本发明涉及具有CRF活性的式I和式II的吲唑衍生物及其相关的药 物组合物和作为治疗剂使用的方法。

促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)或促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)是由脑中的特异性丘脑下部核合成的几种神经激素之一，其可激活 阿黑皮素原(POMC)基因的转录，导致促肾上腺皮质激素(ACTH)和β-内啡 肽从垂体前叶细胞中释放(Vale等，Science  213，1394-1397(1981))。CRF的 主要作用是为生物体对各种应激物如身体损伤、免疫系统和社会相互作用 损伤的适宜应答做准备。CRF通过在脑的更高级中心、特别是皮质区(其 中广泛分布着CRF神经元)发挥作用而具有CNS作用。CRF被认为是免 疫系统、中枢神经系统、内分泌系统和心血管系统之间通讯的关键媒介物 (Sapolsky等，Science  238，522-524(1987))。CRF在整合免疫系统对生理、 心理和免疫应激物的响应中所发挥的作用在本领域中已有描述，例如J.E. Blalock，Physiological Reviews  69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci. 41，527 (1987)。

CRF拮抗剂可有效治疗各种与应激有关的疾病、心境障碍如抑郁症、 重症抑郁、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症(child abuse induced depression)、产后抑郁症、精神抑郁症、双相性精神障碍和 躁郁循环性气质；慢性疲劳综合征；进食障碍如肥胖症、食欲缺乏和神经 性食欲过盛；广泛性焦虑症；惊恐症；恐怖症；强迫症；创伤后精神紧张 性障碍；痛觉如纤维肌痛；头痛；应激诱发的胃肠功能障碍如肠易激惹综 合征(IBS)、结肠过敏症(colonic hypersensitivity)或痉挛性结肠；出血性应 激(hemorrhagic stress)；溃疡；应激诱发的精神病发作；炎性病症如类风 湿性关节炎和骨关节炎；哮喘；银屑病；变态反应；早产；高血压；充血 性心力衰竭；睡眠障碍；神经变性疾病例如阿尔茨海默病、老年性痂呆、 帕金森病和亨廷顿舞蹈病；头或脊髓创伤；缺血性神经元损伤；兴奋毒性 神经元损伤；癫痫；中风；社会心理型侏儒；化学物质依赖和成瘾；药物 和酒精戒断综合征；应激诱发的免疫功能障碍；免疫抑制和应激诱发的感 染；与心血管或心脏有关的疾病；生育力问题；和/或人免疫缺陷病毒感染。 相应地，临床数据表明CRF受体拮抗剂可以代表可用于治疗具有CRF分 泌过多现象的神经精神病症的新的抗抑郁药和/或抗焦虑药。

鉴于如上所述，需要有效的和特异性的CRF拮抗剂用作潜在的有价 值的治疗剂以治疗精神病症和神经疾病。因此需要发现新的CRF拮抗剂。

WO 02/16348描述了为血管内皮生长因子抑制剂的吲唑衍生物。WO 01/58869公开了为大麻素受体调节剂的吲唑衍生物。

本发明涉及包括式I的化合物：

其中：

R1为-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或R1为氢、环烯基、 芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选 自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷 基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，

其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；

R2为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷 基、C1-6烷氧基和卤素；

R3为芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基 所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基 磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、 氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基 和C1-9烷基羰基；

Ra和Rb(i)各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、 C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、 二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰 基烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取代 的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被 一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基 氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选 地被烷基单取代或二取代；或者

(ii)与它们所连接的氮一起为选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯烷、 哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4- 四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、 吡咯、吡唑和咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下 的取代基所取代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、 氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨 基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所 述的苯基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6 烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素， 且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷 基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；

Rc为氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基 -C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基 取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷 基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者

Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基(alkylidenyl)、C1-6杂烷 亚基、C3-6环烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6环烷基-C1-3烷基-烷亚 基、C3-6杂环亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷亚 基、芳基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3烷基-烷亚基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂 芳基烷基-C1-3烷亚基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或者

Rd和Re与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环基环；

Ra和Rb(i)各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、 C1-6烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、 二-C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰 基烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基 取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷 基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、 酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自 任选地被烷基单取代或二取代；或者

(ii)与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中；

或其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐；或者 式II的化合物：

其中：

R1为-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra；或R1为氢、环烯基、芳基或杂芳基，

其中芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基 所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、 卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自 独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；

且R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Ra和Rb均如以上所定义； 条件是如果R1为-CRcRdRe，R2为氢或烷基，R3为5-或6-元杂芳族环且

(i)Rc为氢且Rd和Re中的一个为氢或烷基，则如果Rd和Re中的碳原子总 数为0至3，Rd和Re中的另一个不为氢或烷基；或者，

(ii)Rc为氢且Rd和Re中的一个为氢或烷基，则Rd和Re中的另一个不为烷 氧基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基；或者，

(iii)Rc为NRaRb且Ra和Rb中的一个为氢或C1-3烷基，则Ra和Rb 中的另一个不为氢或C1-3烷基。

一个实施方案是式I的化合物，其中R1、R2、R3如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物，其中R1、R2、R3如上 文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R3为二-或三-取代 的苯基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基且R1和R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R3为2，4-二-取代或 2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基 磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独 立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基且R1和R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R3为2，4-二取代或 2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 烷硫基、卤素、卤代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基，且R1 和R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R2为氢、C1-6烷基 或C1-6烷基羰基，R3为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自 独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、卤代烷基、氰基、 烷基氨基、二烷基氨基和硝基且R1如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基；R3为二-或三-取代的苯基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷 基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基 磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，且R2、Rd 和Re如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基且Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6 环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3为二-或三-取代的 苯基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基且Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和 杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以 下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3为二-或 三-取代的苯基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基 磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独 立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；并且，R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基且Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和 杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以 下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R2为C1-6 烷基；且R3为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb” 各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基且Rd和Re一起形成环烷基或杂环基；R2为C1-6烷基；且R3为 2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选 自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基和卤素；Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、 C1-6杂烷亚基、C3-6环烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6环烷基-C1-3烷基- 烷亚基、C3-6杂环亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚基、C3-6条环基烷基-C1-3烷亚 基、芳基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3烷基-烷亚基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂芳基 烷基-C1-3烷亚基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或 多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；R3为二-或三-取代的苯基，其中取 代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、 氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、 氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9 烷基羰基，且R1如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基和卤素；Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、 C3-6环烷基-烷亚基、芳基-C1-3烷亚基和杂芳基-C1-3烷亚基，其中所述的芳 基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代： C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素； R3为二-或三-取代的苯基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷 氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二 烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和 Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或 多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和 卤素；Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C3-6环烷基- 烷亚基、芳基-C1-3烷亚基和杂芳基-C1-3烷亚基，其中所述的芳基或杂芳基 各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；R3为二-或三 -取代的苯基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺 酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立 地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为CRcRdRe； Rc为氢；且R2、R3、Rd和Re如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为CRcRdRe； Rc为氢；Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、 C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述 的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素，且R2、R3如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为CRcRdRe； Rc为氢；Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和杂芳 基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的 取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R2为C1-6烷基； 且R3为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基独立地选自C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立 地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb； -C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和 C1-9烷基；且R2、R3、Ra、Rb、Ra和Rb如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb； -C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选 自氢和C1-9烷基；Ra、Rb、Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基 烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂 芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自 以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基 和卤素，且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代；且R2和R3如 上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb； -C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和 C1-9烷基；Ra和Rb，或，Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下 的杂环基环：吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4- 四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉和咪唑啉，其中 所述的环各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、 氧、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基 羰基氨基，且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在 吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基中；且R2和R3如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb；Ra 选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb选自C1-9烷基、羟基烷基、C3-6 环烷基-C1-3烷基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素， 且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代；R3为二-或三-取代的苯 基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6 烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、 卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9 烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb；Ra 选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb选自C1-9烷基、C3-6环烷基-C1-3 烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素， 且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代；R2为C1-6烷基；且R3 为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基；Ra选自氢、C1-9 烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb选自C1-9烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、羟基烷 基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述的 芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代： C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨 基各自任选地被烷基单取代或二取代；R3为二-或三-取代苯基，其中取代 基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、 氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、 氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9 烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基；Ra选自氢、C1-9 烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb选自C1-9烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、羟基烷 基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述的 芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代： C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨 基各自任选地被烷基单取代或二取代；R2为C1-6烷基；且R3为2，4-二-取 代或2，4，6-三取代的苯基，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、 卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所 取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、卤代 烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基 和C1-9烷基羰基；R3为二-或三-取代的苯基，其中取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文 所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为芳基或杂芳基， 且所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’ 和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R3为二-或三-取代的 苯基，其中取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R3为二-或三-取代 的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6 烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基 磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独 立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R1和R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R3为2，4-二取代、 2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，所述的取代基各自独立地选自C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨 基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R1和R2 如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R3为2，4-二-取代、 2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，且所述的取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、烷基氨基和二烷基氨基；且R1 和R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R3为2，4-二-取代、 2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，且所述的取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、烷基氨基和二烷基氨基；R2为 氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；且R1如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2、Rd 和Re如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基；Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6 环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3为二-或三-取代的 吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫 基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰 基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地 选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基；Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和杂 芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下 的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3为二-或三- 取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨 基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自 独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R3如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基；Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和杂 芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下 的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R2为C1-6烷 基；且R3为2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，所述的 取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为羟基；其中Rd和Re一起形成环烷基或杂环基；R3为二-或三-取代的 吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫 基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰 基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地 选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基和卤素；Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、 C1-6杂烷亚基、C3-6环烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6环烷基-C1-3烷基- 烷亚基、C3-6杂环亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷亚 基、芳基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3烷基-烷亚基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂芳基 烷基-C1-3烷亚基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或 多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所 述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基 磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤 代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9 烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基和卤素；Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、 C3-6环烷基-烷亚基、C3-6杂环亚基、芳基-C1-3烷亚基和杂芳基-C1-3烷亚基， 其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以 下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基和卤素；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独 立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰 基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝 基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰 基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或 多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和 卤素；且Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C3-6环烷基 -烷亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3烷亚基和杂芳基-C1-3烷亚基， 其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基；R3为 二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6 烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、 二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra” 和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为氢；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6 烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨 基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2、Rd 和Re如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为氢；Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、 C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述 的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取 代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R3为二-或三-取代的吡啶基， 且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6 烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、 卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9 烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为氢；Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和杂芳 基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的 取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；R2为C1-6烷基； 且R3为2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，所述的取代 基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”，其中 Ra”和Rb”各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb； -C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和 C1-9烷基；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2、Ra、 Rb、Ra和Rb如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb； -C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和 C1-9烷基；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra、Rb、Ra 和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环 烷基-C1-3烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或 杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷 基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、 氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各 自任选地被烷基单取代或二取代；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb； -C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和 C1-9烷基；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷 基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；Ra和Rb或 者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基环：吡咯烷、 哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧 啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉和咪唑啉，其中所述的环各自任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、氧、烷基、氨基烷 基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、 吗啉基或哌嗪基中；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb；Ra 选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb选自C1-9烷基、C3-6环烷基-C1-3 烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素， 且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代；R3为二-或三-取代的吡 啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、 卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb；Ra 选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb选自C1-9烷基、C3-6环烷基-C1-3 烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素， 且所述的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代；R2为C1-6烷基；且R3 为2，4-二取代、2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，且所述的取代基各 自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”，其中 Ra”和Rb”各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为NRa”Rb”；Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基；Ra选自氢、C1-9 烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb选自C1-9烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、羟基烷 基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述的 芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代： C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨 基各自任选地被烷基单取代或二取代；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所 述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基 磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤 代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9 烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe； Rc为NRa”Rb”；Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基；Ra选自氢、C1-9 烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb选自C1-9烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、羟基烷 基、C1-6烷氧基烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述的 芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代： C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷 基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨 基各自任选地被烷基单取代或二取代；R2为C1-6烷基；且R3为2，4-二取代、 2，6-二取代或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6 烷氧基、卤素、卤代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和 C1-9烷基。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所 取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、卤代 烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基 和C1-9烷基羰基；R3为二-或三-取代的吡啶基，且所述的取代基各自独立 地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、 单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和 -NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基； 且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了式I的化合物，其中R1为芳基或杂芳基， 其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所 取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’ 和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；R3为二-或三-取代的 吡啶基，且所述的取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫 基、C1-6烷基磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰 基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地 选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；且R2如上文所定义。

