噁唑烷基化合物和包含该化合物的选择性雄激素受体激动剂
阅读：666发布：2022-07-31
专利汇可以提供噁唑烷基化合物和包含该化合物的选择性雄激素受体激动剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种新型选择性雄 激素 受体激动剂、其制备方法以及包括药物有效量的该雄激素受体激动剂的药物组合物。本发明的选择性雄激素受体激动剂作用于雄激素受体以增强雄激素受体的活性，从而可有利地用作其中雄激素受体增强的活性可以引起症状改善或对 治疗 有响应的 疾病 或病症的治疗和 预防 剂，即雄性或雌性的各种激素相关疾病、肌消耗症、骨质疏松症等的治疗和预防剂。，下面是噁唑烷基化合物和包含该化合物的选择性雄激素受体激动剂专利的具体信息内容。
1.一种由以下化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
R1是具有以下化学式2或化学式3的取代基，
R2是氢、氧基或C1-C6烷基，
R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R7是卤素、氰基或硝基，
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基；
[化学式2]
-X(CH2)nR8
在化学式2中，X为O、N、S或S(O)2，
R8为氢、包含氮原子的C3-C7杂环、芳基或具有氮原子的杂芳基，
所述杂环、芳基或杂芳基各自独立地包括选自由氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亚氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、所组成的组中的一个或多个取代基，
p为整数0或1，
R10和R11各自独立地包括选自由氢、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所组成的组中的一个或多个取代基，
所述C1-C6烷基包括选自氢、羟基、氨基、氰基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
n为0或1；
[化学式3]
在化学式3中，Y为C或N，
m为整数0、1或2，
R9为选自由氢、氧基、羟基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所组成的组中的取代基，
R12和R13各自独立地包括选自由氢、羟基和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，并且
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基、卤素和氰基所组成的组中的一个或多个取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，在化学式2的R8中，C3-C7杂环为哌啶，芳基为苯基，杂芳基为吡啶。
3.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，化学式1中的R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，所述C1-C6烷基包括选自由氢和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，并且
R7为卤素、氰基或硝基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述异构体呈外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，化学式1中的R1为由化学式2表示的取代基时，化学式1的化合物为选自由以下化合物组成的组中的化合物：
4-(5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲
酯，
4-(5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸，
4-(5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
4-(5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)
脲，
1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-
3-甲基脲，
4-(5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-(1,3,4- 二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三
氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
4-(5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
4-(5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-(5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，
(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄
腈，
4-(5-((4-(2-氧代 唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三
氟甲基)苄腈，
N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)甲磺酰胺，
3-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-
1,1-二甲基脲，
(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯，
(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯，
(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯，
5-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
5-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
4-(5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
2-氨基-N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸，
4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
N-(4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
5-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄
腈，
4-((3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
5-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷，
4-(5-((4-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷，
(E)-4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
2-氯-4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
5-((3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
2-氯-4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
2-氯-3-甲基-4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
5-((3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲
腈，
2-氯-4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷，
4-(((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
4-(5-((4-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(E)-4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，
4-(5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄
腈，
N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)乙酰胺，
1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)
脲，
1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)-
3-甲基脲，
(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸甲酯，
N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-
2-羟基乙酰胺，
2-氰基-N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺，
4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(5-氰基-2-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
4-(5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-
5-甲酰胺，
N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰
胺，
N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(3-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-异丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基) 唑烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
4-(5-(((4-氰基苯基)磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄
腈，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，和N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺。
6.根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，化学式1中的R1为由以下化学式3表示的取代基时，化学式1的化合物为选自由以下化合物所组成的组中的化合物：
4-(5-(4-异氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈，
4-(5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，
4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯
4-(3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
(2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯，
4-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-三氟甲基)苄腈，
1-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-腈，
1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-(3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-(3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯，和
((R)-1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-
基)氨基甲酸甲酯。
7.根据权利要求5所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，化学式1中的R1是由以下化学式2表示的取代基时，化学式1的化合物为选自由以下化合物所组成的组中的化合物：
4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2S,5R)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2S,5R)-5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，
4-((2R,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸，
4-((2R,5S)-5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)脲，
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)-3-甲基脲，
4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-
基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4- 二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-
基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2S,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)乙酰胺，
4-((2R,5S)-5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
N-(4-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)乙酰胺，
4-(2R,5S)-5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
4-((2R,5S)-5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，
4-((2S,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基) 唑烷-
3-基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧 唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-
2-(三氟甲基)苄腈，
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)甲磺酰胺，
3-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)-1,1-二甲基脲，
(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯，
(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯，
(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯，
5-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
5-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
4-((2R,5S)-5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄
腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-
基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-
基)-2-(三氟甲基)苄腈，
2-氨基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-
基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)乙酸，
4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
N-(4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
5-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄
腈，
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(S)-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
5-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷，
4-((2R,5S)-5-((4-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷，(E)-4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
2-氯-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
2-氯-3-甲基-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
(2R,5S)-5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷，
4-((2S,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-(((2S,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
4-(((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-
3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(E)-4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，
4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苄基)乙酰胺，
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苄基)脲，
1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苄基)-3-甲基脲，
(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸甲酯，
N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)-2-羟基乙酰胺，
2-氰基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-
基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧
基)苯基)乙酰胺，
4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺，
4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-
3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(5-氰基-2-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-
5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)
唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰
胺，
(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-
5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-
5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)
唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰
胺，
(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
(3-氯-4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑
烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-异丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2R,5S)-N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌
啶-1-羧酸叔丁酯，
(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，和
(2R,5S)-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)
唑烷-5-甲酰胺。
8.根据权利要求6所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，当化学式1中的R1是由以下化学式3表示的取代基时，所述的化合物为选自由以下化合物所组成的组中的化合物：
4-((2R,5S)-5-(4-异氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈，
4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌
啶-1-羧酸叔丁酯，
4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯
4-((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯，
4-((2R,5S)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
4-((2R,5S)-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-三氟甲基)苄腈，
1-(((2R,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基)哌
啶-4-腈，
1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺，
4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯，
4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺，
4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯，和
((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯。
9.一种制备化学式1a的化合物的方法，包括以下步骤：
由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式5的化合物；和
由化学式5的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式1a的化合物，[化学式4]
[化学式5]
[化学式1a]
在化学式1a中，R1为具有以下化学式2的取代基，
R2为氢，
[化学式2]
-X(CH2)nR8
在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R7是卤素、氰基或硝基，且
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式5的化合物；
由化学式5的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式1a的化合物；
以及
由化学式1a的化合物通过用苯酚或苯硫酚甲磺酰化制备化学式1b的化合物，
[化学式4]
[化学式5]
[化学式1a]
在化学式1a中，R1为具有以下化学式2的取代基，
R2为氢，
[化学式2]
-X(CH2)nR8
在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R7是卤素、氰基或硝基，
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[化学式1b]
在化学式1b中，R1为具有以下化学式2的取代基，R2为氢，
R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R7是卤素、氰基或硝基，
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[化学式2]
-X(CH2)nR8
在化学式2中，X为O或S，n为整数0或1，
R8为氢、包含氮原子的C3-C7杂环、芳基或包含氮原子的杂芳基，
所述杂环、芳基或杂芳基各自独立地包括选自由氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亚氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、所组成的组中的一个或多个取代基，
p为整数0或1，
R10和R11各自独立地包括选自由氢、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所组成的组中的一个或多个取代基，
所述C1-C6烷基包括选自氢、羟基、氨基、氰基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，并且
n为0或1。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式5的化合物；
由化学式5的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式1a的化合物，由化学式1a的化合物通过氧化反应制备化学式6的化合物；以及
通过化学式6的化合物与硅烷化合物反应，然后用酸处理来制备化学式1c的化合物，[化学式4]
[化学式5]
[化学式1a]
在化学式1a中，R1为具有以下化学式2的取代基，
R2为氢，
[化学式2]
-X(CH2)nR8
在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R7是卤素、氰基或硝基，
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[化学式6]
[化学式1c]
在化学式1c中，R1是具有以下化学式2的取代基，
R2为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[化学式2]
-X(CH2)nR8
在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R7是卤素、氰基或硝基，并且
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基。
12.一种制备化学式1d的化合物的方法，包括以下步骤：
由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式7的化合物；
由化学式7的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式8的化合物；
以及
由化学式8的化合物通过与胺进行酰胺形成反应制备化学式1d的化合物，
[化学式4]
[化学式7]
[化学式8]
[化学式1d]
在化学式1d中，R1为具有以下化学式2或化学式3的取代基，
R2为氧基，
R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，R7是卤素、氰基或硝基，并且
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[化学式2]
-X(CH2)nR8
在化学式2中，X为N，n为整数0或1，
R8为氢、包含氮原子的C3-C7杂环、芳基或包含氮原子的杂芳基，
所述杂环、芳基或杂芳基各自独立地包括选自由氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亚氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、所组成的组中的一个或多个取代基，
p为整数0或1，
R10和R11各自独立地包括选自由氢、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所组成的组中的一个或多个取代基，
所述C1-C6烷基包括选自氢、羟基、氨基、氰基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[化学式3]
在化学式3中，Y为C或N，
m为整数0、1或2，
R9为选自由氢、氧基、羟基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所组成的组中的取代基，
R12和R13各自独立地包括选自由氢、羟基和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，并且
所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基、卤素和氰基所组成的组中的一个或多个取代基。
13.一种用于治疗和预防症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病或病症的药物组合物，包含根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病选自由性功能障碍、性欲下降、男性勃起功能障碍、性腺机能减退、少肌症、由肌细胞数量或质量的减少造成的肌肉萎缩症、恶病质、肌肉萎缩症、术后肌肉损失、由神经递质系统紊乱造成的神经肌肉疾病、风湿性疾病、少肌性肥胖、认知与情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肌消耗症、骨质减少和骨质疏松症所组成的组。
噁唑烷基化合物和包含该化合物的选择性雄激素受体激动剂
技术领域
[0001] 本公开涉及一种作为选择性雄激素受体激动剂有效的化合物、其制备方法以及包含药物有效量的该化合物的药物组合物。
背景技术
[0002] 雄激素受体(AR)为胞内受体，具有作为配体的雄激素如睾酮或二氢睾酮和通过配体的结合而转位到细胞核内被激活的DNA转录调节蛋白(Vitam Horm,55:309-352,1999)。
[0003] 雄激素在雄性表型的建立与保持中起着关键作用(Vitam Horm,43:145-196,1986:Endocr Rev 8:1-28,1987)。即，雄激素在雄性性器官的分化与生长、精子发生的启动与调控以及雄性性行为的调控方面发挥不可或缺的作用。此外，雄激素还在与除了性器官之外的组织(例如，肌肉、骨、毛发、喉、皮肤、脂肪组织或肾)的男性化有关的发展方面起着重要作用(J Endocrinol,126:17-25,1990)。雄激素在女性中的生理作用尚未明确揭示，但是已知雄激素的血液水平随着衰老而下降，造成诸如以下症状：性欲和性行为减少、缺乏活力、幸福感降低、绝经后妇女的骨矿物质密度下降等(J Clin Endocrinol Metab,81:2759-
2763,1996；J Clin Endocrinol Metab 84:1886-1892,1999；J Steroid Biochem Mol Biol,69:177-184,1999)。因此，雄激素的下降可能会在男性和女性中引起许多疾病，例如，男孩青春期延迟、贫血、骨质疏松症、遗传性血管神经性水肿、子宫内膜异位、雌激素受体阳性乳腺癌、肌肉相关疾病、雄性生殖能力下降等(J Pharmocol Exp Ther,304:1334-1340,
2003)。
2763,1996；J Clin Endocrinol Metab 84:1886-1892,1999；J Steroid Biochem Mol Biol,69:177-184,1999)。因此，雄激素的下降可能会在男性和女性中引起许多疾病，例如，男孩青春期延迟、贫血、骨质疏松症、遗传性血管神经性水肿、子宫内膜异位、雌激素受体阳性乳腺癌、肌肉相关疾病、雄性生殖能力下降等(J Pharmocol Exp Ther,304:1334-1340,
2003)。
[0004] 目前雄激素替代疗法为广泛使用的疗法，具有增加男性和女性骨密度、实际重量和性欲的效果(Menopause,13:387-396,2006:J Clin Endocrinol Metab,85:2839-2853,2000:J Clin Endocrinol Metab,85:2670-2677,2000)。然而，由于雄激素潜在的安全问题，这种疗法在广泛的临床试验中具有局限性(N Engl J Med 350:482-492,2004)。该疗法可能会造成肝脏毒性以及男子前列腺刺激和妇女男性化的严重副作用。
[0005] 选择性雄激素受体激动剂(SARM激动剂)是具有组织选择性作用的雄激素受体配体，表现出雄激素的积极治疗效果，而不刺激前列腺和皮肤，并且它们口服施用是可能的(J Clin Endocrinol Metab,84:3459-3462,1999)。换句话，SARM激动剂表现出治疗效果，而没有常见的促成雄性性状的副作用，例如前列腺肥大、多毛症或男性化。这些化合物组织选择性地作用于雄激素受体以增强其活性，从而表现出促成雄性性状的作用，同时消除或减小负面的或不希望的促成雄性性状的性质。因此，这些化合物在治疗和预防症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病或病症方面有效，即，包括下面列举的那些疾病或病症的失调：
[0006] a)男性中与雄激素下降有关的症状，例如性功能障碍、性欲下降、男性勃起功能障碍、性腺机能减退、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知与情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症；b)女性中与雄激素下降有关的症状，例如性功能障碍、性欲下降、少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知与情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；c)因衰老造成的肌消耗症、骨折、严重烧伤、晚期肾病、癌症、AIDS、慢性阻塞性肺病、中风等；d)骨质减少和骨质疏松症、由肌细胞数量或质量的减少造成的肌肉萎缩症、肌肉萎缩症、术后肌肉损失、由神经递质系统紊乱造成的神经肌肉疾病、风湿性疾病、少肌性肥胖等。发明内容
[0007] 技术问题
[0008] 在这方面，本发明的发明人制备了新型的选择性雄激素受体激动剂及其药学上可接受的盐，并且发现这些化合物结合至雄激素受体来激活其活性，因此，这些化合物可以有效地用于治疗症状可以通过增强雄激素的活性得到改善或可以通过增强雄激素的活性对治疗做出反应的各种疾病或病症。
[0009] 技术方案
[0010] 本发明的一方面涉及作为选择性雄激素受体激动剂有效的 唑烷基化合物、其制备方法以及包含药物有效量的该雄激素受体激动剂的药物组合物。
[0011] 本发明的另一方面涉及包含雄激素受体激动剂及其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗和预防症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病或病症。
[0012] 本发明的又一方面涉及包含 唑烷基化合物的健康功能食品组合物，用于预防和/或改善可通过增强雄激素的活性得到改善或对治疗做出反应的疾病或病症。
[0013] 本发明的再一方面涉及使用雄激素受体激动剂及其药学上可接受的盐治疗和预防症状可以通过增强雄激素的活性得到改善或可以通过增强雄激素的活性对治疗做出反应的疾病或病症的方法。
[0014] 本发明的一方面涉及由以下化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐：
[0015] [化学式1]
[0016]
[0017] 在化学式1中，R1是具有以下化学式2或化学式3的取代基，
[0019] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0020] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0021] R7是卤素、氰基或硝基，
[0022] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基；
[0023] [化学式2]
[0024] -X(CH2)nR8
[0025] 在化学式2中，X为O、N、S或S(O)2，
[0026] R8为氢、包含氮原子的C3-C7杂环、芳基或具有氮原子的杂芳基，
[0027] 所述杂环、芳基或杂芳基各自独立地包括选自由氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亚氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、 所组成的组中的一个或多个取代基，
[0028] p为整数0或1，
[0029] R10和R11各自独立地包括选自由氢、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0030] 所述C1-C6烷基包括选自氢、羟基、氨基、氰基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[0031] n为0或1；
[0032] [化学式3]
[0033]
[0034] 在化学式3中，Y为C或N，
[0035] m为整数0、1或2，
[0036] R9为选自由氢、氧基、羟基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所组成的组中的取代基，
[0037] R12和R13各自独立地包括选自由氢、羟基和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，并且
[0038] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基、卤素和氰基所组成的组中的一个或多个取代基。
[0039] 在本发明的实施方式中，在化学式1中，R2为氢、氧基或C1-C6烷基，
[0040] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0041] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0042] R7是卤素、氰基或硝基，并且
[0043] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基。
[0044] 在本发明的优选实施方式中，化学式1中的R3和R4可各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，所述C1-C6烷基可包括选自由氢和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，并且R7可以是卤素、氰基或硝基。
[0045] 在本发明的实施方式中，化学式1的R1可以为具有化学式2或化学式3的取代基。
[0046] 如果化学式1为R1具有化学式2的取代基的化合物，则化学式2可以如下定义：
[0047] [化学式2]
[0048] -X(CH2)nR8
[0049] 在化学式2中，X为O、N、S或S(O)2，
[0050] R8为氢、包含氮原子的C3-C7杂环、芳基或包含氮原子的杂芳基，
[0051] 所述杂环、芳基或杂芳基各自独立地包括选自由氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亚氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、 所组成的组中的一个或多个取代基，
[0052] p为整数0或1，
[0053] R10和R11各自独立地包括选自由氢、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0054] 所述C1-C6烷基包括选自氢、羟基、氨基、氰基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[0055] n为0或1。
[0056] 在本发明的优选实施方式中，在化学式2的R8中，所述杂环可以为哌啶，所述芳基可以为苯基，且所述杂芳基可以为吡啶。
[0057] 另外，如果化学式1为R1具有化学式3的取代基的化合物，则化学式3可以如下定义：
[0058] [化学式3]
[0059]
[0060] 在化学式3中，Y为C或N，
[0061] m为整数0、1或2，
[0062] R9为选自由氢、氧基、羟基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所组成的组中的取代基，
[0063] R12和R13各自独立地包括选自由氢、羟基和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，并且
[0064] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基、卤素和氰基所组成的组中的一个或多个取代基。
[0065] 下文中，除非另有规定，作为治疗剂的活性成分的化学式1的化合物包括所有药学上可接受的盐及其异构体，这些化合物应该理解为包括在本发明的范围内。然而，为了方面说明，所有这些化合物在本文中简单地表示为“化学式1的化合物”。异构体可以呈外消旋混合物、对映异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物的形式。
[0066] 将简要描述本文所使用的术语。
[0067] 如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指对施用该盐的器官不引起重大刺激的化合物的盐，并且不废除该化合物的生物学活性和性质。药物盐包括通过形成包含药学上可接受的阴离子的无毒酸加成盐的酸所形成的酸加成盐，所述酸例如有：无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；有机碳酸，例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、水杨酸等；磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。此外，药学上可接受的盐包括由锂、钠、钾、钙、镁等形成的碱金属盐或碱土金属盐；氨基酸的盐，例如赖氨酸、精氨酸、胍；以及有机盐，例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱、三乙胺等。
[0068] 如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同化学式或分子式但在光学方面或空间上不同的本发明的化合物或其盐。其异构体和盐与异构体的混合物(外消旋混合物)也包括在本发明的范围内。
[0069] 如本文所使用的，术语“芳基”是指具有共轭π电子体系和至少一个环的碳环(例如苯基)基团。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
[0070] 如本文所使用的，术语“杂芳基”是指具有共轭π电子体系和至少一个环的杂环芳基基团，举例有呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、 唑、异 唑、 二唑、四唑、噻唑、咪唑、吡唑、异噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等，但不限于它们。
[0071] 如本文所使用的，术语“烷基”是指脂肪族烃基。烷基部分可以是不含烯或炔部分的“饱和烷基”基团或含有至少一个烯或炔部分的“不饱和烷基”基团。“烯”部分是指由至少一个碳-碳双键构成的基团，“炔”部分是指由至少一个碳-碳三键构成的基团。无论是饱和还是不饱和，烷基部分可以是支化的、线性的或环状的。
[0072] 如本文所使用的，术语“杂环”是指环状碳被氧、氮、硫等取代的基团，该基团可以包含任意双键。杂环可以举例有吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、咪唑啉、咪唑烷、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等，但不限于它们。
[0073] 除了上面描述的术语之外的术语可以理解为本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
[0074] 根据本发明的实施方式，化学式1的R1可以为由以下化学式2表示的取代基，化学式1的化合物可以为选自由以下化合物、其异构体或其药学上可接受的盐组成的组的化合物：
[0075] 4-(5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0076] 4-(5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0077] 4-(5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0078] 4-(5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0079] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0080] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0081] 4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，
[0082] 4-(5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0083] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸，
[0084] 4-(5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0085] 4-(5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0086] 4-(5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0087] 2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0088] 4-(5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0089] 1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)脲，
[0090] 1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲，
