 91(C7H7)。
唑在添加5cm 乙醇的20cm 甲苯中的溶液，添加1.55g 2-氯-苯基硼酸、5cm2N碳酸钾水
溶液和500mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流5h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下
进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有
机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。得到的橙色油在氩气压力(50kPa)采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环
己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.2g3-苯
甲氧基-4-(2-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙色油状。质谱(IE)：m/z
+. + +
438(M )，m/z 283[(M-C7H7SO2)]，m/z 91(C7H7)。
[1001] 实施例54
[1002] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[1003] 在搅拌下，往220mg 3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双3 3
环[2.2.2]辛烷在5cm 乙醇中的溶液添加2.5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约
20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这
种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后得到的蛋糖霜样产物
在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到170mg 1-(1-氮
杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，白色固体状。
环[2.2.2]辛烷在5cm 乙醇中的溶液添加2.5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约
20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这
种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后得到的蛋糖霜样产物
在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到170mg 1-(1-氮
杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，白色固体状。
[1004] IR 谱 (KBr)：3052；2926；2793；2559；1606；1576；1520；1486；1454；1195；-1 1
1167；1090；1010；827；626和515cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：
1,65-2,05(mt：4H)；2,42(mt：1H)；3,15-3,50(mt：4H)；
1167；1090；1010；827；626和515cm .H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：
1,65-2,05(mt：4H)；2,42(mt：1H)；3,15-3,50(mt：4H)；
[1005] 3,70-3,85(mt：2H)；4,67(mt：1H)；7,40(宽d，J＝8Hz：2H)；7,71(宽d，J＝8Hz：2H)；8,35(s：1H)；10,50-10,70(展宽的mf：1H)；10,73(mf：1H).
[1006] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[1007] 在搅拌与氩气气氛下，往500mg 3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm3二甲基甲酰胺中的溶液添加500mg叔-丁醇化钾，然后添加660mg甲苯-4-磺酸-1-氮
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在110℃加热15h后，把这种
3
反应介质投到100cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙
色油(650mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙
酯，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到
220mg 3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈
淡黄色油状。
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在110℃加热15h后，把这种
3
反应介质投到100cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙
色油(650mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙
酯，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到
220mg 3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈
淡黄色油状。
[1008] IR谱(CCl4)：3035；2941；2873；1605；1574；1508；1481；1454；1165；1095；1014；-1
834；695和513cm .
834；695和513cm .
[1009] 实施例55
[1010] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1011] 在搅拌下，270mg 3-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双3 3
环[2.2.2]辛烷在6cm 乙醇中溶液添加3cm12N盐酸。溶剂回流7h，这种反应介质在
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合物在真空(2.7kPa)
下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后得到的蛋糖霜样产物在异丙醚中研磨。生
成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到180mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
环[2.2.2]辛烷在6cm 乙醇中溶液添加3cm12N盐酸。溶剂回流7h，这种反应介质在
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合物在真空(2.7kPa)
下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后得到的蛋糖霜样产物在异丙醚中研磨。生
成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到180mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
[1012] IR 谱 (KBr)：2931；2801；2660；2557；1599；1563；1517；1459；1425；1165；1095；-1
950；891；840；788；685；627和440cm .
950；891；840；788；685；627和440cm .
[1013] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,65-2,05(mt：4H)；2,43(mt：1H)；3,15-3,45(mt：4H)；3,70-3,85(mt：2H)；4,67(mt：1H)；7,20(ddd，J ＝ 8-2 和 1Hz：
1H)；7,38(t，J＝8Hz：1H)；7,67(宽d，J＝8Hz：1H)；7,75(t，J＝2Hz：1H)；8,31(s：1H)；
10,30-10,60(展宽的mf：1H)；10,68(宽s：1H).
1H)；7,38(t，J＝8Hz：1H)；7,67(宽d，J＝8Hz：1H)；7,75(t，J＝2Hz：1H)；8,31(s：1H)；
10,30-10,60(展宽的mf：1H)；10,68(宽s：1H).
[1014] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[1015] 在搅拌与氩气气氛下，往570mg 3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-1H-吡唑在20cm3二甲基甲酰胺中的溶液，添加560mg叔-丁醇化钾，然后添加740mg甲苯-4-磺酸1-氮
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在110℃下加热15h后，把这
3
种反应介质投到100cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和
饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的
橙色油(800mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用乙酸
乙酯/甲醇(90/10，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在
减压(2.7kPa)浓缩后，得到270mg 3-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷，呈淡黄色油状。
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在110℃下加热15h后，把这
3
种反应介质投到100cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和
饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的
橙色油(800mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用乙酸
乙酯/甲醇(90/10，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在
减压(2.7kPa)浓缩后，得到270mg 3-[3-苯甲氧基-4-(3-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷，呈淡黄色油状。
[1016] IR 谱 (CCl4)：3034；1602；1574；1507；1454；1356；1176；1097；1048；695 和-1687cm .
[1017] 实施例56
[1018] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1019] 在搅拌下，往85mg 3-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双3 3
环[2.2.2]辛烷在4cm 乙醇中的溶液添加2cm12N盐酸。溶剂回流7h，然后在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后得到的蛋糖霜样产物在异丙
醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到63mg 1-(1-氮杂-双环
[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。
环[2.2.2]辛烷在4cm 乙醇中的溶液添加2cm12N盐酸。溶剂回流7h，然后在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙醇溶解，然后这种混合物在真空(2.7kPa)下蒸发至干。这种操作重复进行两次，然后得到的蛋糖霜样产物在异丙
醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到63mg 1-(1-氮杂-双环
[2.2.2]辛-3-基)-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。
[1020] IR 谱 (KBr)：2932；2765；2663；2577；1617；1586；1521；1457；1436；1265；1180；-1 1
1165；876；783；666；625 和 521cm .H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SOd6，δ， 以 ppm 计 )：
1,65-2,05(mt：4H)；2,43(mt：1H)；3,10-3,50(mt：4H)；3,78(宽d，J＝7Hz：2H)；4,67(mt：
1H)；6,96(宽 的 分 为 两 个t，J＝ 8和2,5Hz：1H)；7,25-7,55(mt：3H)；8,28(s：1H)；
10,12(mf：1H)；10,65(s：1H).
1165；876；783；666；625 和 521cm .H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SOd6，δ， 以 ppm 计 )：
1,65-2,05(mt：4H)；2,43(mt：1H)；3,10-3,50(mt：4H)；3,78(宽d，J＝7Hz：2H)；4,67(mt：
1H)；6,96(宽 的 分 为 两 个t，J＝ 8和2,5Hz：1H)；7,25-7,55(mt：3H)；8,28(s：1H)；
10,12(mf：1H)；10,65(s：1H).
[1021] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[1022] 在搅拌与氩气气氛下，往250mg 3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-1H-吡唑在20cm3二甲基甲酰胺中的溶液，添加260mg叔-丁醇化钾，然后添加溶液400mg甲苯-4-磺酸1-氮
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在110℃下加热15h后，把这种
3
反应介质投到100cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙
色油(345mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用环己烷/
乙酸乙酯(90/10，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在减
压(2.7kPa)浓缩后，得到270mg 3-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷，呈淡黄色油状。
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在110℃下加热15h后，把这种
3
反应介质投到100cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙
色油(345mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用环己烷/
乙酸乙酯(90/10，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在减
压(2.7kPa)浓缩后，得到270mg 3-[3-苯甲氧基-4-(3-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷，呈淡黄色油状。
[1023] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm 计)：0,80(mt：1H)；1,53(mt：1H)；1,67(mt：2H)；2,09(mt：1H)；2,60-2,80(mt：3H)；2,98(mt：1H)；3,21(ddd，J ＝ 14-10 和
1,5Hz：1H)；3,37(宽的dd，J＝14和5,5Hz：1H)；4,25(mt：1H)；5,35(s：2H)；6,95(宽的分为两个t，J＝8和2,5Hz：1H)；7,25-7,55(mt：8H)；8,31(s：1H).
1,5Hz：1H)；3,37(宽的dd，J＝14和5,5Hz：1H)；4,25(mt：1H)；5,35(s：2H)；6,95(宽的分为两个t，J＝8和2,5Hz：1H)；7,25-7,55(mt：8H)；8,31(s：1H).
[1024] 实施例57
[1025] 1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1026] 往165mg 1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇在2cm3乙酸乙酯3
中的混合物添加几滴甲醇，以便使这种介质溶解，将其介质冷却到0℃，再添加5cm3M盐酸
在乙酸乙酯中的溶液。这种反应介质在0℃下搅拌5mn，将其介质再升到温度约20℃，然后
-3
再在这个温度下搅拌20mn，在减压(2.7kPa)下浓缩。这种粗制产物用叶轮泵(10 kPa)干
燥，得到160mg 1-(1- 甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈非常易吸
+
潮的固体状。LCMS(电喷射)：m/z 244(MH)。
中的混合物添加几滴甲醇，以便使这种介质溶解，将其介质冷却到0℃，再添加5cm3M盐酸
在乙酸乙酯中的溶液。这种反应介质在0℃下搅拌5mn，将其介质再升到温度约20℃，然后
-3
再在这个温度下搅拌20mn，在减压(2.7kPa)下浓缩。这种粗制产物用叶轮泵(10 kPa)干
燥，得到160mg 1-(1- 甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈非常易吸
+
潮的固体状。LCMS(电喷射)：m/z 244(MH)。
[1027] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6在80℃，δen ppm)：2,30-2,65(m：2H)；2,91(s：3H)；3,10-4,00(m：4H)；5,03(m：1H)；7,14(t，J ＝ 7,5Hz：1H)；7,32(t，J ＝ 7,5Hz：2H)；
7,65(t，J＝7,5Hz：2H)；8,00(s：1H).
7,65(t，J＝7,5Hz：2H)；8,00(s：1H).
[1028] 可以采用下述方式制备1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇：
[1029] 往505mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑在3 3
3.53cm 乙醇中的溶液添加7.55cm4M盐酸水溶液。这种反应介质在回流下搅拌8h，然后
在减压(2.7kPa)下浓缩。得到的紫色油用乙醚回收三次，在减压(2.7kPa)下蒸发至干，
再用异丙醇回收三次，在减压下浓缩，最后用二氯甲烷回收三次，得到凝固油，它在用叶轮-3
泵(10 kPa)干燥后得到524mg固体。这种残留物采用30g硅胶(不规则的，15-40μm
Merck)柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/39％氢氧化铵(95/5/0.4，以体积计)；流
3
量：8cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，得到279mg 1-(1-甲基-吡咯
+
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈无色无定形固体状。LCMS(电喷射)：m/z 334(MH)。
3.53cm 乙醇中的溶液添加7.55cm4M盐酸水溶液。这种反应介质在回流下搅拌8h，然后
在减压(2.7kPa)下浓缩。得到的紫色油用乙醚回收三次，在减压(2.7kPa)下蒸发至干，
再用异丙醇回收三次，在减压下浓缩，最后用二氯甲烷回收三次，得到凝固油，它在用叶轮-3
泵(10 kPa)干燥后得到524mg固体。这种残留物采用30g硅胶(不规则的，15-40μm
Merck)柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/39％氢氧化铵(95/5/0.4，以体积计)；流
3
量：8cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，得到279mg 1-(1-甲基-吡咯
+
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈无色无定形固体状。LCMS(电喷射)：m/z 334(MH)。
[1030] 可以采用下述方式得到3-苯甲氧基-1-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-4-苯基1H-吡唑：
[1031] 在氮气气氛、0℃与搅拌下，往428mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在8.5cm3二甲基甲酰胺中的溶液添加123mg氢化钠(50％，在油中)。在温度约20℃下搅拌30min后，
3
添加398mg甲烷磺酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)酯在5.6cm 二甲基甲酰胺中的溶液。这
种反应介质在80℃搅拌1h，然后投到水/乙酸乙酯混合物中。搅拌5min后，这种介质倾析
后，含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用iéna过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到657mg油，它采用30g硅胶(不规则
3
的，15-40μm Merck)柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(97/3，以体积计)；流量：8cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后得到511mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-吡咯
+
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑，呈无色无定形固体状。LCMS(电喷射)：334(MH)。
3
添加398mg甲烷磺酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)酯在5.6cm 二甲基甲酰胺中的溶液。这
种反应介质在80℃搅拌1h，然后投到水/乙酸乙酯混合物中。搅拌5min后，这种介质倾析
后，含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用iéna过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到657mg油，它采用30g硅胶(不规则
3
的，15-40μm Merck)柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(97/3，以体积计)；流量：8cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后得到511mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-吡咯
+
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑，呈无色无定形固体状。LCMS(电喷射)：334(MH)。
[1032] 可以采用下述方式制备甲烷磺酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)酯：
[1033] 在搅拌、氮气气氛与-10℃下，往0.39cm31-甲基-3-羟基吡咯烷和 0.62cm3三乙3 3 3
胺在7.7cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.33cm 甲烷磺酰氯在7.07cm 二氯甲烷中的溶液。
这种反应介质在-10℃下搅拌5min，然后在温度约20℃下2h，再在减压(2.7kPa)下浓缩至
干。得到的残留物用水和乙酸乙酯溶解。搅拌溶液5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，相继地用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到399mg甲烷磺酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)
+ +
酯，呈无色油状。LCMS(电喷射)：m/z 180(MH)，m/z 84[MH-(SO2CH3)]。
胺在7.7cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.33cm 甲烷磺酰氯在7.07cm 二氯甲烷中的溶液。
这种反应介质在-10℃下搅拌5min，然后在温度约20℃下2h，再在减压(2.7kPa)下浓缩至
干。得到的残留物用水和乙酸乙酯溶解。搅拌溶液5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，相继地用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到399mg甲烷磺酸(1-甲基-吡咯烷-3-基)
+ +
酯，呈无色油状。LCMS(电喷射)：m/z 180(MH)，m/z 84[MH-(SO2CH3)]。
[1034] 实施例58
[1035] 1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[1036] 200mg 3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑3
和一刮铲尖10％炭载钯在6cm 乙醇中的悬浮液，在温度约20℃与1600毫巴气氛下进行
氢解3h30。这种反应介质用二氯甲烷/甲醇混合物回收，用clarcel过滤。滤液再在减压
(2.7kPa)下浓缩至干，得到120mg 1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇，呈结晶产物状。根据同样的方法，但使用140mg 3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲
基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑，制备第二批100mg 1-[2-(1-甲基-吡咯
烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇。
和一刮铲尖10％炭载钯在6cm 乙醇中的悬浮液，在温度约20℃与1600毫巴气氛下进行
氢解3h30。这种反应介质用二氯甲烷/甲醇混合物回收，用clarcel过滤。滤液再在减压
(2.7kPa)下浓缩至干，得到120mg 1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇，呈结晶产物状。根据同样的方法，但使用140mg 3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲
基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑，制备第二批100mg 1-[2-(1-甲基-吡咯
烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇。
[1037] 使用盐酸在甲醇中的溶液使160mg 1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯3
基-1H-吡唑-3-醇在5cm 甲醇中的溶液酸化(pH 1)。这种反应介质在温度约20℃下
搅拌10mn，然后在减压(2.7kPa)下浓缩，再放入冰箱一夜。这种残留物用丙腈溶解，脱
水，然后用丙腈洗涤，再在真空下干燥，得到160mg 1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙
基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈无易吸潮的定形白色粉末状。LCMS(电喷射)：
+
m/z 272(MH)。
基-1H-吡唑-3-醇在5cm 甲醇中的溶液酸化(pH 1)。这种反应介质在温度约20℃下
搅拌10mn，然后在减压(2.7kPa)下浓缩，再放入冰箱一夜。这种残留物用丙腈溶解，脱
水，然后用丙腈洗涤，再在真空下干燥，得到160mg 1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙
基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐，呈无易吸潮的定形白色粉末状。LCMS(电喷射)：
+
m/z 272(MH)。
[1038] 1H NMR 谱 (400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以 ppm 计 )：1,65(m：1H)；1,92(m：2H)；2,09(m：1H)；2,21(m：1H)；2,41(m：1H)；2,77(d，J ＝ 5,0Hz：3H)；3,01(m：1H)；3,15(m：
1H)；3,52(m：1H)；4,04(dt，J ＝14,0 和6,5Hz：1H)；4,07(dt，J ＝14,0 和6,5Hz：1H)；
7,11(t，J＝7,5Hz：1H)；7,31(t，J＝7,5Hz：2H)；7,63(t，J＝7,5Hz：2H)；7,98(s：1H)；
10,70(s：1H).
1H)；3,52(m：1H)；4,04(dt，J ＝14,0 和6,5Hz：1H)；4,07(dt，J ＝14,0 和6,5Hz：1H)；
7,11(t，J＝7,5Hz：1H)；7,31(t，J＝7,5Hz：2H)；7,63(t，J＝7,5Hz：2H)；7,98(s：1H)；
10,70(s：1H).
[1039] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑：
[1040] 分三次往425mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在2.5cm3二甲基甲酰胺中的溶液添加82mg氢化钠(50％，在油中)。在脱气后，这种反应介质在温度约20℃下再搅拌
3
15min，然后添加250mg 1-甲基-2-(2-氯-乙基)-吡咯烷在0.5cm 二甲基甲酰胺中的溶
液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌1h，然后在50℃搅拌3h，再投到水中。这种溶液用
乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发得到580mg褐色产物，它采用25g硅胶柱色谱纯化[洗脱剂：先用二氯甲烷，后
用二氯甲烷/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到200mg 3-苯甲氧
基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑，呈无定形白色粉末状，以及
240mg由3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑和3-苯
甲氧基-4-苯基-1H-吡唑组成的混合物。这种混合物再采用10g硅胶柱色谱纯化[洗脱剂：
二氯甲烷/甲醇(50/50然后90/10，以体积计)]，得到90mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡
唑和140mg 3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑，它
+
们的外观与前一批相同。LCMS(电喷射)：m/z 362(MH)。
3
15min，然后添加250mg 1-甲基-2-(2-氯-乙基)-吡咯烷在0.5cm 二甲基甲酰胺中的溶
液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌1h，然后在50℃搅拌3h，再投到水中。这种溶液用
乙酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)
下进行蒸发得到580mg褐色产物，它采用25g硅胶柱色谱纯化[洗脱剂：先用二氯甲烷，后
用二氯甲烷/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到200mg 3-苯甲氧
基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑，呈无定形白色粉末状，以及
240mg由3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑和3-苯
甲氧基-4-苯基-1H-吡唑组成的混合物。这种混合物再采用10g硅胶柱色谱纯化[洗脱剂：
二氯甲烷/甲醇(50/50然后90/10，以体积计)]，得到90mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡
唑和140mg 3-苯甲氧基-1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-4-苯基-1H-吡唑，它
+
们的外观与前一批相同。LCMS(电喷射)：m/z 362(MH)。
[1041] 可以采用下述方式制备1-甲基-2-(2-氯-乙基)-吡咯烷：
[1042] 330mg 1-甲基-2-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐和5cm31N氢氧化钠在20cm3二氯甲烷中的溶液在温度约20℃下搅拌1h。这种反应介质用二氯甲烷提取。有机相用饱
和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩，得到255mg 1-甲
基-2-(2-氯-乙基)-吡咯烷，它立刻进行反应。
和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩，得到255mg 1-甲
基-2-(2-氯-乙基)-吡咯烷，它立刻进行反应。
[1043] 实施例59
[1044] 1-(吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇二盐酸盐
[1045] 608mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑二盐酸盐和60mg10％3
炭载钯在18cm 乙醇中的悬浮液，在温度约20℃与1300毫巴气氛下进行氢解3h。这种反
应介质用甲醇稀释，用hyflosupercel过滤，用甲醇漂洗。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸
3
发，得到365mg白色粉末。这种反应粗制产物在回流下在20cm 乙醇中重结晶。得到的溶
液再升到温度约20℃，然后浸没在冰浴中。得到的晶体在冷时用iéna过滤，相继地用乙醇，然后用乙醚漂洗，在真空(13kPa)下干燥，得到185mg 1-(吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡
+
唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。LCMS(电喷射)：m/z230(MH)。
炭载钯在18cm 乙醇中的悬浮液，在温度约20℃与1300毫巴气氛下进行氢解3h。这种反
应介质用甲醇稀释，用hyflosupercel过滤，用甲醇漂洗。滤液在减压(2.7kPa)下进行蒸
3
发，得到365mg白色粉末。这种反应粗制产物在回流下在20cm 乙醇中重结晶。得到的溶
液再升到温度约20℃，然后浸没在冰浴中。得到的晶体在冷时用iéna过滤，相继地用乙醇，然后用乙醚漂洗，在真空(13kPa)下干燥，得到185mg 1-(吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡
+
唑-3-醇二盐酸盐，呈白色粉末状。LCMS(电喷射)：m/z230(MH)。
[1046] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：2,32(m：2H)；3,37(m，呈水状：2H)；3,45(dd，J ＝12,5 和5,0Hz：1H)；3,60(dd，J ＝12,5 和7,0Hz：1H)；4,91(m：1H)；
7,13(t，J＝7,5Hz：1H)；7,32(t，J＝7,5Hz：2H)，7,66(t，J＝7,5Hz：2H)；8,11(s：1H)；
9,44(s：2H)；10,40(s：1H).
7,13(t，J＝7,5Hz：1H)；7,32(t，J＝7,5Hz：2H)，7,66(t，J＝7,5Hz：2H)；8,11(s：1H)；
9,44(s：2H)；10,40(s：1H).
[1047] 可以采用下述方式得到3-苯甲氧基-4-苯基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑二盐酸盐：
[1048] 在搅拌与0℃下，往569mg 3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-吡咯3 3
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑在6cm 乙酸乙酯中的溶液，滴加6cm3M盐酸在乙酸乙酯中
的溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到608mg 3-苯甲氧
基-4-苯基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑二盐酸盐，呈白色粉末状，它们立刻使用。
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑在6cm 乙酸乙酯中的溶液，滴加6cm3M盐酸在乙酸乙酯中
的溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到608mg 3-苯甲氧
基-4-苯基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑二盐酸盐，呈白色粉末状，它们立刻使用。
[1049] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑：
[1050] 在搅拌、氮气气氛与0℃下，往450mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在9cm3二甲基甲酰胺中的溶液添加129mg氢化钠(50％，在油中)。在温度约20℃下搅拌30min后，添加
621mg甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)。这种反应介质在80℃搅拌1h，然后投
到水/乙酸乙酯混合物中。搅拌5min后，这种介质倾析，含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用iéna过滤，用乙酸乙酯漂洗，在减压(2.7kPa)下进行蒸发得到998mg油，它采用70g硅胶(不规则的，15-40μm Merck)柱
3
色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2，以体积计)；流量：15cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，得到956mg产物，它再采用90g硅胶(不规则的，15-40μm Merck)
3
柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(98/2，以体积计)；流量：15cm/min；检测：
250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，回收575mg 3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-吡咯
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑，呈无色泡沫状。LCMS(电喷射)：
621mg甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)。这种反应介质在80℃搅拌1h，然后投
到水/乙酸乙酯混合物中。搅拌5min后，这种介质倾析，含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用iéna过滤，用乙酸乙酯漂洗，在减压(2.7kPa)下进行蒸发得到998mg油，它采用70g硅胶(不规则的，15-40μm Merck)柱
3
色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2，以体积计)；流量：15cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，得到956mg产物，它再采用90g硅胶(不规则的，15-40μm Merck)
3
柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(98/2，以体积计)；流量：15cm/min；检测：
250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，回收575mg 3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-吡咯
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑，呈无色泡沫状。LCMS(电喷射)：
[1051] m/z 420(MH+)，m/z 364[MH+-tBu]，m/z 320[MH+-Boc]。
[1052] 可以采用下述方式制备甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基)酯：
[1053] 在搅拌、氮气气氛与-10℃下，往710mg 1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯 烷和3 3 3 3
0.62cm 三乙胺在14.2cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.33cm 甲烷磺酰氯在3.2cm 二氯甲烷
中的溶液。这种反应介质在-10℃搅拌5min，然后在温度约20℃下2h，再在减压(2.7kPa)
下浓缩至干。得到的残留物用水和乙酸乙酯溶解。这种溶液搅拌5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，相继地用5％碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到938mg甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰
+ +
基-吡咯烷-3-基)酯，呈淡黄色油状。LCMS(电喷射)：m/z 266(MH)，m/z 210[MH-tBu]。
0.62cm 三乙胺在14.2cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.33cm 甲烷磺酰氯在3.2cm 二氯甲烷
中的溶液。这种反应介质在-10℃搅拌5min，然后在温度约20℃下2h，再在减压(2.7kPa)
下浓缩至干。得到的残留物用水和乙酸乙酯溶解。这种溶液搅拌5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，相继地用5％碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到938mg甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰
+ +
基-吡咯烷-3-基)酯，呈淡黄色油状。LCMS(电喷射)：m/z 266(MH)，m/z 210[MH-tBu]。
[1054] 可以采用下述方式得到1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷：
[1055] 往0.848cm33-羟基吡咯烷在30cm3四氢呋喃和9.6cm3水混合物中的溶液，添加3
2.78cm 三乙胺和3.27g二碳酸二-叔-丁酯溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌3h，
然后再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的残留物用水和乙酸乙酯回收。这种溶液搅拌
5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用硫酸镁干燥，用iéna过滤，然后在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到1.823g 1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷，呈无
+ +
色晶体状。m/z 188(MH)，m/z 132[MH-tBu]。
2.78cm 三乙胺和3.27g二碳酸二-叔-丁酯溶液。这种反应介质在温度约20℃下搅拌3h，
然后再在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的残留物用水和乙酸乙酯回收。这种溶液搅拌
5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用硫酸镁干燥，用iéna过滤，然后在减压(2.7kPa)下浓缩至干，得到1.823g 1-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷，呈无
+ +
色晶体状。m/z 188(MH)，m/z 132[MH-tBu]。
[1056] 实施例60
[1057] 1-[(1-甲基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[1058] 往263mg 3-苯甲氧基-1-[(1-甲基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡3 3
唑在2cm 乙醇中的溶液，添加3.75cm4M盐酸溶液。这种反应介质在回流下搅拌7h，然
3
后在减压下浓缩。得到的紫色油用异丙醇回收三次，每次10cm，然后在减压下蒸发至干，
3 3
得到259mg紫色树脂。将这种树脂溶于0.6cm 乙醇和3cm1.4-二 烷混合物中。添加
3
0.665cm4M盐酸在1.4-二 烷中的溶液并在室温下搅拌后，这种介质在40℃减压下浓
3 3
缩。将这种残留物溶于10cm 水中，得到的溶液用二氯甲烷(3×1cm)洗涤，再添加碳酸钠
将pH调节到9-10。用二氯甲烷提取后，这些有机相合并，然后用硫酸镁干燥，过滤和在35℃减压下浓缩。得到的淡玫瑰色固体(124mg)在热时在乙醇中重结晶，得到73mg 1-[(1-甲
基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈白色固体状。LCMS(电喷
+
射)：m/z 258(MH)。
1
唑在2cm 乙醇中的溶液，添加3.75cm4M盐酸溶液。这种反应介质在回流下搅拌7h，然
3
后在减压下浓缩。得到的紫色油用异丙醇回收三次，每次10cm，然后在减压下蒸发至干，
3 3
得到259mg紫色树脂。将这种树脂溶于0.6cm 乙醇和3cm1.4-二 烷混合物中。添加
3
0.665cm4M盐酸在1.4-二 烷中的溶液并在室温下搅拌后，这种介质在40℃减压下浓
3 3
缩。将这种残留物溶于10cm 水中，得到的溶液用二氯甲烷(3×1cm)洗涤，再添加碳酸钠
将pH调节到9-10。用二氯甲烷提取后，这些有机相合并，然后用硫酸镁干燥，过滤和在35℃减压下浓缩。得到的淡玫瑰色固体(124mg)在热时在乙醇中重结晶，得到73mg 1-[(1-甲
基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈白色固体状。LCMS(电喷
+
射)：m/z 258(MH)。
1
[1059] H NMR谱(400MHz，DMSO d6，δ，以ppm计)：1,63(m：1H)；1,76(m：2H)；1,95(m：1H)；2,30( 部 分 掩 蔽 的m：1H)；2,34(s：3H)；2,82(m：1H)；3,14(m：1H)；3,90(dd，J ＝
7-14Hz：1H)；4,11(dd，J＝6-14Hz：1H)；7,18(t1，J＝8Hz：1H)；7,35(t1，J＝8Hz：2H)；
7,57(s：1H)；7,70(d1，J＝8Hz：2H).