在另一个实施方案中，提供了包含治疗有效量的至少一种式I化合物 以及与之混合的至少一种可药用载体的药物组合物。

在另一个实施方案中，提供了治疗患有可通过用CRF受体拮抗剂治 疗而减轻的疾病状态的个体的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效 量的式I的化合物、其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或 可药用盐。

在另一个实施方案中，提供了治疗患有可通过用CRF受体拮抗剂治 疗而减轻的疾病状态的个体的方法，其中所述的疾病状态选自恐怖症、与 应激有关的疾病、心境障碍、进食障碍、广泛性焦虑症、应激诱发的胃肠 功能障碍、神经变性疾病和神经精神病症，该方法包括对所述个体施用治 疗有效量的式I的化合物、其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混 合物或可药用盐。

在另一个实施方案中，提供了式II的化合物：

其中：

R1为-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra；或R1为氢、环烯基、芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基 所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、 卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’或-NRa’Ra’，其中Ra或Rb’各自 独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；

R2为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6烷基羰基、 C1-6烷基磺酰基、芳基或芳基烷基，其中所述的芳基或芳基烷基任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷 基、C1-6烷氧基和卤素；

R3为芳基或杂芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基 所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氨基 磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、卤素、卤代烷基、 氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢、C1-9烷基 和C1-9烷基羰基；

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取代的 C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一 个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、 烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选地被烷 基单取代或二取代；或

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中；

Rc为氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基 -C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基 取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷 基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或

Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C1-6杂烷亚基、C3-6 环烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6环烷基烷基-C1-3烷亚基、C3-6杂 环亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚基、C3-6条环基烷基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3 烷亚基、芳基-C1-3烷基-烷亚基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂芳基烷基-C1-3 烷亚基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个 独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或

Rd和Re与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环基环；

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取 代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基 氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选 地被烷基单取代或二取代；或

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中；或

其单个的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可药用盐； 条件是如果R1为-CRcRdRe，R2为氢或烷基，R3为5-或6-元杂芳族环，且

(i)Rc为氢且Rd和Re中的一个为氢或烷基，则如果Rd和Re中的碳原子总 数为0至3，Rd和Re中的另一个不为氢或烷基，或

(ii)Rc为氢且Rd和Re中的一个为氢或烷基，则Rd和Re中的另一个不为烷 氧基、烷氧基烷基、杂环基、杂环基烷基或杂烷基；或

(iii)Rc为NRaRb且Ra和Rb中的一个为氢或C1-3烷基，则Ra和Rb 中的另一个不为氢或C1-3烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的苯基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二 -或三-取代的苯基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物， 其中R3为2，4-二-取代或2，4，6-三取代的苯基。在另一个实施方案中，本发 明提供了式I的化合物，其中R3为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，且 取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤素、卤代烷 基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为2，4-二 取代或2，4，6-三取代的苯基，且取代基各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、卤素、卤代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基， 且R2为氢、C1-6烷基或C1-6烷基羰基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，R1为-CRcRdRe且Rc为羟基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基且R1为-CRcRdRe，其中Rc为羟基，Rd和Re各自独立地选 自氢、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选 地被一个和多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基和卤素。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为羟基，Rd和Re各自独立地 选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基或杂芳 基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、 卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -CRcRdRe，其中Rc为羟基，Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧 基烷基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多 个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤 素，R2为C1-6烷基；且R3为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各 自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”， 其中Ra”和Rb”各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基且R1为-CRcRdRe，其中Rc为羟基，Rd和Re一起形成环烷 基或杂环基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-CRcRdRe，其中Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷 基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基 烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下 的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；且Rc和Rd 一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C1-6杂烷亚基、C3-6环烷亚基、 C3-6环烷基-烷亚基、C3-6环烷基-C1-3烷基-烷亚基、C3-6杂环亚基、C3-6杂 环基-C1-3烷亚基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3 烷基-烷亚基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂芳基烷基-C1-3烷亚基，其中所述的环 烷基、芳基或杂芳基各自为任选取代的。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-CRcRdRe，其中Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷 基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基 烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下 的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；且Rc和Rd 一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、芳基-C1-3 烷亚基和杂芳基-C1-3烷亚基，其中所述的芳基或杂芳基各自为任选取代的。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-CRcRdRe，其中Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷 基和杂芳基，其中杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所 取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；且Rc和Rd一起形成选自 以下的二价基团：C1-6烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚 基、芳基-C1-3烷亚基和杂芳基-C1-3烷亚基，其中所述的芳基或杂芳基各自 任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧 基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为氢。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为氢，Rd和Re各自独立地选 自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、 芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被 一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6 烷氧基和卤素。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -CRcRdRe，其中Rc为氢，Rd和Re各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基 烷基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个 独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素； R2为C1-6烷基；且R3为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基独立地 选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中R” 和Rb”各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为 -NRaRb，Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为 -NRaRb，且Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基，其中Ra、Rb、Ra 和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环 烷基-C1-3烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基烷基和任选取代的杂芳基烷 基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为 -NRaRb，Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基，其中Ra和Rb或者Ra 和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基环：吡咯烷、哌啶、 高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六 氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉和咪唑啉，其中所述的环各自任选地被一个 或多个独立地选自以下的取代基所取代：羟基、氧、烷基、氨基烷基、酰 基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且所述的氨基 各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉 基或哌嗪基中。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-NRaRb，其中Ra选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基 烷基；Rb选自C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷 基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自 为任选取代的。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb， 其中Ra选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb选自C1-9烷基、羟基 烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂 芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自为任选取代的。R2为C1-6烷基； 且R3为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自独立地选自C1-6烷 基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自 独立地选自氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独 立地选自氢和C1-9烷基；Ra选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb 选自C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、杂环基 烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自为任选取代 的。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基； Ra选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；且Rb选自C1-9烷基、羟基烷基、 C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷 基，其中所述的芳基或杂芳基各自为任选取代的；R2为C1-6烷基；且R3 为2，4-二取代或2，4，6-三取代的苯基，取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷 氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自独立地选自 氢和C1-9烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’， 其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的苯基，且R1为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’， 其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基，其中所述的 芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6 烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自 独立地选自氢、C1-9烷基和C1-9烷基羰基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基。在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3 为二-或三-取代的吡啶基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为羟基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为羟基，Rd和Re各自独立 地选自氢、C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、 芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6 烷氧基和卤素。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为羟基，Rd和Re各自独立 地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基或杂 芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基和卤素。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为二-或 三-取代的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为羟基，Rd和Re一起形成 环烷基或杂环基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取 代的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、 C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所 取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；Rc和Rd一起形成选自以 下的二价基团：C1-6烷亚基、C1-6杂烷亚基、C3-6环烷亚基、C3-6环烷基- 烷亚基、C3-6环烷基-C1-3烷基-烷亚基、C3-6杂环亚基、C3-6杂环基-C1-3烷 亚基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3烷基-烷亚 基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂芳基烷基-C1-3烷亚基，其中所述的环烷基、芳 基或杂芳基各自为任选取代的。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取 代的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、 C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基， 其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所 取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；Rc和Rd一起形成选自以 下的二价基团：C1-6烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、芳基-C1-3烷亚基和杂芳 基-C1-3烷亚基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取 代的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Re选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基 和杂芳基，其中所述的杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代 基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素；Rc和Rd一起形成选 自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6杂环基-C1-3烷 亚基、芳基-C1-3烷亚基和杂芳基-C1-3烷亚基，其中所述的芳基或杂芳基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6 烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为氢。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为氢，Rd和Re各自独立地选自C1-9 烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷 基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选 自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基和卤素。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb； Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb； Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基，其中Ra、Rb、Ra和Rb各自独立 地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、 杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为-NRaRb；-C(O)NRaRb；或-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb； Rd和Re各自独立地选自氢和C1-9烷基，其中Ra和Rb或者Ra和Rb与它 们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基环：吡咯烷、哌啶、高哌啶、四 氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡 唑烷、哌嗪、吗啉和咪唑啉，其中所述的环各自任选地被一个或多个独立 地选自以下的取代基所取代：羟基、氧、烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨 基、氨基羰基、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且所述的氨基各自任选地 被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基 中。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为-NRaRb，其中Ra选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基； Rb选自C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、杂 环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为-CRcRdRe，其中Rc为-NRaRb；Rd和Re各自独立地 选自氢和C1-9烷基；Ra选自氢、C1-9烷基和C1-6烷氧基烷基；Rb选自C1-9 烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、杂环基烷基、芳 基烷基和杂芳基烷基，其中所述的芳基或杂芳基各自为任选取代的。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基为任选取代的。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为任选取代 的吡啶基，且R1为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个 或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤 代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自独立地选自氢、C1-9烷基和 C1-9烷基羰基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb、 -CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb， 其中：

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取代的 C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一 个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、 烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选地被烷 基单取代或二取代；或

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb， 其中：

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取代的 C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一 个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、 烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选地被烷 基单取代或二取代。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb， 其中：

