至少有3种不同的阿片样物质受体(μ，δ以及κ)，存在于许多物种 包括人的中枢以及外周神经系统中。Lord，J.A.H.，等人，Nature，1977， 267，495。δ阿片样物质受体的活化诱导多种动物模型的痛觉丧失。 Moulin等人，疼痛，1985，23，213。一些研究显示作用于δ阿片样物 质受体的止疼不具有与μ以及κ阿片样物质受体活化相关的副作用。 Galligan，等人，J.Pharm.Exp.Ther.，1985，229，641。δ阿片样物质 受体也已被鉴定为可在循环系统中起作用。δ受体的配体也显示出具有 免疫调节的活性。Dondio，等人，Exp.Opin.Ther.Patents，1997，10， 1075。此外，选择性δ阿片样物质受体激动剂也显示出可以促进器官以 及细胞的存活。Su，T-P，Journal of Biomedical Science，2000，9(3)， 195-199。最近认为δ-阿片样物质受体触发和模拟缺血预适应(Schultz 等人，“Ischemic Preconditioning and Morphine-Induced Cardioprotection Involve the delta-opioid receptor in the Intact Rat Heart”，J.Mol.Cell. Cardiol.，29：2187-2195，1997；Schultz等人，“Ischemic Preconditioning is Mediated by a Peripheral opioid receptor Mechanism in the Intact Rat Heart”，J.Mol.Cell.Cardiol.，29：1355-1362，1997)。阿片 样物质在人预适应中的作用进一步由Xenopoulos等人，“Morphine Mimics Ischemic Preconditioning in Human Myocardium during PTCA”，J. Am.Coll.Cardiol.，65：65A 1998阐述，施加冠状动脉内吗啡作为模拟物 用于预适应。其它报导的开发工作包括使用δ-阿片样物质受体激动剂 减小心肌梗塞面积(Watson等人，J.Pharm.Exp.Ther.316： 423-430(2006))和减小缺血性损伤或提供心脏保护作用，例如避免心肌 梗塞(WO 2004/060321 A2；WO 99/04795)。因此δ-阿片样物质受体的 配体可能用作止痛药，抗高血压药，免疫调节剂，和/或用于治疗心脏 疾病的药剂。
大量选择性δ阿片样物质配体本质上是肽来源的由此不适合通过 系统途径进行施用。已经开发了几种非肽来源的δ阿片样物质受体配 体。参见，例如，E.J.Bilsky等人，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，1995，273(1)，359-366；WO 93/15062，WO 95/04734，WO 95/31464，WO 96/22276，WO 97/10216，WO 01/46192， WO 02/094794，WO 02/094810，WO 02/094811，WO 02/094812，WO 02/48122，WO 03/029215，WO 03/033486，JP-4275288，EP-A-0,864,559， US-A-5,354,863，US-B-6,200,978，US-B-6,436,959，和US 2003/0069241。
虽然已经存在大量非肽来源的δ阿片样物质受体调节剂，仍然需 要具有选择性δ阿片样物质受体活性的化合物，所述化合物可用于提供 有益的药物特性并且使不需要的副作用最小化。本发明针对这些以及 其它重要的目的。
发明概述
因此，本发明部分地涉及新型的螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶和螺 [1，2，3，4-四氢化萘-2，4’-哌啶化合物。在优选形式中，本发明的新型化合 物由下式I表示：

其中：
W为亚烷基；
Z为烷氧基，-C(＝O)-R2，-NR3-C(＝O)-R4或-NR3S(＝O)m烷基；
每个R1独立地为羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基羰基，N-烷基 氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基；
R2为-NR5R6或烷氧基；
R3和Ra各自独立地为H或烷基；
R4为烷基或-NR5R6；
R5和R6各自独立地为H或烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮 原子一起形成3-8元杂环烷基环，其中1或2个杂环烷基环碳原子可各 自独立地任选被以下基团替换：-O-，-S-，-N(R7)-，-N(R8)-C(＝O)-或 -C(＝O)-N(R9)-；
R7，R8和R9各自独立地为H或烷基；
X为-CH2-，-S(＝O)m-或-O-；
A和B各自为H，或与它们所连接的碳原子一起形成双键；
每个m独立地为0、1或2；
p和t各自独立地为0、1或2；和
s为1或2；条件是p+s的和为1、2或3；
或其可药用盐。
在其它实施方案中，本发明涉及包含可药用载体和式I的化合物 的药物组合物。
在某些其它实施方案中，本发明涉及在有需要的患者中结合阿片 样物质受体的方法，包括对所述患者施用有效量的式I的化合物的步 骤。
本发明的这些和其它方面将从以下的详细说明变得显而易见。
示例性实施方案的详细描述
本发明涉及螺环杂环衍生物，包含这些化合物的药物组合物，及 其药物应用的方法。在某些实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片样 物质受体的配体，并尤其可用于治疗疾病、病症和/或病况的方法中， 所述疾病、病症和/或病况可由δ阿片样物质受体介导或调节，包括例 如，疼痛，胃肠道功能障碍，泌尿生殖道病症包括失禁以及膀胱过动 症，免疫调节病症，炎性病症，呼吸功能障碍，焦虑，情绪障碍，应 激相关障碍，注意力缺陷多动症，交感神经系统病症，抑郁症，咳嗽， 运动障碍，外伤性损伤，尤其是对中枢神经系统的外伤性损伤，中风， 心率失常，青光眼，性功能障碍，休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路 手术以及移植后的脑缺陷，系统性红斑狼疮，霍奇金病，舍格伦病， 癫痫，器官移植以及皮肤移植中的排斥，和物质成瘾。在某些其它的 实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片样物质受体的配体，并尤其可 用于患者中改善器官以及细胞存活的方法，用于提供心脏保护的方法， 用于降低对麻醉剂的需要的方法，用于产生或者保持麻醉状态的方法， 以及检测，显影或者监控阿片样物质受体变性或者功能障碍的方法中。
以上以及本公开全文中所采用的下列术语除非另有陈述，应该被 理解为具有下列含义。
本文用到的“烷基”是指被任选取代的含有约1至约10个碳原子 (以及其中碳原子的范围与具体数目的所有组合和亚组合)的饱和直 链或支链烃，优选约1至6个碳原子，更优选约1至约4个碳原子， 更加优选约1至约3个碳原子，最优选约2至约3个碳原子。烷基包 括但不限于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基， 正戊基，环戊基，异戊基，新戊基，正己基，异己基，3-甲基戊基，2，2- 二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
本文用到的“烯基”是指具有约2到约10个碳原子和一个或多个 双键的任选取代的烷基(以及其中碳原子数的范围和特定数的所有组合 和亚组合)，其中烷基如前所定义。
本文用到的“亚烷基”是指被任选取代的具有通式-(CH2)n-的二价 烷基，其中n为1-10，优选为1-6，最优选为1-4。非限制性实例包括 亚甲基，二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基和六亚甲基。
本文用到的“炔基”是指具有约2到约10个碳原子和一个或多个 三键的任选取代的烷基(以及其中碳原子数的范围和特定数的所有组合 和亚组合)，其中烷基如前所定义。
本文用到的“烷氧基”是指任选取代的烷基-O-基，其中烷基如前 所定义。在一些优选实施方案中，烷氧基的烷基部分具有约1到约4 个碳原子，更优选具有约1到约3个碳原子。示例性的烷氧基包括： 甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，和己氧基。
本文用到的“芳基”是指具有约5至约50个碳原子(以及其中碳 原子数的范围和特定数的所有组合和亚组合)的任选取代的单，二，三， 或其它多环的芳香环系，优选具有约6到约10个碳原子。非限制的实 例包括例如，苯基，萘基，蒽基和菲基。
本文用到的“芳烷基”是指由具有芳基取代基的烷基组成并具有 约7至约50个碳原子(以及其中个碳原子原子数的范围和特定数的所有 组合和亚组合)的任选取代的部分，优选具有约7到约11个碳原子。非 限制的实例包括例如，苄基，二苯基甲基，三苯基甲基，苯基乙基， 和二苯基乙基。
本文用到的“杂芳基”是指任选取代的芳基环系，其中至少一个 环中，一个或多个碳原子环成员被选自O，S，N，和NH的杂原子基 团独立地替换，其中的芳基如前所定义。优选具有总共约5到约14个 碳原子环成员以及杂原子环成员(碳以及杂原子环成员数的范围以及特 定数的所有组合以及亚组合)的杂芳基。示例性杂芳基包括但不限于吡 咯基，呋喃基，吡啶基，吡啶-N-氧化物，1，2，4-噻二唑基，嘧啶基，噻 吩基，异噻唑基，咪唑基，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹 啉基，噻吩基，苯并噻吩基，异苯并呋喃基，吡唑基，吲哚基，嘌呤 基，咔唑基，苯并咪唑基，和异恶唑基。杂芳基可经由碳或杂原子连 接至分子的其它部分。
本文用到的“环烷基”是指具有一个、两个、三个或其它多环的 任选取代的脂肪族环，具有约3至约20个碳原子(以及其中碳原子数的 范围和特定数的所有组合和亚组合)。在一些优选实施方案中，环烷基 具有约3到约8个碳原子。多环结构可能是桥连的或者稠合的环结构。 其中与环烷基环稠合或桥接的另外的基团可包括任选取代的环烷基、 芳基、杂环烷基、或杂芳基环。示例性环烷基包括但不限于环丙基， 环丁基，环戊基，环己基，环辛基，金刚烷基，2-[4-异丙基-1-甲基-7- 氧杂-二环[2.2.1]庚基]，和2-[1，2，3，4-四氢-萘基]。
本文用到的“烷基环烷基”是指包括具有一个或多个烷基取代基 的环烷基的任选取代环系，其中环烷基以及烷基各自如前所定义。示 例性的烷基环烷基包括，例如，2-甲基环己基，3，3-二甲基环戊基，反 式-2，3-二甲基环辛基，和4-甲基十氢萘基。
本文用到的“杂芳烷基”是指由被杂芳基取代基取代的烷基组成 的任选取代环系，其中杂芳基和烷基如前所定义。非限制性实例包括 例如，2-(1H-吡咯-3-基)乙基，3-吡啶基甲基，5-(2H-四唑基)甲基，和 3-(嘧啶-2-基)-2-甲基环戊烷基。
本文用到的“杂环烷基”和“杂环”各自是指由环烷基组成的任 选取代的环系，其中在至少一个环中，一个或多个碳原子环成员被选 自O，S，N，和NH的杂原子基团独立地替换，其中的环烷基如前所 定义。优选具有总共约3到约14个碳原子环成员以及杂原子环成员(碳 以及杂原子环成员数的范围以及特定数的所有组合以及亚组合)的杂环 烷基环系。在其它的优选实施方案中，杂环烷基可以稠合于一个或多 个芳香环。在某些优选实施方案中，杂环烷基部分可以通过环碳原子 连接至分子的其它部分。示例性的杂环烷基包括但不限于氮丙啶基， 氮杂环庚烷基，四氢呋喃基，六氢嘧啶基，四氢噻吩基，哌啶基，吡 咯烷基，异恶唑烷基，异噻唑烷基，吡唑烷基，恶唑烷基，噻唑烷基， 哌嗪基，2-氧代-吗啉基，吗啉基，2-氧代-哌啶基，哌啶基(piperadinyl)， 十氢喹啉基，八氢苯并吡喃基，八氢-环戊[c]吡喃基，1，2，3，4，-四氢喹啉 基，1，2，3，4-四氢喹唑啉基，八氢-[2]吡啶基，十二氢-环辛[c]呋喃基， 1，2，3，4-四氢异喹啉基，2-氧代-咪唑烷基，和咪唑烷基。在一些实施方 案中，连接至杂原子的两个部分可一起形成杂环烷基环，诸如当R2和 R3与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基环。在这些实施方案中的 某些中，1或2个杂环烷基环碳原子可以被包含一个(-O-，-S-，-N(R’)-) 或者两个(-N(R”)-C(＝O)-，或者-C(＝O)-N(R”)-)环替代原子的其它部 分代替，其中R’和R”各自可独立地为例如H或烷基。在包含一个环 替代原子的部分替换一个环碳原子时，在环原子由所述部分替换之后 得到的环包含与环原子替换之前的相同的环原子数。在包含两个环替 代原子的部分替换一个环碳原子时，替代之后得到的环比由所述部分 替代之前的环多一个环原子。例如，在哌啶环的一个环碳原子被 -N(R”)-C(＝O)-替换时，得到的环是7元环，除了原来哌啶环的4个其 它碳环原子(CH2基团)之外还包含2个环氮原子和羰基的碳。
本文用到的术语“螺烷基”是指任选被取代的亚烷基双基，其两 个末端都与母体基团的同一碳原子键合，以形成螺环基团。如本文中 定义的螺环基团具有3到20个环原子，优选3到10个环原子。示例性的 与其母体基团合起来的螺烷基团包括但不限于1-(1-甲基-环丙基)-丙烷 -2-酮、2-(1-苯氧基-环丙基)-乙基胺、和1-甲基-螺[4.7]十二烷。
本文用到的“卤基”和“卤素”各自是指氟代、氯代、溴代或碘 代部分，优选氟代、氯代或溴代部分，更优选氟代。
典型地，被取代的化学部分包括一个或多个代替氢的取代基。示 例性的取代基包括例如，卤基(例如，F，Cl，Br，I)，烷基，环烷基， 烷基环烷基，烯基，炔基，芳烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基，螺烷 基，杂环烷基，羟基(-OH)，氧代(＝O)，硝基(-NO2)，氰基(-CN)，氨基 (-NH2)，-N-取代的氨基(-NHR”)，-N，N-二取代的氨基(-N(R”)R”)， 羧基(-COOH)，-O-C(＝O)R”，-C(＝O)R”，-OR”，-C(＝O)OR”， -NHC(＝O)R”，氨基羰基(-C(＝O)NH2)，-N-取代的氨基羰基 (-C(＝O)NHR”)，-N，N-二取代的氨基羰基(-C(＝O)N(R”)R”)，硫醇， 硫醇根合(-SR”)，磺酸(-SO3H)，膦酸(-PO3H)，-P(＝O)(OR”)OR”， S(＝O)R”，-S(＝O)2R”，-S(＝O)2NH2，-S(＝O)2NHR”，-S(＝O)2NR”R”， -NHS(＝O)2R”，-NR”S(＝O)2R”，-CF3，-CF2CF3，-NHC(＝O)NHR”， -NHC(＝O)NR”R”，-NR”C(＝O)NHR”，-NR”C(＝O)NR”R”，-NR” C(＝O)R”等。关于上述的取代基，每个部分R”可以独立地为任何的 H，烷基，环烷基，烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂环烷基，或者 当两个R”基团与诸如上述定义的取代基内的相同氮连接时，R”和R” 可与它们所连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，其中一个或两个 杂环烷基环碳原子可独立地任选被例如以下的基团取代：-O-，-S-，-SO， -SO2-，-NH-，-N(烷基)-，-N(酰基)-，-N(芳基)-或-N(芳酰基)-。
本文用到的“配体”或“调节物”是指与受体结合形成复合物的 化合物，包括激动剂，部分激动剂，拮抗剂和反激动剂。
本文用到的“拮抗剂”是指能与受体结合形成不能引发任何应答 的复合物，通常与未被占据的受体相同的方式，优选并不改变非活性 的和活性型受体之间的平衡。
本文用到的“激动剂”是指配体，其在受体中产生构象变化并改 变受体的活性和非活性状态的平衡，这又诱导一系列的事件，导致可 测量的生物应答。激动剂包括例如常规激动剂，其具有积极的受体活 性，和反激动剂，其具有消极的固有活性。
本文用到的“副作用”是指一种结果，其不同于一种药剂或测定 被使用时所期望的结果，是由药物产生的不良作用，特别是在试图通 过其给药受益的组织或器官系统之外的组织或器官系统上产生。在例 如阿片的情况下，术语“副作用”是指例如便秘，恶心，呕吐，呼吸 困难和瘙痒这样的状态。
本文用到的“有效量”是指可治疗有效地抑制、预防或治疗特定 的疾病、病症、病况或副作用的症状的本文所述化合物的量。这种疾 病、病症、病况和副作用包括但不限于与阿片样物质受体结合有关的 那些病理学状况(例如，与疼痛的治疗有关的病理学状况)，其中治疗包 括例如通过使细胞、组织或受体与发明的化合物接触而抑制其活性。 由此，例如该术语“有效量”与本发明的化合物，阿片样物质，或者 阿片样物质代替物相关应用时，例如用于治疗疼痛时，是指治疗疼痛 的病症。该术语“有效量”当与抗胃肠道功能障碍的活性化合物相关 应用时，是指治疗通常与胃肠道功能障碍有关的症状，疾病，病症和 病况。该术语“有效量”当与用于泌尿生殖道病症的治疗的化合物相 关应用时，是指治疗通常与泌尿生殖道病症及其他相关病症有关的症 状，疾病，病症和病况。该术语“有效量”当与用于免疫调节病症的 治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常与免疫调节病症及其他相关 病症有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有效量”当与用于炎 性病症的治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常与炎性病症及其他 相关病症有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有效量”当与用 于呼吸功能障碍的治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常与呼吸功 能障碍及其他相关病症有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有 效量”当与用于焦虑，情绪障碍，应激相关障碍和注意力缺陷多动症 的治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常与焦虑，情绪障碍，应激 相关障碍，注意力缺陷多动症及其他相关病症有关的症状，疾病，病 症和病况。该术语“有效量”当与用于交感神经系统病症的治疗的化 合物相关应用时，是指治疗通常与交感神经系统病症及其他相关病症 有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有效量”当与用于咳嗽的 治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常与咳嗽及其他相关病症有关 的症状，疾病，咳嗽和病症。该术语“有效量”当与用于运动障碍的 治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常与运动障碍及其他相关病症 有关的症状，疾病，运动障碍和病症。该术语“有效量”当与用于中 枢神经系统的外伤性损伤的治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常 与中枢神经系统及其他相关病症有关的症状，疾病，病症和病况。该 术语“有效量”当与用于中风，心率失常或青光眼的治疗的化合物相 关应用时，是指治疗通常与中风，心率失常，青光眼及及其他相关病 症有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有效量”当与用于性功 能障碍的治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常与性功能障碍及其 他相关病症有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有效量”当与 用于改善器官和细胞存活的化合物相关应用时，是指维持和/或改善最 低限度-可接受的器官或细胞存活的水平，包括器官防腐。该术语“有 效量”与用于提供心脏饱和(包括在心肌梗塞后提供心脏包)的化合 物相关应用时，是指提供心脏保护所需的化合物的最低水平。该术语 “有效量”当与用于休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术和移植后 的脑缺陷，系统性红斑狼疮，霍奇金病，舍格伦病，癫痫，以及器官 移植和皮肤移植中的排斥的治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常 与休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术和移植后的脑缺陷，系统性 红斑狼疮，霍奇金病，舍格伦病，癫痫，以及器官移植和皮肤移植中 的排斥及其他相关病症有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有 效量”当与用于物质成瘾的治疗的化合物相关应用时，是指治疗通常 物质成瘾及其他相关病症有关的症状，疾病，病症和病况。该术语“有 效量”当与用于降低对麻醉剂的需要或者产生和/或保持麻醉状态的化 合物的应用相关时，是指产生和/或维持最低限度可以接受的麻醉状态。
本文用到的“可药用”是指在合理的医学判断范围内，适合于接 触人和动物的组织而没有过多的毒性、刺激性、变态反应或其它难处 理的并发症并且具有合理的利益/风险比的那些化合物、材料、组合物、 和/或剂型。该术语特别包含兽医方面的应用。
本文用到的“与...组合”，“组合治疗”和“组合产物”在某些 实施方案中是指给患者施用本发明的化合物包括，例如式I，II，III， IV或V的化合物，和一种或多种附加药剂，包括，例如，阿片样物质， 麻醉剂(诸如例如，吸入性麻醉剂，催眠药，抗焦虑药，神经肌肉阻断 剂和阿片样物质)，抗帕金森氏症的药剂(例如，在治疗运动障碍，尤其 是帕金森氏症的情况下)，抗抑郁剂(例如，在治疗情绪障碍，尤其是抑 郁症的情况下)，治疗失禁的药剂(例如，在治疗泌尿生殖道病症的情况 下)，治疗疼痛(包括神经痛或神经性疼痛)的药剂，心脏保护剂，和/或 其它任选的成分(包括，例如，抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂， 麻醉剂及其混合物)。当组合施用时，每一组分可以同时施用或以任何 顺序在不同的时间点顺序施用。由此，可以分别但是足够接近的时间 内施用每一组分以便提供所期望的治疗效果。
本文用到的“剂量单位”是指作为用于要治疗的具体个体的单位 剂量的物理上不连续的单位。每个单位可包含与所需药学载体结合的 预计产生所需治疗效果的预定量的活性物质。本发明的剂量单位形式 的规格可由以下因素限定：(a)活性物质的独特特征和要实现的特定治 疗效果、和(b)在配合这种活性化合物领域中的固有限制。
本文用到的“水合物”是指与分子形式(即其中的H-OH键未分 裂)的水结合的本发明的化合物，并可以由式R·H2O表示，其中R 是本发明的化合物。一种给定化合物可以形成超过一种的水合物，包 括，例如，一水合物(R·H2O)或多水合物(R·nH2O，其中n为大于1 的整数)，包括例如，二水合物(R·2H2O)，三水合物(R·3H2O)等，或 半水合物，诸如例如R·n/2H2O，R·n/3H2O，R·n/4H2O等，其中n为 整数。
本文用到的“溶剂合物”是指与分子形式的溶剂结合的本发明的 化合物，即，其中的溶剂是配位结合的，并可以用例如式R·(溶剂) 表示，其中R是本发明的化合物。指定的化合物可以形成一种以上的 溶剂合物，包括，例如，一溶剂合物(R·(溶剂))或多溶剂合物(R·n (溶剂)，其中n是大于1的整数)，包括，例如，二溶剂合物(R·2 (溶剂))，三溶剂合物(R·3(溶剂))等，或半溶剂合物，例如， R·n/2(溶剂)，R·n/3(溶剂)，R·n/4(溶剂)等，其中n是整数。 本文的溶剂包括混合溶剂，例如，甲醇/水，这样，溶剂合物可以在溶 剂合物内结合一种或多种溶剂。
本文用到的“酸性水合物”是指通过含有一个或多个碱性部分的 化合物与至少一个含有一个或多个酸性部分的化合物结合、或者通过 含有一个或多个酸性部分的化合物与至少一个含有一个或多个碱性部 分的化合物结合形成的配合物，所述配合物进一步与水分子结合，从 而形成水合物，其中所述水合物与前面定义的一致，并且R代表上文 所述配合物。
本文用到的“可药用盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体 化合物通过制成其酸盐或碱盐被修饰。可药用盐的例子包括但不限于 碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性或有机盐； 等。可药用盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常 规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括衍生自无机酸如盐酸， 氢溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸等的盐；以及由有机酸如乙酸， 丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸， 抗坏血酸，双羟萘酸，马来酸，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯 甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲基苯磺 酸，甲基磺酸，乙烷二磺酸，草酸，羟乙磺酸等制备的盐。这些生理 上可接受的盐通过本技术领域公知的方法制备，例如，将游离胺碱和 过量酸溶解在含水醇中，或者用碱金属盐如氢氧化物、或用胺中和游 离羧酸。
本文通篇所述化合物可以以其它形式使用或制备。例如，许多含 氨基的化合物可以作为酸加成盐使用或制备。通常这样的盐提高化合 物的分离和处理性能。例如，根据试剂、反应条件等，本文所述化合 物可以作为，例如其盐酸盐或甲苯磺酸盐使用或制备。同构晶型，所 有手性和外消旋形式，N-氧化物，水合物，溶剂合物和酸性盐水合物， 也都意欲包含在本发明的范围内。
本文所述某些酸性或碱性化合物可以作为两性离子存在。化合物 的所有形式，包括游离酸、游离碱和两性离子都意欲包含在本发明的 范围内。本领域公知的是，同时含有氨基和羧基的化合物通常存在于 其两性离子形式的平衡中。因此，本文通篇所述任何一个同时含有例 如氨基和羧基的化合物也包括其涉及的相应的两性离子。
“疼痛”是指与真实或潜在的组织损伤有关，或者以这类损伤的 方式描述的不愉快感觉或情绪体验的知觉或状态。“疼痛”包括但不 限于两大类的疼痛：急性痛和慢性痛(Buschmann，H.；Christoph，T； Friderichs，E.；Maul，C.；Sundermann，B；eds.；Analgesics，Wiley-VCH， Verlag GMbH & Co.KgaA，Weinheim；2002；Jain，K.K.“A Guide to Drug Evaluation for Chronic pain”；Emerging Drugs，5(2)， 241-257(2000))。疼痛的非限制性例子包括，例如伤害性疼痛，炎性 痛，内脏痛，躯体痛，神经痛，神经病性疼痛，AIDS痛，癌痛，幻觉 痛和心理性疼痛，以及由痛觉过敏导致的疼痛，由类风湿性关节炎导 致的疼痛，偏头痛，触摸痛等。
“胃肠道功能障碍”是胃、小肠和大肠疾病的总称。胃肠道功能 障碍的非限制性例子包括，例如，腹泻，恶心，呕吐，术后呕吐，阿 片诱导的呕吐，肠易激综合征，阿片导致的肠功能障碍，炎性肠病， 结肠炎，胃能动性增强，胃排空增强，小肠推进刺激，大肠推进刺激， 非推进性分节收缩幅度减小，Oddi括约肌相关病症，肛门括约肌张力 相关病症，直肠扩张的反射松弛功能受损，胃、胆、胰脏或肠分泌相 关病症，从肠内容物中水吸收的变化，胃食管反流，胃轻瘫，绞痛， 气胀，腹胀，腹部或上腹部痛和不适，非溃疡性消化不良，胃炎，或 口服给药或营养物质吸收的变化。
“泌尿生殖道病症”是泌尿和生殖器疾病的总称。泌尿生殖道病 症的非限制性例子包括失禁(即，不自主排尿)，如应激性尿失禁， 急迫性尿失禁和良性前列腺增生，膀胱过度活动症，尿潴留，肾绞痛， 肾小球肾炎及间质性膀胱炎。
“膀胱过度活动症”是指症状为尿急，并伴有或不伴有失禁的病 症，其通常与泌尿频率增加和夜尿有关。膀胱过度活动症通常与不自 主的膀胱收缩的尿动力学检查结果有关，一般也称作不稳定膀胱。
“免疫调节病症”是特征为免疫系统受损或过度刺激的疾病的总 称。免疫调节病症的非限制性例子包括自身免疫性疾病(例如，关节 炎，与皮肤移植相关的自身免疫性病症，与器官移植相关的自身免疫 性病症和与手术相关的自身免疫性病症)，胶原病，变态反应，与抗 肿瘤剂的给药相关的副作用，与抗病毒剂的给药相关的副作用，多发 性硬化症和吉-巴综合征。
“炎性病症”是特征为受损组织中细胞活动的疾病的总称。炎性 疾病的非限制性例子包括关节炎，银屑病，哮喘和炎性肠病。
“呼吸功能障碍”是指其中呼吸和/或气流入肺受损的病症。呼吸 功能障碍的非限制性例子包括哮喘，呼吸暂停，咳嗽，慢性阻塞性肺 病和肺水肿。
“肺水肿”是指肺的细胞间组织间隙中存在着异常大量的液体。.
“焦虑”是指不愉快的情绪状态，由对预感真实、不真实或幻想 的危险的心理生理性反应组成，表面上由未被认识的内心冲突导致。
“情绪障碍”是指其主要特征为情绪障碍的病症，包括抑郁，双 极性躁狂抑郁症，边缘型人格障碍和季节性情感障碍。
“抑郁”是指情绪低落的精神状态，其特征在于悲伤感，绝望感 和挫折感，包括忧郁，心境恶劣和严重抑郁。
“应激相关障碍”是特征在于过度或低度觉醒与过度或低度警觉 的状态的疾病的总称。应激相关障碍的非限制性例子包括创伤后应激 障碍，惊恐障碍，广泛性焦虑症，社交恐怖症和强迫症。
“注意力缺陷多动症”是指特征在于由于处理神经刺激困难而不 能控制行为的病症。
“交感神经系统病症”是特征在于自主神经系统紊乱的疾病的总 称。交感神经系统病症的非限制性例子包括高血压等。
“咳嗽”是指咳嗽状态，“止咳”剂是指那些调节咳嗽反应的物 质。
“运动障碍”是指过度或过低肌肉活动性和协调性的不自主表现。 运动障碍的非限制性例子包括震颤，帕金森氏症，图雷特综合征，运 动障碍(睡眠障碍)包括不宁腿综合征，术后寒战和运动困难。
“中枢神经系统的外伤性损伤”是指脊髓或脑的物理创伤或损伤。
“中风”是指起因于脑部缺氧的病症。
“心律失常”是指特征在于心脏的电活动紊乱，表现为心率或心 律异常的病症。心律失常的患者可能经历从心悸到昏厥的很多种症状。
“青光眼”是特征在于眼内压增加，导致视神经乳头盘的病理变 化和典型的视野缺损的眼病的总称。
“性功能障碍”是男性或女性的性器官功能失调、受损或异常的 总称，包括但不限于早泄和勃起机能障碍。
“心脏保护”是指措施或药剂，包括，例如，缺血预适应，其降 低或对抗缺血损伤，或保护心脏免于功能障碍、心力衰竭和再灌注损 伤。
本文用到的“缺血预适应”是指在短期的缺血和再灌注后降低对 心肌的伤害的生理方法。重复性的短期缺血循环诱导在心肌细胞信号 系统中的改变，所述心肌细胞信号系统似乎调节肌细胞对缺血和再灌 注损伤的抗性。经历反复球囊血管成形术的患者已经表明通过使心肌 适应轻微的缺血周期可经历重要的保护。
“心肌梗塞”是指由局部缺氧导致的心肌的不可逆损伤。
“成瘾”是指强迫性物质滥用(酒精，尼古丁或药物)的形式， 其特征在于对物质的持续渴求，以及在一些情况下，为了其处方或法 定用途之外的效应而使用该物质的需求。
“麻醉状态”是指意识或感觉消失的状态，不仅包括触觉敏感性 或任何其它感觉的缺失，还包括痛感的缺失，诱导痛感缺失可用于许 可手术或其它引起疼痛的程序的进行，具体地包括遗忘，镇痛，肌肉 松弛和镇静。
“改善器官和细胞存活”是指维持和/或提高器官或细胞存活的最 低可接受水平。
“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人。
“前药”是指为使到达预期作用位点的活性体的量最大化而特别 设计的化合物，其自身通常无活性或具有最低限度的预期活性，但是 经过生物转化后变成了生物活性代谢产物。
“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团的空间排 列不同的化合物。
“N-氧化物”是指其中杂芳环或叔胺的碱性氮原子被氧化，产生 带有一个正形式电荷的季氮原子和相连的带有一个负形式电荷的氧原 子的化合物。
“治疗”包括预防性(例如防病性)、治病性和/或姑息性治疗。
当任何变量在任何组成或任何式中出现一次以上时，其每次出现 时的定义均独立于其在每一个其它出现时的定义。取代基和/或变量的 组合仅在导致稳定的化合物时，这样的组合是可允许的。
一般认为，本文所用化学式和名称正确且精确地反映了隐含的化 合物。然而，本发明的本质和含义不完全或部分依赖于这些化学式的 理论正确性。因此，应该理解的是，本文所用化学式及标志相应所示 化合物的化学名称不希望以任何方式限制本发明，包括限定其为任何 特定的互变异构形式或任何特定的光学或几何异构体，除非在已清楚 地限定了这样的立体化学的情况下。
在某些优选实施方案中，本发明的化合物、药物组合物和方法可 以包括外周δ阿片调节剂化合物。术语“外周”表明该化合物主要在 中枢神经系统外部的生理系统和组成上起作用。在优选形式中，在本 发明的方法中所使用的外周δ阿片调节剂化合物对外周组织，例如胃 肠组织，表现出高水平的活性，同时表现出降低的中枢神经系统活性， 优选基本没有中枢神经系统活性。本文所用短语“基本没有中枢神经 系统活性”的意思是，本方法中所使用的化合物表现在中枢神经系统 中的药理活性小于约50％，优选小于约25％，更优选小于约10％，更 加优选小于约5％，最优选本方法中所使用的化合物表现在中枢神经系 统中的药理活性为0％。
此外，优选的是，在本发明的某些实施方案中，δ阿片调节剂化 合物基本上不穿过血脑屏障。本文所用短语“基本不穿过”的意思是， 小于约20重量％的本方法中所用化合物穿过血脑屏障，优选小于约15 重量％，更优选小于约10重量％，更加优选小于约5重量％，最优选0 重量％的该化合物穿过血脑屏障。所选化合物可以通过例如，在静脉 (i.v.)给药后测定血浆和脑中水平对其中枢神经系统渗透性进行评价。
因此，在某些实施方案中，本发明部分地涉及式I所示的新型的 螺(2H-1-苯并吡喃-2，4’-哌啶和螺[1，2，3，4-四氢化萘-2，4’-哌啶化合物：