7-14Hz：1H)；4,11(dd，J＝6-14Hz：1H)；7,18(t1，J＝8Hz：1H)；7,35(t1，J＝8Hz：2H)；
7,57(s：1H)；7,70(d1，J＝8Hz：2H).
[1060] 可以采用下述方式得到3-苯甲氧基-1-[(1-甲基-吡咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑：
[1061] 在搅拌、氮气气氛与室温下，往283mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在6cm3二甲基甲酰胺中的溶液136mg氢化钠(50％，在油中)。在室温下搅拌30min后，添加250mg
3
1-甲基-2-(S)-氯甲基吡咯烷盐酸盐在6cm 二甲基甲酰胺中的溶液.这种反应介质在
80℃搅拌1h，然后冷却到室温并水解。用乙酸乙酯提取后，这些有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在35℃与减压下浓缩，得到554mg黄色油。在采用
30g硅胶(不规则的，15-40μm Merck)柱色谱纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2)；
3
流量：15cm/min]和这些馏分在减压下浓缩后，得到263mg 3-苯甲氧基-1-[(1-甲基-吡
+
咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑。LCMS(电喷射)：m/z 348(MH)。
3
1-甲基-2-(S)-氯甲基吡咯烷盐酸盐在6cm 二甲基甲酰胺中的溶液.这种反应介质在
80℃搅拌1h，然后冷却到室温并水解。用乙酸乙酯提取后，这些有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在35℃与减压下浓缩，得到554mg黄色油。在采用
30g硅胶(不规则的，15-40μm Merck)柱色谱纯化后[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2)；
3
流量：15cm/min]和这些馏分在减压下浓缩后，得到263mg 3-苯甲氧基-1-[(1-甲基-吡
+
咯烷-2-(S)-基)-甲基]-4-苯基-1H-吡唑。LCMS(电喷射)：m/z 348(MH)。
[1062] 可以采用下述方式制备1-甲基-2-(S)-氯甲基-吡咯烷盐酸盐：
[1063] 250mg(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇在2cm3二氯甲烷中的溶液用冰水浴冷却，往这种溶液缓慢添加388μl亚硫酰氯。得到的溶液加热回流三小时，然后在室温下搅拌18
小时。在35℃与减压下蒸发后，得到的粗制残留物溶于乙醇中，然后再在减压下浓缩至干。
3 3
得到的干提取物溶于1cm 乙醇中，然后逐渐添加6cm 乙醚进行沉淀。得到的悬浮液用冰水
浴冷却，过滤的固体然后用乙醚洗涤。在真空下干燥后，得到258mg 1-甲基-2-(S)-氯甲
+
基吡咯烷盐酸盐，呈非常易吸潮的赭石色固体状。质谱(EI)：m/z133(M)。
小时。在35℃与减压下蒸发后，得到的粗制残留物溶于乙醇中，然后再在减压下浓缩至干。
3 3
得到的干提取物溶于1cm 乙醇中，然后逐渐添加6cm 乙醚进行沉淀。得到的悬浮液用冰水
浴冷却，过滤的固体然后用乙醚洗涤。在真空下干燥后，得到258mg 1-甲基-2-(S)-氯甲
+
基吡咯烷盐酸盐，呈非常易吸潮的赭石色固体状。质谱(EI)：m/z133(M)。
[1064] 实施例61
[1065] 4-苯基-1-吡咯烷-3-基-甲基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1066] 往配备磁搅拌器的微波炉反应器添加在5cm3甲醇中的163.5mg 1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐、139.4mg甲酸铵和10mg 10％炭载钯。这
种管密封后放到微波设备中，在温度100℃、压力10.5巴下60秒。这种反应介质用Acodisc GHP Polypro(PALL)过滤，然后用 甲醇漂洗。滤液再在减压下浓缩至干，得到一种树胶，它在乙醇中沉淀。于是得到40mg白色粉末。使用前面得到的含乙醇滤液重复这个操作，两批
3
合并后得到52mg白色粉末。最后的含乙醇滤液再浓缩至干，得到的残留物用10cm 水溶解。
这种溶液进行冰冻，然后冻干一整夜。将这些不同批合并起来得到80mg 4-苯基-1-吡咯
烷-3-基-甲基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色粉末状。
种管密封后放到微波设备中，在温度100℃、压力10.5巴下60秒。这种反应介质用Acodisc GHP Polypro(PALL)过滤，然后用 甲醇漂洗。滤液再在减压下浓缩至干，得到一种树胶，它在乙醇中沉淀。于是得到40mg白色粉末。使用前面得到的含乙醇滤液重复这个操作，两批
3
合并后得到52mg白色粉末。最后的含乙醇滤液再浓缩至干，得到的残留物用10cm 水溶解。
这种溶液进行冰冻，然后冻干一整夜。将这些不同批合并起来得到80mg 4-苯基-1-吡咯
烷-3-基-甲基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色粉末状。
[1067] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,66(m，1H)；1,99(m，1H)；2,73(m，1H)；2,92(m，1H)；3,02-3,25(m，2H)；4,01(d，J＝7,0Hz，2H)；7,12(宽t，J＝7,5Hz，1H)；
7,32(宽 t，J ＝7,5Hz，2H)；7,65(宽 d，J ＝7,5Hz，2H)；7,99(s，1H)；8,36( 宽 s，1H)；
6,70-8,70(非常展宽的m，1H).
7,32(宽 t，J ＝7,5Hz，2H)；7,65(宽 d，J ＝7,5Hz，2H)；7,99(s，1H)；8,36( 宽 s，1H)；
6,70-8,70(非常展宽的m，1H).
[1068] 质谱(IE)：m/z 244+(M+H)+.
[1069] 可以采用下述方式制备1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐：
[1070] 937mg 3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑盐酸3
盐和93mg10％炭载钯在9.4cm 乙醇中的悬浮液，在温度约20℃与1500毫巴气氛下氢解
16h。这种反应介质用hyflosupercel过滤，用乙醇漂洗。在滤液浓缩至干后，得到350mg浅灰褐色树胶，它在乙醇中重结晶。用iéna过滤、乙醚漂洗后，在烘箱残余真空下干燥，得到
178mg 1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐。质谱(IE)：
+ + +
m/z334[(MH)-HCl]。
盐和93mg10％炭载钯在9.4cm 乙醇中的悬浮液，在温度约20℃与1500毫巴气氛下氢解
16h。这种反应介质用hyflosupercel过滤，用乙醇漂洗。在滤液浓缩至干后，得到350mg浅灰褐色树胶，它在乙醇中重结晶。用iéna过滤、乙醚漂洗后，在烘箱残余真空下干燥，得到
178mg 1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐。质谱(IE)：
+ + +
m/z334[(MH)-HCl]。
[1071] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑盐酸盐：
[1072] 在搅拌、氩气气氛与0℃下，往450mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在9cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液一次添加129mg氢化钠(50％，在油中)。在温度约20℃下搅拌30mn
3
后，添加630mg甲烷磺酸(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)酯在9cm 无水二甲基甲酰胺中
的溶液。这种反应介质在80℃下搅拌4h，然后投到水/乙酸乙酯混合物中。搅拌5min后，
这种介质倾析，含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，用iéna过滤。用乙酸乙酯漂洗除去硫酸镁。合并的有机相在减压下蒸发，得到的残留物用叶轮泵干燥一夜，得到939mg淡黄色油，它采用90g
硅胶(不规则的，15-40μm Merck) 柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2，以体积
3
计)；流量：10cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，得到586mg 83％纯3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑，呈泡沫状。它用水(pH＝
1)回收，然后添加乙酸乙酯。搅拌5min后，这种介质倾析，含水相用乙酸乙酯提取。使用氢氧化铵溶液将这些有机相调节到pH＝9，用乙酸乙酯提取三次，用硫酸镁干燥，过滤，漂洗，然后在减压下浓缩至干，得到497mg3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯
3
基-1H-吡唑，呈游离碱形式。这种产物用5cm 乙酸乙酯溶解。将这种介质冷却到0℃，然
3
后添加5cm3M盐酸在乙酸乙酯中的溶液。这种溶液在减压下浓缩至干，得到褐色油状物。
试图在空白(乙酸乙酯、乙醇、甲醇、乙醚或己烷)中对得到的粗制残留物进行重结晶试验。
于是回收940mg 3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑盐酸
+ + +
盐。质谱(IE)：m/z424(MH)。
3
后，添加630mg甲烷磺酸(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)酯在9cm 无水二甲基甲酰胺中
的溶液。这种反应介质在80℃下搅拌4h，然后投到水/乙酸乙酯混合物中。搅拌5min后，
这种介质倾析，含水相用乙酸乙酯提取三次。这些有机相合并，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，用iéna过滤。用乙酸乙酯漂洗除去硫酸镁。合并的有机相在减压下蒸发，得到的残留物用叶轮泵干燥一夜，得到939mg淡黄色油，它采用90g
硅胶(不规则的，15-40μm Merck) 柱色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(98/2，以体积
3
计)；流量：10cm/min；检测：250nm]。这些馏分在减压下浓缩后，得到586mg 83％纯3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑，呈泡沫状。它用水(pH＝
1)回收，然后添加乙酸乙酯。搅拌5min后，这种介质倾析，含水相用乙酸乙酯提取。使用氢氧化铵溶液将这些有机相调节到pH＝9，用乙酸乙酯提取三次，用硫酸镁干燥，过滤，漂洗，然后在减压下浓缩至干，得到497mg3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯
3
基-1H-吡唑，呈游离碱形式。这种产物用5cm 乙酸乙酯溶解。将这种介质冷却到0℃，然
3
后添加5cm3M盐酸在乙酸乙酯中的溶液。这种溶液在减压下浓缩至干，得到褐色油状物。
试图在空白(乙酸乙酯、乙醇、甲醇、乙醚或己烷)中对得到的粗制残留物进行重结晶试验。
于是回收940mg 3-苯甲氧基-1-(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑盐酸
+ + +
盐。质谱(IE)：m/z424(MH)。
[1073] 可以采用下述方式制备甲烷磺酸(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)酯：
[1074] 在搅拌、氩气气氛与0℃下，往1g(1-苯甲基-吡咯烷-3-基)甲醇和0.844cm3三3 3 3
乙胺在20cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.455cm 甲烷磺酰氯在9.7cm 无水二氯甲烷中的溶
液。这种反应介质在0℃搅拌5min，然后在接近20℃下搅拌2h，再在减压下浓缩至干。得
到的残留物用水和乙酸乙酯溶解。这种溶液搅拌5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取
三次。这些有机相合并，相继地用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下蒸发，得到1.2g甲烷磺酸(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)酯。质
+ + +
谱(IE)：m/z 270(MH)。
乙胺在20cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.455cm 甲烷磺酰氯在9.7cm 无水二氯甲烷中的溶
液。这种反应介质在0℃搅拌5min，然后在接近20℃下搅拌2h，再在减压下浓缩至干。得
到的残留物用水和乙酸乙酯溶解。这种溶液搅拌5min，然后倾析。含水相用乙酸乙酯提取
三次。这些有机相合并，相继地用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下蒸发，得到1.2g甲烷磺酸(1-苯甲基-吡咯烷-3-基甲基)酯。质
+ + +
谱(IE)：m/z 270(MH)。
[1075] 可以采用下述方式制备(1-苯甲基-吡咯烷-3-基)甲醇：
[1076] 在搅拌、0℃与氮气气氛下，往2g 1-苯甲基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯在3 3
40cm 四氢呋喃中的溶液，添加17.1cm1M氢化锂和铝在四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌
3
15min，这种反应介质再升到温度约20℃，搅拌4h。往这种反应介质滴加由0.65cm 水和
3 3 3
6.5cm 四氢呋喃组成的混合物。然后相继地添加0.65cm15％氢氧化钠水溶液和1.95cm
水。
40cm 四氢呋喃中的溶液，添加17.1cm1M氢化锂和铝在四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌
3
15min，这种反应介质再升到温度约20℃，搅拌4h。往这种反应介质滴加由0.65cm 水和
3 3 3
6.5cm 四氢呋喃组成的混合物。然后相继地添加0.65cm15％氢氧化钠水溶液和1.95cm
水。
[1077] 在温度约20℃下搅拌该介质直到生成可过滤的固体，往其中添加两刮铲硫酸镁。用iéna过滤后，漂洗和在减压下浓缩至干，得到1.72g(1-苯甲基-吡咯烷-3-基)甲醇，
+ + +
呈无色油状。质谱(IE)：m/z192(MH)。
+ + +
呈无色油状。质谱(IE)：m/z192(MH)。
[1078] 实施例62
[1079] 1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
[1080] 往211mg 3-苯甲氧基-1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡3 3
唑在1.5cm 乙醇中的溶液添加2.89cm6N盐酸。这种反应介质在110℃搅拌5h30，然后再
在减压下浓缩至干。这种残留物用异丙醇溶解，浓缩至干得到136mg泡沫，它在最少量乙
3 3
醇中在热时重结晶。冰冻一夜后，没有出现任何结晶。这种残留物用5cm 水溶解，用1cm
二氯甲烷提取三次，并用固体碳酸钠调节到pH 9-10。含水相再用二氯甲烷提取三次。这
些有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到100mg产物，它在最少量乙醇中重结晶。在冰箱中一夜后，过滤和干燥，得到58mg1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲
基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈白色固体状。
唑在1.5cm 乙醇中的溶液添加2.89cm6N盐酸。这种反应介质在110℃搅拌5h30，然后再
在减压下浓缩至干。这种残留物用异丙醇溶解，浓缩至干得到136mg泡沫，它在最少量乙
3 3
醇中在热时重结晶。冰冻一夜后，没有出现任何结晶。这种残留物用5cm 水溶解，用1cm
二氯甲烷提取三次，并用固体碳酸钠调节到pH 9-10。含水相再用二氯甲烷提取三次。这
些有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到100mg产物，它在最少量乙醇中重结晶。在冰箱中一夜后，过滤和干燥，得到58mg1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲
基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇，呈白色固体状。
[1081] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6添加几滴AcOD d4，δ，以ppm计)：1,62-2,00(m，4H)；2,42(s，3H)；3,02(m，1H)；3,21(m，2H)；3,96(dd，J＝7,0和14,0Hz，1H)；4,13(dd，J＝5,5和14,0Hz，1H)；7,13(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,97(s，1H).质谱(IE)：258(+)＝(M+H)(+).
[1082] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑：
[1083] 400mg 3-苯甲氧基-4-苯基-((2R)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑盐酸盐、297mg3 3
碳酸钾、0.101cm 碘甲烷在4cm 二甲基甲酰胺中的溶液在温度约20℃下搅拌一夜。这种介
质用水稀释，然后用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到一种反应粗产物，它再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的二氯甲烷)。馏分浓缩至
干后，得到215mg3-苯甲氧基-1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑。
碳酸钾、0.101cm 碘甲烷在4cm 二甲基甲酰胺中的溶液在温度约20℃下搅拌一夜。这种介
质用水稀释，然后用乙酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到一种反应粗产物，它再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：含有3％甲醇的二氯甲烷)。馏分浓缩至
干后，得到215mg3-苯甲氧基-1-((2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑。
[1084] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-苯基-1-((2R)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑盐酸盐：
[1085] 往500mg 3-苯甲氧基-1-((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-4-苯3 3
基-1H-吡唑在5cm 二 烷中的溶液，添加3.17cm4N盐酸在二 烷中的溶液。这种
反应介质在温度约20℃下搅拌一夜，然后再在减压下浓缩至干，得到400mg 3-苯甲氧
基-4-苯基-1-((2R)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑盐酸盐，呈白色固体状。质谱(IE)：
+ + + + + +
m/z334(MH)，m/z667(2MH)。
基-1H-吡唑在5cm 二 烷中的溶液，添加3.17cm4N盐酸在二 烷中的溶液。这种
反应介质在温度约20℃下搅拌一夜，然后再在减压下浓缩至干，得到400mg 3-苯甲氧
基-4-苯基-1-((2R)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑盐酸盐，呈白色固体状。质谱(IE)：
+ + + + + +
m/z334(MH)，m/z667(2MH)。
[1086] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-苯基-1-((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑：
3
3
[1087] 251mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑和72mg氢化钠(50％，在油中)在 5cm二甲基甲酰胺中的溶液搅拌1h，然后添加364mg甲烷磺酸((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯
3
烷-2-基甲基)酯在5cm 二甲基甲酰胺中的溶液。这种反应介质在80℃搅拌3h，然后倒入
水中。用乙酸乙酯提取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干，得到440mg褐色产物，它再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，80/20)。
这些馏分浓缩至干后，得到202mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1-((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯
烷-2-基甲基)-IH-吡唑。
+ + + + + +
3
烷-2-基甲基)酯在5cm 二甲基甲酰胺中的溶液。这种反应介质在80℃搅拌3h，然后倒入
水中。用乙酸乙酯提取后，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干，得到440mg褐色产物，它再用硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯，80/20)。
这些馏分浓缩至干后，得到202mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1-((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯
烷-2-基甲基)-IH-吡唑。
+ + + + + +
[1088] 质谱(IE)：m/z 456(M+Na)，m/z 434(M+H)，m/z 334[(M+H)-CO2tBu+H].
[1089] 可以采用下述方式制备甲烷磺酸((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)酯：
[1090] 在搅拌、-10℃与氮气气氛下，往3g(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-羟基甲基吡咯烷和3 3 3 3
2.27cm 三乙胺在65cm 二氯甲烷中的溶液，滴加1.2cm 甲烷磺酰氯在20cm 二氯甲烷中的
溶液。这种反应介质再回升到20℃，然后在减压下浓缩至干。得到的残留物用水溶解，用乙
3 3
酸乙酯提取两次，每次20cm。合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤三次，每次20cm，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到3.75g甲烷磺酸((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡
咯烷-2-基甲基)酯和(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-羟基甲基吡咯烷混合物。这种混合物在
与前面同样的条件下进行反应，但使用0.3当量三乙胺和0.3当量甲烷磺酰氯。在类似处
理后，得到3.63g甲烷磺酸((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)酯，呈无色液体
+ + +
状。质谱(IE)：m/z280(MH)。
2.27cm 三乙胺在65cm 二氯甲烷中的溶液，滴加1.2cm 甲烷磺酰氯在20cm 二氯甲烷中的
溶液。这种反应介质再回升到20℃，然后在减压下浓缩至干。得到的残留物用水溶解，用乙
3 3
酸乙酯提取两次，每次20cm。合并的有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤三次，每次20cm，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到3.75g甲烷磺酸((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡
咯烷-2-基甲基)酯和(2R)-1-叔丁氧基羰基-2-羟基甲基吡咯烷混合物。这种混合物在
与前面同样的条件下进行反应，但使用0.3当量三乙胺和0.3当量甲烷磺酰氯。在类似处
理后，得到3.63g甲烷磺酸((2R)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基)酯，呈无色液体
+ + +
状。质谱(IE)：m/z280(MH)。
[1091] 实施例63
[1092] 4-苯基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1093] 在温度约20℃与1500毫巴气氛下，130mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(哌3
啶-3-基)-1H-吡唑盐酸盐和13mg 10％炭载钯在4cm 乙醇中的悬浮液进行氢解3h。这
3
种反应介质用15cm 二氯甲烷/甲醇混合物(80/20，以体积计)回收，用Clarcel脱水，然
3
后用10cm 二氯甲烷/甲醇混合物(80/20，以体积计)洗涤两次。浓缩至干后，结晶产物用
3 3
5cm 乙酸乙酯溶解，脱水和用乙酸乙酯回收两次，每次0.5cm，得到70mg 4-苯基-1-(哌
啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈结晶产物状。
啶-3-基)-1H-吡唑盐酸盐和13mg 10％炭载钯在4cm 乙醇中的悬浮液进行氢解3h。这
3
种反应介质用15cm 二氯甲烷/甲醇混合物(80/20，以体积计)回收，用Clarcel脱水，然
3
后用10cm 二氯甲烷/甲醇混合物(80/20，以体积计)洗涤两次。浓缩至干后，结晶产物用
3 3
5cm 乙酸乙酯溶解，脱水和用乙酸乙酯回收两次，每次0.5cm，得到70mg 4-苯基-1-(哌
啶-3-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈结晶产物状。
[1094] 1H NMR谱(300MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,72-2,22(m，4H)；2,86(m，1H)；3,10-3,57(部分掩蔽的m，3H)；4,36(m，1H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝
7,5Hz，2H)；7,68(宽d，J＝7,5H，2H)；8,07(s，1H)；9,18(展宽的m，2H)；10,4(宽s，1H).+ +
质谱(IE)：m/z 244(M+H).
7,5Hz，2H)；7,68(宽d，J＝7,5H，2H)；8,07(s，1H)；9,18(展宽的m，2H)；10,4(宽s，1H).+ +
质谱(IE)：m/z 244(M+H).
[1095] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-苯基-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑盐酸盐：
[1096] 使用冰浴使230mg 3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-4-苯3 3
基-1H-吡唑在2cm 乙酸乙酯中的溶液冷却，往该溶液添加2cm4N盐酸在乙酸乙酯中
的溶液。这种反应介质再回升到温度约20℃，然后搅拌2h30，再浓缩乙酸乙酯。这种残
3
留物用乙醚回收三次，每次2cm，过滤不溶物，得到150mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(哌
+ + + + + +
啶-3-基)-1H-吡唑盐酸盐。质谱(IE)：m/z334(MH)，m/z 36/38HCl。
基-1H-吡唑在2cm 乙酸乙酯中的溶液冷却，往该溶液添加2cm4N盐酸在乙酸乙酯中
的溶液。这种反应介质再回升到温度约20℃，然后搅拌2h30，再浓缩乙酸乙酯。这种残
3
留物用乙醚回收三次，每次2cm，过滤不溶物，得到150mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(哌
+ + + + + +
啶-3-基)-1H-吡唑盐酸盐。质谱(IE)：m/z334(MH)，m/z 36/38HCl。
[1097] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑：
[1098] 在搅拌与氮气气氛下，往725mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在7cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液分三次添加153mg氢化钠(50％，在油中)。在温度约20℃下搅拌45mn
3
后，添加890mg甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)在4.5cm 无水二甲基甲酰胺中
的溶液。这种反应介质在80℃下搅拌3h，冷却后，投到水中。含水相用乙酸乙酯提取四次，
3
每次50cm。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干。得到的产物用二氯甲烷溶解，它在脱水后得到380mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡
唑，呈浅灰褐色固体状。滤液在浓缩至干后采用70g硅胶柱色谱纯化(Merck，洗脱剂：二
氯甲烷/乙酸乙酯，95/5，以体积计)。这些馏分在减压下浓缩后得到280mg 3-苯甲氧
基-1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑，纯度70％。这些280mg再采用
30g硅胶柱色谱纯化(Merck，洗脱剂：二氯甲烷/庚烷，70/30，以体积计)。这些馏分在减
压下浓缩后得到230mg 3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-4-苯基-1H-吡
唑。
3
后，添加890mg甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)在4.5cm 无水二甲基甲酰胺中
的溶液。这种反应介质在80℃下搅拌3h，冷却后，投到水中。含水相用乙酸乙酯提取四次，
3
每次50cm。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干。得到的产物用二氯甲烷溶解，它在脱水后得到380mg 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡
唑，呈浅灰褐色固体状。滤液在浓缩至干后采用70g硅胶柱色谱纯化(Merck，洗脱剂：二
氯甲烷/乙酸乙酯，95/5，以体积计)。这些馏分在减压下浓缩后得到280mg 3-苯甲氧
基-1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-4-苯基-1H-吡唑，纯度70％。这些280mg再采用
30g硅胶柱色谱纯化(Merck，洗脱剂：二氯甲烷/庚烷，70/30，以体积计)。这些馏分在减
压下浓缩后得到230mg 3-苯甲氧基-1-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)-4-苯基-1H-吡
唑。
[1099] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SOd6，δ， 以 ppm 计 )：1,20(m，1H)；1,41(s，9H)；1,45-2,16(m，3H)；2,93(m，1H)；3,00-3,40( 展 宽 的 m，1H)；3,79(m，1H)；3,98-4,16(m，
2H)；5,31(宽s，2H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,30-7,45(m，5H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz，
2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,14(s，1H).
2H)；5,31(宽s，2H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,30-7,45(m，5H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz，
2H)；7,65(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,14(s，1H).
[1100] 可以采用下述方式制备甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)酯：
[1101] 在搅拌、-10℃与氮气气氛下，往750mg 1-叔丁氧基羰基-3-羟基哌啶和0.570cm33 3
三乙胺在7cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.305cm 甲烷磺酰氯溶液。这种反应介质再回升到
温度约20℃，搅拌3h，然后在减压下浓缩至干。得到的残留物用乙酸乙酯溶解。有机相相
继地用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到0.9g甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)酯，呈一种无色油
+ + + + + +
状。质谱(IE)：m/z280(MH)，m/z224[(MH)-tBu+H]。
三乙胺在7cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.305cm 甲烷磺酰氯溶液。这种反应介质再回升到
温度约20℃，搅拌3h，然后在减压下浓缩至干。得到的残留物用乙酸乙酯溶解。有机相相
继地用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到0.9g甲烷磺酸(1-叔丁氧基羰基-哌啶-3-基)酯，呈一种无色油
+ + + + + +
状。质谱(IE)：m/z280(MH)，m/z224[(MH)-tBu+H]。
[1102] 实施例64
[1103] 1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1104] 610mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑在12cm33
乙酸乙酯中的溶液和6cm4M盐酸在乙酸乙酯中的溶液在温度约20℃下搅拌15min。在减压
下浓缩至干后，得到669mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡
3
唑盐酸盐，让它立刻进行反应。669mg前面的盐酸盐和66mg 10％炭载钯在15cm 乙醇中的
3
悬浮液在温度约20℃与1500毫巴气氛下氢解3h。这种反应介质用25cm 二氯甲烷/甲醇
3
混合物(80/20)回收，然后用Clarcel脱水。浓缩至干后，得到的产物溶于20cm 水中，然
后冻干，得到500mg 1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐。
乙酸乙酯中的溶液和6cm4M盐酸在乙酸乙酯中的溶液在温度约20℃下搅拌15min。在减压
下浓缩至干后，得到669mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡
3
唑盐酸盐，让它立刻进行反应。669mg前面的盐酸盐和66mg 10％炭载钯在15cm 乙醇中的
3
悬浮液在温度约20℃与1500毫巴气氛下氢解3h。这种反应介质用25cm 二氯甲烷/甲醇
3
混合物(80/20)回收，然后用Clarcel脱水。浓缩至干后，得到的产物溶于20cm 水中，然
后冻干，得到500mg 1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐。
[1105] 1H NMR 谱 (300MHz，(CD3)2SO d6 在353K，δ，以ppm 计 )：1,37-1,87(m，6H)；2,86(宽m，4H)；3,32-3,60(非常展宽的m，2H)；4,24(宽m，1H)；4,50(宽m，1H)；7,16(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,34(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,67(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,97(s，1H)；
+ + + + +
10,0-10,6(非常展宽的m，2H).质谱(IE)：m/z 272(M+H)，m/z 36/38HCl.