Ra和Rb各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、 芳基烷基、杂芳基烷基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷氧基和氰基。 在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb， 其中：

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-NRaRb， 其中Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成吗啉。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -C(O)NRaRb，其中：

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取代的 C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一 个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、 烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选地被烷 基单取代或二取代；或

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中。    

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -C(O)NRaRb，其中：

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取代的 C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一 个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6 烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基氨基、 烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选地被烷 基单取代或二取代。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -C(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地选自C1-9烷基、C1-6烷氧基烷基和 C3-6环烷基-C1-3烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -C(O)NRaRb，其中：

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -C(O)NRaRb，其中Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成吗啉。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -CRcRdRe，其中：

Rc为氢、羟基、C1-6烷氧基或-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基 -C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基 取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷 基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或

Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C1-6杂烷亚基、C3-6 环烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6环烷基-C1-3烷基-烷亚基、C3-6杂 环亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3 烷亚基、芳基-C1-3烷基-烷亚基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂芳基烷基-C1-3 烷亚基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个 独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或

Rd和Re与它们所连接的碳一起形成环烷基或杂环基环；

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取 代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基 氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选 地被烷基单取代或二取代；或

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -CRcRdRe，其中：

Rc为-NRaRb；

Rd和Re为氢；

Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成选自以下的杂环基或杂芳基环：吡咯 烷、哌啶、高哌啶、四氢吡啶、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉、 四氢嘧啶、六氢嘧啶、吡唑烷、哌嗪、吗啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和 咪唑，其中所述的环各自任选地被一个或多个选自以下的取代基所取 代：羟基、氧、烷基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、 酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺 酰基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基和苯基，其中所述的苯基各 自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团所取代：C1-6烷基、卤 代烷基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素，且所述 的氨基各自任选地被烷基单取代或二取代，或被包含在吡咯烷基、哌 啶基、吗啉基或哌嗪基中。    

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -CRcRdRe，其中：

Re为氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷硫基烷基、杂烷 基、杂环基、杂环基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二-C3-6 环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、苯基烷基、 二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取代的C1-3烷基，其 中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立 地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基和卤素；且

Rc和Rd一起形成选自以下的二价基团：C1-6烷亚基、C1-6杂烷亚基、C3-6 环烷亚基、C3-6环烷基-烷亚基、C3-6环烷基-C1-3烷基-烷亚基、C3-6杂 环亚基、C3-6杂环基-C1-3烷亚基、C3-6杂环基烷基-C1-3烷亚基、芳基-C1-3 烷亚基、芳基-C1-3烷基-烷亚基、杂芳基-C1-3烷亚基和杂芳基烷基-C1-3 烷亚基，其中所述的环烷基、芳基或杂芳基各自任选地被一个或多个 独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、C1-6烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为 -CRcRdRe，其中：

Rc为-NRaRb；

Rd和Re各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、杂烷基、杂环基、杂环基烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基 -C1-3烷基、二-C3-6环烷基-C1-3烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳 基烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基 取代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选 地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷 基、C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤素；或

Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-9烷基、羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6 烷硫基烷基、羧基烷基、酰基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、二 -C3-6环烷基-C1-3烷基、C1-6杂烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基 烷基、C5-8杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基 烷基、苯基烷基、二苯基-C1-3烷基和既被C3-6环烷基取代又被苯基取 代的C1-3烷基，其中所述的环烷基、苯基、芳基或杂芳基各自任选地 被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、卤代烷基、 C1-6烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、氰基、酰基 氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基和卤素，且所述的氨基各自任选 地被烷基单取代或二取代。

在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1为-CRcRdRe或-C(O)NRaRb，其中Rc为-NRaRb；其中Ra和Rb与它们所连接的氮 一起形成吗啉；Rd和Re为氢；且Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成吗 啉。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R2为C1-6烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R3为芳基或杂 芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代：C1-6烷 基、C1-6烷氧基和卤素。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其选自： 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑盐酸盐， 2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑盐酸盐， 3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H- 吲唑盐酸盐，

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐，

[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐，

(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺盐酸 盐，

乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺盐酸 盐，

环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙 酸盐，

呋喃-2-基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟 乙酸盐，

[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻吩-2-基甲基-胺三氟 乙酸盐，

双-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺盐酸 盐，

2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺， 环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺盐 酸盐，

[7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺三氟乙酸 盐，

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺，

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺三氟乙 酸盐，

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸二乙基酰胺三氟乙酸盐，

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮，

7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺三氟乙酸 盐，

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑，

[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐， (2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺 盐酸盐，

环丙基甲基-(2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3- 基]-胺盐酸盐，

7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑盐酸盐， 环丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺盐酸盐， 环丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺三氟乙 酸盐，

[7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐， 4-({[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-氨基}-甲基)-苄腈三 氟乙酸盐，

苄基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸盐， 7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑盐 酸盐，

二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑-7-基]-吡啶-2- 基}-胺三氟乙酸盐，

[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻唑-2-基甲基-胺三氟 乙酸盐，

(3，4-二甲氧基-苄基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺 三氟乙酸盐和

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-吗啉-4-基甲基-2H-吲唑。

在另一个实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的至少一种式I 化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐 以及与之混合的至少一种可药用载体的药物组合物。

在另一个实施方案中，提供了治疗患有可通过用CRF受体拮抗剂治 疗而减轻的疾病状态的个体的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效 量的式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可 药用盐。

在另一个实施方案中，提供了治疗患有可通过用CRF受体拮抗剂治 疗而减轻的疾病状态的个体的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效 量的式I化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或可 药用盐，其中疾病状态选自恐怖症、与应激有关的疾病、心境障碍、进食 障碍、广泛性焦虑症、应激诱发的胃肠功能障碍、神经变性疾病和神经精 神病症。

除非另外指出，否则本申请(包括说明书和权利要求)中所用的下列术 语具有以下所给出的定义。

本文中所用的短语“一个(种)”实体是指一个(种)或多个(种)该实体； 例如，一种化合物意指一种或多种化合物或至少一种化合物。如此以来， 术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可 以互换使用。

短语“如上文所定义”是指在发明详述中所给出的第一个定义。

除非另外指出，否则本文中所用的术语“烷基”意指单价的直链或支 链的饱和烃基，其仅包含碳和氢原子，含有1且包括1至10且包括10个 碳原子。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、正己基等。术语“低级烷基”是指含有1至6个 碳原子的烷基。

除非另外指出，否则本文中所用的术语“亚烷基”意指二价的直链或 支链的饱和烃基，其仅包含碳和氢原子，含有1且包括1至10且包括10 个碳原子。亚烷基的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基 亚乙基、3-甲基亚丙基、2-乙基亚乙基、亚戊基、亚己基等。

本文中所用的术语“烷氧基”意指基团-OR，其中R为此处所定义的 低级烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

除非另外指出，否则本文中所用的术语“环烷基”意指单价的饱和碳 环基，其包含一个或多个环、仅包含碳和氢原子、含有3且包括3至8且 包括8个碳原子。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、 环庚基等。

本文中所用的术语“取代的环烷基”意指包含1至3个取代基的此处 所定义的环烷基，所述的取代基例如羟基、氰基、低级烷基、低级烷氧基、 硫烷基(thioalkyl)、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基和磺酰基氨基。 环烷基的例子包括但不限于3-乙基环丁基、4-羟基环己基、3-氯环戊基等。

本文中所用的术语“环烷基烷基”意指基团-R′R″，其中R′为亚烷基， R″为此处所定义的环烷基或取代的环烷基。环烷基烷基的例子包括但不限 于环丙基甲基、环己基甲基、环戊基乙基等。

除非另外指出，否则本文中所用的术语“环烯基”意指单价的不饱和 碳环基，其包含一个或多个环、仅包含碳和氢原子、含有1且包括1至10 且包括10个碳原子。环烯基的例子包括但不限于环丁烯-1-基、环戊烯-1- 基等。

除非另外指出，否则本文中所用的术语“取代的环烯基”意指包含1 至3个取代基的此处所定义的环烯基，所述的取代基例如羟基、氰基、低 级烷基、低级烷氧基、硫烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、硝基、烷氧 基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰 基和磺酰基氨基。取代的环烯基的例子包括但不限于3-乙基环丁烯-1-基、 3-氟环庚烯-1-基等。

本文中所用的术语“卤素”或“卤”意指氟、溴、氯或碘以及它们的 组合。

本文中所用的术语“卤代烷基”意指在任何位置被一个或多个此处所 定义的卤素原子所取代的此处所定义的低级烷基。卤代烷基的例子包括但 不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三 氯乙基等。

本文中所用的术语“芳基”或“芳族的”意指含有至少一个芳族环的 6至12个环碳原子的单环或二环基，条件是芳基的连接点在芳族环上。芳 基任选地被一个或多个选自以下的取代基所独立地取代：烷基、卤代烷基、 羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷 硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基氧基、-SO2NR′R″(其中 R′和R″独立地为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲 酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、硫、亚甲二氧基或亚乙二氧基。更具体 而言，术语芳基包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、3，4-亚甲二氧苯基 (3，4-methylenedioxyphenyl)、1，2，3，4-四氢喹啉-7-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-7- 基等。

本文中所用的术语“杂芳基”和“杂芳族的”意指含有至少一个芳族 环的5至12个环原子的单环或二环基，所述的芳族环含有1个、2个或3 个选自氮、氧和硫的环杂原子，其余的环原子为碳，条件是杂芳基的连接 点在芳族环上。杂芳基环任选地被一个或多个选自以下的取代基所独立地 取代：烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基、酰基、酰基氨基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰基 氧基、-SO2NR′R″(其中R′和R″独立地为氢或烷基)、烷氧基、卤代烷氧 基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羟基、卤素、硝基、氰基、硫、亚甲二氧 基或亚乙二氧基。杂芳基部分的例子包括含有5至6个环原子和1至2个 杂原子的单环芳族杂环，其包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑 基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基乙 基它们的衍生物；和含有9至10个环原子、包括1至3个杂原子的二环芳 族杂环，其包括但不限于苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、 苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异氮茚基、苯并噁唑 基、喹啉基、5，6，7，8-四氢喹啉基、异喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、苯并 咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基以及它们的衍生物。

本文中所用的术语“杂烷基”意指其中1个、2个或3个氢原子被独 立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n为0至2的整数)的取代基所替 代的此处所定义的烷基，条件是杂烷基的连接点是通过碳原子，其中Ra 为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基-C1-3烷基；Rb和Rc独立地选自氢、 酰基、烷基、环烷基或环烷基-C1-3烷基；当n为0时，Rd为氢、烷基、环 烷基和环烷基-C1-3烷基，当n为1或2时，Rd为烷基、环烷基、环烷基-C1-3 烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的例子包括但 不限于2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基-乙基、2，3-二羟基丙 基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、 2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、 2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、 甲基氨基磺酰基-甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。