[0091] 4-(5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0092] 4-(5-((4-(1,3,4- 二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0093] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0094] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0095] 4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0096] 4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0097] 4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0098] 4-(5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0099] N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0100] 4-(5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0101] 4-(5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0102] 4-(5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0103] 4-(5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0104] N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0105] 4-(5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0106] 4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
[0107] 4-(5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0108] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，
[0109] 4-(5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0110] (4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0111] 2-(三氟甲基)-4-(2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0112] 4-(5-((4-(2-氧 唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0113] N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)甲磺酰胺，
[0114] 3-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-1,1-二甲基脲，
[0115] (4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯，
[0116] (4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯，
[0117] (4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯，
[0118] 5-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0119] 5-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0120] 4-(5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0121] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0122] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0123] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0124] 2-氨基-N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0125] N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
[0126] 2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸，
[0127] 4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，[0128] N-(4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0129] 5-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0130] 4-(5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0131] 4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0132] 4-(5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0133] 4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0134] 4-(5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0135] 4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0136] 4-(5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0137] 4-((3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
[0138] 4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，[0139] 5-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0140] 3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷，
[0141] 4-(5-((4-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0142] 4-(5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0143] 3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷，[0144] (E)-4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
[0145] 2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0146] 2-氯-4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0147] 5-((3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，[0148] 2-氯-4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0149] 2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，[0150] 2-氯-3-甲基-4-(5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，[0151] 5-((3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0152] 2-氯-4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
[0153] 5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷，
[0154] 4-(((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0155] 4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，[0156] 4-((3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，[0157] 2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0158] 2-氯-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，[0159] 4-(5-((4-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0160] 4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0161] (E)-4-((3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
[0162] (4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，
[0163] 4-(5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0164] N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)乙酰胺，
[0165] 1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)脲，
[0166] 1-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)-3-甲基脲，
[0167] (4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸甲酯，
[0168] N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-2-羟基乙酰胺，
[0169] 2-氰基-N-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0170] 2-(4-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0171] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺，
[0172] 4-(5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0173] 4-(5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0174] 4-(5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0175] (5-氰基-2-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0176] 4-(5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0177] 4-(5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0178] N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0179] N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0180] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0181] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0182] N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0183] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0184] N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0185] N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0186] N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0187] N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0188] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0189] N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0190] 3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0191] N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0192] 3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0193] 3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0194] 3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0195] 3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0196] N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0197] 3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0198] 3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0199] 3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0200] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0201] N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0202] N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0203] N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0204] N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0205] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0206] N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0207] N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0208] N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0209] 3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0210] N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0211] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0212] N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0213] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0214] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0215] N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0216] N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0217] N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0218] N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0219] N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0220] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0221] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0222] 3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0223] N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0224] N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0225] N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0226] N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0227] (3-氯-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0228] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0229] N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0230] (4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0231] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0232] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-异丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0233] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0234] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0235] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0236] N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0237] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0238] 4-(5-(((4-氰基苯基)磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0239] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[0240] 3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，和
[0241] N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺。
[0242] 根据本发明的实施方式，化学式1中的R1可以为由以下化学式3表示的取代基，化学式1的化合物可以为选自由以下化合物、其异构体或其药学上可接受的盐所组成的组中的化合物：
[0243] 4-(5-(4-异氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0244] 4-(5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0245] 4-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0246] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
[0247] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈，[0248] 4-(5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0249] 4-(5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0250] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[0251] 4-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯[0252] 4-(3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，[0253] (2-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯，
[0254] 4-(5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0255] 4-(5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0256] 4-(5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0257] 4-(5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-三氟甲基)苄腈，
[0258] 1-((3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-腈，
[0259] 1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺，
[0260] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯，
[0261] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺，
[0262] 4-(3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，[0263] 4-(3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
[0264] 4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯，和
[0265] ((R)-1-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯。
[0266] 根据本发明的实施方式，化学式1中的R1可以为由以下化学式2表示的取代基，化学式1的化合物可以为选自由以下化合物、其异构体或其药学上可接受的盐组成的组中的化合物的异构体：
[0267] 4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0268] 4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0269] 4-((2S,5R)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0270] 4-((2S,5R)-5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0271] 4-((2R,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0272] 4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0273] 4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，
[0274] 4-((2R,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0275] 4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸,
[0276] 4-((2R,5S)-5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0277] 4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0278] 4-((2R,5S)-5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0279] 2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0280] 4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0281] 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)脲，
[0282] 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲，
[0283] 4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0284] 4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4- 二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0285] 4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0286] 4-((2S,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0287] 4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0288] 4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0289] 4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0290] 4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0291] N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0292] 4-((2R,5S)-5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0293] 4-((2R,5S)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0294] 4-((2R,5S)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0295] 4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0296] N-(4-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0297] 4-(2R,5S)-5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0298] 4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺，
[0299] 4-((2R,5S)-5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0300] 4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺，
[0301] 4-((2S,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0302] (4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0303] 2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)唑烷-3-基)苄腈，
[0304] 4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧 唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0305] N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)甲磺酰胺，
[0306] 3-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-1,1-二甲基脲，
[0307] (4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯，
[0308] (4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯，
[0309] (4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯，
[0310] 5-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0311] 5-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0312] 4-((2R,5S)-5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0313] 4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0314] 4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0315] 4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0316] 2-氨基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0317] (S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺，
[0318] 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸,
[0319] 4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
[0320] N-(4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0321] 5-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0322] 4-((2R,5S)-5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0323] 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0324] 4-((2R,5S)-5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，[0325] 4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0326] 4-((2R,5S)-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0327] (S)-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0328] 4-((2R,5S)-5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0329] 4-(((2R,5S)-3-(3,4-di氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，[0330] 4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
[0331] 5-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0332] (2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷，
[0333] 4-((2R,5S)-5-((4-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0334] 4-((2R,5S)-5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0335] (2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷，
[0336] (E)-4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
[0337] 2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，[0338] 2-氯-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0339] 5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0340] 2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0341] 2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
[0342] 2-氯-3-甲基-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，
[0343] 5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈，
[0344] 2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
[0345] (2R,5S)-5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷，
[0346] 4-((2S,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0347] 4-(((2S,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
[0348] 4-(((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈，
[0349] 2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈，[0350] 2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈，
[0351] 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0352] 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0353] (E)-4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟，
[0354] (4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，
[0355] 4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0356] N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)乙酰胺，
[0357] 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)脲，
[0358] 1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 烷-5-基)甲氧基)苄基)-3-甲基脲，
[0359] (4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸甲酯，
[0360] N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-2-羟基乙酰胺，
[0361] 2-氰基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0362] 2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺，
[0363] 4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺，
[0364] 4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0365] 4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0366] 4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0367] (5-氰基-2-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0368] 4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0369] 4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0370] (2R,5S)-N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0371] (2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0372] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0373] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0374] (2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0375] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0376] (2R,5S)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0377] (2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0378] (2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0379] (2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0380] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0381] (2R,5S)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0382] (2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0383] (2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0384] (2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0385] (2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0386] (2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0387] (2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0388] (2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0389] (2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0390] (2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0391] (2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0392] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0393] (2R,5S)-N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0394] (2R,5S)-N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0395] (2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0396] (2R,5S)-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0397] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0398] (2R,5S)-N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0399] (2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0400] (2R,5S)-N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0401] (2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0402] (2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0403] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0404] (2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0405] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0406] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0407] (2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0408] (2R,5S)-N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0409] (2R,5S)-N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，[0410] (2R,5S)-N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0411] (2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0412] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0413] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0414] (2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0415] (2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0416] (2R,5S)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0417] (2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0418] (2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0419] (3-氯-4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0420] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0421] (2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0422] (4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯，
[0423] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0424] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-异丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺，
[0425] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0426] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0427] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0428] (2R,5S)-N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0429] (2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，
[0430] 4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0431] 4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[0432] (2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，和
[0433] (2R,5S)-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺。
[0434] 根据本发明的实施方式，化学式1中的R1可以为由以下化学式3表示的取代基，化学式1的化合物可以为选自由以下化合物、其异构体或其药学上可接受的盐组成的组中的化合物的异构体：