+ + + + +
10,0-10,6(非常展宽的m，2H).质谱(IE)：m/z 272(M+H)，m/z 36/38HCl.
[1106] 实施例65
[1107] 1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1108] 根据制备1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐所采用的同样方法，可以制备1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，
3
但使用470mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑、10cm 乙
3 3
酸乙酯、5cm4M盐酸在乙酸乙酯中的溶液，然后使用51mg 10％炭载钯和15cm 乙醇。根据同样的处理条件，于是得到400mg1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
盐酸盐。
3
但使用470mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑、10cm 乙
3 3
酸乙酯、5cm4M盐酸在乙酸乙酯中的溶液，然后使用51mg 10％炭载钯和15cm 乙醇。根据同样的处理条件，于是得到400mg1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇
盐酸盐。
[1109] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO在343K，δ，以ppm计)：1,62-2,32(m，6H)；2,86(宽s，3H)；2,92-3,76(部分掩蔽的m，4H)；de 4,62-4,92(非常展宽的m，1H)；7,15(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,33( 宽t，J＝7,5Hz,2H)；7,65(宽d，J＝ 7,5H，2H)；7,93(宽 s，1H)；
9,85-10,3(展宽的m，1H)；de 10,7-11,4(非常展宽的m，1H).
9,85-10,3(展宽的m，1H)；de 10,7-11,4(非常展宽的m，1H).
[1110] 质谱(IE)：m/z 272+(M+H)+.
[1111] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑和3-苯甲氧基-1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑：
[1112] 在搅拌与氮气气氛下，往2g 3-苯甲氧基-4-苯基-1H-吡唑在20cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液，分三次添加426mg氢化钠(50％，在油中)。在温度约20℃下搅拌30min
后，滴加1.3g 1-甲基-2-氯甲基哌啶和甲烷磺酸(1-甲基-哌啶-2-基甲基)酯混合
物(75/25)。这种反应介质在80℃下搅拌3h，冷却后，投到水/冰混合物中。含水相用乙
酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干。这种产物采用119g硅胶柱相继色谱纯化两次(Merck，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，97/3，以体积计)。这些馏分在减压下浓缩后，得到460mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-氮杂环庚
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑和650mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯
基-1H-吡唑。
后，滴加1.3g 1-甲基-2-氯甲基哌啶和甲烷磺酸(1-甲基-哌啶-2-基甲基)酯混合
物(75/25)。这种反应介质在80℃下搅拌3h，冷却后，投到水/冰混合物中。含水相用乙
酸乙酯提取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩至干。这种产物采用119g硅胶柱相继色谱纯化两次(Merck，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，97/3，以体积计)。这些馏分在减压下浓缩后，得到460mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-氮杂环庚
烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑和650mg 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯
基-1H-吡唑。
[1113] 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑：
[1114] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)：1,12-1,65(m，6H)；2,06(m，1H)；2,29(s，3H)；2,34(m，1H)；2,77(m，1H)；3,86(dd，J＝7,5和14,0Hz，1H)；4,25(dd，J＝5,5和14,0Hz，1H)；5,30(s，2H)；7,14(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,06(s，1H).
[1115] 3-苯甲氧基-1-(1-甲基-氮杂环庚烷-3-基)-4-苯基-1H-吡唑。：
[1116] 1H NMR谱(400MHz，(CD3)2S0d6，δ，以ppm计)：1,56-1,82(m，4H)；1,96-2,08(m，2H)；2,33(s，3H)；2,50-2,93(部分掩蔽的m，4H)；4,26(m，1H)；5,30(s，2H)；7,13(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,28-7,45(m，5H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,65(宽d，J＝7,5H，2H)；
8,11(s，1H).
8,11(s，1H).
[1117] 可以采用下述方式制备2-氯甲基-1-甲基-哌啶和甲烷磺酸(1-甲基-哌啶-2-基甲基)混合物：
[1118] 在搅拌、-10℃与氮气气氛下，往1.31cm3(1-甲基-哌啶-2-基)-甲醇和1.53cm33 3
三乙胺在26cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.815cm 甲烷磺酰氯溶液。让这种反应介质再回升到温度约20℃，搅拌3h，然后在减压下浓缩至干。得到的残留物用乙酸乙酯溶解。有机相相继地先用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到1.3g 2-氯甲基-1-甲基-哌啶和甲烷磺酸(1-甲基-哌啶-2-基
甲基)酯混合物(75/25)。
三乙胺在26cm 二氯甲烷中的溶液，滴加0.815cm 甲烷磺酰氯溶液。让这种反应介质再回升到温度约20℃，搅拌3h，然后在减压下浓缩至干。得到的残留物用乙酸乙酯溶解。有机相相继地先用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩至干，得到1.3g 2-氯甲基-1-甲基-哌啶和甲烷磺酸(1-甲基-哌啶-2-基
甲基)酯混合物(75/25)。
[1119] 质谱(IE)：m/z
[1120] 148+(M+H)+，m/z 208+(M+H)+.
[1121] 实施例66
[1122] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1123] 如实施例38一样操作，但使用0.75g 3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙3 3
基)-1H-吡唑草酸盐、5.9cm12N盐酸和5.9cm 乙醇。这种混合物在温度接近100℃下加
热4小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用乙醇溶解，再在减压(2kPa)下浓缩至
干；这种残留物在环氧异丙烷和乙醇混合物中进行沉淀。得到0.357g 4-苯基-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
基)-1H-吡唑草酸盐、5.9cm12N盐酸和5.9cm 乙醇。这种混合物在温度接近100℃下加
热4小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用乙醇溶解，再在减压(2kPa)下浓缩至
干；这种残留物在环氧异丙烷和乙醇混合物中进行沉淀。得到0.357g 4-苯基-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
[1124] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,40(m，1H)；1,63-1,87(m，5H)；2,92(m，2H)；3,36-3,52(m，4H)；4,43(t，J＝6,5Hz，2H)；7,14(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；
7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,05(s，1H)；10,35-10,72(展宽-1
的m，2H).IR谱(KBr)：2939；1606；1581；1520；1454；1444；1170；771；700；673和427cm . [1125] 可以采用下述方式得到3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑草酸盐：
7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,05(s，1H)；10,35-10,72(展宽-1
的m，2H).IR谱(KBr)：2939；1606；1581；1520；1454；1444；1170；771；700；673和427cm . [1125] 可以采用下述方式得到3-苯甲氧基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑草酸盐：
[1126] 如实施例15一样操作，但使用0.166g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、0.515g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.5g3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑。于是得到0.754g 3-苯
甲氧基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色粉末状。
甲氧基-4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色粉末状。
[1127] IR 谱 (KBr)：2930；2638；2542；1606；1511；1454；1357；1280；1181；763；721；-1 +
697和501cm .质谱(IC)：m/z＝362(MH)基本峰.
697和501cm .质谱(IC)：m/z＝362(MH)基本峰.
[1128] 4-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐：
[1129] 如实施例15一样操作，但使用0.231g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、0.715g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.4g 4-苯基-吡唑。于是得到0.832g 4-苯基-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐。呈白色晶体状。
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐。呈白色晶体状。
[1130] 1H NMR 谱(300MHz)-δ，以 ppm计 - 在DMSO-d6 中：1,60(m，2H)；1,79(m，4H)；3,06(m，4H)；3,43(t，J＝6,5Hz，2H)；4,58(t，J＝6,5Hz，2H)；7,32(宽t，J＝7,5Hz，1H)；
7,48(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,69(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,06(s，1H)；8,33(s，1H).IR谱-1
(KBr)：2949；1679；1713；1606；1460；1187；955；763；703和476cm .
7,48(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,69(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,06(s，1H)；8,33(s，1H).IR谱-1
(KBr)：2949；1679；1713；1606；1460；1187；955；763；703和476cm .
[1131] 实施例67
[1132] 4-(噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1133] 0.15g 4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐3
和5mg炭载钯(10％)在15cm 甲醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力3000kPa与60℃
下搅拌20小时。这种反应介质然后用 过滤，用甲醇漂洗并在减压(3kPa)下浓缩
至干。这种残留物在异丙醚中研磨；生成的固体在过滤与在温度60℃、真空(70Pa)下干燥
后，得到0.1g 4-(噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈灰
色粉末状，接近温度180℃熔化(有分解)。
和5mg炭载钯(10％)在15cm 甲醇中的悬浮液，在压力釜中，在氢气压力3000kPa与60℃
下搅拌20小时。这种反应介质然后用 过滤，用甲醇漂洗并在减压(3kPa)下浓缩
至干。这种残留物在异丙醚中研磨；生成的固体在过滤与在温度60℃、真空(70Pa)下干燥
后，得到0.1g 4-(噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈灰
色粉末状，接近温度180℃熔化(有分解)。
[1134] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,40(m，1H)；1,62-1,85(m，5H)；2,82-3,02(宽m，2H)；3,30-3,52(部分掩蔽的m.4H)；4,40(宽t，J＝6,5Hz，2H)；7,02(m，
1H)；7,19(m，1H)；7,32(m，1H)；7,93(宽s，1H)；10,1-10,65(展 宽的m，2H).IR 谱，KBr：
-1
2952；2539；1605；1545；1455；1404；1175；969和697cm .
1H)；7,19(m，1H)；7,32(m，1H)；7,93(宽s，1H)；10,1-10,65(展 宽的m，2H).IR 谱，KBr：
-1
2952；2539；1605；1545；1455；1404；1175；969和697cm .
[1135] 实施例68
[1136] 4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1137] 如实施例38一样操作，但使用0.47g 3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基-1-(2-哌3 3
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、3cm12N盐酸和10cm 乙醇。这种混合物在温度接近100℃下
3
加热24小时。冷却到温度接近20℃后，该反应介质用甲苯回收三次，每次30cm，然后用丙
3 3
酮回收三次，每次30cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干；这种残留物在30cm 丙酮中进行沉
淀。得到0.26g4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，
呈微白色粉末状。
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、3cm12N盐酸和10cm 乙醇。这种混合物在温度接近100℃下
3
加热24小时。冷却到温度接近20℃后，该反应介质用甲苯回收三次，每次30cm，然后用丙
3 3
酮回收三次，每次30cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干；这种残留物在30cm 丙酮中进行沉
淀。得到0.26g4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，
呈微白色粉末状。
[1138] 1H NMR 谱 (300MHz)-δ， 以 ppm 计 - 在 DMSO-d6 中：1,32-1,92(m，6H)；2,85-3,60(m，6H)；4,36( 宽 m，2H)；7,55-7,68(m，2H)；7,90(d，J ＝2,0Hz，1H)；8,15( 宽s，1H)；9,35-9,48(métalé，1H)；10,8(宽s，1H).IR谱，KBr：2945；2533；1604；1525；1448；
-1
1180；1028和806cm .
-1
1180；1028和806cm .
[1139] 3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
[1140] 如实施例15一样操作，但使用0.135g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、0.519g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.45g 3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-吡唑。在50℃
3 3
加热反应介质1小时，再在20℃加热16小时后，这种介质用150cm 乙酸乙酯和150cm 水
3 3
回收；倾析有机相，用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm 蒸馏水和100cm 饱和氯化钠水溶液，用硫酸钠干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.6g 3-苯
甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈橙黄色油状。：
3 3
加热反应介质1小时，再在20℃加热16小时后，这种介质用150cm 乙酸乙酯和150cm 水
3 3
回收；倾析有机相，用蒸馏水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，每次100cm 蒸馏水和100cm 饱和氯化钠水溶液，用硫酸钠干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.6g 3-苯
甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈橙黄色油状。：
[1141] 1H NMR 谱(400MHz)-δ，以 ppm计 - 在DMSO-d6 中：1,38(m，2H)；1,48(m，4H)；2,38(m，4H)；2,68(t，J＝6,5Hz，2H)；4,07(t，J＝6,5Hz，2H)；5,33(s，2H)；7,36(tt，J＝
1,5和7,5Hz，1H)；7,41(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,51(d，J＝7,5Hz，2H)；7,57-7,65(m，2H)；
+
7,88(d，J＝2,5Hz，1H)；8,21(m，1H).质谱(IC)：m/z＝430(MH)基本峰.
1,5和7,5Hz，1H)；7,41(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,51(d，J＝7,5Hz，2H)；7,57-7,65(m，2H)；
+
7,88(d，J＝2,5Hz，1H)；8,21(m，1H).质谱(IC)：m/z＝430(MH)基本峰.
[1142] 3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑
[1143] 如实施例38一样操作，但使用0.3g 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-(3，3 3
4-二氯-苯基)-1H-吡唑、1.6cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和15cm 四氢呋喃。
于是得到0.2g 3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡 唑，呈结晶油状。
4-二氯-苯基)-1H-吡唑、1.6cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和15cm 四氢呋喃。
于是得到0.2g 3-苯甲氧基-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡 唑，呈结晶油状。
[1144] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：5,35(s，2H)；7,32-7,46(m，3H)；7,50(d宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,59(d，J＝9,0Hz，1H)；7,70(dd，J＝2,5和9,0Hz，1H)；
+.
7,95(d，J＝2,5Hz，1H)；8,23(s，1H)；12,3(展宽的m，1H).质谱(IE)：m/z＝318(M )，m/+
z＝91(C7H7)基本峰.
+.
7,95(d，J＝2,5Hz，1H)；8,23(s，1H)；12,3(展宽的m，1H).质谱(IE)：m/z＝318(M )，m/+
z＝91(C7H7)基本峰.
[1145] 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑：
[1146] 如实施例38一样操作，但使用在40cm3二甲氧基乙烷中的0.3g 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-碘-1H-吡唑、2.29g 3，4-二氯-苯基硼酸、2.547g磷酸三钾、0.421g
二氯-双(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45Il；直径4cm；高
度60cm)色谱纯化后，用乙酸乙酯和环己烷混合物(先用5/95，然后用10/90，以体积计)洗
脱，第9-12个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.3g 3-苯甲氧基-1-(甲
苯-4-磺酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色粉末状。
二氯-双(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45Il；直径4cm；高
度60cm)色谱纯化后，用乙酸乙酯和环己烷混合物(先用5/95，然后用10/90，以体积计)洗
脱，第9-12个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.3g 3-苯甲氧基-1-(甲
苯-4-磺酰基)-4-(3，4-二氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色粉末状。
[1147] 质谱(IE)：m/z＝472(M+.)，m/z＝317[(M-C7H7SO2)+]，m/z＝91(C7H7+)基本峰. [1148] 实施例69
[1149] 4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[1150] 如实施例38一样操作，但使用0.32g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌3 3
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、3cm12N盐酸和10cm 乙醇。这种混合物在温度接近100℃下
3
加热20小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用丙酮回收五次，每次30cm。在减压
3
(3kPa)下浓缩至干后，这种残留物在30cm 环氧异丙烷中研磨，然后在氮气压力50kPa下采
用硅胶柱(粒度20-45μ；直径2cm；高度20cm)色谱纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸
乙酯和甲醇混合物(先用95/5、90/10，然后用80/20，以体积计)洗脱。第10-28个馏分合
并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.11mg 4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇，呈白色粉末状。
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、3cm12N盐酸和10cm 乙醇。这种混合物在温度接近100℃下
3
加热20小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用丙酮回收五次，每次30cm。在减压
3
(3kPa)下浓缩至干后，这种残留物在30cm 环氧异丙烷中研磨，然后在氮气压力50kPa下采
用硅胶柱(粒度20-45μ；直径2cm；高度20cm)色谱纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸
乙酯和甲醇混合物(先用95/5、90/10，然后用80/20，以体积计)洗脱。第10-28个馏分合
并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.11mg 4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇，呈白色粉末状。
[1151] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,32-1,55(m，6H)；2,39(m，4H)；2,65(t，J＝6,5Hz，2H)；4,00(t，J＝6,5Hz，2H)；7,50(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,62(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,96(s，1H)；10,3-10,50(展宽的m，1H).IR谱，KBr：2941；1631；1601；
-1
1529；1173；1007；824和510cm .
-1
1529；1173；1007；824和510cm .
[1152] 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
[1153] 如实施例15一样操作，但使用2.77g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、1.063g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.95g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-吡唑。在50℃加热反
3 3
应介质1小时后，将该介质冷却到温度接近于20℃，用300cm 乙酸乙酯和300cm 水回收；倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45μ；直径3cm；高度40cm)色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物
(先用5/95，然后用10/95，以体积计)洗脱。第19-35个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩
至干。于是得到0.32g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑，呈无色油状。
3 3
应介质1小时后，将该介质冷却到温度接近于20℃，用300cm 乙酸乙酯和300cm 水回收；倾析有机相，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45μ；直径3cm；高度40cm)色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物
(先用5/95，然后用10/95，以体积计)洗脱。第19-35个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩
至干。于是得到0.32g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑，呈无色油状。
[1154] 1,34-1,53(m，6H)；2,38(m，4H)；2,68(t，J＝6,5Hz，2H)；4,07(t，J＝6,5Hz，2H)；5,32(s，2H)；7,32-7,55(m，7H)；7,60(宽d，J＝8,5Hz，2H)；8,10(s，1H).质谱(ES)：m/z＝+
440(MH)基本峰.
440(MH)基本峰.
[1155] 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑
[1156] 如实施例38一样操作，但使用1.5g 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧3 3
基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑和7.1cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和50cm 四
氢呋喃。于是得到0.93g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈微白色粉末状。
基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑和7.1cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和50cm 四
氢呋喃。于是得到0.93g 3-苯甲氧基-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈微白色粉末状。
[1157] 1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：5,34(s，2H)；7,35(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,41( 宽 t，J＝ 7,5Hz，2H)；7,47-7,54(m，4H)；7,66(m，2H)；8,13(s，1H)；
+. +
12,2(宽m，1H).质谱(IE)：m/z＝328(M )，m/z＝91(C7H7)基本峰.
+. +
12,2(宽m，1H).质谱(IE)：m/z＝328(M )，m/z＝91(C7H7)基本峰.
[1158] 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-溴-苯基)1H-吡唑
[1159] 如实施例38一样操作，但使用在40cm3二甲氧基乙烷中的1.817g1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-碘-1H-吡唑、2.41g 4-溴-苯基硼酸、2.54g磷酸三钾、0.421g二
氯-双(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用硅胶 柱(粒度20-45μ；直径4cm；高
度60cm)色谱纯化后，使用乙酸乙酯和环己烷混合物(5/95，以体积计)洗脱，第15-30个
馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到1.5g 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰
基)-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈结晶黄色油状。
氯-双(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用硅胶 柱(粒度20-45μ；直径4cm；高
度60cm)色谱纯化后，使用乙酸乙酯和环己烷混合物(5/95，以体积计)洗脱，第15-30个
馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到1.5g 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰
基)-4-(4-溴-苯基)-1H-吡唑，呈结晶黄色油状。
[1160] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中77％混合物：2,42(s，3H)；5,33(s，2H)；7,33-7,50(m，7H)；7,59(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,72(宽d，J＝8,5Hz，2H)；
+. +
7,84(m，2H)；8,86(s，1H). 质 谱 (IE)：m/z ＝ 48(M )，m/z＝ 327[(M-C7H7SO2)]，m/z ＝+
91(C7H7)，基本峰.
+. +
7,84(m，2H)；8,86(s，1H). 质 谱 (IE)：m/z ＝ 48(M )，m/z＝ 327[(M-C7H7SO2)]，m/z ＝+
91(C7H7)，基本峰.
[1161] 实施例70
[1162] 4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[1163] 在 惰 性 气 氛 与 温 度 接 近70 ℃ 下，使 0.5g 3-苯 甲 氧 基-4-(1H- 吲3
哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、0.5g甲酸铵和0.5g炭载钯(10％)在50cm
乙醇中的混合物搅拌30分钟。这种反应介质然后冷却到温度接近20℃，用 过滤，
用乙醇漂洗并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯
化，使用二氯甲烷和2N甲醇氨溶液混合物(90/10，以体积计)洗脱。得到0.258g 4-(1H-吲
哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇，呈白色絮状固体状。
哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、0.5g甲酸铵和0.5g炭载钯(10％)在50cm
乙醇中的混合物搅拌30分钟。这种反应介质然后冷却到温度接近20℃，用 过滤，
用乙醇漂洗并在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯
化，使用二氯甲烷和2N甲醇氨溶液混合物(90/10，以体积计)洗脱。得到0.258g 4-(1H-吲
哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇，呈白色絮状固体状。
[1164] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,33-1,55(m，6H)；2,40(m，4H)；2,66(t，J＝6,5Hz，2H)；4,00(t，J＝6,5Hz，2H)；6,39(宽t，J＝2,5Hz，1H)；7,27-7,40(m，
3H)；7,81(m，2H)；10,05(宽s，1H)；10,95(宽m，1H).IR谱，KBr：3265；2944；1593；1524；
-1 +.
1242；1184；1044；891；803；762；725 和 437cm . 质 谱 (IE)：m/z ＝ 310(M )，m/z ＝+
98(C6H12N)基本峰.
3H)；7,81(m，2H)；10,05(宽s，1H)；10,95(宽m，1H).IR谱，KBr：3265；2944；1593；1524；
-1 +.
1242；1184；1044；891；803；762；725 和 437cm . 质 谱 (IE)：m/z ＝ 310(M )，m/z ＝+
98(C6H12N)基本峰.
[1165] 3-苯甲氧基-4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
[1166] 如实施例37一样操作，但使用在70cm3甲苯和20cm3乙醇中的3.39g3-苯甲氧基-4-溴-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、3.14g 5-吲哚基硼酸、3.87g碳酸钾、1.2g
四(三苯基)膦钯。使用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化两次，使用二氯甲烷和甲醇混合
物(95/5，以体积计)洗脱后，于是得到2.17g 3-苯甲氧基-4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈结晶浅灰褐色油状。
四(三苯基)膦钯。使用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化两次，使用二氯甲烷和甲醇混合
物(95/5，以体积计)洗脱后，于是得到2.17g 3-苯甲氧基-4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈结晶浅灰褐色油状。
[1167] 1H NMR 谱 (300MHz)-δ， 以 ppm 计 - 在 DMSO-d6 中：1,33-1,55(m，6H)；2,32-2,50(展宽的m，4H)；2,72(宽m，2H)；4,10(t，J＝6,5Hz，2H)；5,32(s，2H)；6,39(宽t，J＝2,5Hz，1H)；7,29-7,46(m，6H)；7,52(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,81(宽s，1H)；7,93(s，
1H)；11,0(宽m，1H).
1H)；11,0(宽m，1H).
[1168] 实施例71
[1169] 4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇
[1170] 如 实 施 例 38一 样 操 作，但 使 用0.592g 3- 苯 甲 氧 基 -4-(5-溴- 噻3 3
吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐、3.65cm12N盐酸和4cm 乙醇。这
种混合物在温度接近100℃下加热2小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用乙醇
回收，再在减压(2kPa)下浓缩至干；这种残留物在异丙醚中进行沉淀，然后采用硅胶滤芯
(粒度20-40μm)纯化，使用二氯甲烷和2N氨的甲醇溶液混合物(90/10，以体积计)洗脱。
得到0.068g 4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇，呈黄色
粉末状。
吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐、3.65cm12N盐酸和4cm 乙醇。这
种混合物在温度接近100℃下加热2小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用乙醇
回收，再在减压(2kPa)下浓缩至干；这种残留物在异丙醚中进行沉淀，然后采用硅胶滤芯
(粒度20-40μm)纯化，使用二氯甲烷和2N氨的甲醇溶液混合物(90/10，以体积计)洗脱。
得到0.068g 4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇，呈黄色
粉末状。
[1171] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,33-1,53(m，6H)；2,37(m，4H)；2,62(t，J＝6,5Hz，2H)；3,99(t，J＝6,5Hz，2H)；6,93(d，J＝3,5Hz，1H)；7,10(d，J＝3,5Hz，1H)；7,85(s，1H)；10,45-10,75(非常展宽的m，1H)
[1172] .IR谱，KBr：2938；1593；1536；1471；1173；981；798；758和496cm-1.
[1173] 质谱(IE)：m/z＝355(M+.)，m/z＝98(C6H12N+)基本峰.
[1174] 3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
[1175] 如实施例15一样操作，但使用在13cm3二甲基甲酰胺中的0.154g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、0.477g 1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.62g3-苯甲氧
3
基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-吡唑。在温度接近于20℃搅拌1小时后，该介质用50cm 乙酸
3 3
乙酯和50cm 水回收；倾析有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次50cm，用硫酸镁干
3 3
燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用10cm 丙酮和170mg草酸在2cm 丙酮
中的溶液溶解。沉淀用烧结玻璃过滤器过滤，用丙酮洗涤，干燥，然后使用硅胶滤芯(粒度
20-40μm)纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(先用95/5，然后用90/10，以体积计)洗脱。
于是得到0.716g 3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑草酸盐，呈黄色粉末状。
3
基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-吡唑。在温度接近于20℃搅拌1小时后，该介质用50cm 乙酸
3 3
乙酯和50cm 水回收；倾析有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，每次50cm，用硫酸镁干
3 3
燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物用10cm 丙酮和170mg草酸在2cm 丙酮
中的溶液溶解。沉淀用烧结玻璃过滤器过滤，用丙酮洗涤，干燥，然后使用硅胶滤芯(粒度
20-40μm)纯化，使用二氯甲烷和甲醇混合物(先用95/5，然后用90/10，以体积计)洗脱。
于是得到0.716g 3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡
唑草酸盐，呈黄色粉末状。
[1176] 1H NMR 谱(300MHz)-δ，以 ppm计 - 在DMSO-d6 中：1,48(m，2H)；1,65(m，4H)；2,86-3,00(展宽的m，4H)；3,25(部分掩蔽的宽m，2H)；4,30(宽t，J＝6,5Hz，2H)；5,32(s，
2H)；7,01(d，J ＝ 3,5Hz，1H)；7,15(d，J ＝ 3,5Hz，1H)；7,32-7,54(m，5H)；8,09(s，1H).IR 谱，KBr：2948；2536；1724；1641；1595；1532；1498；1451；1363；1173；1008；795 和-1 +. +
702cm .质谱(IE)：m/z＝445(M )，m/z＝98(C6H12N)基本峰.
2H)；7,01(d，J ＝ 3,5Hz，1H)；7,15(d，J ＝ 3,5Hz，1H)；7,32-7,54(m，5H)；8,09(s，1H).IR 谱，KBr：2948；2536；1724；1641；1595；1532；1498；1451；1363；1173；1008；795 和-1 +. +
702cm .质谱(IE)：m/z＝445(M )，m/z＝98(C6H12N)基本峰.