本文中所用的术语“杂环基”意指3至10个环原子的饱和的或不饱和 的非芳族单环或二环基，其中1个或2个环原子为包含选自NR′、O或S(O)n(其中R′为烷基、杂烷基或氢且n为0至2的整数)的基团的杂原子，其余 的环原子为碳。杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：羟 基、氧、烷基、卤代烷基、羟基烷基、杂烷基和酰基。术语杂环基包括但 不限于四氢吡喃基、哌啶子基、四氢嘧啶-5-基、四氢嘧啶-1-基、N-甲基哌 啶-3-基、哌嗪子基(piperazino)、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、吗啉代、 硫吗啉代(thiomorpholino)、硫吗啉-1-氧化物、硫吗啉-1，1-二氧化物、吡咯 啉基、咪唑啉基、四氢喹啉-1-基和四氢异喹啉-2-基等。

本文中所用的术语“芳基烷基”意指基团-R′R″，其中R′为亚烷基， 且R″为此处所定义的芳基。芳基烷基的例子包括但不限于4-氟苯基甲基、 3，4-二氯苯基乙基等。

本文中所用的术语“杂芳基烷基”意指基团-R′R″，其中R′为亚烷基， 且R″为此处所定义的杂芳基。杂芳基烷基的例子包括但不限于例如3-吡 啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基-甲基、2-噻吩-2-基乙基等。

本文中所用的术语“杂环基烷基”意指基团-R′R″，其中R′为亚烷基， 且R″为此处所定义的杂环基。杂环基烷基的例子包括但不限于四氢吡喃 -2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、吗啉-1-基丙基等。

本文中所用的术语“烷基氨基”意指基团-NR′R″，其中R′为氢，且 R″为此处所定义的烷基。本文中所用的术语“二烷基氨基”意指基团 -NR′R″，其中R′和R″为此处所定义的烷基。烷基氨基的例子包括但不限 于甲基氨基、乙基氨基、环丙基甲基氨基、二环丙基甲基氨基、二甲基氨 基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。

术语“酰基”意指式-C(O)H的甲酰基或式-C(O)R′的羰基，其中R′ 选自C1-18烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、杂环 基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基或此处所定义的 NR′R″，其中R′和R″为氢、烷基或R′、R″与它们所连接的氮形成吡咯烷 基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基。

本文中所用的术语“烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立 地为此处所定义的烷基或氢。烷亚基的例子包括但不限于乙亚基、丙亚基、 丁亚基等。

本文中所用的术语“环烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R和R′ 与它们所连接的碳一起形成此处所定义的二价环烷基。环烷亚基的例子包 括但不限于环戊亚基、3-氟环己亚基等。

本文中所用的术语“环烷基-烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R 为烷基或氢，且R′为此处所定义的环烷基。环烷基-烷亚基的例子包括但 不限于环丙基甲亚基、环己基甲亚基、1-环戊基乙亚基等。

本文中所用的术语“环烷基烷基-烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中 R为烷基或氢，且R′为此处所定义的环烷基烷基。环烷基烷基-烷亚基的 例子包括但不限于2-环戊基乙亚基、1-环己基丙亚-2-基等。

本文中所用的术语“杂烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R为杂烷 基、卤代烷基、烷基或氢，且R′为此处所定义的杂烷基或卤代烷基。杂烷 亚基的例子包括但不限于3，3，3-三氟丙亚基、2-羟基-丁亚基、3-氨基丙亚 基等。

本文中所用的术语“杂环亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R和R′ 与它们所连接的碳一起形成此处所定义的二价杂环基。杂环亚基的例子包 括但不限于吡咯烷亚-2-基、四氢吡喃亚-4-基、哌啶亚-4-基等。

本文中所用的术语“杂环基-烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R 为烷基或氢，且R′为此处所定义的杂环基。杂环基-烷亚基的例子包括但 不限于4-哌啶基甲亚基、4-甲基-1-哌嗪基甲亚基等。

本文中所用的术语“杂环基烷基-烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中 R为烷基或氢，且R′为此处所定义的杂环基烷基。杂环基烷基-烷亚基的 例子包括但不限于2-(四氢吡喃-4-基)乙亚基、1-(哌啶-3-基)丙亚-2-基等。

本文中所用的术语“芳基烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R为芳 基、烷基或氢，且R′为此处所定义的芳基。芳基烷亚基的例子包括但不限 于4-氯苯基甲亚基、6，7-二甲氧基萘-2-基甲亚基等。

本文中所用的术语“芳基烷基-烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R 为烷基或氢，且R′为此处所定义的芳基烷基。芳基烷基-烷亚基的例子包 括但不限于2-(4-三氟甲基-苯基)乙亚基、1-(3，4-二氯苯基)丙亚-2-基等。

本文中所用的术语“杂芳基烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中R为 烷基或氢，且R′为此处所定义的杂芳基。

杂芳基烷亚基的例子包括但不限于3-吡啶基-甲亚基、4-氯-2-嘧啶基甲 亚基等。

本文中所用的术语“杂芳基烷基-烷亚基”意指二价基团＝CRR′，其中 R为烷基或氢，且R′为此处所定义的杂芳基烷基。杂芳基烷基-烷亚基的 例子包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)乙亚基、1-(噻吩-2-基)丙亚-2-基 等。

可预期本文中所述的定义可以被附加在一起形成化学相关的组合，如 “杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷 氧基烷基”等。

本文中所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或条 件可以发生但是不必需发生，并且该描述包括其中事件或条件发生的情况 和不发生的情况。例如，“任选的键”意指所述的键可以存在或可以不存在， 且该描述包括单键、双键或三键。

“异构”意指具有完全相同的分子式但性质或它们的原子键合顺序不 同或它们的原子在空间上的排列不同的化合物。原子在空间上的排列不同 的异构体称为“立体异构体”。相互间不是镜像的立体异构体称为“非对映 异构体”，为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”或者有时称为 旋光异构体。键合有四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。

“手性异构体”意指具有一个手性中心的化合物。其具有手性相反的 两种对映体形式，可以以单个的对映体形式或以对映体的混合物形式存在。 含有等量的手性相反的单个对映体的混合物称为“外消旋混合物”。具有一 个以上手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n为手性中心数。具 有一个以上手性中心的化合物可以以单个非对映体形式或以称为“非对映 体混合物”的非对映体的混合物形式存在。当存在一个手性中心时，立体 异构体可以用该手性中心的绝对构型(R或S)来表征。绝对构型是指连接在 手性中心上的取代基在空间上的排列。所述的连接在手性中心上的取代基 按照Cahn、Ingold和Prelog的排列规则(Sequence Rule)进行排列(Cahn 等.Angew.Chem.Inter.编辑1966，5，385；errata 511；Cahn等.Angew. Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold J.Chem.Soc.(伦敦)1951，612；Cahn 等.Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。

“几何异构体”意指具有绕双键旋转阻碍的非对映体。这些构型通过 在其名称中使用前缀顺式和反式或Z和E来区分，按照Cahn-Ingold-Prelog 规则它们表示在分子中基团在双键的同侧或对侧。

“阻转异构体(atropic isomer)”意指由于大基团阻碍围绕中心键旋转 而存在旋转阻碍的异构体。

本文中所用的短语“基本上纯的”意指与其它可能的构型相比，存在 至少约90％的所希望的化合物、对映体或立体异构体。

本文中所用的短语“可药用(的)”意指可用于制备药物组合物，所述 的组合物通常是安全、无毒的，且在生物学和其它方面没有不希望的性质， 且对兽用和人用药学用途均是可接受的。

本文中所用的短语化合物的“可药用盐”意指此处所定义的可药用的 并具有母体化合物的所希望的药理活性的盐。这样的盐包括：

(i)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐； 或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马 酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳 酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙 酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或

(ii)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土 金属离子或铝离子替代时形成的盐；或者与有机或无机碱配位形成的盐。 可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、丁三 醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和 氢氧化钠。

优选的可药用盐是与乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒 石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。应当理解的是，所有对可 药用盐的言及均包括此处所定义的该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物) 或晶形(多晶型物)。

术语“晶形”或“多晶型物”意指晶体结构，其中化合物可以以不同 的晶体堆积排列结晶，所有的晶体结构均具有相同的元素组成。不同的晶 形通常有不同的X-射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形 状、光学性质和电性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、贮存 温度和其它因素可以导致一种晶形占优势。

本文中所用的术语“溶剂合物”意指含有化学计量的或非化学计量的 溶剂的溶剂加成形式。一些化合物有在结晶固体状态中捕获固定摩尔比的 溶剂分子从而形成溶剂合物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物为 水合物，当溶剂是醇时，则形成的溶剂合物为醇合物。通过使一分子或多 分子水与一分子物质结合可形成水合物，其中水保持其分子状态H2O，所 述的结合能形成一种或多种水合物。

“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳类中的任何 成员，包括但不限于人；非人灵长类动物如黑猩猩和其它猿类和猴类；农 场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、犬和猫；包括啮齿类动物 如大鼠、小鼠和豚鼠在内的实验室动物等。非哺乳动物的例子包括但不限 于鸟等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

“治疗有效量”意指当施用于个体以治疗疾病状态时足够实现对该疾 病状态进行治疗的化合物量。“治疗有效量”将根据化合物、所治疗的疾病 状态、所治疗疾病的严重性、个体的年龄和相对健康状况、施用的途径和 形式、主治医师或兽医执业者的判断等因素而变化。

“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应症。“治疗”疾病状态 或疾病状态的“治疗”包括：(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症 状在可能暴露于或易于罹患该疾病状态但尚未感受到或显示出该疾病状态 症状的个体中不发展；(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状 发展，或者(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久 性消退。

“心境障碍”或“情感障碍”意指精神病理学病症，其中情绪的普遍 深入紊乱构成核心表现。这些术语包括焦虑和相关的神经症、尤其是抑郁 形式的神经症。“心境障碍”或“情感障碍”的例子包括但不限于抑郁症、 重症抑郁、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、产 后抑郁症、精神抑郁症、单相障碍、伴有失眠表现的双相性精神障碍和进 食障碍、情绪恶劣、双重抑郁症(double depression)、病态和临床抑郁症、 躁狂症和躁郁循环性气质。