[0435] 4-((2R,5S)-5-(4-异氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0436] 4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0437] 4-((2R,5S)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0438] 4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
[0439] 4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈，
[0440] 4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0441] 4-((2R,5S)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0442] 4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，
[0443] 4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯
[0444] 4-((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
[0445] (2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯，
[0446] 4-((2R,5S)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0447] 4-((2R,5S)-5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0448] 4-((2R,5S)-5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，
[0449] 4-((2R,5S)-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-三氟甲基)苄腈，
[0450] 1-(((2R,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-腈，
[0451] 1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺，
[0452] 4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯，
[0453] 4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺，
[0454] 4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
[0455] 4-((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯，
[0456] 4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯，和
[0457] ((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯。
[0458] 此外，本发明提供一种制备化学式1的化合物的方法。本发明领域的技术人员会基于化学式1的结构通过各种方法制备该化合物，并且所有这些方法应理解为包括在本发明的范围内。即，化学式1的化合物可以在本发明的范围内通过现有技术中公开的或本文描述的各种合成方法的任意组合制备。因此，根据本发明的制备方法不限于下面描述的那些方法。
[0459] 根据本发明的实施方式制备化学式1的化合物的方法可以具体包括根据以下反应方案1的步骤；制备化学式1a的化合物的方法可以包括以下步骤：
[0460] 由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式5的化合物；和
[0461] 由化学式5的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式1a的化合物，
[0462] [化学式4]
[0463]
[0464] [化学式5]
[0465]
[0466] [化学式1a]
[0467]
[0468] 在化学式1a中，R1为具有以下化学式2的取代基，
[0469] R2为氢，
[0470] [化学式2]
[0471] -X(CH2)nR8
[0472] 在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
[0473] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0474] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0475] R7是卤素、氰基或硝基，且
[0476] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基。
[0477] [反应方案1]
[0478]
[0479] (上述化学式中未明确限定的取代基与化学式1中限定的取代基相同)
[0480] 根据本发明的实施方式制备化学式1的化合物的方法可以包括根据以下反应方案2的步骤，具体地，所述方法可以进一步包括由在反应方案1中制备的化学式1a的化合物通过用苯酚或苯硫酚甲磺酰化(mesylate)来制备化学式1b的化合物的步骤。
[0481] 具体地，制备化学式1的化合物的方法可以包括根据以下反应方案2的步骤，所述方法包括以下步骤：
[0482] 由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式5的化合物；
[0483] 由化学式5的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式1a的化合物；以及
[0484] 由化学式1a的化合物通过用苯酚或苯硫酚甲磺酰化(mesylate)制备化学式1b的化合物，
[0485] [化学式4]
[0486]
[0487] [化学式5]
[0488]
[0489] [化学式1a]
[0490]
[0491] 在化学式1a中，R1为具有以下化学式2的取代基，
[0492] R2为氢，
[0493] [化学式2]
[0494] -X(CH2)nR8
[0495] 在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
[0496] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0497] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0498] R7是卤素、氰基或硝基，
[0499] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，[0500] [化学式1b]
[0501]
[0502] 在化学式1b中，R1为具有以下化学式2的取代基，R2为氢，
[0503] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0504] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0505] R7是卤素、氰基或硝基，
[0506] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，[0507] [化学式2]
[0508] -X(CH2)nR8
[0509] 在化学式2中，X为O或S，n为整数0或1，
[0510] R8为氢、包含氮原子的C3-C7杂环、芳基或包含氮原子的杂芳基，
[0511] 所述杂环、芳基或杂芳基各自独立地包括选自由氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亚氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、 所组成的组中的一个或多个取代基，
[0512] p为整数0或1，
[0513] R10和R11各自独立地包括选自由氢、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0514] 所述C1-C6烷基包括选自氢、羟基、氨基、氰基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，并且
[0515] n为0或1。
[0516] [反应方案2]
[0517]
[0518] (上述化学式中尚未明确限定的取代基与在化学式1中限定的取代基相同)。
[0519] 根据本发明的实施方式制备化学式1的化合物的方法可以包括根据以下反应方案3的步骤，具体地，所述方法包括以下步骤：由在反应方案1中制备的化学式1a的化合物制备化学式6的化合物；以及通过化学式6的化合物与硅烷化合物反应后用酸处理制备化学式1c的化合物。
[0520] 具体地，该制备方法包括以下步骤：
[0521] 由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式5的化合物；
[0522] 由化学式5的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式1a的化合物；
[0523] 由化学式1a的化合物通过氧化反应制备化学式6的化合物；以及
[0524] 通过化学式6的化合物与硅烷化合物反应，然后用酸处理制备化学式1c的化合物，[0525] [化学式4]
[0526]
[0527] [化学式5]
[0528]
[0529] [化学式1a]
[0530]
[0531] 在化学式1a中，R1为具有以下化学式2的取代基，
[0532] R2为氢，
[0533] [化学式2]
[0534] -X(CH2)nR8
[0535] 在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
[0536] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0537] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0538] R7是卤素、氰基或硝基，
[0539] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，[0540] [化学式6]
[0541]
[0542] [化学式1c]
[0543]
[0544] 在化学式1c中，R1是具有以下化学式2的取代基，
[0545] R2为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[0546] [化学式2]
[0547] -X(CH2)nR8
[0548] 在化学式2中，X为O，n为0，R8为氢，
[0549] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0550] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0551] R7是卤素、氰基或硝基，
[0552] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基。
[0553] [反应方案3]
[0554]
[0555] (上述化学式中未明确限定的取代基与在化学式1中限定的那些取代基相同)[0556] 在本发明的另一具体实施方式中，制备化学式1的化合物的方法可以包括根据以下反应方案4的步骤，具体地，所述方法包括以下步骤：
[0557] 由化学式4的氟代苯化合物通过取代反应制备化学式7的化合物；
[0558] 由化学式7的化合物通过与醛、酮或其前体进行环化脱水反应制备化学式8的化合物；以及
[0559] 由化学式8的化合物通过与胺进行酰胺形成反应制备化学式1d的化合物，[0560] [化学式4]
[0561]
[0562] [化学式7]
[0563]
[0564] [化学式8]
[0565]
[0566] [化学式1d]
[0567]
[0568] 在化学式1d中，R1为具有以下化学式2或化学式3的取代基，
[0569] R2为氧基，
[0570] R3和R4各自独立地包括选自由氢和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，[0571] R5和R6各自独立地包括选自由氢、卤素和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0572] R7是卤素、氰基或硝基，并且
[0573] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，[0574] [化学式2]
[0575] -X(CH2)nR8
[0576] 在化学式2中，X为N，n为整数0或1，
[0577] R8为氢、包含氮原子的C3-C7杂环、芳基或包含氮原子的杂芳基，
[0578] 所述杂环、芳基或杂芳基各自独立地包括选自由氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、肟基、C1-C6烷氧基亚氨基、(CH2)pNR10R11、(CH2)pNC(O)R10、(CH2)pNC(O)OR10、(CH2)pNC(O)NR10R11、(CH2)pC(O)NR10R11、(CH2)pNS(O)2R10、(CH2)pS(O)2R10、(CH2)pC(O)OR10、 所组成的组中的一个或多个取代基，
[0579] p为整数0或1，
[0580] R10和R11各自独立地包括选自由氢、C1-C6烷基、吡咯烷基和苯基所组成的组中的一个或多个取代基，
[0581] 所述C1-C6烷基包括选自氢、羟基、氨基、氰基和卤素所组成的组中的一个或多个取代基，
[0582] [化学式3]
[0583]
[0584] 在化学式3中，Y为C或N，
[0585] m为整数0、1或2，
[0586] R9为选自由氢、氧基、羟基、C1-C6烷基、氰基、C(O)R12、C(O)OR12、C(O)NR12R13、S(O)2R12、NC(O)R13、NR12R13和NC(O)OR12所组成的组中的取代基
[0587] R12和R13各自独立地包括选自由氢、羟基和C1-C6烷基所组成的组中的一个或多个取代基，并且
[0588] 所述C1-C6烷基包括选自由氢、羟基、卤素和氰基所组成的组中的一个或多个取代基。
[0589] [反应方案4]
[0590]
[0591] (上述化学式中未明确限定的取代基与化学式1中所限定那些取代基相同)[0592] 根据本发明的化学式1的化合物具有不同于已知的雄激素受体激动剂的结构，如以下试验例中所示，该化合物对雄激素受体具有优异的促兴奋作用，因此，其可用于治疗和预防症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病或病症，即男性和女性中的各种激素相关疾病、肌消耗症和骨质疏松症。
[0593] 同时，根据本发明的另一实施方式，提供的是一种药物组合物，包含上述由化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为治疗和预防症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病或病症(即包括下面列举的那些疾病或病症的失调)的活性成分。
[0594] 症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病可以选自由性功能障碍、性欲下降、男性勃起功能障碍、性腺机能减退、少肌症、由肌细胞数量或质量的减少造成的肌肉萎缩症、恶病质、肌肉萎缩症、术后肌肉损失、由神经递质系统紊乱造成的神经肌肉疾病、风湿性疾病、少肌性肥胖、认知与情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肌消耗症、骨质减少和骨质疏松症所组成的组。
[0595] 症状可以通过增强雄激素受体的活性得到改善或可以通过增强雄激素受体的活性对治疗做出反应的疾病或病症可以选自由男性和女性中激素相关各种疾病、性功能障碍、性欲下降、男性勃起功能障碍、性腺机能减退、少肌症、由肌细胞数量或质量的减少造成的肌肉萎缩症、恶病质、认知与情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、肌消耗症、骨质减少和骨质疏松症组成的组，例如，下面列举的那些中的一个或多个：
[0596] a)男性中与雄激素下降有关的症状，例如性功能障碍、性欲下降、男性勃起功能障碍、性腺机能减退、少肌症、年龄相关的少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知与情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落和肥胖症；
[0597] b)女性中与雄激素下降有关的症状，例如性功能障碍、性欲下降、少肌症、年龄相关的少肌症、骨质减少、骨质疏松症、认知与情绪变化、抑郁症、贫血、毛发脱落、肥胖症、子宫内膜异位、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌；
[0598] c)肌消耗症(因衰老造成的，骨折、严重烧伤、晚期肾病、癌症、AIDS、慢性阻塞性肺病、中风等)；以及
[0599] d)骨质减少和骨质疏松症(例如，由男性或女性的雄激素下降之外的因素造成的骨质减少或骨质疏松症，例如，女性激素下降)、由肌细胞数量或质量的减少造成的肌肉萎缩症、癌症或慢性疾病相关的恶质病、肌肉萎缩症、术后肌肉损失(由肌肉切除术和切开术造成的肌肉损失)、由神经递质系统紊乱造成的神经肌肉疾病、风湿性疾病、少肌性肥胖等。
[0600] 包含化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以通用药物制剂的形式使用。药物制剂可以以各种制剂的形式(例如，施用时为口服和非肠胃制剂)施用，且该制剂可以通过使用方法确定。
[0602] 口服施用的固体制剂可以包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。固体制剂可以通过将活性成分与至少一种辅料如选自由淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等组成的组中的一种或多种混合来制备。除了这些简单的辅料之外，还可以使用润滑剂如硬脂酸镁或滑石。口服施用的液体制剂可以包括悬液剂、内用的溶液剂、乳剂、糖浆剂等。除了通常使用的简单的稀释剂如水和/或液体石蜡，可以进一步包含不同的辅料，例如选自由润湿剂、调味剂、芳香剂、防腐剂等组成的组中的一种或多种，以制备液体制剂。
[0603] 非肠胃施用可以通过静脉内途径、肌内途径、皮下途径、腹膜内途径、鼻内途径或经皮途径进行。非肠胃施用的制剂可以包括无菌水溶液、非水溶液、悬液剂、乳液剂、冻干制剂、栓剂等。用于制备非水溶液的非水溶剂和用于制备悬液剂的悬液溶剂可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、注射酯如油酸乙酯等。栓剂的基剂可以包括威特裴嗖(witepsol)、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可油、月桂精油、甘油胶冻等。
[0604] 药物组合物中选自由化学式1表示的化合物、其异构体和其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种活性成分的含量可以为例如0.001～99.9重量％、0.01～90重量％或0.1～50重量％，但不限于此。可以根据制剂的类型、施用方法、施用目的等来适当地控制该含量。
[0605] 另外，包含本发明的化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以在约0.1mg～约1000mg的施用范围内表现出有效量。根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排泄率以及疾病的严重程度，施用量或剂量可以每天施用一次或多次，并且可以用各种施用剂量和方法来施用组合物。
[0606] 患者可以是哺乳动物，例如灵长类动物(包括人)、啮齿动物(包括小鼠、大鼠等)，特别是人类。例如，患者可以是哺乳动物，例如需要增强雄激素活性的人或需要预防和/或治疗可以通过增强雄激素的活性得到改善或可以通过增强雄激素的活性对治疗做出反应的疾病或病症的人。
[0607] 再一方面提供一种健康功能食品组合物，包含选自由化学式1的化合物、其异构体和其药学上可接受的盐组成的组中的一种或多种，用于增强雄激素活性或用于预防和/或改善可以通过增强雄激素的活性得到改善或可以通过增强雄激素的活性对治疗做出反应的疾病或病症。该可以通过增强雄激素的活性得到改善或可以通过增强雄激素的活性对治疗做出反应的疾病或病症与上面描述的相同。
[0608] 发明效果
[0609] 本公开提供一种新型雄激素受体激动剂及其药学上可接受的盐，所述雄激素受体激动剂可以有用地用作雄激素受体介导的疾病或病症(即男性和女性的各种激素相关疾病、肌消耗症、骨质疏松症等)的治疗和预防剂。
具体实施方式
[0610] 下文中，为了更好地理解本发明，提供了优选的实施例和试验例。然而，这些实施例和试验例是为了更好地理解本发明，本发明并不意图受这些实施例和试验例的限制。
[0611] 以下制备例和实施例中所使用的化合物的缩写的描述如下。
[0612] t-Boc：叔丁氧羰基
[0613] CsF：氟化铯
[0614] HATU：O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐[0615] EDC-HCl：N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
[0616] HOBt：羟基苯并三唑
[0617] K2CO3：碳酸钾
[0618] LiOH：氢氧化锂
[0619] MgSO4：硫酸镁
[0620] NaBH4：硼氢化钠
[0621] NaCl：氯化钠
[0622] NaH：氢化钠
[0623] NaOH：氢氧化钠
[0624] NH4Cl：氯化铵
[0625] Pd/C：钯/活性炭
[0626] Pd(OH)2/C：氢氧化钯/活性炭
[0627] 制备例1：(S)-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0628]
[0629] 向2L的烧瓶中，加入180g(952mmol)4-氟-2-(三氟甲基)苄腈，再向其中加入1L二甲亚砜，接着搅拌。加入86.72g(952mmol，1当量)(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇，再加入267.6ml(1.90mol，2当量)三乙胺，接着在120℃下搅拌约16小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(1L)稀释反应溶液，然后用水(1L)清洗3次。在层分离后，除去水层，有机层用饱和的NaCl水溶液清洗、用MgSO4脱水干燥、再在减压下浓缩，得到223g(90％)标题化合物。
[0630] 1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.66(d,1H),7.17(d,1H),6.99(dd,1H),6.44(s,1H),3.87(t,1H),3.59(t,2H),3.51～3.45(m,1H),3.30～3.23(m,1H)
[0631] 质量[M+H]：261.22
[0632] 制备例2：4-((2S,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0633]
[0634] 向50mL的烧瓶中，加入20g(77mmol)由制备例1得到的(S)-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，再向其中加入600ml三氟乙酸，接着搅拌。向其中加入45ml(384mmol，5当量)三氟乙醛乙基半缩醛，接着在100℃下搅拌约5小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应溶液，使用水(1L)和乙酸乙酯(1L)分离层，然后除去水层，接着用2N的NaOH水溶液(1L)清洗。有机层用水和饱和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(2S,5S)-异构体，由此得到8g(25％)标题化合物。
[0635] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.66(d,1H),7.02(d,1H),6.89(dd,1H),5.67(q,1H),4.44～4.38(m,1H),3.95～3.90(m,2H),3.84～3.77(m,1H),3.63(t,1H)
[0636] 质量[M+H]：341.06
[0637] 制备例3：((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0638]
[0639] 向50mL的烧瓶中，加入1g(2.94mmol)由制备例2得到的化合物4-((2S,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈。向其中加入8ml二氯甲烷，接着搅拌。向反应溶液中加入500μl(6.47mmol，2.2当量)甲磺酰氯和990μl(7.06mmol，2.4当量)三乙胺，接着在室温下搅拌约4小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应溶液，使用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)分离层，然后分离出有机层，用NaCl水溶液清洗。用MgSO4使有机层脱水干燥，再在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法得到1.15g(90％)标题化合物。
[0640] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.03(d,1H),6.91(dd,1H),5.70(q,1H),4.62～4.57(m,1H),4.44(d,1H),4.05(t,1H),3.62(t,1H),3.09(s,3H)
[0641] 质量[M+H]：419.04
[0642] 制备例4：(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制备
[0643]
[0644] 在100ml的烧瓶中，使用1ml(8.2mmol)4-氟-2-甲基-1-硝基苯与822mg(9.02mmol，1.1当量)(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇以与制备例1相同的方式得到1.4g(75％)标题化合物。
[0645] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.04(d,1H),6.44(dd,1H),6.39(d,1H),4.71(br,1H),4.00～3.97(m,1H),3.81～3.78(m,1H),3.67～3.64(m,1H),3.39～3.35(m,1H),3.27～
3.23(m,1H),2.59(s,3H),2.34(d,1H)
3.23(m,1H),2.59(s,3H),2.34(d,1H)
[0646] 质量[M+H]：227.10
[0647] 制备例5：((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇的制备
[0648]
[0649] 使用制备例4中的到的化合物(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以与制备例2相同的方式得到反应产物，将该反应产物施加到硅胶柱上以分离(2R,5S)-异构体，由此得到400mg(21％)标题化合物。
[0650] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.09(d,1H),6.57(dd,1H),6.52(d,1H),5.56(q,1H),4.77～4.74(m,1H),3.95(dd,1H),3.76(t,1H),3.71(dd,1H),3.58(t,1H),2.64(s,3H)[0651] 质量[M+H]：307.08
[0652] 制备例6：((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0653]
[0654] 使用制备例5中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇以与制备例3相同的方式得到302mg(60％)标题化合物。
[0655] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.09(d,1H),6.59(dd,1H),6.53(d,1H),5.61(q,1H),4.90～4.88(m,1H),4.42(dd,1H),4.33(dd,1H),3.87(t,1H),3.57(t,1H),3.00(s,3H),2.64(s,3H)
[0656] 质量[M+H]：385.06
[0657] 制备例7：(S)-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制备[0658] 在100ml的烧瓶中，使用5g(23.9mmol)4-氟-2-三氟甲基-1-硝基苯和2.18g(23.9mmol,1.0当量)(S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇以与制备例1相同的方式得到5.8g(87％)标题化合物。
[0659] 质量[M+H]：281.07
[0660] 制备例8：((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇的制备
[0661]
[0662] 使用制备例7中得到的化合物(S)-3-((3-三氟甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以与制备例5相同的方式得到5.3g(71％)标题化合物。
[0663] 质量[M+H]：361.05
[0664] 制备例9：((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0665]
[0666] 使用制备例8中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇以与制备例3相同的方式得到302mg(60％)标题化合物。
[0667] 质量[M+H]：439.03
[0668] 制备例10：(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0669]
[0670] 向100mL的烧瓶中，加入500mg(4.06mmol)4-羟基苄胺，再向其中加入9.4ml四氢呋喃和4ml水，接着搅拌。然后，向其中加入570μl((4.06mmol，1.0当量)三乙胺，接着搅拌。向反应溶液中加入886mg(4.06mmol，1.0当量)二碳酸二叔丁酯，接着在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应溶液，使用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用水(20mL)清洗。在层分离后，所述层用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到550mg(70％)标题化合物。
[0671] 质量[M+H]：224.12
[0672] 制备例11：4-((2R,5S)-5-(叠氮甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0673]
[0674] 向50mL的烧瓶中，加入185mg(0.442mmol)由实施例7的步骤1中得到的((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5ml N,N-二甲基甲酰胺，接着搅拌。向该反应溶液中加入40mg(0.601mmol，1.36当量)叠氮化钠，在80℃回流16小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应溶液，使用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用水(20mL)清洗。在层分离后，有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到150mg(85％)标题化合物。
[0675] 质量[M+H]：366.07
[0676] 制备例12：4-((2R,5R)-5-(氨基甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0677]
[0678] 向25ml的烧瓶中，加入150mg(0.41mmol)在制备例11中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(叠氮甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入8ml甲醇，接着搅拌。加入30mg(20％wt)Pd/C，用氢气替换气氛，接着在室温下搅拌1小时。在反应完成后，使用硅藻土进行过滤，浓缩滤液得到100mg(72％)标题化合物。
[0679] 质量[M+H]：340.08
[0680] 制备例13：(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基丙酸的制备[0681]
[0682] 向250mL的烧瓶中，加入20g(105.7mmol)4-氟-2-(三氟甲基)苄腈，再向其中加入106ml二甲亚砜和46ml水，接着搅拌。向该反应溶液中加入13.34g(126.9mmol，1.2当量)(S)-异丝氨酸和44.6ml(317.1mmol，3.0当量)三乙胺，接着在120℃下搅拌16小时。在反应完成后，反应产物用150ml乙酸乙酯稀释，并用200ml水清洗3次。在层分离后，所述层用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到28g(95％)标题化合物。
[0683] 1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.66(d,1H),7.22(d,1H),7.04(dd,1H),6.49(s,1H),4.43(q,1H),3.72～3.575(m,2H)
[0684] 质量[M+H]：275.06
[0685] 制备例14：(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基丙酸乙酯的制备[0686]
[0687] 向250mL的烧瓶中，加入28g(102.1mmol)由制备例13得到的化合物(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基丙酸，再加入196ml乙醇，接着搅拌。使反应溶液冷却至0℃，然后滴加22.3ml(306.3mmol，3.0当量)SOCl2，在100℃下回流4小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用250ml乙酸乙酯稀释，并用200ml水清洗。在层分离后，用饱和碳酸氢钠水溶液清洗所述层。有机层用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩，得到28.7g(93％)标题化合物。
[0688] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54(d,1H),6.91(d,1H),6.75(dd,1H),4.87(t,1H),4.40(q,1H),4.30～4.19(m,2H),3.63～3.50(m,2H),3.19(d,1H),1.29(t,3H)
[0689] 质量[M+H]：303.09
[0690] 制备例15：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯的制备
[0691]
[0692] 向250ml的烧瓶中，加入28.7g(94.9mmol)在制备例14中得到的化合物(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基丙酸乙酯，再加入150ml甲苯，接着搅拌。向该反应溶液中，加入22ml(190mmol,2.0当量)三氟乙醛乙基半缩醛和3.6ml(28.5mmol,0.3当量)BF3·Et2O，接着在110℃下搅拌16小时。在完反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用250ml乙酸乙酯稀释，并用200ml水清洗。在层分离后，有机层用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩。使用硅胶柱分离(2R,5S)-异构体，得到16g(45％)标题化合物。
[0693] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.00(d,1H),6.90(dd,1H),5.75(q,1H),5.02(q,1H),4.25～4.19(m,2H),4.02(q,1H),3.85(q,1H),1.25(t,3H)
[0694] 质量[M+H]：383.08
[0695] 制备例16：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯的制备
[0696]
[0697] 向250ml的烧瓶中，加入16g(42.7mmol)制备例15中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯，再加入300ml四氢呋喃，接着搅拌。向该反应溶液中，加入3g(128.1mmol,3.0当量)LiOH和30ml水，接着在室温下搅拌1小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用200ml水稀释，并用2N的盐酸水溶液酸化，然后用100ml乙酸乙酯萃取2次。有机层用200ml水清洗，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到14g(90％)标题化合物。
[0698] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),7.01(d,1H),6.91(dd,1H),5.77(q,1H),5.07(q,1H),4.09～4.05(m,1H),3.92(q,1H)
[0699] 质量[M+H]：355.04
[0700] 制备例17：(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羟基丙酸的制备
[0701]
[0702] 使用2-氯-4-氟苄腈和(S)-异丝氨酸以与制备例13相同的方式得到标题化合物。
[0703] 质量[M+H]：241.03
[0704] 制备例18：(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羟基丙酸乙酯的制备
[0705]
[0706] 使用制备例17中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羟基丙酸以与制备例14相同的方式得到标题化合物。
[0707] 质量[M+H]：269.06
[0708] 制备例19：(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯的制备
[0709]
[0710] 使用制备例18中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-氰基苯基)氨基)-2-羟基丙酸乙酯以与制备例15相同的方式得到标题化合物。
[0711] 质量[M+H]：349.05
[0712] 制备例20：(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸的制备[0713]
[0714] 使用制备例19中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以与制备例16相同的方式得到标题化合物。
[0715] 质量[M+H]：321.02
[0716] 制备例21：(S)-2-羟基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸的制备
[0717]
[0718] 使用4-氟-2-甲基-1-硝基苯和(S)-异丝氨酸以与制备例13相同的方式得到标题化合物。
[0719] 质量[M+H]：241.07
[0720] 制备例22：(S)-2-羟基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯的制备[0721]
[0722] 使用制备例21中得到的化合物(S)-2-羟基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸以与制备例14相同的方式得到标题化合物。
[0723] 质量[M+H]：269.11
[0724] 制备例23：(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯[0725]
[0726] 使用制备例22中得到的化合物(S)-2-羟基-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙酸乙酯以与制备例15相同的方式得到标题化合物。
[0727] 质量[M+H]：349.09
[0728] 制备例24：(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸的制备
[0729]
[0730] 使用制备例23中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以与制备例16相同的方式得到标题化合物。
[0731] 质量[M+H]：321.06
[0732] 制备例25：(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙酸的制备
[0733]
[0734] 使用2-氯-4-氟-1-硝基苯与(S)-异丝氨酸以与制备例13相同的方式得到标题化合物。
[0735] 质量[M+H]：261.02
[0736] 制备例26：(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙酸乙酯的制备
[0737]
[0738] 使用制备例25中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙酸以与制备例14相同的方式得到标题化合物。
[0739] 质量[M+H]：289.05
[0740] 制备例27：(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯的制备
[0741]
[0742] 使用制备例26中得到的化合物(S)-3-((3-氯-4-硝基苯基)氨基)-2-羟基丙酸乙酯以与制备例15相同的方式得到标题化合物。
[0743] 质量[M+H]：369.04
[0744] 制备例28：(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸的制备[0745]
[0746] 使用制备例27中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羧酸乙酯以与制备例16相同的方式得到标题化合物。
[0747] 质量[M+H]：341.01
[0748] 制备例29：(S)-2-羟基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸的制备[0749]
[0750] 使用4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯和(S)-异丝氨酸以与制备例13相同的方式得到标题化合物。
[0751] 质量[M+H]：295.05
[0752] 制备例30：(S)-2-羟基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸乙酯的制备[0753]
[0754] 使用制备例29中得到的化合物(S)-2-羟基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸以与制备例14相同的方式得到标题化合物。
[0755] 质量[M+H]：323.08
[0756] 制备例31：(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯的制备
[0757]
[0758] 使用制备例30中得到的化合物(S)-2-羟基-3-((4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙酸乙酯以与制备例15相同的方式得到标题化合物。
[0759] 质量[M+H]：403.07
[0760] 制备例32：(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸的制备
[0761]
[0762] 使用制备例31中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯以与制备例16相同的方式得到标题化合物。
[0763] 质量[M+H]：375.03
[0764] 制备例33：((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇的制备
[0765]
[0766] 使用制备例4中得到的化合物(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以与制备例2相同的方式得到标题化合物。
[0767] 质量[M+H]：306.08
[0768] 制备例34：((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0769]
[0770] 使用制备例33中得到的化合物((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲醇以与制备例3相同的方式得到标题化合物。
[0771] 质量[M+H]：385.06
[0772] 制备例35：(S)-2-氯-4-((2,3-二羟丙基)氨基)苄腈的制备
[0773]
[0774] 使用2-氯-4-氟苄腈以与制备例1相同的方式得到标题化合物。
[0775] 质量[M+H]：227.05
[0776] 制备例36：2-氯-4-((2S,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈的制备
[0777]
[0778] 使用制备例35中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羟丙基)氨基)苄腈以与制备例2相同的方式得到标题化合物。
[0779] 质量[M+H]：307.04
[0780] 制备例37：((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0781]
[0782] 使用制备例36中得到的化合物2-氯-4-((2S,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)苄腈以与制备例3相同的方式得到标题化合物。
[0783] 质量[M+H]：385.02
[0784] 制备例38：2-氯-4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈的制备
[0785]
[0786] 使用制备例35中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羟丙基)氨基)苄腈以与制备例5相同的方式得到标题化合物。
[0787] 质量[M+H]：307.04
[0788] 制备例39：((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0789]
[0790] 使用制备例38中得到的化合物2-氯-4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)苄腈以与制备例3相同的方式得到标题化合物。
[0791] 质量[M+H]：385.02
[0792] 制备例40：(S)-2-氯-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-3-甲基苄腈的制备
[0793]
[0794] 使用2-氯-4-氟-3-甲基苄腈以与制备例1相同的方式得到标题化合物。
[0795] 质量[M+H]：241.07
[0796] 制备例41：2-氯-4-((2S,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈的制备
[0797]
[0798] 使用制备例40中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-3-甲基苄腈以与制备例2相同的方式得到标题化合物。.