[1177] 3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-吡唑
[1178] 如实施例38一样操作，但使用1.1g 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧3 3
基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑、5cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和40cm
四氢呋喃。用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，使用二氯甲烷和丙酮混合物(95/5，以体积
计)洗脱后，于是得到0.624g 3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑，呈黄色固
体状。
基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑、5cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和40cm
四氢呋喃。用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，使用二氯甲烷和丙酮混合物(95/5，以体积
计)洗脱后，于是得到0.624g 3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑，呈黄色固
体状。
[1179] IR谱，KBr：3193；1599；1503；1438；1362；1238；1023；795；731；694 和 496cm-1.+. +质谱(IE)：m/z＝334(M )，m/z＝91(C7H7)基本峰.
[1180] 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑
[1181] 如实施例38一样操作，但使用在20cm3甲苯和5cm3乙醇中的1g1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-碘-1H-吡唑、1.32g 5-溴-噻吩-2-基硼酸、1.22g碳酸钾和
309mg二氯-双(三苯基膦)钯。采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)，使用乙酸乙酯和环己
烷混合物(10/90，以体积计)洗脱后，于是得到0.85g1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧
基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑，呈橙色树胶状。
309mg二氯-双(三苯基膦)钯。采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)，使用乙酸乙酯和环己
烷混合物(10/90，以体积计)洗脱后，于是得到0.85g1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧
基-4-(5-溴-噻吩-2-基)-1H-吡唑，呈橙色树胶状。
[1182] IR 谱，CCl4：1597；1527；1494；1391；1190；1179；1096；1081；695；671；595 和-1 + +540cm .质谱(IC)：m/z＝489(MH)，m/z＝263(HPPh3)基本峰.
[1183] 实施例72
[1184] 2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺
[1185] 0.373g 4-(4-氰基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐和3 3
11cm0.1N氢氧化钠在20cm 二氯甲烷中，在温度接近20℃下搅拌15分钟。倾析有机相，用
3
无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残 留物用11cm 甲苯溶解。添加
0.287g三甲基硅醇化钾(silanolate potassium)，将这种反应介质加热到溶剂回流6h30。
3 3
该混合物冷却到温度接近20℃后，用40cm 乙酸乙酯和40cm 水回收。倾析有机相，用水洗
涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物使用硅胶滤芯(粒
度20-40μm)纯化，用二氯甲烷和2N含氨甲醇溶液混合物(95/5，以体积计)洗脱。得到
0.081g 2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺，呈白色固体状，熔化温
度168℃。
11cm0.1N氢氧化钠在20cm 二氯甲烷中，在温度接近20℃下搅拌15分钟。倾析有机相，用
3
无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残 留物用11cm 甲苯溶解。添加
0.287g三甲基硅醇化钾(silanolate potassium)，将这种反应介质加热到溶剂回流6h30。
3 3
该混合物冷却到温度接近20℃后，用40cm 乙酸乙酯和40cm 水回收。倾析有机相，用水洗
涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物使用硅胶滤芯(粒
度20-40μm)纯化，用二氯甲烷和2N含氨甲醇溶液混合物(95/5，以体积计)洗脱。得到
0.081g 2-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲酰胺，呈白色固体状，熔化温
度168℃。
[1186] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,33-1,55(m，6H)；2,40(m，4H)；2,68(t，J＝6,5Hz，2H)；4,22(t，J＝6,5Hz，2H)；7,23-7,45(m，4H)；7,50(宽d，J＝8,5Hz，
1H)；7,70(d，J＝1,0Hz，1H)；7,75(宽m，1H)；7,98(d，J＝1,0Hz，1H).IR谱，KBr：3380；
-1 +
3162；2921；1646；1402；954；858；754和633cm .质谱(IC)：m/z＝299(MH)基本峰.
1H)；7,70(d，J＝1,0Hz，1H)；7,75(宽m，1H)；7,98(d，J＝1,0Hz，1H).IR谱，KBr：3380；
-1 +
3162；2921；1646；1402；954；858；754和633cm .质谱(IC)：m/z＝299(MH)基本峰.
[1187] 4-(4-氰基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
[1188] 如实施例15一样操作，但使用0.098g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)，0.305g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.2g 4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑。于是得到0.373g
4-(4-氰基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色粉末状。
4-(4-氰基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色粉末状。
[1189] 1H NMR 谱 (300MHz)-δ，以 ppm计 - 在 DMSO-d6中 1,50(m，2H)；1,68(m，4H)；2,96(m，4H)；3,33( 宽t，J ＝6,5Hz，2H)；4,55(t，J＝ 6,5Hz，2H)；7,45(m，1H)；7,73(m，
2H)；7,89(m，1H)；8,06(d，J＝1,0Hz，1H)；8,42(d，J＝1,0Hz，1H).IR谱，KBr：2949；2223；
-1 +
1747；1641；1600；1225；1207；990；952；764；705和504cm .质谱(IC)：m/z＝281(MH)基本峰.
2H)；7,89(m，1H)；8,06(d，J＝1,0Hz，1H)；8,42(d，J＝1,0Hz，1H).IR谱，KBr：2949；2223；
-1 +
1747；1641；1600；1225；1207；990；952；764；705和504cm .质谱(IC)：m/z＝281(MH)基本峰.
[1190] 4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑
[1191] 如实施例38一样操作，但使用0.613g 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-氰基-苯3 3
基)-1H-吡唑、3.8cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和30cm 四氢呋喃。在使用硅
胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用二氯甲烷和丙酮混合物(90/10，以体积计)洗脱后，于是
得到0.202g 4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
基)-1H-吡唑、3.8cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和30cm 四氢呋喃。在使用硅
胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用二氯甲烷和丙酮混合物(90/10，以体积计)洗脱后，于是
得到0.202g 4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
[1192] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：7,43(m，1H)；7,69-7,80(m，2H)；7,88(m，1H)；8,00-8,30(宽m，2H)；13,3(宽m，1H).
[1193] IR谱，KBr：3153；2966；2218；1601；1516；1347；1044；949；763；656 和 501cm-1.+. + +质谱(IE)：m/z＝169(M )基本峰，m/z＝142[(M-CHN)]，m/z＝115[(m/z＝142-CHN)].
[1194] 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑
[1195] 如制备3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑的3
实施例41一样操作，但使用在11cm 二氧杂环己烷中的0.943g 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三
丁基锡烷基-1H-吡唑、0.43g 2-氰基-1-碘苯、84mg三(二苯亚甲基丙酮)钯和77mg三
(呋喃基)膦。在使用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(先
用90/10，80/20，然后用50/50，以体积计)洗脱后，于是得到0.613g 1-(甲苯-4-磺酰
基)-4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑，呈橙黄色糊固体状。
实施例41一样操作，但使用在11cm 二氧杂环己烷中的0.943g 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三
丁基锡烷基-1H-吡唑、0.43g 2-氰基-1-碘苯、84mg三(二苯亚甲基丙酮)钯和77mg三
(呋喃基)膦。在使用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(先
用90/10，80/20，然后用50/50，以体积计)洗脱后，于是得到0.613g 1-(甲苯-4-磺酰
基)-4-(4-氰基-苯基)-1H-吡唑，呈橙黄色糊固体状。
[1196] 1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：2,42(s，3H)；7,50-7,58(m，3H)；7,78(dt，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,84(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,93-7,98(m，3H)；8,38(d，J＝1,0Hz，1H)；8,98(d，J＝1,0Hz，1H).IR谱，KBr：2225；1382；1192；1176；1091；1051；
-1 +. +.
812；761；702；679；664；593和541cm .质谱(IE)：m/z＝323(M )，m/z＝259[(M-SO2) ]，+
m/z＝91(C7H7)基本峰.
-1 +. +.
812；761；702；679；664；593和541cm .质谱(IE)：m/z＝323(M )，m/z＝259[(M-SO2) ]，+
m/z＝91(C7H7)基本峰.
[1197] 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑
[1198] 如制备3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑的实施3
例41一样操作，但使用在20cmDMF中的1.5g 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-碘-1H-吡唑、
3
2,65cm1，1，1，2，2，2-六丁基-二锡烷、58mg二乙酸钯和136mg三苯基膦。在采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化两次，先用环己烷，然后用环己烷和乙酸乙酯混合物(95/5，以体积计)洗脱后，于是得到0.743g1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑，呈无色油
状。
例41一样操作，但使用在20cmDMF中的1.5g 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-碘-1H-吡唑、
3
2,65cm1，1，1，2，2，2-六丁基-二锡烷、58mg二乙酸钯和136mg三苯基膦。在采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化两次，先用环己烷，然后用环己烷和乙酸乙酯混合物(95/5，以体积计)洗脱后，于是得到0.743g1-(甲苯-4-磺酰基)-4-三丁基锡烷基-1H-吡唑，呈无色油
状。
[1199] IR 谱，CH2Cl2：2959；2925；2873；2854；1378；1175；1064；957；673；594 和-1 +. +.543cm .质谱(IE)：m/z＝511(M )，m/z＝455[(M-C4H8) ]基本峰，m/z＝399[(m/z＝
+. +. +
455-C4H8) ]，m/z＝343[(m/z＝399-C4H8) ]，m/z＝91(C7H7).
+. +. +
455-C4H8) ]，m/z＝343[(m/z＝399-C4H8) ]，m/z＝91(C7H7).
[1200] 实施例73
[1201] 4-(2-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑盐酸盐
[1202] 在惰性气氛与搅拌下，将0.582g 4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙3 3
基)-1H-吡唑草酸盐在12cm 二氯甲烷中的溶液冷却到温度接近-78℃。添加4.3cm 三溴
化硼，继续在温度接近-70℃下搅拌4小时，然后在温度接近20℃下搅拌15小时。这种反
3
应介质用10cm 水回收。倾析有机相，然后用1N氢氧化钠溶液洗涤直到pH 8-8.4(Lyphan
3
试纸)，再用20cm 水回收。倾析有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。这种残留物在异丙醚中进行沉淀；这种沉淀采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，
用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱；得到的树胶用1N盐酸环氧乙烷溶液回
收。得到0.172g 4-(2-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑盐酸盐，呈玫瑰
色粉末状。
基)-1H-吡唑草酸盐在12cm 二氯甲烷中的溶液冷却到温度接近-78℃。添加4.3cm 三溴
化硼，继续在温度接近-70℃下搅拌4小时，然后在温度接近20℃下搅拌15小时。这种反
3
应介质用10cm 水回收。倾析有机相，然后用1N氢氧化钠溶液洗涤直到pH 8-8.4(Lyphan
3
试纸)，再用20cm 水回收。倾析有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。这种残留物在异丙醚中进行沉淀；这种沉淀采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，
用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱；得到的树胶用1N盐酸环氧乙烷溶液回
收。得到0.172g 4-(2-羟基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑盐酸盐，呈玫瑰
色粉末状。
[1203] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,30-1,82(展宽的m，6H)；2,38-3,62(非常展宽的m，6H)；4,22-4,60(展宽的m，2H)；6,82(dt，J＝1，5和8,0Hz，1H)；
6,92(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,03(dt，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,54(dd，J＝1,5和8,0Hz，
1H)；7,98(宽s，1H)；8,23(宽s，1H)；9,05-9,45(非常展宽的m，1H)；9,76(宽s，1H).
6,92(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,03(dt，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,54(dd，J＝1,5和8,0Hz，
1H)；7,98(宽s，1H)；8,23(宽s，1H)；9,05-9,45(非常展宽的m，1H)；9,76(宽s，1H).
[1204] IR 谱，KBr：3144；2938；2539；1560；1461；1351；1282；1238；1111；954；856；747-1 +. +和478cm .质谱(IE)：m/z＝271(M )，m/z＝98[C6H12N]基本峰.
[1205] 4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
[1206] 如实施例15一样操作，但使用0.22mg氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、0.681g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.46mg4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑。于是得到0.582g
4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色固体状。
4-(2-甲氧基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈白色固体状。
[1207] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中50％混合物：1,50(m，2H)；1,62-1,75( 展 宽 的 m，4H)；2,88-3,09(m，4H)；3,15(t，J ＝ 6,5Hz，2H)；3,89(s，3H)；
4,52(t，J＝6,5Hz，2H)；6,99(宽t，J＝8,0Hz，1H)；7,10(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,23(dt，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,63(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；8,01(宽s，1H)；8,23(宽s，1H).
-1
IR谱，KBr：2948；2537；1719；1635；1493；1246；1184；1028；952；756；721；704和497cm .+ +
质谱(IC)：m/z＝281(MH)基本峰，m/z＝148(M’H).
4,52(t，J＝6,5Hz，2H)；6,99(宽t，J＝8,0Hz，1H)；7,10(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,23(dt，J＝1,5和8,0Hz，1H)；7,63(dd，J＝1,5和8,0Hz，1H)；8,01(宽s，1H)；8,23(宽s，1H).
-1
IR谱，KBr：2948；2537；1719；1635；1493；1246；1184；1028；952；756；721；704和497cm .+ +
质谱(IC)：m/z＝281(MH)基本峰，m/z＝148(M’H).
[1208] 4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
[1209] 如实施例38一样操作，但使用1.08g 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(2-甲氧基-苯3 3
基)-1H-吡唑、7.3cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和58cm 四氢呋喃。在采用硅
胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱后，于是
得到0.463g 4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑，呈碎白色固体状。
基)-1H-吡唑、7.3cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和58cm 四氢呋喃。在采用硅
胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱后，于是
得到0.463g 4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑，呈碎白色固体状。
[1210] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：3,89(s，3H)；6,97(dt，J＝1,5和8,5Hz，1H)；7,06(宽d，J＝8,5Hz，1H)；7,21(m，1H)；7,63(dd，J＝1,5和8,5Hz，1H)；
7,85-8,20(非常展宽的m，2H)；12,9(宽m，1H).IR谱，KBr：3156；2936；2832；1569；1488；
-1 +.
1466；1263；1247；1148；1027；950；753；661和628cm .质谱(IE)：m/z＝174(M )基本峰，+ +
m/z＝159[(M-CH3)]，m/z＝131[(m/z＝159-CO)].
7,85-8,20(非常展宽的m，2H)；12,9(宽m，1H).IR谱，KBr：3156；2936；2832；1569；1488；
-1 +.
1466；1263；1247；1148；1027；950；753；661和628cm .质谱(IE)：m/z＝174(M )基本峰，+ +
m/z＝159[(M-CH3)]，m/z＝131[(m/z＝159-CO)].
[1211] 1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
[1212] 如实施例38一样操作，但使用在30cm3甲苯和7.5cm3乙醇中的1.5g1-(甲苯-4-磺酰基)-4-碘-1H-吡唑、1.31g 2-甲氧基-苯基硼酸、1.74g碳酸钾和0.605g二
氯-双(三苯基膦)钯。在采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用乙酸乙酯和环己烷混
合物(80/20，以体积计)洗脱后，于是得到1.081g1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(2-甲氧基-苯
基)-1H-吡唑，呈橙色树胶状。
氯-双(三苯基膦)钯。在采用硅胶滤芯(粒度20-40μm)纯化，用乙酸乙酯和环己烷混
合物(80/20，以体积计)洗脱后，于是得到1.081g1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(2-甲氧基-苯
基)-1H-吡唑，呈橙色树胶状。
[1213] 1H NMR 谱(300MHz)-δ，以 ppm计 - 在DMSO-d6 中：2,41(s，3H)；3,92(s，3H)；7,01(dt，J＝ 1,5 和8,5Hz，1H)；7,13(宽 d，J ＝8,5Hz，1H)；7,33(m，1H)；7,50( 宽 d，J＝8,5Hz，2H)；7,73(dd，J＝1,5和8,5Hz，1H)；7,93(宽d，J ＝8,5Hz，2H)；8,41( 宽
s，1H)；8,72( 宽 s，1H).IR 谱，KBr：2835；1497；1372；1177；1097；1039；1023；950；753；
-1 +. +.
681；598和550cm .质谱(IE)：m/z＝328(M )基本峰，m/z＝264[(M-SO2) ]，m/z＝
+ +
173[(M-C7H7SO2)]，m/z＝91(C7H7).
s，1H)；8,72( 宽 s，1H).IR 谱，KBr：2835；1497；1372；1177；1097；1039；1023；950；753；
-1 +. +.
681；598和550cm .质谱(IE)：m/z＝328(M )基本峰，m/z＝264[(M-SO2) ]，m/z＝
+ +
173[(M-C7H7SO2)]，m/z＝91(C7H7).
[1214] 实施例74
[1215] 4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
[1216] 如实施例38一样操作，但使用在二甲氧基乙烷中的1.22g4-碘-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑、1.93g 1H-吲哚-5-基硼酸、2.547g磷酸三钾、0.421g二氯-双
(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45μ；直径3cm；高度60cm)色
谱纯化后，用乙酸乙酯和甲醇混合物(先用 95/5，然后用90/10，以体积计)洗脱，第18-30个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.23g 4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈微白色粉末状。
(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45μ；直径3cm；高度60cm)色
谱纯化后，用乙酸乙酯和甲醇混合物(先用 95/5，然后用90/10，以体积计)洗脱，第18-30个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.23g 4-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈微白色粉末状。
[1217] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,34-1,56(m，6H)；2,41(m，4H)；2,72(t，J＝6,5Hz，2H)；4,22(t，J＝6,5Hz，2H)；6,41(m，1H)；7,27-7,40(m，3H)；7,71(m，
1H)；7,80(d，J＝1,0Hz，1H)；8,06(宽s，1H)；11,0(宽m，1H).
1H)；7,80(d，J＝1,0Hz，1H)；8,06(宽s，1H)；11,0(宽m，1H).
[1218] IR谱，KBr：2937；1436；1363；1167；1119；994；887；792；763；614和430
[1219] 质谱(IE)：m/z＝294(M+.)，m/z＝98(C6H12N+)基本峰.
[1220] 4-碘-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑
[1221] 如实施例15一样操作，但使用4.94g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、19g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和10g 4-碘-吡唑。在温度接近20℃下搅拌16小时，这种
3 3
反应介质用1000cm 乙酸乙酯和1000cm 水回收；倾析有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗
3 3
涤三次，每次1000cm 水和500cm 饱和氯化钠水溶液，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45μ；直径6cm；高度
60cm)色谱纯化，先用乙酸乙酯和环己烷混合物(30/70，以体积计)洗脱，然后用乙酸乙酯
洗脱。第16-20个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到8.2g 4-碘-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈浅黄色油状。
3 3
反应介质用1000cm 乙酸乙酯和1000cm 水回收；倾析有机相，用水和饱和氯化钠水溶液洗
3 3
涤三次，每次1000cm 水和500cm 饱和氯化钠水溶液，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度20-45μ；直径6cm；高度
60cm)色谱纯化，先用乙酸乙酯和环己烷混合物(30/70，以体积计)洗脱，然后用乙酸乙酯
洗脱。第16-20个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到8.2g 4-碘-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑，呈浅黄色油状。
[1222] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,34-1,52(m，6H)；2,36(m，4H)；2,64(t，J＝6,5Hz，2H)；4,22(t，J＝6,5Hz，2H)；7,51(宽s，1H)；7,92(宽s，1H).质谱+
(IC)：m/z＝306(MH)基本峰.
(IC)：m/z＝306(MH)基本峰.
[1223] 实施例75
[1224] 4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1225] 如实施例38一样操作，但使用0.63g 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌3 3
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐、4.8cm12N盐酸和4.8cm 乙醇。这种混合物在温度接近
100℃加热4小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用乙醇回收，再在减压(2kPa)下
浓缩至干；这种残留物在异丙醚中进 行沉淀。得到0.385g 4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐、4.8cm12N盐酸和4.8cm 乙醇。这种混合物在温度接近
100℃加热4小时。冷却到温度接近20℃后，这种反应介质用乙醇回收，再在减压(2kPa)下
浓缩至干；这种残留物在异丙醚中进 行沉淀。得到0.385g 4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌
啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
[1226] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,40(m，1H)；1,63-1,87(m，5H)；2,30(s，3H)；2,82-3,02(展宽的m，2H)；3,27-3,53(m，4H)；4,38(宽t，J＝6,5Hz，2H)；
7,15(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,54(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,98(s，1H)；10,05(非常展宽的m，1H)；10,4(展宽的m，1H).
7,15(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,54(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,98(s，1H)；10,05(非常展宽的m，1H)；10,4(展宽的m，1H).
[1227] IR谱，KBr：2941；2646；1597；1534；1447；1179；1010；818；627和515cm-1. [1228] 质谱(IE)：m/z＝285(M+.)，m/z＝98(C6H12N+)基本峰.
[1229] 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐
[1230] 如实施例15一样操作，但使用0.123g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、0.38g1-(2-氯乙基)-哌啶盐酸盐和0.39g 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-吡唑。于是得到
0.632g 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈
白色粉末状。
0.632g 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑草酸盐，呈
白色粉末状。
[1231] IR谱，KBr：2931；2639；2543；1719；1618；1580；1519；1452；1279；1180；818；721-1 +和500cm .质谱(IC)：m/z＝376(MH)基本峰.
[1232] 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑
[1233] 如实施例38一样操作，但使用0.8g 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-(4-甲3 3
基-苯基)-1H-吡唑、4cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和40cm 四氢呋喃。于是
得到0.397g 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑，呈白色粉末状。
基-苯基)-1H-吡唑、4cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液和40cm 四氢呋喃。于是
得到0.397g 3-苯甲氧基-4-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑，呈白色粉末状。
[1234] IR 谱，KBr：3187；2980；1586；1498；1450；1380；1233；1043；814；737；695 和-1 +. +. +514cm .质谱(IE)：m/z＝264(M )，m/z＝186[(M-C6H6) ]，m/z＝91(C7H7)基本峰.
[1235] 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-甲基-苯基)-1H-吡唑
[1236] 如实施例38一样操作，但使用在13cm3甲苯、3cm3乙醇和3.3cm3水中的1g 1-(甲苯-4-磺酰基)-3-苯甲氧基-4-碘-1H-吡唑、0.898g 4-甲基-苯基硼酸、0.913g碳酸钾和
0.331g四(三苯基膦)钯。于是得到0.817g 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-甲
基-苯基)-1H-吡唑，呈带玫瑰色的浅灰褐色棉絮样固体状。
0.331g四(三苯基膦)钯。于是得到0.817g 3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4-(4-甲
基-苯基)-1H-吡唑，呈带玫瑰色的浅灰褐色棉絮样固体状。
[1237] IR谱，KBr：1589；1485；1377；1391；1179；1098；813；702；672；580和538cm-1.质+. + +谱(IE)：m/z＝418(M )，m/z＝263[(M-C7H7SO2)]，m/z＝91(C7H7)基本峰.
[1238] 实施例76
[1239] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑
[1240] 如实施例38一样操作，但使用在30cm3甲苯、6cm3乙醇和3cm3水中的1g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-碘-1H-吡唑、0.797g 1H-吲哚-5-基硼酸、1.026g碳酸
钾、0.463g二氯-双(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用CBT1氧化铝柱色谱纯化，
先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先用95/5、90/10，然后用80/20，以体
3
积计)洗脱后，第97-110个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在5cm 乙酸
3
乙酯和25cm 环氧异丙烷混合物中进行沉淀。于是得到0.18g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)--1H-吡唑，呈黄色粉末状。
钾、0.463g二氯-双(三苯基膦)钯。在氮气压力50kPa下采用CBT1氧化铝柱色谱纯化，
先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先用95/5、90/10，然后用80/20，以体
3
积计)洗脱后，第97-110个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在5cm 乙酸
3
乙酯和25cm 环氧异丙烷混合物中进行沉淀。于是得到0.18g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)--1H-吡唑，呈黄色粉末状。
[1241] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,34(m，1H)；1,53-1,75(m，3H)；2,13(m，1H)；2,67-2,81(m，3H)；3,02(m，1H)；3,26(部分掩蔽的m，1H)；3,49(m，1H)；
4,44(m，1H)；6,40(m，1H)；7,29-7,41(m，3H)；7,75(宽s，1H)；7,87(宽s，1H)；8,22(宽s，
1H)；11,0(宽m，1H).IR谱，KBr：3113；2939；1587；1454；1362；1165；1058；976；881；792；
-1
729；619和435cm .
4,44(m，1H)；6,40(m，1H)；7,29-7,41(m，3H)；7,75(宽s，1H)；7,87(宽s，1H)；8,22(宽s，
1H)；11,0(宽m，1H).IR谱，KBr：3113；2939；1587；1454；1362；1165；1058；976；881；792；
-1
729；619和435cm .
[1242] 质谱(ES)：m/z＝293(MH+)基本峰.
[1243] 采用chiralpak AD 20μm，使用庚烷、乙醇和丁胺混合物(40/60/0.2，以体积计)作为洗脱剂对这些对映异构体进行HPLC分离。得到2个对映异构体A和B，根据下述方案对它们进行分离：采用乙酸乙酯提取纯化对映异构体A，然后将其溶于100ml水中。使
用0.1N氢氧化钠将这种溶液的pH调节到10。有机相用100ml乙酸乙酯提取。含水相用
2×50ml二氯甲烷进行倾析。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩至干。使用
Thermo hypersil Hypurity C18 250*4.6*5μm柱，采用反相极性HPLC控制这种有机相；
洗脱剂：梯度95/5：缓冲液乙酸盐/丙腈，时间50分钟。得到42.6mg(-)-1-(1-氮杂-双
20
环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑，对映异构体A([α] D＝-37.3(溶
剂：二甲基亚砜，浓度：0.3))。
用0.1N氢氧化钠将这种溶液的pH调节到10。有机相用100ml乙酸乙酯提取。含水相用
2×50ml二氯甲烷进行倾析。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩至干。使用
Thermo hypersil Hypurity C18 250*4.6*5μm柱，采用反相极性HPLC控制这种有机相；
洗脱剂：梯度95/5：缓冲液乙酸盐/丙腈，时间50分钟。得到42.6mg(-)-1-(1-氮杂-双
20
环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑，对映异构体A([α] D＝-37.3(溶
剂：二甲基亚砜，浓度：0.3))。
[1244] 采用乙酸乙酯提取纯化对映异构体B，然后将它溶于100ml水中。使 用0.1N氢氧化钠将这种溶液的pH调节到10。有机相用100ml乙酸乙酯提取。含水相用2×50ml
二氯甲烷进行倾析。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩至干。使用Thermo
hypersil Hypurity C18 250*4.6*5μm柱，采用反相极性HPLC控制这种有机相；洗脱剂：
+
梯度95/5：缓冲液乙酸盐/丙腈，时间50分钟。得到56.3mg()-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
20
辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑，对映异构体B([α] D＝+36.2(溶剂：二甲基
亚砜，浓度：0.42))。
二氯甲烷进行倾析。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩至干。使用Thermo
hypersil Hypurity C18 250*4.6*5μm柱，采用反相极性HPLC控制这种有机相；洗脱剂：
+
梯度95/5：缓冲液乙酸盐/丙腈，时间50分钟。得到56.3mg()-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
20
辛-3-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑，对映异构体B([α] D＝+36.2(溶剂：二甲基
亚砜，浓度：0.42))。
[1245] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-碘-1H-吡唑
[1246] 如实施例5一样操作，但使用在30cm3二甲基甲酰胺中的0.48g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、3.079g甲苯-4-磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯和1.94g
4-碘-吡唑。这种残留物在氮气压力50kPa下采用CBT1氧化铝柱色谱纯化，先用乙酸乙酯
洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先用95/5，然后用90/10，以体积计)洗脱。第29-39
个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油再采用CBT1氧化铝柱纯化，用乙酸乙酯
洗脱。第11-15个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.33g 1-(1-氮杂-双
环[2.2.2]辛-3-基)-4-碘-1H-吡唑，呈结晶油状。
4-碘-吡唑。这种残留物在氮气压力50kPa下采用CBT1氧化铝柱色谱纯化，先用乙酸乙酯
洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(先用95/5，然后用90/10，以体积计)洗脱。第29-39
个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油再采用CBT1氧化铝柱纯化，用乙酸乙酯
洗脱。第11-15个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。于是得到0.33g 1-(1-氮杂-双
环[2.2.2]辛-3-基)-4-碘-1H-吡唑，呈结晶油状。
[1247] 1H NMR 谱 (400MHz)-δ， 以 ppm 计 - 在 DMSO-d6 中：1,30(m，1H)；1,46(m，1H)；1,66(m，2H)；2,05(m，1H)；2,65-2,78(m，4H)；2,91(m，1H)；3,21( 部 分 掩 蔽 的 m，+.