其中：
W为亚烷基；
Z为烷氧基，-C(＝O)-R2，-NR3-C(＝O)-R4或-NR3S(＝O)m烷基；
每个R1独立地为羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基羰基，N-烷基 氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基；
R2为-NR5R6或烷氧基；
R3和Ra各自独立地为H或烷基；
R4为烷基或-NR5R6；
R5和R6各自独立地为H或烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮 原子一起形成3-8元杂环烷基环，其中1或2个杂环烷基环碳原子可各 自独立地任选被以下基团替换：-O-，-S-，-N(R7)-，-N(R8)-C(＝O)- 或-C(＝O)-N(R9)-；
R7，R8和R9各自独立地为H或烷基；
X为-CH2-，-S(＝O)m-或-O-；
A和B各自为H，或与它们所连接的碳原子一起形成双键；
每个m独立地为0，1或2；
p和t各自独立地为0，1或2；和
s为1或2；条件是p+s的和为1，2或3；
或其可药用盐。
在上述式中，A和B各自为H，或者与它们所连接的碳原子一起 形成双键。在优选实施方案中，A和B各自为H。在其它优选实施方 案中，A和B与它们所连接的碳原子一起形成双键。
在上述式I中，X为-CH2-或-O-。在某些优选实施方案中，X为 -CH2-，而在其它优选实施方案中，X为-O-。
在上述式I中，Z为烷氧基，-C(＝O)-R2，-NR3-C(＝O)-R4，或 -NR3S(＝O)2烷基。在优选形式中，Z为-C(＝O)-R2，-NR3-C(＝O)-R4，或 -NR3S(＝O)2烷基，更优选-C(＝O)-R2或-NR3-C(＝O)-R4。更优选地，Z 为-C(＝O)-R2。
上述式I中，每个R1独立地为羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基 羰基，N-烷基氨基羰基，或N，N-二烷基氨基羰基。在优选实施方案中， 每个R1独立地为羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基羰基，或N-烷基氨 基羰基，更优选羟基，烷氧基，或卤基。优选的烷氧基为甲氧基，优 选的卤素原子为氟代。
在上述式I中，R2为-NR5R6或烷氧基。在某些优选实施方案中， R2为-NR5R6。
上述式I中，每个R3和Ra独立地为H或烷基。在某些优选实施 方案中，R3各自为H，而在某些其它优选实施方案中，R3为烷基。在 优选实施方案中，Ra为H。
在上述式I中，R4为烷基或-NR5R6。在某些优选实施方案中，R4 为烷基，而在其它优选实施方案中，R4为-NR5R6。
在式I中，R5和R6各自独立地为H或烷基，或者R5和R6与它们 所连接的氮原子一起形成3-8元杂环烷基环，其中1或2个杂环烷基环 碳原子可各自独立地任选被以下基团替换：-O-，-S-，-N(R7)-，- N(R8)-C(＝O)-，或-C(＝O)-N(R9)-。在某些优选实施方案中，R5和R6各 自独立地为H或烷基，更优选为烷基。在其它优选实施方案中，R5和 R6和与之相连的氮原子合起来，形成3-8元杂环烷基环，更优选3到5 元杂环烷基环，其中1或2个杂环烷基环碳原子可各自独立地任选被 以下基团替换：-O-，-S-，-N(R7)-，-N(R8)-C(＝O)-，或-C(＝O)-N(R9)-。
在上述式I中，每个m，p和t独立地为0，1或2。在某些优选实 施方案中，p为0或1，更优选为1。此外，在某些优选实施方案中， t为0或1，更优选为0。在某些其它优选实施方案中，m为2。
在上述式I中，s为1或2，优选为1。
在上述式I中，p+s的和为1、2或3。在优选形式中，p+s的和 为2或3，更优选为2。
可用于实践本发明的优选的化合物类别包括下式II表示的式I所 述的那些：

其中A，B，W，Z，R1，p，s和t如上所述。
可用于实践本发明的更优选的化合物类别包括下式III表示的式I 和II所述的那些：

其中：
Q1和Q2各自独立地为H，羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基羰 基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基，并且W，Z，p和s如 上所述。
在上述式III中，Q1和Q2各自独立地为H，羧基，羟基，烷氧基， 卤基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基。在某些优 选实施方案中，Q1和Q2至少之一为H并且Q1和Q2的另一个为羧基， 羟基，烷氧基，卤基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基 羰基。在某些更优选实施方案中，Q1和Q2至少之一为H和Q1和Q2 的另一个为羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基羰基或N-烷基氨基羰基。 在某些优选实施方案中，Q1和Q2都是氢，而在其它优选实施方案中， Q1为羟基或烷氧基。
可用于实践本发明的另一个优选的化合物类别包括下式IV表示 的式I所述的那些：