[0799] 质量[M+H]：321.05
[0800] 制备例42：((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0801]
[0802] 使用制备例41中得到的化合物2-氯-4-((2S,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基苄腈以与制备例3相同的方式得到标题化合物。
[0803] 质量[M+H]：399.03
[0804] 制备例43：2-氯-4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈的制备
[0805]
[0806] 使用制备例40中得到的化合物(S)-2-氯-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-3-甲基苄腈以与制备例5相同的方式得到标题化合物。
[0807] 质量[M+H]：321.05
[0808] 制备例44：((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0809]
[0810] 使用制备例43中得到的化合物2-氯-4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-3-甲基苄腈以与制备例3相同的方式得到标题化合物。
[0811] 质量[M+H]：399.03
[0812] 制备例45：((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇的制备
[0813]
[0814] 使用制备例7中得到的化合物(S)-3-((3-三氟甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以与制备例2相同的方式得到2g(35％)标题化合物。
[0815] 质量[M+H]：361.05
[0816] 制备例46：((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0817]
[0818] 使用制备例45中得到的化合物((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇以与制备例3相同的方式得到100mg(24％)标题化合物。
[0819] 质量[M+H]：439.03
[0820] 制备例47：(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯的制备
[0821]
[0822] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.33mmol)制备例14中得到的化合物(S)-3-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-羟基丙酸乙酯以与制备例15相同的方式得到反应产物，将产物施加到硅胶柱上以分离(2S,5S)-异构体，由此得到27mg(21％)标题化合物。
[0823] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.30(d,1H),6.91(dd,1H),5.70(q,1H),4.88(dd,1H),4.36～4.25(m,2H),4.12～4.08(m,1H),4.02～3.99(m,1H),1.33(t,3H)[0824] 质量[M+H]：383.08
[0825] 制备例48：(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸的制备
[0826]
[0827] 在25ml的烧瓶中，使用27mg(0.07mmol)制备例47中得到的化合物(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸乙酯以与制备例16相同的方式得到11mg(44％)标题化合物。
[0828] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),7.04(d,1H),6.92(dd,1H),5.74(q,1H),4.93(t,1H),4.19(t,1H),3.98(dd,1H)
[0829] 质量[M+H]：355.04
[0830] 实施例1：4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0831]
[0832] 向50ml的烧瓶中，加入30g(115mmol)制备例1中得到的(S)-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入600ml三氟乙酸，接着搅拌。向其中加入68ml(575mmol,5当量)三氟乙醛乙基半缩醛，接着在100℃下搅拌约5小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，使用水(1L)和乙酸乙酯(1L)进行层分离。然后除去水层，接着用2N的NaOH(1L)清洗。有机层用水和饱和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(2R,5S)-异构体，由此得到15g(38％)标题化合物。
[0833] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,1H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),5.57(q,1H),4.79～4.77(m,1H),3.98～3.96(m,1H),3.78(t,1H),3.74～3.70(m,1H),3.59(t,1H),1.87(t,1H)
[0834] 质量[M+H]：341.06
[0835] 实施例2：4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0836]
[0837] 向10ml的烧瓶中，加入100mg(0.294mmol)实施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入3ml N,N-二甲基甲酰胺，接着搅拌。向其中加入13mg(0.323mmol,1.1当量)NaH，接着搅拌30分钟。然后，加入4-溴甲基-苄腈，接着在室温下搅拌约12小时。
[0838] 在反应完成后，用乙酸乙酯(10ml)稀释反应产物，并用水(10ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩。浓缩物通过柱分离得到25mg(19％)标题化合物。
[0839] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.62(d,2H),7.37(d,2H),6.99(d,1H),6.87(dd,1H),5.57(q,1H),4.88～4.83(m,1H),4.62(s,2H),3.85(t,1H),3.72(qd,2H),3.54(t,1H)
[0840] 质量[M+H]：456.11
[0841] 实施例3：4-((2S,5R)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0842]
[0843] 步骤1：(R)-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0844]
[0845] 在100ml的烧瓶中，使用1g(5.29mmol)4-氟-2-(三氟甲基)苄腈和722mg(1.5当量)(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇以与制备例1相同的方式得到1.1g(80％)标题化合物。
[0846] 1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.66(d,1H),7.17(d,1H),6.99(dd,1H),6.45(s,1H),3.88(br,1H),3.59(t,2H),3.51～3.46(m,1H),3.29～3.23(m,1H)
[0847] 质量[M+H]：261.22
[0848] 步骤2：4-((2S,5R)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0849] 加入3g(11.5mmol)实施例3的步骤1中得到的化合物(R)-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入60ml三氟乙酸，接着搅拌。加入6.8ml(57.5mmol,5当量)三氟乙醛乙基半缩醛，接着在100℃下搅拌约5小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物。在使用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)分离层后，除去水层，接着用2N的NaOH水溶液(100ml)清洗。有机层用水和饱和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(2S,5R)-异构体，由此得到1.5g(38％)标题化合物。
[0850] 以与制备例2相同的方式得到76mg(46％)标题化合物。
[0851] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.01(s,1H),6.89(d,1H),5.59(q,1H),4.81(t,1H),4.02～3.98(m,1H),3.81(t,1H),3.77～3.71(m,1H),3.61(t,1H),1.80(q,1H)[0852] 质量[M+H]：341.06
[0853] 实施例4：4-((2S,5R)-5-(((4-氰基苄基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0854]
[0855] 使用实施例3的步骤2中得到的化合物4-((2S,5R)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和4-溴甲基-苄腈以与实施例2相同的方式得到30mg(20％)标题化合物。
[0856] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,1H),7.59(d,2H),7.35(d,2H),6.97(d,1H),6.86(dd,1H),5.56(q,1H),4.86～4.81(m,1H),4.60(s,2H),3.83(t,1H),3.71(qd,2H),3.52(t,1H)
[0857] 质量[M+H]：456.11
[0858] 实施例5：4-((2R,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0859]
[0860] 步骤1：(R)-4-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-羟基丙氧基)苄腈的制备[0861]
[0862] 向500ml的烧瓶中，加入5g(24.6mmol)(R)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，再加入150ml N,N-二甲基甲酰胺，接着搅拌。加入2.93g(24.6mmol,1当量)4-氰基苯酚，再加入
10.2g(73.8mmol,3当量)K2CO3，接着在120℃下搅拌16小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(200ml)稀释反应产物，并用水(200ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法得到3.37g(43％)标题化合物。
10.2g(73.8mmol,3当量)K2CO3，接着在120℃下搅拌16小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(200ml)稀释反应产物，并用水(200ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法得到3.37g(43％)标题化合物。
[0863] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.87～7.85(m,2H),7.75～7.73(m,2H),7.57(d,2H),6.94(d,2H),4.31(q,1H),4.29～3.96(m,4H),2.87(d,1H)
[0864] 质量[M+H]：323.10
[0865] 步骤2：(R)-4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苄腈的制备
[0866]
[0867] 向500ml的烧瓶中，加入3.37g(10.5mmol)实施例5的步骤1中得到的化合物(R)-4-(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-2-羟基丙氧基)苄腈，再加入250ml乙醇，接着在室温下搅拌。向反应溶液中，滴加19.6ml(262mmol,25当量)一水合肼，接着在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，得到2.02g(95％)标题化合物。
[0868] 步骤3：(R)-4-((3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0869]
[0870] 向250ml的烧瓶中，加入2.02g(10.5mmol,1.1当量)实施例5的步骤2中得到的化合物(R)-4-(3-氨基-2-羟基丙氧基)苄腈，再加入100ml二甲亚砜，接着搅拌。向其中加入1.81g(9.55mmol,1当量)4-氟-2-(三氟甲基)苄腈和1.6ml(11.5mmol,1.2当量)三乙胺，接着在60℃下搅拌16小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(100ml)稀释反应溶液，并用水(200ml)清洗3次。在层分离后，除去水层，有机层用饱和NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到2.6g(70％)标题化合物。
[0871] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,2H),7.56(d,1H),7.72(s,1H),6.96(d,2H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),4.91(t,1H),4.31(br,1H),4.12～4.04(m,2H),3.50～3.47(m,1H),3.40～3.37(m,1H)
[0872] 质量[M+H]：362.10
[0873] 步骤4：4-((2R,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0874] 加入70mg(0.19mmol)实施例5的步骤3中得到的化合物(R)-4-((3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，再向其中加入20ml三氟乙酸，接着搅拌。向该反应溶液中，加入1g(1当量)NaBH4，接着在100℃下搅拌。在减压下浓缩反应溶液，用2N的NaOH水溶液碱化，再用10ml乙酸乙酯萃取3次。在减压下浓缩萃取液，经过柱色谱法分离(2R,5R)-异构体，由此得到17mg(20％)标题化合物。
[0875] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.61(d,2H),7.05(d,1H),6.98(d,2H),6.93(dd,1H),5.72(q,1H),4.73～4.66(m,1H),4.34～4.31(m,1H),4.23～4.18(m,1H),4.16～4.07(m,1H),3.72～3.66(m,1H)
[0876] 质量[M+H]：442.09
[0877] 实施例6：4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0878]
[0879] 向50ml的烧瓶中，加入200mg(0.478mmol)制备例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯，再加入10ml N,N-二甲基甲酰胺，接着搅拌。向其中加入57mg(0.478mmol,1当量)4-氰基苯酚和79mg(0.574mmol,1.2当量)K2CO3，接着在120℃下搅拌约4小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(200ml)稀释反应产物，并用水(20ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，并用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。通过柱色谱法分离浓缩物得到50mg(24％)标题化合物。
[0880] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,1H),7.62(d,2H),7.07(d,1H),7.00(d,2H),6.96(dd,1H),5.73(q,1H),4.75～4.68(m,1H),4.36～4.33(m,1H),4.25～4.21(m,1H),4.16～4.12(m,1H),3.74～3.69(m,1H)
[0881] 质量[M+H]：442.09
[0882] 实施例7：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备
[0883]
[0884] 步骤1：((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯
[0885]
[0886] 使用实施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与制备例3相同的方式得到6.6g(90％)标题化合物。
[0887] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),6.99(d,1H),6.88(dd,1H),5.62(q,1H),4.40(qd,2H),3.90(t,1H),3.56(t,1H),3.01(s,3H)
[0888] 质量[M+H]：419.04
[0889] 步骤2：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯的制备
[0890] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-羟基苯甲酸甲酯以与实施例6相同的方式得到250mg(73％)标题化合物。
[0891] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.96(d,2H),7.71(d,1H),7.01(s,1H),6.90(dd,1H),6.81(d,2H),5.62(q,1H),5.02～5.01(m,1H),4.22(qd,2H),3.95(t,1H),3.87(s,3H),3.71(t,1H)
[0892] 质量[M+H]：475.10
[0893] 实施例8：4-((2R,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0894]
[0895] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-硝基苯酚以与实施例6相同的方式得到
40mg(36％)标题化合物。
40mg(36％)标题化合物。
[0896] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.19(d,2H),7.73(d,1H),7.03(d,1H),6.92～6.88(m,3H),5.63(q,1H),5.05(m,1H),4.27(pd,2H),3.98(t,1H),3.69(t,1H)
[0897] 质量[M+H]：462.08
[0898] 实施例9：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸的制备
[0899]
[0900] 向50ml的烧瓶中，加入230mg(0.485mmol)实施例7的步骤2中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸甲酯，再加入5ml乙醇，接着搅拌。向其中加入47mg(1.94mmol,4当量)LiOH，接着在60℃下搅拌约8小时。在减压下浓缩反应产物，用20ml水稀释，并用2N盐酸水溶液酸化。该溶液用乙酸乙酯萃取，并用水和饱和的NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法分离，得到100mg(45％)标题化合物。
[0901] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.01(d,2H),7.72(d,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),6.84(d,2H),5.63(q,1H),5.03(m,1H),4.24(pd,2H),3.96(t,1H),3.71(t,1H)
[0902] 质量[M+H]：461.09
[0903] 实施例10：4-((2R,5S)-5-((3,4-二氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0904]
[0905] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3,4-二氟苯酚以与实施例6相同的方式得到
34mg(33％)标题化合物。
34mg(33％)标题化合物。
[0906] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),7.08～7.01(m,2H),6.90(dd,1H),6.67～6.62(m,1H),6.52～6.49(m,1H),5.61(q,1H),4.99～4.97(m,1H),4.15～4.07(m,2H),3.93(t,1H),3.66(t,1H)
[0907] 质量[M+H]：453.08
[0908] 实施例11：4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-氟苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0909]
[0910] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-氟-4-羟基苄腈以与实施例6相同的方式得到50mg(48％)标题化合物。
[0911] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.02～6.98(m,2H),6.90(dd,1H),5.64(q,1H),5.04～5.02(m,1H),4.29(qd,2H),3.98(t,1H),3.75(t,1H)[0912] 质量[M+H]：460.08
[0913] 实施例12：4-((2R,5S)-5-((2-氯-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0914]
[0915] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2-氯-4-硝基苯酚以与实施例6相同的方式得到45mg(38％)标题化合物。
[0916] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.23(dd,1H),8.12(dd,1H),7.69(d,1H),7.02～6.98(m,2H),6.91(dd,1H),5.69(q,1H),5.09～5.07(m,1H),4.35(qd,2H),4.01(t,1H),3.86(t,1H)[0917] 质量[M+H]：496.04
[0918] 实施例13：2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((2,4,5-三氟苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄腈的制备
[0919]
[0920] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2,4,5-三氟苯酚以与实施例6相同的方式得到45mg(40％)标题化合物。
[0921] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.01(s,1H),6.97～6.78(m,3H),5.63(q,1H),4.98～4.97(m,1H),4.22～4.14(m,2H),3.94(t,1H),3.74(t,1H)
[0922] 质量[M+H]：471.07
[0923] 实施例14：4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0924]
[0925] 向25ml的烧瓶中，加入45mg(0.098mmol)实施例8中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入5ml乙醇，接着搅拌。向其中加入9mg(20％wt)Pd/C，用氢气替换气氛，接着在室温下搅拌1小时。在反应完成后，使用硅藻土进行过滤，浓缩滤液得到42mg(99％)标题化合物。
[0926] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.00(dd,1H),6.86(d,1H),6.63～6.58(m,4H),5.61(q,1H),4.99～4.93(m,1H),4.12～4.05(m,2H),3.91(dd,1H),3.70(t,1H)[0927] 质量[M+H]：432.11
[0928] 实施例15：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)脲的制备
[0929]
[0930] 向10ml的烧瓶中，加入60mg(0.14mmol)实施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入2ml甲苯，接着搅拌。向其中加入22.6mg(0.28mmol,2当量)氰酸钾和15μl(0.196mmol,1.4当量)三氟乙酸，接着在60℃下搅拌约4小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，通过柱分离，得到25mg(37％)标题化合物。
[0931] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.17(d,2H),7.01(s,1H),6.90(d,1H),6.74(d,2H),6.67(s,1H),5.62(q,1H),4.98～4.96(m,1H),4.78(s,2H),4.16～4.08(m,2H),3.93(t,1H),3.69(t,1H)
[0932] 质量[M+H]：475.11
[0933] 实施例16：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲的制备
[0934]
[0935] 步骤1：4-((2R,5S)-5-((4-异氰酸基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0936]
[0937] 向10ml的烧瓶中，加入100mg(0.232mmol)实施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入3ml二氯甲烷，接着搅拌。使该反应溶液冷却至0℃，然后加入69mg(0.232mmol,1当量)三光气和36μl(0.255mmol,1.1当量)三乙胺，接着在室温下搅拌约24小时。浓缩该反应溶液，得到90mg标题化合物。
[0938] 质量[M+H]：458.09
[0939] 步骤2：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-3-甲基脲的制备
[0940] 向10ml的烧瓶中，加入90mg(0.19mmol)在实施例16的步骤1得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-异氰酸基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入5ml二氯甲烷，接着搅拌。加入28μl(0.19mmol,1当量)三乙胺和14mg(0.19mmol,1当量)甲胺盐酸盐，接着在室温下搅拌约4小时。在反应完成后，浓缩反应产物，用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)分离层。分离出有机层，用饱和NaCl水溶液清洗。有机层用MgSO4脱水干燥，在减压下浓缩，通过柱分离，得到20mg(21％)标题化合物。
[0941] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.68(d,1H),7.13(d,2H),7.00(s,1H),6.89(d,1H),6.75(br,1H),6.68(d,2H),5.62(d,1H),4.95(br,1H),4.13～4.05(m,2H),3.91(t,1H),3.68(t,1H),2.75(d,3H)
[0942] 质量[M+H]：489.13
[0943] 实施例17：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0944]
[0945] 步骤1：4-溴-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)丁酰胺的制备
[0946]
[0947] 向10ml的烧瓶中，加入60mg(0.14mmol)实施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入3ml二氯甲烷，接着搅拌。加入16.2μl(0.14mmol,1当量)4-溴丁酰氯和14μl(0.168mmol,1.2当量)吡啶，接着在室温下搅拌约14小时。在反应完成后，浓缩反应产物，并用乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)分离层。然后，分离出有机层，并用饱和NaCl水溶液清洗。有机层用MgSO4脱水干燥，在减压下浓缩，通过柱分离，得到80mg(96％)标题化合物。
[0948] 质量[M+H]：580.06
[0949] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0950] 向10ml的烧瓶中，加入80mg(0.14mmol)实施例17的步骤1中得到的化合物4-溴-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)丁酰胺，再加入5ml N,N-二甲基甲酰胺，接着搅拌。向其中加入7mg(0.28mmol,2当量)NaH，接着在室温下搅拌约4小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(20ml)稀释反应产物，并用水(20ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物通过柱分离，得到50mg(70％)标题化合物。
[0951] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.47(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.77(d,2H),5.62(q,1H),4.98～4.97(m,1H),4.14(qd,2H),3.92(t,1H),3.79(t,2H),3.70(t,1H),2.57(t,2H),2.13(t,2H)
[0952] 质量[M+H]：500.13
[0953] 实施例18：4-((2R,5S)-5-((4-(1,3,4- 二唑-2-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0954]
[0955] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-(1,3,4- 二唑-2-基)苯酚以与实施例6相同的方式得到45mg(40％)标题化合物。
[0956] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.40(s,1H),7.99(d,2H),7.11(d,1H),7.66～7.63(m,1H),7.44(td,1H),7.03(d,1H),6.92(d,2H),5.64(q,1H),5.05～5.02(m,1H),4.24(qd,
2H),3.97(t,1H),3.72(t,1H)
2H),3.97(t,1H),3.72(t,1H)
[0957] 质量[M+H]：485.10
[0958] 实施例19：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0959]
[0960] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以与实施例6相同的的方式得到
116mg(70％)标题化合物。
116mg(70％)标题化合物。
[0961] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.72(d,1H),7.57(d,2H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.87(d,2H),5.62(q,1H),5.04～5.02(m,1H),4.25～4.18(m,2H),3.96(dd,1H),3.68(t,1H)[0962] 质量[M+H]：442.09
[0963] 实施例20：4-((2S,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0964]
[0965] 步骤1：((2S,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[0966]
[0967] 在50ml的烧瓶中，使用实施例3中得到的化合物4-((2S,5R)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与制备例3相同的方式得到123mg(>99％)标题化合物。
[0968] 1H NMR(CDCl3,400MHz)7.71(d,1H),6.99(d,1H),6.88(dd,1H),5.62(q,1H),4.94～4.91(m,1H),4.45(dd,1H),4.34(dd,1H),3.90(t,1H),3.58(t,1H),3.01(s,3H)[0969] 质量[M+H]：419.04
[0970] 步骤2：4-((2S,5R)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0971] 在50ml的烧瓶中，使用实施例20的步骤1中得到的化合物((2S,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以与实施例6相同的方式的得到98.5mg(62％)标题化合物。
[0972] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72(d,1H),7.57(d,2H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.87(d,2H),5.62(q,1H),4.26～4.18(m,2H),3.98～3.94(m,1H),3.68(t,1H)
[0973] 质量[M+H]：442.09
[0974] 实施例21：4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0975]
[0976] 步骤1：4-((2S,5R)-5-甲酰基-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0977]
[0978] 向25ml的烧瓶中，加入160mg(0.470mmol)实施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入4ml二氯甲烷，接着搅拌。使该反应溶液冷却至0℃，然后加入481mg(0.705mmol,1.5当量)戴斯-马丁高碘烷(Dess Martin periodinane)，接着在室温下搅拌约1小时。
[0979] 在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，并用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到106.5mg(66％)标题化合物。
[0980] 质量[M+H]：339.05