1H)；4,44(m，1H)；7,58(宽 s，1H)；8,06( 宽s，1H). 质 谱(IE)：m/z＝ 303(M )，m/z ＝+. +. +.
220[(M-C5H9N) ]，m/z＝109(C7H11N )，m/z＝97(C6H11N )基本峰.
1H)；4,44(m，1H)；7,58(宽 s，1H)；8,06( 宽s，1H). 质 谱(IE)：m/z＝ 303(M )，m/z ＝+. +. +.
220[(M-C5H9N) ]，m/z＝109(C7H11N )，m/z＝97(C6H11N )基本峰.
[1248] 实施例77
[1249] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，异构体A
[1250] 如实施例38一样操作，但使用0.13g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯3 3
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体A、10cm12N盐酸和15cm 乙醇。这
种混合物在温度接近100℃加热22小时，然后冷却到温度接近20℃；这种反应介质在
3
减压(3kPa)下浓缩至干，然后用乙醇溶解两次，每次20cm，再在减压(2kPa)下浓缩至
3
干；这种残留物在20cm 环氧异丙烷中进行沉淀。得到80mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，异构体A，呈浅灰色粉末状。
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体A、10cm12N盐酸和15cm 乙醇。这
种混合物在温度接近100℃加热22小时，然后冷却到温度接近20℃；这种反应介质在
3
减压(3kPa)下浓缩至干，然后用乙醇溶解两次，每次20cm，再在减压(2kPa)下浓缩至
3
干；这种残留物在20cm 环氧异丙烷中进行沉淀。得到80mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，异构体A，呈浅灰色粉末状。
[1251] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,62-1,98(m，4H)；2,36(m，1H)；3,07-3,55(部分掩蔽的m，4H)；3,71(m，2H)；4,62(m，1H)；7,03(m，2H)；8,10(宽s，1H)；
-1
10,75(宽m，1H).IR谱，KBr：1602；1536；1459；1164；1005；795和502cm
-1
10,75(宽m，1H).IR谱，KBr：1602；1536；1459；1164；1005；795和502cm
[1252] 质谱(ES)：m/z＝310(MH+)基本峰.[α]D＝-14°(溶剂：MeOH，浓度：0,1266).
[1253] 实施例78
[1254] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，异构体B
[1255] 如实施例38一样操作，但使用0.13g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯3 3
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体B、5cm12N盐酸和10cm 乙醇。这种混合
物在温度接近100℃加热16小时，然后冷却到温度接近20℃；这种反应介质在减压(3kPa)
3
下浓缩至干，然后用甲苯溶解两次，每次20cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干；这种残留物
3 3
用乙醇溶解三次，每次20cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干。如此得到的残留物在20cm 环
氧异丙烷中进行沉淀。得到100mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻
吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，异构体B，呈浅灰色粉末状。
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体B、5cm12N盐酸和10cm 乙醇。这种混合
物在温度接近100℃加热16小时，然后冷却到温度接近20℃；这种反应介质在减压(3kPa)
3
下浓缩至干，然后用甲苯溶解两次，每次20cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干；这种残留物
3 3
用乙醇溶解三次，每次20cm，再在减压(2kPa)下浓缩至干。如此得到的残留物在20cm 环
氧异丙烷中进行沉淀。得到100mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(5-氯-噻
吩-2-基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，异构体B，呈浅灰色粉末状。
[1256] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,62-2,00(m，4H)；2,38(m，1H)；3,05-3,53(m，4H)；3,73(m，2H)；4,63(m，1H)；7,03(m，2H)；8,11( 宽 s，1H)；10,75( 宽 m，-1 +
1H).IR谱，KBr：1601；1536；1457；1163；1004；794和502cm .质谱(IC)：m/z＝310(MH)基本峰.[α]D＝-18°(溶剂：MeOH，浓度：0,2168).
1H).IR谱，KBr：1601；1536；1457；1163；1004；794和502cm .质谱(IC)：m/z＝310(MH)基本峰.[α]D＝-18°(溶剂：MeOH，浓度：0,2168).
[1257] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体A和B
[1258] 如实施例5一样操作，但使用在70cm3二甲基甲酰胺中的0.495g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)、3.178g甲苯-4-磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯和1.94g 3-苯
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-吡唑。这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度
20-45μ；直径3cm；高度50cm)色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(先用95/5、90/10，然后用80/20，以体积计)洗脱。第52-74个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩 至干。得到的油再采用CBT1氧化铝柱纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱。第22、32和40-50个馏分合并，在减压(3kPa)下浓
缩至干。于是得到0.5g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻
吩-2-基)-1H-吡唑，呈结晶绿色油状，其2个对映异构体采用HPLC分离。
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-吡唑。这种残留物在氮气压力50kPa下采用硅胶柱(粒度
20-45μ；直径3cm；高度50cm)色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物(先用95/5、90/10，然后用80/20，以体积计)洗脱。第52-74个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩 至干。得到的油再采用CBT1氧化铝柱纯化，先用乙酸乙酯洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(90/10，以体积计)洗脱。第22、32和40-50个馏分合并，在减压(3kPa)下浓
缩至干。于是得到0.5g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻
吩-2-基)-1H-吡唑，呈结晶绿色油状，其2个对映异构体采用HPLC分离。
[1259] 质谱(IE)：m/z＝399(M+.)，m/z＝308[(M-C7H7)+]，m/z＝110(C7H12N+)，m/z＝+
91(C7H7)基本峰.
91(C7H7)基本峰.
[1260] 使用0.45g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，使用chiralpak AD 20μm，采用HPLC，用70％庚烷/15％乙醇
/15％甲醇/0.1％三乙胺混合物洗脱分离这些对映异构体。得到138mg1-(1-氮杂-双环
[2.2.2]辛-3-基)-3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体A([α]D＝
+28.2°(溶剂：MeOH，浓度：0.5))，和129mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体
/15％甲醇/0.1％三乙胺混合物洗脱分离这些对映异构体。得到138mg1-(1-氮杂-双环
[2.2.2]辛-3-基)-3-苯甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体A([α]D＝
+28.2°(溶剂：MeOH，浓度：0.5))，和129mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-3-苯
甲氧基-4-(5-氯-噻吩-2-基)-1H-吡唑，异构体
[1261] B([α]D＝-24,6°(溶剂：MeOH，浓度：0,5)).质谱(IE)：m/z＝399(M+.)，m/z＝+ + +
308[(M-C7H7)]，m/z＝110(C7H12N)，m/z＝91(C7H7)基本峰.
308[(M-C7H7)]，m/z＝110(C7H12N)，m/z＝91(C7H7)基本峰.
[1262] 实施例79
[1263] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1264] 往0.8g 2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛3 3
烷在20cm 乙醇中的溶液添加1.8cm6N盐酸，在室温下搅拌30分钟，然后在减压(3kPa)下
3
浓缩至干。得到的残留物和114mg 10％炭载钯在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中在氢
气压力100kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质再用 过滤，在减压(3kPa)
3
下浓缩至干，得到糊状残留物，它用40cm 丙酮回收，并研磨直到完全结晶。生成的固体在过滤与在温度60℃、真空(70Pa)下干燥后，得到0.6g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基
甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色晶体状，熔化温度高于260℃。
1
烷在20cm 乙醇中的溶液添加1.8cm6N盐酸，在室温下搅拌30分钟，然后在减压(3kPa)下
3
浓缩至干。得到的残留物和114mg 10％炭载钯在20cm 乙醇中的悬浮液，在压力釜中在氢
气压力100kPa与温度20℃下搅拌8小时。这种反应介质再用 过滤，在减压(3kPa)
3
下浓缩至干，得到糊状残留物，它用40cm 丙酮回收，并研磨直到完全结晶。生成的固体在过滤与在温度60℃、真空(70Pa)下干燥后，得到0.6g 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基
甲基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色晶体状，熔化温度高于260℃。
1
[1265] H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：1,55(m，1H)；1,71-1,95(m，5H)；2,08(m，1H)；3,12-3,35(部分掩蔽的m，3H)；3,50(m，1H)；3,88(m，
1H)；4,27(dd，J＝7,5和14,0Hz，1H)；4,42(dd，J＝7,5和14,0Hz，1H)；7,12(宽t，J＝
7,5Hz，1H)；7,32(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,63(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,01(s，1H)；9,80(展+. +.
宽的m，1H)；10,45(宽m，1H).质谱(IE)：m/z＝283(M )，m/z＝201[(M-C5H8N) ]，m/z＝
+. + + +.
173[(M-C7H12N) ]，m/z＝124(C8H14N)基本峰，m/z＝82(C5H8N)，m/z＝36(HCl ).
1H)；4,27(dd，J＝7,5和14,0Hz，1H)；4,42(dd，J＝7,5和14,0Hz，1H)；7,12(宽t，J＝
7,5Hz，1H)；7,32(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,63(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,01(s，1H)；9,80(展+. +.
宽的m，1H)；10,45(宽m，1H).质谱(IE)：m/z＝283(M )，m/z＝201[(M-C5H8N) ]，m/z＝
+. + + +.
173[(M-C7H12N) ]，m/z＝124(C8H14N)基本峰，m/z＝82(C5H8N)，m/z＝36(HCl ).
[1266] 可以采用下述方式得到2-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
3
3
[1267] 在氩气气氛与室温下，往0.95g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在20cm 无水二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加182mg氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50℃下搅
3
拌0.75小时后，逐渐添加1.25g甲烷磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲酯在20cm 无
水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温度约110℃下加热24小时。该混合物冷却到室温，然
3 3 3
后缓慢添加10cm 水，最后使用旋转蒸发器浓缩。往得到的残留物添加25cm 水，用250cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后采用相分离过滤器(
référence：2200 185)过滤，再在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用氧化铝
柱色谱进行纯化，用二氯甲烷洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.8g 2-(3-苯甲氧
基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈油状，它缓慢凝结成无定
形固体。
3
拌0.75小时后，逐渐添加1.25g甲烷磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲酯在20cm 无
水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温度约110℃下加热24小时。该混合物冷却到室温，然
3 3 3
后缓慢添加10cm 水，最后使用旋转蒸发器浓缩。往得到的残留物添加25cm 水，用250cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤三次，每次25cm，然后采用相分离过滤器(
référence：2200 185)过滤，再在减压(3kPa)下浓缩至干。得到的油状残留物用氧化铝
柱色谱进行纯化，用二氯甲烷洗脱。这些馏分在减压下浓缩后，得到0.8g 2-(3-苯甲氧
基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈油状，它缓慢凝结成无定
形固体。
[1268] 质谱(IE)：m/z＝373(M+.)，m/z＝282[(M-C7H7)+]，m/z＝124(C8H14N+)，m/z＝+ +
91(C7H7)基本峰，m/z＝82(C5H8N).
91(C7H7)基本峰，m/z＝82(C5H8N).
[1269] 可以采用下述方式得到甲烷磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲酯：
[1270] 在温度约0℃与氩气气氛下，往1g(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-甲醇在3 3 3
40cm 二氯甲烷中的溶液添加0.69cm 吡啶，然后滴加0.66cm 甲烷磺酰氯。在接近0℃搅拌
3
悬浮液20分钟，然后在室温下搅拌18小时。再往这种混合物添加15cm 饱和碳酸钾溶液，
3
用乙酸乙酯提取三次，每次50cm。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)
下浓缩至干。得到的残留物用氧化铝柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯洗脱。这些馏分在减压
下浓 缩后，得到1.1g甲烷磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲酯，呈无色油状。
40cm 二氯甲烷中的溶液添加0.69cm 吡啶，然后滴加0.66cm 甲烷磺酰氯。在接近0℃搅拌
3
悬浮液20分钟，然后在室温下搅拌18小时。再往这种混合物添加15cm 饱和碳酸钾溶液，
3
用乙酸乙酯提取三次，每次50cm。合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)
下浓缩至干。得到的残留物用氧化铝柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯洗脱。这些馏分在减压
下浓 缩后，得到1.1g甲烷磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基甲酯，呈无色油状。
[1271] 质谱(IE)：m/z＝219(M+.)，m/z＝140[(M-SO2CH3)+]，m/z＝124(C8H14N+)基本峰. [1272] 根据在专利DE 1938546中描述的方法可以得到(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-2-基)-甲醇。
[1273] 实施例80
[1274] 3-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐：
[1275] 在氩气气氛与室温下，往0.65g 4-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑在30cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液逐渐添加0.173g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)。在温度约50℃下
3
搅拌0.75小时后，滴加1.17g 3-[(甲烷磺酰基)氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在10cm
无水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温度约110℃下加热20小时。该混合物冷却到室温，然
3 3 3
后缓慢添加5cm 水，在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残留物先用20cm 水溶解，再用250cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤四次，每次20cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的残留物用氧化铝柱色谱进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(70/30，以体
3 3
积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到油，将它溶于35cm 丙酮中，添加20cm1M盐酸
醚。在室温下搅拌1小时后，生成的固体采用过滤分离，再在温度40℃与真空(70kPa)下进
行干燥。于是得到0.44g 3-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]
辛烷盐酸盐，呈易吸潮的白色晶体状。
3
搅拌0.75小时后，滴加1.17g 3-[(甲烷磺酰基)氧]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在10cm
无水二甲基甲酰胺中的溶液，然后在温度约110℃下加热20小时。该混合物冷却到室温，然
3 3 3
后缓慢添加5cm 水，在减压(3kPa)下进行浓缩。这种残留物先用20cm 水溶解，再用250cm
3
乙酸乙酯提取。有机相用水洗涤四次，每次20cm，然后干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩
至干。得到的残留物用氧化铝柱色谱进行纯化，用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物(70/30，以体
3 3
积计)洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到油，将它溶于35cm 丙酮中，添加20cm1M盐酸
醚。在室温下搅拌1小时后，生成的固体采用过滤分离，再在温度40℃与真空(70kPa)下进
行干燥。于是得到0.44g 3-[4-(3，5-二氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]
辛烷盐酸盐，呈易吸潮的白色晶体状。
[1276] 1H NMR 谱(300MHz)-δ，以ppm 计- 在DMSO-d6 中( 以2,50ppm作 参 比 )：1,71(m，2H)；2,00(m，2H)；2,42(m，1H)；3,20-3,48(m，4H)；3,75-3,95(m，2H)；4,90(m，1H)；
7,05(tt，J＝2,5和9,5Hz，1H)；7,40(m，2H)；8,17(宽s，1H)；8,60(宽s，1H)；10,6(展宽+. +. +.
的m，1H).质谱(IE)：m/z＝289(M )基本峰，m/z＝206[(M-C5H9N) ]，m/z＝109(C7H11N )，+.
m/z＝36(HCl ).
7,05(tt，J＝2,5和9,5Hz，1H)；7,40(m，2H)；8,17(宽s，1H)；8,60(宽s，1H)；10,6(展宽+. +. +.
的m，1H).质谱(IE)：m/z＝289(M )基本峰，m/z＝206[(M-C5H9N) ]，m/z＝109(C7H11N )，+.
m/z＝36(HCl ).
[1277] 可以采用下述方式得到4-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑：
[1278] 在室温下，往2.1g 4-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在70cm33
四氢呋喃中的溶液，添加15.7cm1M叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液。这种混合物加热
3
回流4.5小时，然后冷却到室温，再在减压(3kPa)下浓缩至干。往该残留物添加50cm 水，
3 3 3
再用200cm 乙酸乙酯提取。有 机相用50cm 水洗涤，然后用25cm 盐水洗涤，最后用无水
3
硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在40cm 二氯甲烷中研磨，然
后采用真空过滤分离。于是得到0.65g 4-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑，呈白色晶体状，接
近温度185℃熔化。
四氢呋喃中的溶液，添加15.7cm1M叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶液。这种混合物加热
3
回流4.5小时，然后冷却到室温，再在减压(3kPa)下浓缩至干。往该残留物添加50cm 水，
3 3 3
再用200cm 乙酸乙酯提取。有 机相用50cm 水洗涤，然后用25cm 盐水洗涤，最后用无水
3
硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物在40cm 二氯甲烷中研磨，然
后采用真空过滤分离。于是得到0.65g 4-(3，5-二氟-苯基)-1H-吡唑，呈白色晶体状，接
近温度185℃熔化。
[1279] 质谱(IE)：m/z＝180(M+.)基本峰，m/z＝153[(M-HCN)+]，m/z＝126[(m/z＝+.
153-HCN) ].
153-HCN) ].
[1280] 可以采用下述方式制备4-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[1281] 在氩气气氛与室温下，往3.5g 4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在100cm31，2-二甲氧基乙烷中的溶液添加6.31g 3，5-二氟-苯基-硼酸。这种反应介质在110℃下
加热，这时添加8.5g磨碎的磷酸三钾和0.91g双(三苯基膦)氯化钯，然后保持加热回流
3.5小时。该混合物冷却到室温，用 过滤，它然后用500cm3乙酸乙酯洗涤。有机相
3 3
用水洗涤五次，每次100cm，然后用盐水洗涤两次，每次100cm，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物采用硅胶色谱纯化，先用环己烷洗脱，然后用二氯
甲烷洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到2.2g 4-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰
基)-1H-吡唑，呈白色粉末状。：
加热，这时添加8.5g磨碎的磷酸三钾和0.91g双(三苯基膦)氯化钯，然后保持加热回流
3.5小时。该混合物冷却到室温，用 过滤，它然后用500cm3乙酸乙酯洗涤。有机相
3 3
用水洗涤五次，每次100cm，然后用盐水洗涤两次，每次100cm，用无水硫酸镁干燥，过滤和在减压(3kPa)下浓缩至干。这种残留物采用硅胶色谱纯化，先用环己烷洗脱，然后用二氯
甲烷洗脱。这些馏分在减压下浓缩后得到2.2g 4-(3，5-二氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰
基)-1H-吡唑，呈白色粉末状。：
[1282] 质谱(IE)：m/z＝334(M+.)，m/z＝270[(M-SO2)+.]，m/z＝155(C7H7SO2+)，m/z＝+91(C7H7)基本峰.
[1283] 实施例81
[1284] 4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1285] 在搅 拌 下，往930mg 1-[2-(4-苯 并[b]噻 吩-2-基 -3-苯 甲氧 基- 吡3 3
唑-1-基)-乙基]-哌啶在15cm 乙醇中的溶液添加8cm12N盐酸。溶剂回流7h后，然后在
温度约20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物分三次相继地
3
溶于乙醇中，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在20cm 异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥得到790mg 4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈淡黄色固体状。
唑-1-基)-乙基]-哌啶在15cm 乙醇中的溶液添加8cm12N盐酸。溶剂回流7h后，然后在
温度约20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物分三次相继地
3
溶于乙醇中，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在20cm 异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥得到790mg 4-苯并[b]噻吩-2-基-1-(2-哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈淡黄色固体状。
[1286] 质 谱 (CI)：328(+) ＝ (M+H)(+)；存 在 36(+)/38(+) ＝ HCl(+).1H NMR 谱(300MHz)-δ，以 ppm 计 - 在 DMSO-d6 中：1,42(m，1H)；1,65-1,89(m，5H)；2,95(m，2H)；
3,38-3,54(m，4H)；4,44(t，J＝6,5Hz，2H)；7,23-7,38(m，2H)；7,50(s，1H)；7,78(宽d，J＝7,5Hz，1H)；7,90(d宽d，J＝7,5Hz，1H)；8,07(s，1H)；10,05-10,2(非常展宽的m，1H)；
10,9(宽m，1H).
3,38-3,54(m，4H)；4,44(t，J＝6,5Hz，2H)；7,23-7,38(m，2H)；7,50(s，1H)；7,78(宽d，J＝7,5Hz，1H)；7,90(d宽d，J＝7,5Hz，1H)；8,07(s，1H)；10,05-10,2(非常展宽的m，1H)；
10,9(宽m，1H).
[1287] 可以采用下述方式制备1-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶：
[1288] 在氩气气氛与搅拌下，往225mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在30cm3二甲基甲酰胺中的悬浮液分份添加860mg 4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1H-吡唑。在50℃加热
30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌1h，然后分份往其中添加725mg 1-(2-氯-乙
3
基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在
减压下浓缩后，得到930mg 1-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-吡唑-1-基)-乙
基]-哌啶，呈淡黄色油状。
30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌1h，然后分份往其中添加725mg 1-(2-氯-乙
3
基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在
减压下浓缩后，得到930mg 1-[2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-吡唑-1-基)-乙
基]-哌啶，呈淡黄色油状。
[1289] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,34-1,54(m，6H)；2,40(m，4H)；2,69(t，J＝6,5Hz，2H)；4,11(t，J＝6,5Hz，2H)；5,37(s，2H)；7,23-7,48(m，6H)；7,56(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,73(宽d，J＝7,5Hz，1H)；7,90(宽d，J＝7,5Hz，1H)；8,10(s，1H). [1290] 可以采用下述方式制备4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1H-吡唑：
[1291] 在氩气气氛与搅拌下，往1.4g 4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1-(甲3 3
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加7.6cm1N叔丁基-氟化铵在四
氢呋喃中的溶液。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往
这种残留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁
干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的淡黄色油(0.98g)在氩气压力(50kPa)下采
用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分
在减压 (2.7kPa)浓缩后，得到860mg 4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1H-吡唑，呈
白色固体状。
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加7.6cm1N叔丁基-氟化铵在四
氢呋喃中的溶液。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往
这种残留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁
干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的淡黄色油(0.98g)在氩气压力(50kPa)下采
用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分
在减压 (2.7kPa)浓缩后，得到860mg 4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1H-吡唑，呈
白色固体状。
[1292] IR 谱 (KBr)：3173；2950；1586；1530；1501；1445；1363；1304；1215；1166；1022；-1
818；745；736；727；693和564cm .
818；745；736；727；693和564cm .
[1293] 可以采用下述方式制备4-苯并[b]噻吩-2-基-3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[1294] 在氩气气氛与搅拌下，往2g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑3 3 3
在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，添加2.4g 2-苯并噻吩基硼酸、6.6cm2N碳酸钾水
溶液和660mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流5h和在温度约20℃下16h后，这种反
应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel
过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥
和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油(3.8g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶
柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压
(2.7kPa)浓缩后，得到的乳白色固体在异丙醚中研磨。过滤后得到1.4g 4-苯并[b]噻
吩-2-基-3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈白色固体状。质谱(EI)：460(+)
＝M(+)；305(+)＝M(+)-Ts。
在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，添加2.4g 2-苯并噻吩基硼酸、6.6cm2N碳酸钾水
溶液和660mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流5h和在温度约20℃下16h后，这种反
应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel
过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥
和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油(3.8g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶
柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压
(2.7kPa)浓缩后，得到的乳白色固体在异丙醚中研磨。过滤后得到1.4g 4-苯并[b]噻
吩-2-基-3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈白色固体状。质谱(EI)：460(+)
＝M(+)；305(+)＝M(+)-Ts。
[1295] 实施例82
[1296] 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1297] 在搅拌下，往640mg 1-[2-(3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-吡唑-1-基)-乙基]-哌3 3
啶在10cm 乙醇中的溶液添加6cm12N盐酸。溶剂回流7h，然后在温度约20℃下15h，这种
反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。残留物分三次相继地溶于乙醇中，在减压(2.7kPa)
下蒸发至干，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到
470mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
质谱(CI)：278(+)＝(M+H)(+)；存在36(+)/38(+)＝HCl(+)。
啶在10cm 乙醇中的溶液添加6cm12N盐酸。溶剂回流7h，然后在温度约20℃下15h，这种
反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。残留物分三次相继地溶于乙醇中，在减压(2.7kPa)
下蒸发至干，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空(2.7kPa)下干燥，得到
470mg 1-(2-哌啶-1-基-乙基)-4-噻吩-3-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
质谱(CI)：278(+)＝(M+H)(+)；存在36(+)/38(+)＝HCl(+)。
[1298] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,40(m，1H)；1,64-1,88(m，5H)；2,93(m，2H)；3,35-3,52(m，4H)；4,39(t，J＝6,5Hz，2H)；7,35(dd，J＝1,0和5,0Hz，
1H)；7,49(dd，J ＝ 1,0 和 3,0Hz，1H)；7,55(dd，J ＝ 3,0 和 5,0Hz，1H)；7,94(s，1H)；
9,85-10,05(非常展宽的m，1H)；10,4(宽m，1H).
1H)；7,49(dd，J ＝ 1,0 和 3,0Hz，1H)；7,55(dd，J ＝ 3,0 和 5,0Hz，1H)；7,94(s，1H)；
9,85-10,05(非常展宽的m，1H)；10,4(宽m，1H).
[1299] 可以采用下述方式制备1-[2-(3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-吡唑-1-基)-乙基]-哌啶：
[1300] 在氩气气氛与搅拌下，往200mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在30cm3二甲基甲酰胺中的悬浮液分份添加650mg 3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡唑。在50℃加热30
分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中分份添加654mg 1-(2-氯-乙
3
基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。
这些馏分在减压下浓缩后，得到640mg1-[2-(3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-吡唑-1-基)-乙
基]-哌啶，呈黄色油状。
分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中分份添加654mg 1-(2-氯-乙
3
基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。
这些馏分在减压下浓缩后，得到640mg1-[2-(3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-吡唑-1-基)-乙
基]-哌啶，呈黄色油状。
[1301] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,32-1,54(m，6H)；2,38(m，4H)；2,67(t，J＝6,5Hz，2H)；4,06(t，J＝6,5Hz，2H)；5,30(s，2H)；7,30-7,55(m，8H)；7,98(s，
1H).
1H).