一般而言，本申请中所用的命名基于AUTONOMTM4.0版，其是用于 产生IUPAC系统命名的Beilstein研究所计算机化系统。

下列缩写用于整个说明书中：Ac2O：乙酸酐；DME：1，2-二甲氧基乙 烷；DCE：1，2-二氯乙烷；THF：四氢呋喃；TEA：三乙胺；rt：室温； SiO2：硅胶；EtOH：乙醇；MeOH：甲醇；Et2O：乙醚；EtOAc：乙酸乙 酯；NaNO2：亚硝酸钠；NaOAc：乙酸钠；DMSO：二甲亚砜；pTsOH·H2O： 对甲苯磺酸一水合物；Pd(PPh3)4(0)：四(三苯基膦)钯(0)；BH3-THF：硼烷 -四氢呋喃复合物；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HOBT： 1-羟基苯并三唑水合物。

本发明化合物的实施例

提供以下实施例和制备的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解 本发明和实施本发明。它们不应被理解为对本发明范围的限制，而仅仅是 作为其示例和代表。 实施例                            名称 M+   Mp(℃)     Ia 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1- 烯基)-2H-吲唑盐酸盐 373(373)   147-152     Ib 2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲 基-苯基)-2H-吲唑盐酸盐 347(347)   132-135     Ic [2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3- 基]-二丙基-胺 350(350)   154-158     Id [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]- 二丙基-胺 376(376)   153-157     Ie (2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基- 苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺 366(366)   86-121     If 双-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲 基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺 382(382)   140-142     Ig 3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4- 甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑盐 酸盐 367(367)   油状物     Ih 乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三 甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺盐酸盐 352(352)   142-146     Ii [7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲 唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐 352(352)   60-70     Ij (2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯 基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺；盐酸 盐 367(367)     Ik 环丙基甲基-(2-甲氧基-乙基)-[7-(4-甲氧 基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-胺 盐酸盐 379(379)     Il 7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基- 丁-1-烯基)-2H-吲唑盐酸盐 364(364)     Im 2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3- 甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺 390(390) 112.5-113.8     In 环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯 基)-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺盐酸盐 375(375) 125.8-133.5     Io [2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3- 基]-丙基-噻吩-2-基甲基-胺三氟乙酸盐 404(404)     Ip 环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯 基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸盐 362(362)     Iq 呋喃-2-基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基- 苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸盐 388(388)     Ir 环丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基 -2H-吲唑-3-基]-丙基-胺盐酸盐 387(387) 137.0-139.0     Is 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸 环丙基甲基-丙基-酰胺 416(416)     It 环丙基甲基-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基 -2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺三氟乙酸盐 402(402)     Iu [7-(2，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑 -3-基]-二丙基-胺盐酸盐 368(368) 62-64.3     Iv 4-({[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲 唑-3-基]-丙基-氨基}-甲基)-苄腈三氟乙酸 盐 423(423)     Iw 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸 双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺三氟乙酸盐 436(436)     Ix [7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基 -2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺三氟乙酸盐 353(353)     Iy 苄基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H- 吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙酸盐 398(398)     Iz 7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基 -3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑盐酸盐 350(350) 84.7-89.4   Iaa 二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-((E)-1-丙基- 丁-1-烯基)-2H-吲唑-7-基]-吡啶-2-基}-胺 三氟乙酸盐 363   Iab 7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸 环丙基甲基-丙基-酰胺三氟乙酸盐 430(430)   Iac [2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3- 基]-丙基-噻唑-2-基甲基-胺三氟乙酸盐 (405)   Iad 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸 二乙基酰胺三氟乙酸盐 376(376)   Iae [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]- 吗啉-4-基-甲酮 390(390) 197.0-200.8   Iaf (3，4-二甲氧基-苄基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三 甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙 酸盐 (458)   Iag 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-吗啉-4-基-甲 基-2H-吲唑 376(376) 152.3-154.8

M+实测的(预测的)

化合物制备

本文中所述的式I和II的化合物可以用标准合成方法制备。具体而言， 式I和II的某些化合物可以利用7-溴吲唑(3)作为中间体进行制备，该中间 体的制备在流程图1中进行了说明。将3脱质子并用硫酸二甲酯将互变异 构体阴离子进行N-烷基化，得到可分离的2-甲基-7-溴吲唑(4)和1-甲基-7- 溴吲唑(18)的混合物。R3(任选取代的芳基或杂芳基)取代基可以通过本领域 中众所周知的标准的芳基偶联方法引入。将所得的7-芳基(或杂芳基)吲唑 例如4容易地转化为流程图1-3中所给出的本发明的化合物。类似的转化 可以用于将18转化为式II的化合物。

流程图1

(a)NaN3，H2SO4(67％)；(b)t-BuONO，CuBr2，CH3CN，60℃(57％；(c)碲，NaBH4，EtOH；

(d)(i)NaNO2，HCl，H2O(ii)NaOAc，t-BuSH，EtOH；(e)t-BuO- K+DMSO，室温(98％)；(f) (MeO)2SO2，NaOH，H2O；(g)Pd(PPh3)4(0)，Na2CO3，DME，H2O，2，4-二氯苯硼酸， 回流(40％)；(h)n-BuLi，THF，-78°；(j)CO2；(k)HNO3，Ac2O；(l)H2，10％ Pd/C，MeOH； (m)(i)(PhO)2PON3，TEA，t-Bu-OH；(ii)TFA，CH2Cl2

将4a硝化，得到区域异构的(regioisomeric)硝基吲唑混合物，由其容 易地分离出3-硝基吲唑7a。可以在标准条件下将硝基取代基还原为相应的 胺8a。另一种制备8a的路线包括用正丁基锂处理4a以得到3-锂化的杂环 11，将其用二氧化碳淬灭以得到羧酸10a。利用Curtius重排或其变体可以 由羧酸10a制备胺(J.March Advanced Organic Chemistry第4版，J Wiley & Sons：纽约，1991；1090-1095页)。

流程图2

可以通过本领域众所周知的各种方法实现从胺8a向酰胺12a的转变 (J.March Advanced Organic Chemistry第4版J Wiley & Sons：纽约， 1991；417-424页)。将酰胺用硼烷-THF复合物或其它还原剂还原(J.March supra，445-446页)，得到仲胺13a，通过还原氨基化或通过第二个酰基化和 还原序列可以将其进一步转化为叔胺15a。或者，可以通过还原氨基化直 接由8a制备叔胺14a(流程图2)。逐步方法使得可以制备在氮原子上带有 不同取代基的叔胺。

可以用羰基化合物淬灭锂化的杂环11(流程图3)，得到甲醇5，甲醇5 可以转而被脱水，得到此处所述的烯烃6。脱水得到几何异构体混合物。 本发明包括纯的E和Z异构体以及它们的混合物。该烯烃可以任选地被进 一步转化为相应的烷烃17。

流程图3

        5a：R＝R′＝n-Pr              6a：R＝n-Pr，R＝Et，

        R3＝2，4-二ClC6H3           R3＝2，4-二ClC6H3

        5b：R＝R′＝n-Pr              6b：R＝n-Pr，R＝Et，

        R3＝2，4，6-三MeC6H2        R3＝2，4，6-三MeC6H2

        (a)RC(＝O)R′；(b)p-TsOH，PhCH3；(c)H2，Pd/C

流程图1-3中所述的一些化合物具有特定的R1、R2和R3取代基；但 是，本领域技术人员应立即认识到这些反应也适用于本发明中所涉及的其 它化合物。下列实施例中的反应序列是示例性的，并非旨在进行限制。

实施例1：7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑盐酸盐 (Ia)

步骤1：3-溴-2-硝基甲苯(流程图1；1c)

在N2气氛下，将溴化铜(II)(3.52g，15.7mmol)在20mL干燥乙腈中的 混合物加热至65℃。一次性加入亚硝酸叔丁酯(2.35mL，2.03g，19.7mmol)。 将3-甲基-2-硝基-苯胺(lb；2.00g，13.1mmol；J.Org Chem.1976 41(21)： 3357)在15mL乙腈中的溶液以足以保持轻微回流的速度加至上述溶液中。 加入之后，将混合物在轻微回流下再加热15分钟。将反应混合物冷却至室 温并在6N HCl溶液(150mL)和乙醚(150mL)之间分配。分离醚溶液，用盐 水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到2.76g不纯的物质，将其用 硅胶快速色谱法进行处理，用10％在己烷中的丙酮洗脱，得到1.62g(57％) 1c，为浅黄绿色液体。

步骤2：2-溴-6-甲基苯胺(2a)

在N2气氛下，将蹄(21.6g，169.4mmol)和NaBH4(15.0g，396mmol)在 575mL无水EtOH中的混合物在回流下加热1小时，然后使其冷却至室温。 一次性加入3-溴-2-硝基-甲苯(1c；7.32g，33.8mmol)在25mL EtOH中的溶 液并将该混合物在室温下搅拌2小时。通过CELITE垫过滤反应混合物， 减压蒸发滤液。将残余物用Et2O(约200mL)吸收、用盐水洗涤，然后用 MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到2.66g(42％)2a，为深色液体。

步骤3：(2-溴-6-甲基苯基偶氮)-叔丁基-硫醚(2b)

将2-溴-6-甲基苯胺(2a；1.18g，6.34mmol)和3.4mL 6N HCl在油浴中于 60℃下加热30分钟，然后冷却至0℃。滴加NaNO2(481mg，6.97mmol)在 1.5mL H2O中的溶液，然后在冷却下再搅拌1小时。用饱和NaOAc溶液 将反应混合物缓冲至pH为4至5，然后一次性加至冰冷的叔丁基硫醇 (0.80mL，629mg，6.97mmol)在14mL EtOH中的溶液中。将混合物升温至 室温过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。用 EtOAc(50mL)反萃取水层。将合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到1.46g(80％)2b。

步骤4：7-溴吲唑(3)

在氩气氛下，将(2-溴-6-甲基苯基偶氮)-叔丁基-硫醚(2b；880mg， 3.06mmol)在10mL干燥DMSO中的溶液滴加至叔丁醇钾(3.44g，30.6mmol) 在25mL干燥DMSO中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然 后倾入150g冰和150mL 2N HCl溶液中。用乙醚(2×150mL)萃取该混合 物。将合并的醚萃取液用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到581mg (96％)3，为米黄色固体。

步骤5：7-溴-2-甲基吲唑(4)

在N2气氛下，将7-溴吲唑(3；576mg，2.92mmol)和NaOH(510mg， 12.7mmol)在15mL H2O中的混合物在油浴中加热直至固体溶解，将所得 溶液冷却至65℃。加入硫酸二甲酯(0.78mL，1.03g，8.18mmol)，将混合物 在65℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2(2×50mL) 萃取。将合并的CH2Cl2萃取液用盐水洗涤并用NaSO4干燥。蒸发溶剂， 得到775mg 1-甲基-和2-甲基-7-溴吲唑的混合物，将其用硅胶快速色谱法 分离，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱，得到251mg(45％)7-溴-2-甲基吲唑(4)。