[0981] 步骤2：4-((2S,5R)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0982] 向25ml的烧瓶中，加入106.5mg(0.315mmol)实施例21的步骤1中得到的化合物4-((2S,5R)-5-甲酰基-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2ml四氢呋喃，在搅拌下用氮气替换气氛，并注入239mg(1.57mmol,5.0当量)CsF。使该反应溶液冷却至-78℃，并向其中滴加70μl(0.473mmol,1.5当量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反应溶液的温度缓慢升至室温，并搅拌16小时。向该反应溶液中加入16ml乙醇，接着搅拌1小时。向该反应溶液中，加入30ml乙酸乙酯和30ml 1N的盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，并用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(R)-异构体，由此得到13.4mg(10％)标题化合物。
[0983] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.00(s,1H),6.90(dd,1H),5.60(q,1H),4.90～4.86(m,1H),4.42～4.38(m,1H),3.88～3.75(m,2H),3.08(d,1H)
[0984] 质量[M+H]：409.05
[0985] 实施例22：4-((2S,5R)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0986]
[0987] 向25ml的烧瓶中，加入106.5mg(0.315mmol)实施例21的步骤1中得到的化合物4-((2S,5R)-5-甲酰基-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2ml四氢呋喃，在搅拌下用氮气替换气氛，并注入239mg(1.57mmol,5.0当量)CsF。使反应溶液冷却至-78℃，并向该溶液中滴加70μl(0.473mmol,1.5当量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使该反应溶液的温度缓慢升至室温，并搅拌16小时。向反应溶液中加入16ml乙醇，接着搅拌1小时。向该反应溶液中注入30ml乙酸乙酯和30ml 1N的乙酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，并用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。将浓缩物施加到柱上分离(S)-异构体，由此得到14.8mg(11％)标题化合物。
[0988] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),6.99(s,1H),6.88(d,1H),5.64(s,1H),4.96(s,1H),4.05(s,1H),3.93(t,1H),3.66(t,1H)
[0989] 质量[M+H]：409.05
[0990] 实施例23：4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0991]
[0992] 步骤1：4-((2R,5S)-5-甲酰基-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0993]
[0994] 在25ml的烧瓶中，使用实施例1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与实施例21的步骤1相同的方式得到254mg(>99％)标题化合物。
[0995] 质量[M+H]：339.05
[0996] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[0997] 向25ml的烧瓶中，加入254mg(0.757mmol)实施例23的步骤1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-甲酰基-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2ml四氢呋喃，在搅拌下用氮气替换气氛，并注入576mg(3.79mmol,5.0当量)CsF。使该反应溶液冷却至-78℃，并向其中滴加0.17ml(1.34mmol,1.5当量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反应溶液的温度缓慢升至室温，并搅拌16小时。向反应溶液中加入16ml乙醇，接着搅拌1小时。向反应溶液中加入30ml乙酸乙酯和30ml 1N的盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。去除水层，分离出有机层，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(R)-异构体，由此得到12.4g(4％)标题化合物。
[0998] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),5.60(q,1H),4.90～4.86(m,1H),4.41～4.40(m,1H),3.88～3.75(m,2H),2.94(s,1H)
[0999] 质量[M+H]：409.05
[1000] 实施例24：4-((2R,5S)-5-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1001]
[1002] 向25ml的烧瓶中，加入254mg(0.757mmol)实施例23的步骤1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-甲酰基-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2ml四氢呋喃，在搅拌下用氮气替换气氛，并注入576mg(3.79mmol,5.0当量)CsF。使该反应溶液冷却至-78℃，并向其中滴加0.17ml(1.34mmol,1.5当量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反应溶液的温度缓慢地升至室温，并搅拌16小时。向该反应溶液中加入16ml乙醇，接着搅拌1小时。向该反应溶液中，加入30ml乙酸乙酯和30ml 1N的盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(S)-异构体，由此得到11.6mg(4％)标题化合物。
[1003] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),6.99(s,1H),6.89(d,1H),5.65(q,1H),4.95(t,1H),4.37(s,1H),4.07～4.04(m,1H),3.93(t,1H),3.66(t,1H)
[1004] 质量[M+H]：409.05
[1005] 实施例25：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制备
[1006]
[1007] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-乙酰氨基苯酚以与实施例6相同的方式得到2.56g(87％)标题化合物。
[1008] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.54(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.73(d,2H),5.62(q,1H),4.97(s,1H),4.17～4.07(m,2H),3.92(t,1H),3.68(t,1H),2.13(s,3H)
[1009] 质量[M+H]：474.12
[1010] 实施例26：4-((2R,5S)-5-(((4-氯苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1011]
[1012] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氯苯硫酚以与实施例6相同的方式得到
200mg(60％)的标题化合物。
200mg(60％)的标题化合物。
[1013] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.32～7.25(m,4H),6.93(d,1H),6.82(dd,1H),5.50(q,1H),4.83～4.76(m,1H),3.87(dd,1H),3.40(t,1H),3.29～3.24(m,1H),3.10～3.05(m,1H)
[1014] 质量[M+H]：467.03
[1015] 实施例27：4-((2R,5S)-5-((4-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1016]
[1017] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-甲氧基苯酚以与实施例6相同的方式得到
39.2mg(37％)标题化合物。
39.2mg(37％)标题化合物。
[1018] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.01(d,1H),6.91(dd,1H),6.08～6.71(m,4H),5.61(q,1H),4.99～4.93(m,1H),4.12～4.07(m,2H),3.94～3.90(m,1H),3.74(s,1H),
3.73～3.68(m,1H)
3.73～3.68(m,1H)
[1019] 质量[M+H]：447.11
[1020] 实施例28：4-((2R,5S)-5-((3-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1021]
[1022] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-甲氧基苯酚以与实施例6相同的方式得到
30.3mg(29％)标题化合物。
30.3mg(29％)标题化合物。
[1023] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.15(t,1H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.52(dd,1H),3.37(dd,1H),6.29(t,1H),5.63(q,1H),4.99～4.96(m,1H),4.18～4.10(m,2H),3.93(dd,1H),3.78～3.68(m,1H),3.73(s,3H)
[1024] 质量[M+H]：447.11
[1025] 实施例29：4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1026]
[1027] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯硫酚以与实施例6相同的方式得到
88mg(27％)标题化合物。
88mg(27％)标题化合物。
[1028] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(d,1H),7.53(d,2H),7.36(d,2H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),5.55(q,1H),4.93～4.86(m,1H),3.92(dd,1H),3.48(t,1H),3.39～3.35(m,1H),3.28～3.23(m,1H)
[1029] 质量[M+H]：458.07
[1030] 实施例30：N-(4-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制备
[1031]
[1032] 在25ml的烧瓶中，使用制备例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-乙酰氨基苯酚以与实施例6相同的方式得到23mg(40％)标题化合物。
[1033] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.69(d,1H),7.40(d,2H),7.18(br,1H),6.92(dd,1H),6.86(d,2H),5.71～5.68(m,1H),4.68～4.61(m,1H),4.28～4.24(m,1H),4.12～4.07(m,
2H),3.68～3.63(m,1H),2.14(s,3H)
2H),3.68～3.63(m,1H),2.14(s,3H)
[1034] 质量[M+H]：474.12
[1035] 实施例31：4-(2R,5S)-5-((3-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1036]
[1037] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-氟-4-硝基苯酚以与实施例6相同的方式得到28.5mg(25％)标题化合物。
[1038] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07(t,1H),7.72(d,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),6.70(dd,2H),5.65～5.61(m,1H),5.07～5.01(m,1H),4.30～4.21(m,2H),4.00～3.96(m,1H),3.68～3.64(m,1H)
[1039] 质量[M+H]：480.07
[1040] 实施例32：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N-甲基苯甲酰胺的制备
[1041]
[1042] 加入100mg(0.217mmol,1.04当量)实施例9中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸和2ml N,N-二甲基甲酰胺并搅拌。向其中加入17.7mg(0.261mmol,1.25当量)甲胺盐酸盐，再加入0.16ml(0.962mmol,4.6当量)N,N-二异丙基乙胺和80mg(0.209mmol,1.0当量)HATU，接着在室温下搅拌约16小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。通过柱分离浓缩物得到31mg(30％)标题化合物。
[1043] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.72～7.64(m,3H),7.01(s,1H),6.89(dd,1H),6.81(d,2H),6.02(br,1H),5.64～5.61(m,1H),5.02～4.99(m,1H),4.24～4.16(m,2H),3.97～3.93(m,1H),3.73～3.69(m,1H),3.00(d,3H)
[1044] 质量[M+H]：474.12
[1045] 实施例33：4-((2R,5S)-5-((2-氟-4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1046]
[1047] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2-氟-4-硝基苯酚以与实施例6相同方式得到
37mg(32％)标题化合物。
37mg(32％)标题化合物。
[1048] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04～7.94(m,2H),7.71(d,1H),7.10～6.99(m,2H),6.91(d,1H),5.64(q,1H),5.08～5.02(m,1H),4.38～4.30(m,2H),4.00(t,1H),3.76(t,1H)[1049] 质量[M+H]：480.07
[1050] 实施例34：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺的制备
[1051]
[1052] 使用100mg(0.217mmol,1.04当量)实施例9中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸和2M的二甲胺以与实施例32相同的方式得到35mg(33％)标题化合物。
[1053] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),3.36(d,2H),7.02(s,1H),6.91(dd,1H),6.79(d,2H),5.63(q,1H),5.02～4.99(m,1H),4.22～4.09(m,2H),3.94(t,1H),3.69(t,1H),3.05(br,3H),2.98(br,3H)
[1054] 质量[M+H]：488.13
[1055] 实施例35：4-((2S,5S)-5-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1056]
[1057] 在25ml的烧瓶中，使用制备例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-硝基苯酚以与实施例6相同的方式得到87mg(40％)标题化合物。
[1058] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.22(d,2H),7.71(d,1H),7.05(s,1H),7.00(d,2H),6.94(d,1H),5.72(q,1H),4.77～4.67(m,1H),4.39～4.35(m,1H),4.28～4.07(t,1H),3.74～3.69(t,1H)
[1059] 质量[M+H]：462.08
[1060] 实施例36：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯的制备
[1061]
[1062] 使用实施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和氯甲酸甲酯以与实施例17的步骤1相同的方式得到21mg(88％)标题化合物。
[1063] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70(d,1H),7.25(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.74～6.71(m,2H),6.49(br,1H),5.61(q,1H),4.99～4.95(m,1H),4.16～4.07(m,2H),3.94～3.88(m,1H),3.75～3.68(m,1H),3.74(s,3H)
[1064] 质量[M+H]：490.11
[1065] 实施例37：2-(三氟甲基)-4-((2R,5S)-2-(三氟甲基)-5-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)苄腈的制备
[1066]
[1067] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯与4-(三氟甲基)苯酚以与实施例6相同的方式得到65mg(50％)标题化合物。
[1068] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),7.52(d,2H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),6.86(d,2H),5.63(q,1H),5.05～5.01(m,1H),4.24～4.18(m,2H),4.96(dd,1H),3.70(t,1H)[1069] 质量[M+H]：485.08
[1070] 实施例38：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧 唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1071]
[1072] 步骤1：4-((2R,5S)-5-((4-((2-羟乙基)氨基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1073]
[1074] 向25ml的烧瓶中，加入200mg(0.464mmol)实施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于4ml甲苯中，接着搅拌。向其中加入0.26ml(0.927mmol,4.0当量)三乙胺和0.1ml(1.4mmol,3.0当量)2-溴乙醇，接着在100℃下搅拌7小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到45mg(20％)标题化合物。
[1075] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.00(d,1H),6.89(dd,1H),6.66～6.64(m,2H),6.58～6.56(m,2H),5.61(q,1H),4.95～4.93(m,1H),4.11～4.05(m,2H),3.90(dd,
1H),3.81～3.79(m,2H),3.71～3.68(m,1H),3.23～3.22(m,2H)
1H),3.81～3.79(m,2H),3.71～3.68(m,1H),3.23～3.22(m,2H)
[1076] 质量[M+H]：476.13
[1077] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((4-(2-氧 唑烷-3-基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1078] 向25ml的烧瓶中，加入45mg(0.173mmol)实施例38的步骤1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-((2-羟乙基)氨基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于4ml甲苯中，接着搅拌。向其中加入0.15ml(0.12mmol,0.6当量)0.5M-甲醇钠和0.1ml(0.78mmol,4.5当量)碳酸二乙酯，接着在105℃下搅拌7小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，再用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到34mg(40％)标题化合物。
[1079] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),4.41(d,2H),7.02(s,1H),6.90(d,1H),6.79(d,2H),5.62(q,1H),4.99～4.98(m,1H),4.46(t,2H),4.18～4.12(m,2H),4.00(t,2H),3.93(t,1H),3.71(t,1H)
[1080] 质量[M+H]：502.11
[1081] 实施例39：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)甲磺酰胺的制备
[1082]
[1083] 使用实施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和甲磺酸酐以与实施例17的步骤1相同的方式得到98mg(82％)标题化合物。
[1084] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(t,1H),7.15(d,1H),7.01(dd,1H),6.90(td,1H),6.78(d,1H),6.63～6.58(m,2H),5.63～5.59(m,1H),5.02～4.94(m,1H),3.95～3.89(m,
1H),3.70(t,1H),2.93(s,3H)
1H),3.70(t,1H),2.93(s,3H)
[1085] 质量[M+H]：510.08
[1086] 实施例40：3-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-1,1-二甲基脲的制备
[1087]
[1088] 使用实施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈与N,N-二甲基氨基甲酰基氯以与实施例17的步骤1相同的方式得到52mg(45％)标题化合物。
[1089] 1H NMR(丙酮-d6,600MHz)δ7.87(d,1H),7.57(br,1H),7.35～7.33(m,3H),7.28(dd,1H),6.70～6.68(m,2H),6.23(q,1H),5.04～5.02(m,1H),4.22(dd,1H),4.14(dd,1H),3.90(dd,1H),2.97(s,3H),2.85(s,3H)
[1090] 质量[M+H]：503.14
[1091] 实施例41：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸乙酯的制备
[1092]
[1093] 使用实施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和氯甲酸乙酯以与实施例17的步骤1相同的方式得到95mg(82％)标题化合物。
[1094] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.26(br,2H),7.01(d,1H),6.89(dd,1H),6.90～6.71(m,2H),6.50(br,1H),6.20(q,1H),4.98～4.96(m,1H),4.20～4.10(m,4H),
3.91(dd,1H),3.69(t,1H)
3.91(dd,1H),3.69(t,1H)
[1095] 质量[M+H]：504.13
[1096] 实施例42：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸异丙酯的制备
[1097]
[1098] 使用实施例14中的得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和氯甲酸异丙酯以与实施例17的步骤1相同的方式得到100mg(83％)标题化合物。
[1099] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.26(br,2H),7.01(s,1H),6.90(dd,1H),6.73(d,2H),6.38(br,1H),5.62(q,1H),4.98～4.95(m,2H),4.16～4.10(m,2H),3.92(t,
1H),3.70(t,1H),1.27(d,6H)
1H),3.70(t,1H),1.27(d,6H)
[1100] 质量[M+H]：518.14
[1101] 实施例43：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸苯酯
[1102]
[1103] 使用实施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈与氯甲酸苯酯以与实施例17的步骤1相同的方式得到114mg(89％)标题化合物。
[1104] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.38～7.34(m,3H),7.32(br,1H),7.22(t,1H),7.15(d,2H),7.01(s,1H),6.89(d,2H),6.76(d,2H),5.62(q,1H),4.99～4.96(m,1H),
4.17～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.69(t,1H)
4.17～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.69(t,1H)
[1105] 质量[M+H]：552.13
[1106] 实施例44：5-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈的制备
[1107]
[1108] 使用实施例7的步骤1得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5-羟基吡啶-2-甲腈以与实施例6相同的方式得到65mg(50％)标题化合物。
[1109] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.31(d,1H),7.71(d,1H),7.63(d,1H),7.22(dd,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),5.63(q,1H),5.08～5.04(m,1H),4.34～4.26(m,2H),3.98(dd,1H),3.68(t,1H)
[1110] 质量[M+H]：443.09
[1111] 实施例45：5-(((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈的制备
[1112]
[1113] 在25ml的烧瓶中，加入制备例3中得到的化合物((2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5-羟基吡啶-2-甲腈以与实施例6相同的方式得到75mg(71％)标题化合物。
[1114] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.41(d,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.30(dd,1H),7.05(d,1H),6.93(dd,1H),5.72(q,1H),4.74～4.70(mm,1H),4.38(dd,1H),4.31(dd,1H),4.14(t,1H),3.72(t,1H)
[1115] 质量[M+H]：443.09
[1116] 实施例46：4-((2R,5S)-5-((3-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1117]
[1118] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-氰基苯酚以与实施例6相同的方式得到
69mg(66％)标题化合物。
69mg(66％)标题化合物。
[1119] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.71(d,1H),7.40(t,1H),7.27(dd,1H),7.09(dd,1H),7.04～7.02(m,2H),6.91(dd,1H),5.64(q,1H),5.03～5.01(m,1H),4.22～4.16(m,2H),
3.96(dd,1H),3.68(t,1H)
3.96(dd,1H),3.68(t,1H)
[1120] 质量[M+H]：442.09
[1121] 实施例47：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1122]
[1123] 步骤1：4-((2R,5S)-2-((苄氧基)甲基)-5-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1124]
[1125] 加入2g(7.69mmol)制备例1中得到的化合物(S)-4-((2,3-二羟丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于40ml二氯甲烷中，接着搅拌。加入146mg(0.769mmol,0.1当量)对甲苯磺酸一水合物和1.08ml(7.69mmol,1.0当量)苄氧基乙醛，并在室温下搅拌1小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到3.01g(>99％)标题化合物。
[1126] 质量[M+H]：393.13
[1127] 步骤2：((5S)-2-((苄氧基)甲基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[1128]
[1129] 使用实施例47的步骤1中得到的化合物4-((2R,5S)-2-((苄氧基)甲基)-5-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与制备例3相同的方式得到3.6g(99％)标题化合物。
[1130] 质量[M+H]：471.11
[1131] 步骤3：4-((2R,5S)-2-((苄氧基)甲基)-5-((4-氰基苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1132]
[1133] 使用实施例47的步骤2中得到的化合物((5S)-2-((苄氧基)甲基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以与实施例6相同的方式分离(S)-异构体，由此得到400mg(11％)标题化合物。
[1134] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.58～7.56(m,3H),7.28～7.26(m,3H),7.17～7.16(m,2H),6.90～6.89(m,3H),6.67(dd,1H),5.51(t,1H),4.63～4.61(m,1H),4.50～4.45(m,
2H),4.25(dd,1H),4.17(dd,1H),3.82(t,1H),3.67(ddd,2H),3.55(t,1H)
2H),4.25(dd,1H),4.17(dd,1H),3.82(t,1H),3.67(ddd,2H),3.55(t,1H)
[1135] 质量[M+H]：494.16
[1136] 步骤4：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1137] 使400mg(0.811mmol)实施例47的步骤3中得到的化合物4-((2R,5S)-2-((苄氧基)甲基)-5-((4-氰基苯氧基)甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈溶解于20ml四氢呋喃中，接着搅拌。向其中加入80mg(20wt％)Pd(OH)2/C，再向其中加入5滴三氟乙酸。然后，用氢气替换气氛，接着在室温下搅拌16小时。在反应完成后，使用硅藻土进行过滤，滤液在减压下浓缩得到200mg(61％)标题化合物。
[1138] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.64(d,1H),7.63～7.60(m,2H),7.00～6.98(m,2H),6.88(d,1H),5.50(t,1H),4.67～4.63(m,1H),4.36(dd,1H),4.26(dd,1H),3.86～3.83(m,3H),3.73(t,1H)
[1139] 质量[M+H]：404.11
[1140] 实施例48：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1141]
[1142] 步骤1：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-甲酰基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1143]
[1144] 使用200mg(0.496mmol)实施例47的步骤4中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(羟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与实施例21的步骤1相同的方式得到58mg(25％)标题化合物。
[1145] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ9.37(d,1H),7.65～7.53(m,3H),7.00～6.91(m,3H),6.80(dd,1H),5.28(d,1H),4.92～4.86(m,1H),4.34(dd,1H),4.24(dd,1H),3.94(t,1H),3.80(dd,1H)
[1146] 质量[M+H]：402.10
[1147] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((R)-2,2,2-三氟-1-羟乙基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1148] 加入58mg(0.145mmol)实施例48的步骤1中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-甲酰基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2ml四氢呋喃，在搅拌下用氮气替换气氛，并注入110mg(0.723mmol,5.0当量)CsF。使该反应溶液冷却至-78℃，再滴加32μl(0.218mmol,1.5当量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反应溶液的温度缓慢升至室温，并搅拌16小时。向该反应溶液中加入16ml乙醇，接着搅拌1小时。向该反应溶液中加入30ml乙酸乙酯和30ml 1N的盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(R)-异构体，由此得到5.8mg(8.5％)标题化合物。