[1302] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡唑：
[1303] 在氩气气氛与搅拌下，往1.35g 3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰3 3
基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加8.5cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶
液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添加
乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤三次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的残留物(0.96g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱
纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，
得到650mg 3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡唑，呈乳白色固体状。质谱(EI)：256(+)
＝M(+)；91(+)＝C7H7(+)。
基)-1H-吡唑在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加8.5cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶
液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添加
乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤三次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的残留物(0.96g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱
纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，
得到650mg 3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1H-吡唑，呈乳白色固体状。质谱(EI)：256(+)
＝M(+)；91(+)＝C7H7(+)。
[1304] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[1305] 在氩气气氛与搅拌下，往2g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑3 3 3
在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，添加1.7g 3-噻吩基硼酸、6.6cm2N碳酸钾水溶液
和660mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流5h和 在温度约20℃下16h后，这种反应介
质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过
滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在
3
减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在异丙醚中研磨，过滤和在10cm 乙醇中结晶。于
是得到1.35g 3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色
固体状。质谱(EI)：410(+)＝M(+)；255(+)＝M(+)-Ts。
在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，添加1.7g 3-噻吩基硼酸、6.6cm2N碳酸钾水溶液
和660mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流5h和 在温度约20℃下16h后，这种反应介
质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过
滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在
3
减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在异丙醚中研磨，过滤和在10cm 乙醇中结晶。于
是得到1.35g 3-苯甲氧基-4-噻吩-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色
固体状。质谱(EI)：410(+)＝M(+)；255(+)＝M(+)-Ts。
[1306] 实施例83
[1307] 4-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1308] 往442mg 4-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰3 3
胺在20cm 乙醇中的溶液添加4cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌1h后，该溶液在减压
3
(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用25cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力釜中，往该溶液添加52mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(10巴)下。在22℃下搅拌8h后，这种反应介质
用supercel过滤，滤液蒸发，残留物在异丙醚中研磨。得到的固体经过滤，在真空(2.7kPa)下干燥，得到118mg 4-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
盐酸盐，呈乳白色固体状。
胺在20cm 乙醇中的溶液添加4cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌1h后，该溶液在减压
3
(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用25cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力釜中，往该溶液添加52mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(10巴)下。在22℃下搅拌8h后，这种反应介质
用supercel过滤，滤液蒸发，残留物在异丙醚中研磨。得到的固体经过滤，在真空(2.7kPa)下干燥，得到118mg 4-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺
盐酸盐，呈乳白色固体状。
[1309] 质谱(CI)：315(+)＝(M+H)(+).1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,41(m，1H)；1,64-1,89(m，5H)；2,94(m，2H)；3,25-3,53(m，4H)；4,41(t，J ＝ 6,5Hz，
2H)；7,23(展 宽 的m，1H)；7,73( 宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,83-7,91(m，3H)；8,14(s，1H)；
9,80-9,95(非常展宽的m，1H)；10,65(宽s，1H).
2H)；7,23(展 宽 的m，1H)；7,73( 宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,83-7,91(m，3H)；8,14(s，1H)；
9,80-9,95(非常展宽的m，1H)；10,65(宽s，1H).
[1310] 可以采用下述方式制备4-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺：
[1311] 在氩气气氛与搅拌下，往144mg氢化钠(75％在凡士林油中)在30cm3二甲基甲酰胺中的悬浮液，分份添加527mg 4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺。在
50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中分份添加465mg
1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到
3
100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水
溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在异丙醚
中研磨，过滤和在丙酮中结晶。于是得到445mg 4-[3-苯甲氧基-1-(2- 哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈白色固体状。
50℃加热30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中分份添加465mg
1-(2-氯-乙基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到
3
100cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水
溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在异丙醚
中研磨，过滤和在丙酮中结晶。于是得到445mg 4-[3-苯甲氧基-1-(2- 哌啶-1-基-乙
基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈白色固体状。
[1312] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,32-1,54(m，6H)；2,39(m，4H)；2,69(t，J＝6,5Hz，2H)；4,09(t，J＝6,5Hz，2H)；5,33(s，2H)；7,24(展宽的m，1H)；
7,32-7,46(m，3H)；7,52(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,70(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,81-7,88(m，
3H)；8，17(s，1H).
7,32-7,46(m，3H)；7,52(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,70(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,81-7,88(m，
3H)；8，17(s，1H).
[1313] 可以采用下述方式制备4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺：
[1314] 在氩气气氛与搅拌下，往1.1g 4-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3
唑-4-基]-苯甲酰胺在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加6.5cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋
喃中的溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质用冰浴冷却。过滤然后在真空(2.7kPa)
下干燥得到的晶体，得到527mg 4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，呈白色固体
状。
唑-4-基]-苯甲酰胺在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加6.5cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋
喃中的溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质用冰浴冷却。过滤然后在真空(2.7kPa)
下干燥得到的晶体，得到527mg 4-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，呈白色固体
状。
[1315] IR 谱 (KBr)：3403；3176；1667；1611；1576；1553；1517；1485；1393；1379；1226；-1
1040；1027和739cm .
1040；1027和739cm .
[1316] 可以采用下述方式制备4-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺：
[1317] 在氩气气氛与搅拌下，往2.5g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3 3
唑在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，再添加2.72g 4-氨基羰基苯基硼酸、8.3cm2N碳
酸钾水溶液和830mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流15h，这种反应介质冷却到接近
温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用
supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫
酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄色油(3.7g)在氩气压力(50kPa)下
采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(先用50/50，然后用20/80，以体
积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.1g 4-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺
酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈白色固体状。质谱(EI)：447(+)＝M(+)；91(+)＝
C7H7(+)。
唑在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，再添加2.72g 4-氨基羰基苯基硼酸、8.3cm2N碳
酸钾水溶液和830mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流15h，这种反应介质冷却到接近
温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用
supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫
酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄色油(3.7g)在氩气压力(50kPa)下
采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(先用50/50，然后用20/80，以体
积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.1g 4-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺
酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈白色固体状。质谱(EI)：447(+)＝M(+)；91(+)＝
C7H7(+)。
[1318] 实施例84
[1319] 3-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺盐酸盐
[1320] 往690mg 3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰3 3
胺在20cm 乙醇中的溶液添加4cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌 45min后，该溶液在
3
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用25cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力釜中，往
该溶液添加80mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(10巴)下。在22℃搅拌8h后，这种反
应介质用supercel过滤，滤液蒸发，这种残留物在异丙醚中研磨。得到的固体过滤，在真空(2.7kPa)下干燥得到528mg 3-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯
甲酰胺盐酸盐，呈淡黄色固体状。质谱(CI)：315(+)＝(M+H)(+)。
胺在20cm 乙醇中的溶液添加4cm3N盐酸乙醚。在温度约20℃下搅拌 45min后，该溶液在
3
减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用25cm 乙醇溶解。得到的溶液加到压力釜中，往
该溶液添加80mg 10％炭载钯，然后把它置于氢气(10巴)下。在22℃搅拌8h后，这种反
应介质用supercel过滤，滤液蒸发，这种残留物在异丙醚中研磨。得到的固体过滤，在真空(2.7kPa)下干燥得到528mg 3-[3-羟基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯
甲酰胺盐酸盐，呈淡黄色固体状。质谱(CI)：315(+)＝(M+H)(+)。
[1321] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,40(m，1H)；1,65-1,88(m，5H)；2,94(m，2H)；3,41-3,54(m，4H)；4,42(t，J＝6,5Hz，2H)；7,33(展宽的m，1H)；7,42(t，J＝
8,0Hz，1H)；7,64(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,82(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,94(展宽的m，1H)；
8,10(s，1H)；8,14(宽s，1H)；9,90-10,05(非常展宽的m，1H)；10,55(宽s，1H).
8,0Hz，1H)；7,64(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,82(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,94(展宽的m，1H)；
8,10(s，1H)；8,14(宽s，1H)；9,90-10,05(非常展宽的m，1H)；10,55(宽s，1H).
[1322] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺：
[1323] 在氩气气氛与搅拌下，往315mg氢化钠(75％，在凡士林油中)在30cm3二甲基甲酰胺中的悬浮液，分份添加1.16g 3-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺。在50℃加热
30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中分份添加1g 1-(2-氯-乙
3
基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到100cm 水中。
含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两
次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油(1.6g)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇(先
用98/2，95/5，然后用90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到700mg 3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈淡黄色油状。
30分钟后，这种混合物在温度约20℃下搅拌30min，然后往其中分份添加1g 1-(2-氯-乙
3
基)-哌啶盐酸盐。这种反应介质在温度约20℃下搅拌15h，然后把它投到100cm 水中。
含水相用乙酸乙酯提取两次。这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两
次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到黄色油(1.6g)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：先用二氯甲烷，然后用二氯甲烷/甲醇(先
用98/2，95/5，然后用90/10，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到700mg 3-[3-苯甲氧基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈淡黄色油状。
[1324] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,33-1,54(m，6H)；2,40(m，4H)；2,70(t，J＝6,5Hz，2H)；4,10(t，J＝6,5Hz，2H)；5,33(s，2H)；7,30-7,44(m，5H)；7,53(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,63(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,80(宽d，J＝8,0Hz，1H)；7,92(展宽的m，1H)；8,11(s，1H)；8,15(宽s，1H).
[1325] 可以采用下述方式制备3-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺：
[1326] 在氩气气氛与搅拌下，往2.1g 3-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3
唑-4-基]-苯甲酰胺在40cm 四氢呋喃中的溶液，添加11.8cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋
喃中的溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残
留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和
在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物在异丙醚中研磨，过滤，再在真空(2.7kPa)下干
燥，得到1.16g 3-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，呈乳白色固体状。
唑-4-基]-苯甲酰胺在40cm 四氢呋喃中的溶液，添加11.8cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋
喃中的溶液。加热到溶剂回流15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残
留物添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和
在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物在异丙醚中研磨，过滤，再在真空(2.7kPa)下干
燥，得到1.16g 3-(3-苯甲氧基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰胺，呈乳白色固体状。
[1327] IR 谱 (KBr)：3332；3196；2975；1682；1606；1581；1572；1505；1447；1389；1280；-1
1232；1049；732；695；672和637cm .
1232；1049；732；695；672和637cm .
[1328] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺：
[1329] 在氩气气氛与搅拌下，往2.5g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3 3
唑在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，再添加2.72g 3-氨基羰基苯基硼酸、8.3cm2N碳
酸钾水溶液和830mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流15h，这种反应介质用冰浴冷却。
过滤后在真空(2.7kPa)下干燥得到的晶体，得到2.1g 3-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺
酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈白色固体状。质谱(EI)：447(+)＝M(+)；91(+)＝
C7H7(+)。
唑在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，再添加2.72g 3-氨基羰基苯基硼酸、8.3cm2N碳
酸钾水溶液和830mg四(三苯基膦)钯。加热到溶剂回流15h，这种反应介质用冰浴冷却。
过滤后在真空(2.7kPa)下干燥得到的晶体，得到2.1g 3-[3-苯甲氧基-1-(甲苯-4-磺
酰基)-1H-吡唑-4-基]-苯甲酰胺，呈白色固体状。质谱(EI)：447(+)＝M(+)；91(+)＝
C7H7(+)。
[1330] 实施例85
[1331] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1332] 在搅拌下，往1.44g(+)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环3 3
[2.2.2]辛烷在20cm 乙醇中的溶液添加15cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。残留物分三次相继地溶于乙醇中，再
3
在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在20cm 异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真
空(2.7kPa)下干燥，得到1.2g(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：269(+)＝M(+)；存在36(+)/38(+)＝HCl(+)。 [1333] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,69-2,04(m，4H)；2,43(m，
1H)；3,22-3,47(m，4H)；3,72-3,85(m，2H)；4,67(m，1H)；7,15(tt，J＝ 1,5和 7,5Hz，1H)；
7,34(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,67(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,18(s，1H)；10,2(展宽的m，1H)；
20
10,4(展宽的m，1H).[α] D＝-17.4+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
[2.2.2]辛烷在20cm 乙醇中的溶液添加15cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。残留物分三次相继地溶于乙醇中，再
3
在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在20cm 异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真
空(2.7kPa)下干燥，得到1.2g(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：269(+)＝M(+)；存在36(+)/38(+)＝HCl(+)。 [1333] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,69-2,04(m，4H)；2,43(m，
1H)；3,22-3,47(m，4H)；3,72-3,85(m，2H)；4,67(m，1H)；7,15(tt，J＝ 1,5和 7,5Hz，1H)；
7,34(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,67(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,18(s，1H)；10,2(展宽的m，1H)；
20
10,4(展宽的m，1H).[α] D＝-17.4+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
[1334] 可以采用下述方式制备(+)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷和(-)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]
辛烷：
辛烷：
[1335] 把含有1.5g 3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛TM
烷的乙醇溶液加到直径6cm的柱上，该柱装有800g Chiralpak AD 手性固定相。使用10％
乙醇、10％甲醇、0.1％三乙胺和80％庚烷的混合物进行洗脱。移动相的流量是90ml/min。
在第一个位置洗脱右旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.66g油。
烷的乙醇溶液加到直径6cm的柱上，该柱装有800g Chiralpak AD 手性固定相。使用10％
乙醇、10％甲醇、0.1％三乙胺和80％庚烷的混合物进行洗脱。移动相的流量是90ml/min。
在第一个位置洗脱右旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.66g油。
[1336] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,30(m，1H)；1,50-1,71(m，3H)；2,08(m，1H)；2,65-2,79(m，3H)；2,99(m，1H)；3,15-3,42(m，2H)；4,27(m，1H)；5,33(s，2H)；
7,15(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,69(宽
20
d，J＝7,5Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝+27.0+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
7,15(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,69(宽
20
d，J＝7,5Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝+27.0+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
[1337] 含有在第二个位置洗脱的左旋对映异构体的溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.65g油。
[1338] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,31(m，1H)；1,50-1,72(m，3H)；2,09(m，1H)；2,66-2,80(m，3H)；2,99(m，1H)；3,16-3,43(m，2H)；4,29(m，1H)；5,34(s，2H)；
7,14(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,70(宽
20
d，J＝7,5Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝-27.0+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
7,14(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,51(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,70(宽
20
d，J＝7,5Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝-27.0+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
[1339] 实施例86
[1340] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1341] 在搅拌下，往1.44g(-)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基)-1-氮杂-双环3 3
[2.2.2]辛烷在20cm 乙醇中的溶液添加15cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。该残留物分三次相继地溶于乙醇中，
3
再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在20cm 异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真
空(2.7kPa)下干燥，得到1.2g(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。质谱(EI)：269(+)＝M(+)；存在36(+)/38(+)＝
HCl(+)。
[2.2.2]辛烷在20cm 乙醇中的溶液添加15cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约20℃
下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。该残留物分三次相继地溶于乙醇中，
3
再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在20cm 异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真
空(2.7kPa)下干燥，得到1.2g(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡
唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。质谱(EI)：269(+)＝M(+)；存在36(+)/38(+)＝
HCl(+)。
[1342] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,70-2,03(m，4H)；2,43(m，1H)；3,22-3,47(m，4H)；3,72-3,86(m，2H)；4,68(m，1H)；7,15(tt，J＝ 1,5和 7,5Hz，1H)；
7,34(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,67(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,19(s，1H)；10,2(展宽的m，1H)；
20
10,3-10,5(非常展宽的m，1H).[α] D＝+13.7+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
7,34(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,67(宽d，J＝7,5Hz，2H)；8,19(s，1H)；10,2(展宽的m，1H)；
20
10,3-10,5(非常展宽的m，1H).[α] D＝+13.7+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
[1343] 实施例87
[1344] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇盐酸盐
[1345] 在搅拌下，往825mg(-)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双3 3
环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加10cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约
20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。该残留物分三次相继地溶于乙醇
中，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空
(2.7kPa)下干燥，得到700mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡
唑-1-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：283(+)＝M(+)。
环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加10cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约
20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。该残留物分三次相继地溶于乙醇
中，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在真空
(2.7kPa)下干燥，得到700mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡
唑-1-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：283(+)＝M(+)。
[1346] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,66-1,93(m，4H)；2,05(m，1H)；2,52(掩蔽的m，1H)；2,94(m，1H)；3,12-3,40(m，5H)；3,98-4,12(m，2H)；7,13(tt，J＝
1,5和7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,99(s，1H)；
20
10,1(展宽的m，1H).[α] D＝-36.8+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
1,5和7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,99(s，1H)；
20
10,1(展宽的m，1H).[α] D＝-36.8+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
[1347] 可以采用下述方式制备(-)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷和(+)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双
环[2.2.2]辛烷：
环[2.2.2]辛烷：
[1348] 在氩气气氛下和在温度约20℃下，往1.9g氢化钠(75质量％，在凡士林油中)在3 3
50cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液逐渐添加，5g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在30cm 二甲基
甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌1h后，分小份添加5.8g 3-氯甲基-1-氮杂-双环
[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约90℃下加热15小时。该混合物经冷却到温度约20℃，
3
然后把它投到400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤
两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的橙色油在氩气压力
(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环 己烷/乙酸乙酯(10/90，
以体积计)，乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到1.7g淡黄色油。把这种油的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g Chiracel
TM
OD 手性固定相，使用50％乙醇、0.1％三乙胺和50％庚烷混合物进行洗脱。移动相的流量
是120ml/min。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.82g油。
50cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液逐渐添加，5g 3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑在30cm 二甲基
甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌1h后，分小份添加5.8g 3-氯甲基-1-氮杂-双环
[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约90℃下加热15小时。该混合物经冷却到温度约20℃，
3
然后把它投到400cm 水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤
两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的橙色油在氩气压力
(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：环 己烷/乙酸乙酯(10/90，
以体积计)，乙酸乙酯，然后乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得到1.7g淡黄色油。把这种油的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g Chiracel
TM
OD 手性固定相，使用50％乙醇、0.1％三乙胺和50％庚烷混合物进行洗脱。移动相的流量
是120ml/min。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.82g油。
[1349] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,24-1,59(m，4H)；1,78(m，1H)；2,14(m，1H)；2,37(m，1H)；2,59-2,90(m，5H)；3,89(d，J ＝ 8,0Hz，2H)；5,31(s，2H)；
7,14(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,50(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,64(宽
20
d，J＝8,5Hz，2H)；8,09(s，1H).[α] D＝-37.8+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
7,14(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,50(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,64(宽
20
d，J＝8,5Hz，2H)；8,09(s，1H).[α] D＝-37.8+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
[1350] 含有在第二个位置洗脱的右旋对映异构体的这种溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.74g油。
[1351] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,24-1,60(m，4H)；1,78(m，1H)；2,14(m，1H)；2,36(m，1H)；2,60-2,90(m，5H)；4,00(d，J ＝ 8,0Hz，2H)；5,31(s，2H)；
7,14(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,50(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,64(宽
20
d，J＝8,5Hz，2H)；8,09(s，1H).[α] D＝-39.1+/-0.9°(c 0.5，MeOH).
7,14(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,30-7,44(m，5H)；7,50(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,64(宽
20
d，J＝8,5Hz，2H)；8,09(s，1H).[α] D＝-39.1+/-0.9°(c 0.5，MeOH).
[1352] 实施例88
[1353] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯基-1H-吡唑-1-醇盐酸盐
[1354] 在搅拌下，往740mg(+)-3-(3-苯甲氧基-4-苯基-吡唑-1-基甲基)-1-氮杂-双3 3
环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加10cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约
20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物分三次相继地溶于
乙醇中，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在
真空(2.7kPa)下干燥，得到600mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯
基-1H-吡唑-1-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：283(+)＝M(+)。
环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加10cm12N盐酸。溶剂回流7h后，再在温度约
20℃下15h，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物分三次相继地溶于
乙醇中，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干，然后在异丙醚中研磨。生成的沉淀经过滤后再在
真空(2.7kPa)下干燥，得到600mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-苯
基-1H-吡唑-1-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：283(+)＝M(+)。
[1355] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,67-1,94(m，4H)；2,06(m，1H)；2,52(掩蔽的m，1H)；2,94(m，1H)；3,12-3,40(m，5H)；3,99-4,12(m，2H)；7,13(tt，J＝
1,5和7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,99(s，1H)；
20
10,05(展宽的m，1H).[α] D＝+36.5+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
1,5和7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,99(s，1H)；
20
10,05(展宽的m，1H).[α] D＝+36.5+/-0.8°(c 0.5，MeOH).
[1356] 实施例89
[1357] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1358] 在搅拌下，往430mg 3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮3 3
杂-双环[2.2.2]辛烷-甲硼烷在10cm 乙醇中的溶液添加10cm12N盐酸。溶剂回流15h
后，将该反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用
水溶解。使用1N氢氧化钠将得到溶液的pH调节到约8，使用乙酸乙酯提取。有机相用硫
酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。残留固体在异丙醚中研磨，过滤，再在减
压(2.7kPa)下干燥，得到137mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐白色固体状。质谱(EI)：317(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
杂-双环[2.2.2]辛烷-甲硼烷在10cm 乙醇中的溶液添加10cm12N盐酸。溶剂回流15h
后，将该反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用
水溶解。使用1N氢氧化钠将得到溶液的pH调节到约8，使用乙酸乙酯提取。有机相用硫
酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。残留固体在异丙醚中研磨，过滤，再在减
压(2.7kPa)下干燥，得到137mg 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-4-(4-氯-苯
基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐白色固体状。质谱(EI)：317(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
[1359] 质谱(EI)：317(+)/...＝M(+)/...(1 Cl).1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6 中：1,30-1,61(m，4H)；1,78(m，1H)；2,15(m，1H)；2,38(m，1H)；2,66-2,81(m，4H)；
2,88(m，1H)；3,91(d，J＝8,0Hz，2H)；7,37(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,67(宽d，J＝8,5Hz，
2H)；8,00(s，1H)；10,35-10,5(非常展宽的m，1H).
2,88(m，1H)；3,91(d，J＝8,0Hz，2H)；7,37(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,67(宽d，J＝8,5Hz，
2H)；8,00(s，1H)；10,35-10,5(非常展宽的m，1H).
[1360] 可以采用下述方式制备3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-甲硼烷：
[1361] 在惰性气氛下和在搅拌下，3g 3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑和3g3
叔-丁醇化钾在30cm 二甲基甲酰胺中的溶液在50℃下加热30min，然后往其中添加3.1g
3-氯甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐。加热回流15h后，把这种反应介质投到
水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤
两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的浅灰褐色油(5.3g)在氩气压
力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(20/80，以
体积计)，先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减 压
3
(2.7kPa)浓缩后，得到一种固体，在惰性气氛下，将它溶于10cm 四氢呋喃中。这种溶液在搅
3
拌下冷却到-60℃后，往其中添加3cm1N甲硼烷在四氢呋喃中的溶液。在-60℃反应2.5h
3
后，往这种反应介质添加15cm 水，再让该混合物温度回升到温度约20℃，这种溶液用乙酸乙酯提取。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下
进行蒸发得到油(1g)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化
[洗脱剂：乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)，然后二氯甲烷/甲醇(80/20，以
体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到430mg 3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯
基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-甲硼烷，呈油状，它不经其它纯化便
能用于下面的合成。
叔-丁醇化钾在30cm 二甲基甲酰胺中的溶液在50℃下加热30min，然后往其中添加3.1g
3-氯甲基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐。加热回流15h后，把这种反应介质投到
水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。这些有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤
两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的浅灰褐色油(5.3g)在氩气压
力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(20/80，以
体积计)，先用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)]。这些馏分在减 压
3
(2.7kPa)浓缩后，得到一种固体，在惰性气氛下，将它溶于10cm 四氢呋喃中。这种溶液在搅
3
拌下冷却到-60℃后，往其中添加3cm1N甲硼烷在四氢呋喃中的溶液。在-60℃反应2.5h
3
后，往这种反应介质添加15cm 水，再让该混合物温度回升到温度约20℃，这种溶液用乙酸乙酯提取。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下
进行蒸发得到油(1g)，它在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化
[洗脱剂：乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇(90/10，以体积计)，然后二氯甲烷/甲醇(80/20，以
体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到430mg 3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯
基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷-甲硼烷，呈油状，它不经其它纯化便
能用于下面的合成。
[1362] 实施例90
[1363] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1364] 在搅拌下，往690mg(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-y1]-1-氮3 3
杂-双环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到580mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。质谱(EI)：
303(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
杂-双环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到580mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。质谱(EI)：
303(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
[1365] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,68-2,03(m，4H)；2,42(m，1H)；3,20-3,55(m，4H)；3,78(m，2H)；4,66(m，1H)；7,41( 宽 d，J ＝ 8,5Hz，2H)；7,71( 宽
20
d，J＝ 8,5Hz，2H)；8,25(s，1H)；10,35(展 宽 的 m，1H)；10,65( 展 宽 的m，1H).[α] D＝-19.4+/-0.7°(c 0.5，MeOH).
20
d，J＝ 8,5Hz，2H)；8,25(s，1H)；10,35(展 宽 的 m，1H)；10,65( 展 宽 的m，1H).[α] D＝-19.4+/-0.7°(c 0.5，MeOH).
[1366] 可以 采用 下 述方 式制 备(+)-3-[3-苯 甲 氧基-4-(4-氯 -苯基 )-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷和(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[1367] 把含有0.29g(+/-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双TM
环[2.2.2]辛烷的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g ChiralpakAD 手性固定相。
使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(80/10/10/0.1)，以体积计)进行洗脱，移动相的流量是120ml/min。在第一个位置洗脱右旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.69g(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]
辛烷，呈油状。
环[2.2.2]辛烷的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g ChiralpakAD 手性固定相。
使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(80/10/10/0.1)，以体积计)进行洗脱，移动相的流量是120ml/min。在第一个位置洗脱右旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.69g(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]
辛烷，呈油状。
[1368] 质 谱 (EI)：393(+)/... ＝ M(+)/...(1Cl)；91(+) ＝ C7H7(+).[α]20D ＝+25,4+/-0,8°(c 0.5，MeOH).
[1369] 含有在第二个位置洗脱的左旋对映异构体的溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.69g(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]
辛烷呈油状。
辛烷呈油状。
[1370] 质谱(EI)：393(+)/...＝M(+)/...(1Cl)；91(+)＝C7H7(+).旋转能力：[α]20D＝-26,2+/-0,8°(c 0.5，MeOH).
[1371] 实施例91
[1372] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1373] 在搅拌下，往690mg(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮3 3
杂-双环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到580mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。质谱(EI)：
303(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
杂-双环[2.2.2]辛烷在10cm 乙醇中的溶液添加7cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到580mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈浅灰褐色固体状。质谱(EI)：
303(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
[1374] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,67-2,02(m，4H)；2,42(m，1H)；3,22-3,50(m，4H)；3,79(m，2H)；4,66(m，1H)；7,41(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,71(宽d，J＝
20
8,5Hz，2H)；8,25(s，1H)；10,2-10,3(非常展宽的m，1H)；10,65(展宽的m，1H).[α] D＝+17.7+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
20
8,5Hz，2H)；8,25(s，1H)；10,2-10,3(非常展宽的m，1H)；10,65(展宽的m，1H).[α] D＝+17.7+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
[1375] 实施例92
[1376] (-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1377] 在搅拌下，往135mg(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮3 3
杂-双环[2.2.2]辛烷在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到91mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：287(+)
＝M(+)。
杂-双环[2.2.2]辛烷在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到91mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：287(+)
＝M(+)。
[1378] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,66-2,03(m，4H)；2,42(m，1H)；3,20-3,49(m，4H)；3,79(m，2H)；4,66(m，1H)；7,19( 宽 t，J ＝ 9,0Hz，2H)；7,71( 宽
20
dd，J ＝ 6,0 和 9,0Hz，2H)；8,17(s，1H)；10,15( 展 宽 的 m，1H)；10,5(s，1H).[α] D＝-14.9+/-0.7°(c 0.5，MeOH).
20
dd，J ＝ 6,0 和 9,0Hz，2H)；8,17(s，1H)；10,15( 展 宽 的 m，1H)；10,5(s，1H).[α] D＝-14.9+/-0.7°(c 0.5，MeOH).