其中A，B，W，Z，R1，p，s和t如上所述。可用于实践本发明 的更优选的化合物类别包括下式V表示的式I和IV所述的那些：

其中：
Q1和Q2各自独立地为H，羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基羰 基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基，和W，Z，p和s如上 所述。
在式V中，Q1和Q2各自独立地为H，羧基，羟基，烷氧基，卤 基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰基。在某些优选 实施方案中，Q1和Q2至少之一为H并且Q1和Q2的另一个为羧基，羟 基，烷氧基，卤基，氨基羰基，N-烷基氨基羰基或N，N-二烷基氨基羰 基。在某些更优选实施方案中，Q1和Q2至少之一为H并且Q1和Q2 的另一个为羧基，羟基，烷氧基，卤基，氨基羰基或N-烷基氨基羰基。 在某些优选实施方案中，Q1和Q2都是氢，而在其它优选实施方案中， Q1为羟基或烷氧基。
在某些优选实施方案中，本发明的化合物选自：
4-[2-(N，N-二乙基氨基羰基)乙基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[2-(N，N-二乙基氨基羰基)乙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[3-(乙氧基羰基)丙基]-螺[2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[3-(N，N-二异丙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[3-(1-(二氢异吲哚-2-基)羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[3-(N-乙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[3-(N-丁基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[5-(N，N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[5-(N，N-二异丙基氨基羰基)戊基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-甲氧基-3，4-二氢-2H，1-苯并 吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羟基-3，4-二氢-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基氨基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[3-(N-(2-乙基丁酰基)氨基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[(3-(N-甲基-N-(2-乙基丁酰基)氨基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯 并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(3-(乙基磺酰基氨基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[(3-(N-甲基-N-(乙基磺酰基)氨基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并 吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(N，N-二乙基氨基羰基)甲基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4’- 哌啶]；
4-[(N，N-二乙基氨基羰基甲基氨基羰基)甲基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯 并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(2-(N，N-二乙基氨基羰基甲基氧基)乙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯 并吡喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-(甲氧基羰基)丁基]-螺[6-氟-1，2，3，4-四氢化萘-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-1，2，3，4-四氢化萘-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[1，2，3，4-四氢化萘-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羧基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四 氢化萘-2，4’-哌啶]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-1，2，3，4-四氢化 萘-2，4’-哌啶]；
或其可药用盐。
本发明的化合物优选选自：
4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[3-(N，N-二异丙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[5-(N，N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[5-(N，N-二异丙基氨基羰基)戊基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羟基-3，4-二氢-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(3-(乙基磺酰基氨基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃-2，4’-哌 啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-1，2，3，4-四氢化萘-2，4’- 哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[1，2，3，4-四氢化萘-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四 氢化萘-2，4’-哌啶]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-1，2，3，4-四氢化 萘-2，4’-哌啶]；
或其可药用盐。
本发明的化合物更优选选自：
4-[3-(N，N-二乙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[3-(N，N-二异丙基氨基羰基)丙基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[5-(N，N-二乙基氨基羰基)戊基]-螺[3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氟-3，4-二氢-2H，1-苯并吡喃 -2，4’-哌啶]；
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羟基-3，4-二氢-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四 氢化萘-2，4’-哌啶]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-1，2，3，4-四氢化 萘-2，4’-哌啶]；
或其可药用盐。
本发明的化合物又优选选自：
4-[4-(N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[5-羟基-3，4-二氢-2H，1-苯并吡 喃-2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-氨基羰基-1，2，3，4-四氢化萘 -2，4’-哌啶]；
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-甲基氨基羰基-1，2，3，4-四 氢化萘-2，4’-哌啶]；和
4-[(4-N，N-二乙基氨基羰基)丁基]-螺[6-N-乙基羰基-1，2，3，4-四氢化 萘-2，4’-哌啶]；
或其可药用盐。
在任何上述教导中，本文所述化合物或者是一种本文所述化学式 所示的化合物，或者是其立体异构体，前药，可药用盐，水合物，溶 剂合物，酸性盐水合物，N-氧化物或同构晶型。
本发明的方法和组合物中所使用的化合物可以以前药的形式存 在。本文用到的“前药”意在包括任何共价结合的载体，当这种前药 对哺乳动物受试者给药时，其在体内释放例如式I的活性母体药物，或 本文所述的其它式或化合物。由于已知前药能增加药剂多种所需要的 品质(例如，溶解性，生物利用度，生产性能等)，本文所述化合物 如果需要，可以以前药的形式递送。因此，本发明包括涉及前药的组 合物和方法。本发明中所使用的化合物，例如，式I，II，III，IV或V 的前药，可以通过修饰化合物中存在的官能团来制备，所述修饰以修 饰产物或在常规处理下或在体内，能裂解成母体化合物的方式进行。
因此，前药包括，例如，其中羟基，氨基或羧基与任何基团键合 的本文所述化合物，所述基团当该前药对哺乳动物受试者给药时，分 别裂解形成游离羟基，游离氨基或羧酸。例子包括但不限于醇和胺官 能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物；以及烷基，碳环基，芳基 和烷基芳基酯，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基， 仲丁基，叔丁基，环丙基，苯基，苄基和苯乙基的酯等。
本文所述化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子，并且 可以分离成光学活性或外消旋的形式。因此，除非明确说明了具体的 立体化学或异构形式，结构的所有手性形式，包括所有的立体异构形 式(诸如对映异构形式，非对映异构形式，和/或内消旋形式，无论手 性或外消旋的)，所有手性形式，所有几何异构形式，和/或所有构像 异构形式都包括在本发明中。怎样制备和分离这些光学活性形式是本 领域公知的。例如，立体异构体的混合物可以通过标准技术分离，包 括但不限于外消旋形式的拆分，正相、反相和手性色谱，选择性成盐， 重结晶等，或者由手性起始原料或通过目标手性中心的专门合成而以 手性合成来分离。
本文所述化合物可以采用多种本领域技术人员公知的方法制备。 化合物可以通过例如下文所述方法或熟练技术人员了解的其变体进行 合成。所公开的所有与本发明相关的方法都期望在任何规模，包括毫 克级，克级，多克级，千克级，多千克级或商业化工业规模上实施。
容易理解的是，合成过程期间，存在的官能团可以含有保护基。 已知保护基本身是化学官能团，其可以选择性地连接至功能团上并从 功能团上移除，例如，羟基和羧基。这些基团存在于化学化合物中， 以使该功能团对化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。任何的各种保 护基都可以用于本发明。优选保护基包括苄氧基羰基和叔丁氧基羰基。 可以按照本发明使用的其它优选保护基在Greene，T.W.and Wuts， P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis 2d.Ed.，Wiley & Sons， 1991中描述，其公开内容因此以全文引入本文作为参考。
本文所述δ激动剂化合物可以通过任何导致活性剂与该活性剂在 患者体内的作用部位接触的方法给药。化合物可以作为单独的治疗剂， 或者与治疗剂/预防剂组合，通过任何可用于与药剂协同的常规方法给 药。例如，其可以作为药物组合物中唯一的活性剂给药，或者，其可 以与其它治疗活性成分组合使用，包括例如阿片类镇痛剂。在这类组 合物中，所选定的本文所述化合物可以提供同等甚至增强的疗效，例 如，疼痛缓解，同时通过减少阿片达到疗效所必需的量，提供阿片相 关的不良副作用的减少，例如成瘾或瘙痒。
一般而言，本发明的化合物可以单独或与可药用载体结合对患者 给药。因此，本发明的化合物，例如式I，II，III，IV和/或V的化合 物，优选与药用载体组合，所述药用载体的选择基于所选定的给药途 径和标准药物规范进行，例如，如Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.，Easton，PA，1980)所述，其公开内容因此以全 文引入本文作为参考。载体在与组合物中的其它组成相容并且对其接 受者无害的意义上讲必须是可接受的。
除了药用载体外，式I，II，III，IV或V的化合物可以与至少一 种阿片样物质，优选μ阿片样物质受体调节剂化合物共同给药。在某 些实施方案中，式I，II，III，IV或V的化合物与至少一种阿片样物质、 优选μ阿片样物质受体调节剂化合物的组合物，提供了协同镇痛作用。 本组合产物的效用可以由本领域技术人员用已建立的动物模型进行测 定。适宜的阿片样物质包括但不限于阿芬太尼，烯丙罗定，阿法罗定， 阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼他嗪，可 待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺，二醋吗啡 酮(diamorphone)，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇， 二甲噻丁，地奥布雷(dioaphetylbutyrate)，地匹哌酮，依他佐辛，依索 庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮， 氢吗啡酮，羟哌替啶，异美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左 芬啡烷，洛芬太尼，洛哌丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙 酮，美托酮，吗啡，麦罗啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡 诺，去甲美沙酮，烯丙吗啡，去甲吗啡，诺匹哌酮(norpinanone)， 鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡 烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌腈米特，丙哌它嗪(propheptazine)， 三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太尼，替利定，曲马多， 其非对映异构体，其可药用盐，其配合物；以及其混合物。
本组合物的缓解疼痛和/或阿片样物质组合产物可以还包括一种 或多种其它常用于镇痛和/或咳嗽-伤风-止咳剂(cough-cold-antitussive) 组合产物的活性成分。这类常用成分包括，例如，阿司匹林，对乙酰 氨基酚，苯丙醇胺，去氧肾上腺素，氯苯那敏，咖啡因和/或愈创甘油 醚。可以包括在阿片样物质组分中的典型或常用成分在例如， Physicians’Desk Reference，1999中描述，其公开内容因此以全文引 入本文作为参考。
此外，阿片样物质组分可以还包括一种或多种涉及用来增强阿片 样物质的镇痛效力和/或减少镇痛剂耐受性发展的化合物。这类化合物 包括，例如，右美沙芬或其它NMDA拮抗剂(Mao，M.J.等，疼痛1996， 67，361)，L-364,718及其它CCK拮抗剂(Dourish，C.T.等，Eur J Pharmacol 1988，147，469)，NOS抑制剂(Bhargava，H。N.等， Neuropeptides 1996，30，219)，PKC抑制剂(Bilsky，E.J.等，J Pharmacol Exp Ther 1996，277，484)和强啡肽拮抗剂或抗血清(Nichols，M.L.等， 疼痛1997，69，317)。前述各文献的公开内容因此均以全文引入本文 作为参考。
除了上文例示的那些化合物外，可以在本发明的方法和组合物中 使用的其它阿片样物质、任选的常用阿片样物质组分及用于增强阿片 样物质的镇痛效力和/或减少对镇痛剂耐受性发展的任选化合物，对于 一旦被提供了本公开内容的教导的本领域普通技术人员而言将是显而 易见的。
本文所述化合物可以以适合所选的给药途径(例如，口服或胃肠 外给药)的多种形式向哺乳动物宿主给药。胃肠外给药在这方面包括 通过以下途径的给药：静脉内，肌内，皮下，直肠，眼球内，滑膜内， 经上皮包括透皮、眼、舌下和颊膜；局部，包括眼、皮肤、眼球、直 肠和通过吸入性气雾剂的鼻吸入。
活性化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或可吸收的食用 载体一起，或者装入硬或软壳明胶胶囊，或者压制成片剂，或者直接 与日常饮食的食物混合。为了口服治疗性给药，活性化合物可以与赋 形剂混合，以吞服片，含服片，锭剂，胶囊剂，酏剂，混悬剂，糖浆 剂，药膜等形式使用。这些组合物和制剂应该优选含有至少0.1％的活 性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变，并且可以方便地 为，例如，单位重量的约2％至约6％。这类治疗活性组合物中的活性 化合物的量优选为将获得适宜剂量的量。可以将根据本发明的优选组 合物或制剂制备成口服剂量单位形式含有约0.1mg至约1000mg(以 及其中剂量范围和特定剂量范围的所有组合和亚组合)的活性化合物。
片剂，锭剂，丸剂，胶囊剂等同样可以包含一种或多种以下物质： 粘合剂，如黄蓍胶，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二 钙；崩解剂，如玉米淀粉，土豆淀粉，海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸 镁；甜味剂，如蔗糖，乳糖或糖精；或调味剂，如胡椒薄荷，冬青油 或草莓香精。当剂量单位形式为胶囊时，其除了包含上述类型的原料 外，还可以包含液体载体。各种其它原料可以作为包衣存在，或者以 其它方式修饰该剂量单位的物理形式。例如，片剂，丸剂或胶囊剂可 以用虫胶、糖或这两者包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物，作 为甜味剂的蔗糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙 酯，染料和芳香剂，如樱桃或桔子香精。当然，任何用于制备任何剂 量单位形式的原料优选为药用纯的，并且在其用量下几乎无毒。此外， 活性化合物可以加入到缓释制剂和配方中。
活性化合物也可以经胃肠外或腹膜腔内给药。作为游离碱或药理 上可接受的盐的活性化合物，其溶液可以在适当地混有表面活性剂， 如羟丙基纤维素的水中制备。也可以在甘油、液态聚乙二醇和其混合 物中以及在油中制备分散体。在一般的储存和使用条件下，这些制剂 可以含有防腐剂，以防止微生物生长。
适合注射使用的药物形式包括，例如，无菌水溶液或分散体以及 用于临时制备无菌注射用溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下， 药物形式优选为无菌和液体的，以提供易注射性。其优选在生产和储 存条件下稳定，并且优选保存得免于微生物如细菌和真菌的污染。载 体可以是溶剂或分散基质，含有例如水，乙醇，多元醇(例如，甘油， 丙二醇，液态聚乙二醇等)，其适宜的混合物和植物油。适当的流动 性可以，例如，使用包衣如卵磷脂，在分散体的情况下保持所需粒径， 以及使用表面活性剂来保持。防止微生物的作用可以通过各种抗细菌 和抗真菌剂来实现，例如，对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，山梨酸， 硫柳汞等。在许多情况下，其优选包括等渗剂，例如，糖或氯化钠。 注射用组合物的延长吸收可以通过使用延迟吸收剂实现，例如，单硬 脂酸铝和明胶。
无菌注射用溶液可以通过在适当的溶剂中，将所需量的活性化合 物与所需要的上文列举的各种其它成分混合，然后过滤除菌而制得。 一般地，分散体可以通过将无菌活性成分加入到含有基础分散基质和 所需要的上文列举的其它成分的无菌介质中而制得。在用于制备无菌 注射用溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可以包括真空干燥 和冷冻干燥技术，所述技术产生了活性化合物加上任何所需成分(来 自先前的其无菌过滤溶液)的粉末。
最适于预防或治疗的本文所述化合物的剂量将根据给药形式、所 选定的特定化合物和接受治疗的特定患者的生理特性而改变。通常地， 最初可以采用小剂量，如果需要，可以小幅增量地提高剂量，直至在 这种情况下可以达到预期效果。根据用大鼠进行的生理研究，治疗性 人用剂量通常在约0.01mg至约100mg/kg体重/天的范围内，以及其中 的范围和具体剂量的所有组合和亚组合。或者，治疗性人用剂量可以 为约0.4mg至约10g或者更高，并且可以以数种不同剂量单位，每天 一次至数次给药。一般来说，口服给药需要的剂量较高。
应进一步了解的是，化合物或其活性盐或衍生物用于治疗所需要 的量，将不仅根据所选择的特定盐而变化，而且还将根据给药途径、 所治疗病症的性质以及患者的年龄和病症而变化，其最终由住院医师 或临床医生判断。
所需剂量便于以单剂量或者以分开的剂量存在，所述分开的剂量 是按适宜的时间间隔给药，例如，每天二，三，四或更多的亚剂量。 亚剂量本身可以进一步分成，例如多次分开离散的给药；如，经吹入 器多次吸入，或者使用多滴滴眼。
本发明的联合产品，例如包括与本文中所述的其它治疗用化合物 联合的本发明化合物(例如公式I、II、III、IV、和/或V的化合物)的药 物组合物，可以是任何剂型，例如本文中所述的那些，并且还可以以 本文中所述的多种方式给予。在优选实施方案中，本发明的联合产品 一起配制为单一剂型(也就是说，合并为一种胶囊、片剂、粉末、或液 体等)。在联合产品不是一起配制为单一剂型时，本发明的化合物和本 文中所述的其它治疗用化合物可以同时给予(也就是说，一起给予)，或 以任何顺序给予。在不同时给予时，优选本发明化合物和本文中所述 的其它治疗用化合物的给药以小于约一小时的间隔进行，更优选小于 约30分钟间隔，更优选小于约15分钟间隔，更优选小于约5分钟间 隔。优选地，本发明的联合产品的给药是经口的，尽管如上所述其它 给药途径也被考虑为在本发明的范围内。尽管优选本发明的化合物和 本文中所述的其它治疗用化合物以相同的方式给予(也就是说，例如， 二者都是经口给予)，但是如果期望，它们可以各自以不同的方式给予 (也就是说，例如，联合产品的一个组分可经口给予，而另一组分静脉 内给予)。本发明的联合产品的剂量可以取决于各种因素而变化，例如 特定药物的药效学特征及其给药方式和途径、接受者的年龄、健康和 体重、症状的性质和程度、并用治疗的类型、治疗的频率、和期望的 效果。
尽管本发明的联合产品的适当剂量可由掌握了本公开的本领域技 术人员容易地确定，但是作为一般指导，在将本发明的一种或多种化 合物与本文中所述的一种或多种其它治疗用化合物联合时，例如，典 型地，日剂量可为每千克患者体重约0.01到约100毫克的本发明化合 物(和其中范围的所有组合和再组合)和约0.001到约100毫克的本文中 所述的一种或多种其它治疗用化合物(和其中范围的所有组合和再组 合)。优选地，日剂量可为每千克患者体重约0.1到约10毫克的本发明 化合物和约0.01到约10毫克的本文中所述的其它治疗用化合物。更优 选地，日剂量可为每千克患者体重约1.0毫克本发明化合物和约0.1毫 克本文中所述的其它治疗用化合物。对于这类联合产品的典型剂型， 例如片剂，本发明的化合物通常可以约15到约200毫克的量存在，本 文中所述的其它治疗用化合物以约0.1到约4毫克的量存在。
特别地，在作为单个剂型提供时，存在有联合的活性成分(例如本 发明的化合物和本文中所述的其它治疗用化合物)之间发生化学相互作 用的可能性。为此，本发明的联合制剂的优选剂型配制为使得尽管活 性成分被合并在单一剂型中，但是活性成分之间的直接接触被降到最 低程度(也就是，减少)。
为了使接触降到最低程度，其中将产品口服给予的本发明的一个 实施方案提供其中将一种活性成分肠溶包衣的联合产品。通过将一种 或多种活性成分肠溶包衣，不仅有可能使联合的活性成分之间的接触 降到最低程度，而且有可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放， 使得这些组分中的一种不再胃中释放，而是在肠中释放。其中期望口 口给予的本发明的另一个实施方案提供其中将活性成分中的一种用维 持释放材料包衣的联合产品，所述维持释放材料实现在整个胃肠道中 的维持释放并且还用于使联合的活性成分之间的直接接触降到最低程 度。此外，维持释放组分可以另外被肠溶包衣，使得只在肠中发生这 些组分的释放。另一个方法包括将联合产品配制为其中将一个组分用 维持和/或肠溶释放聚合物包衣和另一个组分另外用聚合物例如低粘度 级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适合材料包衣，以 便进一步将活性组分分开。聚合物包衣用于形成用于防止与其它组分 相互作用的另外的屏障。
其中一种活性成分被肠溶包衣的本发明的联合产品的剂型可以是 片剂形式，使得肠溶包衣组分和其它活性成分混合在一起，然后压成 片剂，或者使得将肠溶包衣的组分压成一个片剂层，将其它活性成分 压成另一层。任选地，为了进一步分开两个层，可以存在有一个或多 个安慰剂层，使得安慰剂层处于活性成分层之间。另外，本发明的剂 型可以是其中将一种活性成分压成片剂的胶囊形式，或是多个微型片、 颗粒、微粒、或non-perils形式，然后将其肠溶包衣。然后将这些肠溶 包衣的微型片、颗粒、微粒、或non-perils装入胶囊或与其它活性成分 的微粒一起压缩到胶囊中。
无论是以单一剂型给予还是以分开的形式通过相同方式同时给 予，对于本发明的联合制品来说，使其各组分之间的接触降到最低程 度的这些以及其它方法对于掌握了本公开的本领域技术人员来说是显 而易见的。
也可以通过本领域技术人员公知的技术，以化合物的控释形式提 供剂量。
除了或代替任选的阿片样物质，和除了任选的可药用载体外，本 文所述化合物还可以与其它任选活性成分一起配制，或者用其它任选 活性成分代替任选的阿片样物质。其它活性成分包括但不限于抗生素， 抗病毒剂，抗真菌剂，抗炎剂(包括甾体和非甾体抗炎剂)，麻醉剂，心 脏保护剂，及其混合物。这些附加成分包括任何下列物质：
a.抗细菌剂
氨基糖苷类，例如，阿米卡星，安普霉素，阿贝卡星，班贝霉素， 布替罗星，地贝卡星，双氢链霉素，阿司米星，弗氏霉素，庆大霉素， 异帕米星(Ispamicin)，卡那霉素，小诺米星，新霉素，十一烯酸新 霉素，奈替米星，巴龙霉素，核糖霉素，西索米星，大观霉素，链霉 素，链霉素异烟肼和妥布霉素；
酰胺醇类，例如，叠氮氯霉素，氯霉素，棕榈酸氯霉素，氯霉素 泛酸酯，氟苯尼考，甲砜霉素；
安沙霉素类，例如，利福米特，利福平，利福霉素和利福昔明；
β-内酰胺类；
碳青霉烯类，例如，亚胺培南；
头孢菌素类，例如，1-Carba(dethia)Cephalosporin，头孢克罗，头 孢羟氨苄，头孢孟多，头孢曲嗪，头孢西酮，头孢唑林，头孢克肟， 头孢甲肟，头孢地嗪，头孢尼西，头孢哌酮，头孢雷特，头孢噻肟， 头孢替安，头孢咪唑，头孢匹胺，头孢泊肟酯，头孢沙定，头孢磺啶， 头孢他啶，头孢特仑，头孢替唑，头孢布烯，头孢唑肟，头孢曲松， 头孢呋辛，头孢唑南，头孢赛曲钠，头孢氨苄，头孢来星，头孢噻啶， 头孢菌素，头孢噻吩，头孢匹林钠，头孢拉定和匹噻法新(Pivcefalexin)；
头霉素类，例如，头孢拉宗，头孢美唑，头孢米诺，头孢坦(Cefetan) 和头孢西丁；
单环β-内酰胺类，例如，氨曲南，卡芦莫南和替格莫南 (Tigemonan)；
氧头孢烯类，例如，氟氧头孢和马它头孢；
青霉素类，例如，美西林，氮卓脒青霉素匹酯，阿莫西林，氨比 西林(Ampicillan)，阿帕西林，阿扑西林，阿度西林(Azidocillan)， 阿洛西林(Azlocillan)，巴氨西林，苄基青霉酸，苄青霉素，羧苄西 林，卡非西林，卡茚西林，氯甲西林，氯唑西林，环青霉素，双氯西 林，联苯青霉素，依匹西林，芬贝西林，氟氯西林，海他西林，仑氨 西林，美坦西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，培那 西林，氢碘酸喷沙西林，苯明青霉素G，苄星青霉素G，青霉素G二 苯甲胺盐，青霉素G钙，哈胺青霉素G，青霉素G钾，普鲁卡因青霉 素G，青霉素N，青霉素O，青霉素V，苄星青霉素V，海巴明青霉 素V，青哌环素，苯氧乙基青霉素，哌拉西林，匹氨西林，丙匹西林， 喹那西林，磺苄西林，酞氨西林，替莫西林和替卡西林；
林可酰胺类，例如，克可霉素和林可霉素；
大环内酯类，例如，阿奇霉素，卡波霉素，克拉霉素，红霉素(类) 及衍生物，交沙霉素，柱晶白霉素类，麦迪霉素类，米卡霉素，竹桃 霉素，普利霉素，罗他霉素，罗沙米星，罗红霉素，螺旋霉素和醋竹 桃霉素；
多肽类，例如，安福霉素，杆菌肽，卷曲霉素，粘菌素，恩拉霉 素，恩维霉素，夫沙芬净，短杆菌肽(类)，短杆菌肽S，米卡霉素， 多粘菌素，多粘菌素β-甲磺酸，普那霉素，利托菌素，替考拉宁，硫 链丝菌肽，结核放线菌素，短杆菌酪肽，短杆菌素，万古霉素，紫霉 素(类)，维吉霉素和杆菌肽锌；
四环素类，例如，斯可林(Spicycline)，金霉素，氯莫环素，地美 环索，多西环素，胍甲环素，赖甲环素，甲氯环素，甲烯土霉素，米 诺环素，土霉索，青哌环素，匹哌环素，罗利环素，山环素，琥珀酸 氯霉素吡甲四环素(Senociclin)和四环素；以及
其它，例如，环丝氨酸，莫匹罗星，抗结核菌素(Tuberin)。
b.合成抗细菌剂
2，4-二氨基嘧啶类，例如，溴莫普林，四氧普林和甲氧苄啶；
硝基呋喃类，例如，呋喃他酮，呋噻咪唑，硝呋拉定，硝呋太尔， 硝呋复林，硝呋吡醇，硝呋拉嗪，硝呋妥因醇和呋喃妥因；
喹诺酮类及其类似物，例如，氨氟沙星，西诺沙星，环丙沙星， 二氟沙星，依诺沙星，氟罗沙星，氟甲喹，洛美沙星，米洛沙星，萘 啶酸，诺氟沙星，氧氟沙星，奥索利酸，甲氟哌酸，吡哌酸，吡咯米 酸，罗索沙星，替马沙星和托氟沙星；
磺胺类，例如，磺胺乙酰甲氧吡嗪，乙酰磺胺异噁唑，偶氮磺酰 胺，苄磺胺，氯胺-β，氯胺-T，双氯胺-T，甲醛磺胺噻唑，N2-甲酰-磺 胺异二甲嘧啶，N4-β-D-葡萄糖基磺胺，磺胺米隆，4′-(甲基-氨磺酰基) 磺酰苯胺(sulfanilanilide)，对硝基磺胺噻唑，诺丙磺胺，酞磺醋胺， 酞磺胺噻唑，柳氮磺嘧啶，琥珀磺胺噻唑，磺胺苯酰，磺胺醋酰，磺 胺氯达嗪，磺胺柯定，磺胺西汀，磺胺嘧啶，磺胺戊烯，磺胺地索辛， 磺胺多辛，磺胺乙二唑，磺胺脒，磺胺胍诺，磺胺林，磺胺洛西酸， 磺胺甲嘧啶，磺胺对甲氧嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺甲 氧甲嘧啶，磺胺甲噁唑，磺胺甲氧嗪，磺胺美曲，磺胺米柯定，磺胺 噁唑，磺胺，磺胺甲磺酸三乙醇胺盐，4-磺胺水杨酸，N4-磺胺酰磺胺， 磺胺酰脲，N-磺胺酰-3，4-丙谷胺，磺胺硝苯，磺胺异甲基嘧啶 (Sulfaperine)，磺胺苯吡唑，磺胺普罗林，磺胺吡嗪，磺胺吡啶，磺 胺异噻唑，磺胺均三嗪，磺胺噻唑，磺胺硫脲，磺胺托拉米，磺胺索 嘧啶和磺胺异噁唑；
砜类，例如，醋氨苯砜，氨苯砜乙酸，乙酰砜，氨苯砜，地百里 砜，葡胺苯砜，苯丙砜，琥珀氨苯砜，对氨基苯磺酸，对磺胺酰基苄 胺，p，p’-磺酰双苯胺-N，N’-双半乳糖苷，阿地砜和噻唑砜；
其它，例如，氯福克酚，海克西定，马加宁，乌洛托品，脱水亚 甲枸橼酸乌洛托品酯，马尿酸乌洛托品酯，孟德立酸乌洛托品酯，磺 基水杨酸乌洛托品酯，硝羟喹啉，角鲨胺和西波莫(Xibomol)。
c.抗真菌剂(抗生素)
多烯类，例如，两性霉素-B，克念菌素，制皮菌素，非律平，制 霉色基素，曲古霉素，哈霉素，鲁斯霉素，美帕曲星，那他霉素，制 霉菌素，培西洛星，真菌霉素；以及其它，例如，偶氮丝氨酸，灰黄 霉素，寡霉素类，吡咯尼群，西卡宁，杀结核菌素和绿胶霉素。
d.抗真菌剂(合成)
烯丙胺类，例如，萘替芬和特比萘芬；
咪唑类，例如，联苯苄唑，布康唑，氯登妥因，氯米达唑，氯康 唑，克霉唑，益康唑，恩康唑，芬替康唑，异康唑，酮康唑，咪康唑， 奥莫康唑，硝酸奥昔康唑，硫康唑和噻康唑；
三唑类，例如，氟康唑，伊曲康唑，特康唑；
其它，例如，吖啶琐辛，阿莫罗芬，珍尼柳酯，溴柳氯苯胺，丁 氯柳胺，克洛芬新(Chlophenesin)，环吡酮，氯羟喹(Cloxyquin)，科 帕腊芬内特，地马唑，二盐酸盐，依沙酰胺，氟胞嘧啶，胺氯苯噻唑， 海克替啶，氯氟卡班，硝呋太尔，碘化钾，丙酸，吡啶硫酮，水杨苯 胺，舒苯汀，替诺尼唑，托西拉酯，托林达酯，托萘酯，三粒小麦黄 酮，苄硫噻二嗪乙酸(Ujothion)和十一烯酸。
e.抗青光眼剂
抗青光眼剂，例如，达哌唑(Dapiprazoke)，双氯非那胺，地匹 福林和匹罗卡品。
f.抗炎剂
皮质甾类，氨基芳基羧酸衍生物，例如，依托芬那酯，甲氯芬那 酸，甲芬那酸(Mefanamic Acid)，尼氟酸；
芳基乙酸衍生物，例如，阿西美辛，氨芬酸，桂美辛，氯吡酸， 双氯芬酸，芬氯酸，苯克洛酸，芬克洛酸，芬替酸，葡美辛，依索克 酸(Isozepac)，氯那唑酸，甲嗪酸，奥沙美辛，丙谷美辛，舒林酸，噻 拉米特和托美丁；
芳基丁酸衍生物，例如，布替布芬和芬布芬；
芳基羧酸类，例如，环氯茚酸，酮咯酸和替诺立定；
芳基丙酸衍生物，例如，布氯酸，卡洛芬，非诺洛芬，氟诺洛芬， 布洛芬，异丁普生，奥沙普嗪，吡酮洛芬，吡洛芬，普拉洛芬，丙替 嗪酸和噻洛芬酸；
吡唑类，例如，美比利唑；
吡唑酮类，例如，氯非宗，非普拉宗，莫非布宗，羟基保泰松， 保泰松，苯基吡唑烷酮，琥布宗和噻唑啉保泰松；
水杨酸衍生物，例如，溴水杨醇，芬度柳，水杨酸羟乙酯，美沙 拉嗪，水杨酸-1-萘酯，奥沙拉嗪和柳氮磺吡啶；
噻嗪羧酰胺，例如，屈噁昔康，伊索昔康和吡罗昔康；
其它，例如，e-乙酰氨基己酸，S-腺苷蛋氨酸，3-氨基-4-羟基丁酸， 阿米西群，苄达酸，布可隆，卡巴腙类，联苯吡胺，地他唑，愈创蓝 油烃，麦考酚酸的杂环氨基烷基酯及衍生物，萘丁美酮，尼美舒利， 奥古蛋白，奥沙西罗，噁唑衍生物，瑞尼托林，哌福肟，2-取代-4，6- 二叔丁基-s-羟基-1，3-嘧啶类，普罗喹宗和替尼达普。
g.消毒剂
胍类，例如，阿来西定，安巴腙，氯己定和哌氯定；
卤素化合物，例如，保米磷氯化物(Bomyl Chloride)，碘酸钙， 碘，一氯化碘，三氯化碘，碘仿，聚维酮碘，次氯酸钠，碘酸钠，氯 氧三嗪，百里酚碘，三氯卡班，三氯生和曲氯新钾；
硝基呋喃类，例如，呋喃唑酮，2-(甲氧基甲基)-5-硝基呋喃，尼屈 昔腙，硝呋醛肟，硝呋肼和呋喃西林；
酚类，例如，醋辛酚汞，氯二甲酚，六氯酚，水杨酸-1-萘酯，2，4，6- 三溴-间甲酚和3′，4′，5-三氯柳苯胺；
喹啉类，例如，氨喹脲，二氯羟喹，氯喹那多，氯羟喹(Cloxyquin)， 乙氢去甲奎宁，哈喹诺，白毛茛碱，8-羟基喹啉和硫酸盐；以及
其它，例如，硼酸，氯阿唑丁，乙酸间甲酚酯，硫酸铜和鱼石脂。
h.抗病毒剂
嘌呤类/嘧啶酮类，例如，2-乙酰基-吡啶5-((2-吡啶基氨基)硫代羰 基)硫代卡巴腙，阿昔洛韦，双脱氧腺苷，双脱氧胞苷，双脱氧肌苷， 依度尿苷，氟尿嘧啶脱氧核苷，更昔洛韦，碘苷，MADU，吡啶酮， 曲氟尿苷，Vidrarbine和齐多夫定(Zidovudline)；
其它，例如，乙酰亮氨酸单乙醇胺，吖啶胺，烷基异噁唑类，金 刚烷胺，脒霉素，对异丙基苯醛缩氨基硫脲(Cuminaldehyde Thiosemicarbzone)，膦甲酸钠，乙氧丁酮醛(Kethoxal)，溶菌酶， 甲吲噻腙，吗啉胍，鬼臼毒素，利巴韦林，金刚乙胺，司他霉素，匐 枝青霉菌素，胸腺素类，曲金刚胺和珍那佐酸。
i.用于神经痛/神经病性疼痛的药剂
OTC(非处方药)轻度镇痛剂，例如，阿司匹林，对乙酰氨基酚 和布洛芬。
麻醉性镇痛剂，例如，可待因。
抗癫痫药物，例如，卡马西平，加巴喷丁，拉莫三嗪和苯妥英。
抗抑郁剂，例如，阿米替林。
j.用于治疗抑郁的药剂
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，例如，氟西汀，帕罗西 汀，氟伏沙明，异地普轮(Citaprolam)和舍曲林。
三环类，例如，丙米嗪，阿米替林，地昔帕明，去甲替林，普罗 替林，曲米帕明，多塞平，阿莫沙平和氯米帕明。
单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，例如，反苯环丙胺，苯乙肼和异 卡波肼。
杂环类，例如，阿莫西平，马普替林和曲唑酮。
其它，例如，文拉法辛，奈法唑酮和和米氮平。
k.用于治疗失禁的成分
抗胆碱能剂，例如，丙胺太林。
镇痉药，例如，奥昔布宁，托特罗定和黄酮哌酯。
三环类抗抑郁剂，例如，丙米嗪和多塞平。
钙通道阻断剂，例如，托特罗定。
β激动剂，例如，特布他林。
l.抗帕金森氏症的药剂
得普尼林，金刚烷胺，左旋多巴和卡比多巴。
m.用于治疗心脏疾病的药剂
硝酸酯类，β-肾上腺素能阻断剂，钙通道拮抗剂，ACE抑制剂， 非肽类血管紧张素II拮抗剂，IIb/IIIa拮抗剂，和阿司匹林。
在一个或多个无菌容器中包括治疗有效量的本发明的化合物和/ 或鸦片样物质和/或本文所述的其它治疗性化合物的可用于例如治疗疼 痛的药包也包含在本发明的范围内。容器的灭菌可采用本领域技术人 员公知的常规灭菌方法进行。根据需要，物质的无菌容器可包括分开 的容器，或一个或多个多室容器，诸如UNIVIALTM双室容器(得自 Abbott Labs，Chicago，Illinois)。本发明的化合物和/或鸦片样物质和/ 或本文所述的其它治疗性化合物可分开，或者如上所述组合在单一剂 型中。这种药包如果需要还可包括一种或多种不同的常规药包组分， 诸如例如一种或多种可药用载体，用于混合各组分的附加小瓶，等等， 这对于本领域技术人员而言是显见的。在药包中可引入指导说明，其 作为插入物或标签，标明待施用组分的量，给药指导，和/或混合组分 的指导。
在某些实施方案中，药物组合物还包含有效量的至少一种选自以 下的药剂：鸦片样物质，治疗神经痛/神经病性疼痛的药剂，治疗抑郁 的药剂，治疗失禁的药剂，抗帕金森氏症的药剂，和治疗心脏疾病的 药剂。更优选地，药物组合物还包含抗生素，抗病毒剂，抗真菌剂， 抗炎剂，麻醉剂，或其混合物。
在某些方面，本发明的化合物是δ-阿片样物质受体的配体。因此， 本发明部分地涉及在有需要的患者中结合阿片样物质受体，优选δ-阿 片样物质受体的方法，包括对所述患者施用有效量的本发明的化合物， 包括例如式I、II、III、IV、和/或V的化合物。δ-阿片样物质受体可位 于中枢神经系统内或位于中枢神经系统的外周。在某些优选实施方案 中，本发明化合物的结合优选作为激动剂调节所述阿片样物质受体的 活性。在某些优选实施方案中，式I、II、III、IV或者V的化合物基本 上不穿过血脑屏障。优选地，本发明的化合物具有外周选择性。
本发明的螺环杂环衍生物和含有这些化合物的药物组合物可以应 用于许多方面。在某些实施方案中，螺杂环衍生物是δ阿片样物质受 体的配体，可以用于，尤其是，治疗下述疾病的方法：疼痛，胃肠道 病症，泌尿生殖道病症，包括失禁，例如，应激性尿失禁，急迫性尿 失禁和良性前列腺增生，和膀胱过度活动症(参见，例如，R.B.Moreland 等，Perspectives in Pharmacology，Vol.308(3)，pp.797-804(2004)和M.O. Fraser，Annual Reports in Medicinal Chemistry，Chapter 6，pp. 51-60(2003)，其公开内容均因此以全文引入本文作为参考)，免疫调 节病症，炎性病症，呼吸功能障碍，抑郁，焦虑，注意力缺陷多动症， 情绪障碍，应激相关障碍，交感神经系统病症，咳嗽，运动障碍，中 枢神经系统的外伤性创伤，中风，心律失常，青光眼，性功能障碍， 休克，脑水肿，脑缺血，心脏旁路手术和移植后继发性脑损伤，系统 性红斑狼疮，霍奇金病，舍仑格病，癫痫和器官移植及皮肤移植排斥 以及物质成瘾。在某些其它实施方案中，螺环杂环衍生物是δ阿片样 物质受体的配体，可以用于，尤其是，提供心脏保护作用的方法中， 提供并维持麻醉状态的方法中，改善细胞和器官存活的方法中，以及 检测、显像或监控患者的阿片样物质受体的退化或功能障碍的方法中。
本发明的化合物可在全身麻醉和监控麻醉护理期间用作止痛剂。 通常施用具有不同性质的药剂的组合以实现为保持麻醉状态(例如失去 记忆，痛觉丧失，肌肉放松和镇静)所需的效果的平衡。该组合中包含 吸入性麻醉剂、催眠剂、抗焦虑剂、神经肌肉阻断剂和鸦片样物质。
因此，根据本发明的优选方面，提供了治疗疼痛的方法，包括对 患者施用有效量的本发明的化合物，包括例如式I、II、III、IV和/或V 的化合物。在某些优选实施方案中，该方法还包括对患者施用有效量 的阿片样物质，所述阿片样物质优选选自：阿芬太尼，烯丙罗定，阿 法罗定，阿尼利定，苄吗啡，贝齐米特，丁丙诺啡，布托啡诺，氯尼 他嗪，可待因，环佐辛，地索吗啡，右吗拉胺，地佐辛，地恩丙胺， 二醋吗啡酮，双氢可待因，双氢吗啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻 丁，地奥布雷，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基吗 啡，依托尼嗪，芬太尼，海洛因，氢可酮，氢吗啡酮，羟哌替啶，异 美沙酮，凯托米酮，左洛啡烷，左啡诺，左芬啡烷，洛芬太尼，洛哌 丁胺，哌替啶，美普他酚，美他佐辛，美沙酮，美托酮，吗啡，麦罗 啡，纳布啡，罂粟碱，尼可吗啡，去甲左啡诺，去甲美沙酮，烯丙吗 啡，去甲吗啡，诺匹哌酮，鸦片，羟考酮，羟吗啡酮，阿片全碱，喷 他佐辛，苯吗庚酮，非诺啡烷，非那佐辛，苯哌利定，匹米诺定，哌 腈米特，丙哌它嗪，三甲利定，丙哌利定，丙吡兰，丙氧芬，舒芬太 尼，替利定和曲马多，或其混合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗胃肠道功能障碍 的方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包 括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗泌尿生殖道病症 的方法，例如，失禁(包括，例如，应激性尿失禁和急迫性尿失禁以 及膀胱过度活动症)，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合 物的步骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。因此，在某 些优选实施方案中，治疗泌尿生殖道病症的本方法可以还包括向患者 施用有效量的用于治疗失禁的药剂。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗免疫调节病症的 方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括， 例如，式I，II，III，IV或V的化合物。免疫调节病症包括但不限于自 身免疫性疾病，胶原病，变态反应，与抗肿瘤剂的给药相关的副作用， 以及与抗病毒剂的给药相关的副作用。自身免疫性疾病包括但不限于 关节炎，与皮肤移植相关的自身免疫病，与器官移植相关的自身免疫 病和与手术相关的自身免疫病。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗炎性病症的方法， 包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如， 式I，II，III，IV或V的化合物。炎性病症包括但不限于关节炎，银屑 病，哮喘或炎性肠病。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗呼吸功能障碍的 方法，包括向需要的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括， 例如，式I，II，III，IV或V的化合物。呼吸功能障碍包括但不限于哮 喘或肺水肿。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗焦虑的方法，包 括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括， 例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗情绪障碍的方法， 包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包 括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在某些优选实施方案中， 本发明的治疗情绪障碍的方法可以还包括向患者施用有效量的用于治 疗抑郁的药剂。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗应激相关障碍的 方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步 骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。应激相关障碍优选 选自创伤后应激障碍，惊恐障碍，广泛性焦虑症，社交恐怖症和强迫 症。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗注意力缺陷多动 症的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物 的步骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗交感神经系统病 症(包括高血压)的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的 本文所述化合物的步骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗咳嗽的方法，包 括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括， 例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗运动障碍的方法， 运动障碍优选选自震颤，帕金森氏症，图雷特综合征和运动困难，所 述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步 骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在某些优选实施方 案中，本发明的治疗运动障碍的方法可以还包括向患者施用有效量的 用于治疗帕金森氏症的药剂。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗中枢神经系统的 创伤的方法，其中中枢神经系统的创伤优选选自脊髓或脑的创伤，所 述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步 骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗中风的方法，包 括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包括， 例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗心律失常的方法， 包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包 括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗青光眼的方法， 包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤，包 括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗性功能障碍的方 法，性功能障碍优选是早泄，所述方法包括向需要这种治疗的患者施 用有效量的本文所述化合物的步骤，包括，例如，式I，II，III，IV或 V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗物质成瘾的方法， 物质成瘾优选是酒精，尼古丁，或药物例如阿片样物质成瘾，所述方 法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步骤， 包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及治疗选自休克，脑水 肿，脑缺血，心脏旁路手术和移植后继发性脑损伤，系统性红斑狼疮， 霍奇金病，舍仑格病，癫痫，和器官移植及皮肤移植排斥的病症的方 法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明的化合物的步骤， 包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及改善器官和细胞存活 的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的 步骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在改善器官和细胞存活以及器官保存的方法中评价和/或使用本 化合物的技术记载在，例如，C.V.Borlongan等.，Frontiers in Bioscience(2004)，9(Suppl.)，3392-3398，Su，Journal of Biomedical Science(Basel)(2000)，7(3)，195-199和美国专利No.5,656,420中，其各 自的公开内容均因此以全文引入本文作为参考。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及提供心脏保护作用的 方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步 骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
因此，本发明的方法和组合物可用于保护缺血和再灌注损伤。
作为优选实施方案，本发明的化合物可以在缺血性事件之前、过 程中、或之后给予。在涉及即将进行心脏手术的患者的实施方案中， 优选本发明的化合物在手术之前给予。此外，在某些优选实施方案中， 所述方法另外包括共同给药用于治疗心脏疾病的药剂。
在提供心脏保护的方法中评价和/或使用本化合物的技术记载在， 例如，Watson等人，J.Pharm.Exp.Ther.316：423-430(2006)，WO 2004/060321 A2和WO 99/04795，其各自的公开内容均因此以全文引入 本文作为参考。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及减少对麻醉的需求的 方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的步 骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。
在本发明的某些其它优选方面，本发明涉及产生或维持麻醉状态 的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本文所述化合物的 步骤，包括，例如，式I，II，III，IV或V的化合物。在一些更优选的 实施方案中，本方法可以还包括向所述患者施用麻醉剂，麻醉剂选自： 吸入性麻醉剂，催眠剂，抗焦虑剂，神经肌肉阻断剂和阿片样物质。 更优选麻醉剂与本发明的化合物共同给药。
其它可以用本发明的化合物和药物组合物治疗的疾病和/或病症 包括记载于，例如，WO2004/062562 A2，WO 2004/063157 A1，WO 2004/063193 A1，WO 2004/041801 A1，WO 2004/041784 A1，WO 2004/041800 A1，WO 2004/060321 A2，WO 2004/035541 A1，WO 2004/035574 A2，WO 2004041802 A1，US 2004082612 A1，WO 2004026819 A2，WO 2003057223 A1，WO 2003037342 A1，WO 2002094812 A1，WO 2002094810 A1，WO 2002094794 A1，WO 2002094786 A1，WO 2002094785 A1，WO 2002094784 A1，WO 2002094782 A1，WO 2002094783 A1，WO 2002094811 A1中的那些， 其各自的公开内容均因此以全文引入本文作为参考。
在某些实施方案中，本发明涉及本文所述化合物，包括，例如， 式I，II，III，IV或V的化合物的放射标记衍生物和同位素标记衍生物。 适宜的标记物包括，例如，2H，3H，11C，13C，13N，15N，15O，18O， 18F和34S。这类标记的衍生物可以用于生物研究，例如，用正电子发射 断层照相术进行代谢产物鉴定研究等。这类诊断性成像法可以包括， 例如，向患者施用本发明化合物的放射标记衍生物或同位素标记衍生 物，以及，例如，在正电子发射断层照相术中，通过应用合适的能量 给患者成像。同位素及放射标记衍生物可以用本领域普通技术人员公 知的技术制备。
下面，将参照下列具体的非限制性实施例对本发明进行说明。有 机合成领域技术人员可以意识到本发明的化合物还有其它合成路线。 本文所使用的试剂和中间体都是市场上可以买到的，或者可以按照标 准文献程序制备得到。
制备方法
化合物1A-1E的合成在反应路线1中描述。1.1与溴化锌试剂1.2 或1.3使用四三苯膦钯(0)作为催化剂、在四氢呋喃中进行钯催化的 Negishi型偶联[Dolle，R.E.等人，WO2005033073]，分别得到1.4a和1.4b 的甲基酯。酯1.4a和1.4b在碱性条件下水解，分别得到羧酸衍生物1.5a 和1.5b。羧酸衍生物1.5a和1.5b与二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-1- 基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，分 别得到叔酰胺1.7a和1.7b。Boc衍生物1.7a、1.7b和1.4b用盐酸处理， 分别得到最终的化合物1A、1B、和1E。1A和1B的钯催化氢化分别 得到化合物1C和1D。
反应路线1：