步骤6：7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(4a)

在氩气氛下，将7-溴-2-甲基吲唑(4；251mg，1.19mmol)和Pd(PPh3)4(0) (42mg，0.035mmol)在5.5mL DME中搅拌30分钟。加入2，4-二氯苯硼酸 (454mg，2.38mmol)，随后立即加入5.25mL 2M Na2CO3溶液。将混合物在 轻微回流下加热2小时，然后冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释。然后， 将混合物用盐水洗涤并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到深色油状物，将其 用硅胶快速色谱法进行处理，用EtOAc∶己烷(1∶2)洗脱，得到296mg(90％) 4a，为无色粘性液体。

步骤7：4-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-庚烷-4-醇(5a)

在N2气氛下，将吲唑4a(292mg，1.05mmol)溶解在5mL干燥THF中 并冷却至-78℃。通过注射器滴加正-BuLi(0.51mL，2.5M己烷溶液， 1.26mmol)，然后在-78℃下搅拌45分钟。滴加庚酮(0.22mL，180mg， 1.58mmol)，然后使反应温热至室温。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释、 依次用50％饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发有机 相，得到粗品，将其用硅胶快速色谱法进行处理，用EtOAc∶己烷(1∶3)洗 脱，得到152mg(37％)5a。

步骤8：7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑盐酸盐(Ia； 流程图3，6a)

在N2气氛下，将吲唑5a(220mg，0.56mmol)与pTsOH·H2O(27mg， 0.14mmol)在8mL干燥PhMe中混合并在回流下加热4小时。将反应混合 物冷却至室温，用EtOAc(25mL)稀释，然后依次用饱和NaHCO3溶液和 盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发得到215mg粗产物，将其用硅胶快 速色谱法进行处理，用EtOAc∶己烷(1∶4)洗脱，得到195mg(93％)Ia的游 离碱，为粘性油状物。将该油状物溶解在Et2O(2mL)中，用1.0mL 1.0M HCl在Et2O中的溶液处理，得到Ia，为白色固体(150mg；65％)。

实施例2：2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑盐酸 盐(Ib)

(a)Pd(PPh3)4(0)，Na2CO3，DME，H2O，2，4，6-三甲基苯硼酸(53％)；(b)(i) n-BuLi，THF，-78°；(ii)4-庚酮(40％)；(c)p-TsOH·H2O，PhMe，回流(98％)

步骤1：2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(4b)

在氩气氛下，将7-溴-2-甲基-2H-吲唑(4；0.35g，1.66mMol)和 Pd(PPh3)4(0)(58mg，0.05mMol)在6mL DME中搅拌30分钟。加入2，4，6- 三甲基苯硼酸(0.54g，3.3mMol)，随后立即加入碳酸钠(0.62g，5.8mMol)在 5mL水中的溶液。将混合物在轻微回流下加热20小时，然后冷却至室温 并用EtOAc(75mL)稀释。然后，将混合物用盐水洗涤并用MgSO4干燥。 蒸发溶剂，得到淡黄色固体，将其用硅胶快速色谱法进行处理，用己烷∶ EtOAc(9∶1)洗脱，得到4b，为灰白色固体0.21g(53％)。

步骤2：4-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-庚烷-4-醇(5b；流程 图1)

使用实施例1中步骤7的方法制备该化合物，但是用2-甲基-7-(2，4，6- 三甲基-苯基)-2H-吲唑(4b)替代2-甲基-7-(2，4-二氯-苯基)-2H-吲唑。

步骤3：2-甲基-3-(1-丙基-丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑盐酸盐 (Ib或6b，流程图1)

使用实施例1的步骤8中的方法由4-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯 基)-2H-吲唑-3-基]-庚烷-4-醇(5b)制备该化合物。

实施例3：3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2- 甲基-2H-吲唑盐酸盐(Ig)

(a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，2-甲基-4-甲氧基苯硼酸，回流，(93％)；(b)(i) n-BuLi，THF，-78°；(ii)MeOCH2CO(CH2)2OMe，(65％)；(c)p-TsOH·H2O，PhMe，回流。

步骤1：7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑(4c)

在氩气氛下，将7-溴-2-甲基-2H-吲唑(4；1.76g，8.3mMol)和四(三苯基 膦)钯(0)(0.28g，0.25mMol)在15mL DME中搅拌30分钟。加入4-甲氧基-2- 甲基苯硼酸(1.52g，9.2mMol)，随后立即加入碳酸钠(3.1g，29.1mMol)在 10mL水中的溶液。将混合物在轻微回流下加热4小时，然后冷却至室温 并用EtOAc(150mL)稀释。将有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发溶 剂，得到油状物，将其用硅胶快速色谱法进行处理，用己烷∶EtOAc(9∶1) 洗脱，得到4c(1.9g；91％)。

步骤2：1，4-二甲氧基-2-[7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]- 丁烷-2-醇(27c)

在氮气氛下，将吲唑4c(0.29g，0.79mMol)溶解在5mL干燥THF中并 冷却至-78℃。通过注射器滴加正-BuLi(0.4mL，2.5M己烷溶液，1mmol)， 在-78℃下搅拌10分钟。在-78℃下滴加1，4-二甲氧基-2-丁酮(0.16g， 1.18mMol)，然后使反应混合物温热至室温。用EtOAc(50mL)稀释反应混 合物，依次用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得 到粗品，将其用硅胶快速色谱法进行处理，用己烷∶EtOAc(3∶1)洗脱，得到 27c，为油状物(0.196g；65％)。

步骤3：3-(3-甲氧基-1-甲氧基甲基-丙烯基)-7-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲 基-2H-吲唑盐酸盐(28c或Ig)

在氮气氛下，将甲醇27c(0.1g，0.26mMol)和p-TsOH·H2O(25mg， 0.13mMol)在3mL PhMe中混合并在回流下加热2小时。将反应混合物冷 却至室温，用EtOAc(25mL)稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗 涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到粗产物，将其用硅胶快速色谱法进行 处理，用己烷∶EtOAc(4∶1)洗脱，得到Ig的游离碱，为油状物(44mg；46％)。 将该游离碱溶解在乙醚(1.5mL)中，用0.15mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液 处理，得到粘性油状物Ig(25mg)。

实施例4：[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐(Id)

(a)HNO3，Ac2O，HOAc；(b)H2，10％Pd/C，MeOH；(c)C2H5COCl，TEA，CH2Cl2；(d)BH3·THF， THF，回流；(e)C2H5CHO，NaB(OAc)3H，DCE，室温

步骤1：7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-硝基-2H-吲唑(7a)

将7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吲唑(4a流程图1；293mg，1.05mmol)溶解 在3.0mL冰醋酸和0.3mL乙酸酐中，然后在冰浴中冷却。一次性加入90％ 的硝酸(0.070mL；1.48mmol)并在室温下搅拌1小时，然后在油浴中于50 ℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用冰(～10g)处理。将混 合物用乙醚(2×40mL)萃取。将合并的醚萃取液用饱和NaHCO3溶液(2× 50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发得到3异构体的混合物，将其用硅 胶快速色谱法(EtOAc∶己烷，1∶9)分离，得到77mg(22％)7a。

步骤2：7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(8a)

将硝基吲唑7a和10mg 10％披钯碳在7mL MeOH中混合，然后在氢 气氛(1atm)下搅拌过夜。过滤催化剂并蒸发溶剂，得到70mg 8a，将其不 经进一步纯化直接用于下一步骤。

步骤3：N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙酰胺(22a)

在氮气氛下，将胺8a(70mg，0.23mmol)和TEA(0.037mL，26mg， 0.26mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中并在冰浴中冷却。加入丙酰氯(0.022mL， 24mg，0.26mmol)，然后使其温热至室温。当反应完全时，蒸发混合物，将 残余物用快速色谱法(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)进行处理，得到68mg(82％)22a。

步骤4：[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺(23a)

在N2气氛下，将酰胺22a(68mg，0.19mmol)溶解在5mL干燥THF中。 一次性加入1M BH3-THF溶液(0.40mL，0.40mmol)，将混合物在回流下加 热2小时，冷却至室温，小心地加入1mL 6N HCl，将混合物再在回流下 加热1小时，然后冷却至室温。用6N NaOH溶液将混合物调至碱性，然 后用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤并用Na2SO4干 燥。蒸发溶剂，得到71mg 23a，为淡棕色粘性液体，将其不经进一步纯化 直接使用。

步骤5：[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐(24a或 Id)

在氮气氛下，将胺23a和丙醛(0.032mL，26mg，0.44mmol)在3mL DCE 中混合并在室温下搅拌10分钟。一次性加入Na(OAc)3BH(102mg， 0.48mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用20mL二氯 甲烷稀释，用稀NH4OH溶液洗涤。将CH2Cl2溶液分离并干燥(Na2SO4)。 蒸发溶剂，得到残余物，将其用快速色谱法(EtOAc∶己烷，1∶9)纯化，得到 27.4mg Id的游离碱，为粘性液体。将该游离碱溶解在1mL乙醚中，用0.1mL 2M HCl在乙醚中的溶液处理，得到22mg Id，为白色固体。

实施例5：[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐 (Ic)

(a)(i)n-BuLi，THF，(ii)CO2，-78℃，(69％)；(b)(C6H5O)2P(O)N3，Et3N，t-BuOH(49％)；

(c)TFA，CH2Cl2室温(90％)；(d)C2H5CHO，Na(AcO)3BH，DCE，室温(82％)

步骤1：2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸(10b)

在氮气氛下，将2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑(4b；0.31g， 1.2mMol)溶解在5mL干燥THF中并冷却至-78℃。通过注射器滴加正-BuLi (0.7mL，2.5M己烷溶液，1.75mMol)，在-78℃下搅拌15分钟。将温度升至 -40℃并搅拌30分钟。将反应冷却至-78℃，向反应混合物中通入干燥二氧 化碳气体5分钟，然后将反应混合物温热至室温。用10％HCl溶液淬灭 反应混合物，用EtOAc(50mL)萃取，用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发得 到淡黄色固体，用乙醚处理、过滤、干燥，得到标题化合物，为灰白色固 体0.24g(10b，69％)。

步骤2：[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(25b) 将2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸(10b；0.64g， 2.17mMol)与3.0mL叔丁醇混合，加入0.6mL TEA。向混合物中加入0.6mL 二苯基磷酰基叠氮化物，将反应混合物加热至85℃达6小时。冷却至室温 后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用1M硫酸氢钠水溶液、碳酸氢 钠水溶液、水和盐水洗涤。将EtOAc溶液用硫酸镁干燥并浓缩，得到粗品， 将其用硅胶色谱法进行处理，用己烷∶EtOAc(9∶1)洗脱，得到0.39g(49％) 25b，为灰白色固体。