[1379] 可以 采用 下 述方 式制 备(+)-3-[3-苯 甲 氧基-4-(4-氟 -苯基 )-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷和(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[1380] 2g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑和1g叔-丁醇化钾在20cm3二甲基甲酰胺中的溶液，在惰性气氛与温度约20℃下搅拌1.5h，然后往其中添加2.3g甲苯-4-磺
3
酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在25cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃加热15h
后，把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙
色油(2,3g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先
用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(98/2，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩
后，得到橙色油状物(1.5g)它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗
脱剂：先用乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(先用98/2，95/5，
然后用90/10，以体积计)]。在减压(2.7kPa)下浓缩适当的馏分得到橙色油(500mg)，它
再在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯
(10/90，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到290mg(R，S)-3-[3-苯甲氧
基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈淡黄色油状。
3
酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在25cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃加热15h
后，把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙
色油(2,3g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先
用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(98/2，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩
后，得到橙色油状物(1.5g)它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗
脱剂：先用乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(先用98/2，95/5，
然后用90/10，以体积计)]。在减压(2.7kPa)下浓缩适当的馏分得到橙色油(500mg)，它
再在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯
(10/90，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到290mg(R，S)-3-[3-苯甲氧
基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈淡黄色油状。
[1381] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,28(m，1H)；1,49-1,71(m，3H)；2,08(m，1H)；2,65-2,79(m，3H)；2,98(m，1H)；3,14-3,44(m，2H)；4,25(m，1H)；5,33(m，2H)；
7,18(宽t，J＝9,0Hz，2H)；7,30-7,44(m，3H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,71(宽dd，J＝6,0和9,0Hz，2H)；8,20(s，1H).
7,18(宽t，J＝9,0Hz，2H)；7,30-7,44(m，3H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,71(宽dd，J＝6,0和9,0Hz，2H)；8,20(s，1H).
[1382] 把含有0.29g(+/-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g手性固定相Chiralpak
TM
AD 。使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(80/10/10/0.1，以 体积计)进行洗脱，移动相的流量是120ml/min。在第一个位置洗脱右旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发
至干，得到0.135g(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环
[2.2.2]辛烷，呈油状。
TM
AD 。使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(80/10/10/0.1，以 体积计)进行洗脱，移动相的流量是120ml/min。在第一个位置洗脱右旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发
至干，得到0.135g(+)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环
[2.2.2]辛烷，呈油状。
[1383] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,30(m，1H)；1,50-1,71(m，3H)；2,08(m，1H)；2,64-2,80(m，3H)；2,99(m，1H)；3,16-3,43(m，2H)；4,26(m，1H)；5,33(m，2H)；
7,17(宽t，J＝9,0Hz，2H)；7,30-7,44(m，3H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,71(宽dd，J
20
＝6,0和9,0Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝+21,5+/-0,5°(c 0.5，MeOH).
7,17(宽t，J＝9,0Hz，2H)；7,30-7,44(m，3H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,71(宽dd，J
20
＝6,0和9,0Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝+21,5+/-0,5°(c 0.5，MeOH).
[1384] 含有在第二个位置洗脱的左旋对映异构体溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.137g(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]
辛烷油。
辛烷油。
[1385] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,30(m，1H)；1,49-1,71(m，3H)；2,08(m，1H)；2,65-2,80(m，3H)；2,98(m，1H)；3,15-3,42(m，2H)；4,25(m，1H)；5,33(m，2H)；
7,18(宽t，J＝9,0Hz，2H)；7,30-7,44(m，3H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,71(宽dd，J
20
＝6,0和9,0Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝-20,2+/-0,6°(c0.5，MeOH).
7,18(宽t，J＝9,0Hz，2H)；7,30-7,44(m，3H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,71(宽dd，J
20
＝6,0和9,0Hz，2H)；8,20(s，1H).[α] D＝-20,2+/-0,6°(c0.5，MeOH).
[1386] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑：
[1387] 在氩气气氛与搅拌下，往3,5g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰3 3
基)-1H-吡唑在50cm 四氢呋喃中的溶液，添加20cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃溶液中的
溶液。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物
添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减
压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄色固体(2,3g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到2g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。质谱(EI)：268(+)
＝M(+)。
基)-1H-吡唑在50cm 四氢呋喃中的溶液，添加20cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃溶液中的
溶液。加热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物
添加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减
压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄色固体(2,3g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到2g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。质谱(EI)：268(+)
＝M(+)。
[1388] 可以采用下述方式制备3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[1389] 在氩气气氛与搅拌下，往4.8g 3-苯甲氧基-4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡3 3 3
唑在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，再添加4.5g 4-氟-苯基硼酸、15cm2N碳酸钾水
溶液和1.6g四(三苯基膦)钯。在100℃加热5h与在温 度约20℃下16h后，这种反应介
质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，再用supercel过
滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤三次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄色固体(9g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到3.5g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈黄色
固体状。
唑在40cm 甲苯中的溶液添加10cm 乙醇，再添加4.5g 4-氟-苯基硼酸、15cm2N碳酸钾水
溶液和1.6g四(三苯基膦)钯。在100℃加热5h与在温 度约20℃下16h后，这种反应介
质在减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，再用supercel过
滤。滤液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤三次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的黄色固体(9g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式
色谱纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到3.5g 3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈黄色
固体状。
[1390] 质谱(EI)：422(+)＝M(+)；267(+)＝422(+)-Ts；91(+)＝C7H7(+).
[1391] 实施例93
[1392] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐
[1393] 在搅拌下，往137mg(-)-3-[3-苯甲氧基-4-(4-氟-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮3 3
杂-双环[2.2.2]辛烷在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到99mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：287(+)
＝M(+)。
杂-双环[2.2.2]辛烷在5cm 乙醇中的溶液添加5cm12N盐酸。溶剂回流7h后，将该
反应介质冷却到接近温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙
醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到99mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]
辛-3-基)-4-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：287(+)
＝M(+)。
[1394] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计- 在DMSO-d6中：1,69-2,03(m，4H)；2,41(m，1H)；3,19-3,50(m，4H)；3,79(m，2H)；4,65(m，1H)；7,19(宽t，J＝9,0Hz，2H)；7,71(宽dd，
20
J＝6,0和9,0Hz，2H)；8,17(s，1H)；10,1-10,3非常展宽的m，1H)；10,5(s，1H).[α] D＝+15.3+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
20
J＝6,0和9,0Hz，2H)；8,17(s，1H)；10,1-10,3非常展宽的m，1H)；10,5(s，1H).[α] D＝+15.3+/-0.6°(c 0.5，MeOH).
[1395] 实施例94
[1396] 3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
[1397] 600mg 4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑和420mg叔丁醇化钾在20cm3二甲基甲酰胺中的溶液，在惰性气氛下在温度约20℃下搅拌2h，然后往其中添加1.1g甲苯-4-磺酸1-氮
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃加热15h后，把这种
反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用水和饱和氯
化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油(1g)在
氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然
后用乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓 缩后，得到橙色油
状物(840mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙
酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(80/20，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。
适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到乳白色固体(250mg)，将它溶于乙酸乙酯。往这种溶
3
液添加0.85cm1N盐酸醚，然后它在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙醚中
研磨，得到的固体过滤，然后在减压(2.7kPa)下干燥，得到239mg3-[4-(4-氯-苯基)-吡
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，呈乳白色固体状。质谱(EI)：287(+)/..
＝M(+)/...(1Cl)；36(+)/38(+)＝HCl(+)＝通过HCl成盐。
3
杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃加热15h后，把这种
反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用水和饱和氯
化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油(1g)在
氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然
后用乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓 缩后，得到橙色油
状物(840mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙
酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇(80/20，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。
适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到乳白色固体(250mg)，将它溶于乙酸乙酯。往这种溶
3
液添加0.85cm1N盐酸醚，然后它在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙醚中
研磨，得到的固体过滤，然后在减压(2.7kPa)下干燥，得到239mg3-[4-(4-氯-苯基)-吡
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，呈乳白色固体状。质谱(EI)：287(+)/..
＝M(+)/...(1Cl)；36(+)/38(+)＝HCl(+)＝通过HCl成盐。
[1398] 1H NMR 谱(400MHz)-δ，以 ppm计 - 在DMSO-d6 中：1,71(m，2H)；1,98(m，2H)；2,41(m，1H)；3,20-3,46(m，4H)；3,78(m，1H)；3,92(m，1H)；4,89(m，1H)；7,44( 宽 d，J ＝
8,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝8,5Hz，2H)；8,05(s，1H)；8,46(s，1H)；10,05-10,35(非常展宽的m，1H).
8,5Hz，2H)；7,64(宽d，J＝8,5Hz，2H)；8,05(s，1H)；8,46(s，1H)；10,05-10,35(非常展宽的m，1H).
[1399] 可以采用下述方式制备4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑：
[1400] 在氩气气氛与搅拌下，往2.8g 4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑3 3
在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加21cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的溶液。加热到
溶剂回流8h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往该残留物添加乙酸乙酯。有
机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进
行蒸发。得到的黄色固体(2.1g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱
剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.2g
4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
在30cm 四氢呋喃中的溶液，添加21cm1N叔丁基-氟化铵在四氢呋喃中的溶液。加热到
溶剂回流8h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往该残留物添加乙酸乙酯。有
机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进
行蒸发。得到的黄色固体(2.1g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱
剂：环己烷/乙酸乙酯(50/50，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.2g
4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑，呈白色固体状。
[1401] 质谱(IE)：m/z＝178(M+.)基本峰，m/z＝151[(M-HCN)+.]，m/z＝116[(m/z＝+ +
151-Cl)]，m/z＝89[(m/z＝116-HCN)].
151-Cl)]，m/z＝89[(m/z＝116-HCN)].
[1402] 可以采用下述方式制备4-(4-氯-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[1403] 在氩气气氛与搅拌下，往5g 4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在60cm3添加了3 3
15cm 乙醇的甲苯中的溶液，添加6.1g 4-氯-苯基硼酸、20cm2N碳酸钾水溶液和2.1g四
(三苯基膦)钯。在100℃加热3h与在温度约20℃下16h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用 水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进
行蒸发。得到的油(10.7g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：
环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到的固体在
异丙醚中研磨。在过滤与在减压(2.7kPa)下干燥后，得到2.8g 4-(4-氯-苯基)-1-(甲
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙色固体状。
15cm 乙醇的甲苯中的溶液，添加6.1g 4-氯-苯基硼酸、20cm2N碳酸钾水溶液和2.1g四
(三苯基膦)钯。在100℃加热3h与在温度约20℃下16h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)
下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤液倾析，然后有机相相继地用 水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进
行蒸发。得到的油(10.7g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：
环己烷/乙酸乙酯(90/10，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到的固体在
异丙醚中研磨。在过滤与在减压(2.7kPa)下干燥后，得到2.8g 4-(4-氯-苯基)-1-(甲
苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈橙色固体状。
[1404] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：2,41(s，3H)；7,44-7,53(m，4H)；7,80(宽d，J＝9,0Hz，2H)；7,92(宽d，J＝9,0Hz，2H)；8,42(s，1H)；9,04(s，1H).
[1405] 实施例95
[1406] 3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐
[1407] 在氩气气氛下和在温度约20℃下，往345mg氢化钠(75质量％，在凡士林油中)3 3
在15cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液，逐渐添加640mg4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑在25cm 二
甲基甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌45min后，分小份添加1.4g 3-氯甲基-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约下100℃加热15小时。将该混合物冷却到温
度约20℃，然后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水洗
涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的橙色油(1.3g)在
氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然
后用乙酸乙酯/甲醇(先用99/1，然后用97/3，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到油(520mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗
脱剂：二氯甲烷/7N含氨甲醇(97/3，以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得
3
到淡黄色油(330mg)，将它溶于乙酸乙酯中。往这种溶液添加0.985cm1N盐酸醚，然后将
它在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙醚中研磨，得到的固体过滤，然后在减
压(2.7kPa)下干燥，得到353mg 3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环
[2.2.2]辛烷盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：301(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
在15cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液，逐渐添加640mg4-(4-氯-苯基)-1H-吡唑在25cm 二
甲基甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌45min后，分小份添加1.4g 3-氯甲基-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约下100℃加热15小时。将该混合物冷却到温
度约20℃，然后把它投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水洗
涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的橙色油(1.3g)在
氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，然
后用乙酸乙酯/甲醇(先用99/1，然后用97/3，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到油(520mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗
脱剂：二氯甲烷/7N含氨甲醇(97/3，以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得
3
到淡黄色油(330mg)，将它溶于乙酸乙酯中。往这种溶液添加0.985cm1N盐酸醚，然后将
它在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物在异丙醚中研磨，得到的固体过滤，然后在减
压(2.7kPa)下干燥，得到353mg 3-[4-(4-氯-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环
[2.2.2]辛烷盐酸盐，呈白色固体状。质谱(EI)：301(+)/...＝M(+)/...(1Cl)。
[1408] 质 谱 (EI)：301(+)/... ＝ M(+)/...(1Cl).1H NMR 谱 (300MHz)-δ， 以 ppm计 - 在 DMSO-d6 中：1,65-2,13(m，5H)；2,58(m，1H)；2,93(m，1H)；3,09-3,63(m，5H)；
4,22-4,34(m，2H)；7,42(宽d，J＝9,0Hz，2H)；7,62(宽d，J＝9,0Hz，2H)；7,95(s，1H)；
8,28(s，1H)；9,90-10,2(非常展宽的m，1H).
4,22-4,34(m，2H)；7,42(宽d，J＝9,0Hz，2H)；7,62(宽d，J＝9,0Hz，2H)；7,95(s，1H)；
8,28(s，1H)；9,90-10,2(非常展宽的m，1H).
[1409] 实施例96
[1410] 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷
[1411] 在氩气气氛下和在温度约20℃下，往530mg氢化钠(75质量％，在凡士林油中)3
在15cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液，逐渐添加1.1g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
3
在25cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌1h后，分小份添加2.07g 3-氯甲
基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约100℃下加热15小时。该混合物冷
却到温度约20℃，然后投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水
洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的橙色油(1.8g)
在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，
然后用乙酸乙酯/甲醇(先用98/2，然后用95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到油(550mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱
剂：二氯甲烷/7N含氨甲醇(98/2，以体积计)]。适当的馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到
淡黄色油(400mg)，它再在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：
先用乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这
些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后得到140mg 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基
甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈白色固体状。
在15cm 二甲基甲酰胺中的悬浮液，逐渐添加1.1g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
3
在25cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在温度约50℃下搅拌1h后，分小份添加2.07g 3-氯甲
基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷盐酸盐，然后在温度约100℃下加热15小时。该混合物冷
却到温度约20℃，然后投到水中。含水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用水和盐水
洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下浓缩至干。得到的橙色油(1.8g)
在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯，
然后用乙酸乙酯/甲醇(先用98/2，然后用95/5，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)
浓缩后，得到油(550mg)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱
剂：二氯甲烷/7N含氨甲醇(98/2，以体积计)]。适当的馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到
淡黄色油(400mg)，它再在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱纯化[洗脱剂：
先用乙酸乙酯/甲醇(95/5，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这
些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后得到140mg 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基
甲基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷，呈白色固体状。
[1412] 质谱(CD：332(+)/...＝(M+H)(+)/...(1Cl)；349(+)＝(M+NH4)(+)/....1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中：1,28-1,57(m，4H)；1,77(m，1H)；2,15(m，1H)；
2,36(m，1H)；2,58-2,88(m，5H)；3,85(s，3H)；4,10(d，J＝8,0Hz，2H)；7,12(d，J＝8,0Hz，
1H)；7,50(dd，J＝2,0和8,0Hz，1H)；7,64(d，J＝2,0Hz，1H)；7,85(s，1H)；8,08(s，1H). [1413] 可以采用下述方式制备4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑：
2,36(m，1H)；2,58-2,88(m，5H)；3,85(s，3H)；4,10(d，J＝8,0Hz，2H)；7,12(d，J＝8,0Hz，
1H)；7,50(dd，J＝2,0和8,0Hz，1H)；7,64(d，J＝2,0Hz，1H)；7,85(s，1H)；8,08(s，1H). [1413] 可以采用下述方式制备4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑：
[1414] 在氩气气氛与搅拌下，往5.2g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰3 3
基)-1H-吡唑在50cm 四氢呋喃中的溶液，添加35cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶
液。加热到溶剂回流6h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添
加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色固体(5.1g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱纯化[洗脱剂： 环己烷/乙酸乙酯(50/50，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到1.84g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑，呈淡黄色固体状。
基)-1H-吡唑在50cm 四氢呋喃中的溶液，添加35cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋喃中的溶
液。加热到溶剂回流6h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下进行蒸发，往这种残留物添
加乙酸乙酯。有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色固体(5.1g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色
谱纯化[洗脱剂： 环己烷/乙酸乙酯(50/50，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓
缩后，得到1.84g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑，呈淡黄色固体状。
[1415] 质谱(EI)：208(+)/...＝M(+)/...(1Cl)；193(+)/...＝M(+)/...-CH3.
[1416] 可以采用下述方式制备4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑：
[1417] 在氩气气氛与搅拌下，往5.6g 4-碘-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑在60cm3添3 3
加15cm 乙醇的甲苯中的溶液，添加9g 4-氯-3-甲氧基-苯基硼酸、24cm2N碳酸钾水溶液
和2.45g四(三苯基膦)钯。在100℃加热3h与在温度约20℃下16h后，这种反应介质在
减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤
液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在乙酸乙酯中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，
得到5.2g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色固体
状，它无需其它纯化便可用于下面步骤。
加15cm 乙醇的甲苯中的溶液，添加9g 4-氯-3-甲氧基-苯基硼酸、24cm2N碳酸钾水溶液
和2.45g四(三苯基膦)钯。在100℃加热3h与在温度约20℃下16h后，这种反应介质在
减压(2.7kPa)下进行蒸发。往这种残留物添加乙酸乙酯、水和炭黑，用supercel过滤。滤
液倾析，然后有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到的固体在乙酸乙酯中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥，
得到5.2g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡唑，呈浅灰褐色固体
状，它无需其它纯化便可用于下面步骤。
[1418] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中，70％混合物：2,40(m，3H)；3,88(宽s，3H)；7,19(d，J＝8,5Hz，1H)；7,50(宽d，J＝8,5Hz，2H)；7,71(dd，J＝2,0和
1
8,5Hz，1H)；7,88-7,93(m，3H)；8,41(s，1H)；8,99(s，1H)(H NMR评价纯度为70％+起始硼酸).
1
8,5Hz，1H)；7,88-7,93(m，3H)；8,41(s，1H)；8,99(s，1H)(H NMR评价纯度为70％+起始硼酸).
[1419] 实施例97
[1420] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚二盐酸盐
[1421] 在氩气气氛与搅拌下，470mg 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基甲3
基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在20cm 二氯甲烷中的溶液用冰浴进行冷却，然后往其中
3
添加12cm1N三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将这种反应介质回升到温度约20℃后，继续
在这个温度下反应15h，然后把该混合物投到添加二氯甲烷的水中。通过添加1N氢氧化钠
将这种溶液的pH调节到约8。生成的沉淀经过滤后，趁热溶于乙醇中。悬浮液趁热过滤后，往滤液添加水和炭黑，用Wattman滤纸过滤，在减压(2.7kPa)下蒸发至干。得到的浅灰褐
3 3
色固体(330mg)溶于10cm 乙醇和10cm12N盐酸中。加热到溶剂回流12h后，该混合物冷
却到温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至 干。得到的固体分三次相继地溶于乙醇中，然后在减压(2.7kPa)下蒸发至干，在异丙醚中研磨，过滤，再在真空(2.7kPa)下干燥，得到
370mg 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚二盐酸
盐，呈乳白色固体状。
基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷在20cm 二氯甲烷中的溶液用冰浴进行冷却，然后往其中
3
添加12cm1N三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。将这种反应介质回升到温度约20℃后，继续
在这个温度下反应15h，然后把该混合物投到添加二氯甲烷的水中。通过添加1N氢氧化钠
将这种溶液的pH调节到约8。生成的沉淀经过滤后，趁热溶于乙醇中。悬浮液趁热过滤后，往滤液添加水和炭黑，用Wattman滤纸过滤，在减压(2.7kPa)下蒸发至干。得到的浅灰褐
3 3
色固体(330mg)溶于10cm 乙醇和10cm12N盐酸中。加热到溶剂回流12h后，该混合物冷
却到温度约20℃，再在减压(2.7kPa)下蒸发至 干。得到的固体分三次相继地溶于乙醇中，然后在减压(2.7kPa)下蒸发至干，在异丙醚中研磨，过滤，再在真空(2.7kPa)下干燥，得到
370mg 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚二盐酸
盐，呈乳白色固体状。
[1422] 质 谱(ESP)：318(+)/...＝ (M+H)(+).1H NMR谱 (300MHz)-δ，以 ppm计- 在DMSO-d6 中：1,66-1,92(m，4H)；2,07(m，1H)；2,60(m，1H)；2,94(m，1H)；3,10-3,39(m，5H)；
4,15-4,32(m，2H)；7,00(d，J＝8,5Hz，1H)；7,34(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,56(d，J＝
2,5Hz，1H)；7,85(s，1H)；8,16(s，1H)；9,80-10,3(非常展宽的m，2H).
4,15-4,32(m，2H)；7,00(d，J＝8,5Hz，1H)；7,34(dd，J＝2,5和8,5Hz，1H)；7,56(d，J＝
2,5Hz，1H)；7,85(s，1H)；8,16(s，1H)；9,80-10,3(非常展宽的m，2H).
[1423] 实施例98
[1424] 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[1425] 在氩气气氛与搅拌下，750mg 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮3 3
杂-双环[2.2.2]辛烷在25cm 二氯甲烷中的溶液用冰浴冷却，然后往其中添加11cm1N
三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。在温度约0℃下反应30min后，在40℃加热3h，然后在温
度约20℃下15h，把这种反应混合物投到水中，添加二氯甲烷。得到悬浮液过滤，将固体
溶于水中。这种混合物调节到pH 8，然后用乙酸乙酯提取。有机相相继地用水和饱和氯
化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的浅灰褐色固
体(800mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇
(80/20，以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到残留物，它在异丙醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥得到240mg 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡
唑-4-基]-2-氯-酚，呈白色固体状。
杂-双环[2.2.2]辛烷在25cm 二氯甲烷中的溶液用冰浴冷却，然后往其中添加11cm1N
三溴化硼在二氯甲烷中的溶液。在温度约0℃下反应30min后，在40℃加热3h，然后在温
度约20℃下15h，把这种反应混合物投到水中，添加二氯甲烷。得到悬浮液过滤，将固体
溶于水中。这种混合物调节到pH 8，然后用乙酸乙酯提取。有机相相继地用水和饱和氯
化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的浅灰褐色固
体(800mg)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇
(80/20，以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到残留物，它在异丙醚中研磨，过滤，再在减压(2.7kPa)下干燥得到240mg 4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡
唑-4-基]-2-氯-酚，呈白色固体状。
[1426] 质谱(EI)：303(+)/...＝M(+)/....(1Cl).1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6 中：1,32(m，1H)；1,54(m，1H)；1,70(m，2H)；2,02(m，1H)2,77(m，3H)；2,98(m，1H)；
3,20-3,50(m，2H)；4,42(m，1H)；6,98(d，J＝9,0Hz，1H)；7,40(dd，J＝2,0和9,0Hz，1H)；
7,62(d，J＝2,0Hz，1H)；7,87(s，1H)；8,28(s，1H)；10,05(展宽的m，1H).
3,20-3,50(m，2H)；4,42(m，1H)；6,98(d，J＝9,0Hz，1H)；7,40(dd，J＝2,0和9,0Hz，1H)；
7,62(d，J＝2,0Hz，1H)；7,87(s，1H)；8,28(s，1H)；10,05(展宽的m，1H).
[1427] 可以采用下述方式制备3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[1428] 1.35g 4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑和800mg叔-丁醇化钾在 20cm3二甲基甲酰胺中的溶液，在惰性气氛与温度约20℃下搅拌1h，然后往其中添加2g甲苯-4-磺酸
3
1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃下加热18h后，
把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次.合并的有机相相继地用水和
饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油
(2g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯、乙酸
乙酯/甲醇(80/20，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在
减压(2.7kPa)浓缩后，得到480mg 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷，呈橙色油状。
3
1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃下加热18h后，
把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次.合并的有机相相继地用水和
饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的橙色油
(2g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：先用乙酸乙酯、乙酸
乙酯/甲醇(80/20，以体积计)，然后用二氯甲烷/甲醇(80/20，以体积计)]。这些馏分在
减压(2.7kPa)浓缩后，得到480mg 3-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-吡唑-1-基]-1-氮
杂-双环[2.2.2]辛烷，呈橙色油状。
[1429] 质谱(IE)：m/z＝317(M+.)，m/z＝234[(M-C5H9N)+.]，m/z＝109[C7H11N+.]，m/z＝+.97[C6H11N ]基本峰.
[1430] 实施例99和100
[1431] (-)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚和(+)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚
[1432] 把 含 有 0.173g4-[1-(1- 氮 杂 - 双 环 [2.2.2] 辛 -3- 基 )-1H- 吡TM
唑-4-基]-2-氯-酚的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g Chiralpak AD
手性固定相。使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(80/10/10/0.1，以体积计)进行
洗脱，移动相的流量是120ml/min。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压
(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.093g(-)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡
唑-4-基]-2-氯-酚，呈油状。
唑-4-基]-2-氯-酚的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g Chiralpak AD
手性固定相。使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(80/10/10/0.1，以体积计)进行
洗脱，移动相的流量是120ml/min。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压
(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.093g(-)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡
唑-4-基]-2-氯-酚，呈油状。
[1433] 质谱(EI)：303(+)/...＝M(+)/...(1Cl).1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6 中：1,31(m，1H)；1,53(m，1H)；1,68(m，2H)；2,09(m，1H)；2,67-2,80(m，3H)；
2,97(m，1H)；3,18-3,48(m，2H)；4,39(m，1H)；6,95(d，J＝8,5Hz，1H)；7,38(dd，J＝2,5和
8,5Hz，1H)；7,60(d，J＝2,5Hz，1H)；7,85(s，1H)；8,23(s，1H)；9,98-10,15(非常展宽的m，
20
1H).[α] D＝-4，1+/-0,6°(c 0.5，MeOH).
2,97(m，1H)；3,18-3,48(m，2H)；4,39(m，1H)；6,95(d，J＝8,5Hz，1H)；7,38(dd，J＝2,5和
8,5Hz，1H)；7,60(d，J＝2,5Hz，1H)；7,85(s，1H)；8,23(s，1H)；9,98-10,15(非常展宽的m，
20
1H).[α] D＝-4，1+/-0,6°(c 0.5，MeOH).
[1434] 含有在第二个位置洗脱的右旋对映异构体的溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.102g(+)-4-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-酚，
呈油状。
呈油状。
[1435] 质谱(EI)：303(+)/...＝M(+)/...(1Cl).1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6 中：1,35(m，1H)；1,54(m，1H)；1,70(m，2H)；2,12(m，1H)；2,70-2,83(m，3H)；
3,00(m，1H)；3,21-3,51(m，2H)；4,43(m，1H)；6,95(d，J＝8,5Hz，1H)；7,38(dd，J＝2,5和
20
8,5Hz，1H)；7,61(d，J＝2,5Hz，1H)；7,87(s，1H)；8,27(s，1H)；10,05(宽m，1H).[α] D＝+5,3+/-0,4°(c 0.5，MeOH).
3,00(m，1H)；3,21-3,51(m，2H)；4,43(m，1H)；6,95(d，J＝8,5Hz，1H)；7,38(dd，J＝2,5和
20
8,5Hz，1H)；7,61(d，J＝2,5Hz，1H)；7,87(s，1H)；8,27(s，1H)；10,05(宽m，1H).[α] D＝+5,3+/-0,4°(c 0.5，MeOH).