化合物2A-2G的合成在反应路线2中描述。1.4b的钯催化氢化得 到酯2.1。酯2.1在碱性条件下水解，得到羧酸衍生物2.2。羧酸2.2与 胺2.3a、2.3b、2.3c或2.3d使用2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama 酰化试剂)作为偶联剂进行偶联，得到相应的氨基羰基衍生物2.5，在酸 性条件将其转化为化合物2A-D。1.1与溴化锌试剂2.6使用四三苯膦钯 (0)作为催化剂在四氢呋喃中进行钯催化的Negishi型偶联，得到酯2.7， 通过氢化将其转化为2.8。酯2.8在碱性条件下水解，得到羧酸衍生物 2.9。羧酸2.9与二乙基胺(1.6)使用2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物 (Mukaiyama酰化试剂)作为偶联剂进行偶联，得到相应的氨基羰基衍生 物2.10，在酸性条件下将其转化为化合物2E。1.1与溴化锌试剂2.11 使用四三苯膦钯(0)作为催化剂在四氢呋喃中进行钯催化的Negishi型 偶联，得到酯2.12，通过氢化将其转化为2.13。酯2.13在碱性条件下 水解，得到羧酸衍生物2.14。羧酸2.14与胺1.6或2.3a使用2-氯-1-甲 基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama酰化试剂)作为偶联剂进行偶联，得到相应 的氨基羰基衍生物2.15，在酸性条件将其分别转化为化合物2F-G。
反应路线2

反应路线2(续)