步骤3：2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基胺(8b)

在室温下，向[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]氨基甲酸叔 丁酯(25b，0.35g，0.96mMol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入5mL三氟乙 酸并搅拌20小时。然后用CH2Cl2稀释反应混合物，用稀NH4OH水溶液 洗涤。将水相用另外的CH2Cl2洗涤，之后，将合并的萃取液用硫酸镁干 燥并浓缩，得到8b，为灰白色固体(0.23g；90％)。

步骤4：[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-二丙基-胺盐酸盐(26b 或Ic)

向2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基胺(8b，0.23g，0.86mMol) 在15mL DCE中的溶液中加入丙醛(0.2mL，0.16g，2.77mMol)，几分钟后加 入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3.02mMol)。将反应混合物在室温下搅拌2 天，在此期间加入另外的0.3mL丙醛和另外的0.64g三乙酰氧基硼氢化钠。 然后，用二氯甲烷稀释该混合物，用稀NH4OH水溶液洗涤。将有机相用 硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶色谱法进行处理，用乙酸乙酯/己烷梯 度洗脱，得到Ic的游离碱，为深粉红色固体0.175g(58％)。将该游离碱溶 解在3mL乙醚中，用0.5mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液处理，得到Ic，为 灰白色固体(142mg)。

实施例6：(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]- 丙基-胺盐酸盐(Ie)和乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯 基)-2H-吲唑-3-基]-胺盐酸盐(Ih)的制备

(a)MeOCH2CH2COCl，Et3N，THF(78％)；(b)BH3·THF，THF(47％)；

(c)R′CHO，Na(AcO)3BH，DCE，室温(51％)

步骤1：2-甲氧基-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酰胺 (19b)

在氮气氛下，将2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基胺(8b； 0.17g，0.64mMol)和TEA(0.09mL，0.065g，0.66mMol)溶解在干燥THF (6mL)中并在冰浴中冷却。加入甲氧基乙酰氯(0.06mL，0.071g，0.66mMol)， 将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应用冷水淬灭，用乙酸乙酯 稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。浓缩有机相，得 到19b，为淡粉红色固体(0.16g；78％)。

步骤2：(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺 (20b)

在氮气氛下，将2-甲氧基-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3- 基]-乙酰胺(19b；0.16g，0.47mMol)溶解在7mL干燥THF中。一次性加入 1M硼烷-THF复合物在THF中的溶液(0.95mL，0.95mMol)，将混合物在 回流下加热2小时，然后冷却至室温。然后，将反应混合物用10％HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的萃取液用1M NaOH、 水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，将残余物用硅胶快速色谱法 进行处理，用己烷∶丙酮(9∶1)洗脱，得到20b，为淡黄色半固体(0.072g；47％)。

步骤3：(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基 -胺盐酸盐(Ie)

向(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺 (20b，47mg，0.15mMol)在4mL DCE中的溶液中加入丙醛(0.03mL，0.024g， 0.42mMol)，几分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，0.52mMol)。将 反应在室温下搅拌4小时，然后用二氯甲烷稀释并用稀氢氧化铵水溶液洗 涤。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶色谱法进行处理，用丙 酮/己烷梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱，为油状物(28mg；51％)。将 该游离碱溶解在1mL乙醚中，用0.1mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液处理， 得到Ie，为淡黄色粉末(20mg)。

乙基-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺盐酸 盐(Ih)

向(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-胺 (20b，0.113g，0.35mMol)在5mL二氯甲烷中的溶液中加入乙醛(0.07mL， 0.055g，1.25mMol)，几分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.26g， 1.23mMol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用二氯甲烷稀释并 用稀氢氧化铵水溶液洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。残余物用 硅胶色谱法进行处理，用丙酮/己烷梯度洗脱，得到标题化合物的游离碱， 为油状物(72mg；58％)。将该游离碱溶解在3mL乙醚中，用0.25mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液处理，得到Ih，为粉红色粉末，盐酸盐(65mg)。

类似地，根据实施例6制备了下列化合物：

环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟乙 酸盐(Ip)

呋喃-2-基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-胺三氟 乙酸盐(Iq)

[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-丙基-噻吩-2-基甲基-胺三氟 乙酸盐(Io)

实施例7：双-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3- 基]-胺盐酸盐(If)

(a)MeOCH2COCl，TEA，THF(89％)；(b)BH3·THF

THF，回流(c)HCl，Et2O(68％)

步骤1：2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H- 吲唑-3-基]-乙酰胺(21b)

在氮气氛下，将(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲 唑-3-基]-胺(20b，72mg，0.22mMol)和TEA(0.033mL，0.024g，0.24mMol)溶 解在二氯甲烷(3mL)中，并在冰浴中冷却。加入甲氧基乙酰氯(0.02mL， 0.024g，0.24mMol)，将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。用冷水淬灭 反应混合物，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤并用硫 酸镁干燥。蒸发溶剂，得到70mg(80％)21b，为油状物。

步骤2：双-(2-甲氧基-乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基]- 胺盐酸盐(If)

在氮气氛下，将2-甲氧基-N-(2-甲氧基-乙基)-N-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲 基-苯基)-2H-吲唑-3-基]-乙酰胺(21b，70mg，0.18mMol)溶解在5mL干燥 THF中。一次性加入1.0M BH3-THF复合物溶液(0.35mL，0.35mMol)，将 混合物在回流下加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物用10％HCl水溶液酸化并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机相用1M NaOH、水和盐 水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物用硅胶快速色谱法进行处理，用 己烷∶丙酮(9∶1)洗脱，得到If的游离碱46mg(68％)，为油状物。将该游离 碱溶解在2mL乙醚中，用0.14mL 1.0M HCl在乙醚中的溶液处理，得到 If(25mg)，为白色粉末。

实施例8：2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基- 酰胺(Im)和环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基甲基]- 丙基-胺盐酸盐(In)

(a)HOBT，EDCI，Et3N，CH2Cl2，c-C3H5CH2NH-n-Pr，室温(66％)；

(b)BH3·THF，THF，回流(76％).

2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺(Im) 在N2气氛下，将2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-吲唑-3-甲酸(10b；400mg， 1.35mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(202mg，1.49mmol)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(287mg，1.49mmol)、TEA(0.38mL，275mg， 2.71mmol)和N-丙基-N-环丙基甲基胺(0.20mL，153mg，1.35mmol)在16mL CH2Cl2中混合，并在室温下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(50mL) 稀释，依次用1N HCl、H2O和饱和NaHCO3洗涤，然后用MgSO4干燥。 蒸发溶剂，得到486mg粗产物，将其用快速色谱法(EtOAc∶己烷，1∶3)进行 处理，得到350mg(66％)粘性液体，经放置其结晶产生白色固体(Im；mp 112.5℃-113.8℃)。

环丙基甲基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基-苯基)-2H-吲唑-3-基甲基]-丙基-胺盐 酸盐(In)

在氮气氛下，将(N-环丙基甲基-N-丙基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基) 吲唑-3-甲酰胺(Im；263mg，0.67mmol)和1M硼烷-THF溶液(1.35mL， 1.35mmol)在10mL干燥THF中混合并在回流下加热过夜。小心地加入2N HCl溶液(4mL)并在回流下加热20分钟，然后使其在冰浴中冷却。用6N NaOH溶液使混合物调成碱性，然后在EtOAc(30mL)和盐水(25mL)之间 分配。分离EtOAc层并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，得到残余物，将其用 快速色谱法(1∶3 EtOAc∶己烷)进行处理，得到193mg(76％)粘性液体，经放 置其结晶。将该游离碱转化为灰白色固体二盐酸盐(In；mp 125.8℃-133.5 ℃)。

实施例9：[7-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-二丙基- 胺三氟乙酸盐

步骤1：将7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(30；3.37g，12.5mmol)、60mL 甲醇、20mL水和氢氧化锂一水合物(1.61g，38.4mmol)的溶液在67℃下搅 拌16.5小时，然后浓缩以除去甲醇。将残余物在50mL水和50mL二氯甲 烷之间分配。将水层用50mL二氯甲烷洗涤并用3mL浓盐酸水溶液酸化。 通过过滤分离沉淀的固体，用水充分洗涤并真空干燥，得到2.52g(79％)7- 溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(31)，为浅黄色固体，将其不经进一步纯化直接 使用。

步骤2：将7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(31；2.51g，9.84mmol)、25mL甲苯、 25mL叔丁醇、三乙胺(4.2mL，30mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(6.4mL， 30mmol)的溶液在室温下搅拌1小时，然后加热至100℃并搅拌28小时。 溶液冷却之后，加入50mL乙酸乙酯，将溶液依次用50mL水和50mL饱 和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通 过柱色谱法(0→33％EtOAc/己烷)得到2.80g(87％)(7-溴-2-甲基-2H-吲唑 -3-基)-氨基甲酸叔丁酯(32)，为浅黄色固体。

步骤3：向(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(32；0.092g， 0.28mmol)在2.8mL二氯甲烷中的溶液中加入1.5mL三氟乙酸。将该溶液 搅拌5小时，然后用1M NaOH水溶液淬灭。用三份10mL的二氯甲烷萃 取该混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到0.072g (＞100％)7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺粗品。向该7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3- 基胺粗品中加入7mL二氯乙烷和丙醛(0.072mL，0.99mmol)，将混合物搅 拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.237g，1.12mmol)，将混合物搅拌3 小时。加入另外的丙醛(0.097mL，1.3mmol)，将混合物搅拌20分钟。然后 加入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.320g，1.51mmol)，将混合物搅拌19小 时。加入另外的丙醛(0.074mL，1.0mmol)，将混合物搅拌1小时，然后加 入另外的三乙酰氧基硼氢化钠(0.250g，1.18mmol)，将混合物搅拌4小时。 将混合物在二氯甲烷和1M NaOH水溶液之间分配，用三份50mL的二氯 甲烷萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到棕色油 状物。通过柱色谱法(0→10％EtOAc/己烷)得到0.062g(62％)(7-溴-2-甲基 -2H-吲唑-3-基)-二丙基-胺(33)。

步骤4：将(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-二丙基-胺(0.062g，0.20mmol)、四(三 苯基膦)钯(0)(0.014g，0.012mmol)、4-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基硼酸(0.040g， 0.24mmol)、1mL N，N-二甲基甲酰胺和0.4mL 2M K3PO4水溶液的混合物 在65℃下搅拌8.5小时。真空除去溶剂，将粗混合物用反相HPLC纯化， 得到Ix。