[1436] 实施例101和102
[1437] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇和(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇
[1438] 把含有0.3g(+/-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g Chiralpak AD20μM手性
固定相。使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(70/15/15/0.2，以体积计)进行洗脱，移
动相的流量是120ml/mn。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下
蒸发至干，得到0.109g(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡
唑-3-醇，呈油状。
固定相。使用庚烷、乙醇、甲醇和三乙胺混合物(70/15/15/0.2，以体积计)进行洗脱，移
动相的流量是120ml/mn。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下
蒸发至干，得到0.109g(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡
唑-3-醇，呈油状。
[1439] 质谱(IE)：m/z＝270(M+.)，m/z＝187[(M-C5H9N)+]基本峰.
[1440] 1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：1,31(m，1H)；1,55-1,70(m，3H)；2,07(m，1H)；2,65-2,75(m，2H)；2,90(m，1H)；3,14-3,39(部 分 掩蔽的m，3H)；4,21(m，1H)；7,14(m，1H)；7,72(宽d，J＝7,5Hz，1H)；7,78(m，1H)；8,26(s，
20
1H)；8,45(宽d，J＝5,0Hz，1H)；10,9-11,1(展宽的m，1H).[α] D＝-40.7+/-0.8°(c
0.5，二甲基甲酰胺).
20
1H)；8,45(宽d，J＝5,0Hz，1H)；10,9-11,1(展宽的m，1H).[α] D＝-40.7+/-0.8°(c
0.5，二甲基甲酰胺).
[1441] 含有在第二个位置洗脱的右旋对映异构体的溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.113g(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇，
呈油状。
呈油状。
[1442] 质谱(IE)：m/z＝270(M+.)，m/z＝187[(M-C5H9N)+]基本峰
[1443] 1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：1,32(m，1H)；1,56-1,68(m，3H)；2,08(m，1H)；2,66-2,76(m，2H)；2,92(m，1H)；3,14-3,42(部 分 掩蔽的m，3H)；4,22(m，1H)；7,14(m，1H)；7,71(宽d，J＝7,5Hz，1H)；7,78(m，1H)；8,27(s，
20
1H)；8,47(宽d，J＝5,0Hz，1H)；10,8-11,15(展宽的m，1H).[α] D＝+35.4+/-0.8°(c
0.5，二甲基甲酰胺).
20
1H)；8,47(宽d，J＝5,0Hz，1H)；10,8-11,15(展宽的m，1H).[α] D＝+35.4+/-0.8°(c
0.5，二甲基甲酰胺).
[1444] 可以采用下述方式制备(+/-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐：
[1445] 往330mg3-[3-(环己-2-烯氧基)-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环3 3
[2.2.2]辛烷在7cm 二 烷中的溶液添加7cm4N盐酸二 烷。在温度约20℃下搅拌15h
后，生成的不溶物过滤，用异丙醚漂洗，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到300mg氮杂-双环
[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
[2.2.2]辛烷在7cm 二 烷中的溶液添加7cm4N盐酸二 烷。在温度约20℃下搅拌15h
后，生成的不溶物过滤，用异丙醚漂洗，再在减压(2.7kPa)下干燥，得到300mg氮杂-双环
[2.2.2]辛-3-基)-4-吡啶-2-基-1H-吡唑-3-醇盐酸盐，呈白色固体状。
[1446] 质谱(IE)：m/z＝270(M+.)，m/z＝187[(M-C5H9N+]基本峰，m/z＝36(HCl+.).
[1447] 可以采用下述方式制备3-[3-(环己-2-烯氧基)-4-吡啶-2-基-吡唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2]辛烷：
[1448] 2.5g 2-[3-(环己-2-烯氧基)-1H-吡唑-4-基]-吡啶和1.4g叔-丁醇化钾3
在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液，在惰性气氛下，在50℃搅拌1h，然后往其中添加4g甲
3
苯-4-磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃
加热15h后，把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得
到的橙色油(5.3g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱
剂：先用环己烷/乙酸乙酯(60/40，以体积计)、乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(95/5，
以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到油，它在氩气压力(50kPa)下采用硅
胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5然后70/30，以体积计)]。适
当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到370mg3-[3-(环己-2-烯氧基)-4-吡啶-2-基-吡
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2辛烷，呈淡黄色油状。：
在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液，在惰性气氛下，在50℃搅拌1h，然后往其中添加4g甲
3
苯-4-磺酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在20cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃
加热15h后，把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得
到的橙色油(5.3g)在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱
剂：先用环己烷/乙酸乙酯(60/40，以体积计)、乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(95/5，
以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到油，它在氩气压力(50kPa)下采用硅
胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(95/5然后70/30，以体积计)]。适
当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到370mg3-[3-(环己-2-烯氧基)-4-吡啶-2-基-吡
唑-1-基]-1-氮杂-双环[2.2.2辛烷，呈淡黄色油状。：
[1449] 1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：1,35(m，1H)；1,59-1,70(m，4H)；1,78(m，1H)；1,86-2,17(m，5H)；2,67-2,78(m，3H)；2,96(m，1H)；
3,19(m，1H)；3,27-3,37( 掩 蔽 的 m，1H)；4,30(m，1H)；5,20(m，1H)；5,95-6,04(m，2H)；
7,10(m，1H)；7,74(m，2H)；8,18(s，1H)；8,47(宽d，J＝5,0Hz，1H).
3,19(m，1H)；3,27-3,37( 掩 蔽 的 m，1H)；4,30(m，1H)；5,20(m，1H)；5,95-6,04(m，2H)；
7,10(m，1H)；7,74(m，2H)；8,18(s，1H)；8,47(宽d，J＝5,0Hz，1H).
[1450] 实施例103和104
[1451] (+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺和(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺
[1452] 把含有0.13g(+/-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺的乙醇溶液加到直径8cm柱中，该柱装有1180g Chiralpak AD 20μM手性固
定相。使用庚烷、乙醇和三乙胺混合物(50/50/0.1，以体积计)进行洗脱，移动相的流量是
120ml/min。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到
0.035g(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺，呈油状。
定相。使用庚烷、乙醇和三乙胺混合物(50/50/0.1，以体积计)进行洗脱，移动相的流量是
120ml/min。在第一个位置洗脱左旋对映异构体，该溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到
0.035g(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺，呈油状。
[1453] 质谱(IE)：m/z＝268(M+.)基本峰，m/z＝185[(M-C5H9N)+]，m/z＝109(C7H11N+.).1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm 计-在 DMSO-d6中 (以2,50ppm 作 参 比)：1,37(m，1H)；1,61-1,74(m，3H)；2,11(m，1H)；2,71-2,85(m，3H)；3,00(m，1H)；3,12-3,53(部分掩蔽的m，2H)；4,21(m，1H)；4,65(展宽的m，2H)；7,13(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,32(宽t，J＝
20
7,5Hz，2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,90(s，1H).[α] D＝-(二甲基甲酰胺).
20
7,5Hz，2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,90(s，1H).[α] D＝-(二甲基甲酰胺).
[1454] 含有在第二个位置洗脱的右旋对映异构体的溶液在减压(2.7kPa)下蒸发至干，得到0.039g(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺，呈油
状。
状。
[1455] 质谱(IE)：m/z＝268(M+.)，m/z＝185[(M-C5H9N)+]，m/z＝109(C7H11N+.)基本1
峰.H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：1,34(m，
1H)；1,60-1,73(m，3H)；2,09(m，1H)；2,68-2,82(m，3H)；2,90-3,53(部分掩蔽的m，3H)；
4,19(m，1H)；4,63(展宽的m，2H)；7,12(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,32(宽t，J＝7,5Hz，2H)；
20
7,51(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,89(s，1H).[α] D＝+(二甲基甲酰胺).
峰.H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：1,34(m，
1H)；1,60-1,73(m，3H)；2,09(m，1H)；2,68-2,82(m，3H)；2,90-3,53(部分掩蔽的m，3H)；
4,19(m，1H)；4,63(展宽的m，2H)；7,12(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,32(宽t，J＝7,5Hz，2H)；
20
7,51(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,89(s，1H).[α] D＝+(二甲基甲酰胺).
[1456] 可以采用下述方式制备(+/-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺：
[1457] 在氩气下和在搅拌下，往280mg二烯丙基-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]3
辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-胺在10cm 二氯甲烷中的溶液，添加1.1g 1，
3-二甲基巴比妥酸和50mg四(三苯基膦)钯。加热到反应介质回流15h后，这种混合
物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用1N盐酸溶解，这种溶液用乙酸乙酯洗涤
两次。得到的含水相用1N氢氧化钠进行碱化，用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用饱
和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用二氯
甲烷溶解，这种溶液用炭黑处理，用supercel过滤，再在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到
+
130mg(/-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺，呈橙色油
状。
辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-胺在10cm 二氯甲烷中的溶液，添加1.1g 1，
3-二甲基巴比妥酸和50mg四(三苯基膦)钯。加热到反应介质回流15h后，这种混合
物在减压(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用1N盐酸溶解，这种溶液用乙酸乙酯洗涤
两次。得到的含水相用1N氢氧化钠进行碱化，用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用饱
和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用二氯
甲烷溶解，这种溶液用炭黑处理，用supercel过滤，再在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到
+
130mg(/-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基胺，呈橙色油
状。
[1458] 1H NMR 谱(300MHz)-δ，以ppm 计- 在DMSO-d6 中( 以2,50ppm作 参 比 )：1,20-1,38(m，1H)；1,58-1,71(m，3H)；2,07(m，1H)；2,62-2,79(m，3H)；2,88-3,63(部分掩蔽的m，3H)；4,16(m，1H)；4,63(宽s，2H)；7,13(宽t，J＝7,5Hz，1H)；7,32(宽 t，J＝
7,5Hz，2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,89(s，1H).
7,5Hz，2H)；7,52(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,89(s，1H).
[1459] 可以采用下述方式制备二烯丙基-[1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-胺：
[1460] 1.3g二烯丙基-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺和730mg叔-丁醇化钾在20cm3二甲基甲酰胺中的溶液，在氩气气氛下在45℃搅拌45min，然后往其中添加2.3g甲苯-4-磺
3
酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在15cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃加热15h
后，把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用
水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的
橙色油(1.8g) 在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：
环己烷/乙酸乙酯(60/40，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到油，它在
氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(50/50，
以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到280mg二烯丙基-[1-(1-氮杂-双环
1
[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-胺，它含有20％(根据 H NMR估计)二
烯丙基-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺，呈淡黄色油状。
3
酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-酯在15cm 二甲基甲酰胺中的溶液。在100℃加热15h
后，把这种反应介质投到水中，这种混合物用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相相继地用
水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的
橙色油(1.8g) 在氩气压力(50kPa)下采用CTB1氧化铝柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：
环己烷/乙酸乙酯(60/40，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到油，它在
氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法进行纯化[洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(50/50，
以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩得到280mg二烯丙基-[1-(1-氮杂-双环
1
[2.2.2]辛-3-基)-4-苯基-1H-吡唑-3-基]-胺，它含有20％(根据 H NMR估计)二
烯丙基-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺，呈淡黄色油状。
[1461] 1H NMR谱(300MHz)-δen ppm-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：1,29(m，1H)；1,53-1,69(m，3H)；2,03(m，1H)；2,62-2,80(m，3H)；2,97(m，1H)；3,17(m，1H)；2,39(m，1H)；
3,52-3,52(m，4H)；4,24(m，1H)；4,98-5,17(m，4H)；5,75-5,91(m，2H)；7,17(tt，J＝1,5和
7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,61(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,93(s，1H).
3,52-3,52(m，4H)；4,24(m，1H)；4,98-5,17(m，4H)；5,75-5,91(m，2H)；7,17(tt，J＝1,5和
7,5Hz，1H)；7,33(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,61(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,93(s，1H).
[1462] 可以采用下述方式制备二烯丙基-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺：
[1463] 在氩气气氛与搅拌下，2.9g二烯丙基-[4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲3 3
基)-1H-吡唑-3-基]-胺在25cm 四氢呋喃中的溶液，添加22cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋
3
喃中的溶液。加热到溶剂回流18h后，添加6.3cm1N叔丁基氟化铵溶液，继续加热4h。该反
应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干，往这种残留物添加乙酸乙酯，有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油
状物(1.8g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸
乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.3g二烯丙基-(4-苯
基-1H-吡唑-3-基)-胺，呈橙色油状。质谱(IE)：
基)-1H-吡唑-3-基]-胺在25cm 四氢呋喃中的溶液，添加22cm1N叔丁基氟化铵在四氢呋
3
喃中的溶液。加热到溶剂回流18h后，添加6.3cm1N叔丁基氟化铵溶液，继续加热4h。该反
应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干，往这种残留物添加乙酸乙酯，有机相相继地用水和饱
和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发。得到的褐色油
状物(1.8g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸
乙酯(70/30，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到1.3g二烯丙基-(4-苯
基-1H-吡唑-3-基)-胺，呈橙色油状。质谱(IE)：
[1464] m/z＝239(M+)基本峰，m/z＝198[(M-C3H5)+]，m/z＝41(C3H5+).
[1465] 可以采用下述方式制备二烯丙基-[4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺：
[1466] 在氩气气氛与搅拌下，往2.9g 4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲3 3
基)-1H-吡唑-3-基胺在60cm 丙腈中的溶液，添加8.17g碳酸铯和4.35cm 烯丙基溴。加
热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干，这种残留物用乙酸乙酯
溶解。这种有机溶液相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到 的橙色油(4g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进
行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(93/7，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到2.9g二烯丙基-[4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺，
呈橙色油状。
基)-1H-吡唑-3-基胺在60cm 丙腈中的溶液，添加8.17g碳酸铯和4.35cm 烯丙基溴。加
热到溶剂回流15h后，这种反应介质在减压(2.7kPa)下蒸发至干，这种残留物用乙酸乙酯
溶解。这种有机溶液相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压
(2.7kPa)下进行蒸发。得到 的橙色油(4g)在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱进
行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(93/7，以体积计)]。这些馏分在减压(2.7kPa)浓缩后，得到2.9g二烯丙基-[4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基]-胺，
呈橙色油状。
[1467] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：-0,03(s，9H)；0,83(m，2H)；3,52-3,63(m，6H)；5,04-5,15(m，4H)；5,24(s，2H)；5,74-5,90(m，2H)；
7,21(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,36(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,58(宽d，J＝7,5Hz，2H)；
7,96(s，1H).
7,21(tt，J＝1,5和7,5Hz，1H)；7,36(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,58(宽d，J＝7,5Hz，2H)；
7,96(s，1H).
[1468] 可以采用下述方式制备4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基胺：
[1469] 往50cm3乙醇和50cm3水混合物添加3.7g铁、1.8g氯化铵，然后添加3.5g 3-硝3
基-4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑在50cm 乙醇中的溶液。加热
到溶剂回流8h和在温度约20℃下搅拌15h后，这种反应介质用supercel过滤，滤液在减压
(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯溶解，这种有机溶液相继地用水和饱和氯化
钠水溶液洗涤两次，然后它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到2.9g 4-苯
基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基胺，呈橙色油状物。：
基-4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑在50cm 乙醇中的溶液。加热
到溶剂回流8h和在温度约20℃下搅拌15h后，这种反应介质用supercel过滤，滤液在减压
(2.7kPa)下蒸发至干。这种残留物用乙酸乙酯溶解，这种有机溶液相继地用水和饱和氯化
钠水溶液洗涤两次，然后它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到2.9g 4-苯
基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑-3-基胺，呈橙色油状物。：
[1470] 1H NMR谱(400MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：-0,01(s，9H)；0,86(m，2H)；3,56(m，2H)；4,75(宽s，2H)；5,17(s，2H)；7,18(宽t，J＝7,5Hz，1H)；
7,35(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,88(s，1H).
7,35(宽t，J＝7,5Hz，2H)；7,50(宽d，J＝7,5Hz，2H)；7,88(s，1H).
[1471] 可以采用下述方式制备3-硝基-4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑：
[1472] 在氩气气氛与搅拌下，往7.8g 4-碘-3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲3 3 3
基)-1H-吡唑在120cm 甲苯中的溶液添加30cm 乙醇，再添加8.8g苯基硼酸、36cm2N碳
酸钾水溶液和3.6g四(三苯基膦)钯。在100℃加热15h后，这种反应介质冷却到温度约
20℃，然后在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用乙酸乙酯溶解，这种有机溶液相继
地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得
到14.3g褐色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂： 环己
烷/乙酸乙酯(先用90/10，然后用70/30，以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩
得到4.5g 3-硝基-4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑，呈黄色油状。
基)-1H-吡唑在120cm 甲苯中的溶液添加30cm 乙醇，再添加8.8g苯基硼酸、36cm2N碳
酸钾水溶液和3.6g四(三苯基膦)钯。在100℃加热15h后，这种反应介质冷却到温度约
20℃，然后在减压(2.7kPa)下进行蒸发。这种残留物用乙酸乙酯溶解，这种有机溶液相继
地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次；它用硫酸镁干燥和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得
到14.3g褐色油状物，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱纯化[洗脱剂： 环己
烷/乙酸乙酯(先用90/10，然后用70/30，以体积计)]。适当馏分在减压(2.7kPa)下浓缩
得到4.5g 3-硝基-4-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑，呈黄色油状。
[1473] 质谱(IE)：m/z＝319(M+.)，m/z＝246[(M-C3H9Si)+]基本峰，m/z＝73(C3H9Si+). [1474] 可以采用下述方式制备4-碘-3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑：
[1475] 在氩气气氛与搅拌下，往1.7g氢化钠(75％，在凡士林油中)在120cm3二甲基甲酰胺中的悬浮液分份添加10g 3-硝基-4-苯基-1H-吡唑。这种混合物在温度约20℃下搅
3
拌45min，然后往其中缓慢添加14cm2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基氯。在温度约20℃下搅
3 3
拌15h后，把这种反应介质投到500cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取三次，每次500cm。
这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油(22g)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法
进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(85/15，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得
到7.8g 4-碘-3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑，呈淡黄色油状。：
3
拌45min，然后往其中缓慢添加14cm2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基氯。在温度约20℃下搅
3 3
拌15h后，把这种反应介质投到500cm 水中，这种混合物用乙酸乙酯提取三次，每次500cm。
这些有机相合并，相继地用水和饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压(2.7kPa)下进行蒸发，得到橙色油(22g)，它在氩气压力(50kPa)下采用硅胶柱闪式色谱法
进行纯化[洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯(85/15，以体积计)]。这些馏分在减压下浓缩后，得
到7.8g 4-碘-3-硝基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吡唑，呈淡黄色油状。：
[1476] 1H NMR谱(300MHz)-δ，以ppm计-在DMSO-d6中(以2,50ppm作参比)：-0,03(s，9H)；0,87(m，2H)；3,61(m，2H)；5,51(s，2H)；8,52(s，1H).
[1477] 实施例105和106
[1478] 1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲哚-4-基)-1H-吡唑盐酸盐，对映异构体A和B
[1479] 如实施例38一样操作，但使用在35cm3二 烷和5cm3水中的0.78g1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-碘-1H-吡唑、0.51g 1H-吲哚-4-基硼酸频哪醇酯、0.475g
碳酸钠、0.13g二氯-1，1′-双(二苯基膦基二茂铁)钯。在氮气压力50kPa下采用基本
氧化铝滤芯色谱纯化(Merck)，先用环己烷和乙酸乙酯混合物(先用50/50、25/75然后用
10/90，以体积计)洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。第49-120
3
个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。第192-205个馏分合并，用5cm 洗涤和在减压
(3kPa)下浓缩至干。将2批呈橙色粉末状残留物合并(266mg)，采用Chiralpak OD 20μM
手性柱的HPLC纯化分离对映异构体，使用庚烷、甲醇、乙醇、三乙胺混合物(60/10/30/0.2，
3 3
以体积计)作为洗脱剂；然后用10cm 二氯甲烷和5cm 水回收每个对映异构体。有机相用
饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和再在减压下(3kPa)浓缩至干。如此得到的
3
一些白色粉末再用20cm 无水乙醇回收，然后升温到溶剂回流20分钟。每种溶液经过滤
3 3
后，用5cm 无水乙醇洗涤，往其中添加1cm1N盐酸乙醚溶液。这些溶液在减压下浓缩至干，
3 3
用5cm 乙醇溶解，再在压力下浓缩至干；这些残留物在5cm 异丙醚中进行沉淀，然后用烧
结玻璃过滤器过滤。于是得到45mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲
20
哚-4-基)-1H-吡唑盐酸盐，对映异构体A，呈浅灰褐色粉末状([α] D＝+21.0°，溶剂：
二甲基亚砜，浓度：0.5)，和39mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲
20
哚-4-基)-1H-吡唑盐酸盐，对映异构体B，呈浅灰褐色粉末状([α] D＝-22.7，溶剂：二
甲基亚砜，浓度：0.5)。
碳酸钠、0.13g二氯-1，1′-双(二苯基膦基二茂铁)钯。在氮气压力50kPa下采用基本
氧化铝滤芯色谱纯化(Merck)，先用环己烷和乙酸乙酯混合物(先用50/50、25/75然后用
10/90，以体积计)洗脱，然后用乙酸乙酯和甲醇混合物(95/5，以体积计)洗脱。第49-120
3
个馏分合并，在减压(3kPa)下浓缩至干。第192-205个馏分合并，用5cm 洗涤和在减压
(3kPa)下浓缩至干。将2批呈橙色粉末状残留物合并(266mg)，采用Chiralpak OD 20μM
手性柱的HPLC纯化分离对映异构体，使用庚烷、甲醇、乙醇、三乙胺混合物(60/10/30/0.2，
3 3
以体积计)作为洗脱剂；然后用10cm 二氯甲烷和5cm 水回收每个对映异构体。有机相用
饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和再在减压下(3kPa)浓缩至干。如此得到的
3
一些白色粉末再用20cm 无水乙醇回收，然后升温到溶剂回流20分钟。每种溶液经过滤
3 3
后，用5cm 无水乙醇洗涤，往其中添加1cm1N盐酸乙醚溶液。这些溶液在减压下浓缩至干，
3 3
用5cm 乙醇溶解，再在压力下浓缩至干；这些残留物在5cm 异丙醚中进行沉淀，然后用烧
结玻璃过滤器过滤。于是得到45mg(+)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲
20
哚-4-基)-1H-吡唑盐酸盐，对映异构体A，呈浅灰褐色粉末状([α] D＝+21.0°，溶剂：
二甲基亚砜，浓度：0.5)，和39mg(-)-1-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-4-(1H-吲
20
哚-4-基)-1H-吡唑盐酸盐，对映异构体B，呈浅灰褐色粉末状([α] D＝-22.7，溶剂：二
甲基亚砜，浓度：0.5)。
[1480] 本发明的药物组合物由式(I)化合物或这样一种化合物的盐构成，为纯态或呈一种组合物形式，其中它与在药学上相容的任何其它产品结合，所述产品可以是惰性的或在
生理学上活性的。可以采用口服、不经肠、直肠或局部给药方式使用本发明的药品。
生理学上活性的。可以采用口服、不经肠、直肠或局部给药方式使用本发明的药品。
[1481] 作为口服给药的固体组合物，可以使用片剂、小丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊剂)或颗粒剂。在这些组合物中，在氩气流下，将本发明的活性组分与一种或多种惰性稀释剂进行混合，所述的惰性稀释剂例如是淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂，像硬脂酸镁或滑石，着色剂、糖衣(糖衣丸剂)或紫胶漆(vernis)。
[1482] 作为口服给药的液体组合物，可以使用在药学上可接受的溶液、混悬剂、乳剂、糖浆和酏剂，其中含有惰性稀释剂，例如水、乙醇、乙二醇、植物油或石蜡油。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿产品、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
[1483] 不经肠给药的灭菌组合物优选地可以是含水或非含水溶液、混悬剂、或乳剂。作为溶剂或赋形剂，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、注射用有机酯，例如油酸乙酯，或其它合适的有机溶剂。这些组合物还可以含有添加剂，具体地是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。灭菌可以采用多种方式进行，例如采用灭菌过滤灭菌，同时 往这种组合物中加入灭菌剂，采用辐照或加热灭菌。它们还可以制成灭菌固体组合物形式，在使用时可以将它们溶于灭菌水中或溶于任何其它可注射的灭菌介质中。
[1484] 直肠给药组合物是栓剂或直肠用胶囊，它们除活性组分外还含有赋形剂，例如椰子油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
[1485] 局部给药组合物例如可以是乳霜、洗剂、洗眼剂、咽喉灭菌喷雾剂、滴鼻剂或气雾剂。
[1486] 这些剂量取决于要求达到的效果、治疗时间和采用的给药方式；一般而言，这些剂量是成人每天口服5mg-1000mg，单位剂量为1mg-250mg活性物质。
[1487] 一般而言，医生应根据受治疗者的年龄、体重和任何其它固有因素确定合适的剂量。
[1488] 在治疗因烟碱α7受体功能障碍而产生的疾病或有利地适应调节它们中；在治疗、预防、诊断和/或跟踪精神病学障碍或疾病或中枢神经系统神经病学障碍或疾病的变
化中，这些都涉及认知功能或感官信息处理的改变，本发明的式(I)化合物作为药品都是
有效的。
化中，这些都涉及认知功能或感官信息处理的改变，本发明的式(I)化合物作为药品都是
有效的。
[1489] 更具体地，治疗的疾病或障碍涉及认知、注意力能力、集中、学习和/或记忆能力、阿尔茨海默病和相关的认知障碍、老年性痴呆、血管痴呆、轻微的认知变化、与年龄相关的记忆缺陷、与细菌或病毒感染相关的认知变化、与机能亢进相关的注意力缺陷、精神分裂症；炎性综合症治疗，溃疡性结肠炎、克罗恩病、过敏性结肠综合症、关节炎；急性或慢性疼痛治疗，纤维肌痛；外伤性、脑血管意外、局部缺血或脑缺氧的连续急性神经元变性治疗，在帕金森病、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、肌萎缩性侧索硬化过程中所观察的慢性神经元变性治疗；癫痫治疗、抑郁症、焦虑、躁狂抑郁精神病、强迫性强迫观念障碍、恐怖症、创伤后应激综合症、惊恐发作、图雷特综合症、食欲缺乏症和食欲过盛、睡眠障碍治疗。
[1490] 式(I)化合物还可以用于确保减少成瘾物质的消耗，有助于保持对它们的禁戒或减弱禁戒所产生的症状。
[1491] 式(I)化合物还可以用作诊断剂。
[1492] 下面实施例说明本发明的组合物：
[1493] 实施例A
[1494] 根据通常的技术制备剂量为50mg活性组分的胶囊，它们具有下述组成：
[1495] -式(I)化合物...................................50mg
[1496] -纤维素........................................18mg
[1497] -乳糖..........................................55mg
[1498] -胶体二氧化硅..................................1mg
[1499] -羧甲基淀粉钠..................................10mg
[1500] -滑石..........................................10mg
[1501] -硬脂酸镁......................................1mg。
[1502] 实施例B
[1503] 根据通常的技术制备剂量为50mg活性组分的片剂，它们具有下述组成：
[1504] -式(I)化合物...................................50mg
[1505] -乳糖..........................................104mg
[1506] -纤维素........................................40mg
[1507] -聚乙烯吡咯酮(polyvidone)......................10mg
[1508] -羧甲基淀粉钠..................................22mg
[1509] -滑石..........................................10mg
[1510] -硬脂酸镁......................................2mg
[1511] -胶体二氧化硅..................................2mg
[1512] -羟基甲基纤维素、甘油、二氧化钛混合物(72-3.5-24.5)，适量至1个最后包衣片剂为245mg。
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