[1149] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.67(d,1H),7.60(dd,2H),6.99(dd,2H),6.94(d,2H),6.74(dd,1H),5.66(s,1H),4.68～4.64(m,1H),4.37(dd,1H),4.24～4.20(m,2H),3.93(dd,
1H),3.51(t,1H)
1H),3.51(t,1H)
[1150] 质量[M+H]：472.10
[1151] 实施例49：4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-((S)-2,2,2-三氟-1-羟乙基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1152]
[1153] 加入58mg(0.145mmol)实施例48的步骤1得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-甲酰基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和2ml四氢呋喃，在搅拌下用氮气替换气氛，并注入110mg(0.723mmol,5.0当量)CsF。使该反应溶液冷却至-78℃，并向其中滴加32μl(0.218mmol,1.5当量)(三氟甲基)三甲基硅烷。使反应溶液的温度缓慢升至室温，并搅拌16小时。向该反应溶液中加入16ml乙醇，接着搅拌1小时。向该反应溶液中加入30ml乙酸乙酯和30ml 1N-盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩。浓缩物经过柱色谱法分离(S)-异构体，由此得到22.4mg(33％)标题化合物。
[1154] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.63(d,1H),7.61(d,2H),7.10(d,1H),6.95(d,2H),6.94(dd,1H),5.64(d,1H),4.59～4.56(m,1H),4.27(dd,1H),4.21(dd,1H),4.03～3.98(m,2H),3.67(dd,1H)
[1155] 质量[M+H]：472.10
[1156] 实施例50：2-氨基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制备
[1157]
[1158] 步骤1：(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[1159]
[1160] 向25ml的烧瓶中，加入200mg(0.464mmol)实施例14中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于2ml二甲亚砜中，接着搅拌。向其中加入162mg(0.927mmol,2.0当量)N-(t-Boc)甘氨酸、
0.13ml(0.927mmol,2.0当量)三乙胺和176mg(0.464mmol,1.0当量)HATU，接着在室温下搅拌约1小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应溶液，并用水(250ml)清洗三次。在层分离后，除去水层，有机层用饱和NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到201mg(74％)标题化合物。
0.13ml(0.927mmol,2.0当量)三乙胺和176mg(0.464mmol,1.0当量)HATU，接着在室温下搅拌约1小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应溶液，并用水(250ml)清洗三次。在层分离后，除去水层，有机层用饱和NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到201mg(74％)标题化合物。
[1161] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.00(br,1H),7.70(d,1H),7.38(d,2H),7.01(d,1H),6.89(dd,1H),6.74(d,2H),5.62(q,1H),5.17(br,1H),4.18～4.10(m,1H),3.94～3.88(m,2H),3.70(t,1H),2.78(s,2H),1.44(d,9H)
[1162] 质量[M+H]：589.18
[1163] 步骤2：2-氨基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制备
[1164] 向25ml的烧瓶中，加入实施例50的步骤1中得到的(2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯，并使其溶解于3ml二氯甲烷中，接着搅拌。加入3ml三氟乙酸，接着在室温下搅拌约20分钟。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，得到187mg(91％)标题化合物。
[1165] 1H NMR(丙酮-d6,400MHz)δ7.90(d,1H),7.54～7.50(m,2H),7.37(d,2H),7.31(dd,1H),6.83～6.79(m,2H),6.29(q,1H),5.09～5.04(m,1H),4.79(s,2H),4.29(dd,1H),4.20(dd,1H),4.12(dd,1H),3.92(dd,1H)
[1166] 质量[M+H]：489.13
[1167] 实施例51：(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制备
[1168]
[1169] 步骤1：(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1170]
[1171] 在25ml的烧瓶中，使用实施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈和N-(t-Boc)-L-脯氨酸以与实施例49的步骤1相同的方式得到248mg(85％)标题化合物。
[1172] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.38(br,1H),7.70(d,1H),7.39(d,2H),7.01(d,1H),6.89(dd,1H),6.73(d,2H),5.61(q,1H),4.98～4.94(m,1H),4.4(br,1H),4.17～4.10(m,3H),3.92(t,1H),3.69(t,1H),3.42～3.35(m,2H),2.50(br,1H),1.96～1.86(m,2H),1.47(br,
9H)
9H)
[1173] 质量[M+H]：629.21
[1174] 步骤2：(S)-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯的制备
[1175] 使用实施例51的步骤1中得到的(S)-2-((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯以与实施例49的步骤2相同的方式得到237mg(58％)标题化合物。
[1176] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ9.12(s,1H),7.70(d,1H),7.36(d,2H),7.01(d,1H),6.99(dd,1H),6.72(d,2H),5.62(q,1H),5.02～4.95(m,2H),4.18～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.70(t,1H),3.51～3.45(m,2H),2.53～2.48(m,1H),2.17～2.05(m,3H)
[1177] 质量[M+H]：529.16
[1178] 实施例52：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸的制备
[1179]
[1180] 步骤1：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯
[1181]
[1182] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯以与实施例6相同的方式得到200mg(70％)标题化合物。
[1183] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.15(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.73(d,2H),5.62(q,1H),4.98～4.96(m,1H),4.16～4.11(m,2H),3.91(dd,1H),3.70(t,1H),3.66(s,3H),3.54(s,2H)
[1184] 质量[M+H]：489.12
[1185] 步骤2：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸的制备
[1186] 向100ml的烧瓶中，加入实施例52的步骤1中得到的化合物2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸甲酯，再加入10ml四氢呋喃，接着搅拌。向反应产物中，加入10ml过饱和LiOH水溶液，接着搅拌约1小时。
在反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应溶液，再用1N盐酸水溶液中和，接着用水(150ml)清洗。在层分离后，除去水层，有机层用饱和NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到178mg(91％)标题化合物。
在反应完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀释反应溶液，再用1N盐酸水溶液中和，接着用水(150ml)清洗。在层分离后，除去水层，有机层用饱和NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到178mg(91％)标题化合物。
[1187] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.69(d,1H),7.15(d,2H),7.01(s,1H),6.89(d,1H),6.73(d,2H),5.62(d,1H),4.97(br,1H),4.16～4.10(m,2H),3.92(t,1H),3.70(t,1H),3.56(s,2H)
[1188] 质量[M+H]：475.10
[1189] 实施例53：4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈的制备
[1190]
[1191] 使用制备例6中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以与实施例6相同的方式得到139mg(87％)标题化合物。
[1192] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.10(d,1H),7.56(d,2H),6.87(d,2H),6.61(dd,1H),6.54(d,1H),5.61(q,1H),5.00～4.98(m,1H),4.22～4.17(m,2H),3.93(t,1H),3.68(t,1H),2.65(s,3H)
[1193] 质量[M+H]：408.11
[1194] 实施例54：N-(4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制备
[1195]
[1196] 使用制备例6得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-乙酰氨基苯酚以与实施例6相同的方式得到42mg(53％)标题化合物。
[1197] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.10(d,1H),7.36(dd,2H),7.00(br,1H),6.76(dd,2H),6.61(dd,1H),6.54(d,1H),5.62(q,1H),4.96～4.93(m,1H),4.11(d,2H),3.89(dd,1H),
3.69(t,1H),2.64(s,3H),2.14(s,3H)
3.69(t,1H),2.64(s,3H),2.14(s,3H)
[1198] 质量[M+H]：440.10
[1199] 实施例55：5-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈的制备
[1200]
[1201] 使用制备例6中得到的化合物((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和5-羟基吡啶-2-甲腈以与实施例6相同的方式得到38mg(51％)标题化合物。
[1202] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.31(d,1H),8.10(d,1H),7.62(d,1H),7.21(dd,1H),6.61(dd,1H),6.55(d,1H),5.62(q,1H),5.04～5.00(m,1H),4.30(dd,1H),4.25(dd,1H),3.95(dd,1H),3.67(t,1H),2.65(s,3H)
[1203] 质量[M+H]：409.10
[1204] 实施例56：4-((2R,5S)-5-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1205]
[1206] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氯苯酚以与实施例6相同的方式得到86mg(80％)标题化合物。
[1207] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.71(d,1H),7.21(d,2H),7.01(d,1H),6.90(dd,1H),6.72(dd,2H),5.61(q,1H),4.99～4.97(m,1H),4.17～4.09(m,2H),3.93(t,1H),3.69(t,1H)[1208] 质量[M+H]：451.06
[1209] 实施例57：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1210]
[1211] 步骤1：4-羟基苯甲醛肟的制备
[1212]
[1213] 向100ml的烧瓶中，加入500mg(4.09mmol)4-羟基苯甲醛，并使其溶解于10ml乙醇中，接着搅拌。向其中加入1ml(12.3mmol,3.0当量)吡啶和427mg(6.14mmol,1.5当量)羟胺盐酸盐，并在80℃搅拌回流1小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层够用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到550mg(98％)标题化合物。
[1214] 1H NMR(二甲亚砜-d4,600MHz)δ10.83(s,1H),9.75(br,1H),7.99(s,1H),7.38(d,2H),6.75(d,2H)
[1215] 质量[M+H]：138.05
[1216] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1217] 使用实施例57的步骤1中得到的化合物4-羟基苯甲醛肟以与实施例6相同的方式得到128mg(78％)标题化合物。
[1218] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.05(s,1H),7.70(d,1H),7.47(d,2H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.78(d,2H),5.62(q,1H),5.01～4.99(m,1H),4.22～4.15(m,2H),3.94(t,1H),3.71(t,1H)
[1219] 质量[M+H]：460.10
[1220] 实施例58：4-((2R,5S)-5-(苯氧基甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1221]
[1222] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和苯酚以与实施例6相同的方式得到38g(49％)标题化合物。
[1223] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(dd,1H),7.25(dd,2H),7.02(d,1H),6.97(t,1H),6.90(dd,1H),6.77(d,2H),5.62(q,1H),5.00～4.98(m,1H),4.19～4.13(m,2H),3.93(dd,
1H),3.72(t,1H)
1H),3.72(t,1H)
[1224] 质量[M+H]：417.10
[1225] 实施例59：4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1226]
[1227] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-羟基吡啶以与实施例6相同的方式得到
41mg(52％)标题化合物。
41mg(52％)标题化合物。
[1228] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.43(d,2H),7.71(d,1H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),6.72(dd,2H),5.62(q,1H),5.04～5.00(m,1H),4.24(dd,1H),4.19(dd,1H),3.95(dd,1H),3.68(t,1H)
[1229] 质量[M+H]：418.09
[1230] 实施例60：4-((2R,5S)-5-((吡啶-3-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1231]
[1232] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和3-羟基吡啶以与实施例6相同的方式得到
41mg(47％)标题化合物。
41mg(47％)标题化合物。
[1233] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.25(d,2H),7.71(d,1H),7.21(dd,1H),7.13(ddd,1H),7.02(d,1H),6.91(dd,1H),5.63(q,1H),5.04～5.00(m,1H),4.26～4.20(m,2H),3.96(dd,
1H),3.70(t,1H)
1H),3.70(t,1H)
[1234] 质量[M+H]：418.09
[1235] 实施例61：(S)-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1236]
[1237] 步骤1：(S)-4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1238]
[1239] 向100ml的烧瓶中，加入1g(3.84mmol)制备例4中得到的化合物(S)-3-((3-甲基-4-硝基苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇，并使其溶解于10ml二氯甲烷中，接着搅拌。向其中加入
0.6ml(4.23mmol,1.1当量)三乙胺、637mg(4.23mmol,1.1当量)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和
47mg(0.384mmol,0.1当量)4-(二甲基氨基)吡啶，接着在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到1.41g(98％)标题化合物。
0.6ml(4.23mmol,1.1当量)三乙胺、637mg(4.23mmol,1.1当量)叔丁基二甲基甲硅烷基氯和
47mg(0.384mmol,0.1当量)4-(二甲基氨基)吡啶，接着在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到1.41g(98％)标题化合物。
[1240] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.53(d,1H),6.85(d,1H),6.68(dd,1H),4.95(br,1H),3.92～3.87(m,1H),3.71(dd,1H),3.72(dd,1H),3.35～3.29(m,1H),3.21～3.15(m,1H),
2.49(d,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)
2.49(d,1H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)
[1241] 质量[M+H]：375.16
[1242] 步骤2：(S)-4-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1243]
[1244] 在100ml的烧瓶中，使700mg(1.87mmol)实施例61的步骤1中得到的化合物(S)-4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-羟基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)苄腈溶解于10ml二氯甲烷中，然后冷却至0℃。向其中加入3ml(24.4mmol,13当量)2,2-二甲氧基丙烷和36mg(0.187mmol,0.1当量)对甲苯磺酸一水合物，接着在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，然后用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法纯化，得到160mg(21％)标题化合物。
[1245] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(d,1H,6.89(d,1H),6.74(dd,1H),4.32～4.28(m,1H),3.86～3.75(m,2H),3.53(dd,1H),3.42(t,1H),1.61(d,6H),0.88(s,9H),0.8(s,6H)[1246] 质量[M+H]：415.20
[1247] 步骤3：(S)-4-(5-(羟甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1248]
[1249] 向50ml的烧瓶中，加入160mg(0.386mmol)实施例61的步骤2中得到的化合物(S)-4-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于2ml四氢呋喃中，接着搅拌。加入2ml四丁基氟化铵(1.0M)，接着在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，得到116mg(>99％)标题化合物。
[1250] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.58(d,1H),6.89(d,1H),6.75(dd,1H),4.41～4.36(m,1H),3.94(d,1H),3.74(d,1H),3.50(dd,2H),1.86(br,1H),1.64(d,6H)
[1251] 质量[M+H]：301.11
[1252] 步骤4：(S)-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[1253]
[1254] 在25ml的烧瓶中，使用实施例61的步骤3中得到的化合物(S)-4-(5-(羟甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与制备例3相同的方式得到146mg(>99％)标题化合物。
[1255] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.60(d,1H),6.90(d,1H),6.77(dd,1H),4.59～4.50(m,1H),4.46～4.36(m,2H),3.62(dd,1H),3.46(t,1H),3.08(s,3H),1.6(d,6H)
[1256] 质量[M+H]：379.09
[1257] 步骤5：(S)-4-(5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2,2-二甲基 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1258] 在25ml的烧瓶中，使用实施例61的步骤4中得到的化合物(S)-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,2-二甲基 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚，以与实施例6相同的方式得到71mg(56％)标题化合物。
[1259] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.57(d,3H),6.98(d,2H),6.91(d,1H),6.79(dd,1H),4.71～4.53(m,1H),4.26～4.19(m,2H),3.70(dd,1H),3.52(t,1H),1.65(d,6H)
[1260] 质量[M+H]：402.14
[1261] 实施例62：4-((2R,5S)-5-((4-(甲磺酰基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1262]
[1263] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-(甲磺酰基)苯酚以与实施例6相同的方式得到114mg(70％)标题化合物。
[1264] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.84(d,2H),7.72(d,1H),7.04(d,1H),6.97～6.92(m,3H),5.65(q,1H),5.07～5.64(m,1H),4.30～4.22(m,2H),3.98(t,1H),3.71(t,1H),3.01(s,3H)
[1265] 质量[M+H]：495.07
[1266] 实施例63：4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈的制备
[1267]
[1268] 步骤1：(S)-3-((3,4-二氯苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇的制备
[1269]
[1270] 向100ml的烧瓶中，加入1g(6.17mmol)3,4-二氯苯胺，并使其溶解于20ml甲醇中，接着在室温下搅拌。向其中加入0.7ml(10.5mmol,1.7当量)(R)-缩水甘油，再在90℃下搅拌回流18小时。向其中加入0.86ml(6.17mmol,1.0当量)三乙胺，接着搅拌6小时。在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯稀释(70ml)，并用水(180ml)清洗。在层分离后，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到520mg(36％)标题化合物。
[1271] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.17(d,1H),6.69(d,1H),6.46(dd,1H),4.11(br,1H),3.94(m,1H),3.79～3.77(m,1H),3.65～3.62(m,1H),3.26～3.22(m,1H),3.16～3.11(m,
1H),2.38(d,1H),1.83(br,1H)
1H),2.38(d,1H),1.83(br,1H)
[1272] 质量[M+H]：236.02
[1273] 步骤2：4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇的制备
[1274]
[1275] 使用实施例63的步骤1中得到的化合物(S)-3-((3,4-二氯苯基)氨基)丙烷-1,2-二醇以与制备例2相同的方式得到20mg(3％)标题化合物。
[1276] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.29(d,1H),6.79(d,1H),6.55(dd,1H),5.40(q,1H),4.72～4.70(m,1H),3.95～3.92(m,1H),3.71～3.67(m,2H),3.42(t,1H),1.74(t,1H)
[1277] 质量[M+H]：316.00
[1278] 步骤3：((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯的制备
[1279]
[1280] 使用实施例63的步骤2中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲醇以与制备例3相同的方式得到25mg(>99％)标题化合物。
[1281] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31(d,1H),6.79(d,1H),6.56(dd,1H),5.45(q,1H),3.86～4.82(m,1H),4.42～4.29(m,2H),3.79(t,1H),3.42(t,1H),3.00(s,3H)
[1282] 质量[M+H]：393.98
[1283] 步骤4：4-(((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈的制备
[1284] 使用实施例63的步骤3中得到的化合物((2R,5S)-3-(3,4-二氯苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基苯酚以与实施例6相同的方式得到16mg(80％)标题化合物。
[1285] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.56(d,2H),7.31(d,1H),6.87(d,2H),6.82(d,1H),6.58(dd,1H),5.46(q,1H),4.96～4.92(m,1H),4.20～4.10(m,2H),3.85(t,1H),3.54(t,1H)[1286] 质量[M+H]：317.03
[1287] 下表1的实施例64～实施例79的各化合物分别由制备例9中得到的((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制备例6中得到的((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制备例39中得到的((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制备例44中得到的((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、实施例7的步骤1中得到的((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯以与实施例6相同的方式制备。
[1288] [表1的通式]
[1289]
[1290] [表1]
[1291]
[1292]
[1293] 表1中描述的每个实施例的化合物的结构名称如下：
[1294] 实施例64.4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈
[1295] 实施例65.5-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈
[1296] 实施例66.(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷
[1297] 实施例67.4-((2R,5S)-5-((4-(羟甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[1298] 实施例68.4-((2R,5S)-5-(((2-氯吡啶-4-基)氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[1299] 实施例69.(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷
[1300] 实施例70.(E)-4-(((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟
[1301] 实施例71.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈
[1302] 实施例72.2-氯-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈
[1303] 实施例73.5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈
[1304] 实施例74.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈
[1305] 实施例75.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈
[1306] 实施例76.2-氯-3-甲基-4-((2R,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)苄腈
[1307] 实施例77.5-(((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-甲腈
[1308] 实施例78.2-氯-4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈
[1309] 实施例79.(2R,5S)-5-(((6-溴吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷
[1310] 此外，下表2的实施例80～实施例84的各化合物分别由制备例3中得到的((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制备例46中得到的((2S,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制备例34中得到的((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制备例37中得到的((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯、制备例42中得到的((2S,5S)-3-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯以与实施例6相同的方式制备。
[1311] [表2]
[1312]
[1313] 表2中描述的各实施例的化合物的结构名称如下：
[1314] 实施例80.4-((2S,5S)-5-((吡啶-4-基氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈
[1315] 实施例81.4-(((2S,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈
[1316] 实施例82.4-(((2S,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄腈
[1317] 实施例83.2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)苄腈
[1318] 实施例84.2-氯-4-((2S,5S)-5-((4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-3-甲基苄腈
[1319] 实施例85：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1320]
[1321] 步骤1：O-甲基-4-羟基苯甲醛肟的制备
[1322]
[1323] 向100ml的烧瓶中，加入500mg(4.09mmol)4-羟基苯甲醛，并使其溶解于10ml甲醇中，接着搅拌。向其中加入1.34g(16.4mmol,4.0当量)乙酸钠和0.62ml(8.19mmol,2.0当量)甲氧基胺盐酸盐，并在80℃下搅拌回流1小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到550mg(98％)标题化合物。
[1324] 质量[M+H]：152.06