化合物3A-3C的合成在反应路线3(a-c)中描述。3.1与溴化锌试剂 2.6使用四三苯膦钯(0)作为催化剂在四氢呋喃中进行钯催化的Negishi 型偶联，得到酯3.2，其在碱性条件下水解，得到羧酸衍生物3.3.。羧 酸衍生物3.3与二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基 脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到叔酰胺3.4，通过氢 化将其转化为3.5。Boc衍生物3.5用盐酸处理得到最终的化合物3A。
反应路线3a

3.6与溴化锌试剂2.6使用四三苯膦钯(0)作为催化剂在四氢呋喃中 进行钯催化的Negishi型偶联，得到酯3.7，将其在碱性条件下水解， 得到羧酸衍生物3.8。羧酸衍生物3.8与二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑 -1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联， 得到叔酰胺3.9，通过氢化将其转化为3.10。Boc衍生物3.10用盐酸处 理得到最终的化合物3B(反应路线3b)。
反应路线3b

3.11 与溴化锌试剂2.6使用四三苯膦钯(0)作为催化剂在四氢呋喃 中进行钯催化的Negishi型偶联，得到乙基酯3.12，将其在碱性条件下 水解，得到羧酸衍生物3.13。羧酸衍生物3.13与二乙基胺(1.6)使用O- 苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂 进行偶联，得到叔酰胺3.14，通过氢化将其转化为3.15。N-Boc，O-MOM 衍生物3.15用盐酸处理得到最终的化合物3C。
反应路线3c

化合物4A-4E的合成在反应路线4(a-c)中描述。烯醇三氟甲磺酸 酯1.1与溴化锌试剂4.1在四三苯膦钯(0)的存在下在四氢呋喃中进行 Negishi偶联，得到腈4.2，通过氢化将其转化为4.3。4.3用硼烷-二甲 硫醚复合物处理，得到伯胺4.4。4.4与二乙基氨基甲酰氯(4.5)偶联， 得到脲4.6，在酸性条件下将其转化为4A。
反应路线4a

4.4与2-乙基丁酰氯(4.7)进行偶联，得到酰胺4.8，在酸性条件下 将其转化为4B。在氢化钠的存在下将4.8用甲基碘化物(4.9)处理，得 到叔酰胺衍生物4.10，在酸性条件将其转化为4C。4.4与乙烷磺酰氯 (4.11)进行偶联，得到磺酰胺4.12，在酸性条件下将其转化为4D。在氢 化钠的存在下将4.12用甲基碘化物(4.9)处理，得到叔磺酰胺衍生物 4.13，在酸性条件将其转化为4E。
反应路线4b

化合物5A和5B的合成在反应路线5a和5b中描述。在氢化钠的 存在下使5.1与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(5.2)进行魏惕锡烯化，得 到烯烃5.3、5.4和5.5的混合物。将这个混合物氢化，得到乙基酯5.6， 在碱性条件下将其水解，得到羧酸衍生物5.7。羧酸衍生物5.7与二乙 基胺(1.6)使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐作 为偶联剂进行偶联，得到叔酰胺5.8，在酸性条件将其转化为5A。羧 酸衍生物5.7与甘氨酸甲酯(5.9)使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四 甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到酰胺5.10，在 碱性条件下将其水解，得到羧酸衍生物5.11。5.11与二乙基胺(1.6)偶 联，得到二乙基甲酰胺衍生物5.12，在酸性条件将其转化为5B。
反应路线5a

反应路线5b

化合物6A的合成在反应路线6中描述。将乙基酯5.6用硼氢化锂 处理，得到伯醇6.1，其与重氮基乙酸乙酯(6.2)在乙酸铑(II)二聚体的存 在下反应，得到乙基酯6.3。6.3的碱性水解得到羧酸6.4。羧酸衍生物 6.4与二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四 氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得到叔酰胺6.5，在酸性条件将 其转化为6A。
反应路线6

化合物7A和7B的制备在反应路线7中描述。7.1与溴化锌试剂 2.6使用四三苯膦钯(0)作为催化剂在四氢吠喃中进行钯催化的Negishi 型偶联，得到乙基酯7.2，通过氢化将其转化为7.3。酯7.3在碱性条件 下水解，得到羧酸衍生物7.4。羧酸衍生物7.4与二乙基胺(1.6)使用O- 苯并三唑-1-基-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得 到叔酰胺7.5。Boc衍生物7.4和7.5用盐酸处理，分别得到最终的化合 物7A和7B。
反应路线7

化合物8A-8C的合成在反应路线8a和8b中描述。8.1与溴化锌试 剂2.6使用四三苯膦钯(0)作为催化剂在四氢呋喃中进行钯催化的 Negishi型偶联，得到乙基酯8.2，在碱性条件下将其水解，得到羧酸衍 生物8.3。羧酸衍生物8.3与二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-1-基 -N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得 到叔酰胺8.4。8.4在酸性条件氢化得到最终的化合物8A。8.5与溴化 锌试剂2.6使用四三苯膦钯(0)作为催化剂在四氢呋喃中进行钯催化的 Negishi型偶联，得到乙基酯8.6，将其在碱性条件下水解，得到羧酸衍 生物8.7。羧酸衍生物8.7与二乙基胺(1.6)使用O-苯并三唑-1-基 -N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联，得 到叔酰胺8.8。8.8的氢化得到最终的化合物8B。8.8用三溴化硼处理， 得到酚衍生物8.9，通过氢化将其转化为8C。
反应路线8a


反应路线8b(续)

化合物9A-9D的合成在反应路线9中描述。将8.9用二叔丁基二 碳酸酯处理，得到Boc衍生物9.1，通过氢化将其转化为9.2。酚9.2 到三氟甲磺酸酯衍生物9.3的转化是使用N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺 7.9作为三氟甲磺酸化试剂实现的。9.3在N，N-二甲基甲酰胺/甲醇的混 合物中、使用乙酸钯(II)、1，1’-双(二苯膦)丙烷(dppp)、和一氧化碳进 行钯催化的羰基化，得到甲基酯9.4，在碱性条件下将其水解，得到羧 酸衍生物9.5。羧酸9.5与各种胺(9.6a；9.6b或2.3c)使用O-苯并三唑-1- 基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)作为偶联剂进行偶联， 得到酰胺9.7。将羧酸9.5和三种9.7酰胺的Boc衍生物用盐酸处理， 得到最终的化合物9A-9D。
反应路线9