实施例10：7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰 胺

步骤1：向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(34；1.50g，7.12mmol)在50mL THE中的溶液中加入2M二异丙基氨基锂(LDA)在THF/庚烷/乙基苯中的 溶液(4.3mL，8.6mmol)。将溶液在0-5℃下搅拌15分钟，然后再次冷却至-78 ℃。向溶液中一次性加入氯甲酸甲酯(0.66mL，8.5mmol)，在19小时期间 将混合物进行搅拌同时缓慢温热至室温。用硅胶淬灭反应并浓缩。通过柱 色谱法(0→20％EtOAc/己烷)得到7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35a： 1.52g；79％；m.p.131-132℃)，为浅黄色固体。

步骤2：将35a(0.750g，2.79mmol)、2，4-二氯苯硼酸(1.06g，5.57mmol)、10mL 乙二醇二甲醚、四(三苯基膦)钯(0)(0.097g，0.084mmol)和10mL 2M Na2CO3水溶液的混合物在85℃下搅拌过夜，然后使其冷却。加入乙酸乙酯(50mL)， 将混合物用30mL饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩， 得到黄色油状物。通过柱色谱法(0→10％EtOAc/己烷)得到7-(2，4-二氯-苯 基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(35b：0.582g；62％；m.p.128-131℃)，为白 色固体。

步骤3：向N-丙基环丙烷甲基胺(0.69mL，4.8mmol)在12mL苯中的溶液中 缓慢加入2M三甲基铝在庚烷中的溶液(2.4mL，4.8mmol)，将溶液搅拌75 分钟。将该溶液用移液管转移至35b(0.200g，0.597mmol)在10mL苯中的 溶液中。将溶液加热至79℃，搅拌2天，然后冷却至0-5℃。缓慢加入2M NaOH水溶液(20mL)，用三份20mL二氯甲烷萃取该混合物。将合并的有 机层用40mL饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕 色油状物。通过柱色谱法(0→20％EtOAc/己烷)得到7-(2，4-二氯-苯基)-2- 甲基-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺(35c：0.117g；47％)，为油状物。

类似地，根据实施例10制备了下列化合物：

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸双-(2-甲氧基-乙基)-酰胺三氟乙 酸盐(Iw)

7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸二乙基酰胺三氟乙酸盐(Iad)

[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮(Iae)

类似地，根据实施例10制备了下列化合物，区别在于在反应序列中使 用7-溴-2-乙基吲唑，7-溴-2-乙基吲唑如实施例1的步骤5中所述制备，用 硫酸二乙酯代替硫酸二甲酯。

7-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-2H-吲唑-3-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺三氟乙酸 盐(Iab)

实施例11：7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑

步骤1：向在-78℃下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(34；1.5g，7.1mmol)在18mL四 氢呋喃(THF)中的溶液中加入2M LDA在THF/庚烷/乙基苯中的溶液 (5.3mL，11mmol)。将该溶液在0-5℃下搅拌10分钟，然后再冷却至-78℃。 向溶液加入4-庚酮(1.49mL，10.6mmol)，将溶液搅拌过夜，使其缓慢温热 至室温。加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)，用三份30mL的乙酸乙酯萃取 混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到棕色固体。 通过柱色谱法(0→20％EtOAc/己烷)得到1.80g(78％)4-(7-溴-2-甲基-2H- 吲唑-3-基)-庚烷-4-醇(36)。

步骤2：将4-(7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-基)-庚烷-4-醇(36；1.75g，5.38mmol)、 50mL甲苯和4-甲苯磺酸(1.23g，6.46mmol)的溶液在110℃下搅拌20小时， 然后使其冷却。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)，用三份30mL的乙酸乙 酯萃取该混合物。将合并的有机层用MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到棕色 油状物。通过柱色谱法(0→8％EtOAc/己烷)得到1.47g(89％)7-溴-2-甲基 -3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(37a)。

步骤3：将7-溴-2-甲基-3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(37a；1.47g， 4.79mmol)、2，4-二氯苯基硼酸(1.32g，6.94mmol)、18mL乙二醇二甲醚、四 (三苯基膦)钯(0)(0.166g，0.143mmol)和20mL 2M Na2CO3水溶液的混合物 在85℃下搅拌过夜，然后使其冷却。加入乙酸乙酯(50mL)，将混合物用两 份40mL的饱和NaCl水溶液洗涤。用20mL乙酸乙酯萃取合并的水层。 将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到棕色油状物。通过柱 色谱法(0→5％，EtOAc/己烷)得到1.57g(88％)7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基 -3-((E)-1-丙基-丁-1-烯基)-2H-吲唑(37b)，为白色固体。

实施例12：药物组合物

口服施用的组合物     成分     ％重量/重量     活性成分     20.0％     乳糖     79.5％     硬脂酸镁     0.5％

将各成分混合并分装入胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一个胶囊约 为一个总日剂量。

口服施用的组合物     成分     ％重量/重量     活性成分     20.0％     硬脂酸镁     0.5％     交联羧甲基纤维素钠     2.0％     乳糖     76.5％     PVP(聚乙烯吡咯烷酮)     1.0％

将各成分混合并用溶剂如甲醇制粒。然后将制剂物质干燥，用合适的 压片机压制成片(含有约20mg活性化合物)。

口服施用的组合物     成分     量     活性化合物     1.0g     富马酸     0.5g     氯化钠     2.0g     对羟基苯甲酸甲酯     0.15g     对羟基苯甲酸丙酯     0.05g     粒状糖     25.5g     山梨醇(70％溶液)     12.85g     Veegum K(Vanderbilt Co.)     1.0g     矫味剂     0.035mL     着色剂     0.5mg     蒸馏水     适量至100mL

将各成分混合，形成口服施用的混悬剂。

胃肠外制剂(IV)     成分     ％重量/重量     活性成分     0.25g     氯化钠     适量至等张     注射用水     至100mL

将活性成分溶解在一份注射用水中。搅拌下加入足够量的氯化钠使溶 液等张。用其余的注射用水将溶液补足重量，用0.2微米的膜滤器过滤并 在无菌条件下包装。

栓剂制剂     成分     ％重量/重量     活性成分     1.0％     聚乙二醇1000     74.5％     聚乙二醇4000     24.5％

在蒸气浴上将各成分一起熔化和混合，倾入含2.5g总重的模具中。 局部用制剂    成分     克    活性化合物     0.2-2    司盘60     2    吐温60     2    矿物油     5    凡士林     10    对羟基苯甲酸甲酯     0.15    对羟基苯甲酸丙酯     0.05    BHA(丁基化羟基苯甲醚)     0.01    水     适量至100

将除了水以外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈 搅拌下加入足量的水以将各成分乳化，随后加入水适量至约100g。

鼻喷雾制剂

制备鼻喷雾剂形式的数种含有约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬 剂。该制剂任选地含有非活性成分如例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、 葡萄糖等。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵 递送，典型地每喷递送约50-100微升制剂。典型的给药时间表为每4-12 小时2-4喷。

实施例13：细胞内cAMP刺激分析

在含有15％FBS的RPMI1640培养基中生长人Y-79视网膜母细胞瘤 细胞。CAMP蓄积的测定使用NEN腺苷酸环化酶闪烁板试剂盒(SMP004) 进行。将细胞从培养基中分离，用PBS洗涤2次(150×g，8分钟)，重新悬 浮(2E+6个细胞/ml)在刺激缓冲液(试剂盒中提供)中，然后加至96-孔闪烁 板中(每孔50,000个细胞)。将各种浓度的供试化合物与细胞一起温育20 分钟，然后加入hCRF(30nM)。总分析体积为100μl。加入hCRF后20 分钟后通过加入检测缓冲液和[125I]cAMP终止分析。在室温下2小时后， 将混合物吸出，用Packard TopCount测定结合放射性。用交互作用曲线 拟合法通过非线性回归分析确定供试化合物抑制hCRF刺激的cAMP蓄积 的功效。

实施例14：CRF受体结合分析

使人IMR-32神经母细胞瘤细胞在含有10％热灭活FBS、1mM丙酮 酸钠和0.1mM非必需氨基酸的MEM培养基中生长至80％融合。根据 Dieterich和DeSouza(1996)的方法制备细胞膜。将细胞(-5E+9)重新悬浮在 10体积洗涤缓冲液(5mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，在 室温下)中，用Polytron均化，然后在4℃下于45,000G下离心20分钟。 将细胞膜沉淀用洗涤缓冲液洗2次(在4℃下45,000G 20分钟)，然后重新 悬浮(50mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，在室温下)。使用 Pierce试剂和BSA作为标准物测定蛋白浓度。将1-1.5mL的等分试样贮存 在-80℃下直至进行结合分析。

竞争结合分析以250μl的终体积进行，其中包含分析缓冲液(50mM Tris-HCI，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，0.1mM杆菌肽和100 kIU/mL抑酶肽，pH7.2，在室温下)、0.05nM[125I]Tyr0-羊CRF(Du Pont New England Nuclear)、50μg膜蛋白和各种浓度的供试化合物。用1μM hCRF测定非特异性结合。在25℃下温育2小时后，通过在96-w GF/C过 滤板上过滤用Packard Harvester(Filtermate 196)终止结合反应。所述 96-w过滤板用0.3％聚乙烯亚胺预处理并用洗涤缓冲液(50mM Tris-HCl， 10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，pH7.2，在4℃下)预先洗涤。通过 用洗涤缓冲液进行4次快速洗涤(0.8mL/孔)除去未结合的放射性。使用 Packard TopCount对放射性进行定量。使用非线性迭代曲线拟合对数据进 行分析，得到IC50和Hill斜率值。pKi值由pIC50值得到(IC50的负对数)。

在受体结合和功能分析中，本发明的化合物具有活性。在CRF1功能 分析中，代表性例子的pIC50值如表2所示：     化合物   HCRF1 pIC50     化合物   HCRF1 pIC50     Ia   7.2     Io   7.1     Ib   7.3     Ip   7.3     Ic   7.1

以它们的特定形式或以完成所公开的功能的方式或以实现所公开的结 果的方法或过程来表示的以上说明书中或以下权利要求中或附图中所公开 的特征可以酌情被分别地或以这些特征的任何组合被用于以多种形式实现 本发明。

以上已经通过举例说明和实施例的方式在一定程度上详细地描述了本 发明，其目的在于使其清楚明了。对本领域技术人员而言显而易见的是在 所附权利要求范围内可以进行许多变化和修改。因此，应当理解的是以上 的描述旨在举例说明而非进行限制。因此，本发明的范围不应参照以上的 说明书来确定，而应参照以下所附的权利要求以及这些权利要求的等价物 的全部范围来确定。

所有在本申请中引用的专利、专利申请和出版物在此均全文引入作为 参考，就如同各单个的专利、专利申请或出版物逐一列出一样。