[1325] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(甲氧基亚氨基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1326] 使用实施例85的步骤1中得到的化合物O-甲基-4-羟基苯甲醛肟，以与实施例6相同的方式得到50mg(78％)标题化合物。
[1327] 质量[M+H]：474.12
[1328] 实施例86：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基)唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1329]
[1330] 使用实施例57的步骤1中得到的4-羟基苯甲醛肟以与实施例6相同的方式得到60mg(70％)标题化合物。
[1331] 质量[M+H]：460.10
[1332] 实施例87：(E)-4-(((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲氧基)苯甲醛肟的制备
[1333]
[1334] 使用制备例9中得到的((2R,5S)-3-(3-三氟甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和实施例57的步骤1中得到的化合物4-羟基苯甲醛肟以与实施例6相同的方式得到60mg(70％)标题化合物。
[1335] 质量[M+H]：480.09
[1336] 实施例88：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[1337]
[1338] 使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和制备例10中得到的(4-羟基苄基)氨基甲酸叔丁酯以与实施例6相同的方式得到80mg(70％)标题化合物。
[1339] 质量[M+H]：546.17
[1340] 实施例89：4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐的制备
[1341]
[1342] 使100mg实施例88中得到的化合物((4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸叔丁酯溶解于4N盐酸1,4-二烷溶液中，接着在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应溶液，得到50mg标题化合物。
[1343] 质量[M+H]：446.12
[1344] 实施例90：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)乙酰胺的制备
[1345]
[1346] 向50ml的烧瓶中，加入50mg(0.104mmol)实施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐和3ml二氯甲烷，接着搅拌。向该反应溶液中，加入67μl(0.832mmol,8.0当量)吡啶和39μl(0.415mmol,4.0当量)无水乙酸，接着在室温下搅拌16小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用水(20ml)清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到35mg(76％)标题化合物。
[1347] 质量[M+H]：488.13
[1348] 实施例91：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)脲的制备
[1349]
[1350] 使用实施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐以与实施例15相同的方式得到30mg(50％)标题化合物。
[1351] 质量[M+H]：489.13
[1352] 实施例92：1-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)-3-甲基脲的制备
[1353]
[1354] 使用实施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐以与实施例16的步骤1和2相同的方式得到30mg(50％)标题化合物
[1355] 质量[M+H]：503.14
[1356] 实施例93：(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苄基)氨基甲酸甲酯的制备
[1357]
[1358] 使用实施例89中得到的化合物4-((2R,5S)-5-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐以与实施例17的步骤1相同的方式得到35mg(65％)标题化合物。
[1359] 质量[M+H]：504.13
[1360] 实施例94：N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)-2-羟基乙酰胺的制备
[1361]
[1362] 向25ml的烧瓶中，加入100mg(0.232mmol)实施例14中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于1ml二氯甲烷中，接着搅拌。向其中加入0.04ml(0.278mmol,1.2当量)三乙胺和0.03ml(0.255mmol,1.1当量)乙酰氧基乙酰氯，接着在室温下搅拌。1小时后，浓缩反应产物，并使其溶解于1ml THF中，向其中加入20mg LiOH，接着在室温下搅拌30分钟。在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到98mg(86％)标题化合物。
[1363] 质量[M+H]：490.11
[1364] 实施例95：2-氰基-N-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制备
[1365]
[1366] 向25ml的烧瓶中，加入20mg(0.232mmol,1.0当量)氰基乙酸，并使其溶解于1ml N,N-二甲基乙酰胺中，接着搅拌。向其中加入0.05ml(0.696mmol,3.0当量)SOCl2，接着在室温下搅拌。1小时后，向反应产物中加入实施例14中得到的100mg(0.464mmol,1.0当量)4-((2R,5S)-5-((4-氨基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，接着在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到103mg(89％)标题化合物。
[1367] 质量[M+H]：499.11
[1368] 实施例96：2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制备
[1369]
[1370] 向25ml的烧瓶中，加入73mg(0.154mmol)实施例52中得到的2-(4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酸，并使其溶解于2ml N,N-二甲基甲酰胺中，接着搅拌。向其中加入35.5mg(0.185mmol,1.2当量)EDC-HCl、25mg(0.185mmol,1.2当量)HOBt、0.055ml(0.385mmol,2.5当量)三乙胺和9mg(0.154mmol,1.0当量)氨水(～28％水溶液)，接着在室温下搅拌18小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到45mg(62％)标题化合物。
[1371] 质量[M+H]:474.12
[1372] 实施例97：4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酰胺的制备
[1373]
[1374] 在25-mg烧瓶中，使用45mg实施例9中得到的化合物4-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯甲酸，以与实施例96相同的方式得到21mg(47％)标题化合物。
[1375] 质量[M+H]：460.10
[1376] 实施例98：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1377]
[1378] 步骤1：4-((2R,5S)-5-((4-甲酰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1379]
[1380] 在25-mg烧瓶中，使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-羟基-3-硝基苯甲醛以与实施例6相同的方式得到420mg(73％)标题化合物。
[1381] 质量[M+H]：490.08
[1382] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1383] 向25mL的烧瓶中，加入250mg(0.511mmol)实施例98的步骤1中得到的4-((2R,5S)-5-((4-甲酰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于4ml乙醇中，接着搅拌。向其中加入53mg(0.766mmol,1.5eq)羟胺盐酸盐和
0.124ml(1.53mmol,3.0当量)吡啶，并在90℃下搅拌回流1小时。使反应溶液冷却至室温，并在减压下浓缩，向其中注入50ml 2N的盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法纯化，得到164mg(64％)标题化合物。
0.124ml(1.53mmol,3.0当量)吡啶，并在90℃下搅拌回流1小时。使反应溶液冷却至室温，并在减压下浓缩，向其中注入50ml 2N的盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法纯化，得到164mg(64％)标题化合物。
[1384] 质量[M+H]：505.09
[1385] 实施例99：4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1386]
[1387] 在25ml的烧瓶中，使150mg(0.295mmol)实施例98中得到的4-((2R,5S)-5-((4-((E)-(肟基)甲基)-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈溶解于6ml二氯甲烷中，接着搅拌。向其中加入0.25ml(1.77mmol,6.0当量)三乙胺和0.25ml(1.77mmol,6.0当量)三氟乙酸酐，在60℃下搅拌回流24小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(40ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化，得到125mg(87％)标题化合物。
[1388] 质量[M+H]：487.08
[1389] 实施例100：4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1390]
[1391] 在25ml的烧瓶中，使用110mg(0.226mmol)实施例99中得到的4-((2R,5S)-5-((4-氰基-2-硝基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与实施例14相同的方法得到87mg(85％)标题化合物。
[1392] 质量[M+H]：457.10
[1393] 实施例101：N-(5-氰基-2-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)乙酰胺的制备
[1394]
[1395] 在25ml的烧瓶中，使用22mg(0.048mmol)实施例100中得到的4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈以与实施例S-44相同的方式得到18mg(75％)标题化合物。
[1396] 质量[M+H]：499.11
[1397] 实施例102：(5-氰基-2-(((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲氧基)苯基)氨基甲酸甲酯的制备
[1398]
[1399] 在25ml的烧瓶中，使22mg(0.048mmol)实施例100中得到的4-((2R,5S)-5-((2-氨基-4-氰基苯氧基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈溶解于1ml二氯甲烷中，接着搅拌。向其中加入5.8μl(0.072mmol,1.5当量)吡啶和3.7μl(0.048mmol,1.0当量)氯甲酸甲酯，接着在室温下搅拌1小时。使反应产物冷却至室温，并在减压下浓缩，然后向其中注入50ml乙酸乙酯和50ml 2N-盐酸水溶液，接着搅拌并分离层。除去水层，分离出有机层，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法纯化，得到19mg(77％)标题化合物。
[1400] 质量[M+H]：515.11
[1401] 实施例103：4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1402]
[1403] 向50ml的烧瓶中，加入100mg(0.295mmol)制备例12中得到的化合物4-((2R,5R)-5-(氨基甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，再加入3ml甲苯，接着搅拌。向该反应溶液中，加入54mg(0.295mmol,1.0当量)4-溴苄腈，并向其中注入288mg(0.885mmol,3.0当量)Cs2CO3、8.1mg(0.0088mmol,0.03当量)Pd2(dba)3和16.4mg(0.026mmol,0.09当量)外消旋BINAP。在140℃下使反应溶液回流16小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用水(20ml)清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，脱水并用MgSO4干燥，再在减压下浓缩，得到70mg(57％)标题化合物。
[1404] 质量[M+H]：441.11
[1405] 实施例104：4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1406]
[1407] 向50ml的烧瓶中，加入100mg(0.14mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸，再加入2ml N,N-二甲基乙酰胺，接着搅拌。向该反应溶液中加入100μl(1.41mmol,10.0当量)SOCl2，接着在室温下搅拌1小时。向该反应溶液中加入22mg(0.14mmol,1.0当量)2-氟-4-硝基苯胺，接着在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(10ml)稀释反应产物，并用水(20ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到90mg(80％)标题化合物。
[1408] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.64(s,1H),8.58(t,1H),8.08(d,1H),8.28(dd,1H),7.73(d,1H),7.04(d,1H),6.92(dd,1H),5.86(q,1H),5.24(t,1H),4.21(t,1H),4.00(t,1H)[1409] 质量[M+H]：493.07
[1410] 实施例105：(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1411]
[1412] 在50ml的烧瓶中，使用50mg(0.14mmol)实施例104中得到的4-((2R,5R)-5-(((4-氰基苯基)氨基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，以与实施例14相同的方式得到35mg(80％)标题化合物。
[1413] 质量[M+H]：463.09
[1414] 实施例106：(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1415]
[1416] 在50ml的烧瓶中，使用50mg(0.16mmol)实施例105中得到的化合物(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，以与实施例90相同的方式得到45mg(83％)标题化合物。
[1417] 质量[M+H]：505.10
[1418] 此外，下表3中的实施例107～实施例150的各化合物分别由制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸、制备例28中得到的(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸、制备例32中得到的(2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸、制备例24中得到的(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸、制备例20中得到的(2R,
5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸以与实施例104相同的方式制备。
5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸以与实施例104相同的方式制备。
[1419] [表3的化学式]
[1420]
[1421] [表3]
[1422]
[1423]
[1424]
[1425]
[1426] 表3中描述的各实施例的化合物的结构名称如下：
[1427] 实施例107.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1428] 实施例108.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1429] 实施例109.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1430] 实施例110.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1431] 实施例111.(2R,5S)-N-(4-氰基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺
[1432] 实施例112.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1433] 实施例113.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1434] 实施例114.(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1435] 实施例115.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(2,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1436] 实施例116.(2R,5S)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1437] 实施例117.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺
[1438] 实施例118.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺
[1439] 实施例119.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1440] 实施例120.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1441] 实施例121.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1442] 实施例122.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺
[1443] 实施例123.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺
[1444] 实施例124.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1445] 实施例125.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氰基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1446] 实施例126.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(吡啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1447] 实施例127.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-甲氧基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1448] 实施例128.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 烷酮-5-甲酰胺
[1449] 实施例129.(2R,5S)-N-(4-氰基-2,6-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1450] 实施例130.(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1451] 实施例131.(2R,5S)-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1452] 实施例132.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1453] 实施例133.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1454] 实施例134.(2R,5S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1455] 实施例135.(2R,5S)-N-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1456] 实施例136.(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-N-(2-氯吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺
[1457] 实施例137.(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1458] 实施例138.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1459] 实施例139.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1460] 实施例140.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3,4-二氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1461] 实施例141.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(3-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1462] 实施例142.(2R,5S)-N-(2-氯吡啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1463] 实施例143.(2R,5S)-N-(4-氰基-2,3,5,6-四氟苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1464] 实施例144.(2R,5S)-N,3-二(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1465] 实施例145.(2R,5S)-N-(4-氰基-2-乙基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1466] 实施例146.(2R,5S)-N-(2-氯-4-氰基-6-甲基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1467] 实施例147.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1468] 实施例148.(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-羟基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1469] 实施例149.(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-N-(6-氯吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺
[1470] 实施例150.(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基苯基)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺
[1471] 实施例151：(2R,5S)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1472]
[1473] 在100ml的烧瓶中，使用500mg(1.41mmol)制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和243mg(1.41mmol,1.0当量)2-氯-4-硝基苯胺以与实施例104相同的方式得到300mg(42％)标题化合物。
[1474] 质量[M+H]：509.04
[1475] 实施例152：(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1476]
[1477] 在500ml的烧瓶中，使用300mg(0.59mmol)实施例151中得到的(2R,5S)-N-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺以与实施例14相同的方式得到100mg(36％)标题化合物。
[1478] 质量[M+H]：479.06
[1479] 实施例153：(2R,5S)-N-(4-乙酰氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1480]
[1481] In a 25ml的烧瓶中，使用21mg(0.044mmol)实施例152中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺和3μl(0.44mmol,1.0当量)乙酰氯以与实施例102相同的方式得到17mg(77％)标题化合物。
[1482] 质量[M+H]：521.07
[1483] 实施例154：(3-氯-4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯的制备
[1484]
[1485] 在25ml的烧瓶中，使用21mg(0.044mmol)实施例152中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基-2-氯苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺和3.4μl(0.44mmol,1.0当量)氯甲酸甲酯以与实施例102相同的方式得到19mg(79％)标题化合物。
[1486] 质量[M+H]：537.07
[1487] 实施例155：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1488]
[1489] 在100ml的烧瓶中，使用550mg(1.55mmol)制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和214mg(1.55mmol,1.0当量)4-硝基苯胺以与实施例104相同的方式得到615mg(84％)标题化合物。
[1490] 质量[M+H]：475.08
[1491] 实施例156：(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1492]
[1493] 在100ml的烧瓶中，使用615mg(1.3mmol)实施例155中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺以与实施例14相同的方式得到511mg(88％)标题化合物。
[1494] 质量[M+H]：445.10
[1495] 实施例157：(4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)苯基)氨基甲酸甲酯的制备
[1496]
[1497] 在25ml的烧瓶中，使用50mg(0.113mmol)实施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺和氯甲酸甲酯以与实施例102相同的方式得到37mg(65％)标题化合物。
[1498] 质量[M+H]：503.11
[1499] 实施例158：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-丙酰氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1500]
[1501] 在25ml的烧瓶中，使用50mg(0.113mmol)实施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺和丙酰氯以与实施例102相同的方式得到35mg(61％)标题化合物。
[1502] 质量[M+H]：501.13
[1503] 实施例159：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-异丁基氨基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1504]
[1505] 在25ml的烧瓶中，使用50mg(0.113mmol)实施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺和异丁酰氯以与实施例102相同的方式得到42mg(72％)标题化合。
[1506] 质量[M+H]：515.14
[1507] 实施例160：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-羟基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1508]
[1509] 在25ml的烧瓶中，使用70mg(0.158mmol)实施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺以与实施例94相同的方式得到68mg(87％)标题化合物。
[1510] 质量[M+H]：503.11
[1511] 实施例161：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)-N-(4-脲基苯基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1512]
[1513] 在25ml的烧瓶中，使用50mg(0.113mmol)实施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺以与实施例15相同的方式得到32mg(58％)标题化合物。
[1514] 质量[M+H]：488.11
[1515] 实施例162：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-(2-氰基乙酰氨基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1516]
[1517] 在25ml的烧瓶中，使用25mg(0.056mmol)实施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺和氰基乙酸以与实施例32相同的方式得到17mg(59％)标题化合物。
[1518] 质量[M+H]：512.11
[1519] 实施例163：(2R,5S)-N-(4-(2-氨基乙酰氨基)苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺盐酸盐的制备
[1520]
[1521] 在25ml的烧瓶中，使用25mg(0.056mmol)实施例156中得到的(2R,5S)-N-(4-氨基苯基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺和甘氨酸以与实施例50相同的方式得到13mg(43％)标题化合物。
[1522] 质量[M+H]：502.12
[1523] 实施例164：(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1524]
[1525] 在25ml的烧瓶中，使用11mg(0.031mmol)制备例48中得到的(2S,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和4mg(0.031mmol,1.0当量)4-氰基苯胺以与实施例104相同的方式得到9mg(64％)标题化合物。
[1526] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ8.29(s,1H),7.74(d,1H),7.69～7.65(m,4H),7.07(d,1H),6.95(dd,1H),5.86(q,1H),4.96(t,1H),4.34(t,1H),3.96(dd,1H)
[1527] 质量[M+H]：455.09
[1528] 实施例165：4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)磺酰基)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1529]
[1530] 向25ml的烧瓶中，加入70mg(0.15mmol)实施例29中得到的4-((2R,5S)-5-(((4-氰基苯基)硫代)甲基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈，并使其溶解于2ml二氯甲烷中，然后冷却至0℃。向其中加入84mg(0.37mmol,2.5当量)3-氯过苯甲酸，接着在室温下搅拌。2小时后，将得到的产物用30ml二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法纯化，得到61mg(84％)标题化合物。
[1531] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.04(d,2H),7.88(d,2H),7.67(d,1H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),5.38(q,1H),5.12～5.05(m,1H),4.12～4.04(m,1H),3.61～3.56(m,1H),3.49～3.43(m,2H)
[1532] 质量[M+H]：490.06
[1533] 实施例166：4-((2R,5S)-5-(1-羟基-2-苯乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1534]
[1535] 步骤1：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1536]
[1537] 在100ml的烧瓶中，使用1g(2.82mmol)制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和275mg(2.82mmol,1.0当量)N,O-二甲基羟胺盐酸盐以与实施例104相同的方式得到688mg(61％)标题化合物。