实验步骤
实施例1A
1.4a的制备：
向1.1(2.25g，5mmol，1当量)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入 四(三苯膦)钯(0)(290mg，0.25mmol，0.05当量)，随后滴加(3-乙氧基-3- 氧代丙基)锌(II)溴化物1.2(0.5M的THF溶液，16mL，8mmol，1.6当量)。 将反应混合物室温搅拌10小时，然后用氯化铵水溶液(50mL)猝灭。产 物用二乙醚提取(3 x 100mL)并将合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递 增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：62.5％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23-7.12(m，2H)，6.95-6.83(m，2H)， 5.36(s，1H)，4.14(q，2H)，3.82(m，b，2H)，3.27(m，b，2H)，2.74(m，2H)， 2.54(m，2H)，1.93(m，2H)，1.60-1.45(m，11H)，1.26(t，3H)。质谱分析m/z ＝402.0(M+H)+
1.5a的制备：
向1.4a(0.92g，2.3mol，1当量)在甲醇(20mL)/四氢呋喃(20mL)/水 (20mL)混合物中的溶液中一次性加入氢氧化锂一水合物(0.39g，9.2 mmol，4当量)。将反应混合物室温搅拌10小时。减压除去挥发物并将 剩余的含水溶液用1N盐酸酸化，直到pH2～3。产物用二氯甲烷提取(3 x 100mL)并将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。产物 不经进一步纯化用于下一步。收率：98％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.17(s，1H)，7.24(m，1H)，7.16(m， 1H)，6.92(m，1H)，6.86(m，1H)，5.56(s，1H)，3.65(m，2H)，3.20(m，2H)， 2.61(m，2H)，2.43(m，2H)，1.76(m，2H)，1.56(m，2H)，1.40(s，9H)。质谱分 析m/z＝371.9(M-H)-
1.7a的制备：
在室温向1.5a(0.65g，1.74mol，1当量)的乙腈(30mL)溶液中缓慢 加入二异丙基乙基胺(0.73mL，4.18mmol，2.4当量)，二乙基胺1.6(0.54 mL，5.22mmol，3当量)并且在10分钟之后在0℃分批加入O-苯并三唑 -1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.67g，2.09mmol，1.2 当量)。使反应混合物缓慢回温到室温并且在室温搅拌10小时。减压除 去挥发物并将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有机溶液用1M碳酸氢 钠(3 x 50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物 通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率： 91％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23(m，1H)，7.15(m，1H)，6.94-6.84(m， 2H)，5.39(s，1H)，3.83(m，2H)，3.38(q，2H)，3.33-3.20(m，4H)，2.78(m，2H)， 2.49(m，2H)，1.93(m，2H)，1.61-1.41(m，11H)，1.11(m，6H)。质谱分析 m/z＝429.0(M+H)+
1A的制备：
向1.7a(0.52g，1.2mmol，1当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢加 入含4.0M氯化氢的二氧杂环己烷(1.5mL，6mmol，5当量)。将混合物 室温搅拌10小时并且通过LC/MS检测到两种区域异构体。将反应混 合物减压浓缩并且通过制备性液相色谱法纯化100mg的异构体，得到 65mg的纯产物1A，为其三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.52(s，1H)，9.07(s，1H)，7.33-7.16(m， 2H)，6.97(m，1H)，6.89(m，1H)，5.38(s，1H)，3.40(m，4H)，3.27(m，4H)， 2.80(m，2H)，2.53(m，2H)，2.18(m，2H)，1.98(m，2H)，1.14(m，6H)。质谱分 析m/z＝329.0(M+H)+
实施例1B
1.4b的制备：
向1.1(2.25g，5mmol，1当量)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中加入 四(三苯膦)钯(0)(290mg，0.25mmol，0.05当量)，随后滴加(5-乙氧基-5- 氧代戊基)锌(II)溴化物1.3(0.5M的THF溶液，16mL，8mmol，1.6当量)。 将反应混合物室温搅拌10小时，然后用氯化铵水溶液(50mL)猝灭。产 物用二乙醚提取(3 x 100mL)并将合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递 增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：58％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(dd，1H)，7.14(m，1H)，6.90(m，1H)， 6.86(dd，1H)，5.35(s，1H)，4.14(q，2H)，3.82(m，2H)，3.28(m，2H)，2.43(m， 2H)，2.36(t，2H)，1.99-1.83(m，4H)，1.63-1.51(m，2H)，1.47(s，9H)，1.26(t， 3H)。质谱分析m/z＝416.0(M+H)+
1.5b的制备：
向1.4b(1.05g，2.5mol，1当量)在甲醇(20mL)/四氢呋喃(20mL)/水 (20mL)混合物中的溶液一次性加入氢氧化锂一水合物(0.42g，10mmol， 4当量)。反应混合物室温搅拌10小时。减压除去挥发物并将剩余的含 水溶液用1N盐酸酸化，直到pH2～3。产物用二氯甲烷提取(3 x 100mL) 并将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。产物不经进一 步纯化用于下一步。收率：96％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.07(s，1H)，7.26(m，1H)，7.14(m， 1H)，6.91(m，1H)，6.86(m，1H)，5.54(s，1H)，3.68(m，2H)，3.20(m，2H)， 2.38(m，2H)，2.28(t，2H)，1.78(m，2H)，1.68(m，2H)，1.58(m，2H)，1.41(s， 9H)。质谱分析m/z＝386.0(M-H)-
1.7b的制备：
在室温向1.5b(0.73g，1.88mol，1当量)的乙腈(30mL)溶液中缓慢 加入二异丙基乙基胺(0.8mL，4.52mmol，2.4当量)，二乙基胺1.6(0.59 mL，5.65mmol，3当量)，并且在10分钟之后在0℃分批加入O-苯并三 唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.73g，2.26mmol， 1.2当量)。使反应混合物缓慢回温到室温并且在室温搅拌10小时。减 压除去挥发物并将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有机溶液用1M碳 酸氢钠(3 x 50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗 产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。 收率：90％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，6.90(m，1H)， 6.85(m，1H)，5.37(s，1H)，3.82(m，2H)，3.38(q，2H)，3.34-3.20(m，4H)， 2.45(m，2H)，2.35(t，2H)，1.92(m，4H)，1.56(m，2H)，1.47(s，9H)，1.15(t， 3H)，1.11(t，3H)。
质谱分析m/z＝443.0(M+H)+
1B的制备：
向1.7b(0.65g，1.47mmol，1当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中缓慢 加入含4.0M氯化氢的二氧杂环己烷(1.8mL，7.2mmol，5当量)。将混 合物室温搅拌10小时并且通过LC/MS检测两种区域异构体。将反应 混合物减压浓缩并且通过制备性液相色谱法纯化100mg的异构体， 得到78mg的纯化合物1B，为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 9.48(s，1H)，9.04(s，1H)，7.32-7.14(m， 2H)，6.95(m，1H)，6.88(m，1H)，5.38(s，1H)，3.46-3.22(m，8H)， 2.52-2.35(m，4H)，2.17(m，2H)，2.03-1.84(m，4H)，1.25-1.09(m，6H)。质谱 分析m/z＝343.0(M+H)+
实施例1C
1C的制备：
根据与用于1D(盐酸盐)所述的方法相似的方法得到1C(盐酸盐)， 不同之处在于：
步骤1.5：1B替换为1A。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.94(m，2H)，7.31(m，1H)，7.11(m， 1H)，6.90(m，1H)，6.83(m，1H)，3.32-3.20(m，6H)，3.11(m，1H)，2.90(m， 2H)，2.31(m，3H)，2.03(m，1H)，1.88(m，3H)，1.68(m，2H)，1.50(m，1H)， 1.08(t，3H)，1.00(t，3H)
质谱分析m/z＝331.0(M+H)+
实施例1D
1D的制备：
向得自1B的制备的步骤1.4的区域异构体(0.42g，1.1mmol，1当 量)的甲醇(20mL)溶液中加入钯[84mg，10重量％(干重)，在活性炭 上，20％重量当量]。在室温使用氢气球将反应混合物在氢气气氛下搅 拌10小时。使用硅藻土滤垫滤掉活性炭载钯并将滤液减压浓缩，得到 1D，为盐酸盐。收率：100％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.91(m，2H)，7.28(m，1H)，7.10(m， 1H)，6.89(m，1H)，6.83(m，1H)，3.32-3.18(m，6H)，3.11(m，1H)，2.89(m， 2H)，2.31(m，2H)，2.05-1.82(m，5H)，1.72(m，1H)，1.51(m，4H)，1.10(t， 3H)，1.00(t，3H)
质谱分析m/z＝345.0(M+H)+
实施例1E
1E的制备：
向1.4b(0.3g，0.72mol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液缓慢加入含 4.0M氯化氢的二氧杂环己烷(0.9mL，3.6mmol，5当量)。将混合物室 温搅拌10小时，然后减压浓缩。通过过滤收集得到的固体并且用乙醚 洗涤(2x10mL)，得到1E，为盐酸盐。收率：95％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.91(m，2H)，7.30(m，1H)，7.19(m， 1H)，6.94(m，2H)，5.59(s，1H)，4.06(q，2H)，3.16(m，4H)，2.58-2.33(m，4H)， 1.99(m，2H)，1.87(m，2H)，1.73(m，2H)，1.17(t，3H)质谱分析m/z＝ 316.0(M+H)+
实施例2A
2.1的制备：
将化合物1.4b(9.0g，21.7mmol)溶解于乙酸乙酯(500mL)并将溶 液在环境压力下在10％ Pd/C(2.7g)的存在下氢化。在室温反应2天之 后，将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到饱和的酯2.1。收率： 100％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(d，1H)，7.10(m，1H)，6.88(m，1H)， 6.81(d，1H)，3.84(m，2H)，3.35(m，1H)，3.01(m，1H)，2.90(m，1H)，2.35(m， 2H)，2.0-1.40(m，10H)，1.48(s，9H)，1.25(t，3H)。
2.2的制备：
将氢氧化锂一水合物(5.04g，120mmol)加入到酯2.1(8.34g，20 mmol)在甲醇(150mL)、四氢呋喃(150mL)和水(150mL)混合溶剂中的 溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，真空浓缩，然后用二乙醚洗 涤。水层用1N HCl酸化到pH～4并且用二氯甲烷提取。合并的有机提 取液用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到羧酸2.2。收率：93.8％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 12.03(brs，1H)，7.26(d，1H)，7.08(t， 1H)，6.87(m，1H)，6.78(d，1H)，3.70(m，2H)，3.27(m，1H)，2.90(m，2H)， 2.25(m，2H)，1.98(m，2H)，1.66-1.45(m，8H)，1.40(s，9H)。
2.5的制备：
向羧酸2.2(778mg，2.0mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入二异 丙基胺(2.3a)(0.56mL，4mmol)，随后加入三乙胺(1.12ml，8mmol)和 Mukaiyama酰化试剂[2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(2.4)(614mg，2.4 mmol)]。将反应混合物室温搅拌2天并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤， 和用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物， 使用己烷：乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂，得到酰胺2.5a。收率：53％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22(d，1H)，7.10(t，1H)，6.85(m，2H)， 3.96-3.78(m，3H)，3.40(m，2H)，2.98(m，2H)，2.30(m，2H)，2.05-1.40(m， 10H)，1.48(s，9H)，1.38(m，6H)，1.19(m，6H)。
2A的制备：
向化合物2.5a(480mg，1.02mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入含 2.0M氯化氢的无水二乙醚(20mL，40mmol)溶液。将反应混合物在室温 搅拌过夜。然后将二乙醚(50mL)加入到反应混合物中，在室温将其搅 拌另外的2小时。将透明的上层溶液倾析掉并将产物用二乙醚洗涤。 然后将产物溶解于二氯甲烷。将得到的溶液浓缩并将得到的产物真空 干燥，得到2A为其盐酸盐。收率：90％
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.12(brd，2H)，7.26(d，1H)，7.08(m， 1H)，6.84(m，2H)，3.96(m，1H)，3.83(m，1H)，3.20(m，2H)，3.10(m，1H)， 2.89(m，2H)，2.29(m，2H)，1.95-1.73(m，6H)，1.50(m，4H)，1.29(m，6H)， 1.15(m，6H)。质谱分析m/z＝373.4(M+H)+
实施例2B
2B的制备：
根据与用于2A(盐酸盐)所述的方法相似的方法得到2B(盐酸盐)， 不同之处在于：
步骤2.3：2.3a替换为2.3b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.13(brd，2H)，7.30(m，5H)，7.10(m， 1H)，6.85(m，2H)，4.88(d，1H)，4.80(d，1H)，4.68(d，1H)，4.60(d，1H)， 3.20(m，2H)，3.10(m，1H)，2.90(m，2H)，2.40(m，2H)，2.00-1.50(m，10H)。 质谱分析m/z＝391.3(M+H)+
实施例2C
2C的制备：
根据与用于2A(盐酸盐)所述的方法相似的方法得到2C(盐酸盐)， 不同之处在于：
步骤2.3：2.3a替换为2.3c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.20(brs，2H)，7.84(brs，1H)，7.26(d， 1H)，7.10(t，1H)，6.90(t，1H)，6.81(d，1H)，3.20(m，2H)，3.08(m，3H)， 2.89(m，2H)，2.10-1.75(m，8H)，1.50(m，4H)，1.0(t，3H)。质谱分析m/z＝ 317.3(M+H)+
实施例2D
2D的制备：
2D(盐酸盐)根据与用于所述的方法相似的方法得到2A(盐酸盐)， 不同之处在于：
步骤2.3：2.3a替换为2.3d。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.10(brd，2H)，7.81(t，1H)，7.23(d， 1H)，7.10(t，1H)，6.90(t，1H)，6.84(d，1H)，3.20(m，2H)，3.04(m，3H)， 2.89(m，2H)，2.10-1.75(m，8H)，1.50-1.28(m，8H)，0.88(t，3H)。质谱分析 m/z＝317.3(M+H)+
实施例2E
2.7的制备：
在氮气下在室温向1.1(1.85g，4.12mmol)的无水四氢呋喃(50mL) 溶液中加入0.5M的5-乙氧基-5-氧代戊基锌溴化物(2.6)的四氢呋喃(13 mL，6.5mmol)溶液，随后加入四(三苯膦)钯(0)(232mg，0.2mmol)。将 反应混合物在50℃搅拌过夜并且并且真空浓缩。残余物在二乙醚和饱 和氯化铵水溶液中分配。分离有机层，用水、盐水洗涤并且用硫酸钠 干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，使用己烷/乙 酸乙酯(10:1)作为洗脱剂，得到期望的产物2.7。收率：49％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.15(m，2H)，6.90(m，2H)，5.32(s，1H)， 4.12(q，2H)，3.81(m，2H)，3.29(m，2H)，2.41(t，2H)，2.31(t，2H)，1.95(m， 2H)，1.70-1.58(m，6H)，1.48(s，9H)，1.28(t，3H)。
2.8的制备：
将化合物2.7(830mg，1.9mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)并且在 10％ Pd/C(162mg)的存在下在室温氢化过夜。将反应混合物过滤并将滤 液真空浓缩，得到饱和的酯2.8。收率：98.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22(d，1H)，7.10(t，1H)，6.90(t，1H)， 6.83(d，1H)，4.10(q，2H)，3.88(m，2H)，3.38(m，1H)，2.97(m，2H)，2.32(t， 2H)，2.0-1.38(m，12H)，1.48(s，9H)，1.29(t，3H)。
2.9的制备：
向2.8(820mg，1.9mmol)在甲醇(15mL)/四氢呋喃(15mL)/水(15 mL)混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(504mg，12mmol)。将反 应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩并且用二乙醚洗涤。水层用1N HCl 酸化到pH～4并且用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥 并且浓缩，得到羧酸2.9。收率：100％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.0(s，1H)，7.29(d，1H)，7.08(t， 1H)，6.88(t，1H)，6.79(d，1H)，3.70(m，2H)，3.30(m，1H)，2.90(m，1H)， 2.12(t，2H)，1.98(m，2H)，1.62-1.30(m，10H)，1.40(s，9H)。
2.10的制备：
向2.9(806mg，2.0mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入二乙基胺 (1.6)(0.43mL，4mmol)，随后加入三乙胺(1.12ml，8mmol)和Mukaiyama 酰化试剂[2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(2.4)(614mg，2.4mmol)]。将反应 混合物室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。 蒸发溶剂并且通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物，使用己烷/乙酸乙酯 (1:1)作为洗脱剂，得到酰胺2.10。收率：83.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22(d，1H)，7.10(t，1H)，6.88(t，1H)， 6.80(d，1H)，3.85(m，2H)，3.38-3.28(m，5H)，2.95(m，2H)，2.30(t，2H)， 2.05-1.40(m，12H)，1.47(s，9H)，1.19(t，3H)，1.10(t，3H)。
2E的制备：
向2.10(740mg，1.62mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入含 2.0M氯化氢的无水二乙醚(30mL，60mmol)溶液。将反应混合物在室温 搅拌过夜。将二乙醚(80mL)加入到反应混合物中，在室温将其搅拌另 外的2小时。将透明的上层溶液倾析掉并将产物用二乙醚洗涤。将残 余物溶解于二氯甲烷。将得到的溶液浓缩并将产物真空干燥，得到2E， 为其盐酸盐。收率：95.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.09(brs，2H)，7.30(d，1H)，7.10(t， 1H)，6.90(t，1H)，6.81(d，1H)，3.22(m，6H)，3.10(m，1H)，2.89(m，2H)， 2.29(t，2H)，2.0-1.30(m，12H)，1.10(t，3H)，1.0(t，3H)。质谱分析m/z＝ 359.4(M+H)+
实施例2F
2.12的制备：
在氮气下在室温向烯醇三氟甲磺酸酯1.1(5.84g，12mmol)的无水 四氢呋喃(150mL)溶液中加入0.5M的6-乙氧基-6-氧代己基锌溴化物 (2.11)的四氢呋喃溶液(13mL，6.5mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(0)(925 mg，0.8mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却到室温。反 应混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用硫酸钠 干燥并且真空浓缩。残余物通过硅胶上的色谱法纯化，使用己烷/乙酸 乙酯(8:1)作为洗脱剂。收率：31％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.12(m，2H)，6.88(m，2H)，5.30(s，1H)， 4.12(q，2H)，3.81(m，2H)，3.28(m，2H)，2.38(t，2H)，2.30(t，2H)，1.92(m， 2H)，1.65-1.40(m，8H)，1.48(s，9H)，1.26(t，3H)。
2.13的制备：
将化合物2.12(1.6g，3.61mmol)溶解于乙酸乙酯(120mL)并且在 10％ Pd/C(480mg)的存在下使用氢气球氢化。在室温反应2天之后，将 反应混合物过滤并将滤液真空浓缩，得到饱和的酯2.13。收率：～100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(d，1H)，7.10(t，1H)，6.88(t，1H)， 6.82(d，1H)，4.11(q，2H)，3.84(m，2H)，3.36(m，1H)，2.92(m，2H)，2.30(t， 2H)，2.0-1.38(m，14H)，1.48(s，9H)，1.29(t，3H)。
2.14的制备：
将氢氧化锂一水合物(924g，22mmol)加入到酯2.13(1.58g，3.55 mmol)在甲醇(30mL)、四氢呋喃(30mL)和水(30mL)混合物中的溶液 中。将反应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩并且用二乙醚洗涤。水层 用1N HCl酸化到pH～4并且用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用硫 酸钠干燥并且真空浓缩，得到羧酸2.14。收率：～100％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 12.00(brs，1H)，7.28(d，1H)，7.06(t， 1H)，6.88(t，1H)，6.79(d，1H)，3.70(m，2H)，3.30(m，1H)，2.90(m，2H)， 2.20(t，2H)，1.98(m，2H)，1.65-1.30(m，12H)，1.40(s，9H)。
2.15a的制备：
向2.14(700mg，1.68mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二乙基 胺(1.6)(0.36mL，3.36mmol)，随后加入三乙胺(0.94ml，6.72mmol)和 Mukaiyama酰化试剂[2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(2.4)(516mg，2.02 mmol)]。将反应混合物室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并 且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶上的柱色谱法纯化残余物， 使用己烷/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱剂，得到酰胺2.15a。收率：75.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.25(d，1H)，7.10(t，1H)，6.87(t，1H)， 6.80(d，1H)，3.86(m，2H)，3.40-3.30(m，5H)，2.95(m，2H)，2.30(t，2H)， 2.0-1.4(m，14H)，1.48(s，9H)，1.19(t，3H)，1.10(t，3H)。
2F的制备：
向化合物2.15a(550mg，1.17mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(30mL，60mmol)。将反应混合物在室温 搅拌过夜。将二乙醚(80mL)加入到反应混合物中，在室温将其搅拌另 外的2小时。将透明的上层溶液倾析掉并将产物用二乙醚洗涤。将产 物溶解于二氯甲烷并且将得到的溶液真空浓缩。将产物真空干燥，得 到2F，为其盐酸盐。收率：～100％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.06(brs，2H)，7.29(d，1H)，7.10(m， 1H)，6.90(t，1H)，6.81(d，1H)，3.22(m，6H)，3.10(m，1H)，2.89(m，2H)， 2.25(t，2H)，1.96-1.70(m，6H)，1.50-1.30(m，8H)，1.10(t，3H)，1.0(t，3H)。 质谱分析m/z＝373.5(M+H)+
实施例2G
2G的制备：
根据与用于2F(盐酸盐)所述的方法相似的方法得到2G(盐酸盐)， 不同之处在于：
步骤2.13：1.6替换为2.3a。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.12(brs，2H)，7.29(d，1H)，7.10(m， 1H)，6.90(t，1H)，6.81(d，1H)，4.30(m，1H)，3.98(m，1H)，3.20(m，2H)， 3.10(m，1H)，2.86(m，2H)，2.22(t，2H)，1.98-1.72(m，6H)，1.48-1.32(m， 8H)，1.29(d，6H)，1.12(d，6H)。
质谱分析m/z＝401.5(M+H)+
实施例3A
3.2的制备：
向3.1(4.67g，10mmol，1当量)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中加 入四(三苯膦)钯(0)(580mg，0.5mmol，0.05当量)，随后滴加0.5M的(5- 乙氧基-5-氧代戊基)锌(II)溴化物2.6的四氢呋喃(32mL，16mmol，1.6当 量)溶液。将反应混合物在45℃搅拌10小时并且在室温用氯化铵水溶 液(100mL)猝灭。产物用乙醚提取(3 x 100mL)并将合并的提取液用水、 盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过柱色谱法 纯化(洗脱剂：极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：46％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.89-6.76(m，3H)，5.39(s，1H)，4.13(q， 2H)，3.83(m，2H)，3.25(m，2H)，2.34(m，4H)，1.92(m，2H)，1.70(m，2H)， 1.62-1.44(m，13H)，1.25(t，3H)。质谱分析m/z＝448.8(M+H)+
3.3的制备：
向3.2(2.08g，4.6mmol，1当量)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL) 和水(20mL)混合物中的溶液中一次性加入氢氧化锂一水合物(0.78g， 18.6mmol，4当量)。将反应混合物室温搅拌10小时。减压除去挥发物 并将剩余的含水溶液用1N盐酸酸化，直到pH2～3。产物用二氯甲烷 提取(3 x 100mL)并将合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。 产物不经进一步纯化用于下一步。收率：98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.88-6.77(m，3H)，5.39(s，1H)，3.83(m， 2H)，3.25(m，2H)，2.38(m，4H)，1.92(m，2H)，1.72(m，2H)，1.64-1.51(m， 4H)，1.47(s，9H)
质谱分析m/z＝418.84(M-H)-
3.4的制备：
在室温向3.3(1.4g，3.3mmol，1当量)的乙腈(50mL)溶液中缓慢加 入二异丙基乙基胺(1.38mL，7.92mmol，2.4当量)，二乙基胺1.6(0.68 mL，6.6mmol，2当量)并且在10分钟之后在0℃分批加入O-苯并三唑 -1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(1.27g，3.96mmol，1.2 当量)。使反应混合物缓慢回温到室温并且在室温搅拌10小时。减压除 去挥发物并将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。得到的溶液用1M碳酸 氢钠(5 x 100mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗 产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。 收率：80％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.90-6.76(m，3H)，5.40(s，1H)，3.82(m， 2H)，3.37(q，2H)，3.33-3.16(m，4H)，2.34(m，4H)，1.91(m，2H)，1.73(m， 2H)，1.63-1.51(m，4H)，1.46(s，9H)，1.16(t，3H)，1.11(t，3H)。质谱分析 m/z＝475.85(M+H)+
3.5的制备：
向3.4(1.25g，2.6mmol，1当量)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入钯 [250mg，10重量％(干重)，在活性炭上，20％重量当量]。使用氢气球， 将反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10小时。在硅藻土滤垫上滤掉活 性炭载钯并将滤液减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性 递增的乙酸乙酯/己烷混合物)。收率：100％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.92(dd，1H)，6.83-6.78(m，2H)， 4.01-3.69(m，2H)，3.43-3.25(m，5H)，3.08-2.80(m，2H)，2.32(m，2H)， 1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.82-1.60(m，5H)，1.57-1.31(m，14H)，1.17(t， 3H)，1.11(t，3H)。质谱分析m/z＝477.86(M+H)+
3A的制备：
向3.5(1.25g，2.6mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中缓慢加 入含2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(7.8mL，15.6mmol，6当量)。将混 合物室温搅拌10小时，然后减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化(洗脱剂： 极性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到3A，为其盐酸盐。收率：85％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.93(s，b，2H)，7.15(dd，1H)，6.94(m， 1H)，6.84(dd，1H)，3.32-3.15(m，6H)，3.09(m，1H)，2.87(m，2H)，2.28(t， 2H)，2.03-1.80(m，5H)，1.70(m，1H)，1.63-1.39(m，4H)，1.32(m，2H)， 1.09(t，3H)，0.99(t，3H)
质谱分析m/z＝377.45(M+H)+
实施例3B
3.7的制备：
在氮气下向3.6(74.20g，153.2mmol，1当量)的无水四氢呋喃(700 mL)溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(8.85g，7.66mmol，0.05当量)，然后在20 分钟时间内加入0.50M的5-乙氧基-5-氧代戊基锌溴化物(2.6)的四氢呋 喃溶液(460mL，230mmol，1.5当量)。将混合物在45℃搅拌10小时。将 另外的量的0.50M的5-乙氧基-5-氧代戊基锌溴化物(2.6)的四氢呋喃溶 液(150mL，75mmol，0.5当量)加入到混合物中，将其在45℃搅拌另外的 10小时。减压除去挥发物并将粗产物在二乙醚(800mL)和饱和氯化铵 (500mL)之间分配。将两相分开并将有机相用水(3 x 150mL)、盐水洗 涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗 脱剂：极性递增的乙酸乙酯/己烷混合物)。收率：54％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.08(m，1H)，6.55(dd，1H)，6.48(dd，1H)， 5.30(s，1H)，4.10(q，2H)，3.80(s，3H)，3.75(m，2H)，3.27(m，2H)，2.59(m， 2H)，2.28(t，2H)，1.90(m，2H)，1.69-1.37(m，15H)，1.24(t，3H)。质谱分析 m/z＝460.51(M+H)+
3.8的制备：
向3.7(38.4g，83.6mmol，1当量)在甲醇(200mL)、四氢呋喃(200mL) 和水(200mL)的混合物中的溶液中分批加入氢氧化锂一水合物(14.0g， 334mmol，4当量)。将混合物室温搅拌10小时。减压除去挥发物。将水 (500mL)加入到混合物中，将其用二乙醚(300mL)洗涤。水相用1N盐酸 酸化，直到pH4。然后将产物用二氯甲烷提取(1 x 500mL，3 x 150mL) 并将合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。产物不经进一 步纯化用于下一步。收率：95％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.08(m，1H)，6.55(dd，1H)，6.48(dd，1H)， 5.31(s，1H)，3.80(s，3H)，3.76(m，2H)，3.28(m，2H)，2.60(m，2H)，2.34(t， 2H)，1.90(m，2H)，1.70-1.40(m，15H)。质谱分析m/z＝430.54(M-H)-
3.9的制备：
向3.8(34.45g，79.8mmol，1当量)的乙腈(200mL)溶液中加入N，N- 二异丙基乙基胺(34.76mL，199.6mmol，2.5当量)和二乙基胺1.6(16.52 mL，159.7mmol，2当量)。将混合物冷却到0℃并且分批加入O-苯并三唑 -1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(28.20g，87.82mmol， 1.1当量)。使反应在室温逐渐回温并且在室温搅拌10小时。减压除去挥 发物并将残余物溶解于二乙醚(800mL)。混合物用饱和碳酸氢钠和用 1N盐酸(4 x 100mL)洗涤。有机物用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。 产物不经进一步纯化用于下一步。收率：98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.07(m，1H)，6.55(dd，1H)，6.48(dd，1H)， 5.32(s，1H)，3.80(s，3H)，3.74(m，2H)，3.36(q，2H)，3.32-3.21(m，4H)， 2.62(m，2H)，2.27(t，2H)，1.90(m，2H)，1.73-1.37(m，15H)，1.14(t，3H)， 1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝487.54(M+H)+
3.10的制备：
向3.9(38g，78mmol，1当量)的甲醇(300mL)溶液中加入钯[5.78g， 10重量％(干重)，在活性炭上，15％重量当量]。使用氢气球将反应混 合物在氢气气氛下室温搅拌10小时。在硅藻土滤垫上滤掉活性炭载钯 并将滤液减压浓缩。产物不经进一步纯化用于下一步。收率：100％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.05(m，1H)，6.49(dd，1H)，6.44(dd，1H)， 3.95-3.65(m，5H)，3.41-3.24(m，5H)，2.95(m，2H)，2.29(m，2H)，2.05(m， 1H)，1.92(m，1H)，1.85-1.27(m，19H)，1.16(t，3H)，1.10(t，3H)。质谱分析 m/z＝489.54(M+H)+
3B的制备：
向3.10(38.0g，77.8mmol，1当量)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加 含2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(230mL，460mmol，6当量)。将混合物 室温搅拌10小时。减压除去有机溶剂并将残余物真空干燥。粗产物通 过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到3B， 为其盐酸盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，b，2H)，7.06(m，1H)，6.6.55(dd， 1H)，6.48(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.31-3.02(m，7H)，2.85(m，2H)，2.25(m， 2H)，2.05-1.86(m，4H)，1.80-1.61(m，3H)，1.57-1.37(m，3H)，1.25(m，2H)， 1.08(t，3H)，0.98(t，3H)
质谱分析m/z＝389.4(M+H)+
实施例3C
3.12的制备：
在氮气下向3.11(4.72g，9.27mmol，1当量)的无水四氢呋喃(70mL) 溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(0.53g，0.46mmol，0.05当量)，然后缓慢加 入0.50M的5-乙氧基-5-氧代戊基锌溴化物(2.6)的四氢呋喃溶液(37mL， 18.5mmol，2当量)。将混合物在45℃搅拌10小时。将另外的量的0.50M 的5-乙氧基-5-氧代戊基锌溴化物(2.6)的四氢呋喃溶液(18.54mL，9.27 mmol，1当量)加入到混合物中，将其在45℃搅拌另外的10小时。减压除 去挥发物并将粗产物在二乙醚(300mL)和饱和氯化铵(200mL)之间分 配。将两相分开并将有机相用水(3 x 50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥， 过滤并且减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的乙 酸乙酯/己烷混合物)。
收率：49％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.06(m，1H)，6.71(dd，1H)，6.59(dd，1H)， 5.33(s，1H)，5.17(s，2H)，4.10(q，2H)，3.76(m，2H)，3.49(s，3H)，3.27(m， 2H)，3.62(m，2H)，3.28(t，2H)，1.91(m，2H)，1.69-1.41(m，15H)，1.23(t， 3H)。质谱分析m/z＝490.50(M+H)+
3.13的制备：
向3.12(2.2g，4.49mmol，1当量)在甲醇(30mL)、四氢呋喃(30mL) 和水(30mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.75g，18.87 mmol，4当量)。将混合物室温搅拌10小时。减压除去有机溶剂并将剩余 的含水溶液用1N盐酸酸化，直到pH4。然后将产物用二氯甲烷提取(3 x 100mL)并将合并的提取液用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。产物不 经进一步纯化用于下一步。收率：96％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.06(m，1H)，6.70(dd，1H)，6.59(dd，1H)， 5.34(s，1H)，5.16(s，2H)，3.76(m，2H)，3.49(s，3H)，3.27(m，2H)，2.63(m， 2H)，2.34(t，2H)，1.91(m，2H)，1.70-1.40(m，15H)。质谱分析m/z＝ 460.60(M-H)-
3.14的制备：
向3.13(2g，4.33mmol，1当量)的乙腈(50mL)溶液中加入N，N-二异 丙基乙基胺(2.26mL，13mmol，3当量)和二乙基胺1.6(0.9mL，8.66 mmol，2当量)。将混合物冷却到0℃并且分批加入O-苯并三唑-1-基 -N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(1.53g，4.76mmol，1.1当量)。 使反应逐渐回温到室温并且在室温搅拌10小时。减压除去挥发物并将 残余物溶解于二乙醚(200mL)。有机溶液用饱和碳酸氢钠洗涤(4 x 100 mL)。然后将有机物用硫酸钠干燥并且真空浓缩。粗产物通过柱色谱法 纯化(洗脱剂：极性递增的乙酸乙酯/己烷混合物)。收率：90％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.05(m，1H)，6.71(dd，1H)，6.59(dd，1H)， 5.35(s，1H)，
5.17(s，2H)，3.76(m，2H)，3.49(s，3H)，3.35(q，2H)，3.32-3.21(m，4H)， 2.64(m，2H)，
2.27(t，2H)，1.90(m，2H)，1.72-1.42(m，15H)，1.14(t，3H)，1.11(t，3H)
质谱分析m/z＝517.62(M+H)+
3.15的制备：
向3.14(2g，3.87mmol，1当量)的甲醇(40mL)溶液中加入钯[0.4g， 10重量％(干重)，在活性炭上，20％重量当量]。使用氢气球将反应混 合物在氢气气氛下在室温搅拌10小时。在硅藻土滤垫上滤掉活性炭载 钯并将滤液减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的 乙酸乙酯/己烷混合物)。收率：98％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.02(m，1H)，6.65(dd，1H)，6.53(dd，1H)， 5.17(q，2H)，3.98-3.65(m，2H)，3.48(s，3H)，3.40-3.25(m，5H)，3.99(m，2H)， 2.29(m，2H)，2.06(m，1H)，1.92(m，1H)，1.86-1.54(m，7H)，1.46(s，9H)， 1.44-1.31(m，3H)，1.16(t，3H)，1.10(t，3H)。质谱分析m/z＝ 519.65(M+H)+
3C的制备：
向3.15(1.98g，3.82mmol，1当量)的甲醇(40mL)溶液中缓慢加入含 4.0M氯化氢的无水二氧杂环己烷(9.5mL，38mmol，10当量)。将混合物 室温搅拌10小时。减压除去有机溶剂并将粗产物通过柱色谱法纯化(洗 脱剂：极性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到3C，为其盐酸盐。收率： 94％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.48(s，1H)，8.90-8.70(m，2H)， 6.87(m，1H)，6.39(dd，1H)，6.30(dd，1H)，3.31-3.03(m，7H)，2.90-2.76(m， 2H)，2.25(m，2H)，2.11(m，1H)，1.99(m，1H)，1.93-1.35(m，8H)，1.27(m， 2H)，1.08(t，3H)，0.98(t，3H)
质谱分析m/z＝375.8(M+H)+
实施例4A
4.2的制备：
向1.1(20g，44.5mmol，1当量)的无水四氢呋喃(300mL)溶液中加 入四(三苯膦)钯(0)(2.56g，2.22mmol，0.05当量)，随后滴加0.5M的(2- 氰基乙基)锌(II)溴化物4.1的四氢呋喃溶液(133.5mL，66.75mmol，1.5 当量)。将反应混合物在45℃搅拌10小时。将另外的量的0.5M的(2- 氰基乙基)锌(II)溴化物4.1的四氢呋喃溶液(45mL，22.5mol，0.5当量) 加入到反应混合物中，将其在45℃搅拌另外的10小时。反应混合物用 饱和的氯化铵水溶液(300mL)猝灭并将产物用二乙醚提取(3x300 mL)。合并的有机物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓 缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的己烷/乙酸乙酯混合 物)。收率：78％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.13(m，1H)，7.08(dd，1H)，6.91(m，2H)， 5.47(s，1H)，3.84(m，2H)，3.28(m，2H)，2.76(m，2H)，2.59(t，2H)，1.97(m， 2H)，1.60(m，2H)，1.47(s，9H)。质谱分析m/z＝355.36(M+H)+
4.3的制备：
向4.2(12.5g，35mmol，1当量)的甲醇(200mL)溶液中加入钯 [3.75mg，10重量％(干重)，在活性炭上，20％重量当量]。使用氢气球 将反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10小时。在硅藻土滤垫上滤掉活 性炭载钯并将滤液减压浓缩。粗产物不经进一步纯化用于下一步。质 谱分析m/z＝357.42(M+H)+
4.4的制备：
在0℃下在氮气下向4.3(11g，30.8mmol，1当量)的无水四氢呋喃 (200mL)溶液中滴加2.0M的硼烷-甲基硫醚的四氢呋喃(154mL，308 mmol，10当量)溶液。将反应混合物室温搅拌15分钟，然后加热到回流 90分钟。减压除去挥发物并将残余物溶解于甲醇(100mL)。混合物在 回流加热1小时，然后浓缩，得到粗产物，其不经进一步纯化用于下 一步。
质谱分析m/z＝361.83(M+H)+
4.6的制备：
在0℃向4.4(0.90g，1.25mmol，1当量)的二氯甲烷(30mL)溶液中 滴加三乙胺(1.68mL，12.5mmol)和N，N-二乙基氨基甲酰氯4.5(0.64mL， 5mmol，4当量)。将反应混合物室温搅拌10小时，然后减压浓缩。将 残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有机溶液用0.5N盐酸(3 x 100mL)、 盐水洗涤，然后真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递 增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：30％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.88(m，1H)， 6.83(m，1H)，4.37(m，1H)，4.00-3.69(m，2H)，3.43-3.18(m，7H)， 3.11-2.87(m，2H)，2.03-1.34(m，19H)，1.13(t，6H)。质谱分析m/z＝ 460.95(M+H)+
4A的制备：
向4.6(200mg，0.43mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液中滴加含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(2.2mL，4.4mmol，10当量)。将反应室 温搅拌10小时，然后减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极 性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到4A，为其盐酸盐。收率：83.5％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.92(m，2H)，7.28(m，1H)，7.10(m， 1H)，6.89(m，1H)，6.82(dd，1H)，6.20(s，b，1H)，3.26-2.82(m，11H)， 2.05-1.81(m，5H)，1.71(m，1H)，1.45(m，4H)，1.10(t，6H)。质谱分析m/z＝ 360.4(M+H)+
实施例4B
4.8的制备：
在0℃向4.4(1.80g，2.75mmol，1当量)的二氯甲烷(50mL)溶液中 滴加三乙胺(1.68mL，12.5mmol，4.5当量)和2-乙基丁酰氯4.7(1.06mL， 7.5mmol，2.7当量)。将反应混合物室温搅拌10小时，然后减压浓缩。 将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。有机溶液用0.5N盐酸(3 x 100 mL)、盐水洗涤并且真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极 性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：87％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，6.88(m，1H)， 6.83(m，1H)，5.46(m，1H)，4.01-3.70(m，2H)，3.32(m，3H)，2.96(m，2H)， 2.01(m，1H)，1.89-1.71(m，4H)，1.69-1.35(m，19H)，0.89(m，6H)。质谱分 析m/z＝459.95(M+H)+
4B的制备：
向4.8(300mg，0.65mmol，1当量)的甲醇(20mL)溶液中滴加含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(3.3mL，6.6mmol，10当量)。将反应混合 物室温搅拌10小时，然后减压浓缩。粗产物与二乙醚研磨并且通过过 滤收集，得到4B，为其盐酸盐。收率：80％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.86(m，2H)，7.85(t，1H)，7.27(m， 1H)，7.10(m，1H)，6.89(m，1H)，6.82(m，1H)，3.22(m，2H)，3.10(m，3H)， 2.88(m，2H)，2.03-1.81(m，6H)，1.71(m，1H)，1.51-1.27(m，8H)，0.78(m， 6H)。
质谱分析m/z＝359.4(M+H)+
实施例4C
4.10的制备：
在0℃向4.8(0.820g，1.79mmol，1当量)的无水四氢呋喃(50mL)溶 液中一次性加入氢化钠(60％，在矿物油中，143mg，3.58mmol，2当量)。 将混合物在0℃搅拌1小时，然后滴加甲基碘化物4.9(0.15mL，2.4mmol， 1.3当量)。将反应混合物在0℃搅拌另外的30分钟，然后在70℃缓慢加 热10小时。减压除去挥发物并将残余物在二氯甲烷(100mL)和水(100 mL)之间分配。水相用二氯甲烷提取(3 x 50mL)并将合并的有机物用硫 酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极 性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：86％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，6.92-6.80(m， 2H)，3.92(m，1H)，3.79(m，1H)，3.55-3.29(m，3H)，3.10-2.86(m，5H)， 2.55-2.37(m，1H)，2.03-1.35(m，23H)，0.87(m，6H)。质谱分析m/z＝ 473.56(M+H)+
4C的制备：
向4.10(0.72g，1.5mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液中滴加含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(7.5mL，15mmol，10当量)。反应混合物 室温搅拌10小时，然后减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂： 极性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到4C，为其盐酸盐。收率：77％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.98(m，2H)，7.27(m，1H)，7.10(m， 1H)，6.88(m，1H)，6.83(m，1H)，3.41-3.28(m，5H)，3.22(m，2H)，3.10(m， 1H)，3.01&2.81(2s，1H)，2.90(m，2H)，2.06-1.81(m，5H)，1.73(m，1H)， 1.60-1.29(m，8H)，0.83-0.70(m，6H)
质谱分析m/z＝373.4(M+H)+
实施例4D
4.12的制备：
在0℃向4.4(4.70g，6.52mmol，1当量)的二氯甲烷(100mL)溶液中 的滴加吡啶(2.64mL，32.6mmol，5当量)和乙烷磺酰氯4.11(1.85mL， 19.6mmol，3当量)。将反应混合物室温搅拌10小时，然后减压浓缩。 将残余物溶解于乙酸乙酯(500mL)。有机溶液用0.5N盐酸(3 x 100 mL)、盐水洗涤，并且真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂： 极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：37％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.21(m，1H)，7.11(m，1H)，6.89(m，1H)， 6.84(m，1H)，4.10(m，1H)，4.0-3.67(m，2H)，3.36(m，1H)，3.15(m，2H)， 3.08-2.90(m，4H)，2.02(m，1H)，1.88-1.72(m，3H)，1.69-1.52(m，6H)， 1.46(s，9H)，1.37(t，3H)
质谱分析m/z＝453.48(M+H)+
4D的制备：
向4.12(0.42g，0.84mmol，1当量)的甲醇(15mL)溶液中滴加含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(4.2mL，8.4mmol，10当量)。将反应混 合物室温搅拌10小时，然后减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱 剂：极性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到4D，为其盐酸盐。收率： 74％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.98(m，2H)，7.31(m，1H)，7.09(m， 2H)，6.90(m，1H)，6.83(m，1H)，3.26-3.06(m，3H)，3.02-2.82(m，6H)， 2.08-1.82(m，5H)，1.73(m，1H)，1.56-1.39(m，4H)，1.13(t，3H)。质谱分析 m/z＝353.3(M+H)+
实施例4E
4.13的制备：
在0℃向4.12(0.80g，1.6mmol，1当量)的无水四氢呋喃(50mL)溶 液中一次性加入氢化钠(60％，在矿物油中，130mg，3.2mmol，2当量)。 将混合物在0℃搅拌1小时，然后滴加甲基碘化物4.9(0.13mL，2.1mmol， 1.3当量)。将反应混合物在0℃搅拌另外的30分钟，然后在70℃缓慢加 热10小时。减压除去挥发物并将残余物在二氯甲烷(100mL)和水(100 mL)之间分配。水相用二氯甲烷提取(3 x 50mL)并将合并的有机物用硫 酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极 性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率：96％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.23(m，1H)，7.10(m，1H)，6.89(m，1H)， 6.83(dd，1H)，3.93(m，1H)，3.79(m，1H)，3.36(m，1H)，3.22(m，2H)，3.98(m， 4H)，2.86(s，3H)，2.00(m，1H)，1.89-1.73(m，3H)，1.70-1.52(m，5H)，1.46(s， 9H)，1.41(m，1H)，1.35(t，3H)
质谱分析m/z＝467.41(M+H)+
4E的制备：
向4.13(0.72g，1.5mmol，1当量)的甲醇(30mL)溶液中缓慢加入含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(7.6mL，15.2mmol，10当量)。将反应混 合物室温搅拌10小时，然后减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱 剂：极性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)，得到4E，为其盐酸盐。收率： 91％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.76(m，2H)，7.29(m，1H)，7.10(m， 1H)，6.90(m，1H)，6.83(m，1H)，3.23(m，2H)，3.18-3.02(m，5H)，2.90(m， 2H)，2.77(s，3H)，2.08-1.81(m，5H)，1.76-1.37(m，5H)，1.19(t，3H)。质谱分 析m/z＝367.7(M+H)+
实施例5A
5.6的制备：
在0℃向NaH(2.53g，95％，0.1mol)在THF(300mL)中的悬浮液滴 加磷酰乙酸三乙酯(5.2)(20mL，0.1mol)。然后将反应混合物在室温搅拌 45分钟，然后将螺酮5.1(12.68g，0.03995mol)分为小的部分加到混合 物中。将反应混合物在～50℃搅拌16天。反应用水猝灭并且用乙酸乙酯 提取。合并的提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将残 余物色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1:3)作为洗脱剂，得到14g与三种异 构烯烃5.3，5.4和5.5相对应的三个非常接近的斑点的混合物。在10％ Pd/C(4.2g)的存在下将含烯烃混合物(14g)的乙酸乙酯(450mL)在室温 氢化3天。过滤，随后蒸发溶剂，得到饱和的酯5.6。收率：90％(2步)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.17(m，2H)，6.90(m，2H)，4.20(q，2H)， 3.88(m，2H)，3.40(m，2H)，3.08(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.40(dd，1H)， 2.00(m，1H)，1.86-1.63(m，4H)，1.46(s+m，10H)，1.29(t，3H)。
5.7的制备：
向酯5.6(2.0g，5.1mol)在甲醇(30mL)、四氢呋喃(30mL)和水(30 mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.35g，32mmol)。将 反应混合物室温搅拌过夜，然后真空浓缩，并将水相用二乙醚洗涤。 水层用1N HCl酸化到pH～4并且用二氯甲烷提取。合并的有机提取液 用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到期望的羧酸。收率：100％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.26(m，1H)，7.10(m，1H)，6.86(m， 1H)，6.90(m，1H)，3.75(m，1H)，3.63(m，1H)，3.22(m，2H)，2.93(m，2H)， 2.32(dd，1H)，2.0(m，1H)，2.68-2.52(m，4H)，1.40(s+m，10H)。
5.8的制备：
向羧酸5.7(433mg，1.2mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入N，N-二异 丙基乙基胺(0.86mL，4.9mmol)和二乙基胺(1.6)(0.36mL，3.5mmol)。将 反应混合物用冰浴冷却并且将TBTU(463mg，1.44mmol)分批加入到反 应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶 解于乙酸乙酯。有机溶液用饱和碳酸氢钠洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸 发溶剂，得到粗产物，将其色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1:1)作为洗 脱剂。收率：80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，6.88(m，2H)， 3.81(m，2H)，3.56-3.30(m，6H)，3.08(m，1H)，2.92(dd，1H)，2.40(dd，1H)， 2.12(m，1H)，1.83-1.62(m，3H)，1.48(s+m，11H)，1.20(t，3H)。
5A的制备：
向5.8(380mg，0.91mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入含2.0M 氯化氢的无水二乙醚溶液(15mL)。将反应混合物室温搅拌6小时。将 二乙醚(80mL)加入到反应混合物中，将其室温搅拌2天。将上层透明溶 液倾析掉，残余物用二乙醚洗涤三次并且溶解于二氯甲烷。将得到的 溶液真空浓缩。将残余物真空干燥，得到5A，为其盐酸盐。收率：93％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.08(brs，2H)，7.28(m，1H)，7.10(m， 1H)，6.85(m，2H)，3.32-2.95(m，10H)，2.40(m，1H)，2.02-1.72(m，5H)， 1.50(m，1H)，1.10(m，6H)。
质谱分析m/z＝317.3(M+H)+
实施例5B
5.10的制备：
向羧酸5.7(866mg，2.4mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入N，N-二异 丙基乙基胺(2.6mL，15mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(5.9)(480mg，3.8 mmol)。将反应混合物冰浴冷却并且将TBTU(930mg，2.9mmol)分为小 的部分加入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应 混合物浓缩并且溶解于乙酸乙酯。有机溶液用饱和碳酸氢钠洗涤并且 用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将其色谱纯化，使用乙酸乙酯/ 己烷(2:1)作为洗脱剂，得到产物5.10。收率：94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(m，1H)，7.12(m，1H)，6.90(m，2H)， 6.00(brs，1H)，4.09(d，2H)，3.90(m，1H)，3.78(s+m，4H)，3.48(m，1H)， 3.33(m，1H)，3.03(m，1H)，2.96(dd，1H)，2.29(dd，1H)，2.03(m，1H)， 2.83-2.57(m，4H)，1.48(s+m，10H)。
5.11的制备：
向5.10(970mg，2.2mmol)在甲醇(15mL)、四氢呋喃(15mL)和水 (15mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(588mg，14 mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩，并且用二乙醚提取。 水层用1N HCl酸化到pH～4并且用二氯甲烷提取。合并的有机提取液 用硫酸钠干燥并且真空浓缩，得到期望的羧酸。收率：100％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 12.58(s，1H)，8.36(t，1H)，7.30(m， 1H)，7.09(m，1H)，6.80(m，2H)，3.80-3.60(m，4H)，3.30(m，2H)，3.02(m， 1H)，2.86(dd，1H)，2.19(dd，1H)，2.05(m，1H)，2.65(m，3H)，1.40(s+m， 11H)。
5.12的制备：
向羧酸5.11(920mg，2.2mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入N，N-二 异丙基乙基胺(1.6mL，9.0mmol)和二乙基胺(1.6)(0.66mL，6.4mmol)。 反应混合物用冰浴冷却并将TBTU(850mg，2.6mmol)分为小的部分加 入到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓 缩并且溶解于乙酸乙酯。得到的有机溶液用饱和碳酸氢钠洗涤并且用 硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将其色谱纯化，使用丙酮/己烷(1:2) 作为洗脱剂。收率：87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.20(m，1H)，7.10(m，1H)，6.89(m，2H)， 6.76(m，1H)，4.15(d，1H)，4.08(d，1H)，3.80(m，2H)，3.40-3.30(m，6H)， 3.0(m，2H)，2.28(dd，1H)，2.0(m，1H)，1.78(m，2H)，1.58(m，2H)，1.47(s+m， 10H)，1.21(t，3H)，1.12(t，3H)。
5B的制备：
向化合物5.12(880mg，1.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(30mL)。将反应混合物室温搅拌6小时。 将二乙醚(120ml)加入到反应混合物中，将其室温搅拌2天。将上层透 明溶液倾析掉并将残余物用二乙醚洗涤三次并且溶解于二氯甲烷。将 得到的溶液真空浓缩。然后将产物真空干燥，得到5B，为其盐酸盐。 收率：96％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.10(brs，2H)，8.18(t，1H)，7.31(m， 1H)，7.10(m，1H)，6.88(m，2H)，3.98(m，2H)，3.50-3.10(m，8H)，2.90(m， 2H)，2.20(dd，1H)，2.0-1.70(m，5H)，1.52(t，1H)，1.12(t，3H)，1.02(t， 3H)。质谱分析m/z＝374.3(M+H)+
实施例6A
6.1的制备
向酯5.6(2.5g，6.4mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中加入四氢硼 酸锂(450mg，20mmol)。使反应混合物回流过夜并且用水、随后用1N HCl猝灭，以便调节pH到3-4。混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机提 取液用硫酸钠干燥并且浓缩，得到醇6.1，其不经进一步纯化用于下一 步。收率：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.24(m，1H)，7.10(m，1H)，6.83(m，2H)， 3.90-3.80(m，4H)，3.37(m，1H)，3.18(m，2H)，2.33(m，1H)，1.96-1.58(m， 6H)，1.47(s+m，11H)。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 7.51(s，1H)，7.29(t，1H)，7.22(s，4H)， 7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，6.97(s，1H)，5.90(s，1H)，3.63(m，2H)，3.41(m， 2H)，3.32(m，2H)，3.20(m，2H)，1.80(m，4H)，1.42(s，9H)，1.10(m，6H)。
6.3的制备：
在室温将重氮基乙酸乙酯(6.2)(1.22mL，11.6mmol)的二氯甲烷 (10mL)溶液滴加到醇6.1(1.15g，3.31mmol)和乙酸铑(II)二聚体(16mg， 0.036mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过 夜。反应混合物真空浓缩并将残余物通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙 酯/己烷(1:4)作为洗脱剂，得到酯6.3。收率：60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26(m，1H)，7.10(m，1H)，6.86(m，2H)， 4.21(q，2H)，4.11(d，1H)，4.04(d，1H)，3.88(m，2H)，3.65(m，2H)，3.38(m， 1H)，3.10(m，2H)，2.43(m，1H)，2.01(dd，1H)，1.83-1.58(m，4H)，1.48(s+m， 11H)。
6.4的制备：
向酯6.3(1.12g，2.58mmol)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL)和水 (20mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(672mg，16 mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩并且用二乙醚提取。水 层用1N HCl酸化到pH～4并且用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用硫 酸钠干燥并且真空浓缩，得到羧酸6.4，其不经进一步纯化用于下一步。
收率：99.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 12.60(s，1H)，7.30(m，1H)，7.08(m， 1H)，6.88(m，1H)，6.79(m，1H)，4.07(d，1H)，3.99(d，1H)，3.70(m，1H)， 3.58(m，3H)，3.30(m，1H)，3.0(m，2H)，2.32(m，1H)，2.15(m，1H)，1.60(m， 4H)，1.40(s+m，11H)。
6.5的制备：
向羧酸6.4(609mg，1.5mmol)的乙腈(25mL)溶液中加入N，N-二异 丙基乙基胺(1.1mL，6.2mmol)和二乙基胺(1.6)(0.45mL，4.4mmol)。反 应混合物用冰浴冷却并将TBTU(580mg，0.0018mol)分为小的部分加 入。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物经真空浓缩，残余物 溶解于乙酸乙酯并将得到的溶液用饱和的碳酸氢钠洗涤并且用硫酸钠 干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将其色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1:1) 作为洗脱剂。收率：68％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26(m，1H)，7.10(m，1H)，6.85(m，2H)， 4.07(d，1H)，4.0(d，1H)，3.86(m，2H)，3.62(m，2H)，3.40-3.30(m，5H)， 3.05(m，2H)，2.42(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77(m，3H)，1.56(t，1H)， 1.43(s+m，11H)，1.20(t，3H)，1.13(t，3H)。
6A的制备：
向6.5(450mg，0.98mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入含2.0M氯 化氢的无水二乙醚溶液(20mL)。将反应室温搅拌6小时。将二乙醚(80 mL)加入到反应混合物酯，将其室温搅拌2天。将上层透明溶液倾析掉 并将残余物用二乙醚洗涤三次，溶解于二氯甲烷并且将得到的溶液浓 缩和真空干燥，得到6A，为其盐酸盐。收率：94％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 9.04(brs，2H)，7.30(m，1H)，7.10(m， 1H)，6.90(m，1H)，6.80(m，1H)，4.15(d，1H)，4.1(d，1H)，3.53(m，2H)， 3.22-2.90(m，9H)，2.36(m，1H)，2.13(m，1H)，1.90-1.50(m，6H)，1.10(t， 3H)，1.02(t，3H)。
质谱分析m/z＝361.4(M+H)+
实施例7A
7.2的制备：
向7.1(4g，8.6mmol，1当量)的无水四氢呋喃(90mL)溶液中加入 四(三苯膦)钯(0)(497mg，0.43mmol，0.05当量)，随后滴加0.5M的(5- 乙氧基-5-氧代戊基)锌(II)溴化物2.6的四氢呋喃溶液(27.5mL，13.7 mmol，1.6当量)。将反应混合物在45℃搅拌10小时，然后在室温用氯 化铵水溶液(100mL)猝灭。产物用二乙醚(3 x 100mL)提取并将合并的 提取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物通过 柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。
收率：58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.06(m，1H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)， 5.79(s，1H)，4.13(q，2H)，3.64-3.28(m，4H)，2.64(s，2H)，2.41(t，2H)，2.33(t， 2H)，1.74-1.35(m，17H)，1.25(t，3H)。质谱分析m/z＝446.85(M+H)+
7.3的制备：
向7.2(2.2g，4.9mmol，1当量)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入钯 [440mg，10重量％(干重)，在活性炭上，20％重量当量]。使用氢气球 将反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10小时。在硅藻土滤垫上滤掉活 性炭载钯并将滤液减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性 递增的乙酸乙酯/己烷混合物)。收率：73％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.01-6.92(m，2H)，6.80(m，1H)，4.13(q， 2H)，3.52(m，1H)，3.41(m，2H)，3.29(m，1H)，2.79(m，1H)，2.66(m，1H)， 2.47(m，1H)，2.32(m，2H)，1.89(m，2H)，1.76-1.29(m，19H)，1.25(t，3H)。
质谱分析m/z＝448.86(M+H)+
7.4的制备：
向7.3(1.6g，3.6mmol，1当量)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(20mL) 和水(20mL)的混合物中的溶液中一次性加入氢氧化锂一水合物(0.61g， 14.5mmol，4当量)。将反应混合物室温搅拌10小时。减压除去挥发物 并将剩余的含水溶液用1N盐酸酸化，直到pH2～3。产物用二氯甲烷 提取(3x100mL)并将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。 产物不经进一步纯化用于下一步。收率：80％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.00-6.89(m，2H)，6.78(m，1H)，3.49(m， 1H)，3.39(m，2H)，3.28(m，1H)，2.75(m，1H)，2.64(m，1H)，2.46(m，1H)， 2.31(m，2H)，1.87(m，2H)，1.73-1.12(m，19H)。质谱分析m/z＝ 418.87(M-H)-
7A的制备：
向7.4(0.3g，0.7mmol，1当量)的二氯甲烷(15mL)溶液中缓慢加入 含2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(2.1mL，4.2mmol，6当量)。将混合物 室温搅拌10小时并将另外的量的含2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(2 mL，4mmol，5.7当量)加到反应混合物中。将混合物室温搅拌另外的10 小时，然后减压浓缩，得到粗产物，为酸。粗品酸通过柱色谱法纯化(洗 脱剂：极性递增的甲醇/二氯甲烷混合物)。在纯化和干燥步骤过程中， 酸转化为其甲基酯7A，为其盐酸盐。收率：81％
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.60(s，b，2H)，7.10(m，2H)，6.93(m， 1H)，3.58(s，3H)，3.11(m，2H)，2.98(m，2H)，2.75(m，2H)，2.48(m，1H)， 2.33(m，2H)，1.88(m，2H)，1.65-1.13(m，10H)。质谱分析m/z＝ 334.3(M+H)+
实施例7B
7.5的制备：
在室温向7.4(1.2g，2.86mmol，1当量)的乙腈(30mL)溶液中缓慢 加入二异丙基乙基胺(1.09mL，6.3mmol，2.2当量)、二乙基胺1.6(0.6 mL，5.72mmol，2当量)并且在10分钟之后在0℃滴加O-苯并三唑-1- 基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(1.01g，3.15mmol，1.1当 量)。使反应混合物缓慢回温到室温并且在室温搅拌10小时。减压除去 挥发物并将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)。得到的溶液用1M碳酸氢 钠(3 x 50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩。粗产物 通过柱色谱法纯化(洗脱剂：极性递增的己烷/乙酸乙酯混合物)。收率： 88％
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.97(m，2H)，6.79(m，1H)，3.57-3.24(m， 8H)，2.79(m，1H)，2.65(m，1H)，2.48(m，1H)，2.31(m，2H)，1.90(m，2H)， 1.80-1.53(m，3H)，1.50-1.19(m，16H)，1.17(t，3H)，1.11(t，3H)。质谱分析 m/z＝475.53(M+H)+
7B的制备：
使用氢气球将反应混合物在氢气气氛下室温搅拌10小时。在硅藻 土滤垫上滤掉活性炭载钯并将滤液减压浓缩。粗产物通过柱色谱法纯 化(洗脱剂：极性递增的乙酸乙酯/己烷混合物)，得到8A，为其盐酸盐。 收率：53％
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 6.92(dd，1H)，6.83-6.78(m，2H)， 4.01-3.69(m，2H)，3.43-3.25(m，5H)，3.08-2.80(m，2H)，2.32(m，2H)， 1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.82-1.60(m，5H)，1.57-1.31(m，14H)，1.17(t， 3H)，1.11(t，3H)。质谱分析m/z＝357.4(M+H)+
实施例8B
8.6的制备：
在室温向烯醇三氟甲磺酸酯8.5(40.0g，78.2mmol)的四氢呋喃 (300mL)溶液中加入0.5M的5-乙氧基-5-氧代戊基锌溴化物(2.6)的四氢 呋喃溶液(200mL，100mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(0)(4.1g，3.5 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将另外的量的0.5M的5-乙氧基 -5-氧代戊基锌溴化物(2.6)的四氢呋喃(160mL，80mmol)溶液加入到反 应混合物中，将其在50℃搅拌另外的24小时。将反应混合物冷却到室 温，用水猝灭并且用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥 并且真空浓缩。将残余物色谱纯化，使用乙酸乙酯:己烷(1:3)作为洗脱 剂。
收率：78.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.26(m，7.35(m，5H)，7.02(d，1H)， 6.80(d，1H)，6.68(dd，1H)，5.72(s，1H)，5.13(s，2H)，4.10(q，2H)，3.80(s， 3H)，3.58(m，2H)，3.43(m，2H)，2.60(s，2H)，2.43(t，2H)，2.30(t，2H)， 1.70-1.40(m，8H)，1.23(t，3H)。
8.7的制备：
向8.6(30.0g，61.02mmol)在甲醇-四氢呋喃-水(300mL-300mL-300 mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(16g，38mmol)。将反 应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩并且用二乙醚提取。水层用1N HCl 酸化到pH～4，用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用硫酸钠干燥并且 浓缩，得到羧酸8.7，其不经进一步纯化用于下一步。收率：98.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 12.0(brs，1H)，7.32(m，5H)，7.10(d， 1H)，6.80(d，1H)，6.71(dd，1H)，5.82(s，1H)，5.08(s，2H)，3.73(s，3H)， 3.48-3.38(m，4H)，2.60(s，2H)，2.40(t，2H)，2.25(t，2H)，1.53-1.32(m，8H)。
向羧酸8.7(27.96g，60.32mol)的乙腈(600mL)溶液中加入N，N-二异 丙基乙基胺(41.0mL，233mmol)和二乙基胺(17.0mL，163.5mmol)。反 应混合物用冰浴冷却并将TBTU(25.2g，78.5mol)分为小的部分加入到 反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并 且溶解于乙酸乙酯。得到的溶液用饱和的碳酸氢钠洗涤并且用硫酸钠 干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将其色谱纯化，使用乙酸乙酯/己烷(2:1) 作为洗脱剂，得到酰胺8.8。收率：96.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.33(m，5H)，7.03(d，1H)，6.82(d，1H)， 6.70(dd，1H)，5.72(s，1H)，5.12(s，2H)，3.80(s，3H)，3.60(m，2H)， 3.42-3.30(m，6H)，2.60(s，2H)，2.45(t，2H)，2.30(t，2H)，2.70(m，2H)， 1.58-1.42(m，6H)，1.15(t，3H)，1.10(t，3H)。
8B的制备：
将化合物8.8(569mg，1.1mmol)溶解于甲醇(30mL)并且在10％ Pd/C(180mg)的存在下将溶液室温氢化2天。将反应混合物过滤并将 滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇/氨水 (10:1:1)作为洗脱剂，得到8B。收率：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.97(d，1H)，6.80(d，1H)，6.68(dd，1H)， 3.79(s，3H)，3.38(q，2H)，3.30(q，2H)，2.90-2.70(m，6H)，2.42(d，1H)， 2.30(m，2H)，1.92(m，2H)，1.68(m，4H)，1.38(m，7H)，1.18(t，3H)，1.10(t， 3H)。
质谱分析m/z＝387.4(M+H)+
实施例8C
8C的制备：
在-50℃向化合物8.8的二氯甲烷溶液中滴加1.0M的三溴化硼的二 氯甲烷乳液(12mL，12mmol)。将反应混合物在-50℃到-10℃搅拌1小 时，然后室温搅拌过夜。将反应混合物冷却到0℃，用1N HCl猝灭并将 混合物用二乙醚提取。水层用3N氢氧化钠碱化到pH～9并且用二氯甲烷 提取。将有机提取液合并，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗品化合 物8.9溶解于甲醇(50mL)并将溶液在10％ Pd/C(200mg)的存在下氢化2 天。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化， 使用二氯甲烷/甲醇/氨水(8:1:1)作为洗脱剂，得到8C。收率：53.5％(两 步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.90(d，1H)，6.78(d，1H)，6.60(dd，1H)， 4.70(brs，1H)，3.38(q，2H)，3.30(q，2H)，2.90(m，2H)，2.77(m，3H)，2.63(d， 1H)，2.40(d，1H)，2.30(t，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，3H)，1.40(m，6H)， 1.18-1.10(m，8H)。
质谱分析m/z＝373.4(M+H)+
实施例9A
9.1的制备：
将得自8.8[0001]的粗品8.9(30.2g，58.2mmol)溶解于二氯甲烷(600 mL)并且向这个溶液中加入三乙胺(13mL，93mmol)随后加入二叔丁基 二碳酸酯(12.8g，58.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且真空 浓缩。将残余物色谱纯化，使用乙酸乙酯/二氯甲烷(1:1)作为洗脱剂， 得到酚9.1。收率：66.4％(两步)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.98(d，1H)，6.87(d，1H)，6.73(s，1H)， 6.68(dd，1H)，5.70(s，1H)，3.46-3.30(m，8H)，2.60(s，2H)，2.40(t，2H)， 2.32(t，2H)，1.73(m，2H)，1.58-1.40(m，15H)，1.18(t，3H)，1.10(t，3H)。
9.2的制备：
在10％ Pd/C(4.5g)的存在下在室温将化合物9.1(15.0g，31.87 mmol)的乙酸乙酯(600mL)溶液氢化2天。将混合物过滤通过硅藻土。 将滤液减压蒸发。粗产物通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯:己烷(1:1) 作为洗脱剂。收率：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.98(d，1H)，6.87(d，1H)，6.73(s，1H)， 6.68(dd，1H)，6.92(s，1H)，6.88(d，1H)，6.82(d，1H)，6.62(dd，1H)，3.50(m， 1H)，3.35(m，7H)，2.72(m，1H)，2.60(d，1H)，2.40(d，1H)，2.31(t，2H)， 1.85-1.56(m，6H)，1.46(s，9H)，1.40-1.30(m，6H)，1.20(t，3H)，1.12(t，3H)。
9.3的制备：
向酚9.2(3.21g，6.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙 胺(2.37mL，17mmol)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(83mg，0.68mol)，随 后加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(7.9)(3.3g，9.2mmol)。将反应混合 物在室温搅拌过夜。反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫 酸钠干燥并且真空浓缩。将残余物色谱纯化，使用乙酸乙酯:己烷(1:1) 作为洗脱剂，得到三氟甲磺酸酯9.3。收率：92.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10(m，1H)，7.0(dd，1H)，3.50-3.27(m， 8H)，2.82(m，1H)，2.70(d，1H)，2.50(d，1H)，2.30(m，2H)，1.90(m，2H)， 1.62(m，4H)，1.45(s，9H)，1.38-1.28(m，6H)，1.20(t，3H)，1.10(t，3H)。
9.4的制备：
向三氟甲磺酸酯9.3(3.75g，6.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25 mL)溶液中加入甲醇(10mL)、三乙胺(1.4mL，10mol)、1，3-双(二苯基膦) 丙烷(207mg，0.502mmol)，随后加入乙酸钯(113mg，0.503mol)。将反 应混合物加热到～65℃并将一氧化碳鼓泡通过反应溶液4小时。然后将 反应混合物冷却到室温，用二乙醚稀释并且用水、盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，并且真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，使用乙酸乙酯:己烷 (2:1)作为洗脱剂，得到甲基酯9.4。收率：84.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.93(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.10(d，1H)， 3.90(s，3H)，3.50-3.30(m，8H)，2.85(m，1H)，2.72(d，1H)，2.58(d，1H)， 2.31(m，2H)，2.00(m，2H)，1.68(m，4H)，1.45(s，9H)，1.40-1.28(m，6H)， 1.19(t，3H)，1.11(t，3H)。
9.5的制备：
向化合物9.4(2.6g，5.05mmol)在甲醇(40mL)、四氢呋喃(40mL) 和水(40mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.35g，32 mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，真空浓缩并且用二乙醚提取。水 层用1N HCl酸化到pH～4并且用二氯甲烷提取。合并的有机提取液用 硫酸钠干燥并且浓缩，得到羧酸9.5，其不经进一步纯化用于下一步。 收率：93.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.0(d，1H)，7.8(dd，1H)，7.10(d，1H)， 3.50-3.30(m，8H)，2.82(m，1H)，2.71(d，1H)，2.58(d，1H)，2.35(m，2H)， 2.00(m，2H)，1.70(m，4H)，1.44(s，9H)，1.40-1.28(m，6H)，1.20(t，3H)， 1.10(t，3H)。
9A的制备：
向化合物9.5(420mg，0.84mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(15mL)。将反应室温搅拌过夜并且用二 乙醚稀释。将上层透明溶液倾析掉并将残余物用二乙醚洗涤三次并且 溶解于二氯甲烷。将得到的溶液真空浓缩，得到9A，为其盐酸盐。收 率：100％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 12.80(s，1H)，8.78(brs，2H)，7.89(d， 1H)，7.69(dd，1H)，7.20(d，1H)，3.28(m，4H)，3.10(m，2H)，3.0(m，2H)， 2.81(m，2H)，2.60(d，1H)，2.30(t，2H)，1.91(m，2H)，1.60-1.20(m，10H)， 1.10(t，3H)，1.10(t，3H)。
质谱分析m/z＝401.5(M+H)+
实施例9B
9.7a的制备：
向羧酸9.5(500mg，1.0mmol)的乙腈(35mL)溶液中加入N，N-二异 丙基乙基胺(1.18mL，6.71mmol)和含0.5M的氨的1，4-二氧杂环己烷 (9.6a)(20mL，10mmol)。将反应混合物用冰浴冷却并将TBTU(389mg， 0.00121mol)分为小的部分加入。将反应混合物室温搅拌过夜并且真空 浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯。溶液用饱和的碳酸氢钠洗涤并且用 硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到粗产物，将其色谱纯化，使用丙酮/己烷(1:1) 作为洗脱剂，得到酰胺9.7a。收率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.80(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.10(d，1H)， 7.0(brs，1H)，5.56(brs，1H)，3.46-3.30(m，8H)，2.88(m，1H)，2.72(d，1H)， 2.57(d，1H)，2.37(t，2H)，1.89(m，3H)，1.70(m，2H)，1.46(s，9H)， 1.40-1.28(m，7H)，1.18(t，3H)，1.09(t，3H)。
9B的制备：
向酰胺9.7a(450mg，0.9mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入含 2.0M氯化氢的无水二乙醚溶液(15mL)。将反应室温搅拌6小时。将二 乙醚(80mL)加入到反应混合物中，将其室温搅拌2天。将上层透明溶液 倾析掉并将残余物用二乙醚洗涤三次并且溶解于二氯甲烷。将得到的 溶液真空浓缩，得到9B，为其盐酸盐。收率：93％。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.80(brs，2H)，7.92(s，1H)，7.80(d， 1H)，7.60(dd，1H)，7.29(s，1H)，7.12(d，1H)，3.30(m，4H)，3.15(m，2H)， 3.0(m，2H)，2.80(m，2H)，2.58(d，1H)，2.30(t，2H)，1.98(m，2H)， 1.60-1.20(m，10H)，1.10(t，3H)，1.0(t，3H)。
质谱分析m/z＝400.5(M+H)+
实施例9C
9C的制备：
根据与用于9B(盐酸盐)所述的方法相似的方法得到9C(盐酸盐)， 不同之处在于：
步骤9.7：9.6a替换为9.6b。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.88(brs，2H)，8.40(brs，1H)，7.79(d， 1H)，7.58(dd，1H)，7.12(d，1H)，3.28(m，4H)，3.11(m，2H)，3.0(m，2H)， 2.80(m，5H)，2.60(d，1H)，2.30(t，2H)，1.98(m，2H)，1.60-1.20(m，10H)， 1.10(t，3H)，1.0(t，3H)。
质谱分析m/z＝414.5(M+H)+
实施例9D
9D的制备：
根据与用于9B(盐酸盐)所述的方法相似的方法得到9D(盐酸盐)， 不同之处在于：
步骤9.7：9.6a替换为2.3c。
1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ 8.80(brs，2H)，8.40(t，1H)，7.80(d， 1H)，7.60(dd，1H)，7.12(d，1H)，3.28(m，6H)，3.10(m，2H)，3.0(m，2H)， 2.80(m，2H)，2.56(d，1H)，2.30(t，2H)，1.98(m，2H)，1.60-1.20(m，10H)， 1.10(m，6H)，1.0(t，3H)。
质谱分析m/z＝428.5(M+H)+
表A