[1538] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.67(d,1H),6.99(d,1H),6.89(dd,1H),5.78(q,1H),5.33(t,1H),3.67(t,1H),3.88～3.86(m,1H),3.78(s,3H),3.20(s,3H)
[1539] 质量[M+H]：398.09
[1540] 步骤2：4-((2R,5S)-5-(2-苯乙酰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1541]
[1542] 向50ml的烧瓶中，加入200mg(0.503mmol)实施例166的步骤1中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺，并使其溶解于2ml四氢呋喃中，然后使其冷却至0℃。向该反应溶液中，注入1.7ml(1.51mmol,3.0当量)0.9M苄基溴化镁溶液，接着在室温下搅拌2小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(30ml)稀释反应产物，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和的NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层并用NaCl水溶液清洗，脱水并用MgSO4干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法进行纯化，以得到112mg(52％)标题化合物。
[1543] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.63(d,1H),7.35(d,1H),7.21～7.11(m,4H),6.76(d,1H),6.70(dd,1H),5.40(q,1H),4.67(dd,1H),3.98(d,1H),3.86(d,1H),3.81(d,1H),3.72(dd,1H)
[1544] 质量[M+H]：429.10
[1545] 步骤3：4-((2R,5S)-5-(1-羟基-2-苯乙基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1546] 在25ml的烧瓶中，使110mg(0.257mmol)实施例166的步骤2中得到的4-((2R,5S)-5-(2-苯乙酰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈溶解于2ml乙醇中，接着搅拌。向该反应溶液中，加入10mg(0.257mmol,1.0当量)NaBH4，接着在室温下搅拌1小时。在反应完成后，浓缩反应产物，用乙酸乙酯(30ml)稀释，并用水(70ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物通过柱色谱法纯化，得到41mg(37％)标题化合物。
[1547] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.67(dd,1H),7.35～7.22(m,4H),6.96(dd,1H),6.84(ddd,1H),5.60～5.55(m,1H),4.63～4.55(m,1H),4.10～4.07(m,0.5H),3.90～3.87(m,0.5H),3.73(t,0.5H),3.69～3.61(m,1H),3.53(t,0.5H),3.01～2.88(m,1.5H),2.76(dd,
0.5H)1.94(d,1H)
0.5H)1.94(d,1H)
[1548] 质量[M+H]：431.11
[1549] 实施例167：4-((2R,5S)-5-(4-异氰基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1550]
[1551] 使用50mg(0.14mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和4-氰基哌啶以与实施例104相同的方式得到42mg(83％)标题化合物。
[1552] 质量[M+H]：447.12
[1553] 实施例168：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
[1554]
[1555] 使用194mg(0.55mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶(4-amino-1-boc-piperidine)以与实施例104相同的方式得到122mg(65％)标题化合物。
[1556] 质量[M+H]：537.19
[1557] 实施例169：(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1558]
[1559] 使用118mg(0.22mmol)实施例168中得到的化合物4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯以与实施例89相同的方式得到92mg(95％)标题化合物。
[1560] 质量[M+H]：437.13
[1561] 实施例170：(2R,5S)-N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺的制备
[1562]
[1563] 使用88mg(0.20mmol)实施例169中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-N-(哌啶-4-基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺以与实施90相同的方式得到48mg(50％)标题化合物。
[1564] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.63(d,1H),6.98(d,1H),6.87(t,1H),6.68(t,1H),5.77(s,1H),4.98(q,1H),4.49(dd,1H),4.09～4.05(m,1H),3.95(br,1H),3.81～3.71(m,2H),3.10(td,1H),2.63(q,1H),2.04(s,3H),1.86(t,1H),1.36～1.20(m,3H)
[1565] 质量[M+H]：479.14
[1566] 实施例171：4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐的制备
[1567]
[1568] 步骤1：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1569]
[1570] 使用499mg(1.41mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和N-叔丁氧基羰基-哌嗪(N-boc-piperazine)以与实施例104相同的方式得到270mg(37％)标题化合物。
[1571] 质量[M+H]：523.17
[1572] 步骤2：4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐的制备
[1573] 使用270mg(0.52mmol)实施例171中得到的化合物4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯以与实施例89相同的方式得到250mg(99％)标题化合物。
[1574] 质量[M+H]：423.12
[1575] 实施例172：4-((2R,5S)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1576]
[1577] 使用50mg(0.11mmol)实施例171中的得到的化合物4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐以与实施例90相同的方式得到43mg(84％)标题化合物。
[1578] 质量[M+H]：465.13
[1579] 实施例173：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制备
[1580]
[1581] 使用50mg(0.11mmol)实施例171中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐以与实施例17的步骤1相同的方式得到30mg(57％)标题化合物。
[1582] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.41(d,1H),6.92(dd,1H),5.63(q,1H),5.23(t,1H),4.37(q,1H),3.85(q,1H),3.80～3.60(m,7H),3.52～3.30(m,4H)
[1583] 质量[M+H]：481.12
[1584] 实施例174：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-腈的制备
[1585]
[1586] 向50ml的烧瓶中，加入50mg(0.11mmol)实施例171中得到的化合物4-((2R,5S)-5-(哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐，再加入3ml二氯甲烷，接着搅拌。向该反应产物中，加入17.3mg(0.163mmol,1.5当量)溴化氰和57μl(0.327mmol,3.0当量)N,N-二异丙基乙胺，接着在室温下搅拌2小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用水(20ml)清洗。分离出有机层，并用NaCl水溶液清洗，然后脱水并用MgSO4干燥，接着在减压下浓缩。浓缩物通过柱分离，得到2.7mg(5％)标题化合物。
[1587] 质量[M+H]：448.11
[1588] 实施例175：4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐的制备
[1589]
[1590] 步骤1：(1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[1591]
[1592] 使用306mg(0.86mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和4-(N-叔丁氧基羰基-氨基)哌啶(4-(N-boc-amino)piperidine)以与实施例104相同的方式得到113mg(24％)标题化合物。
[1593] 质量[M+H]：537.19
[1594] 步骤2：4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐的制备
[1595] 使用113mg(0.21mmol)实施例175的步骤1中得到的(1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯以与实施例89相同的方式得到103mg(99％)标题化合物。
[1596] 质量[M+H]：437.13
[1597] 实施例176：4-((2R,5S)-5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1598]
[1599] 使用83mg(0.18mmol)实施例175中得到的4-((2R,5S)-5-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐以与实施例90相同的方式得到
60mg(71％)标题化合物。
60mg(71％)标题化合物。
[1600] 质量[M+H]：479.14
[1601] 实施例177：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
[1602]
[1603] 向50ml的烧瓶中，加入85.3mg(0.024mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸，再加入3ml N,N-二甲基乙酰胺。然后，向其中加入176μl(2.41mmol,10.0当量)SOCl2，接着搅拌1小时(1)。向另一50ml的烧瓶中，加入31mg(0.229mmol,0.95当量)4-哌啶酮盐酸盐和2ml N,N-二甲基乙酰胺，然后向其中加入38μl(0.265mmol,1.1当量)三乙胺，接着搅拌5分钟。将该溶液滴加到烧瓶(1)中，并在室温下搅拌1小时。在反应完成后，用乙酸乙酯(10ml)稀释反应产物，并用水(20ml)清洗。在层分离后，有机层用饱和NH4Cl水溶液清洗，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到40mg(38％)标题化合物。
[1604] 质量[M+H]：436.10
[1605] 实施例178：4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制备
[1606]
[1607] 使用98mg(0.31mmol)制备例20中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-氯-4-氰基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和哌嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐以与实施例104相同的方式得到
50mg(43％)标题化合物。
50mg(43％)标题化合物。
[1608] 质量[M+H]：447.10
[1609] 实施例179：4-((2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制备
[1610]
[1611] 使用100mg(0.31mmol)制备例24中得到的化合物(2R,5S)-3-(3-甲基-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和哌嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐以与实施例104相同的方式得到70mg(50％)标题化合物。
[1612] 质量[M+H]：447.14
[1613] 实施例180：(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯的制备
[1614]
[1615] 步骤1：(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[1616]
[1617] 向100ml的烧瓶中，加入1.46g(4.12mmol)制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸，再加入21ml四氢呋喃，接着搅拌。向该反应溶液中，加入460μl(4.938mmol,1.2当量)N,N-二甲基乙酰胺，使该溶液冷却至0℃。加入360μl(4.938mmol,1.eq)SOCl2，接着搅拌1小时。向该反应溶液中，加入649μl(4.115mmol,1.0当量)N-叔丁氧基羰基-乙二胺(N-boc-ethylenediamine)，接着在室温下搅拌1小时。在反应完成后，在减压下浓缩溶液，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用水(20ml)清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩，得到
1.94g(95％)标题化合物。
1.94g(95％)标题化合物。
[1618] 质量[M+H]：467.15
[1619] 步骤2：(2R,5S)-N-(2-氨基乙基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-甲酰胺盐酸盐的制备
[1620]
[1621] 使用实施例180的步骤1中的得到的化合物(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯以与实施例89相同的方式得到1.7g(99％)标题化合物。
[1622] 质量[M+H]：397.50
[1623] 步骤3：(2-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸甲酯的制备
[1624] 使用300mg(0.69mmol)实施例180的步骤2中得到的化合物(2R,5S)-N-(2-氨基乙基)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-甲酰胺盐酸盐和氯甲酸甲酯以与实施例17的步骤1相同的方式得到137mg(44％)标题化合物。
[1625] 1H NMR(CDCl3,600MHz)δ7.70(d,1H),7.16(s,1H),7.02(d,1H),6.90(dd,1H),5.79(d,1H),4.99(t,1H),4.93(s,1H),4.05(t,1H),3.89(t,1H),3.57(s,3H),3.44(br,1H),3.33～3.27(m,3H)
[1626] 质量[M+H]：456.11
[1627] 实施例181：4-((2R,5S)-5-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1628]
[1629] 向50ml的烧瓶中，加入300mg(0.65mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸，再加入10ml二氯甲烷，接着搅拌。向该反应溶液中，加入275μl(1.962mmol,3.0当量)三乙胺，再加入50μl(0.65mmol,1.0当量)甲磺酰氯，接着在室温下搅拌1小时。在反应完成后，在减压下浓缩得到的化合物，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用水(20ml)清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，在减压下浓缩，得到261mg(80％)标题化合物。
[1630] 质量[M+H]：501.10
[1631] 实施例182：4-((2R,5S)-5-(4-异丙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1632]
[1633] 向50ml的烧瓶中，加入300mg(0.65mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸，再加入10ml乙醇，接着搅拌。向该反应溶液中，加入208mg(1.962mmol,3.0当量)Na2CO3，再滴加62μl(0.65mmol,1.0当量)2-溴丙烷，并在100℃下回流16小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(10ml)稀释，并用水(20ml)清洗。分离出有机层，然后用NaCl水溶液，并用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩，得到43mg(10％)标题化合物。
[1634] 质量[M+H]：465.16
[1635] 实施例183：4-((2R,5S)-5-(4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈的制备
[1636]
[1637] 向50ml的烧瓶中，加入300mg(0.65mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸，再加入10ml N,N-二甲基甲酰胺，接着搅拌。向该反应溶液中，加入346μl(1.962mmol,3.0当量)N,N-二异丙基乙胺，并滴加54μl(0.65mmol,1.0当量)3-溴丙腈，在100℃下回流16小时。在反应完成后，在减压下浓缩反应产物，用乙酸乙酯(10ml)稀释反应产物，并用水(20ml)清洗。在层分离后，用饱和NH4Cl水溶液清洗有机层，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，然后在减压下浓缩，得到100mg(36％)标题化合物。
[1638] 质量[M+H]：476.14
[1639] 实施例184：4-((2R,5S)-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-三氟甲基)苄腈的制备
[1640]
[1641] 使用300mg(0.65mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和2-溴乙醇以与实施例181相同的方式得到150mg(34％)标题化合物。
[1642] 质量[M+H]：467.14
[1643] 质量[M+H]：490.06
[1644] 实施例185：1-(((2R,5R)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基)哌啶-4-腈的制备
[1645]
[1646] 在25ml的烧瓶中，使用实施例7的步骤1中得到的化合物((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-基)甲基甲磺酸酯和4-氰基哌啶以与实施例6相同的方式得到133mg(93％)标题化合物。
[1647] 质量[M+H]：433.14
[1648] 实施例186：1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌啶-4-甲酰胺的制备
[1649]
[1650] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.282mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和109mg(0.847mmol,3.0当量)异哌啶甲酰胺以与实施例32相同的方式得到114mg(84％)标题化合物。
[1651] 质量[M+H]：481.12
[1652] 实施例187：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备
[1653]
[1654] 步骤1：哌嗪-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
[1655]
[1656] 在50ml的烧瓶中，使用300mg(1.61mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和0.18ml(1.93mmol,1.2当量)氯甲酸乙酯以与实施例102相同的方式得到415mg(99％)标题化合物。
[1657] 质量[M+H]：259.16
[1658] 步骤：哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐的制备
[1659]
[1660] 在50ml的烧瓶中，使用实施例187的步骤1中得到的415mg(1.6mmol)哌嗪-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯以与实施例50的步骤2相同的方式得到302mg(97％)标题化合物。
[1661] 质量[M+H]：159.11
[1662] 步骤3：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸乙酯的制备
[1663] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.282mmol)制备例16中得到的化合物(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和55mg(0.282mmol,1.0当量)实施例187的步骤2中得到的哌嗪-1-羧酸乙酯盐酸盐以与实施例104相同的方式得到118mg(85％)标题化合物。
[1664] 质量[M+H]：495.14
[1665] 实施例188：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
[1666]
[1667] 步骤1：4-氨基甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[1668]
[1669] 在100ml的烧瓶中，使500mg(2.68mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶解于5ml水中，接着搅拌。加入1.6ml乙酸和溶解于水中的1.09g(13.4mmol,5.0当量)氰酸钾，接着在室温下搅拌4小时。在反应完成后，通过过滤得到固体，同时用水清洗固体。使由此得到的固体溶解于二氯甲烷中，然后用水清洗。分离出有机层，用NaCl水溶液清洗，用MgSO4脱水干燥，再在减压下浓缩，得到282mg(46％)标题化合物。
[1670] 质量[M+H]：230.14
[1671] 步骤2：哌嗪-1-甲酰胺的制备
[1672]
[1673] 在50ml的烧瓶中，使用280mg(1.22mmol)实施例188的步骤1中得到的4-氨基甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯以与实施例50的步骤2相同的方式得到183mg(91％)标题化合物。
[1674] 质量[M+H]：166.07
[1675] 步骤3：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-甲酰胺的制备
[1676] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.282mmol)制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和47mg(0.282mmol,1.0当量)实施例
188的步骤2中得到的哌嗪-1-甲酰胺以与实施例104相同的方式得到87mg(66％)标题化合物。
188的步骤2中得到的哌嗪-1-甲酰胺以与实施例104相同的方式得到87mg(66％)标题化合物。
[1677] 质量[M+H]：466.12
[1678] 实施例189：4-((2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制备
[1679]
[1680] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.294mmol)制备例28中得到的(2R,5S)-3-(3-氯-4-硝基苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和53mg(0.294mmol)哌嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐，以与实施例104相同的方式得到119mg(87％)标题化合物。
[1681] 质量[M+H]：467.09
[1682] 实施例190：4-((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)哌嗪-1-羧酸甲酯的制备
[1683]
[1684] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.267mmol)制备例32中得到的((2R,5S)-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和48mg(0.267mmol)哌嗪-1-羧酸甲酯盐酸盐以与实施例104相同的方式得到109mg(82％)标题化合物。
[1685] 质量[M+H]：501.11
[1686] 实施例191：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯的制备
[1687]
[1688] 步骤1：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备
[1689]
[1690] 在25ml的烧瓶中，使用500mg(1.41mmol)制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和0.28ml(1.41mmol,1.0当量)1-Boc-六氢-1,4-二氮杂 以与实施例104相同的方式得到755mg(99％)标题化合物。
[1691] 质量[M+H]：537.19
[1692] 步骤2：4-((2R,5S)-5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐的制备
[1693]
[1694] 在50ml的烧瓶中，使用755mg(1.41mmol)制备例191的步骤1中得到的4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯，以与实施例50的步骤2相同的方式得到652mg(98％)标题化合物。
[1695] 质量[M+H]：437.13
[1696] 步骤3：4-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯的制备
[1697] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.211mmol)实施例191的步骤2中得到的4-((2R,5S)-5-(1,4-二氮杂环庚烷-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐和33μl(0.423mmol,2.0当量)氯甲酸甲酯以与实施例102相同的方式得到98mg(94％)标题化合物。
[1698] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.70～7.66(m,1H),7.03(s,1H),6.91(dd,1H),5.68～5.62(m,1H),5.26～5.19(m,1H),4.30～4.21(m,1H),3.94～3.10(m,11),1.99～1.78(m,
2H)
2H)
[1699] 质量[M+H]：495.14
[1700] 实施例192：((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基)唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的制备
[1701]
[1702] 步骤1：((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基) 唑烷-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[1703]
[1704] 在25ml的烧瓶中，使用500mg(1.41mmol)制备例16中得到的(2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羧酸和263mg(1.41mmol,1.0当量)(R)-3-(叔丁氧基羰基-氨基)吡咯烷以与实施例104相同的方式得到530mg(72％)标题化合物。
[1705] 质量[M+H]：523.17
[1706] 步骤2：4-((2R,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐的制备
[1707]
[1708] 在50ml的烧瓶中，使用530mg(1.02mmol)实施例192的步骤1中得到的((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯以与实施例50的步骤2相同的方式得到378mg(81％)标题化合物。
[1709] 质量[M+H]：423.12
[1710] 步骤3：((R)-1-((2R,5S)-3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-(三氟甲基) 唑烷-5-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯的制备
[1711] 在25ml的烧瓶中，使用100mg(0.218mmol)实施例192的步骤2中得到的4-((2R,5S)-5-((R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基)-2-(三氟甲基) 唑烷-3-基)-2-(三氟甲基)苄腈盐酸盐和34μl(0.436mmol,2.0当量)氯甲酸甲酯以与实施例102相同的方式得到90mg(86％)标题化合物。
[1712] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.68(d,1H),6.93(s,1H),6.90(dd,1H),5.65(q,1H),5.16～5.08(m,1H),4.82～4.74(m,1H),4.32～4.21(m,2H),3.88～3.80(m,2H),3.71～3.36(m,6H),2.32～2.15(m,1H),1.86～1.81(m,1H)
[1713] 质量[M+H]：481.12
[1714] [试验例1]与雄激素受体的结合能力的测试
[1715] 为了检测本发明的激动剂与雄激素受体的结合能力，进行了以下体外试验。将非洲绿猴肾纤维母细胞系COS-7(ATCC,#CRL-1651)按2.5x104个细胞/孔接种于48孔板上，并培养24小时。然后，向其中加入质粒hAR混合培养基。用1nM[3H]MIB和0.1～10,000nM SARM衍生物处理转染的细胞系，然后使其反应2小时。之后，使细胞溶解，并使用辐射剂量计测量与胞内雄激素受体结合的[3H]MIB的量。结果以相对于未经处理的对照组的50％抑制浓度(IC50)在表4中示出。
[1716] [表4]
[1717]化合物 IC50[nM] 化合物 IC50[nM]
(平均值±SE) (平均值±SE)
实施例1 64.4 实施例22 1869.8
实施例2 23.9 实施例23 44.3
实施例3 1091.9 实施例24 141.4
实施例4 657.3 实施例25 8.5
实施例5 91.6 实施例56 75.1
实施例6 11.0 实施例26 43.6
实施例7 15.7 实施例27 22.4
实施例8 13.7 实施例28 77.2
实施例9 366.9 实施例29 14.1
实施例10 6.3 实施例30 142.2
实施例11 10.5 实施例31 14.1
实施例12 145.0 实施例32 32.7
实施例13 14.5 实施例33 10.4
实施例19 7.6 实施例34 24.1
实施例20 1079.2 实施例35 184.7
实施例21 1057.9
(平均值±SE) (平均值±SE)
实施例1 64.4 实施例22 1869.8
实施例2 23.9 实施例23 44.3
实施例3 1091.9 实施例24 141.4
实施例4 657.3 实施例25 8.5
实施例5 91.6 实施例56 75.1
实施例6 11.0 实施例26 43.6
实施例7 15.7 实施例27 22.4
实施例8 13.7 实施例28 77.2
实施例9 366.9 实施例29 14.1
实施例10 6.3 实施例30 142.2
实施例11 10.5 实施例31 14.1
实施例12 145.0 实施例32 32.7
实施例13 14.5 实施例33 10.4
实施例19 7.6 实施例34 24.1
实施例20 1079.2 实施例35 184.7
实施例21 1057.9
[1718] 试验结果证实了新型激动剂结合至雄激素受体，表示本发明的激动剂结合至雄激素受体以影响雄激素受体的作用。
[1719] [试验例2]转录活性测试
[1720] 为了检测本发明的激动剂的转录活性，进行了以下体外试验。将CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系(ATCC,#CCL-61)以1.5×104个细胞/孔接种于96孔板上，并培养24小时。然后，向其中加入质粒hAR与质粒ARE-Luc-的混合培养基。用0.1～10,000nM SARM衍生物处理转染的细胞系，然后使其反应24小时。之后，进行双荧光素酶分析，并使用SpectraMAX L测量培养基中的荧光。结果以未经处理的对照组的活性被视为0％，而10nM DHT-处理的阳性对照组的活性视为100％的情况下50％转录活性(EC50)的浓度在表5中示出。
[1721] [表5]
[1722]
[1723]
[1724]
[1725] 试验结果证实了激动剂作用于雄激素受体而增强雄激素的活性。
[1726] [试验例3]在去势雄性大鼠中的功效测试
[1727] SD(Sprague-Dawley)雄性大鼠(7周龄)在氯胺酮/甲苯噻嗪麻醉剂的作用下去势，并随机指定5只大鼠为1组。从第二天开始，将激动剂溶解于溶媒溶液中，并以5ml/kg的剂量口服施用，一天一次，持续14天。作为溶媒，DMSO、共溶剂和DW按4:80:16的比(体积比)制成，通过以80:10:5(体积比)的比混合PEG400、乙醇和吐温80制备共溶剂。在最后施用药物后24小时，测量大鼠的体重，并杀死它们。之后，去除肛提肌、腹侧前列腺和精囊，并称重(Hershberger测定)。结果，在下表6中给出它们相对于完好对照组的器官重量的重量％。下表6表示去势雄性大鼠的功效测试结果。
[1728] [表6]
[1729]
[1730]
[1731] 试验结果表明，如表6所示，去势大鼠表现出与完好大鼠相比肛提肌、腹侧前列腺和精囊重量的下降。然而，口服施用SARM激动剂14天的大鼠表现出与去势组相比肛提肌重量的显著增加。此外，与腹侧前列腺或精囊重量相比，肛提肌重量显著增加，表示本发明的SARM衍生物化合物作用于雄激素受体增强雄激素活性，并且还具有优异的组织选择性药理作用。
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