E.生物学方法
通过测试一定浓度范围内的各化合物抑制非选择性阿片样物质拮 抗剂，[3H]二丙诺啡与在独立细胞株中表达的克隆人μ，κ和δ阿片样 物质受体结合的能力，确定表1A-9D中所列的最终化合物的效力。IC50 值通过采用Windows适用的GraphPad  3.00版(GraphPad Software，San Diego)对数据进行非线性分析而获得。Ki值由IC50值经 Cheng-Prusoff校正得到。
受体结合
受体结合法(DeHaven和DeHaven-Hudkins，1998)是Raynor等人 的方法(1994)的改良。在照常用缓冲液A稀释并均化后，将250μL的膜 蛋白(10-80μg)加入到96孔深孔聚苯乙烯滴定板(Beckman)的在250 μL缓冲液A中、含有供试化合物和[3H]二丙诺啡(0.5-1.0nM， 40,000-50,000dpm)的混合物中。室温孵育1h后，样品用预先在 0.5％(w/v)聚乙烯亚胺和0.1％(w/v)牛血清白蛋白的水溶液中浸泡的 GF/B滤膜过滤。滤膜用1mL pH 7.8的50mM的冷Tris HCl冲洗4次，经 闪烁光谱测定滤膜上残留的放射性。非特异性结合由滴定曲线的最小 值确定，并且由含有10μM纳洛酮的单独的分析孔证实。采用Windows 适用的GraphPad  3.00版(GraphPad Software，San Diego，CA)， 对12个点的滴定曲线进行非线性回归拟合，得到IC50值，由IC50值的 Cheng-Prusoff校正确定Ki值。
为确定抑制剂的平衡解离常数(Ki)，测量了不同浓度供试化合 物存在下的放射性配体结合(cpm)。对下列公式进行最佳非线性回归 拟合，确定放射性配体结合的半数最大抑制浓度(EC50)：
$Y=\mathrm{Bottom}+\frac{(\mathrm{Top}-\mathrm{Bottom})}{1+{10}^{X-\mathrm{LogEC}50}}$
其中Y是各供试化合物浓度下放射性配体的结合量，Bottom是在 浓度无穷大的供试化合物存在下，放射性配体结合的计算量，Top是在 缺乏供试化合物的条件下，放射性配体结合的计算量，X是供试化合 物浓度的对数，LogEC50是放射性配体结合的数量在Top和Bottom中 间时，供试化合物浓度的对数。非线性回归拟合用program Prism (GraphPad Software，San Diego，CA)进行。然后Ki值由EC50值根据 下列等式确定：
$K_i=\frac{{\mathrm{EC}}_{50}}{1+\frac{\left[\mathrm{ligand}\right]}{K_d}}$
其中[ligand]是放射性配体的浓度，Kd是放射性配体的平衡解离常 数。
受体介导的[35S]GTPγS结合
化合物在各受体的效力和效能通过Selley等(1997)和Traynor和 Nahorski(1995)的方法的改良，采用在用于测量受体结合的相同膜制 品中的受体介导的[35S]GTPγS结合进行评价。分析在96孔FlashPlates (Perkin Elmer Life Sciences，Inc，Boston，MA)中进行。将制备自CHO 细胞、表达适宜受体的膜(50-100μg蛋白)加入分析混合物中，所述 分析混合物在50mM pH 7.8的Tris-HCl缓冲液中，含有有或没有拮抗 剂的激动剂，100pM[35S]GTPγS(约100,000dpm)，3.0μM GDP，75 mM NaCl，15mM MgCl2，1.0mM乙二醇-双(β-氨乙基醚)-N，N，N’，N’ -四乙酸，1.1mM二硫苏糖醇，10μg/mL亮肽素，10μg/mL胃酶抑素A， 200μg/mL杆菌肽和0.5μg/mL抑肽酶。室温孵育1h后，将平板密封， 在浮桶式转头中以800×g离心5min，用TopCount微板闪烁计数器 (Packard Instrument Co.，Meriden，CT)测定结合放射性。 采用Windows适用的GraphPad  3.00版(GraphPad Software， San Diego，CA)对斜率因子为1.0的S型剂量反应的4参数方程所对应 的8或12个点滴定曲线进行非线性回归拟合，从而确定激动剂的EC50 值。
为确定IC50值，即，对激动剂刺激的[35S]GTPγS结合产生半数最 大抑制的浓度，测量了在固定浓度的激动剂和不同浓度的拮抗剂存在 下，[35S]GTPγS结合的量。激动剂的固定浓度是EC80，即，对[35S]GTPγS 结合产生80％的相对最大刺激的浓度。用激动剂洛哌丁胺(100nM)， U50,488(50nM)和BW373U86(2.0nM)分别通过μ，δ和κ阿片样 物质受体刺激[35S]GTPγS结合。采用Windows适用的GraphPad 3.00版，对斜率因子为1.0的S型剂量反应曲线的4参数方程的数据进 行最佳非线性回归拟合，从而确定IC50值。
F.生物学结果
通过测试一定浓度范围内的各化合物抑制非选择性阿片样物质拮 抗剂，[3H]二丙诺啡，与在独立细胞株中表达的克隆人μ，κ和δ阿片 样物质受体结合的能力，测定了化合物的效力。所有供试化合物(实施 例1A-9D)与人克隆δ阿片样物质受体具有高亲和力。这些化合物表现 出高δ/κ和δ/μ选择性。配体的效力通过其刺激[35S]GTPγS与含有克隆 人δ阿片样物质受体的膜结合的能力进行评价。所有供试化合物均是 EC50值在纳摩尔范围内的δ阿片样物质受体的激动剂。实施例 9D(ADC02066447)(表1)与μ，δ和κ阿片样物质受体结合的亲和力(以 Ki值表示)分别为632nM，0.47nM和696nM。另外，实施例9D在体 外表现出强的δ激动剂活性(EC50＝8.1nM)。
当本文使用各种范围时，诸如碳范围或剂量范围时，该范围和其 中的具体实施方案的所有组合和亚组合都包含在本文的范围内。
本文件中引用或描述的各专利，专利申请和出版物的公开内容均 因此以其全文引入本文作为参考。
本领域技术人员将认识到，可以对本发明的优选实施方案进行多 种改变和修饰，并且这些改变和修饰可以在不背离本发明的精神的条 件下进行。因此，希望所附权利要求书覆盖所有这类落入本发明的真 正精神和范围内的等同变化。
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年4月6日提交的美国临时申请60/790,416，和 2007年4月4日提交的美国发明专利申请11/699,585的优先权，其公 开以全文并入本文作为参考。